JP2021506893A - C5aR阻害剤としてのジアリール置換6,5−縮合環化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)に基づいて、2017年12月22日に出願された米国仮出願第62/609,834号(参照によりその全体が本明細書に取り込まれる)の利益を主張する。
連邦政府による資金提供を受けた研究開発のもとでなされた発明に対する権利に関する声明
コンパクトディスクで提出された「配列表」、表、又はコンピュータープログラムリスト添付書類の参照
非ペプチドベースのC5a受容体アンタゴニストは、ラットの内毒素ショックの治療(Stracham, A.J., et al., J. of Immunol. (2000), 164(12): 6560-6565)に、及びラットモデルにおけるIBDの治療(Woodruff, T.M., et al., J of Immunol., 2003, 171: 5514-5520)に、有効であると報告されている。非ペプチドベースのC5a受容体モジュレーターはまた、Neurogen Corporation(例えば、国際公開第2004/043925号、国際公開第2004/018460号、国際公開第2005/007087号、国際公開第03/082826号、国際公開第03/08828号、国際公開第02/49993号、国際公開第03/084524号);Dompe S.P.A.(国際公開第02/029187号);クイーンランド大学(国際公開第2004/100975号);及びChemoCentryx(国際公開第2010/075257号)による特許文献にも記載されている。
1つの態様において、本明細書には、式(I):
I.略語と定義
「アルキル」という用語は、特に他に明記されない限り、それ自体又は別の置換基の一部として、指定された数の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する(すなわち、C1-8は1〜8個の炭素を意味する)。アルキル基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチルなどが含まれる。用語「アルケニル」は、1つ以上の2重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、用語「アルキニル」は、1つ以上の3重結合を有する不飽和アルキル基を指す。そのような不飽和アルキル基の例には、ビニル、2−プロペニル、クロチル、2−イソペンテニル、2−(ブタジエニル)、イソブテニル、2,4−ペンタジエニル、3−(1,4−ペンタジエニル)、エチニル、1−及び3−プロピニル、3−ブチニル、及びより高次の同族体と異性体が含まれ得る。用語「シクロアルキル」は、示された数の環原子(例えば、C3-6クロアルキル)を有し、完全に飽和しているか又は環の頂点間に1つ以下の2重結合を有する炭化水素環を指す。「シクロアルキル」はまた、例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタンなどの2環式及び多環式炭化水素環を指すことを意味する。用語「ヘテロシクロアルキル」は、N、O、及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指し、ここで、窒素及び硫黄原子は任意選択的に酸化され、窒素原子は任意に4級化される。ヘテロシクロアルキルは、単環式、2環式又は多環式環系であってよい。ヘテロシクロアルキル基の非限定例には、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、1,4−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−S−オキシド、チオモルホリン−S,S−オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、3−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジンなどが含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素又はヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。
A.化合物
1つの態様において、本発明は、式(I):
環の頂点aはN又はC(R2c)であり、環の頂点bはN又はC(R2d)であり、及び環の頂点eはN又はC(R2e)であり、ここでa、b、eの1つ以下はNである;
X1は、結合、C1-8アルキレン、C(O)、C(O)−C1-4アルキレン、及びS(O)2からなる群から選択される;
R1は、
a)環の頂点としてN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、
b)C6-10アリール、
c)C3-8シクロアルキル、
d)環の頂点としてN、O、及びSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員のヘテロシクロアルキル、および
e)C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C1-8ハロアルキル、−C(O)NR1aR1b、及び−CO2R1a(ここで、R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素、C1-8アルキル、C6-10アリール、及び−C1-6アルキレン−C6-10アリールからなる群から選択される)、からなる群から選択され、
ここで、基−X1−R1は、1〜5個のRx置換基で任意選択的に置換される;
R2a及びR2eは、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、−O−C1-6ハロアルキル、−S−C1-6アルキル、−C1-6アルキル−O−C1-6アルキル、−C1-6アルキル−S−C1-6アルキル、CN、及びハロゲンからなる群から選択され、及びR2a及びR2eの少なくとも1つは水素以外である;
R2b、R2c、及びR2dは、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、−O−C1-6ハロアルキル、−S−C1-6アルキル、−C1-6アルキル−O−C1-6アルキル、−C1-6アルキル−S−C1-6アルキル、シアノ、及びハロゲンからなる群から選択される;
各R3は、独立して、ヒドロキシル、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、及びC1-4ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、任意選択的に、同じ炭素原子上の2つのR3基は結合してオキソ(=O)を形成し、任意選択的に、2つのR3基とそれらが結合している炭素原子は、O、N、及びSから選択される環員として0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員環を形成する;
R4は、−X2−OR4a、−X2−NR4aR4b、−X2−CONR4aR4b、−X2−NR4a−C(O)NR4a、−X2−NR4a−C(O)NR4aR4b、−X2−NR4a−C(O)ONR4a、−X2−NR4a−C(O)−C1-3アルキレン−OR4a、及び−X2−NR4a−C(O)−C1-3アルキレン−NR4aR4bから成る群から選択され、ここで、各X2は、独立して、結合、C(O)、C1-4アルキレン、C(O)−C1-4アルキレン、及びC1-4アルキレン−C(O)であり、各R4a及びR4bは、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキルから成る群から選択される;
各R5は、独立して、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C1-8ハロアルキル、C1-8ハロアルコキシ、C1-8ヒドロキシアルキル、ハロゲン、OH、CN、C(O)R5a、及びCO2R5aからなる群から選択され、ここで、各R5aは、独立して、水素、C1-4アルキル、及びC1-4ハロアルキルからなる群から選択される;
各Rxは、独立して、ハロゲン、CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヒドロキシ、C2-4アルケニル、C3-6シクロアルキル、CO2−C1-4アルキル、及びCONH2からなる群から選択される;
下付き文字mは0、1、2、3、又は4である;そして
下付き文字nは0、1、2、又は3である。
本発明の特定の化合物は、本文書の実施例のセクションに記載されている方法に従って調製することができる。さらに、本発明の化合物の調製において有用である特定の中間化合物の合成も記載されている。
上記の化合物に加えて、ヒト及び動物におけるC5a活性を調節するための組成物は、典型的には医薬担体又は希釈剤を含むであろう。
本発明の化合物は、インビトロ及びインビボの両方の様々な状況において、C5a受容体のアゴニスト、(好ましくは)アンタゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニストとして使用し得る。1つの実施態様において本発明の化合物は、インビトロ又はインビボでC5a受容体リガンド(例えばC5a)のC5a受容体への結合を阻害するために使用できるC5aRアンタゴニストである。一般に、そのような方法は、水溶液中のC5a受容体リガンドの存在下で、及び他の場合はリガンドのC5a受容体への結合に適した条件下で、C5a受容体を、本明細書で提供される十分な量の1種以上のC5a受容体モジュレーターと接触させる工程を含む。C5a受容体は、懸濁液中に(例えば、単離された膜又は細胞調製物中に)、培養又は単離された細胞中に、又は組織もしくは器官中に存在し得る。
自己免疫障害 − 例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ギランバレー症候群、膵炎、ループス腎炎、ループス糸球体腎炎、乾癬、クローン病、血管炎、過敏性腸症候群、皮膚筋炎、多発性硬化症、気管支喘息疾患、濃厚沈着症、天疱瘡、類天疱瘡、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性溶血性及び血小板減少状態、グッドパスチャー症候群(及び関連する糸球体腎炎及び肺出血)、C3−糸球体症、C3−糸球体腎炎、膜増殖性腎炎、川崎病、IG腎症、免疫血管炎、組織移植片拒絶、移植片対宿主病、移植臓器の超急性拒絶など。
本明細書に開示されている化合物は、本発明の化合物及び組成物が有用である疾患又は状態の治療、予防、抑制、又は改善に使用される1種以上の追加の治療薬と組み合わせて使用し得る。そのような1種以上の追加の治療薬は、本発明の化合物又は組成物と同時に、又は連続して、そのために一般的に使用される経路及び量で投与され得る。本発明の化合物又は組成物が1種以上の他の薬物と同時に使用される場合、本発明の化合物又は組成物に加えてそのような他の薬物を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物又は組成物に加えて、1種以上の他の有効成分又は治療薬を含むものを含む。
本発明の別の態様において、本発明の化合物は、様々なインビトロ及びインビボでの非薬学的用途で使用することができる。例えば本発明の化合物は、標識して、C5a受容体(細胞調製物又は組織切片試料)の検出及び局在化のためのプローブとして使用することができる。本発明の化合物はまた、C5a受容体活性のアッセイにおける陽性対照として、すなわち候補薬剤がC5a受容体に結合する能力を決定するための標準物質として、又は陽電子放出断層撮影(PET)イメージング若しくは単一光子放出コンピューター断層撮影(SPECT)のための放射性トレーサーとして使用することができる。そのような方法は、生きている被験体のC5a受容体を特性決定するために使用することができる。例えば、C5a受容体モジュレーターは、さまざまな公知の技術(例えば、トリチウムなどの放射性核種で放射性標識)を使用して標識し、試料と適切なインキュベーション時間(例えば、最初に結合の経時変化をアッセイすることにより決定される)インキュベートすることができる。インキュベーション後、結合していない化合物は(例えば、洗浄によって)除去され、結合した化合物は、使用した標識物に適した任意の方法(例えば、放射性標識化合物のオートラジオグラフィー又はシンチレーションカウンティング;分光法を使用して発光基及び蛍光基を検出することができる)を使用して検出される。対照として、標識化合物及びより多くの(例えば10倍多い)量の非標識化合物を含む対応する試料を、同じ方法で処理することができる。対照よりも試験試料により多くの検出可能な標識物が残っていることは、試料にC5a受容体が存在することを示している。培養細胞又は組織試料におけるC5a受容体の受容体オートラジオグラフィー(受容体マッピング)を含む検出アッセイは、Kuharにより、Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New Yorkのセクション8.1.1〜8.1.9に記載されているように実施することができる。
以下の実施例は、特許請求される本発明を例示するために提供されるが、本発明を限定するものではない。
EtOH:エタノール
EtONa:ナトリウムエトキシド
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
MeOH:メタノール
実施例1
1−(4−(5−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−2−(2−イソブトキシ−6−メチルフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−2,5−ジフルオロフェニル)尿素の合成
実施例2
4−(5−(5−(tert−ブチル)−2−メチルフェニル)−2−(2−イソブトキシ−6−メチルフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3]−c]ピリジン−3−イル)ベンズアミドの合成
実施例3
1−(4−(5−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−2,5−ジフルオロフェニル)尿素の合成
実施例4
1−(4−(2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−(tert−ペンチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−2,5−ジフルオロフェニル)尿素の合成
実施例5
N−(4−(5−(2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−(2,6−ジエチルフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−2,5−ジフルオロフェニル)ホルムアミドの合成
実施例6
1−(4−(2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−(2−ヒドロキシ−2−メチル−1−フェニルプロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−2,5−ジフルオロフェニル)尿素の合成
実施例7
1−(4−(5−(2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−(2,6−ジエチルフェニル)−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−2,5−ジフルオロフェニル)尿素の合成
実施例8
1−(4−(2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−イソブチリル−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−2,5−ジフルオロフェニル)尿素の合成
実施例9
1−(4−(5−(2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)−フェニル)−2−(2−イソブトキシ−6−メチルフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)尿素の合成
実施例10
1−(2−フルオロ−4−(2−(2−イソブトキシ−6−メチルフェニル)−5−((2−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)フェニル)尿素の合成
実施例11
4−(5−(5−(tert−ブチル)−2−メチルフェニル)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)フェノールの合成
本例は、本発明の特定の化合物に関連する生物活性の評価を例示する。
A.細胞
1.C5a受容体発現細胞
a)U937細胞
U937細胞は、C5aRを発現する単球細胞株であり、ATCC(VA)から入手可能である。これらの細胞を、2mM L−グルタミン、1.5g/L重炭酸ナトリウム、4.5g/Lグルコース、10mMヘペス、1mMピルビン酸ナトリウム、及び10%FBSを補足したRPMI−1640培地中で懸濁液として培養した。細胞を5%CO2/95%空気、100%湿度で37℃で増殖させ、週2回1:6で継代培養(細胞は1x105〜2x106細胞/mLの密度範囲で培養)し、1x106細胞/mLで採取した。アッセイの前に、細胞を0.5mMサイクリックAMP(Sigma, OH)で一晩処理し、使用前に1回洗浄する。cAMP処理されたU937細胞は、C5aRリガンド結合及び機能アッセイに使用することができる。
任意選択的にヒト又はマウス好中球を使用して、化合物の活性をアッセイすることができる。好中球は、新鮮なヒトの血液から、密度分離と遠心分離を使用して分離できる。簡単に説明すると、全血を等量の3%デキストランとともにインキュベートし、45分間分離させる。分離後、上層を15mlのフィコール(血液懸濁液30ml毎に15mlのフィコール)の上に重層し、ブレーキをかけずに400×gで30分間遠心分離する。次に、チューブの底にあるペレットを単離し、PharmLyse RBC溶解緩衝液(BD Biosciences, San Jose, CA)に再懸濁し、次に、試料をブレーキ有りで再度400×gで10分間遠心分離する。残りの細胞ペレットは、適宜再懸濁され、単離された好中球から構成される。
1.C5aRリガンド結合の阻害
C5aRを発現するcAMP処理U937細胞を遠心分離し、アッセイ緩衝液(20mMヘペス、pH7.1、140mM NaCl、1mM CaCl2、5mM MgCl2、及び0.1%ウシ血清アルブミン)に3×106細胞/mLの濃度で再懸濁した。結合アッセイは以下のように構成された。化合物5μLを含むアッセイプレートに0.1mLの細胞を加え、スクリーニング(又は化合物IC50測定のための用量応答の一部)用に各化合物の最終濃度を約2〜10μMにした。次に、アッセイ緩衝液で最終濃度を約50pMに希釈し、ウェル毎に約30,000cpmになるように希釈した0.1mLの125I標識C5a(Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA から入手)を加え、プレートを密封して、シェーカープラットフォーム上で4℃で約3時間インキュベートした。真空セルハーベスター(Packard Instruments; Meriden, CT)上で0.3%ポリエチレンイミン(PEI)溶液にあらかじめ浸しておいたGF/Bガラスフィルター上に、反応液を吸引した。シンチレーション液(40μl;Microscint 20, Packard Instruments)を各ウェルに加え、プレートを密封し、放射能をTopcountシンチレーションカウンター(Packard Instruments)で測定した。希釈剤のみ(総カウントの場合)又は過剰のC5a(非特異的結合の場合は1μg/mL)のいずれかを含む対照ウェルを使用して、化合物の総阻害率を計算した。IC50値の計算には、GraphPad, Inc. (San Diego, Ca)のコンピュータープログラムPrismを使用した。IC50値は、受容体への放射性標識C5aの結合を50%低減するのに必要な濃度である(リガンド結合及びその他の機能アッセイの詳細については、Dairaghi, et al., J. Biol. Chem. 274:21569-21574 (1999), Penfold, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96:9839-9844 (1999), and Dairaghi, et al,. J. Biol. Chem. 272:28206-28209 (1997)を参照)。
任意選択的に化合物は、細胞におけるカルシウムフラックスを阻害するそれらの能力についてさらにアッセイすることができる。カルシウムの細胞内貯蔵の放出を検出するために、細胞(例えば、cAMP刺激U937又は好中球)を、細胞培地中の3μMのINDO−1AM色素(Molecular Probes; Eugene, OR)と室温で45分間インキュベートし、リン酸緩衝化生理食塩水(PBS)で洗浄する。INDO−1AMを添加した後、細胞をフラックス緩衝液(ハンクス平衡塩溶液(HBSS)と1%FBS)に再懸濁する。カルシウム動員は、Photon Technology International分光光度計(Photon Technology International; New Jersey)を使用して、350nmで励起し400nmと490nmで蛍光発光を同時に記録することにより測定される。相対的な細胞内カルシウムレベルは、400nm/490nm発光比として表される。実験は、37℃で、2mLのフラックス緩衝液にそれぞれ106個の細胞を含むキュベットで、絶えず混合しながら行われる。ケモカインリガンドは、1〜100nMの範囲で使用することができる。発光比は経時的にプロットされる(通常2〜3分)。10秒後に候補リガンドブロッキング化合物(最大10μM)が追加され、その後60秒後にケモカイン(つまり、C5a;R&D Systems; Minneapolis, MN)が、そして150秒後に対照ケモカイン(つまり、SDF−1α;R&D Systems; Minneapolis, MN)が添加される。
任意選択的に、化合物は、細胞における走化性を阻害するそれらの能力についてさらにアッセイすることができる。走化性アッセイは、96ウェルの走化性チャンバー(Neuroprobe; Gaithersburg, MD)中の5μmの細孔ポリカーボネート、ポリビニルピロリドン被覆フィルターを使用して、走化性緩衝液(ハンクス平衡塩溶液(HBSS)と1%FBS)を使用して行われる。C5aRリガンド(すなわちC5a、R&D Systems; Minneapolis, MN)が、C5aR介在遊走の化合物介在阻害を評価するために使用される。他のケモカイン(すなわちSDF−1α;R&D Systems; Minneapolis, MN)が、特異性対照として使用される。下部チャンバーには、29μlのケモカイン(すなわち0.03nM C5a)とさまざまな量の化合物が添加されている。上部チャンバーは、20μl中に100,000個のU937細胞又は好中球細胞を含有する。チャンバーは37℃で1.5時間インキュベートされ、下部チャンバーの細胞数が、ウェルあたり5つの高倍率視野で直接細胞数測定により、又は核酸含有量を測定する蛍光色素法であるCyQuant アッセイ((Molecular Probes)により、及び顕微鏡観察により定量される。
1.アッセイ
C5a受容体がリガンドに結合するのを妨げる小さな有機分子を評価するために、細胞表面にC5aRを発現する細胞(例えば、cAMP刺激U937細胞又は単離されたヒト好中球)への放射性リガンド(すなわちC5a)の結合を検出するアッセイを使用した。結合を阻害した化合物の場合、競合的か否かにかかわらず、阻害されていない対照と比較して、放射能カウントの減少が観察される。
%阻害=(1−[(試料cpm)−(非特異的cpm)]/[(総cpm)−(非特異的cpm)])×100。
候補化合物のC5aRに対する親和性を確認し、そのリガンド結合を阻害する能力を確認するために、1×10−10から1×10−4Mの範囲の化合物濃度にわたって阻害活性を力価測定した。アッセイでは、化合物の量を変化させ、細胞数とリガンド濃度は一定に維持した。
目的の化合物は、動物モデルにおける化合物の有効性を測定することにより、C5a介在状態の治療における潜在的有効性について評価することができる。下記のモデルに加えて、目的の化合物を試験するための他の適切な動物モデルは、Mizuno, M. et al., Expert Opin. Investig. Drugs (2005), 14(7), 807-821(これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に記載されている。
a)C5aは、ヒトC5aRノックインマウスモデルで白血球減少を誘発した
動物モデルにおいて本発明の化合物の有効性を試験するために、標準的な技術を使用して組換えマウスを作成することができ、ここで、マウスC5aRをコードする遺伝子配列をヒトC5aRをコードする配列で置換して、hC5aR−KIマウスを作製した。このマウスでは、hC5aの投与により、白血球に結合する血管壁上の接着分子がアップレギュレートされて、白血球が血流から隔離される。動物に20μg/kgのhC5aを投与し、1分後に標準的な手法で末梢血中の白血球を定量する。本化合物の様々な用量でマウスを前処理すると、hC5a誘発白血球減少をほぼ完全にブロックすることができる。
非ヒト霊長類モデルにおける本発明の化合物の有効性を試験するために、カニクイザルモデルでC5a誘発白血球減少を試験する。このモデルでは、hC5aの投与により、白血球に結合する血管壁上の接着分子がアップレギュレートされて、白血球が血流から隔離される。動物に10μg/kgのhC5aを投与し、1分後に末梢血中の白血球を定量する。
0日目に、hC5aR−KIマウスに、ミエロペルオキシダーゼに対する50mg/kgの精製抗体を静脈内注射する(Xiao et al, J. Clin. Invest. 110: 955-963 (2002))。マウスに、さらに本発明の化合物又はビヒクルの1日の経口用量を7日間投与し、次にマウスを殺処分し、組織学的検査用に腎臓を採取する。腎臓切片の分析では、ビヒクルで処理された動物と比較すると、糸球体における三日月状及び壊死性の病変の数と重症度が大幅に減少していることがわかる。
加齢黄斑変性(AMD)の治療における本発明の化合物の有効性を試験するために、hC5aR−KIマウスの眼のブルッフ膜(bruch membrane)をレーザー光凝固術により破壊する(Nozika et al, PNAS 103: 2328-2333 (2006))。マウスを、1週間から2週間、ビヒクル又は本発明の化合物の毎日の経口用量若しくは適切な硝子体内用量で治療する。レーザー誘発損傷の修復及び血管新生を、組織学的試験及び血管造影法によって評価する。
a)破壊性関節炎のウサギモデル
細菌膜成分リポ多糖(LPS)の関節内注射に対するウサギの炎症反応を阻害する候補化合物の効果を試験するために、破壊性関節炎のウサギモデルが使用される。この試験計画は、関節炎に見られる破壊的な関節の炎症を模倣している。LPSの関節内注射は、サイトカインやケモカインの放出を特徴とする急性炎症反応を引き起こし、その多くは関節リウマチの関節で確認されている。これらの走化性メディエーターの上昇に応答して、滑液及び滑膜で白血球の著しい増加が発生する。ケモカイン受容体の選択的アンタゴニストは、このモデルにおいて有効性を示した(Podolin, et al., J. Immunol. 169(11):6435-6444 (2002)を参照)。
関節炎誘発性の臨床的足首腫脹に対する候補化合物の効果を評価するために、17日間の開発中のII型コラーゲン関節炎試験を行う。ラットのコラーゲン関節炎は、多数の抗関節炎薬の前臨床試験に広く使用されている多発性関節炎の実験モデルである(Trentham, et al., J. Exp. Med. 146(3):857-868 (1977), Bendele, et al., Toxicologic Pathol. 27:134-142 (1999), Bendele, et al., Arthritis Rheum. 42:498-506 (1999))。このモデルの特徴は、堅牢で容易に測定可能な多関節炎、パンヌス形成と関連した顕著な軟骨破壊、及び軽度〜中程度の骨吸収と骨膜の骨増殖の信頼できる発症と進行である。
敗血症様疾患に関連する全身性炎症反応の阻害に対する目的の化合物の効果を試験するために、敗血症の盲腸結紮及び穿刺(CLP:Cecal Ligation and Puncture)ラットモデルが使用される。ラットCLP試験は、基本的にFujimura N, et al. (American Journal Respiratory Critical Care Medicine 2000; 161: 440-446)に記載されているように行われる。簡単に説明すると、体重が200〜250gの両性のウィスターアルビノラットを実験前に12時間絶食させる。ラットは通常の12時間の明暗サイクルで飼育され、実験の12時間前までは標準的なラットの餌が与えられる。次にラットを4つの群に分ける:(i)2つの偽手術群と(ii)2つのCLP群。これらの2つの群(つまり、(i)と(ii))をそれぞれ、ビヒクル対照群と試験化合物群に分ける。敗血症はCLP法により誘発される。短時間の麻酔下で、最小限の切開を使用して正中開腹を行い、盲腸を回盲弁のすぐ下で3−0シルクで結紮して、腸の連続性を維持する。盲腸の対腸間膜の表面に、1cm離れた2か所に18ゲージ針で穴を開け、糞便が押し出されるまで盲腸を静かに圧迫する。次に、腸を腹部に戻し、切開部を閉じる。手術の最後に、すべてのラットは、3ml/100g体重の生理食塩水を皮下投与して蘇生される。術後、ラットは食物は与えないが、殺処分されるまでの次の16時間は水を自由に摂取できる。偽手術群には開腹術が施され、盲腸は操作されるが、結紮も穿孔もされない。治療の有益な効果は、組織及び臓器の組織病理学的スコア化、並びに肝機能、腎機能、及び脂質過酸化のいくつかの重要な指標の測定によって測定される。肝機能を試験するには、アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)とアラニントランスアミナーゼ(ALT)が測定される。腎機能を評価するには、血中尿素窒素及びクレアチニン濃度が試験される。TNF−アルファやIL−1ベータなどの炎症促進性サイトカインの血清レベルも、ELISAにより測定される。
全身性エリテマトーデス(SLE)に対する目的の化合物の効果を試験するために、MRL/lprマウスSLEモデルが使用される。MRL/Mp−Tmfrsf6lpr/lpr株(MRL/lpr)は、一般的に使用されるヒトSLEのマウスモデルである。このモデルで化合物の有効性を試験するために、13週齢の雄MRL/lprマウスを対照群とC5aRアンタゴニスト群に均等に分ける。次の6週間にわたって浸透圧ポンプを介して、化合物又はビヒクルをマウスに投与して、到達範囲を維持し、マウスへのストレスの影響を最小限に抑える。血清と尿試料は、疾患の発症と進行の6週間に隔週で採取される。これらのマウスの少数では、糸球体硬化症が発症し、腎不全によるマウスの死をもたらす。腎不全の指標として死亡率に従うことは、測定基準の1つであり、治療が成功すると、通常、試験群における突然死の発症が遅れる。さらに、腎疾患の存在と大きさは、血中尿素窒素(BUN)とアルブミン尿測定で継続的に監視することもできる。組織と臓器も19週間目に採取され、組織病理試験と免疫組織化学試験に供され、組織の損傷と細胞浸潤に基づいてスコアが付けられた。
げっ歯類モデルにおける煙誘発気道炎症は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)における化合物の効力を評価するために使用することができる。ケモカインの選択的アンタゴニストは、このモデルにおいて有効性を示している(Stevenson, et al., Am. J. Physiol Lung Cell Mol Physiol. 288 L514-L522, (2005)を参照)。COPDの急性ラットモデルは、Stevensonらによって記載されているように行われる。目的の化合物は、経口又は静脈内投与により全身投与されるか、又は噴霧された化合物を用いて局所的に投与される。雄のスプラーグドーレイラット(350〜400g)をパースペックス(Perspex)チャンバーに入れ、ポンプで吸い込まれたタバコの煙(30秒ごとに50mLを入れ、その間に新鮮な空気を入れる)に曝露する。ラットを合計32分間曝露する。ラットは、最初の曝露から最大7日後までに殺処分される。治療の有益な効果は、炎症細胞浸潤の減少、ケモカイン及びサイトカインレベルの減少によって評価される。
実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)は、ヒトの多発性硬化症のモデルである。モデルの変形が公開されており、当該分野で公知である。典型的なプロトコルでは、EAEモデルにはC57BL/6(Charles River Laboratories)マウスが使用される。0日目にマウスは、4mg/mlの結核菌(Mycobacterium tuberculosis)(Sigma-Aldrich)を含む完全フロイントアジュバント(CFA)に乳化された200μgのミエリン乏突起膠細胞糖タンパク質(MOG)35−55(Peptide International)の皮下投与で免疫される。さらにマウスは0日目と2日目に、200ngの百日咳毒素(Calbiochem)を静脈内投与される。臨床スコア化は、0〜5のスケールに基づく:0、疾患の兆候なし;1、たるんだ尾;2、後肢衰弱;3、後肢麻痺;4、前肢衰弱又は麻痺;5、瀕死。評価される目的の化合物の投与は、0日目(予防的)又は7日目(疾患の組織学的証拠がある場合は治療的、しかし、ほとんどのマウスは臨床的兆候を示さない)に開始し、それらの活性及び薬物動態特性に適切な濃度(例えば100mg/kgの皮下投与)で1日1回以上投与することができる。化合物の有効性は、重症度の比較(ビヒクルと比較して、化合物の存在下で最大平均臨床スコア)により、又は脊髄から分離されたマクロファージ(F4/80陽性)の数の減少を測定することにより評価することができる。脊髄の単核細胞は、不連続なパーコール勾配により分離することができる。細胞は、ラット抗マウスF4/80−PE又はラットIgG2b−PE(Caltag Laboratories)を使用して染色し、試料あたり10ulのポリビーズ(Polysciences)を使用するFACS分析によって、定量化することができる。
移植モデルはマウスで行うことができ、例えば、C57BL/6からBALB/cマウスへの同種腎臓移植のモデルは、Faikah Gueler et al, JASN Express, Aug 27th, 2008に記載されている。簡単に説明すると、マウスを麻酔し、大動脈のカフに結合したドナーの左の腎臓と、小さな大静脈のカフを有する腎静脈と、尿管とをブロックで取り出す。レシピエントの左の腎臓の摘出後、血管カフは、未変性の腎血管のレベルの下で、それぞれレシピエントの腹部大動脈及び大静脈に吻合される。尿管は膀胱に直接吻合される。冷虚血時間は60分であり、温虚血時間は30分である。未変性の右の腎臓は、同種移植の移植時に、又は移植後4日目に、長期生存試験のために取り出すことができる。拒絶反応の証拠がないかどうか、マウスの全身状態を監視する。マウスの化合物による処置は、手術前又は移植直後に、例えば1日1回の皮下注射により開始することができる。マウスを腎機能と生存について試験する。血清クレアチニンレベルは自動化方法で測定される(Beckman Analyzer, Krefeld, Germany)。
虚血/再灌流障害のマウスモデルは、Xiufen Zheng et al, Am. J. Pathol, Vol 173:4, Oct, 2008に記載のように行われる。簡単に説明すると、6〜8週齢のCD1マウスを麻酔し、加熱パッドの上に置いて手術中の暖かさを維持する。腹部を切開した後、腎茎を鈍的に切開し、微小血管クランプを左腎茎に25〜30分間配置する。虚血後に、クランプを右腎臓と共に取り出し、切開を縫合し、マウスを回復させる。腎臓の健康の指標としての血清クレアチニン及びBUN分析のために、血液を採取する。あるいは、マウスの生存が経時的に監視される。化合物は、手術の前及び/又は後にマウスに投与することができ、血清クレアチニン、BUN、又はマウスの生存に対する効果が化合物の有効性の指標として使用される。
6〜16週齢のC57BL/6マウスに、右又は左後腹部に1×105個のTC−1細胞(ATCC、VA)を皮下注射する。細胞注射の約2週間後に始めて、腫瘍がマウスを死滅させるのに必要なサイズになるまで、腫瘍を2〜4日毎にノギスで測定する。殺処分時にマウスを完全な剖検に供し、脾臓及び腫瘍を取り出す。切除した腫瘍を測定し、重量を測定する。化合物は、腫瘍注射の前及び/又は後に投与することができ、腫瘍の成長の遅延又は阻害を使用して、化合物の効力を評価することができる。
以下の表1の化合物は、上記方法を使用して調製された。リストされた各化合物の特性決定データが提供される。本明細書(実施例7)に記載されるU937細胞を使用する走化性アッセイについて、活性は以下のように提供される:+、500nM <IC50;++、50nM<IC50≦500nM;+++、5nM<IC50≦50nM;及び++++、IC50≦5nM。
Claims (47)
- 式(I):
環の頂点aはN又はC(R2c)であり、環の頂点bはN又はC(R2d)であり、及び環の頂点eはN又はC(R2e)であり、ここでa、b、eの1つ以下はNである;
X1は、結合、C1-8アルキレン、C(O)、C(O)−C1-4アルキレン、及びS(O)2からなる群から選択される;
R1は、
a)環の頂点としてN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、
b)C6-10アリール、
c)C3-8シクロアルキル、
d)環の頂点としてN、O、及びSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員のヘテロシクロアルキル、および
e)C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C1-8ハロアルキル、−C(O)NR1aR1b、及び−CO2R1a(ここで、R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素、C1-8アルキル、C6-10アリール、及び−C1-6アルキレン−C6-10アリールからなる群から選択される)、からなる群から選択され、
ここで、基−X1−R1は、1〜5個のRx置換基で任意選択的に置換される;
R2a及びR2eは、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、−O−C1-6ハロアルキル、−S−C1-6アルキル、−C1-6アルキル−O−C1-6アルキル、−C1-6アルキル−S−C1-6アルキル、CN、及びハロゲンからなる群から選択され、及びR2a及びR2eの少なくとも1つは水素以外である;
R2b、R2c、及びR2dは、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、−O−C1-6ハロアルキル、−S−C1-6アルキル、−C1-6アルキル−O−C1-6アルキル、−C1-6アルキル−S−C1-6アルキル、シアノ、及びハロゲンからなる群から選択される;
各R3は、独立して、ヒドロキシル、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、及びC1-4ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、任意選択的に、同じ炭素原子上の2つのR3基は結合してオキソ(=O)を形成し、任意選択的に、2つのR3基とそれらが結合している炭素原子は、環員としてO、N、及びSから選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員環を形成する;
R4は、独立して、−X2−OR4a、−X2−NR4aR4b、−X2−CONR4aR4b、−X2−NR4a−C(O)R4a、−X2−NR4a−C(O)NR4aR4b、−X2−NR4a−C(O)OR4a、−X2−NR4a−C(O)−C1-3アルキレン−OR4a、及び−X2−NR4a−C(O)−C1-3アルキレン−NR4aR4bから成る群から選択され、ここで、各X2は、独立して、結合、C(O)、C1-4アルキレン、C(O)−C1-4アルキレン、及びC1-4アルキレン−C(O)であり、各R4a及びR4bは、独立して、水素、C1-4アルキル、及びC1-4ハロアルキルから成る群から選択される;
各R5は、独立して、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C1-8ハロアルキル、C1-8ハロアルコキシ、C1-8ヒドロキシアルキル、ハロゲン、OH、CN、C(O)R5a、及びCO2R5aからなる群から選択され、ここで、各R5aは、独立して、水素、C1-4アルキル、及びC1-4ハロアルキルからなる群から選択される;
各Rxは、独立して、ハロゲン、CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヒドロキシ、C2-4アルケニル、C3-6シクロアルキル、CO2−C1-4アルキル、及びCONH2からなる群から選択される;
下付き文字mは0、1、2、3、又は4である;そして
下付き文字nは0、1、2、又は3である]。 - X1が結合である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- X1がC(O)である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- X1がC1-8アルキレンである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- X1がC(O)−C1-4アルキレン又はS(O)2である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- R1が、環の頂点としてN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、基−X1−R1は1〜4個のRx置換基で任意選択的に置換される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- R1が、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、及びピラジニルからなる群から選択され、ここで、基−X1−R1は1〜4個のRx置換基で任意選択的に置換される、請求項9に記載の化合物。
- R1がC6-10アリールであり、ここで、基−X1−R1は1〜4個のRx置換基で任意選択的に置換される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- R1がフェニルであり、ここで、基−X1−R1は1〜4個のRx置換基で任意選択的に置換される、請求項11に記載の化合物。
- R1がC3-8シクロアルキルであり、ここで、基−X1−R1は1〜4個のRx置換基で任意選択的に置換される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- R1が、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択され、ここで、基−X1−R1は、1〜4個のRx置換基で任意選択的に置換される、請求項13に記載の化合物。
- R1が、環の頂点としてN、O、及びSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員のヘテロシクロアルキルであり、そして基−X1−R1が、1〜4個のRx置換基で任意選択的に置換される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- R1が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、及びモルホリニルからなる群から選択され、ここで、基−X1−R1は1〜4個のRx置換基で任意選択的に置換される、請求項15に記載の化合物。
- R1が、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C1-8ハロアルキル、−C(O)NR1aR1b、及び-CO2R1aからなる群から選択され、ここで、R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素、C1-8アルキル、C6-10アリール、及び−C1-6アルキレン−C6-10アリールからなる群から選択され、そして、基−X1−R1は、1〜4個のRx置換基で任意選択的に置換される、請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- R1が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、及びピラジニルからなる群から選択され、そして、基−X1−R1が、1〜4個のRx置換基で任意選択的に置換される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- 環の頂点a及びbがCHであり、R2bがHであり、環の頂点eがC(R2e)であり、そして、R2aとR2eが、独立して、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、−O−C1-6ハロアルキル、−S−C1-6アルキル、−C1-6アルキル−O−C1-6アルキル、−C1-6アルキル−S−C1-6アルキル、CN、及びハロゲンからなる群から選択される、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- 環の頂点a及びbがCHであり、R2bがHであり、環の頂点eがC(R2e)であり、そして、R2aとR2eが、独立して、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択される、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- nが0、1、又は2であり、各R5が、存在する場合、F、Cl、CN、C1-4アルキル、及びC1-4アルコキシからなる群から選択される、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- nが0、1、又は2であり、各R5が、存在する場合、F、Cl、CN、CH3、及びOCH3からなる群から選択される、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- mが0、1、又は2であり、各R3が、存在する場合、C1-4アルキルである、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- nが0である、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- nが2であり、2つのR3基が同じ炭素原子上にあり、そして結合してオキソ(=O)を形成する、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- 請求項1〜33のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、医薬的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物。
- 経口、静脈内、経皮、又は皮下投与用に製剤化された、請求項34に記載の医薬組成物。
- 1種以上の追加の治療薬をさらに含む、請求項34又は35に記載の医薬組成物。
- 請求項36に記載の医薬組成物であって、1種以上の追加の治療薬が、コルチコステロイド、ステロイド、免疫抑制剤、免疫グロブリンGアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、リンパ球機能抗原−3受容体アンタゴニスト、インターロイキン−2リガンド、インターロイキン−1ベータリガンド阻害剤、IL−2受容体アルファサブユニット阻害剤、HGF遺伝子刺激剤、IL−6アンタゴニスト、IL−5アンタゴニスト、アルファ1アンチトリプシン刺激剤、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、AKTプロテインキナーゼ阻害剤、CD20阻害剤、Ablチロシンキナーゼ阻害剤、JAKチロシンキナーゼ阻害剤、TNFアルファリガンド阻害剤、ヘモグロビンモジュレーター、TNFアンタゴニスト、プロテアソーム阻害剤、CD3モジュレーター、Hsp70ファミリー阻害剤、免疫グロブリンアゴニスト、CD30アンタゴニスト、チューブリンアンタゴニスト、スフィンゴシン−1−リン酸受容体−1アゴニスト、結合組織成長因子リガンド阻害剤、カスパーゼ阻害剤、副腎皮質刺激ホルモンリガンド、Btkチロシンキナーゼ阻害剤、補体C1sサブコンポーネント阻害剤、エリスロポエチン受容体アゴニスト、Bリンパ球刺激剤リガンド阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ−2阻害剤、P−セレクチン糖タンパク質リガンド−1刺激剤、mTOR阻害剤、伸長因子2阻害剤、細胞接着分子阻害剤、第XIII因子アゴニスト、カルシニューリン阻害剤、免疫グロブリンG1アゴニスト、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、補体C1sサブコンポーネント阻害剤、チミジンキナーゼモジュレーター、細胞毒性Tリンパ球タンパク質−4モジュレーター、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンII受容体モジュレーター、TNFスーパーファミリー受容体12Aアンタゴニスト、CD52アンタゴニスト、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、T細胞分化抗原CD6阻害剤、FGF−7リガンド、ジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、Sykチロシンキナーゼ阻害剤、インターフェロンI型受容体アンタゴニスト、インターフェロンアルファリガンド阻害剤、マクロファージ遊走阻害因子阻害剤、インテグリンアルファ−V/ベータ−6アンタゴニスト、システインプロテアーゼ刺激剤、p38MAPキナーゼ阻害剤、TP53遺伝子阻害剤、志賀様毒素I阻害剤、フコシルトランスフェラーゼ6刺激剤、インターロイキン22リガンド、IRS1遺伝子阻害剤、プロテインキナーゼC刺激剤、プロテインキナーゼCアルファ阻害剤、CD74アンタゴニスト、免疫グロブリンガンマFc受容体IIBアンタゴニスト、T細胞抗原CD7阻害剤、CD95アンタゴニスト、Nアセチルマンノースアミンキナーゼ刺激剤、カルジオトロフィン−1リガンド、白血球エラスターゼ阻害剤、CD40リガンド受容体アンタゴニスト、CD40リガンドモジュレーター、IL−17アンタゴニスト、TLR−2アンタゴニスト、マンナン結合レクチンセリンプロテアーゼ−2(MASP−2)阻害剤、B因子阻害剤、D因子阻害剤、C3aRモジュレーター、C5aR2モジュレーター、T細胞受容体アンタゴニスト、PD−1阻害剤、PD−L1阻害剤、TIGIT阻害剤、TIM−3阻害剤、LAG−3阻害剤、VISTA阻害剤、STINGアゴニスト、IDO阻害剤、アデノシン受容体モジュレーター、CD39阻害剤、CD73阻害剤、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、特にCXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR7、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR7、CCR7、CCR9、CX3CR1、及びCXCR6、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、上記医薬組成物。
- 請求項36又は37のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、1種以上の追加の治療薬が、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、シクロホスファミド、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−17−吉草酸、ハロメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ベクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン−17−酪酸、クロベタゾール−17−プロピオン酸、カプロン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン、ヒドロコルチゾン−17−酪酸、ヒドロコルチゾン−17−アセポナート、ヒドロコルチゾン−17−ブテプラート、シクレソニドとプレドニカルベート、GB−0998、イムグロ、ベゲロマブ、アレファセプト、アルデスロイキン、ゲボキズマブ、ダクリズマブ、バシリキシマブ、イノリモマブ、ベペルミノゲンペルプラスミド、シルクマブ、トシリズマブ、クラザキズマブ、メポリズマブ、フィンゴリモド、パノビノスタット、トリシリビン、ニロチニブ、イマチニブ、トファシチニブ、モメロチニブ、ペフィシチビブ、イタシチニブ、インフリキシマブ、PEG−bHb−CO、エタネルセプト、イクサゾミブ、ボルテゾミブ、ムロモナブ、オテリキシズマブ、グスペリムス、ブレンツキシマブベドチン、ポネシモド、KRP−203、FG−3019、エメリカサン、コルチコトロピン、イブルチニブ、シンリゼ、コーンスタット、メトキシポリエチレングリコール−エポエチンベータ、ベリムマブ、ブリシビモド、アタシセプト、セリシクリブ、ネイフリズマブ、エベロリムス、シロリムス、デニロイキンジフチトックス、LMB−2、ナタリズマブ、カトリデカコグ、シクロスポリン、タクロリムス、ボクロスポリン、ボクロスポリン、カナキヌマブ、ミコフェノレート、ミゾリビン、CE−1145、TK−DLI、アバタセプト、ベラタセプト、オルメサルタンメドキソミル、スパルセンタン、TXA−127、BIIB−023、アレムツズマブ、ペントスタチン、イトリズマブ、パリフェルミン、レフルノミド、PRO−140、セニクリビロック、フォスタマチニブ、アニフロルマブ、シファリムマブ、BAX−069、BG−00011、ロスマピモド、QPI−1002、ShigamAbs、TZ−101、F−652、レパリキシン、ラダリキシン、PTX−9908、アガニルセン、APH−703、ソトラスタウリン、ソトラスタウリン、ミラツズマブ、SM−101、T−Guard、APG−101、DEX−M74、カルジオトロフィン−1、チプレレスタット、ASKP−1240、BMS−986004、HPH−116、KD−025、OPN−305、TOL−101、デフィブロチド、ポマリドミド、チモグロブリン、ラキニモド、レメステムセル−L、馬抗胸腺細胞免疫グロブリン、ステムペウセル、LIV−ガンマ、オクタガム10%、t2c−001、99mTc−セスタミビ、クレイリグ、プロソルバ、ポマリドミド、ラキニモド、テプリズマブ、FCRx、ソルナチド、フォラルマブ、ATIR−101、BPX−501、ACP−01、ALLO−ASC−DFU、イルベサルタン+プロパゲルマニウム、ApoCell、カンナビジオール、RGI−2001、サラチン、抗CD3二価抗体−ジフテリア毒素結合体、NOX−100、LT−1951、OMS721、ALN−CC5、ACH−4471、AMY−101、Actharゲル、及びCD4+CD25+調節性T細胞、MEDI7814、P32、P59、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、CCX354、CCX721、CCX9588、CCX140、CCX872、CCX598、CCX6239、CCX587、CCX624、CCX282、CCX025、CCX507、CCX430、CCX765、CCX758、CCX771、CCX662、CCX650、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、上記医薬組成物。
- 哺乳動物に、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物又は請求項34〜38のいずれか1項に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、C5a受容体の病理学的活性化が関与する疾患又は障害に罹患しているか又は罹患し易いヒトを治療する方法。
- 前記疾患又は障害が、炎症性疾患若しくは障害、自己免疫疾患、又は腫瘍疾患若しくは障害である、請求項39に記載の方法。
- 前記疾患又は障害が、心血管障害又は脳血管障害である、請求項39に記載の方法。
- 請求項39に記載の方法であって、疾患又は障害が、好中球減少症、好中球増加症、ウェゲナー肉芽腫症、微視的多発性血管炎、C3−糸球体症、C3−糸球体腎炎、濃厚沈着症、膜性増殖性糸球体腎炎、川崎病、敗血症、敗血症ショック、溶血性尿毒症症候群、非定型溶血性尿毒症症候群(aHUS)、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、火傷に伴う炎症、肺損傷、変形性関節症、アトピー性皮膚炎、慢性じんま疹、虚血性再灌流障害、急性呼吸窮迫症候群、全身性炎症反応症候群、多臓器不全症候群、ブドウ膜炎、組織移植片拒絶反応、移植臓器の超急性拒絶反応、心筋梗塞、冠状動脈血栓症、血管閉塞、術後血管再閉塞、アテローム性動脈硬化症、ポリープ状脈絡膜血管、外傷性中枢神経系損傷、虚血性心疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ギランバレー症候群、膵炎、ループス腎炎、ループス糸球体腎炎、乾癬、クローン病、血管炎、ANCA血管炎、過敏性腸症候群、皮膚筋炎、多発性硬化症、気管支喘息、天疱瘡、類天疱瘡、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性溶血性及び血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、免疫血管炎、移植片対宿主病、発作性夜間血色素尿症、シェーグレン症候群、インスリン依存型糖尿病、真性糖尿病、ループス腎症、ヘイマン腎炎、膜性腎炎、糸球体腎炎、IGA腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、抗リン脂質症候群、加齢性黄斑変性;乾性加齢性黄斑変性、湿性加齢性黄斑変性、運動ニューロン疾患、接触感受性反応、化膿性汗腺炎、及び血液と人工表面との接触に起因する炎症から成る群から選択される、上記方法。
- 請求項39に記載の方法であって、疾患又は障害が、好中球減少症、好中球増加症、ウェゲナー肉芽腫症、微視的多発性血管炎、C3−糸球体症、C3−糸球体腎炎、濃厚沈着症、膜増殖性糸球体腎炎、川崎病、溶血性尿毒症症候群、非定型溶血性尿毒症症候群(aHUS)、組織移植片拒絶反応、移植臓器の超急性拒絶反応、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、ループス糸球体腎炎、血管炎、ANCA血管炎、自己免疫性溶血性及び血小板減少状態、免疫血管炎、移植片対宿主病、ループス腎症、ヘイマン腎炎、膜性腎炎、糸球体腎炎、IGA腎症、化膿性汗腺炎、及び膜増殖性糸球体腎炎から成る群から選択される、上記方法。
- 請求項39に記載の方法であって、疾患又は障害が、黒色腫、肺癌、リンパ腫、肉腫、癌腫、線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨形成肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑膜腫、中皮腫、髄膜腫、白血病、リンパ腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、乳頭癌、嚢胞腺癌、気管支癌、腎細胞癌、肝細胞癌、移行上皮癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌、ウィルムス腫瘍、多形腺腫、肝細胞パピローマ、腎尿細管腺腫、嚢胞腺腫、乳頭腫、腺腫、平滑筋腫、横紋筋腫、血管腫、リンパ管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫、及び線維腫から成る群から選択される、上記方法。
- 1種以上の追加の治療薬の治療有効量をヒトに投与することをさらに含む、請求項39〜44のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項45に記載の方法であって、1種以上の追加の治療薬が、コルチコステロイド、ステロイド、免疫抑制剤、免疫グロブリンGアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、リンパ球機能抗原−3受容体アンタゴニスト、インターロイキン−2リガンド、インターロイキン−1ベータリガンド阻害剤、IL−2受容体アルファサブユニット阻害剤、HGF遺伝子刺激剤、IL−6アンタゴニスト、IL−5アンタゴニスト、アルファ1アンチトリプシン刺激剤、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、AKTプロテインキナーゼ阻害剤、CD20阻害剤、Ablチロシンキナーゼ阻害剤、JAKチロシンキナーゼ阻害剤、TNFアルファリガンド阻害剤、ヘモグロビンモジュレーター、TNFアンタゴニスト、プロテアソーム阻害剤、CD3モジュレーター、Hsp70ファミリー阻害剤、免疫グロブリンアゴニスト、CD30アンタゴニスト、チューブリンアンタゴニスト、スフィンゴシン−1−リン酸受容体−1アゴニスト、結合組織成長因子リガンド阻害剤、カスパーゼ阻害剤、副腎皮質刺激ホルモンリガンド、Btkチロシンキナーゼ阻害剤、補体C1sサブコンポーネント阻害剤、エリスロポエチン受容体アゴニスト、Bリンパ球刺激剤リガンド阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ−2阻害剤、P−セレクチン糖タンパク質リガンド−1刺激剤、mTOR阻害剤、伸長因子2阻害剤、細胞接着分子阻害剤、第XIII因子アゴニスト、カルシニューリン阻害剤、免疫グロブリンG1アゴニスト、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、補体C1sサブコンポーネント阻害剤、チミジンキナーゼモジュレーター、細胞毒性Tリンパ球タンパク質−4モジュレーター、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンII受容体モジュレーター、TNFスーパーファミリー受容体12Aアンタゴニスト、CD52アンタゴニスト、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、T細胞分化抗原CD6阻害剤、FGF−7リガンド、ジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、Sykチロシンキナーゼ阻害剤、インターフェロンI型受容体アンタゴニスト、インターフェロンアルファリガンド阻害剤、マクロファージ遊走阻害因子阻害剤、インテグリンアルファ−V/ベータ−6アンタゴニスト、システインプロテアーゼ刺激剤、p38MAPキナーゼ阻害剤、TP53遺伝子阻害剤、志賀様毒素I阻害剤、フコシルトランスフェラーゼ6刺激剤、インターロイキン22リガンド、IRS1遺伝子阻害剤、プロテインキナーゼC刺激剤、プロテインキナーゼCアルファ阻害剤、CD74アンタゴニスト、免疫グロブリンガンマFc受容体IIBアンタゴニスト、T細胞抗原CD7阻害剤、CD95アンタゴニスト、Nアセチルマンノースアミンキナーゼ刺激剤、カルジオトロフィン−1リガンド、白血球エラスターゼ阻害剤、CD40リガンド受容体アンタゴニスト、CD40リガンドモジュレーター、IL−17アンタゴニスト、TLR−2アンタゴニスト、マンナン結合レクチンセリンプロテアーゼ−2(MASP−2)阻害剤、B因子阻害剤、D因子阻害剤、C3aRモジュレーター、C5aR2モジュレーター、T細胞受容体アンタゴニスト、PD−1阻害剤、PD−L1阻害剤、TIGIT阻害剤、TIM−3阻害剤、LAG−3阻害剤、VISTA阻害剤、STINGアゴニスト、IDO阻害剤、アデノシン受容体モジュレーター、CD39阻害剤、CD73阻害剤、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、特にCXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR7、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR7、CCR7、CCR9、CX3CR1、及びCXCR6、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、上記方法。
- 請求項45又は46に記載の方法であって、1種以上の追加の治療薬が、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、シクロホスファミド、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−17−吉草酸、ハロメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ベクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン−17−酪酸、クロベタゾール−17−プロピオン酸、カプロン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン、ヒドロコルチゾン−17−酪酸、ヒドロコルチゾン−17−アセポナート、ヒドロコルチゾン−17−ブテプラート、シクレソニドとプレドニカルベート、GB−0998、イムグロ、ベゲロマブ、アレファセプト、アルデスロイキン、ゲボキズマブ、ダクリズマブ、バシリキシマブ、イノリモマブ、ベペルミノゲンペルプラスミド、シルクマブ、トシリズマブ、クラザキズマブ、メポリズマブ、フィンゴリモド、パノビノスタット、トリシリビン、ニロチニブ、イマチニブ、トファシチニブ、モメロチニブ、ペフィシチビブ、イタシチニブ、インフリキシマブ、PEG−bHb−CO、エタネルセプト、イクサゾミブ、ボルテゾミブ、ムロモナブ、オテリキシズマブ、グスペリムス、ブレンツキシマブベドチン、ポネシモド、KRP−203、FG−3019、エメリカサン、コルチコトロピン、イブルチニブ、シンリゼ、コーンスタット、メトキシポリエチレングリコール−エポエチンベータ、ベリムマブ、ブリシビモド、アタシセプト、セリシクリブ、ネイフリズマブ、エベロリムス、シロリムス、デニロイキンジフチトックス、LMB−2、ナタリズマブ、カトリデカコグ、シクロスポリン、タクロリムス、ボクロスポリン、ボクロスポリン、カナキヌマブ、ミコフェノレート、ミゾリビン、CE−1145、TK−DLI、アバタセプト、ベラタセプト、オルメサルタンメドキソミル、スパルセンタン、TXA−127、BIIB−023、アレムツズマブ、ペントスタチン、イトリズマブ、パリフェルミン、レフルノミド、PRO−140、セニクリビロック、フォスタマチニブ、アニフロルマブ、シファリムマブ、BAX−069、BG−00011、ロスマピモド、QPI−1002、ShigamAbs、TZ−101、F−652、レパリキシン、ラダリキシン、PTX−9908、アガニルセン、APH−703、ソトラスタウリン、ソトラスタウリン、ミラツズマブ、SM−101、T−Guard、APG−101、DEX−M74、カルジオトロフィン−1、チプレレスタット、ASKP−1240、BMS−986004、HPH−116、KD−025、OPN−305、TOL−101、デフィブロチド、ポマリドミド、チモグロブリン、ラキニモド、レメステムセル−L、馬抗胸腺細胞免疫グロブリン、ステムペウセル、LIV−ガンマ、オクタガム10%、t2c−001、99mTc−セスタミビ、クレイリグ、プロソルバ、ポマリドミド、ラキニモド、テプリズマブ、FCRx、ソルナチド、フォラルマブ、ATIR−101、BPX−501、ACP−01、ALLO−ASC−DFU、イルベサルタン+プロパゲルマニウム、ApoCell、カンナビジオール、RGI−2001、サラチン、抗CD3二価抗体−ジフテリア毒素結合体、NOX−100、LT−1951、OMS721、ALN−CC5、ACH−4471、AMY−101、Actharゲル、及びCD4+CD25+調節性T細胞、MEDI7814、P32、P59、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、CCX354、CCX721、CCX9588、CCX140、CCX872、CCX598、CCX6239、CCX587、CCX624、CCX282、CCX025、CCX507、CCX430、CCX765、CCX758、CCX771、CCX662、CCX650、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、上記方法。
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