JP2002526505A

JP2002526505A - Ｐｔｐ−１ｂ阻害薬としてのホスホン酸誘導体

Info

Publication number: JP2002526505A
Application number: JP2000574120A
Authority: JP
Inventors: ルブラン，イブ; ドユフレーヌ，クロード; ワン，チヤオイン; リー，チユン・シン; ゴーテイエ，ジヤツク・イグレグ; テリアン，ミシエル; ラウ，チエウク・ケイ; ロイ，パトリツク
Original assignee: メルクフロストカナダアンドカンパニー
Priority date: 1998-09-21
Filing date: 1999-09-21
Publication date: 2002-08-20
Also published as: US6174874B1; ATE232873T1; EP1115729B1; DE69905476D1; EP1115729A1; CA2344927A1; ES2192396T3; AU761596B2; AU5724199A; WO2000017211A1; DE69905476T2

Abstract

(57)【要約】【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬としての新規な種類のホスホン酸誘導体に関す
る。

【０００２】（背景技術）（ペプタイザー（Peptizes））としての蛋白チロシンホスホフェートは、各種
調節プロセスに関与する基質を脱リン酸化する膜横断または細胞内酵素の大きい
範疇である（Fischer et al., 1991, Science 253: 401-406）。蛋白チロシンホ
スファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）は、各種ヒト組織において量的には豊富に
存在する約５０ｋｄの細胞内蛋白である（Charbonneau et al., 1989, Proc. Na
tl. Acad. Sci. USA 86: 5252-5256; Goldstein, 1993, Receptor 3: 1-15）。

【０００３】どの蛋白がＰＴＰ−１Ｂの基質であるかの決定についてはかなり関心が持たれ
てきた。特に関心の高かった基質はインシュリン受容体である。その受容体にイ
ンシュリンが結合すると、特にキナーゼ触媒領域におけるチロシン１１４６、１
１５０および１１５１において受容体の自己リン酸化が生じる（White & Kahn,
1994, J. Biol. Chem. 269: 1-4）。これによってインシュリン受容体チロシン
キナーゼの活性化が生じ、それによって、インシュリンシグナリング事象をさら
に下流に伝達してインシュリンの各種生理効果に介在する各種インシュリン受容
体基質（ＩＲＳ）蛋白がリン酸化される。

【０００４】シーリーら（Seely et al., 1996, Diabetes 45: 1379-1385 (シーリー)）は
、in vitroでＰＴＰ−１Ｂとインシュリン受容体との関係について研究している
。シーリーは、ＰＴＰ−１Ｂ触媒領域に点突然変異を有するＰＴＰ−１Ｂのグル
タチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）融合蛋白を構築した。触媒的には不
活性であるがこの融合蛋白は、精製受容体取得物からならびにインシュリン受容
体を発現する細胞由来の全細胞溶解物からインシュリン受容体を沈殿させる能力
によって示されるように、インシュリン受容体に結合することができた。

【０００５】アーマドら（Ahmad et al., 1995, J. Biol. Chem. 270: 20503-20508）は、
浸透圧負荷を用いて、ラットＫＲＣ−７肝癌細胞中にＰＴＰ−１Ｂ中和抗体を導
入した。細胞における抗体の存在によって、インシュリン刺激ＤＮＡ合成および
ホスファチジルイノシトール３′キナーゼ活性がそれぞれ４２％および３８％上
昇した。抗体負荷細胞において、インシュリン受容体自己リン酸化およびインシ
ュリン受容体基質−１チロシンリン酸化がそれぞれ２．２倍および２．０倍上昇
した。抗体負荷細胞はまた、外因性ペプチド基質に対するインシュリン刺激イン
シュリン受容体キナーゼ活性において５７％の上昇も示した。

【０００６】そこで、ＰＴＰ−１Ｂの阻害剤はインシュリン感度を高めるものであり、１型
および２型糖尿病の予防もしくは治療、インシュリン耐性がある場合の耐糖能お
よびインシュリン感度の上昇において有用である。さらにそのような化合物は、
肥満の治療または予防において有用である。さらにその化合物は、癌、神経変性
性疾患などの治療または予防において有用である。

【０００７】（発明の開示）下記式Ｉによって表される化合物またはそれの医薬的に許容される塩。

【０００８】

【化５】式中、Ｒ^１はＣ_１−１０アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、Ｃ_２−１０アルケニル（Ｒ^ａ）_０ _−７、アリール（Ｒ^ａ）_０−７およびＨｅｔ（Ｒ^ａ）_０−７からなる群から選択
され；Ｒ^２はＣ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、アリール（Ｒ^ａ）_０−７およびＨｅ
ｔ（Ｒ^ａ）_０−７からなる群から選択され；存在する場合には各Ｒ^ａは独立に、アリール、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ
Ｏ_２Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ_１−１０アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｙＣ_１−６アルキル、
Ｓ（Ｏ）_ｙＮＲ^３′Ｒ^４′、Ｈｅｔおよび−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２からなる群から
選択され；Ｙ^１およびＹ^２は−（ＣＲ^３Ｒ^４）_ａ−Ｘ−（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｂ−を表し、ここ
で、ａおよびｂは０〜１の整数であって、ａとｂの合計は０、１または２であり
；Ｘは結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｙ、ＮＲ^３′、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３′、ＮＲ^３′Ｃ（Ｏ）または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し；Ｒ^３およびＲ^４は独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキルまたはハロＣ_１ _−１０アルキルであるか、あるいはＲ^３およびＲ^４が介在する原子と一体となっ
て３〜７員環を形成しており；；Ｒ^３′はＨ、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１ _−６アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアル
キル、アリールおよびＨｅｔからなる群から選択され；Ｚ^１およびＺ^２は−（ＣＲ^３Ｒ^４）_ａ−Ｘ−（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｂ−を表し、Ｘ、
ａ、ｂ、Ｒ^３およびＲ^４は上記で定義の通りであるか、あるいはＺ^１およびＺ^２がＲ^１およびＲ^２と一体となってそれらの組合せで下記式の構造

【０００９】

【化６】（Ｒ^１およびＲ^２はカルボニル基を表す）または−ＣＨ_２ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＣＨ_２−を表し（Ｒ^１およびＲ^２は最初に定義した通りである）；Ｗ^１およびＷ^２はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＣ_１−６ア
ルキル（Ｒ^ａ）_０−７、Ｓ（Ｏ）_ｙＣ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７（ｙは０〜
２である）、Ｓ（Ｏ）_３Ｈ、ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、Ｎ_３、Ｃ
Ｏ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、ＣＯ_２Ｃ_２−６アルケニル（
Ｒ^ａ）_０−７、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３′Ｒ ^４′ 、Ｓ（Ｏ）_ｙＮＲ^３′Ｒ^４′、ＮＲ^３′Ｒ^４′およびＨｅｔからなる群から
選択され；ここで、Ｒ^３′は上記で定義した通りであり、Ｒ^４′はＨ、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、アリールおよびＨｅｔからなる群から選択さ
れ；あるいは２個のＷ^１基が一体となって縮合フェニル環を表しており；アリールは６〜１４員の芳香環系を表し；Ｈｅｔは１〜４個のヘテロ原子（そのうちの０〜４個がＮ原子であり、０〜１
個がＯまたはＳ（Ｏ）_ｙであり；ｙは前記で定義した通りである）および０〜２
個のカルボニル基を含む５〜１０員の芳香環系を表す。

【００１０】（発明を実施するための最良の形態）本発明の１態様において、下記式Ｉによって表される化合物またはその化合物
の医薬的に許容される塩が開示される。

【００１１】

【化７】式中、Ｒ^１はＣ_１−１０アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、Ｃ_２−１０アルケニル（Ｒ^ａ）_０ _−７、アリール（Ｒ^ａ）_０−７およびＨｅｔ（Ｒ^ａ）_０−７からなる群から選択
され；Ｒ^２はＣ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、アリール（Ｒ^ａ）_０−７およびＨｅ
ｔ（Ｒ^ａ）_０−７からなる群から選択され；存在する場合には各Ｒ^ａは独立に、アリール、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ
Ｏ_２Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ_１−１０アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｙＣ_１−６アルキル、
Ｓ（Ｏ）_ｙＮＲ^３′Ｒ^４′、Ｈｅｔおよび−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２からなる群から
選択され；Ｙ^１およびＹ^２は−（ＣＲ^３Ｒ^４）_ａ−Ｘ−（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｂ−を表し、ここ
で、ａおよびｂは０〜１の整数であって、ａとｂの合計は０、１または２であり
；Ｘは結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｙ、ＮＲ^３′、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３′、ＮＲ^３′Ｃ（Ｏ）または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し；Ｒ^３およびＲ^４は独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキルまたはハロＣ_１ _−１０アルキルであるか、あるいはＲ^３およびＲ^４が介在する原子と一体となっ
て３〜７員環を形成しており；；Ｒ^３′はＨ、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１ _−６アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアル
キル、アリールおよびＨｅｔからなる群から選択され；Ｒ^４′はＨ、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、アリールおよびＨｅ
ｔからなる群から選択され；Ｚ^１およびＺ^２はそれぞれ−（ＣＲ^３Ｒ^４）_ａ−Ｘ−（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｂ−を表
し、Ｘ、ａ、ｂ、Ｒ^３およびＲ^４は上記で定義の通りであって、Ｚ^１およびＺ^２について独立に定義され、あるいはＺ^１およびＺ^２がＲ^１およびＲ^２と一体とな
ってそれらの組合せで下記式の構造

【００１２】

【化８】（Ｒ^１およびＲ^２はカルボニル基を表す）を表すか、あるいはＺ^１とＺ^２が一体
となって−ＣＨ_２ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＣＨ_２−を表し（Ｒ^１およびＲ^２は最初
に定義した通りである）；Ｗ^１およびＷ^２はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＣ_１−６ア
ルキル（Ｒ^ａ）_０−７、Ｓ（Ｏ）_ｙＣ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７（ｙは０〜
２である）、Ｓ（Ｏ）_３Ｈ、ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、Ｎ_３、Ｃ
Ｏ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、ＣＯ_２Ｃ_２−６アルケニル（
Ｒ^ａ）_０−７、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３′Ｒ ^４′ 、Ｓ（Ｏ）_ｙＮＲ^３′Ｒ^４′、ＮＲ^３′Ｒ^４′およびＨｅｔからなる群から
選択され；ここで、Ｒ^３′およびＲ^４′はは上記で定義した通りであり；あるい
は２個のＷ^１基が一体となって縮合フェニル環を表しており；アリールは６〜１４員の芳香環系を表し；Ｈｅｔは１〜４個のヘテロ原子（そのうちの０〜４個がＮ原子であり、０〜１
個がＯまたはＳ（Ｏ）_ｙであり；ｙは前記で定義した通りである）および０〜２
個のカルボニル基を含む５〜１０員の芳香環系を表す。

【００１３】特に興味深い本発明の別の態様では、Ｗ^１およびＷ^２は独立に、（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）ＯＣ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、（ｄ）ＳＣ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、（ｅ）Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、（ｆ）ＣＯ_２Ｈ、（ｇ）ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、（ｈ）ＯＨ、（ｌ）Ｎ（Ｒ^３′）（Ｒ^４′）および（ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７からなる群から選択される。このクラスの化合物では、他の全ての可変構造は最
初に定義した通りである。

【００１４】より好ましくは各Ｗ^１はＨを表し、Ｗ^２はＣ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７を
表し、最も好ましくはＷ^２は−ＣＦ_２−ＰＯ_３Ｈ_２を表す。本発明のこの態様内
では、他の全ての可変構造は式Ｉに関して記載した通りである。

【００１５】特に興味深い本発明の別の態様では、Ｈｅｔは

【００１６】

【化９】からなる群から選択される。このクラスの化合物では、他の全ての可変構造は最
初に定義した通りである。

【００１７】特に興味深い化合物の別のクラスには、Ｙ^１およびＹ^２がそれぞれ独立に、（ａ）−ＣＨ_２−、（ｂ）−Ｏ−ＣＨ_２−、（ｃ）−ＣＨ_２−Ｏ−、（ｄ）−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、（ｅ）−Ｓ−ＣＨ_２−、（ｆ）−ＣＨ_２−Ｓ−、（ｇ）−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−、（ｈ）−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_２−、（ｉ）−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−、（ｊ）−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_２−、（ｋ）−Ｓ（Ｏ）_２−、（ｌ）−Ｓ−、（ｍ）−Ｏ−、および（ｎ）−ＮＲ^３′− からなる群から選択される式Ｉの化合物が含まれる。このクラスの化合物では、
他の全ての可変構造は最初に定義した通りである。

【００１８】より好ましくはＹ^１およびＹ^２は、（ａ）−ＣＨ_２−、（ｂ）−Ｏ−ＣＨ_２−
、（ｃ）−ＣＨ_２−Ｏ−、（ｄ）−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、（ｅ）−Ｓ−ＣＨ_２ −、（ｆ）−ＣＨ_２−Ｓ−、および（ｇ）−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−からなる群か
ら選択される。このクラスの化合物では、他の全ての可変構造は最初に定義した
通りである。

【００１９】特に興味深い化合物の別のクラスには、Ｚ^１およびＺ^２がそれぞれ独立に、（ａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−、（ｄ）−ＣＨ_２−Ｏ−、（ｅ）−ＣＨ_２−、（ｆ）−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、（ｇ）−ＣＨ_２−Ｓ−、（ｈ）−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−、（ｉ）−Ｓ（Ｏ）_２−、（ｊ）−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−、（ｋ）−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_２−、（ｌ）−Ｓ−、（ｍ）−Ｏ−、（ｎ）−ＮＨ−、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（ｐ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ｑ）−Ｏ−ＣＨ_２−、（ｒ）−Ｓ−ＣＨ_２−、（ｓ）−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_２−、および（ｔ）直接結合からなる群から選択される式Ｉの化合物が含まれる。このクラスの化合物では、
他の全ての可変構造は最初に定義した通りである。

【００２０】より好ましくはＺ^１およびＺ^２は独立に、（ａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（ｃ）−
Ｃ（Ｏ）−、（ｄ）−ＣＨ_２−Ｏ−、（ｅ）−ＣＨ_２−、（ｆ）−ＣＨ_２−Ｏ−
ＣＨ_２−、（ｇ）−ＣＨ_２−Ｓ−、（ｈ）−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−、（ｍ）−Ｏ
−、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、および（ｔ）直接結合からなる群から選択される
。このクラスの化合物では、他の全ての可変構造は最初に定義した通りである。

【００２１】特に興味深い本発明の別の態様では、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立に、（ａ）Ｃ_１−１０アルキル、（ｂ）Ｃ_１−１０フルオロアルキル、（ｃ）未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換フェニルであって、置換基が（１）ハロゲン、（２）Ｃ_１−１０アルコキシ、（３）Ｃ_１−６アルキルチオ、（４）ＣＦ_３、（５）Ｃ_１−６アルキル、（６）−ＣＯ_２Ｈ、および（７）−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキルからなる群から選択されるもの；（ｄ）未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換ヘテロアリールであって、そ
のヘテロアリールが５員の単環式芳香環であり、該環がＳ、ＯもしくはＮである
１個のヘテロ原子と場合により１個、２個もしくは３個の別のＮ原子を有してい
るか、あるいは該ヘテロアリールが６員の単環式環であり、該環がＮである１個
のヘテロ原子と場合により１個、２個もしくは３個の別のＮ原子を有しており、
置換基が（１）ハロゲン、（２）Ｃ_１−６アルコキシ、（３）Ｃ_１−６アルキルチオ、（４）ＣＦ_３、（５）Ｃ_１−６アルキル、（６）−ＣＯ_２Ｈ、および（７）−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキルからなる群から選択されるもの；（ｅ）（ｄ）のベンゾ縮合類縁体を含むベンゾヘテロアリールからなる群から選択される。このクラスの化合物では、他の全ての可変構造は最
初に定義した通りである。

【００２２】本発明の別のさらに好ましい態様では、Ｗ^１およびＷ^２が独立に、（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）ＯＣ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、（ｄ）ＳＣ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、（ｅ）Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、（ｆ）ＣＯ_２Ｈ、（ｇ）ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、（ｈ）ＯＨ、（ｌ）Ｎ（Ｒ^３′）（Ｒ^４′）、および（ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７からなる群から選択され；Ｙ^１およびＹ^２がそれぞれ独立に、（ａ）−ＣＨ_２−、（ｂ）−Ｏ−ＣＨ_２−、（ｃ）−ＣＨ_２−Ｏ−、（ｄ）−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、（ｅ）−Ｓ−ＣＨ_２−、（ｆ）−ＣＨ_２−Ｓ−、（ｇ）−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−、（ｈ）−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_２−、（ｉ）−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−、（ｊ）−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_２−、（ｋ）−Ｓ（Ｏ）_２−、（ｌ）−Ｓ−、（ｍ）−Ｏ−、および（ｎ）−ＮＲ^３′− からなる群から選択され；Ｚ^１およびＺ^２がそれぞれ独立に、（ａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−、（ｄ）−ＣＨ_２−Ｏ−、（ｅ）−ＣＨ_２−、（ｆ）−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、（ｇ）−ＣＨ_２−Ｓ−、（ｈ）−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−、（ｉ）−Ｓ（Ｏ）_２−、（ｊ）−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−、（ｋ）−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_２−、（ｌ）−Ｓ−、（ｍ）−Ｏ−、（ｎ）−ＮＨ−、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（ｐ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ｑ）−Ｏ−ＣＨ_２−、（ｒ）−Ｓ−ＣＨ_２−、（ｓ）−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_２−、および（ｔ）直接結合からなる群から選択され；Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ独立に、（ａ）Ｃ_１−１０アルキル、（ｂ）Ｃ_１−１０フルオロアルキル、（ｃ）未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換フェニルであって、置換基が（１）ハロゲン、（２）Ｃ_１−１０アルコキシ、（３）Ｃ_１−６アルキルチオ、（４）ＣＦ_３、（５）Ｃ_１−６アルキル、（６）−ＣＯ_２Ｈ、および（７）−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキルからなる群から選択されるもの；（ｄ）未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換ヘテロアリールであって、そ
のヘテロアリールが５員の単環式芳香環であり、該環がＳ、ＯもしくはＮである
１個のヘテロ原子と場合により１個、２個もしくは３個の別のＮ原子を有してい
るか、あるいは該ヘテロアリールが６員の単環式環であり、該環がＮである１個
のヘテロ原子と場合により１個、２個もしくは３個の別のＮ原子を有しており、
置換基が（１）ハロゲン、（２）Ｃ_１−６アルコキシ、（３）Ｃ_１−６アルキルチオ、（４）ＣＦ_３、（５）Ｃ_１−６アルキル、（６）−ＣＯ_２Ｈおよび（７）−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキルからなる群から選択されるもの；（ｅ）（ｄ）のベンゾ縮合類縁体を含むベンゾヘテロアリールからなる群から選択される式Ｉの化合物が挙げられる。このクラスの化合物では
、他の全ての可変構造は最初に定義した通りである。

【００２３】本発明の別のさらに好ましい態様では、ヘテロアリール（Ｈｅｔ）が

【００２４】

【化１０】からなる群から選択される式Ｉの化合物が挙げられる。

【００２５】本発明の例としては、２，２−ジ｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝マロン酸ベン
ジルメチルエステル；２，２−ジ｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝マロン酸ジベ
ンジルエステル；２，２−ジ｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝マロン酸ジイ
ソプロピルエステル；２，２−ジ｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−３−メトキ
シ−３−オキソプロパン酸；３−（ベンジルアミノ）−２，２−ジ｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル
］ベンジル｝−３−オキソプロパン酸メチルエステル；２，２−ジ｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝マロン酸；２−｛４−［３−（ベンジルオキシ）−２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）
メチル］ベンジル｝−２−（メトキシカルボニル）−３−オキソプロピル］フェ
ニル｝−２，２−ジフルオロ酢酸；２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−２−［４−（ホス
ホノメチル）ベンジル］マロン酸ジベンジルエステル；２−（４−カルボキシベンジル）−２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチ
ル］ベンジル｝マロン酸ジベンジルエステル；２−ベンジル−２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝マロ
ン酸ジベンジルエステル；２，２−ジ｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−１，３−プ
ロパン−ジオール・ジベンジルエーテル；２，２−ジ｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−１，３−プ
ロパン−ジオール；２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−２−［４−（メチ
ルスルホニル）ベンジル］マロン酸ジベンジルエステル；２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−２−｛４−［（メ
チルスルホニル）メチル］ベンジル｝マロン酸ジベンジルエステル；２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−２−｛４−［（エ
チルスルホニル）メチル］ベンジル｝マロン酸ジベンジルエステル；２−［４−（３−（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル
］−２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−３−オキソプロ
ピル）フェニル］−２，２−ジフルオロ酢酸；（４−（２−［４−（アミノカルボニル）ベンジル］−３−（ベンジルオキシ
）−２−［（ベンジルオキシカルボニル］−３−オキソプロピル｝フェニル）（
ジフルオロ）メチルホスホン酸；｛４−［２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−３−イソ
プロポキシ−２−（イソプロポキシメチル）プロピル］フェニル｝（ジフルオロ
）メチルホスホン酸；（４−｛３−（ベンジルオキシ）−２−［（（ベンジルオキシ）カルボニル］
−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］プロピル｝フェニ
ル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸；（４−｛３−（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−
３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］プロピル｝フェニ
ル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸；（４−２−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メ
チル］プロピルフェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸；（４−（３−（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−
２−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル）ベンジル）−３−オキソプロピル
）フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸；（４−｛２−｛４−［（アセチルアミノ）スルホニル］ベンジル｝−３−（ベ
ンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−オキソプロピル
｝フェニル）ジフルオロ）メチルホスホン酸；（４−｛３−（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−
２−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イ
ル）メチル］−３−オキソプロピル｝フェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン
酸；（４−｛３−（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−
３−オキソ−２−［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンジル］
プロピル｝フェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸；｛４−［（２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−１，３
−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル）フェニル
｝（ジフルオロ）メチルホスホン酸；２−［４−（３−（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−
２−４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジルプロピル）フェニル］−２
，２−ジフルオロ酢酸；（４−（２−［４−（アミノスルホニル）ベンジル）−３−（ベンジルオキシ
）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］プロピル）フェニル）（ジフルオロ）メ
チルホスホン酸；［４−（２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−３−オキ
ソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニル]（ジフルオロ）メチルホスホン酸
；ジ｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−ビス（２−ベンゾチ
アゾリル）メタンジフルオロ［４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル
）フェニル］メチルホスホン酸；２−［４−（２−４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル−３−オキ
ソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェノキシ]−２，２−ジフルオロ酢酸；（４−｛２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−３−（３
−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−３−オ
キソプロピル｝フェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸；（４−｛２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−３−（３
−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニ
ル］−３−オキソプロピル｝フェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸；（４−｛２−［４−（アミノスルホニル）ベンジル］−３−オキソ−２，３−
ジフェニルプロピル｝フェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸；（４−｛２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−３−［４
−（メチルスルファニル）フェニル］−３−オキソ−２−フェニルプロピル｝フ
ェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸；［４−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニル
］（ジフルオロ）メチルホスホン酸；（４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−（ジフルオロホスホ
ノメチル）フェニル］−２−フェニル−プロピル｝フェニル）−ジフルオロメチ
ルホスホン酸；２−（４−（２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル)ベンジル)−３−オ
キソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニル］−２，２−ジフルオロ酢酸；４−（２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル]ベンジル}−３−オキソ−
２，３−ジフェニルプロピル）安息香酸；（４−｛２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−３−（４
−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−３−オ
キソプロピル｝フェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸；（４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−（３，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−［４−（ジフルオロホスホノメチル）フェニル］プロピル｝フェニ
ル）ジフルオロメチルホスホン酸；｛４−［２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−（４−ブロモフェニル）−
２−フェニルプロピル］フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；（４−｛２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−２−［４
−（メチルスルファニル）フェニル］−３−オキソ−３−フェニルプロピル｝フ
ェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸；｛４−［２−［４−（１，２−ジフルオロ−１−ホスホノエチル）ベンジル］
−２，３−ビス（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］フェニル｝（
ジフルオロ）メチルホスホン酸；［４−（２−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１，１−ジフルオロ−２−
オキソエトキシ］ベンジル−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニ
ル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸が挙げられる。

【００２６】以下の略称はここに示した意味を有する。

【００２７】ＡＡ＝アラキドン酸、Ａｃ＝アセチル、ＡＩＢＮ＝２，２−アゾビスイソブチロニトリル、Ｂｎ＝ベンジル、ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン、Ｂｚ＝ベンゾイル、ＣＨＯ＝チャイニーズハムスター卵巣、ＣＭＣ＝１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド
メト−ｐ−トルエンスルホネート、ＤＡＳＴ＝ジエチルアミノ硫黄トリフルオリドＤＢＵ＝ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、Ｅｔ_３Ｎ＝トリエチルアミン、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３
−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート、ＨＢＳＳ＝ハンクス液、ＨＥＰＥＳ＝Ｎ^１−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ^４−［２−エタ
ンスルホン酸］、ＨＷＢ＝ヒト全血、ＫＨＭＤＳ＝カリウムヘキサメチルジシラザン、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＬＰＳ＝リポ多糖類、ｍＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸、ＭＭＰＰ＝モノペルオキシフタル酸マグネシウム、Ｍｓ＝メタンスルホニル＝メシル、ＭｓＯ＝メタンスルホネート＝メシレート、ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモコハク酸イミド、ＮＣＳ＝Ｎ−クロロコハク酸イミド、ＮＩＳ＝Ｎ−ヨードコハク酸イミド、ＮＳＡＩＤ＝非ステロイド系抗炎症薬、オキソン（Oxone）（登録商標）＝ペルオキシモノ硫酸カリウムＰＣＣ＝クロロギ酸ピリジニウム、ＰＤＣ＝ジクロム酸ピリジニウム、ＰＰＡ＝ポリリン酸、ＰＴＰ＝蛋白チロシンホスファターゼ、ｒ．ｔ．＝室温、ｒａｃ．＝ラセミ、Ｔｆ＝トリフルオロメタンスルホニル＝トリフリル、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＦＡＡ＝無水トリフルオロ酢酸、ＴｆＯ＝トリフルオロメタンスルホネート＝トリフレート、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー、Ｔｓ＝ｐ−トルエンスルホニル＝トシル、ＴｓＯ＝ｐ−トルエンスルホネート＝トシレート、Ｔｚ＝１Ｈ（または２Ｈ）−テトラゾール−５−イル。

【００２８】アルキル基略称Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル、ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル、ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル、ｉ−Ｂｕ＝イソブチル、ｓ−Ｂｕ＝セカンダリーブチル、 t−Ｂｕ＝ターシャリーブチル、ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル、ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル、ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル、ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル。

【００２９】用量略称ｂｉｄ＝ｂｉｓｉｎｄｉｅ＝１日２回、ｑｉｄ＝ｑｕａｔｅｒｉｎｄｉｅ＝１日４回、ｔｉｄ＝ｔｅｒｉｎｄｉｅ＝１日３回。

【００３０】アルキルとは、指定数の炭素原子を有する、直鎖、分岐および環状の構造なら
びにそれらの組み合わせを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、ノニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラ
デシル、ペンタデシル、エイコシル、３，７−ジエチル−２，２−ジメチル−４
−プロピルノニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマ
ンチル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシクロ［４．４．０］デシ
ルなどがある。

【００３１】フルオロアルキルとは、１以上の水素がフッ素に置き換わった指定炭素原子数
のアルキル基を意味する。例としては、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＦ_３、ｃ−Ｐｒ−Ｆ_５、ｃ−Ｈｅｘ−Ｆ_１１などがある。ハロアルキルは、１
以上の水素原子がいずれかのハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆおよび／またはＩ）で置
換されているという類似の意味を有する。

【００３２】アルケニルとは、指定数の炭素原子を有し二重結合を含む、直鎖、分岐および
環状の構造ならびにそれらの組み合わせを意味する。アルケニル基の例としては
、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、２−シクロペンテニ
ル、３−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニルなど
がある。

【００３３】アルキニルとは、指定数の炭素原子を有し三重結合を含む、直鎖、分岐および
環状の構造ならびにそれらの組み合わせを意味する。アルケニル基の例としては
、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、シクロプロピ
ルエチニルなどがある。

【００３４】Ｒ^１およびＲ^２におけるようなヘテロアリールとは、フラニル、ジアジニル、
イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサ
ゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリル、テトラジニル、チアゾリル、チエニ
ル、トリアジニル、トリアゾリル、１Ｈ−ピロール−２，５−ジオニル、２−ピ
ロンおよび４−ピロンを含むものとするが、これらに限定されるものではない。

【００３５】Ｒ^１およびＲ^２に適用されるもののなどのベンゾヘテロアリールはＨｅｔの一
部であり、２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン、４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オン、２（３Ｈ）ベンゾフラノン、３（２Ｈ）ベンゾフラノン、２，３−ジヒド
ロベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン、インドール、ベンゾフラ
ン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチア
ゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾチアジアゾール、１Ｈ−イソインドール−
１，３（２Ｈ）−ジオン、キノリン、イソキノリン、ピロロピリジン、フロピリ
ジンおよびチエノピリジンなどの融合環系を含むものである。

【００３６】本明細書で使用されるＨｅｔは、１〜４個のヘテロ原子（そのうち０〜４個が
Ｎ原子であり、０〜１個がＯもしくはＳ（Ｏ）_ｙであり、ｙは上記で定義した通
りである）および０〜２個のカルボニル基を含む５〜１０員の芳香環系を表し、
その環系は適宜にＯＨまたはＮＨ_２で置換されていても良い。Ｈｅｔの例として
は以下のものなどがある。

【００３７】

【化１１】環が１以上のヘテロ原子を有していても良いと記載されている場合、それはＯ
、ＳおよびＮから選択される１以上のヘテロ原子が存在し、そのようなヘテロ原
子は４個までが存在することができ、それは指定された環の大きさによって決ま
ることを意味している。

【００３８】光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体本明細書に記載の化合物の中には、１以上の不斉中心を有することから、その
ようなジアステレオマー全ておよび光学異性体を生じるものもある。本発明は、
そのような可能なジアステレオマーならびにそれのラセミ体および分割されてエ
ナンチオマー的に純粋な形、ならびにそれらの医薬的に許容される塩を含む。

【００３９】本明細書に記載の化合物の中には、オレフィン系二重結合を有するものもあり
、別段の断りがない限り、それはＥおよびＺの両方の幾何異性体を含む。

【００４０】塩本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ａの化合物または該化合物の医薬
的に許容される塩を含むものであり、医薬的に許容される担体および適宜に他の
治療成分を含有することができる。「医薬的に許容される塩」という用語は、無
機塩基および有機塩基などの医薬的に許容される塩基から製造される塩を指す。
無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム
塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩
、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などがある。特に好まし
いものとしては、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩
およびナトリウム塩である。医薬的に許容される有機無毒性塩基から誘導される
塩には、１級、２級および３級アミン塩、天然置換アミンを含む置換アミンの塩
、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂などがあり、例えばアルギニン、ベタ
イン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチル
アミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタ
ノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジ
ン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミ
ン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリア
ミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメ
チルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等との塩がある。

【００４１】本発明の化合物が塩基性の場合、無機酸もしくは有機酸などの医薬的に許容さ
れる酸から塩を製造することができる。そのような酸には、酢酸、アジピン酸、
アスパラギン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息
香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、１，２−エタンジスルホン酸、エタン
スルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン
酸、グルタミン酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マ
レイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、２−ナフタレン
スルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、ピバリン酸、プ
ロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、ウンデカン酸、１０−ウンデセン酸などがある。特に好ましいも
のは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、リン酸、
硫酸および酒石酸である。

【００４２】以下の治療方法についての説明において、式ＡおよびＡｉの化合物についての
言及は、医薬的に許容される塩を含むものであることは明らかであろう。

【００４３】用途ＰＴＰ−１Ｂの阻害薬はインシュリン感受性を高めることから、１型および２
型糖尿病の予防または治療、インシュリン耐性がある場合の耐糖能およびインシ
ュリン感度の上昇、肥満の治療または予防において有用である。その化合物はま
た、トリグリセリド類および脂質類の効果的な低下をも示す。そこでＰＴＰ−１
Ｂ阻害薬は、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症（ＨＤＬ
レベルの上昇を含む）、アテローム性動脈硬化、血管再狭窄、過敏性腸症候群、
膵炎、脂肪細胞腫瘍、脂肪肉腫などの脂肪細胞癌、異常脂肪血症（dyslipidemia
）ならびにインシュリン耐性が要素となっている他の障害などの２型糖尿病に伴
う多くの状態の治療、予防または管理において有用であると考えられる。最後に
その化合物は、癌、神経変性性疾患などの治療または予防で使用することができ
る。

【００４４】医薬組成物これらのＰＴＰ−１Ｂ介在疾患の治療においては、化合物ＡまたはＡｉを、従
来の医薬的に許容される担体を含む用量単位で経口投与、局所投与、非経口投与
、吸入噴霧または直腸投与することができる。本明細書で使用される非経口とい
う用語は、皮下、静脈、筋肉および胸骨内の注射および注入法を含むものである
。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の治療に加
えて、本発明の化合物はヒトの治療において有用である。

【００４５】上記有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性も
しくは油性の懸濁液、分散性粉剤もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセル
、またはシロップもしくはエリキシル剤などの経口使用に好適な製剤とすること
ができる。経口用組成物は、医薬組成物製造に関して当業界で公知のいずれかの
方法に従って調製することができ、そのような組成物には、甘味剤、芳香剤、着
色剤および保存剤からなる群から選択される１以上の薬剤を含有させて、医薬的
に見た目が良く、風味の良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤製造に
好適な医薬的に許容される賦形剤との混合で、上記有効成分を含有する。その賦
形剤としては、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸
カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えばコーンスターチ
もしくはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチンもし
くはアカシアなどの結合剤；ならびに例えばステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸もしくはタルクなどの潤滑剤などがあり得る。錠剤は未コーティングとす
ることができるか、あるいは公知の方法によってコーティングを施して、消化管
における崩壊および吸収を遅延させ、それによって比較的長期間にわたって持続
的作用を提供させることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたは
ジステアリン酸グリセリルなどの遅延材料を用いることができる。該材料は米国
特許４２５６１０８号、同４１６６４５２号および同４２６５８７４号に記載の
方法によってコーティングして、徐放用の浸透性治療錠剤を形成することもでき
る。

【００４６】経口用製剤は、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンな
どの不活性固体希釈剤と前記成分を混合した硬ゼラチンカプセルとして、あるい
はプロピレングリコール、ＰＥＧおよびエタノールなどの水系溶媒もしくは水混
和性溶媒または例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などのオイ
ル媒体と上記有効成分とを混合した軟ゼラチンカプセルとしても提供することが
できる。

【００４７】水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合で活性材料を含有す
る。そのような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、
ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤であ
り；分散剤もしくは湿展剤は、例えばレシチンなどの天然ホスファチド、または
例えばステアリン酸ポリオキシエチレンなどの脂肪酸とアルキレンオキサイドと
の縮合生成物、または例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂
肪族アルコールとエチレンオキサイドとの縮合生成物、またはモノオレイン酸ポ
リオキシエチレンソルビトールなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分
エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物、または例えばモノオレイン酸ポ
リエチレンソルビタンなどの、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エ
ステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物などがあり得る。水系懸濁液は、ｐ
−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピルなどの１以上の保存剤、１以上
の着色剤、１以上の芳香剤、ならびにショ糖、サッカリンもしくはアスパルテー
ムなどの１以上の甘味剤を含有することもできる。

【００４８】油性懸濁液は、有効成分を、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など
の植物油、あるいは液体パラフィンなどの鉱物油に懸濁させることで製剤するこ
とができる。油性懸濁液には、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコ
ールなどの増粘剤を含有させることができる。上記の甘味剤および芳香剤を加え
て、風味の良い経口製剤を提供することもできる。このような組成物は、アスコ
ルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。

【００４９】水の添加による水系懸濁液の調製に好適な分散性粉剤および顆粒は、分散剤も
しくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤との混合で有効成分を提供するもの
である。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、既に上述した
ものがある。例えば甘味剤、芳香剤および着色剤などの別の賦形剤も存在させる
ことができる。

【００５０】本発明の医薬組成物は、水中油型乳濁液の剤型とすることもできる。その油相
は、例えばオリーブ油もしくは落花生油などの植物油または例えば液体パラフィ
ンなどの鉱物油あるいはこれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤とし
ては、例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド、ならびに例えばモノオレイ
ン酸ソルビタンなどの脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルも
しくは部分エステル、ならびに例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビ
タンなどの前記部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物があり得る。
乳濁液はさらに、甘味剤および芳香剤を含有することもできる。

【００５１】シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、
ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのよ
うな製剤には、粘滑剤、保存剤および芳香剤ならびに着色剤を含有させることも
できる。該医薬組成物は、無菌の注射用水性もしくは油性懸濁液の形態とするこ
とができる。この懸濁液は、上述した好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤
を用いて、公知の技術に従って製剤することができる。該無菌注射製剤は、例え
ば１，３−ブタンジオールなどの無毒性で非経口的に許容される希釈剤もしくは
溶媒中での無菌注射溶液もしくは懸濁液とすることもできる。媒体および溶媒の
例としては、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液などがある。エタ
ノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール類などの共溶媒を
用いることもできる。さらに従来のように、溶媒もしくは懸濁媒体として、無菌
の固定油を用いる。それに関しては、合成モノもしくはジグリセリド等のいかな
る固定油商品も使用可能である。さらに、注射剤の製剤には、オレイン酸などの
脂肪酸が用いられる。

【００５２】上記化合物は、坐剤の形態で投与することもできる。そのような組成物は、常
温で固体であるが体温では液体であることから薬剤を放出する好適な非刺激性の
賦形剤と該薬剤とを混和することで調製することができる。そのような材料は、
カカオバターおよびポリエチレングリコール類などがある。

【００５３】局所投与用には、上記化合物を含むクリーム、軟膏、ジェル、液剤または懸濁
液などを用いる（その投与法に関して、局所投与は含嗽液およびうがい剤を含む
ものとする）。局所投与製剤は、共溶媒、乳化剤、透過増強剤、保存系および皮
膚緩和剤を含有することができる。

【００５４】医薬組成物はさらに、第２の抗糖尿病性または抗肥満性の有効な化合物を含む
こともできる。

【００５５】用量範囲上記の状態の治療には、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、あ
るいは別表現として患者当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇ／日程度の投与レベルが有
用である。例えば本明細書に記載の疾患および状態は、当該化合物を約０．０１
〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、あるいは別表現として、患者当たり約０．５ｍｇ〜約３
．５ｇ／日にて投与することで、効果的に治療することができる。

【００５６】前記有効成分は代表的には担体と組み合わせて、治療を受ける特定の患者およ
び特定の投与形態に好適な製剤を製造する。例えばヒトの経口投与用製剤には、
適切かつ妥当な量の担体材料（組成物総量の約５〜約９５％の範囲で変動し得る
）と配合して活性薬剤約０．５ｍｇ〜約５ｇを含有させることができる。代表的
な単位製剤は通常、有効成分を約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、代表的には２５ｍｇ、
５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６
００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇ含有する。

【００５７】しかしながら、特定患者についての具体的な用量レベルは、年齢、体重、全身
の健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、排泄速度、併用薬剤および治療
対象の特定疾患の重度などの各種要素によって決まることは明らかであろう。

【００５８】他薬剤との併用さらに別の態様において本発明は、有効量の上記で定義の式ＡまたはＡｉの化
合物ならびにインシュリン、スルホニル尿素類、ＰＰＡＲアルファおよび／また
はガンマリガンドおよび抗肥満薬などの１異常の成分を含む、上記で定義のＰＴ
Ｐ−１Ｂ介在疾患治療用の医薬組成物を包含するものである。

【００５９】そこで本明細書に記載の治療または予防方法はさらに、糖尿病を治療もしくは
予防する上で有効な量で第２の抗糖尿病化合物を前記患者に投与する段階をも含
むものことができる。

【００６０】同様に、この糖尿病治療方法は、脂質プロファイルを改善する上で有効な量で
ロバスタチン、シムバスタチン（simvastatin）、プラバスタチン（pravastatin
）、フルバスタチン（fluvastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）およ
びリバスタチン（rivastatin）などのコレステロール生合成阻害薬、特にＨＭＧ
−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の投与を含むことができる。ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬と
の併用の場合、それは多くの場合２型糖尿病に関連するアテローム性動脈硬化お
よび他の状態の治療または予防において有効である場合がある。

【００６１】同様に、本明細書に記載の治療または予防方法は、肥満を治療もしくは予防す
る上で有効な量で第２の抗肥満化合物を前記患者に投与する段階をも含むものこ
とができる。

【００６２】合成方法本発明の化合物は、以下の方法に従って製造することができる。

【００６３】方法Ａ亜リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルをＬｉＮ（ＴＭＳ）_２などの塩基を用いて脱プ
ロトンし、トルアルデヒドと反応させてアルコール２を得ることができる。それ
をＭｎＯ_２またはスウェルン条件下で酸化して、ホスホノケトン３を得ることが
できる。ＮＢＳで３を臭素化し、次にＤＡＳＴを用いてフッ素化することで臭化
物５が得られ、それを用いて塩基とともに各種マロン酸化合物をアルキル化して
７を生成することができる。７の酸加水分解によってビスホスホン酸８が得られ
る。

【００６４】

【化１２】

【００６５】方法Ｂマロン酸ベンジル７ａをＨ_２およびＰｄ／Ｃを用いて水素化することで、マロ
ン酸ハーフエステル９に変換することができる。マロン酸ハーフエステル９を標
準的なペプチドカップリング条件下でアミンで処理することで、アミド−エステ
ル化合物１０を生成することができる。１０の酸加水分解によって、ビスホスホ
ン酸１１が得られる。

【００６６】

【化１３】

【００６７】方法Ｃマロン酸ジベンジル７ｂを水素およびＰｄ／Ｃを用いて水素化することで二酸
１２に変換することができる。二酸１２は方法Ｂに記載の方法に従って標準的な
条件下にジアミド１３に変換することができる。１３の酸加水分解によって、ビ
スホスホン酸１４が得られる。

【００６８】

【化１４】

【００６９】方法Ｄマロン酸エステル６を２つの異なる適切に保護されたアルキル化剤で順次アル
キル化することで化合物１６を得ることができる。脱保護手順を行って、Ｘ^１′ およびＸ^２′から所望の官能基を出す必要がある場合がある。

【００７０】

【化１５】

【００７１】方法Ｅマロン酸ジメチルを臭化物１７および塩基でアルキル化することができる。得
られたアルキル化マロン酸ジメチル１８をＬｉＡｌＨ_４で還元することでジオー
ル１０を得て、それを適切なアルキルハライドおよび塩基でアルキル化して、２
０を得ることができる。２０の酸性加水分解でジアルデヒド２１が得られる。２
１を脱プロトン化亜リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることでジオール２
２を得て、それを酸化およびフッ素化することで２３が得られる。２３の酸加水
分解によってビスホスホン酸２４が得られる。

【００７２】

【化１６】

【００７３】方法Ｆケトン２５を２つの同一または異なる適切に保護されたアルキル化剤で順次ア
ルキル化して、化合物２７を得ることができる。脱保護手順を行ってＸ^１′およ
びＸ^２′から所望の官能基を出す必要がある場合がある。

【００７４】

【化１７】

【００７５】方法Ｇスルホニル−ケトン２８を２つの同一または異なる適切に保護されたアルキル
化剤で順次アルキル化して、化合物３０を得ることができる。脱保護手順を行っ
てＸ^１′およびＸ^２′から所望の官能基を出す必要がある場合がある。

【００７６】

【化１８】

【００７７】方法Ｈビス（スルホニル）メタン３１を２つの同一または異なる適切に保護されたア
ルキル化剤で順次アルキル化して、化合物３３を得ることができる。脱保護手順
を行ってＸ^１′およびＸ^２′から所望の官能基を出す必要がある場合がある。

【００７８】

【化１９】方法Ｉスルホン３４を２つの同一または異なる適切に保護されたアルキル化剤で順次
アルキル化して、化合物３６を得ることができる。脱保護手順を行ってＸ^１′お
よびＸ^２′から所望の官能基を出す必要がある場合がある。

【００７９】

【化２０】

【００８０】方法Ｊマロン酸ジメチルを、塩基性条件下で４−ブロモベンジルブロマイドおよび１
−（ブロモメチル）−４−（ジエトキシメチル）ベンゼンによって順次アルキル
化して３８を得ることができる。得られたアルキル化マロン酸ジメチルをＬｉＡ
ｌＨ_４で還元することでジオール３９を得て、それを適切なハロゲン化アルキル
および塩基でアルキル化して４０を得ることができる。４０をｔ−ブチルリチウ
ムで処理し、次にシュウ酸ジエチルで処理することで４１を得る。４１をＤＡＳ
Ｔでフッ素化し、次にジエチルアセタール部分の酸性加水分解を行ってアルデヒ
ド４２を得る。４２を脱プロトン化亜リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させる
ことでアルコール４３を得て、それを酸化およびフッ素化して４４を得る。４４
を塩基水溶液で加水分解し、次に酸性とすることで生成物４５が得られる。

【００８１】

【化２１】

【００８２】方法Ｋマロン酸と２−アミノチオフェノールもしくは２−アミノフェノールをポリリ
ン酸などの酸で処理することで、ビス（２−ベンゾオキサゾリル）メタンまたは
ビス（２−ベンゾチアゾリル）メタン４７（Abbotto et al., Gazz. Chim. Ital
., 124, 301, 1994参照）を得ることができる。それを２つの同一または異なる
適切に保護されたアルキル化剤でアルキル化して化合物４９を得ることができる
。脱保護手順を行ってＸ^１′およびＸ^２′から所望の官能基を出す必要がある場
合がある。

【００８３】

【化２２】

【００８４】方法Ｌ複素環に隣接する酸性メチレン基を有する化合物５０を、塩基性条件下に２つ
の同一または異なる適切に保護されたアルキル化剤でアルキル化して化合物５１
を得ることができる。脱保護手順を行ってＸ^１′およびＸ^２′から所望の官能基
を出す必要がある場合がある。

【００８５】

【化２３】

【００８６】代表的化合物第１表および第２表には、本発明を代表する式Ｉの化合物を示してある。

【００８７】

【表３】

【００８８】

【表４】

【００８９】生理活性を示すためのアッセイ式Ｉの化合物における活性を、ＰＴＰ−１Ｂ阻害活性についての以下のアッセ
イを用いて示す。

【００９０】ホスファターゼアッセイプロトコール材料：ＥＤＴＡ−エチレンジアミン四酢酸（Sigma）。

【００９１】ＤＭＨ−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−ビス（メルカプトアセチル）−ヒド
ラジン（R. Singh and G. M. Whitesides, J. Org. Chem. 56, pp.2332-2337 (1
991)に公開の合成によるもの。ＤＴＴ−ジチオトレイトールビストリス（Bistri
s）−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）２，２′，２″−ニトリロトリエタノ
ール−（Sigma）ＴｒｉｔｏｎＸ−１００−オクチルフェノールポリ（エチレ
ン−グリコールエーテル）１０（Pierce）に代えることができる）。

【００９２】抗体：抗グルタチオンＳ−トランスフェラーゼウサギ（ＨおよびＬ）分画（Mo
lecular Probes）。

【００９３】酵素：ＧＳＴ酵素（グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ）またはアフィニテ
ィクロマトグラフィー（Huyer et al., 1997, J. Biol. Chem., 272, 843-852）
によって精製したＦＬＡＧペプチドに融合したアミノ酸１〜３２０（配列番号１
）を含むヒト組換えＰＴＰ−１Ｂ。野生型（配列番号１）は活性部位システイン
（２１５）を含むが、突然変異体（配列番号７）は活性部位セリン（２１５）を
含む。

【００９４】トリチウム化ペプチド：Ｂｚ−ＮＥＪＪ−ＣＯＮＨ_２、分子量８０８、経験式
Ｃ_３２Ｈ_３２Ｔ_２Ｏ_１２Ｐ_２Ｆ_４。

【００９５】原液（１０倍）アッセイ緩衝液５００ｍＭビストリス（Sigma）、ｐＨ６．２、ＭＷ＝２０９．２、２０ｍＭＥＤＴＡ（GIBCO/BRL）、４℃で保存。

【００９６】毎日新鮮な液を調製アッセイ緩衝液（１倍）（室温）５０ｍＭビストリス、５ｍＭＤＭＨ（ＭＷ＝２０８）。

【００９７】酵素希釈緩衝液（氷上で保存）５０ｍＭビストリス、２ｍＭＥＤＴＡ、５ｍＭＤＭＨ、２０％グリセリン（Sigma）、０．０１ｍｇ／ｍＬＴｒｉｔｏｎＸ−１００（Pierce）。

【００９８】抗体希釈緩衝液（氷上で保存）５０ｍＭビストリス、２ｍＭＥＤＴＡ。

【００９９】ＩＣ_５０結合アッセイプロトコール放射性リガンドの特定の特異的ホスファターゼへの結合を阻害する可能性のあ
る化合物（リガンド）について、以下のようにして９６ウェルプレート方式でス
クリーニングする。

【０１００】各ウェルに以下の溶液を２５℃で以下の時間的順序で加える。

【０１０１】１．アッセイ緩衝液１１０μＬ。

【０１０２】２．２５℃で５０ｍＭトリチウム化ＢｚＮ−ＥＪＪ−ＣＯＮＨ_２のアッセイ緩
衝液（１倍）溶液１０μＬ。

【０１０３】３．２５℃で二連にて調製した連続希釈での１０種類の異なる濃度の（最終Ｄ
ＭＳＯ、約５体積％）被験化合物のＤＭＳＯ溶液１０μＬ。

【０１０４】４．３．７５μｇ／ｍＬ精製ヒト組換えＧＳＴ−ＰＴＰ−１Ｂの酵素希釈緩衝
液溶液１０μＬ。

【０１０５】５．プレートを２分間振盪する。

【０１０６】６．２５℃で０．３μｇ／ｍＬ抗グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（抗Ｇ
ＳＴ）ウサギＩｇＧ（Molecular Probes）の抗体希釈緩衝液溶液１０μＬ。

【０１０７】７．プレートを２分間振盪する。

【０１０８】８．２５℃で蛋白Ａ−ＰＶＴＳＰＡビーズ（Amersham）５０μＬ。

【０１０９】９．プレートを５分間振盪する。結合シグナルをマイクロベータ（Microbeta
）９６ウェルプレートカウンターで定量する。

【０１１０】１０．非特異的シグナルを、抗ＧＳＴ抗体非存在下での酵素−リガンド結合と
定義する。

【０１１１】１１．１００％結合活性とは、抗ＧＳＴ抗体存在下であるが、試験リガンド非
存在下での酵素−リガンド結合で非特異的結合を差し引いたものと定義する。

【０１１２】１２．それに従って阻害パーセントを計算する。

【０１１３】１３．４−パラメータ／複数部位式（P. J. Huber, "Robust Statistics", Ne
w York, Wiley (1981)に記載）を用いて非線形回帰適合からＩＣ_５０値を近似し
、ｎＭ単位で報告する。

【０１１４】１４．１０μＭで９０％を超える阻害を有する試験リガンド（化合物）を活性
であると定義する。

【０１１５】酵素アッセイＰＴＰ−１Ｂアッセイ緩衝液５０ｍＭビストリス（ｐＨ＝６．３）、２ｍＭＥＤＴＡ、５ｍＭＮ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−ビス（メルカプトアセチル）ヒド
ラジン（ＤＭＨ）、基質：−２０℃で保存した１０ｍＭフルオレセイン二リン酸（ＦＤＰ）、酵素希釈緩衝液：５０ｍＭビストリス（ｐＨ＝６．３）、２ｍＭＥＤＴＡ、５ｍＭＤＭＨ、２０体積％グリセリン、０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００。

【０１１６】９６ウェルプレートで室温にてアッセイを行った。反応混合物１７０μＬ中に
は、５０ｍＭビストリス（ｐＨ＝６．３）、２ｍＭＥＤＴＡ、５ｍＭＮ，Ｎ
′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−ビス（メルカプトアセチル）ヒドラジン（ＤＭＨ）お
よび１０μＭフルオレセイン二リン酸（ＦＤＰ）を含有させた。ＤＭＳＯに溶か
した被験化合物（阻害薬）１０濃度（連続希釈）または対照用のＤＭＳＯ単独１
０μＬを各ウェルに加え、プレートを２分間混合した。希ＰＴＰ−１Ｂ（５０ｍ
Ｍビストリス（ｐＨ＝６．３）、２ｍＭＥＤＴＡ、５ｍＭＤＭＨ、２０体積
％グリセリンおよび０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００中５０ｎＭ）２０μＬ
を加えることで反応を開始した。４４０ｎｍ（スリット幅２０ｎｍ）の励起およ
び５３０ｎｍ（スリット幅２５ｎｍ）の発光を行うサイトフルオル（Cytofluor
）ＩＩプレート読取装置（PerSeptive Biosystems Inc.）を用い、１５〜３０分
間にわたって連続的に蛍光生成物であるフルオレセインモノリン酸（ＦＭＰ）の
出現をモニタリングすることで、ホスファターゼ活性を追跡した。アッセイはい
ずれも二連以上で行った。ＦＭＰ形成の初期速度を阻害薬濃度に対してプロット
し、データを４パラメータ式に適合させ、適合の変曲点がＩＣ_５０である。

【０１１７】ラットにおける薬物動態ラットにおける経口薬物動態手順：指針（Guidelines of the Canadian Council on Animal Care）に従って、動
物を飼育し、飼料を摂取させ、世話をする。

【０１１８】雄スプレーグ・ドーリーラット（３２５〜３７５ｇ）を終夜絶食させてから、
各経口血中レベル試験を行う。

【０１１９】ラットを１回に１匹ずつ固定装置に入れ、箱をしっかりと固定する。尾先端か
ら小切片を切り取ることで（１ｍｍ以下）、ゼロ血液検体を得る。次に尾を、強
くしかしゆっくりとした動きで先端からつけ根までさすることで、血液を絞り出
す。ヘパリンを塗ったバキュテーナ（vacutainer）管に血液約１ｍＬを採血する
。

【０１２０】化合物は、必要に応じて、標準的な投与容量１０ｍＬ／ｋｇで調製し、１６ゲ
ージの約７．６ｃｍ（３インチ）強制経口投与用針を胃まで通すことで経口投与
する。

【０１２１】再度尾を切る必要がない点を除き、ゼロ採血の場合と同じ方法で、それ以後の
採血を行う。尾を１枚のガーゼで清拭し、上記の方法に従って絞り出し／さすり
を行って、適切にラベルを施した管に採血する。

【０１２２】採血直後に、血液を遠心し、分離し、明瞭にマークを施した薬品瓶に入れ、分
析時まで冷凍庫保管する。

【０１２３】経口投与後のラット血中レベル測定についての代表的な時点は、０、１５分、
３０分、１時間、２時間、４時間および６時間である。

【０１２４】４時間の時点での採血後、ラットには飼料を自由に摂取させる。試験中のいか
なる時点でも飲料水は与える。媒体経口ラット血中レベル測定では、以下の媒体を用いることができる。

【０１２５】ＰＥＧ２００／３００／４００：２ｍＬ／ｋｇに制限、メトセル０．５％〜１．０％：１０ｍＬ／ｋｇ、Ｔｗｅｅｎ８０：１０ｍＬ／ｋｇ。

【０１２６】経口血中レベル用の化合物は懸濁液の形とすることができる。溶解度を高める
ため、液を約５分間超音波処理器で処理することができる。

【０１２７】分析においては、小分けサンプルを等量のアセトニトリルで希釈し、遠心して
、蛋白沈殿物を除去する。上清を、ＵＶ検出器を取り付けたＣ−１８ＨＰＬＣカ
ラムに直接注入する。既知量の薬剤を入れた透明血液検体に関して定量を行う。
静脈投与と経口投与で曲線下面積（ＡＵＣ）を比較することで、生物学的利用能
（Ｆ）を評価する。

【０１２８】

【数１】クリアランス速度を、以下の関係式から計算する。

【０１２９】

【数２】ＣＬの単位はｍＬ／ｈ・ｋｇ（ミリリットル／時・キログラム）である。

【０１３０】ラットにおける静脈投与薬物動態手順：指針（Guidelines of the Canadian Council on Animal Care）に従って、動
物を飼育し、飼料を摂取させ、世話をする。

【０１３１】雄スプレーグ・ドーリーラット（３２５〜３７５ｇ）を、吊り上げ床、ケージ
上面、飲料水瓶および飼料のあるプラスチック製靴箱型ケージに入れる。

【０１３２】化合物は必要に応じて、標準的投与容量１ｍＬ／ｋｇで調製する。

【０１３３】ラットについてはゼロ採血用に採血し、ＣＯ_２鎮静下で投与を行う。ラットを
１回に１匹ずつ、準備しておいたＣＯ_２室に入れ、ラットが立直り反射を失った
ら直ちにＣＯ_２室から出す。次に、ラットを拘束台に載せ、口輪の上にＣＯ_２導
入管を取り付けた円錐頭を置き、ラットをその台にゴムで拘束する。鉗子と鋏を
用いて頸静脈を露出させ、ゼロ検体を採血し、次に所定用量の化合物を頸静脈に
注射する。注射部位を指で軽く押さえ、円錐頭を外す。時間を記録し、これをゼ
ロ時点とする。

【０１３４】尾の先端から小切片を切り取ることで（１〜２ｍｍ）、５分間の放血で採血を
行う。次に尾を、強くしかしゆっくりとした動きで先端からつけ根までさするこ
とで、尾から血液を絞り出す。ヘパリンを塗った採血管に血液約１ｍＬを採血す
る。再度尾を切る必要がない点を除き、同じ方法で、それ以後の採血を行う。尾
を１枚のガーゼで清拭し、上記の方法に従って、適切にラベルを施した管に採血
する。

【０１３５】静脈投与後のラット血中レベル測定についての代表的な時点は、０、５分、１５分、３０分、１時間、２時間および６時間、あるいは０、５分、３０分、１時間、２時間、４時間および６時間である。

【０１３６】媒体静脈投与ラット血中レベル測定では、以下の媒体を用いることができる。

【０１３７】ブドウ糖：１ｍＬ／ｋｇ、２−ヒドロキシプロピル−ｂ−シクロデキストリン：１ｍＬ／ｋｇ、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）：動物当たり０．１ｍＬの投与容量に制限
、ＰＥＧ２００：４０％無菌水との混合で６０％以下−１ｍＬ／ｋｇ。

【０１３８】ブドウ糖を用いる場合、溶液が濁っている場合は、重炭酸ナトリウムまたは炭
酸ナトリウムを加えることができる。

【０１３９】分析においては、小分けサンプルを等量のアセトニトリルで希釈し、遠心して
、蛋白沈殿物を除去する。上清を、ＵＶ検出器を取り付けたＣ−１８ＨＰＬＣカ
ラムに直接注入する。既知量の薬剤を入れた透明血液検体に関して定量を行う。
静脈投与と経口投与で曲線下面積（ＡＵＣ）を比較することで、生物学的利用能
（Ｆ）を評価する。

【０１４０】

【数３】クリアランス速度を、以下の関係式から計算する。

【０１４１】

【数４】ＣＬの単位はｍＬ／ｈ・ｋｇ（ミリリットル／時・キログラム）である。

【０１４２】以下、実施例によって本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例によ
って限定されるものではない。以下の実施例において、別段の断りがない限り、
下記の（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）の通りとする。

【０１４３】（ｉ）操作はいずれも室温もしくは環境温度、すなわち１８〜２５℃の範囲の
温度で行った。

【０１４４】（ｉｉ）溶媒留去は、６０℃以下の浴温で、減圧下（６００〜４０００パスカ
ル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）にて、ロータリーエバポレータを用いて行った。

【０１４５】（ｉｉｉ）反応の経過は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡し、
反応時間は例示のみを目的として示してある。

【０１４６】（ｉｖ）融点は未補正であり、「ｄ」は分解を示している。示した融点は、こ
こに記載の方法に従って製造された材料について得られた融点である。一部の製
造においては、多形によって、異なる融点を有する材料が単離される場合がある
。

【０１４７】（ｖ）全ての最終生成物の構造および純度は、ＴＬＣ、質量スペクトル分析、
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定または微量分析データのうちの１以上の方
法によって確認したものである。

【０１４８】（ｖｉ）収率は、例示のみを目的として示したものである。

【０１４９】（ｖｉｉ）ＮＭＲデータがある場合、そのデータは、指定の溶媒を用いて３０
０ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで測定した、内部標準としてのテトラメチルシラン
（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで与えられる主要な特徴的プロトンについてのデルタ
（ｄ）値の形で示してある。信号の形状に関して使用される略称は、ｓ（一重線
）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広い）などである。さ
らに、「Ａｒ」は芳香環の信号を表す。

【０１５０】（ｖｉｉｉ）化学記号はその通常の意味を有する。以下の略称も用いた；ｖ（
容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、
ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、
ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。

【０１５１】実施例１２，２−ジ｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝マロン酸ベン
ジルメチルエステル。

【０１５２】段階１：ヒドロキシ（４−メチルフェニル）メチルホスホン酸ジ（ｔｅｒｔ− ブチル）亜リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｇ）のＴＨＦ（７００ｍＬ）溶液を−７
８℃で冷却し、それにＬｉＮ（ＴＭＳ）_２（１６５ｍＬ、１ＭＴＨＦ溶液）を
滴下した。−７８℃で３０分間撹拌後、４−トルアルデヒド溶液（１８ｍＬのＴ
ＨＦ（１００ｍＬ）溶液）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間、０℃で
２時間撹拌し、５０％飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液４００ｍＬで反応停止した。混合物
を２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１リットルで抽出し、抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で脱
水した。濃縮およびヘキサンからの磨砕（swishing）後に、標題化合物３２ｇを
白色固体として得た。

【０１５３】 ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）δ７．３６（２Ｈ、ｄｄ）、
７．１２（２Ｈ、ｄ）、４．５５〜４．７５（２Ｈ、ｍ）、２．２９（３Ｈ、ｓ
）、１．４０（９Ｈ、ｓ）、１．３４（９Ｈ、ｓ）。

【０１５４】段階２：（４−メチルベンゾイル）ホスホン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）オキサリルクロライド（１．７５ｍＬ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）溶液を−
７８℃で冷却し、それにＤＭＳＯ（２．９ｍＬ）を滴下した。混合物を−７８℃
で１０分間撹拌し、ヒドロキシ（４−メチルフェニル）メチルホスホン酸ジ（ｔ
ｅｒｔ−ブチル）溶液（３．１４ｇのＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液）を滴下し
た。−７８℃で３０分間撹拌後、Ｅｔ_３Ｎ１４ｍＬを加えた。得られた混合物
を−７８℃で３０分間、室温で４５分間撹拌し、５０％飽和ＮａＣｌ溶液２００
ｍＬで反応停止した。混合物を１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２００ｍＬで２回抽
出し、抽出液をＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮して、標題化合物３ｇを黄色油状物と
して得た。

【０１５５】 ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）δ８．１８（２Ｈ、ｄ）、７
．３７（２Ｈ、ｄ）、２．４１（３Ｈ、ｓ）、１．５３（１８Ｈ、ｓ）。

【０１５６】段階３：［４−（ブロモメチル）ベンゾイル］ホスホン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（４−メチルベンゾイル）ホスホン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（１０ｇ），Ｎ
ＢＳ（８．３ｇ）、ＮａＨＣＯ_３（１０ｇ）および過酸化ベンゾイル（０．１ｇ
）のＣＣｌ_４（２００ｍＬ）中混合物を２０分間加熱還流した。混合物を冷却し
て室温とし、１０：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２００ｍＬで希釈し、シリカゲル層
で濾過した。濾液を濃縮し、残留物をヘキサンから磨砕させて（swish）、標題
化合物２．８ｇをベージュ固体として得た。

【０１５７】 ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）δ８．２８（２Ｈ、ｄ）、７
．６６（２Ｈ、ｄ）、４．７３（２Ｈ、ｓ）、１．５０（１８Ｈ、ｓ）。

【０１５８】段階４：［［４−（ブロモメチル）フェニル］（ジフルオロ）メチル］ホスホン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジエチルアミノ硫黄三フッ化物（９ｍＬ）および［４−（ブロモメチル）ベン
ゾイル］ホスホン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（２．８ｇ）を−７８℃で混合した
。混合物を３０分間かけて徐々に昇温させて室温とし、室温で１４時間撹拌した
。反応混合物を４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３００ｍＬ、飽和ＮａＨＣＯ_３３０
０ｍＬおよびｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ１０ｍＬの０℃混合液に高撹拌下で投入した。有
機層を分液し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して、標題化合物２．４ｇを赤色油
状物として得た。

【０１５９】 ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）δ７．５８（４Ｈ、ｄ）、４
．７０（２Ｈ、ｓ）、１．４３（１８Ｈ、ｓ）。

【０１６０】段階５：２，２−ジ｛４−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）（ジフルオロ）メチル］ベンジル｝マロン酸ベンジルメチルエステルマロン酸ベンジルメチル（０．２ｇ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液にＮａＨ（０．
０８ｇ、鉱油中６０％）、［［４−（ブロモメチル）フェニル］（ジフルオロ）
メチル］ホスホン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（０．８３ｇ）およびｎ−Ｂｕ_４Ｎ
Ｉ（０．０８ｇ）をこの順序で加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、
飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液２０ｍＬで反応停止し、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５０
ｍＬで抽出した。抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。残留物について、
溶離液を２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃとするシリカゲルクロマトグラフィー精製
を行った。最初に２−｛４−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）（ジフル
オロ）メチル］ベンジル｝マロン酸１−ベンジル３−メチルが溶出し、次に油状
物としての標題化合物（０．３ｇ）が溶出した。

【０１６１】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）δ７．５１（４Ｈ、ｄ）、７
．３〜７．４２（９Ｈ、ｍ）、５．１４（２Ｈ、ｓ）、３．６２（３Ｈ、ｓ）、
３．２７（４Ｈ、ｓ）、１．４４（３６Ｈ、ｓ）。

【０１６２】段階６：２，２−ジ｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝マロン酸ベンジルメチルエステル２，２−ジ｛４−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）（ジフルオロ）メ
チル］ベンジル｝マロン酸ベンジルメチルエステル（５０ｍｇ）の１０：１ＴＦ
Ａ／水（５ｍＬ）溶液を２時間撹拌し、濃縮した。残留物を水５ｍＬに溶かし、
エーテル５ｍＬで２回洗浄し、水溶液を凍結乾燥して、標題化合物１５ｍｇをベ
ージュ固体として得た。

【０１６３】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ７．２２（４Ｈ、ｄ）、
７．０２〜７．１２（３Ｈ、ｍ）、６．９２〜７．００（６Ｈ、ｍ）、４．８０
（２Ｈ、ｓ）、３．２８（３Ｈ、ｓ）、２．９６（４Ｈ、ｓ）。

【０１６４】実施例２２，２−ジ｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝マロン酸ジベ
ンジルエステル。

【０１６５】段階１：２，２−ジ｛４−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）（ジフルオロ）メチル］ベンジル｝マロン酸ジベンジルマロン酸ジベンジル（０．５ｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．１
２ｇ、鉱油中８０％）、［［４−（ブロモメチル）フェニル］（ジフルオロ）メ
チル］ホスホン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（１．６０ｇ）をこの順序で加えた。
反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液２０ｍＬで反応停止し
、ＥｔＯＡｃ５０ｍＬで抽出した。抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。
残留物について、溶離液を１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃとするシリカゲルクロマ
トグラフィー精製を行って、標題化合物（０．３ｇ）を得た。

【０１６６】段階２：２，２−ジ｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝マロン酸ジベンジルエステル２，２−ジ｛４−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）（ジフルオロ）メ
チル］ベンジル｝マロン酸ジベンジル（１００ｍｇ）の１０：１ＴＦＡ／水（２
ｍＬ）溶液を０．５時間撹拌し、濃縮した。残留物を水５ｍＬに溶かし、凍結乾
燥して、標題化合物１００ｍｇをベージュ固体として得た。

【０１６７】 ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）δ７．１０〜７．５０（１８
Ｈ、ｍ）、５．０５（４Ｈ、ｓ）、３．２０（４Ｈ、ｓ）。

【０１６８】実施例３２，２−ジ｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝マロン酸ジイ
ソプロピルエステル。

【０１６９】 ^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）δ１．１５（１２Ｈ、ｄ）、
３．２２（４Ｈ、ｓ）、４．４５（２Ｈ、ｍ）、７．３２（４Ｈ、ｄ）、７．５
２（４Ｈ、ｄ）。

【０１７０】実施例４２，２−ジ｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−３−メトキ
シ−３−オキソプロパン酸。

【０１７１】段階１：２，２−ジ｛４−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）（ジフルオロ）メチル］ベンジル｝−３−メトキシ−３−オキソプロパン酸２，２−ジ｛４−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）（ジフルオロ）メ
チル］ベンジル｝マロン酸ベンジルメチルエステル（０．２ｇ）およびＰｄ／Ｃ
（０．１ｇ、１０％）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中混合物を約０．３４ＭＰａ（５
０ｐｓｉ）のＨ_２下に３時間振盪した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留
物について溶離液を３：２：０．１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＡｃＯＨとするシリ
カゲルクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物０．１ｇを黄色シロップと
して得た。

【０１７２】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）δ７．５２（４Ｈ、ｄ）、７
．３８（４Ｈ、ｄ）、３．６８（３Ｈ、ｓ）、３．３０（２Ｈ、ｄ）、３．２４
（２Ｈ、ｄ）、１．４５（３６Ｈ、ｓ）。

【０１７３】段階２：２，２−ジ｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−３ −メトキシ−３−オキソプロパン酸２，２−ジ｛４−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）（ジフルオロ）メ
チル］ベンジル｝−３−メトキシ−３−オキソプロパン酸（８０ｍｇ）の１０：
１ＴＦＡ／水（５ｍＬ）溶液を１時間撹拌し、濃縮した。残留物を水４ｍＬに溶
かし、エーテル５ｍＬで２回洗浄し、水溶液を凍結乾燥して、標題化合物２０ｍ
ｇを白色固体として得た。

【０１７４】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ７．５３（４Ｈ、ｄ）、
７．３３（４Ｈ、ｄ）、３．６４（３Ｈ、ｓ）、３．２５（２Ｈ、ｄ）、３．２
０（２Ｈ、ｄ）。

【０１７５】実施例５３−（ベンジルアミノ）−２，２−ジ｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル
］ベンジル｝−３−オキソプロパン酸メチルエステル；段階１：３−（ベンジルアミノ）−２，２−ジ｛４−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）（ジフルオロ）メチル］ベンジル｝−３−オキソプロパン酸メチル２，２−ジ｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−３−メトキ
シ−３−オキソプロパン酸（０．１ｇ）、Ｉ−Ｐｔ_２ＮＥｔ（０．２ｍＬ）ベン
ジルアミン（０．１ｍＬ）およびＨＡＴＵ（０．２ｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混
合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物をブライン１０ｍＬに投入し、１：１
ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５０ｍＬで抽出した。抽出液をＮａ_２ＳＯ_２で脱水し、濃
縮した。残留物について１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲル
クロマトグラフィー精製を行って、標題化合物１５ｍｇを黄色シロップとして得
た。

【０１７６】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）δ７．４５（４Ｈ、ｄ）、７
．２２〜７．３５（３Ｈ、ｍ）、７．２２（４Ｈ、ｄ）、４．３４（２Ｈ、ｄ）
、３．７６（３Ｈ、ｓ）、３．６０（２Ｈ、ｄ）、３．４０（２Ｈ、ｄ）、１．
４３（１８Ｈ、ｓ）、１．４０（１８Ｈ、ｓ）。

【０１７７】段階２：３−（ベンジルアミノ）−２，２−ジ｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−３−オキソプロパン酸メチルエステル３−（ベンジルアミノ）−２，２−ジ｛４−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホス
ホリル）（ジフルオロ）メチル］ベンジル｝−３−オキソプロパン酸メチル（１
５ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）およびTＦＡ（１．５ｍＬ）溶液を２時間撹
拌し、濃縮した。残留物を水３ｍＬに溶かし、エーテル２ｍＬで３回洗浄し、水
溶液を凍結乾燥して、標題化合物１３ｍｇを白色固体として得た。

【０１７８】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ７．４７（４Ｈ、ｄ）、
７．１０〜７．２０（３Ｈ、ｍ）、７．１５（４Ｈ、ｓ）、７．０２（２Ｈ、ｄ
）、４．３０（２Ｈ、ｄ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、３．４８（２Ｈ、ｄ）、３
．３０（２Ｈ、ｄ）。

【０１７９】実施例６２，２−ジ｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝マロン酸。

【０１８０】実施例２の生成物（０．２ｇ）、ＰｄＣｌ_２および数滴のＨＣＯ_２ＨのＭｅＯ
Ｈ（２０ｍＬ）中混合物を約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）のＨ_２下に２４時間
振盪した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を濃縮した。残留物を凍結乾燥し
て、標題化合物０．１ｇを得た。

【０１８１】 ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ７．２５〜７．６０（８
Ｈ、ｍ）、３．１５（４Ｈ、ｓ）。

【０１８２】実施例７２−｛４−［３−（ベンジルオキシ）−２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）
メチル］ベンジル｝−２−（メトキシカルボニル）−３−オキソプロピル］フェ
ニル｝−２，２−ジフルオロ酢酸。

【０１８３】原料の２−｛４−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）（ジフルオロ）メ
チル］ベンジル｝マロン酸１−ベンジル３−メチル（０．１２ｇ）のＤＭＦ（５
．０ｍＬ）溶液にＮａＨ（５５ｍｇ）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌し
た。次に、２−［４−（ブロモメチル）フェニル］−２，２−ジフルオロ酢酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（０．０８５ｇ、J. W. Tilley et al., J. Med. Chem. 1991, 3
4, 1125記載の手順に従って製造）を混合物に加えた。２時間撹拌後、混合物を
Ｈ_２Ｏで反応停止し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。抽出液をＮａ_２ＳＯ _４で脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物をＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ溶液（３ｍＬ、
９：１）で室温にて３時間処理し、溶媒留去して乾固させた。粗生成物を逆相Ｈ
ＰＬＣで精製して、標題化合物１２ｍｇを得た。

【０１８４】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ３．２５（２Ｈ、ｍ）、３．５
２（３Ｈ、ｓ）、５．０５（２Ｈ、ｍ）、７．２５（５Ｈ、ｍ）、７．３５（４
Ｈ、ｍ）、７．５０（４Ｈ、ｍ）。

【０１８５】実施例８２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−２−［４−（ホス
ホノメチル）ベンジル］マロン酸ジベンジルエステル。

【０１８６】段階１：２−｛４−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）メチル］ベンジル｝マロン酸ジベンジルマロン酸ジベンジル（０．５ｇ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．０
６ｇ、鉱油中８０％）、［４−（ブロモメチル）ベンジル］ホスホン酸ジ（ｔｅ
ｒｔ−ブチル）（０．６６ｇ）をこの順序で加えた。反応混合物を室温で１時間
撹拌し、飽和ＮＨ_４ＯＡｃ水溶液２０ｍＬで反応停止し、ＥｔＯＡｃ５０ｍＬで
抽出した。抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。残留物について溶離液を
とするシリカゲルクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物（０．２ｇ）を
得た。

【０１８７】段階２：２−｛４−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）（ジフルオロ）メチル］ベンジル｝−２−｛４−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）メチル］ベンジル｝マロン酸ジベンジル段階１の生成物および［［４−（ブロモメチル）フェニル］（ジフルオロ）メ
チル］ホスホン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）を段階１に記載の同じ条件下で用いる
ことで、標題化合物を得た。

【０１８８】段階３：２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−２−［４ −（ホスホノメチル）ベンジル］マロン酸ジベンジルエステル実施例２段階２に記載のものと同じ手順を用いることで、標題化合物を得た。

【０１８９】 ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）δ７．００〜７．５０（１８
Ｈ、ｍ）、５．１０（４Ｈ、ｓ）、３．１５（４Ｈ、ｓ）、２．８０（２Ｈ、ｄ
）。

【０１９０】実施例９２−（４−カルボキシベンジル）−２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチ
ル］ベンジル｝マロン酸ジベンジルエステル。

【０１９１】マロン酸ジベンジル（０．５５ｇ）のＤＭＦ（１６ｍＬ）溶液にＮａＨ（０．
１１１ｇ）２当量を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌した。次にｐ−ブロモ
メチル安息香酸（０．４１６ｇ）を混合物に加えた。２時間撹拌後、追加のＮａ
Ｈ（５５ｍｇ）を加え、混合物を３０分間撹拌し、［［４−（ブロモメチル）フ
ェニル］（ジフルオロ）メチル］ホスホン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（０．８ｇ
）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、Ｈ_２Ｏ、ＡｃＯＨで反応停止し、
ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を脱水し、溶媒留去し、残留物をＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ
９：１で１時間処理し、溶媒留去し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化
合物１５ｍｇを得た。

【０１９２】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ３．２８（２Ｈ、ｍ）、５．１
０（４Ｈ、ｓ）、５．４０（２Ｈ、ｓ）、７．１８（４Ｈ、ｍ）、７．２２（８
Ｈ、ｍ）、７．５５（２Ｈ、ｄ）、７．６５（２Ｈ、ｄ）、７．７５（２Ｈ、ｄ
）。

【０１９３】実施例１０２−ベンジル−２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝マロ
ン酸ジベンジルエステル。

【０１９４】 ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）δ７．１５〜７．５５（１９
Ｈ、ｍ）、５．０５（４Ｈ、ｓ）、３．２０（４Ｈ、ｓ）。

【０１９５】実施例１１２，２−ジ｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−１，３−プ
ロパン−ジオール・ジベンジルエーテル。

【０１９６】段階１：２，２−ジ［４−（ジエトキシメチル）ベンジル］マロン酸ジメチルマロン酸ジメチル（０．６６ｇ）、１−（ブロモメチル）−４−（ジエトキシ
メチル）ベンゼン（２．７３ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液をＮａＨ（０．４ｇ
、鉱油中６０％）で処理した。混合物を室温で３時間、５０℃で１時間撹拌し、
飽和ＮＨ_４Ｃｌ１００ｍＬで反応停止した。生成物を１：１ヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃ２００ｍＬで抽出した。抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して、標題化合
物（３ｇ）を得た。それをそれ以上精製せずに使用した。

【０１９７】段階２：２，２−ジ［４−（ジエトキシメチル）ベンジル］−１，３−プロパンジオール２，２−ジ［４−（ジエトキシメチル）ベンジル］マロン酸ジメチル（３ｇ、
粗取得物）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を０℃で冷却し、それにＬｉＡｌＨ_４（
０．７ｇ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、アセトン（５ｍＬ）と
次に２０％酒石酸ナトリウムカリウム水溶液１００ｍＬを加えることで反応停止
した。混合物をＥｔＯＡｃ２００ｍＬで２回抽出した。抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で
脱水し、濃縮して粗標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに使用した。

【０１９８】段階３：２，２−ジ（４−ホルミルベンジル）−１，３−プロパンジオール・ジベンジルエーテル２，２−ジ［４−（ジエトキシメチル）ベンジル］−１，３−プロパンジオー
ル（２ｇ、粗取得物）、臭化ベンジル（１．２ｍＬ）およびＮａＨ（０．６ｇ、
鉱油中６０％）の混合物を４０℃で２日間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ
５０ｍＬで反応停止し、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１００ｍＬで抽出した。
抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。残留物をアセトン２００ｍＬに溶か
し、ｐ−ＴｓＯＨ２００ｍｇで処理した。１時間撹拌後、Ｅｔ_３Ｎ１ｍＬを
加え、反応混合物を濃縮した。残留物について、溶離液を５：１ヘキサン／Ｅｔ
ＯＡｃとするシリカゲルクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物２．４ｇ
を得た。

【０１９９】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）δ１０．００（２Ｈ、ｓ）、
７．７９（４Ｈ、ｄ）、７．２８〜７．５０（１４Ｈ、ｍ）、４．５３（４Ｈ、
ｓ）、２．９９（４Ｈ、ｓ）、２．９７（４Ｈ、ｓ）。

【０２００】段階４：２，２−ジ｛４−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）カルボニル］ベンジル｝−１，３−プロパンジオール・ジベンジルエーテル亜リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を−７
８℃で冷却し、それにＬｉＮ（ＴＭＳ）_２溶液（１２．５ｍＬ、１ＭＴＨＦ溶
液）を滴下した。−７８℃で３０分間撹拌後、２，２−ジ（４−ホルミルベンジ
ル）−１，３−プロパンジオール・ジベンジルエーテル溶液（１．２ｇのＴＨＦ
（６ｍＬ）溶液）を加えた。反応混合物を−７８℃で１０分間、０℃で２０分間
撹拌し、５０％飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液５０ｍＬで反応停止した。混合物をＥｔＯ
Ａｃ７０ｍＬで２回抽出し、抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で脱水した。濃縮後、粗生成
物を実施例１段階２に記載のものと同じ条件下に酸化して標題化合物を得た。そ
れについて溶離液を２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃとするシリカゲルクロマトグラ
フィー精製を行った。

【０２０１】段階５：２，２−ジ｛４−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）（ジフルオロ）メチル］ベンジル｝−１，３−プロパンジオール・ジベンジルエーテル
ジエチルアミノ硫黄三フッ化物（５．５ｍＬ）および段階４からの生成物（１
．０ｇ）を−７８℃で混合した。混合物を３０分間かけて徐々に昇温させて室温
とし、室温で３日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ２００ｍＬ、飽和ＮａＨ
ＣＯ_３２００ｍＬおよびＥｔ_３Ｎ２０ｍＬの０℃混合液に高撹拌下で投入した。
有機層を分液し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。残留物について溶離液を２
：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃとするシリカゲルクロマトグラフィー精製を行って標
題化合物０．２５ｇを黄色油状物として得た。

【０２０２】段階６：２，２−ジ｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−１，３−プロパン−ジオール・ジベンジルエーテル段階５からの生成物（０．２５ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）およびＴＦＡ（
２ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残留物を水２０ｍＬに溶か
し、１：１ヘキサン／エーテル１０ｍＬで２回洗浄した。水層を凍結乾燥して、
標題化合物０．１３ｇを黄色固体として得た。

【０２０３】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ８．１０〜８．２４（１
４Ｈ、ｍ）、７．９９（４Ｈ、ｄ）、５．２５（４Ｈ、ｓ）、３．７２（４Ｈ、
ｓ）、３．５７（４Ｈ、ｓ）。

【０２０４】実施例１２２，２−ジ｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−１，３−プ
ロパン−ジオール。

【０２０５】実施例１１段階６の生成物（３５ｍｇ）およびＰｄＣｌ_２（１０ｍｇ）のＭｅ
ＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）の水素下に１６時
間振盪した。混合物をセライト層濾過し、濾液を濃縮して標題化合物３０ｍｇを
得た。

【０２０６】実施例１３２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−２−［４−（メチ
ルスルホニル）ベンジル］マロン酸ジベンジルエステル。

【０２０７】 ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）δ７．１５〜７．９５（１８
Ｈ、ｍ）、５．１０（４Ｈ、ｓ）、３．２０（２Ｈ、ｓ）、３．３０（２Ｈ、ｓ
）、３．０５（３Ｈ、ｓ）。

【０２０８】実施例１４２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−２−｛４−［（メ
チルスルホニル）メチル］ベンジル｝マロン酸ジベンジルエステル。

【０２０９】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）δ７．５３（２Ｈ、ｄ）、７
．２０〜７．４０（１６Ｈ、ｍ）、５．０５（４Ｈ、ｓ）、４．３５（２Ｈ、ｓ
）、３．２８（２Ｈ、ｓ）、３．２５（２Ｈ、ｓ）、２．２９（３Ｈ、ｓ）。

【０２１０】実施例１５２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−２−｛４−［（エ
チルスルホニル）メチル］ベンジル｝マロン酸ジベンジルエステル。

【０２１１】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）δ７．５２（２Ｈ、ｄ）、７
．２０〜７．４０（１６Ｈ、ｍ）、５．０５（４Ｈ、ｓ）、４．３４（２Ｈ、ｓ
）、３．２８（２Ｈ、ｓ）、３．２５（２Ｈ、ｓ）、２．９４（２Ｈ、ｑ）、１
．２７（３Ｈ、ｔ）。

【０２１２】実施例１６（４−［２−（４−（アミノスルホニル）ベンジル）−３−（ベンジルオキシ
）−２−（ベンジルオキシカルボニル）−３−オキソプロピル］フェニル）（ジ
フルオロ）メチルホスホン酸。

【０２１３】段階１：２−［４−（メチルスルファニル）ベンジル］マロン酸ジベンジル
Ｉ（３．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を０℃とし、そ
れにＮａＨ（０．３１７ｇ、オイル中８０％）を加えた。１時間後、４−メチル
チオベンジルクロライド（１．３９ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物
を０℃で１５分間撹拌し、次に室温で２時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１
００ｍＬ）を加え、生成物をＥｔ_２Ｏで抽出した。有機層をＨ_２Ｏおよびブライ
ンで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒留去した。残留物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（１：１０ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して無色
油状物（３．９ｇ）を得た。

【０２１４】段階２：２−［４−（メチルスルフィニル）ベンジル］マロン酸ジベンジル
実施例３０段階５と同様にして製造した。

【０２１５】段階３：２−［４−（アミノスルホニル）ベンジル］マロン酸ジベンジル段階２からのスルホキシド（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の無水トリフルオロ
酢酸（１０ｍＬ）溶液を２０分間還流させた。溶媒を減圧下に除去し、残留物を
トルエンと２回共沸留去した。ＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｈ_２Ｏ（１：１）（２０ｍＬ）を
加え、Ｎ_２を０℃で溶液に３０分間吹き込んだ。ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、
Ｃｌ_２を溶液に１５分間吹き込んだ。混合物を室温で３０分間撹拌し、そこで減
圧下に溶媒を除去し、残留物をＴＨＦに溶かした。０℃まで冷却した後、濃ＮＨ _４ＯＨを加えた。標準的な水／ＥｔＯＡｃによる後処理後、粗生成物をフラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製して、シロップ（０．５３ｇ）を得た。

【０２１６】段階４：２−［４−（アミノスルホニル）ベンジル）−２−｛４−［［ｔｅｒｔ−ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル］（ジフルオロ）メチル］ベンジル｝マロン酸ジベンジル段階３からのスルホンアミド（０．５３ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５
ｍＬ）溶液を０℃とし、それにＮａＨ（３９ｍｇ、オイル中８０％）を加えた。
０℃で２０分後、［４−（ブロモメチル）フェニル］（ジフルオロ）メチルホス
ホン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（０．５３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍ
Ｌ）溶液を注射器を用いて加えた。０℃で１時間後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１０
ｍＬ）を加え、生成物をＥｔ_２Ｏで抽出した。有機層をＨ_２Ｏおよびブラインで
洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒留去した。残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次にＥｔＯＡｃ、次にＭｅＯ
Ｈ）によって精製して、淡褐色シロップ（０．４６ｇ）を得た。

【０２１７】段階５：（４−{２−（４−（アミノスルホニル）ベンジル）−３−（ベンジ
ルオキシ）−２−[（（ベンジルオキシ）カルボニル]−３−オキソプロピル}フ
ェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸段階４からの生成物（２２５ｍｇ）をＨＯＡｃ（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．
５ｍＬ）に溶かした。室温で４８時間撹拌後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を
トルエンと２回、アセトンと１回共留去した。黄褐色ガム状物（２００ｍｇ）を
得た。

【０２１８】 ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏｄ_６）δ３．１４〜３．２２（ｍ、４
Ｈ）、５．００〜５．０７（ｍ、４Ｈ）、７．０９〜７．１４（ｍ、２Ｈ）、７
．１４〜７．２３（ｍ、４Ｈ）、７．２５〜７．３７（ｍ、８Ｈ）、７．４４〜
７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．６８〜７．７４（ｍ、２Ｈ）。

【０２１９】実施例１７２−［４−（３−（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル
］−２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−３−オキソプロ
ピル）フェニル］−２，２−ジフルオロ酢酸。

【０２２０】段階１：実施例７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

【０２２１】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）δ７．５０（４Ｈ、ｄ）、７
．３５〜７．１０（１４Ｈ、ｍ）、５．０５（４Ｈ、ｓ）、３．３０（４Ｈ、ｓ
）、２．６０（６Ｈ、ｓ）。

【０２２２】実施例１８（４−（２−［４−（アミノカルボニル）ベンジル］−３−（ベンジルオキシ
）−２−［（ベンジルオキシカルボニル］−３−オキソプロピル｝フェニル）（
ジフルオロ）メチルホスホン酸。

【０２２３】段階１：２−｛４−［［ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホスホリル］（ジフルオロ）メチル）ベンジル｝マロン酸ジベンジルマロン酸ジベンジル（０．６８９ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ
）溶液に０℃で、ＮａＨのオイル中分散品（０．０５３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）
、［［４−ブロモメチル］フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸ジ（ｔｅ
ｒｔ−ブチル）（０．５００ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびｎＢｕ_４ＮＩを加え
た。ＴＬＣで反応完結が示された後（室温）、反応を飽和ＮＨ_４ＯＡｃで停止し
た。通常の後処理およびフラッシュクロマトグラフィー精製後に、標題化合物４
３０ｍｇを得た。

【０２２４】段階２：２−［４−（アミノカルボニル）ベンジル］−２−｛４−［［ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホスホリル］（ジフルオロ）メチル］ベンジル｝マロン酸ジベンジル段階１の化合物（０．０５０ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ
）溶液に０℃でＮａ（０．００４ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）および４−ブロモチ
ルベンズアミド（０．０２ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間後
、反応混合物をＨ_２Ｏおよび酢酸エチルに投入した。有機相を分液し、Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。フラッシュクロマトグラフィーによって
標題化合物を精製した。

【０２２５】段階３：（４−（２−［４−（アミノカルボニル）ベンジル］−３−（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシカルボニル］−３−オキソプロピル｝フェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸段階２の化合物を実施例２３段階５に記載の方法に従ってＴＦＡ−Ｈ_２Ｏで処
理した。

【０２２６】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δ３．２０（４Ｈ、２ｓ）
、５．０５（４Ｈ、ｓ）、７．２０〜７．８５（１８Ｈ、ｍ）。

【０２２７】実施例１９｛４−［２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−３−イソ
プロポキシ−２−（イソプロポキシメチル）プロピル］フェニル｝（ジフルオロ
）メチルホスホン酸。

【０２２８】段階１：２，２−ビス（４−ブロモベンジル）−１，３−プロパンジオール
マロン酸ジメチル（６．６０ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液
にＮａＨ（２．００ｇ、５０ｍｍｏｌ）および４−ブロモメチルブロモベンゼン
（２５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６時間後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ２０
０ｍＬおよびＨ_２Ｏ２００ｍＬを加えた。粗生成物をトルエンおよびエーテル
の混合液で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。ＴＨＦ（３
００ｍＬ）に溶かした取得油状物に０℃でＬＡＨ（４．５ｇ）を加えた。室温で
２時間後、アセトン２０ｍＬおよび２０％酒石酸カリウムナトリウム３００ｍＬ
で反応停止した。化合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、溶媒留
去し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して取得物１９ｇを得た。

【０２２９】段階２：１−［３−（イソプロポキシ）−２−［（イソプロポキシ）メチル］ −２−（４−ブロモベンジル）プロピル］−４−ブロモベンゼンベンジル３−（ベンジルオキシ）−２，２−ビス（４−ブロモベンジル）プロピルエーテル段階１のジブロマイド（１．００ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３
０ｍＬ）溶液を−７８℃とし、それに２−ヨードプロパン（２ｍＬ）およびトリ
フルオロメタン硫酸銀（１．７０ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）および２，６−ジｔｅ
ｒｔブチル−４−メチル−ピリジン（１．４０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を加えた
。室温で３日後、反応混合物を濾過し、有機溶媒を減圧下に留去した。粗生成物
に対してヘキサンを加え、濾過して、標題生成物を濾液中に得た。

【０２３０】段階３：４−［３−（イソプロポキシ）−２−［（イソプロポキシ）メチル］ −２−（４−ホルミルベンジル）プロピル］ベンズアルデヒド段階２の化合物（０．７３ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に
−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．８０ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を加えた。−７
８℃で４０分後、ＤＭＦ（１．１ｍＬ）を加え、反応液を室温で撹拌した。反応
混合物をＮＨ_４ＯＡｃとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分液し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。標題化合物をフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製して、白色固体３５６ｍｇを得た。

【０２３１】段階４：２，２−ジ（４−Ｉ［（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）カルボニル）］ベンジル）−１，３−プロパンジオール・ジイソプロピルエーテル実施例１１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

【０２３２】段階５：２，２−ジ−（４−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）（ジフルオロ）メチル］ベンジル）−１，３−プロパンジオール・ジイソプロピルエーテル実施例１１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

【０２３３】段階６：｛４−［２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝− ３−イソプロポキシ−２−（イソプロポキシメチル）プロピル］フェニル｝（ジフルオロ段階５の化合物（０．１４０ｇ）にＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）および数滴のＨ_２Ｏを加えた。２４時間後、溶媒を留去して標題化合物を得た。

【０２３４】 ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δ１．１０（１２Ｈ、ｄ
）、３．８０（４Ｈ、ｓ）、３．９０（４Ｈ、ｓ）、７．４０（８Ｈ、ｍ）。

【０２３５】実施例２０（４−｛３−（ベンジルオキシ）−２−［（（ベンジルオキシ）カルボニル］
−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］プロピル｝フェニ
ル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸。

【０２３６】段階１：２−｛４−［［ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホスホリル］（ジフルオロ）メチル］ベンジル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］マロン酸ジベンジル実施例１８段階１からの生成物（９４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２
ｍＬ）溶液に０℃で、ＮａＨ（５．５ｍｇ、オイル中８０％）を加えた。１５分
後、４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド（４４ｍｇ、０．１８ｍｍ
ｏｌ）を加えた。０℃で２時間後、混合物について標準的な水／Ｅｔ_２Ｏによる
後処理を行い、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１：１０ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン）によって精製してシロップ（５３ｍｇ）を得た。

【０２３７】段階２：（４−｛３−（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］プロピル｝フェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸実施例１６段階５と同様にして製造した。

【０２３８】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）δ３．２７〜３．３４（ｍ、
４Ｈ）、５．０４〜５．１０（ｍ、４Ｈ）、７．２０〜７．２６（ｍ、４Ｈ）、
７．２６〜７．３５（ｍ、８Ｈ）、７．３７〜７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．４８
〜７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５４〜７．５８（ｍ、２Ｈ）。

【０２３９】実施例２１（４−｛３−（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−
３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］プロピル｝フェニ
ル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸。

【０２４０】段階１：２−｛４−［［ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホスホリル］（ジフルオロ）メチル］ベンジル｝−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］マロン酸ジベンジルメタンスルホン酸４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルを用いて、実施例１
８に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

【０２４１】段階２：（４−｛３−（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］プロピル｝フェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸実施例２３段階５に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

【０２４２】 ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δ３．２０（２Ｈ、ｓ）、
３．２５（２Ｈ、ｓ）、５．００（４Ｈ、ｓ）、７．２０〜７．５０（１８Ｈ、
ｍ）。

【０２４３】実施例２２（４−［（２−ベンジル）−３−（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキ
シ）メチル］プロピル］フェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸。

【０２４４】質量分析：Ｃ_３２Ｈ_３３Ｆ_２Ｏ_５Ｐ計算値：５６６．２実測値：５６５．１（Ｍ−１）。

【０２４５】実施例２３（４−（３−（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−
２−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル）ベンジル）−３−オキソプロピル
）フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸。

【０２４６】ジメチルアミンを用いた以外、実施例２３に記載の方法に従って製造した。

【０２４７】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δ２．７０（６Ｈ、ｓ）、
３．２０（４Ｈ、２ｓ）、５．００（４Ｈ、ｍ）、７．２０〜７．８０（１８、
ｍ）。

【０２４８】実施例２４（４−｛２−｛４−［（アセチルアミノ）スルホニル］ベンジル｝−３−（ベ
ンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−オキソプロピル
｝フェニル）ジフルオロ）メチルホスホン酸。

【０２４９】実施例１６段階４からの生成物（０．２３ｇ）のピリジン溶液に無水酢酸（０
．５ｍＬ）およびＤＭＡＰ（約２０ｍｇ）を加えた。室温で５時間撹拌後、溶媒
を減圧下に除去した。残留物をトルエンと共留去し、ＨＯＡｃ（４ｍＬ）および
Ｈ_２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶かした。混合物を終夜撹拌し、溶媒を減圧下に除去し
た。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。

【０２５０】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトンｄ_６）δ１．９８（ｓ、３Ｈ）、３．
２７〜３．３５（ｍ、４Ｈ）、５．００〜５．１７（ｍ、４Ｈ）、７．１７〜７
．４３（ｍ、１４Ｈ）、７．４９〜７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．８５〜７．９２
（ｍ、２Ｈ）。

【０２５１】実施例２５（４−｛３−（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−
２−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イ
ル）メチル］−３−オキソプロピル｝フェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン
酸。

【０２５２】Ｎ−（ブロモメチル）−フタルイミドをアルキル化剤として用いた以外、実施
例１８に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

【０２５３】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトンｄ_６）δ７．９０（４Ｈ、ｍ）、７．
５０（４Ｈ、ｓ）、７．２０〜７．３５（１０Ｈ、ｍ）、４．５２〜５．１０（
４Ｈ、ｑ）、４．３５（２Ｈ、ｓ）、３．３５（２Ｈ、ｓ）。

【０２５４】実施例２６（４−｛３−（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−
３−オキソ−２−［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンジル］
プロピル｝フェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸。

【０２５５】４−（４−ブロモメチルフェニル）−１，２，３−チアジアゾールを用い実施
例１８に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

【０２５６】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトンｄ_６）δ９．３０（１Ｈ、ｓ）、８．
０５（２Ｈ、ｄ）、７．５５（２Ｈ、ｄ）、７．２５〜７．３５（１４Ｈ、ｍ）
、５．０５（４Ｈ、ｑ）、３．３０（４Ｈ、ｄ）。

【０２５７】実施例２７｛４−［（２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−１，３
−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル）フェニル
｝（ジフルオロ）メチルホスホン酸。

【０２５８】１，３−インダノン（０．０４０ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２
．０ｍＬ）溶液に、［［４−（ブロモメチル）フェニル］（ジフルオロ）メチル
］ホスホン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（０．２０５ｇ、０ｐ５６６ｍｍｏｌ）お
よびＫＦ／セライト（０．３２０ｇ）を加えた。室温で１．５時間後、混合物を
セライト濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。エステルを
実施例１９段階６に記載の方法に従って処理した。

【０２５９】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δ３．３０（４Ｈ、ｓ）、
７．２０（４Ｈ、ｍ）、７．７０（４Ｈ、ｓ）。

【０２６０】実施例２８２−［４−（３−ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−２
−（４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル）プロピル）フェニル］−
２，２−ジフルオロ酢酸。

【０２６１】段階１：２−（４−ブロモベンジル）マロン酸ジメチルマロン酸ジメチル（１３．２ｇ）、４−ブロモベンジルブロマイド（５．４ｇ
）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液をＮａＨ（４ｇ、鉱油中６０％）で処理した。混
合物を０℃で５分間、室温で２０分間撹拌し、ＡｃＯＨ１０ｍＬでゆっくり反応
停止した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２０
０ｍＬに溶かし、シリカゲル層で濾過した。濾液を濃縮し、過剰のマロン酸ジメ
チルを７０℃で減圧下に除去して、標題化合物を黄色油状物として得た。

【０２６２】段階２：２−（４−ブロモベンジル）−２−［４−（ジエトキシメチル）ベンジル］マロン酸ジメチル２−（４−ブロモベンジル）マロン酸ジメチル（４．２ｇ）、１−（ブロモメ
チル）−４−（ジエトキシメチル）ベンゼン（４ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液
をＮａＨ（０．８ｇ、鉱油中６０％）で処理した。混合物を６０℃で２時間撹拌
し、５０％ＮＨ_４Ｃｌ１００ｍＬで反応停止した。生成物を２：１ヘキサン／
ＥｔＯＡｃ２００ｍＬで抽出した。抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮し、減
圧下に乾燥して標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに使用した。

【０２６３】段階３：２−（４−ブロモベンジル）−２−［４−（ジエトキシメチル）ベンジル］−１，３−プロパンジオール２−（４−ブロモベンジル）−２−［４−（ジエトキシメチル）ベンジル］マ
ロン酸ジメチル（段階２からの粗取得物）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を冷却し
て０℃とし、それにＬｉＡｌＨ_４（０．８ｇ）を加えた。混合物を室温で２時間
撹拌し、アセトン（５ｍＬ）とそれに続いて２０％酒石酸ナトリウムカリウム水
溶液１００ｍＬによって反応停止した。混合物を２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２
００ｍＬで抽出した。抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して粗生成物を得た
。それについて溶離液を１％Ｅｔ_３Ｎを含む２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃとする
シリカゲルクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物４．２ｇを得た。

【０２６４】段階４：１−［３−（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］ −２−（４−ブロモベンジル）プロピル］−４−（ジエトキシメチル）ベンゼン２−（４−ブロモベンジル）−２−［４−（ジエトキシメチル）ベンジル］−
１，３−プロパンジオール（３ｇ、粗取得物）、臭化ベンジル（３ｍＬ）および
ＮａＨ（１．２ｇ、鉱油中６０％）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物を７０℃で１
４時間撹拌した。混合物についてＭｅＯＨ５ｍＬとそれに続いて飽和ＮＨ_４Ｃ
ｌ５０ｍＬによって反応停止し、２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２００ｍＬで抽出
を行った。抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。残留物について溶離液を
１％Ｅｔ_３Ｎを含む１５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃとするシリカゲルクロマトグ
ラフィー精製を行って、標題化合物２．５ｇを油状物として得た。

【０２６５】段階５：２−（４−３−（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−［４−（ジエトキシメチル）ベンジル］プロピルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル１−［３−（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−（
４−ブロモベンジル）プロピル］−４−（ジエトキシメチル）ベンゼン（２ｇ）
のエーテル（４０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、それにｔ−ＢｕＬｉ溶液（５
ｍＬ、１．４Ｍペンタン溶液）を滴下した。５分後、（ＣＯ_２Ｅｔ）_２５ｍＬを
加え、混合物を５分間かけて昇温させて室温とし、飽和ＮＨ_４Ｃｌ５０ｍＬで反
応停止した。混合物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ１００ｍＬで抽出し、抽出液をＮａ _２ＳＯ_４で脱水した。濃縮後、過剰の（ＣＯ_２Ｅｔ）_２を５０℃で減圧下に除去
し、粗生成物について溶離液を１％Ｅｔ_３Ｎを含む１０：１ヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃとするシリカゲルクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物１．２ｇを得
た。

【０２６６】段階６：２−４−［３−（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−（４−ホルミルベンジル）プロピル］フェニル−２，２−ジフルオロ酢酸エチルジエチルアミノ硫黄三フッ化物（３ｍＬ）および段階５からの生成物（１．０
ｇ）を０℃で混合した。混合物を昇温させて室温とし、室温で１８時間撹拌した
。Ｅｔ_３Ｎ（２ｍＬ）を加え、反応混合物を１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５０ｍ
Ｌおよび飽和ＮａＨＣＯ_３５０ｍＬ氷冷混合液に高撹拌下で投入した。有機層を
分液し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。残留物をＡｃＯＨ１０ｍＬ、ＴＦＡ
０．５ｍＬおよび水２ｍＬの混合物に溶かした。室温で３０分間撹拌後、混合物
をトルエン２０ｍＬと２回共留去し、残留物について溶離液を３：１ヘキサン／
ＥｔＯＡｃとするシリカゲルクロマトグラフィー精製を行って標題化合物０．９
ｇを黄色油状物として得た。

【０２６７】段階７：２−［４−（３−（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−４−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）（ヒドロキシ）メチル］ベンジルプロピル）フェニル］−２，２−ジフルオロ酢酸エチル亜リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７８ｇ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を−
７８℃で冷却し、それにＬｉＮ（ＴＭＳ）_２溶液（４ｍＬ、１ＭＴＨＦ溶液）
を滴下した。−７８℃で３０分間撹拌後、２−４−［３−（ベンジルオキシ）−
２−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−（４−ホルミルベンジル）プロピル］
フェニル−２，２−ジフルオロ酢酸エチル溶液（１ｇのＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液
）を加えた。反応混合物を−７８℃で５分間、０℃で２５分間撹拌し、５０％飽
和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液３０ｍＬで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃ８０ｍＬで抽
出し、抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で脱水した。濃縮後、粗生成物について溶離液を２
：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとするシリカゲルクロマトグラフィー精製を行って、
標題化合物１．１ｇを油状物として得た。

【０２６８】段階８：２−［４−（３−（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−４−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）カルボニル］ベンジルプロピル）フェニル］−２，２−ジフルオロ酢酸エチル段階７で得られた生成物（１．１ｇ）を実施例１段階２に記載の条件下で酸化
して、粗標題化合物１．１ｇを得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用い
た。

【０２６９】段階９：２−［４−（３−（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−４−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）（ジフルオロ）メチル］ベンジルプロピル）フェニル］−２，２−ジフルオロ酢酸エチルジエチルアミノ硫黄三フッ化物（６ｍＬ）および段階８からの生成物（１．１
ｇ）を−７８℃で混合した。混合物を３０分かけてゆっくり昇温させて室温とし
、室温で２日間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３１５０ｍＬ、氷５０ｇ
およびＥｔ_３Ｎ５ｍＬを含む１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃの０℃混合液２００ｍ
Ｌに高撹拌下で投入した。有機層を分液し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。
残留物について溶離液を４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃとするシリカゲルクロマト
グラフィー精製を行って標題化合物０．５ｇを黄色油状物として得た。

【０２７０】段階１０：２−［４−（３−（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジルプロピル）フェニル］−２，２−ジフルオロ酢酸段階９からの生成物（０．４ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）および水（４ｍＬ）溶液
１ＮＮａＯＨ１．５ｍＬを加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、ｐ
Ｈ７リン酸緩衝液１０ｍＬで処理した。混合物をＥｔＯＡｃ５０ｍＬで抽出し、
抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。残留物をＡｃＯＨ１０ｍＬ、水１ｍ
ＬおよびＴＦＡ０．１ｍＬの混合液に溶かした。溶液を室温で１４時間撹拌し、
濃縮して標題化合物０．３ｇを得た。

【０２７１】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ９．２〜９．４５（３Ｈ
、ｂｓ）、７．４３〜７．５０（８Ｈ、ｍ）、７．３５〜７．４０（４Ｈ、ｍ）
、７．２５〜７．３５（６Ｈ、ｍ）、４．４８（４Ｈ、ｄｄ）、２．９５（４Ｈ
、ｄｄ）、２．８９（４Ｈ、ｄｄ）。

【０２７２】実施例２９（４−（２−［４−（アミノスルホニル）ベンジル）−３−（ベンジルオキシ
）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］プロピル）フェニル）（ジフルオロ）メ
チルホスホン酸。

【０２７３】段階１：２−（４−（ジエトキシメチル）ベンジル）マロン酸ジメチルマロン酸ジメチル（４．９６ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液
にＮａＨ（１．３ｇ、鉱油中８０％）を加えた。２０分後、１−（ブロモメチル
）−４−（ジエトキシメチル）ベンゼン（２．３７ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（５ｍＬ）溶液を二先端針を用いて加えた。０℃で１時間後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ
溶液を加えることで反応停止した。生成物をＥｔ_２Ｏで抽出し、有機層をＨ_２Ｏ
およびブラインで洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ_４）および濾過後、溶媒を減圧下に
除去した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（１：１０ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）によって精製して、無色油状物を得た（１．４２ｇ）。

【０２７４】段階２：２−（４−（ジエトキシメチル）ベンジル）−２−（４−（メチルチオ）ベンジル）マロン酸ジメチル段階１からの生成物（１．４２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍＬ）溶
液を０℃とし、それにＮａＨ（１３１ｍｇ、鉱油中８０％）を加えた。１時間後
、４−（メチルチオ）ベンジルクロライド（０．６４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を
加え、混合物を０℃でさらに２時間撹拌した。標準的な水／Ｅｔ_２Ｏでの後処理
後、粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（１：２０ＥｔＯＡｃ／トルエン
）によって精製して、無色油状物（１．９２ｇ）を得た。

【０２７５】段階３：２−（４−（ジエトキシメチル）ベンジル）−２−（４−（メチルチオ）ベンジル）−１，３−プロパンジオール実施例２８段階３に記載の方法で製造した。

【０２７６】段階４：１−（３−（ベンジルオキシ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル− ２−（４−（ジエトキシメチル）ベンジル）プロピル）−４−（メチルチオ）ベンゼン実施例２８段階４に記載の方法で製造した。

【０２７７】段階５：４−（３−（ベンジルオキシ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル） −２−（４−（ジエトキシメチル）ベンジル）プロピル）フェニルメチルスルホキシド段階４からのチオエーテル（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液を０℃とし、それにＭＭＰＰ（４８ｍ
ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間後、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）を加
え、生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し
、溶媒留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１：２ＥｔＯＡｃ：
ヘキサン）によって精製して、無色シロップ（７８ｍｇ）を得た。

【０２７８】段階６：４−（３−（ベンジルオキシ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル） −２−（４−（メチルスルフィニル）ベンジル）プロピル）ベンズアルデヒド
段階５からのスルホキシド（３８ｍｇ）のアセトン（２ｍＬ）溶液に室温でＴ
ｓＯＨ（１ｍｇ）を加えた。室温で１時間撹拌後、溶媒を留去し、残留物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（２：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、
無色油状物（３５ｍｇ）を得た。

【０２７９】段階７：（（４−（３−（ベンジルオキシ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−（４−ホルミルベンジル）プロピル）チオ）メチルアセテート段階６からのアルデヒド（３５ｍｇ）の無水酢酸溶液にＮａＯＡｃ（３５ｍｇ
）を加えた。混合物を還流下に終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を
ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏに取った。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒留
去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製を行って、無色シロップ（１
３ｍｇ）を得た。

【０２８０】段階８：（（４−（３−ベンジルオキシ）−２−（（ベンジルオキシメチル） −２−（４−ホルミルベンジル）プロピル）フェニル）スルホニル）メチルアセテート段階７からの酢酸メチル（１３５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（
２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に０℃でＭＭＰＰ（２００ｍｇ、０．３
２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間、次に室温で２時間撹拌した。
次にＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を脱
水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒留去した。粗取得物をフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製して、無色シロップ（５８ｍｇ）を得た。

【０２８１】段階９：４−（３−ベンジルオキシ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）− ２−（４−ホルミルベンジル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド段階８からのスルホン（５８ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）
およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液を０℃とし、それに１ＭＮａＯＨ（９７μＬ、
０．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、そこで溶媒を減
圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃ／トルエンと２回共留去し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶かした。０℃まで冷却して後、ＳＯ_２Ｃｌ_２（８μＬ、０．０９
７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３（１
ｍｌ）を加え、スルホニルクロライドをＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を脱水
し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒留去した。残留物をＴＨＦに取り、ＮＨ_４ＯＨ
（１ｍＬ）を０℃で加えた。溶媒を減圧下に除去し、残留物をフラッシュクロマ
トグラフィー（１：２ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して油状物（５４ｍ
ｇ）を得た。

【０２８２】段階１０：（４−［２−（４−アミノスルホニル）ベンジル）−３−（ベンジルオキシ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）プロピル］フェニル）ヒドロキシメチルホスホン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）亜リン酸ジ−ｔ−ブチル（４３μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ８１ｍＬ）
溶液に−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（２１８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ、１Ｍ／ＴＨＦ
）を加えた。−７８℃で１５分後、段階９からのスルホンアミド（５４ｍｇ、０
．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を二先端針を用いて加えた。反応混合物
を０℃で１時間撹拌した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒留去し
た。粗生成物をその状態で次の段階に用いた。

【０２８３】段階１１：４−［２−（４−アミノスルホニル）ベンジル）−３−（ベンジルオキシ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）プロピル］ベンゾイルホスホン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）段階１０からのアルコール（約０．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）溶液
にＭｎＯ_２（３００ｍｇ）を加えた。室温で１時間撹拌後、懸濁液をセライト層
濾過した。濾液の溶媒留去を行って、粗生成物（６７ｍｇ）を得た。それをその
状態で次の段階に用いた。

【０２８４】段階１２：（４−［２−（４−（アミノスルホニル）ベンジル）−３−（ベンジルオキシ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）プロピル］フェニル）（ジフルオロメチルホスホン酸）ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）段階１１からのケトン（約０．１ｍｍｏｌ）をジエチルアミノ硫黄トリフルオ
リド（０．２６ｍＬ）に溶かした。室温で８時間撹拌後、氷冷ＥｔＯＡｃ（１％
Ｅｔ_３Ｎ）／飽和ＮａＨＣＯ_３を加えることで反応を０℃で注意深く停止した。
有機相を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒留去した。粗生成物をフラッシュ
クロマトグラフィー（１：２ＥｔＯＡｃ：ヘキサンと次に１：１ＥｔＯＡｃ：ヘ
キサン）によって精製して、無色油状物（２８ｍｇ）を得た。

【０２８５】段階１３：（４−（２−［４−（アミノスルホニル）ベンジル）−３−（ベンジルオキシ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）プロピル]フェニル）（ジフ
ルオロ）メチルホスホン酸段階１２からのホスオン酸ジフルオロメチル（２８ｍｇ）をＨＯＡｃ（３ｍＬ
）およびＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を室温でＯＮで撹拌した
。溶媒を減圧下に留去し、残留物をトルエンと共留去して、黄褐色ガム状物（２
５ｍｇ）を得た。

【０２８６】 ^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトンｄ_６）δ２．８７〜２．９２（ｍ、４
Ｈ）、２．９２〜３．０１（ｍ、４Ｈ）、４．４６〜４．５４（ｍ、４Ｈ）、６
．５（６ｓ、２Ｈ）、７．２５〜７．３５（ｍ、６Ｈ）、７．３５〜７．４２（
ｍ、４Ｈ）、７．４２〜７．５１（ｍ、６Ｈ）、７．７０〜７．７５（ｍ、２Ｈ
）。

【０２８７】実施例３０［４−（２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−３−オキ
ソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニル｝（ジフルオロ）メチルホスホン酸
。

【０２８８】段階１：［４−（２−｛４−［［ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホスホリル］（ジフルオロ）メチル］ベンジル｝−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−デオキシベンゾイン（０．１００ｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３
ｍＬ）溶液に、０℃でｎＢｕ_４ＮＩ（触媒量）、ＮａＨ（０．０５０ｇ、１．２
５ｍｍｏｌ）およびジ（ｔｅｒｔ−ブチル）［（４−ブロモメチル］フェニル］
（０．４６２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間後、反応混合物を
Ｈ_２Ｏとエーテルとの間で分配した。通常の後処理手順およびフラッシュクロマ
トグラフィー精製後に、標題化合物を得た。

【０２８９】（段階１の別法）デオキシベンゾイン（０．２１６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．５ｍ
Ｌ）溶液にｎＢｕ_４ＮＩ（触媒量）およびごく少量の１８−クラウン−６を加え
た。その混合物に０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．４２ｍＬ、２．４
２ｍｍｏｌ）の１ＭＴＨＦ溶液を加えた。０℃で１５分後、［４−（ブロモメ
チル）フェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（１
．００ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を−７８℃で加えた。０
℃で１５分および０℃で０．５時間後、反応混合物について前述の製造において
記載した方法に従って反応停止を行った。

【０２９０】段階２：［４−（２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝− ３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニル]（ジフルオロ）メチルホ
スホン酸実施例１９段階６に記載の方法に従って段階１の化合物を処理した。

【０２９１】 ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δ３．６０（４Ｈ、ｓ）、
６．９０〜７．７０（１８Ｈ、ｍ）。

【０２９２】実施例３１ジ｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−ビス（２−ベンゾチ
アゾリル）メタン。

【０２９３】段階１：ビス（２−ベンゾチアゾリル）メタンマロン酸（５．２ｇ）および２−アミノチオフェノール（６．３ｇ）を１２０
℃でＰＰＡ６５ｍＬと混合した（C. Rai J. B. Braunwarth, J. Org. Chem., 26 , 3434, 1961）。混合中、発熱反応が起こった。混合物を１２０℃で１時間維
持し、水２００ｍＬと氷１００ｇの混合物に投入した。固体を回収し、乾燥し、
磨砕して標題化合物３ｇを黄色固体として得た。

【０２９４】段階２：ジ｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−ビス（２− ベンゾチアゾリル）メタン実施例１の段階５および６に記載のものと同じ手順を用いることで、標題化合
物を製造した。

【０２９５】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ８．１０（２Ｈ、ｄ）、
８．０５（２Ｈ、ｄ）、７．５３（２Ｈ、ｔ）、７．４７（２Ｈ、ｔ）、７．１
６（４Ｈ、ｄ）、７．３３（４Ｈ、ｄ）、３．９８（４Ｈ、ｓ）。

【０２９６】実施例３２２−［４−（２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル}−３−
オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェノキシ]−２，２−ジフルオロ酢酸
。

【０２９７】加水分解段階で酢酸に代えてＴＦＡを用いた以外、実施例３１に記載のものと
同じ手順を用いることで、２−［４−（ブロモメチル）フェノキシ］−２，２−
ジフルオロ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（H. Fretz, Tetrahedron, 54, 4849, 1998に
従って製造）およびデオキシベンゾインから標題化合物を製造した。

【０２９８】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ７．５９（２Ｈ、ｄ）、
７．４２（１Ｈ、ｔ）、７．２５〜７．３８（６Ｈ、ｍ）、７．１６（２Ｈ、ｍ
）、６．９６（２Ｈ、ｄ）、６．９２（２Ｈ、ｄ）、６．８２（３Ｈ、ｍ）、３
．５０〜３．７０（３Ｈ、ｍ）、３．４６（１Ｈ、ｄ）。

【０２９９】実施例３３（４−｛２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−３−（３
−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−３−オ
キソプロピル｝フェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸。

【０３００】段階１：３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド３−フルオロベンゾイルクロライド（１１．０ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）および
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・ＨＣｌのＣＨＣｌ_３（７０ｍＬ）中混合
物に０℃で、ピリジン（１４ｍＬ）を３０分間かけて加えた。室温で３時間後、
反応混合物を通常の方法で処理して、標題化合物１２．５ｇを得た。

【０３０１】段階２：１−（３−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−１−エタノンＩ_２（触媒量）を含むエーテル（１００ｍＬ）中の過剰のＭｇ（８ｇ）に、無
希釈の４−クロロメチルチオメチルベンゼン（１３．５ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）
を３０分間かけて滴下した。滴下終了後、混合物を室温で１５分間撹拌した。グ
リニャル試薬を段階１のアミドのＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に０℃で１５分間か
けて滴下した。３０分後、混合物を通常の方法で処理した。固体をエーテル／ヘ
キサンの１／１混合液で処理して、標題化合物１０．５ｇを得た。

【０３０２】段階３：（４−｛２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝− ３−（３−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルファニル）フェニル］ −３−オキソプロピル｝フェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸段階２の１−（３−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルファニル）
フェニル］−１−エタノンを用いて、実施例３１に記載の方法に従って標題化合
物を製造した。

【０３０３】 ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δ２．５０（３Ｈ、ｓ）、
３．５０（４Ｈ、ｓ）、６．９０〜７．２０（１６Ｈ、ｍ）。

【０３０４】実施例３４（４−｛２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−３−（３
−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニ
ル］−３−オキソプロピル｝フェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸。

【０３０５】段階１：２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリルＺｍＩ_２（０．０２０ｇ）を含む３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒ
ド（２．８０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）溶
液に、ＴＭＳＣＮ（２．５ｍＬ）を加えた。２時間後、溶媒を減圧下に除去して
標題化合物を得た（４．７ｇ）。

【０３０６】段階２：１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−１−エタノン１ＭＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に−７８℃で、
段階１のシアノヒドリンを加えた。次に、４−クロロメチルチオメチルベンゼン
（３．８０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を前記溶液に加えた。室温まで
昇温させた後、混合物をＨＣｌ、Ｈ_２Ｏ、ＭｅＯＨで３０分間加水分解した。通
常の後処理後、粗生成物をエーテルで処理し、濾過して、標題化合物３．７ｇを
得た。

【０３０７】段階３：１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−エタノン次に、段階２のチオエーテルをｍＣＰＢＡで酸化してスルホンを得た。

【０３０８】段階４：（４−｛２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝− ３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−オキソプロピル｝フェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸実施例３１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

【０３０９】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）δ７．８０（２Ｈ、ｄ）、７
．４５（１Ｈ、ｄ）、７．３０（７Ｈ、ｍ）、６．９５（５Ｈ、ｍ）、３．９（
３Ｈ、ｓ）、３．６５（４Ｈ、ｑ）、３．１０（３Ｈ、ｓ）。

【０３１０】実施例３５（４−｛２−［４−（アミノスルホニル）ベンジル］−３−オキソ−２，３−
ジフェニルプロピル｝フェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸。

【０３１１】段階１：｛４−［２−（４−｛［ビス（２，４−ジメトキシフェニル）アミノ］スルホニル｝ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル］フェニル｝（ジフルオロ）メチルホスホン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アルキル化剤として４−（ブロモメチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキ
シフェニル）ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例３３段階１の方法と同様
にして製造した。

【０３１２】段階２：｛４−［２−（４−｛［ビス（２，４−ジメトキシフェニル）アミノ］スルホニル｝ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル］フェニル｝（ジフルオロ）メチルホスホン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）段階１からのスルホンアミド（１０８ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＮａＨ
（２５ｍｇ、オイル中６０％）およびＢｕ_４ＮＩ（約２０ｍｇ）を加えた。１０
分後、［４−（ブロモメチル）フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸ジ（
ｔｅｒｔ−ブチル）（１６０ｍｇ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。標
準的な水系後処理後に、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯ
Ａｃ：ヘキサン、次にＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製してシロップを得た
（３０ｍｇ）。

【０３１３】段階３：（４−｛２−［４−（アミノスルホニル）ベンジル］−３−オキソ− ２，３−ジフェニルプロピル｝フェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸段階２からの生成物（３０ｍｇ）を９：１ＴＦＡ：Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）に溶かし
、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を逆相
ＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥後、泡状物を得た（２０ｍｇ）。

【０３１４】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）δ３．４９〜３．６７（ｍ、
４Ｈ）、６．５０（ｂｓ、２Ｈ）、６．８７〜６．９６（ｍ、４Ｈ）、７．１３
〜７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．２６〜７．３９（ｍ、６Ｈ）、７．４０〜７．４
７（ｍ、２Ｈ）、７．５６〜７．６２（ｍ、４Ｈ）。

【０３１５】実施例３６（４−｛２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−３−［４
−（メチルスルファニル）フェニル］−３−オキソ−２−フェニルプロピル｝フ
ェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸。

【０３１６】１−［４−メチルスルファニル）フェニル］−２−フェニル−１−エタノンを
用いて、実施例３１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

【０３１７】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δ２．３０（３Ｈ、ｓ）、３．６０（４Ｈ
、ｓ）、６．４０〜７．６０（１７Ｈ、ｍ）。

【０３１８】実施例３７［４−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニル
］（ジフルオロ）メチルホスホン酸。

【０３１９】段階１：１，２，３−トリフェニル−１−プロパノンデオキシベンゾイン（０．２０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶
液に、０℃でオイル中ＮａＨ（０．０５０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）および臭化ベ
ンジル（１８３μＬ）を加えた。室温で１時間後、反応混合物をＮＨ_４ＯＡｃと
エーテルとの間で分配した。通常の後処理後、標題化合物をフラッシュクロマト
グラフィーによって精製した（０．９５ｇ）。

【０３２０】段階２：［４−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）段階１の化合物（０．１５０ｇ、０ｐ５２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．６ｍＬ
）溶液に０℃で、オイル中ＮａＨ（０．０２５ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）および
［［４−ブロモメチル］フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸ジ（ｔｅｒ
ｔ−ブチル）（０．２５９ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）およびｎＢｕ_４ＮＩ（触媒
量）を加えた。室温で１時間後、反応混合物をＮＨ_４ＯＡｃとエーテルとの間で
分配した。通常の後処理およびフラッシュクロマトグラフィー精製後に、標題化
合物を得た。

【０３２１】段階３：［４−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸実施例３１段階２に記載の手順を用いて標題化合物を得た。

【０３２２】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δ３．５０（４Ｈ、ｍ）、６．９０〜７．
７０（１９Ｈ、ｍ）。

【０３２３】実施例３８（４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−（ジフルオロホスホ
ノメチル）フェニル］−２−フェニル−プロピル｝フェニル）−ジフルオロメチ
ルホスホン酸。

【０３２４】段階１：１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾトリアゾールベンゾトリアゾール（１．２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶
液に室温で、１Ｍｔ−ＢｕＯＫのＴＨＦ溶液（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加
えた。３０分間撹拌後、臭化ベンジル（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた
。混合物をさらに１時間撹拌し、Ｈ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。Ｅｔ
ＯＡｃ抽出液をＨ_２Ｏで洗浄し（３回）、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残
留物を少量のＥｔ_２Ｏを含むヘキサンで磨砕して、標題化合物１．２ｇ（５７％
）を白色粉末として得た。

【０３２５】 ^１ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ８．００（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１
Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４２〜７．２５（６Ｈ）、５．９６（ｓ、２
Ｈ）。

【０３２６】段階２：（４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−（ジフルオロホスホノメチル）フェニル］−２−フェニル−プロピル｝フェニル）−ジフルオロメチルホスホン酸１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（６３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（５ｍＬ）溶液に−７８℃で２．５Ｍｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（２６
５ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液は直ちに深青色に変色した。−７８
℃で１５分間撹拌した後、（４−ブロモメチルフェニル）ジフルオロメチルホス
ホン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
溶液を加えた。深青色が消えた。次に、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、Ｈ_２Ｏで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液をブラインで洗浄し
、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。溶離液をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）
とするシリカゲルでのシリカゲルでのクロマトグラフィーによって極性の低い方
の分画４５ｍｇを得たが、それはモノアルキル化生成物であった。さらに溶離す
ることでさらに極性の高い分画を得た。その極性分画について再度、溶離液をヘ
キサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）とするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を
行って、ジアルキル化生成物３０ｍｇを得た。

【０３２７】上記のジアルキル化生成物を８３％ＨＯＡｃ水溶液（１．２ｍＬ）に溶かし、
室温で終夜撹拌した。溶媒除去後、残留物をトルエンと共留去し（２回）、凍結
乾燥して標題化合物２２ｍｇを白色泡状物として得た。

【０３２８】 ^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．００（ｄ、１Ｈ）、７．４０〜７．２
４（ｍ、６Ｈ）、７．１８（ｄ、４Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．７０（ｄ
、１Ｈ）、６．６５（ｄ、４Ｈ）、３．９５（ＡＢｑ、４Ｈ）。

【０３２９】実施例３９２−（４−（２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル）ベンジル）−３−
オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニル］−２，２−ジフルオロ酢酸。

【０３３０】段階１：２−［４−（２−｛４−｛｛ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホスホリル］（ジフルオロ）メチル］ベンジル｝−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニル］−２，２−ジフルオロ酢酸実施例３３の化合物（０．１００ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．９
０ｍＬ）溶液にｎＢｕ_４ＮＩ（触媒量）およびごく少量の１８−クラウン−６を
加えた。その混合物に−７８℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１ＭＴＨＦ
、０．２０８ｍＬ）を加えた、−７８℃で１０分後、２−［４−（ブロモメチル
）フェニル］−２，２−ジフルオロ酢酸］ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６６ｇ、０
．２０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．３０ｍＬ）を加えた。０℃で２時間後、
反応混合物を実施例３１段階１に記載の方法に従って反応停止した。

【０３３１】段階２：２−（４−（２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル）ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニル］−２，２−ジフルオロ酢酸実施例１９段階６に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。

【０３３２】 ^１ＨＮＭＲ（３００ｍＨ、アセトン−ｄ_６）δ３．５０（４Ｈ、ｍ）、６．
９０〜８．００（１８Ｈ、ｍ）。

【０３３３】実施例４０４−（２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル）ベンジル｝−３−オキソ
−２，３−ジフェニルプロピル）安息香酸。

【０３３４】段階１：４−（２−｛４−［［ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホスホリル］（ジフルオロ）メチル］ベンジル｝−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）安息香酸メチル実施例４５に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

【０３３５】段階２：４−（２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル]ベンジル｝−３
−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）安息香酸段階１の化合物（０．０４０ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）に実施例１９段階６に
記載の方法で処理を行った。粗混合物にＴＨＦ２ｍＬおよび１ＮＮａＯＨ
１ｍＬを加えた。６０℃で１８時間後、混合物を溶媒留去し、ＲＰ−ＨＰＬＣに
よって精製を行った。

【０３３６】 ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δ３．６０（４Ｈ、ｍ）、
６．８０〜８．１０（１８Ｈ、ｍ）。

【０３３７】実施例４１（４−｛２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−３−（４
−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−３−オ
キソプロピル｝フェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸。

【０３３８】段階１：２−（４−フルオロフェニル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）アセトニトリル４−フルオロベンゾアルデヒド（５０ｍｍｏｌ、６．２ｇ）の１，２−ジクロ
ロエタン（５０ｍＬ）溶液にトリメチルシリルシアニド（５０ｍｍｏｌ、４．９
６ｇ）と次にヨウ化亜鉛（０．０５０ｇ）を加えた。１．５時間後、混合物を溶
媒留去し、四塩化炭素を用いて乾固させ、１６時間にわたって高真空下に置いて
、中間体のＴＭＳシアノヒドリン（１１ｇ）を得た。

【０３３９】段階２：１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メチルスルファニル− フェニル）−エタノン前記シアノヒドリン（７０ｍｍｏｌ、１５．６ｇ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液
にＬＤＡ（７５ｍｍｏｌ、通常の方法で２．１Ｍｎ−ＢｕＬｉとジイソプロピ
ルアミンからＴＨＦ中で調製した０．８ＭＴＨＦ溶液９４ｍＬ）を滴下し、混
合物を室温で１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液としての４−（メ
チルチオ）ベンジルクロライド（１００ｍｍｏｌ、１７ｇ）を加え、混合物を約
０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却して−５℃とし、ｎ−Ｂｕ４Ｎ＋Ｆ−の
１ＭＴＨＦ溶液（１００ｍｍｏｌ、１００ｍＬ）を滴下した。１．５時間後、
混合物を水に投入し、ｐＨを約９に調節した。次にそれを酢酸エチルで抽出した
（３回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶
媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルおよびヘキサン（１：２５）中で磨
砕して、ほぼ純粋なケトンを得た（１７．９ｇ）。

【０３４０】 ^１ＨＮＭＲ、ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３、（δ、ｐｐｍ）：８．１５（２Ｈ、ｄｄ）
、７．１５〜７．３５（６Ｈ、ｍ）、４．４５（２Ｈ、ｓ）、２．４５（３Ｈ、
ｓ）。

【０３４１】段階３：（４−｛２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝− ３−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルファニル）フェニル］ −３−オキソプロピル｝フェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸段階２からのエタノンを用い、実施例３１段階１および２の方法と同様にして
本化合物を製造した。

【０３４２】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）δ２．４８（ｓ、３Ｈ）、３
．５０〜３．６０（ｍ、４Ｈ）、６．９０〜６．９７（ｍ、４Ｈ）、７．０３〜
７．１２（ｍ、４Ｈ）、７．１８〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．２９〜７．３８
（ｍ、４Ｈ）、７．６４〜７．７２（ｍ、２Ｈ）。

【０３４３】実施例４２（４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−（３，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−［４−（ジフルオロホスホノメチル）フェニル］プロピル｝フェニ
ル）ジフルオロメチルホスホン酸。

【０３４４】段階１：１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
ベンゾトリアゾール（１．２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶
液に室温で、１Ｍｔ−ＢｕＯＫのＴＨＦ溶液（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加
えた。３０分間撹拌後、３，４−ジフルオロベンジルブロマイド（２．４ｇ、１
１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに１時間撹拌し、Ｈ_２Ｏで希釈し、Ｅ
ｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液をＨ_２Ｏで洗浄し（３回）、脱水し（Ｍ
ｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物について溶離液をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１
）と次に（２：１）とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化
合物１．６ｇ（６５％）を白色固体として得た。

【０３４５】 ^１ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１
Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４５〜７．１５（４Ｈ）、６．００（ｓ、２
Ｈ）。

【０３４６】段階２：（４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［４−（ジフルオロホスホノメチル）フェニル］プロピル｝フェニル）ジフルオロメチルホスホン酸１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１００ｍ
ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に−７８℃で２．５Ｍｎ−Ｂ
ｕＬｉのヘキサン溶液（１７５μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液は直ち
に深青色に変色した。−７８℃で５分間撹拌した後、（４−ブロモメチルフェニ
ル）ジフルオロメチルホスホン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７５ｍｇ、
０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。深青色が消えた。次に、
混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、２．５Ｍｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液（１
７５μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を再度加えた。溶液は直ちに再度深青色に変色し
た。−７８℃で５分間撹拌後、（４−ブロモメチルフェニル）ジフルオロメチル
ホスホン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えたところ、深青色が消えた。混合物を−７８℃で１
０分間撹拌した後、混合物をＨ_２Ｏで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。Ｅｔ
ＯＡｃ抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。溶離液を
ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１）から（１：１）とするシリカゲルでのシリカゲ
ルでのクロマトグラフィーによって、ジアルキル化中間体２５０ｍｇを淡黄色泡
状物として得た。

【０３４７】 ^１ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．４５〜７．１
０（ｍ、８Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、６．８４（ｍ、５Ｈ）、４．２０（ｄ
、２Ｈ）、３．９７（ｄ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、１８Ｈ）、１．４０（ｓ、１
８Ｈ）。

【０３４８】上記のジアルキル化生成物を８３％ＨＯＡｃ水溶液（６ｍＬ）に溶かし、室温
で終夜撹拌した。溶媒除去後、残留物をトルエンと共留去し（２回）、凍結乾燥
して標題化合物１５５ｍｇ（５５％）を白色泡状物として得た。

【０３４９】 ^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．４２〜７．１
８（ｍ、８Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、６．６８（ｍ、５Ｈ）、４．０６（ｄ
、２Ｈ）、３．８３（ｄ、２Ｈ）。

【０３５０】実施例４３｛４−［２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−（４−ブロモフェニル）−
２−フェニルプロピル］フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸。

【０３５１】段階１：［４−（２−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−フェニルエチル）フェニル］ジフルオロメチルメチルホスホン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（８２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に−７８℃で２．５Ｍｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（
１．５ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液は直ちに深青色に変色した。−７
８℃で５分間撹拌した後、（４−ブロモメチルフェニル）ジフルオロメチルホス
ホン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（
４ｍＬ）溶液を加えた。深青色が消えた。次に、混合物を−７８℃で１時間撹拌
し、Ｈ_２Ｏで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液をブライン
で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物をＥｔ_２Ｏで磨砕して、
標題化合物１．７７ｇ（８４％）を白色固体として得た。

【０３５２】 ^１ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１
Ｈ）、７．５４（ｄ、２Ｈ）、７．４２〜７．２５（ｍ、９Ｈ）、６．４４（ｄ
ｄ、１Ｈ）、４．２１（ｄｄ、１Ｈ）、３．８６（ｄｄ、１Ｈ）、１．３０（ｓ
、９Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）。

【０３５３】段階２：｛４−［２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−（４−ブロモフェニル）−２−フェニルプロピル］フェニル｝−ジフルオロメチルホスホン酸ジ− ｔｅｒｔ−ブチルエステル［４−（２−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−フェニルエチル）フェニル
］ジフルオロメチルメチルホスホン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍ
ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に−７８℃で２．５Ｍｎ−Ｂ
ｕＬｉのヘキサン溶液（１９０μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液は直ち
に深青色に変色した。−７８℃で１５分間撹拌した後、４−ブロモベンジルブロ
マイド（１３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を加えた
。深青色が消えた。次に、混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、Ｈ_２Ｏで反応停
止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（
Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。溶離液をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１）とするシ
リカゲルでのクロマトグラフィーによって、標題化合物１３０ｍｇ（４０％）を
白色泡状物として得た。

【０３５４】 ^１ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．４０〜７．１
８（ｍ、９Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、６．７５（ｍ、３Ｈ）、６．５９（ｄ
、２Ｈ）、４．１５（ｄ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、１Ｈ
）、３．８６（ｄ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、１８Ｈ）。

【０３５５】段階３：｛４−［２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−（４−ブロモフェニル）−２−フェニルプロピル］フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸｛４−［２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−（４−ブロモフェニル）−
２−フェニルプロピル］フェニル｝−ジフルオロメチルメチルホスホン酸（１３
０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の８４％ＨＯＡｃ水溶液を室温で６時間撹拌した。
溶媒を減圧下に留去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、０．５ＭＮａＯＨ水
溶液で抽出した（２回）。得られたアルカリ抽出液を合わせ、ＥｔＯＡｃで洗浄
し、ＨＯＡｃで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液をＨ_２で洗
浄し、濃縮して、標題化合物６０ｍｇ（５６％）を白色泡状物として得た。

【０３５６】 ^１ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．５０〜７．１
８（ｍ、９Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）、６．７１（ｄ
、２Ｈ）、６．６６（ｄ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、２Ｈ
）。

【０３５７】実施例４４（４−｛２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−２−［４
−（メチルスルファニル）フェニル］−３−オキソ−３−フェニルプロピル｝フ
ェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸。

【０３５８】段階１：２−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−１−フェニル−１−エタノン
（実施例４７段階１および２と同様にして製造）（０．１０ｇ、０．４２ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に−７８℃で１８クラウン６（０．０５ｇ）および
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．９２ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。
温度は３０分間で０℃まで上昇した。反応混合物を再度冷却して−７８℃とした
。［４−（ブロモメチル）フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸ジ（ｔｅ
ｒｔ−ブチル）（０．３８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を反応混合物に直接加えた。
次に２時間で昇温させて室温とした。飽和酢酸アンモニウム溶液（１０ｍＬ）で
反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水した。
化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、酢酸／水９：１（１０
ｍＬ）を用いて終夜加水分解した。溶媒留去による乾固および凍結乾燥を行った
。

【０３５９】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）中δ：７．６０（１Ｈ、
ｔ）、７．４５（１Ｈ、ｔ）、７．３５（６Ｈ、ｍ）、７．２０（２Ｈ、ｄ）、
７．１０（２Ｈ、ｄ）、６．９０（４Ｈ、ｄ）、３．５２（４Ｈ、ｍ）、２．４
５（３Ｈ、ｓ）。

【０３６０】実施例４５｛４−［２−［４−（１，２−ジフルオロ−１−ホスホノエチル）ベンジル］
−２，３−ビス（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］フェニル｝（
ジフルオロ）メチルホスホン酸。

【０３６１】１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１−エタノ
ンを用い、実施例４７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。

【０３６２】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δ：７．８０〜６．８０（１６Ｈ、ｍ）、
３．５０（４Ｈ、ｍ）。

【０３６３】実施例４６［４−（２−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１，１−ジフルオロ−２−
オキソエトキシ］ベンジル−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニ
ル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸。

【０３６４】実施例３１に記載のものと同様の手順を用いることで、２−［４−（ブロモメ
チル）フェノキシ］−２，２−ジフルオロ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（H. Fretz, Te
trahedron 54, 4849, 1998に従って製造）およびデオキシベンゾインから標題化
合物を製造した。

【０３６５】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ９．９５（２Ｈ、ｂｓ）
、７．６０（２Ｈ、ｄ）、７．１０〜７．５０（１０、ｍ）、６．８０〜７．０
０（６Ｈ、ｍ）、３．４５〜３．６５（４Ｈ、ｍ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年９月２１日（２０００．９．２１）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】［式中、Ｒ^１はＣ_１−１０アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、Ｃ_２−１０アルケニル（Ｒ^ａ）_０ _−７、アリール（Ｒ^ａ）_０−７およびＨｅｔ（Ｒ^ａ）_０−７からなる群から選択
され；Ｒ^２はＣ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、アリール（Ｒ^ａ）_０−７およびＨｅ
ｔ（Ｒ^ａ）_０−７からなる群から選択され；各Ｒ^ａは独立に、アリール、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｃ_１−６アル
キル、ＯＣ_１−１０アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｙＣ_１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｙＮＲ^３ ^′ Ｒ^４′、Ｈｅｔおよび−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２からなる群から選択され；ここで
、ｙは０、１または２であり；Ｙ^１およびＹ^２は−（ＣＲ^３Ｒ^４）_ａ−Ｘ−（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｂ−を表し、ここ
で、ａおよびｂは０〜１の整数であって、ａとｂの合計は０、１または２であり
；Ｘは結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｙ、ＮＲ^３′、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３′、ＮＲ^３′Ｃ（Ｏ）または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し；ここで、ｙ
は前記で定義した通りであり；Ｒ^３およびＲ^４は独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキルまたはハロＣ_１ _−１０アルキルであるか、あるいはＲ^３およびＲ^４が介在する原子と一体となっ
て３〜７員環を形成しており；Ｒ^３′はＨ、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１ _−６アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアル
キル、アリールおよびＨｅｔからなる群から選択され；Ｒ^４′はＨ、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、アリールおよびＨｅ
ｔからなる群から選択され；Ｚ^１およびＺ^２はそれぞれ独立に、−（ＣＲ^３Ｒ^４）_ａ−Ｘ−（ＣＲ^３Ｒ^４） _ｂ −を表し、Ｘ、ａ、ｂ、Ｒ^３およびＲ^４は上記で定義の通りであるか、あるい
はＺ^１およびＺ^２がＲ^１およびＲ^２と一体となってそれらの組合せで下記式の構
造

【化２】（Ｒ^１およびＲ^２はカルボニル基を表す）を表すか、あるいはＺ^１とＺ^２が一体
となって−ＣＨ_２ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＣＨ_２−であり；ここで、Ｒ^１およびＲ ^２は最初に定義した通りであり；Ｗ^１およびＷ^２はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＣ_１−６ア
ルキル（Ｒ^ａ）_０−７、Ｓ（Ｏ）_ｙＣ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、Ｓ（Ｏ） _３Ｈ、ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、Ｎ_３、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｃ_１− _６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、ＣＯ_２Ｃ_２−６アルケニル（Ｒ^ａ）_０−７、Ｃ（Ｏ
）Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３′Ｒ^４′、Ｓ（Ｏ）_ｙＮＲ ^３′ Ｒ^４′、ＮＲ^３′Ｒ^４′およびＨｅｔからなる群から選択され；ここで、ｙ
は０〜２であり、Ｒ^３′およびＲ^４′は上記で定義した通りであり；あるいは、２個のＷ^１基が一体となって縮合フェニル環を表しており；アリールは６〜１４員の芳香環系を表し；Ｈｅｔは１〜４個のヘテロ原子（そのうちの０〜４個がＮ原子であり、０〜１
個がＯまたはＳ（Ｏ）_ｙであり；ｙは前記で定義した通りである）および０〜２
個のカルボニル基を含む５〜１０員の芳香環系を表す。］

【化３】

【化４】

【表１】

【表２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｆ 9/6506 Ｃ０７Ｆ 9/6506 9/6518 9/6518 9/6524 9/6524 9/653 9/653 9/6541 9/6541 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ドユフレーヌ，クロードカナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシユ・３・エル・１、カークランド、トランス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者ワン，チヤオインカナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシユ・３・エル・１、カークランド、トランス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者リー，チユン・シンカナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシユ・３・エル・１、カークランド、トランス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者ゴーテイエ，ジヤツク・イグレグカナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシユ・３・エル・１、カークランド、トランス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者テリアン，ミシエルカナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシユ・３・エル・１、カークランド、トランス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者ラウ，チエウク・ケイカナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシユ・３・エル・１、カークランド、トランス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者ロイ，パトリツクカナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシユ・３・エル・１、カークランド、トランス−カナダ・ハイウエイ・16711 Ｆターム(参考） 4C084 AA17 AA18 AA19 AA20 MA02 ZA70 ZC20 ZC35 4C086 AA01 AA02 AA03 DA34 DA38 MA01 MA02 MA03 NA14 ZA70 ZC20 ZC35 4H050 AA01 AA03 AB27

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式Ｉによって表される化合物または該化合物の医薬的に
許容される塩。【化１】［式中、Ｒ^１はＣ_１−１０アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、Ｃ_２−１０アルケニル（Ｒ^ａ）_０ _−７、アリール（Ｒ^ａ）_０−７およびＨｅｔ（Ｒ^ａ）_０−７からなる群から選択
され；Ｒ^２はＣ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、アリール（Ｒ^ａ）_０−７およびＨｅ
ｔ（Ｒ^ａ）_０−７からなる群から選択され；各Ｒ^ａは独立に、アリール、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｃ_１−６アル
キル、ＯＣ_１−１０アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｙＣ_１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｙＮＲ^３ ^′ Ｒ^４′、Ｈｅｔおよび−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２からなる群から選択され；ここで
、ｙは０、１または２であり；Ｙ^１およびＹ^２は−（ＣＲ^３Ｒ^４）_ａ−Ｘ−（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｂ−を表し、ここ
で、ａおよびｂは０〜１の整数であって、ａとｂの合計は０、１または２であり
；Ｘは結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｙ、ＮＲ^３′、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３′、ＮＲ^３′Ｃ（Ｏ）または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し；ここで、ｙ
は前記で定義した通りであり；Ｒ^３およびＲ^４は独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキルまたはハロＣ_１ _−１０アルキルであるか、あるいはＲ^３およびＲ^４が介在する原子と一体となっ
て３〜７員環を形成しており；Ｒ^３′はＨ、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１ _−６アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアル
キル、アリールおよびＨｅｔからなる群から選択され；Ｒ^４′はＨ、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、アリールおよびＨｅ
ｔからなる群から選択され；Ｚ^１およびＺ^２はそれぞれ独立に、−（ＣＲ^３Ｒ^４）_ａ−Ｘ−（ＣＲ^３Ｒ^４） _ｂ −を表し、Ｘ、ａ、ｂ、Ｒ^３およびＲ^４は上記で定義の通りであるか、あるい
はＺ^１およびＺ^２がＲ^１およびＲ^２と一体となってそれらの組合せで下記式の構
造【化２】（Ｒ^１およびＲ^２はカルボニル基を表す）を表すか、あるいはＺ^１とＺ^２が一体
となって−ＣＨ_２ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＣＨ_２−であり；ここで、Ｒ^１およびＲ ^２は最初に定義した通りであり；Ｗ^１およびＷ^２はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＣ_１−６ア
ルキル（Ｒ^ａ）_０−７、Ｓ（Ｏ）_ｙＣ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７（ｙは０〜
２である）、Ｓ（Ｏ）_３Ｈ、ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、Ｎ_３、Ｃ
Ｏ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、ＣＯ_２Ｃ_２−６アルケニル（
Ｒ^ａ）_０−７、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３′Ｒ ^４′ 、Ｓ（Ｏ）_ｙＮＲ^３′Ｒ^４′、ＮＲ^３′Ｒ^４′およびＨｅｔからなる群から
選択され；ここで、Ｒ^３′およびＲ^４′は上記で定義した通りであり；２個のＷ^１基が一体となって縮合フェニル環を表しており；アリールは６〜１４員の芳香環系を表し；Ｈｅｔは１〜４個のヘテロ原子（そのうちの０〜４個がＮ原子であり、０〜１
個がＯまたはＳ（Ｏ）_ｙであり；ｙは前記で定義した通りである）および０〜２
個のカルボニル基を含む５〜１０員の芳香環系を表す。］
【請求項２】Ｗ^１およびＷ^２が独立に、（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）ＯＣ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、（ｄ）ＳＣ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、（ｅ）Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、（ｆ）ＣＯ_２Ｈ、（ｇ）ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、（ｈ）ＯＨ、（ｌ）Ｎ（Ｒ^３′）（Ｒ^４′）、および（ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】各Ｗ^１がＨを表し、Ｗ^２がＣ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７を表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】Ｗ^２が−ＣＦ_２−ＰＯ_３Ｈ_２を表す、請求項３に記載の化合
物。
【請求項５】Ｈｅｔが下記のものからなる群から選択される、請求項１に
記載の化合物。【化３】
【請求項６】Ｙ^１およびＹ^２がそれぞれ独立に、（ａ）−ＣＨ_２−、（ｂ）−Ｏ−ＣＨ_２−、（ｃ）−ＣＨ_２−Ｏ−、（ｄ）−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、（ｅ）−Ｓ−ＣＨ_２−、（ｆ）−ＣＨ_２−Ｓ−、（ｇ）−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−、（ｈ）−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_２−、（ｉ）−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−、（ｊ）−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_２−、（ｋ）−Ｓ（Ｏ）_２−、（ｌ）−Ｓ−、（ｍ）−Ｏ−、および（ｎ）−ＮＲ^３′− からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】Ｙ^１およびＹ^２が、（ａ）−ＣＨ_２−、（ｂ）−Ｏ−ＣＨ_２ −、（ｃ）−ＣＨ_２−Ｏ−、（ｄ）−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、（ｅ）−Ｓ−ＣＨ _２ −、（ｆ）−ＣＨ_２−Ｓ−、および（ｇ）−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−からなる群
から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】Ｚ^１およびＺ^２がそれぞれ独立に、（ａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−、（ｄ）−ＣＨ_２−Ｏ−、（ｅ）−ＣＨ_２−、（ｆ）−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、（ｇ）−ＣＨ_２−Ｓ−、（ｈ）−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−、（ｉ）−Ｓ（Ｏ）_２−、（ｊ）−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−、（ｋ）−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_２−、（ｌ）−Ｓ−、（ｍ）−Ｏ−、（ｎ）−ＮＨ−、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（ｐ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ｑ）−Ｏ−ＣＨ_２−、（ｒ）−Ｓ−ＣＨ_２−、（ｓ）−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_２−、および（ｔ）直接結合からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】Ｚ^１およびＺ^２がそれぞれ独立に、（ａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−
、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−、（ｄ）−ＣＨ_２−Ｏ−、（ｅ）−ＣＨ_２−、（ｆ）−Ｃ
Ｈ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、（ｇ）−ＣＨ_２−Ｓ−、（ｈ）−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−、
（ｍ）−Ｏ−、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、および（ｔ）直接結合からなる群から
選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ独立に、（ａ）Ｃ_１−１０アルキル、（ｂ）Ｃ_１−１０フルオロアルキル、（ｃ）未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換フェニルであって、置換基が（１）ハロゲン、（２）Ｃ_１−１０アルコキシ、（３）Ｃ_１−６アルキルチオ、（４）ＣＦ_３、（５）Ｃ_１−６アルキル、（６）−ＣＯ_２Ｈ、および（７）−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキルからなる群から選択されるもの；（ｄ）未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換ヘテロアリールであって、そ
のヘテロアリールが５員の単環式芳香環であり、該環がＳ、ＯもしくはＮである
１個のヘテロ原子と場合により１個、２個もしくは３個の別のＮ原子を有してい
るか、あるいは該ヘテロアリールが６員の単環式環であり、該環がＮである１個
のヘテロ原子と場合により１個、２個もしくは３個の別のＮ原子を有しており、
置換基が（１）ハロゲン、（２）Ｃ_１−６アルコキシ、（３）Ｃ_１−６アルキルチオ、（４）ＣＦ_３、（５）Ｃ_１−６アルキル、（６）−ＣＯ_２Ｈ、および（７）−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキルからなる群から選択されるもの；（ｅ）（ｄ）のベンゾ縮合類縁体を含むベンゾヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】Ｗ^１およびＷ^２が独立に、（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）ＯＣ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、（ｄ）ＳＣ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、（ｅ）Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、（ｆ）ＣＯ_２Ｈ、（ｇ）ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、（ｈ）ＯＨ、（ｌ）Ｎ（Ｒ^３′）（Ｒ^４′）、および（ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７からなる群から選択され；Ｙ^１およびＹ^２がそれぞれ独立に、（ａ）−ＣＨ_２−、（ｂ）−Ｏ−ＣＨ_２−、（ｃ）−ＣＨ_２−Ｏ−、（ｄ）−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、（ｅ）−Ｓ−ＣＨ_２−、（ｆ）−ＣＨ_２−Ｓ−、（ｇ）−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−、（ｈ）−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_２−、（ｉ）−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−、（ｊ）−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_２−、（ｋ）−Ｓ（Ｏ）_２−、（ｌ）−Ｓ−、（ｍ）−Ｏ−、および（ｎ）−ＮＲ^３′− からなる群から選択され；Ｚ^１およびＺ^２がそれぞれ独立に、（ａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−、（ｄ）−ＣＨ_２−Ｏ−、（ｅ）−ＣＨ_２−、（ｆ）−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、（ｇ）−ＣＨ_２−Ｓ−、（ｈ）−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−、（ｉ）−Ｓ（Ｏ）_２−、（ｊ）−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−、（ｋ）−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_２−、（ｌ）−Ｓ−、（ｍ）−Ｏ−、（ｎ）−ＮＨ−、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（ｐ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ｑ）−Ｏ−ＣＨ_２−、（ｒ）−Ｓ−ＣＨ_２−、（ｓ）−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_２−、および（ｔ）直接結合からなる群から選択され；Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ独立に、（ａ）Ｃ_１−１０アルキル、（ｂ）Ｃ_１−１０フルオロアルキル、（ｃ）未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換フェニルであって、置換基が（１）ハロゲン、（２）Ｃ_１−１０アルコキシ、（３）Ｃ_１−６アルキルチオ、（４）ＣＦ_３、（５）Ｃ_１−６アルキル、（６）−ＣＯ_２Ｈ、および（７）−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキルからなる群から選択されるもの；（ｄ）未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換ヘテロアリールであって、そ
のヘテロアリールが５員の単環式芳香環であり、該環がＳ、ＯもしくはＮである
１個のヘテロ原子と場合により１個、２個もしくは３個の別のＮ原子を有してい
るか、あるいは該ヘテロアリールが６員の単環式環であり、該環がＮである１個
のヘテロ原子と場合により１個、２個もしくは３個の別のＮ原子を有しており、
置換基が（１）ハロゲン、（２）Ｃ_１−６アルコキシ、（３）Ｃ_１−６アルキルチオ、（４）ＣＦ_３、（５）Ｃ_１−６アルキル、（６）−ＣＯ_２Ｈ、および（７）−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキルからなる群から選択されるもの；（ｅ）（ｄ）のベンゾ縮合類縁体を含むベンゾヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】Ｈｅｔが下記のものからなる群から選択される、請求項１
１に記載の化合物。【化４】
【請求項１３】２，２−ジ｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝マロン酸ベン
ジルメチルエステル；２，２−ジ｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝マロン酸ジベ
ンジルエステル；２，２−ジ｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝マロン酸ジイ
ソプロピルエステル；２，２−ジ｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−３−メトキ
シ−３−オキソプロパン酸；３−（ベンジルアミノ）−２，２−ジ｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル
］ベンジル｝−３−オキソプロパン酸メチルエステル；２，２−ジ｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝マロン酸；２−｛４−［３−（ベンジルオキシ）−２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）
メチル］ベンジル｝−２−（メトキシカルボニル）−３−オキソプロピル］フェ
ニル｝−２，２−ジフルオロ酢酸；２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−２−［４−（ホス
ホノメチル）ベンジル］マロン酸ジベンジルエステル；２−（４−カルボキシベンジル）−２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチ
ル］ベンジル｝マロン酸ジベンジルエステル；２−ベンジル−２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝マロ
ン酸ジベンジルエステル；２，２−ジ｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−１，３−プ
ロパン−ジオール・ジベンジルエーテル；２，２−ジ｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−１，３−プ
ロパン−ジオール；２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−２−［４−（メチ
ルスルホニル）ベンジル］マロン酸ジベンジルエステル；２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−２−｛４−［（メ
チルスルホニル）メチル］ベンジル｝マロン酸ジベンジルエステル；２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−２−｛４−［（エ
チルスルホニル）メチル］ベンジル｝マロン酸ジベンジルエステル；２−［４−（３−ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］
−２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−３−オキソプロピ
ル）フェニル］−２，２−ジフルオロ酢酸；（４−（２−［４−（アミノカルボニル）ベンジル］−３−（ベンジルオキシ
）−２−［（ベンジルオキシカルボニル］−３−オキソプロピル｝フェニル）（
ジフルオロ）メチルホスホン酸；｛４−［２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−３−イソ
プロポキシ−２−（イソプロポキシメチル）プロピル］フェニル｝（ジフルオロ
）メチルホスホン酸；（４−｛３−（ベンジルオキシ）−２−［（（ベンジルオキシ）カルボニル］
−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］プロピル｝フェニ
ル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸；（４−｛３−（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−
３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］プロピル｝フェニ
ル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸；（４−２−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メ
チル］プロピルフェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸；（４−（３−（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−
２−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル）ベンジル）−３−オキソプロピル
）フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸；（４−｛２−｛４−［（アセチルアミノ）スルホニル］ベンジル｝−３−（ベ
ンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−オキソプロピル
｝フェニル）ジフルオロ）メチルホスホン酸；（４−｛３−（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−
２−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イ
ル）メチル］−３−オキソプロピル｝フェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン
酸；（４−｛３−（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−
３−オキソ−２−［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンジル］
プロピル｝フェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸；｛４−［（２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−１，３
−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル）フェニル
｝（ジフルオロ）メチルホスホン酸；２−［４−（３−（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−
２−４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジルプロピル）フェニル］−２
，２−ジフルオロ酢酸；（４−（２−［４−（アミノスルホニル）ベンジル）−３−（ベンジルオキシ
）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］プロピル）フェニル）（ジフルオロ）メ
チルホスホン酸；［４−（２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−３−オキ
ソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸
；ジ｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−ビス（２−ベンゾチ
アゾリル）メタンジフルオロ［４−（３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル
）フェニル］メチルホスホン酸；２−［４−（２−４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル−３−オキ
ソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェノキシ］−２，２−ジフルオロ酢酸；（４−｛２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−３−（３
−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−３−オ
キソプロピル｝フェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸；（４−｛２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−３−（３
−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニ
ル］−３−オキソプロピル｝フェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸；（４−｛２−［４−（アミノスルホニル）ベンジル］−３−オキソ−２，３−
ジフェニルプロピル｝フェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸；（４−｛２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−３−［４
−（メチルスルファニル）フェニル］−３−オキソ−２−フェニルプロピル｝フ
ェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸；［４−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニル
］（ジフルオロ）メチルホスホン酸；（４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−（ジフルオロホスホ
ノメチル）フェニル］−２−フェニル−プロピル｝フェニル）−ジフルオロメチ
ルホスホン酸；２−（４−（２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル）ベンジル）−３−
オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニル］−２，２−ジフルオロ酢酸；４−（２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル}−３−オキソ
−２，３−ジフェニルプロピル）安息香酸；（４−｛２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−３−（４
−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−３−オ
キソプロピル｝フェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸；（４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−（３，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−［４−（ジフルオロホスホノメチル）フェニル］プロピル｝フェニ
ル）ジフルオロメチルホスホン酸；｛４−［２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−（４−ブロモフェニル）−
２−フェニルプロピル］フェニル｝ジフルオロメチルホスホン酸；（４−｛２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−２−［４
−（メチルスルファニル）フェニル］−３−オキソ−３−フェニルプロピル｝フ
ェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸；｛４−［２−［４−（１，２−ジフルオロ−１−ホスホノエチル）ベンジル］
−２，３−ビス（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］フェニル｝（
ジフルオロ）メチルホスホン酸；［４−（２−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１，１−ジフルオロ−２−
オキソエトキシ］ベンジル−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニ
ル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸からなる群から選択される化合物。
【請求項１４】第１表または第２表に記載の化合物。【表１】【表２】
【請求項１５】医薬的に許容される担体と組み合わせて請求項１〜１４の
いずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１６】第２の抗糖尿病性または抗肥満性の有効な化合物をさらに
含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】処置を必要とする哺乳動物患者における糖尿病の治療また
は予防方法であって、該患者に対して抗糖尿病的に有効量の請求項１に記載の化
合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１８】処置を必要とする哺乳動物患者における肥満の治療または
予防方法であって、該患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物を投与する
ことを含んでなる方法。
【請求項１９】前記患者に対して、糖尿病を治療または予防する上で有効
な量で第２の抗糖尿病性化合物を投与することをさらに含んでなる、請求項１７
に記載の方法。
【請求項２０】前記患者に対して、肥満を治療または予防する上で有効な
量で第２の抗肥満性化合物を投与することをさらに含んでなる、請求項１８に記
載の方法。
【請求項２１】ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬をさらに含む、請求項
１５に記載の医薬組成物。
【請求項２２】前記患者に対して有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻
害薬を投与することをさらに含んでなる、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】処置を必要とする哺乳動物患者におけるアテローム性動脈
硬化の治療または予防方法であって、該患者に対して有効量の請求項１に記載の
化合物および有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬を投与することを含ん
でなる、方法。
【請求項２４】医薬的に許容される担体とともに、請求項１〜１４のいず
れかに記載の許容されるＰＴＰ−１Ｂ阻害量の式Ｉの化合物または該化合物の医
薬的に許容される塩を含む、蛋白チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）
阻害薬医薬組成物。
【請求項２５】哺乳動物患者における糖尿病または肥満の予防または治療
に使用される、請求項１〜１４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または該化
合物の医薬的に許容される塩。
【請求項２６】哺乳動物患者の糖尿病または肥満を治療または予防のため
の医薬品製造における、請求項１〜１４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物ま
たは該化合物の医薬的に許容される塩の使用。