KR20200109316A - C5aR 억제제로서의 디아릴 치환된 6,5-융합 고리 화합물 - Google Patents

C5aR 억제제로서의 디아릴 치환된 6,5-융합 고리 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20200109316A
KR20200109316A KR1020207020939A KR20207020939A KR20200109316A KR 20200109316 A KR20200109316 A KR 20200109316A KR 1020207020939 A KR1020207020939 A KR 1020207020939A KR 20207020939 A KR20207020939 A KR 20207020939A KR 20200109316 A KR20200109316 A KR 20200109316A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
inhibitor
group
compound
antagonist
alkyl
Prior art date
Application number
KR1020207020939A
Other languages
English (en)
Inventor
핑첸 판
크리스토퍼 더블유. 랜지
비엥캄 말라통
벤캇 레디 말리
스리니바스 푸나
히로코 타나카
이빈 젱
펭리 장
Original Assignee
케모센트릭스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 케모센트릭스, 인크. filed Critical 케모센트릭스, 인크.
Publication of KR20200109316A publication Critical patent/KR20200109316A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

본 발명의 개시는 특히 C5a 수용체의 조절제인 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. C5a로부터의 병리학적 활성화를 수반하는 질병 또는 장애의 치료 및 비-약학적 적용을 포함하는 약학적 조성물 및 사용 방법이 또한 제공된다.

Description

C5aR 억제제로서의 디아릴 치환된 6,5-융합 고리 화합물
관련 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에서 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 2017년 12월 22일에 출원된 미국 가출원 번호 62/609,834호의 이익을 주장하는 출원이다.
미 연방 정부 후원 연구 및 개발하에 이루어진 발명에 대한 권리에 관한 진술
해당사항 없음
컴팩트 디스크로 제출된 "서열 목록", 표, 또는 컴퓨터 프로그램 목록 부록에 대한 참조
해당사항 없음
보체 시스템은 면역 복합체의 청소 및 감염성 제제, 외래 항원, 바이러스 감염된 세포 및 종양 세포에 대한 면역 반응에서 중심적인 역할을 한다. 보체 시스템의 부적절하거나 과도한 활성화는 심한 염증 및 조직 파괴 발생으로 인해 해롭고 심지어 잠재적으로 생명을 위협하는 결과를 발생시킬 수 있다. 이들 결과는 패혈 쇼크; 심근뿐만 아니라 장 허혈/재관류 손상; 이식 거부; 장기 부전; 신장염; 병리학적 염증; 및 자가면역 질병을 포함하는 다양한 장애에서 임상적으로 나타난다.
보체 시스템은 비활성 상태로 혈청에 정상적으로 존재하는 단백질 군으로 구성된다. 보체 시스템의 활성화는 주로 3개의 별개의 경로, 즉, 고전적, 대안적 및 렉틴 경로를 포함한다(V. M. Holers, In Clinical Immunology: Principles and Practice, ed. R. R. Rich, Mosby Press; 1996, 363-391): 1) 고전적 경로는 칼슘/마그네슘-의존적 캐스케이드이며, 이는 일반적으로 항원-항체 복합체의 형성에 의해 활성화된다. 이는 또한 리간드와 복합체화되는 C-반응성 단백질의 결합, 및 그람-음성 박테리아를 포함하는 많은 병원체에 의해 항체-독립적 방식으로 활성화될 수 있다. 2) 대안적 경로는 특정 감수성 표면(예를 들어, 효모 및 박테리아의 세포벽 다당류, 및 특정 생체중합체 물질)에서의 C3의 침착 및 활성화에 의해 활성화되는 마그네슘-의존적 캐스케이드이다. 3) 렉틴 경로는 만노스-결합 렉틴의 초기 결합 및 C2 및 C4의 후속 활성화를 포함하며, 이는 고전적 경로와 공통이다(Matsushita, M. et al., J. Exp. Med. 176: 1497-1502 (1992); Suankratay, C. et al., J. Immunol. 160: 3006-3013 (1998)).
보체 경로의 활성화는 보체 단백질의 생물학적 활성 단편, 예를 들어, C3a, C4a 및 C5a 아나필락시스독소 및 C5b-9 막 공격 복합체(MAC)를 생성시키며, 이들 모두는 백혈구 화학주성에 영향을 미치고, 대식세포, 호중구, 혈소판, 비만 세포 및 내피 세포를 활성화시키고, 혈관 투과성, 세포용해 및 조직 손상을 증가시킴으로써 염증 반응을 매개한다.
보체 C5a는 보체 시스템의 가장 강력한 염증촉진성 매개체 중 하나이다(아나필락시스 C5a 펩티드는 C3a보다 염증 반응을 유도하는데 몰 기준으로 100배 더 강력하다). C5a는 C5의 활성화된 형태이다(190 kD, 분자량). C5a는 약 80 μg/ml로 인간 혈청에 존재한다(Kohler, P. F. et al., J. Immunol. 99: 1211-1216 (1967)). 이는 각각 대략 115 kD 및 75 kD의 분자량을 갖는 α 및 β의 2개의 폴리펩티드 사슬로 구성된다(Tack, B. F. et al., Biochemistry 18: 1490-1497 (1979)). 단일-사슬 프로분자(promolecule)로 생합성된 C5는 처리 및 분비 동안 2-사슬 구조로 효소적으로 절단된다. 절단 후, 2개의 사슬은 적어도 하나의 이황화 결합뿐만 아니라 비공유 상호작용에 의해 함께 유지된다(Ooi, Y. M. et al., J. Immunol. 124: 2494-2498(1980)).
C5는 보체 경로의 활성화 동안 C5a 및 C5b 단편으로 절단된다. C5 활성화를 담당하는 전환효소 효소는 고전적 경로에 대해 C4b, C2a 및 C3b, 및 대안적 경로에 대해 (C3b)2, Bb 및 P의 다중-서브유닛 복합체이다(Goldlust, M. B. et al., J. Immunol. 113: 998-1007 (1974); Schreiber, R. D. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. 75: 3948-3952 (1978)). C5는 α-사슬에서 위치 74-75(Arg-Leu)에서의 절단에 의해 활성화된다. 활성화 후, α-사슬의 아미노-말단 부분으로부터 11.2 kD의 74개의 아미노산 펩티드 C5a가 방출된다. C5a 및 C3a 둘 모두는 호중구 및 단핵구의 강력한 자극제이다(Schindler, R. et al., Blood 76: 1631-1638 (1990); Haeffner-Cavaillon, N. et al., J. Immunol. 138: 794-700 (1987); Cavaillon, J. M. et al., Eur. J. Immunol. 20: 253-257 (1990)).
이의 아나필락시스독성 특성에 더하여, C5a는 호중구(Ward, P. A. et al., J. Immunol. 102: 93-99 (1969)), 호산구(Kay, A. B. et al., Immunol. 24: 969-976 (1973)), 호염기구(Lett-Brown, M. A. et al., J. Immunol. 117: 246-252 1976)), 및 단핵구(Snyderman, R. et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 138: 387-390 1971))의 화학주성 이동을 유도한다. C5a 및 C5b-9 둘 모두는 조직 염증 및 손상을 매개하는 활성화된 백혈구의 격리에 필수적인 부착 분자를 발현하도록 내피 세포를 활성화시킨다(Foreman, K. E. et al., J. Clin. Invest. 94: 1147-1155 (1994); Foreman, K. E. et al., Inflammation 20: 1-9 (1996); Rollins, S. A. et al., Transplantation 69: 1959-1967 (2000)). C5a는 또한 평활근 수축 유발, 혈관 투과성 증가, 호염기구 및 비만 세포 탈과립화 유도 및 리소좀 프로테아제 및 산화성 자유 라디칼의 방출 유도에 의해 염증 반응을 매개한다(Gerard, C. et al., Ann. Rev. Immunol. 12: 775-808 (1994)). 또한, C5a는 간 급성기 유전자 발현을 조절하고, TNF-α, IL-1-β, IL-6, IL-8, 프로스타글란딘 및 류코트리엔의 생성을 증가시킴으로써 전반적인 면역 반응을 증대시킨다(Lambris, J. D. et al., In: The Human Complement System in Health and Disease, Volanakis, J. E. ed., Marcel Dekker, New York, pp. 83-118).
C5a의 아나필락시스 및 화학주성 효과는 C5a 수용체와의 이의 상호작용을 통해 매개되는 것으로 생각된다. 인간 C5a 수용체(C5aR)는 52 kD의 막 결합 G 단백질-결합 수용체이며, 호중구, 단핵구, 호염기구, 호산구, 간세포, 폐 평활근 및 내피 세포, 및 신장 사구체 조직에서 발현된다(Van-Epps, D. E. et al., J. Immunol. 132: 2862-2867 (1984); Haviland, D. L. et al., J. Immunol. 154:1861-1869 (1995); Wetsel, R. A., Immunol. Leff. 44: 183-187 (1995); Buchner, R. R. et al., J. Immunol. 155: 308-315 (1995); Chenoweth, D. E. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 75: 3943-3947 (1978); Zwirner, J. et al., Mol. Immunol. 36:877-884 (1999)). C5aR의 리간드-결합 부위는 복잡하고, 적어도 2개의 물리적으로 분리 가능한 결합 도메인으로 구성된다. 하나는 C5a 아미노 말단(아미노산 1-20) 및 이황화물-연결된 코어(아미노산 21-61)에 결합하는 반면, 두 번째 것은 C5a 카르복시-말단(아미노산 62-74)에 결합한다(Wetsel, R. A., Curr. Opin. Immunol. 7: 48-53 (1995)).
C5a는 염증 및 조직 손상에서 중요한 역할을 한다. 심폐우회술 및 혈액투석에서, 인간 혈액이 심폐 기계 또는 신장 투석 기계의 인공 표면과 접촉하는 경우 대안적 보체 경로의 활성화의 결과로서 C5a가 형성된다(Howard, R. J. et al., Arch. Surg. 123: 1496-1501 (1988); Kirklin, J. K. et al., J. Cardiovasc. Surg. 86: 845-857 (1983); Craddock, P. R. et al., N. Engl. J. Med. 296: 769-774 (1977)). C5a는 증가된 모세관 투과성 및 부종, 기관지수축, 폐 혈관수축, 백혈구 및 혈소판 활성화 및 조직, 특히 폐로의 침윤을 야기시킨다(Czermak, B. J. et al., J. Leukoc. Biol. 64: 40-48 (1998)). 항-C5a 모노클로날 항체의 투여는 심폐우회술 및 심장마비-유발 관상동맥 내피 기능이상을 감소시키는 것으로 나타났다(Tofukuji, M. et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 116: 1060-1068 (1998)).
C5a는 또한 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 만성폐쇄폐병(COPD) 및 다기관 부전(MOF)과 관련된다(Hack, C. E. et al., Am. J. Med. 1989: 86: 20-26; Hammerschmidt DE et al. Lancet 1980; 1: 947-949; Heideman M. et al. J. Trauma 1984; 4: 1038-1043; Marc, MM, et al., Am. J. Respir. Cell and Mol. Biol., 2004: 31: 216-219). C5a는 2개의 중요한 염증촉진성 사이토카인인 TNF-α 및 IL-1의 단핵구 생성을 증대시킨다. C5a는 또한 패혈 쇼크의 동물 모델에서 조직 손상, 특히 폐 손상의 발달에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다(Smedegard G et al. Am. J. Pathol. 1989; 135: 489-497; Markus, S., et al., FASEB Journal (2001), 15: 568-570). 래트, 돼지 및 비-인간 영장류를 이용한 패혈증 모델에서, 내독소 또는 E. 콜리를 이용한 처리 전에 동물에게 투여되는 항-C5a 항체는 감소된 조직 손상뿐만 아니라 감소된 IL-6의 생성을 발생켰다(Smedegard, G. et al., Am. J. Pathol. 135: 489-497 (1989); Hopken, U. et al., Eur. J. Immunol. 26: 1103-1109 (1996); Stevens, J. H. et al., J. Clin. Invest. 77: 1812-1816 (1986)). 더욱 중요하게는, 항-C5a 폴리클로날 항체를 이용한 C5a의 차단은 래트에서 패혈증의 맹장 결찰/천공 모델에서 생존률을 유의하게 개선시키는 것으로 나타났다(Czermak, B.J. et al., Nat. Med. 5: 788-792 (1999)). 이러한 모델은 인간에서 패혈증의 임상 증상의 많은 양상을 공유한다(Parker, S.J. et al., Br. J. Surg. 88: 22-30 (2001)). 동일한 패혈증 모델에서, 항-C5a 항체는 흉선세포의 아폽토시스를 억제(Guo, R.F. et al., J. Clin. Invest. 106: 1271-1280 (2000))하고, MOF를 방지(Huber-Lang, M. et al., J. Immunol. 166: 1193-1199 (2001))하는 것을 나타내었다. 항-C5a 항체는 또한 래트에서 폐 손상의 코브라 독 인자 모델, 및 면역 복합체-유발 폐 손상에서 보호적이었다(Mulligan, M. S. et al. J. Clin. Invest. 98: 503-512 (1996)). 면역 복합체-매개 폐 손상에서 C5a의 중요성은 이후에 마우스에서 확인되었다(Bozic, C. R. et al., Science 26: 1103-1109 (1996)).
C5a는 심근 허혈-재관류 손상의 주요 매개체인 것으로 밝혀졌다. 보체 고갈은 마우스에서 심근 경색 크기를 감소시켰고(Weisman, H. F. et al., Science 249: 146-151 (1990)), 항-C5a 항체를 이용한 처리는 뒷다리 허혈-재관류의 래트 모델에서 손상을 감소시켰다(Bless, N. M. et al., Am. J. Physiol. 276: L57-L63 (1999)). 심근 경색 동안 재관류 손상은 또한 모노클로날 항-C5a IgG로 재처리된 돼지에서 현저히 감소되었다(Amsterdam, E. A. et al., Am. J. Physiol. 268:H448-H457 (1995)). 재조합 인간 C5aR 길항제는 외과적 혈관재형성의 돼지 모델에서 경색 크기를 감소시킨다(Riley, R. D. et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 120: 350-358 (2000)).
C5a 구동 호중구는 또한 많은 수포성 질병(예를 들어, 물집유사 천포창, 보통천포창 및 낙엽천포창)에 기여한다. 이들은 피부 및 점막의 표피하 공간에 나타나는 무균 수포를 임상적 특징으로 하는 만성 및 재발성 염증 장애이다. 피부 기저막에 위치된 각질세포에 대한 자가항체는 밑에 있는 기저막으로부터 표피 기저 각질세포의 분리의 기초가 되는 것으로 생각되나, 수포는 또한 상피층 및 수포 공동 둘 모두 내에서의 호중구의 축적을 특징으로 한다. 실험 모델에서, 호중구의 감소 또는 보체의 부재(전체적 또는 C5-선택적)는 높은 자가항체 역가의 존재하에서도 표피하 수포의 형성을 억제할 수 있다.
보체 수준은 류마티스 관절염(Jose, P. J. et al., Ann. Rheum. Dis. 49: 747-752 (1990); Grant, E.P., et al., J. of Exp. Med., 196(11): 1461-1471, (2002)), 루푸스 신장염(Bao, L., et al., Eur. J. of Immunol., 35(8), 2496-2506, (2005)) 및 전신홍반루푸스(SLE)(Porcel, J. M. et al., Clin. Immunol. Immunopathol. 74: 283-288 (1995))를 갖는 환자에서 상승된다. C5a 수준은 질병 상태의 중증도와 관련이 있다. 마우스 및 래트의 콜라겐-유도 관절염은 인간에서의 류마티스 관절염 질병과 유사하다. C5a 수용체가 결핍된 마우스는 모노클로날 항-콜라겐 Ab의 주사에 의해 유도된 관절염으로부터의 완전한 보호를 나타내었다(Banda, N.K., et al., J. of Immunol., 2003, 171: 2109-2115). 따라서, C5a 및/또는 C5a 수용체(C5aR)의 억제는 이들 만성 질병을 치료하는 데 유용할 수 있다.
보체 시스템은 염증성장질환(IBD)를 갖는 환자에서 활성화되는 것으로 생각되며, 질병 발병기전에서 역할을 하는 것으로 생각된다. 활성화된 보체 생성물은 IBD 환자의 표면 상피 세포의 관강면뿐만 아니라 점막근육 및 점막하 혈관에서 발견되었다(Woodruff, T.M., et al., J of Immunol., 2003, 171: 5514-5520).
C5aR 발현은 염증이 있는 인간 중추신경계에서 반응성 별아교세포, 미세아교세포, 및 내피 세포에서 상향조절된다(Gasque, P. et al., Am. J. Pathol. 150: 31-41 (1997)). C5a는 알츠하이머병(Mukherjee, P. et al., J. Neuroimmunol. 105: 124-130 (2000); O'Barr, S. et al., J. Neuroimmunol. (2000) 105: 87-94; Farkas, I., et al. J. Immunol. (2003) 170:5764-5771), 파킨슨병, 픽병 및 전파성 해면모양뇌병증과 같은 신경변성 질병에 관여할 수 있다. 신경세포성 C5aR의 활성화는 아폽토시스를 유도할 수 있다(Farkas I et al. J. Physiol. 1998; 507: 679-687). 따라서, C5a 및/또는 C5aR의 억제는 또한 신경변성 질병을 치료하는 데 유용할 수 있다.
C5a 생성이 아토피 피부염(Neuber, K., et al., Immunology 73:83-87, (1991)), 및 만성 두드러기(Kaplan, A.P., J. Allergy Clin. Immunol. 114; 465-474, (2004)와 관련된 염증을 악화시킨다는 일부 증거가 있다.
건선은 현재 T 세포-매개 질병인 것으로 공지되어 있다(Gottlieb, E. L. et al., Nat. Med. 1: 442-447 (1995)). 그러나, 호중구 및 비만 세포가 또한 질병의 발병기전에 관여할 수 있다(Terui, T. et al., Exp. Dermatol. 9: 1-10; 2000); Werfel, T. et al., Arch. Dermatol. Res. 289: 83-86 (1997)). 각질층 아래의 호중구 축적은 건선 플라크의 매우 염증이 심한 영역에서 관찰되고, 건선 병변(비늘) 추출물은 매우 상승된 수준의 C5a를 함유하고, C5a 항체의 첨가에 의해 억제될 수 있는 효과인 호중구에 대한 강력한 화학주성 활성을 나타낸다. T 세포 및 호중구는 C5a에 의해 화학 유인된다(Nataf, S. et al., J. Immunol. 162: 4018-4023 (1999); Tsuji, R. F. et al., J. Immunol. 165: 1588-1598 (2000); Cavaillon, J. M. et al., Eur. J. Immunol. 20: 253-257 (1990)). 추가로, C5aR의 발현은 피부 홍반루푸스의 병변으로부터 분리된 형질세포모양 수지상 세포(pDC)에서 입증되었으며, 이들 세포는 C5a에 대한 화학주성 거동을 나타내는 것으로 나타났고, 이는 pDC에서의 C5aR의 차단이 SLE 및 건선 둘 모두에서 염증이 있는 피부로의 pDC 침윤을 감소시키는 데 효과적일 수 있음을 암시한다. 따라서, C5a는 건선의 치료를 위한 중요한 치료 표적일 수 있다.
면역글로불린 G 함유 면역 복합체(IC)는 전신홍반루푸스, 류마티스 관절염, 쇼그렌병, 굿파스쳐 증후군, 및 과민성 폐렴과 같은 다수의 자가면역 질병에서 병태생리학에 기여한다(Madaio, M. P., Semin. Nephrol. 19: 48-56 (1999); Korganow, A. S. et al., Immunity 10: 451-459 (1999); Bolten, W. K., Kidney Int. 50: 1754-1760 (1996); Ando, M. et al., Curr. Opin. Pulm. Med. 3: 391-399 (1997)). 이들 질병은 매우 이질성이며, 일반적으로 피부, 혈관, 관절, 신장, 심장, 폐, 신경계 및 간(간경화 및 간 섬유증을 포함함)의 장기 중 하나 이상에 영향을 미친다. 이들 IC 질병에서 염증 반응에 대한 고전적 동물 모델은 다형핵 세포의 침윤, 출혈 및 혈장 삼출을 특징으로 하는 아르투스 반응(Arthus reaction)이다(Arthus, M., C.R. Soc. Biol. 55: 817-824 (1903)). 최근의 연구는 C5aR 결핍 마우스가 IC에 의해 유도된 조직 손상으로부터 보호되는 것을 제시한다(Kohl, J. et al., Mol. Immunol. 36: 893-903 (1999); Baumann, U. et al., J. Immunol. 164: 1065-1070 (2000)). 상기 결과는 작은 펩티드 항-C5aR 길항제가 IC 침착에 의해 야기되는 염증 반응을 억제한다는 관찰과 일치한다(Strachan, A. J. et al., J. Immunol. 164: 6560-6565 (2000)). 수용체와 함께, C5a는 IC 질병의 발병기전에서 중요한 역할을 한다. C5a 및 C5aR의 억제제는 이들 질병을 치료하는 데 유용할 수 있다.
관련 분야의 설명:
비-펩티드 기반 C5a 수용체 길항제는 래트에서 내독소성 쇼크를 치료(Stracham, A.J., et al., J. of Immunol. (2000), 164(12): 6560-6565)하고, 래트 모델에서 IBD를 치료(Woodruff, T.M., et al., J of Immunol., 2003, 171: 5514-5520)하는 데 효과적인 것으로 보고되었다. 비-펩티드 기반 C5a 수용체 조절제는 또한 Neurogen Corporation(예를 들어, WO2004/043925, WO2004/018460, WO2005/007087, WO03/082826, WO03/08828, WO02/49993, WO03/084524); Dompe S.P.A.(WO02/029187); The University of Queenland(WO2004/100975); 및 ChemoCentryx(WO2010/075257)에 의한 특허 문헌에 기재되어 있다.
C5a의 증가된 수준을 다수의 질병 및 장애, 특히 자가면역 및 염증성 질병 및 장애와 연관시키는 상당한 실험적 증거가 문헌에 존재한다. 따라서, 당 분야에서 증가된 수준의 아나필락시스독소 활성과 관련된 병원성 사건, 예를 들어, 화학주성을 억제하는 데 유용한 C5a 수용체(C5aR)의 새로운 작은 유기 분자 조절제, 예를 들어, 효능제, 바람직하게는 길항제, 부분적 효능제에 대한 요구가 남아 있다. 본 발명은 상기 요구 및 다른 요구를 충족시킨다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서, 기호, 문자 및 아래 첨자 n, m, a, b, e, X1, R1, R2a, R2b, R3, R4 및 R5는 하기 설명에 제공된 의미를 갖는다.
본원에 제공된 화합물에 더하여, 본 발명은 이들 화합물 중 하나 이상을 함유하는 약학적 조성물뿐만 아니라 주로 C5a 신호전달 활성과 관련된 질병을 치료하기 위한 치료 방법에서 이들 화합물을 사용하기 위한 방법을 추가로 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 개체에서 질병을 진단하는 방법을 제공한다. 이들 방법에서, 본원에 제공된 화합물은 표지된 형태로 대상체에 투여된 후, C5aR의 존재 또는 부재 및/또는 C5aR 수용체를 발현하는 세포의 국소화를 결정하기 위해 진단 영상화된다. 관련 양태에서, 질병을 진단하는 방법은 조직 또는 혈액 샘플과 본원에 제공된 바와 같은 표지된 화합물을 접촉시키고, 샘플에서 C5aR의 존재, 부재, 양 또는 국소화를 결정함으로써 수행된다.
도면의 간단한 설명
해당사항 없음
I. 약어 및 정의
자체적으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 용어 "알킬"은 달리 언급되지 않는 한 지정된 탄소 원자 수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다(즉, C1-8은 1 내지 8개의 탄소를 의미한다). 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다. 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 불포화 알킬기를 나타낸다. 유사하게, 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 불포화 알킬기를 나타낸다. 상기 불포화 알킬기의 예는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 이소부테닐, 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 더 고급의 동족체 및 이성질체를 포함한다. 용어 "사이클로알킬"은 지정된 수의 고리 원자(예를 들어, C3-6사이클로알킬)를 갖고, 완전히 포화되거나, 고리 꼭지점 사이에 하나 이하의 이중 결합을 갖는 탄화수소 고리를 나타낸다. "사이클로알킬"은 또한, 예를 들어, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 등과 같은 바이사이클릭 및 폴리사이클릭 탄화수소 고리를 나타내는 것을 의미한다. 용어 "헤테로사이클로알킬"은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 사이클로알킬기를 나타내며, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되고, 질소 원자(들)는 선택적으로 사차화된다. 헤테로사이클로알킬은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 시스템일 수 있다. 헤테로사이클로알킬기의 비제한적인 예는 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리디논, 하이단토인, 디옥솔란, 프탈리미드, 피페리딘, 1,4-디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-S-옥사이드, 티오모르폴린-S,S-옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 티오피란, 피론, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 퀴누클리딘 등을 포함한다. 헤테로사이클로알킬기는 고리 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다.
자체적으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 용어 "알킬렌"은 -CH2CH2CH2CH2-로 예시되는 바와 같이 알칸으로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다. 전형적으로, 알킬(또는 알킬렌)기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이며, 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 기가 본 발명에서 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 단쇄 알킬 또는 알킬렌기이다. 유사하게, "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 각각 이중 또는 삼중 결합을 갖는 "알킬렌"의 불포화 형태를 나타낸다.
자체적으로 또는 또 다른 용어와 조합하여 용어 "헤테로알킬"은 달리 언급되지 않는 한 언급된 수의 탄소 원자 및 O, N, Si 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자로 구성되는 안정적인 직쇄 또는 분지쇄, 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이의 조합물을 의미하며, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 사차화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에 위치할 수 있다. 헤테로원자 Si는 알킬기가 분자의 나머지에 부착되는 위치를 포함하여 헤테로알킬기의 임의의 위치에 위치될 수 있다. 예로는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3를 포함한다. 예를 들어, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3와 같이 최대 2개의 헤테로원자가 연속적일 수 있다. 유사하게, 자체적으로 또는 또 다른 용어와 조합하여 용어 "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐"은 달리 언급되지 않는 한 언급된 수의 탄소를 함유하고, O, N, Si 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 알케닐기 또는 알키닐기를 각각 의미하며, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 사차화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에 위치할 수 있다.
자체적으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 용어 "헤테로알킬렌"은 -CH2-CH2-S-CH2CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-, -O-CH2-CH=CH-, -CH2-CH=C(H)CH2-O-CH2- 및 -S-CH2-C≡C-에 의해 예시되는 바와 같이 헤테로알킬로부터 유래된 포화되거나 불포화되거나 다중불포화된 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로알킬렌기에 대해, 헤테로원자는 또한 사슬 말단 중 어느 하나 또는 둘 모두를 점유할 수 있다(예를 들어, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등).
용어 "알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오"(또는 티오알콕시)는 이들의 통상적인 의미로 사용되며, 각각 산소 원자, 아미노기 또는 황원자를 통해 분자의 나머지에 부착된 알킬기를 나타낸다. 추가로, 디알킬아미노기에 대해, 알킬 부분은 동일하거나 상이할 수 있고, 또한 각각이 부착되는 질소 원자와 함께 조합되어 3-7원 고리를 형성할 수 있다. 따라서, -NRaRb로 표현되는 기는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐 등을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "하이드록시알킬"은 이의 통상적인 의미로 사용되며, 적어도 하나의 하이드록실기로 치환된 분지쇄 또는 직쇄 알킬기를 나타낸다. 하이드록실기는 알킬기 내의 임의의 위치에 있을 수 있다. 예를 들어, 용어 "C1-4하이드록실알킬"은 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시이소프로필 등을 포함하는 것을 의미한다.
자체적으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 달리 언급되지 않는 한 플루오르, 염소, 브롬 또는 요도드 원자를 의미한다. 또한, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "C1-4 할로알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "아릴"은 달리 언급되지 않는 한 함께 융합되거나 공유적으로 연결되는 단일 고리 또는 다수의 고리(최대 3개의 고리)일 수 있는 다중 불포화된 전형적으로 방향족인 탄화수소 기를 의미한다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 아릴기(또는 고리)를 나타내며, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되고, 질소 원자(들)은 선택적으로 사차화된다. 헤테로아릴기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 아릴기의 비제한적인 예는 페닐, 나프틸 및 바이페닐을 포함하는 반면, 헤테로아릴기의 비제한적인 예는 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 벤조트리아지닐, 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소벤조푸릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조트리아지닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 피롤로피리딜, 이미다조피리딘, 벤조티악솔릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 프테리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐 등을 포함한다. 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 고리 시스템 각각에 대한 치환기는 하기 기재되는 허용 가능한 치환기의 군으로부터 선택된다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본원에 기재된 화합물에서 발견되는 특정 치환기에 따라 비교적 무독성의 산 또는 염기로 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성 작용기를 함유하는 경우, 염기 부가염은 순수하거나 적합한 비활성 용매 중에서 상기 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 원하는 염기를 접촉시킴으로써 획득될 수 있다. 약학적으로 허용되는 무기 염기로부터 유래되는 염의 예는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 3가 망간, 2가 망간, 포타슘, 소듐, 아연 등을 포함한다. 약학적으로 허용되는 유기 염기로부터 유래되는 염은 일차, 이차 및 삼차 아민의 염을 포함하며, 치환된 아민, 사이클릭 아민, 천연 발생 아민 등, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페라딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성 작용기를 함유하는 경우, 산 부가염은 순수하거나 적합한 비활성 용매 중에서 상기 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 원하는 산을 접촉시킴으로써 획득될 수 있다. 약학적으로 허용되는 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산, 또는 인산 등과 같은 무기 산으로부터 유래된 염뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 비교적 무독성의 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기 산의 염이 또한 포함된다(예를 들어, Berge, S.M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19 참조). 본 발명의 특정한 특정 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가염으로 전환되도록 하는 염기성 및 산성 작용기 둘 모두를 함유한다.
화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 통상적인 방식으로 모 화합물을 분리시킴으로서 재생될 수 있다. 화합물의 모 형태는 극성 용매에서 용해도와 같은 특정한 물리적 특성에 있어서 다양한 염 형태와 상이하나, 그렇지 않으면 염은 본 발명의 목적상 화합물의 모 형태와 동등하다.
염 형태에 더하여, 본 발명은 프로드러그 형태인 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 프로드러그는 생리학적 조건하에서 화학적 변화를 용이하게 겪어 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물이다. 또한, 프로드러그는 생체 외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 프로드러그는 적합한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피 패치 저장소에 배치되는 경우 본 발명의 화합물로 천천히 전환될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 용매화되지 않은 형태와 동등하며, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 특정 화합물은 다중 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려되는 용도와 동등하며, 본 발명의 범위 내인 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 가지며; 라세미체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 위치이성질체 및 개별적 이성질체(예를 들어, 개별 거울상 이성질체)가 모두 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 또한 상기 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에 비자연적 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들어, 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)로 방사성 표지될 수 있다. 방사성이건 아니건 간에 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 본원에 도시된 임의의 화학 구조에서 단일, 이중 또는 삼중 결합과 교차하는 물결선 "
Figure pct00002
"은 분자의 나머지에 결합된 단일, 이중 또는 삼중 결합의 부착점을 나타낸다.
II. 구현예의 설명
A. 화합물
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00003
상기 식에서,
고리 꼭지점 a는 N 또는 C(R2c)이고, 고리 꼭지점 b는 N 또는 C(R2d)이고, 고리 꼭지점 e는 N 또는 C(R2e)이고, 여기서 a, b 및 e 중 1개 이하는 N이고;
X1은 결합, C1-8 알킬렌, C(O), C(O)-C1-4 알킬렌, 및 S(O)2로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1은 하기로 구성된 군으로부터 선택되고;
a) 고리 꼭지점으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴;
b) C6-10 아릴;
c) C3-8 사이클로알킬;
d) 고리 꼭지점으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 헤테로사이클로알킬; 및
e) C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알킬, -C(O)NR1aR1b, 및 -CO2R1a; 여기서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소, C1-8 알킬, C6-10 아릴, 및 -C1-6 알킬렌-C6-10 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
여기서, -X1-R1 기는 1 내지 5개의 Rx 치환기로 선택적으로 치환되고;
R2a 및 R2e는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, -O-C1-6 할로알킬, -S-C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬-S-C1-6 알킬, CN, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고, R2a 및 R2e 중 적어도 하나는 수소가 아니고;
R2b, R2c, 및 R2d는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, -O-C1-6 할로알킬, -S-C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬-S-C1-6 알킬, 시아노, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 R3는 독립적으로 하이드록실, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C1-4 하이드록시알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 선택적으로 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R3 기는 조합되어 옥소 (=O)를 형성하고, 선택적으로 2개의 R3 기 및 이들이 부착된 탄소 원자는 고리 구성원으로서 O, N, 및 S로부터 선택되는 0-2개의 헤테로원자를 갖는 3-6원 고리를 형성하고;
R4는 독립적으로 -X2-OR4a, -X2-NR4aR4b, -X2-CONR4aR4b, -X2-NR4a-C(O)R4a, -X2-NR4a-C(O)NR4aR4b, -X2-NR4a-C(O)OR4a, -X2-NR4a-C(O)-C1-3 알킬렌-OR4a 및 -X2-NR4a-C(O)-C1-3 알킬렌-NR4aR4b로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서, 각각의 X2는 결합, C(O), C1-4 알킬렌, C(O)-C1-4 알킬렌, 및 C1-4 알킬렌-C(O)이고, 각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 및 C1-4 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알킬, C1-8 할로알콕시, C1-8 하이드록시알킬, 할로겐, OH, CN, C(O)R5a 및 CO2R5a로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서, 각각의 R5a는 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 및 C1-4 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 Rx는 독립적으로 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 하이드록시, C2-4 알케닐, C3-6 사이클로알킬, CO2-C1-4 알킬, 및 CONH2로 구성된 군으로부터 선택되고;
아래 첨자 m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
아래 첨자 n은 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 (I)의 화합물에 대한 일 군의 구현예에서, R4는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00004
.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 대한 또 다른 군의 구현예에서, R4는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00005
.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 대한 또 다른 군의 구현예에서, R4는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00006
.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라 상기 언급된 구현예의 군 중 임의의 군과 관련하여, 특정한 선택된 구현예에서, X1은 결합이고; 다른 선택된 구현예에서, X1은 C(O)이고; 또 다른 선택된 구현예에서, X1은 C1-8 알킬렌이고; 또 다른 선택된 구현예에서, X1은 C(O)-C1-4 알킬렌 또는 S(O)2이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라 상기 언급된 군 또는 선택된 구현예 중 임의의 것과 관련하여, 일부 추가 구현예에서, R1은 고리 꼭지점으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴이고; 여기서, -X1-R1 기는 1 내지 4개의 Rx 치환기로 선택적으로 치환된다. 또 다른 추가 구현예에서, R1은 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴 및 피라지닐로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서, -X1-R1 기는 1 내지 4개의 Rx 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라 상기 언급된 군 또는 선택된 구현예 중 임의의 것과 관련하여, 일부 추가 구현예에서, R1은 C6-10 아릴이고; 여기서, -X1-R1 기는 1 내지 4개의 Rx 치환기로 선택적으로 치환된다. 또 다른 추가 구현예에서, R1은 페닐이고; 여기서, -X1-R1 기는 1 내지 4개의 Rx 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라 상기 언급된 군 또는 선택된 구현예 중 임의의 것과 관련하여, 일부 추가 구현예에서, R1은 C3-8 사이클로알킬이고; 여기서, -X1-R1 기는 1 내지 4개의 Rx 치환기로 선택적으로 치환된다. 또 다른 추가 구현예에서, R1은 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서, -X1-R1 기는 1 내지 4개의 Rx 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라 상기 언급된 군 또는 선택된 구현예 중 임의의 것과 관련하여, 일부 추가 구현예에서, R1은 고리 꼭지점으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고; 여기서, -X1-R1 기는 1 내지 4개의 Rx 치환기로 선택적으로 치환된다. 또 다른 추가의 선택된 구현예에서, R1은 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 및 포르폴리닐로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서, -X1-R1 기는 1 내지 4개의 Rx 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라 상기 언급된 군 또는 선택된 구현예 중 임의의 것과 관련하여, 일부 추가 구현예에서, R1은 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알킬, -C(O)NR1aR1b, 및 -CO2R1a로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소, C1-8 알킬, C6-10 아릴, 및 -C1-6 알킬렌-C6-10 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서, -X1-R1 기는 1 내지 4개의 Rx 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라 상기 언급된 군 또는 선택된 구현예 중 임의의 것과 관련하여, 일부 추가 구현예에서, R1은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 및 피라지닐로 구성된 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서, -X1-R1 기는 1 내지 4개의 Rx 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라 상기 언급된 구현예 중 임의의 구현예와 관련하여, 일부 추가 구현예에서, 고리 꼭지점 a 및 b는 CH이고; R2b는 H이고; 고리 꼭지점 e는 C(R2e)이고, R2a 및 R2e는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, -O-C1-6 할로알킬, -S-C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬-S-C1-6 알킬, CN, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라 상기 언급된 구현예 중 임의의 구현예와 관련하여, 일부 추가 구현예에서, 고리 꼭지점 a 및 b는 CH이고; R2b는 H이고; 고리 꼭지점 e는 C(R2e)이고, R2a 및 R2e는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라 상기 언급된 구현예 중 임의의 구현예와 관련하여, 일부 추가 구현예에서, 아래 첨자 n은 0, 1 또는 2이고, 각각의 R5는 존재시 F, Cl, CN, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 추가의 선택된 구현예에서, 아래 첨자 n은 0, 1 또는 2이고, 각각의 R5는 존재시 F, Cl, CN, CH3 및 OCH3로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라 상기 언급된 구현예 중 임의의 구현예와 관련하여, 일부 추가 구현예에서, 아래 첨자 m은 0, 1 또는 2이고, 각각의 R3는 존재시 C1-4 알킬이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 특정 군의 구현예에서, R1은 페닐 또는 피리딜로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 -X1-R1 기는 1 내지 4개의 Rx 치환기로 선택적으로 치환되고; 고리 꼭지점 a 및 b는 CH이고; R2b는 H이고; 고리 꼭지점 e는 C(R2e)이고, R2a 및 R2e는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고; m은 0, 1 또는 2이고, 각각의 R3는 존재시 CH3이고; R4는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고;
Figure pct00007
n은 0, 1 또는 2이고, 각각의 R5는 존재시 F, Cl, CN, CH3 및 OCH3로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구현예에서, R1은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00008
.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구현예에서, -X1-R1은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00009
.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구현예에서, R1은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00010
.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구현예에서, R1은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00011
.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구현예에서, R1은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00012
.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라 상기 언급된 구현예 중 임의의 구현예와 관련하여, 일부 추가 구현예에서,
Figure pct00013
기는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00014
.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라 상기 언급된 구현예 중 임의의 구현예와 관련하여, 일부 추가 구현예에서, n은 0이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라 상기 언급된 구현예 중 임의의 구현예와 관련하여, 일부 추가 구현예에서, 아래 첨자 n은 2이고, 2개의 R3 기는 동일한 탄소 원자 상에 존재하고, 조합되어 옥소 (=O)를 형성한다.
일부 선택된 구현예에서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00015
.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 실시예 섹션 및 첨부된 표에 기재된 화합물이다.
화합물의 제조
본 발명의 특정 화합물은 본 문서의 실시예 섹션에 기재된 바와 같은 하기 방법론에 따라 제조될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 특정한 중간 화합물의 합성이 또한 기재된다.
B. 약학적 조성물
상기 제공된 화합물에 더하여, 인간 및 동물에서 C5a 활성을 조절하기 위한 조성물은 전형적으로 약학적 담체 또는 희석제를 함유할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "조성물"은 특정량의 특정 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라 특정량의 특정 성분의 조합으로부터 직접적 또는 간접적으로 발생하는 임의의 생성물을 포함하도록 의도된다. "약학적으로 허용되는"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분과 상용되어야 하며, 이의 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
본 발명의 화합물의 투여를 위한 약학적 조성물은 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며, 약학 및 약물 전달 분야에 널리 공지된 방법 중 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 약학적 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미세하게 나누어진 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 친밀하게 회합시킨 후, 필요시, 생성물을 원하는 제형으로 성형시킴으로써 제조된다. 약학적 조성물에서, 활성 대상 화합물은 질병의 과정 또는 상태에 대해 원하는 효과를 발생시키기에 충분한 양으로 포함된다.
활성 성분을 함유하는 약학적 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼 및 미국 특허 출원 2002-0012680호에 기재된 바와 같은 자가 에멀젼화, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽, 엘릭서, 용액, 협측 패치, 경구용 젤, 씹는 검, 씹을 수 있는 정제, 발포성 분말 및 발포성 정제일 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 약학적 조성물의 제조를 위한 당 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 상기 조성물은 약학적으로 세련되고 풍미가 좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 착향제, 착색제, 항산화제 및 보존제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 무독성의 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들어, 비활성 희석제, 예를 들어, 셀룰로스, 실리콘 디옥사이드, 알루미늄 옥사이드, 칼슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 글루코스, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 칼슘 포스페이트 또는 소듐 포스페이트; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, PVP, 셀룰로스, PEG, 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탤크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 이들은 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 더 긴 기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하기 위한 공지된 기술에 의해 장용성으로 또는 달리 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 이용될 수 있다. 이들은 또한 조절 방출을 위한 삼투 치료 정제를 형성시키기 위해 미국 특허 번호 4,256,108호; 4,166,452호; 및 4,265,874호에 기재된 기술에 의해 코팅될 수 있다.
경구 사용을 위한 제형은 또한 활성 성분이 비활성 고체 희석제, 예를 들어, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로 제공될 수 있다. 추가로, 에멀젼은 오일과 같은 비-수 혼화성 성분으로 제조될 수 있고, 모노-디글리세라이드, PEG 에스테르 등과 같은 계면활성제로 안정화될 수 있다.
수성 현탁액은 활성 물질을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 상기 부형제는 현탁제, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시-프로필메틸셀룰로스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 검 트래거캔쓰 및 검 아카시아이고; 분산제 또는 습윤제는 천연 발생 포스파티드, 예를 들어, 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시-에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분적 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분적 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어, 에틸, 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 착향제, 및 하나 이상의 감미제, 예를 들어, 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들어, 땅콩유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어, 액체 파라핀에 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 상기 제시된 것과 같은 감미제, 및 착향제는 풍미가 좋은 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합하여 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기 이미 언급된 것들로 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어, 감미제, 착향제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 오일, 예를 들어, 올리브유 또는 땅콩유, 또는 미네랄 오일, 예를 들어, 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 발생 검, 예를 들어, 검 아카시아 또는 검 트래거캔스, 천연 발생 포스파티드, 예를 들어, 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분적 에스테르, 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분적 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 착향제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭서는 감미제, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제형화될 수 있다. 상기 제형은 또한 완화제, 보존제 및 착향제 및 착색제를 함유할 수 있다. 경구 용액은, 예를 들어, 사이클로덱스트린, PEG 및 계면활성제와 조합하여 제조될 수 있다.
약학적 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄 디올 중 용액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 이용된다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유가 이용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에서 사용된다.
본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약물을 상온에서 고체이나 직장 온도에서 액체이고, 이에 따라 직장에서 용해되어 약물을 방출할 적합한 비-자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 상기 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 또한, 화합물은 용액 또는 연고에 의한 안구 전달을 통해 투여될 수 있다. 또한 추가로, 본 발명의 화합물의 경피 전달은 이온영동 패치 등에 의해 달성될 수 있다. 국소 사용을 위해, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 이용된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 국소 적용은 또한 구강 세척액 및 가글의 사용을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물은 또한 표적화 가능한 약물 담체로서 적합한 중합체인 담체와 커플링될 수 있다. 상기 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시-프로필-메타크릴아미드-페놀, 폴리하이드록시에틸-아스파르트아미드-페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리리신을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물의 조절된 방출을 달성하는 데 유용한 생물분해성 중합체의 부류인 담체, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교된 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다. 중합체 및 반투과성 중합체 매트릭스는 밸브, 스텐트, 관류, 보철 등과 같은 성형품으로 형성될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 스텐트 또는 스텐트-이식 장치로서 형성되는 중합체 또는 반투과성 중합체 매트릭스에 커플링된다.
본 발명의 개시의 약학적 조성물은 하나 이상의 추가 치료제와 함께 제형화될 수 있다. 하나 이상의 추가 치료제는 코르티코스테로이드, 스테로이드, 면역억제제, 면역글로불린 G 효능제, 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 림프구 기능 항원-3 수용체 길항제, 인터루킨-2 리간드, 인터루킨-1 베타 리간드 억제제, IL-2 수용체 알파 서브유닛 억제제, HGF 유전자 자극제, IL-6 길항제, IL-5 길항제, 알파 1 항트립신 자극제, 카나비노이드(Cannabinoid) 수용체 길항제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, AKT 단백질 키나제 억제제, CD20 억제제, Abl 티로신 키나제 억제제, JAK 티로신 키나제 억제제, TNF 알파 리간드 억제제, 헤모글로빈 조절제, TNF 길항제, 프로테아솜 억제제, CD3 조절제, Hsp 70 패밀리 억제제, 면역글로불린 효능제, CD30 길항제, 튜불린 길항제, 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 효능제, 결합 조직 성장 인자 리간드 억제제, 카스파제 억제제, 부신피질자극 호르몬 리간드, Btk 티로신 키나제 억제제, 보체 C1s 하위구성요소 억제제, 에리트로포이에틴 수용체 효능제, B-림프구 자극제 리간드 억제제, 사이클린-의존성 키나제-2 억제제, P-셀렉틴 당단백질 리간드-1 자극제, mTOR 억제제, 신장 인자 2 억제제, 세포 부착 분자 억제제, 인자 XIII 효능제, 칼시뉴린 억제제, 면역글로불린 G1 효능제, 이노신 모노포스페이트 데하이드로게나제 억제제, 보체 C1s 하위구성요소 억제제, 티미딘 키나제 조절제, 세포독성 T-림프구 단백질-4 조절제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안지오텐신 II 수용체 조절제, TNF 상과 수용체 12A 길항제, CD52 길항제, 아데노신 데아미나제 억제제, T-세포 분화 항원 CD6 억제제, FGF-7 리간드, 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제 억제제, Syk 티로신 키나제 억제제, 인터페론 타입 I 수용체 길항제, 인터페론 알파 리간드 억제제, 대식세포 이동 억제 인자 억제제, 인테그린 알파-V/베타-6 길항제, 시스테인 프로테아제 자극제, p38 MAP 키나제 억제제, TP53 유전자 억제제, 시가 유사 독소 I 억제제, 푸코실트랜스페라제 6 자극제, 인터루킨 22 리간드, IRS1 유전자 억제제, 단백질 키나제 C 자극제, 단백질 키나제 C 알파 억제제, CD74 길항제, 면역글로불린 감마 Fc 수용체 IIB 길항제, T-세포 항원 CD7 억제제, CD95 길항제, N 아세틸만노사민 키나제 자극제, 카디오트로핀-1 리간드, 백혈구 엘라스타제 억제제, CD40 리간드 수용체 길항제, CD40 리간드 조절제, IL-17 길항제, TLR-2 길항제, 만난-결합 렉틴 세린 프로테아제-2(MASP-2) 억제제, 인자 B 억제제, 인자 D 억제제, C3aR 조절제, C5aR2 조절제, T 세포 수용체 길항제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, TIGIT 억제제, TIM-3 억제제, LAG-3 억제제, VISTA 억제제, STING 효능제, IDO 억제제, 아데노신 수용체 조절제, CD39 억제제, CD73 억제제, 케모카인 수용체의 길항제, 특히 CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR7, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR7, CCR7, CCR9, CX3CR1 및 CXCR6, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 오비누투주맙(obinutuzumab), 리툭시맙(rituximab), 오크렐리주맙(ocrelizumab), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 프레드니손(prednisone), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 하이드로코르티손 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 틱소코르톨 피발레이트(tixocortol pivalate), 프레드니솔론(prednisolone), 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론 아세토니드(triamcinolone acetonide), 트리암시놀론 알콜, 모메타손(mometasone), 암시노니드(amcinonide), 부데소니드(budesonide), 데소니드(desonide), 플루오시노니드(fluocinonide), 플루오시놀론 아세토니드(fluocinolone acetonide), 할시노니드(halcinonide), 베타메타손(betamethasone), 베타메타손 소듐 포스페이트, 덱사메타손(dexamethasone), 덱사메타손 소듐 포스페이트, 플루오코르톨론(fluocortolone), 하이드로코르티손-17-발러레이트, 할로메타손(halometasone), 알클로메타손 디프로피오네이트(alclometasone dipropionate), 베클로메타손(beclomethasone), 베타메타손 발러레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 프레드니카르베이트(prednicarbate), 클로베타손-17-부티레이트(clobetasone-17-butyrate), 클로베타솔-17-프로피오네이트(clobetasol-17-propionate), 플루오코르톨론 카프로에이트(fluocortolone caproate), 플루오코르톨론 피발레이트, 플루프레드니덴 아세테이트(fluprednidene acetate), 하이드로코르티손-17-부티레이트, 하이드로코르티손-17-아세포네이트, 하이드로코르티손-17-부테프레이트, 시클레소니드(ciclesonide) 및 프레드니카르베이트(prednicarbate), GB-0998, 이뮤글로(immuglo), 베겔로맙(begelomab), 알레파셉트(alefacept), 알데스류킨(aldesleukin), 게보키주맙(gevokizumab), 다클리주맙(daclizumab), 바실릭시맙(basiliximab), 이놀리모맙(inolimomab), 베페르미노겐 퍼플라스미드(beperminogene perplasmid), 시루쿠맙(sirukumab), 토실리주맙(tocilizumab), 클라자키주맙(clazakizumab), 메폴리주맙(mepolizumab), 핑골리모드(fingolimod), 파노비노스탓(panobinostat), 트리시리빈(triciribine), 닐로티니브(nilotinib), 이마티니브(imatinib), 토파시티니브(tofacitinib), 모멜로티니브(momelotinib), 페피시티니브(peficitinib), 이타시티니브(itacitinib), 인플릭시맙(infliximab), PEG-bHb-CO, 에타너셉트(etanercept), 익사조미브(ixazomib), 보르테조미브(bortezomib), 무로모납(muromonab), 오텔릭시주맙(otelixizumab), 구스페리무스(gusperimus), 브렌툭시맙 베도틴(brentuximab vedotin), 포네시모드(Ponesimod), KRP-203, FG-3019, 엠리카산(emricasan), 코르티코트로핀(corticotropin), 이브루티니브(ibrutinib), 신리제(cinryze), 코네스탓(conestat), 메톡시 폴리에틸렌 글리콜-에포에틴 베타(methoxy polyethylene glycol-epoetin beta), 벨리무맙(belimumab), 블리시비모드(blisibimod), 아타시셉트(atacicept), 셀리시클리브(seliciclib), 네이훌리주맙(neihulizumab), 에베롤리무스(everolimus), 시롤리무스(sirolimus), 데니류킨 디프티톡스(denileukin diftitox), LMB-2, 나탈리주맙(natalizumab), 카트리데카코그(catridecacog), 시클로스포린(ciclosporin), 타크롤리무스(tacrolimus), 보클로스포린(voclosporin), 보클로스포린(voclosporin), 카나키누맙(canakinumab), 미코페놀레이트(mycophenolate), 미조리빈(mizoribine), CE-1145, TK-DLI, 아바타셉트(abatacept), 벨라타셉트(belatacept), 올메사르탄 메독소밀(olmesartan medoxomil), 스파르센탄(sparsentan), TXA-127, BIIB-023, 알렘투주맙(alemtuzumab), 펜토스타틴(pentostatin), 이톨리주맙(itolizumab), 팔리페르민(palifermin), 레플루노미드(leflunomide), PRO-140, 세니크리비록(cenicriviroc), 포스타마티니브(fostamatinib), 아니프롤루맙(anifrolumab), 시팔리무맙(sifalimumab), BAX-069, BG-00011, 로스마피모드(losmapimod), QPI-1002, ShigamAbs, TZ-101, F-652, 레파릭신(reparixin), 라다릭신(ladarixin), PTX-9908, 아가니르센(aganirsen), APH-703, 소트라스타우린(sotrastaurin), 소트라스타우린(sotrastaurin), 밀라투주맙(milatuzumab), SM-101, T-Guard, APG-101, DEX-M74, 카디오트로핀-1, 티프렐레스탓(tiprelestat), ASKP-1240, BMS-986004, HPH-116, KD-025, OPN-305, TOL-101, 데피브로티드(defibrotide), 포말리도미드(pomalidomide), 티모글로불린(Thymoglobulin), 라퀴니모드(laquinimod), 레메스템셀-L(remestemcel-L), 말 항흉선세포 면역글로불린, 스템퓨셀(Stempeucel), LIV-감마, 옥타감(Octagam) 10%, t2c-001, 99mTc-세스타미비(99mTc-sestamibi), 클레어리그(Clairyg), 프로소르바(Prosorba), 포말리도미드(pomalidomide), 라퀴니모드(laquinimod), 테플리주맙(teplizumab), FCRx, 솔나티드(solnatide), 포랄루맙(foralumab), ATIR-101, BPX-501, ACP-01, ALLO-ASC-DFU, 이르베사르탄 + 프로파게르마늄(irbesartan + propagermanium), 아포셀(ApoCell), 카나비디올(cannabidiol), RGI-2001, 사라틴(saratin), 항-CD3 이가 항체-디프테리아 독소 컨쥬게이트, NOX-100, LT-1951, OMS721, ALN-CC5, ACH-4471, AMY-101, 악타르 겔(Acthar gel), 및 CD4+CD25+ 조절성 T-세포, MEDI7814, P32, P59, 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 니볼루맙(nivolumab), 아테졸리주맙(atezolizumab), 아벨루맙(avelumab), 두르발루맙(durvalumab), CCX354, CCX721, CCX9588, CCX140, CCX872, CCX598, CCX6239, CCX587, CCX624, CCX282, CCX025, CCX507, CCX430, CCX765, CCX758, CCX771, CCX662, CCX650, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 조합 요법의 추가 논의는 본 출원의 "사용 방법" 섹션에 포함된다.
A. 사용 방법
본 발명의 화합물은 시험관 내 및 생체 내 둘 모두의 다양한 상황에서 C5a 수용체의 효능제, (바람직하게는) 길항제, 부분적 효능제, 역 효능제로 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 시험관 내 또는 생체 내에서 C5a 수용체에 대한 C5a 수용체 리간드(예를 들어, C5a)의 결합을 억제하는 데 사용될 수 있는 C5aR 길항제이다. 일반적으로, 상기 방법은 수용액 중 C5a 수용체 리간드의 존재하에서 및 C5a 수용체에 대한 리간드의 결합에 달리 적합한 조건하에서 C5a 수용체와 충분한 양의 하나 이상의 본원에 제공된 바와 같은 C5a 수용체 조절제를 접촉시키는 단계를 포함한다. C5a 수용체는 현탁액(예를 들어, 분리된 막 또는 세포 제제), 배양되거나 분리된 세포, 또는 조직 또는 기관에 존재할 수 있다.
바람직하게는, 수용체와 접촉되는 C5a 수용체 조절제의 양은, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 방사성리간드 결합 검정, 칼슘 동원 검정, 또는 화학주성 검정을 이용하여 측정시 시험관 내에서 C5a 수용체에 대한 C5a 결합을 억제하기에 충분해야 한다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 C5a 조절제는, 예를 들어, 수용체에 대한 조절제(들)의 결합에 적합한 조건하에서 본 발명의 하나 이상의 화합물(들)과 C5a 수용체를 접촉(시험관 내 또는 생체 내)시킴으로써 C5a 수용체의 신호전달 활성을 조절하고, 바람직하게는 억제하는 데 사용된다. 수용체는 용액 또는 현탁액, 배양되거나 분리된 세포 제제 또는 환자 내에 존재할 수 있다. 신호전달 활성의 임의의 조절은 칼슘 이온 칼슘 동원에 대한 효과를 검출하거나, C5a 수용체-매개 세포 화학주성에 대한 효과를 검출함으로써 평가될 수 있다. 일반적으로, 유효량의 C5a 조절제(들)은 칼슘 동원 검정 내에서 시험관 내에서 C5a 수용체 신호전달 활성 또는 이동 검정 내에서 C5a 수용체-매개 세포 화학주성을 조절하기에 충분한 양이다.
본 발명의 화합물이 시험관 내 화학주성 검정에서 C5a 수용체-매개 세포 화학주성, 바람직하게는 백혈구(예를 들어, 호중구) 화학주성을 억제하는 데 사용되는 경우, 상기 방법은 백혈구(특히, 영장류 백혈구, 특히 인간 백혈구)와 본 발명의 하나 이상의 화합물을 접촉시키는 것을 포함한다. 바람직하게는, 농도는 시험관 내 화학주성 검정에서 백혈구의 화학주성을 억제하는 데 충분하여, 대조군 검정에서 관찰된 화학주성의 수준은 본 발명의 화합물이 첨가된 검정에서 관찰된 수준보다 상기 기재된 바와 같이 유의하게 더 높다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 C5a 수용체 조절에 반응성인 질환으로 고통받는 환자를 치료하는 데 추가로 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 질병-변형 치료 및 증상 치료 둘 모두를 포함하며, 이 중 어느 쪽이든 예방적(즉, 증상의 발생 전, 증상을 예방하거나, 지연시키거나, 이의 중증도를 감소시키기 위함)이거나 치료적(즉, 증상의 발생 후, 증상의 중증도 및/또는 기간을 감소시키기 위함)일 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, C5a 수용체 활성의 조절이 C5a 수용체의 부적절한 활성의 감소를 발생시키는 경우 질환은 "C5a 수용체 조절에 반응성"인 것으로 간주된다. 본원에서 사용되는 용어 "환자"는 본원에 기재된 바와 같이 투여되는 영장류(특히, 인간), 길들여진 반려 동물(예를 들어, 개, 고양이, 말 등) 및 가축(예를 들어, 소, 돼지, 양 등)을 포함한다.
C5a 조절에 의해 치료될 수 있는 질환:
자가면역 장애-- 예를 들어, 류마티스 관절염, 전신홍반루푸스, 길랑-바레 증후군, 췌장염, 루푸스 신장염, 루푸스 사구체신염, 건선, 크론병, 혈관염, 과민성 대장 증후군, 피부근육염, 다발경화증, 기관지천식, 고밀도침착병, 천포창, 유사천포창, 피부경화증, 중증근무력증, 자가면역용혈 및 혈소판감소 상태, 굿파스쳐 증후군(및 관련 사구체신염 및 폐 출혈), C3-사구체병증, C3-사구체신염, 막증식 사구체신염, 가와사키병, IGs 신장병증, 면역혈관염, 조직 이식 거부, 이식편대숙주병, 이식 장기의 초급성 거부 등.
염증 장애 및 관련 질환-- 예를 들어, 호중구감소증, 패혈증, 패혈 쇼크, 알츠하이머병, 다발경화증, 중성구증가증, 뇌졸중, 염증성 장 질병(IBD), 중증 화상, 폐 손상 및 허혈-재관류 손상과 관련된 염증, 골관절염, 뿐만 아니라 급성(성인) 호흡 곤란 증후군(ARDS), 만성폐쇄폐병(COPD), 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 아토피 피부염, 건선, 만성 두드러기 및 다중 기관 기능이상 증후군(MODS), 용혈 요독 증후군, 비정형 용혈 요독 증후군(aHUS). 인슐린-의존성 당뇨병(당뇨망막병증을 포함함), 루푸스 신장염, 헤이만 신장염(Heyman nephritis), 막성 신장염 및 다른 형태의 사구체신염, 접촉 민감성 반응, 및 예를 들어, 혈액의 체외 순환 동안(예를 들어, 혈액투석 동안 또는, 예를 들어, 관상동맥 우회술 이식 또는 심장 판막 교체와 같은 혈관 수술과 관련된 심폐 기계를 통해), 또는 다른 인공 혈관 또는 용기 표면(예를 들어, 심실 보조 장치, 인공 심장 기계, 수혈 관류, 혈액 저장 백, 혈장분리교환술, 혈소판성분채집술 등)과의 접촉과 관련하여 발생하는 바와 같은 보체 활성화를 야기시킬 수 있는 인공 표면과 혈액의 접촉으로부터 발생하는 염증과 관련된 병리학적 후유증이 또한 포함된다. 허혈/재관류 손상, 예를 들어, 고형 장기 이식을 포함하는 이식으로부터 발생하는 것, 및 허혈 재관류 손상, 허혈결장염 및 심장허혈과 같은 증후군과 관련된 질병이 또한 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 연령-관련 황반 변성의 치료에 유용할 수 있다(Hageman et al, P.N.A.S.102: 7227-7232, 2005).
심혈관 및 뇌혈관 장애-- 예를 들어, 심근 경색, 관상동맥 혈전증, 혈관 폐색, 수술 후 혈관 재협착, 죽상경화증, 외상성 중추신경계 손상, 및 허혈성 심장병. 일 구현예에서, 유효량의 본 발명의 화합물은 심근 경색 또는 혈전증의 위험을 감소시키기 위해 심근 경색 또는 혈전증에 대한 위험이 있는 환자(즉, 심근 경색 또는 혈전증에 대한 하나 이상의 인지된 위험 인자, 비제한적인 예로, 비만, 흡연, 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 심근 경색 또는 혈전증의 과거 또는 유전력을 갖는 환자)에 투여될 수 있다.
종양학적 질병 또는 장애-- 예를 들어, 흑색종, 폐암, 림프종, 육종, 암종, 섬유육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 혈관육종, 림프관육종, 윤활막종, 중피종, 수막종, 백혈병, 림프종, 평활근육종, 횡문근육종, 편평세포 암종, 기저세포 암종, 샘암종, 유두암종, 낭샘암종, 기관지원성 암종, 신장세포 암종, 간세포 암종, 이행세포 암종, 융모막암종, 고환종, 배아암종, 윌름즈 종양, 다형선종, 간세포 유두종, 신세관 샘종, 낭샘종, 유두종, 샘종, 평활근종, 횡문근종, 혈관종, 림프관종, 골종, 연골종, 지방종 및 섬유종.
혈관염의 질병 - 혈관염 질병은 혈관의 염증을 특징으로 한다. 백혈구의 침윤은 혈관벽의 파괴를 발생시키고, 보체 경로는 백혈구 이동 개시뿐만 아니라 염증 부위에서 나타나는 결과적인 손상에서 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다(Vasculitis, Second Edition, Edited by Ball and Bridges, Oxford University Press, pp 47-53, 2008). 본 발명에서 제공되는 화합물은 혈구파괴양 혈관염, 항-호중구 세포질 항체(ANCA) 관련 혈관염, 면역혈관염, 베게너 육아종증, 현미경다발혈관염, 처르그-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome), 헤노흐-쇤라인 자색반(Henoch-Schonlein purpura), 결절다발동맥염, 급속 진행 사구체신염(RPGN), 한랭글로불린혈증, 거세포동맥염(GCA), 베체트병 및 다카야스 동맥염(TAK)을 치료하는 데 사용될 수 있다.
HIV 감염 및 AIDS -- 본원에 제공된 C5a 수용체 조절제는 HIV 감염을 억제하거나, AIDS 진행을 지연시키거나, 증상 또는 HIV 감염 및 AIDS의 중증도를 감소시키기 위해 사용될 수 있다.
신경변성 장애 및 관련 질병-- 추가의 양태 내에서, 본원에 제공된 C5a 길항제는 알츠하이머병, 다발경화증, 및 심폐우회술 수술 및 관련 시술과 관련된 인지 기능 저하를 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 패혈증(및 관련 장애), COPD, 류마티스 관절염, 루푸스 신장염 및 다발경화증으로 구성된 군으로부터 선택되는 질병의 치료에 사용될 수 있다.
본원에 제공된 치료 방법은 일반적으로 유효량의 본원에 제공된 하나 이상의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함한다. 적합한 환자는 본원에서 확인되는 장애 또는 질병으로 고통받거나 이에 민감한(즉, 예방적 치료) 환자를 포함한다. 본원에 기재된 바와 같은 치료를 위한 전형적인 환자는 포유동물, 특히 영장류, 특히 인간을 포함한다. 다른 적합한 환자는 길들여진 반려 동물, 예를 들어, 개, 고양이, 말 등, 또는 가축 동물, 예를 들어, 소, 돼지, 양 등을 포함한다.
일반적으로, 본원에 제공된 치료 방법은 유효량의 본원에 제공된 하나 이상의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물(들)은 바람직하게는 경구적 또는 국소적으로 환자(예를 들어, 인간)에게 투여된다. 유효량은 C5a 수용체 활성을 조절하기에 충분한 양 및/또는 환자에 의해 제시된 증상을 감소시키거나 완화시키기에 충분한 양일 수 있다. 바람직하게는, 투여되는 양은 시험관 내에서 백혈구(예를 들어, 호중구) 화학주성을 검출 가능하게 억제하기에 충분히 높은 화합물(또는 화합물이 프로드러그인 경우, 이의 활성 대사물)의 혈장 농도를 발생시키기에 충분하다. 치료 요법은 사용되는 화합물 및 치료되는 특정 질환에 따라 달라질 수 있으며, 대부분의 장애에 대해, 1일 4회 이하의 투여 빈도가 바람직하다. 일반적으로, 1일 2회 투여 요법이 더욱 바람직하며, 1일 1회 투여가 특히 바람직하다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준 및 치료 요법은 이용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 조합(즉, 환자에게 투여되는 다른 약물) 및 치료를 받고 있는 특정 질병의 중증도뿐만 아니라 처방 의사의 판단을 포함하는 다양한 요인에 좌우될 것이 이해될 것이다. 일반적으로, 효과적인 요법을 제공하기에 충분한 최소 용량의 사용이 바람직하다. 환자는 일반적으로 치료되거나 예방되는 질환에 대해 적합한 의학적 또는 수의학적 기준을 이용하여 치료 효과에 대해 모니터링될 수 있다.
하루에 체중 킬로그램 당 대략 약 0.1 mg 내지 약 140 mg의 투여량 수준이 병원성 C5a 활성을 수반하는 질환의 치료 또는 예방에 유용하다(하루에 인간 환자 당 약 0.5 mg 내지 약 7 g). 단일 투여 형태를 생성시키기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 투여 단위 형태는 일반적으로 약 1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 경구, 경피, 정맥내 또는 피하 투여되는 화합물에 대해, 5 ng(나노그램)/mL-10 μg(마이크로그램)/mL 혈청의 혈청 농도를 달성하기 위해 충분한 양의 화합물이 투여되는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 20 ng-1 μg/ml 혈청의 혈청 농도를 달성하기에 충분한 화합물이 투여되어야 하고, 가장 바람직하게는 50 ng/ml-200 ng/ml 혈청의 혈청 농도를 달성하기에 충분한 화합물이 투여되어야 한다. (관절염 치료를 위해) 윤활막으로의 직접 주사를 위해, 대략 1 마이크로몰의 국소 농도를 달성하기 위해 충분한 화합물이 투여되어야 한다.
투여 빈도는 또한 사용되는 화합물 및 치료되는 특정 질병에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 대부분의 장애의 치료를 위해, 하루에 4회, 하루에 3회, 또는 그 미만의 투여 요법이 바람직하고, 하루에 1회 또는 하루에 2회의 투여 요법이 특히 바람직하다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준은 이용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 및 배설 속도, 약물 조합(즉, 환자에게 투여되는 다른 약물), 치료를 받고 있는 특정 질병의 중증도를 포함하는 다양한 요인, 및 처방 의사의 판단을 포함하는 다른 요인에 좌우될 것이 이해될 것이다.
조합 요법
본원에 개시된 화합물은 본 발명의 화합물 및 조성물이 유용한 질병 또는 질환의 치료, 예방, 억제 또는 개선에 사용되는하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 상기 하나 이상의 추가 치료제는 본 발명의 화합물 또는 조성물과 동시적으로 순차적으로 경로 및 이에 대해 일반적으로 사용되는 양으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 조성물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 또는 조성물에 더하여 상기 다른 약물을 함유하는 약학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물 또는 조성물에 더하여 하나 이상의 다른 활성 성분 또는 치료제를 또한 함유하는 것을 포함한다.
하나 이상의 추가 치료제의 예는 코르티코스테로이드, 스테로이드, 면역억제제, 면역글로불린 G 효능제, 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 림프구 기능 항원-3 수용체 길항제, 인터루킨-2 리간드, 인터루킨-1 베타 리간드 억제제, IL-2 수용체 알파 서브유닛 억제제, HGF 유전자 자극제, IL-6 길항제, IL-5 길항제, 알파 1 항트립신 자극제, 카나비노이드 수용체 길항제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, AKT 단백질 키나제 억제제, CD20 억제제, Abl 티로신 키나제 억제제, JAK 티로신 키나제 억제제, TNF 알파 리간드 억제제, 헤모글로빈 조절제, TNF 길항제, 프로테아솜 억제제, CD3 조절제, Hsp 70 패밀리 억제제, 면역글로불린 효능제, CD30 길항제, 튜불린 길항제, 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 효능제, 결합 조직 성장 인자 리간드 억제제, 카스파제 억제제, 부신피질자극 호르몬 리간드, Btk 티로신 키나제 억제제, 보체 C1s 하위구성요소 억제제, 에리트로포이에틴 수용체 효능제, B-림프구 자극제 리간드 억제제, 사이클린-의존성 키나제-2 억제제, P-셀렉틴 당단백질 리간드-1 자극제, mTOR 억제제, 신장 인자 2 억제제, 세포 부착 분자 억제제, 인자 XIII 효능제, 칼시뉴린 억제제, 면역글로불린 G1 효능제, 이노신 모노포스페이트 데하이드로게나제 억제제, 보체 C1s 하위구성요소 억제제, 티미딘 키나제 조절제, 세포독성 T-림프구 단백질-4 조절제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안지오텐신 II 수용체 조절제, TNF 상과 수용체 12A 길항제, CD52 길항제, 아데노신 데아미나제 억제제, T-세포 분화 항원 CD6 억제제, FGF-7 리간드, 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제 억제제, Syk 티로신 키나제 억제제, 인터페론 타입 I 수용체 길항제, 인터페론 알파 리간드 억제제, 대식세포 이동 억제 인자 억제제, 인테그린 알파-V/베타-6 길항제, 시스테인 프로테아제 자극제, p38 MAP 키나제 억제제, TP53 유전자 억제제, 시가 유사 독소 I 억제제, 푸코실트랜스페라제 6 자극제, 인터루킨 22 리간드, IRS1 유전자 억제제, 단백질 키나제 C 자극제, 단백질 키나제 C 알파 억제제, CD74 길항제, 면역글로불린 감마 Fc 수용체 IIB 길항제, T-세포 항원 CD7 억제제, CD95 길항제, N 아세틸만노사민 키나제 자극제, 카디오트로핀-1 리간드, 백혈구 엘라스타제 억제제, CD40 리간드 수용체 길항제, CD40 리간드 조절제, IL-17 길항제, TLR-2 길항제, 만난-결합 렉틴 세린 프로테아제-2(MASP-2) 억제제, 인자 B 억제제, 인자 D 억제제, C3aR 조절제, C5aR2 조절제, T 세포 수용체 길항제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, TIGIT 억제제, TIM-3 억제제, LAG-3 억제제, VISTA 억제제, STING 효능제, IDO 억제제, 아데노신 수용체 조절제, CD39 억제제, CD73 억제제, 케모카인 수용체의 길항제, 특히 CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR7, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR7, CCR7, CCR9, CX3CR1 및 CXCR6, 및 이들의 조합물이다.
일부 구현예에서, 본원의 치료 방법에서 사용되는 추가 치료제는 오비누투주맙, 리툭시맙, 오크렐리주맙, 사이클로포스파미드, 프레드니손, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 틱소코르톨 피발레이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 알콜, 모메타손, 암시노니드, 부데소니드, 데소니드, 플루오시노니드, 플루오시놀론 아세토니드, 할시노니드, 베타메타손, 베타메타손 소듐 포스페이트, 덱사메타손, 덱사메타손 소듐 포스페이트, 플루오코르톨론, 하이드로코르티손-17-발러레이트, 할로메타손, 알클로메타손 디프로피오네이트, 베클로메타손, 베타메타손 발러레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 프레드니카르베이트, 클로베타손-17-부티레이트, 클로베타솔-17-프로피오네이트, 플루오코르톨론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 하이드로코르티손-17-부티레이트, 하이드로코르티손-17-아세포네이트, 하이드로코르티손-17-부테프레이트, 시클레소니드 및 프레드니카르베이트, GB-0998, 이뮤글로, 베겔로맙, 알레파셉트, 알데스류킨, 게보키주맙, 다클리주맙, 바실릭시맙, 이놀리모맙, 베페르미노겐 퍼플라스미드, 시루쿠맙, 토실리주맙, 클라자키주맙, 메폴리주맙, 핑골리모드, 파노비노스탓, 트리시리빈, 닐로티니브, 이마티니브, 토파시티니브, 모멜로티니브, 페피시티니브, 이타시티니브, 인플릭시맙, PEG-bHb-CO, 에타너셉트, 익사조미브, 보르테조미브, 무로모납, 오텔릭시주맙, 구스페리무스, 브렌툭시맙 베도틴, 포네시모드, KRP-203, FG-3019, 엠리카산, 코르티코트로핀, 이브루티니브, 신리제, 코네스탓, 메톡시 폴리에틸렌 글리콜-에포에틴 베타, 벨리무맙, 블리시비모드, 아타시셉트, 셀리시클리브, 네이훌리주맙, 에베롤리무스, 시롤리무스, 데니류킨 디프티톡스, LMB-2, 나탈리주맙, 카트리데카코그, 시클로스포린, 타크롤리무스, 보클로스포린, 보클로스포린, 카나키누맙, 미코페놀레이트, 미조리빈, CE-1145, TK-DLI, 아바타셉트, 벨라타셉트, 올메사르탄 메독소밀, 스파르센탄, TXA-127, BIIB-023, 알렘투주맙, 펜토스타틴, 이톨리주맙, 팔리페르민, 레플루노미드, PRO-140, 세니크리비록, 포스타마티니브, 아니프롤루맙, 시팔리무맙, BAX-069, BG-00011, 로스마피모드, QPI-1002, ShigamAbs, TZ-101, F-652, 레파릭신, 라다릭신, PTX-9908, 아가니르센, APH-703, 소트라스타우린, 소트라스타우린, 밀라투주맙, SM-101, T-Guard, APG-101, DEX-M74, 카디오트로핀-1, 티프렐레스탓, ASKP-1240, BMS-986004, HPH-116, KD-025, OPN-305, TOL-101, 데피브로티드, 포말리도미드, 티모글로불린, 라퀴니모드, 레메스템셀-L, 말 항흉선세포 면역글로불린, 스템퓨셀, LIV-감마, 옥타감 10%, t2c-001, 99mTc-세스타미비, 클레어리그, 프로소르바, 포말리도미드, 라퀴니모드, 테플리주맙, FCRx, 솔나티드, 포랄루맙, ATIR-101, BPX-501, ACP-01, ALLO-ASC-DFU, 이르베사르탄 + 프로파게르마늄, 아포셀, 카나비디올, RGI-2001, 사라틴, 항-CD3 이가 항체-디프테리아 독소 컨쥬게이트, NOX-100, LT-1951, OMS721, ALN-CC5, ACH-4471, AMY-101, 악타르 겔, 및 CD4+CD25+ 조절성 T-세포, MEDI7814, P32, P59, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, CCX354, CCX721, CCX9588, CCX140, CCX872, CCX598, CCX6239, CCX587, CCX624, CCX282, CCX025, CCX507, CCX430, CCX765, CCX758, CCX771, CCX662, CCX650, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
치료되는 질병 또는 장애는 본 발명의 화합물과 조합하여 어떠한 추가 치료제 또는 치료제들이 가장 적절하게 투여되는지 결정할 것이며, 상기 결정은 당업자에 의해 이루어질 수 있다.
본 발명의 화합물 대 제2의 활성 성분의 중량비는 변할 수 있으며, 각각의 성분의 유효 용량에 좌우될 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물이 NSAID와 조합되는 경우, 본 발명의 화합물 대 NSAID의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 약 200:1 내지 약 1:200의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분의 조합은 또한 일반적으로 상기 언급된 범위 내에 있을 것이나, 각각의 경우, 각각의 활성 성분의 유효 용량이 사용되어야 한다.
비-약학적 적용
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 다양한 비-약학적 시험관 내 및 생체 내 적용에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 표지될 수 있고, C5a 수용체(세포 제제 또는 조직 섹션 샘플)의 검출 및 국소화를 위한 프로브로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 C5a 수용체 활성에 대한 검정에서 양성 대조군, 즉 C5a 수용체에 결합하는 후보 제제의 능력을 결정하기 위한 표준으로서, 또는 양전자 방출 단층촬영(PET) 영상화 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)을 위한 방사성추적자로서 사용될 수 있다. 상기 방법은 살아 있는 대상체에서 C5a 수용체를 특성규명하는 데 이용될 수 있다. 예를 들어, C5a 수용체 조절제는 임의의 다양한 널리 공지된 기술(예를 들어, 삼중수소와 같은 방사성핵종으로 방사성표지됨)을 이용하여 표지될 수 있고, 적합한 인큐베이션 시간 동안 샘플과 함께 인큐베이션(예를 들어, 결합의 시간 과정을 먼저 검정함으로써 결정됨)될 수 있다. 인큐베이션 후, 결합되지 않은 화합물은 제거되고(예를 들어, 세척에 의함), 결합된 화합물은 이용되는 표지에 대해 적합한 임의의 방법(예를 들어, 방사성표지된 화합물에 대해 자가방사선술 또는 신틸레이션 계수; 발광 기 및 형광 기를 검출하기 위해 분광 방법이 이용될 수 있음)을 이용하여 검출된다. 대조군으로서, 표지된 화합물 및 더 많은(예를 들어, 10배 더 많은) 양의 표지되지 않은 화합물을 함유하는 매치된 샘플은 동일 방식으로 처리될 수 있다. 대조군보다 시험 샘플에 남아 있는 검출 가능한 표지의 더 많은 양은 샘플 내의 C5a 수용체의 존재를 나타낸다. 배양된 세포 또는 조직 샘플 내의 C5a 수용체의 수용체 자가방사선술(수용체 맵핑)을 포함하는 검출 검정은 문헌[Kuhar in sections 8.1.1 to 8.1.9 of Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York]에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
본원에 제공된 화합물은 또한 다양한 널리 공지된 세포 분리 방법에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 시험관 내에서 C5a 수용체를 고정시키고 이에 의해 분리(예를 들어, 수용체 발현 세포를 분리)시키기 위한 친화성 리간드로 사용하기 위해 조직 배양 플레이트 또는 다른 지지체의 내부 표면에 조절제가 연결될 수 있다. 바람직한 일 적용에서, 형광 마커, 예를 들어, 플루오레세인에 연결된 조절제는 세포와 접촉되고, 이는 이후 형광 활성화 세포 분류(FACS)에 의해 분석(또는 분리)된다.
I. 실시예
하기 실시예는 청구된 발명을 예시하기 위해 제공되나, 이로 제한되지는 않는다.
하기 사용되는 시약 및 용매는 Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wisconsin, USA)와 같은 상업적 공급원으로부터 획득될 수 있다. 1H-NMR 스펙트럼은 Varian Mercury 400 MHz NMR 분광계에서 기록되었다. 유의한 피크는 TMS와 관련하여 제공되며, 다중성(s, 싱글렛(singlet); d, 더블렛(doublet); t, 트리플렛(triplet); q, 쿼텟(quartet); m, 멀티플렛(multiplet)) 및 양성자의 수의 순서로 표로 표시된다. 질량분광법 결과는 전하에 비한 질량의 비에 이어서 각각의 이온의 상대 존재비(괄호 내)로 보고된다. 실시예에서, 가장 일반적인 원자 동위원소를 함유하는 M+H(또는, 언급된 바와 같이 M-H) 이온에 대해 단일 m/e 값이 보고된다. 동위원소 패턴은 모든 경우에 예상 식에 해당한다. 샘플 전달을 위해 HP1100 HPLC를 이용하는 Hewlett-Packard MSD 전자분무 질량 분광계에서 전자분무 이온화(ESI) 질량분광법 분석이 수행되었다. 일반적으로, 분석물은 0.1 mg/mL로 메탄올에 용해되었고, 1 마이크로리터가 전달 용매와 함께 질량분광계에 주입되었고, 100 내지 1500 달톤에서 스캐닝되었다. 모든 화합물은 전달 용매로서 1% 포름산과 함께 아세토니트릴/물을 이용하여 양성 ESI 모드로 분석될 수 있다. 하기에 제공되는 화합물은 또한 전달 시스템으로서 아세토니트릴/물 중 2　mM NH4OAc를 이용하여 음성 ESI 모드로 분석될 수 있다.
하기 약어가 실시예 및 본 발명의 설명 전체에 걸쳐 사용된다:
EtOH: 에탄올
EtONa: 소듐 에톡시드
THF: 테트라하이드로푸란
TLC: 박층 크로마토그래피
MeOH: 메탄올
본 발명의 범위 내의 화합물은 당업자에게 공지된 다양한 반응을 이용하여 하기 기재되는 바와 같이 합성될 수 있다. 당업자는 또한 본 발명의 표적 화합물을 합성하기 위해 대안적 방법이 이용될 수 있고, 본 문헌의 본문에 기재된 접근법이 총망라된 것이 아니며, 관심 화합물에 대한 광범위하게 적용 가능하고 실시 가능한 경로를 제공하는 것을 인지할 것이다.
본 특허에서 청구된 특정 분자는 상이한 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이들 화합물의 상기 모든 변형이 청구된다.
본 문서에서 주요 화합물을 합성하기 위해 이용된 실험 절차의 상세한 설명은 이들을 확인하는 물리적 데이터뿐만 아니라 이와 관련된 구조적 묘사에 의해 설명되는 분자를 유도한다.
당업자는 또한 유기 화학에서의 표준 워크 업 절차 동안 산 및 염기가 자주 사용됨을 인지할 것이다. 모 화합물의 염은 때때로 이들이 본 특허에 기재된 실험 절차 동안 필요한 고유 산도 또는 염기도를 보유하는 경우에 생성된다.
실시예 1
1-(4-(5-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-2-(2-이소부톡시-6-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-3-일)-2,5-디플루오로페닐)우레아의 합성
Figure pct00016
단계 a: 아세톤(500 mL) 중 3-메틸-2-니트로-페놀(50.0 g, 326.5 mmol), 1-요오도-2-메틸-프로판(184.0 g, 1.0 mol) 및 Cs2CO3(326.0 g, 1.0 mol)의 혼합물을 환류하에서 밤새 교반하였다. 이후, 이를 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과액을 수집하고, 감압하에서 농축시켰다. 획득된 고체를 EtOAc에 용해시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 1-이소부톡시-3-메틸-2-니트로-벤젠을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (m, 2H), 3.78 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
1-이소부톡시-3-메틸-2-니트로-벤젠(130.4 g, 623.2 mmol), 10% Pd/C(25 g, 50% 습윤) 및 EtOH(750 mL)를 함유하는 가압 용기를 3시간 동안 45 psi에서 수소 대기 하에서 진탕하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과액을 수집하고, 감압하에서 농축시켜, 2-이소부톡시-6-메틸-아닐린을 생성시켰다. C11H18NO [M + H]+ 180.2, 실측치 180.2.
주의: 디아조늄 형성은 잠재적으로 위험할 수 있으니, 주의해서 취급하고, 적절한 개인 보호 장비를 착용한다!
단계 b: -10℃에서 100 mL의 농축 HCl에 이소부톡시-6-메틸 아닐린(26.4 g, 147.3 mmol)을 나누어 첨가하여 교반 가능한 현탁액을 획득하였다. 동일 온도에서 30분 동안 교반 후, 물(25 mL) 중 NaNO2(12.2 g, 176.8 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하여 디아조늄 염을 획득하였다.
상기 디아조늄 염에 농축 HCl(120 mL) 중 주석(II) 클로라이드 디하이드레이트(83.0 g, 367.8 mmol)를 나누어 첨가하였다. 이후, 획득된 혼합물을 -10℃에서 10분 동안 교반한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 DCM(400 mL) 및 물에 희석시켰다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 회전 증발기 상에서 농축시켜, (2-이소부톡시-6-메틸-페닐)하이드라진 하이드로클로라이드를 생성시켰다. C11H19N2O [M + H]+ 195.1, 실측치 195.1.
단계 c: 실온에서 EtOH(60 mL) 및 빙초산(12 mL, 208 mmol) 중 (2-이소부톡시-6-메틸페닐)하이드라진 하이드로클로라이드(8.0 g, 39.9 mmol)의 교반된 현탁액에 tert-부틸 3-시아노-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(5.0 g, 22.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 환류하에서 교반하였다. 감압하에서 용매의 제거 후, 잔여물을 EtOAc에 용해시키고, 2 N 수성 NaOH, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 5 내지 55% EtOAc)로 정제하여, tert-부틸 3-아미노-2-(2-이소부톡시-6-메틸페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트를 생성시켰다. MS: (ES) C22H33N4O3 [M + H]+에 대해 계산된 m/z 401.2, 실측치 401.2.
주의: 디아조늄 형성은 잠재적으로 위험할 수 있으니, 주의해서 취급하고, 적절한 개인 보호 장비를 착용한다!
이소아밀 니트라이트(96%, 4.0 mL, 28.6 mmol)를 자기 교반하에서 250 mL 둥근 바닥 플라스크 내의 tert-부틸 3-아미노-2-(2-이소부톡시-6-메틸페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(3.0 g, 8.1 mmol), CuBr(4.0 g, 27.9 mmol) 및 MeCN(50 mL)의 혼합물에 실온에서 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, EtOAc로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 포화 NH4Cl 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 2 내지 25% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 3-브로모-2-(2-이소부톡시-6-메틸페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트를 생성시켰다. MS: (ES) C22H31BrN3O3 [M + H]+에 대해 계산된 m/z 464.1, 실측치 464.2.
단계 d: 디옥산(12 mL) 중 4-브로모-2,5-디플루오로아닐린(1.5 g, 7.2 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(2.2 g, 8.7 mmol), KOAc(1.8 g, 18.3 mmol) 및 디클로로메탄과의 Pd(dppf)Cl2 복합체(580.0 mg, 0.7 mmol)의 혼합물을 질소하에서 2시간 동안 95℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과시켰다. 여과액을 수집하고, 감압하에서 농축시키고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여, 2,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린을 생성시켰다. MS: (ES) C12H17BF2NO2 [M + H]+에 대해 계산된 m/z 256.1, 실측치 256.2.
디옥산(4 mL) 및 물(1 mL) 중 tert-부틸 3-브로모-2-(2-이소부톡시-6-메틸페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(125.0 mg, 0.3 mmol), 2,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(75.0 mg, 0.3 mmol), Na2CO3(85.0 mg, 0.8 mmol)의 현탁액에 디클로로메탄과의 Pd(dppf)Cl2 복합체(26.0 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 탈기(N2)시키고, 6시간 동안 95℃에서 N2 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 5 내지 40% EtOAc)로 정제하여, tert-부틸 3-(4-아미노-2,5-디플루오로페닐)-2-(2-이소부톡시-6-메틸페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트를 생성시켰다. MS: (ES) C28H35F2N4O3 [M + H]+에 대해 계산된 m/z 513.3, 실측치 513.3.
단계 e: 무수 THF(5 mL) 중 tert-부틸 3-(4-아미노-2,5-디플루오로페닐)-2-(2-이소부톡시-6-메틸페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(0.5 g, 2.0 mmol)의 교반된 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.6 g, 4.8 mmol) 및 트리메틸실릴이소시아네이트(0.3 g, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 5 내지 40% EtOAc)로 정제하여, tert-부틸-3-(2,5-디플루오로-4-우레이도페닐)-2-(2-이소부톡시-6-메틸페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트를 생성시켰다. MS: (ES) C29H36F2N5O4 [M + H]+에 대해 계산된 m/z 556.3, 실측치 556.3.
단계 f: 디클로로메탄(10 mL) 중 tert-부틸-3-(2,5-디플루오로-4-우레이도페닐)-2-(2-이소부톡시-6-메틸페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(1.2 g, 3.6 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 N HCl(3.0 mL, 12.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 물 및 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하여, 1-(2,5-디플루오로-4-(2-(2-이소부톡시-6-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)페닐)우레아를 생성시켰다. MS: (ES) C24H28F2N5O2 [M + H]+에 대해 계산된 m/z 456.2, 실측치 456.2.
단계 g: 실온에서 DMSO(10 mL) 중 1-(2,5-디플루오로-4-(2-(2-이소부톡시-6-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)페닐)우레아(3.0 g, 6.6 mmol)의 현탁액에 3,5-디클로로-5-플루오로 피리딘(1.6 g, 9.9 mmol) 및 Li2CO3(1.9 g, 25.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 10 내지 60% EtOAc)로 정제하여, 1-(4-(5-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-2-(2-이소부톡시-6-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2,5-디플루오로페닐)우레아를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.1, 12.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 6.3, 11.3 Hz, 1H), 4.87 (br, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.70 - 3.82 (m, 4H), 3.65 (dd, J = 7.1, 9.0 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.85-1.95 (m, 1H), 0.85 (d, J = 7.0 Hz, 6H). MS: (ES) C29H29Cl2F2N6O2 [M + H]+에 대해 계산된 m/z 601.2, 실측치 601.5.
실시예 2
4-(5-(5-( tert -부틸)-2-메틸페닐)-2-(2-이소부톡시-6-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-3-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct00017
단계 a: 톨루엔(2 mL) 및 물(0.3 mL) 중 tert-부틸 3-브로모-2-(2-이소부톡시-6-메틸페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(120.0 mg, 0.26 mmol), (4-시아노페닐)보론산(100.0 mg, 0.68 mmol), Pd(PPh3)4(45.0 mg, 0.04 mmol) 및 K2CO3(125.0 mg, 0.9 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 3시간 동안 110℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 감압하에서 농축시키코, 잔여물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여, tert-부틸 3-(4-시아노페닐)-2-(2-이소부톡시-6-메틸페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트를 생성시켰다. MS: (ES) C29H35N4O3 [M + H]+에 대해 계산된 m/z 487.3, 실측치 487.2.
단계 b: 디클로로메탄(2 mL) 중 tert-부틸 3-(4-시아노페닐)-2-(2-이소부톡시-6-메틸페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(92.0 mg, 0.2 mmol) 및 디옥산 중 4 N HCl(2.0 mL, 8.0 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 염기화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄 중 0 내지 25% MeOH)로 정제하여, 4-(2-(2-이소부톡시-6-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)벤조니트릴을 생성시켰다. MS: (ES) C24H27N4O [M + H]+에 대해 계산된 m/z 387.2, 실측치 387.2.
단계 c: 디옥산(2 mL) 중 4-(2-(2-이소부톡시-6-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)벤조니트릴(56.0 mg, 0.15 mmol), 2-브로모-4-(tert-부틸)-1-메틸벤젠(131.0 mg, 0.58 mmol), Pd(OAc)2(12.0 mg, 0.05 mmol), X-Phos(60.0 mg, 0.13 mmol) 및 Cs2CO3(141.0 mg, 0.43 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 1시간 동안 110℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 35% EtOAc)로 정제하여, 4-(5-(5-(tert-부틸)-2-메틸페닐)-2-(2-이소부톡시-6-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)벤조니트릴을 생성시켰다. MS: (ES) C35H41N4O [M + H]+에 대해 계산된 m/z 533.3, 실측치 533.3.
단계 d: DCM(1 mL) 및 DMSO(6 mL) 중 4-(5-(5-(tert-부틸)-2-메틸페닐)-2-(2-이소부톡시-6-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)벤조니트릴(36.0 mg, 0.07 mmol)의 혼합물에 4 N 수성 NaOH(1.0 mL, 4.0 mmol) 및 H2O2(0.40 mL, 물 중 35%)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 65% EtOAc)로 정제하여, 4-(5-(5-(tert-부틸)-2-메틸페닐)-2-(2-이소부톡시-6-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)벤즈아미드를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.65 (dd, J = 8.0, 8.4 Hz, 2H), 7.12-7.24 (m, 5H), 7.05 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.05 (br s, 1H), 5.73 (br s, 1H) 4.11 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.31 (s, 9H), 0.81 (m, 6H). MS: (ES) C35H43N4O2 [M + H]+에 대해 계산된 m/z 551.3, 실측치 551.3.
실시예 3
1-(4-(5-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-2-(2,6-디메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-3-일)-2,5-디플루오로페닐)우레아의 합성
Figure pct00018
단계 a: 실온에서 디클로로메탄(400 mL) 중 2,5-디플루오로-4-니트로벤조산(35.5 g, 174.8 mmol)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드(16.0 mL, 186.3 mmol)를 천천히 첨가한 후, DMF(0.2 mL, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이후, 이를 진공하에서 농축시켜, 2,5-디플루오로-4-니트로벤조일 클로라이드를 생성시키고, 다음 단계를 위해 직접 사용하였다.
단계 b: 0℃에서 디클로로메탄(500 mL) 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(35.6 g, 175.8mmol)의 혼합물에 MgCl2(34.0 g, 357.1 mmol), 2,5-디플루오로-4-니트로벤조일 클로라이드(38.8 g, 175.1 mmol) 및 트리에틸아민(50.0 mL, 355.8 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 이후, 이를 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 감압하에서 농축시켜, tert-부틸 3-(2,5-디플루오로-4-니트로벤조일)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트를 생성시켰다. MS: (ES) C17H19F2N2 O6Na [M + Na]+에 대해 계산된 m/z 385.1, 실측치 385.1.
단계 c: EtOH(30 mL) 중 tert-부틸 3-(2,5-디플루오로-4-니트로벤조일)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(30.0 g, 78.1 mmol) 및 (2,6-디메틸페닐)하이드라진 하이드로클로라이드(17.5 g, 101.5 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 75℃로 가열하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여, tert-부틸 3-(2,5-디플루오로-4-니트로페닐)-2-(2,6-디메틸페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트를 생성시켰다. MS: (ES) C25H26F2N4O4 [M + H]+에 대해 계산된 m/z 485.2, 실측치 485.2.
단계 d: EtOAc(100 mL) 중 tert-부틸 3-(2,5-디플루오로-4-니트로페닐)-2-(2,6-디메틸페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(10.0 g, 20.6 mmol) 및 PtO2(0.5 g, 2.2 mmol)의 혼합물을 밤새 40 psi에서 수소하에서 파르 쉐이커 병(Parr shaker bottle)에서 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 진공하에서 농축시켜, tert-부틸 3-(4-아미노-2,5-디플루오로페닐)-2-(2,6-디메틸페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트를 생성시켰다. MS: (ES) C25H28F2N4O2 [M + H]+에 대해 계산된 m/z 455.2, 실측치 455.2.
단계 e: THF(40 mL) 중 3-(4-아미노-2,5-디플루오로페닐)-2-(2,6-디메틸페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(7.9 g, 17.3 mmol) 및 벤조일 이소시아네이트(2.6 g, 17.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켜, tert-부틸 3-(4-(3-벤조일우레이도)-2,5-디플루오로페닐)-2-(2,6-디메틸페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트를 획득하였다.
MeOH(100 mL) 중 tert-부틸 3-(4-(3-벤조일우레이도)-2,5-디플루오로페닐)-2-(2,6-디메틸페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(약 17.3 mmol, 상기로부터) 및 K2CO3(7.1 g, 51.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 50℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 IPA:CHCl3(1:3)로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 70% EtOAc)로 정제하여, tert-부틸 3-(2,5-디플루오로-4-우레이도페닐)-2-(2,6-디메틸페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트를 생성시켰다. MS: (ES) C26H29F2N5O3 [M + H]+에 대해 계산된 m/z 498.2, 실측치 498.2
단계 f: 디클로로메탄(20 mL) 중 tert-부틸 3-(2,5-디플루오로-4-우레이도페닐)-2-(2,6-디메틸페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(7.0 g, 14.1 mmol) 및 디옥산 중 4 N HCl(14.0 mL, 56.0 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 진공하에서 농축시켜, 1-(4-(2-(2,6-디메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2,5-디플루오로페닐)우레아 하이드로클로라이드를 생성시켰다. MS: (ES) C21H21F2N5O [M + H]+에 대해 계산된 m/z 398.2, 실측치 398.2.
단계 g: 트리에틸아민(3.9 mL, 27.7 mmol)을 자기 교반하에서 DMSO(14 mL) 중 1-(4-(2-(2,6-디메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2,5-디플루오로페닐)우레아 하이드로클로라이드(4 g, 9.23 mmol), 3,5-디클로로-2-플루오로피리딘(1.7 g, 10.2 mmol), 및 Li2CO3(2.0 g, 27.7 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 20% 내지 50% EtOAc 후, 디클로로메탄 중 0% 내지 50% EtOAc)로 정제한 후, MeOH/디클로로메탄/EtOAc에서 재결정화시켜, 1-(4-(5-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-2-(2,6-디메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2,5-디플루오로페닐)우레아를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 6.6, 12.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.0, 8.2 Hz, 1H), 7.06 -7.16 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 6.6, 11.4 Hz, 1H), 4.86 (br, 3H), 4.37 (s, 2H), 3.76 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.99 (s, 6H).　MS: (ES) C26H23Cl2F2N6O [M + H]+에 대해 계산된 m/z 543.1, 실측치 543.1.
실시예 4
1-(4-(2-(2,6-디에틸페닐)-5-( tert -펜틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-2 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-3-일)-2,5-디플루오로페닐)우레아의 합성
Figure pct00019
주의: 디아조늄 형성은 잠재적으로 위험할 수 있으니, 주의해서 취급하고, 적절한 개인 보호 장비를 착용한다!
단계 a: 자기 교반하에서 90 mL의 농축 염산으로 충전된 250 mL 플라스크에 2,6-디에틸아닐린(10 g, 67 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고, 내부 온도가 -5℃에 도달할 때까지 얼음-염 배쓰로 냉각시켰다. 물(60 mL) 중 소듐 니트라이트(5.5 g, 80 mmol)의 용액을 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지시키면서 상기 혼합물에 천천히 첨가하였다.
별도로, 주석(II) 클로라이드 디하이드레이트(31.6 g, 140 mmol)를 기계적 교반 하에서 농축 염산(60 mL)이 충전된 500 mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 이후, 생성된 용액을 얼음 배쓰로 냉각시켰다.
이후, 디아조늄 슬러리를 강한 교반과 함께 냉각된 주석 클로라이드 용액을 함유하는 500 mL 플라스크로 여과시켰다. 90분 후, 반응 혼합물을 500 mL 에를렌마이어 플라스크로 옮기고, 플라스크를 물(20 mL) 및 클로로포름(8 mL)으로 헹구었다. 조합된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 전체 액체 층을 따라내어 습윤 고체를 생성시켰다. 회수된 물질을 1일 동안 진공하에서 건조시킨 후, 오버헤드 기계식 교반기가 장비된 500 mL 3-목 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 에테르(180 mL)로 교반하였다. 생성된 혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각시키고, NaOH 용액(10 N, 30 mL)을 내부 온도를 12℃ 미만으로 유지시키면서 상기 혼합물에 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 얼음 상에서 2시간 동안 방치하였다. 에테르 층을 500 mL 플라스크로 따라내고, 교반하면서 수소 클로라이드 가스의 스트림을 에테르 용액으로 버블링시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 (2,6-디에틸페닐)하이드라진 하이드로클로라이드를 생성시켰다. MS: (ES) C10H17N2 [M + H]+에 대해 계산된 m/z 165.1, 실측치 165.1.
단계 b: EtOH(560 mL) 중 tert-부틸 3-(2,5-디플루오로-4-니트로벤조일)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(60.0 g, 156.1 mmol) 및 (2,6-디에틸페닐)하이드라진 하이드로클로라이드(30.0 g, 149.5 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 50℃로 가열하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여, tert-부틸 2-(2,6-디에틸페닐)-3-(2,5-디플루오로-4-니트로페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트를 생성시켰다. MS: (ES) C27H31F2N4O4 [M + H]+에 대해 계산된 m/z 513.2, 실측치 513.5.
단계 c: EtOH(200 mL) 및 물(20 mL) 중 tert-부틸 2-(2,6-디에틸페닐)-3-(2,5-디플루오로-4-니트로페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(9.6 g, 18.7 mmol), 철 분말(10.0 g, 179.1 mmol) 및 NH4Cl(15.0 g, 280.4 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과시키고, EtOAc로 세척하였다. 여과액을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 진공하에서 농축시켜, tert-부틸 3-(4-아미노-2,5-디플루오로페닐)-2-(2,6-디에틸페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트를 생성시켰다. MS: (ES) C27H33F2N4O2 [M + H]+에 대해 계산된 m/z 483.3, 실측치 483.3.
단계 d: THF(100 mL) 중 tert-부틸 3-(4-아미노-2,5-디플루오로페닐)-2-(2,6-디에틸페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(9.2 g, 19.1 mmol) 및 벤조일 이소시아네이트(11.3 g, 76.8 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 진공하에서 농축시켜, tert-부틸 3-(4-(3-벤조일우레이도)-2,5-디플루오로페닐)-2-(2,6-디에틸페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트를 생성시켰다.
MeOH(100 mL) 중 상기로부터의 tert-부틸 3-(4-(3-벤조일우레이도)-2,5-디플루오로페닐)-2-(2,6-디에틸페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(약 19.1 mmol) 및 K2CO3(10.0 g, 72.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 IPA:CHCl3(1:3)로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄 중 0 내지 100% EtOAc 후 디클로로메탄 중 0 내지 20% MeOH)로 정제하여, tert-부틸 2-(2,6-디에틸페닐)-3-(2,5-디플루오로-4-우레이도페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트를 생성시켰다. MS: (ES) C28H34F2N5O3 [M + H]+에 대해 계산된 m/z 526.3, 실측치 526.3.
단계 e: 디클로로메탄(30 mL) 중 tert-부틸 2-(2,6-디에틸페닐)-3-(2,5-디플루오로-4-우레이도페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(2.9 g, 5.5 mmol) 및 디옥산 중 4 N HCl(35.0 mL, 140.0 mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 진공하에서 농축시켜, 1-(4-(2-(2,6-디에틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2,5-디플루오로페닐)우레아 하이드로클로라이드를 생성시켰다. MS: (ES) C23H26F2N5O [M + H]+에 대해 계산된 m/z 426.2, 실측치 426.2.
단계 f: 0℃에서 THF(2.5 mL) 중 1-(4-(2-(2,6-디에틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2,5-디플루오로페닐)우레아 하이드로클로라이드(115.0 mg, 0.3 mmol)의 혼합물에 3-클로로-3-메틸부트-1-인(32 mg, 0.3 mmol), NEt3(88 μL, 0.6 mmol) 및 CuCl(30 mg, 0.3 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 염기화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 1-(4-(2-(2,6-디에틸페닐)-5-(2-메틸부트-3-인-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2,5-디플루오로페닐)우레아를 생성시켰다. MS: (ES) C28H32F2N5O [M + H]+에 대해 계산된 m/z 492.3, 실측치 492.2.
단계 g: EtOAc(35 mL) 중 1-(4-(2-(2,6-디에틸페닐)-5-(2-메틸부트-3-인-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2,5-디플루오로페닐)우레아(66.0 mg, 0.13 mmol) 및 Pd/C(50 mg, 물 중 50%)의 혼합물을 1.5시간 동안 53psi에서 수소하에서 파르 쉐이커 병에서 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과시켰다. 여과액을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 HPLC(MeCN/H2O, 0.1% TFA를 가짐)로 정제하고, 포화 수성 NaHCO3로 염기화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 디에테일 에테르 중 1.0 M HCl로 처리하였다. 용매를 진공하에서 농축시켜, 하이드로클로라이드 염으로서 1-(4-(2-(2,6-디에틸페닐)-5-(tert-펜틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2,5-디플루오로페닐)우레아를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.15 (br s, 1H), 7.47 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.68 (br s, 1H), 4.57 (br s, 2H), 4.18 (br s, 1H), 3.62 (br s, 1H), 3.32 (br s, 2H), 2.38 (br s, 2H), 2.22 (br s, 2H), 1.98 (br s, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.55 (br s, 6H), 1.55 (br s, 6H), 1.32-1.42 (m, 3H), 1.00-1.22 (m, 9H). MS: (ES) C28H36F2N5O [M + H]+에 대해 계산된 m/z 496.3, 실측치 496.3.
실시예 5
N -(4-(5-(2,4- 비스 (트리플루오로메틸)벤질)-2-(2,6-디에틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-3-일)-2,5-디플루오로페닐)포름아미드의 합성
Figure pct00020
단계 a: THF(120 mL) 중 tert-부틸 3-(4-아미노-2,5-디플루오로페닐)-2-(2,6-디에틸페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(1.7 g, 3.5 mmol), 아세틸 클로라이드(1.4 mL, 19.6 mmol) 및 NEt3(3.7 mL, 26.1 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 80% EtOAc)로 정제하여, tert-부틸 3-(4-아세트아미도-2,5-디플루오로페닐)-2-(2,6-디에틸페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트를 생성시켰다. MS: (ES) C29H35F2N4O3 [M + H]+에 대해 계산된 m/z 525.3, 실측치 525.6.
단계 b: 디클로로메탄(20 mL) 중 tert-부틸 3-(4-아세트아미도-2,5-디플루오로페닐)-2-(2,6-디에틸페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(1.3 g, 2.4 mmol) 및 디옥산 중 4 N HCl(20.0 mL, 80.0 mmol)의 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 진공하에서 농축시켜 N-(4-(2-(2,6-디에틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2,5-디플루오로페닐)아세트아미드 하이드로클로라이드를 생성시켰다. MS: (ES) C24H27F2N4O [M + H]+에 대해 계산된 m/z 425.2, 실측치 425.2.
단계 c: 디클로로메탄(5 mL) 중 N-(4-(2-(2,6-디에틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2,5-디플루오로페닐)아세트아미드 하이드로클로라이드(0.45 g, 1.0 mmol), 2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(0.7 g, 2.9 mmol), NaBH(OAc)3(0.8 g, 3.8 mmol), NEt3(0.5 mL, 3.6 mmol) 및 HOAc(0.2 mL, 3.3 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 30℃에서 교반하였다. 반응을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 80% EtOAc)로 정제하여, N-(4-(5-(2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-(2,6-디에틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2,5-디플루오로페닐)아세트아미드를 생성시켰다. MS: (ES) C33H30F8N4O [M + H]+에 대해 계산된 m/z 651.3, 실측치 651.6.
단계 d: 물(0.6 mL) 중 N-(4-(5-(2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-(2,6-디에틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2,5-디플루오로페닐)아세트아미드(0.5 g, 0.8 mmol) 및 디옥산 중 4 N HCl(3.0 mL, 12.0 mmol)의 혼합물을 40분 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3로 염기화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 염수를 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 70% EtOAc)로 정제하여, 4-(5-(2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-(2,6-디에틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2,5-디플루오로아닐린을 생성시켰다. MS: (ES) C31H29F8N4 [M + H]+에 대해 계산된 m/z 609.2, 실측치 609.2.
단계 e: 4-(5-(2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-(2,6-디에틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2,5-디플루오로아닐린(25.0 mg, 0.04 mmol) 및 HCO2H(1 mL)의 혼합물을 40분 동안 75℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3로 염기화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 70% EtOAc)로 정제하여, N-(4-(5-(2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-(2,6-디에틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2,5-디플루오로페닐)포름아미드를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.89 (br s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.28 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.55 (m, 1H), 3.95 (s, br, 2H), 3.58 (bs, 2H), 2.93 (m, 4H), 2.31 (섹스텟, J = 7.6 Hz, 2H), 2.19 (섹스텟, J = 7.2 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.4 Hz, 6H). MS: (ES) C32H29F8N4O [M + H]+에 대해 계산된 m/z 637.2, 실측치 637.2.
실시예 6
1-(4-(2-(2,6-디에틸페닐)-5-(2-하이드록시-2-메틸-1-페닐프로필)-4,5,6,7-테트라하이드로-2 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-3-일)-2,5-디플루오로페닐)우레아의 합성
Figure pct00021
단계 a: 디클로로메탄(10 mL) 중 tert-부틸 2-(2,6-디에틸페닐)-3-(2,5-디플루오로-4-니트로페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(1.0 g, 2.0 mmol) 및 디옥산 중 4 N HCl(5.0 mL, 20.0 mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 진공하에서 농축시켜, 2-(2,6-디에틸페닐)-3-(2,5-디플루오로-4-니트로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘 하이드로클로라이드를 생성시켰다. MS: (ES) C22H23F2N4O2 [M + H]+에 대해 계산된 m/z 413.2, 실측치 413.2.
N,N-디이소프로필에틸아민(3.0 mL, 17.3 mmol)을 자기 교반하에서 아세토니트릴(6 mL) 중 상기 2-(2,6-디에틸페닐)-3-(2,5-디플루오로-4-니트로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘 하이드로클로라이드(약 2.0 mmol), 및 에틸 2-브로모-2-페닐아세테이트(2.0 mL, 11.4 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 10% 내지 30% EtOAc)로 정제하여, 에틸 2-(2-(2,6-디에틸페닐)-3-(2,5-디플루오로-4-니트로페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-페닐아세테이트를 생성시켰다. MS: (ES) C32H33F2N4O4 [M + Na]+에 대해 계산된 m/z 575.2, 실측치 575.3.
단계 b: EtOH(20 mL) 및 물(2 mL) 중 에틸 2-(2-(2,6-디에틸페닐)-3-(2,5-디플루오로-4-니트로페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-페닐아세테이트(1.0 g, 1.7 mmol), 철 분말(1.0 g, 17.9 mmol) 및 NH4Cl(1.5 g, 26.9 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과시키고, EtOAc로 세척하였다. 여과액을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 진공하에서 농축시켜, 에틸 2-(3-(4-아미노-2,5-디플루오로페닐)-2-(2,6-디에틸페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-페닐아세테이트를 생성시켰다. MS: (ES) C32H35F2N4O2 [M + H]+에 대해 계산된 m/z 545.3, 실측치 545.3.
단계 c: THF(10 mL) 중 에틸 2-(3-(4-아미노-2,5-디플루오로페닐)-2-(2,6-디에틸페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-페닐아세테이트(800.0 mg, 1.5 mmol) 및 벤조일 이소시아네이트(1.1 g, 7.7 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 진공하에서 농축시켜, 에틸 2-(3-(4-(3-벤조일우레이도)-2,5-디플루오로페닐)-2-(2,6-디에틸페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-페닐아세테이트를 생성시켰다.
MeOH(10 mL) 중 상기로부터의 에틸 2-(3-(4-(3-벤조일우레이도)-2,5-디플루오로페닐)-2-(2,6-디에틸페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-페닐아세테이트(약 1.5 mmol) 및 K2CO3(1.0 g, 7.2 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 10 내지 45% EtOAc)로 정제하여, 에틸 2-(2-(2,6-디에틸페닐)-3-(2,5-디플루오로-4-우레이도페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-페닐아세테이트를 생성시켰다. MS: (ES) C33H36F2N5O3 [M + H]+에 대해 계산된 m/z 588.3, 실측치 588.3.
단계 d: 0℃에서 THF(5 mL) 중 에틸 2-(2-(2,6-디에틸페닐)-3-(2,5-디플루오로-4-우레이도페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-페닐아세테이트(100.0 mg, 0.2 mmol)의 용액에 디에틸 에테르(0.7 mL, 1.1 mmol) 중 1.6 M CH3Li 용액을 첨가하였다. 획득된 혼합물을 30분 동안 동일 온도에서 교반하고, 포화 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 분취용 TLC(헥산 중 40% EtOAc 및 이후 디클로로메탄 중 30% EtOAc)로 정제하여, 1-(4-(2-(2,6-디에틸페닐)-5-(2-하이드록시-2-메틸-1-페닐프로필)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2,5-디플루오로페닐)우레아를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.93 (dd, J = 6.6, 12.4 Hz, 1H), 7.10-7.50 (m, 8H), 6.54 (dd, J = 6.6, 11.6 Hz, 1H), 4.86 (br, 3H), 3.41-3.67 (m, 4H), 2.63-2.92 (m, 3H), 2.02-2.32 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.28 (br s, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.10 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.8 Hz, 3H). MS: (ES) C33H38F2N5O2 [M + H]+에 대해 계산된 m/z 574.3, 실측치 574.5.
실시예 7
1-(4-(5-(2,4- 비스 (트리플루오로메틸)벤질)-2-(2,6-디에틸페닐)-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-3-일)-2,5-디플루오로페닐)우레아의 합성
Figure pct00022
단계 a: 0℃에서 DCM(50 mL) 중 tert-부틸 3,3-디메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(4.0 g, 17.6 mmol)의 혼합물에 MgCl2(3.4 g, 35.2 mmol), 2,5-디플루오로-4-니트로벤조일 클로라이드(4.3 g, 19.4 mmol) 및 트리에틸아민(4.9 mL, 35.2 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 감압하에서 농축시켜, tert-부틸 5-(2,5-디플루오로-4-니트로벤조일)-3,3-디메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트를 생성시켰다. MS: (ES) C19H22F2N2O6Na [M + Na]+에 대해 계산된 m/z 435.1, 실측치 435.1.
단계 b: MeOH(100 mL) 중 tert-부틸 5-(2,5-디플루오로-4-니트로벤조일)-3,3-디메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(약 17.6 mmol, 단계 a로부터의 미정제물), (2,6-디에틸페닐)하이드라진 하이드로클로라이드(3.5 g, 17.6 mmol) 및 피리딘(2.1 mL, 26.4 mmol)의 혼합물을 밤새 45℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 60% EtOAc)로 정제하여, tert-부틸 2-(2,6-디에틸페닐)-3-(2,5-디플루오로-4-니트로페닐)-6,6-디메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트를 생성시켰다. MS: (ES) C29H35F2N4O4 [M + H]+에 대해 계산된 m/z 541.3, 실측치 541.6.
단계 c: EtOH(100 mL) 및 물(10 mL) 중 tert-부틸 2-(2,6-디에틸페닐)-3-(2,5-디플루오로-4-니트로페닐)-6,6-디메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(6.7 g, 6.2 mmol), 철 분말(12.0 g, 214.9 mmol) 및 NH4Cl(40.0 g, 742.1 mmol)의 혼합물을 30분 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과시키고, EtOAc로 세척하였다. 여과액을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 80% EtOAc 및 이후 디클로로메탄 중 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여, tert-부틸 3-(4-아미노-2,5-디플루오로페닐)-2-(2,6-디에틸페닐)-6,6-디메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트를 생성시켰다. MS: (ES) C29H37F2N4O2 [M + H]+에 대해 계산된 m/z 511.3, 실측치 511.6.
단계 d: THF(6 mL) 중 tert-부틸 3-(4-아미노-2,5-디플루오로페닐)-2-(2,6-디에틸페닐)-6,6-디메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(1.0 g, 2.0 mmol) 및 벤조일 이소시아네이트(0.5 g, 3.4 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 회전 증발기 상에서 농축시켜, tert-부틸 3-(4-(3-벤조일우레이도)-2,5-디플루오로페닐)-2-(2,6-디에틸페닐)-6,6-디메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트를 획득하였다.
MeOH(20 mL) 중 상기로부터의 tert-부틸 3-(4-(3-벤조일우레이도)-2,5-디플루오로페닐)-2-(2,6-디에틸페닐)-6,6-디메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(약 2.0 mmol) 및 K2CO3(1.0 g, 7.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 IPA:CHCl3(1:3)로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄 중 0 내지 80% EtOAc)로 정제하여, tert-부틸 2-(2,6-디에틸페닐)-3-(2,5-디플루오로-4-우레이도페닐)-6,6-디메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트를 생성시켰다. MS: (ES) C30H38F2N5O3 [M + H]+에 대해 계산된 m/z 554.3, 실측치 554.2
단계 e: 디클로로메탄(10 mL) 중 tert-부틸 2-(2,6-디에틸페닐)-3-(2,5-디플루오로-4-우레이도페닐)-6,6-디메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(0.6 g, 1.1 mmol) 및 디옥산 중 4 N HCl(30.0 mL, 120.0 mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켜, 1-(4-(2-(2,6-디에틸페닐)-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2,5-디플루오로페닐)우레아 하이드로클로라이드를 획득하였다. MS: (ES) C25H30F2N5O [M + H]+에 대해 계산된 m/z 454.2, 실측치 454.2.
단계 f: 자기 교반하에서 디클로로에탄(10 mL) 중 1-(4-(2-(2,6-디에틸페닐)-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2,5-디플루오로페닐)우레아 하이드로클로라이드(100.0 mg, 0.2 mmol), 2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(100.0 mg, 0.8 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.3 mL, 1.7 mmol)의 혼합물에 NaBH(OAc)3(250.0 mg, 1.2 mmol) 및 이후 AcOH(2 점적)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 45℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 MeOH로 켄칭시키고, EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 분취용 TLC(헥산 중 50% EtOAc) 및 이후 HPLC(MeCN/H2O, 0.1% TFA를 가짐)로 정제하여, 1-(4-(5-(2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-(2,6-디에틸페닐)-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2,5-디플루오로페닐)우레아를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83-7.95 (m, 3H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.50 (dd, J = 6.5, 11.6 Hz, 1H), 4.87 (br, 3H), 4.00 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.22-2.78 (m, 4H), 1.35 (s, 6H), 1.08 (t, J = 7.8 Hz, 6H).　MS: (ES) C34H34F8N5O [M + H]+에 대해 계산된 m/z 680.3, 실측치 680.6.
실시예 8
1-(4-(2-(2,6-디에틸페닐)-5-이소부티릴-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-3-일)-2,5-디플루오로페닐)우레아의 합성
Figure pct00023
DMF(1.5 mL) 중 1-(4-(2-(2,6-디에틸페닐)-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2,5-디플루오로페닐)우레아 하이드로클로라이드(25 mg, 0.05 mmol), 이소부티르산(80.0 mg, 1.1 mmol), HATU(100 mg, 0.26 mmol) 및 NEt3(0.1 mL, 0.71 mmol)의 혼합물을 40분 동안 50-70℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3로 염기화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 1-(4-(2-(2,6-디에틸페닐)-5-이소부티릴-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2,5-디플루오로페닐)우레아를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.55 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.30 (m, 3H), 2.95 (s, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.24 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 1.58 (s, 6H), 1.04 (m, 12H). MS: (ES) C29H36F2N5O2 [M + H]+에 대해 계산된 m/z 524.3, 실측치 524.6.
실시예 9
1-(4-(5-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)-페닐)-2-(2-이소부톡시-6-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)우레아의 합성
Figure pct00024
단계 a: N2 대기하에서 -78℃에서 무수 THF(30 mL) 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(5.0 g, 25.1 mmol)의 교반된 용액에 THF 중 1.0 M LiHMDS 용액(27.5 mL, 27.5 mmol)을 적가하였다. 용액을 30분 동안 교반한 후, THF(6 mL) 중 3-플루오로-4-니트로벤조일 클로라이드(5.1 g, 25.1 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 1 M NaHSO4(50 mL)로 켄칭시키고, 10분 동안 교반한 후, EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 진공하에서 농축시키고, 미정제 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 b: 실온에서 EtOH(120 mL) 및 빙초산(12.0 mL, 207.9 mmol) 중 tert-부틸 3-(3-플루오로-4-니트로벤조일)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(6.0 g, 16.4 mmol)의 교반된 용액에 (2-이소부톡시-6-메틸페닐)하이드라진 하이드로클로라이드(3.8 g, 16.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 3시간 동안 환류시켰다. 반응의 완료 후, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 EtOAc(100 mL)로 희석시켰다. 유기층을 수성 2 N NaOH, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(MeOH 중 5 내지 20% 디클로로메탄)로 정제하여, tert-부틸 3-(3-플루오로-4-니트로페닐)-2-(2-이소부톡시-6-메틸페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트를 생성시켰다. MS: (ES) C28H34FN4O5 [M + H]+에 대해 계산된 m/z 525.2, 실측치 525.3
단계 c: 실온에서 메탄올(20 mL) 중 tert-부틸 3-(3-플루오로-4-니트로페닐)-2-(2-이소부톡시-6-메틸페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(0.8 g, 1.5 mmol)의 용액에 10% Pd/C(250 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 수소(30 psi) 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 감압하에서 농축시켜, tert-부틸 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-2-(2-이소부톡시-6-메틸페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트를 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 d: 실온에서 무수 THF(10 mL) 중 상기 단계로부터의 tert-부틸 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-2-(2-이소부톡시-6-메틸페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(0.7 g, 1.4 mmol)의 용액에 K2CO3(0.8 g 5.7 mmol) 및 아세틸 클로라이드(0.4 g, 5.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 물로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 증발시켜, tert-부틸-3-(4-아세트아미도-3-플루오로페닐)-2-(2-이소부톡시-6-메틸페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트를 생성시켰다.
단계 e: 디클로로메탄(10 mL) 중 tert-부틸 3-(4-아세트아미도-3-플루오로페닐)-2-(2-이소부톡시-6-메틸페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(0.8 g, 1.5 mmol)의 용액에 TFA(0.4 g, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 물 및 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하여, N-(2-플루오로-4-(2-(2-이소부톡시-6-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)페닐)아세트아미드를 생성시켰다. MS: (ES) C25H30FN4O2 [M + H]+에 대해 계산된 m/z 437.2, 실측치 437.3.
단계 f: 톨루엔(3 mL) 중 N-(2-플루오로-4-(2-(2-이소부톡시-6-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)페닐)아세트아미드(100.0 mg, 0.25 mmol), 1-브로모-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(85.0 mg, 0.37 mmol), NaOtBu(47.0 mg, 0.49 mmol) 및 BINAP(80.0 mg, 0.05 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(22 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 탈기(N2)시키고, 6시간 동안 105℃에서 N2 하에서 교반하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 5 내지 20% EtOAc)로 정제하여, N-(4-(5-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(2-이소부톡시-6-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드를 생성시켰다. MS: (ES) C32H32ClF4N4O2 [M + H]+에 대해 계산된 m/z 615.2, 실측치 615.3.
단계 g: MeOH(3 mL) 중 N-(4-(5-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(2-이소부톡시-6-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드(100.0 mg, 0.4 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 N HCl(2.5 mL, 10.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하여, 4-(5-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(2-이소부톡시-6-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2-플루오로아닐린을 생성시켰다. MS: (ES) C30H30ClF4N4O [M + H]+에 대해 계산된 m/z 573.2, 실측치 573.2.
단계 h: 무수 THF(5 mL) 중 4-(5-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(2-이소부톡시-6-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2-플루오로아닐린(75.0 mg, 0.13 mmol)의 교반된 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(75.0 mg, 0.65 mmol) 및 트리메틸이소시아네이트(140.0 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 20 내지 60% EtOAc)로 정제하여, 1-(4-(5-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(2-이소부톡시-6-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)우레아를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.00 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.0 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.80-6.95 (m, 3H), 4.87 (br, 3H), 4.32 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 3.65-3.75 (m, 2H), 3.61 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.95-3.10 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.85 -1.98 (m, 1H), 0.86 (d , J = 6.6 Hz, 6H). MS: (ES) C31H31ClF4N5O2 [M + H]+에 대해 계산된 m/z 616.2, 실측치 616.2.
실시예 10
1-(2-플루오로-4-(2-(2-이소부톡시-6-메틸페닐)-5-((2-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-3-일)페닐)우레아의 합성
Figure pct00025
단계 a: 디클로로메탄(60 mL) 중 tert-부틸 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-2-(2-이소부톡시-6-메틸페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(2.4 g, 4.9 mmol), 이소시아네이토트리메틸실란(7.5 g, 65.6 mmol) 및 아세트산(2.87 mL, 47.8 mmol)의 혼합물을 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 염기화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, tert-부틸 3-(3-플루오로-4-우레이도페닐)-2-(2-이소부톡시-6-메틸페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트를 생성시켰다. MS: (ES) C29H37FN5O4 [M + H]+에 대해 계산된 m/z 538.3, 실측치 538.3.
단계 b: 디클로로메탄(20 mL) 중 tert-부틸 3-(3-플루오로-4-우레이도페닐)-2-(2-이소부톡시-6-메틸페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(1.8 g, 3.3 mmol) 및 디옥산 중 4 N HCl(17.0 mL, 68.0 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 진공하에서 농축시켜, 1-(2-플루오로-4-(2-(2-이소부톡시-6-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)페닐)우레아 하이드로클로라이드를 생성시켰다. MS: (ES) C24H29FN5O2 [M + H]+에 대해 계산된 m/z 438.2, 실측치 438.3
단계 c: 디클로로메탄(1.5 mL) 중 1-(2-플루오로-4-(2-(2-이소부톡시-6-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)페닐)우레아 하이드로클로라이드(25.0 mg, 0.05 mmol), 2-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드(30.0 mg, 0.12 mmol) 및 NEt3(0.1 mL, 0.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭시켰다. 획득된 혼합물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 1-(2-플루오로-4-(2-(2-이소부톡시-6-메틸페닐)-5-((2-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)페닐)우레아를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.17 (m, 1H), 7.97 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68-6.84 (m, 4H), 4.87 (s, 2H), 4.50 (q, J = 13.6 Hz, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.58 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS: (ES) C31H32F4N5O4S[M + H]+에 대해 계산된 m/z 646.2, 실측치 646.2.
실시예 11
4-(5-(5-(tert-부틸)-2-메틸페닐)-2-(2,6-디메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-3-일)페놀의 합성
Figure pct00026
단계 a: N2 대기하에서 -78℃에서 무수 THF(30 mL) 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(3.0 g, 15.1 mmol)의 교반된 용액에 THF 중 1.0 M LiHMDS 용액(16.5 mL, 16.5 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, THF(3 mL) 중 4-메톡시 벤조일클로라이드(2.6 g, 15.1 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 EtOH:AcOH(3:1)로 희석시키고, (2,6 디메틸페닐)하이드라진 하이드로클로라이드(2.6 g, 15.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 H2O로 세척한 후, 염수로 세척하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 5 내지 20% EtOAc)로 정제하여, tert-부틸-2-(2,6-디메틸페닐)-3-(4-메톡시페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트를 생성시켰다. MS: (ES) C26H32N3O3 [M + H]+에 대해 계산된 m/z 434.2, 실측치 434.3
단계 b: 디클로로메탄(30 mL) 중 tert-부틸-2-(2,6-디메틸페닐)-3-(4-메톡시페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(3.5 g, 8.1 mmol)의 용액에 TFA(1.8 g, 16.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 물 및 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여, 2-(2,6-디메틸페닐)-3-(4-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 생성시켰다. MS: (ES) C21H24N3O [M + H]+에 대해 계산된 m/z 334.2, 실측치 334.2.
단계 c: 톨루엔(10 mL) 중 2-(2,6-디메틸페닐)-3-(4-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘(500.0 mg, 1.5 mmol), 4-tert-부틸-2-브로모-1-메틸벤젠(502.0 mg, 2.2 mmol), NaOtBu(280.0 mg, 2.9 mmol) 및 X-Phos(70.0 mg, 2.2 mmol)의 혼합물에 Pd(OAc)2(17.0 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 탈기(N2)시키고, 16시간 동안 110℃에서 N2 하에서 교반하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시킨 후, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 5 내지 20% EtOAc)로 정제하여, 5-(5-(tert-부틸)-2-메틸페닐)-2-(2,6-디메틸페닐)-3-(4-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.22 (m, 1H), 7.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.13 (bs, 1H), 7.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05-7.07 (m, 2H), 7.0-7.02 (m, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.38 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 1.26 (s, 9H). MS: (ES) C32H38N3O [M + H]+에 대해 계산된 m/z 480.3, 실측치 480.3.
단계 d: N2 대기하에서 -78℃에서 무수 디클로로메탄(10 mL) 중 5-(5-(tert-부틸)-2-메틸페닐)-2-(2,6-디메틸페닐)-3-(4-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘(400.0 mg, 0.8 mmol)의 교반된 용액에 디클로로메탄 중 1.0 M BBr3 용액(2.1 mL, 2.1 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 MeOH(2 mL)로 켄칭시키고, 10분 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석시켰다. 유기층을 H2O 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 5 내지 25% EtOAc)로 정제하여, 4-(5-(5-(tert-부틸)-2-메틸페닐)-2-(2,6-디메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)페놀을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.49 (bs, 1H), 7.25-7.35 (m, 4H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.69 (bs, 2H), 3.80-3.90 (m, 2H), 3.12 (bt, J = 7.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.99 (s, 6H), 1.30 (s, 9H). MS: (ES) C31H36N3O [M + H]+에 대해 계산된 m/z 466.3, 실측치 466.3.
실시예 12
본 실시예는 본 발명의 특정 화합물과 관련된 생물학적 활성의 평가를 예시한다.
재료 및 방법
A. 세포
1. C5a 수용체 발현 세포
a) U937 세포
U937 세포는 C5aR을 발현하는 단핵구 세포주이며, ATCC(VA)로부터 이용 가능하다. 이들 세포를 2 mM L-글루타민, 1.5 g/L 소듐 바이카르보네이트, 4.5 g/L 글루코스, 10 mM HEPES, 1 mM 소듐 피루베이트, 및 10% FBS가 보충된 RPMI-1640 배지에서 현탁액으로 배양하였다. 세포를 37℃에서 5% CO2/95% 공기, 100% 습도에서 성장시키고, 1:6으로 매주 2회 계대배양(세포를 1 x 105 내지 2 x 106 세포/mL의 밀도 범위로 배양함)하고, 1 x 106 세포/mL로 수거하였다. 검정 전, 세포를 0.5 mM의 사이클릭 AMP(Sigma, OH)로 밤새 처리하고, 사용 전에 1회 세척하였다. cAMP 처리된 U937 세포는 C5aR 리간드 결합 및 기능 검정에서 사용될 수 있다.
b) 분리된 인간 호중구
선택적으로, 인간 또는 뮤린 호중구가 화합물 활성에 대한 검정에 사용될 수 있다. 호중구는 밀도 분리 및 원심분리를 이용하여 신선한 인간 혈액으로부터 분리될 수 있다. 간단히, 전체 혈액을 동등부의 3% 덱스트란과 함께 인큐베이션하고, 45분 동안 분리시킨다. 분리 후, 상부층을 15 ml의 Ficoll(모든 30 ml의 혈액 현탁액에 대해 15 ml의 Ficoll)의 상부에 층화시키고, 브레이크 없이 400 x g에서 30분 동안 원심분리한다. 이후, 튜브의 하부층의 펠렛을 분리시키고, PharmLyse RBC Lysis Buffer(BD Biosciences, San Jose, CA)에 재현탁시킨 후, 샘플을 다시 브레이크와 함께 400 x g에서 10분 동안 원심분리시킨다. 나머지 세포 펠렛을 적절히 재현탁시키켜, 이는 분리된 호중구로 구성된다.
B. 검정
1. C5aR 리간드 결합의 억제
C5aR을 발현하는 cAMP 처리된 U937 세포를 원심분리시키고, 검정 완충액(20 mM HEPES pH 7.1, 140 mM NaCl, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, 및 0.1% 소 혈청 알부민을 가짐)에 3 x 106 세포/mL의 농도로 재현탁시켰다. 결합 검정을 다음과 같이 설정하였다. 0.1 mL의 세포를 5 μL의 화합물을 함유하는 검정 플레이트에 첨가하여, 스크리닝(또는 화합물 IC50 결정을 위한 용량 반응의 일부)을 위해 약 2-10 μM의 각각의 화합물의 최종 농도를 생성시켰다. 이후, 웰 당 약 30,000 cpm을 발생시키는 약 50 pM의 최종 농도로 검정 완충액에 희석된 0.1 mL의 125I 표지된 C5a(Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA로부터 획득됨)를 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고, 진탕기 플랫폼에서 4℃에서 약 3시간 동안 인큐베이션하였다. 반응물을 진공 세포 수확기(Packard Instruments; Meriden, CT)에서 0.3% 폴리에틸렌이민(PEI) 용액에 미리 적셔진 GF/B 유리 필터로 흡인시켰다. 신틸레이션 유체(40 μl; Microscint 20, Packard Instruments)를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고, Topcount 신틸레이션 계수기(Packard Instruments)에서 방사능을 측정하였다. 희석액 단독(전체 계수를 위함) 또는 과량의 C5a(1 μg/mL, 비특이적 결합을 위함)를 함유하는 대조군 웰을 사용하여 화합물 당 전체 억제 백분율을 계산하였다. 컴퓨터 프로그램 GraphPad, Inc.로부터의 Prism(San Diego, Ca)을 사용하여 IC50 값을 계산하였다. IC50 값은 수용체에 대한 방사성표지된 C5a의 결합을 50%만큼 감소시키는 데 필요한 농도이다. (리간드 결합 및 다른 기능 검정의 추가 설명에 대해, 문헌[Dairaghi, et al., J. Biol. Chem. 274:21569-21574 (1999), Penfold, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96:9839-9844 (1999), 및 Dairaghi, et al,. J. Biol. Chem. 272:28206-28209 (1997)] 참조).
2. 칼슘 동원
선택적으로, 화합물은 세포에서 칼슘 플럭스(flux)를 억제하는 이의 능력에 대해 추가로 검정될 수 있다. 칼슘의 세포내 저장의 방출을 검출하기 위해, 세포(예를 들어, cAMP 자극된 U937 또는 호중구)를 실온에서 45분 동안 세포 배지에서 3 μM의 INDO-1AM 염료(Molecular Probes; Eugene, OR)와 함께 인큐베이션하고, 인산염 완충 염수(PBS)로 세척한다. INDO-1AM 로딩 후, 세포를 플럭스 완충액(Hank 평형 염 용액(HBSS) 및 1% FBS)에 재현탁시킨다. 칼슘 동원을 350 nm에서의 여기 및 400 nm 및 490 nm에서의 형광 방출의 이중 동시 기록과 함께 Photon Technology International 분광광도계(Photon Technology International; New Jersey)를 이용하여 측정한다. 상대적 세포내 칼슘 수준을 400 nm/490 nm 방출비로 표현한다. 2 mL의 플럭스 완충액에서 106 세포를 각각 함유하는 큐벳에서 일정한 혼합과 함께 37℃에서 실험을 수행한다. 케모카인 리간드는 1 내지 100 nM 범위에 걸쳐 사용될 수 있다. 방출비는 시간(전형적으로 2-3분)에 걸쳐 플로팅된다. 후보 리간드 차단 화합물(최대 10 μM)은 10초에서 첨가된 후, 케모카인(즉, C5a; R&D Systems; Minneapolis, MN)은 60초에서 첨가되고, 대조군 케모카인(즉, SDF-1α; R&D Systems; Minneapolis, MN)은 150초에서 첨가된다.
3. 화학주성 검정
선택적으로, 화합물은 세포에서 화학주성을 억제하는 이의 능력에 대해 추가로 검정될 수 있다. 화학주성 검정은 화학주성 완충액(Hank 평형 염 용액(HBSS) 및 1% FBS)을 이용하여 96-웰 화학주성 챔버(Neuroprobe; Gaithersburg, MD)에서 5 μm 포어 폴리카르보네이트, 폴리비니피롤리돈-코팅된 필터를 이용하여 수행한다. C5aR 리간드(즉, C5a, R&D Systems; Minneapolis, MN)는 C5aR 매개 이동의 화합물 매개 억제를 평가하는 데 사용된다. 다른 케모카인(즉, SDF-1α; R&D Systems; Minneapolis, MN)은 특이성 대조군으로서 사용된다. 하부 챔버에는 29 μl의 케모카인(즉, 0.03 nM C5a) 및 다양한 양의 화합물이 로딩되고; 상부 챔버는 20 μl 중 100,000개의 U937 또는 호중구 세포를 함유한다. 챔버를 37℃에서 1.5시간 동안 인큐베이션하고, 웰 당 5 고배율 시야에서의 직접적인 세포 계수, 또는 핵산 함량을 측정하는 형광 염료 방법인 CyQuant 검정 (Molecular Probes) 및 현미경 관찰에 의해 하부 챔버 내의 세포의 수를 정량한다.
C. C5aR의 억제제의 확인
1. 검정
C5a 수용체가 리간드에 결합하는 것을 방지하는 작은 유기 분자를 평가하기 위해, 세포 표면(예를 들어, cAMP 자극된 U937 세포 또는 분리된 인간 호중구)에서 C5aR을 발현하는 세포에 결합하는 방사성 리간드(즉, C5a)를 검출하는 검정을 이용하였다. 경쟁적이건 아니건 간에 결합을 억제한 화합물에 대해, 억제되지 않은 대조군과 비교하는 경우 더 적은 방사성 수가 관찰된다.
동일한 수의 세포를 플레이트 내의 각각의 웰에 첨가하였다. 이후, 세포를 방사성표지된 C5a와 함께 인큐베이션하였다. 세포를 세척하여 결합되지 않은 리간드를 제거하고, 방사성 수를 정량화함으로써 결합된 리간드를 결정하였다. 임의의 유기 화합물이 없이 인큐베이션된 세포가 전체 수를 제공하였고; 세포를 표지되지 않은 리간드 및 표지된 리간드와 인큐베이션시킴으로써 비-특이적 결합을 결정하였다. 억제 백분율을 하기 식에 의해 결정하였다:
Figure pct00027
2. 용량 반응 곡선
C5aR에 대한 후보 화합물의 친화성을 확인할 뿐만 아니라 리간드 결합을 억제하는 이의 능력을 확인하기 위해, 억제 활성을 1 x 10-10 내지 1 x 10-4 M 범위의 화합물 농도에 걸쳐 적정하였다. 본 검정에서, 화합물의 양은 가변적인 반면; 세포 수 및 리간드 농도는 일정하게 유지되었다.
D. 생체 내 효능 모델
관심 화합물은 동물 모델에서 화합물의 효능을 결정함으로써 C5a 매개 질환을 치료하는 데 있어서 잠재적 효능에 대해 평가될 수 있다. 하기 기재되는 모델에 더하여, 관심 화합물을 연구하기 위한 다른 적합한 동물 모델은 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 문헌[Mizuno, M. et al., Expert Opin. Investig. Drugs (2005), 14(7), 807-821]에서 발견될 수 있다.
1. C5a 유도 백혈구감소증의 모델
a) 인간 C5aR 넉-인(knock-in) 마우스 모델에서의 C5a 유도 백혈구감소증
동물 모델에서 본 발명의 화합물의 효능을 연구하기 위해, 표준 기술을 이용하여 재조합 마우스가 생성될 수 있으며, 여기서 마우스 C5aR을 코딩하는 유전 서열이 인간 C5aR을 코딩하는 서열로 대체되어 hC5aR-KI 마우스가 생성된다. 이러한 마우스에서, hC5a의 투여는 혈관 백혈구에 결합하여 혈류로부터 이들을 격리시키는 혈관벽 상의 부착 분자의 상향조절을 발생시킨다. 동물에게 20 ug/kg의 hC5a를 투여하고, 1분 후에, 표준 기술에 의해 말초 혈액에서 백혈구를 정량한다. 다양한 용량의 본 발명의 화합물을 이용한 마우스의 전처리는 hC5a 유도 백혈구감소증을 거의 완전히 차단할 수 있다.
b) 시노몰구스(Cynomolgus) 모델에서의 C5a 유도 백혈구감소증
비-인간 영장류 모델에서 본 발명의 화합물의 효능을 연구하기 위해, C5a 유도 백혈구감소증이 시노몰구스 모델에서 연구된다. 이러한 모델에서, hC5a의 투여는 혈액 백혈구에 결합하여 이들을 혈류로부터 격리시키는 혈관벽 상의 부착 분자의 상향조절을 발생시킨다. 동물에게 10ug/kg의 hC5a를 투여하고, 1분 후에, 말초 혈액에서 백혈구를 정량한다.
ANCA 유도 혈관염의 마우스 모델
0일에, hC5aR-KI 마우스에 미엘로퍼옥시다제에 대한 50 mg/kg의 정제된 항체를 정맥내 주사한다(Xiao et al, J. Clin. Invest. 110: 955-963 (2002)). 마우스에 7일 동안 본 발명의 화합물 또는 비히클의 경구 일일 용량을 추가로 투여한 후, 마우스를 희생시키고, 조직학적 검사를 위해 신장을 수집한다. 신장 섹션의 분석은 비히클 처리된 동물과 비교하는 경우 사구체에서 유의하게 감소된 초승달 및 괴사 병변의 수 및 중증도를 나타낼 수 있다.
2. 맥락막 혈관신생의 마우스 모델
연령 관련 황반 변성(AMD)의 치료에서 본 발명의 화합물의 효능을 연구하기 위해, hC5aR-KI 마우스의 눈의 브루크 막을 레이저 광응고에 의해 파열시킨다(Nozika et al, PNAS 103: 2328-2333 (2006). 마우스를 1 내지 2주 동안 비히클 또는 매일 경구 또는 적절한 유리체내 용량의 본 발명의 화합물로 처리한다. 레이저 유발 손상의 회복 및 혈관신생을 조직학 및 혈관조영술로 평가한다.
3. 류마티스 관절염 모델
a) 파괴적인 관절 염증의 토끼 모델
박테리아 막 성분 지질다당류(LPS)의 관절내 주사에 대한 토끼의 염증 반응을 억제하는 데 있어서의 후보 화합물의 효과를 평가하기 위해, 파괴적 관절 염증의 토끼 모델을 이용한다. 본 연구 계획은 관절염에서 관찰되는 파괴적 관절 염증을 모방한다. LPS의 관절내 주사는 사이토카인 및 케모카인의 방출을 특징으로 하는 급성 염증 반응을 야기시키며, 이 중 다수는 류마티스 관절염 관절에서 확인되었다. 백혈구의 현저한 증가가 이들 화학주성 매개체의 상승에 반응하여 윤활액 및 윤활막에서 발생한다. 케모카인 수용체의 선택적 길항제는 상기 모델에서 효능을 나타내었다(Podolin, et al., J. Immunol. 169(11):6435-6444 (2002) 참조).
토끼 LPS 연구를 같은 문헌[Podolin, et al.]에 본질적으로 기재된 바와 같이 수행한다. 암컷 뉴질랜드 토끼(약 2 킬로그램)를 1.0 mL의 전체 부피의 비히클 단독(1% DMSO를 갖는 인산염 완충 염수) 또는 후보 화합물(용량 1 = 50 μM 또는 용량 2 = 100 μM)의 첨가와 함께 한쪽 무릎에 LPS(10 ng)를 관절내 처리한다. LPS 주사 16시간 후, 무릎을 세척하고, 세포 계수를 수행한다. 처리의 이로운 효과를 윤활막 염증의 조직학적 평가에 의해 결정하였다. 조직학적 평가에 대해 염증 스코어를 사용한다: 1 - 최소, 2 - 경증, 3 - 중등증, 4 - 중등증-현저함.
b) 콜라겐 유도 관절염의 래트 모델에서의 화합물의 평가
관절염 유도 임상 발목 종창에 대한 후보 화합물의 효과를 평가하기 위해 17일 발달 타입 II 콜라겐 관절염 연구를 수행한다. 래트 콜라겐 관절염은 다수의 항관절염제의 전임상 시험에 널리 사용되어온 다관절염의 실험 모델이다(Trentham, et al., J. Exp. Med. 146(3):857-868 (1977), Bendele, et al., Toxicologic Pathol. 27:134-142 (1999), Bendele, et al., Arthritis Rheum. 42:498-506 (1999) 참조). 이러한 모델의 특징은 확고하고 용이하게 측정 가능한 다관절 염증, 판누스 형성과 관련된 현저한 연골 파괴 및 경증 내지 중등증의 뼈 재흡수 및 뼈막 뼈 증식의 확실한 개시 및 진행이다.
암컷 루이스 래트(약 0.2 킬로그램)를 이소플루란으로 마취시키고, 본 17일 연구의 0 및 6일에 꼬리 기저 및 등 위의 2개 부위에 2 mg/mL 소 타입 II 콜라겐을 함유하는 프로인트 불완전 애쥬번트를 주사한다. 후보 화합물은 유효 용량으로 0일부터 17일까지 피하 방식으로 매일 투여한다. 발목 관절 직경의 캘리퍼스 측정을 수행하고, 감소하는 관절 종창을 효능의 척도로 취한다.
4. 패혈증의 래트 모델
패혈증과 같은 질병과 관련된 전신 염증 반응을 억제하는 데 있어서 관심 화합물의 효과를 연구하기 위해, 패혈증의 맹장 결찰 및 천공(CLP) 래트 모델을 이용한다. 래트 CLP 연구는 본질적으로 문헌[Fujimura N, et al. (American Journal Respiratory Critical Care Medicine 2000; 161: 440-446)]에 기재된 바와 같이 수행한다. 여기서 간단히 설명하면, 200-250 g 체중의 둘 모두의 성별의 위스타 알비노 래트(Wistar Albino Rat)를 실험 전에 12시간 동안 금식시킨다. 동물을 정상적인 12시간 명암 주기로 유지시키고, 실험 전 12시간까지 표준 래트 고형사료(chow)를 공급한다. 이후, 동물을 4개의 그룹으로 나눈다: (i) 2개의 모의 작업 그룹 및 (ii) 2개의 CLP 그룹. 이들 2개의 그룹(즉, (i) 및 (ii)) 각각을 비히클 대조군 그룹 및 시험 화합물 그룹으로 나눈다. 패혈증을 CLP 방법에 의해 유도한다. 간단한 마취하에서, 최소 절개를 이용하여 중간선 개복술을 수행하고, 맹장을 3-0 실크로 회맹판 바로 아래를 결찰시켜, 장 연속성을 유지시킨다. 맹장의 장간막 대측 표면을 18 게이지 바늘로 1 cm 떨어진 2개의 위치에서 천공시키고, 맹장을 배설물이 압출될 때까지 가볍게 압착시킨다. 이후, 장을 복부로 복귀시키고, 절개를 닫는다. 수술 종료시, 모든 래트를 피하로 제공되는 3 ml/100 g 체중의 염수로 소생시킨다. 수술 후, 래트를 음식을 박탈하였으나, 이들이 희생될 때까지 다음 16시간 동안 물에 자유롭게 접근하게 하였다. 모의 작업 그룹에는 개복술이 제공되고, 맹장은 조작되나, 결찰되거나 천공되지는 않는다. 처리의 이로운 효과는 조직 및 기관의 조직병리학적 스코어링뿐만 아니라 간 기능, 신장 기능 및 지질 과산화의 여러 주요 지표의 측정에 의해 측정된다. 간 기능을 시험하기 위해, 아스파테이트 트랜스아미나제(AST) 및 알라닌 트랜스아미나제(ALT)를 측정한다. 혈액 요소 질소 및 크레아티닌 농도는 신장 기능을 평가하기 위해 연구된다. TNF-알파 및 IL-1베타와 같은 염증촉진성 사이토카인이 또한 혈청 수준에 대해 ELISA로 검정된다.
5. 실험적 루푸스 신장염의 마우스 SLE 모델
전신홍반루푸스(SLE)에 대한 관심 화합물의 효과를 연구하기 위해, MRL/lpr 뮤린 SLE 모델을 사용한다. MRL/Mp-Tmfrsf6 lpr/lpr 계통(MRL/lpr)은 인간 SLE에 대해 일반적으로 사용되는 마우스 모델이다. 이러한 모델에서 화합물 효능을 시험하기 위해, 수컷 MRL/lpr 마우스를 13주령에서 대조군 및 C5aR 길항제 그룹으로 동일하게 나눈다. 이후, 다음 6주에 걸쳐, 화합물 또는 비히클을 삼투 펌프를 통해 동물에 투여하여 적용 범위를 유지시키고, 동물에 대한 스트레스 영향을 최소화한다. 혈청 및 소변 샘플을 질병 개시 및 진행의 6주 동안 격주로 수집한다. 이들 마우스 중 소수에서, 사구체경화증이 발생하여 신부전으로 동물이 사망하였다. 신부전의 지표로서 사망률을 따르는 것은 측정 기준 중 하나이며, 성공적인 처리는 일반적으로 시험 그룹 사이에서 갑작스러운 사망의 발생을 지연시킬 것이다. 또한, 혈액 요소 질소(BUN) 및 알부민뇨 측정으로 신장 질병의 존재 및 크기를 또한 지속적으로 모니터링할 수 있다. 조직 및 기관을 또한 19주에서 수거하고, 조직병리학 및 면역조직화학에 적용하고, 조직 손상 및 세포 침윤을 기초로 하여 스코어링하였다.
6. COPD의 래트 모델
설치류 모델에서 담배연기 유도 기도 염증이 만성폐쇄폐병(COPD)에서의 화합물의 효능을 평가하기 위해 이용될 수 있다. 케모카인의 선택적 길항제가 이러한 모델에서 효능을 나타냈다(Stevenson, et al., Am. J. Physiol Lung Cell Mol Physiol. 288 L514-L522, (2005) 참조). COPD의 급성 래트 모델을 문헌[Stevenson et al.]에 기재된 바와 같이 수행한다. 관심 화합물을 경구 또는 IV 투여를 통해 전신적으로, 또는 분무된 화합물로 국소적으로 투여한다. 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트(350-400 g)를 Perspex 챔버에 놓고, 펌프를 통해 흡입되는 담배 연기에 노출(그 사이에 신선한 공기로 30초 마다 50 mL)시킨다. 래트를 전체 32분의 기간 동안 노출시킨다. 래트를 최초 노출 후 최대 7일까지 희생시킨다. 처리의 임의의 이로운 효과를 염증 세포 침윤 감소, 케모카인 및 사이토카인 수준 감소로 평가한다.
만성 모델에서, 마우스 또는 래트를 최대 12개월 동안 매일 담배 연기 노출에 노출시킨다. 화합물을 매일 1회 경구 용량을 통해 전신적으로, 또는 분무된 화합물을 통해 잠재적으로 국소적으로 투여한다. 급성 모델로 관찰된 염증(Stevensen et al.)에 더하여, 동물은 또한 폐기종(증가된 평균 선형 절편으로 표시됨)과 같은 인간 COPD에서 관찰되는 것과 유사한 다른 병리뿐만 아니라 변경된 폐 화학을 나타낼 수 있다(Martorana et al, Am. J. Respir. Crit Care Med. 172(7): 848-53 참조).
7. 다발경화증의 마우스 EAE 모델
실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)은 인간 다발경화증의 모델이다. 모델의 변형이 공개되었으며, 당 분야에 널리 공지되어 있다. 전형적인 프로토콜에서, C57BL/6(Charles River Laboratories) 마우스가 EAE 모델에 대해 사용된다. 마우스를 0일에 4 mg/ml 미코박테리움 튜베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)(Sigma-Aldrich)를 함유하는 완전 프로인트 애쥬번트(CFA)에 에멀젼화된 200 ug의 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질(MOG) 35-55(Peptide International)로 피하 면역화한다. 또한, 0 및 2일에, 동물에게 200 ng의 백일해 독소(Calbiochem)를 정맥내 제공한다. 임상 스코어링은 0-5의 척도를 기준으로 한다: 0, 질병의 징후 없음; 1, 이완된 꼬리; 2, 뒷다리 쇠약; 3, 뒷다리 마비; 4, 앞다리 쇠약 또는 마비; 5, 빈사. 평가되는 관심 화합물의 투여는 0일(예방) 또는 7일(치료, 질병의 병리학적 증거가 존재하나, 소수의 동물이 임상 징후를 나타내는 경우)에 개시될 수 있고, 활성 및 약동학 특성에 적절한 농도, 예를 들어, 100 mg/kg s.c.로 하루에 1회 이상 투여될 수 있다. 화합물의 효능은 중증도(비히클과 비교하여 화합물의 존재하에서의 최대 평균 임상 스코어)의 비교에 의하거나, 척수로부터 분리된 대식세포(F4/80 양성)의 수의 감소를 측정함으로써 평가될 수 있다. 척수 단핵 세포는 불연속 Percoll-구배를 통해 분리될 수 있다. 세포는 래트 항-마우스 F4/80-PE 또는 래트 IgG2b-PE(Caltag Laboratories)를 이용하여 염색될 수 있고, 샘플 당 10 ul의 폴리비드(Polysciences)를 이용하여 FACS 분석에 의해 정량될 수 있다.
8. 신장 이식의 마우스 모델
이식 모델은 마우스에서 수행될 수 있으며, 예를 들어, C57BL/6로부터 BALB/c 마우스로의 동종 신장 이식의 모델은 문헌[Faikah Gueler et al, JASN Express, Aug 27th, 2008]에 기재되어 있다. 간단히, 마우스를 마취시키고, 대동맥 띠에 부착된 좌측 공여자 신장 및 작은 대정맥 띠를 갖는 신장 정맥, 및 요관을 일괄 분리시켰다. 수용자의 좌측 신장절제술 후, 혈관 띠를 고유 신장 혈관의 수준 아래로 수용자 복부 대동맥 및 대정맥에 각각 문합시킨다. 요관은 방광에 직접 문합시킨다. 저온 허혈 시간은 60분이고, 고온 허혈 시간은 30분이다. 장기 생존 연구를 위해 동종이식편 이식시 또는 이식 후 4일째에 우측 고유 신장이 제거될 수 있다. 거부의 증거에 대해 마우스의 일반적인 신체 상태를 모니터링한다. 동물의 화합물 처리는, 예를 들어, 매일 1회 서브 컷(sub cut) 주사에 의해 수술 전 또는 이식 직후에 시작될 수 있다. 신장 기능 및 생존에 대해 마우스를 연구한다. 혈청 크레아티닌 수준을 자동화 방법에 의해 측정한다(Beckman Analyzer, Krefeld, Germany).
9. 허혈/재관류의 마우스 모델
허혈/재관류 손상의 마우스 모델은 문헌[Xiufen Zheng et al, Am. J. Pathol, Vol 173:4, Oct, 2008]에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 간단히, 6-8주령의 CD1 마우스를 마취시키고, 가열 패드에 놓아 수술 동안 온기를 유지시킨다. 복부 절개 후, 신경(renal pedicle)을 무디게 절개하고, 미세혈관 클램프를 25-30분 동안 좌측 신경에 배치하였다. 허혈 후, 클램프를 우측 신장과 함께 제거하고, 절개를 봉합하고, 동물을 회복시켰다. 혈액을 신장 건강의 지표로서 혈청 크레아티닌 및 BUN 분석을 위해 수집한다. 대안적으로, 동물 생존을 시간 경과에 걸쳐 모니터링한다. 화합물은 수술 전 및/또는 후에 동물에 투여될 수 있고, 화합물 효능의 지표로서 혈청 크레아티닌, BUN 또는 동물 생존에 대한 영향이 이용될 수 있다.
10. 종양 성장의 마우스 모델
6-16주령의 C57BL/6 마우스에 우측 또는 좌측 뒷쪽 옆구리에 1x105 TC-1 세포(ATCC, VA)를 피하 주사한다. 세포 주사 약 2주 후에 시작하여, 마우스를 사멸시키는데 필요한 종양 크기까지 2-4일마다 캘리퍼스로 종양을 측정한다. 희생시, 동물을 전체 부검하고, 비장 및 종양을 분리시킨다. 절제된 종양을 측정하고, 칭량한다. 화합물은 종양 주사 전 및/또는 후에 투여될 수 있으며, 화합물 효능을 평가하기 위해 종양 성장의 지연 또는 억제가 이용될 수 있다.
실시예 13
하기 표 1의 화합물을 상기 기재된 방법을 이용하여 제조하였다. 나열된 각각의 화합물에 대한 특성규명 데이터가 제공된다. 본원에 기재(실시예 12)된 바와 같이 U937 세포를 사용한 화학주성 검정에 대한 활성이 다음과 같이 제공된다: +, 500 nM < IC50; ++, 50 nM < IC50 ≤ 500 nM; +++, 5 nM < IC50 ≤ 50 nM; 및 ++++, IC50 ≤ 5 nM.
표 1: 특정 구현예의 구조, 특성규명 데이터 및 생물학적 활성 데이터
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
본 발명의 특정 구현예가 본원에 기재되어 있지만, 설명을 읽을 시, 개시된 구현예의 변형이 당업자에게 명백해질 수 있으며, 당업자는 상기 변형을 적절히 이용할 수 있을 것으로 예상된다. 따라서, 본 발명은 본원에 구체적으로 기재되는 것과 달리 실시될 수 있으며, 본 발명은 적용 가능한 법률에 의해 허용되는 바와 같이 첨부된 청구범위에 언급된 주제의 모든 변형 및 등가물을 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 본원에서 달리 지시되거나 문맥에 의해 달리 명백하게 모순되지 않는 한 모든 가능한 변형에서의 상기 기재된 요소의 임의의 조합이 본 발명에 포함된다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 출원, 등록 번호 및 다른 참고문헌은 각각의 개별적 간행물 또는 특허 출원이 참조로서 포함되는 것으로 구체적 및 개별적으로 표시되는 것처럼 참조로서 본원에 포함된다.

Claims (47)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00099

    상기 식에서,
    고리 꼭지점 a는 N 또는 C(R2c)이고, 고리 꼭지점 b는 N 또는 C(R2d)이고, 고리 꼭지점 e는 N 또는 C(R2e)이고, 여기서 a, b 및 e 중 1개 이하는 N이고;
    X1은 결합, C1-8 알킬렌, C(O), C(O)-C1-4 알킬렌, 및 S(O)2로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R1은 하기로 구성된 군으로부터 선택되고;
    a) 고리 꼭지점으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴;
    b) C6-10 아릴;
    c) C3-8 사이클로알킬;
    d) 고리 꼭지점으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 헤테로사이클로알킬; 및
    e) C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알킬, -C(O)NR1aR1b, 및 -CO2R1a; 여기서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소, C1-8 알킬, C6-10 아릴, 및 -C1-6 알킬렌-C6-10 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    여기서, -X1-R1 기는 1 내지 5개의 Rx 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R2a 및 R2e는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, -O-C1-6 할로알킬, -S-C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬-S-C1-6 알킬, CN, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고, R2a 및 R2e 중 적어도 하나는 수소가 아니고;
    R2b, R2c, 및 R2d는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, -O-C1-6 할로알킬, -S-C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬-S-C1-6 알킬, 시아노, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    각각의 R3는 독립적으로 하이드록실, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C1-4 하이드록시알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 선택적으로 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R3 기는 조합되어 옥소 (=O)를 형성하고, 선택적으로 2개의 R3 기 및 이들이 부착된 탄소 원자는 고리 구성원으로서 O, N, 및 S로부터 선택되는 0-2개의 헤테로원자를 갖는 3-6원 고리를 형성하고;
    R4는 독립적으로 -X2-OR4a, -X2-NR4aR4b, -X2-CONR4aR4b, -X2-NR4a-C(O)R4a, -X2-NR4a-C(O)NR4aR4b, -X2-NR4a-C(O)OR4a, -X2-NR4a-C(O)-C1-3 알킬렌-OR4a 및 -X2-NR4a-C(O)-C1-3 알킬렌-NR4aR4b로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서, 각각의 X2는 독립적으로 결합, C(O), C1-4 알킬렌, C(O)-C1-4 알킬렌, 및 C1-4 알킬렌-C(O)이고, 각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 및 C1-4 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    각각의 R5는 독립적으로 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알킬, C1-8 할로알콕시, C1-8 하이드록시알킬, 할로겐, OH, CN, C(O)R5a 및 CO2R5a로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서, 각각의 R5a는 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 및 C1-4 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    각각의 Rx는 독립적으로 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 하이드록시, C2-4 알케닐, C3-6 사이클로알킬, CO2-C1-4 알킬, 및 CONH2로 구성된 군으로부터 선택되고;
    아래 첨자 m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    아래 첨자 n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, R4가 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00100
    .
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00101
    .
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00102
    .
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 결합인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 C(O)인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 C1-8 알킬렌인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 C(O)-C1-4 알킬렌 또는 S(O)2인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 고리 꼭지점으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴이고; -X1-R1 기가 1 내지 4개의 Rx 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서, R1이 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴 및 피라지닐로 구성된 군으로부터 선택되고; -X1-R1 기가 1 내지 4개의 Rx 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C6-10 아릴이고; -X1-R1 기가 1 내지 4개의 Rx 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서, R1이 페닐이고; -X1-R1 기가 1 내지 4개의 Rx 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C3-8 사이클로알킬이고; -X1-R1 기가 1 내지 4개의 Rx 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제13항에 있어서, R1이 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 구성된 군으로부터 선택되고; -X1-R1 기가 1 내지 4개의 Rx 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물.
  15. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 고리 꼭지점으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고; -X1-R1 기가 1 내지 4개의 Rx 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제15항에 있어서, R1이 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 및 모르폴리닐로 구성된 군으로부터 선택되고; -X1-R1 기가 1 내지 4개의 Rx 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물.
  17. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알킬, -C(O)NR1aR1b, 및 -CO2R1a로 구성된 군으로부터 선택되고; R1a 및 R1b가 각각 독립적으로 수소, C1-8 알킬, C6-10 아릴, 및 -C1-6 알킬렌-C6-10 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고; -X1-R1 기가 1 내지 4개의 Rx 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 및 피라지닐로 구성된 군으로부터 선택되고; -X1-R1 기가 1 내지 4개의 Rx 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 꼭지점 a 및 b가 CH이고; R2b가 H이고; 고리 꼭지점 e가 C(R2e)이고, R2a 및 R2e가 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, -O-C1-6 할로알킬, -S-C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬-S-C1-6 알킬, CN, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 꼭지점 a 및 b가 CH이고; R2b가 H이고; 고리 꼭지점 e가 C(R2e)이고, R2a 및 R2e가 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0, 1 또는 2이고, 각각의 R5가 존재시 F, Cl, CN, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0, 1 또는 2이고, 각각의 R5가 존재시 F, Cl, CN, CH3 및 OCH3로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  23. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0, 1 또는 2이고, 각각의 R3가 존재시 C1-4 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  24. 제1항에 있어서, R1이 페닐 또는 피리딜로 구성된 군으로부터 선택되고, -X1-R1 기가 1 내지 4개의 Rx 치환기로 선택적으로 치환되고; 고리 꼭지점 a 및 b가 CH이고; R2b가 H이고; 고리 꼭지점 e가 C(R2e)이고, R2a 및 R2e가 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고; m이 0, 1 또는 2이고, 각각의 R3가 존재시 CH3이고; R4가 하기로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Figure pct00103
    ;
    n이 0, 1 또는 2이고, 각각의 R5가 존재시 F, Cl, CN, CH3 및 OCH3로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  25. 제1항에 있어서, R1이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00104
    .
  26. 제1항에 있어서, -X1-R1이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00105
    .
  27. 제1항에 있어서, R1이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00106
    .
  28. 제1항에 있어서, R1이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00107
    .
  29. 제1항에 있어서, R1이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00108
    .
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00109
    이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00110
    .
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  32. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2이고, 2개의 R3 기가 동일한 탄소 원자 상에 존재하고, 조합되어 옥소 (=O)를 형성하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  33. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00111
    .
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 경구, 정맥내, 경피 또는 피하 투여용으로 제형화된 약학적 조성물.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제가 코르티코스테로이드, 스테로이드, 면역억제제, 면역글로불린 G 효능제, 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 림프구 기능 항원-3 수용체 길항제, 인터루킨-2 리간드, 인터루킨-1 베타 리간드 억제제, IL-2 수용체 알파 서브유닛 억제제, HGF 유전자 자극제, IL-6 길항제, IL-5 길항제, 알파 1 항트립신 자극제, 카나비노이드(Cannabinoid) 수용체 길항제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, AKT 단백질 키나제 억제제, CD20 억제제, Abl 티로신 키나제 억제제, JAK 티로신 키나제 억제제, TNF 알파 리간드 억제제, 헤모글로빈 조절제, TNF 길항제, 프로테아솜 억제제, CD3 조절제, Hsp 70 패밀리 억제제, 면역글로불린 효능제, CD30 길항제, 튜불린 길항제, 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 효능제, 결합 조직 성장 인자 리간드 억제제, 카스파제 억제제, 부신피질자극 호르몬 리간드, Btk 티로신 키나제 억제제, 보체 C1s 하위구성요소 억제제, 에리트로포이에틴 수용체 효능제, B-림프구 자극제 리간드 억제제, 사이클린-의존성 키나제-2 억제제, P-셀렉틴 당단백질 리간드-1 자극제, mTOR 억제제, 신장 인자 2 억제제, 세포 부착 분자 억제제, 인자 XIII 효능제, 칼시뉴린 억제제, 면역글로불린 G1 효능제, 이노신 모노포스페이트 데하이드로게나제 억제제, 보체 C1s 하위구성요소 억제제, 티미딘 키나제 조절제, 세포독성 T-림프구 단백질-4 조절제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안지오텐신 II 수용체 조절제, TNF 상과 수용체 12A 길항제, CD52 길항제, 아데노신 데아미나제 억제제, T-세포 분화 항원 CD6 억제제, FGF-7 리간드, 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제 억제제, Syk 티로신 키나제 억제제, 인터페론 타입 I 수용체 길항제, 인터페론 알파 리간드 억제제, 대식세포 이동 억제 인자 억제제, 인테그린 알파-V/베타-6 길항제, 시스테인 프로테아제 자극제, p38 MAP 키나제 억제제, TP53 유전자 억제제, 시가 유사 독소 I 억제제, 푸코실트랜스페라제 6 자극제, 인터루킨 22 리간드, IRS1 유전자 억제제, 단백질 키나제 C 자극제, 단백질 키나제 C 알파 억제제, CD74 길항제, 면역글로불린 감마 Fc 수용체 IIB 길항제, T-세포 항원 CD7 억제제, CD95 길항제, N 아세틸만노사민 키나제 자극제, 카디오트로핀-1 리간드, 백혈구 엘라스타제 억제제, CD40 리간드 수용체 길항제, CD40 리간드 조절제, IL-17 길항제, TLR-2 길항제, 만난-결합 렉틴 세린 프로테아제-2(MASP-2) 억제제, 인자 B 억제제, 인자 D 억제제, C3aR 조절제, C5aR2 조절제, T 세포 수용체 길항제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, TIGIT 억제제, TIM-3 억제제, LAG-3 억제제, VISTA 억제제, STING 효능제, IDO 억제제, 아데노신 수용체 조절제, CD39 억제제, CD73 억제제, 케모카인 수용체의 길항제, 특히 CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR7, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR7, CCR7, CCR9, CX3CR1 및 CXCR6, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제가 오비누투주맙(obinutuzumab), 리툭시맙(rituximab), 오크렐리주맙(ocrelizumab), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 프레드니손(prednisone), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 하이드로코르티손 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 틱소코르톨 피발레이트(tixocortol pivalate), 프레드니솔론(prednisolone), 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론 아세토니드(triamcinolone acetonide), 트리암시놀론 알콜, 모메타손(mometasone), 암시노니드(amcinonide), 부데소니드(budesonide), 데소니드(desonide), 플루오시노니드(fluocinonide), 플루오시놀론 아세토니드(fluocinolone acetonide), 할시노니드(halcinonide), 베타메타손(betamethasone), 베타메타손 소듐 포스페이트, 덱사메타손(dexamethasone), 덱사메타손 소듐 포스페이트, 플루오코르톨론(fluocortolone), 하이드로코르티손-17-발러레이트, 할로메타손(halometasone), 알클로메타손 디프로피오네이트(alclometasone dipropionate), 베클로메타손(beclomethasone), 베타메타손 발러레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 프레드니카르베이트(prednicarbate), 클로베타손-17-부티레이트(clobetasone-17-butyrate), 클로베타솔-17-프로피오네이트(clobetasol-17-propionate), 플루오코르톨론 카프로에이트(fluocortolone caproate), 플루오코르톨론 피발레이트, 플루프레드니덴 아세테이트(fluprednidene acetate), 하이드로코르티손-17-부티레이트, 하이드로코르티손-17-아세포네이트, 하이드로코르티손-17-부테프레이트, 시클레소니드(ciclesonide) 및 프레드니카르베이트(prednicarbate), GB-0998, 이뮤글로(immuglo), 베겔로맙(begelomab), 알레파셉트(alefacept), 알데스류킨(aldesleukin), 게보키주맙(gevokizumab), 다클리주맙(daclizumab), 바실릭시맙(basiliximab), 이놀리모맙(inolimomab), 베페르미노겐 퍼플라스미드(beperminogene perplasmid), 시루쿠맙(sirukumab), 토실리주맙(tocilizumab), 클라자키주맙(clazakizumab), 메폴리주맙(mepolizumab), 핑골리모드(fingolimod), 파노비노스탓(panobinostat), 트리시리빈(triciribine), 닐로티니브(nilotinib), 이마티니브(imatinib), 토파시티니브(tofacitinib), 모멜로티니브(momelotinib), 페피시티니브(peficitinib), 이타시티니브(itacitinib), 인플릭시맙(infliximab), PEG-bHb-CO, 에타너셉트(etanercept), 익사조미브(ixazomib), 보르테조미브(bortezomib), 무로모납(muromonab), 오텔릭시주맙(otelixizumab), 구스페리무스(gusperimus), 브렌툭시맙 베도틴(brentuximab vedotin), 포네시모드(Ponesimod), KRP-203, FG-3019, 엠리카산(emricasan), 코르티코트로핀(corticotropin), 이브루티니브(ibrutinib), 신리제(cinryze), 코네스탓(conestat), 메톡시 폴리에틸렌 글리콜-에포에틴 베타(methoxy polyethylene glycol-epoetin beta), 벨리무맙(belimumab), 블리시비모드(blisibimod), 아타시셉트(atacicept), 셀리시클리브(seliciclib), 네이훌리주맙(neihulizumab), 에베롤리무스(everolimus), 시롤리무스(sirolimus), 데니류킨 디프티톡스(denileukin diftitox), LMB-2, 나탈리주맙(natalizumab), 카트리데카코그(catridecacog), 시클로스포린(ciclosporin), 타크롤리무스(tacrolimus), 보클로스포린(voclosporin), 보클로스포린(voclosporin), 카나키누맙(canakinumab), 미코페놀레이트(mycophenolate), 미조리빈(mizoribine), CE-1145, TK-DLI, 아바타셉트(abatacept), 벨라타셉트(belatacept), 올메사르탄 메독소밀(olmesartan medoxomil), 스파르센탄(sparsentan), TXA-127, BIIB-023, 알렘투주맙(alemtuzumab), 펜토스타틴(pentostatin), 이톨리주맙(itolizumab), 팔리페르민(palifermin), 레플루노미드(leflunomide), PRO-140, 세니크리비록(cenicriviroc), 포스타마티니브(fostamatinib), 아니프롤루맙(anifrolumab), 시팔리무맙(sifalimumab), BAX-069, BG-00011, 로스마피모드(losmapimod), QPI-1002, ShigamAbs, TZ-101, F-652, 레파릭신(reparixin), 라다릭신(ladarixin), PTX-9908, 아가니르센(aganirsen), APH-703, 소트라스타우린(sotrastaurin), 소트라스타우린(sotrastaurin), 밀라투주맙(milatuzumab), SM-101, T-Guard, APG-101, DEX-M74, 카디오트로핀-1, 티프렐레스탓(tiprelestat), ASKP-1240, BMS-986004, HPH-116, KD-025, OPN-305, TOL-101, 데피브로티드(defibrotide), 포말리도미드(pomalidomide), 티모글로불린(Thymoglobulin), 라퀴니모드(laquinimod), 레메스템셀-L(remestemcel-L), 말 항흉선세포 면역글로불린, 스템퓨셀(Stempeucel), LIV-감마, 옥타감(Octagam) 10%, t2c-001, 99mTc-세스타미비(99mTc-sestamibi), 클레어리그(Clairyg), 프로소르바(Prosorba), 포말리도미드(pomalidomide), 라퀴니모드(laquinimod), 테플리주맙(teplizumab), FCRx, 솔나티드(solnatide), 포랄루맙(foralumab), ATIR-101, BPX-501, ACP-01, ALLO-ASC-DFU, 이르베사르탄 + 프로파게르마늄(irbesartan + propagermanium), 아포셀(ApoCell), 카나비디올(cannabidiol), RGI-2001, 사라틴(saratin), 항-CD3 이가 항체-디프테리아 독소 컨쥬게이트, NOX-100, LT-1951, OMS721, ALN-CC5, ACH-4471, AMY-101, 악타르 겔(Acthar gel), 및 CD4+CD25+ 조절성 T-세포, MEDI7814, P32, P59, 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 니볼루맙(nivolumab), 아테졸리주맙(atezolizumab), 아벨루맙(avelumab), 두르발루맙(durvalumab), CCX354, CCX721, CCX9588, CCX140, CCX872, CCX598, CCX6239, CCX587, CCX624, CCX282, CCX025, CCX507, CCX430, CCX765, CCX758, CCX771, CCX662, CCX650, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  39. 치료적 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 C5a 수용체의 병리학적 활성화를 수반하는 질병 또는 장애로 고통받거나 이에 민감한 인간을 치료하는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 질병 또는 장애가 염증성 질병 또는 장애, 자가면역 질병, 또는 종양학적 질병 또는 장애인 방법.
  41. 제39항에 있어서, 질병 또는 장애가 심혈관 또는 뇌혈관 장애인 방법.
  42. 제39항에 있어서, 질병 또는 장애가 중성구감소증, 중성구증가증, 베게너 육아종증, 현미경다발혈관염, C3-사구체병증, C3-사구체신염, 고밀도침착병, 막증식 사구체신염, 가와사키병, 패혈증, 패혈 쇼크, 용혈 요독 증후군, 비정형 용혈 요독 증후군(aHUS), 알츠하이머병, 다발경화증, 뇌졸중, 염증성장질환, 만성폐쇄폐병, 화상과 관련된 염증, 폐 손상, 골관절염, 아토피 피부염, 만성 두드러기, 허혈-재관류 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 전신 염증 반응 증후군, 다기관 부전 증후군, 포도막염, 조직 이식 거부, 이식 장기의 초급성 거부, 심근 경색, 관상동맥 혈전증, 혈관 폐색, 수술 후 혈관 재협착, 죽상경화증, 결절성 맥락막 혈관병증, 외상성 중추신경계 손상, 허혈성 심장병, 류마티스 관절염, 전신홍반루푸스, 길랑-바레 증후군, 췌장염, 루푸스 신장염, 루푸스 사구체신염, 건선, 크론병, 혈관염, ANCA 혈관염, 과민성 대장 증후군, 피부근육염, 다발경화증, 기관지천식, 천포창, 유사천포창, 피부경화증, 중증근무력증, 자가면역용혈 및 혈소판감소 상태, 굿파스쳐 증후군, 면역혈관염, 이식편대숙주병, 발작성 야간 혈색뇨, 쇼그렌 증후군, 인슐린-의존성 당뇨병, 루푸스 신장병증, 헤이만 신장염, 막성 신장염, 사구체신염, IGA 신장병증, 막증식 사구체신염, 항인지질 증후군, 연령 관련 황반 변성; 건성 연령 관련 황반 변성, 습성 연령 관련 황반 변성, 운동 뉴런 질병, 접촉 민감성 반응, 화농땀샘염, 및 혈액과 인공 표면의 접촉으로부터 발생하는 염증으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  43. 제39항에 있어서, 질병 또는 장애가 중성구감소증, 중성구증가증, 베게너 육아종증, 현미경다발혈관염, C3-사구체병증, C3-사구체신염, 고밀도침착병, 막증식 사구체신염, 가와사키병, 용혈 요독 증후군, 비정형 용혈 요독 증후군(aHUS), 조직 이식 거부, 이식 장기의 초급성 거부, 류마티스 관절염, 전신홍반루푸스, 루푸스 신장염, 루푸스 사구체신염, 혈관염, ANCA 혈관염, 자가면역용혈 및 혈소판감소 상태, 면역혈관염, 이식편대숙주병, 루푸스 신장병증, 헤이만 신장염, 막성 신장염, 사구체신염, IGA 신장병증, 화농땀샘염, 및 막증식 사구체신염으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  44. 제39항에 있어서, 질병 또는 장애가 흑색종, 폐암, 림프종, 육종, 암종, 섬유육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 혈관육종, 림프관육종, 윤활막종, 중피종, 수막종, 백혈병, 림프종, 평활근육종, 횡문근육종, 편평세포 암종, 기저세포 암종, 샘암종, 유두암종, 낭샘암종, 기관지원성 암종, 신장세포 암종, 간세포 암종, 이행세포 암종, 융모막암종, 고환종, 배아 암종, 윌름즈 종양, 다형선종, 간세포 유두종, 신세관 샘종, 낭샘종, 유두종, 샘종, 평활근종, 횡문근종, 혈관종, 림프관종, 골종, 연골종, 지방종 및 섬유종으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  45. 제39항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량의 하나 이상의 추가 치료제를 인간에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  46. 제45항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제가 코르티코스테로이드, 스테로이드, 면역억제제, 면역글로불린 G 효능제, 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 림프구 기능 항원-3 수용체 길항제, 인터루킨-2 리간드, 인터루킨-1 베타 리간드 억제제, IL-2 수용체 알파 서브유닛 억제제, HGF 유전자 자극제, IL-6 길항제, IL-5 길항제, 알파 1 항트립신 자극제, 카나비노이드(Cannabinoid) 수용체 길항제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, AKT 단백질 키나제 억제제, CD20 억제제, Abl 티로신 키나제 억제제, JAK 티로신 키나제 억제제, TNF 알파 리간드 억제제, 헤모글로빈 조절제, TNF 길항제, 프로테아솜 억제제, CD3 조절제, Hsp 70 패밀리 억제제, 면역글로불린 효능제, CD30 길항제, 튜불린 길항제, 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 효능제, 결합 조직 성장 인자 리간드 억제제, 카스파제 억제제, 부신피질자극 호르몬 리간드, Btk 티로신 키나제 억제제, 보체 C1s 하위구성요소 억제제, 에리트로포이에틴 수용체 효능제, B-림프구 자극제 리간드 억제제, 사이클린-의존성 키나제-2 억제제, P-셀렉틴 당단백질 리간드-1 자극제, mTOR 억제제, 신장 인자 2 억제제, 세포 부착 분자 억제제, 인자 XIII 효능제, 칼시뉴린 억제제, 면역글로불린 G1 효능제, 이노신 모노포스페이트 데하이드로게나제 억제제, 보체 C1s 하위구성요소 억제제, 티미딘 키나제 조절제, 세포독성 T-림프구 단백질-4 조절제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안지오텐신 II 수용체 조절제, TNF 상과 수용체 12A 길항제, CD52 길항제, 아데노신 데아미나제 억제제, T-세포 분화 항원 CD6 억제제, FGF-7 리간드, 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제 억제제, Syk 티로신 키나제 억제제, 인터페론 타입 I 수용체 길항제, 인터페론 알파 리간드 억제제, 대식세포 이동 억제 인자 억제제, 인테그린 알파-V/베타-6 길항제, 시스테인 프로테아제 자극제, p38 MAP 키나제 억제제, TP53 유전자 억제제, 시가 유사 독소 I 억제제, 푸코실트랜스페라제 6 자극제, 인터루킨 22 리간드, IRS1 유전자 억제제, 단백질 키나제 C 자극제, 단백질 키나제 C 알파 억제제, CD74 길항제, 면역글로불린 감마 Fc 수용체 IIB 길항제, T-세포 항원 CD7 억제제, CD95 길항제, N 아세틸만노사민 키나제 자극제, 카디오트로핀-1 리간드, 백혈구 엘라스타제 억제제, CD40 리간드 수용체 길항제, CD40 리간드 조절제, IL-17 길항제, TLR-2 길항제, 만난-결합 렉틴 세린 프로테아제-2(MASP-2) 억제제, 인자 B 억제제, 인자 D 억제제, C3aR 조절제, C5aR2 조절제, T 세포 수용체 길항제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, TIGIT 억제제, TIM-3 억제제, LAG-3 억제제, VISTA 억제제, STING 효능제, IDO 억제제, 아데노신 수용체 조절제, CD39 억제제, CD73 억제제, 케모카인 수용체의 길항제, 특히 CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR7, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR7, CCR7, CCR9, CX3CR1 및 CXCR6, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제가 오비누투주맙, 리툭시맙, 오크렐리주맙, 사이클로포스파미드, 프레드니손, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 틱소코르톨 피발레이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 알콜, 모메타손, 암시노니드, 부데소니드, 데소니드, 플루오시노니드, 플루오시놀론 아세토니드, 할시노니드, 베타메타손, 베타메타손 소듐 포스페이트, 덱사메타손, 덱사메타손 소듐 포스페이트, 플루오코르톨론, 하이드로코르티손-17-발러레이트, 할로메타손, 알클로메타손 디프로피오네이트, 베클로메타손, 베타메타손 발러레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 프레드니카르베이트, 클로베타손-17-부티레이트, 클로베타솔-17-프로피오네이트, 플루오코르톨론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 하이드로코르티손-17-부티레이트, 하이드로코르티손-17-아세포네이트, 하이드로코르티손-17-부테프레이트, 시클레소니드 및 프레드니카르베이트, GB-0998, 이뮤글로, 베겔로맙, 알레파셉트, 알데스류킨, 게보키주맙, 다클리주맙, 바실릭시맙, 이놀리모맙, 베페르미노겐 퍼플라스미드, 시루쿠맙, 토실리주맙, 클라자키주맙, 메폴리주맙, 핑골리모드, 파노비노스탓, 트리시리빈, 닐로티니브, 이마티니브, 토파시티니브, 모멜로티니브, 페피시티니브, 이타시티니브, 인플릭시맙, PEG-bHb-CO, 에타너셉트, 익사조미브, 보르테조미브, 무로모납, 오텔릭시주맙, 구스페리무스, 브렌툭시맙 베도틴, 포네시모드, KRP-203, FG-3019, 엠리카산, 코르티코트로핀, 이브루티니브, 신리제, 코네스탓, 메톡시 폴리에틸렌 글리콜-에포에틴 베타, 벨리무맙, 블리시비모드, 아타시셉트, 셀리시클리브, 네이훌리주맙, 에베롤리무스, 시롤리무스, 데니류킨 디프티톡스, LMB-2, 나탈리주맙, 카트리데카코그, 시클로스포린, 타크롤리무스, 보클로스포린, 보클로스포린, 카나키누맙, 미코페놀레이트, 미조리빈, CE-1145, TK-DLI, 아바타셉트, 벨라타셉트, 올메사르탄 메독소밀, 스파르센탄, TXA-127, BIIB-023, 알렘투주맙, 펜토스타틴, 이톨리주맙, 팔리페르민, 레플루노미드, PRO-140, 세니크리비록, 포스타마티니브, 아니프롤루맙, 시팔리무맙, BAX-069, BG-00011, 로스마피모드, QPI-1002, ShigamAbs, TZ-101, F-652, 레파릭신, 라다릭신, PTX-9908, 아가니르센, APH-703, 소트라스타우린, 소트라스타우린, 밀라투주맙, SM-101, T-Guard, APG-101, DEX-M74, 카디오트로핀-1, 티프렐레스탓, ASKP-1240, BMS-986004, HPH-116, KD-025, OPN-305, TOL-101, 데피브로티드, 포말리도미드, 티모글로불린, 라퀴니모드, 레메스템셀-L, 말 항흉선세포 면역글로불린, 스템퓨셀, LIV-감마, 옥타감 10%, t2c-001, 99mTc-세스타미비, 클레어리그, 프로소르바, 포말리도미드, 라퀴니모드, 테플리주맙, FCRx, 솔나티드, 포랄루맙, ATIR-101, BPX-501, ACP-01, ALLO-ASC-DFU, 이르베사르탄 + 프로파게르마늄, 아포셀, 카나비디올, RGI-2001, 사라틴, 항-CD3 이가 항체-디프테리아 독소 컨쥬게이트, NOX-100, LT-1951, OMS721, ALN-CC5, ACH-4471, AMY-101, 악타르 겔, 및 CD4+CD25+ 조절성 T-세포, MEDI7814, P32, P59, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, CCX354, CCX721, CCX9588, CCX140, CCX872, CCX598, CCX6239, CCX587, CCX624, CCX282, CCX025, CCX507, CCX430, CCX765, CCX758, CCX771, CCX662, CCX650, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
KR1020207020939A 2017-12-22 2018-12-20 C5aR 억제제로서의 디아릴 치환된 6,5-융합 고리 화합물 KR20200109316A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762609834P 2017-12-22 2017-12-22
US62/609,834 2017-12-22
PCT/US2018/066667 WO2019126424A1 (en) 2017-12-22 2018-12-20 DIARYL SUBSTITUTED 6,5-FUSED RING COMPOUNDS AS C5aR INHIBITORS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20200109316A true KR20200109316A (ko) 2020-09-22

Family

ID=66949183

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207020939A KR20200109316A (ko) 2017-12-22 2018-12-20 C5aR 억제제로서의 디아릴 치환된 6,5-융합 고리 화합물

Country Status (14)

Country Link
US (3) US10828285B2 (ko)
EP (1) EP3728203B1 (ko)
JP (1) JP7254082B2 (ko)
KR (1) KR20200109316A (ko)
CN (1) CN111788185A (ko)
AU (1) AU2018388655C1 (ko)
BR (1) BR112020012270A2 (ko)
CA (1) CA3085946A1 (ko)
IL (1) IL275500B2 (ko)
MA (1) MA51331A (ko)
MX (1) MX2020006459A (ko)
SG (1) SG11202005791QA (ko)
TW (1) TWI789470B (ko)
WO (1) WO2019126424A1 (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102586710B1 (ko) 2017-05-31 2023-10-10 케모센트릭스, 인크. C5a 억제제로서의 5-5 융합 고리
AU2018277520B2 (en) 2017-05-31 2022-03-17 Chemocentryx, Inc. 6-5 fused rings as C5a inhibitors
EP3676262A4 (en) 2017-09-03 2021-03-31 Angion Biomedica Corp. VINYLHETEROCYCLENE AS RHO-ASSOCIATED COILED COIL KINASE (ROCK) INHIBITORS
BR112020012374A2 (pt) * 2017-12-22 2020-11-24 Chemocentryx, Inc. compostos de anel 5,5-fundido substituído por diarila como inibidores de c5ar
US10828285B2 (en) 2017-12-22 2020-11-10 Chemocentryx, Inc. Diaryl substituted 6,5-fused ring compounds as C5aR inhibitors
CN111954525B (zh) * 2018-04-02 2023-12-26 凯莫森特里克斯股份有限公司 稠合双环C5aR拮抗剂的前药
JP2023509336A (ja) 2019-12-19 2023-03-08 アクティブ バイオテック エービー 過剰血管新生に関連する眼疾患を治療する化合物
WO2021155841A1 (en) 2020-02-07 2021-08-12 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
EP3868368A1 (en) * 2020-02-21 2021-08-25 Dompe' Farmaceutici S.P.A. Cxcl8 (interleukin-8) activity inhibitor and corticosteroid combination and pharmaceutical composition and use thereof
WO2022093971A1 (en) 2020-10-28 2022-05-05 Chemocentryx, Inc. Methods of treating hidradenitis suppurativa
CN113143920B (zh) * 2021-05-25 2023-04-25 湖北工业大学 Ponesimod化合物在制备抗EV71病毒药物中的应用
CN116983264B (zh) * 2023-09-28 2023-12-22 中国农业科学院农产品加工研究所 一种二氢大麻二酚二苯甲酸酯的包埋体系及其制备方法和应用

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1268002A (en) 1917-09-12 1918-05-28 William M Goodwin Measuring instrument.
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
DK27383A (da) * 1982-02-17 1983-08-18 Lepetit Spa Fremgangsmaade til fremstilling af pyrazol(4,3-c)pyridiner
AU8765401A (en) * 2000-08-10 2002-02-18 Pharmacia Italia Spa Bicyclo-pyrazoles active as kinase inhibitors, process for their preparation andpharmaceutical compositions comprising them
IL154993A0 (en) 2000-09-29 2003-10-31 Neurogen Corp High affinity small molecule c5a receptor modulators
SE524438C2 (sv) 2000-10-05 2004-08-10 Magnus Georg Goertz Fjärrstyrt dörrelaterat låsarrangemang, första och andra datorpogramprodukt, bärande medium och ett datorlösbart medium
US7902179B2 (en) 2001-04-26 2011-03-08 Ajinomoto Co., Inc. Heterocyclic compounds
WO2003008827A1 (de) 2001-07-19 2003-01-30 Luk Lamellen Und Kupplungsbau Beteiligungs Kg Übertragungsstrecke zum ansteuern einer kupplung
ITMI20012025A1 (it) 2001-09-28 2003-03-28 Dompe Spa Sali di ammonio quaternari di omega-amminoalchilammidi di acidi r 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono
EP1487796A4 (en) 2002-03-28 2005-11-16 Neurogen Corp SUBSTITUTED BIARYLAMIDES AS MODULATORS OF THE C5A RECEPTOR
JP2006508894A (ja) 2002-03-28 2006-03-16 ニューロジェン・コーポレーション Ｃ５ａ受容体調節因子としての置換テトラヒドロイソキノリン
JP2005530719A (ja) 2002-03-29 2005-10-13 ニューロジェン コーポレーション 病原性炎症要素を有する状態の治療のための組み合わせ療法
US7166619B2 (en) 2002-08-14 2007-01-23 Ppd Discovery , Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use
WO2004018460A1 (en) 2002-08-21 2004-03-04 Neurogen Corporation Amino methyl imidazoles as c5a receptor modulators
ATE552253T1 (de) 2002-11-08 2012-04-15 Novartis Int Pharm Ltd 3-substituierte-6-aryl- pyridin derivate als liganden für c5a-rezeptoren
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040214856A1 (en) 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
AU2003902354A0 (en) 2003-05-15 2003-05-29 Harkin, Denis W. Treatment of haemorrhagic shock
WO2005007087A2 (en) 2003-07-03 2005-01-27 Neurogen Corporation Substituted (heterocycloalkyl)methyl azole derivatives as c5a receptor modulators
WO2006042102A2 (en) 2004-10-05 2006-04-20 Neurogen Corporation Pyrrolo-pyridine, pyrrolo-pyrimidine and related heterocyclic compounds
US7598255B2 (en) * 2005-08-04 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
WO2007019083A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
US20070112015A1 (en) 2005-10-28 2007-05-17 Chemocentryx, Inc. Substituted dihydropyridines and methods of use
US20080119457A1 (en) 2006-08-24 2008-05-22 Serenex, Inc. Benzene, Pyridine, and Pyridazine Derivatives
WO2009155565A1 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Genentech, Inc. Triazolopyridine jak inhibitor compounds and methods
US20110275639A1 (en) 2008-12-22 2011-11-10 Chemocentryx, Inc. C5aR ANTAGONISTS
PL2381778T3 (pl) 2008-12-22 2017-01-31 Chemocentryx, Inc. Antagoniści c5ar
JP2013529647A (ja) 2010-06-24 2013-07-22 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｃ５ａＲアンタゴニスト
US8846656B2 (en) 2011-07-22 2014-09-30 Novartis Ag Tetrahydropyrido-pyridine and tetrahydropyrido-pyrimidine compounds and use thereof as C5a receptor modulators
WO2014028805A1 (en) 2012-08-16 2014-02-20 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrrolopyrazoles as n-type calcium channel blockers
CN103421006B (zh) 2013-08-18 2016-06-22 上海师范大学 2,3,5,7-四取代二氢吡唑并六氢吡啶衍生物及其制备方法和应用
GB201321746D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
NZ747259A (en) 2016-04-04 2022-11-25 Chemocentryx Inc Soluble c5ar antagonists
AU2018277520B2 (en) 2017-05-31 2022-03-17 Chemocentryx, Inc. 6-5 fused rings as C5a inhibitors
KR102586710B1 (ko) 2017-05-31 2023-10-10 케모센트릭스, 인크. C5a 억제제로서의 5-5 융합 고리
US10589871B2 (en) 2017-09-25 2020-03-17 Hamilton Sundstrand Corporation Prognostic health monitoring and jam detection for use with an aircraft
US10828285B2 (en) 2017-12-22 2020-11-10 Chemocentryx, Inc. Diaryl substituted 6,5-fused ring compounds as C5aR inhibitors
BR112020012374A2 (pt) 2017-12-22 2020-11-24 Chemocentryx, Inc. compostos de anel 5,5-fundido substituído por diarila como inibidores de c5ar
CN111954525B (zh) * 2018-04-02 2023-12-26 凯莫森特里克斯股份有限公司 稠合双环C5aR拮抗剂的前药

Also Published As

Publication number Publication date
JP7254082B2 (ja) 2023-04-07
BR112020012270A2 (pt) 2020-11-24
TWI789470B (zh) 2023-01-11
CA3085946A1 (en) 2019-06-27
IL275500B1 (en) 2023-01-01
US20230115912A1 (en) 2023-04-13
MX2020006459A (es) 2020-11-06
AU2018388655B2 (en) 2022-11-24
EP3728203A4 (en) 2021-06-16
IL275500B2 (en) 2023-05-01
EP3728203A1 (en) 2020-10-28
MA51331A (fr) 2020-10-28
US11478460B2 (en) 2022-10-25
EP3728203B1 (en) 2024-03-13
JP2021506893A (ja) 2021-02-22
WO2019126424A1 (en) 2019-06-27
RU2020124093A (ru) 2022-01-25
AU2018388655C1 (en) 2023-03-23
US10828285B2 (en) 2020-11-10
US20190192491A1 (en) 2019-06-27
CN111788185A (zh) 2020-10-16
IL275500A (en) 2020-08-31
SG11202005791QA (en) 2020-07-29
US20210106568A1 (en) 2021-04-15
TW201927782A (zh) 2019-07-16
AU2018388655A1 (en) 2020-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7253557B2 (ja) Ｃ５ａＲ阻害剤としてのジアリール置換５，５－縮合環化合物
EP3728203B1 (en) DIARYL SUBSTITUTED 6,5-FUSED RING COMPOUNDS AS C5aR INHIBITORS
JP7337833B2 (ja) 縮合二環式Ｃ５ａＲアンタゴニストのプロドラッグ
KR102586710B1 (ko) C5a 억제제로서의 5-5 융합 고리
RU2796983C2 (ru) ДИАРИЛ-ЗАМЕЩЕННЫЕ 6,5-СОПРЯЖЕННЫЕ ЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК ИНГИБИТОРЫ C5aR
RU2785549C2 (ru) ДИАРИЛ-ЗАМЕЩЕННЫЕ 5,5 СОПРЯЖЕННЫЕ ЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК ИНГИБИТОРЫ C5aR
RU2794327C2 (ru) ПРОЛЕКАРСТВА СОПРЯЖЕННО-БИЦИКЛИЧЕСКИХ АНТАГОНИСТОВ C5aR

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal