JP2003518129A - タンパク質チロシンホスファターゼ１ｂ（ｐｔｐ−１ｂ）のインヒビターとなるホスホン酸誘導体 - Google Patents

タンパク質チロシンホスファターゼ１ｂ（ｐｔｐ−１ｂ）のインヒビターとなるホスホン酸誘導体

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ロイ，パトリツク
ワン，チヤオイン
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＰＴＰ−１Ｂ酵素のインヒビターである式（Ｉ）によって表される化合物の新規なクラスを包含する。本発明はまた、糖尿病、肥満症及び糖尿病関連疾患などのＰＴＰ−１Ｂ媒介疾患を治療または予防する医薬組成物及び方法を包含する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明はＰＴＰ−１Ｂのインヒビターとなるリン酸誘導体の新規なクラスに関
する。
【０００２】 タンパク質チロシンホスファターゼは、多様な調節プロセスに関与する基質を
脱リン酸化するトランスメンブラン酵素または細胞内酵素の大ファミリーである
（Ｆｉｓｃｈｅｒら，１９９１，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５３：４０１−４０６）。
タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）は種々のヒト組織に
大量に存在する５０ｋｄ以下の細胞内タンパク質である（Ｃｈａｒｂｏｎｎｅａ
ｕら，１９８９，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：５２
５２−５２５６；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，１９９３，Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ３：１−
１５）。
【０００３】 どのタンパク質がＰＴＰ−１Ｂの基質であるかを判定することは重要な課題で
あった。特に注目された１つの基質はインスリン受容体である。インスリンがそ
の受容体に結合すると、受容体の自己リン酸化が、最も顕著にはキナーゼ触媒ド
メインのチロシン１１４６、１１５０及び１１５１に生じる（Ｗｈｉｔｅ ＆
Ｋａｈｎ，１９９４，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：１−４）。これがイン
スリン受容体チロシンキナーゼを活性化し、種々のインスリン受容体基質（ＩＲ
Ｓ）タンパク質がリン酸化され、インスリンシグナリングイベントが更に下流に
伝播されてインスリンの種々の生物作用が媒介される。
【０００４】 Ｓｅｅｌｙら，１９９６，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４５：１３７９−１３８５（“
Ｓｅｅｌｙ”）は、ＰＴＰ−１Ｂとインスリン受容体との関係をｉｎ ｖｉｔｒ
ｏで研究した。Ｓｅｅｌｙは、ＰＴＰ−１Ｂ触媒ドメインに点突然変異をもつＰ
ＴＰ−１ＢのグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）融合タンパク質を
構築した。この融合タンパク質は、触媒として不活性であったが、精製された受
容体調製物及びインスリン受容体発現細胞に由来の全細胞溶解液からインスリン
受容体を沈降させる能力を有しており、これによってインスリン受容体に結合で
きることが証明された。
【０００５】 Ａｈｍａｄら，１９９５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：２０５０３−２
０５０８は、浸透圧ローディングを使用してＰＴＰ−１Ｂ中和抗体をラットＫＲ
Ｃ−７肝癌細胞に導入した。細胞中の抗体の存在は、インスリン刺激ＤＮＡ合成
及びホスファチジルイノシトール３′キナーゼ活性をそれぞれ４２％及び３８％
増加させた。抗体が導入された細胞中でインスリン受容体の自己リン酸化及びイ
ンスリン受容体基質−１チロシンのリン酸化はそれぞれ２．２倍及び２．０倍に
増加した。抗体が導入された細胞ではまた、外因性ペプチド基質に対するインス
リン刺激されたインスリン受容体キナーゼの活性が５７％増加した。
【０００６】 最近になって、Ｋｅｎｎｅｄｙら，１９９９，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８３：１５
４４−１５４８は、タンパク質チロシンホスファターゼＰＴＰ−１Ｂがインスリ
ンシグナリング経路の負の調節物質であることを証明し、この酵素のインヒビタ
ーが２型糖尿病の治療に有益であり得ることを示唆した。ＰＴＰ−１Ｂが欠失し
たマウスは糖尿病及び肥満症の双方に耐性である。
【０００７】 従って、ＰＴＰ−１Ｂのインヒビターはインスリン感受性を改善する。これら
のインヒビターは、１型糖尿病及び２型糖尿病の管理または治療、耐糖性の改善
、治療を要する患者のインスリン感受性の改善に使用し得る。化合物はまた、癌
、神経変性疾患などの治療または予防に有用であろう。
【０００８】 （発明の概要） 式Ｉによって表される化合物及び医薬として許容されるその塩及びそのプロド
ラッグは、糖尿病及び関連する健康障害の治療に有用なＰＴＰ−１Ｂインヒビタ
ーである。
【０００９】
【化５】
【００１０】 式Ｉの化合物中、Ｒ１はフェニルまたはＣ１−６アルキルを表し、このＲ１は
、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＳＣ１−３アルキル、ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１− ６ アルキル（Ｒｃ）０−３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ１−６アルキル（Ｒｃ
）０−３、Ｃ１−６アルキル（Ｒｃ）０−３、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル（Ｒｃ ）０−３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル（Ｒｃ）０−３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ
Ｃ１−４アルキル（Ｒｃ）０−３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ａｒ及びＨｅｔから独
立に選択された１−７個の置換基で置換されていてもよく、ここにＡｒはフェニ
ルであり、Ｈｅｔは、０−４個の窒素原子、０−１個の酸素原子及び０−１個の
イオウ原子から選択された１−４個のヘテロ原子を含む５員環のヘテロアリール
であり、前記ヘテロアリールは場合によっては環に０−２個のカルボニル基を更
に含んでいてもよく、前記Ａｒ及びＨｅｔの各々はハロゲン、Ｃ１−３アルキル
、Ｃ１−３フルオロアルキル、ＯＣ１−３アルキル及びＯＣ１−３フルオロアル
キルから独立に選択された１−３個の置換基で置換されていてもよく、 Ｒａ及びＲｂの各々はＨ及びＣ１−４アルキルから成るグループから独立に選
択され、 Ｒｃの各々は、ＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３ハロアルキル、Ｃ０− ６ アルキレンＣＯ２Ｈ、アリールから成るグループから独立に選択され、前記ア
リールは、未置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロア
ルキル、ＯＣ１−４アルキル及びＯＣ１−４ハロアルキルから独立に選択された
１−３個の置換基で置換されており、 Ｒ２は、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル、ピリジニル、ま
たはフェニルであり、Ｒ２は１−３個のハロゲンで置換されていてもよく、 Ｚ１は結合を表し、 Ｚ２は−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２または結合を表し、 Ｙ１及びＹ２の各々は、結合を表すか、または、１−８個の炭素原子及び０−
４個の二重結合を有しておりかつ場合によっては炭素原子数３−６のシクロアル
キル基を更に含んでいる直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素残基を表し、 Ｗ１の各々はＨ及びハロゲンから独立に選択され、 Ｗ２は、Ｈ、−ＯＣＦ２ＣＯ２Ｈ−、ＣＦ２ＰＯ３Ｈ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１− ６ アルキル及びＡｒから成るグループから選択され、ここにＡｒはハロゲン、Ｃ １−３ アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、ＯＣ１−３アルキル及び−ＯＣ１ −３ フルオロアルキルから独立に選択された１−３個の置換基で置換されていて
もよく、 但し、全部の基Ｗ１がＨであり、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２がフェニルまた
は１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルであり、Ｙ１及びＹ２がＣ
Ｈ２であるとき、Ｒ１及びＲ２の一方または双方が置換されており、Ｒ１が置換
されているとき、Ｒ１はフッ素と−ＳＣＨ３とを除く置換基で置換されている。
【００１１】 式Ｉの化合物を使用する糖尿病、肥満症及びその他の関連疾患及び障害を治療
、管理または予防する方法が本文中に開示されている。医薬組成物及び併用療法
も開示されている。
【００１２】 （詳細な説明） 上記の式Ｉの化合物の１つのサブセットにおいては、 Ｙ１が−ＣＨ２−であり、 Ｙ２がＣ１−３アルキレンまたはＣ１−３アルケニレンであり、 Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｗ１、Ｗ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及び付帯条件が請求
項１の定義と同義である。
【００１３】 式Ｉの化合物の別のサブセットにおいては、 Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ
Ｈ−Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）２及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択された１個の置換
基で置換されていてもよいフェニルを表し、ここにＲａ及びＲｂの各々はＨ及び
Ｃ１−４アルキルから独立に選択され、 Ｒ２は、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルを表すかまたは１
個のハロゲンで置換されていてもよいフェニルを表し、 Ｙ１はＣＨ２を表し、 Ｙ２は−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２−または−ＣＨ２−を表し、 Ｗ２は、Ｈ、−ＯＣＦ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＦ２ＰＯ３Ｈ２及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ
ＣＨ３から成るグループから選択され、 Ｚ１、Ｚ２、Ｗ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及び付帯条件が請求項１の定義と同義で
ある。
【００１４】 式Ｉの化合物の別のグループは以下のように定義される： Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表
し、 Ｒ２が、１個のハロゲンで置換されていてもよいフェニルを表し、 Ｚ１が結合を表し、 Ｚ２が−Ｃ（Ｏ）−を表し、 Ｙ１が−ＣＨ２−を表し、 Ｙ２が−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２−を表し、 Ｗ１が、Ｈを表すかまたは−ＣＦ２ＰＯ３Ｈ２に隣接の位置に存在する芳香環
の単一ハロゲンを表し、 Ｗ２はＨを表す。
【００１５】 本発明の別の実施態様においては、 Ｒ１が、（１）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（２）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ
−アリール及び（３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択された１個の置換基で置換
されていてもよいフェニルを表し、前項（２）のアリールはＣ１−３アルキル及
びハロゲンから独立に選択された１−３個の置換基で置換されていてもよいフェ
ニルを表し、前項（３）のＲａ及びＲｂの各々はＨ及びＣ１−４アルキルから独
立に選択され、 Ｒ２が、１個のハロゲンで置換されていてもよいフェニルを表し、 Ｚ１が結合を表し、 Ｚ２が−Ｃ（Ｏ）−を表し、 Ｙ１が−ＣＨ２−を表し、 Ｙ２が−ＣＨ２−または結合を表し、 Ｗ１が、Ｈを表すか、または、−ＣＦ２ＰＯ３Ｈ２に隣接の位置に存在する芳
香環のハロゲン原子を表し、 Ｗ２及び付帯条件が請求項１の定義と同義である。
【００１６】 最後に、式Ｉの特定化合物を表１、表２及び実施例１−４３に示す。
【００１７】 式Ｉの化合物を使用する糖尿病及びその合併症を治療、予防または管理する方
法が本文に開示されている。治療を要する哺乳類患者の糖尿病及びその合併症を
治療、予防または管理する方法は抗糖尿病に有効な量の式Ｉの化合物を患者に投
与することから成る。治療を要する哺乳類患者の肥満症を治療、予防または管理
する方法は抗肥満症に有効な量の式Ｉの化合物を患者に投与することから成る。
このような方法はまた、糖尿病または肥満症を治療、管理または予防するためあ
るいは脂質欠乏プロフィルを改善するために有効な量の第二化合物の投与を含み
、第二化合物は抗糖尿病化合物、抗肥満症化合物またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ
ーゼインヒビターである。
【００１８】 治療を要する哺乳類患者のアテローム性動脈硬化症の治療、管理または予防方
法は、有効量の式Ｉの化合物と有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビタ
ーとを患者に投与することから成る。
【００１９】 より普遍的には式Ｉの化合物は、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖性不足、イン
スリン抵抗性、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール
血症、低ＨＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症、血管性再発狭窄症、炎症性腸
疾患、膵炎、脂肪性細胞腫瘍、脂肪性細胞癌腫、脂肪肉腫、脂肪異常症、癌及び
神経変性疾患から成るグループから選択された１種または複数の疾患または障害
を治療、予防または管理する方法で活性化合物として使用され得る。方法は有効
量の式Ｉの化合物の投与から成る。併用療法も可能であり、その場合には方法は
、式Ｉの化合物とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、抗肥満症薬及び抗
糖尿病化合物から成るグループから選択された有効量の１種または複数の医薬活
性化合物との投与から成る。
【００２０】 式Ｉの化合物を使用して医薬組成物も製造し得る。１型糖尿病、２型糖尿病、
耐糖性不足、インスリン抵抗性、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、
高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症、血管性再発
狭窄症、炎症性腸疾患、膵炎、脂肪性細胞腫瘍、脂肪性細胞癌腫、脂肪肉腫、脂
肪異常症、癌及び神経変性疾患から成るグループから選択された１種または複数
の疾患または障害を治療、予防または管理するための適当な組成物は、医薬とし
て許容される担体に組合せた有効量の式Ｉの化合物から成る。
【００２１】 このような医薬組成物はまた、第二の抗糖尿病薬または抗肥満症薬を含有し得
る。これらはまたコレステロール降下薬を含有し得る。従って医薬組成物は、（
１）有効量の式Ｉの化合物と、（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター
、抗肥満症薬及び抗糖尿病薬から成るグループから選択された有効量の１種また
は複数の医薬活性化合物と、（３）医薬として許容される担体とを含む。
【００２２】 第二活性化合物または組成物を含有しており１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖性
不足、インスリン抵抗性、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレ
ステロール血症、低ＨＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症、血管性再発狭窄症
、炎症性腸疾患、膵炎、脂肪性細胞腫瘍、脂肪性細胞癌腫、脂肪肉腫、脂肪異常
症、癌及び神経変性疾患から成るグループから選択された１種または複数の疾患
または障害を治療、予防または管理するために適当なこのような医薬組成物は、 （１）有効量の式Ｉの化合物と、 （２）以下に挙げる１種または複数の有効量の医薬活性化合物と、 （３）医薬として許容される担体とから成り、医薬活性化合物は、 （ａ）インスリン感作薬、例えば、（ｉ）ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えば
、グリタゾン（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５
５５、ロシグリタゾンなど）、並びに、国際特許ＷＯ９７／２７８５７、９７／
２８１１５、９７／２８１３７及び９７／２７８４７に開示された化合物、（ｉ
ｉ）ビグアナイド、例えばメトホルミン及びフェンホルミン、 （ｂ）インスリンまたはインスリン模擬物、 （ｃ）トルブタミド及びグリピチドのようなスルホニルウレアまたは近縁物質、 （ｄ）アルファ−グルコシダーゼインヒビター（例えばアカルボース） （ｅ）コレステロール降下薬、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼイン
ヒビター（ロバスタチン、シンバスタチン及びプラバスタチン、フルバスタチン
、アトルバスタチン、リバスタチン及びその他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イ
オン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキ
ルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸また
はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体のようなＰＰＡＲ−アルファアゴ
ニスト（ジェムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザ
フィプラート）、（ｖ）ベータ−シトステロールのようなコレステロール吸収抑
制薬及びメリナミドのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェ
ラーゼインヒビター、（ｖｉ）プロブコール、 （ｆ）ＰＰＡＲアルファ−ガンマアゴニスト、 （ｇ）抗肥満化合物、例えば、食欲抑制剤、フェンフルラミン、デキスフェンフ
ルラミン、フェンチラミン、スルビトラミン、オルリスタット、ニューロペプチ
ドＹ５インヒビター（ＮＰ Ｙ５受容体アンタゴニスト）、ペプチドホルモンで
あるレプチン、ベータ−３アドレナリン受容体アゴニスト、ＰＰＡＲγアンタゴ
ニスト及び部分アゴニスト、 （ｈ）回腸胆汁酸輸送体インヒビター、及び、 （ｉ）インスリン受容体アクチベーター、 から成るグループから選択される。
【００２３】 略号 以下の略号は指定された意味をもつ： Ａｃ＝アセチル ＡＩＢＮ＝２．２−アゾビスイソブチロニトリル Ｂｎ＝ベンジル Ｂｚ＝ベンゾイル ＤＡＳＴ＝三フッ化ジエチルアミノイオウ ＤＢＵ＝ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセ−７−エン ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝ジイソブチルアルミニウム水素化物 ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン ＨＢＳＳ＝ハンクスの平衡塩類溶液 ＫＨＭＤＳ＝カリウムヘキサメチルジシラジド ＫＯｔＢｕ＝カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド ＬＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラジド ＬＰＳ＝リポ多糖 ｍＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸 ＭＭＰＰ＝モノペルオキシフタル酸マグネシウム Ｍｓ＝メタンスルホニル＝メシル ＭｓＯ＝メタンスルホネート＝メシラート ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド ＮＩＳ＝Ｎ−ヨードスクシンイミド ＯｘｏｎｅＲＴＭ＝ペルオキシモノ硫酸カリウム ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウム ＰＤＣ＝二クロム酸ピリジニウム ＰＰＡ＝ポリリン酸 ＰＴＰ＝タンパク質チロシンホスファターゼ ｒ．ｔ．＝室温 ｒａｃ．＝ラセミ Ｔｆ＝トリフルオロメタンスルホニル＝トリフリル ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物 ＴｆＯ＝トリフルオロメタンスルホネート＝トリフラート ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー Ｔｓ＝ｐ−トルエンスルホニル＝トシル ＴｓＯ＝ｐ−トルエンスルホネート＝トシラート Ｔｚ＝１Ｈ（または２Ｈ）−テトラゾール−５−イル アルキル基の略号 Ｍｅ＝メチル Ｅｔ＝エチル ｎ−Ｐｒ＝ノーマルプロピル ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル ｎ−Ｂｕ＝ノーマルブチル ｉ−Ｂｕ＝イソブチル ｓ−Ｂｕ＝ｓｅｃ．ブチル ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ．ブチル ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル 用量の略号 ｂｉｄ＝ｂｉｓ ｉｎ ｄｉｅ＝１日２回 ｑｉｄ＝ｑｕａｔｅｒ ｉｎ ｄｉｅ＝１日４回 ｔｉｄ＝ｔｅｒ ｉｎ ｄｉｅ＝１日３回 アルキルは、指定数の炭素原子を含んでいる直鎖状、分枝状及び環状の構造並
びにそれらの組合せを意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、ｓ−及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル
、オクチル、ノニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペン
タデシル、エイコシル、３，７−ジエチル−２，２−ジメチル−４−プロピルノ
ニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シク
ロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシクロ〔４．４．０〕デシルなどである
。
【００２４】 フルオロアルキルは、指定数の炭素原子を有しており、１個または複数の水素
がフッ素によって置換されたアルキル基を意味する。その例は、−ＣＦ３、−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、ｃ−Ｐｒ−Ｆ５、ｃ−Ｈｅｘ−Ｆ１１などであ
る。ハロアルキルも同様の意味を有しており、１個または複数の水素原子がハロ
ゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ及び／またはＩ）のいずれかによって置換されている。
【００２５】 アルケニルは、指定数の炭素原子と共に二重結合を含んでいる直鎖状、分枝状
及び環状の構造並びにそれらの組合せを意味する。アルケニル基の例は、アリル
、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、２−シクロペンテニル、３−
シクロペンテニル、２−メチル−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３
−シクロヘキセニルなどである。アルカジエニルは２つの不飽和をもつアルケニ
ルと同等の基を意味する。
【００２６】 アルキニルは、指定数の炭素原子と共に三重結合を含んでいる直鎖状、分枝状
及び環状の構造並びにそれらの組合せを意味する。アルキニル基の例は、プロパ
ルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、シクロプロピルエチニ
ルなどである。
【００２７】 一価のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フルオロアルキル基、アル
カンジエニル基などの名称に接尾辞“エン”が付加されたアルキレン、アルケニ
レン、アルキニレン、フルオロアルケニレン、アルカジエニレンなどの基は、基
が２つの結合をもつように１個でなく２個の水素原子が除去されている以外は一
価の基と同等の二価の基を意味する。
【００２８】 アリールは、１−３個のフェニル環を含む６−１４員環の炭素環式芳香環系を
意味する。２個以上の芳香環が存在する場合、環が融合し、隣合う環が共通の辺
を有している。
【００２９】 本文中で使用されたヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、１個の環または２個の融合
環、１−４個のヘテロ原子を含んでいる５−１０員環の芳香環系を表す。ヘテロ
原子のうちの０−４個がＮ原子であり、０−２個がＯまたはＳ（Ｏ）ｙであり、
ここにｙは上記の定義と同義であり、０−２個がカルボニル基である。カルボニ
ル基が存在するとき、カルボニル基はヘテロ原子として算入しない。Ｈｅｔの非
限定例は、フラニル、ジアジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチア
ゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリル、
テトラジニル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、１Ｈ−ピ
ロール−２，５−ジオニル、２−ピロン、４−ピロン、ピロロピリジン、フロピ
リジン及びチエノピリジンである。
【００３０】 Ｈｅｔのサブセットであるベンゾヘテロアリールとしては、１個以上のヘテロ
原子を含み、また融合した６員環のベンゼン環を有している芳香環系がある。そ
の例は、２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン、４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン、
２（３Ｈ）ベンゾフラノン、３（２Ｈ）ベンゾフラノン、２，３−ジヒドロベン
ゾフラノン、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン、インドール、ベンゾフラン、
ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾー
ル、ベンゾトリアゾール、ベンゾチアジアゾール、１Ｈ−イソインドール−１，
３（２Ｈ）−ジオン、キノリン及びイソキノリンである。
【００３１】 ヘテロアリールの別のサブセットとしては以下のような５員環のヘテロアリー
ルがある：
【００３２】
【化６】
【００３３】 ヘテロ芳香環が場合によって１個または複数のヘテロ原子を有していると特定
されているとき、これは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択された少なくとも１個のヘテロ
原子が存在し、特定された環のサイズ次第でこのようなヘテロ原子が４個まで存
在し得ることを意味する。
【００３４】 １つの部分が、場合によっては置換されたと特定されているとき、別の記述が
ない限り、同部分は未置換でもよいことを意味する。
【００３５】 最後に、所与の部分について選択可能な候補のリストが与えられており該部分
が化学式の２個以上の位置で使用されているとき、他の定義がない限り、各位置
の該部分の選択は別の位置から独立している。
【００３６】 代謝産物−プロドラッグ 一般式Ｉによって記述された治療的に有効な本発明化合物の代謝産物はプロド
ラッグとして本発明の特許請求の範囲に包含される。これらは、患者に投与され
た後で特許請求の範囲に記載の化合物またはそれらの塩に変換される化合物であ
る。本発明のホスホン酸のプロドラッグの１つの非限定例は、１個または複数の
ホスホン酸基のモノエステルまたはジエステルであろう。この場合、エステル官
能基は患者に投与された後で容易に加水分解または物質代謝される構造を有して
いる。このようなプロドラッグの例は以下に示す化合物であり、ここにＲ′＝Ｈ
またはＣ１−６アルキル基、Ｒ′′＝Ｃ１−６アルキル基または−ＯＣ１−６ア
ルキル基であり、Ｑは式Ｉの基−ＣＦ２ＰＯ３Ｈ２に結合した分子の残基である
。アルキル基及びアルコキシ基は、１−５個のハロゲン原子、フェニル基または
それらの混合物から独立に選択された１個または複数の置換基で置換されていて
もよい。フェニル基が存在する場合、フェニル基は、ハロゲン、−ＣＨ３、−Ｃ
Ｆ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立に選択された１−３個の置換基で置換
されていてもよい。これらの化合物では、本願明細書全体で普遍的に定義されて
いるように、アルキル基及びＯアルキル基のアルキル部分は直鎖状または分枝状
でよく、場合によってはシクロアルキルでもよく、または、それらの構造中にシ
クロアルキル基を含んでいてもよい。関連するプロドラッグ構造の実例に関して
は、Ｄ．Ｎ．Ｓｒｉｎｉｖａｓｔａら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ １２，１１８−１２９（１９８４）を参照するとよい。
【００３７】
【化７】
【００３８】 ホスホン酸モノエステルまたはジエステルの形態のプロドラッグ中で使用され
得る別のエステル官能基としてはフェニルエステル及びベンジルエステルがある
。この場合、フェニルエステル基は−Ｏフェニル構造を有しており、ベンジルエ
ステルは−ＯＣＨＲ′フェニル構造を有しており、ここにＲ′はＨまたはＣ１− ６ アルキルであり、Ｃ１−６アルキルは上述のように置換されている。いずれの
場合にも、フェニルは上述のように置換されている。
【００３９】 従って本発明のプロドラッグは以下に示す式Ｉａを有する化合物であると定義
し得る：
【００４０】
【化８】
【００４１】 式Ｉａを有する化合物中の、Ｗ２は、Ｈ、−ＯＣＦ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＦ２ ＰＯ（ＯＧ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル及びＡｒから成るグループから
選択され、ここにＡｒは請求項１の定義と同義であり、請求項１に記載の置換基
を有しており、その他の全部の置換基は請求項１の定義と同義である。少なくと
も１個の基Ｇが、フェニル、−ＣＨＲ′フェニル及び−ＣＨＲ′ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ
′′から選択され、残りの基Ｇは、Ｈ、フェニル、−ＣＨＲ′フェニル及び−Ｃ
ＨＲ′ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′′から選択され、ここに基Ｒ′の各々はＨまたはＣ１− ６ アルキルであり、基Ｒ′′の各々はＣ１−６アルキルまたは−ＯＣ１−６アル
キルであり、これらのＣ１−６アルキル及び−ＯＣ１−６アルキルのアルキル部
分は、１−５個のハロゲン原子、フェニル基またはそれらの混合物から独立に選
択された１個または複数の置換基で置換されていてもよい。−ＣＨＲ′フェニル
中のフェニル基、Ｃ１−６アルキル及び−ＯＣ１−６アルキルに置換基として存
在してもよいフェニル基、Ｇがフェニルであるときに得られるフェニルエステル
基は、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立に選
択された１−３個の基によって置換されていてもよい。この定義によって、ホス
ホン酸基の１個がモノエステルまたはジエステルであり、その他のホスホン酸基
が存在するならば、該ホスホン酸基は遊離酸であるかまたはモノエステルもしく
はジエステルである。
【００４２】 好ましい化合物中で、Ｈでない基Ｇは全部同じである。その理由は、同一ホス
ホネート上に異なる複数の基Ｇを合成することは難しいからである。多くの場合
、個別の純粋化合物の合成が難しいという理由で、プロドラッグはホスホン酸基
に種々のエステル化レベルを有している化合物の混合物であろう。
【００４３】 光学異性体−ジアステレオ異性体−幾何異性体 本文中に記載の化合物の幾つかは１個または複数の非対称中心を有しており、
これらの非対称中心はジアステレオ異性体及び鏡像異性体を生じさせ得る。これ
らの異性体は鏡像異性体混合物もしくはジアステレオ異性体混合物の形態でもよ
くまたは個別の光学異性体の形態でもよい。本発明は、ラセミ混合物、分割され
た鏡像異性的に純粋な形態も含めたこのようなジアステレオ異性体及び鏡像異性
体の全部並びに医薬として許容されるそれらの塩を包含する。本文中に記載の化
合物の幾つかは、オレフィン系二重結合を含んでおり、他に特定されていない限
り、このような化合物はＥ及びＺの双方の幾何異性体を包含する。
【００４４】 塩 本発明の医薬組成物は、当該発明の化合物または医薬として許容されるその塩
を有効成分として含んでおり、更に、医薬として許容される担体及び任意に別の
治療成分を含有し得る。“医薬として許容される塩”なる用語は、無機塩基及び
有機塩基を含む医薬として許容される塩基から製造された塩を意味する。無機塩
基から誘導された塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、
第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリ
ウム、ナトリウム、亜鉛などの塩がある。アンモニウム、カルシウム、マグネシ
ウム、カリウム及びナトリウムの塩が特に好ましい。医薬として許容される無毒
の有機塩基から誘導された塩としては、第一、第二及び第三アミン、天然に産生
する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例え
ば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレ
ンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルア
ミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリ
ン、ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバ
ミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジ
ン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエ
チルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどがある
。
【００４５】 本発明化合物が塩基性であると、塩は、無機酸及び有機酸を含む医薬として許
容される酸から製造され得る。このような酸としては、酢酸、アジピン酸、アス
パラギン酸、１，５−ナフタレン二スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸
、ショウノウスルホン酸、クエン酸、１，２−エタン二スルホン酸、エタンスル
ホン酸、エチレンジアミン四酢酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、
グルタミン酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイ
ン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、２−ナフタレンスル
ホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、ピバル酸、プロピオ
ン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、ウンデカン酸、１０−ウンデカン酸、などである。クエン酸、臭化水素
酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が特に好ま
しい。
【００４６】 治療方法または特定化合物に関する以下の記載中、式Ｉ及びその他の式で表さ
れる化合物という表現が医薬として許容されるその塩を含意することは理解され
よう。
【００４７】 用途 ＰＴＰ−１Ｂのインヒビターはインスリン感受性を改善し、従って、治療を要
するかまたはこのような治療によって恩恵を受ける哺乳動物の１型糖尿病及び２
型糖尿病の予防または治療、耐糖性の改善、インスリン抵抗性があるときのイン
スリン感受性の改善、並びに、肥満症の治療または予防に使用し得る。化合物は
また、トリグリセリド及び脂質を減少させるという有益な効果を示す。本発明の
クラスのホスホン酸化合物はＰＴＰ−１Ｂインヒビター候補としてこれまで開発
されていたホスホン酸よりも有利である。本発明化合物は、別のホスホネートに
比較して、Ｔ−細胞タンパク質チロシンホスファターゼ（ＴＣＰＴＰ）に対する
よりもＰＴＰ−１Ｂに対する選択性が大きいことを示す。この利点は、ＴＣＰＴ
Ｐ活性の阻害によって生じ得る毒性を最小にする。更に、本発明化合物は別のホ
スホネートに比較して、より強力なインヒビターであり、また改善された薬剤動
態を有し得る。これらの化合物はまた、無傷（ｉｎｔａｃｔ）の細胞に基づくア
ッセイ中でも活性である。
【００４８】 ＰＴＰ−１Ｂインヒビターはまた、２型糖尿病に付随する多くの障害、例えば
、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症（低ＨＤＬレベル
の有利な向上も含む）、アテローム性動脈硬化症、血管性再発狭窄症、膵炎、脂
肪性細胞腫瘍、脂肪性細胞癌腫例えば脂肪肉腫、脂肪異常症、炎症性腸疾患、炎
症全般、並びに、インスリン抵抗性が１つの要素であるその他の障害を治療、予
防または管理するために有用であろう。最後に、化合物は前立腺癌のような癌、
神経変性疾患などを治療または予防するために使用され得る。
【００４９】 医薬組成物 これらのＰＴＰ−１Ｂ媒介疾患を治療するために、活性化合物は、医薬として
許容される慣用の担体を含有する単位薬用量の形態で経口、外用、非経口、吸入
スプレーまたは直腸内の経路で投与され得る。本文中で使用された非経口なる用
語は、皮下、静脈内、筋肉内及び脳槽内への注入及び浸出の技術を意味する。マ
ウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の治療に加えて
、本発明化合物はヒトの治療に有用である。
【００５０】 有効成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、糖衣錠剤、水
性もしくは油性の懸濁液剤、分散性の粉剤もしくは粒剤、エマルジョン、硬質も
しくは軟質のカプセル剤、シロップまたはエリキシル剤のような経口使用に好適
な形態でよい。経口使用を目的とする組成物は医薬組成物を製造するための当業
界で公知の任意の方法に従って製造でき、このような組成物は、医薬的に優れた
口当たりのいい調製物を得るために甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤から成る
グループから選択された１種または複数の成分を含有し得る。錠剤は、錠剤の製
造に適している医薬として許容される賦形剤に混合された有効成分を含有してい
る。これらの賦形剤としては、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクト
ース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；例えば
コーンスターチまたはアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；例えばデンプン、
ゼラチン、アラビアガムのような結合剤；例えばステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸またはタルクのような滑沢剤がある。錠剤はコーティングなしでもよ
く、または、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせて長期間の持続作用を与えるよう
に公知の技術によってコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリ
セリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延材料を使用し得る。ま
た、調節放出される浸透圧治療錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，
１０８号、第４，１６６，４５２号及び第４，２６５，８７４号に記載の技術に
よってコーティングしてもよい。
【００５１】 また、経口製剤は、有効成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもし
くはカオリンのような不活性固体希釈剤と混合した硬質ゼラチンカプセルの形態
でもよく、または、有効成分を水、または、プロピレングリコール、ＰＥＧ及び
エタノールのような混和性溶媒、または、例えば落花生油、液体パラフィンもし
くはオリーブ油のような油媒体と混合した軟質ゼラチンカプセルの形態でもよい
。
【００５２】 水性懸濁液剤は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性物質を含
有する。このような賦形剤としては、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、
アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガム、アラビア
ガムがある。分散剤または湿潤剤は、天然産生ホスファチド例えばレシチンでも
よく、または、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物例えばポリオキシエチレ
ンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合物例えばヘプ
タデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール
に由来の部分エステルの縮合物例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレ
エート、エチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールに由来の部分エステル
との縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートでもよい。水性懸濁
液剤はまた、１種または複数の保存剤例えばエチルまたはｎ−プロピル、ｎ−ヒ
ドロキシベンゾエート、１種または複数の着色剤、１種または複数の香味剤、１
種または複数の甘味剤例えばスクロース、サッカリンまたはアスパルタームを含
有し得る。
【００５３】 油性懸濁液剤は、有効成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油も
しくはココヤシ油、または、鉱油例えば液体パラフィンに懸濁させることによっ
て調製し得る。油性懸濁液剤は、増粘剤例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチ
ルアルコールを含有してもよい。飲み易い経口調製物とするために上記のような
甘味剤及び香味剤を添加してもよい。これらの組成物はアスコルビン酸のような
抗酸化剤を添加することによって保存し得る。
【００５４】 水を添加することによって水性懸濁液を調製し得る適当な分散性粉剤または粒
剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤及び１種または複数の保存剤に混合された
有効成分を含有している。適当な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤は上記に既に
例示した。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤及び着色剤を存在させてもよ
い。
【００５５】 本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態でもよい。油相は植
物油例えばオリーブ油もしくは落花生油、または、鉱油例えば液体パラフィンで
もよくまたはこれらの混合物でもよい。適当な乳化剤は天然産生ホスファチド、
例えば大豆レシチン、脂肪酸と無水ヘキシトールとのエステルまたは部分エステ
ル例えばソルビタンモノオレエート、該部分エステルとエチレンオキシドとの縮
合物例えばポリオキシ−エチレンソルビタンモノオレエートであろう。エマルジ
ョンはまた甘味剤及び香味剤を含有し得る。
【００５６】 シロップ及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレング
リコール、ソルビトールまたはスクロースと共に配合され得る。このような配合
物はまた、粘滑薬、保存剤及び香味・着色剤を含有し得る。医薬組成物は無菌の
注射可能な水性または油性の懸濁液の形態でもよい。この懸濁液は、適当な分散
剤または湿潤剤と上記のような懸濁化剤とを使用して当業界で公知の方法で配合
し得る。無菌の注射可能な調製物はまた、非経口使用に適格な希釈剤または溶媒
中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶
液であってもよい。ビヒクル及び溶媒の例は、水、リンゲル液及び等張塩化ナト
リウムである。エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコー
ルのような助溶媒も使用し得る。更に、無菌の不揮発油も溶媒または懸濁媒体と
して好適に使用し得る。このためには、合成のモノ−またはジグリセリドのよう
な口当たりのいい任意の不揮発油を使用し得る。更に、注射剤の製造にはオレイ
ン酸のような脂肪酸を使用し得る。
【００５７】 化合物はまた、座薬剤の形態で投与し得る。これらの組成物は、薬剤を常温で
固体であるが体温で融解し従って薬剤を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合す
ることによって調製できる。このような材料としてはカカオ脂及びポリエチレン
グリコールがある。
【００５８】 外用薬としては、化合物を含有するクリーム、軟膏、ジェル、溶液または懸濁
液を使用し得る。（本出願の外用という用語は口内洗剤及び含漱剤を包含する）
。外用配合物は助溶媒、乳化剤、浸透促進剤、保存剤、皮膚緩和剤などを含有し
得る。
【００５９】 医薬組成物は更に、抗糖尿病性または抗肥満性の第二の有効化合物を含有し得
る。
【００６０】 用量範囲 上記に挙げた障害の治療には、１日あたり体重１ｋｇについて約０．０１ｍｇ
−約１００ｍｇ／ｋｇ、あるいは１日あたり患者１人について約０．５ｍｇ−約
７ｇの用量レベルが有効である。例えば、本文中に記載の疾患及び障害は、１日
あたり体重１ｋｇについて約０．０１−５０ｍｇの化合物、または１日あたり患
者１人について約０．５ｍｇ−約３．５ｇの化合物を投与することによって有効
に治療され得る。
【００６１】 有効成分を典型的には担体と組合せ、特定の治療患者及び特定の投与モードに
好適な剤形を形成し得る。例えば、ヒトへの経口投与が予定される配合物は、約
０．５ｍｇ−約５ｇの有効物質と、全組成物の約５−約９５パーセントの範囲の
適正量の担体物質とのコンパウンドから成る。代表的な剤形は、一般には約１ｍ
ｇ−約５００ｍｇの有効成分、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２
００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまた
は１０００ｍｇの有効成分を含有している。
【００６２】 特定患者に対する特定用量レベルが、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食
事、投与期間、投与経路、排泄速度、併用薬剤、治療される特定疾患の重篤度、
などの多様な要因に依存することは理解されよう。
【００６３】 他の薬剤との併用 別の特徴によれば、本発明は、上記に定義のＰＴＰ−１Ｂ媒介疾患を治療する
ための、有効量の活性化合物と、抗糖尿病化合物（例えば、インスリン、スルホ
ニルウレア、ＰＰＡＲ−アルファ及び／またはガンマ−リガンド、これらはＰＰ
ＡＲ−アルファ及びガンマ−活性の双方を有するリガンドを包含する）、抗肥満
化合物、患者の脂質プロフィルを改善する化合物のような１種または複数の別の
医薬活性化合物とから成る医薬組成物を包含する。
【００６４】 従って、本文中に記載の治療または予防方法は更に、糖尿病の治療、管理また
は予防に有効な量の第二の抗糖尿病化合物を単独でまたは本発明のＰＴＰ−１Ｂ
インヒビターと組合せて患者に投与することから成る。
【００６５】 同様に、本文中に記載の治療または予防方法は更に、肥満症の治療、管理また
は予防に有効な量の抗肥満化合物を単独でまたは本発明のＰＴＰ−１Ｂインヒビ
ターと組合せて患者に投与することから成る。
【００６６】 また、糖尿病の治療方法は、コレステロール生合成のインヒビター、特にロバ
スタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチ
ン及びリバスタチンのようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを、脂質
プロフィルを改善するために有効な量で投与することから成る。ＰＴＰ−１Ｂイ
ンヒビターと併用すると、該治療方法が、２型糖尿病にしばしば付随するアテロ
ーム性動脈硬化症及び別の疾患の予防または治療に有効であろう。
【００６７】 式Ｉの化合物と組合せることができ、ＰＴＰ−１Ｂインヒビターと併用投与で
きる別の医薬活性化合物の非限定例としては、抗糖尿病化合物（以下のａ、ｂ、
ｃ、ｄ、ｆ及びｉ）、抗肥満化合物（以下のｇ）及び／または脂質プロフィルを
管理する化合物もしくは組成物（以下のｅ及びｈ）として使用される以下の化合
物もしくは組成物または化合物もしくは組成物のグループがある： （ａ）インスリン感作剤、例えば、（ｉ）グリタゾン（例えば、トログリタゾン
、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾンなど）及
び国際特許ＷＯ９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７及び９
７／２７８４７に開示された化合物のようなＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、（ｉ
ｉ）メトホルミン及びフェンホルミンのようなビグアナイド類； （ｂ）インスリンまたはインスリン模擬物 （ｃ）トルブタミド及びグリピチドのようなスルホニルウレアまたは近縁物質、 （ｄ）アルファ−グルコシダーゼインヒビター（例えばアカルボース） （ｅ）コレステロール降下剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼイン
ヒビター（ロバスタチン、シンバスタチン及びプラバスタチン、フルバスタチン
、アトルバスタチン、リバスタチン及びその他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イ
オン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキ
ルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸また
はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブ
ラート、フェノフィブラート及びベザフィプラート）のようなＰＰＡＲ−アルフ
ァアゴニスト、（ｖ）ベータ−シトステロールのようなコレステロール吸収イン
ヒビター及びメリナミドのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランス
フェラーゼインヒビター、（ｖｉ）プロブコール、 （ｆ）ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト、 （ｇ）抗肥満化合物、例えば、食欲抑制剤、フェンフルラミン、デキスフェンフ
ルラミン、フェンチラミン、スルビトラミン、オルリスタット、ニューロペプチ
ドＹ５インヒビター（ＮＰ Ｙ５受容体アンタゴニスト）、ペプチドホルモンで
あるレプチン、ベータ−３アドレナリン受容体アゴニスト、ＰＰＡＲγのアンタ
ゴニスト及び部分アゴニスト （ｈ）回腸胆汁酸輸送インヒビター、及び、 （ｉ）共有の係属米国出願０９／０９５，２４４及び０９／２８０，６０２に開
示されているようなインスリン受容体アクチベーター。
【００６８】 本文中に教示された活性化合物に加えて第二の医薬を使用する場合、２種類の
医薬を単一組成物の形態に併合して投与してもよく、別々の組成物としてほぼ同
時に投与してもよく、または、別々の投薬スケジュールで投与してもよい。重要
な特徴は、２つの投薬スケジュールが１つの治療計画を構成し、双方のスケジュ
ールが時間的に重複し、従って共働的に継続されることである。
【００６９】 合成方法 本発明化合物は以下の方法で製造できる。
【００７０】 方法Ａ−１ トルイル酸誘導体１を１，２−ジクロロエタン中のＮＢＳ及びＡＩＢＮによっ
て明所で還流下に処理すると、臭化物２が得られる。この酸をＴＨＦ中のボラン
で還元するとアルコール３が生じる。このアルコールを次にＭｎＯ２で酸化する
とアルデヒド４が得られる。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファイトをＬＨＭＤＳの
ような塩基によって脱プロトン化し、アルデヒド４と反応させる。得られたアル
コール５を次にＭｎＯ２で酸化するとケトン６が生じる。ケトン６をＤＡＳＴに
よって処理すると化合物７が得られる。
【００７１】
【化９】
【００７２】 方法Ａ−２ α−ブロモ−ｐ−トルニトリルをＤＩＢＡＬ−Ｈによって還元するとアルデヒ
ド９が得られる。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファイトをＬＨＭＤＳのような塩基
によって脱プロトン化し、アルデヒド９と反応させるとアルコール１０が生じる
。アルコール１０をＭｎＯ２によって酸化するとケトン１１が生じる。このケト
ンをＤＡＳＴによって処理すると１２が得られる。
【００７３】
【化１０】
【００７４】 方法Ａ−３ ２−フルオロ−４−メチルアニリン１３をＮａＮＯ２／ＨＣｌで処理し、次い
でＫＣＮ／ＣｕＣＮで処理するとニトリル１４が得られる。次にこのニトリルを
加水分解すると１５が生じる。方法Ａ−１に記載の手順で化合物１５を１６に変
換する。方法Ａ−３は２−クロロ−４−メチルアニリンにも応用できる。
【００７５】
【化１１】
【００７６】 方法Ａ−４ ４−アミノ安息香酸のメチルエステルＩＩをピリジニウムブロミドで臭素化し
てＩＩＩを生じさせ、これをＮａＮＯ２／ＨＣｌ及びＫＣＮ／ＣｕＣＮによって
処理してニトリルＩＶとする。ＤＩＢＡＬで還元し次いでＰＯＢｒ３で臭素化す
るとＶＩが生じる。これをリチウムジアルキルホスファイトによって処理すると
ホスホネートアルコールＶＩＩが得られる。Ｓｗｅｒｎ酸化し次いでＤＡＳＴに
よってフッ素化すると所望のジフルオロメチルホスホネートＩＸが得られる。
【００７７】
【化１２】
【００７８】 方法Ｂ デオキシベンゾイン１７をＮａＨまたはＫＯｔＢｕのような塩基によって脱プ
ロトン化し、化合物１２によって処理すると１８が得られる。化合物１８をＫＯ
ｔＢｕのような塩基を使用し、ｎＢｕ４ＮＩ及び１８−クラウン−６の存在下で
７によって２回目にアルキル化すると、１９が得られる。このエステルを次にＡ
ｃＯＨ／Ｈ２Ｏによって加水分解すると酸２０が得られる。
【００７９】
【化１３】
【００８０】 方法Ｃ 鋳型２１をＮａＨ、ＫＯｔＢｕ、ＬＨＭＤＳ、ｎＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉ、ｔ
−ＢｕＬｉ、ＬＤＡのような適当な塩基またはこれらの塩基の組合せによって脱
プロトン化し、得られたアニオンを、酸含有Ｗ２の場合にはｔＢｕエステルのよ
うな適切に保護された形態の２２によってアルキル化する。得られた生成物２３
を適当な塩基によって処理し、２４によってアルキル化すると２５が生じる。こ
れは酸処理後に所望の化合物Ｉを生じる。Ｙ２がその構造中にシクロプロパンを
含む場合には、当業界で公知のシクロプロパン化方法を使用して対応するオレフ
ィンからシクロプロピルが簡便に合成される。
【００８１】
【化１４】
【００８２】 方法Ｄ 鋳型２６をＮａＨ、ＫＯｔＢｕ、ＬＨＭＤＳまたはｎＢｕＬｉのような適当な
塩基によって脱プロトン化し、得られたアニオンをアリルまたはハロゲン化アリ
ルＸ−Ｒｃによってアルキル化すると２７が得られる。２８によって再度アルキ
ル化するとビスアルキル化生成物２９が得られる。これを酸処理すると所望の化
合物３０が生じる。
【００８３】
【化１５】
【００８４】 方法Ｅ ベンズアルデヒド３１をＴＭＳＣＮ／ＺｎＩ２と共に一夜撹拌するとＴＭＳシ
アノヒドリン３２が得られる。３２をＬＨＭＤＳのような塩基によって処理し、
次いでアルキル化剤３３及びｎＢｕ４ＮＦによって処理すると所望のデオキシベ
ンゾイン３４が得られる。
【００８５】
【化１６】
【００８６】 方法Ｆ ホスホン酸二ナトリウム３５をクロロアルキルエステル（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍ ．２５（１８）２７３９（１９９５） ）またはカーボネート（Ａｎｔｉｖｉｒａ ｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ８，５５７（１９９ ７） ）によってアルキル化すると、モノ保護及びジ保護されたホスホネートが得
られる。これらをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって分離する。
方法Ｆ、Ｇ及びＨのＱは基−ＣＦ２ＰＯ（ＯＨ）２に結合した図Ｉによって記載
された化合物の残基である。
【００８７】
【化１７】
【００８８】 方法Ｇ ホスホン酸３８をＣＨ３ＣＮ中のＣｓ２ＣＯ３及びクロロアルキルエステルま
たはカーボネートによって処理すると、モノ保護及びジ保護されたホスホネート
の混合物が得られる。これらをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによっ
て分離する。
【００８９】
【化１８】
【００９０】 方法Ｈ ホスホン酸３８をトリフルオロ酢酸銀によって処理すると二銀塩３９が得られ
る。これをヨードアルキルエステルで処理するか（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒ．Ｓｃ ｉ．４，４９（１９９６） ）またはカーボネートによって処理すると、モノ保護
及びジ保護されたホスホネートの混合物が得られる。これらをフラッシュクロマ
トグラフィーによって分離する。
【００９１】
【化１９】
【００９２】 方法Ｉ ピリジンカルボン酸４０をチオニルクロリドで処理し、次いでＮ，Ｏ−ジメチ
ルヒドロキシルアミン塩酸塩／ピリジンで処理すると、Ｗｉｅｎｒｅｂアミド４
１が得られる。この中間体を４２のようなグリニャール試薬と反応させると所望
の鋳型４３が得られる。
【００９３】
【化２０】
【００９４】 表１−実施例の化合物の構造
【００９５】
【化２１】
【００９６】 表２−別の本発明化合物の構造
【００９７】
【化２２】
【００９８】 生物活性を証明するアッセイ ＰＴＰ−１Ｂ−阻害活性を検定する以下のアッセイを使用して本出願の化合物
の活性を証明する。
【００９９】 ホスファターゼアッセイプロトコル 材料： ＥＤＴＡ−エチレンジアミン四酢酸（Ｓｉｇｍａ） ＤＭＨ−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−ビス（メルカプトアセチル）−ヒド
ラジン（合成はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６，ｐｐ．２３３２−２３３７，（１
９９１）にＲ．Ｓｉｎｇｈ及びＧ．Ｍ．Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅｓによって発表され
ており、ＤＴＴ−ジチオトレイトールビストリス−２，２−ビス（ヒドロキシメ
チル）２，２′，２′′−ニトリロトリエタノール−（Ｓｉｇｍａ）トリトン−
Ｘ−１００−オクチルフェノールポリ（エチレン−グリコールエーテル）１０（
Ｐｉｅｒｃｅ）で置換され得る） 抗体：抗−グルタチオンＳ−トランスフェラーゼウサギ（Ｈ及びＬ）画分（Ｍ
ｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ） 酵素：アフィニティクロマトグラフィーによって精製されたＧＳＴ酵素（グル
タチオンＳ−トランスフェラーゼ）またはＦＬＡＧペプチドに融合したアミノ酸
１−３２０を含有するヒト組換えＰＴＰ−１Ｂ（Ｈｕｙｅｒら，１９９７，Ｊ．
Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２，８４３−８５２）。野生型は活性部位システイン
（２１５）を含んでいるが、突然変異体は活性部位セリン（２１５）を含んでい
る トリチウム化ペプチド：Ｂｚ−ＮＥＪＪ−ＣＯＮＨ２、分子量８０８、実験式
Ｃ３２Ｈ３２Ｔ２Ｏ１２Ｐ２Ｆ４。
【０１００】 予製液 （１０Ｘ）アッセイバッファ ５０ｍＭのビストリス（Ｓｉｇｍａ）， ｐＨ６．２，ＭＷ＝２０９．２ ２０ｍＭのＥＤＴＡ（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ） ４℃で保存。
【０１０１】 毎日新しく調製： アッセイバッファ（１Ｘ） ５０ｍＭのビストリス （室温） ２ｍＭのＥＤＴＡ ５ｍＭのＤＭＨ（ＭＷ＝２０８） 酵素希釈 バッファ（氷冷保存） ５０ｍＭのビストリス ２ｍＭのＥＤＴＡ ２０％のグリセロール（Ｓｉｇｍａ） ０．０１ｍｇ／ｍｌのトリトンＸ−１００ （Ｐｉｅｒｃｅ） 抗体希釈 バッファ（氷冷保存） ５０ｍＭのビストリス ２ｍＭのＥＤＴＡ ＩＣ５０結合アッセイプロトコル： 特異的ホスファターゼに対する放射性リガンドの結合を強力に阻害する化合物
（リガンド）を以下のような９６−ウェルプレートフォーマットでスクリーニン
グする。
【０１０２】 各ウェルに以下の溶液＠２５℃を以下の時間的順序で加える。
【０１０３】 １．１１０μｌのアッセイバッファ ２．５０ｎＭのトリチウム化ＢｚＮ−ＥＪＪ−ＣＯＮＨ２を含む１０μｌのア
ッセイバッファ（１Ｘ）＠２５℃ ３．異なる１０段階の系列希釈濃度の被験化合物を含む重複調製した１０μｌ
のＤＭＳＯ溶液（最終ＤＭＳＯ、約５％ｖ／ｖ）＠２５℃ ４．３．７５μｇ／ｍｌの精製ヒト組換えＧＳＴ−ＰＴＰ−１Ｂを含む１０μ
ｌの酵素希釈バッファ ５．プレートを２分間振盪させる ６．０．３μｇ／ｍｌの抗−グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（抗−ＧＳ
Ｔ）ウサギＩｇＧ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）を含む１０μｌの抗体
希釈バッファ＠２５℃ ７．プレートを２分間振盪させる ８．５０μｌのプロテインＡ−ＰＶＴ ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）＠
２５℃ ９．プレートを５分間振盪させる。結合シグナルをＭｉｃｒｏｂｅｔａ ９６
−ウェルプレートカウンターで定量する。
【０１０４】 １０．抗−ＧＳＴ抗体非存在下の酵素−リガンド結合を非特異的シグナルと定
義する。
【０１０５】 １１．抗−ＧＳＴ抗体存在下の酵素−リガンド結合から被験リガンド非存在下
の非特異的結合を減算した値を１００％結合活性と定義する。
【０１０６】 １２．上記の結果に従って阻害パーセンテージを計算する。
【０１０７】 １３．４−パラメーター／多重サイト方程式に非線形回帰適合させることによ
ってＩＣ５０値を概算し（“Ｒｏｂｕｓｔ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ”，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，Ｗｉｌｅｙ，Ｐ．Ｊ．Ｈｕｂｅｒ（１９８１）に記載されている）、
単位ｎＭで記録する。
【０１０８】 １４．１０μＭで９０％を上回る阻害を示す被験リガンド（化合物）を活性で
あると定義する。
【０１０９】 酵素アッセイＰＴＰ−１Ｂ アッセイバッファ： ５０ｍＭのビス−トリス（ｐＨ＝６．３） ２ｍＭのＥＤＴＡ ５ｍＭのＮ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−ビス（メルカプトアセチル）ヒドラ
ジン（ＤＭＨ） 基質： −２０℃で保存した１０ｍＭのフルオレセインジホスフェート（ＥＤＰ）、 酵素希釈バッファ： ５０ｍＭのビス−トリス（ｐＨ＝６．３） ２ｍＭのＥＤＴＡ ５ｍＭのＤＭＨ ２０％（ｖ／ｖ）のグリセロール ０．０１％のトリトンＸ−１００。
【０１１０】 アッセイは９６ウェルプレート中、室温で実施した。反応混合物は１７０μｌ
中に、５０ｍＭのビス−トリス（ｐＨ＝６．３）と２ｍＭのＥＤＴＡと５ｍＭの
Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′ビス（メルカプトアセチル）ヒドラジン（ＤＭＨ
）と１０μＭのフルオレセインジホスフェート（ＦＤＰ）とを含んでいた。ＤＭ
ＳＯに溶解した１０段階の濃度（系列希釈）の被験化合物（インヒビター）また
は対照となるＤＭＳＯ単独の各１０μｌのサンプルを各ウェルに加え、プレート
を２分間混合した。２０μｌの希釈ＰＴＰ−１Ｂ（５０ｍＭのビス／トリス（ｐ
Ｈ＝６．３）、２ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＤＭＨ、２０％のグリセロール及び
０．０１％のトリトンＸ−１００中に５０ｎＭ）を添加することによって反応を
開始させた。励起波長４４０ｎｍ（スリット幅２０ｎｍ）及び発光波長５３０ｎ
ｍ（スリット幅２５ｎｍ）のＣｙｔｏｆｌｕｏｒ ＩＩプレートリーダー（Ｐｅ
ｒＳｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．）を使用して蛍光物質フル
オレセインモノホスフェート（ＦＭＰ）の発生を１５−３０分間連続的にモニタ
ーすることによってホスファターゼ活性を追跡した。全部のアッセイを少なくと
も重複で行った。ＦＭＰ形成の初期速度をインヒビター濃度に対してプロットし
、データを４−パラメーター方程式に適合させ、この適合の変曲点をＩＣ５０と
する。
【０１１１】 ラット体内の薬物動態 ラットの経口（ＰＯ）薬物動態 手順： Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃａｎａｄｉａｎ Ｃｏｕｎｃｉｌ
ｏｎ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅに従って動物を収容し、給餌し、世話する。
【０１１２】 各ＰＯ血液レベル試験の前にスプレーグ・ドーリーネズミ（３２５−３７５ｇ
）を一夜絶食させた。
【０１１３】 ラットを一度に一匹ずつ拘束器に入れ、容器をしっかりと固定する。０血液サ
ンプルを採取するために、尾の先端に小さい（１ｍｍ以下）傷を切開する。次に
尾を先端から付け根に向かってしっかりと優しくしごいて血液を搾り出す。ヘパ
リンを加えた採血管に約１ｍＬの血液を採取する。
【０１１４】 化合物を必要に応じて１０ｍＬ／ｋｇの標準投与量に調製し、１６ゲージ３′
′の強制栄養ニードルで胃に経口投与する。
【０１１５】 以後の採血は０採血と同様にして行うが、尾に再び傷を切開することは不要で
ある。尾をガーゼ片で清拭し、上記同様の搾り／しごき動作によって適正ラベル
を付けた管に採血する。
【０１１６】 採血直後に血液を遠心し、分離し、識別容易なバイアルに入れ、分析時点まで
フリーザーで保存する。
【０１１７】 ＰＯ投与後のラットの血液レベル測定は典型的には以下の時点で行う： ０、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間。
【０１１８】 採血４時間後に、ラットに随意（ａｄ ｌｉｂｉｔｕｍ）給餌する。試験中、
給水は欠かさない。
【０１１９】 ビヒクル： ＰＯラット血液レベル定量のために以下のビヒクルを使用し得る： ＰＥＧ２００／３００／４００：２ｍＬ／ｋｇに制限 Ｍｅｔｈｏｃｅｌ ０．５％−１．０％：１０ｍＬ／ｋｇ トゥイーン８０：１０ｍＬ／ｋｇ ＰＯ血液レベル用化合物は懸濁液の形態でよい。溶解を改善するために、溶液
を音波処理装置に約５分間配置してもよい。
【０１２０】 分析のために、アリコートを等容量のアセトニトリルで希釈し、遠心してタン
パク質沈降物を除去する。ＵＶ検出を伴うＣ−１８ ＨＰＬＣカラムに上清を直
接注入する。既知量の薬剤でスパイクしたクリーンな血液サンプルに比較して定
量する。ｉ．ｖ．対ｐ．ｏ．の曲線下方面積（ＡＵＣ）を比較することによって
生体内利用効率（Ｆ）を評価する。
【０１２１】
【数１】 以下の式からクリアランス速度を計算する：
【０１２２】
【数２】 ＣＬの単位はｍＬ／ｈ・ｋｇ（ミリリットル／時・キログラム）である。
【０１２３】 ラットの静注薬物動態 手順： Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃａｎａｄｉａｎ Ｃｏｕｎｃｉｌ
ｏｎ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅに従って動物を収容し、給餌し、世話する。
【０１２４】 オスのスプレーグ・ドーリーネズミ（３２５−３７５ｇ）を、吊り床、上蓋、
給水ボトル及び餌を備えたシュー付箱型プラスチックケージに入れる。
【０１２５】 化合物を必要に応じて１０ｍＬ／ｋｇの標準投与量に調製する。
【０１２６】 ＣＯ２鎮静下でラットからゼロ血液サンプルを採取し化合物を投与する。ラッ
トを一度に一匹ずつプライムドＣＯ２室に入れ、ラットが立ち直り反射を失うと
直ちに取り出す。次いでラットを拘束板に乗せ、ＣＯ２送出用ノーズコーンを口
に嵌め、ラットを弾性バンドで板に拘束する。ピンセットとハサミで頸静脈を露
出させて０サンプルを採取し、次いで、計量した化合物を頸静脈に注入する。注
入部位に軽度の指圧を作用させ、ノーズコーンを取り外す。時刻を記録する。こ
の時刻を時間０とする。
【０１２７】 ５分後の採血では、尾の先端に小さい（１−２ｍｍ）傷を切開する。次に尾を
先端から付け根に向かってしっかりと優しくしごいて血液を搾り出す。ヘパリン
を加えた採血管に約１ｍＬの血液を採取する。以後の採血も同様にして行うが、
尾に再び傷を切開することは不要である。尾をガーゼ片で清拭し、上記同様にし
て適正ラベルを付けた管に採血する。
【０１２８】 Ｉ．Ｖ．投与後のラットの血液レベル測定は典型的には以下の時点で行う： ０、５分、１５分、３０分、１時間、２時間、６時間、または、 ０、５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間。
【０１２９】 ビヒクル： ＩＶラット血液レベルを測定するために以下のビヒクルを使用し得る： デキストロース：１ｍＬ／ｋｇ ２−ヒドロキシプロピル−ｂ−シクロデキストリン：１ｍＬ／ｋｇ ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）：一匹あたりの投与量を０．１ｍＬに制限 ＰＥＧ２００：４０％滅菌水に混合した６０％以下の濃度−１ｍＬ／ｋｇ デキストロースを使用するとき、溶液が透明でないときは炭酸水素ナトリウム
または炭酸ナトリウムを添加し得る。
【０１３０】 分析のためには、アリコートを等容量のアセトニトリルで希釈し、遠心してタ
ンパク質沈降物を除去する。ＵＶ検出を備えたＣ−１８ ＨＰＬＣカラムに上清
を直接注入する。既知量の薬剤でスパイクしたクリーンな血液サンプルに比較し
て定量する。ｉ．ｖ．対ｐ．ｏ．の曲線下方面積（ＡＵＣ）を比較することによ
って生体内利用効率（Ｆ）を評価する。
【０１３１】
【数３】 以下の式からクリアランス速度を計算する：
【０１３２】
【数４】 ＣＬの単位はｍＬ／ｈ・ｋｇ（ミリリットル／時・キログラム）である。
【０１３３】 ＰＴＰ １Ｂインタクト細胞アッセイ このアッセイは、１９９９年３月８日に出願された共有係属出願である暫定米
国特許出願Ｎｏ．６０／１２３，２４３の主題である。該特許出願は参照によっ
て本発明に含まれるものとする。該特許出願は最近になって、Ｃｒｏｍｌｉｓｈ
，Ｗａｎｄａ Ａ．，Ｐａｕｌ Ｐａｙｅｔｔｅ ａｎｄ Ｂｒｉａｎ Ｐ．Ｋ
ｅｎｎｅｄｙ（１９９９）Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍｏｃｏｌ ５８：１５３
９−１５４６に発表された。
【０１３４】 組換えバキュロウイルス転移ベクター及び昆虫細胞の構築 簡単に説明すると、Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃバキュロウイルス発現系（Ｇｉｂｃ
ｏ−ＢＲＬ，Ｍｉｓｓｉｓｓａｕｇａ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ）を使用
し、ＰＴＰ １Ｂ ｃＤＮＡ（Ｄｒ．Ｒ．Ｌ．Ｅｒｉｋｓｏｎ，Ｈａｒｖａｒｄ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡから入手）を、ｃＤＮＡ（ＰＴＰ１Ｂ−ＦＬ）
の５′端にＦＬＡＧ配列を含むように操作したｐＦＡＳＴＢＡＣドナープラスミ
ドにクローニングする。コンピテントなＤＨ１０ＢＡＣ大腸菌細胞を組換えプラ
スミドで形質転換する。転移及び抗生物質選択の後、選択された大腸菌コロニー
から組換えバクミドＤＮＡを単離し、ｓｆ９昆虫細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，
Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）にトランスフェクトする。ｓｆ９細
胞を撹拌フラスコ中、２８℃で、１０％熱失活ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲ
Ｌ）を加えたＧｒａｃｅｓ補充培地（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ，Ｍｉｓｓｉｓｓａｕ
ｇａ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ）中で、Ｓｕｍｍｅｒｓ ａｎｄ Ｓｍｉ
ｔｈ（Ａ ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｂａｃｕｌｏｖｉ
ｒｕｓ Ｖｅｃｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｎｓｅｃｔ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｐｒｏｃｅ
ｄｕｒｅｓ（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ Ｎｏ．１５５５）．Ｔｅｘａｓ Ａ ＆ Ｍ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔｅｘａｓ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ Ｅｘｐｅｒｉ
ｍｅｎｔ Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｓｔａｔｉｏｎ，ＴＸ，１９８７
）のプロトコルに従って培養する。
【０１３５】 インタクト細胞アッセイ ＰＴＰ１ｂ−ＦＬを発現する感染ｓｆ９細胞と偽感染細胞とを、２９ｈｐｉ（
感染２９時間後）に４６０ｒｐｍ（４８ｇ）のゆるやかな遠心（Ｂｅｃｋｍａｎ
ＧＳ−６Ｒ）を５分間行って回収する。細胞をアッセイバッファ（１５ｍＭの
Ｈｅｐｅｓで緩衝したハンクス溶液，ｐＨ７．４、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉ
ｓ，ＭＯ，Ｕ．Ｓ．Ａ．から入手）で１回洗浄し、３００ｒｐｍ（２１ｇ）で１
０分間再度遠心する。細胞をアッセイバッファに静かに再浮遊させ、血球計を使
用しトリパンブルー排除法によって細胞密度及び生存率を測定する。アッセイは
、添加の度毎に細胞を穏やかに混合するようにプログラムされたＴｏｍｔｅｃ
Ｑｕａｄｒａ ９６ピペッティングロボットを使用して行う。２００μＬのアッ
セイバッファ中、２×１０５のＰＴＰ発現細胞または偽感染細胞を９６ウェルの
ポリプロピレンプレートの各ウェルに分け入れ、被験化合物またはＤＭＳＯビヒ
クル（３μＬ）と共に３７℃で１５分間プレインキュベートする。プレインキュ
ベートした細胞を最終濃度１０ｍＭのｐＮＰＰ（ｐ−ニトロフェニルホスフェー
ト、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｎａｄａ Ｌｔｄ．，Ｏａｋｖｉｌｌｅ
，Ｏｎｔａｒｉｏから入手）で１５分間チャレンジし、４℃で遠心し、基質の加
水分解量をＯＤ４０５で分光光度測定する。
【０１３６】 経口耐糖性試験 経口耐糖性試験は、覚醒しているＺｕｃｋｅｒ肥満ｆａ／ｆａラットまたは肥
満ｏｂ／ｏｂマウス（１２週齢以上）に対して行う。実験前に使用動物を１６−
１８時間絶食させる。体重１ｋｇあたり２ｇの用量でブドウ糖溶液の経口投与の
６０分前に被験化合物またはビヒクルを腹腔内投与または経口投与する。ブドウ
糖投与前及び投与後の種々の時点に尾から採血し、サンプルの血中ブドウ糖レベ
ルをＭｅｄｉｓｅｎｓｅブドウ糖計で測定する。血中ブドウ糖レベルの時間曲線
を作成し、１２０分間の曲線下方面積（ＡＵＣ）を計算する（ブドウ糖投与時点
を時間０とする）。ビヒクル−対照グループのＡＵＣを阻害パーセント０として
阻害パーセントを決定する。
【０１３７】 別の実験では、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、Ｂｉｏｓｅｒｖ（Ｆｒｅｎｃｈｔ
ｏｗｎ，ＮＪ）から得られた高脂肪（３５％）高炭水化物（３６％）食を３−４
週間給餌し、マウスの体重を基底体重の５０−１００％に増加させる。上記同様
の経口耐糖性試験を行う。
【０１３８】 実施例 本発明を以下の実施例によってより詳細に説明する。これらの実施例は本発明
の代表として与えられたものであり、本発明がこれらの実施例に限定されると考
えてはならない。他の記述がない限り、一般的に以下の実験方法を使用した。 （ｉ）全部の処理を室温または周囲温度、即ち、１８−２５℃の範囲の温度で行
った。 （ｉｉ）溶媒の蒸発は、回転蒸発器を使用し減圧下（６００−４０００パスカル
：４．５−３０ｍｍ．Ｈｇ）、６０℃以下の浴温度で行った。 （ｉｉｉ）反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡した。
反応時間は単なる代表例である。 （ｉｖ）融点は非補正の値であり、“ｄ”は分解を表す。記載の融点は記載の手
順で製造した物質で得られた融点である。製造された幾つかの物質は多形性を有
するので、異なる融点をもつ物質に単離することが可能である。 （ｖ）全部の最終生成物の構造及び純度を以下の技術の少なくとも１つによって
確認した：ＴＬＣ、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法または微量分析デ
ータ。 （ｖｉ）収量は単なる代表例である。 （ｖｉｉ）ＮＭＲデータが与えられているとき、データは、指定された溶媒を使
用して３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで測定し、内部標準となるテトラメチル
シラン（ＴＭＳ）に対するパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で表した主要診断
プロトンのデルタ値の形態である。シグナル形態には慣用の略号を使用する：ｓ
．ｓｉｎｇｌｅｔ；ｄ．ｄｏｕｂｌｅｔ；ｔ．ｔｒｉｐｌｅｔ；ｍ．ｍｕｌｔｉ
ｐｌｅｔ；ｂｒ．ｂｒｏａｄ；など。更に、“Ａｒ”は芳香族シグナルを意味す
る。 （ｖｉｉｉ）化学記号は常用の意味を有している。また、以下の略号を使用した
：ｖ（容量）；ｗ（重量）；ｂ．ｐ．（沸点）；ｍ．ｐ．（融点）；Ｌ（リット
ル）；ｍＬ（ミリリットル）；ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；ｍｏｌ（モ
ル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；ｅｑ（当量）。
【０１３９】 実施例１ ジフルオロ（４−｛（４Ｅ）−２−（４−フルオロベンゾイル）−２−［４− （メトキシカルボニル）フェニル］−５−フェニル−４−ペンテニル｝フェニル ）メチルホスホン酸 段階１：２−（４−フルオロフェニル）−２−［（トリメチルシリル）オキシ ］アセトニトリル ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中のｐ−フルオロベンズアルデビト（２５ｇ，２
０１ｍｍｏｌ）に、ＴＭＳＣＮ（２８．４３ｇ，２８２ｍｍｏｌ）及びＺｎＩ２ （０．２００ｇ）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、蒸発乾固した。
【０１４０】 段階２：メチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ ベンゾエート −７８℃の脱泡したＴＨＦ（１１ｍｌ）中の２−（４−フルオロフェニル）−
２−［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリル（０．５００ｇ，２．２４
ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（２．４ｍｌ）中の１ＭのＬＨＭＤＳを添加した。上記の
反応混合物にＴＨＦ（２ｍｌ）中のメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（
０．５１３ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間維持した後、ＴＨ
Ｆ（２．２３ｍｌ）中の１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液を反応混合
物に添加し、１０分間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。ヘキサン／酢酸エチル３０％
を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、０．４ｇ
の標題化合物が得られた。
【０１４１】 段階３：メチル４−［（Ｅ）−１−（４−フルオロベンゾイル）−４−フェニ ル−３−ブテニル］ベンゾエート ０℃のＤＭＦ（５ｍｌ）中のメチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−
２−オキソエチル］ベンゾエート（０．４８ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）にＮａＨ（
０．０５ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間後、ＤＭＦ（５ｍｌ）
中のシンナミルブロミド（０．３５ｇ）の溶液を反応混合物に添加した。反応混
合物を室温で１時間撹拌した。酢酸アンモニウム飽和溶液（２０ｍｌ）を添加し
、混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。ヘキサン／酢酸エチル３０％を使用する
フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、０．４３ｇの標題化
合物が得られた。
【０１４２】 段階４：４−（ブロモメチル）ベンズアルデビト ０℃よりも低い内部温度に維持したα−ブロモ−ｐ−トルニトリル（２６６．
４ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−トルエン（２．４Ｌ−０．２４Ｌ）溶液に
、ヘキサン中のＤＩＢＡＬ（１．０Ｍ）（１．４９Ｌ，１．４９ｍｏｌ）を２時
間を要して添加した。１．５時間後、反応混合物をカニューレを介して０℃の３
ＮのＨＣｌ溶液（８Ｌ）に移した。得られた懸濁液にＥｔＯＡｃ（４Ｌ）及びＴ
ＨＦ（０．８Ｌ）を添加した。撹拌後、有機相を分離し蒸発させると黄色固体が
得られた。固体を２０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン（１．３Ｌ）中で３時間撹拌し
た。濾過及び乾燥の後、標題化合物が得られた（２１０ｇ）。
【０１４３】 段階５：ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）［４−（ブロモメチル）フェニル］（ヒドロ キシ）メチルホスホネート ＴＨＦ（２Ｌ）中のジ−ｔ−ブチルホスファイト（１２５ｇ，０．６４ｍｏｌ
）の溶液に、−７８℃のＬＨＭＤＳ（０．６０７Ｌ，０．６４３ｍｏｌ）を添加
した。このリチウム塩をカニューレを介してＴＨＦ（２Ｌ）中に段階４のアルデ
ヒド（１２２ｇ，０．６１２ｍｏｌ）を含む−７０℃の溶液に移した。得られた
反応混合物を０℃までゆっくりと加温した。０℃で１時間維持した後、水性ＮＨ
４ＯＡｃ（１．２Ｌ）及びイソプロピルアセテート（１Ｌ）を反応混合物に添加
した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。
得られた固体に２０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン（１Ｌ）を添加し、混合物を一夜
撹拌した。濾過後、標題化合物が白色固体（１８４ｇ）として得られた。
【０１４４】 段階６：ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）４−（ブロモメチル）ベンゾイルホスホネー ト ＥｔＯＡｃ（８．４Ｌ）中の段階５（１８４ｇ，０．４６８ｍｏｌ）のアルコ
ールにＭｎＯ２（４０７ｇ，４．６８ｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合
物をセライト／シリカゲルで濾過した。溶媒を蒸発させ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン（０．５０Ｌ）を添加した。固体を濾過すると、１３７ｇの標題化合物が
得られた。
【０１４５】 段階７：ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）［４−（ブロモメチル）フェニル］（ジフル オロ）メチルホスホネート ２−メチル−２−ブテン（１．７８ｇ，２５６ｍｍｏｌ）を含むトルエン（２
５０ｍＬ）の０℃溶液に、ＤＡＳＴ（２０６ｇ，１．２８ｍｏｌ）を添加した。
次に段階６のケトン（５０．０ｇ，１２８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。室温
で１８時間維持した後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１．２Ｌ）、ＥｔＯ
Ａｃ（１．２Ｌ）及びＥｔ３Ｎ（２５０ｍＬ）の０℃混合物に滴下した。有機相
を蒸発させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。化合物を２
０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサンによってシリカゲル精製すると、２９．５ｇの物質
が得られた。
【０１４６】 段階８：メチル４−［（Ｅ）−１−｛４−［［ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホス ホリル］（ジフルオロ）メチル］ベンジル｝−１−（４−フルオロベンゾイル） −４−フェニル−３−ブテニル］ベンゾエート −７８℃の脱泡したＴＨＦ（５ｍｌ）中のメチル４−［（Ｅ）−１−（４−フ
ルオロベンゾイル）−４−フェニル−３−ブテニル］ベンゾエート（ラセミ体）
（０．４３０ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、１８クラウン６（０．２３６ｇ）及び触
媒量のテトラブチルアンモニウムヨージドの溶液に、１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−
ブトキシドを含有するＴＨＦ（１．１ｍｌ，１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。０
．５時間後、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のジ（ｔｅｒｔ−ブチル）［４−（ブロモメチ
ル）フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホネート（０．４６ｇ，１．１１ｍｍ
ｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで反応混合物を室温で１時間撹拌した。飽和
酢酸アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）
で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸
発乾固した。１％トリエチルアミンを含有するヘキサン／酢酸メチル１５％を使
用するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、０．３９ｇの
標題化合物が得られた。 'H NMR (CD3COCD3) 8 1. 45 (18H, s), 3. 05 (2H, m), 3. 60 (2H, m), 3. 90
(3H, s) 6. 25 (2H, m), 6. 85 (2H, d), 7. 08 (2H, t), 7. 18-7. 40 (9H, m)
, 7. 60 (2H, m), 7. 95 (2H, d).
【０１４７】 段階９：ジフルオロ（４−｛（４Ｅ）−２−（４−フルオロベンゾイル）−２ −［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−５−フェニル−４−ペンテニル｝ フェニル）メチルホスホン酸 段階８のエステルを酢酸／水の９：１混合物（１５ｍｌ）に室温で一夜溶解し
た。溶液を蒸発乾固すると、０．２６ｇの標題化合物（ラセミ体）が得られた。
1H NMR (CD3COCD3) δ 3. 05 (2H, m), 3. 55 (2H, m), 3. 88 (3H, s), 6. 20
(2H, m), 6. 85 (2H, d), 7. 05 (2H, t), 7. 10-7. 40 (9H, m), 7. 60 (2H, m
), 8. 00 (2H, d).
【０１４８】 実施例１ａ，１ｂ ジフルオロ（４−｛（４Ｅ）−２−（４−フルオロベンゾイル）−２−［４− （メトキシカルボニル）フェニル］−５−フェニル−４−ペンテニル｝フェニル ）メチルホスホン酸（鏡像異性体） 段階１：メチル４−［（Ｅ）−１−｛４−［［ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホス ホリル］（ジフルオロ）メチル］ベンジル｝−１−（４−フルオロベンゾイル） −４−フェニル−３−ブテニル］ベンゾエート 実施例１の段階８の化合物（ラセミ体）をヘキサン／イソプロパノール５０％
＋５％酢酸エチルで溶出させるＣｈｉｒａｌｐａｋ Ａｄカラムを使用するＨＰ
ＬＣで分割した。 RT : 7. 14 分: 鏡像異性体a : 1H NMR (CD3COCD3) δ 1. 45 (18H, s), 3. 05
(2H, m), 3. 60 (2H, m), 3. 90 (3H, s), 6. 25 (2H, m), 6. 85 (2H, d), 7.
08 (2H, t), 7. 18-7. 40 (9H, m), 7. 60 (2H, m), 7. 95 (2H, d). RT : 23. 67 分: 鏡像異性体 b :1H NMR (CD3COCD3) δ 1. 45 (18H, S), 3. 05
(2H, m), 3. 60 (2H, m), 3. 90 (3H, s), 6. 25 (2H, m), 6. 85 (2H, d), 7.
08 (2H, t), 7. 18-7. 40 (9H, m), 7. 60 (2H, m), 7. 95 (2H, d).
【０１４９】 段階２：ジフルオロ（４−｛（４Ｅ）−２−（４−フルオロベンゾイル）−２ −［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−５−フェニル−４−ペンテニル｝ フェニル）メチルホスホン酸 段階１の鏡像異性体を実施例１の段階９に記載の手順で処理した。 実施例la 1H NMR (CD3COCD3) δ 3. 05 (2H, m), 3. 55 (2H, m), 3. 88 (3H,
s), 6. 20 (2H, m), 6. 85 (2H, d), 7. 05 (2H, t), 7. 10-7. 40 (9H, m), 7. 60 (2H, m), 8. 00 (2H, d). 実施例lb 1H NMR (CD3COCD3) δ 3. 05 (2H, m), 3. 55 (2H, m), 3. 88 (3H, s
), 6. 20 (2H, m), 6. 85 (2H, d), 7. 05 (2H, t), 7. 10-7. 40 (9H, m), 7.
60 (2H, m), 8. 00 (2H, d).
【０１５０】 実施例２ （４−｛２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−３−（４ −フルオロフェニル）−２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−３−オ キソプロピル｝フェノキシ）−２，２−ジフルオロ酢酸 段階１：メチル４−［１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１，１−ジ フルオロ−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−２−（４−フルオロフェニル）− ２−オキソエチル］ベンゾエート −２０℃の脱泡したＴＨＦ中のメチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）
−２−オキソエチル］ベンゾエート（０．１５０ｇ，０．５５１ｍｍｏｌ）（実
施例１、段階２）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６０６ｍｌ）
を添加し、次いでＴＨＦ（０．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２［４−（ブロモ
メチル）フェノキシ］−２，２−ジフルオロアセテート（Ｈ．Ｆｒｅｔｚ，Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５４，４８４９，１９９８）（０．２０３ｇ，０．６０４
ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物の温度を室温までゆっくりと上昇させ、次い
で飽和酢酸アンモニウム溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。トルエン／酢酸エチル５％
を使用するフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製すると、０．１７６ｇの
標題化合物が得られた。
【０１５１】 段階２：メチル４−［１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１，１−ジ フルオロ−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１−｛４−［［ジ（ｔｅｒｔ−ブ トキシ）ホスホリル］（ジフルオロ）メチル］ベンジル｝−２−（４−フルオロ フェニル）−２−オキソエチル］ベンゾエート 脱泡したＴＨＦ（１．７ｍｌ）中のメチル４−［１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ
−ブトキシ）−１，１−ジフルオロ−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−２−（
４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ベンゾエート（０．１７６ｇ，０
．３３３ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃の１８−クラウン−６（０．１５ｇ）及
び１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含むＴＨＦ（０．３７９ｍｌ）を添加
した。次いでジ（ｔｅｒｔ−ブチル）［４−（ブロモメチル）フェニル］（ジフ
ルオロ）メチルホスホネート（０．１５６ｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）を添加し、
反応混合物の温度を室温まで上昇させた。飽和酢酸アンモニウム溶液によって反
応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、蒸発乾固した。ヘキサン／酢酸エチル２０％を使用するフラッシュクロマト
グラフィーによって残渣を精製すると、０．１４０ｇの標題化合物が得られた。
1H NMR (CD3COCD3) δ 1. 42 (27H, 2s), 3. 50-3. 75 (4H, m), 3. 88 (3H, s)
, 6. 90-7. 90 (16H, m).
【０１５２】 段階３：（４−｛２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝− ３−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ −３−オキソプロピル｝フェノキシ）−２，２−ジフルオロ酢酸 段階２の化合物を室温のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／１）で処理した。１８時
間後、減圧下で溶媒を蒸発させると、標題化合物（ラセミ体）が得られた。1 H NMR (CD3COCD3) 8 3. 50-3. 75 (4H, m), 3. 90 (3H, s), 6. 90-7. 95 (16H
, m).
【０１５３】 実施例２ａ，２ｂ （４−｛２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−３−（４ −フルオロフェニル）−２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−３−オ キソプロピル｝フェノキシ）−２，２−ジフルオロ酢酸（鏡像異性体） 段階１：メチル４−［１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１，１−ジ フルオロ−２−オキソ−エトキシ］ベンジル｝−１−｛４−［［ジ（ｔｅｒｔ− ブトキシ）ホスホリル］（ジフルオロ）メチル］ベンジル｝−２−［４−（フル オロフェニル）−２−オキソエチル］ベンゾエート 実施例２の段階２の化合物（ラセミ体）をヘキサン／イソプロパノール（１０
％−７０％）で溶出させるＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラムを使用するＨＰＬＣ
で分割した。 鏡像異性体1 1H NMR (CD3COCD3) δ 1. 42 (27H, 2s), 3. 50-3. 75 (4H, m), 3
. 88 (3H, s), 6. 90-7. 90 (16H, m). 鏡像異性体2 1H NMR (CD3COCD3) δ 1. 42 (27H, 2s), 3. 50-3. 75 (4H, m), 3
. 88 (3H, s), 6. 92-7. 90 (16H, m).
【０１５４】 段階２：（４−｛２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝− ３−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ −３−オキソプロピル｝フェノキシ）−２，２−ジフルオロ酢酸（鏡像異性体） 段階１の鏡像異性体を実施例２の段階３に記載の手順で処理した。 実施例2a 1H NMR (CD3COCD3) δ 3. 50-3. 75 (4H, m), 3. 88 (3H, s), 6. 90-
7. 90 (16H, m). 実施例2b 1H NMR (CD3COCD3) δ 3. 50-3. 75 (4H, m), 3. 88 (3H, s), 6. 90-
7. 90 (16H, m).
【０１５５】 実施例３ ４−［２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−２−（４− ｛［２，５−ジメチルアニリノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１，１−ジ フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］フェニルホス ホン酸 段階１：４−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］安息香酸 エタノール（１８ｍｌ）に溶解したメチル４−［２−（４−フルオロフェニル
）−２−オキソエチル］ベンゾエート（１．００ｇ，３．６７ｍｍｏｌ）の溶液
に、２Ｍの水酸化ナトリウム（１８ｍｌ）を添加した。混合物を１５分間還流さ
せた。反応混合物を冷却して蒸発させ、エタノールを除去した。水性残基を２Ｍ
のＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、蒸発させると、標題化合物（０．９ｇ）が得られた。
【０１５６】 段階２：Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−｛４−［２−（４−フルオ ロフェニル）−２−オキソエチル］フェニル｝ウレア アセトニトリル中の４−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル
］安息香酸（０．１００ｇ，０．３８６ｍｍｏｌ）の溶液に、プロトンスポンジ
（０．０８３ｇ）及びジフェニルホスホリルアジド（０．１０６ｇ）を添加した
。反応混合物を３０分間還流させた。２，５−ジメチルアニリン（０．０４７ｇ
，０．３８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に３０分間還流させた。１ＭのＨ
Ｃｌで反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
、蒸発乾固した。ヘキサン／酢酸エチル４０％で溶出させるフラッシュクロマト
グラフィーを使用して残渣を精製すると、標題化合物（０．０５２ｇ）が得られ
た。
【０１５７】 段階３：ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）４−［２−｛４−［［ジ（ｔｅｒｔ−ブトキ シ）ホスホリル］（ジフルオロ）メチル］ベンジル｝−２−（４−｛［（２，５ −ジメチルアニリノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１，１−ジフルオロ− ３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］フェニルホスホネート ＤＭＦ（３ｍｌ）中の−７０℃のＮ−（２，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−｛
４−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］フェニル｝ウレア（
０．０３２ｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
（０．１９ｍｌ）を添加した。反応混合物を１５分間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍｌ
）中のジ（ｔｅｒｔ−ブチル）［４−（ブロモメチル）フェニル］（ジフルオロ
）メチルホスホネート（０．０７７ｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）を添加した。温度
を０℃に上昇させ、飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで
抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。ヘキサ
ン／酢酸エチル５０％で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーを使用して残
渣を精製すると、標題化合物（０．０３２ｇ）が得られた。
【０１５８】 段階４：４−［２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−２ −（４−｛［２，５−ジメチルアニリノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１ ，１−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］フェ ニルホスホン酸 酢酸／水の９：１混合物（５ｍｌ）にジ（ｔｅｒｔ−ブチル）４−［２−｛４
−［［ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホスホリル］（ジフルオロ）メチル］ベンジル
｝−２−（４−｛［（２，５−ジメチルアニリノ）カルボニル］アミノ｝フェニ
ル）−１，１−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピ
ル］フェニルホスホネート（０．０３２ｇ）を室温で一夜溶解した。溶液を蒸発
乾固すると、０．００８ｇの標題化合物が得られた。1 H NMR (CD3COCD3) δ 2. 25 (3H, s), 2. 28 (3H, s), 3. 52- 3. 75 (4H, q),
6. 95 (4H, d) 7. 027. 25 (7H, m), 7. 32 (4H, d), 7. 72 (2H, m), 7. 87 (
2H, d).
【０１５９】 実施例４ ジフルオロ（４−｛（Ｅ）−２−（４−フルオロベンゾイル）−２−［４−（ イソプロピルオキシカルボニル）フェニル］−５−フェニル−４−ペンテニル｝ フェニル）メチルホスホン酸 段階１：イソプロピル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエ チル］ベンゾエート トルエン（２５ｍｌ）中の４−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ
エチル］安息香酸（実施例３、段階１）（０．６００ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）の
溶液に、炭酸銀（１．０６ｇ）及びヨウ化イソプロピル（０．７０ｇ）を添加し
た。反応混合物を２時間還流させた。反応混合物をシリカゲルパッドで濾過し、
ヘキサン／酢酸エチル２０％で洗浄すると、標題化合物（０．３ｇ）が得られた
。
【０１６０】 段階２：イソプロピル−４−［（Ｅ）−１−（４−フルオロベンゾイル）−４ −フェニル−３−ブテニル］ベンゾエート ０℃中のＤＭＦ（１０ｍｌ）中のイソプロピル−４−［２−（４−フルオロフ
ェニル）−２−オキソエチル］ベンゾエート（０．９７０ｇ，３．２３ｍｍｏｌ
）の溶液に、ＮａＨ（０．１００ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時
間後、反応混合物にＤＭＦ（１０ｍｌ）中のシンナミルブロミド（０．６３０ｇ
，３．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。飽和酢酸
アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽
出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾
固した。ヘキサン／酢酸エチル２％からヘキサン／酢酸エチル２０％までの勾配
を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、０．３９
ｇの標題化合物が得られた。
【０１６１】 段階３：イソプロピル−４−［（Ｅ）−１−｛４−［［ジ（ｔｅｒｔ−ブトキ シ）ホスホリル］（ジフルオロ）メチル］ベンジル｝−１−（４−フルオロベン ゾイル）−４−フェニル−３−ブテニル］ベンゾエート −７８℃の脱泡したＴＨＦ（５ｍｌ）中のイソプロピル−４−［（Ｅ）−１−
（４−フルオロベンゾイル）−４−フェニル−３−ブテニル］ベンゾエート（０
．３９０ｇ，０．９３７ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（５５ｍｇ）及び触媒
量のテトラブチルアンモニウムヨージドの溶液に、ＴＨＦ（０．９３ｍｌ）中の
１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加した。０．５時間後、反応混合物に
ＴＨＦ（５ｍｌ）中のジ（ｔｅｒｔ−ブチル）［４−（ブロモメチル）フェニル
］（ジフルオロ）メチルホスホネート（０．３９０ｇ，０．９４６ｍｍｏｌ）を
添加した。室温で１時間撹拌後、飽和酢酸アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を添加
し、混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。ヘキサン／酢酸エチル１５％に１％の
トリエチルアミンを加えて使用するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣
を精製すると、０．０９ｇの標題化合物が得られた。
【０１６２】 段階４：ジフルオロ（４−｛（Ｅ）−２−（４−フルオロベンゾイル）−２− ［４−（イソプロピルオキシカルボニル）フェニル］−５−フェニル−４−ペン テニル｝フェニル）メチルホスホン酸 段階３の生成物（０．０９ｇ）を酢酸／水の９：１混合物（５ｍｌ）に室温で
一夜溶解させた。溶液を蒸発乾固すると、０．０４ｇの標題化合物が得られた。
1H NMR (CD3COCD3) δ 1. 35 (6H, d), 3. 05 (2H, m), 3. 60 (2H, m) 5. 20 (
1H, m), 6. 22(2H, m) 6. 85 (2H, d), 7. 10 (2H, t), 7. 12-7. 40 (9H, m) 7
. 62 (2H, m), 8. 00 (2H, d).
【０１６３】 実施例５ （４−｛２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−３−（４ −フルオロフェニル）−２−［４−（イソプロポキシカルボニル）フェニル］− ３−オキソプロピル｝フェニル（ジフルオロ）メチルホスホン酸 段階１：イソプロピル４−［１，１−ビス｛４−［［ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ ）ホスホリル］（ジフルオロ）メチル］ベンジル」−２−（４−フルオロフェニ ル）−２−オキソエチル］ベンゾエート −７８℃の脱泡したＴＨＦ（３ｍｌ）中のイソプロピル−４−［２−（４−フ
ルオロフェニル）−２−オキソエチル］ベンゾエート（実施例４、段階１）（０
．１００ｇ，０．３３３ｍｏｌ）、１８−クラウン−６（２０ｍｇ）及び触媒量
のテトラブチルアンモニウムヨージドの溶液に、ＴＨＦ（０．６６ｍｌ，０．６
６ｍｍｏｌ）中の１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加した。０．５時間
後、反応混合物にＴＨＦ（５ｍｌ）中のジ（ｔｅｒｔ−ブチル）［４−（ブロモ
メチル）フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホネート（０．２７０ｇ，０．６
５５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽
和酢酸アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ
）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固
した。ヘキサン／酢酸エチル１５％に１％のトリエチルアミンを加えて使用する
フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、０．０９ｇの標題化
合物が得られた。
【０１６４】 段階２：（４−｛２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝− ３−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（イソプロポキシカルボニル）フェ ニル］−３−オキソプロピル｝フェニル（ジフルオロ）メチルホスホン酸 段階１の生成物（０．０９ｇ）を酢酸／水の９：１混合物（５ｍｌ）に室温で
一夜溶解させた。溶液を蒸発乾固すると、０．０７ｇの標題化合物が得られた。
1H NMR (CD30D) δ 1. 35 (6H, d), 3. 55 (4H, q), 5. 22 (lH, m) 6. 80 (4H,
d), 6. 98 (2H, t), 7. 23 (2H, d) 7. 50 (4H, d), 7. 60 (2H, m) 7. 95 (2H
, d).
【０１６５】 実施例６ （４−｛４−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−５−（４ −フルオロフェニル）−４−［４−イソプロポキシカルボニル）フェニル−５− オキソペンチル｝フェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸 段階１：ジエチルジフルオロ｛４−［（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−プロペニ ル］フェニル｝メチルホスホネート ＤＭＦ（２５ｍｌ）中のジエチルジフルオロ（４−ヨードフェニル）メチルホ
スホネートＴ．Ｒ．Ｂｕｒｋｅ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，５
５１，１９９４，（２．５０ｇ，６．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、アリルアルコー
ル（１．３ｍｌ）、酢酸銀（１．１ｇ）、酢酸パラジウム（０．０７５ｇ）及び
トリフェニルホスフィン（０．１７５ｇ）を添加した。反応混合物を２時間還流
させた。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。
混合物をセライトパッドで濾過した。有機相を分離し、水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル７５％によるフラッシ
ュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製すると、０．６ｇの標題化合物が得
られた。
【０１６６】 段階２：ジエチル｛４−［（Ｅ）−３−ブロモ−１−プロペニル］フェニル｝ （ジフルオロ）メチルホスホネート ０℃のＴＨＦ（１０ｍｌ）中のジエチルジフルオロ｛４−［（Ｅ）−３−ヒド
ロキシ−１−プロペニル］フェニル｝メチルホスホネート（０．６００ｇ，１．
８６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．６５０ｇ，２．４８ｍｍｏｌ
）の溶液に、ＮＢＳ（０．４３０ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を一回で添加した。反
応混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、ヘキサン／酢酸エチル３
３％によるフラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製すると、０．７
ｇの標題化合物が得られた。1 H NMR (CD3COCD3) δ 1. 28 (6H, t), 4. 15 (4H, m), 4. 28 (2H, d), 6. 65
(lH, m), 6. 85 (1H, d), 7. 62 (4H, m).
【０１６７】 段階３：イソプロピル４−［１−｛４−［［ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホスホ リル］（ジフルオロ）メチル］ベンジル｝−２−（４−フルオロフェニル）−２ −オキソエチル］ベンゾエート −２０℃のＴＨＦ（２．２ｍｌ）中のイソプロピル−４−［２−（４−フルオ
ロフェニル）−２−オキソエチル］ベンゾエート（０．１３０ｇ，０．４３３ｍ
ｍｏｌ）（実施例４、段階１）、１８−クラウン−６（０．０３ｇ）の溶液に、
ＴＨＦ（０．４７５ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液を添加
した。反応混合物にＴＨＦ（５ｍｌ）中のジ（ｔｅｒｔ−ブチル）［４−（ブロ
モメチル）フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホネート（０．１９６ｇ，０．
４７５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで
飽和酢酸アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍ
ｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
、蒸発乾固した。１％トリエチルアミンを加えたヘキサン／酢酸エチル１５％を
使用するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、０．０５ｇ
の標題化合物が得られた。
【０１６８】 段階４：イソプロピル４−［（Ｅ）−１−｛４−［［ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ ）ホスホリル］（ジフルオロ）メチル］ベンジル｝−４−｛４−［（ジエトキシ ホスホリル）（ジフルオロ）メチル］フェニル｝−１−（４−フルオロベンゾイ ル）−３−ブテニル］ベンゾエート −２０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中のイソプロピル４−［１−｛４−［［ジ（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ）ホスホリル］（ジフルオロ）メチル］ベンジル｝−２−（４−
フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ベンゾエート（０．０５０ｇ，０．０
７９ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（０．０１ｇ）及び触媒量のテトラブチル
アンモニウムヨージドの溶液に、ＴＨＦ（０．０９ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ
−ブトキシドの１Ｍ溶液を添加した。ＴＨＦ（０．０５ｍｌ）中のジエチル｛４
［（Ｅ）−３−ブロモ−１−プロペニル］フェニル｝（ジフルオロ）メチルホス
ホネート（０．０３３ｇ，０．１６６ｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室
温で１時間撹拌した。飽和酢酸アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を添加し、混合物
を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。１％トリエチルアミンを加えたヘキサン
／酢酸エチル４０％を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精
製すると、０．０２ｇの標題化合物が得られた。
【０１６９】 段階５：イソプロピル４−［１−｛４−［［ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホスホ リル］（ジフルオロ）メチル］ベンジル｝−４−｛４−［（ジエトキシホスホリ ル）（ジフルオロ）メチル］フェニル｝−１−（４−フルオロベンゾイル）ブチ ル］ベンゾエート 酢酸エチル中のイソプロピル４−［（Ｅ）−１−｛４−［［ジ（ｔｅｒｔ−ブ
トキシ）ホスホリル］（ジフルオロ）メチル］ベンジル｝−４−｛４−［（ジエ
トキシホスホリル）（ジフルオロ）メチル］フェニル｝−１−（４−フルオロベ
ンゾイル）−３−ブテニル］ベンゾエートの溶液にパラジウム付着チャコールを
添加した。次に混合物を５０ｐｓｉのＰａｒｒ装置で水素化した。反応混合物を
濾過し、蒸発させると、０．０２ｇの標題化合物が得られた。
【０１７０】 段階６：（４−｛４−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝− ５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−イソプロポキシカルボニル）フェニ ル］−５−オキソペンチル｝フェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸 クロロホルム（０．２０ｍｌ）中のイソプロピル４−［１−｛４−［［ジ（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ）ホスホリル］（ジフルオロ）メチル］ベンジル｝−４−｛４
−［（ジエトキシホスホリル）（ジフルオロ）メチル］フェニル｝−１−（４−
フルオロベンゾイル）ブチル］ベンゾエート（０．０２ｇ）の溶液にＴＭＳＢｒ
（０．０５ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。蒸発乾固した
後、残渣にメタノール（０．０２ｍｌ）を加えて反応を停止させ、蒸発させると
、０．０１０ｇの標題化合物が得られた。1 H NMR (CD3COCD3) 1. 40 (6H, m), 1. 50-3. 50 (8H, m), 5. 20 (1H, m), 6.
40-8. 00 (16H, m).
【０１７１】 実施例７ ｛４−［２−｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−２−｛４ −［ジフルオロホスホノ）メチル］ベンジル−３−（４−フルオロフェニル）− ３−オキソプロピル］フェニル｝（ジフルオロ）メチルホスホン酸 段階１：Ｎ，Ｎ，−ジエチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オ キソエチル］ベンズアミド 室温のジクロロメタン（５ｍｌ）中の４−［２−（４−フルオロフェニル）−
２−オキソエチル］安息香酸（０．５６０ｇ，２．１７ｍｍｏｌ、実施例３の段
階１）、トリエチルアミン（０．６２０ｍｌ）及びジエチルアミン（０．２３０
ｍｌ）の溶液に、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィニック
クロリド（０．５６０ｇ）を添加した。３時間後、１ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）を
添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。ヘキサン／酢酸エチル５０％を使
用するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、０．４４ｇの
標題化合物が得られた。
【０１７２】 段階２：ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）｛４−［２−｛４−［［ジ（ｔｅｒｔ−ブト キシ）ホスホリル］（ジフルオロ）メチル］ベンジル｝−２−｛４−［（ジエチ ルアミノ）カルボニル］フェニル｝−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキ ソプロピル］フェニル｝（ジフルオロ）メチルホスホネート −７８℃の脱泡したＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮ，Ｎ，−ジエチル−４−［２−
（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ベンズアミド（０．４４ｇ，１
．４１ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６及び触媒量のテトラブチルアンモニウム
ヨージドの溶液に、ＴＨＦ（３．１ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの
１Ｍ溶液を添加した。０．５時間後、反応混合物にＴＨＦ（１０ｍｌ）中のジ（
ｔｅｒｔ−ブチル）［４−（ブロモメチル）フェニル］（ジフルオロ）メチルホ
スホネート（１．３２ｇ，３．２０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を
室温で一夜撹拌し、次いで飽和酢酸アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を添加し、混
合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。１％トリエチルアミンを加えたヘキ
サン／酢酸エチル７０％を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣
を精製すると、０．２ｇの標題化合物が得られた。
【０１７３】 段階３：｛４−［２−｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝− ２−｛４−［ジフルオロホスホノ）メチル］ベンジル｝−３−（４−フルオロフ ェニル）−３−オキソプロピル］フェニル｝（ジフルオロ）メチルホスホン酸 段階３の生成物（０．２００ｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）を酢酸／水の９：１混
合物（１５ｍｌ）に室温で一夜溶解させた。溶液を蒸発乾固すると０．１２ｇの
標題化合物が得られた。1 H NMR (CD3COCD3) δ 1. 15 (4H, m), 3. 22 (2H, m), 3. 45 (2H, m) 3. 55 (
2H, d) 3. 70 (2H, d), 6. 98 (4H, d), 7. 15 (2H, t), 7. 22 (2H, m), 7. 30
(2H, d), 7. 37 (4H, d), 7. 75 (2H, m).
【０１７４】 実施例８ ジフルオロ（４−｛（Ｅ）−２−（４−フルオロベンゾイル）−２−［３−（ メトキシカルボニル）フェニル］−５−フェニル−４−ペンテニル｝フェニル） メチルホスホン酸 段階１：メチル３−［２−［（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ ベンゾエート −７８℃のＮ２下のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の実施例１の段階１で得られたＴＭ
Ｓシアノヒドリン（３．７０ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（１
８．２ｍＬ，１８．２ｍｍｏｌ，１．０Ｍ／ＴＨＦ）の溶液をゆっくりと添加し
た。−７８℃で１５分間維持した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル３−（ブロ
モメチル）ベンゾエートの溶液（３．９９ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）を両端ニード
ルで添加した。反応混合物の温度を１時間を要して室温までゆっくりと上昇させ
、次いで室温で２．５時間撹拌した。次にＢｕ４ＮＦ（３３ｍＬ，３３ｍｍｏｌ
，１Ｍ／ＴＨＦ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ（
２０ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ２Ｏ及びブラ
インで洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を１：
５のＥｔ２Ｏ：ヘキサン（５０ｍＬ）と共に１時間激しく撹拌し、濾過によって
生成物を回収した。この物質をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカゲルプラグで濾過
し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。溶媒の除去後、淡黄色固体（３．４ｇ）が得られ
た。1 H NMR (CD3COCD3), 3. 85 (3H, s), 4. 50 (2H, s), 7. 23-7. 33 (2H, m), 7.
42-7. 50 (1H, m), 7. 54-7. 61 (1H, m), 7. 85-7. 93 (1H, m), 7. 93-7. 97
(1H, m), 8. 14-8. 23 (2H, m).
【０１７５】 段階２：メチル３−［（Ｅ）−１−（４−フルオロベンゾイル）−４−フェニ ル−３−ブテニル］ベンゾエート Ｎ２下、０℃のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の段階１の生成物（１．０ｇ，３．７ｍ
ｍｏｌ）及びシンナミルブロミド（０．７２ｇ，３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ
ａＨ（１２１ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ，油中に８０％）を添加した。０℃で２０分
間維持した後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ（１
５ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機相をＨ２Ｏ及びブライン
で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー（１：１０のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製すると
、無色油（１．２６ｇ）が得られた。1 H NMR (CD3COCD3) δ 2. 66-2. 77 (1H, m), 3. 04-3. 12 (1H, m), 3. 84 (3H
, s), 5. 08 -5. 15 (1H, m), 6. 18-6. 27 (1H, m), 6. 38-6. 47 (1H, m), 7.
11-7. 29 (7H, m), 7. 427. 49 (1H, m), 7. 65-7. 71 (1H, m), 7. 82-7. 88
(1H, m), 8. 01-8. 05 (1H, m), 8. 11-8. 19 (2H, m).
【０１７６】 段階３：メチル３−［（Ｅ）−１−｛４−［［ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホス ホリル］（ジフルオロ）メチル］ベンジル｝−１−（４−フルオロベンゾイル） −４−フェニル−３−ブテニル］ベンゾエート −７８℃のＴＨＦ中に段階２の生成物（０．３０ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、１
８−クラウン−６（１０２ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＩ（２８ｍｇ
，０．０７７ｍｍｏｌ）を含む脱泡溶液に、ＫＯｔＢｕ溶液を添加した。−７８
℃で１５分間維持した後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（４−
（ブロモメチル）フェニル）（ジフルオロ）メチルホスホネート（実施例１、段
階７）（３１９ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を両端ニードルで添加した。冷浴を除
去し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。次に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加
し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、次
いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィー（１：２０のＥｔ２Ｏ：トルエン，１％Ｅｔ３Ｎ）によって精製すると
、油（９８ｍｇ）が得られた。1 H NMR (CD3COCD3) δ 1. 41-1. 46 (18 H, m), 2. 97-3. 16 (2H, m), 3. 52-3
. 67 (2H, m), 3. 84 (3H, s), 6. 16-6. 30 (2H, m), 6. 81-6. 85 (2H, m), 7
. 04-7. 11 (2H, m), 7. 16 -7. 33 (7H, m), 7. 42-7. 48 (1H, m), 7. 50-7.
57 (1H, m), 7. 57-7. 64 (2H, m), 7. 87 (IH. s), 7. 97-8. 02 (1H, m).
【０１７７】 段階４：ジフルオロ（４−｛（Ｅ）−２−（４−フルオロベンゾイル）−２− ［３−（メトキシカルボニル）フェニル］−５−フェニル−４−ペンテニル｝フ ェニル）メチルホスホン酸 段階３で得られたホスホネートエステル（２２ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）をＨ
ＯＡｃ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）の溶液中で一夜撹拌した。溶媒を真
空下で除去し、残渣をトルエンと共に３回、アセトンと共に２回蒸発させると、
淡黄色シロップ（２０ｍｇ）が得られた。1 H NMR (CD3COCD3) δ 3. 00-3. 14 (2H, m), 3. 48-3. 64 (2H, m), 3. 83 (3H
, s), 6. 13 -6. 23 (2H, m), 6. 78-6. 85 (2H, m), 7. 03-7. 12 (2H, m), 7.
12-7. 39 (7H, m), 7. 397. 48 (1H, m), 7. 48-7. 57 (1H, m), 7. 57-7. 66
(2H, m), 7. 78-7. 84 (1H, m), 7. 94-8. 00 (1H, m).
【０１７８】 実施例９ ｛４−［（Ｅ）−２−ベンゾイル−２，５−ジフェニル−４−ペンテニル］フ ェニル｝（ジフルオロ）メチルホスホン酸 段階１：（Ｅ）−１，２，５−トリフェニル−４−ペンテン−１−オン ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−デオキシベンゾイン（１０．０ｇ，５１ｍｍｏ
ｌ）の溶液にＮａＨ（１．４７ｇ，４９ｍｍｏｌ，油中に８０％）を添加した。
０℃で１時間維持した後、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のシンナミルブロミド（１０．
０ｇ，５１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。０℃で更に２時間維持した後、飽和Ｎ
Ｈ４ＯＡｃ溶液を加えて反応を停止させ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機
層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ
た。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって残渣
を精製すると、黄白色固体（９．７ｇ）が得られた。1 H NMR (アセトン, d6) δ 2. 64-2. 73 (1H, m), 3. 03-3. 11 (1H, m), 4. 95
-5. 01 (1H, m), 6. 18-6. 28 (1H, m), 6. 41-6. 48 (1H, m,), 7. 12-7. 34 (
8H, m), 7. 38-7. 47 (4H, m), 7. 50-7. 56 (1H, m), 8. 04-8. 09 (2H, m).
【０１７９】 段階２：ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）｛４−［（Ｅ）−２−ベンゾイル−２，５− ジフェニル−４−ペンテニル］フェニル｝（ジフルオロ）メチルホスホネート −７８℃のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の段階１の生成物（５．０ｇ，１６ｍｍｏ
ｌ）、１８−クラウン−６（２．１１ｇ，８ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＩ（０．５
９ｇ，１．６ｍｍｏｌ）の脱泡した溶液に、ＫＯｔＢｕ（１９．２ｍＬ，１９．
２ｍｍｏｌ，１ＭのＴＨＦ）溶液を添加した。１５分間維持した後、ＴＨＦ（５
０ｍＬ）中のジ（ｔｅｒｔ−ブチル）｛４−（ブロモメチル）フェニル］（ジフ
ルオロ）メチルホスホネート（実施例１、段階７）（７．９３ｇ，１９．２ｍｍ
ｏｌ）を両端ニードルでゆっくりと添加した。次に冷浴を除去し、反応混合物を
室温で１時間２０分撹拌した。次に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、生成物をＥｔ
ＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。未精製の固体を１：５のＥｔＯＡｃ：ヘキサン
（１００ｍＬ）と共に２時間激しく撹拌すると、濾過後に白色固体（ラセミ体）
（７．１７ｇ）が得られた。1 H NMR (CD3COCD3) δ 1. 43 (18H, 2s), 2. 91-3. 10 (2H, m), 3. 46-3. 58 (
2H, m), 6. 12-6. 26 (2H, m), 6. 78-6. 83 (2H, m), 7. 17-7. 33 (11H, m),
7. 34-7. 44 (3H, m), 7. 44-7. 54 (3H, m).
【０１８０】 段階３：｛４−［（Ｅ）−２−ベンゾイル−２，５−ジフェニル−４−ペンテ ニル］フェニル｝（ジフルオロ）メチルホスホン酸（ラセミ体） 実施例８の段階４と同様にして標題化合物を製造した。1 H NMR (CD3COCD3) δ 2. 90-3. 08 (2H, m), 3. 45-3. 58 (2H, m), 6. 11-6.
18 (2H, m), 6. 75-6. 82 (2H, m), 7. 13-7. 42 (14H, m), 7. 42-7. 55 (3H,
m).
【０１８１】 実施例９ａ，９ｂ ｛４−［（Ｅ）−２−ベンゾイル−２，５−ジフェニル−４−ペンテニル］フ ェニル｝（ジフルオロ）メチルホスホン酸 段階１：ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）｛４−［（Ｅ）−２−ベンゾイル−２，５− ジフェニル−４−ペンテニル］フェニル｝（ジフルオロ）メチルホスホネート
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラムを使用しヘキサン中の１０％イソプロパノー
ルで溶出させるＨＰＬＣによって実施例９の段階２で得られた鏡像異性体を分割
した。 鏡像異性体1 1H NMR (CD3COCD3) δ 1. 43 (9H, 2s), 2. 91-3. 10 (2H, m), 3.
463. 58 (2H, m), 6. 12-6. 26 (2H, m), 6. 78-6. 83 (2H, m), 7. 17-7. 33
(11H, m), 7. 347. 44 (3H, m), 7. 44-7. 54 (3H, m). 鏡像異性体2 1H NMR (CD3COCD3) δ 1. 43 (9H, 2s), 2. 91-3. 10 (2H, m), 3.
463. 58 (2H, m), 6. 12-6. 26 (2H, m), 6. 78-6. 83 (2H, m), 7. 17-7. 33
(11H, m), 7. 34-7. 44 (3H, m), 7. 44-7. 54 (3H, m).
【０１８２】 段階２：｛４−［（Ｅ）−２−ベンゾイル−２，５−ジフェニル−４−ペンテ ニル］フェニル｝（ジフルオロ）メチルホスホン酸 段階１で得られた鏡像異性体を実施例９の段階３に記載の手順で処理した。
鏡像異性体1 1H NMR (CD3COCD3) δ 2. 90-3. 08 (2H, m), 3. 45-3. 58 (2H, m
), 6. 11 -6. 18 (2H, m), 6. 75-6. 82 (2H, m), 7. 13-7. 42 (14H, m), 7. 4
2-7. 55 (3H, m). 鏡像異性体2 1H NMR (CD3COCD3) δ 2. 90-3. 08 (2H, m), 3. 45-3. 58 (2H, m
), 6. 11 -6. 18 (2H, m), 6. 75-6. 82 (2H, m), 7. 13-7. 42 (14H, m), 7. 4
2-7. 55 (3H, m).
【０１８３】 実施例１０ （４−｛２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−３−（４ −フルオロフェニル）−２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−３−オ キソプロピル｝フェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸 実施例５に記載の手順で標題化合物を製造した。1 H NMR (CD3COCD3) δ 3. 60 (4H, m), 3. 90 (3H, s), 6. 90-8. 00 (16H, m).
【０１８４】 実施例１１ （４−｛（４Ｅ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−２−［４−（メト キシカルボニル）フェニル］−５−フェニル−４−ペンテニル｝フェニル）（ジ フルオロ）メチルホスホン酸 実施例１に記載の手順で標題化合物を製造した。1 H NMR (CD3COCD3) δ 3. 00 (2H, m), 3. 55 (2H, m), 3. 90 (3H, s), 6. 20-
8. 00 (18H, m),
【０１８５】 実施例１２ （４−｛２−ベンジル−２−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メトキ シカルボニル）フェニル］−３−オキソプロピル｝フェニル）（ジフルオロ）メ チルホスホン酸 実施例１に記載の手順で標題化合物を製造した。1 H NMR (CD3COCD3) δ 3. 50-3. 70 (4H, m), 3. 90 (3H, s), 6. 85-7. 95 (17
H, m).
【０１８６】 実施例１３ ジフルオロ）４−｛２−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メトキシカ ルボニル）ベンジル］−３−［４−（メトキシカルボニル）フェニル」−３−オ キソプロピル｝フェニル）メチルホスホン酸 実施例１に記載の手順で標題化合物を製造した。1 H NMR (CD3COCD3) δ 3. 62-3. 70 (4H, m), 3. 80 (3H, s), 3. 90 (3H, s).
【０１８７】 実施例１４ ジフルオロ）４−｛２−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−３−オキ ソ−２，３−ジフェニルプロピル｝フェニル）メチルホスホン酸 実施例１に記載の手順で標題化合物を製造した。1 H NMR (CD3COCD3) δ 3. 50-3. 65 (4H, m), 3. 80 (3H, s), 6. 90-7. 70 (18
H, m).
【０１８８】 実施例１５ ４−［１，１−ビス｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−２ −（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］安息香酸 実施例１０の化合物（０．０８０ｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）を６０℃のＴＨＦ
／ＭｅＯＨ中のＮａＯＨで処理した。１８時間後、Ｄｏｗｅｘ Ｈ＋を添加した
。数分後、樹脂を濾過し、溶媒を蒸発させると、標題化合物が得られた。1 H NMR (CD3COCD3) δ 3. 50 (4H, s), 6. 90-8. 00 (16 H, m).
【０１８９】 実施例１６ａ，１６ｂ ４−［１−｛４−［カルボキシ（ジフルオロ）メトキシ］ベンジル｝−１−｛ ４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−２−（４−フルオロフェニ ル−２−オキソエチル］安息香酸 段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ エチル］ベンゾエート ｐ−ブロモメチル安息香酸（８．１ｇ）をα，αジクロロメチルメチルエーテ
ル（５０ｍＬ）と共に１時間還流させた。反応混合物を蒸発乾固し、トルエンと
共に２回蒸留し、高真空下に導入した。−７８℃のＴＨＦ（１００ｍｌ）に再溶
解した酸塩化物にＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
を滴下した。次に温度を−２０℃まで上昇させ、１時間撹拌した。反応混合物に
ＮＨ４ＯＡｃを加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ ＳＯ４で乾燥し、蒸発させると、５０ｇのｔｅｒｔ−ブチル−４−（ブロモメチ
ル）ベンゾエートが得られた。
【０１９０】 −７８℃の脱泡したＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−
２−［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリル（０．８ｇ）（実施例１、
段階１）の溶液に、ＴＨＦ（３．６ｍＬ）中の１ＭのＬＨＭＤＳを添加した。１
５分後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（ブロモメチル）ベンゾ
エート（１．０ｇ）の溶液を添加した。室温で１時間維持した後、ＴＨＦ（３．
６９ｍＬ）中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液を添加した。反応混
合物を１０分間撹拌し、ここで水を添加して混合物を酢酸エチルで抽出した。有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。ヘキサン／酢酸エチル３０％を
使用するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、０．５６ｇ
の標題化合物が得られた。1 H NMR (CD3COCD3) δ 1. 58 (9H, s, 4. 50 (2H, s), 7. 28 (2H, t), 7. 42 (
2H, d), 7. 92 (2H, d), 8. 15 (2H, q),
【０１９１】 段階２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［１｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１ ，１−ジフルオロ−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−２−（４−フルオロフェ ニル）−２−オキソエチル］ベンゾエート 実施例２の段階１に記載の手順で標題化合物を製造した。
【０１９２】 段階３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［１｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１ ，１−ジフルオロ−２−オキソエトキシ］ベンジル｝１−｛４−［［ジ（ｔｅｒ ｔ−ブトキシ）ホスホリル］（ジフルオロ）メチル］ベンジル｝−２−（４−フ ルオロフェニル）−２−オキソエチル］ベンゾエート 実施例２の段階２に記載の手順で標題化合物を製造した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラムを使用するＨＰＬＣで２つの鏡像異性体を分割した。 鏡像異性体a 1H NMR (CD3COCD3) δ 1. 40 (18H, s), 1. 45 (9H, s), 1. 50 (9
H, s), 3. 55 -3. 75 (4H, m), 6. 90-7. 90 (16H, m). 鏡像異性体b 1H NMR (CD3COCD3) δ 1. 40 (18H, s), 1. 45 (9H, s), 1. 50 (9
H, s), 3. 55 -3. 75 (4H, m), 6. 90-7. 90 (16H, m).
【０１９３】 段階４：４−［１−｛４−［カルボキシ（ジフルオロ）メトキシ］ベンジル｝ −１−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−２−（４−フルオ ロフェニル）−２−オキソエチル］安息香酸 段階３の鏡像異性体の各々をＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（９／１）によって５時間処理し
た。 鏡像異性体16a 1H NMR (CD3COCD3) δ 3. 50-3. 70 (4H, m), 6. 90-8. 00 (16H
, m). 鏡像異性体16b 1H NMR (CD3COCD3) δ 3. 50-3. 70 (4H, m), 6. 90-8. 00 (16H
, m).
【０１９４】 実施例１７ ｛４−［２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］−２−｛４ −［ジフルオロ（ホスホノ）メチル）ベンジル｝−３−（４−フルオロフェニル ）−３−オキソプロピル］フェニル｝（ジフルオロ）メチルホスホン酸 実施例１６の段階１のケトンを使用し実施例５に記載の手順で標題化合物を製
造した。1 H NMR (CD3COCD3) δ 1. 60 (9H, s), 3. 60 (4H, m), 6. 90-8. 05 (16H, m).
【０１９５】 実施例１８ （２−ブロモ−４−｛（Ｅ）−２−（４−フルオロベンゾイル）−２−［４− （メトキシカルボニル）フェニル］−５−フェニル−４−ペンテニル｝フェニル ）（ジフルオロ）メチルホスホン酸 段階１：２−ブロモ−４−（ブロモメチル）安息香酸 ２−ブロモ−４−メチル安息香酸（３３．５ｇ，１５６ｍｍｏｌ，１当量）と
Ｎ−ブロモスクシンイミド（４０．７ｇ，２３３ｍｍｏｌ，１．５当量）とを還
流している１，２−ジクロロエタン（６００ｍｌ）に溶解し、触媒量のＡＩＢＮ
を添加した。混合物を照明下、窒素下で１時間撹拌した。溶媒を除去し、混合物
を６００ｍｌの水と６００ｍｌのＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を水（６００
ｍｌ）で２回洗浄し、ブライン（６００ｍｌ）で１回洗浄し、次いで硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を除去し、粗混合物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２時
間研和すると、２３．８ｇ（５２％）の標題化合物が得られた。
【０１９６】 段階２：［２−ブロモ−４−（ブロモメチル）フェニル］メタノール 段階１の化合物（２３．８ｇ，８１ｍｍｏｌ，１当量）を窒素下、０℃のＴＨ
Ｆに溶解した。次いでＴＨＦ（２４２ｍｌ，２４２ｍｍｏｌ，３当量）中のボラ
ンの１Ｍ溶液を滴下し、混合物を窒素下、室温で１時間撹拌した。溶液を氷浴で
冷却し、次いで１２５ｍｌのメタノールをゆっくりと添加した。溶媒を除去し、
混合物を４００ｍｌの水と４００ｍｌの２０％ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃとに分配した
。水層を４００ｍｌの２０％ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃで３回洗浄し、集めた有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去すると、１９．７ｇ（８７％）の標題化
合物が得られた。
【０１９７】 段階３：４−（ブロモメチル）−２−ブロモベンズアルデヒド 段階２の化合物（８ｇ，２９ｍｍｏｌ，１当量）を１０％のＥｔＯＨ／ＥｔＯ
Ａｃ（３００ｍｌ）に溶解し、５当量のＭｎＯ２（１２．４ｇ，１４２ｍｍｏｌ
）を１時間１回の割合で６時間を要して添加した。混合物をセライトで濾過し、
溶媒を除去した。６．５ｇ（８０％）の標題化合物が得られた。
【０１９８】 段階４：ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）［２−ブロモ−４−（ブロモメチル）フェニ ル］（ヒドロキシ）メチルホスホネート 窒素下、−７８℃の２００ｍｌのＴＨＦにジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファイト
（１４．８ｇ，７６．３ｍｍｏｌ，１．０５当量）を溶解し、ＴＨＦ中のリチウ
ムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０６Ｍ溶液７２ｍｌ（１．０５当量）
を３０分間で添加した。混合物を窒素下、−７８℃で３０分間撹拌し、−７８℃
の２００ｍＬのＴＨＦ中の段階３の化合物（２０．２ｇ，７２．７ｍｍｏｌ，１
当量）の溶液に添加した。溶液を０℃に加温し、次いで４００ｍｌの酢酸アンモ
ニウムの半飽和水溶液に注いだ。層を分離し、水層を４００ｍｌの酢酸イソプロ
ピルで洗浄した。有機層を集めて、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。
次に未精製の固体を１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２時間研和すると、３０．４
ｇ（８９％）の標題化合物が得られた。
【０１９９】 段階５：ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾ イルホスホネート 段階４の化合物をアセトンに溶解し、ＭｎＯ２（４０当量）を添加した。混合
物を２−７時間激しく撹拌し、次いでセライトで濾過した。溶媒を除去すると標
題化合物が得られた。あるいは、標題化合物を段階４の化合物のＳｗｅｒｎ酸化
によって製造できる。
【０２００】 段階６：ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）［２−ブロモ−４−（ブロモメチル）フェニ ル］（ジフルオロ）メチルホスホネート ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾイルホス
ホネート（８．０ｇ，１７ｍｍｏｌ）に２−メチル−２−ブテン（８．０ｍＬ）
を添加した。０℃の上記混合物にジエチルアミノ三フッ化イオウ（４０ｍＬ）を
添加した。２４時間後、反応混合物を０℃の２．２Ｌの１／１酢酸エチル−ヘキ
サン、ジイソプロピルエチルアミン（９０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（４００
ｍＬ）に注いだ。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた
。未精製の物質を、１％Ｅｔ３Ｎを含有する２０％酢酸エチルヘキサンで予め洗
浄したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に２０％酢酸エチ
ル）によって精製すると、５．０ｇの標題化合物が得られた。1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 50 (18H, s), 4. 40 (2H, s), 7. 40 (1H, d),
7. 60 (1H, d), 7. 65 (1H, d).
【０２０１】 段階７：（２−ブロモ−４−｛（Ｅ）−２−（４−フルオロベンゾイル）−２ −［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−５−フェニル−４−ペンテニル｝ フェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸 次に、標題化合物を実施例１の段階３、８（ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）［２−ブ
ロモ−４−（ブロモメチル）フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホネート使用
）及び９に記載の手順で製造した。ＭＳ ｍ／ｚ＝６８７。
【０２０２】 実施例１９ ｛２−ブロモ−４−［３−（フェニル）−２−メチル−３−オキソ−２−フェ ニル］プロピル］フェニル｝（ジフルオロ）メチルホスホン酸 段階１：１，２−ジフェニル−１−プロパノン −７８℃のＴＨＦ（１２ｍＬ）中のデオキシベンゾイン（０．５００ｇ，２．
５５ｍｍｏｌ）に、１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液（２．５
ｍＬ，２．５５ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（０．３９６ｍＬ）を添加した。室温で０
．５時間維持した後、反応混合物にＮＨ４ＯＡｃ水溶液を添加した。有機相を分
離し、ＮａＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ
ーによって残渣を精製すると、標題化合物が得られた。
【０２０３】 段階２：｛２−ブロモ−４−［３−（フェニル）−２−メチル−３−オキソ− ２−フェニルプロピル］フェニル｝（ジフルオロ）メチルホスホン酸 実施例１８の段階６のアルキル化剤を使用し、実施例１の段階８及び９に記載
の手順で標題化合物を製造した。1 H NMR (CD3COCD3) δ 1. 55 (3H, s), 3. 40 (2H, s), 6. 80-7. 50 (13H, m).
【０２０４】 実施例２０ ｛４−［（Ｅ）−２−ベンゾイル−２，５−ジフェニル−４−ペンテニル］− ２−ブロモフェニル｝（ジフルオロ）メチルホスホン酸 実施例１の段階３に記載の方法を使用し、次いで段階８（実施例１８の段階６
のアルキル化剤）及び９によって２−デオキシベンゾインから標題化合物を製造
した。1 H NMR (CD3COCD3) δ 3. 02 (2H, m), 3. 50 (2H, m), 6. 10-7. 80 (20H, m).
【０２０５】 実施例２１ ［２−ブロモ−４−（２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル ｝−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニル］（ジフルオロ）メチ ルホスホン酸 段階１：ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフルオロ（４−（３−オキソ−２，３−ジ フェニルプロピル）フェニル］メチルホスホネート ０℃の無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の２−デオキシベンゾイン（１０ｇ，５１
ｍｍｏｌ）及びジ（ｔ−ブチル）［４−（ブロモメチル）フェニル］（ジフルオ
ロ）メチルホスホネート（実施例１の段階７、１１．５ｇ，２８ｍｍｏｌ）の溶
液に、８０％ＮａＨ（０．９ｇ，３０ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、混
合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えて反応を停止させた。
生成物をＥｔ２Ｏで抽出し、有機相をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄した。乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）、濾過、溶媒除去の後、粗生成物を１：１０のＥｔＯＡｃ；ヘキサン
中で１時間撹拌すると、白色固体（８．８ｇ）が得られた。
【０２０６】 段階２：ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）［２−ブロモ−４−（２−｛４−［［ジ（ｔ ｅｒｔ−ブトキシ）ホスホリル］（ジフルオロ）メチル］ベンジル｝−３−オキ ソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホネー ト −７８℃のＴＨＦ（１ｍＬ）中の段階１の生成物（５４ｍｇ，０．１０ｍｍｏ
ｌ）、ジ（ｔ−ブチル）［２−ブロモ−４−（ブロモメチル）フェニル］（ジフ
ルオロ）メチルホスホネート（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−
６（１０ｍｇ）及びｎＢＵ４ＮＩ（触媒）の溶液に、ＫＯｔ−Ｂｕ（１．０Ｍ／
ＴＨＦ，０．１２ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物の温
度を１時間で室温まで上昇させ、ここで水性ＮＨ４ＯＡｃを加えて反応を停止さ
せた。標準的な水性処理の後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまで）によって精製す
るとシロップ（３０ｍｇ）が得られた。
【０２０７】 段階３：［２−ブロモ−４−（２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ ベンジル｝−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニル］（ジフルオ ロ）メチルホスホン酸 実施例１の段階９に記載の手順で段階２の生成物から標題化合物を製造した。
1H NMR (CD3COCD3) δ 3. 42-3. 59 (2H, m), 3. 60-3. 65 (2H, m), 6. 93-7.
00 (4H, m), 7. 18-7. 23 (2H, m), 7. 28-7. 50 (9H, m), 7. 49-7. 65 (2H, m
).
【０２０８】 実施例２２ ［４−（２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−｛ ３−ブロモ−４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］フェニル｝−２−フェニル プロピル）フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸 段階１：ベンジル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール 室温のＤＭＦ（４０ｍＬ）中のベンゾトリアゾール（１．２ｇ，１０．１ｍｍ
ｏｌ）の溶液にＴＨＦ中のＫＯｔＢｕの１Ｍ溶液（１１ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を
添加した。３０分間撹拌後、ベンジルブロミド（２．０ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）
を添加した。混合物を更に１時間撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し
た。ＥｔＯＡｃ抽出物をＨ２Ｏ（３×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮
した。少量のＥｔ２Ｏを含有するヘキサンと共に残渣を撹拌すると、１．２ｇ（
５７％）の標題化合物が白色粉末として得られた。1 H NMR (アセトン-d6) δ 8. 00 (d, 1H), 7. 72 (d, 1H), 7. 48 (m, 1H), 7.
42-7. 25 (6H), 5. 96 (s, 2H).
【０２０９】 段階２：［４−（２−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−フェニルエチル） フェニル］ジフルオロメチルホスホン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル −７８℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
（８２０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（１．５ｍＬ，３．８ｍｍｏｌ
）中のｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液を添加した。溶液は直ちに濃青色に変色した
。−７８℃で５分間撹拌後、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（４−ブロモメチルフェニル
）ジフルオロメチルホスホン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４ｇ，３．
４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。濃青色が消えた後、混合物にＨ２Ｏを加えて反
応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、
乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏと共に撹拌すると、１．７
７ｇ（８４％）の標題化合物が白色固体として得られた。
【０２１０】 段階３：ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）［４−（２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾト リアゾール−１−イル）−３−｛３−ブロモ−４−［［（ジ（ｔｅｒｔ−ブトキ シ）ホスホリル］（ジフルオロ）メチル］フェニル｝−２−フェニルプロピル） フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホネート 実施例１８の段階６のブロミドと共に段階２に記載の手順で処理することによ
って標題化合物を製造した。
【０２１１】 段階４：［４−（２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル） −３−｛３−ブロモ−４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］フェニル｝−２− フェニルプロピル）フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸 実施例１の段階９の手順を使用して段階３の生成物から化合物を製造した。
1H NMR (CD3COCD3) δ 4. 10 (4H, m), 6. 70-8. 00 (16H, m).
【０２１２】 実施例２３ （｛４−［２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−（ジフルオロ−ホ スホノ−メチル）−フェニル］−２−（４−メトキシカルボニル−フェニル）− プロピル］−フェニル｝−ジフルオロ−メチル）−ホスホン酸 段階１：メチル４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルメチ ル）ベンゾエート ０℃のＤＭＦ（２５ｍＬ）中のベンゾトリアゾール（１．１４ｇ，９．６ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、メチル４−ブロモメチルベンゾエート（２．２２ｇ，９．６ｍ
ｍｏｌ）及びＮａＨ（１２．１５ｍｍｏｌ，油中に６０％）を添加した。２時間
撹拌後、混合物を水性ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ
抽出物をＨ２Ｏ（３×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をク
ロマトグラフィー精製すると、１．３２ｇ（５１％）の標題化合物が白色粉末と
して得られた。
【０２１３】 段階２：（４−２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）− ２−［４−（メチルオキシカルボニル）フェニル］エチルフェニル）（ジフルオ ロ）メチルホスホン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル −４０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾト
リアゾール−１−イルメチル）ベンゾエート（８０４ｍｇ，３ｍｍｏｌ）と（４
−ブロモメチルフェニル）ジフルオロメチルホスホン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル（１．２３ｇ，３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３．３ｍＬ，３．３
ｍｍｏｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１．０Ｍ溶液を添加した。−４
０℃で１時間撹拌した後、水性ＮＨ４Ｃｌを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出
した。ＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した
。残渣をクロマトグラフィー精製すると８９４ｍｇ（５０％）の標題化合物が白
色粉末として得られた。
【０２１４】 段階３：４−（１−ベンゾトリアゾール−１−イル−｛４−［（ジ−ｔｅｒｔ −ブトキシ−ホスホリル）−ジフルオロ−メチル］−ベンジル｝−３−｛４−［ （ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリル）−ジフルオロ−メチル−フェニル｝− エチル）−安息香酸メチルエステル −４０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中の段階２で得られた生成物（１２０ｍｇ，０．
２ｍｍｏｌ）及び（４−ブロモメチルフェニル）ジフルオロメチルホスホン酸ジ
−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８２．６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨ
Ｆ（０．３２ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１
．０Ｍ溶液を添加した。−４０℃で０．２５時間撹拌後、水性ＮＨ４Ｃｌを添加
し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（６０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製すると、５０ｍｇ（２６％）の標題化合物
が得られた。
【０２１５】 段階４：（｛４−［２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−（ジフル オロ−ホスホノ−メチル）−フェニル］−２−（４−メトキシカルボニル−フェ ニル）−プロピル］−フェニル｝−ジフルオロ−メチル）−ホスホン酸 ＨＯＡｃ（１ｍＬ）中の段階３で得られた生成物（５０ｍｇ，０．０５３ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．１５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２０時間
撹拌した。溶媒を蒸発させると標題化合物（３４ｍｇ）が得られた。1 H NMR (アセトン-d6) δ 3. 84 (3H, s), 3. 90 (2H, d), 4. 10 (2H, d), 6.
68 (4H, d), 7. 25 (4H, d), 7. 30 (2H, m), 7. 40 (3H, m), 7. 86 (2H, d),
8. 10 (1H, d).
【０２１６】 実施例２４ （４−（Ｅ）−２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）− ２−［４−（メチルオキシカルボニル）フェニル］−５−フェニル−４−ペンテ ニルフェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸 段階１：（４−（Ｅ）−２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１− イル）−２−［４−（メチルオキシカルボニル）フェニル］−５−フェニル−４ −ペンテニルフェニル）（ジフルオロ）メチルホスホンジ−ｔｅｒｔ−ブチルエ ステル −４０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例２３の段階２で得られた生成物（１２
０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及びシンナミル（５９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液
にＴＨＦ（０．４ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの
１．０Ｍ溶液を添加した。−４０℃で０．５時間撹拌後、水性ＮＨ４Ｃｌを添加
し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製す
ると３７ｍｇ（２６％）の標題化合物が得られた。
【０２１７】 段階２：（４−（Ｅ）−２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１− イル）−２−［４−（メチルオキシカルボニル）フェニル］−５−フェニル−４ −ペンテニルフェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸 ＨＯＡｃ（１ｍＬ）中の段階１で得られた生成物（３７ｍｇ，０．０５ｍｍｏ
ｌ）の溶液にＨ２Ｏ（０．１５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌
した。溶媒を蒸発させると標題化合物が得られた。1 H NMR (アセトン-d6) δ 3. 55 (2H, m), 3. 87 (3H, s), 4. 18 (2H, q), 6.
08 (1H, m), 6. 35(1H, d), 6. 72 (2H, d), 6. 91 (1H, d), 7. 20 (4H, m), 7
. 35 (6H, m), 8. 00 (4H, m).
【０２１８】 実施例２５ （４−２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−２，３− ジ［４−（メチルオキシカルボニル）フェニル］プロピルフェニル）（ジフルオ ロ）メチルホスホン酸 段階１：（４−２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）− ２，３−ジ［４−（メチルオキシカルボニル）フェニル］プロピルフェニル）（ ジフルオロ）メチルホスホン酸 −４０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例２３の段階２で得られた生成物（１２
０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及びメチル４−ブロモメチルベンゾエート（５７ｍｇ
，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（０．４ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）中のカリ
ウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１．０Ｍ溶液を添加した。−４０℃で１．５時間撹
拌後、水性ＮＨ４Ｃｌを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽
出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーで精製すると８５ｍｇ（５６％）の標題化合物が得られた。
【０２１９】 段階２：｛［４−（２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−ビフェニル−４ −イル−２−フェニル−プロピル）−フェニル］−ジフルオロ−メチル｝−ホス ホン酸 ＨＯＡｃ（１ｍＬ）中の段階１で得られた生成物（８５ｍｇ，ｍｍｏｌ）の溶
液にＨ２Ｏ（０．１５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。溶
媒を蒸発させると標題化合物が得られた。1 H NMR (アセトン-d6) 5 3. 80 (3H, s), 3. 87 (3H, s), 4. 01 (2H, q), 4. 2
5 (2H, q), 6. 75 (3H, t), 6. 87 (2H, d), 7. 25 (5H, m), 7. 38 (1H, t), 7
. 65 (2H, d), 7. 93 (2H, d), 8. 02 (1H, t).
【０２２０】 実施例２６ ｛４−［（Ｅ）−２−ベンゾイル−２，５，−ジフェニル−４−ペンテニル］ −２−フルオロフェニル｝（ジフルオロ）メチルホスホン酸 段階１：２−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル ２−フルオロ−４−メチルアニリン（１５ｇ，１２０ｍｍｏｌ，１当量）を０
℃の６００ｍｌの１ＭのＨＣｌに溶解し、５℃以下の温度を維持しながら１２０
ｍｌのナトリウムニトリル（１２．４ｇ，１８０ｍｍｏｌ，１．５当量）の水溶
液を滴下した。溶液を固体ＮａＨＣＯ３で中和し、３６ｇのＫＣＮと２３．８ｇ
のＣｕＣＮとを含む６００ｍｌの６０℃水溶液に注いだ。溶液を３０分間撹拌し
、室温に冷却した。生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、集めた有機層をブライン
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去すると、１６ｇ（９８％）の
生成物が得られた。
【０２２１】 段階２：２−フルオロ−４−メチル安息香酸 段階１の化合物（１４ｇ，１０５ｍｍｏｌ，１当量）を２−（２−エトキシエ
トキシ）エタノール（１０５ｍＬ）に溶解し、ＫＯＨ（１０５ｍｌの８Ｍ溶液、
８４０ｍｍｏｌ，８当量）を添加し、混合物を窒素下で３時間還流させた。混合
物を冷却し、ｐＨを３に調整した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水で
３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗混合物を０−３％酢酸／トルエン勾
配を使用しシリカで精製した。３．１ｇの所望化合物（１９％）が得られた。1 H NMR (400MHz, CDC13) δ 2. 40 (3H, s), 7. 00 (2H, m), 7. 90 (1H, t). 段階３：２−フルオロ−４−（ブロモメチル）安息香酸 段階２の化合物を実施例１８の段階１に記載の手順で処理した。
【０２２２】 段階４：［２−フルオロ−４−（ブロモメチル）フェニル］メタノール 段階３の化合物を実施例１８の段階２に記載の手順で処理した。
【０２２３】 段階５：４−（ブロモメチル）−２−フルオロベンズアルデヒド 段階４の化合物を実施例１８の段階３に記載の手順で処理した。
【０２２４】 段階６：ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）［４−（ブロモメチル）−２−フルオロフェ ニル］（ヒドロキシ）メチルホスホネート 段階５の化合物を実施例１８の段階４に記載の手順で処理した。
【０２２５】 段階７：ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（ブロモメチル）−２−フルオロベン ゾイルホスホネート 段階６の化合物を実施例１８の段階５に記載の手順で処理した。
【０２２６】 段階８：ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）［４−（ブロモメチル）−２−フルオロフェ
ニル］（ジフルオロ）メチルホスホネート 段階７の化合物を実施例１８の段階６に記載の手順で処理した。
【０２２７】 段階９：｛４−［（Ｅ）−２−ベンゾイル−２，５−ジフェニル−４−ペンテ ニル］−２−フルオロフェニル｝（ジフルオロ）メチルホスホン酸 段階８の化合物を実施例２０に記載の手順で処理した。1 H NMR (CD3COCD3, 400 MHz) δ 3. 05 (2H, m), 3. 50 (2H, m), 6. 20-7. 55
(20H, m).
【０２２８】 実施例２７ ［４−（２−ベンゾイル−２，５−ジフェニルベンチル）−２−ブロモフェニ ル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸 段階１：１，２，５−トリフェニル−ペンタノン ＥｔＯＡｃに溶解した実施例９の段階１の化合物（０．２０ｇ，０．６４ｍｍ
ｏｌ）にＰｄ／Ｃを添加した。次に反応混合物を１気圧のＨ２下で２時間撹拌し
、次いでセライトで濾過し、蒸発させた。
【０２２９】 段階２：［４−（２−ベンゾイル−２，５−ジフェニルペンチル）−２−ブロ モフェニル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸 段階１の生成物を実施例９の段階２及び３に記載の手順で処理すると標題化合
物が得られた。Ｍ／ｚ６１１
【０２３０】 実施例２８ ［４−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）−２−ブ ロモフェニル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸 アルキル化剤としてシンナミルブロミドに代えてベンジルブロミドを使用し実
施例２０に記載の手順で標題化合物を製造した。1 H NMR (CD3COCD3, 400 MHz) δ 3. 40-3. 80 (4H, m), 6. 90-7. 95 (18H, m).
【０２３１】 実施例２９ ［４−（２−ベンジル−２，５−ジフェニルペンチル）フェニル］（ジフルオ ロ）メチルホスホン酸 ＥｔＯＡｃ中の実施例９の化合物をＰｄ／Ｃ及びＨ２（５０ｐｓｉ）で２日間
処理した。濾過及び蒸発後に標題化合物が得られた。1 H NMR (CD3COCD3, 400 MHz) δ 1. 50-3. 20 (10H, m), 6. 50-7. 50 (19H, m)
.
【０２３２】 実施例３０ ｛４−［（４Ｅ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（４−フルオロベンゾ イル）−５−フェニル−４−ペンテニル］フェニル｝（ジフルオロ）メチルホス ホン酸 段階２のアルキル化剤として４−ブロモメチルベンゾニトリルを用い、実施例
１に記載のプロトコルを使用して標題化合物を製造した。1 H NMR (CD3COCD3, 400 MHz) δ 3. 05-3. 55 (4H, m), 6. 20-7. 85 (17H, m).
【０２３３】 実施例３１ （４−｛２−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３− オキソ−２−［（２−フェニルシクロプロピル）メチル］プロピル｝フェニル） （ジフルオロ）メチルホスホン酸 過剰のＣＨ２Ｎ２を含有するエーテル中の実施例１の段階１、２（アルキル化
剤として４−ブロモメチルベンゾニトリルを使用）及び３に従って製造した４−
［（３Ｅ）−１−（４−フルオロベンゾイル）−４−フェニル−３−ブテニル］
ベンゾニトリル（０．２０ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２を添加
した。次に反応混合物をシリカゲルで濾過した。実施例１の段階８及び９の手順
に従って粗生成物を標題化合物に変換した。１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＣＯＣＤ３， ４００ ＭＨｚ） δ 0. 70-3. 70 (6
H, m), 6. 70-7. 70 (17H, m).
【０２３４】 実施例３２ ｛４−［（４Ｅ）−２，５−ジフェニル−２−（フェニルスルホニル）−４− ペンテニル］フェニル｝（ジフルオロ）メチルホスホン酸 実施例９と同様の手順で（ベンジルスルホニル）ベンゼンから標題化合物を製
造した。1 H NMR (CD3COCD3) δ 3. 03-3. 26 (2H, m), 3. 90-4. 08 (2H, m), 6. 22-6.
36 (2H, m), 7. 11-7. 45 (16H, m), 7. 45-7. 53 (2H, m), 7. 58-7. 67 (1H,
m).
【０２３５】 実施例３３ ジフルオロ（４−｛（４Ｅ）−２−（４−フルオロベンゾイル）−２−［３− （メトキシカルボニル）フェニル］−５−フェニル−４−ペンテニル｝フェニル ）メチルホスホン酸 段階１：メチル３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ベ ンゾエート メチル３−（ブロモメチル）ベンゾエートを使用し実施例１の段階２と同様の
手順でこの化合物を製造して淡黄色固体を得た。
【０２３６】 段階２：ジフルオロ（４−｛（４Ｅ）−２−（４−フルオロベンゾイル）−２ −［３−（メトキシカルボニル）フェニル］−５−フェニル−４−ペンテニル｝ フェニル）メチルホスホン酸 実施例１の段階３−９と同様の手順で段階１の物質を処理すると標題化合物が
淡黄色シロップとして得られた。1 H NMR (CD3COCD3) δ 3. 0-3. 14 (2H, m), 3. 48-3. 54 (2H, m), 3. 83 (3H,
s), 6. 12-6. 22(2H, m), 6. 78-6. 76 (2H, m), 7. 02-7. 12 (2H, m), 7. 12
-7. 49 (7H, m), 7. 49-7. 58 (1H, m), 7. 58-7. 66 (2H, m), 7. 79-7. 85 (1
H, m), 7. 94-8. 00 (1H, m).
【０２３７】 実施例３４ ジフルオロ（４−｛（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２ −［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−５−フェニル−４−ペンテニル｝ フェニル）メチルホスホン酸 段階１：メチル４−｛［（４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝ベ ンゾエート ０℃のＤＭＦ中のｐ−フルオロチオフェノール（２．０ｇ，１５．６ｍｍｏｌ
）の溶液にＮａＨ（０．４９ｇ，１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０
分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル４−（ブロモメチル）ベンゾ
エート（３．５７ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）の溶液を室温の混合物に添加し、１時
間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させて沈殿物とし、濾過し、風乾する
と、４．０ｇの標題化合物が得られた。
【０２３８】 段階２：メチル４−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝ベン ゾエート ０℃の１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中のメチル４−｛［（４−フルオロ
フェニル）スルファニル］メチル｝ベンゾエート（４ｇ，１４．４７ｍｍｏｌ）
の溶液にＭＭＰＰ（７．５ｇ，１４．４７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。次に
反応混合物を室温で４０分間撹拌した。混合物をシリカゲルパッドで濾過し、有
機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エ
チル２０％を使用して残渣をクロマトグラフィー精製すると０．２６ｇの所望生
成物が得られた。
【０２３９】 段階３：メチル４−｛（Ｅ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルファニル ］−４−フェニル−３−ブテニル｝ベンゾエート ０℃のＤＭＦ中のメチル４−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチ
ル｝ベンゾエート（０．２６ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（２５ｍｇ
，０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。次に、
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のシンナミルブロミド（０．１６ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）の
溶液を添加し、反応混合物の温度を室温まで上昇させた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で
反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾
過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー精製すると０．３５ｇの標題化合
物が得られた。
【０２４０】 段階４：メチル４−｛（Ｅ）−１−｛４−［［ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホス ホリル］（ジフルオロ）メチル］ベンジル｝−１−［（４−フルオロフェニル） スルホニル］−４−フェニル−３−ブテニル｝ベンゾエート −７８℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル４−｛（Ｅ）−１−［（４−フルオロ
フェニル）スルホニル］−４−フェニル−３−ブテニル｝ベンゾエート（０．３
５ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８４０μ
Ｌ，０．８４ｍｍｏｌ）、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）［４−（ブロモメチル）フェ
ニル］ジフルオロメチルホスホネート（０．３５ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を順次
添加した。反応混合物の温度を室温までゆっくりと上昇させた。反応混合物を１
時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有
機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ
ー精製すると、０．２ｇの対応するエステルが得られた。
【０２４１】 段階５：ジフルオロ（４−｛（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）スルホニ ル］−２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−５−フェニル−４−ペン テニル｝フェニル）メチルホスホン酸 段階４のエステルを実施例１の段階９に記載の手順で加水分解した。1 H NMR (300 MHz, アセトン d6) δ 3. 1-3. 4 (2H, m), 3. 9 (3H, s), 3. 92-
4. 1 (2H, q), 6. 3 (2H, m), 7. 1-7. 3 (9H, m), 7. 42 (4H, m), 7. 65 (2H,
d), 7. 9 (2H, d).
【０２４２】 実施例３５ （４−｛（Ｅ）−２−［（５−ブロモ−３−ピリジニル）カルボニル］−２− ［４−（メチルスルファニル）フェニル］−５−フェニル−４−ペンテニル｝フ ェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸 段階１：１−（５−ブロモピリジン−３−イル−２−（４−メチルスルファニ ルフェニル）−エタノン 室温のＳＯＣｌ２（１００ｍＬ）に５−ブロモニコチン酸（６．２ｇ，３０．
７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間還流させた。２時間後に均質溶液が得ら
れた。余剰のＳＯＣｌ２を真空下で除去すると酸塩化物中間体が得られた。
【０２４３】 ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩
（６．０ｇ，６１．５ｍｍｏｌ）に、０℃のピリジン（１０ｍＬ）を添加し、次
いでＣＨ２Ｃｌ２中の上記酸塩化物の溶液を添加した。混合物を０℃で１時間撹
拌し、Ｈ２Ｏ（３×）で洗浄し、濃縮し、真空下で乾燥すると、対応するアミド
（７．４ｇ，９８％）が淡褐色油として得られた。
【０２４４】 少量のＩ２の小結晶を含む室温のＥｔ２Ｏ（６０ｍＬ）中のＭｇ切削片（４．
５ｇ）に４−（メチルチオ）ベンジルクロリドを３０分以内で滴下した。得られ
たグリニャール試薬を０℃に冷却し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の上記アミドの溶
液を添加した。３０分間撹拌後、混合物にＨ２Ｏ（１５０ｍＬ＋４ｍＬのＨＯＡ
ｃ）を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をブラ
イン（２×）で洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロ
マトグラフィーを用い、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５：２）で溶出させ、次いでＥ
ｔ２Ｏと共に撹拌すると、標題化合物が白色粉末（２．６ｇ，２７％）として得
られた。
【０２４５】 段階２：（Ｅ）−１−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−２−［４−（メチル スルファニル）フェニル］−５−フェニル−４−ペンテン−１−オン ０℃のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−２−
［４−（メチルスルファニル）フェニル］−１−エタノンにＮａＨ（１５ｍｇ，
０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、この時点でシンナ
ミルブロミド（０．１ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物の温度を室温
まで上昇させた。Ｈ２Ｏを加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機
相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、標題化合物が得られた。
【０２４６】 段階３：ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（４−｛（Ｅ）−２−［５−ブロモ−３−ピ リジニル）カルボニル］−２−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−５− フェニル−４−ペンテニル｝フェニル）（ジフルオロ）メチルホスホネート −７８℃の脱泡したＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−１−（５−ブロモ−３−
ピリジニル）−２−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−５−フェニル−
４−ペンテン−１−オン（０．２ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（
１５ｍｇ）、テトラヒドロアンモニウムヨージド（触媒量）の溶液に、カリウム
ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５ｍＬ，１Ｍ溶液を滴下した。反応混合物を１０分
間撹拌し、次いでジ（ｔｅｒｔ−ブチル）［４−（ブロモメチル）フェニル］（
ジフルオロ）メチルホスホネート（０．２ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反
応混合物の温度を１時間で室温に上昇させ、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を
停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、
蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が
得られた。
【０２４７】 段階４： 段階２で得られたエステルを９：１のＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏで室温で一夜処理する
ことによって加水分解した。混合物を蒸発乾固し、トルエンと共蒸留させると０
．０２ｇの標題生成物が得られた。I H NMR (300 MHz, アセトン d6) δ 2. 52 (3H, s), 2. 99 (2H, m), 3. 42-3.
64 (2H, q), 6. 2 (2H, m), 6. 85 (2H, d), 7. 15-7. 45 (11H, m), 7. 95 (1H
, s), 8. 45 (1H, m), 8. 75 (1H, m).
【０２４８】 実施例３６ （４−｛（Ｅ）−２−ベンゾイル−２−［４−（３−メチル−１，２，４−オ キサジアゾール−５−イル）フェニル］−５−フェニル−４−ペンテニル｝フェ ニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸 段階１：４−（２，２−ジメトキシ−２−フェニルエチル）安息香酸 ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のメチル４（２−オキソ−２−フェニルエチル）ベン
ゾエート（１ｇ，３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルオルトホーメート（１
０ｍＬ）及びＣＳＡ（５０ｍｇ）とを添加した。反応混合物を６時間還流させた
。混合物を冷却し、次いでＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮した
。残渣をＴＨＦに溶解し、一夜撹拌した。ＡＣＯＨ（１ｍＬ）及び４０ｍＬのｐ
Ｈ７のリン酸塩バッファによって反応を停止させた。有機相を乾燥し（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、濾過し、蒸発させると、標題化合物１．１ｇが得られた。
【０２４９】 段階２：２−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル ）フェニル］−１−フェニル−１−エタノン ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−（２，２−ジメトキシ−２−フェニルエチル）安
息香酸（１．１ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）に、カルボニルジイミダゾール（０．６
８ｇ，４．２ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、Ｎ−ヒドロキシエタンイミダミ
ド（０．３３ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４５分間、次いで
１００℃で一夜撹拌した。反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ、ヘ
キサン／酢酸エチル１：１で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し
た。残渣を１００ｍＬのアセトンに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（１００ｍ
ｇ）で２時間処理した。Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮乾固し
た。残渣を２：１のヘキサン／酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、シリカゲルパ
ッドに通して、１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出させた。画分を濃縮し、残
渣を４：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ１０ｍＬと共に撹拌すると、０．４９ｇの所
望化合物が得られた。
【０２５０】 段階３：（Ｅ）−２−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール− ５−イル）フェニル］−１，５−ジフェニル−４−ペンテン−１−オン ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾー
ル−５−イル）フェニル］−１−フェニル−１−エタノン（０．２ｇ，０．７２
ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のＮａＨ（０．０２２ｇ，０．７ｍｍｏｌ）を添加し
た。反応混合物を１５分間撹拌した。次に、１ｍＬのＤＭＦ中のシンナミルブロ
ミド（０．１６ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温に
加温し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。
有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、標題化合物が得られ
た。
【０２５１】 段階４：ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（４−｛（Ｅ）−２−ベンゾイル−２−［４ −（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−５− フェニル−４−ペンテニル｝フェニル）（ジフルオロ）メチルホスホネート ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｅ）−２−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イル）フェニル］−１，５−ジフェニル−４−ペンテン−１−
オン（０．３５ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でカリウムｔｅｒｔ
−ブトキシド（０．８４ｍＬ，１Ｍ）の溶液、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）［４−（
ブロモメチル）フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホネート（０．３５ｇ，０
．８４ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物の温度を１時間で室温まで上昇さ
せ、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。Ｎａ ２ ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した後、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３０％を使用して
残渣をクロマトグラフィー精製すると、０．２ｇの対応するエステルが得られた
。
【０２５２】 段階５： 段階４のエステルを実施例３５の段階３に記載の手順で加水分解した。1 H NMR (300 MHz, アセトン d6) δ 2. 42 (3H, s), 3. 1 (2H, m), 3. 52-3. 6
8 (2H, q), 6. 2 (2H, s), 6. 8 (2H, d), 7. 15-7. 40 (9H, m), 7. 50 (3H, m
), 7. 58 (2H, d), 8. 14 (2H, d).
【０２５３】 実施例３７ （４−｛２−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−３−（４ −フルオロフェニル）−２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−３−オ キソプロピル｝−１，１′−ビフェニル（４−｛２−（［１，１′−ビフェニル ］−４−イルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メトキシ カルボニル）フェニル］−３−オキソプロピル｝フェニル）（ジフルオロ）メチ ルホスホン酸 段階１：メチル４−［１−（［１，１′−ビフェニル］−４−イルメチル）− ２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ベンゾエート ０℃のＤＭＦ（２ｍＬ）中のメチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−２
−オキソエチル］ベンゾエート（実施例１の段階２）（０．２ｇ，０．７３ｍｍ
ｏｌ）の溶液にＮａＨ（２２ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹
拌後、４−ブロモメチルビフェニル（０．１８ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を溶液に
添加した。反応混合物の温度を室温まで上昇させ、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を
加えて反応を停止させた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を乾燥し（Ｎａ ２ ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーで精製すると
、生成物がシロップ（０．２ｇ）として得られた。
【０２５４】 段階２：メチル４−［１−（［１，１′−ビフェニル］−４−イルメチル）− １−｛４−［［ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホスホリル］（ジフルオロ）メチル］ ベンジル｝−２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ベンゾエート −７８℃の脱泡したＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル４−（［１，１′−ビフェニ
ル］−４−イルメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］
ベンゾエート（０．２ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（３６ｍｇ
）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（触媒量）の溶液にカリウムｔｅｒｔ
−ブトキシド（０．４６ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１
０分間撹拌し、次いでジ（ｔｅｒｔ−ブチル）［４−（ブロモメチル）フェニル
］（ジフルオロ）ホスホネート（０．１８ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。
反応混合物の温度を室温まで上昇させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を停止させ、
酢酸エチルで抽出した。乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を除去した後、
残渣をクロマトグラフィーによって精製すると、対応するエステルが得られた。
段階５の加水分解を実施例３５の段階３と同様にして行うと、７０ｍｇの標題化
合物が得られた。1 H NMR (300 MHz, アセトン d6) δ 3. 55-3. 72 (3H, m), 3. 72-3. 9 (1H, m
), 3. 86 (3H, s), 6. 82 (2H, d), 7. 0-7. 50 (12H, m), 7. 5-7. 72 (5H, m)
, 7. 94 (2H, d).
【０２５５】 実施例３８ ジフルオロ（４−｛３−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メトキシカ ルボニル）フェニル］−３−オキソ−２−［（２−フェニルシクロプロピル）メ チル］プロピル｝フェニル）メチルホスホン酸 段階１：メチル４−［（Ｅ）−１−（４−フルオロベンゾイル）−４−フェニ ル−３−ブテニル］ベンゾエート ０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル４−［２−（（４−フルオロフェニル）
−２−オキソエチル］ベンゾエート（実施例１、段階２）（１．０ｇ，３．６７
ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（０．１０５ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を添加した。０
℃で１０分間撹拌後、混合物にシンナミルブロミド（０．７１ｇ，３．６ｍｍｏ
ｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウ
ムで反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）
、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製する
と、１．０２ｇの所望生成物が得られた。
【０２５６】 段階２：メチル４−｛２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−［（ ２−フェニルシクロプロピル）メチル］エチル｝ベンゾエート ジアゾメタン／Ｅｔ２Ｏ過剰溶液に０℃で溶解させたメチル４−［（Ｅ）−１
−（４−フルオロベンゾイル）−４−フェニル−３−ブテニルベンゾエート（０
．１８ｇ，０．４６４ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ）を添加し
た。反応混合物を１０分間撹拌し、蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製すると５０ｍｇの所望化
合物が得られた。
【０２５７】 段階３：メチル４−｛１−４−［［ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホスホリル］（ ジフルオロ）メチル］ベンゾイル｝−２−（４−フルオロフェニル）−２−オキ ソ−１−［（２−フェニルシクロプロピル）メチル］エチル｝ −７８℃の脱泡したＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル４−｛２−（４−フルオロフ
ェニル）−２−オキソ−１−［（２−フェニルシクロプロピル）メチル］エチル
｝ベンゾエート（０．０５ｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１
５ｍｇ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（触媒量）の溶液に、カリウム
ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１２４ｍＬ，ＴＨＦ中に１Ｍ）を添加した。混合物
を１０分間撹拌し、次いでジ（ｔｅｒｔ−ブチル）［４−（ブロモメチル）フェ
ニル］（ジフルオロ）メチルホスホネート（５ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）を添
加した。反応混合物の温度を室温まで上昇させ、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反
応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し（（Ｎａ２ＳＯ４）、濾
過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると対
応するエステルが得られた。
【０２５８】 段階４： エステルをＡＣＯＨ／Ｈ２Ｏの９：１混合物で加水分解すると０．０２６ｇの
標題化合物が得られた。1 H NMR (300 MHz, アセトン d6) 8 0. 6-1. 48 (3H, m), 2. 0-2. 35 (2H, m),
2. 6 (1H, m), 3. 35-3. 7 (2H, m), 3. 89 (3H, s), 6. 68-7. 4 (11H, m), 7.
4-7. 7 (4H, m), 7. 82 (2H, t).
【０２５９】 実施例３９ ２−クロロ−４−［３−（フェニル）−２−メチル−３−オキソ−２−フェニ ルプロピル］フェニル｝（ジフルオロ）メチルホスホン酸 段階１：２−クロロ−４−メチルベンゾニトリル ２−クロロ−４−メチルアニリンを使用し、実施例２６の段階１に記載の手順
で標題化合物を製造した。
【０２６０】 段階２：２−クロロ−４−メチル安息香酸 実施例２６の段階２に記載の手順で標題化合物を製造した。
【０２６１】 段階３：２−クロロ−４−（ブロモメチル）安息香酸 実施例１８の段階１に記載の手順で段階２の化合物を処理した。
【０２６２】 段階４：［２−クロロ−４−（ブロモメチル）フェニル］メタノール 実施例１８の段階２に記載の手順で段階３の化合物を処理した。
【０２６３】 段階５：４−（ブロモメチル）−２−クロロベンズアルデヒド 実施例１８の段階３に記載の手順で段階４の化合物を処理した。
【０２６４】 段階６：ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）［４−（ブロモメチル）−２−クロロフェニ ル］（ヒドロキシ）メチルホスホネート 実施例１８の段階４に記載の手順で段階５の化合物を処理した。
【０２６５】 段階７：ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）４−（ブロモメチル）−２−クロロベンゾイ ルホスホネート 実施例１８の段階５に記載の手順で段階６の化合物を処理した。
【０２６６】 段階８：ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）［４−（ブロモメチル）−２−クロロフェニ ル］（ジフルオロ）メチルホスホネート 実施例１８の段階６に記載の手順で段階７の化合物を処理した。
【０２６７】 段階９： １，２−ジフェニル−１−プロパノン（実施例１９、段階１）及び段階８のア
ルキル化剤を使用し、実施例１の段階８及び９に記載の手順で標題化合物を製造
した。1 H NMR (C03COCD3) δ 1. 60 (3H, s), 3. 45 (2H, m), 6. 60-7. 50 (13H, m).
【０２６８】 実施例４０ ｛［［｛４−［（４Ｅ）−２−ベンゾイル−２，５−ジフェニル−４−ペンテ ニル］−２−ブロモフェニル｝（ジフルオロ）メチル（ヒドロキシ）ホスホリル ］オキシ｝メチルピバレート 段階１：｛４−［（４Ｅ）−２−ベンゾイル−２，５−ジフェニル−４−ペン テニル］−２−ブロモフェニル｝（ジフルオロ）メチルホスホン酸二銀 室温のＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の実施例２０の標題化合物（０．２２ｇ，０．３
７ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸銀（０．１６ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を
添加した。暗所で１時間撹拌後、真空下で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＨ、トル
エン、ＣＨ３ＣＮ及びＥｔ２Ｏと同時に蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ中で３０分
間撹拌すると、濾過後に黄白色固体（０．３ｇ）が得られた。
【０２６９】 段階２：｛［［｛４−［（４Ｅ）−２−ベンゾイル−２，５−ジフェニル−４ −ペンテニル］−２−ブロモフェニル｝（ジフルオロ）メチル（ヒドロキシ）ホ スホリル］オキシ｝メチルピバレート 室温のＣＨ３ＣＮ中の段階１で得られたＡｇ塩（０．１５ｇ，０．１８ｍｍｏ
ｌ）の懸濁液にヨードメチルピバレート（０．１３ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を添
加した。得られた懸濁液を室温で一夜撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、１：１
０のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによっ
て残渣を精製すると、淡黄色泡（２６ｍｇ）が得られた。1 H NMR (アセトン d6) δ ppm 1. 1 (9H, s), 2. 83-3. 04 (2H, m), 3. 32-3.
46 (2H, m), 5. 455. 57 (2H, m), 6. 04-6. 16 (2H, m), 6. 67-6. 83 (2H, m)
, 7. 14-7. 25 (8H, m), 7. 25-7. 32 (2H, m), 7. 32-7. 41 (3H, m), 7. 42-7
. 53 (3H, m).
【０２７０】 実施例４１ ｛［［［（２−ブロモ−４−｛２−［４−（ジフルオロ｛ヒドロキシ［（（イ ソブチルオキシ）メトキシ］ホスホリル｝メチル）ベンジル］−３−オキソ−２ ，３−ジフェニルプロピル｝フェニル）（ジフルオロ）メチル］（ヒドロキシ） ホスホリル］オキシ｝メチル２−メチルプロパノエート アセトニトリル（１０ｍＬ）中の［２−ブロモ−４−（２−｛４−［ジフルオ
ロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル
）フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸（０．１６ｇ，０．２６ｍｍｏｌ
）の溶液に、クロロメチル２−メチルプロパノエート（０．１５ｇ，１．１ｍｍ
ｏｌ）及び炭酸セシウム（０．３６ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合
物を一夜還流させ、次いで蒸発乾固した。ＣＨ２Ｃｌ２及び２％−１５％のメタ
ノール勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製すると
、０．０６ｇの標題化合物が得られた。1 H NMR (400 MHz, メタノール d4) δ 7. 1-7. 6 (13H, m), 6. 88 (4H, m), 5.
42 (4H, m), 3. 55 (4H, m), 2. 55 (2H, m), 1. 15 (12H, d).
【０２７１】 実施例４２ ｛［［［（４−（２−｛４−［（ビス｛［（２，２−ジメチルプロパノイル） オキシ］メトキシ｝ホスホリル）（ジフルオロ）メチル］−３−ブロモベンジル ｝−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニル］（ジフルオロ）メチ ル］（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシ｝メチルピバレート アセトニトリル（２４ｍＬ）中の［２−ブロモ−４−（２−｛４−［ジフルオ
ロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル
）フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸（０．６ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）
の溶液に、炭酸セシウム（１．１９ｇ，３．６ｍｍｏｌ）及びクロロメチルピバ
レート（１．２９ｇ，８．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一夜還流させ
、次いで冷却して水に注ぎ、１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。
有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２及び２％
−１０％メタノールの勾配を順次に用いるフラッシュクロマトグラフィーによっ
て残渣を精製すると、０．０９ｇが得られた。1 H NMR (400 MHz, メタノール d4) 8 6. 8-7. 55 (17H, m), 5. 3-5. 7 (6H, m)
, 3. 32-3. 62 (4H, m), 1. 12 (27H, s).
【０２７２】 実施例４３ ｛［［［（２−ブロモ−４−（２−｛４−［［｛［（２，２−ジメチルプロパ ノイル）オキシ］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル］（ジフルオロ）メチル ］ベンジル｝−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニル］（ジフル オロ）メチル］（ヒドロキシ）ホスホリル］オキシ｝メチルピバレート 実施例４２の化合物（０．１ｇ）をクロマトグラフィー精製することによって
得られた。1 H NMR (400 MHz, メタノール d4) δ 7. 08-7. 58 (13H, m), 6. 84 (4H, m),
5. 42 (4H, m), 3. 55 (4H, m), 1. 18 (18H, s).
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/662 Ａ６１Ｋ 31/662 31/663 31/663 31/675 31/675 45/00 45/00 45/06 45/06 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 1/18 1/18 3/04 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 9/10 9/10 25/00 25/00 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ １２１ １２１ Ｃ０７Ｆ 9/40 Ｃ０７Ｆ 9/40 Ａ Ｅ 9/58 9/58 Ｚ 9/6518 9/6518 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ラウ，チヨク・クン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 デユフレスヌ，クロード カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 リイ，チユン・シン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ロイ，パトリツク カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ワン，チヤオイン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 シヤイゲツ，ジヨン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ボイド，マイケル カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 Ｆターム(参考） 4C084 AA19 ZA01 ZA36 ZA45 ZA66 ZA68 ZA70 ZB26 ZC33 ZC35 ZC75 4C086 AA01 AA03 DA34 DA37 DA38 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA01 ZA36 ZA45 ZA66 ZA68 ZA70 ZB26 ZC33 ZC35 ZC75 4H050 AA01 AB20 AB27

Claims (29)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 〔式中、 Ｒ１はフェニルまたはＣ１−６アルキルを表し、このＲ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ
    、ＳＣ１−３アルキル、ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル（Ｒｃ ）０−３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ１−６アルキル（Ｒｃ）０−３、Ｃ１− ６ アルキル（Ｒｃ）０−３、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル（Ｒｃ）０−３、−ＮＨ
    Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル（Ｒｃ）０−３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル
    （Ｒｃ）０−３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ａｒ及びＨｅｔから独立に選択された１
    −７個の置換基で置換されていてもよく、ここにＡｒはフェニルであり、Ｈｅｔ
    は、０−４個の窒素原子、０−１個の酸素原子及び０−１個のイオウ原子から選
    択された１−４個のヘテロ原子を含む５員環のヘテロアリールであり、前記ヘテ
    ロアリールは場合によっては環に０−２個のカルボニル基を更に含んでおり、前
    記Ａｒ及びＨｅｔの各々はハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアル
    キル、ＯＣ１−３アルキル及びＯＣ１−３フルオロアルキルから独立に選択され
    た１−３個の置換基で置換されていてもよく、 Ｒａ及びＲｂの各々はＨ及びＣ１−４アルキルから成るグループから独立に選
    択され、 Ｒｃの各々は、ＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３ハロアルキル、Ｃ０− ６ アルキレンＣＯ２Ｈ、アリールから成るグループから独立に選択され、前記ア
    リールは、未置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロア
    ルキル、ＯＣ１−４アルキル及びＯＣ１−４ハロアルキルから独立に選択された
    １−３個の置換基で置換されており、 Ｒ２は、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル、ピリジニル、ま
    たはフェニルであり、Ｒ２は１−３個のハロゲンで置換されていてもよく、 Ｚ１は結合を表し、 Ｚ２は−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２または結合を表し、 Ｙ１及びＹ２の各々は、結合を表すか、または、１−８個の炭素原子及び０−
    ４個の二重結合を有しておりかつ場合によっては炭素原子数３−６のシクロアル
    キル基を更に含んでいる直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素残基を表し、 Ｗ１の各々はＨ及びハロゲンから独立に選択され、 Ｗ２は、Ｈ、−ＯＣＦ２ＣＯ２Ｈ−、ＣＦ２ＰＯ３Ｈ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１− ６ アルキル及びＡｒから成るグループから選択され、ここにＡｒはハロゲン、Ｃ １−３ アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、ＯＣ１−３アルキル及び−ＯＣ１ −３ フルオロアルキルから独立に選択された１−３個の置換基で置換されていて
    もよく、 但し、全部の基Ｗ１がＨであり、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２がフェニルまた
    は１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルであり、Ｙ１及びＹ２がＣ
    Ｈ２であるとき、Ｒ１及びＲ２の一方または双方が置換されており、Ｒ１が置換
    されているとき、Ｒ１はフッ素と−ＳＣＨ３とを除く置換基で置換されている〕
    で表される化合物または医薬として許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
  2. 【請求項２】 Ｙ１が−ＣＨ２−であり、 Ｙ２がＣ１−３アルキレンまたはＣ１−３アルケニレンであり、 Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｗ１、Ｗ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及び付帯条件が請求
    項１の定義と同義であることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、
    −ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）２及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択
    された１個の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、ここにＲａ及びＲ ｂ の各々はＨ及びＣ１−４アルキルから独立に選択され、 Ｒ２は、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルを表すかまたは１
    個のハロゲンで置換されていてもよいフェニルを表し、 Ｙ１はＣＨ２を表し、 Ｙ２は−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２−または−ＣＨ２−を表し、 Ｗ２は、Ｈ、−ＯＣＦ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＦ２ＰＯ３Ｈ２及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ
    ＣＨ３から成るグループから選択され、 Ｚ１、Ｚ２、Ｗ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及び付帯条件が請求項１の定義と同義で
    あることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルで置換されていても
    よいフェニルを表し、 Ｒ２が、１個のハロゲンで置換されていてもよいフェニルを表し、 Ｚ１が結合を表し、 Ｚ２が−Ｃ（Ｏ）−を表し、 Ｙ１が−ＣＨ２−を表し、 Ｙ２が−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２−を表し、 Ｗ１が、Ｈを表すかまたは−ＣＦ２ＰＯ３Ｈ２に隣接の位置に存在する芳香環
    の単一ハロゲンを表し、 Ｗ２はＨを表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ１が、（１）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（２）−
    ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール及び（３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択された１
    個の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、前項（２）のアリールはＣ １−３ アルキル及びハロゲンから独立に選択された１−３個の置換基で置換され
    ていてもよいフェニルを表し、前項（３）のＲａ及びＲｂの各々はＨ及びＣ１−
    ４アルキルから独立に選択され、 Ｒ２が、１個のハロゲンで置換されていてもよいフェニルを表し、 Ｚ１が結合を表し、 Ｚ２が−Ｃ（Ｏ）−を表し、 Ｙ１が−ＣＨ２−を表し、 Ｙ２が−ＣＨ２−または結合を表し、 Ｗ１が、Ｈを表すか、または、−ＣＦ２ＰＯ３Ｈ２に隣接の位置に存在する芳
    香環のハロゲン原子を表し、 Ｗ２及び付帯条件が請求項１の定義と同義であることを特徴とする請求項１に
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】 表１または表２に示す化合物の構造のいずれかを有している
    請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩もしくはプロドラッ
    グ： 表１−実施例の化合物の構造 【化２】 表２−別の本発明化合物の構造 【化３】
  7. 【請求項７】 実施例１−４３に特定された請求項１に記載の化合物または
    医薬として許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
  8. 【請求項８】 式Ｉａ： 【化４】 〔式中、 Ｗ２はＨ、−ＯＣＦ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＦ２ＰＯ（ＯＧ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
    Ｃ１−６アルキル及びＡｒから成るグループから独立に選択され、ここにＡｒ及
    び残りの全部の置換基は請求項１の定義と同義であり、Ａｒは請求項１に定義さ
    れているように置換されていてもよく、少なくとも１つの基−ＯＧが−ＯＨでな
    いとき、前記基−ＯＧは、哺乳類患者に投与中または投与後の生理的条件下で−
    ＯＨに変換されてリン酸基またはその塩を生じる基であり、Ｇ以外の全部の置換
    基が請求項１の定義と同義である〕を有する化合物または医薬として許容される
    その塩。
  9. 【請求項９】 １個の基Ｇが、フェニル、−ＣＨＲ′フェニル及び−ＣＨＲ
    ′ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′′から選択され、残りの基Ｇは、Ｈ、フェニル、−ＣＨＲ′
    フェニル及び−ＣＨＲ′ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′′から独立に選択され、ここにＲ′の
    各々はＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ′′の各々はＣ１−６アルキルまた
    は−ＯＣ１−６アルキルであり、前記Ｃ１−６アルキル及び−ＯＣ１−６アルキ
    ルは存在する毎に１−５個のハロゲン原子、フェニル基またはそれらの混合物か
    ら独立に選択された１個または複数の置換基で置換されていてもよく、各フェニ
    ルは存在する毎にハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３か
    ら独立に選択された１−３個の置換基で置換されていてもよいことを特徴とする
    請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｈでない置換基Ｇの全部が同じであることを特徴とする請
    求項９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 医薬として許容される担体に組合せた請求項１から１０の
    いずれか一項に記載の化合物から成る医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 抗糖尿病または抗肥満症に有効な第二の化合物を更に含む
    請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 治療を要する患者に抗糖尿病に有効な量の請求項１に記載
    の化合物を投与することから成る哺乳類患者の糖尿病及びその合併症を治療、管
    理または予防する方法。
  14. 【請求項１４】 治療を要する患者に抗肥満症に有効な量の請求項１に記載
    の化合物を投与することから成る哺乳類患者の肥満症を治療、管理または予防す
    る方法。
  15. 【請求項１５】 更に、糖尿病または肥満症の治療、管理または予防に有効
    な量の抗糖尿病性の第二化合物または抗肥満症化合物を前記患者に投与すること
    を含む請求項１３に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 更に、肥満症または糖尿病の治療、管理または予防に有効
    な量の抗肥満性の第二化合物または抗糖尿病化合物を前記患者に投与することを
    含む請求項１４に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 更に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを含む請
    求項１１に記載の医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 更に、有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター
    を前記患者に投与することを含む請求項１３に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 有効量の請求項１に記載の化合物と有効量のＨＭＧ−Ｃｏ
    Ａレダクターゼインヒビターとを前記患者に投与することから成る治療を要する
    哺乳類患者のアテローム性動脈硬化症の治療、管理または予防方法。
  20. 【請求項２０】 １型糖尿病、２型糖尿病、耐糖性不足、インスリン抵抗性
    、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低ＨＤ
    Ｌレベル、アテローム性動脈硬化症、血管性再発狭窄症、炎症性腸疾患、膵炎、
    脂肪性細胞腫瘍、脂肪性細胞癌腫、脂肪肉腫、脂肪異常症、癌及び神経変性疾患
    から成るグループから選択された１種または複数の疾患または障害を治療、予防
    または管理する方法であって、前記方法が有効量の請求項１に記載の化合物の投
    与から成ることを特徴とする方法。
  21. 【請求項２１】 １型糖尿病、２型糖尿病、耐糖性不足、インスリン抵抗性
    、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低ＨＤ
    Ｌレベル、アテローム性動脈硬化症、血管性再発狭窄症、炎症性腸疾患、膵炎、
    脂肪性細胞腫瘍、脂肪性細胞癌腫、脂肪肉腫、脂肪異常症、癌及び神経変性疾患
    から成るグループから選択された１種または複数の疾患または障害を治療、予防
    または管理する方法であって、前記方法が請求項１に記載の化合物の有効量投与
    とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、抗肥満症薬及び抗糖尿病化合物か
    ら成るグループから選択された１種または複数の医薬活性化合物の有効量投与と
    から成ることを特徴とする方法。
  22. 【請求項２２】 １型糖尿病、２型糖尿病、耐糖性不足、インスリン抵抗性
    、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低ＨＤ
    Ｌレベル、アテローム性動脈硬化症、血管性再発狭窄症、炎症性腸疾患、膵炎、
    脂肪性細胞腫瘍、脂肪性細胞癌腫、脂肪肉腫、脂肪異常症、癌及び神経変性疾患
    から成るグループから選択された１種または複数の疾患または障害を治療、予防
    または管理するための医薬組成物であって、前記組成物が有効量の請求項１から
    １０のいずれか一項に記載の化合物と医薬として許容される担体とから成ること
    を特徴とする医薬組成物。
  23. 【請求項２３】 １型糖尿病、２型糖尿病、耐糖性不足、インスリン抵抗耐
    性、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低Ｈ
    ＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症、血管性再発狭窄症、炎症性腸疾患、膵炎
    、脂肪性細胞腫瘍、脂肪性細胞癌腫、脂肪肉腫、脂肪異常症、癌及び神経変性疾
    患から成るグループから選択された１種または複数の疾患または障害を治療、予
    防または管理するための医薬組成物であって、前記組成物が、（１）有効量の請
    求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物と、（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダク
    ターゼインヒビター、抗肥満症薬及び抗糖尿病薬から成るグループから選択され
    た有効量の１種または複数の医薬活性化合物と、（３）医薬として許容される担
    体と、から成ることを特徴とする医薬組成物。
  24. 【請求項２４】 １型糖尿病、２型糖尿病、耐糖性不足、インスリン抵抗性
    、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低ＨＤ
    Ｌレベル、アテローム性動脈硬化症、血管性再発狭窄症、炎症性腸疾患、膵炎、
    脂肪性細胞腫瘍、脂肪性細胞癌腫、脂肪肉腫、脂肪異常症、癌及び神経変性疾患
    から成るグループから選択された１種または複数の疾患または障害を治療、予防
    または管理するための医薬組成物であって、前記組成物が、 （１）有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物と、 （２）（ａ）インスリン感作薬、例えば、（ｉ）ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、
    例えば、グリタゾン（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣ
    Ｃ−５５５、ロシグリタゾンなど）、並びに、国際特許ＷＯ９７／２７８５７、
    ９７／２８１１５、９７／２８１３７及び９７／２７８４７に開示された化合物
    、（ｉｉ）ビグアナイド、例えばメトホルミン及びフェンホルミン、 （ｂ）インスリンまたはインスリン模擬物、 （ｃ）トルブタミド及びグリピチドのようなスルホニルウレアまたは近縁物質、 （ｄ）アルファ−グルコシダーゼインヒビター（例えばアカルボース） （ｅ）コレステロール降下薬、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼイン
    ヒビター（ロバスタチン、シンバスタチン及びプラバスタチン、フルバスタチン
    、アトルバスタチン、リバスタチン及びその他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イ
    オン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキ
    ルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸また
    はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体のようなＰＰＡＲ−アルファアゴ
    ニスト（ジェムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザ
    フィプラート）、（ｖ）ベータ−シトステロールのようなコレステロール吸収抑
    制薬及びメリナミドのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェ
    ラーゼインヒビター、（ｖｉ）プロブコール、 （ｆ）ＰＰＡＲアルファ−ガンマアゴニスト、 （ｇ）抗肥満化合物、例えば、食欲抑制剤、フェンフルラミン、デキスフェンフ
    ルラミン、フェンチラミン、スルビトラミン、オルリスタット、ニューロペプチ
    ドＹ５インヒビター（ＮＰ Ｙ５受容体アンタゴニスト）、ペプチドホルモンで
    あるレプチン、ベータ−３アドレナリン受容体アゴニスト、ＰＰＡＲγアンタゴ
    ニスト及び部分アゴニスト、 （ｈ）回腸胆汁酸輸送体インヒビター、及び、 （ｉ）インスリン受容体アクチベーター、 から成るグループから選択された有効量の１種または複数の医薬活性化合物と、
    （３）医薬として許容される担体と、から成ることを特徴とする医薬組成物。
  25. 【請求項２５】 請求項１から７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の医
    薬として許容される塩。
  26. 【請求項２６】 必要とする哺乳類患者の糖尿病及びその合併症の管理もし
    くは予防または肥満症の管理もしくは予防に使用するための、請求項１から７の
    いずれか一項に記載の式Ｉの化合物または請求項８から１０のいずれか一項に記
    載の式Ｉａの化合物または医薬として許容されるその塩。
  27. 【請求項２７】 必要とする哺乳類患者の糖尿病及びその合併症の管理もし
    くは予防または肥満症の管理もしくは予防に有効な医薬を製造するための、請求
    項１から７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または請求項８から１０のいず
    れか一項に記載の式Ｉａの化合物または医薬として許容されるその塩の使用。
  28. 【請求項２８】 医薬として許容される担体に応じて、請求項１から７のい
    ずれか一項に記載の式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩もしくはプ
    ロドラッグ、あるいは、請求項８から１０のいずれか一項に記載の式Ｉａの化合
    物または医薬として許容されるその塩もしくはプロドラッグをＰＴＰ−１Ｂ阻害
    に有効な許容される量で含むことを特徴とするタンパク質チロシンホスファター
    ゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害用医薬組成物。
  29. 【請求項２９】 タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂインヒビターと
    するための請求項１から７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または医薬とし
    て許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは、請求項８から１０のいず
    れか一項に記載の式Ｉａの化合物または医薬として許容されるその塩の使用。
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