ES2312834T3 - Arilcetonas quirales en el tratamiento de enfermedades inflamatorias dependientes de neutrofilos. - Google Patents

Arilcetonas quirales en el tratamiento de enfermedades inflamatorias dependientes de neutrofilos. Download PDF

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Abstract

Uso de compuestos de (R,S)-1-ariletilcetona de fórmula I y sus enantiómeros (R) y (S) individuales: (Ver fórmula) en la que: - Ar representa fenilo, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes, que son iguales o diferentes entre sí, seleccionados de: halógenos, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, hidroxilo, aciloxilo C1-C4, fenoxilo, ciano, nitro, amino, acilamino C1-C4, halógeno-alquilo C1-C3, halógeno-alcoxilo C1-C3, benzoílo; o Ar representa 4-tienoil-fenilo, 1-oxo-2-isoindolinil-fenilo, 3-cloro-4-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)fenilo, 6-metoxi- Beta-naftilo, 1-hidroxi-fenil-1-metilo; o Ar representa un resto de fórmula III: (Ver fórmula) en la que A es bencilo, fenoxilo, benzoílo, benzoiloxima, 1-hidroxi-fenil-1-metilo, B es hidroxilo, aciloxilo C1-C4 o un grupo de fórmula -O-C(=S)-N(CH3)2 o -S-C(=O)-N(CH3)2; - Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo de hidrógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, fenilo, -alfa o beta-naftilo, 2,3,4-piridilo, alquil(C1-C4)fenilo, alquil(C1-C4)( -alfa o beta-naftilo), alquil(C1-C4)(2,3,4-piridilo), ciano (-CN), carboxiamida, carboxilo o ésteres carboxílicos de fórmula CO2R" en la que R" es el resto de un alcohol alifático C1-C6 lineal o ramificado, un fosfonato PO(OR")2 en la que R" es tal como se definió anteriormente, un grupo de fórmula -X-(CH2)n-Z, en la que X es un grupo CO, SO, SO2; Z es H, terc-butilo, isopropilo, CO2R", CN, fenilo, -alfa o beta-naftilo, 2,3,4-piridilo, cicloalquilo C3-C6, NH-BOC, NH2; n es cero o un número entero desde 1 hasta 3; o Ra y Rb, con el átomo de carbono al que están unidos, forman un resto cíclico 4,6-dioxo-1,3-dioxanil-2,2-disustituido de fórmula II: (Ver fórmula) en la que R'' es metilo o etilo, o los dos grupos R'' forman un anillo de ciclohexano o ciclopentano, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que implican quimiotaxia de PMN humanos inducida por IL-8.

Description

Arilcetonas quirales en el tratamiento de enfermedades inflamatorias dependientes de neutrófilos.
La presente invención se refiere a arilcetonas quirales, a un procedimiento para su preparación y a composiciones farmacéuticas que las contienen, que son útiles en la prevención y el tratamiento de lesión tisular debida a la acumulación intensificada de neutrófilos polimorfonucleares en los sitios de inflamación.
Otras clases de compuestos, tales como amidas del ácido R-2-arilpropiónico y N-acilsulfonamidas útiles en la prevención y el tratamiento de lesión tisular debida a la acumulación intensificada de neutrófilos polimorfonucleares en los sitios de inflamación, se han descrito en los documentos WO 01/58852 y WO 00/24710 respectivamente.
Los compuestos de la invención son compuestos generalmente conocidos y se dan a conocer en Belstein Handbook of Organic Chemistry.
Se describen fenil-indazoles con propiedades antiinflamatorias, estructuralmente relacionados con el ketoprofeno y cetoderivados del mismo, en Il Farmaco Ed. Sci. 1981, 36, 1037-1056.
Más específicamente, la presente invención se refiere a arilcetonas quirales de fórmula general I:
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
Ar es un grupo arilo;
Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, fenilo, \alpha- o \beta- naftilo, 2,3,4-piridilo, alquil(C_{1}-C_{4})fenilo, alquil(C_{1}-C_{4})(\alpha- o \beta-naftilo), alquil(C_{1}-C_{4})(2,3,4-piridilo), ciano (-CN), carboxiamida, carboxilo o ésteres carboxílicos de fórmula CO_{2}R'' en la que R'' es el resto de un alcohol alifático C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un fosfonato PO(OR'')_{2} en la que R'' es tal como se definió anteriormente, un grupo de fórmula di-X-(CH_{2})_{n}-Z, en la que X es un grupo CO, SO, SO_{2}; Z es H, terc-butilo, isopropilo, CO_{2}R'', CN, fenilo, \alpha- o \beta-naftilo, 2,3,4-piridilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, NH-BOC, NH_{2};
n es cero o un número entero desde 1 hasta 3; o Ra y Rb, con el átomo de carbono al que están unidos, forman un resto cíclico 4,6-dioxo-1,3-dioxanil-2,2-disustituido de fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R' es metilo o etilo, o los dos grupos R' forman un anillo de ciclohexano o ciclopentano.
Grupo arilo significa preferiblemente fenilo, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes, que son iguales o diferentes entre sí, seleccionados de átomos de halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, hidroxilo, aciloxilo C_{1}-C_{4}, fenoxilo, ciano, nitro, amino, acilamino C_{1}-C_{4}, halógeno-alquilo C_{1}-C_{3}, halógeno-alcoxilo C_{1}-C_{3}, benzoílo o la parte de arilo de ácidos 2-aril-propiónicos antiinflamatorios conocidos, tales como ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, suprofeno, carprofeno, pirprofeno y fenoprofeno.
\newpage
Restos preferidos de ácido 2-aril-propiónico son: 4-iso-butil-fenilo, 3-benzoilfenilo, 5-benzoil-2-acetoxi-fenilo, 3-fenoxi-fenilo, 5-benzoil-2-tiofenilo, 4-tienoil-fenilo, 1-oxo-2-isoindolinil-fenilo, 3-cloro-4-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)fenilo, 6-metoxi-\beta-naftilo, 1-hidroxi-fenil-1-metilo o un resto de fórmula III:
3
en la que A es bencilo, fenoxilo, benzoílo, benzoiloxima, 1-hidroxi-fenil-1-metilo, B es hidroxilo, aciloxilo C_{1}-C_{4} o un grupo de fórmula -O-C(=S)-N(CH_{3})_{2}; -S-C (=O)-N(CH_{3})_{2}.
R es preferiblemente un resto arilo de un ácido 2-aril-propiónico antiinflamatorio conocido, tal como se definió anteriormente; más preferiblemente, R representa: 4-(2-metil-propil)-fenilo, 3-fenoxi-fenilo, 3-benzoilfenilo, 2-[4-(1-oxo-2-isoindolinil)fenilo], 5-benzoil-tien-2-ilo, 4-tienoil-fenilo.
Alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado preferido y de un resto de alcohol alifático C_{1}-C_{6} son metilo y etilo; alquilo C_{1}-C_{4} es preferiblemente isobutilo; aciloxilo C_{1}-C_{4} es preferiblemente acetiloxilo.
Compuestos particularmente preferidos de fórmula I de la invención son aquellos compuestos en los que la configuración estérica del átomo de carbono al que está unido el resto R corresponde a la configuración (R).
Los siguientes compuestos:
\quad
(R,S)-(\pm)-2-butanona, 3-[4-(2-metilpropil)fenilo] (nº CAS 64758-90-3);
\quad
(R,S)-(\pm)-2-butanona, 3-(3-fenoxifenilo) (nº CAS 108671-27-8);
\quad
(R,S)-(\pm)-2-butanona, 3-(3-benzoilfenilo) (nº CAS 79868-87-4);
\quad
(R,S)-(\pm)-4-(3-benzoil-fenil)-3-oxo-pentanoato de etilo (nº CAS 145927-45-3);
\quad
(R,S)-(\pm)-1,3-dioxan-4,6-diona-, 5-[2-(3-benzoil-fenil-1-oxopropil)]-2,2-dimetilo (nº CAS 154 023-15-1);
se conocen como productos intermedios racémicos para la preparación de ácidos 2-arilpropiónicos [documento JP 03024023 (02.01.1991); documento JP 52108949 (09.12.1991); documento JP 52083426 (07.1.1977); documento JP 56097249 (08.05.1981); Tetr. Lett. 27. 4175, 1986] y de tiazoles [documento EP 511021; (28.10.1992); documento JP 0528902 (11.02.1993)].
Los compuestos de fórmula (I) se obtienen haciendo reaccionar un ácido 2-arilpropiónico activado de fórmula IV:
4
en la que
Ar es tal como se definió anteriormente arilo e Y es un resto que activa el carbonilo, preferiblemente un halógeno, tal como cloro, 1-imidazolilo, pivaloílo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{3}, succiniloxilo, benzo-triazol-1-iloxilo con un carbanión de fórmula V:
5
en la que:
-
cuando R'a es el resto de un complejo entre un carboxilo y etóxido de magnesio, R'b es CO_{2}R'' CONH_{2}, CN, PO(OR'')_{2} o -X-(CH_{2})_{n}-Z', en la que X es tal como se definió anteriormente; Rc es H o -(CH_{2})_{n}-Z', en el que Z' es H, terc-butilo, isopropilo, CO_{2}R'' CN, fenilo, \alpha- o \beta-naftilo, 2,3,4-piridilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, NH-BOC;
-
cuando R'a es hidrógeno y Rc es hidrógeno o un radical -(CH_{2})_{n}-Z', tal como se definió anteriormente, R'b es fosfonato PO(OR'')_{2}, CO_{2}R'' o R'a y R'b con el átomo de carbono al que están unidos, forman el carbanión en el átomo de carbono C_{5} de un radical 2,4-dioxo-1,3-dioxanilo de fórmula Va:
6
en la que R' tiene los significados indicados anteriormente, proporcionando un compuesto de fórmula (Ia):
7
en la que R'a, R'b y Rc tienen los significados descritos anteriormente, siempre que Rc sea hidrógeno cuando R'a y R'b con el átomo de carbono al que están unidos forman 4,6-dioxo-1,3-dioxanilo de fórmula (II), conocido también como aducto de Meldrum de fórmula Ib:
8
en la que Ar y R' tienen los significados descritos anteriormente. Si se desea, los aductos de Meldrum se convierten, mediante ebullición en un alcohol C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, en el correspondiente \beta-cetoéster de fórmula Ic:
9
Un \beta-cetoéster de fórmula Ia y Ic puede desalcoxidescarboxilarse opcionalmente para dar la correspondiente arilcetona de fórmula I simplemente calentando en un disolvente aprótico (preferiblemente dimetilsulfóxido) en presencia de pequeñas cantidades de agua y, opcionalmente, de pequeñas cantidades de electrolitos, tales como NaCl, NaCN, LiCl, LiI (según J.P. Krapcho, Synthesis 805 y 893, 1982, y referencias citadas en el mismo documento).
Asimismo, usando métodos bien conocidos, puede convertirse un compuesto de fórmula Ia en otro compuesto de fórmula I mediante eliminación de cualquier grupo protector que pueda estar presente, o mediante saponificación de grupos carboxilo, o mediante conversión de nitrilos en carboxiamidas.
Los compuestos de fórmula IV se obtienen de un modo convencional, conservando su integridad enantiomérica, partiendo de los enantiómeros individuales de los ácidos 2-arilpropiónicos de fórmula IVa:
10
que son compuestos conocidos y pueden obtenerse a partir de los racematos individuales usando métodos conocidos de resolución óptica.
La preparación de los carbaniones de fórmula V consiste en un procedimiento de C-acilación en condiciones casi neutras, descrito completamente en la bibliografía (véase, por ejemplo, D. W. Brooks et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 18, 72, 1979), así como monoésteres de ácidos malónicos y de ácidos malónicos monosustituidos, también en ácidos sulfinilacéticos, ácidos sulfonilacéticos y ácidos fosfonoacéticos. Todos estos ácidos se conocen en la bibliografía o pueden prepararse usando métodos conocidos, tales como monosaponificación de diésteres de ácidos malónicos y sus análogos monosustituidos o saponificación de ácidos fosfonoacéticos y análogos 2-sustituidos; pueden obtenerse ácidos sulfinilacéticos y sulfonilacéticos mediante oxidación de éteres de ácido tioglicólico. Alternativamente, es posible usar enolatos de litio de fórmula V, obtenidos mediante reacción de alquilos de litio con ésteres de alquilo conocidos de fosfonatos de alquilo (véase, por ejemplo, N. Mongelli et al., Synthesis, 310, 1988) o con ésteres de ácido acético (según D.H. Harris et al., Tetrah, Lett., 28, 2837, 1987).
Para la preparación de enolatos de fórmula Va, y más generalmente para el procedimiento de acilación de ésteres de alquilideno cíclicos de ácido malónico (también conocidos como ácidos de Meldrum) con la especie activada de un carboxilo de fórmula IV, se usa el método descrito por Y. Oikawa et al., J. Org. Chem., 43, 2087 (1978), R.P. Houghton y D.J. Lapham, Synthesis 451 (1982) y C.C. Chan y X. Hung, ibidem, 452 (1982).
La preparación de ácidos dialcoxifosfonoacéticos y la de sus ésteres se muestran a modo de ejemplo en el documento US 4151172 (24 de abril de 1979); o se describen por R.A. Malevannaya et al., en Zh. Obshch. Khim. 41, 1426 (1971).
Ejemplos específicos de los compuestos de la invención son:
\quad
(R)-(-)-4-[(4'-isobutil)fenil]-3-oxopentanoato de metilo;
\quad
(S)-(+)-4-[(4'-isobutil)fenil]-3-oxopentanoato de metilo;
\quad
ácido (R,S)-4-[(4'-isobutil)fenil]-3-oxopentanoico;
\quad
(R)-(-)-4-[(3'-benzoil)fenil]-3-oxopentanoato de metilo;
\quad
(R)-(-)-3-[(4'-isobutil)fenil]butan-2-ona;
\quad
(S)-(+)-3-[(4'-isobutil)fenil]butan-2-ona;
\quad
(R)-(-)-3-[(3'-benzoil)fenil]butan-2-ona;
\quad
(R)-(-)-3-(4-isobutilfenil)-2-oxobutan-1-fosfonato de dimetilo;
\quad
(S)-(\pm)-3-(3'-fenoxi-fenil)-2-oxo-butil-1-fosfonato de dimetilo;
\quad
(R)-(-)-2-(4-isobutilfenil)-pentan-3-ona;
\quad
(S)-(+)-4-[(3'-benzoil)fenil]-3-oxopentanoato de etilo;
\quad
(S)-(+)-3-[(3'-benzoil)fenil]butan-2-ona;
\quad
(R)-(-)-2-(4-isobutilfenil)-4-fenil-butan-3-ona;
\quad
(R)-(-)-2-(4-isobutilfenil)-5-fenil-pentan-3-ona;
\quad
(R)-(-)-2-(4-isobutilfenil)-5-(pirid-3-il)-pentan-3-ona;
\quad
(R)-(-)-4-[(4'-benzoiloxi)fenil]-3-oxopentanoato de metilo;
\quad
(R)-(-)-4-[(4'-isopropilsulfoniloxi)fenil]-3-oxopentanoato de metilo;
\quad
(R)-(-)-4-{[4'-(2''-etil)fenilsulfonilamino]fenil}-3-oxopentanoato de metilo;
\quad
(R,S)-5-(4'-isobutilfenil)-hexan-2,4-diona;
\quad
(R,S)-1-fenil-5-(4'-isobutilfenil)-2,4-hexanodiona;
\quad
(R,S)-1-(pirid-2-il)-4-(4'-isobutilfenil)-1,3-pentadiona;
\quad
(R)-(-)-2-(4-isobutilfenil)-7-terc-butoxicarbonilamino-heptan-3-ona;
\quad
(R,S)-2-(4'-isobutilfenil)-3-oxo-butilo, metil-sulfóxido;
\quad
(R,S)-2-(3'-benzoilfenil)-3-oxo-butilo, metil-sulfóxido;
\quad
(R,S)-2-(4'-isobutilfenil)-3-oxo-butilo, metil-sulfona;
\quad
(R,S)-2-(3'-benzoilfenil)-3-oxo-butilo, metil-sulfona;
\quad
(R,S)-2-(3'-fenoxifenil)-3-oxo-butilo, metil-sulfona;
\quad
(R,S)-2-(4'-isobutilfenil)-3-oxo-butilo, fenil-sulfona;
\quad
(R)(-)-4-(4'-piridil)-2-[(4''-isobutil)fenil]butan-3-ona;
\quad
(R)-2-[4-(1-oxo-2-isoindolinil)fenil]-3-oxo-valeramida;
\quad
(R)-2-[4-(1-oxo-2-isoindolinil)fenil]-3-oxovaleronitrilo;
\quad
(R)-(+)-5-[2-(4-isobutil-fenil)-propion-1-il]-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4,6-diona;
\quad
(R)-(-)-5-[2-(3'-benzoil-fenil)-propion-1-il]-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4,6-diona.
Los compuestos de fórmula I son inhibidores potentes de la quimiotaxia de los neutrófilos inducida por IL-8 e inhiben la amplificación de la producción de TNF-\alpha estimulada por lipopolisacáridos y por peróxido de hidrógeno. Una producción intensificada de peróxido de hidrógeno es de manera notoria la consecuencia final de la activación neutrofílica consiguiente tras un estímulo quimiotáctico.
Ejemplos de \beta-cetoésteres de fórmula I son R-(-)-4-[(4'-isobutil)fenil]-3-oxopentanoato de metilo y R-(-)-4-[(3'-benzoil)fenil]-3-oxopentanoato de metilo, que, a la concentración de 10^{-8} M, inhiben la quimiotaxia de neutrófilos humanos hasta un grado superior al 50% en comparación con los valores control.
En ejemplo típico de 2-aril-alcan-3-ona es R-(-)-3-[(4'-isobutil)fenil]butan-2-ona para la que se ha calculado una CI_{50} de 5\cdot10^{-10} M en el mismos ensayo de inhibición in vitro.
Para la evaluación de los compuestos de la invención, se usaron células sanguíneas polimorfonucleares obtenidas de sangre heparinizada de voluntarios adultos sanos por medio de sedimentación con dextrano. Se separaron las células mononucleares por medio de Ficoll/Hypaque, mientras que los glóbulos rojos se eliminaron mediante tratamiento con disoluciones hipotónicas. Se calculó la viabilidad celular de los leucocitos polimorfonucleares (PMN) por medio de exclusión con solución Turk y azul trípano mientras que tras la tinción con Diff Quinck se estimó el porcentaje de los PM-nucleares en el citocentrifugado (para detalles de las técnicas experimentales usadas véase W.J. Ming et al., J. Immunol., 138, 1469, 1987).
En cada uno de los experimentos in vitro, se usaron periodos de tiempo de 10 minutos para la incubación de los PMN con los compuestos de la invención, funcionando a una temperatura de 37ºC.
En los experimentos de quimiotaxia y en los diseñados para medir los niveles en el citosol del ión Ca^{2+}, se usó como estimulante IL-8 recombinante humana (Pepro Tech.): se disolvió la proteína liofilizada en HBSS (solución salina equilibrada de Hank) a una concentración de 100 ng/ml y se usó tras la dilución en HBSS bajando hasta concentraciones de 10 ng/ml en los experimentos de quimiotaxia y a la concentración de 25-50 ng/ml en la evaluación de las modificaciones de [Ca^{2+}].
En el ensayo de quimiotaxia (según W. Falket et al., J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980) se usaron filtros de PVP que tenían una porosidad de 5 \mum y una microcámara de Plexiglas adecuada para preparar 48 réplicas. La microcámara consiste en un bloque de Plexiglas que contiene 48 pocillos, teniendo cada uno una capacidad de 25 \mul y está dotada de una cubierta que a su vez contiene 48 poros dispuestos de tal modo que, una vez se ha fijado en su sitio la cubierta y atornillado a la parte subyacente, llega a formar los compartimentos superiores de la microcámara, teniendo cada uno una capacidad de 50 \mul.
Se añadieron los compuestos bajo estudio a una e igual concentración en los pocillos de mayor nivel, que contienen la suspensión de los PMN y en los pocillos de inferior nivel, que contienen el vehículo al que se ha añadido o no IL-8 (o un estimulante diferente).
Para la determinación de las variaciones en el citosol de la [Ca^{2+}]_{i}, se adoptó el modelo experimental descrito por C. Bizzarri et al., (Blood, 86, 2388, 1995), usando portaobjetos que contenían PMN adheridos, que se alimentaron con 1 \muM de Fura-2AM con el fin de evaluar dichas variaciones de [Ca^{2+}]_{i} en tiempo real. A su vez, se resuspendieron los citocentrifugados de los PMN en medio RPMI 1640 con el 5% de FCS (suero de ternero fetal) a una concentración de 3x10^{6}/ml y entonces se sembraron en placa sobre portaobjetos de vidrio redondos de un diámetro de 25 mm, que se colocaron en un incubador durante 30 min. a 37ºC. Tras tres lavados consecutivos con solución salina equilibrada (BSS) para eliminar las células no adheridas, se realizó una incubación adicional para el conjunto de las células adheridas durante un máximo de 4 horas antes de la alimentación con Fura-2AM.
Los compuestos de la invención impiden el aumento de la concentración intracelular de Ca^{2+} inducido por IL-8.
Los compuestos de la invención se caracterizan por su capacidad para inhibir in vitro la quimiotaxia de los leucocitos PMN humanos (PMN) estimulada por interleucina 8, también conocida como "proteína de activación de neutrófilos derivada de monocitos" (NAP/IL-8 o de manera más sencilla IL-8). Dicha inhibición es dependiente de la dosis, con valores de CI_{50} (dosis de inhibición del 50% del efecto) en el intervalo de 10^{-7} a 10^{-9} M; el efecto inhibidor es selectivo y específico en cuanto al estímulo quimiotáctico inducido por IL-8. Son necesarias concentraciones mayores en uno o dos órdenes de magnitud para inhibir la quimiotaxia estimulada in vitro por otros factores quimiotácticos (C5a, formil-péptidos de origen bacteriano u origen sintético, tales como f-LMP). La especificidad de los compuestos de la invención se demuestra además por su capacidad para inhibir el aumento en la concentración intracelular [Ca2+]_{i} en PMN humanos, un aumento que está asociado a la activación de los propios PMN humanos por IL-8 [J.H. Liu et al., J. Infect. Dis., 166, 1089 (1992)].
Independientemente de la configuración absoluta, los compuestos de la invención no tienen ningún efecto significativo sobre la ciclooxigenasis y sobre la producción de PG.
De hecho, en macrófagos murinos estimulados mediante LPS (1 \mug/ml), los compuestos de la invención (evaluados en el intervalo de concentración de 10_{-5} a 10_{-7} M) muestran una inhibición de la producción de PGE_{2} que, aunque frecuentemente al límite de la significación estadística, nunca es mayor del 10 al 15% del nivel basal.
La anterior inhibición menor de la síntesis de PGE_{2} implica la ventaja, a diferencia de lo que ocurre para ciertos ácidos 2-aril-propiónicos, de no constituir un estímulo que es probable que amplifique la síntesis de TNF-\alpha por los propios macrófagos murinos (una vez se han estimulado mediante LPS). La amplificación de la síntesis de TNF-\alpha se considera que concurre, a su vez, en la amplificación de la activación y la quimiotaxia de los neutrófilos y la síntesis de IL-8. Por otro lado, estos efectos de no amplificación de la síntesis TNF-\alpha se muestran también en cuanto a la síntesis de TNF-\alpha estimulada mediante peróxido de hidrógeno.
Se conoce que la interleucina 8 (IL-8) y las citocinas correlacionadas son los moduladores más importantes de la infiltración de los neutrófilos en enfermedades tales como psoriasis (B.J. Nickoloff et al., Am. J. Pathol., 138, 129, 1991), artritis reumatoide (M. Selz et al., J. Clin. Invest. 87, 463, 1991), colitis ulcerosa (Y.R. Mahkla et al., Clin. Sci., 82, 273, Nickoloff et al., Am. J. Pathol., 138, 129, 1991), artritis reumatoide (M. Selz et al., J. Clin. Invest. 87, 463, 1991), colitis ulcerosa (YR. Mahkla et al., Clin. Sci., 82, 273, 1992), síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), fibrosis idiopática (P.C. Carré et al., J. Clin. Invest., 88, 1802, 1991 y E.J. Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis., citado anteriormente), glomerulonefritis (T. Wada et al., J. Exp. Med., 180, 1135, 1994) y pénfigo ampolloso.
Los compuestos de la invención se usan entonces para el tratamiento de dichas enfermedades, formulados convenientemente en composiciones farmacéuticas usando excipientes y técnicas convencionales.
Los compuestos de la invención se usan también convenientemente para la prevención y el tratamiento de lesiones producidas por isquemia y reperfusión, en particular relacionadas con el trasplante de órganos.
Las composiciones de la invención pueden administrarse por inyección intramuscular, por vía intravenosa, como un bolo, en preparaciones para uso dermatológico (cremas, lociones, pulverizaciones y pomadas), así como por vía oral en forma de cápsulas, comprimidos, jarabe, formulaciones de liberación controlada y similares.
La dosificación diaria media dependerá de diversos factores, tales como la gravedad de la enfermedad y las condiciones del paciente (edad, sexo y peso). La dosis variará generalmente desde un mg o unos pocos mg hasta 1500 mg de los compuestos al día, opcionalmente dividida en múltiples administraciones. Dosificaciones mayores, así como tiempos de tratamiento más prolongados, pueden administrarse también en virtud de la baja toxicidad de los compuestos de la invención.
Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración de la invención. No se interpreta que los ejemplos se consideren limitativos del alcance de la invención.
Ejemplo 1 (R)-(-)-3-[(4'-Isobutil)fenil]butan-2-ona
Se disuelve (R)-(-)-ibuprofeno (2 g, 9,69 mmol) en cloruro de tionilo (4 ml), y la disolución obtenida se somete a reflujo durante 4 horas.
Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se evapora el disolvente a presión reducida y se elimina el exceso de cloruro de tionilo disolviendo el residuo dos veces con dioxano y evaporando los disolventes a un alto vacío. Se disuelve el residuo amarillo aceitoso (2,34 g; 9,34 mmol) así obtenido en diclorometano anhidro (3 ml) y se añade, por medio de goteo lento y en una atmósfera de gas inerte, a una disolución de 2,2-dimetil-1,3-dioxan-2,5-diona (ácido de Meldrum) (1,35 g; 9,34 mmol) y piridina (1,83 ml; 22,9 mmol) en diclorometano anhidro (7,5 ml) enfriado previamente hasta 0 - 5ºC con un baño de agua/hielo. Una vez se han completado las adiciones, se deja el producto durante una hora a esta temperatura y luego durante otra hora a temperatura ambiente. La mezcla diluida con diclorometano se reparte con un HCl 2 N y hielo picado, con agitación enérgica durante 30 min. Tras la separación de las fases, la fase orgánica, lavada con HCl 2 N (2x10 ml) y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4}. Tras la evaporación de los disolventes a presión reducida, se obtuvieron 2,69 g de R-(+)-5-[2-(4-isobutil-fenil)-propion-1-il]-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4,6-diona como un aceite. ([\alpha_{D}] = + 61,7º; c = CH_{2}Cl_{2} al 1%) que, sin purificaciones adicionales, se disuelve en dioxano (10 ml). Se añaden ácido acético glacial (0,84 ml) y agua (0,13 ml), y la disolución resultante se calienta hasta la temperatura de reflujo durante 3 horas. Tras el enfriamiento y la evaporación de los disolventes, se purifica el residuo por medio de cromatografía ultrarrápida (efluente: n-hexano/etil éter 9:1) para proporcionar (R)-(-)-3-[(4'-isobutil)fenil]butan-2-ona como un aceite amarillo pálido (0,97 g; 4,75 mmol).
[\alpha]_{D} =-216,1º (c=1 CH_{3}CH_{2}OH); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 6,95 (s, 4H); 3,61 (q, 1H, J=8 Hz); 2,3 (d, 3H, J=7 Hz); 1,93 (s, 3H); 1,75 (m, 1H); 1,26 (d, 2H, J=8 Hz); 0,85 (d, 6H, J=7 Hz).
Ejemplo 2 (S)-(+)-3-[(4'-Isobutil)fenil]butan-2-ona (R)-(-)-3-[(3'-Benzoil)fenil]butan-2-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, usando 0,3 g (1,33 mmol) de S-(+)-ibuprofeno, se obtiene S(+)-3-[(4'-isobutil)fenil]butan-2-ona (0,13 g, 0,63 mmol) como un aceite amarillo pálido; [\alpha]_{D}=+210,5 (c=1; CH_{3}CH_{2}OH); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 7,10 (s, 4H); 3,75 (q, 1H, J=8 Hz); 2,45 (d, 3H, J=7 Hz); 2,05 (s, 3H); 1,85 (m, 1H); 1,32 (d, 2H, J=8 Hz); 0,92 (d, 6H, J=7 Hz). Del mismo modo, partiendo de 0,74 g (2,9 mmol) de (R)-(-)-ketoprofeno, se obtienen 0,46 g (1,79 mmol) de R(-)-3-[(3'-benzoil)fenil]butan-2-ona como un aceite amarillo; [\alpha]_{D}= -103º (C=1; CH_{3}OH); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,85 (m, 2H); 7,75 (m, 2H); 7,60 (m, 1H); 7,55-7,40 (m, 4H); 3,85 (q, 1H, J=8 Hz); 2,1 (s, 3H); 1,45 (d, 3H, J=8 Hz).
Ejemplo 3 (R)-(-)-4-[(4'-Isobutil)fenil]-3-oxopentanoato de metilo Ácido 4-[(4'-isobutil)fenil]-3-oxopentanoico
Se disuelve (R)-(-)-ibuprofeno (1,2 g, 5,8 mmol) en dioxano (5 ml); se añade cloruro de tionilo (2,36 ml) y se somete a reflujo la disolución obtenida y se deja a reflujo durante 3 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se evapora el disolvente a presión reducida y se elimina el exceso de cloruro de tionilo, disolviendo el residuo dos veces con dioxano y evaporando los disolventes a alto vacío. Se obtiene un residuo amarillo aceitoso (1,3 g; 5,79 mmol), que se disuelve en diclorometano anhidro (2 ml) y se añade, por medio de goteo lento y en una atmósfera inerte, a una disolución de 2,2-dimetil-1,3-dioxan-2,5-diona (ácido de Meldrum) (0,83 g; 5,79 mmol) y piridina (1,12 ml; 14 mmol) en diclorometano anhidro (5 ml) enfriado previamente hasta T=+5ºC con un baño de agua/hielo. Una vez se han completado las adiciones, se deja la mezcla durante una hora a esta temperatura y luego durante otra hora a temperatura ambiente. La mezcla, diluida con diclorometano se vuelve a repartir con una disolución 2 N de HCl y hielo picado, con agitación enérgica durante aproximadamente 30 min. Tras la separación de las fases, la fase orgánica, lavada con HCl 2 N (2 x 10 ml) y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4}. Tras la evaporación del disolvente a presión reducida, se disuelve en metanol (14 ml) el residuo de (R)-(+)-5-[2-(4-isobutil-fenil)-propion-1-il]-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4,6-diona ([\alpha]_{D}=+62º; c=CH_{2}Cl_{2} al 1,1%) sin purificaciones adicionales; se vuelve a calentar a reflujo la disolución durante 3 horas. Tras el enfriamiento y la evaporación del disolvente, se purifica el residuo por medio de cromatografía ultrarrápida (eluyente: n-hexano/etil éter 8:2) para proporcionar éster metílico puro del ácido (R)-(-)-4-[(4'-isobutil)fenil]-3-oxopentanoico como un aceite incoloro (0,6 g; 2,28 mmol);
[\alpha]_{D}=-192,5º (c=1;CH_{3}OH); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,1 (s, 4H); 3,88 (q, 1H, J=8 Hz); 3,67 (s, 3H); 3,47-3,28 (q, 2H, J=8 Hz); 2,45 (d, 2H, J=8 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,40 (d, 3H, J=8 Hz); 0,95 (d, 6H, J=7 Hz).
\global\parskip0.950000\baselineskip
A una disolución en metanol (2 ml) de 0,15 g (0,57 mmol) de dicho éster se le añade una disolución de NaOH 1 N (1 ml); y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Entonces se evaporan los disolventes a presión reducida; se disuelve el residuo con agua (3 ml) y se añade HCl 2 N mediante goteo hasta pH=1, entonces se extrae la mezcla con etil éter (3x10 ml); entonces se lava la fase orgánica con una disolución saturada de NaCl (10 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4}, y se evapora a presión reducida para proporcionar 0,12 g (0,48 mmol) de ácido (+)4-[(4'-isobutil)fenil]-3-oxopentanoico puro, como un aceite incoloro; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,1 (m 4H); 3,88 (q, 1H, J=8 Hz); 3,45 (m, 2H); 2,48 (d, 2H, J=8 Hz); 1,90 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J=8 Hz); 0,90 (d, 6H, J=7 Hz).
Ejemplo 4 (R)-(-)-4-[(3'-Benzoil)fenil]-3-oxopentanoato de metilo
Sustituyendo el R-ibuprofeno por 0,74 g (2,9 mmol) de R-(-)-ketoprofeno en el procedimiento del ejemplo 3, se obtienen 0,81 g de (R)-(-)-5-[2-(3'-benzoil-fenil)-propion-1-il]-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4,6-diona ([\alpha]_{D}=-39,5º; c= CH_{2}Cl_{2} al 1%), que, mediante ebullición en metanol proporciona, tras purificación mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: n-hexano/acetato de etilo 8:2), 0,49 g (1,56 mmol) de (R)-(-)-4-[(3'-benzoil)fenil]-3-oxopentanoato de metilo puro como un aceite incoloro, [\alpha]_{D}=-135º (c=1; CH_{3}OH); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,85-7,40 (m, 9H); 4,0 (q, 1H, J=8 Hz); 3,70 (s, 3H); 3,50-3,30 (q, 2H, J=8 Hz); 1,45 (d, 3H, J=8 Hz).
Ejemplo 5 (S)-(+)-4-[(3'-Benzoil)fenil]-3-oxopentanoato de etilo (S)-(+)-3-[(3'-Benzoil)fenil]butan-2-ona
A temperatura ambiente, en una atmósfera de gas inerte y con agitación, a una suspensión de etilato de magnesio (0,57 g) en 6 ml de THF anhidro se le añade una disolución de éster mono-etílico del ácido malónico (1,3 g) en 3 ml de THF. Tras completarse la disolución de los reactivos, a la mezcla del complejo magnesio-éster etílico malónico, se le añade, mediante goteo rápido, una disolución de S(+)2-(3-benzoilfenil)propionilimidazolida (0,83 g) en 10 ml de THF anhidro, preparada in situ mediante la adición de 0,43 g de 1,1'-carbonildiimidazol a una disolución de ácido S-(+)2-(3-benzoilfenil)propiónico (0,66 g) en THF. Se agita la mezcla durante 4 horas, entonces se acidifica mediante la adición de AcOH acuoso al 50% (1,2 ml) y se concentra a vacío a un volumen pequeño y se diluye con agua. Tras extracciones repetidas con acetato de etilo, se combinan las fases orgánicas, se enjuagan con una disolución saturada de NaCl, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan hasta sequedad para proporcionar, tras purificación en gel de sílice, 0,82 g de (S)-(+)-4-[(3'-benzoil)fenil]-3-oxopentanoato de etilo; [\alpha]_{D}=+129º (c=1; CH_{3}OH); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,82-7,45 (m, 9H); 4,1 (q, 1H, J=8 Hz); 3,75 (s, 3H); 3,50-3,25 (q, 2H, J=8 Hz); 1,48 (d, 3H, J=8 Hz). Según el mismo procedimiento descrito y partiendo de los ácidos arilpropiónicos correspondientes se han sintetizado los siguientes 3-oxoésteres:
\quad
(R)-(-)-4-[(4'-benzoiloxi)fenil]-3-oxopentanoato de metilo
\quad
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,02 (m, 2H); 7,51 (m, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,22 (m, 2H); 3,85 (m, 2H); 3,74 (s, 3H); 3,42-3,37 (q, 2H, J=8 Hz); 2,78 (q, 2H, J=8 Hz); 1,25 (t, 3H, J=8 Hz).
\quad
(R)-(-)-4-[(4'-Isopropilsulfoniloxi)fenil]-3-oxopentanoato de metilo
\quad
[\alpha]_{D} = -184,2º (c=1; CH_{3}OH); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,32 (d, 2H, J=7 Hz); 7,21 (d, 2H, J=7 Hz); 4,1 (q, 1H, J=8 Hz); 3,81 (m, 1H); 3,70 (s, 3H); 3,50-3,30 (q, 2H, J=8 Hz); 1,75 (d, 6H, J=7 Hz); 1,45 (d, 3H, J=8 Hz).
\quad
(R)-(-)-4-{[4'-(2''-Etil)fenilsulfonilamino]fenil}-3-oxopentanoato de metilo
\quad
[\alpha]_{D} = -81,3º (c=1; CH_{3}OH); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,32 (d, 2H, J=7 Hz); 7,20 (m, 6H); 6,84 (sa, 1H, SO_{2}NH); 4,05 (q, 1H, J=8 Hz); 3,72 (s, 3H); 3,55-3,35 (q, 2H, J=8 Hz); 2,75 (q, 2H, J=8 Hz); 1,45 (d, 3H, J=8 Hz); 1,22 (t, 3H, J=8 Hz). Una disolución de 0,4 g del compuesto en 1,5 ml de dimetilsulfóxido, a la que se añaden 2 gotas de una disolución acuosa saturada de NaCl, se calienta durante 4 horas, con agitación, en un baño a 140-145ºC; tras el enfriamiento y la dilución con agua, se extrae la mezcla repetidamente con acetato de etilo. A partir de las fases orgánicas combinadas, tras el tratamiento habitual, se obtiene un residuo aceitosos que, tras purificación mediante cromatografía ultrarrápida, proporciona 0,24 g de S-(+)-3-[(3'-benzoil)fenil]butan-2-ona como un aceite amarillo; [\alpha]_{D}=+101º (c=1; CH_{3}OH); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,83 (m, 2H); 7,77 (m, 2H); 7,65 (m, 1H); 7,50-7,45 (m, 4H); 3,85 (q, 1H, J=8 Hz); 2,3 (s, 3H); 1,40 (d, 3H, J=8 Hz).
Ejemplo 6 (R)-(-)-3-(4-Isobutilfenil)-2-oxobutan-1-fosfonato de dimetilo
Una disolución de (R)-(-)-ibuprofeno (3,45 g) en etil éter, enfriada hasta 5ºC, se trata, gota a gota, con una disolución 0,6 M de diazometano en etil éter, hasta un color amarillo persistente. Se elimina el disolvente a vacío; se purifica el aceite residual mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar 3,3 g de (R)-(-)2-(4'-isobutilfenil)-propionato de metilo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, se añaden 2,6 g de carbonildiimidazol con agitación a una disolución de R-(-)-ibuprofeno (3,45 g) en 10 ml de THF. Se agita la mezcla durante 1 h, se evapora el disolvente a vacío y se purifica el aceite residual mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar 4,05 g de (R)-(-)-2-(4'-isobutilfenil)-propionilimidazolida.
En una atmósfera de gas inerte, se añade gota a gota una disolución de butil-litio (1,56 M; 13,3 ml, 0,027 mol) en hexano a una disolución de metilfosfonato de dimetilo (3,69 g; 0,03 mol) en THF anhidro (10 ml) enfriada hasta -70ºC. Se agita la mezcla durante 15 min. antes de la adición, gota a gota, de una disolución en THF anhidro (10 ml) de éster metílico o de imidazolida, preparada tal como se describió anteriormente.
Tras la finalización de la etapa de adición por goteo, se mantiene la mezcla de reacción, con agitación, durante 1 h a -70ºC y luego durante 1 h a temperatura ambiente. Entonces se enfría la mezcla hasta -10ºC y se añaden gota a gota 1,8 ml de ácido acético glacial. Se elimina el disolvente a vacío, se diluye el residuo con agua y se extrae la mezcla repetidamente con diclorometano (4x50 ml). Se secan los extractos orgánicos sobre sulfato de sodio; tras la evaporación del disolvente, se purifica el residuo en gel de sílice, se eluye con AcOEt para proporcionar, como un aceite incoloro, 3,02 g de (R)-(-)-3-(4-isobutilfenil)-2-oxobutan-1-fosfonato de dimetilo. [\alpha]_{D} =-171º (c=1; CH_{3}OH); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,03 (s, 4H); 4,1-3,9 (dd, 2H, J1=15 Hz, J2=8 Hz); 3,8 (s, 3H); 3,70 (m, 1H); 3,65 (s, 3H); 2,55 (d, 2H, J=8 Hz); 1,75 (m, 1H); 1,50 (d, 3H, J=8 Hz); 0,85 (d, 6H, J-7 Hz).
Ejemplo 7 (R)-(-)-2-(4-Isobutilfenil)-7-terc-butoxicarbonilamino-heptan-3-ona
Se añade una disolución de 5-terc-butoxicarbonilamino-2-etoxicarbonil-pentanoato de etilo (documento WO 94/
10127) (1,59 g) en 3 ml de metanol a 8 ml de una disolución 0,63 N de LiOH.H_{2}O en agua/metanol (1:1); se agita la mezcla durante 12 h a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla con 10 ml de una disolución saturada de fosfato de monosodio y se elimina a vacío el exceso de metanol. Se extrae la mezcla con acetato de etilo (2x10 ml); a partir de los extractos orgánicos, combinados y secados sobre sulfato de sodio, mediante evaporación del disolvente, se obtienen 1,4 g (4,8 mmol) de ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-2-etoxicarbonilpentanoico.
A una disolución del ácido (2,4 mmol) en 8 ml de THF anhidro se le añaden entonces 0,27 g (2,4 mmol) de etilato de magnesio comercialmente disponible, y se agita la suspensión a temperatura ambiente hasta disolución completa de los reactivos para formar el complejo de magnesio.
Entonces se añade una disolución de 0,3 g de (R)-(-)-2-(4'-isobutilfenil)-propionilimidazolida y se agita la mezcla durante 4 h a temperatura ambiente. Se acidifica la mezcla mediante la adición de unos pocos ml de AcOH acuoso al 50% y se evapora el disolvente a vacío. Se vuelve a repartir el residuo entre agua y acetato de etilo para proporcionar, tras el tratamiento habitual, producto bruto (0,42 g) de (R,S)-2-[R-2-(4-isobutil)-propionil)-5-terc-butoxicarbonilamino-pentanoato de etilo, que se purifica mediante cromatografía ultrarrápida.
Entonces se desalcoxidescarboxila una disolución de 0,15 g de \beta-cetoéster en DMSO/NaCl/H_{2}O calentando hasta 135-145ºC para proporcionar 0,08 g de (R)-(-)-2-(4-isobutilfenil)-7-terc-butoxicarbonilamino-heptan-3-ona. [\alpha]_{D} = -25 (c=1; CH_{3}OH); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 7,25 (s, 4H); 6,35 (sa, 1H, CONH); 3,70 (q, 1H, J=8 Hz); 3,40 (m, 2H); 2,45 (d, 2H, J=7 Hz); 2,31 (m, 2H); 1,85 (m, 1H); 1,75-1,62 (m, 4H); 1,60 (d, 3H, J-7 Hz); 1,45 (s, 9H); 0,94 (d, 6H,
J=7 Hz).
Ejemplo 8
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 7, pero usando como material de partida un monoéster de un ácido malónico sustituido seleccionado del grupo de:
\quad
2-carboxi-propionato de metilo;
\quad
2-carboxi-2-fenilacetato de metilo;
\quad
2-carboxi-3-fenilpropionato de metilo;
\quad
2-carboxi-3(-pirid-3-il)propionato de metilo;
\quad
2-carboxi-3-ciclopentilpropionato de metilo;
\vskip1.000000\baselineskip
se obtuvieron los siguientes \beta-cetoésteres:
\quad
(R',S')-2-[R-2-(4-isobutilfenil)-propionil]propionato de metilo;
\quad
(R',S')-2-[R-2-(4-isobutilfenil)-propionil]-2-fenilacetato de metilo;
\quad
(R',S')-2-[R-2-(4-isobutilfenil)-propionil]-3-fenilpropionato de metilo;
\quad
(R',S')-2-[R-2-(4-isobutilfenil)-propionil]-3-(pirid-3-ilpropionato de metilo;
\quad
(R',S')-2-[R-2-(4-isobutilfenil)-propionil]-3-ciclopentilpropionato de metilo;
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener, tras descarboxilación en DMSO/NaCl, las correspondientes cetonas:
\quad
R-(-)-2-(4-Isobutilfenil)-pentan-3-ona
\quad
[\alpha]_{D} = -36 (c=1; CH_{3}OH); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 7,20 (d, 2H, J=7 Hz); 7,10 (d, 2H, J=7 Hz); 3,70 (q, 1H, J=8 Hz); 2,47 (d, 2H, J=7 Hz); 2,40 (q, 2H, J=7 Hz); 1,82 (m, 1H); 1,55 (d, 3H, J=7 Hz); 0,98 (d, 3H, J=7 Hz); 0,94 (d, 6H, J=7 Hz).
\quad
R-(-)-2-(4-Isobutilfenil)-4-fenil-butan-3-ona
\quad
[\alpha]_{D} = -48,5 (c=1; CH_{3}OH); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 7,35-7,18 (m, 5H); 7,15 (d, 2H, J=7 Hz); 7,05 (d, 2H, J=7 Hz); 3,72 (q, 1H, J=8 Hz); 3,65 (s, 2H); 2,42 (d, 2H, J=7 Hz); 1,80 (m, 1H); 1,60 (d, 3H, J=7 Hz); 0,93 (d, 6H, J=7 Hz).
\quad
R-(-)-2-(4-Isobutilfenil)-5-fenil-pentan-3-ona
\quad
[\alpha]_{D} = -40 (c=1,5; CH_{3}OH); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 7,37-7,20 (m, 5H); 7,10 (d, 2H, J=7 Hz); 7,00 (d, 2H, J=7 Hz); 3,70 (q, 1H, J=8 Hz); 2,88 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 2,45 (d, 2H, J=7 Hz); 1,82 (m, 1H); 1,63 (d, 3H, J=7 Hz); 0,95 (d, 6H, J=7 Hz).
\quad
R-(-)-2-(4-Isobutilfenil)-5-(pirid-3-il)-pentan-3-ona
\quad
[\alpha]_{D} = -89 (c=1; CH_{3}OH); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 8,62 (m, 2H); 7,80 (m, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,15 (d, 2H, J=7 Hz); 7,08 (d, 2H, J=7 Hz); 5,35 (t, 2H, J=8 Hz); 5,05 (t, 2H, J=8 Hz); 3,72 (q, 1H, J=8 Hz); 2,42 (d, 2H, J=7 Hz); 1,80 (m, 1H); 1,63 (d, 3H, J=7 Hz); 0,94 (d, 6H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 (R,S)-1-Fenil-4-(4'-isobutilfenil)-1,3-pentadiona
Una suspensión de 0,55 g de etilato de magnesio en una disolución de 1,61 g de ácido benzoilacético se agita a temperatura ambiente, en una atmósfera de gas inerte, hasta la disolución total de los reactivos. Se añade una disolución de 0,6 g de (R,S)-2-(4'-isobutilfenil)-propionilimidazolida y se continua la agitación durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se lleva a neutralidad mediante la adición de unas pocas gotas de AcOH acuoso al 50% y entonces se evapora hasta sequedad a vacío. Se vuelve a repartir el residuo entre agua y acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se evaporan hasta sequedad. Se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida para obtener 0,78 g de (R,S)-1-fenil-4-(4'-isobutilfenil)-1,3-pentadiona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 7,90 (m, 2H); 7,65 (m, 1H); 7,52 (m, 2H); 7,20 (d, 2H, J=7 Hz); 7,12 (d, 2H, J=7 Hz); 3,77 (s, 2H); 3,68 (q, 1H, J=8 Hz); 2,41 (d, 2H, J=7 Hz); 1,82 (m, 1H); 1,60 (d, 3H, J=7 Hz); 0,95 (d, 6H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, y usando un \beta-cetoácido seleccionado del grupo de ácido acetilacético, ácido 4-fenil-3-oxo-butírico o ácido nicotinoilacético, en lugar de ácido benzoilacético, se obtienen los siguientes:
\quad
(R,S)-5-(4'-isobutilfenil)-hexan-2,4-diona
\quad
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 7,20 (d, 2H, J=7 Hz); 7,12 (d, 2H, J=7 Hz); 3,75 (s, 2H); 3,65 (q, 1H, J=8 Hz); 2,40 (d, 2H, J=7 Hz); 2,10 (s, 3H); 1,82 (m, 1H); 1,62 (d, 3H, J=7 Hz); 0,94 (d, 6H, J=7 Hz).
\quad
(R,S)-1-fenil-5-(4'-Isobutilfenil)-2,4-hexanodiona
\quad
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 7,35-7,20 (m, 5H); 7,15 (d, 2H, J=7 Hz); 7,05 (d, 2H, J=7 Hz); 3,75 (s, 2H); 3,68 (q, 1H, J=8 Hz); 3,63 (s, 2H); 2,41 (d, 2H, J=7 Hz); 1,80 (m, 1H); 1,64 (d, 3H, J=7 Hz); 0,95 (d, 6H, J=7 Hz).
\quad
(R,S)-1-(Pirid-2-il)-4-(4'-isobutilfenil)-1,3-pentadiona
\quad
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 8,60 (m, 2H); 7,81 (m, 1H); 7,37 (m, 1H); 7,18 (d, 2H, J=7 Hz); 7,10 (d, 2H, J=7 Hz); 3,70 (q, 1H, J=8 Hz); 3,65 (s, 2H); 2,40 (d, 2H, J=7 Hz); 1,81 (m, 1H); 1,65 (d, 3H, J=7 Hz); 0,95 (d, 6H, J=7 Hz).
Ejemplo 11 (R,S)-2-(4'-Isobutilfenil)-3-oxo-butilo, metil-sulfóxido
Se calienta una disolución de hidruro de sodio (21 mmol) en metilsulfóxido anhidro (5 ml) a 60ºC, en una atmósfera de gas inerte, durante 1 h. Se añade gota a gota una disolución de 2,2 g (10 mmol) de 2-(4'-isobutilfenil)-propionato de metilo en metilsulfóxido anhidro y se continua la agitación durante 2 h a 60ºC. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se lleva hasta la neutralidad mediante la adición de AcOH (0,25 ml) y se diluye con dietil éter. Se añade HCl 1 N hasta pH=2 y se añaden CH_{2}Cl_{2} y agua. Se agitan las dos fases y se separan; se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se evaporan hasta sequedad. Se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida para obtener 0,350 g de (R,S)-2-(4'-isobutilfenil)-3-oxobutilo, metil-sulfóxido. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 7,14 (s, 4H); 3,85 (m, 2H); 3,52 (m, 1H); 2,65 + 2,54 (s, 3H); 2,47 (d, 2H, J=7 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,43 (d, 3H, J=7 Hz); 0,92 (d, 6H,
J=7 Hz).
Según el mismo procedimiento descrito anteriormente y usando el correspondiente éster metílico de ketoprofeno, se obtiene el siguiente compuesto:
\quad
(R,S)-2-(3'-benzoilfenil)-3-oxo-butilo, metil-sulfóxido
\quad
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 7,85-7,60 (m, 4H); 7,52-7,40 (m, 5H); 3,80 (m, 2H); 3,55 (m, 1H); 2,62 + 2,55 (s, 3H); 2,47 (d, 2H, J=7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,40 (d, 3H, J=7 Hz); 0,94 (d, 6H, J=7 Hz).
Según el mismo procedimiento descrito anteriormente y usando éster metílico de los ácidos arilpropiónicos y metilsulfona (o fenilsulfona) correspondientes en lugar de metilsulfóxido, se obtienen los siguientes compuestos:
\quad
(R,S)-2-(4'-isobutilfenil)-3-oxo-butilo, metil-sulfona
\quad
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 7,18 (s, 4H); 4,18 (m, 2H); 3,90 (m, 1H); 3,10 (s, 3H); 2,40 (d, 2H, J=7 Hz); 1,80 (m, 1H); 1,52 (d, 3H, J=7 Hz); 0,94 (d, 6H, J=7 Hz).
\quad
(R,S)-2-(3'-Benzoilfenil)-3-oxo-butilo, metil-sulfona
\quad
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 7,85-7,60 (m, 4H); 7,52-7,40 (m, 5H); 4,20 (m, 3H); 3,95 (m, 1H); 3,18 (s, 3H); 1,55 (d, 3H, J=7 Hz).
\quad
(R,S)-2-(3'-Fenoxifenil)-3-oxo-butilo, metil-sulfona
\quad
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 7,25-7,38 (m, 2H); 7,15-7,05 (m, 2H); 7,02 (m, 2H); 6,70-6,60 (m, 2H); 6,55 (s, 1H); 4,21 (m, 3H); 4,15 (m, 1H); 3,20 (s, 3H); 1,58 (d, 3H, J=7 Hz).
\quad
(R,S)-2-(4'-Isobutilfenil)-3-oxo-butilo, fenil-sulfona
\quad
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 8,05 (m, 2H); 7,75 (m, 1H); 7,60 (m, 2H); 7,15 (s, 4H); 4,15 (m, 2H); 3,95 (m, 1H); 2,40 (d, 2H, J=7 Hz); 1,80 (m, 1H); 1,52 (d, 3H, J=7 Hz); 0,94 (d, 6H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 (R)-(-)-4-(4'-Piridil)-2-[(4''-isobutil)fenil]butan-3-ona
Se disuelven diisopropilamina (0,17 ml; 1,21 mmol) y hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0,106 mg; 2,66 mmol) THF anhidro (20 ml) bajo atmósfera de nitrógeno; se añade en porciones ácido 4-piridilacético (0,166 g; 1,21 mmol) a la mezcla y se somete a reflujo la mezcla durante 15'. Tras el enfriamiento a T=0º-4ºC mediante un baño de hielo-agua, se añade butil-litio (1,6 M en hexanos, 0,75 ml; 1,21 mmol)) a la mezcla y, tras 30', se añade gota a gota una disolución de cloruro de R-(-)-2-(4'-isobutilfenil)propionilo (0,27 g; 1,21 mmol)en THF anhidro (10 ml). Al final de la adición, se retira el baño de hielo-agua y se deja la disolución con agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se evapora el disolvente a presión reducida y se diluye el residuo con dietil éter (20 ml), se lava con agua (3 x 15 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora a vacío para dar un aceite rojo oscuro que se disuelve en HCl 6 N (5 ml). Se calienta la disolución a reflujo durante 2 horas; tras el enfriamiento a temperatura ambiente se evaporan los disolventes a vacío y se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida para dar R-(-)-4-(4'-piridil)-2-[(4''-isobutil)fenil]butan-3-ona pura (0,25 g; 0,88 mmol) como aceite amarillo pálido.
[\alpha]_{D} = -148º (c=1; CHCl_{3}). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,54 (m, 2H); 7,15-6,90 (m, 6H); 3,85 (m, 1H); 3,72 (q, 2H, J=8 Hz); 2,51 (d, 3H, J=8 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,45 (d, 2H, J=7 Hz); 0,92 (d, 6H, J=7 Hz).
Ejemplo 13 (S)(+)-3-(3'-Fenoxi-fenil)-2-oxo-butan-1-fosfonato de dimetilo
Se añade carbonildiimidazol (0,18 g) a una disolución de ácido (S)-2-(3'-fenoxi-fenil)-propiónico (0,24 g) en THF anhidro (5 ml) y se agita durante al menos 1 h para formar la imidazolida correspondiente (sol. A).
Por separado, a una disolución de ácido dimetilfosfonoacético (1,7 g) en THF anhidro (25 ml) se le añade etilato de magnesio (0,5 g) y se agita la mezcla durante 3 h antes de la adición rápida de la disolución de imidazolida (sol. A). Se agita la mezcla de reacción durante 18 h a 25ºC.
Tras la evaporación del disolvente a vacío, se reparte el residuo entre acetato de etilo y HCl acuoso 0,5 N. Se lava la fase orgánica con agua, bicarbonato de sodio acuoso al 5% y agua hasta la neutralidad. Tras secar sobre Na_{2}SO_{4}, evaporación del disolvente y purificación del residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, se obtienen 0,26 g de (S)-(+)-3-(3'-fenoxifenil)-2-oxo-butil-1-fosfonato de dimetilo.
[\alpha]_{D} = +125º (c=1; CH_{3}OH); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 7,25-7,32 (m, 2H); 7,15-7,05 (m, 2H); 7,03 (m, 2H); 6,70-6,65 (m, 2H); 6,50 (s, 1H); 4,15-3,9 (dd, 2H, J1=15 Hz, J2=8 Hz); 3,82 (s, 3H); 3,70 (m, 1H); 3,62 (s, 3H); 1,50 (d, 3H, J=8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 (R)-2-[4-(1-Oxo-2-isoindolinil)fenil]-3-oxo-valeramida
Se añade carbonildiimidazol (1,7 g) a una disolución de 2,8 g de (R)-indoprofeno en 15 ml de THF (anhidro), y se agita durante 2 h a temperatura ambiente para formar la imidazolida de indoprofeno (sol. A).
Por separado, se añade etilato de magnesio (2,3 g), con agitación, a una disolución de 4,2 g de la monoamida de ácido malónico en 15 ml de THF. Tras la disolución total de los reactivos, se añade la disolución de la imidazolida y se agita la mezcla durante 24 h a temperatura ambiente.
Tras la evaporación del disolvente a vacío, se divide el residuo entre acetato de etilo y HCl 0,5 N acuoso. Se lava la fase orgánica con agua, bicarbonato de sodio acuoso al 5% y agua hasta la neutralidad. Tras secar sobre Na_{2}SO_{4}, evaporación del disolvente y purificación del residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, se obtienen 2,4 g de la amida del ácido (R)-2-[4-(1-oxo-2-isoindolinil)fenil]-3-oxo-valérico.
[\alpha]_{D} = -46º (c=1; CH_{3}OH); ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}); \delta 7,70-7,55 (m, 3H); 7,45-7,30 (m, 3H); 7,15 (d, 2H, J=8 Hz); 5,55 (sa, 2H, CONH_{2}); 4,67 (s, 2H); 3,75 (m, 1H); 3,52 (s, 2H); 1,60 (d, 3H, J=8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 (R)-2-(4-(1-Oxo-2-isoindolinil)fenil]-3-oxo-valeronitrilo
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 14, y sustituyendo la monoamida de ácido malónico por cantidades equimoleculares de ácido cianoacético, se obtiene (R)-2-(4-(1-oxo-2-isoindolinil)fenil]-3-oxo-valeronitrilo.
[\alpha]_{D} = -21º (c=1; CH_{3}OH); ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}); \delta 7,71-7,50 (m, 3H); 7,45-7,30 (m, 3H); 7,18 (d, 2H, J=8 Hz); 4,65 (s, 2H); 3,72 (m, 1H); 3,63 (s, 2H); 1,55 (d, 3H, J=8 Hz).

Claims (7)

1. Uso de compuestos de (R,S)-1-ariletilcetona de fórmula I y sus enantiómeros (R) y (S) individuales:
\vskip1.000000\baselineskip
11
en la que:
- Ar representa fenilo, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes, que son iguales o diferentes entre sí, seleccionados de:
\quad
halógenos, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, hidroxilo, aciloxilo C_{1}-C_{4}, fenoxilo, ciano, nitro, amino, acilamino C_{1}-C_{4}, halógeno-alquilo C_{1}-C_{3}, halógeno-alcoxilo C_{1}-C_{3}, benzoílo;
\quad
o Ar representa 4-tienoil-fenilo, 1-oxo-2-isoindolinil-fenilo, 3-cloro-4-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)fenilo, 6-metoxi-\beta-naftilo, 1-hidroxi-fenil-1-metilo;
\quad
o Ar representa un resto de fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
12
\quad
en la que A es bencilo, fenoxilo, benzoílo, benzoiloxima, 1-hidroxi-fenil-1-metilo, B es hidroxilo, aciloxilo C_{1}-C_{4} o un grupo de fórmula -O-C(=S)-N(CH_{3})_{2} o -S-C(=O)-N(CH_{3})_{2};
- Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, fenilo, \alpha- o \beta-naftilo, 2,3,4-piridilo, alquil(C_{1}-C_{4})fenilo, alquil(C_{1}-C_{4})(\alpha- o \beta-naftilo), alquil(C_{1}-C_{4})(2,3,4-piridilo), ciano (-CN), carboxiamida, carboxilo o ésteres carboxílicos de fórmula CO_{2}R'' en la que R'' es el resto de un alcohol alifático C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un fosfonato PO(OR'')_{2} en la que R'' es tal como se definió anteriormente, un grupo de fórmula -X-(CH_{2})_{n}-Z, en la que X es un grupo CO, SO, SO_{2}; Z es H, terc-butilo, isopropilo, CO_{2}R'', CN, fenilo, \alpha- o \beta-naftilo, 2,3,4-piridilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, NH-BOC, NH_{2}; n es cero o un número entero desde 1 hasta 3; o Ra y Rb, con el átomo de carbono al que están unidos, forman un resto cíclico 4,6-dioxo-1,3-dioxanil-2,2-disustituido de fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
13
en la que R' es metilo o etilo, o los dos grupos R' forman un anillo de ciclohexano o ciclopentano, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que implican quimiotaxia de PMN humanos inducida por
IL-8.
2. Uso de los compuestos según la reivindicación 1, en los que Ar representa un resto 4-isobutil-fenilo, 3-benzoil-fenilo, 5-benzoil-2-acetoxi-fenilo, 3-fenoxi-fenilo.
\newpage
3. Uso de los compuestos según las reivindicaciones 1 ó 2, seleccionados de:
\quad
(R)-(-)-4-[(4'-isobutil)fenil]-3-oxopentanoato de metilo;
\quad
(S)-(+)-4-[(4'-isobutil)fenil]-3-oxopentanoato de metilo;
\quad
ácido (R,S)-4-[(4'-isobutil)fenil]-3-oxopentanoico;
\quad
(R)-(-)-4-[(3'-benzoil)fenil]-3-oxopentanoato de metilo;
\quad
(R)-(-)-3-[(4'-isobutil)fenil]butan-2-ona;
\quad
(S)-(+)-3-[(4'-isobutil)fenil]butan-2-ona;
\quad
(R)-(-)-3-[(3'-benzoil)fenil]butan-2-ona;
\quad
(R)-(-)-3-(4-isobutil-fenil)-2-oxobutan-1-fosfonato de dimetilo;
\quad
(S)-(\pm)-3-(3'-fenoxi-fenil)-2-oxo-butil-1-fosfonato de dimetilo;
\quad
(R)-(-)-2-(4-isobutilfenil)-pentan-3-ona;
\quad
(S)-(+)-4-[(3'-benzoil)fenil]-3-oxopentanoato de etilo;
\quad
(S)-(+)-3-[(3'-benzoil)fenil]butan-2-ona;
\quad
(R)-(-)-2-(4-isobutilfenil)-4-fenil-butan-3-ona;
\quad
(R)-(-)-2-(4-isobutilfenil)-5-fenil-pentan-3-ona;
\quad
(R)-(-)-2-(4-isobutilfenil)-5-(pirid-3-il)-pentan-3-ona;
\quad
(R,S)-5-(4'-isobutilfenil)-hexan-2,4-diona;
\quad
(R,S)-1-fenil-5-(4'-isobutilfenil)-2,4-hexanodiona;
\quad
(R,S)-1-(pirid-2-il)-4-(4'-isobutilfenil)-1,3-pentadiona;
\quad
(R)-(-)2-(4-isobutilfenil)-7-terc-butoxicarbonilamino-heptan-3-ona;
\quad
(R,S)-2-(4'-isobutilfenil)-3-oxo-butilo, metil-sulfóxido;
\quad
(R,S)-2-(3'-benzoilfenil)-3-oxo-butilo, metil-sulfóxido;
\quad
(R,S)-2-(4'-isobutilfenil)-3-oxo-butilo, metil-sulfona;
\quad
(R,S)-2-(3'-benzoilfenil)-3-oxo-butilo, metil-sulfona;
\quad
(R,S)-2-(3'-fenoxifenil)-3-oxo-butilo, metil-sulfona;
\quad
(R,S)-2-(4'-isobutilfenil)-3-oxo-butilo, fenil-sulfona;
\quad
(R)-(-)-4-(4'-piridil)-2-[(4''-isobutil)fenil]butan-3-ona;
\quad
(R)-(+)-5-[2-(4-isobutil-fenil)-propion-1-il]-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4,6-diona;
\quad
(R)-(-)-5-[2-(3'-benzoil-fenil)-propion-1-il]-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4,6-diona;
\quad
(R)-2-[4-(1-oxo-2-isoindolinil)fenil]-3-oxo-valeramida;
\quad
(R)-2-[4-(1-oxo-2-isoindolinil)fenil]-3-oxo-valeronitrilo.
4. Uso de los compuestos:
\quad
(R)-(-)-4-[(4'-benzoiloxi)fenil]-3-oxopentanoato de metilo,
\quad
(R)-(-)-4-[(4'-isopropilsulfoniloxi)fenil]-3-oxopentanoato de metilo y
\quad
(R)-(-)-4-{[4'-(2''-etil)fenilsulfonilamino]fenil}-3-oxopentanoato de metilo,
en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que implican quimiotaxia de PMN humanos inducida por IL-8.
5. Uso de los compuestos según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que la configuración estérica del átomo de carbono al que está unido el resto Ar corresponde al enantiómero (R).
6. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en mezcla con un vehículo adecuado del mismo.
7. Uso de los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la preparación de medicamentos para el tratamiento de psoriasis, artritis reumatoide, colitis ulcerosa, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), fibrosis idiopática, glomerulonefritis, pénfigo ampolloso y para la prevención y el tratamiento de lesiones producidas por isquemia y reperfusión.
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