NO328879B1 - R-2-aryl-propionamidforbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling og farmasoytiske preparater som inneholder disse - Google Patents

R-2-aryl-propionamidforbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling og farmasoytiske preparater som inneholder disse Download PDF

Info

Publication number
NO328879B1
NO328879B1 NO20041609A NO20041609A NO328879B1 NO 328879 B1 NO328879 B1 NO 328879B1 NO 20041609 A NO20041609 A NO 20041609A NO 20041609 A NO20041609 A NO 20041609A NO 328879 B1 NO328879 B1 NO 328879B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
propionylamino
iodide
propyl
isobutylphenyl
phenyl
Prior art date
Application number
NO20041609A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20041609L (no
Inventor
Riccardo Bertini
Marcello Allegretti
Maria Candida Cesta
Cinzia Bizzari
Original Assignee
Dompe Pha R Ma Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dompe Pha R Ma Spa filed Critical Dompe Pha R Ma Spa
Publication of NO20041609L publication Critical patent/NO20041609L/no
Publication of NO328879B1 publication Critical patent/NO328879B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/44—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår forbindelser som er nyttig til inhibisjon av den kjemotaktiske aktivering indusert av fraksjonen C5a av komplement og fra andre kjemotaktiske proteiner (kjemokiner) som utviser sin virkning ved å aktivere en 7-transmembran-domene (7-TM) reseptor. Nevnte forbindelser er kvaternære ammoniumsalter av R-2-arylpropionamider nyttig til behandling av patologier som avhenger av kjemotaktisk aktivering av nøytrofiler og monocytter indusert av fraksjonen C5a i komplementet. Særlig er forbindelsene i henhold til oppfinnelsen nyttig til behandling av psoriasis, reumatoid artritt, ulcererende kolitt, akutt respiratorisk distressyndrom, ideopatisk fibrose, glomerulonefritt og til forhindring av skade forårsaket ved ischemi og reperfusjon.
Den foreliggende oppfinnelse angår (R)-2-aryl-propionamider med formel (I):
hvori
- Ar representerer fenyl eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl, benzoyl eller et 2-fenylamino-fenyl med formel (Ille): der substituentene Pi og P2 er hydrogen eller indikerer at minst én av hver fenylgruppe hver uavhengig bærer mono- eller di-substitusjoner med klor-, fluor-og/eller trifluormetylgrupper; - R representerer hydrogen;
- X representerer:
lineær eller forgrenet Ci-C6-alkylen, eventuelt substituert med en CC^R/rgruppe eller med en CONHRs-gruppe hvori R5 representerer hydrogen, lineær eller forgrenet C2-C6-alkyl, hvor R4 er hydrogen;
eller fenyl eller en fenylmetylengruppe med formel:
- Ri, R.2 og R3 er uavhengig lineære eller forgrenede Ci-C6-alkyl, eventuelt substituert med et C3-C7-sykloalkyl eller fenyl; eller Ri og R2 sammen med N-atomet som det er bundet til danner en nitrogenholdig 3-7 leddet heterosyklisk ring med formel (II) og R3 uavhengig har betydningen som definert ovenfor, eller R, R2 og R3 er C2-C7-alkenyl
hvori Y representerer en enkeltbinding, en metylengruppe eller et oksygenatom, og p betegner et helt tall fra 0 til 3;
Z" betegner et farmasøytisk akseptabelt motion av kvaternære ammoniumsalter.
Oppfinnelsen gjelder også et farmasøytisk preparat som inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen i blanding med en passende bærer derav.
I tillegg gjelder oppfinnelsen en fremgangsmåte til fremstilling av (R)-2-aryl-propionamidforbindelser med formel (I): hvori Ar, X, Ri, R2, R3 har betydningen som angitt ovenfor, der fremgangsmåten omfatter reaksjon av amider med formel (IV)
med forbindelser med formel R3Z, hvori Z er en konvensjonell avspaltningsgruppe så som klor, brom, jod, metansulfonat, p-toluensulfonat, sulfat.
I den generelle formel (II)
- representerer Y en enkeltbinding, en metylengruppe, et oksygenatom, et nitrogenatom eller et svovelatom - p representerer et helt tall fra 0 til 3; - Z representerer konvensjonelle anioner brukt som motioner til kvaternære ammoniumsalter som er farmasøytisk akseptable, så som f.eks. halogenidioner Cl", I", Br", sulfatanionet eller anioner avledet fra sulfonsyrer så som metansulfonat eller p-toluensulfonat.
Foretrukne forbindelser i henhold til oppfinnelsen er de hvori:
R er hydrogen;
X er:
- en lineær Ci-C6-alkylen, fortrinnsvis C2-C4, eventuelt substituert på Ci med en -C02R4-gruppe som definert ovenfor; - en lineær Ci-C6-alkylen, eventuelt substituert på Ci ved en -CONHRs-gruppe hvori R5 er OH; - 2-butynylen, cis-2-butenylen, trans-2-butenylen; - 3-oksa-pentylen, 3-tio-pentylen, 3-oksa-heksylen, 3-tio-heksylen; - (CH2)m-CO-NH-(CH2)n- hvori m og n er hver uavhengig et helt tall fra 2 til 3; - (CHR')-CONH-(CH2)n hvori n er et helt tall fra 2 til 3 og R' er et metyl, som har absolutt konfigurasjon R eller S;
- en fenyl- eller fenylmetylengruppe med formel:
- eller X, som sammen med N-atomet danner en azosykloalifatisk ring, fortrinnsvis l-metyl-piperidin-4-yl eller l,5-tropan-3-yl;
Foretrukne forbindelser er, i tillegg de hvori NRjR2R3-grupper representerer et trimetylammonium, trietylammonium, N-metyl-N,N-dietylammonium, N-metyl-N,N-diisopropylammonium, N-sykloheksylmetyl-N,N-dimetylammonium, N-syklopentylamino-N,N-dimetylammonium, N-metyl-1 -piperidin, N-etyl-l-piperidin, N-metyl-4-morfolin, N-metyl-4-tiomorfolin, N-benzyl-N,N-dimetylammonium, N-allyl-1 -piperidin, 4-oksy-N-metyl-piperidingruppe.
Eksempler på særlig foretrukne arylgrupper omfatter: 4-isobutylfenyl, 4-sykloheksylmetylfenyl, 4-(2-metyl)allyl-fenyl, 3-fenoksyfenyl, 3-benzoyl-fenyl, 3-acetyl-fenyl, de enkle (R) (S) diastereoisomerer og den diastereoisomere (R,S) blanding av 3-C6H5-CH(OH)-fenyl, 3-CH3-CH(OH)-fenyl, 5-C6H5-CH(OH)-tienyl, 4-tienyl-CH(0H)-fenyl, 3-(pyrid-3-yl)-CH(OH)-fenyl, 5-benzoyl-tien-2-yl, 4-tienoyl-fenyl, 3-nikotinoyl-fenyl, 2-fluor-4-fenyl, 6-metoksy-2-naftyl, 5-benzoyl-2-acetoksy-fenyl, 5-benzoyl-2-hydroksy-fenyl, 4-syklopentyl-fenyl, 4-(2-okso-syklopentyl)-fenyl, 4-(2-okso-sykloheksyl)-fenyl.
Særlig foretrukne arylgrupper med formel (Illb) er fenylgrupper 3-substituerte med: isoprop-l-en-l-yl, isopropyl, pent-2-en-3-yl; pent-3-yl; 1-fenyletylen-l-yl; a-metylbenzyl.
Særlig foretrukne aryler med formel (Ille) er: 2-(2,6-diklor-fenyl-amino)-fenyl; 2-(2,6-diklor-fenyl-amino)-5-klor-fenyl; 2-(2,6-diklor-3-metyl-fenyl-amino)-fenyl; 2-(3-trifluormetyl-fenyl-amino)-fenyl. Eksempler på P2-substituerte fenylgrupper omfatter fenylgrupper substituert med 1-3 halogenatomer, Ci-C4-alkylgrupper, metoksy, trifluormetyl, nitro, cyano, haloalkoksy.
Særlig foretrukne forbindelser i henhold til oppfinnelsen er: (R)-{3-[2-(4-isobutylfenyl)-propionylamino]propyl}-trimetylammoniumjodid; (R)- { 3-[2-(3 -benzoylfenyl)-propionylamino]propyl} -trimetylammoniumj odid; (R)-{3-[2-(4-isobutylfenyl)-propopnylamino]propyl}-N-etyl-N,N-dimetylammoniumjodid;
(R)-{3-[2-(4-isobutylfenyl)-propionylamino]propyl}-N-sykloheksylmetyl-N,N-dimetylamminiumjodid;
(R)-{3-[2-(4-syklopentylmetylfenyl)-propionylamino]propyl}-trimetylammoniumj odid;
(R)- { 3 - [2-(3 -benzoylfenyl)-propionylamino]propyl} -N-isopropyl-N,N-dimetylammoniumjodid;
(R)-{3-[2-(4-isobutylfenyl)-propionylamino]butyl-trimetylammoniumjodid; (R)-{3-[2-(4-isobutylfenyl)-propionylamino]propyl}-l-metyl-piperidinjodid; (R)-{3-[2-(3-benzoylfenyl)-propionylamino]propyl}-l-metylpiperidinjodid; (R)- { 3 -[2-(4-isobutylfenyl)-propionylamino]propyl} -4-metyl-morfoliniumj odid; (R)-{3-[2-(3-isopropylfenyl)-propionylamino]propyl}-4-metyl-tiomorfoliniummetansulfonat;
(R)-{3-[2-(4-isobutylfenyl)-propionylamino]etyl-trimetylamminiumbromid; (R)-2-[(4-isobutylfenyl)-propionylamino]-l,l-dimetyl)piperidinium-p-toluensulfonat;
(R),(S')-2-(4-isobutylfenyl)-N-[(l-karboksy-2"-N,N,N-trimetylammonium)etyl]propionamidmetansulfonat;
R(-)-2-[(4-isobutylfenyl)-N-(trimetylammoniummetyl)metylamid] propionamidjodid;
(R)(3-{2-[2(2,6-diklorfenylamino)-fenyl]-propionylamino}-propyl)-trimetylammoniummetansulfonat;
(2R), (4"S)l-{4-karboksy-4-[2-(4-isobutyl-fenyl)-propionylamino]butyl}-l-metyl-
piperidinjodid;
R(-)- {3 - [2-(4' -isobutylfenyl)-propionylamino] -propyl} -(N-benzyl)-N,N-dimetylammoniumjodid;
2R-{3-[2-(4'-isobutylfenyl)-propionylamino]-propyl} -(1' 'metyl-4'' karboksyamid) piperidinjodid;
(2R)- {3-[2-(4'-isobutylfenyl)-propionylamino]-propyl}-(1"-metyl-4'' karbonyl) piperidinjodid;
R(-)- {3 - [-(4' -isobutylfenyl)-propionylamino] -propyl} -trietylammoniumj odid; R(-)-{3-[2-(4'-isobutylfenyl)-propionylamino]-propyl}-l-allylpiperidiniumbromid; R(-)-2- [(4' -isobutyl)fenyl] -N- [4 " -N,N,N-trimetylaminofenyl]propionamidj odid; R(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-[4"-N,N,N-trimetylaminometylfenyl] propionamidjodid.
Kjente metoder for alkylering av tertiære amingrupper (Menschutkin-reaksjonen) blir brukt til fremstilling av formel (I) forbindelser; forbindelser med formel (IV), hvori Ar, R, Ri, R2 og X er som definert ovenfor, blir reagert med forbindelser med formel R3Z hvor R3 er definert som ovenfor og Z er en konvensjonell avspaltingsgruppe så som klorid, bromid, jodid, metansulfonat, p-toluensulfonat eller sulfat.
Alkyleringsreaksjonen blir normalt utført ved romtemperatur ved å bruke konvensjonelle protiske eller aprotiske, fortrinnsvis vannfrie oppløsningsmidler eller deres blandinger, eventuelt i nærvær av en sterk ikke-nukleofil base. Alternativt kan noen av forbindelsene med formel (I) oppnås ved å starte fra forbindelser med formel (IV) ved reaksjon med Michael-type umettede substrater katalysert ved mineralsyrer så som HC1 eller HN03.
Fremstillingen av forbindelser med formel (IV) er beskrevet i internasjonal patentsøknad PCT/EP02/01974. Noen av forbindelsene med formel (IV) er nye med hensyn på spesifikke forbindelser beskrevet i ovennevnte patentsøknad, og ble fremstilt med fremgangsmåten beskrevet nedenfor i fremstillingsavsnittet.
Det er forstått at det er syntesen av forbindelser med formel (I) som starter fra amidene med formel (IV) hvori substituentene Ri og R2 kan være -H uavhengig er inkludert i prosessen. Hvis ønsket kan de primære og sekundære aminer omsettes under betingelser av uttømmende alkylering med forbindelser med formel R3Z for å gi forbindelsen i henhold til oppfinnelsen med formel (I) hvori minst to av residuene definert som Ri, R2 og R3 er like. Reaksjonen ble utført under de samme betingelser som beskrevet for konversjon av amider med formel (IV) til forbindelser i henhold til oppfinnelsen med formel (I).
Alternativt kan de primære eller sekundære amider med formel (IV) konverteres til formel (I) forbindelser i to påfølgende trinn. I det første trinnet med mono- eller dialkylering blir reaksjonen utført ved romtemperatur eller ved oppvarming i nærvær av én eller to ekvivalenter av R2Z-alkyleringsmiddel, avhengig av graden av substitusjon på startamingruppen. Reaksjonene blir utført i konvensjonelle protiske eller aprotiske, fortrinnsvis vannfrie oppløsningsmidler eller deres blandinger, eventuelt i nærvær av en sterk ikke-nukleofil base.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen med formel (I) ble evaluert in vitro for sin evne til å inhibere kjemotaksis av polymorfonukleære leukocytter (heretter referert til som PMN) og monocytter indusert av fraksjonene av komplementet C5a og C5a-desArg. For denne hensikt, ble, for å isomere PMN fra heparinisert humant blod tatt fra friske voksne frivillige, mononukleater fjernet ved hjelp av sedimentering på dekstran (i henhold til fremgangsmåten beskrevet av W.J. Ming et al., J. Immunol., 138, 1469, 1987) og røde blodceller med en hypoton oppløsning. Cellevitaliteten ble beregnet ved eksklusjon med Trypanblått, mens forholdet til de sirkulerende polymorfonukleasene ble beregnet på cytosentrifugat etter farging med DiffQuick.
Humane rekombinante fraksjoner C5a og C5a-desArg (Sigma) ble brukt som stimulerende middel i kjemotaksiseksperimentene og ga praktisk talt identiske resultater.
Det lyofiliserte C5a ble oppløst i et volum av HBSS som inneholdt 0,2 % bovint serumalbumin BSA for således å oppnå en stamløsning som har en konsentrasjon på 10<5>M som skal fortynnes i HBSS til en konsentrasjon på IO"<9> M for kj emotaksisassayer.
I kjemotaksiseksperimentene ble PMN inkubert med forbindelsene i henhold til oppfinnelsen med formel (I) i 15' ved 37°C i en atmosfære som inneholder 5 % C02.
Den kjemotaktiske aktivitet til C5a ble evaluert på humane sirkulerende polymorfe nukleater (PMN) resuspendert i HBSS med en konsentrasjon på 1,5 x IO<6> PMN pr. ml.
Under kjemotaksisassayet (i henhold til W. Falket et al., J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980) ble PVP-frie filtere med en porøsitet på 5 um og mikrokammere egnet for replikasjon anvendt.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen i formel (I) ble evaluert med en konsentrasjon mellom IO"<6> og 10"<10> M; og med denne hensikt ble de tilsatt, med samme konsentrasjon, både til de lavere porer og de øvre porer i mikrokammeret. Brønnene i den nedre del inneholder oppløsningen av C5a eller den enkle bæreren mens de i øvre del inneholder suspensjonen av PMN.
Inhibisjon av C5a-indusert kjemotaktisk aktivitet av de individuelle forbindelsene i henhold til oppfinnelsen med formel (I) ble evaluert ved å inkubere mikrokammere for kjemotaksis i 60 min. ved 37°C i en atmosfære som inneholder 5 % CO2.
Evaluering av evnen til forbindelsen i henhold til oppfinnelsen med formel (I) til å inhibere C5a-indusert kjemotaksis av humane monocytter ble utført i henhold til fremgangsmåten beskrevet av Van Damme J. et al. (Eur. J. Immunol., 19, 2367, 1989). Inhibisjon av C5a-indusert kjemotaktisk aktivitet av de individuelle forbindelsene i henhold til oppfinnelsen med formel (I) mot humane monocytter ble evaluert ved en konsentrasjon mellom IO"<6> og 10"<10> M ved å inkubere mikrokamre for kjemotaksis i 120 min. ved 37°C i en atmosfære som inneholdt 5 % CO2.
Ved hjelp av f.eks. inhibisjonsdata for kjemotaksis av PMN (C=10"<6> M) av noen representative forbindelser i henhold til oppfinnelsen er rapportert i følgende tabell:
Forbindelser med formelen (I), evaluert ex vivo i blodet in toto i henhold til fremgangsmåten beskrevet av Patrignani et al., i J. Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705, 1994. ble funnet å være totalt inneffektive som inhibitorer av syklooksygenase (COX) enzymer.
I nesten alle tilfeller interfererte ikke forbindelsen med formel (I) med produksjon av PGE2 indusert i murine makrofager ved lipopolysakkaridstimulering (LPS, 1 u.g/ml) ved en konsentrasjon mellom IO"<5> og IO"<7> M. Inhibisjon av produksjonen av PGE2 som kan registreres er for det meste på grensen av statistisk signifikans og ofte under 15-20 % av basalverdien.
Det er derfor en ytterligere hensikt med foreliggende oppfinnelse anvendelse av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen som legemidler.
I lys av de eksperimentelle resultatene diskutert ovenfor og rollen utført av komplementkaskaden, nemlig dens fraksjon C5a i fremgangsmåten som involverer aktivering og infiltrasjon av nøytrofiler, er forbindelsene i henhold til oppfinnelsen særlig nyttig til behandling av sykdommer så som psoriasis (R. J. Nicholoff et al., Am. J. Pathol., 138, 129, 1991), pemfigus og pemfigoid reumatoid artritt (M. Selz et al., J. Clin. Invest., 87, 463, 1981). intestinale kroniske inflammatoriske patologiske tilstander så som ulcererende kolitt (Y. R. Mahida et al., Clin. Sei., 82, 273, 1992). akutt respiratorisk distressyndrom og ideopatisk fibrose (E. J. Miller, tidligere sitert, og P. C. Carré et al., J. Clin. Invest., 88, 1882, 1991), cystisk fibrose, kronisk obstruktiv lungesykdom, glomerulonefritt (T. Wada et al., J. Exp. Med., 180, 1135, 1994) og til forhindring og behandling av skader forårsaket av ischemi og reperfusjon.
Forbindelsene med formel (IV) for sin anvendelse som legemidler er beskrevet i internasjonal patentsøknad PCT/EP02/01974. De nye amidene med formel (IV) beskrevet nedenfor i preparatavsnittet har biologisk aktivitet sammenlignet med den til amider beskrevet i ovennevnte patentsøknad og kan anvendes for behandling av de samme patologiske tilstander.
Med denne hensikt er forbindelsene i henhold til oppfinnelsen med formelen (I) egnet formulert i farmasøytiske sammensetninger ved å bruke konvensjonelle teknikker og eksipienter så som de beskrevet i "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook" MACK Publishing, New York, 18. utgave, 1990.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan administreres ved intravenøs injeksjon, så som en bolus, i dermatologiske preprater (kremer, hudvann, sprayer og salver), ved inhalasjon så vel som oralt i form av kapsler, tabletter, sirup, formuleringer for kontrollert frigjøring og liknende.
Den gjennomsnittelige daglige dose avhenger av flere faktorer så som alvorligheten av sykdommen, og pasientens tilstand, alder, kjønn og vekt. Dosen vil generelt variere fra 1-1500 mg av forbindelsene med formel (I) pr. dag, eventuelt oppdelt i flere administreringer. Høyere doser kan administreres for lange perioder av gangen takket være den lave toksisiteten til forbindelsen i henhold til oppfinnelsen.
De følgende eksempler og preparater tjener til å illustrere oppfinnelsen.
Av konvensjon viser enkeltbegynnelsene (f.eks. R', S', S", etc.) de absolutte konfigurasjonene tilstede i substituent Ri i forbindelsen i henhold til oppfinnelsen med formel (I).
Forkortelser: THF: tetrahydrofuran; DMF: dimetylformamid; EtAc: etylacetat, HOBZ: hydroksybenzotriazol, DCC: disykloheksylkarbodiimid.
Materialer og metoder
Aminene brukt som reagenser i fremstilling av forbindelser med formel (IV) er kjente produkter, generelt kommersielt tilgjengelig eller de kan fremstilles i henholdt il fremgangsmåter beskrevet i litteraturen.
Syntese av 2-aryl-propionsyrer med formel <(>-Ar3-C(CH3)H-C02H og av deres R-enantiomerer er rapportert i internasjonal patentsøknad PCT/EP01/01285.
Den optiske oppløsningen ble utført ved hjelp av saltdannelse med R(+)-N-metylbenzylamin i henhold til fremgangsmåten beskrevet av Akguen et al., Arzneim. Forsch., 46:9 891-894, 1996.
FREMSTILLINGER
Fremstilling av omega- aminoalkylamider av R- 2- arylpropionsyre som mellomprodukter
Fremstillingen av forbindelser med formel (IV) er beskrevet i internasjonal patentsøknad PCT/EP02/01974. Noen forbindelser med formel (IV) er nye og beskrevet for første gang i foreliggende patentsøknad.
Eksempler på fremstilling av nye amider med formel (IV) er rapportert nedenfor.
FREMSTILLING 1
R(-)-2-[(3-benzoyl)fenyl]-N-[3"-(N',N'-dimetylamino)propyl]propionamid Hydroksybenzotriazol (0,604 g, 3,93 mmol) og N,N-disykloheksylkarbodiimid (0,81 g, 3,93 mmol) blir tilsatt en oppløsning av R(-)-ketoprofen (1 g, 3,93 mmol) i vannfri diklormetan (25 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min.; N,N-dimetyl-l,3-propandiamin (0,49 ml, 3,93 mmol) blir tilsatt den dannede suspensjonen. Den resulterende suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Disykloheksylurea (DCU) blir deretter avfiltrert under vakuum og filtratet blir inndampet ved redusert trykk, råoljeresiduet blir tatt opp i acetonitril (20 ml) og blandingen etterlatt natten over ved T=4°C. Etter filtreringen av en ytterligere porsjon DCU blir filtratet igjen inndampet ved redusert trykk og residuet blir renset ved hjelp av flashkromatografi på silikagel (eluent CHC13/CH30H 8:2); R(-)-2-[(3'-benzoyl)fenyl]-N-[3"-(N',N'-dimetylamino)propyl]-propionamid (0,997 g, 2,94 mmol) blir oppnådd som en klar olje. Utbytte 75 %
[<x]D = -20 (c = 0,9; CH3OH)
'H NMR (CDCI3) 8 7,90-7,40 (m, 9H); 7,25 (s, 1H, CONH); 3,65 (m, 1H); 3,36 (m, 2H); 2,38 (m, 2H); 2,20 (s, 6H); 1,62 (m, 5H).
På lignende måte ble følgende forbindelser også fremstilt:
R(-)-2-[(3'-benzoyl)fenyl]-N-(3"-N"'-piperidinopropyl)-propionamid
Utbytte 80 %
[a]D = -47,5 (c = 0,3; CH3OH)
•h NMR (CDCI3) 8 7,85-7,42 (m, 9H + CONH); 3,80 (m, 1H); 3,57-3,28 (m, 4H); 2,85 (m, 2H); 2,10 (m, 2H); 1,65 (m, 11H).
R(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-[3"-N'-(4",4"-piperidindiol)-propyl]-propionamid
[a]D = -19,5 (c= l;CH3OH)
"H NMR (DMSO-d6) 8 8,05 (t, 1H, J = 6 Hz, CONH); 7,25 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,08 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,55 (m, 1H); 3,40 (m, 2H); 3,35-3,25 (m, 6H); 2,38 (d, 2H, J = 7
Hz); 2,05 (m, 4H); 1,85 (m, 1H); 1,50 (m, 2H); 1,35 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,87 (d, 6H, J = 7 Hz).
R(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-[3"-N'-(4"-karboksyamidopiperidin)-propyl]propionamid
[a]D = -28,5 (c= l;CH3OH)
'H NMR (DMSO-d6) 8 8,45 (d, 2H, J = 8 Hz), CONH2); 8,10 (t, 1H, J = 6 Hz, CONH); 7,35 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,20 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,65 (m, 1H); 3,42 (m, 2H); 3,15-2,90 (m, 6H); 2,35 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,15 (m, 1H); 1,80 (m, 1H); 1,55 (m, 6H); 1,35 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,85 (d, 6H, J = 7 Hz).
R(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-[4"-N,N-dimetylaminometylfenyl]-propionamid [oc]D = -35(c=l;CH3OH)
'H NMR (CDC13): 8 7,82 (dd, 1H, J, = 8,4 Hz, J2 = 2 Hz); 7,55 (d, 1H, J = 2 Hz); 7,20 (m, 2H); 7,10 (m, 2H); 6,85 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 6,15 (bs, 1H, CONH); 3,70 (s, 2H); 3,50 (m, 1H); 3,20 (s, 6H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,88 (m, 1H); 1,50 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,85 (d, 6H, J = 7 Hz).
EKSEMPLER
KVATERNÆRE SALTER AV OMEGA-AMINOALKYLAMIDER AV R-2-ARYL-PROPIONSYRER
Eksempel 1
R(-)-{3-[2-(4'-isobutylfenyl)-propyonylamino]-propyl}-l-metyI-piperidinjodid R(-)-(2- [(4' -isobutyl)fenyl] -N- [3 " -N' -(N' -mety l)piperidinpropyl] -propionami d (0,095 g, 0,287 mmol) blir oppløst i et vannfritt tetrahydrofuran (6 ml) under inert atmosfære. Metyljodid (0,1 ml, 1,61 mmol) blir tilsatt løsningen og løsningen blir omrørt ved romtemperatur i 18 timer inntil utgangsreagenset ikke lenger er detekterbart. Oppløsningsmidlet ble deretter inndampet ved redusert trykk og residuet blir tatt opp i isopropyleter. Et hvitt bunnfall dannes som blir omrørt i 6 timer. Bunnfallet blir filtrert og tørket under vakuum ved T = 40°C for å gi R(-)-2-[(4' -isobutyl)fenyl] -N- [3 " -N' -(N' -metyl)-piperidinopropyl]propionamidj odid (0,114 g; 0,24 mmol) som et klart gult voksaktig fast stoff.
Utbytte 84 %
[oc]D = -12(c = 0,7; CH3OH)
'H NMR (DMSO-d6) 8 8,05 (t, 1H, J = 6 Hz, CONH); 7,25 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,08 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,55 (m, 1H); 3,25-3,02 (m, 8H); 2,90 (s, 3H); 2,38 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85-1,55 (m, 7H); 1,50 (m, 2H); 1,35 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,88 (d, 6H, J = 7 Hz).
De følgende forbindelser ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten rapportert ovenfor: R(-)-{3-[2-(4'-isobutylfenyl)-propionylainino]-propyl}-trimetylammoiiiumjodid Smp. 105-110°C
[a]D = -17(c= 1,0; CH3OH)
'H NMR (CDCI3) 8 7,42 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,20 (t, 1H, J = 6 Hz, CONH); 7,07 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,83 (m, 1H); 3,77 (m, 2H); 3,55-3,20 (m, 2H); 3,18 (s, 9H); 2,40 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,05 (m, 2H); 1,83 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,9 (d, 6H, J = 7 Hz).
R(-)-{3- [2-(4'-isobutylfenyl)-propionylamino] -butyl}-trimetylammoniumj odid Smp. 100-103°C
[a]D = -25 (c= 1,0; CH3OH)
'H NMR (CDCI3) 8 7,25 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,09 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,18 (s, 1H, CONH); 3,61 (m, 1H); 3,28 (m, 2H); 3,12 (m, 2H); 3,08 (s, 9H); 2,44 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,81 (m, 1H); 1,75 (m, 4H); 1,50 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,88 (d, 6H, J = 7 Hz).
R(-)-2-[(4'-isobutylfenyl)-propionylamino]-l,l-dimetylpiperidinjodid
Smp. 80-85°C
[ct]D = -7 (c=l,2; CH3OH)
'H NMR (DMSO-d6) 8 7,91 (d, 1H, J = 7 Hz, CONH); 7,22 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,08 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,80 (m, 1H); 3,53 (m, 1H); 3,35-3,30 (m, 4H); 3,08 (s, 3H); 3,00 (s, 3H); 2,40 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,95-1,65 (m, 5H); 1,3 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,87 (d, 6H, J = 7 Hz).
R(-)-{3-[2-(4'-isobutylfenyl)-propionylamino]-propyl}-4-metylmorfoliniumjodid
Smp. 84-87°C
[a]D = -17(c = 0,5;CH3OH)
'H NMR (CDCI3) 8 7,45 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,02 (m, 3H, CONH + 2Har.); 4,25 (m, 2H); 3,92 (m, 1H); 3,88 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 3,53 (m, 1H); 3,35 (m, 2H); 3,15 (m, 1H); 3,00 (s, 3H); 2,92-2,70 (m, 4H); 2,40 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,15 (m, 2H); 1,88 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,92 (d, 6H, J = 7 Hz).
R(-)-2[(4'-isobutylfenyl)-N-(trimetylammoniummetyl)-metylamid]-propionamidjodid
Smp. 70-72°C
[a]D = -18 (c = 1,0; CH3OH)
'H NMR (DMSO-d6) 8 7,22 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,11 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,25 (bs, 2H, CONH); 3,57 (m, 1H); 3,30 (m, 2H); 3,10 (s, 9H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,40 (m, 2H); 1,88 (m, 1H); 1,75 (m, 2H); 1,52 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,92 (d, 6H, J = 7 Hz).
R(-)-{3-[2-(3'-benzoylfenyl)-propionylamino]-propyl}-trietylammoniumjodid Smp. 62-65°C
[a]D = -16,3 (c = 1,0; CH3OH)
'H NMR (DMSO-d6) 8 8,20 (t, 1H, J = 7 Hz, CONH); 7,81-7,47 (m, 9H); 3,75 (m, 1H); 3,27-3,05 (m, 4H); 3,00 (s, 9H); 1,85 (m, 2H); 1,37 (d, 3H, J = 7 Hz).
R(-)-{3-[2-(3-benzoylfenyI)propionylamino] -propyl)]-1-metylpiperidinj odid Smp. 69-73°C
[a]D = -10(c = 0,6; CH3OH)
'H NMR (DMSO-de) 8 8,18 (t, 1H, J = 7 Hz, CONH); 7,80-7,47 (m, 9H); 3,70 (m, 1H); 3,28-3,05 (m, 8H); 2,92 (s, 3H); 1,87-1,53 (m, 6H)M 1,42 (m, 2H); 1,38 (d, 3H, J = 7 Hz).
R(-)-{3-{2-[2-(2,6-diklorfenylamino)-fenyl]-propionylamino}-propyl)-trimetylammoniumjodid
[a]D = - 15 (c = 1,0; CH3OH)
'H NMR (DMSO-d6) 8 8,48 (m, 1H, CONH); 8,27 (s, 1H, NH); 7,52 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,18 (q, 2H, Jl = 8 Hz, J2 = 16 Hz); 7,05 (t, 1H, J = 7 Hz); 6,88 (t, 1H, J = 7 Hz); 6,30 (d, 1H, J = 8 Hz); 3,75 (m, 1H); 3,30 (m, 11H); 3,21 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 1,64 (d, 3H, J = 7Hz).
(2R), (4"S) 1-{4-karboksy-4-[2-(4-isobutyl-fenyl)-propionylamino]-butyl}-l-metyl-piperidinjodid
[oc]D = -9,5 (c= 1,0; CH3OH)
'H NMR (DMSO-de): 8 8,66 (bs, 1H, CONH); 7,22 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,5 (d, 2H, J = 8 Hz); 4,00 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 2,95 (m, 6H); 2,90 (s, 3H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,82 (m, 1H); 1,70-1,33 (m, 10H); 1,31 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,89 (d, 6H, J = 7 Hz).
(2R)-{3-[2-(4'-isobutylfenyl)-propionylamino]-propyl}-(l"-metyl-4"karbonyl)-piperidiniumjodid
[a]D = -39 (c= l;CH3OH)
'H NMR (DMSO-d6) 8 8,15 (t, 1H, J = 6 Hz, CONH); 7,28 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,12 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,80 (m, 1H); 3,70 (m, 2H); 3,35-3,25 (m, 6H); 3,18 (s, 3H); 2,35 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,12 (m, 4H); 1,85 (m, 1H); 1,50 (m, 2H); 1,37 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,87 (d, 6H, J = 7 Hz).
2R-{3-[2-(4'-isobutylfenyl)-propionylamino]-propyI}-(l"-metyl-4"-karboksyamid)-piperidinjodid
[<x]D = -25 (c= 1; CH3OH)
'H NMR (DMSO-d6) 8 8,74 (d, 2H, J = 8 Hz, CONH2); 8,18 (t, 1H, J = 6 Hz, CONH); 7,30 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,22 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,75 (m, 1H); 3,45 (m, 2H); 3,35 (s, 3H); 3,20-3,00 (m, 6H); 2,38 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,15 (m, 1H); 1,90 (m, 1H); 1,75 (m, 6H); 1,35 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,85 (d, 6H, J = 7 Hz).
R(-)-2-[(4'-isobutyl)-fenyl]-N-[4"-N,N,N-trimetylaminometylfenyl]-propionamidj odid
[ot]D = -23 (c= 1; CH3OH)
'H NMR (DMSO-d6): 8 7,80 (dd, 1H, J, = 8,4 Hz, J2 = 2 Hz); 7,55 (d, 1H, J = 2
Hz); 7,24 (m, 2H); 7,10 (m, 2H); 7,00 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 6,20 (bs, 1H, CONH); 3,70 (s, 2H); 3,50 (m, 1H); 3,20 (s, 9H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,88 (m, 1H); 1,50 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,85 (d, 6H, J = 7 Hz).
Eksempel 2
Den følgende forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, men ved å bruke etyljodid som reagensen: R(-)-{3-[2-(4'-isobutylfenyl)-propionylamino]-propyl}trietylammoniumjodid Smp- 100-102°C
[ct]D = -19,5 (c= 1,0; CH2OH)
'H NMR (CDC13) 8 7,43 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,22 (t, 1H, J = 6 Hz, CONH); 7,10 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,83 (m, 1H); 3,77 (m, 2H); 3,55-3,35 (m, 2H); 3,15 (q, 6H, J = 7 Hz); 2,95 (t, 9H, J = 7 Hz); 2,42 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,05 (m, 2H); 1,85 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,9 (d, 6H, J = 7 Hz).
Eksempel 3
Den følgende forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, men ved å bruke benzyljodid som reagensen: R(-)-{3-[2-(4-'-isobutylfenyl)-propionyIamino]-propyl}-(N-benzyl)-N,N-dimety lammonium j odid
Smp. 97-100°C
[a]D = -12(c= 1,0; CH3OH)
'H NMR (CDCI3) 8 7,42 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,30-7,25 (m, 5H); 7,20 (t, 1H, J = 6 Hz, CONH); 7,07 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,85 (m, 1H); 3,72 (m, 2H); 3,68 (s, 2H); 3,55-3,32 (m, 2H); 3,20 (s, 6H); 2,40 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,05 (m, 2H); 1,83 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,9 (d, 6H, J = 7 Hz).
Eksempel 4
Den følgende forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, men ved å bruke sykloheksylmetylmetansulfonat som reagensen: R(-)-{3-[2-(4'-isobutylfenyl)-propionylamino]-propyl}-N-sykloheksylmetyl-N,N-dimetyl-ammoniummetansulfonat
[cc]D = -23 (c= 1,0; CH3OH)
•h NMR (DMSO-de) 8 7,44 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,20 (t, 1H, J = 6 Hz), CONH); 7,08 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,83 (m, 1H); 3,77 (m, 2H); 3,55-3,20 (m, 4H); 3,18 (s, 6H); 3,00 (s, 3H); 2,40 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,05 (m, 2H); 1,83 (m, 1H); 1,75 (m, 5H); 1,48 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,22 (m, 3H); 0,95 (m, 2H); 0,9 (d, 6H, J = 7 Hz).
Eksempel 5
Den følgende forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, men ved å bruke allylbromid istedenfor metyljodid
R(-)-{3-[2-(4'-isobutylfenyl)-propionylamino]-propyl}-l-allylpiperidinbromid [a]D = -14,5 (c = 0,5; CH3OH)
'H NMR (DMSO-d6) 8 8,05 (t, 1H, J = 6 Hz, CONH); 7,25 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,08 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,05 (m, 1H); 5,35 (d, 1H, J = 2 Hz); 5,15 (d, 1H, J = 2 Hz); 3,80 (d, 2H, J = 7 Hz); 3,55 (m, 1H); 3,25-3,02 (m, 8H); 2,38 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85-1,55 (m, 7H); 1,50 (m, 2H); 1,35 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,88 (d, 6H, J = 7 Hz).
Eksempel 6
Den følgende forbindelse ble fremstilt ved å starte fra (4-aminofenyl)trimetylammoniumjodidhydroklorid (kommersiell reagens): R(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-[4"-NNN-trimetylaminofenyl]-propionamidjodid Hydroksybenzotriazol (0,62 g; 4,58 mmol) blir tilsatt, ved T = 0°C, til en oppløsning av (R)(-)Ibuprofen (1,01 g; 5 mmol) i DMF (4,5 ml). Oppløsningen ble omrørt ved T = 0°C i 30 min., (4-aminofenyl)-trimetylammoniumjodidhydroklorid (1,433 g; 4,56 mmol) blir deretter tilsatt blandingen. N,N-disykloheksylkarbodiimid (1,02 g; 4,95 mmol) blir tilsatt gradvis i små porsjoner. Etter omrøring ved T = 0°C i 2 timer ble blandingen etterlatt for å oppvarmes til romtemperatur. Deretter ble den omrørt i 24 timer. DCU som er dannet blir filtrert av og DMF blir destillert av under redusert trykk. Residuet blir oppløst i H2O og omrørt i diisopropyleter (30 ml) natten over ved romtemperatur. Det dannede bunnfall blir filtrert under vakuum og tørket i ovn ved T = 40°C i 6 timer, og ga et hvitt fast stoff (1,67 g; 3,58 mmol).
[a]D = -31 (c=l;CH3OH)
'H NMR (DMSO-de): 8 7,85 (dd, 1H, J, = 8,4 Hz, J2 = 2 Hz); 7,62 (d, 1H, J = 2 Hz); 7,24 (m, 2H); 7,10 (m, 2H); 7,02 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 6,15 (bs, 1H, CONH); 3,50 (m, 1H); 3,25 (s, 9H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,52 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,90 (d, 6H, J = 7 Hz).

Claims (12)

1. (R)-2-aryl-propionamidforbindelser, karakterisert ved formel (I): hvori - Ar representerer fenyl eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl, benzoyl eller et 2-fenylamino-fenyl med formel (Ille): der substituentene Pi og P2 er hydrogen eller indikerer at minst én av hver fenylgruppe hver uavhengig bærer mono- eller di-substitusjoner med klor-, fluor-og/eller trifluormetylgrupper; - R representerer hydrogen; - X representerer: lineær eller forgrenet Ci-C6-alkylen, eventuelt substituert med en CC^PM-gruppe eller med en CONHRs-gruppe hvori R5 representerer hydrogen, lineær eller forgrenet C2-C6-alkyl, hvor R4 er hydrogen; eller fenyl eller en fenylmetylengruppe med formel: - Ri, R2 og R3 er uavhengig lineære eller forgrenede Ci-C6-alkyl, eventuelt substituert med et C3-C7-sykloalkyl eller fenyl; eller Rj og R2 sammen med N-atomet som det er bundet til danner en nitrogenholdig 3-7 leddet heterosyklisk ring med formel (II) og R3 uavhengig har betydningen som definert ovenfor, eller R, R2 og R3 er C2-C7-alkenyl hvori Y representerer en enkeltbinding, en metylengruppe eller et oksygenatom, og p betegner et helt tall fra 0 til 3; Z" betegner et farmasøytisk akseptabelt motion av kvaternære ammoniumsalter.
2. (R)-2-arylpropionamidforbindelser som angitt i krav 1, karakterisert ved at Ar er valgt fra 4-isobutylfenyl, 3-benzoylfenyl, 3-isopropylfenyl, eller en substituent med formel (Ille) valgt fra 2-(2,6-diklorfenylamino)-fenyl, 2-(2,6-diklorfenylamino)-5-klorfenyl, 2-(2,6-diklor-3-metylfenylamino)-fenyl, 2-(3-trifluormetyl-fenylamino)-fenyl.
3. (R)-2-arylpropionamidforbindelser som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at X er en lineær C2-C4-alkylengruppe.
4. (R)-2-arylpropionamidforbindelser som angitt i ethvert av kravene 1-3, karakterisert ved at NR]R2R3-gruppen er et trimetylammonium, trietylammonium, N-metyl-N,N-dietylammonium, N-metyl-N,N-diisopropylammonium, N-sykloheksylmetyl-N,N-dimetylammonium, N-syklopentylamino-N,N-dimetylammonium, N-metyl-1 -piperidin, N-etyl-1 -piperidin, N-metyl-4-morfolin, N-metyl-4-tiomorfolin, N-benzyl-N,N-dimetylammonium, N-allyl-1-piperidin, 4-oksy-N-metyl-piperidingruppe eller X danner sammen med aminet N til hvilke det er bundet og med Ri-gruppen et nitrogen som inneholder 5-6 leddet heterosyklisk ring og substituentene R2 og R3 betegner uavhengig en metyl-eller sykloheksylrest
5. Forbindelse som angitt i ethvert av de foregående krav karakterisert ved at Z" er et halid valgt fra Cl-, I-, Br-, et sulfatanion, metansulfonat eller p-toluensulfonat.
6. Forbindelse som angitt i ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at den er valgt fra: (R)-(3{2-[2-(2,6-diklorfenylamino)-fenyl]propionylamino}propyl)-trimetylammoniumjodid, (R)- { 3 -[2-(4-isobutylfenyl)-fenyl]propionyl amino } propyl} - trimetylammoniumj odid, (R)- { 3 - [2-(3 -benzoylfenyl)-propionylamino]propyl} -trimetylammoniumj odid, (R)- {3 - [2-(4-isobutylfenyl)-propionylamino]propyl} -N-etyl-N,N-dimetylammoniumjodid, (R)-{3-[2-(4-isobutylfenyl)-propionylamino]propyl}-N-sykloheksylmetyl-N,N-dimetylammoniummetansulfonat, (R)- { 3 - [2-(4-isobutylfenyl)-propionylamino]propyl} -N-sykloheksylmetyl-N,N-dimetylammoniumjodid, (R)-{3-[2-(4-syklopentylmetylfenyl)-propionylamino]propyl}-trimetylammoniumjodid, (R)- {3 - [2-(3 -benzoylfenyl)-propionylamino]propyl} -N-isopropyl-N,N-dimetylammoniumjodid, (R)-{3-[2-(4-isobutylfenyl)-propionylamino]butyl-trimetylammoniumjodid, (R)- { 3 - [2-(4-isobutylfenyl)-propionylamino]propyl} -1 -metyl-piperidinj odid, (R)- { 3 - [2-(3 -benzoylfenyl)-propionylamono]propyl} -1 -metyl-piperidinj odid, (R)- {3 - [2-(4-isobutylfenyl)-propionylamino]propyl} -4-metyl-morfolinj odid, (R)-{3-[2-(3-isopropylfenyl)-propionylamino]propyl}-4-metyl-tiomorfolinmetansulfonat, (R)-3-[2-(4-isobutylfenyl)-propionylamino]etyl-trimetylammoniumbromid, (R)-2-[(4-isobutylfenyl)-propionylamino]-1,1 -dimetyl)piperidin-p-toluensulfonat, (R), (S')-2-(4-isobutylfenyl)-N-[(l-karboksy-2"-N,N,N- trimetylammonium)etyl]propionamidmetansulfonat, R(-)-2-[(4-isobutylfenyl)-N- (trimetylammoniummetyl)metylamid]propionamidjodid, (R)(3-{2-[2(2,6-diklorfenylamino)-fenyl]-propionylamino}-propyl)-trimetylammonium-metansulfonat, (2R),(4"S) l-{4-karboksy-4-[2-(4-isobutylfenyl)-propionylamino]butyl}-l-metylpiperi dinj odid,
{3 - [2-(4' -<is>obut<y>lfen<y>l)-pro<p>ion<y>lamino] -pro<p>yl} -(N-benzyl)-N,N-dimetylammoniumj odid, 2R-{3-[2-(4'-isobutylfenyl)-propionylamino]-propyl}-(l "-metyl-4"-karboksyamid)-piperidinjodid, (2R)- { 3 - [2-(4' -isobutylfenyl)-propionylamino] -propyl} -(1" -metyl-4'' -karbonyl)-piperidinjodid, R(-)- {3 -[-(4' -isobutylfenyl)-propionyl amino] -propyl} -trietylammoniumj odid, R(-)- {3 -[2-(4' -isobutylfenyl)-propionylamino] -propyl} -1 -allylpiperidinbromid, R(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-[4''-N,N,N-trimetylaminofenyl]-propionamidjodid,
R(-)-2-[(4' -isobutyl)fenyl] -N- [4 " -N,N,N-trimetylaminometylfenyl] - propionamidjodid.
7. Forbindelse som angitt i ethvert av kravene 1-6, karakterisert ved at den er til anvendelse som medikament.
8. Forbindelse som angitt i ethvert av kravene 1-7, karakterisert ved at den er til anvendelse som inhibitor av kjemotakse av nøytrofiler og monocytter indusert ved C5a.
9. Forbindelse som angitt i ethvert av kravene 1-7, karakterisert ved at den er til anvendelse i behandlingen av psoriasis, pemphigus og pemphigoid, reumatisk artritt, kronisk inflammatoriske patologier i tarmen inkludert ulserøs kolitt, akutt respiratorisk distressyndrom, idiopatisk fibrose, cystisk fibrose, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom og glomerulonefritt.
10. Forbindelse som angitt i ethvert av kravene 1-8, karakterisert ved at den er til anvendelse i forebyggingen og behandlingen av skade som er forårsaket av iskemi og reperfusjon.
11. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse som angitt i ethvert av kravene 1 -6 i blanding med en passende bærer derav.
12. Fremgangsmåte til fremstilling av (R)-2-aryl-propionamidforbindelser med formel (I): hvori Ar, X, Ri, R2, R3 har betydningen som angitt i krav 1, karakterisert ved at den omfatter reaksjon av amider med formel (IV) med forbindelser med formel R3Z, hvori Z er en konvensjonell avspaltningsgruppe så som klor, brom, jod, metansulfonat, p-toluensulfonat, sulfat.
NO20041609A 2001-09-28 2004-04-20 R-2-aryl-propionamidforbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling og farmasoytiske preparater som inneholder disse NO328879B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2001MI002025A ITMI20012025A1 (it) 2001-09-28 2001-09-28 Sali di ammonio quaternari di omega-amminoalchilammidi di acidi r 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono
PCT/EP2002/010746 WO2003029187A1 (en) 2001-09-28 2002-09-25 Quaternary ammonium salts of omega-aminoalkylamides of r-2-aryl-propionic acids and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20041609L NO20041609L (no) 2004-04-20
NO328879B1 true NO328879B1 (no) 2010-06-07

Family

ID=11448449

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20041609A NO328879B1 (no) 2001-09-28 2004-04-20 R-2-aryl-propionamidforbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling og farmasoytiske preparater som inneholder disse

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7026510B2 (no)
EP (1) EP1430020B1 (no)
JP (1) JP4405801B2 (no)
AU (1) AU2002338784B2 (no)
CA (1) CA2458035C (no)
CY (1) CY1117657T1 (no)
DK (1) DK1430020T3 (no)
ES (1) ES2573531T3 (no)
HU (1) HU230541B1 (no)
IT (1) ITMI20012025A1 (no)
NO (1) NO328879B1 (no)
PL (1) PL214275B1 (no)
PT (1) PT1430020E (no)
RU (1) RU2291857C2 (no)
SI (1) SI1430020T1 (no)
WO (1) WO2003029187A1 (no)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1457485A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-15 Dompé S.P.A. Sulfonic acids, their derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2004091597A2 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method of treating irritable bowel syndrome (ibs)
JP4871257B2 (ja) * 2004-03-23 2012-02-08 ドムペ・ファ．ル．マ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ ２−フェニルプロピオン酸誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
AU2005315591B2 (en) * 2004-12-15 2011-03-17 Dompe' Farmaceutici S.P.A. 2-arylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP1739078A1 (de) 2005-05-30 2007-01-03 Jerini AG C5a-Rezeptor-Antagonisten
US20090238763A1 (en) 2006-07-09 2009-09-24 Chongxi Yu High penetration compositions and uses thereof
US20090221703A1 (en) 2006-07-09 2009-09-03 Chongxi Yu High penetration composition and uses thereof
WO2008012605A1 (en) * 2006-07-27 2008-01-31 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of ketoprofen and related compounds with very fast skin penetration rate
PT2041068T (pt) * 2006-07-18 2017-02-17 Techfields Biochem Co Ltd Pró-fármacos solúveis em água positivamente carregados de ibuprofeno com taxa de penetração de pele muito rápida
CN104610077B (zh) * 2006-07-27 2020-04-14 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性酮洛芬及相关化合物的前药
EP2990402A1 (en) * 2006-08-08 2016-03-02 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylacetic acids with very fast skin penetration rate
CN103772258B (zh) * 2006-08-08 2016-09-28 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药
CN103772259B (zh) * 2006-08-08 2016-08-31 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药
AU2013206218B2 (en) * 2006-08-15 2016-06-30 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylpropionic acids with very fast skin penetration rate
AU2006347391B2 (en) * 2006-08-15 2013-03-07 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylpropionic acids with very fast skin penetration rate
KR101853971B1 (ko) 2007-06-04 2018-05-02 테크필즈 인크 매우 높은 피부 및 막 침투율을 가지는 비스테로이드성 소염제(ｎｓａｉａ) 약물전구체 및 이들의 새로운 의약적 용도
ES2361233T3 (es) * 2007-10-18 2011-06-15 Dompé S.p.A. Derivados (r)-4-(heteroaril)feniletilo y composiciones farmacéuticas que los contienen.
KR20210123406A (ko) 2008-12-04 2021-10-13 충시 위 고투과력을 가진 조성물 및 이의 적용
UA112514C2 (uk) 2008-12-22 2016-09-26 Кемосентрікс, Інк. АНТАГОНІСТИ C5aR
AU2010271269B2 (en) 2009-07-10 2016-09-08 Childrens' Medical Center Corporation Permanently charged sodium and calcium channel blockers as anti-inflammatory agents
KR20130073822A (ko) 2011-12-23 2013-07-03 가부시키가이샤 한도오따이 에네루기 켄큐쇼 이온 액체, 비수 전해질 및 축전 장치
JP5940036B2 (ja) * 2013-10-08 2016-06-29 テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド 非常に速い皮膚透過率を有するアリール−及びヘテロアリールプロピオン酸の正荷電水溶性プロドラッグ
RU2016152499A (ru) * 2014-05-30 2018-07-04 Драг Дискавери Ресеч Сентэ Новые соединения в качестве противотуберкулезных препаратов
BR112017006232B1 (pt) 2014-09-29 2022-10-11 Chemocentryx, Inc. Processos e intermediários na preparação de antagonistas de c5ar
WO2017024037A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 President And Fellows Of Harvard College Charged ion channel blockers and methods for use
BR112018014222A2 (pt) 2016-01-14 2018-12-11 Chemocentryx, Inc. método de tratamento da glomerulopatia c3
CA3019137A1 (en) 2016-04-04 2017-10-12 Chemocentryx, Inc. Soluble c5ar antagonists
WO2018222601A1 (en) 2017-05-31 2018-12-06 Chemocentryx, Inc. 5-5 FUSED RINGS AS C5a INHIBITORS
CA3064017A1 (en) 2017-05-31 2018-12-06 Chemocentryx, Inc. 6-5 fused rings as c5a inhibitors
US20190144389A1 (en) 2017-10-30 2019-05-16 Chemocentryx, Inc. Deuterated compounds as immunomodulators
MA51327A (fr) 2017-12-22 2021-05-26 Chemocentryx Inc Composés cycliques fusionnés en 5,5 à substitution diaryle, utilisés en tant qu'inhibiteurs du c5ar
CA3085946A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Chemocentryx, Inc. Diaryl substituted 6,5-fused ring compounds as c5ar inhibitors
CN111954525B (zh) 2018-04-02 2023-12-26 凯莫森特里克斯股份有限公司 稠合双环C5aR拮抗剂的前药
WO2020142657A1 (en) * 2019-01-03 2020-07-09 President And Fellows Of Harvard College Charged ion channel blockers and methods for use thereof
US10780083B1 (en) 2019-03-11 2020-09-22 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
US10828287B2 (en) 2019-03-11 2020-11-10 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
MX2021010869A (es) 2019-03-11 2022-01-19 Nocion Therapeutics Inc Bloqueadores de canales iónicos sustituidos por éster y métodos para su uso.
CA3129117A1 (en) 2019-03-11 2020-09-17 Bridget Mccarthy Cole Charged ion channel blockers and methods for use
US10934263B2 (en) 2019-03-11 2021-03-02 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
CA3155586A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bridget M. Cole Charged ion channel blockers and methods for use
US10933055B1 (en) 2019-11-06 2021-03-02 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
EP4118070A4 (en) 2020-03-11 2024-04-10 Nocion Therapeutics, Inc. CHARGED ION CHANNEL BLOCKERS AND METHODS OF USE

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1593024A (no) * 1968-09-18 1970-05-25
IT1090782B (it) * 1977-11-30 1985-06-26 Menarini Sas 2 4 bifenilil 2 dietilamino alchil propionamide suoi sali e procedimenti di fabbricazione relativi
IT1317826B1 (it) * 2000-02-11 2003-07-15 Dompe Spa Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8.
US20020160988A1 (en) * 2001-02-20 2002-10-31 Israel Institute For Biological Research Compounds co-inducing cholinergic up-regulation and inflammation down-regulation and uses thereof
ITMI20010395A1 (it) 2001-02-27 2002-08-27 Dompe Spa Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate

Also Published As

Publication number Publication date
PL214275B1 (pl) 2013-07-31
EP1430020B1 (en) 2016-03-02
HUP0401763A3 (en) 2006-01-30
DK1430020T3 (en) 2016-05-30
AU2002338784B2 (en) 2008-08-14
ES2573531T3 (es) 2016-06-08
CA2458035A1 (en) 2003-04-10
CY1117657T1 (el) 2017-05-17
US20040266870A1 (en) 2004-12-30
SI1430020T1 (sl) 2016-06-30
NO20041609L (no) 2004-04-20
PT1430020E (pt) 2016-06-08
RU2004113099A (ru) 2005-09-10
WO2003029187A1 (en) 2003-04-10
US7026510B2 (en) 2006-04-11
JP4405801B2 (ja) 2010-01-27
ITMI20012025A0 (it) 2001-09-28
RU2291857C2 (ru) 2007-01-20
PL369511A1 (en) 2005-04-18
EP1430020A1 (en) 2004-06-23
JP2005504121A (ja) 2005-02-10
CA2458035C (en) 2011-04-12
HUP0401763A2 (hu) 2004-12-28
ITMI20012025A1 (it) 2003-03-28
HU230541B1 (hu) 2016-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO328879B1 (no) R-2-aryl-propionamidforbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling og farmasoytiske preparater som inneholder disse
AU2002338784A1 (en) Quaternary ammonium salts of omega-aminoalkylamides of R-2-aryl-propionic acids and pharmaceutical compositions containing them
RU2272024C2 (ru) Омега-аминоалкиламиды r-2-арилпропионовых кислот в качестве ингибиторов хемотаксиса полиморфноядерных и одноядерных клеток, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
JP4194761B2 (ja) Ｎ−（２−アリール−プロピオニル）−スルホンアミド類及びそれらを含む医薬製剤
DK1951663T3 (en) (r)-arylkylaminoderivater og farmaceutiske sammensætninger indeholdende dem
PT1255726E (pt) (r)-2-aril-propionamidas úteis na inibição de quimiotaxia de neutrófilos induzida por il-8
EP2094638B1 (en) 2-aryl-2-fluoropropanoic acids and derivatives and pharmaceutical compositions containing them
RU2268263C2 (ru) Амиды r-2-(аминоарил) пропионовых кислот для применения при предотвращении активации лейкоцитов
EP1663960B1 (en) Amidines and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them
JPWO2005035471A1 (ja) エーテル誘導体
US20090131441A1 (en) Metabolites Of 2-Arylpropionic Acid Derivatives And Pharmaceutical Compositions Containing Them

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: DOMPE FARMACEUTICI S.P.A., IT

MM1K Lapsed by not paying the annual fees