NO328879B1 - R-2-aryl-propionamidforbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling og farmasoytiske preparater som inneholder disse - Google Patents
R-2-aryl-propionamidforbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling og farmasoytiske preparater som inneholder disse Download PDFInfo
- Publication number
- NO328879B1 NO328879B1 NO20041609A NO20041609A NO328879B1 NO 328879 B1 NO328879 B1 NO 328879B1 NO 20041609 A NO20041609 A NO 20041609A NO 20041609 A NO20041609 A NO 20041609A NO 328879 B1 NO328879 B1 NO 328879B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- propionylamino
- iodide
- propyl
- isobutylphenyl
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- -1 2-phenylamino-phenyl Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 25
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims description 19
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000001639 phenylmethylene group Chemical group [H]C(=*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- MNKFLCYZIHOFRQ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)CC1CCCCC1 MNKFLCYZIHOFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IQBGCARFBIPTJJ-FSRHSHDFSA-N 3-[[(2r)-2-(3-benzoylphenyl)propanoyl]amino]propyl-dimethyl-propan-2-ylazanium;iodide Chemical compound [I-].CC(C)[N+](C)(C)CCCNC(=O)[C@H](C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 IQBGCARFBIPTJJ-FSRHSHDFSA-N 0.000 claims description 2
- SNTRLALYUNHMAK-UNTBIKODSA-N 3-[[(2r)-2-(3-benzoylphenyl)propanoyl]amino]propyl-trimethylazanium;iodide Chemical compound [I-].C[N+](C)(C)CCCNC(=O)[C@H](C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNTRLALYUNHMAK-UNTBIKODSA-N 0.000 claims description 2
- DCHZLHDQGXJAAP-XFULWGLBSA-N 3-[[(2r)-2-[2-(2,6-dichloroanilino)phenyl]propanoyl]amino]propyl-trimethylazanium;methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.C[N+](C)(C)CCCNC(=O)[C@H](C)C1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCHZLHDQGXJAAP-XFULWGLBSA-N 0.000 claims description 2
- ZVBRKKUDZPQBRZ-UNTBIKODSA-N 3-[[(2r)-2-[4-(cyclopentylmethyl)phenyl]propanoyl]amino]propyl-trimethylazanium;iodide Chemical compound [I-].C1=CC([C@H](C(=O)NCCC[N+](C)(C)C)C)=CC=C1CC1CCCC1 ZVBRKKUDZPQBRZ-UNTBIKODSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GHCVDAJWXCXGEN-UHFFFAOYSA-N CN(C)NC1CCCC1 Chemical compound CN(C)NC1CCCC1 GHCVDAJWXCXGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 claims description 2
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- XWBIZYHDVFHTID-UHFFFAOYSA-M butyl(trimethyl)azanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](C)(C)C XWBIZYHDVFHTID-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- ITKDGNDHTCDLFN-ZMBIFBSDSA-N cyclohexylmethyl-dimethyl-[3-[[(2r)-2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoyl]amino]propyl]azanium;iodide Chemical compound [I-].C1=CC(CC(C)C)=CC=C1[C@@H](C)C(=O)NCCC[N+](C)(C)CC1CCCCC1 ITKDGNDHTCDLFN-ZMBIFBSDSA-N 0.000 claims description 2
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- UMSGVWVBUHUHEH-UHFFFAOYSA-M ethyl(trimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](C)(C)C UMSGVWVBUHUHEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- GNVRJGIVDSQCOP-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-methylethanamine Chemical compound CCN(C)CC GNVRJGIVDSQCOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ISRXMEYARGEVIU-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C)C(C)C ISRXMEYARGEVIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- JKEBMAGXVDRAPC-XFULWGLBSA-N 3-[[(2r)-2-[2-(2,6-dichloroanilino)phenyl]propanoyl]amino]propyl-trimethylazanium;iodide Chemical compound [I-].C[N+](C)(C)CCCNC(=O)[C@H](C)C1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl JKEBMAGXVDRAPC-XFULWGLBSA-N 0.000 claims 1
- SPWUDCFOAPCPLT-NJPRBYKHSA-N CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(NCCC[C@H]2N(C)CCOC2)=O)C=C1.I Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(NCCC[C@H]2N(C)CCOC2)=O)C=C1.I SPWUDCFOAPCPLT-NJPRBYKHSA-N 0.000 claims 1
- BMZUGFSNAABKBB-ZMBIFBSDSA-N CS([O-])(=O)=O.CC(C)Cc1ccc(cc1)[C@@H](C)C(=O)NCCC[N+](C)(C)CC1CCCCC1 Chemical compound CS([O-])(=O)=O.CC(C)Cc1ccc(cc1)[C@@H](C)C(=O)NCCC[N+](C)(C)CC1CCCCC1 BMZUGFSNAABKBB-ZMBIFBSDSA-N 0.000 claims 1
- 206010018367 Glomerulonephritis chronic Diseases 0.000 claims 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- XMXGJNCYISPPDR-UNTBIKODSA-N ethyl-dimethyl-[3-[[(2r)-2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoyl]amino]propyl]azanium;iodide Chemical compound [I-].CC[N+](C)(C)CCCNC(=O)[C@H](C)C1=CC=C(CC(C)C)C=C1 XMXGJNCYISPPDR-UNTBIKODSA-N 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 claims 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- GAUKKFMRLMOULV-UHFFFAOYSA-N 1-iodopiperidine Chemical compound IN1CCCCC1 GAUKKFMRLMOULV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLPUMVFEVOSYNP-UHFFFAOYSA-M (4-aminophenyl)-trimethylazanium;hydron;chloride;iodide Chemical compound Cl.[I-].C[N+](C)(C)C1=CC=C(N)C=C1 YLPUMVFEVOSYNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 2
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-LLVKDONJSA-N (2r)-2-(3-benzoylphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- IUISTMZCVYVSRL-GMUIIQOCSA-N (2r)-n-[3-(4-methylmorpholin-4-ium-4-yl)propyl]-2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanamide;iodide Chemical compound [I-].C1=CC(CC(C)C)=CC=C1[C@@H](C)C(=O)NCCC[N+]1(C)CCOCC1 IUISTMZCVYVSRL-GMUIIQOCSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010078546 Complement C5a Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- UQSRTRUMUFIJFQ-UHFFFAOYSA-N OC1=CC=CC2=C1N=NN2.I Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2.I UQSRTRUMUFIJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O Piperidinium(1+) Chemical compound C1CC[NH2+]CC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- IABZFPLSDXDLRS-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1CCCCC1 IABZFPLSDXDLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000815 hypotonic solution Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N iodomethylbenzene Chemical compound ICC1=CC=CC=C1 XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-SNVBAGLBSA-N levibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- YZHIFLREQAZKAB-UNTBIKODSA-N methanesulfonate;(2r)-n-[3-(4-methylthiomorpholin-4-ium-4-yl)propyl]-2-(3-propan-2-ylphenyl)propanamide Chemical compound CS([O-])(=O)=O.CC(C)C1=CC=CC([C@@H](C)C(=O)NCCC[N+]2(C)CCSCC2)=C1 YZHIFLREQAZKAB-UNTBIKODSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 description 1
- UHRTUOQJNRWDMI-PKLMIRHRSA-N trimethyl-[3-[[(2r)-2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoyl]amino]propyl]azanium;iodide Chemical compound [I-].CC(C)CC1=CC=C([C@@H](C)C(=O)NCCC[N+](C)(C)C)C=C1 UHRTUOQJNRWDMI-PKLMIRHRSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/44—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse angår forbindelser som er nyttig til inhibisjon av den kjemotaktiske aktivering indusert av fraksjonen C5a av komplement og fra andre kjemotaktiske proteiner (kjemokiner) som utviser sin virkning ved å aktivere en 7-transmembran-domene (7-TM) reseptor. Nevnte forbindelser er kvaternære ammoniumsalter av R-2-arylpropionamider nyttig til behandling av patologier som avhenger av kjemotaktisk aktivering av nøytrofiler og monocytter indusert av fraksjonen C5a i komplementet. Særlig er forbindelsene i henhold til oppfinnelsen nyttig til behandling av psoriasis, reumatoid artritt, ulcererende kolitt, akutt respiratorisk distressyndrom, ideopatisk fibrose, glomerulonefritt og til forhindring av skade forårsaket ved ischemi og reperfusjon.
Den foreliggende oppfinnelse angår (R)-2-aryl-propionamider med formel (I):
hvori
- Ar representerer fenyl eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl, benzoyl eller et 2-fenylamino-fenyl med formel (Ille):
der substituentene Pi og P2 er hydrogen eller indikerer at minst én av hver fenylgruppe hver uavhengig bærer mono- eller di-substitusjoner med klor-, fluor-og/eller trifluormetylgrupper; - R representerer hydrogen;
- X representerer:
lineær eller forgrenet Ci-C6-alkylen, eventuelt substituert med en CC^R/rgruppe eller med en CONHRs-gruppe hvori R5 representerer hydrogen, lineær eller forgrenet C2-C6-alkyl, hvor R4 er hydrogen;
eller fenyl eller en fenylmetylengruppe med formel:
- Ri, R.2 og R3 er uavhengig lineære eller forgrenede Ci-C6-alkyl, eventuelt substituert med et C3-C7-sykloalkyl eller fenyl;
eller Ri og R2 sammen med N-atomet som det er bundet til danner en nitrogenholdig 3-7 leddet heterosyklisk ring med formel (II) og R3 uavhengig har betydningen som definert ovenfor, eller R, R2 og R3 er C2-C7-alkenyl
hvori Y representerer en enkeltbinding, en metylengruppe eller et oksygenatom, og p betegner et helt tall fra 0 til 3;
Z" betegner et farmasøytisk akseptabelt motion av kvaternære ammoniumsalter.
Oppfinnelsen gjelder også et farmasøytisk preparat som inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen i blanding med en passende bærer derav.
I tillegg gjelder oppfinnelsen en fremgangsmåte til fremstilling av (R)-2-aryl-propionamidforbindelser med formel (I): hvori Ar, X, Ri, R2, R3 har betydningen som angitt ovenfor, der fremgangsmåten omfatter reaksjon av amider med formel (IV)
med forbindelser med formel R3Z, hvori Z er en konvensjonell avspaltningsgruppe så som klor, brom, jod, metansulfonat, p-toluensulfonat, sulfat.
I den generelle formel (II)
- representerer Y en enkeltbinding, en metylengruppe, et oksygenatom, et nitrogenatom eller et svovelatom - p representerer et helt tall fra 0 til 3; - Z representerer konvensjonelle anioner brukt som motioner til kvaternære ammoniumsalter som er farmasøytisk akseptable, så som f.eks. halogenidioner Cl", I", Br", sulfatanionet eller anioner avledet fra sulfonsyrer så som metansulfonat eller p-toluensulfonat.
Foretrukne forbindelser i henhold til oppfinnelsen er de hvori:
R er hydrogen;
X er:
- en lineær Ci-C6-alkylen, fortrinnsvis C2-C4, eventuelt substituert på Ci med en -C02R4-gruppe som definert ovenfor; - en lineær Ci-C6-alkylen, eventuelt substituert på Ci ved en -CONHRs-gruppe hvori R5 er OH; - 2-butynylen, cis-2-butenylen, trans-2-butenylen; - 3-oksa-pentylen, 3-tio-pentylen, 3-oksa-heksylen, 3-tio-heksylen; - (CH2)m-CO-NH-(CH2)n- hvori m og n er hver uavhengig et helt tall fra 2 til 3; - (CHR')-CONH-(CH2)n hvori n er et helt tall fra 2 til 3 og R' er et metyl, som har absolutt konfigurasjon R eller S;
- en fenyl- eller fenylmetylengruppe med formel:
- eller X, som sammen med N-atomet danner en azosykloalifatisk ring, fortrinnsvis l-metyl-piperidin-4-yl eller l,5-tropan-3-yl;
Foretrukne forbindelser er, i tillegg de hvori NRjR2R3-grupper representerer et trimetylammonium, trietylammonium, N-metyl-N,N-dietylammonium, N-metyl-N,N-diisopropylammonium, N-sykloheksylmetyl-N,N-dimetylammonium, N-syklopentylamino-N,N-dimetylammonium, N-metyl-1 -piperidin, N-etyl-l-piperidin, N-metyl-4-morfolin, N-metyl-4-tiomorfolin, N-benzyl-N,N-dimetylammonium, N-allyl-1 -piperidin, 4-oksy-N-metyl-piperidingruppe.
Eksempler på særlig foretrukne arylgrupper omfatter: 4-isobutylfenyl, 4-sykloheksylmetylfenyl, 4-(2-metyl)allyl-fenyl, 3-fenoksyfenyl, 3-benzoyl-fenyl, 3-acetyl-fenyl, de enkle (R) (S) diastereoisomerer og den diastereoisomere (R,S) blanding av 3-C6H5-CH(OH)-fenyl, 3-CH3-CH(OH)-fenyl, 5-C6H5-CH(OH)-tienyl, 4-tienyl-CH(0H)-fenyl, 3-(pyrid-3-yl)-CH(OH)-fenyl, 5-benzoyl-tien-2-yl, 4-tienoyl-fenyl, 3-nikotinoyl-fenyl, 2-fluor-4-fenyl, 6-metoksy-2-naftyl, 5-benzoyl-2-acetoksy-fenyl, 5-benzoyl-2-hydroksy-fenyl, 4-syklopentyl-fenyl, 4-(2-okso-syklopentyl)-fenyl, 4-(2-okso-sykloheksyl)-fenyl.
Særlig foretrukne arylgrupper med formel (Illb) er fenylgrupper 3-substituerte med: isoprop-l-en-l-yl, isopropyl, pent-2-en-3-yl; pent-3-yl; 1-fenyletylen-l-yl; a-metylbenzyl.
Særlig foretrukne aryler med formel (Ille) er: 2-(2,6-diklor-fenyl-amino)-fenyl; 2-(2,6-diklor-fenyl-amino)-5-klor-fenyl; 2-(2,6-diklor-3-metyl-fenyl-amino)-fenyl; 2-(3-trifluormetyl-fenyl-amino)-fenyl. Eksempler på P2-substituerte fenylgrupper omfatter fenylgrupper substituert med 1-3 halogenatomer, Ci-C4-alkylgrupper, metoksy, trifluormetyl, nitro, cyano, haloalkoksy.
Særlig foretrukne forbindelser i henhold til oppfinnelsen er: (R)-{3-[2-(4-isobutylfenyl)-propionylamino]propyl}-trimetylammoniumjodid; (R)- { 3-[2-(3 -benzoylfenyl)-propionylamino]propyl} -trimetylammoniumj odid; (R)-{3-[2-(4-isobutylfenyl)-propopnylamino]propyl}-N-etyl-N,N-dimetylammoniumjodid;
(R)-{3-[2-(4-isobutylfenyl)-propionylamino]propyl}-N-sykloheksylmetyl-N,N-dimetylamminiumjodid;
(R)-{3-[2-(4-syklopentylmetylfenyl)-propionylamino]propyl}-trimetylammoniumj odid;
(R)- { 3 - [2-(3 -benzoylfenyl)-propionylamino]propyl} -N-isopropyl-N,N-dimetylammoniumjodid;
(R)-{3-[2-(4-isobutylfenyl)-propionylamino]butyl-trimetylammoniumjodid; (R)-{3-[2-(4-isobutylfenyl)-propionylamino]propyl}-l-metyl-piperidinjodid; (R)-{3-[2-(3-benzoylfenyl)-propionylamino]propyl}-l-metylpiperidinjodid; (R)- { 3 -[2-(4-isobutylfenyl)-propionylamino]propyl} -4-metyl-morfoliniumj odid; (R)-{3-[2-(3-isopropylfenyl)-propionylamino]propyl}-4-metyl-tiomorfoliniummetansulfonat;
(R)-{3-[2-(4-isobutylfenyl)-propionylamino]etyl-trimetylamminiumbromid; (R)-2-[(4-isobutylfenyl)-propionylamino]-l,l-dimetyl)piperidinium-p-toluensulfonat;
(R),(S')-2-(4-isobutylfenyl)-N-[(l-karboksy-2"-N,N,N-trimetylammonium)etyl]propionamidmetansulfonat;
R(-)-2-[(4-isobutylfenyl)-N-(trimetylammoniummetyl)metylamid] propionamidjodid;
(R)(3-{2-[2(2,6-diklorfenylamino)-fenyl]-propionylamino}-propyl)-trimetylammoniummetansulfonat;
(2R), (4"S)l-{4-karboksy-4-[2-(4-isobutyl-fenyl)-propionylamino]butyl}-l-metyl-
piperidinjodid;
R(-)- {3 - [2-(4' -isobutylfenyl)-propionylamino] -propyl} -(N-benzyl)-N,N-dimetylammoniumjodid;
2R-{3-[2-(4'-isobutylfenyl)-propionylamino]-propyl} -(1' 'metyl-4'' karboksyamid) piperidinjodid;
(2R)- {3-[2-(4'-isobutylfenyl)-propionylamino]-propyl}-(1"-metyl-4'' karbonyl) piperidinjodid;
R(-)- {3 - [-(4' -isobutylfenyl)-propionylamino] -propyl} -trietylammoniumj odid; R(-)-{3-[2-(4'-isobutylfenyl)-propionylamino]-propyl}-l-allylpiperidiniumbromid; R(-)-2- [(4' -isobutyl)fenyl] -N- [4 " -N,N,N-trimetylaminofenyl]propionamidj odid; R(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-[4"-N,N,N-trimetylaminometylfenyl] propionamidjodid.
Kjente metoder for alkylering av tertiære amingrupper (Menschutkin-reaksjonen) blir brukt til fremstilling av formel (I) forbindelser; forbindelser med formel (IV), hvori Ar, R, Ri, R2 og X er som definert ovenfor, blir reagert med forbindelser med formel R3Z hvor R3 er definert som ovenfor og Z er en konvensjonell avspaltingsgruppe så som klorid, bromid, jodid, metansulfonat, p-toluensulfonat eller sulfat.
Alkyleringsreaksjonen blir normalt utført ved romtemperatur ved å bruke konvensjonelle protiske eller aprotiske, fortrinnsvis vannfrie oppløsningsmidler eller deres blandinger, eventuelt i nærvær av en sterk ikke-nukleofil base. Alternativt kan noen av forbindelsene med formel (I) oppnås ved å starte fra forbindelser med formel (IV) ved reaksjon med Michael-type umettede substrater katalysert ved mineralsyrer så som HC1 eller HN03.
Fremstillingen av forbindelser med formel (IV) er beskrevet i internasjonal patentsøknad PCT/EP02/01974. Noen av forbindelsene med formel (IV) er nye med hensyn på spesifikke forbindelser beskrevet i ovennevnte patentsøknad, og ble fremstilt med fremgangsmåten beskrevet nedenfor i fremstillingsavsnittet.
Det er forstått at det er syntesen av forbindelser med formel (I) som starter fra amidene med formel (IV) hvori substituentene Ri og R2 kan være -H uavhengig er inkludert i prosessen. Hvis ønsket kan de primære og sekundære aminer omsettes under betingelser av uttømmende alkylering med forbindelser med formel R3Z for å gi forbindelsen i henhold til oppfinnelsen med formel (I) hvori minst to av residuene definert som Ri, R2 og R3 er like. Reaksjonen ble utført under de samme betingelser som beskrevet for konversjon av amider med formel (IV) til forbindelser i henhold til oppfinnelsen med formel (I).
Alternativt kan de primære eller sekundære amider med formel (IV) konverteres til formel (I) forbindelser i to påfølgende trinn. I det første trinnet med mono- eller dialkylering blir reaksjonen utført ved romtemperatur eller ved oppvarming i nærvær av én eller to ekvivalenter av R2Z-alkyleringsmiddel, avhengig av graden av substitusjon på startamingruppen. Reaksjonene blir utført i konvensjonelle protiske eller aprotiske, fortrinnsvis vannfrie oppløsningsmidler eller deres blandinger, eventuelt i nærvær av en sterk ikke-nukleofil base.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen med formel (I) ble evaluert in vitro for sin evne til å inhibere kjemotaksis av polymorfonukleære leukocytter (heretter referert til som PMN) og monocytter indusert av fraksjonene av komplementet C5a og C5a-desArg. For denne hensikt, ble, for å isomere PMN fra heparinisert humant blod tatt fra friske voksne frivillige, mononukleater fjernet ved hjelp av sedimentering på dekstran (i henhold til fremgangsmåten beskrevet av W.J. Ming et al., J. Immunol., 138, 1469, 1987) og røde blodceller med en hypoton oppløsning. Cellevitaliteten ble beregnet ved eksklusjon med Trypanblått, mens forholdet til de sirkulerende polymorfonukleasene ble beregnet på cytosentrifugat etter farging med DiffQuick.
Humane rekombinante fraksjoner C5a og C5a-desArg (Sigma) ble brukt som stimulerende middel i kjemotaksiseksperimentene og ga praktisk talt identiske resultater.
Det lyofiliserte C5a ble oppløst i et volum av HBSS som inneholdt 0,2 % bovint serumalbumin BSA for således å oppnå en stamløsning som har en konsentrasjon på 10<5>M som skal fortynnes i HBSS til en konsentrasjon på IO"<9> M for kj emotaksisassayer.
I kjemotaksiseksperimentene ble PMN inkubert med forbindelsene i henhold til oppfinnelsen med formel (I) i 15' ved 37°C i en atmosfære som inneholder 5 % C02.
Den kjemotaktiske aktivitet til C5a ble evaluert på humane sirkulerende polymorfe nukleater (PMN) resuspendert i HBSS med en konsentrasjon på 1,5 x IO<6> PMN pr. ml.
Under kjemotaksisassayet (i henhold til W. Falket et al., J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980) ble PVP-frie filtere med en porøsitet på 5 um og mikrokammere egnet for replikasjon anvendt.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen i formel (I) ble evaluert med en konsentrasjon mellom IO"<6> og 10"<10> M; og med denne hensikt ble de tilsatt, med samme konsentrasjon, både til de lavere porer og de øvre porer i mikrokammeret. Brønnene i den nedre del inneholder oppløsningen av C5a eller den enkle bæreren mens de i øvre del inneholder suspensjonen av PMN.
Inhibisjon av C5a-indusert kjemotaktisk aktivitet av de individuelle forbindelsene i henhold til oppfinnelsen med formel (I) ble evaluert ved å inkubere mikrokammere for kjemotaksis i 60 min. ved 37°C i en atmosfære som inneholder 5 % CO2.
Evaluering av evnen til forbindelsen i henhold til oppfinnelsen med formel (I) til å inhibere C5a-indusert kjemotaksis av humane monocytter ble utført i henhold til fremgangsmåten beskrevet av Van Damme J. et al. (Eur. J. Immunol., 19, 2367, 1989). Inhibisjon av C5a-indusert kjemotaktisk aktivitet av de individuelle forbindelsene i henhold til oppfinnelsen med formel (I) mot humane monocytter ble evaluert ved en konsentrasjon mellom IO"<6> og 10"<10> M ved å inkubere mikrokamre for kjemotaksis i 120 min. ved 37°C i en atmosfære som inneholdt 5 % CO2.
Ved hjelp av f.eks. inhibisjonsdata for kjemotaksis av PMN (C=10"<6> M) av noen representative forbindelser i henhold til oppfinnelsen er rapportert i følgende tabell:
Forbindelser med formelen (I), evaluert ex vivo i blodet in toto i henhold til fremgangsmåten beskrevet av Patrignani et al., i J. Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705, 1994. ble funnet å være totalt inneffektive som inhibitorer av syklooksygenase (COX) enzymer.
I nesten alle tilfeller interfererte ikke forbindelsen med formel (I) med produksjon av PGE2 indusert i murine makrofager ved lipopolysakkaridstimulering (LPS, 1 u.g/ml) ved en konsentrasjon mellom IO"<5> og IO"<7> M. Inhibisjon av produksjonen av PGE2 som kan registreres er for det meste på grensen av statistisk signifikans og ofte under 15-20 % av basalverdien.
Det er derfor en ytterligere hensikt med foreliggende oppfinnelse anvendelse av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen som legemidler.
I lys av de eksperimentelle resultatene diskutert ovenfor og rollen utført av komplementkaskaden, nemlig dens fraksjon C5a i fremgangsmåten som involverer aktivering og infiltrasjon av nøytrofiler, er forbindelsene i henhold til oppfinnelsen særlig nyttig til behandling av sykdommer så som psoriasis (R. J. Nicholoff et al., Am. J. Pathol., 138, 129, 1991), pemfigus og pemfigoid reumatoid artritt (M. Selz et al., J. Clin. Invest., 87, 463, 1981). intestinale kroniske inflammatoriske patologiske tilstander så som ulcererende kolitt (Y. R. Mahida et al., Clin. Sei., 82, 273, 1992). akutt respiratorisk distressyndrom og ideopatisk fibrose (E. J. Miller, tidligere sitert, og P. C. Carré et al., J. Clin. Invest., 88, 1882, 1991), cystisk fibrose, kronisk obstruktiv lungesykdom, glomerulonefritt (T. Wada et al., J. Exp. Med., 180, 1135, 1994) og til forhindring og behandling av skader forårsaket av ischemi og reperfusjon.
Forbindelsene med formel (IV) for sin anvendelse som legemidler er beskrevet i internasjonal patentsøknad PCT/EP02/01974. De nye amidene med formel (IV) beskrevet nedenfor i preparatavsnittet har biologisk aktivitet sammenlignet med den til amider beskrevet i ovennevnte patentsøknad og kan anvendes for behandling av de samme patologiske tilstander.
Med denne hensikt er forbindelsene i henhold til oppfinnelsen med formelen (I) egnet formulert i farmasøytiske sammensetninger ved å bruke konvensjonelle teknikker og eksipienter så som de beskrevet i "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook" MACK Publishing, New York, 18. utgave, 1990.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan administreres ved intravenøs injeksjon, så som en bolus, i dermatologiske preprater (kremer, hudvann, sprayer og salver), ved inhalasjon så vel som oralt i form av kapsler, tabletter, sirup, formuleringer for kontrollert frigjøring og liknende.
Den gjennomsnittelige daglige dose avhenger av flere faktorer så som alvorligheten av sykdommen, og pasientens tilstand, alder, kjønn og vekt. Dosen vil generelt variere fra 1-1500 mg av forbindelsene med formel (I) pr. dag, eventuelt oppdelt i flere administreringer. Høyere doser kan administreres for lange perioder av gangen takket være den lave toksisiteten til forbindelsen i henhold til oppfinnelsen.
De følgende eksempler og preparater tjener til å illustrere oppfinnelsen.
Av konvensjon viser enkeltbegynnelsene (f.eks. R', S', S", etc.) de absolutte konfigurasjonene tilstede i substituent Ri i forbindelsen i henhold til oppfinnelsen med formel (I).
Forkortelser: THF: tetrahydrofuran; DMF: dimetylformamid; EtAc: etylacetat, HOBZ: hydroksybenzotriazol, DCC: disykloheksylkarbodiimid.
Materialer og metoder
Aminene brukt som reagenser i fremstilling av forbindelser med formel (IV) er kjente produkter, generelt kommersielt tilgjengelig eller de kan fremstilles i henholdt il fremgangsmåter beskrevet i litteraturen.
Syntese av 2-aryl-propionsyrer med formel <(>-Ar3-C(CH3)H-C02H og av deres R-enantiomerer er rapportert i internasjonal patentsøknad PCT/EP01/01285.
Den optiske oppløsningen ble utført ved hjelp av saltdannelse med R(+)-N-metylbenzylamin i henhold til fremgangsmåten beskrevet av Akguen et al., Arzneim. Forsch., 46:9 891-894, 1996.
FREMSTILLINGER
Fremstilling av omega- aminoalkylamider av R- 2- arylpropionsyre som mellomprodukter
Fremstillingen av forbindelser med formel (IV) er beskrevet i internasjonal patentsøknad PCT/EP02/01974. Noen forbindelser med formel (IV) er nye og beskrevet for første gang i foreliggende patentsøknad.
Eksempler på fremstilling av nye amider med formel (IV) er rapportert nedenfor.
FREMSTILLING 1
R(-)-2-[(3-benzoyl)fenyl]-N-[3"-(N',N'-dimetylamino)propyl]propionamid Hydroksybenzotriazol (0,604 g, 3,93 mmol) og N,N-disykloheksylkarbodiimid (0,81 g, 3,93 mmol) blir tilsatt en oppløsning av R(-)-ketoprofen (1 g, 3,93 mmol) i vannfri diklormetan (25 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min.; N,N-dimetyl-l,3-propandiamin (0,49 ml, 3,93 mmol) blir tilsatt den dannede suspensjonen. Den resulterende suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Disykloheksylurea (DCU) blir deretter avfiltrert under vakuum og filtratet blir inndampet ved redusert trykk, råoljeresiduet blir tatt opp i acetonitril (20 ml) og blandingen etterlatt natten over ved T=4°C. Etter filtreringen av en ytterligere porsjon DCU blir filtratet igjen inndampet ved redusert trykk og residuet blir renset ved hjelp av flashkromatografi på silikagel (eluent CHC13/CH30H 8:2); R(-)-2-[(3'-benzoyl)fenyl]-N-[3"-(N',N'-dimetylamino)propyl]-propionamid (0,997 g, 2,94 mmol) blir oppnådd som en klar olje. Utbytte 75 %
[<x]D = -20 (c = 0,9; CH3OH)
'H NMR (CDCI3) 8 7,90-7,40 (m, 9H); 7,25 (s, 1H, CONH); 3,65 (m, 1H); 3,36 (m, 2H); 2,38 (m, 2H); 2,20 (s, 6H); 1,62 (m, 5H).
På lignende måte ble følgende forbindelser også fremstilt:
R(-)-2-[(3'-benzoyl)fenyl]-N-(3"-N"'-piperidinopropyl)-propionamid
Utbytte 80 %
[a]D = -47,5 (c = 0,3; CH3OH)
•h NMR (CDCI3) 8 7,85-7,42 (m, 9H + CONH); 3,80 (m, 1H); 3,57-3,28 (m, 4H); 2,85 (m, 2H); 2,10 (m, 2H); 1,65 (m, 11H).
R(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-[3"-N'-(4",4"-piperidindiol)-propyl]-propionamid
[a]D = -19,5 (c= l;CH3OH)
"H NMR (DMSO-d6) 8 8,05 (t, 1H, J = 6 Hz, CONH); 7,25 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,08 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,55 (m, 1H); 3,40 (m, 2H); 3,35-3,25 (m, 6H); 2,38 (d, 2H, J = 7
Hz); 2,05 (m, 4H); 1,85 (m, 1H); 1,50 (m, 2H); 1,35 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,87 (d, 6H, J = 7 Hz).
R(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-[3"-N'-(4"-karboksyamidopiperidin)-propyl]propionamid
[a]D = -28,5 (c= l;CH3OH)
'H NMR (DMSO-d6) 8 8,45 (d, 2H, J = 8 Hz), CONH2); 8,10 (t, 1H, J = 6 Hz, CONH); 7,35 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,20 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,65 (m, 1H); 3,42 (m, 2H); 3,15-2,90 (m, 6H); 2,35 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,15 (m, 1H); 1,80 (m, 1H); 1,55 (m, 6H); 1,35 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,85 (d, 6H, J = 7 Hz).
R(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-[4"-N,N-dimetylaminometylfenyl]-propionamid [oc]D = -35(c=l;CH3OH)
'H NMR (CDC13): 8 7,82 (dd, 1H, J, = 8,4 Hz, J2 = 2 Hz); 7,55 (d, 1H, J = 2 Hz); 7,20 (m, 2H); 7,10 (m, 2H); 6,85 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 6,15 (bs, 1H, CONH); 3,70 (s, 2H); 3,50 (m, 1H); 3,20 (s, 6H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,88 (m, 1H); 1,50 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,85 (d, 6H, J = 7 Hz).
EKSEMPLER
KVATERNÆRE SALTER AV OMEGA-AMINOALKYLAMIDER AV R-2-ARYL-PROPIONSYRER
Eksempel 1
R(-)-{3-[2-(4'-isobutylfenyl)-propyonylamino]-propyl}-l-metyI-piperidinjodid R(-)-(2- [(4' -isobutyl)fenyl] -N- [3 " -N' -(N' -mety l)piperidinpropyl] -propionami d (0,095 g, 0,287 mmol) blir oppløst i et vannfritt tetrahydrofuran (6 ml) under inert atmosfære. Metyljodid (0,1 ml, 1,61 mmol) blir tilsatt løsningen og løsningen blir omrørt ved romtemperatur i 18 timer inntil utgangsreagenset ikke lenger er detekterbart. Oppløsningsmidlet ble deretter inndampet ved redusert trykk og residuet blir tatt opp i isopropyleter. Et hvitt bunnfall dannes som blir omrørt i 6 timer. Bunnfallet blir filtrert og tørket under vakuum ved T = 40°C for å gi R(-)-2-[(4' -isobutyl)fenyl] -N- [3 " -N' -(N' -metyl)-piperidinopropyl]propionamidj odid (0,114 g; 0,24 mmol) som et klart gult voksaktig fast stoff.
Utbytte 84 %
[oc]D = -12(c = 0,7; CH3OH)
'H NMR (DMSO-d6) 8 8,05 (t, 1H, J = 6 Hz, CONH); 7,25 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,08 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,55 (m, 1H); 3,25-3,02 (m, 8H); 2,90 (s, 3H); 2,38 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85-1,55 (m, 7H); 1,50 (m, 2H); 1,35 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,88 (d, 6H, J = 7 Hz).
De følgende forbindelser ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten rapportert ovenfor: R(-)-{3-[2-(4'-isobutylfenyl)-propionylainino]-propyl}-trimetylammoiiiumjodid Smp. 105-110°C
[a]D = -17(c= 1,0; CH3OH)
'H NMR (CDCI3) 8 7,42 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,20 (t, 1H, J = 6 Hz, CONH); 7,07 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,83 (m, 1H); 3,77 (m, 2H); 3,55-3,20 (m, 2H); 3,18 (s, 9H); 2,40 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,05 (m, 2H); 1,83 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,9 (d, 6H, J = 7 Hz).
R(-)-{3- [2-(4'-isobutylfenyl)-propionylamino] -butyl}-trimetylammoniumj odid Smp. 100-103°C
[a]D = -25 (c= 1,0; CH3OH)
'H NMR (CDCI3) 8 7,25 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,09 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,18 (s, 1H, CONH); 3,61 (m, 1H); 3,28 (m, 2H); 3,12 (m, 2H); 3,08 (s, 9H); 2,44 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,81 (m, 1H); 1,75 (m, 4H); 1,50 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,88 (d, 6H, J = 7 Hz).
R(-)-2-[(4'-isobutylfenyl)-propionylamino]-l,l-dimetylpiperidinjodid
Smp. 80-85°C
[ct]D = -7 (c=l,2; CH3OH)
'H NMR (DMSO-d6) 8 7,91 (d, 1H, J = 7 Hz, CONH); 7,22 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,08 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,80 (m, 1H); 3,53 (m, 1H); 3,35-3,30 (m, 4H); 3,08 (s, 3H); 3,00 (s, 3H); 2,40 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,95-1,65 (m, 5H); 1,3 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,87 (d, 6H, J = 7 Hz).
R(-)-{3-[2-(4'-isobutylfenyl)-propionylamino]-propyl}-4-metylmorfoliniumjodid
Smp. 84-87°C
[a]D = -17(c = 0,5;CH3OH)
'H NMR (CDCI3) 8 7,45 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,02 (m, 3H, CONH + 2Har.); 4,25 (m, 2H); 3,92 (m, 1H); 3,88 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 3,53 (m, 1H); 3,35 (m, 2H); 3,15 (m, 1H); 3,00 (s, 3H); 2,92-2,70 (m, 4H); 2,40 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,15 (m, 2H); 1,88 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,92 (d, 6H, J = 7 Hz).
R(-)-2[(4'-isobutylfenyl)-N-(trimetylammoniummetyl)-metylamid]-propionamidjodid
Smp. 70-72°C
[a]D = -18 (c = 1,0; CH3OH)
'H NMR (DMSO-d6) 8 7,22 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,11 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,25 (bs, 2H, CONH); 3,57 (m, 1H); 3,30 (m, 2H); 3,10 (s, 9H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,40 (m, 2H); 1,88 (m, 1H); 1,75 (m, 2H); 1,52 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,92 (d, 6H, J = 7 Hz).
R(-)-{3-[2-(3'-benzoylfenyl)-propionylamino]-propyl}-trietylammoniumjodid Smp. 62-65°C
[a]D = -16,3 (c = 1,0; CH3OH)
'H NMR (DMSO-d6) 8 8,20 (t, 1H, J = 7 Hz, CONH); 7,81-7,47 (m, 9H); 3,75 (m, 1H); 3,27-3,05 (m, 4H); 3,00 (s, 9H); 1,85 (m, 2H); 1,37 (d, 3H, J = 7 Hz).
R(-)-{3-[2-(3-benzoylfenyI)propionylamino] -propyl)]-1-metylpiperidinj odid Smp. 69-73°C
[a]D = -10(c = 0,6; CH3OH)
'H NMR (DMSO-de) 8 8,18 (t, 1H, J = 7 Hz, CONH); 7,80-7,47 (m, 9H); 3,70 (m, 1H); 3,28-3,05 (m, 8H); 2,92 (s, 3H); 1,87-1,53 (m, 6H)M 1,42 (m, 2H); 1,38 (d, 3H, J = 7 Hz).
R(-)-{3-{2-[2-(2,6-diklorfenylamino)-fenyl]-propionylamino}-propyl)-trimetylammoniumjodid
[a]D = - 15 (c = 1,0; CH3OH)
'H NMR (DMSO-d6) 8 8,48 (m, 1H, CONH); 8,27 (s, 1H, NH); 7,52 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,18 (q, 2H, Jl = 8 Hz, J2 = 16 Hz); 7,05 (t, 1H, J = 7 Hz); 6,88 (t, 1H, J = 7 Hz); 6,30 (d, 1H, J = 8 Hz); 3,75 (m, 1H); 3,30 (m, 11H); 3,21 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 1,64 (d, 3H, J = 7Hz).
(2R), (4"S) 1-{4-karboksy-4-[2-(4-isobutyl-fenyl)-propionylamino]-butyl}-l-metyl-piperidinjodid
[oc]D = -9,5 (c= 1,0; CH3OH)
'H NMR (DMSO-de): 8 8,66 (bs, 1H, CONH); 7,22 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,5 (d, 2H, J = 8 Hz); 4,00 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 2,95 (m, 6H); 2,90 (s, 3H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,82 (m, 1H); 1,70-1,33 (m, 10H); 1,31 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,89 (d, 6H, J = 7 Hz).
(2R)-{3-[2-(4'-isobutylfenyl)-propionylamino]-propyl}-(l"-metyl-4"karbonyl)-piperidiniumjodid
[a]D = -39 (c= l;CH3OH)
'H NMR (DMSO-d6) 8 8,15 (t, 1H, J = 6 Hz, CONH); 7,28 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,12 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,80 (m, 1H); 3,70 (m, 2H); 3,35-3,25 (m, 6H); 3,18 (s, 3H); 2,35 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,12 (m, 4H); 1,85 (m, 1H); 1,50 (m, 2H); 1,37 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,87 (d, 6H, J = 7 Hz).
2R-{3-[2-(4'-isobutylfenyl)-propionylamino]-propyI}-(l"-metyl-4"-karboksyamid)-piperidinjodid
[<x]D = -25 (c= 1; CH3OH)
'H NMR (DMSO-d6) 8 8,74 (d, 2H, J = 8 Hz, CONH2); 8,18 (t, 1H, J = 6 Hz, CONH); 7,30 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,22 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,75 (m, 1H); 3,45 (m, 2H); 3,35 (s, 3H); 3,20-3,00 (m, 6H); 2,38 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,15 (m, 1H); 1,90 (m, 1H); 1,75 (m, 6H); 1,35 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,85 (d, 6H, J = 7 Hz).
R(-)-2-[(4'-isobutyl)-fenyl]-N-[4"-N,N,N-trimetylaminometylfenyl]-propionamidj odid
[ot]D = -23 (c= 1; CH3OH)
'H NMR (DMSO-d6): 8 7,80 (dd, 1H, J, = 8,4 Hz, J2 = 2 Hz); 7,55 (d, 1H, J = 2
Hz); 7,24 (m, 2H); 7,10 (m, 2H); 7,00 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 6,20 (bs, 1H, CONH); 3,70 (s, 2H); 3,50 (m, 1H); 3,20 (s, 9H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,88 (m, 1H); 1,50 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,85 (d, 6H, J = 7 Hz).
Eksempel 2
Den følgende forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, men ved å bruke etyljodid som reagensen: R(-)-{3-[2-(4'-isobutylfenyl)-propionylamino]-propyl}trietylammoniumjodid Smp- 100-102°C
[ct]D = -19,5 (c= 1,0; CH2OH)
'H NMR (CDC13) 8 7,43 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,22 (t, 1H, J = 6 Hz, CONH); 7,10 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,83 (m, 1H); 3,77 (m, 2H); 3,55-3,35 (m, 2H); 3,15 (q, 6H, J = 7 Hz); 2,95 (t, 9H, J = 7 Hz); 2,42 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,05 (m, 2H); 1,85 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,9 (d, 6H, J = 7 Hz).
Eksempel 3
Den følgende forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, men ved å bruke benzyljodid som reagensen: R(-)-{3-[2-(4-'-isobutylfenyl)-propionyIamino]-propyl}-(N-benzyl)-N,N-dimety lammonium j odid
Smp. 97-100°C
[a]D = -12(c= 1,0; CH3OH)
'H NMR (CDCI3) 8 7,42 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,30-7,25 (m, 5H); 7,20 (t, 1H, J = 6 Hz, CONH); 7,07 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,85 (m, 1H); 3,72 (m, 2H); 3,68 (s, 2H); 3,55-3,32 (m, 2H); 3,20 (s, 6H); 2,40 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,05 (m, 2H); 1,83 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,9 (d, 6H, J = 7 Hz).
Eksempel 4
Den følgende forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, men ved å bruke sykloheksylmetylmetansulfonat som reagensen: R(-)-{3-[2-(4'-isobutylfenyl)-propionylamino]-propyl}-N-sykloheksylmetyl-N,N-dimetyl-ammoniummetansulfonat
[cc]D = -23 (c= 1,0; CH3OH)
•h NMR (DMSO-de) 8 7,44 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,20 (t, 1H, J = 6 Hz), CONH); 7,08 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,83 (m, 1H); 3,77 (m, 2H); 3,55-3,20 (m, 4H); 3,18 (s, 6H); 3,00 (s, 3H); 2,40 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,05 (m, 2H); 1,83 (m, 1H); 1,75 (m, 5H); 1,48 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,22 (m, 3H); 0,95 (m, 2H); 0,9 (d, 6H, J = 7 Hz).
Eksempel 5
Den følgende forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, men ved å bruke allylbromid istedenfor metyljodid
R(-)-{3-[2-(4'-isobutylfenyl)-propionylamino]-propyl}-l-allylpiperidinbromid [a]D = -14,5 (c = 0,5; CH3OH)
'H NMR (DMSO-d6) 8 8,05 (t, 1H, J = 6 Hz, CONH); 7,25 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,08 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,05 (m, 1H); 5,35 (d, 1H, J = 2 Hz); 5,15 (d, 1H, J = 2 Hz); 3,80 (d, 2H, J = 7 Hz); 3,55 (m, 1H); 3,25-3,02 (m, 8H); 2,38 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85-1,55 (m, 7H); 1,50 (m, 2H); 1,35 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,88 (d, 6H, J = 7 Hz).
Eksempel 6
Den følgende forbindelse ble fremstilt ved å starte fra (4-aminofenyl)trimetylammoniumjodidhydroklorid (kommersiell reagens): R(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-[4"-NNN-trimetylaminofenyl]-propionamidjodid Hydroksybenzotriazol (0,62 g; 4,58 mmol) blir tilsatt, ved T = 0°C, til en oppløsning av (R)(-)Ibuprofen (1,01 g; 5 mmol) i DMF (4,5 ml). Oppløsningen ble omrørt ved T = 0°C i 30 min., (4-aminofenyl)-trimetylammoniumjodidhydroklorid (1,433 g; 4,56 mmol) blir deretter tilsatt blandingen. N,N-disykloheksylkarbodiimid (1,02 g; 4,95 mmol) blir tilsatt gradvis i små porsjoner. Etter omrøring ved T = 0°C i 2 timer ble blandingen etterlatt for å oppvarmes til romtemperatur. Deretter ble den omrørt i 24 timer. DCU som er dannet blir filtrert av og DMF blir destillert av under redusert trykk. Residuet blir oppløst i H2O og omrørt i diisopropyleter (30 ml) natten over ved romtemperatur. Det dannede bunnfall blir filtrert under vakuum og tørket i ovn ved T = 40°C i 6 timer, og ga et hvitt fast stoff (1,67 g; 3,58 mmol).
[a]D = -31 (c=l;CH3OH)
'H NMR (DMSO-de): 8 7,85 (dd, 1H, J, = 8,4 Hz, J2 = 2 Hz); 7,62 (d, 1H, J = 2 Hz); 7,24 (m, 2H); 7,10 (m, 2H); 7,02 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 6,15 (bs, 1H, CONH); 3,50 (m, 1H); 3,25 (s, 9H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,52 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,90 (d, 6H, J = 7 Hz).
Claims (12)
1. (R)-2-aryl-propionamidforbindelser, karakterisert ved formel (I):
hvori - Ar representerer fenyl eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl, benzoyl eller et 2-fenylamino-fenyl med formel (Ille):
der substituentene Pi og P2 er hydrogen eller indikerer at minst én av hver fenylgruppe hver uavhengig bærer mono- eller di-substitusjoner med klor-, fluor-og/eller trifluormetylgrupper; - R representerer hydrogen; - X representerer:
lineær eller forgrenet Ci-C6-alkylen, eventuelt substituert med en CC^PM-gruppe eller med en CONHRs-gruppe hvori R5 representerer hydrogen, lineær eller forgrenet C2-C6-alkyl, hvor R4 er hydrogen;
eller fenyl eller en fenylmetylengruppe med formel: - Ri, R2 og R3 er uavhengig lineære eller forgrenede Ci-C6-alkyl, eventuelt substituert med et C3-C7-sykloalkyl eller fenyl;
eller Rj og R2 sammen med N-atomet som det er bundet til danner en nitrogenholdig 3-7 leddet heterosyklisk ring med formel (II) og R3 uavhengig har betydningen som definert ovenfor, eller R, R2 og R3 er C2-C7-alkenyl
hvori Y representerer en enkeltbinding, en metylengruppe eller et oksygenatom, og p betegner et helt tall fra 0 til 3;
Z" betegner et farmasøytisk akseptabelt motion av kvaternære ammoniumsalter.
2. (R)-2-arylpropionamidforbindelser som angitt i krav 1, karakterisert ved at Ar er valgt fra
4-isobutylfenyl, 3-benzoylfenyl, 3-isopropylfenyl, eller en substituent med formel (Ille) valgt fra 2-(2,6-diklorfenylamino)-fenyl, 2-(2,6-diklorfenylamino)-5-klorfenyl, 2-(2,6-diklor-3-metylfenylamino)-fenyl, 2-(3-trifluormetyl-fenylamino)-fenyl.
3. (R)-2-arylpropionamidforbindelser som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at X er en lineær C2-C4-alkylengruppe.
4. (R)-2-arylpropionamidforbindelser som angitt i ethvert av kravene 1-3, karakterisert ved at NR]R2R3-gruppen er et trimetylammonium, trietylammonium, N-metyl-N,N-dietylammonium, N-metyl-N,N-diisopropylammonium, N-sykloheksylmetyl-N,N-dimetylammonium, N-syklopentylamino-N,N-dimetylammonium, N-metyl-1 -piperidin, N-etyl-1 -piperidin, N-metyl-4-morfolin, N-metyl-4-tiomorfolin, N-benzyl-N,N-dimetylammonium, N-allyl-1-piperidin, 4-oksy-N-metyl-piperidingruppe eller X danner sammen med aminet N til hvilke det er bundet og med Ri-gruppen et nitrogen som inneholder 5-6 leddet heterosyklisk ring og substituentene R2 og R3 betegner uavhengig en metyl-eller sykloheksylrest
5. Forbindelse som angitt i ethvert av de foregående krav karakterisert ved at Z" er et halid valgt fra Cl-, I-, Br-, et sulfatanion, metansulfonat eller p-toluensulfonat.
6. Forbindelse som angitt i ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at den er valgt fra: (R)-(3{2-[2-(2,6-diklorfenylamino)-fenyl]propionylamino}propyl)-trimetylammoniumjodid, (R)- { 3 -[2-(4-isobutylfenyl)-fenyl]propionyl amino } propyl} - trimetylammoniumj odid, (R)- { 3 - [2-(3 -benzoylfenyl)-propionylamino]propyl} -trimetylammoniumj odid, (R)- {3 - [2-(4-isobutylfenyl)-propionylamino]propyl} -N-etyl-N,N-dimetylammoniumjodid, (R)-{3-[2-(4-isobutylfenyl)-propionylamino]propyl}-N-sykloheksylmetyl-N,N-dimetylammoniummetansulfonat, (R)- { 3 - [2-(4-isobutylfenyl)-propionylamino]propyl} -N-sykloheksylmetyl-N,N-dimetylammoniumjodid, (R)-{3-[2-(4-syklopentylmetylfenyl)-propionylamino]propyl}-trimetylammoniumjodid, (R)- {3 - [2-(3 -benzoylfenyl)-propionylamino]propyl} -N-isopropyl-N,N-dimetylammoniumjodid, (R)-{3-[2-(4-isobutylfenyl)-propionylamino]butyl-trimetylammoniumjodid, (R)- { 3 - [2-(4-isobutylfenyl)-propionylamino]propyl} -1 -metyl-piperidinj odid, (R)- { 3 - [2-(3 -benzoylfenyl)-propionylamono]propyl} -1 -metyl-piperidinj odid, (R)- {3 - [2-(4-isobutylfenyl)-propionylamino]propyl} -4-metyl-morfolinj odid, (R)-{3-[2-(3-isopropylfenyl)-propionylamino]propyl}-4-metyl-tiomorfolinmetansulfonat, (R)-3-[2-(4-isobutylfenyl)-propionylamino]etyl-trimetylammoniumbromid, (R)-2-[(4-isobutylfenyl)-propionylamino]-1,1 -dimetyl)piperidin-p-toluensulfonat, (R), (S')-2-(4-isobutylfenyl)-N-[(l-karboksy-2"-N,N,N- trimetylammonium)etyl]propionamidmetansulfonat, R(-)-2-[(4-isobutylfenyl)-N- (trimetylammoniummetyl)metylamid]propionamidjodid, (R)(3-{2-[2(2,6-diklorfenylamino)-fenyl]-propionylamino}-propyl)-trimetylammonium-metansulfonat, (2R),(4"S) l-{4-karboksy-4-[2-(4-isobutylfenyl)-propionylamino]butyl}-l-metylpiperi dinj odid,
{3 - [2-(4' -<is>obut<y>lfen<y>l)-pro<p>ion<y>lamino] -pro<p>yl} -(N-benzyl)-N,N-dimetylammoniumj odid,
2R-{3-[2-(4'-isobutylfenyl)-propionylamino]-propyl}-(l "-metyl-4"-karboksyamid)-piperidinjodid,
(2R)- { 3 - [2-(4' -isobutylfenyl)-propionylamino] -propyl} -(1" -metyl-4'' -karbonyl)-piperidinjodid, R(-)- {3 -[-(4' -isobutylfenyl)-propionyl amino] -propyl} -trietylammoniumj odid, R(-)- {3 -[2-(4' -isobutylfenyl)-propionylamino] -propyl} -1 -allylpiperidinbromid, R(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-[4''-N,N,N-trimetylaminofenyl]-propionamidjodid,
R(-)-2-[(4' -isobutyl)fenyl] -N- [4 " -N,N,N-trimetylaminometylfenyl] - propionamidjodid.
7. Forbindelse som angitt i ethvert av kravene 1-6,
karakterisert ved at den er til anvendelse som medikament.
8. Forbindelse som angitt i ethvert av kravene 1-7,
karakterisert ved at den er til anvendelse som inhibitor av kjemotakse av nøytrofiler og monocytter indusert ved C5a.
9. Forbindelse som angitt i ethvert av kravene 1-7,
karakterisert ved at den er til anvendelse i behandlingen av psoriasis, pemphigus og pemphigoid, reumatisk artritt, kronisk inflammatoriske patologier i tarmen inkludert ulserøs kolitt, akutt respiratorisk distressyndrom, idiopatisk fibrose, cystisk fibrose, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom og glomerulonefritt.
10. Forbindelse som angitt i ethvert av kravene 1-8,
karakterisert ved at den er til anvendelse i forebyggingen og behandlingen av skade som er forårsaket av iskemi og reperfusjon.
11. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det inneholder en forbindelse som angitt i ethvert av kravene 1 -6 i blanding med en passende bærer derav.
12. Fremgangsmåte til fremstilling av (R)-2-aryl-propionamidforbindelser med formel (I):
hvori Ar, X, Ri, R2, R3 har betydningen som angitt i krav 1, karakterisert ved at den omfatter reaksjon av amider med formel (IV)
med forbindelser med formel R3Z, hvori Z er en konvensjonell avspaltningsgruppe så som klor, brom, jod, metansulfonat, p-toluensulfonat, sulfat.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT2001MI002025A ITMI20012025A1 (it) | 2001-09-28 | 2001-09-28 | Sali di ammonio quaternari di omega-amminoalchilammidi di acidi r 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono |
PCT/EP2002/010746 WO2003029187A1 (en) | 2001-09-28 | 2002-09-25 | Quaternary ammonium salts of omega-aminoalkylamides of r-2-aryl-propionic acids and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20041609L NO20041609L (no) | 2004-04-20 |
NO328879B1 true NO328879B1 (no) | 2010-06-07 |
Family
ID=11448449
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20041609A NO328879B1 (no) | 2001-09-28 | 2004-04-20 | R-2-aryl-propionamidforbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling og farmasoytiske preparater som inneholder disse |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7026510B2 (no) |
EP (1) | EP1430020B1 (no) |
JP (1) | JP4405801B2 (no) |
AU (1) | AU2002338784B2 (no) |
CA (1) | CA2458035C (no) |
CY (1) | CY1117657T1 (no) |
DK (1) | DK1430020T3 (no) |
ES (1) | ES2573531T3 (no) |
HU (1) | HU230541B1 (no) |
IT (1) | ITMI20012025A1 (no) |
NO (1) | NO328879B1 (no) |
PL (1) | PL214275B1 (no) |
PT (1) | PT1430020E (no) |
RU (1) | RU2291857C2 (no) |
SI (1) | SI1430020T1 (no) |
WO (1) | WO2003029187A1 (no) |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1457485A1 (en) * | 2003-03-14 | 2004-09-15 | Dompé S.P.A. | Sulfonic acids, their derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
WO2004091597A2 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Method of treating irritable bowel syndrome (ibs) |
JP4871257B2 (ja) * | 2004-03-23 | 2012-02-08 | ドムペ・ファ.ル.マ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ | 2−フェニルプロピオン酸誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
AU2005315591B2 (en) * | 2004-12-15 | 2011-03-17 | Dompe' Farmaceutici S.P.A. | 2-arylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
EP1739078A1 (de) | 2005-05-30 | 2007-01-03 | Jerini AG | C5a-Rezeptor-Antagonisten |
US20090238763A1 (en) | 2006-07-09 | 2009-09-24 | Chongxi Yu | High penetration compositions and uses thereof |
US20090221703A1 (en) | 2006-07-09 | 2009-09-03 | Chongxi Yu | High penetration composition and uses thereof |
WO2008012605A1 (en) * | 2006-07-27 | 2008-01-31 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of ketoprofen and related compounds with very fast skin penetration rate |
PT2041068T (pt) * | 2006-07-18 | 2017-02-17 | Techfields Biochem Co Ltd | Pró-fármacos solúveis em água positivamente carregados de ibuprofeno com taxa de penetração de pele muito rápida |
CN104610077B (zh) * | 2006-07-27 | 2020-04-14 | 于崇曦 | 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性酮洛芬及相关化合物的前药 |
EP2990402A1 (en) * | 2006-08-08 | 2016-03-02 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylacetic acids with very fast skin penetration rate |
CN103772258B (zh) * | 2006-08-08 | 2016-09-28 | 于崇曦 | 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药 |
CN103772259B (zh) * | 2006-08-08 | 2016-08-31 | 于崇曦 | 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药 |
AU2013206218B2 (en) * | 2006-08-15 | 2016-06-30 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylpropionic acids with very fast skin penetration rate |
AU2006347391B2 (en) * | 2006-08-15 | 2013-03-07 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylpropionic acids with very fast skin penetration rate |
KR101853971B1 (ko) | 2007-06-04 | 2018-05-02 | 테크필즈 인크 | 매우 높은 피부 및 막 침투율을 가지는 비스테로이드성 소염제(nsaia) 약물전구체 및 이들의 새로운 의약적 용도 |
ES2361233T3 (es) * | 2007-10-18 | 2011-06-15 | Dompé S.p.A. | Derivados (r)-4-(heteroaril)feniletilo y composiciones farmacéuticas que los contienen. |
KR20210123406A (ko) | 2008-12-04 | 2021-10-13 | 충시 위 | 고투과력을 가진 조성물 및 이의 적용 |
UA112514C2 (uk) | 2008-12-22 | 2016-09-26 | Кемосентрікс, Інк. | АНТАГОНІСТИ C5aR |
AU2010271269B2 (en) | 2009-07-10 | 2016-09-08 | Childrens' Medical Center Corporation | Permanently charged sodium and calcium channel blockers as anti-inflammatory agents |
KR20130073822A (ko) | 2011-12-23 | 2013-07-03 | 가부시키가이샤 한도오따이 에네루기 켄큐쇼 | 이온 액체, 비수 전해질 및 축전 장치 |
JP5940036B2 (ja) * | 2013-10-08 | 2016-06-29 | テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド | 非常に速い皮膚透過率を有するアリール−及びヘテロアリールプロピオン酸の正荷電水溶性プロドラッグ |
RU2016152499A (ru) * | 2014-05-30 | 2018-07-04 | Драг Дискавери Ресеч Сентэ | Новые соединения в качестве противотуберкулезных препаратов |
BR112017006232B1 (pt) | 2014-09-29 | 2022-10-11 | Chemocentryx, Inc. | Processos e intermediários na preparação de antagonistas de c5ar |
WO2017024037A1 (en) * | 2015-08-03 | 2017-02-09 | President And Fellows Of Harvard College | Charged ion channel blockers and methods for use |
BR112018014222A2 (pt) | 2016-01-14 | 2018-12-11 | Chemocentryx, Inc. | método de tratamento da glomerulopatia c3 |
CA3019137A1 (en) | 2016-04-04 | 2017-10-12 | Chemocentryx, Inc. | Soluble c5ar antagonists |
WO2018222601A1 (en) | 2017-05-31 | 2018-12-06 | Chemocentryx, Inc. | 5-5 FUSED RINGS AS C5a INHIBITORS |
CA3064017A1 (en) | 2017-05-31 | 2018-12-06 | Chemocentryx, Inc. | 6-5 fused rings as c5a inhibitors |
US20190144389A1 (en) | 2017-10-30 | 2019-05-16 | Chemocentryx, Inc. | Deuterated compounds as immunomodulators |
MA51327A (fr) | 2017-12-22 | 2021-05-26 | Chemocentryx Inc | Composés cycliques fusionnés en 5,5 à substitution diaryle, utilisés en tant qu'inhibiteurs du c5ar |
CA3085946A1 (en) | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Chemocentryx, Inc. | Diaryl substituted 6,5-fused ring compounds as c5ar inhibitors |
CN111954525B (zh) | 2018-04-02 | 2023-12-26 | 凯莫森特里克斯股份有限公司 | 稠合双环C5aR拮抗剂的前药 |
WO2020142657A1 (en) * | 2019-01-03 | 2020-07-09 | President And Fellows Of Harvard College | Charged ion channel blockers and methods for use thereof |
US10780083B1 (en) | 2019-03-11 | 2020-09-22 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
US10828287B2 (en) | 2019-03-11 | 2020-11-10 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
MX2021010869A (es) | 2019-03-11 | 2022-01-19 | Nocion Therapeutics Inc | Bloqueadores de canales iónicos sustituidos por éster y métodos para su uso. |
CA3129117A1 (en) | 2019-03-11 | 2020-09-17 | Bridget Mccarthy Cole | Charged ion channel blockers and methods for use |
US10934263B2 (en) | 2019-03-11 | 2021-03-02 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
CA3155586A1 (en) | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Bridget M. Cole | Charged ion channel blockers and methods for use |
US10933055B1 (en) | 2019-11-06 | 2021-03-02 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
EP4118070A4 (en) | 2020-03-11 | 2024-04-10 | Nocion Therapeutics, Inc. | CHARGED ION CHANNEL BLOCKERS AND METHODS OF USE |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1593024A (no) * | 1968-09-18 | 1970-05-25 | ||
IT1090782B (it) * | 1977-11-30 | 1985-06-26 | Menarini Sas | 2 4 bifenilil 2 dietilamino alchil propionamide suoi sali e procedimenti di fabbricazione relativi |
IT1317826B1 (it) * | 2000-02-11 | 2003-07-15 | Dompe Spa | Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8. |
US20020160988A1 (en) * | 2001-02-20 | 2002-10-31 | Israel Institute For Biological Research | Compounds co-inducing cholinergic up-regulation and inflammation down-regulation and uses thereof |
ITMI20010395A1 (it) | 2001-02-27 | 2002-08-27 | Dompe Spa | Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate |
-
2001
- 2001-09-28 IT IT2001MI002025A patent/ITMI20012025A1/it unknown
-
2002
- 2002-09-25 US US10/487,679 patent/US7026510B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 PT PT02777207T patent/PT1430020E/pt unknown
- 2002-09-25 SI SI200231073A patent/SI1430020T1/sl unknown
- 2002-09-25 CA CA2458035A patent/CA2458035C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-25 EP EP02777207.8A patent/EP1430020B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 DK DK02777207.8T patent/DK1430020T3/en active
- 2002-09-25 ES ES02777207.8T patent/ES2573531T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 AU AU2002338784A patent/AU2002338784B2/en not_active Ceased
- 2002-09-25 WO PCT/EP2002/010746 patent/WO2003029187A1/en active Application Filing
- 2002-09-25 PL PL369511A patent/PL214275B1/pl unknown
- 2002-09-25 RU RU2004113099/04A patent/RU2291857C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-25 JP JP2003532442A patent/JP4405801B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-25 HU HU0401763A patent/HU230541B1/hu unknown
-
2004
- 2004-04-20 NO NO20041609A patent/NO328879B1/no not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-05-27 CY CY20161100463T patent/CY1117657T1/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL214275B1 (pl) | 2013-07-31 |
EP1430020B1 (en) | 2016-03-02 |
HUP0401763A3 (en) | 2006-01-30 |
DK1430020T3 (en) | 2016-05-30 |
AU2002338784B2 (en) | 2008-08-14 |
ES2573531T3 (es) | 2016-06-08 |
CA2458035A1 (en) | 2003-04-10 |
CY1117657T1 (el) | 2017-05-17 |
US20040266870A1 (en) | 2004-12-30 |
SI1430020T1 (sl) | 2016-06-30 |
NO20041609L (no) | 2004-04-20 |
PT1430020E (pt) | 2016-06-08 |
RU2004113099A (ru) | 2005-09-10 |
WO2003029187A1 (en) | 2003-04-10 |
US7026510B2 (en) | 2006-04-11 |
JP4405801B2 (ja) | 2010-01-27 |
ITMI20012025A0 (it) | 2001-09-28 |
RU2291857C2 (ru) | 2007-01-20 |
PL369511A1 (en) | 2005-04-18 |
EP1430020A1 (en) | 2004-06-23 |
JP2005504121A (ja) | 2005-02-10 |
CA2458035C (en) | 2011-04-12 |
HUP0401763A2 (hu) | 2004-12-28 |
ITMI20012025A1 (it) | 2003-03-28 |
HU230541B1 (hu) | 2016-11-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO328879B1 (no) | R-2-aryl-propionamidforbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling og farmasoytiske preparater som inneholder disse | |
AU2002338784A1 (en) | Quaternary ammonium salts of omega-aminoalkylamides of R-2-aryl-propionic acids and pharmaceutical compositions containing them | |
RU2272024C2 (ru) | Омега-аминоалкиламиды r-2-арилпропионовых кислот в качестве ингибиторов хемотаксиса полиморфноядерных и одноядерных клеток, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
JP4194761B2 (ja) | N−(2−アリール−プロピオニル)−スルホンアミド類及びそれらを含む医薬製剤 | |
DK1951663T3 (en) | (r)-arylkylaminoderivater og farmaceutiske sammensætninger indeholdende dem | |
PT1255726E (pt) | (r)-2-aril-propionamidas úteis na inibição de quimiotaxia de neutrófilos induzida por il-8 | |
EP2094638B1 (en) | 2-aryl-2-fluoropropanoic acids and derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
RU2268263C2 (ru) | Амиды r-2-(аминоарил) пропионовых кислот для применения при предотвращении активации лейкоцитов | |
EP1663960B1 (en) | Amidines and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
JPWO2005035471A1 (ja) | エーテル誘導体 | |
US20090131441A1 (en) | Metabolites Of 2-Arylpropionic Acid Derivatives And Pharmaceutical Compositions Containing Them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: DOMPE FARMACEUTICI S.P.A., IT |
|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |