KR20220118419A - 과도한 혈관신생과 관련된 안구 질병의 치료를 위한 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 예를 들어, 각막 신혈관신생, 홍채 신혈관신생, 모양체 신혈관신생, 각막 판누스, 맥락막 신혈관신생, 망막 신혈관신생, 습성 노화 관련 황반변성, 증식성 당뇨망막병증, 미숙아 망막병증, 및 허혈성 망막병증과 같은 안구의 과도한 혈관신생과 관련된 질병 또는 장애의 치료를 위한 화합물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 예를 들어, 각막 신혈관신생(corneal neovascularisation), 홍채 신혈관신생(neovascularisation of the iris), 모양체 신혈관신생(neovascularisation of the ciliary body), 각막 판누스(corneal pannus), 맥락막 신혈관신생(choroidal neovascularisation), 망막 신혈관신생(retinal neovascularisation), 습성 노화-관련 황반변성(wet age-related macular degeneration), 증식성 당뇨망막병증(proliferative diabetic retinopathy), 미숙아 망막병증(retinopathy of prematurity), 및 허혈성 망막병증(ischemic retinopathy)과 같은, 안구의 과도한 혈관신생과 관련된 질병 또는 장애의 치료를 위한 화합물 및 조성물에 관한 것이다.
라퀴니모드(Laquinimod) 및 타스퀴니모드(tasquinimod)
2세대 퀴놀린-3-카복사미드 화합물인 라퀴니모드 및 타스퀴니모드는, 각각 재발 다발성 경화증(relapsing multiple sclerosis) (MS) 및 전이성 케모 나이브 전립선암(metastatic chemo naive prostate cancer)(mCRPC)의 치료를 위한 경구 면역조절제로 개발되었다.
라퀴니모드의 효능 및 안전성은 임상 1 내지 3상 연구에서 평가되었으며, 재발 MS 환자에서 최대 0.6 mg의 일일 투여량에 대한 14000명 이상의 환자 노출에 기초하여 잘 확립된 임상 안전성 프로파일을 갖는다. MS의 임상 개발 프로그램 데이터는 재발 MS에서 널리 사용되는 평가변수인 연간 재발률에 대한 일관된 임상적 이점을 입증했다. 라퀴니모드 치료는 또한 특정 장애 진행 지표를 생성한다.
타스퀴니모드의 효능 및 안전성은 전체 무작위 위약 대조 2상 및 3상 연구에서 평가되었다. 질병 진행(일차 종료점)은 2상 및 3상 연구에서 타스퀴니모드 치료에 의해 유의하게 지연되었다.
안구 장애(Eye disorder)
많은 안구 질병(eye disease) 및 장애는 초기 증상이 없다. 이는 통증이 없을 수 있으며 환자는 질병이 상당히 진행될 때까지 시력에 변화가 없을 수 있다. 따라서 이러한 질병이나 장애의 예방, 치료 및/또는 진행 지연이 가장 중요하다.
노화 관련 황반 변성(AMD)은 60세 이상의 개체에서 발병하는 파괴적인 질병이다. 이는 선진국에서 돌이킬 수 없는 심각한 시력 상실의 주요 원인이다. 이 질병은 직사 중심 시력을 손상시킨다. 사물을 명확하게 보고 독서와 운전과 같은 일상적인 작업을 하려면 중심 시력이 필요하다. AMD는 안구가 미세한 부분을 볼 수 있게 해주는 망막의 중심 부분인 황반에 발병한다. AMD에는 습성과 건성의 두 가지 형태가 있다.
건성 AMD는 노화 과정의 일부로 황반이 시간이 지남에 따라 얇아지고 점차적으로 중심 시력이 흐려지는 경우이다. 건성 형태가 더 흔하고 AMD 사례의 70 내지 90%를 차지하며 습성 형태보다 더 천천히 진행된다. 시간이 지남에 따라 황반 기능이 감소함에 따라 발병 안구에서 중심 시력이 점차 상실된다. 건성 AMD는 일반적으로 양쪽 안구에 발병한다. 건성 AMD의 가장 흔한 초기 징후 중 하나는 결정체이다.
삼출성("습성") 또는 신생혈관 형태의 AMD - 습성 AMD -는 맥락막모세혈관층에서 브루흐 막(Bruch's membrane)을 통해 비정상적인 혈관 성장(맥락막 신혈관신생)으로 인한 시력 상실을 유발하여 궁극적으로 황반 아래의 혈액 및 단백질 누출을 초래한다. 이러한 혈관에서 출혈, 누출 및 흉터가 생기면 망막 색소 상피가 박리되고 광수용체에 돌이킬 수 없는 손상이 발생할 수 있으며 치료하지 않으면 급속한 시력 상실이 발생할 수 있다.
상술한 바와 같이, 습성 노화 관련 황반변성과 같은 과도한 혈관신생과 관련된 안구 질병 또는 안구 장애에 대한 치료가 매우 요망된다. 이러한 치료는 황반과 같은 안구 조직의 손상을 잠재적으로 예방하거나 감소시킬 수 있으며, 이는 이러한 안구 질병 또는 안구 장애를 앓고 있는 대상체(subject)의 예후를 현저하게 개선할 수 있다.
본 개시내용은 안구의 과도한 혈관신생과 관련된 안구 질병 또는 안구 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 개시내용의 발명자들은 놀랍게도 안구 조직의 유도된 혈관신생의 치료가 각막 또는 맥락막의 감소된 혈관신생을 초래한다는 것을 발견하였다. 보다 구체적으로, 본 발명자들은 놀랍게도 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물이 레이저 유도 맥락막 신혈관신생 랫트 모델에서 맥락막 신혈관신생을 억제한다는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물이 혈관신생 영역을 감소시킬 수 있는 마우스 모델에서 치료 성장 인자-자극 신혈관신생에서 놀라운 효과를 발견하였다. 이러한 발견은 안구의 과도한 혈관신생과 관련된 질병 및 장애의 치료를 다루는 완전히 신규한 방법을 가능하게 하며, 이는 잠재적으로 각막 신혈관신생, 홍채 신혈관신생, 모양체 신혈관신생, 각막 판누스, 맥락막 신혈관신생, 망막 신혈관신생, 습성 노화 관련 황반변성, 증식성 당뇨망막병증, 미숙아 망막병증, 및 허혈성 망막병증과 같은 질병을 앓고 있는 환자의 더 나은 예후로 이어질 수 있다.
본 개시내용은 따라서 안구 질병 또는 안구 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I) 내지 (IX) 중 어느 하나에 따른 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 개시내용의 일 양상은 안구 질병 또는 안구 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (IX)에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 제공하고:
[화학식 (IX)]
상기 식에서,
R1은 수소, 하이드록시, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는 수소 및 C1-C4 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 또는 비닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3은 수소, 하이드록시, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R4는 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, 단지 R3이 플루오로 및 클로로로부터 선택되는 경우에만 R4는 플루오로 및 클로로로부터 선택되고,
R5는 수소 또는 하이드록시이고,
R6은 메틸 또는 수소이다.
일 양상에서, 안구 질병 또는 안구 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물이 제공되고:
[화학식 (I)]
상기 식에서,
R1은 클로로이고, R2는 에틸이고, R3은 수소이거나,
R1은 메톡시이고, R2는 메틸이고, R3은 트리플루오로메틸이거나,
R1은 클로로이고, R2는 수소이고, R3은 수소이거나,
R1은 메톡시이고, R2는 수소이고, R3은 트리플루오로메틸이다.
본 개시내용의 특정한 일 양상은 안구 질병 또는 안구 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 제공한다:
[화학식 (II)]
[화학식 (III)]
[화학식 (IV)]
[화학식 (V)]
본 개시내용의 특정한 양상은 안구 질병 또는 안구 장애의 치료에 사용하기 위한,
라퀴니모드,
5-클로로-N-에틸-4-하이드록시-N-(4-하이드록시페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5-클로로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5-클로로-N-에틸-4-하이드록시-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5-클로로-N-에틸-4,8-디하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5-클로로-N-에틸-4,7-디하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5-클로로-N-에틸-4,6-디하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5-클로로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-N-비닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5-클로로-N-에틸-4-하이드록시-N-(4-하이드록시페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
N-에틸-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5'-클로로-1-에틸-1'-메틸-2'H-스피로[인돌린-3,3'-퀴놀린]-2,2',4'(1'H)-트리온,
타스퀴니모드,
4-하이드록시-5-메톡시-N-메틸-2-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
4,5-디하이드록시-N,1-디메틸-2-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
4,6-디하이드록시-5-메톡시-N,1-디메틸-2-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
4,7-디하이드록시-5-메톡시-N,1-디메틸-2-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드, 및
4,8-디하이드록시-5-메톡시-N,1-디메틸-2-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 개시내용의 일 양상은 안구 질병 또는 안구 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 화학식 (IX)에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하고:
화학식 (IX)
상기 식에서,
R1은 수소, 하이드록시, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는 수소 및 C1-C4 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 또는 비닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3은 수소, 하이드록시, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R4는 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, 단지 R3이 플루오로 및 클로로로부터 선택되는 경우에만 R4는 플루오로 및 클로로로부터 선택되고,
R5는 수소 또는 하이드록시이고,
R6은 메틸 또는 수소이다.
본 개시내용의 일 양상은 안구 질병 또는 안구 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 (IX)에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공하고:
화학식 (IX)
상기 식에서,
R1은 수소, 하이드록시, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는 수소 및 C1-C4 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 또는 비닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3은 수소, 하이드록시, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R4는 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, 단지 R3이 플루오로 및 클로로로부터 선택되는 경우에만 R4는 플루오로 및 클로로로부터 선택되고,
R5는 수소 또는 하이드록시이고,
R6은 메틸 또는 수소이다.
도 1: 명확하게 시각적인 혈관신생이 있는 마우스 안구의 사진. 중첩 그래프는 윤부 혈관에서 펠렛 및 연속 원주 영역(시계 시간 = CH)을 향한 평균 혈관 길이(VL)를 측정하는 방법을 보여준다.
도 2: VEGF에 의해 유도되는 각막 혈관신생의 억제. Laquin. = 라퀴니모드. 아바스틴(Avastin) 5 mg/kg은 100% 억제를 제공한다(참조). 0.5 mg/kg 라퀴니모드 bid.의 투여량은 억제를 제공하지 않는다. 2.5 mg/kg 라퀴니모드 bid.의 투여량은 46%의 억제를 제공한다. 0.5 mg/kg 라퀴니모드 qid.의 투여량은 8%의 억제를 제공한다. 2.5 mg/kg 라퀴니모드 qid.의 투여량은 50%의 억제를 제공한다.
도 3: bFGF에 의해 유도되는 각막 혈관신생의 억제. Laquin. = 라퀴니모드. 수텐트(Sutent) 40 mg/kg은 80%의 억제를 제공한다. 0.5 mg/kg 라퀴니모드 big.의 투여량은 11%의 억제를 제공한다. 2.5 mg/kg 라퀴니모드 bid.의 투여량은 35%의 억제를 제공한다. 0.5 mg/kg 라퀴니모드 qid.의 투여량은 37%의 억제를 제공한다. 2.5 mg/kg 라퀴니모드 qid.의 투여량은 56%의 억제를 제공한다.
도 4: 평균 혈관 길이에 대한 정규화된 효과 크기. 비히클의 평균 효과 크기가 0%이고 양성 대조군인 술포라판의 평균 효과 크기가 100%가 되도록 데이터를 정규화했다. Eylea는 효과 크기가 증가하는 경향이 있다(18% 효과 크기). 시험 화합물 ABR215174(88.2% 효과 크기)는 비히클에 비해 효과 크기가 상당히 증가한다. 시험 화합물 ABR215062는 효과 크기가 증가하는 경향이 있다(53% 효과 크기).
도 2: VEGF에 의해 유도되는 각막 혈관신생의 억제. Laquin. = 라퀴니모드. 아바스틴(Avastin) 5 mg/kg은 100% 억제를 제공한다(참조). 0.5 mg/kg 라퀴니모드 bid.의 투여량은 억제를 제공하지 않는다. 2.5 mg/kg 라퀴니모드 bid.의 투여량은 46%의 억제를 제공한다. 0.5 mg/kg 라퀴니모드 qid.의 투여량은 8%의 억제를 제공한다. 2.5 mg/kg 라퀴니모드 qid.의 투여량은 50%의 억제를 제공한다.
도 3: bFGF에 의해 유도되는 각막 혈관신생의 억제. Laquin. = 라퀴니모드. 수텐트(Sutent) 40 mg/kg은 80%의 억제를 제공한다. 0.5 mg/kg 라퀴니모드 big.의 투여량은 11%의 억제를 제공한다. 2.5 mg/kg 라퀴니모드 bid.의 투여량은 35%의 억제를 제공한다. 0.5 mg/kg 라퀴니모드 qid.의 투여량은 37%의 억제를 제공한다. 2.5 mg/kg 라퀴니모드 qid.의 투여량은 56%의 억제를 제공한다.
도 4: 평균 혈관 길이에 대한 정규화된 효과 크기. 비히클의 평균 효과 크기가 0%이고 양성 대조군인 술포라판의 평균 효과 크기가 100%가 되도록 데이터를 정규화했다. Eylea는 효과 크기가 증가하는 경향이 있다(18% 효과 크기). 시험 화합물 ABR215174(88.2% 효과 크기)는 비히클에 비해 효과 크기가 상당히 증가한다. 시험 화합물 ABR215062는 효과 크기가 증가하는 경향이 있다(53% 효과 크기).
정의
용어 "C1-C4 알킬"은 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자 및 다수의 수소 원자를 포함하거나 이로 이루어진 모이어티를 의미한다. C1-C4 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 비닐, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, tert-부틸, 이소-부틸 또는 sec-부틸이다.
"라퀴니모드" 또는 "ABR-215062"는 화학식 (II)의 화학적 화합물을 의미한다:
화학식 (II)
"타스퀴니모드"는 화학식 (III)의 화학적 화합물을 의미한다:
화학식 (III)
"ABR-215174"는 5-클로로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 페닐아미드, 즉, 화학식 (IV)의 화합물을 의미한다:
화학식 (IV)
"ABR-215691"은 4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드, 즉, 화학식 (V)의 화합물을 의미한다:
화학식 (V)
"혈관신생" 및 "신혈관신생"은 새로운 혈관이 형성되는 과정을 의미한다. "혈관신생" 및 "신혈관신생"은 본 명세서에서 상호 혼용된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "안구의 혈관신생"은 안구 신혈관신생과 동의어이다.
"과도한 혈관신생"은 발병 조직의 정상적인 기능에 유해한 정도로 혈관신생이 일어나는 현상을 의미한다. 이러한 과도한 혈관신생은 각막 신혈관신생, 홍채 신혈관신생, 모양체 신혈관신생, 각막 판누스, 맥락막 신혈관신생, 증식성 당뇨망막병증, 미숙아 망막병증, 허혈성 망막병증, 망막 신혈관신생, 및 습성 노화 관련 황반변성과 같은 안구 질병 또는 안구 장애 동안 또는 그 영향으로 발생한다.
본 개시내용의 맥락에서, 용어 "안구의 과도한 혈관신생과 관련된 안구 질병 또는 안구 장애" 및 "안구의 혈관신생과 관련된 안구 질병 또는 안구 장애"는 안구의 하나 이상의 조직에 의해 야기되고/거나 혈관신생을 초래하고, 예를 들어, 상기 혈관신생은 발병 조직의 정상적인 기능에 유해한 것으로 당업자에 의해 고려되는 임의의 안구 질병 또는 안구 장애를 의미한다. 이러한 질병이나 장애는 시력 상실로 이어질 수 있다.
"치료"는 일반적으로 안구 질병 또는 안구 장애의 진행 또는 중증도를 금지, 예방, 억제 및 지연, 정지 또는 역전시키는 것을 포함하는 의미이다.
혈관신생과 관련하여, 용어 "정도"는 혈관신생의 중증도를 의미하는 것으로 고려된다. 이러한 혈관신생 정도는 혈관신생 영역, 혈관신생 영역의 혈관 양, 혈관신생 영역의 혈관 길이 또는 혈관신생 영역의 혈관 두께와 같은 여러 측정 가능한 매개변수를 사용하여 평가할 수 있다.
"라퀴니모드 비히클"은 라퀴니모드에 사용되는 비히클을 의미한다. 비히클에 라퀴니모드가 포함되어 있지 않다.
"VEGF"는 혈관 내피 성장 인자를 의미한다. 포유류에서 VEGF 패밀리는 5개의 구성원, 즉 VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D 및 태반 성장 인자(PGF)를 포함한다. VEGF는 VEGF 수용체(VEGFR)에 결합하여 세포 반응을 자극한다.
"bFGF"는 염기성 섬유아세포 성장 인자를 의미한다.
사용하기 위한 화합물 및 조성물
본 개시내용의 일 실시양태에서, 안구 질병 또는 안구 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물이 제공되고:
화학식 (I)
상기 식에서,
R1은 클로로이고, R2는 에틸이고, R3은 수소이거나,
R1은 메톡시이고, R2는 메틸이고, R3은 트리플루오로메틸이거나,
R1은 클로로이고, R2는 수소이고, R3은 수소이거나,
R1은 메톡시이고, R2는 수소이고, R3은 트리플루오로메틸이다.
본 개시내용의 추가의 실시양태에서, 안구 질병 또는 안구 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물이 제공되고, 여기서 R1은 클로로이고, R2는 에틸이고, R3은 수소이다. R1은 Cl이고, R2는 에틸이고, R3은 H인 화합물의 통상적인 명칭은 라퀴니모드이다.
본 개시내용의 추가의 실시양태에서, 안구 질병 또는 안구 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물이 제공되고, 여기서 R1은 메톡시이고, R2는 메틸이고, R3은 트리플루오로메틸이다. R1은 메톡시이고, R2는 메틸이고, R3은 트리플루오로메틸인 화합물의 통상적인 명칭은 타스퀴니모드이다.
일 실시양태에서, 안구 질병 또는 안구 장애를 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하고:
화학식 (I)
상기 식에서,
R1은 클로로이고, R2는 에틸이고, R3은 수소이거나,
R1은 메톡시이고, R2는 메틸이고, R3은 트리플루오로메틸이거나,
R1은 클로로이고, R2는 수소이고, R3은 수소이거나,
R1은 메톡시이고, R2는 수소이고, R3은 트리플루오로메틸이다.
일 실시양태에서, 본 개시내용은 안구 질병 또는 안구 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이고,
화학식 (I)
상기 식에서,
R1은 클로로이고, R2는 에틸이고, R3은 수소이거나,
R1은 메톡시이고, R2는 메틸이고, R3은 트리플루오로메틸이거나,
R1은 클로로이고, R2는 수소이고, R3은 수소이거나,
R1은 메톡시이고, R2는 수소이고, R3은 트리플루오로메틸이다.
또한, 라퀴니모드 및 타스퀴니모드의 대사산물이 본 명세서에 개시되어 있다. 라퀴니모드 및 타스퀴니모드는 대상체에 투여시 대사된다. 본 명세서에 개시된 것과 같은 특정 대사산물은 치료 활성을 갖는다. 본 개시내용의 일 실시양태는 안구 질병 또는 안구 장애의 치료에 사용하기 위한 라퀴니모드, 타스퀴니모드 또는 이의 활성 대사산물을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 개시내용의 일 실시양태에서, 라퀴니모드 또는 이의 활성 대사산물은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 타스퀴니모드 또는 그의 활성 대사산물은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된다.
라퀴니모드의 대사산물은 다양한 부위에서 퀴놀린 하이드록실화, 파라 위치에서 퀴놀린 탈메틸화, 아닐린 탈에틸화, 및 아닐린 하이드록실화에 의해 형성된 것을 포함한다. 라퀴니모드 대사산물의 구체적인 예는 다음과 같다:
5-클로로-N-에틸-4-하이드록시-N-(4-하이드록시페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5-클로로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5-클로로-N-에틸-4-하이드록시-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5-클로로-N-에틸-4,8-디하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5-클로로-N-에틸-4,7-디하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5-클로로-N-에틸-4,6-디하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5-클로로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-N-비닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5-클로로-N-에틸-4-하이드록시-N-(4-하이드록시페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
N-에틸-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드, 및
5'-클로로-1-에틸-1'-메틸-2'H-스피로[인돌린-3,3'-퀴놀린]-2,2',4'(1'H)-트리온.
본 개시내용의 바람직한 실시양태는 라퀴니모드 대사산물 5-클로로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드 (5-클로로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 페닐아미드, ABR-215174)를 제공한다.
타스퀴니모드의 대사산물은 아닐린 탈메틸화, 퀴놀린-N 탈메틸화, 및 퀴놀린-O 탈메틸화에 의해 형성된 것들을 포함한다. 타스퀴니모드 대사산물의 구체적인 예는 다음을 포함한다:
4-하이드록시-5-메톡시-N-메틸-2-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
4,5-디하이드록시-N,1-디메틸-2-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드, 및
4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
4,6-디하이드록시-5-메톡시-N,1-디메틸-2-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
4,7-디하이드록시-5-메톡시-N,1-디메틸-2-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드, 및
4,8-디하이드록시-5-메톡시-N,1-디메틸-2-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드.
본 개시내용의 바람직한 실시양태는 타스퀴니모드 대사산물 4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드를 제공한다.
본 개시내용의 바람직한 실시양태에서, 화합물은 라퀴니모드, 타스퀴니모드, 5-클로로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 페닐아미드 (화학식 (IV)의 화합물) 및 4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드 (화학식 (V)의 화합물)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용의 일 실시양태는, 안구 질병 또는 안구 장애의 치료에 사용하기 위해,
라퀴니모드,
5-클로로-N-에틸-4-하이드록시-N-(4-하이드록시페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5-클로로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5-클로로-N-에틸-4-하이드록시-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5-클로로-N-에틸-4,8-디하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5-클로로-N-에틸-4,7-디하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5-클로로-N-에틸-4,6-디하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5-클로로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-N-비닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5-클로로-N-에틸-4-하이드록시-N-(4-하이드록시페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
N-에틸-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5'-클로로-1-에틸-1'-메틸-2'H-스피로[인돌린-3,3'-퀴놀린]-2,2',4'(1'H)-트리온,
타스퀴니모드,
4-하이드록시-5-메톡시-N-메틸-2-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
4,5-디하이드록시-N,1-디메틸-2-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
4,6-디하이드록시-5-메톡시-N,1-디메틸-2-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
4,7-디하이드록시-5-메톡시-N,1-디메틸-2-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드, 및
4,8-디하이드록시-5-메톡시-N,1-디메틸-2-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 제공하고,
상기 안구 질병 또는 안구 장애는 안구의 과도한 혈관신생과 관련된다.
본 개시내용의 일 실시양태는 안구 질병 또는 안구 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은
라퀴니모드,
5-클로로-N-에틸-4-하이드록시-N-(4-하이드록시페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5-클로로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5-클로로-N-에틸-4-하이드록시-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5-클로로-N-에틸-4,8-디하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5-클로로-N-에틸-4,7-디하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5-클로로-N-에틸-4,6-디하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5-클로로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-N-비닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5-클로로-N-에틸-4-하이드록시-N-(4-하이드록시페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
N-에틸-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5'-클로로-1-에틸-1'-메틸-2'H-스피로[인돌린-3,3'-퀴놀린]-2,2',4'(1'H)-트리온,
타스퀴니모드,
4-하이드록시-5-메톡시-N-메틸-2-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
4,5-디하이드록시-N,1-디메틸-2-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
4,6-디하이드록시-5-메톡시-N,1-디메틸-2-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
4,7-디하이드록시-5-메톡시-N,1-디메틸-2-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드, 및
4,8-디하이드록시-5-메톡시-N,1-디메틸-2-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료학적 유효량의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 일 실시양태는 안구 질병 또는 안구 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한
라퀴니모드,
5-클로로-N-에틸-4-하이드록시-N-(4-하이드록시페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5-클로로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5-클로로-N-에틸-4-하이드록시-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5-클로로-N-에틸-4,8-디하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5-클로로-N-에틸-4,7-디하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5-클로로-N-에틸-4,6-디하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5-클로로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-N-비닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5-클로로-N-에틸-4-하이드록시-N-(4-하이드록시페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
N-에틸-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5'-클로로-1-에틸-1'-메틸-2'H-스피로[인돌린-3,3'-퀴놀린]-2,2',4'(1'H)-트리온,
타스퀴니모드,
4-하이드록시-5-메톡시-N-메틸-2-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
4,5-디하이드록시-N,1-디메틸-2-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
4,6-디하이드록시-5-메톡시-N,1-디메틸-2-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
4,7-디하이드록시-5-메톡시-N,1-디메틸-2-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드, 및
4,8-디하이드록시-5-메톡시-N,1-디메틸-2-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 개시내용의 일 실시양태는 안구 질병 또는 안구 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (VI)에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 제공하고:
[화학식 (VI)]
상기 식에서,
R1은 클로로이고,
R2는 에틸 또는 수소이고,
R3은 수소 또는 하이드록시이고,
R5는 수소 또는 하이드록시이고,
R6은 메틸 또는 수소이다.
본 개시내용의 일 실시양태는 안구 질병 또는 안구 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (VII)에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 제공하고:
[화학식 (VII)]
상기 식에서,
R1은 메톡시 또는 하이드록시이고,
R2는 메틸 또는 수소이고,
R3은 트리플루오로메틸이고,
R5는 수소 또는 하이드록시이고,
R6은 메틸 또는 수소이다.
본 개시내용의 일 실시양태는 안구 질병 또는 안구 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (VIII)에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 제공하고:
[화학식 (VIII)]
상기 식에서,
R1은 수소, 하이드록시, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는 수소 및 C1-C4 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 또는 비닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3은 수소, 하이드록시, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R4는 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, 단지 R3이 플루오로 및 클로로로부터 선택되는 경우에만 R4는 플루오로 및 클로로로부터 선택된다.
안구 질병 또는 안구 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (IX)에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물:
화학식 (IX)
상기 식에서,
R1은 수소, 하이드록시, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는 수소 및 C1-C4 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 또는 비닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3은 수소, 하이드록시, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R4는 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, 단지 R3이 플루오로 및 클로로로부터 선택되는 경우에만 R4는 플루오로 및 클로로로부터 선택되고,
R5는 수소 또는 하이드록시이고,
R6은 메틸 또는 수소이다.
본 개시내용의 일 실시양태는 안구 질병을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료학적 유효량의, 본 명세서에 개시된 바와 같은, 화학식 (VI), 화학식 (VII), 화학식 (VIII), 화학식 (IX)에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 일 실시양태는 안구 질병 또는 안구 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화학식 (VI), 화학식 (VII), 화학식 (VIII), 또는 화학식 (IX)에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
안구 조직의 과도한 혈관신생
본 개시내용은 안구의 과도한 혈관신생과 관련된 안구 질병 또는 안구 장애의 치료에 관한 것이다. 이러한 혈관신생은 과도한 스트레스와 같은 안구에 대한 외부 자극에 대한 반응으로 발생할 수 있다. 혈관신생은 또한 노화의 자연스러운 결과로 발생할 수 있다. 특정 안구 조직의 혈관신생은 시력에 유해할 수 있다. 안구는 각막, 홍채, 모양체, 맥락막, 망막 또는 황반과 같은 다양한 조직으로 구성된다. 이들 조직 각각은 혈관신생될 수 있다.
본 개시내용의 일 실시양태에서, 대상체의 치료를 위한 화합물이 제공되며, 대상체는 각막, 홍채, 모양체, 맥락막, 망막 또는 황반의 혈관신생을 앓고 있다.
본 개시내용의 일 실시양태에서, 대상체의 치료를 위한 화합물이 제공되며, 대상체는 각막, 홍채 또는 모양체와 같은 안구 앞쪽 조직의 혈관신생을 앓고 있다. 시력 기능을 위해서는 각막이 투명해야 한다. 따라서 각막의 혈관신생은 사람의 시력에 유해하다. 따라서, 바람직한 실시양태에서, 본 개시내용은 각막 신혈관신생의 치료를 위한 본 개시내용의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 개시내용의 일 실시양태에서, 안구 질병 또는 안구 장애는 각막 신혈관신생, 홍채 신혈관신생, 모양체 신혈관신생, 각막 판누스, 맥락막 신혈관신생, 망막 신혈관신생, 습성 노화 관련 황반변성, 증식성 당뇨망막병증, 미숙아 망막병증, 및 허혈성 망막병증로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용의 일 실시양태에서, 안구 질병 또는 안구 장애는 안구의 과도한 혈관신생과 관련된다. 본 개시내용의 일 실시양태에서, 안구 질병 또는 안구 장애는 안구의 과도한 혈관신생과 관련된 각막 신혈관신생, 홍채 신혈관신생, 모양체 신혈관신생, 각막 판누스, 맥락막 신혈관신생, 망막 신혈관신생, 습성 노화 관련 황반변성, 증식성 당뇨망막병증, 미숙아 망막병증, 또는 허혈성 망막병증이다.
망막병증은 시력 손상을 유발할 수 있는 망막 손상이다. 망막병증은 비정상적인 혈류로 인한 망막 혈관 질병 또는 망막 손상을 의미할 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 일 실시양태에서, 대상체가 증식성 당뇨망막병증, 미숙아 망막병증, 또는 허혈성 망막병증을 앓고 있는 대상체의 치료를 위한 화합물이 제공된다. 당뇨병은 망막병증의 흔한 원인이며, 당뇨망막병증은 근로 연령층의 실명의 주요 원인 중 하나이다. 따라서, 본 개시내용의 실시양태에서, 대상체가 증식성 당뇨망막병증을 앓고 있는 대상체의 치료를 위한 본 개시내용의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
본 개시내용의 일 실시양태에서, 대상체의 치료를 위한 화합물이 제공되며, 대상체는 맥락막, 망막 또는 황반과 같은 안구의 후방 조직의 혈관신생을 앓고 있다. 망막의 목적은 수정체가 초점을 맞춘 광을 받아 그 광을 신경 신호로 변환하고 이 신호를 뇌로 보내 시각 인식을 하는 것이다. 따라서 혈관신생과 같은 임의의 망막 장애는 사람의 시력에 영향을 줄 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 바람직한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물을 포함하는 조성물은 망막 신혈관신생을 앓고 있는 대상체의 치료를 위해 제공된다.
황반은 망막의 중심 영역이다. 황반은 적절한 광에서 가능한 중심 고해상도 색각을 담당한다. 황반이 손상되면 중심 시력이 상실되어 읽고 얼굴을 인식하는 능력에 심각한 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 가장 바람직한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물을 포함하는 조성물은 황반의 혈관신생을 앓고 있는 대상체의 치료를 위해 제공된다. 황반의 혈관신생은 습성 노화 관련 황반 변성으로도 알려져 있다. 따라서, 본 개시내용의 가장 바람직한 실시양태에서, 습성 노화 관련 황반변성을 앓고 있는 대상체의 치료를 위해 본 개시내용의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다. 본 개시내용의 일 실시양태에서, 습성 노화 관련 황반 변성은 안구의 과도한 혈관신생과 관련된다.
본 개시내용의 바람직한 실시양태에서, 용어 "안구의 과도한 혈관신생과 관련된 안구 질병 또는 안구 장애"는 포도막염 또는 결막염을 포함하지 않는다.
VEGF 억제제와 함께 개시된 조성물의 투여
혈관 내피 성장 인자(VEGF)는 혈관신생을 자극한다. VEGF 억제제는 VEGF에 결합하여 조직의 혈관신생를 감소시킬 가능성이 있다. 대안적으로, VEGF 억제제는 VEGF 수용체에 결합함으로써 VEGF의 활성에 영향을 미칠 수 있다.
본 개시내용의 조성물은 안구의 과도한 혈관신생과 관련된 것과 같은 안구 질병 또는 안구 장애의 치료를 위해 VEGF 억제제와 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 조합 치료는 본 개시내용의 조성물 및/또는 VEGF 억제제 단독보다 안구 질병 또는 안구 장애를 치료하는 데 잠재적으로 더 효과적이다. 따라서, 본 개시내용의 일 실시양태에서, 안구 질병 또는 안구 장애는 VEGF 억제제의 투여와 조합된 본 개시내용의 조성물의 투여에 의해 치료된다.
VEGF 억제제는 항체, 항체 유래 단편, 재조합 단백질 및 재조합 융합 단백질, 예를 들어 애플리베르셉트(aflibercept), 라니비주맙(ranibizumab), 베바시주맙(bevacizumab), 브롤루시주맙(brolucizumab), 아비시파르 페골(abicipar pegol), 콘베르셉트(conbercept) 및 파리시맙(faricimab)을 포함한다. 따라서, 본 개시내용의 일 실시양태에서, 안구 질병 또는 안구 장애는 애플리베르셉트, 라니비주맙, 베바시주맙, 브롤루시주맙, 아비시파르 페골, 콘베르셉트 또는 파리시맙의 투여와 조합된 본 개시내용의 조성물의 투여에 의해 치료된다. 바람직한 실시양태에서, 안구 질병 또는 안구 장애는 애플리베르셉트, 라니비주맙, 베바시주맙 또는 브루루시주맙의 투여와 조합된 본 개시내용의 조성물의 투여에 의해 치료된다.
재조합 단백질 애플리베르셉트(Eylea)는 VEGF-A, VEGF-B 및 PGF에 대해 친화도를 갖는다. 이 VEGF 억제제는 습성 AMD 치료에 효과적인 것으로 나타났다. 본 개시내용의 바람직한 일 실시양태에서, 안구 질병 또는 안구 장애는 애플리베르셉트의 투여와 조합된 본 개시내용의 조성물의 투여에 의해 치료된다.
단일클론 항체 단편 라니비주맙은 VEGF-A에 대해 친화도를 갖는다. 이 항체 단편은 습성 AMD의 치료에 효과적인 것으로 알려져 있다. 본 개시내용의 일 실시양태에서, 안구 질병 또는 안구 장애는 라니비주맙의 투여와 조합된 본 개시내용의 조성물의 투여에 의해 치료된다.
베바시주맙(아바스틴)은 VEGF-A에 결합하는 IgG1 기반 항체이다. 베바시주맙은 습성 AMD 치료에 효과적인 것으로 나타났다. 따라서, 본 개시내용의 일 실시양태에서, 안구 질병 또는 안구 장애는 베바시주맙의 투여와 조합된 본 개시내용의 조성물의 투여에 의해 치료된다.
브롤루시주맙은 VEGF-A에 대해 친화도를 갖는 sc 항체 단편이다. 본 개시내용의 일 실시양태에서, 안구 질병 또는 안구는 베바시주맙의 투여와 조합된 본 개시내용의 조성물의 투여에 의해 치료된다.
펩타이드 아비시파르 페골은 공지된 VEGF-A 억제제이다. 본 개시내용의 일 실시양태에서, 안구 질병 또는 안구 장애는 아비시파르 페골의 투여와 조합된 본 개시내용의 조성물의 투여에 의해 치료된다.
콘베르셉트는 VEGF-A에 대한 친화도를 갖는 재조합 융합 단백질이다. 따라서, 본 개시내용의 일 실시양태에서, 안구 질병 또는 안구 장애는 콘베르셉트의 투여와 조합된 본 개시내용의 조성물의 투여에 의해 치료된다.
이중특이성 단일클론 항체 파리시맙은 안지오포이에틴-2 및 VEGF-A 활성 둘 모두를 조절한다. 따라서, 본 개시내용의 일 실시양태에서, 안구 질병 또는 안구 장애는 파리시맙과 조합된 본 개시내용의 화합물의 투여에 의해 치료된다.
본 개시내용의 일 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물은 혈관신생 억제제를 포함하거나 이와 조합하여 투여된다. 본 개시내용의 특정 실시양태에서, 혈관신생 억제제는 애플리베르셉트이다.
본 개시내용의 일 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물을 포함하는 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 국소, 경구, 유리체내, 결막하, 안구후(retrobulbar), 전방내(intracameral), 또는 전신 경로를 통해 투여될 수 있다.
안구 질병 또는 안구 질병과 같이 신체의 한 부분에 고도로 국한된 질병 또는 장애의 치료에서, 해당 약제가 주로 질병 또는 장애 부위에 국한되도록 하는 경로를 통해 해당 질병 또는 장애에 대해 유도된 약제를 투여하는 것이 유리할 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 바람직한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물을 포함하는 조성물은 국소, 유리체내, 결막하, 안구후 또는 전방내 경로를 통해 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다.
본 개시내용의 일 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물은 조성물의 전신 투여를 수행하는 방식으로 투여된다. 본 개시내용의 추가 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물의 투여는 경구 투여이다.
질병 또는 장애가 대상체에 대한 약제의 빈번한 투여가 필요한 질병 또는 장애의 치료에서, 약제가 자가-투여를 가능하게 하는 방식으로 제형화되는 경우 유리할 수 있다. 당업자는 어떤 유형의 제형이 자가 투여에 적합한지 알 것이다.
본 명세서에 개략된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 VEGF 억제제와 조합하여 투여될 수 있다. 따라서, 일 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물 및 VEGF 억제제는 동일한 제형 내에 포함되어 동시에 투여된다.
본 명세서에 기재된 조합 치료는 본 개시내용의 화합물 및 VEGF 억제제 둘 모두를 포함하는 조성물에 제한되지 않는다. 반대로, 본 발명의 화합물과 VEGF 억제제는 상이한 제형으로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 화합물 및 VEGF 억제제를 별개의 제형으로서 투여하기 위한 선택은 상이한 바람직한 투여 요법을 갖는 VEGF 억제제 및 본 개시내용의 화합물에 의해 이루어질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 매일 또는 매주와 같이 자주 투여하는 것이 유리할 수 있고, VEGF 억제제는 몇 개월마다와 같이 드물게 투여하는 것이 더 적절하다. 본 개시내용의 화합물 및 VEGF 억제제를 별도의 제형으로서 투여하기 위한 선택은 또한 본 개시내용의 화합물 및 VEGF 억제제가 동일한 유형의 투여 경로에 적합하지 않음에 의해 이루어질 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 국소 투여와 같은 한 유형의 투여 경로에 특히 적합할 수 있고, VEGF 억제제는 유리체내 주사와 같은 두 번째 유형의 투여 경로에 적합할 수 있다. 따라서, 일 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 및 VEGF 억제제는 상이한 제형 내에 포함되며, 제형은 상이한 빈도로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 및 VEGF 억제제는 상이한 제형 내에 포함되며, 제형은 상이한 투여 경로를 사용하여 투여된다.
VEGF 억제제는 통상적으로 안구의 혈관신생과 관련된 것과 같은 안구 질병 또는 안구 장애의 치료를 위해 유리체내 주사로 투여된다. 유리체내 주사는 종종 병원이나 일반 개업의의 사무실에서 시행된다. 안구의 혈관신생과 관련된 질병의 치료를 위한 유리체내 주사는 일반적으로 예를 들어 매월, 3개월마다 또는 6개월마다와 같이 몇 개월의 빈도로 제공된다. 유리체내 주사는 국소 마취하에 제공된다. 유리체내 주사의 부작용으로는 안압 상승, 부유물, 염증, 출혈, 각막 긁힘, 망막 또는 주변 신경 손상, 및 감염이 포함된다. 또한, 주사를 맞기 위해 몇 달에 한 번씩 일반의나 병원을 방문해야 하는 번거로움이 있을 수 있으며, 유리체내 주사를 받는 사람은 그 경험이 불쾌하고 불편할 수 있다. VEGF 억제제를 사용한 유리체내 주사 전, 도중, 또는 사이의 기간에 본 개시내용의 화합물을 사용한 국소 치료는 VEGF의 추가 주사가 필요하기 전 기간을 연장할 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 일 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물을 포함하는 조성물에 의한 안구의 과도한 혈관신생과 관련된 것과 같은 안구 질병 또는 안구 장애의 국소 치료는, VEGF 억제제의 유리체내 주사가 단독으로 사용되었을 때보다, VEGF 억제제를 사용한 유리체내 주사를 덜 빈번하게 필요하게 하는 효과가 있다. 또한, 일 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 및 VEGF 억제제는 상이한 조성물 내에 포함되며, 여기서, 본 개시내용의 화합물을 포함하는 조성물의 투여는 안구 질병 또는 안구 장애의 치료에 영향을 미치고 유리체내 VEGF 억제제 주사가 필요한 빈도를 감소시킨다.
치료
본 개시내용의 일 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다. 추가 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물이 제공된다.
안구에 약제를 투여하기 위한 상이한 경로가 존재한다. 예를 들어, 약제는 안구에 국소 투여될 수 있다. 따라서, 일 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물을 포함하는 조성물은 안구에 국소 투여된다. 당업자는 어떤 유형의 투여 경로가 안구에 투여하기에 적합한지 알 것이다.
본 개시내용의 일 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물을 포함하는 조성물은 경구 투여된다.
본 개시내용의 일 실시양태는 안구 질병 또는 안구 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (IX)에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 제공하고:
화학식 (IX)
상기 식에서,
R1은 수소, 하이드록시, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는 수소 및 C1-C4 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 또는 비닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3은 수소, 하이드록시, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R4는 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, 단지 R3이 플루오로 및 클로로로부터 선택되는 경우에만 R4는 플루오로 및 클로로로부터 선택되고,
R5는 수소 또는 하이드록시이고,
R6은 메틸 또는 수소이고,
여기서, 안구 질병 또는 안구 장애는 습성 노화 관련 황반변성이다.
본 개시내용의 일 실시양태는 대상체에서 습성 노화 관련 황반변성을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하고:
화학식 (I)
상기 식에서,
R1은 클로로이고, R2는 에틸이고, R3은 수소이거나,
R1은 메톡시이고, R2는 메틸이고, R3은 트리플루오로메틸이거나,
R1은 클로로이고, R2는 수소이고, R3은 수소이거나,
R1은 메톡시이고, R2는 수소이고, R3은 트리플루오로메틸이다.
추가 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 습성 노화 관련 황반변성을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 라퀴니모드를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 습성 노화 관련 황반 변성을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 대상체에게 치료학적 유효량의 타스퀴니모드를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 습성 노화 관련 황반 변성을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 대상체에게 치료학적 유효량의 ABR-215691을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 습성 노화 관련 황반 변성을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 대상체에게 치료학적 유효량의 ABR-215174를 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 개시된 화합물은 약제의 제조를 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 습성 노화 관련 황반변성의 치료를 위한 약제의 제조를 위해 사용되고:
화학식 (I)
상기 식에서,
R1은 클로로이고, R2는 에틸이고, R3은 수소이거나,
R1은 메톡시이고, R2는 메틸이고, R3은 트리플루오로메틸이거나,
R1은 클로로이고, R2는 수소이고, R3은 수소이거나,
R1은 메톡시이고, R2는 수소이고, R3은 트리플루오로메틸이다.
또 다른 실시양태에서, 라퀴니모드는 습성 노화 관련 황반변성의 치료를 위한 약제의 제조를 위해 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 타스퀴니모드는 습성 노화 관련 황반변성의 치료를 위한 약제의 제조를 위해 사용된다. 또 다른 실시양태에서, ABR-215174는 습성 노화 관련 황반변성의 치료를 위한 약제의 제조를 위해 사용된다. 또 다른 실시양태에서, ABR-215691은 습성 노화 관련 황반변성의 치료를 위한 약제의 제조를 위해 사용된다.
항목
1. 안구 질병 또는 안구 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (IX)에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물:
화학식 (IX)
상기 식에서,
R1은 수소, 하이드록시, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는 수소 및 C1-C4 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 또는 비닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3은 수소, 하이드록시, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R4는 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, 단지 R3이 플루오로 및 클로로로부터 선택되는 경우에만 R4는 플루오로 및 클로로로부터 선택되고,
R5는 수소 또는 하이드록시이고,
R6은 메틸 또는 수소이다.
2. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (VIII)에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고:
화학식 (VIII)
상기 식에서,
R1은 수소, 하이드록시, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는 수소 및 C1-C4 알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 비닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3은 수소, 하이드록시, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R4는 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, 단지 R3이 플루오로 및 클로로로부터 선택되는 경우에만 R4는 플루오로 및 클로로로부터 선택되는, 사용하기 위한 조성물.
3. 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (VII)에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고:
화학식 (VII)
상기 식에서,
R1은 메톡시 또는 하이드록시이고,
R2는 메틸 또는 수소이고,
R3은 트리플루오로메틸이고,
R5는 수소 또는 하이드록시이고,
R6은 메틸 또는 수소인, 사용하기 위한 조성물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (VI)에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고:
화학식 (VI)
상기 식에서,
R1은 클로로이고,
R2는 에틸 또는 수소이고,
R3은 수소 또는 하이드록시이고,
R5는 수소 또는 하이드록시이고,
R6은 메틸 또는 수소인, 사용하기 위한 조성물.
5. 안구 질병 또는 안구 장애의 치료에 사용하기 위한, 5'-클로로-1-에틸-1'-메틸-2'H-스피로[인돌린-3,3'-퀴놀린]-2,2',4'(1'H)-트리온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 조성물.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
라퀴니모드,
5-클로로-N-에틸-4-하이드록시-N-(4-하이드록시페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5-클로로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5-클로로-N-에틸-4-하이드록시-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5-클로로-N-에틸-4,8-디하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5-클로로-N-에틸-4,7-디하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5-클로로-N-에틸-4,6-디하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5-클로로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-N-비닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
5-클로로-N-에틸-4-하이드록시-N-(4-하이드록시페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
N-에틸-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
타스퀴니모드,
4-하이드록시-5-메톡시-N-메틸-2-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
4,5-디하이드록시-N,1-디메틸-2-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
4,6-디하이드록시-5-메톡시-N,1-디메틸-2-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드,
4,7-디하이드록시-5-메톡시-N,1-디메틸-2-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드, 및
4,8-디하이드록시-5-메톡시-N,1-디메틸-2-옥소-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 사용하기 위한 조성물.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고:
화학식 (I)
상기 식에서,
R1은 클로로이고, R2는 에틸 또는 수소이고, R3은 수소이거나,
R1은 메톡시이고, R2는 메틸 또는 수소이고, R3은 트리플루오로메틸인, 사용하기 위한 조성물.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 라퀴니모드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 사용하기 위한 조성물.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 타스퀴니모드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 사용하기 위한 조성물.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 사용하기 위한 조성물:
화학식 (IV)
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 사용하기 위한 조성물:
화학식 (V)
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 질병 또는 안구 장애가 각막 신혈관신생, 홍채 신혈관신생, 모양체 신혈관신생, 각막 판누스, 맥락막 신혈관신생, 망막 신혈관신생, 습성 노화 관련 황반변성, 증식성 당뇨망막병증, 미숙아 망막병증, 및 허혈성 망막병증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 사용하기 위한 조성물.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 질병 또는 안구 장애가 각막 신혈관신생, 홍채 신혈관신생, 모양체 신혈관신생, 및 각막 판누스로 이루어진 군으로부터 선택되는, 사용하기 위한 조성물.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 질병 또는 안구 장애가 각막 신혈관신생인, 사용하기 위한 조성물.
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 질병 또는 안구 장애가 증식성 당뇨망막병증, 미숙아 망막병증, 및 허혈성 망막병증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 사용하기 위한 조성물.
16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 질병 또는 안구 장애가 증식성 당뇨망막병증인, 사용하기 위한 조성물.
17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 질병 또는 안구 장애가 미숙아 망막병증인, 사용하기 위한 조성물.
18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 질병 또는 안구 장애가 허혈성 망막병증인, 사용하기 위한 조성물.
19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 질병 또는 안구 장애가 맥락막 신혈관신생, 망막 신혈관신생, 및 습성 노화 관련 황반변성으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 사용하기 위한 조성물.
20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 질병 또는 안구 장애가 맥락막 신혈관신생인, 사용하기 위한 조성물.
21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 질병 또는 안구 장애가 망막 신혈관신생인, 사용하기 위한 조성물.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 질병 또는 안구 장애가 습성 노화 관련 황반변성인, 사용하기 위한 조성물.
22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 질병 또는 안구 장애가 포도막염 또는 결막염이 아닌, 사용하기 위한 조성물.
23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 질병 또는 안구 장애가 안구의 과도한 혈관신생과 관련된, 사용하기 위한 조성물.
24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 혈관신생 억제제, 예컨대 애플리베르셉트와의 조합을 포함하거나 이와 조합하여 투여되는, 사용하기 위한 조성물.
25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 하나 이상의 VEGF 억제제와 조합하여 투여되는, 사용하기 위한 조성물.
26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 하나의 VEGF 억제제와 조합하여 투여되는, 사용하기 위한 조성물.
27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 하나 이상의 VEGF 억제제를 추가로 포함하는, 사용하기 위한 조성물.
28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 하나의 VEGF 억제제를 추가로 포함하는, 사용하기 위한 조성물.
29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, VEGF 억제제가 애플리베르셉트, 라니비주맙, 베바시주맙, 브롤루시주맙, 아비시파르 페골, 콘베르셉트 및 파리시맙로 이루어진 군으로부터 선택되는, 사용하기 위한 조성물.
30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, VEGF 억제제가 애플리베르셉트, 라니비주맙, 베바시주맙, 및 브롤루시주맙로 이루어진 군으로부터 선택되는, 사용하기 위한 조성물.
31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, VEGF 억제제가 애플리베르셉트인, 사용하기 위한 조성물.
32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, VEGF 억제제가 라니비주맙인, 사용하기 위한 조성물.
33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, VEGF 억제제가 베바시주맙인, 사용하기 위한 조성물.
34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, VEGF 억제제가 브롤루시주맙인, 사용하기 위한 조성물.
35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, VEGF 억제제가 아비시파르 페골인, 사용하기 위한 조성물.
36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, VEGF 억제제가 콘베르셉트인, 사용하기 위한 조성물.
37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, VEGF 억제제가 파리시맙인, 사용하기 위한 조성물.
38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와의 조합을 포함하거나 이와 조합하여 투여되는, 사용하기 위한 조성물.
39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 경로가 국소, 경구, 유리체내, 결막하, 안구후, 전방내, 또는 전신인, 사용하기 위한 조성물.
40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 경로가 국소인, 사용하기 위한 조성물.
41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 경로가 경구인, 사용하기 위한 조성물.
42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 경로가 유리체내인, 사용하기 위한 조성물.
43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 경로가 결막하인, 사용하기 위한 조성물.
44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 경로가 안구후인, 사용하기 위한 조성물.
45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 경로가 전방내인, 사용하기 위한 조성물.
46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 경로가 전신인, 사용하기 위한 조성물.
47. 습성 노화 관련 황반변성을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 (IX)에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
화학식 (IX)
상기 식에서,
R1은 수소, 하이드록시, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는 수소 및 C1-C4 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 또는 비닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3은 수소, 하이드록시, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R4는 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, 단지 R3이 플루오로 및 클로로로부터 선택되는 경우에만 R4는 플루오로 및 클로로로부터 선택되고,
R5는 수소 또는 하이드록시이고,
R6은 메틸 또는 수소이다.
48. 안구 질병 또는 안구 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 (IX)에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도:
화학식 (IX)
상기 식에서,
R1은 수소, 하이드록시, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는 수소 및 C1-C4 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 또는 비닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3은 수소, 하이드록시, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R4는 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, 단지 R3이 플루오로 및 클로로로부터 선택되는 경우에만 R4는 플루오로 및 클로로로부터 선택되고,
R5는 수소 또는 하이드록시이고,
R6은 메틸 또는 수소이다.
실시예 1: 레이저-유도 맥락막 신혈관신생 랫트 모델에서 맥락막 신혈관신생의 억제
연구 설계
마흔여덟(48) 마리의 브라운 노르웨이 착색 랫트를 여덟(8)마리씩 여섯(6)개 그룹으로 나누었다. 0일째 오른쪽 안구에 532 nm 아르곤 레이저 광응고기(75 μm 크기의 반점 여섯(6)개, 150 mW, 0.1초)를 이용하여 맥락막 신혈관신생을 유도하였다. 시험항목을 ChNV 유도 직후 0일(D0)부터 21일(연구의 마지막 날)까지 경구 투여에 의해 1일 2회 또는 점적에 의해 1일 3회 투여하였다. 신혈관신생 유도 직후 0일부터 21일까지 대조군(비히클)을 1일 3회 점적하였고, 참조 항목(올리브 오일 중 덱사메타손)을 매일 경구 투여하였다. 하이델베르그의 망막 혈관조영술(HRA)을 사용하여 14 및 21일째에 오른쪽 안구에서 안저 신혈관을 평가하였다. 병변 크기를 생체내 기간이 끝날 때 이소렉틴(Isolectin)-B4로 표지된 맥락막 플랫마운트에서 결정하였다.
신혈관신생의 유도
0일째에, 자일라진(xylazine)(5 mg/kg) 및 케타민(ketamine)(25 mg/kg)의 혼합물을 근육내 주사하여 동물을 마취시켰다. 오른쪽 안구의 동공을 0.5% 트로피카미드(tropicamide) 한 방울을 점적하여 확장시켰다. 그런 다음, 여섯(6)개의 맥락막 화상(75 μm 반점 크기)을 아르곤 레이저 광응고기(532 nm, 150 mW, 0.1초 지속 시간)를 사용하여 주 혈관 가지 사이에 시신경 주위에 콘택트 렌즈(contact lens)로 슬릿 램프(slit-lamp)를 통해 수행하였다. 레이저 치료시 기포가 발생하여 브루흐막의 파열이 확인되었다.
투여 경로 및 방법
시험, 대조군 또는 참조 항목을 0일(유도 직후)부터 21일(연구 종료)까지 점적(각각 10 μL) 또는 경구 경로(1 mL/kg)에 의해 국소 투여하였다. 시험 및 대조군 항목을 1일 3회(점적) 및 1일 2회(경구 투여) 투여하였다. 참조 항목을 경구 경로로 1일 1회 투여하였다.
체중
모든 동물의 체중을 연구 시작 전에 기록하고 이후 매주 1회 기록하였다.
플루오레세인 혈관조영술
14일 및 21일째에 HRA(하이델베르크의 망막혈관조영기(Heidelberg's Retinal Angiograph))를 사용하여 형광 혈관 조영술을 수행했다. 마취(ChNV 유도에 사용된 동일한 혼합) 및 동공 확장 후 26-G 인슐린 주사기를 사용하여 10% 소듐 플루오레세인 250 μL/100 g(체중)을 피하 주사하고 염료 주입 10분 후 플루오레세인 사진을 기록했다.
플루오레세인 혈관조영술에 의한 평가
혈관 조영술 상의 플루오레세인 누출을 마스킹된 방식으로 2명의 검사자에 의해 평가하고 다음과 같이 등급을 지정하였다:
점수 0, 누출 없음;
점수 1, 약간 염색됨;
점수 2, 적당히 염색됨;
스코어 3, 강하게 염색됨.
특정 병변에 할당된 두 점수가 일치하지 않는 경우, 더 높은 점수를 분석에 사용하였다.
데이터 처리
Mann-Whitney U 테스트 또는 적절한 통계 모델을 사용한 통계 분석을 각 동물로부터 HRA에 의해 시각화된 병변의 점수 및 플랫마운팅된 제제의 점수에 대해 수행하였다.
동물 거동 및 치사율
모든 동물의 일반적인 거동 및 외모를 원 데이터에서 관찰하고 기록하였다. 특별한 징후는 관찰되지 않았으며 동물의 일반적인 거동과 외모는 정상이었다. 모든 동물은 예정된 안락사까지 생존했다.
동물 체중
동물 체중을 유도 및 치료(기준선) 전에 기록한 다음 일주일에 한 번 기록했다. 동물 체중은 기준선에서 정상 범위 내에 있었다: 166 내지 202 g(최소 - 최대, n = 48). 21일째에는 시험 항목과 대조군 항목 사이에 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 참조 항목(덱사메타손)으로 처리된 동물은 연구 기간 동안 21%의 체중 감소를 보였다. 이 손실은 경구 투여된 코르티코스테로이드의 예상되는 부작용이다.
혈관조영술 평가
플루오레세인 혈관조영술(FA)의 등급은 각 병변에 대한 형광 강도를 기반으로 하였다. 각 치료 그룹에 대해 결과는 시점당 그룹 평균 점수로 표시하였다. 표 1은 14일 및 21일째에 10분에 기록된 FA의 평가를 요약한다(n=그룹당 동물, 오른쪽 안구). Kruskall-Wallis 테스트에 이어 Mann & Whitney U 다중 비교 테스트를 사용하여 개별 강도 점수의 중앙값에 대한 통계 분석을 수행했으며, 이를 각 테스트, 대조군 또는 참조 그룹을 비교하는데 사용하였다.
[표 1]
치료 그룹별 FA 평가. (per os = 경구)
결론
14일 및 21일째에 평가된 반점의 63% 및 66%가 각각 비히클 처리 동물에서 누출되었고, 이는 ChNV의 형성 및 지속성을 나타낸다. 그러나, 라퀴니모드의 매일 국소 투여는 혈관 누출을 효과적으로 감소시키며, 이는 라퀴니모드가 ChNV에 효과적으로 대응하고 있음을 나타낸다.
실시예 2: VEGF 및 bFGF 유도된 신혈관신생의 억제
신혈관신생 영역의 평가 방법
신혈관신생의 면적은 다음 식을 사용하여 측정할 수 있다:
면적 = 0.2 · VL · CH · π
상기 식에서, 용기 길이(VL) 및 연속 원주 영역(시계 시간 = CH)은 도 1에 정의된 대로 측정된다.
VEGF 유도된 각막 혈관신생의 라퀴니모드에 의한 치료
혈관신생의 유도를 위해 히드론 펠렛을 자극제(VEGF) 및 결합제(수크랄페이트(sucralfate))로부터 제조하였다.
6 내지 8주령의 CR 암컷 C57BL/6 마우스 53마리를 90 mg/kg의 펜토바르비탈(pentobarbital)로 복강내 마취하여 수술을 위해 준비했다. 각막 혈관신생을 한쪽 안구의 절개된 각막 주머니에 펠렛을 삽입하여 유도하였다. 안구 자극이나 감염의 징후를 주의 깊게 모니터링했다.
DI(탈이온수), 비히클(DDW = 이중 증류수) 및 아바스틴(양성 대조군) 중 라퀴니모드의 투여량을 펠렛을 포함하는 안구에 직접 적용하였다. 혈관신생을 8일째에 측정하였다. 치료 요법은 표 2에 나와 있다. 결과는 표 3 및 도 2에 나와 있다.
[표 2]
VEGF에 의한 각막 혈관신생의 유도 및 라퀴니모드의 후속 투여를 위한 치료 요법.
* mg/kg
laqui. = 라퀴니모드
veh. = 비히클
avas. = 아바스틴
VEGF에 의해 유도된 혈관신생의 치료는 라퀴니모드의 투여시 투여량 의존적 효과를 나타내었다: 저 투여량(0.5 mg/kg, bid, 그룹 4)은 어떠한 억제도 제공하지 않았다. 빈도를 증가시키면 억제가 거의 제공되지 않았다(0.5 mg/kg, qid, 그룹 6, 8% 억제). 하루에 소수(2.5 mg/kg, bid, 그룹 5, 46% 억제) 및 다수(2.5 mg/kg, qid, 그룹 7, 50% 억제) 투여량 모두에서 투여량 증가에 의해 혈관신생의 우수한 억제가 제공되었다.
bFGF 유도된 각막 혈관신생의 라퀴니모드에 의한 치료
혈관신생의 유도를 위한 수소 펠렛을 자극제(bFGF) 및 결합제(수크랄페이트)로부터 제조하였다.
6 내지 8주령의 CR 암컷 C57BL/6 마우스 47마리를 90 mg/kg의 펜토바르비탈로 복강내 마취하여 수술을 위해 준비했다. 각막 혈관신생을 한쪽 안구의 절개된 각막 주머니에 펠렛을 삽입하여 유도하였다. 안구 자극이나 감염의 징후를 주의 깊게 모니터링했다.
DI(탈이온수), 비히클(DDW = 이중 증류수) 및 아바스틴(양성 대조군) 중 라퀴니모드의 투여량을 펠렛을 포함하는 안구에 직접 적용하였다. 혈관신생을 6일째에 측정하였다. 치료 요법은 표 4에 나와 있다. 결과는 표 5 및 도 3에 나와 있다.
[표 4]
bFGF에 의한 각막 혈관신생의 유도 및 라퀴니모드의 후속 투여를 위한 치료 요법.
* mg/kg
laqui. = 라퀴니모드
veh. = 비히클
결론
bFGF에 의해 유도된 혈관신생의 치료는 라퀴니모드 투여시 투여량 의존적 효과를 나타내었다: 저 투여량(0.5 mg/kg, bid, 그룹 4)은 혈관신생의 11%를 억제하였고, 더 고 투여량(2.5 mg/kg, bid, 그룹 5)은 혈관 생성을 35% 억제했다. 투여 빈도를 증가시키면 억제가 더욱 개선되었으며, 다수의 저 투여량(0.5 mg/kg, qid, 그룹 6)이 소수의 고 투여량(그룹 5)과 유사한 억제(37%)를 제공했다. 1일 다수의 대 투여량(2.5 mg/kg, qid, 그룹 7)이 혈관신생을 더욱 억제(56%)했다.
실시예 3: 라퀴니모드 및 ABR-215174는 LPS-활성화된 미세아교세포-유도된 인간 망막 미세혈관 내피 세포 관 형성에 영향을 미친다
방법
다음 실험 그룹이 연구에 포함되었다:
그룹 1: 대조군(비히클, 0.1% DMSO)
그룹 2: 술포라판(10 μM, 양성 대조군, 항혈관신생 효과)
그룹 3: 애플리베르셉트("Eylea" 40 μg/ml, 양성 대조군, 부분적 항혈관신생 효과)
그룹 4: ABR-215174(0.1 μM)
그룹 5: ABR-215062(10 μM)
인간 망막 미세혈관 내피 세포(HRMEC)를 Neuromics(Cat# HEC09, Lot# 2872)에서 구입하고 AlphaBiocoat 코팅 T25 플라스크의 37℃ 5% CO2에서 내피 성장 인자(Cat# EKG001, Lot# EGK00125)가 보충된 내성장 배지(Cat# EKG001, Lot# EKG0011902269)에서 제조사의 지침에 따라 배양하였다.
뇌로부터의 1차 인간 미세아교세포를 Celprogen(Cat# 37089-01, Lot# 1614454-01)에서 구입하고 37℃ 5% CO2에서 폴리-L-리신(PLL, 50 mg/ml) 코팅된 T25 플라스크에서 10% 표준 소 태아 혈청(Neuromics, Lot# 042P20)이 보충된 항생제(Cat# M37089-01, Lot# 2010089205-03)가 포함된 미세아교세포 완전 성장 배지에서 배양하였다.
인간 미세아교세포를 PLL 코팅된 세포 배양 삽입물(Sarstedt, Cat# 83.3932.040) 상에 103,000 세포/cm2로 시딩하였다. 미세아교세포를 미세아교세포 완전 성장 배지에서 다음 농도를 사용하여 지질다당류(LPS) 활성화 전에 24시간 동안 연구 화합물, 애플리베르셉트 및 비히클로 처리하였다:
비히클(0.1% DMSO)
애플리베르셉트(Eylea®, 40 g/ml), 0.1% DMSO
ABR-215174(0.1 μM), 0.1% DMSO
ABR-215062(10 μM), 0.1% DMSO
미세아교세포와 HRMEC의 공동 배양 방법은 문헌[Ding et al. 2018 (Ding X, Gu R, Zhang M, Ren H, Shu Q, Xu G, Wu H. Microglia enhanced the angiogenesis, migration and proliferation of co-cultured RMECs. BMC Ophthalmol. 2018,18(1):249. doi: 10.1186/s12886-018-0886-z. PMID: 30223824; PMCID: PMC6142340) and Ji Cho et al. 2019 (Ji Cho M, Yoon SJ, Kim W, Park J, Lee J, Park JG, Cho YL, Hun Kim J, Jang H, Park YJ, Lee SH, Min JK. Oxidative stress-mediated TXNIP loss causes RPE dysfunction. Exp Mol Med. 2019 Oct 15;51(10):1-13. doi: 10.1038/s12276-019-0327-y. PMID: 31615975; PMCID: PMC6802648)]에 기재된 프로토콜로부터 변형된다. 미세아교세포를 FBS가 없는 미세아교세포 완전 성장 배지에서 LPS(100 ng/ml)로 활성화시켰으며 24시간 동안 새로 제조된 연구 화합물, Eylea 및 비히클을 동시에 처리했다. HRMEC를 공동 배양하기 전에 24시간 동안 기저 내성장 배지에서 인큐베이션하였다.
HRMEC를 Matrigel® 코팅된 24-웰 플레이트(42,000 세포/cm2)에 시딩하고 기본 내성장 배지에서 새로 제조된 연구 화합물, 애플리베르셉트 및 술포라판으로 동시에 처리하였다:
비히클(0.1% DMSO)
술포라판(10M), 0.1% DMSO
애플리베르셉트 (Eylea®, 40 μg/ml), 0.1% DMSO
ABR-215174(0.1 μM), 0.1% DMSO
ABR-215062(10 μM), 0.1% DMSO
LPS를 포함하는 미세아교세포 삽입물의 배지를 기저 내성장 배지에서 상응하는 새로 제조된 연구 화합물, 애플리베르셉트 및 술포라판으로 대체하였다. 활성화된 미세아교세포를 포함하는 삽입물을 HRMEC를 포함하는 24웰로 옮겼다. 공동 배양물을 +37℃ 5% CO2에서 인큐베이션하고, 30분 동안 칼세인-AM(5 μM)으로 염색하고, 형광 현미경(Leica Thunder 3D Tissue Imager, Leica Microsystems)을 사용하여 이미지화했다.
이미지를 ImageJ(NIH 공개 도메인)용 AngioTool 소프트웨어(문헌[Zudaire E, Gambardella L, Kurcz C, Vermeren S (2011) A Computational Tool for Quantitative Analysis of Vascular Networks. PLOS ONE 6(11): e27385. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0027385)])를 사용하여 분석하였다. 총 관 면적, 관 길이, 밀도, 열공성 및 분기 지수(접합 및 말단의 수)를 정량화했다.
다음 판독값에 대해 AngioTool 소프트웨어(NIH, Bethesda, MD; 공개 도메인에서 사용 가능)를 사용하여 이미지를 분석했다: 평균 혈관 길이, 총 혈관 길이, 혈관 면적, 혈관 면적 백분율, 총 접합 수, 접합 밀도, 총 말단 수, 평균 열공성. 길이 및 면적 측정을 위해 원 데이터를 mm 또는 μm(및 mm2 또는 μm2)로 그래프화했다. 각 판독값에 대한 원 데이터를 Dunnett의 다중 비교 사후 테스트와 함께 일반 일원 ANOVA에 의해 그래프화하고 분석하였다.
효과 크기를 각 값에서 비히클 그룹의 평균을 뺀 다음 술포라판 그룹에 대한 평균이 최대 효과 크기(100%)와 동일하고 비히클의 경우 효과 크기 없음(0%)과 동일하도록 술포라판(양성 대조군) 조건으로 데이터를 정규화하여 계산했다. 효과 크기 데이터를 Dunn의 다중 비교 사후 검정과 함께 비모수 Kruskal-Wallis 분석으로 분석하였다.
결과 및 결론
술포라판과 비히클 그룹 사이의 평균 혈관 길이에 대한 정규화된 효과 크기의 차이는 통계적 유의도에 도달했다(도 4). 시험 화합물 ABR215174(88.2% 효과 크기)는 비히클과 비교하여 평균 혈관 길이에 대한 효과 크기가 상당히 증가했다. Eylea(18% 효과 크기) 및 시험 화합물 ABR215062(53% 효과 크기)의 효과 크기는 통계적으로 유의하지는 않지만 평균 혈관 길이에 대한 효과 크기가 증가하는 경향이 있다.
술포라판은 혈관신생의 방지를 위한 공지되고 잘 적용된 양성 대조군이기 때문에, 이러한 결과는 시험 화합물 ABR215174 및 ABR215062가 또한 혈관신생을 방지하는데 사용될 수 있음을 나타낸다.
실시예 4: 단일요법과 비교한, 라퀴니모드 또는 ABR-215174를 혈관신생 억제제와 조합할 때, 예를 들어 애플리베르셉트, (Eylea®), LPS-활성화된 미세아교세포-유도된 인간 망막 미세혈관 내피 세포 관 형성에 대한 부가 효과
미세아교세포, 특히 활성화된 미세아교세포는 망막 미세혈관 구조에서 혈관신생 및 혈관 기능 지혈 유지에 중요한 역할을 한다(문헌[Ding et al 2018]). 인간 망막 미세혈관 내피 세포(HRMEC) 및 뇌로부터의 인간 미세아교세포의 공동 배양을 사용하여 신혈관신생에 관해 라퀴니모드, 타스퀴니모드, ABR-215174 또는 ABR-215691와 같은 본 개시내용의 화합물의 효과를 평가할 수 있는 것으로 고려된다. 아래에 설명된 것과 같은 방법을 사용할 수 있다.
방법
이 연구는 실질적으로 실시예 3에 요약된 바와 같이 수행될 수 있다.
관 형성 분석
문헌[Ding et al. 2018 (Ding et al. BMC Ophthalmology (2018) 18:249)]에 기재된 바와 같이, 관 형성 분석을 Matrigel로 코팅된 24웰 플레이트 웰을 사용하거나 96웰에서 수행한다: 96웰 플레이트를 37℃에서 30분 동안 50 μL/웰 Matrigel로 코팅한다. 24시간 동안 미세아교세포와 공동 배양한 후, HRMEC를 100 μL 배지에서 1.5 Х 104 세포/웰로 Matrigel에 시딩한다. 일정 시간, 예를 들어 4시간 후, 관 형성이 관찰되고 이를 현미경(Leica Microsystems)으로 사진이 찍는다. ImageJ(NIH 공개 도메인)용 Angiotool 플러그인(문헌[Zudaire et al., 2011, PLoS one, 6, 11, e27385])을 사용하여 이미지를 분석한다. 총 관 면적, 관 길이, 밀도, 열공성 및 분기 지수(접합 및 말단의 수)를 정량화한다.
결과 및 결론
라퀴니모드 1 및 10 μM 또는 ABR-215174 0.01 및 0.1 μM과 같은 본 개시내용의 화합물을 애플리베르셉트 (30 nM)와 조합할 때, 단일요법으로 사용된 각 화합물과 비교하여 명확한 부가 효과가 나타날 것으로 고려된다.
Claims (20)
- 각막 신혈관신생(corneal neovascularisation), 홍채 신혈관신생(neovascularisation of the iris), 모양체 신혈관신생(neovascularisation of the ciliary body), 각막 판누스(corneal pannus), 맥락막 신혈관신생(choroidal neovascularisation), 망막 신혈관신생(retinal neovascularisation), 습성 노화 관련 황반변성(wet age-related macular degeneration), 증식성 당뇨망막병증(proliferative diabetic retinopathy), 미숙아 망막병증(retinopathy of prematurity), 및 허혈성 망막병증(ischemic retinopathy)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 안구 질병(eye disease) 또는 안구 장애(eye disorder)의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물:
[화학식 (I)]
상기 식에서,
R1은 클로로이고,
R2는 에틸 또는 수소이고,
R3은 수소이다. - 제1항에 있어서, 화합물이 라퀴니모드(laquinimod), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 사용하기 위한 조성물.
- 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 사용하기 위한 조성물:
[화학식 (IV)]
.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 질병 또는 안구 장애가 각막 신혈관신생, 홍채 신혈관신생, 모양체 신혈관신생, 및 각막 판누스로 이루어진 군으로부터 선택되는, 사용하기 위한 조성물.
- 제4항에 있어서, 안구 질병 또는 안구 장애가 각막 신혈관신생인, 사용하기 위한 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 질병 또는 안구 장애가 증식성 당뇨망막병증, 미숙아 망막병증, 및 허혈성 망막병증로 이루어진 군으로부터 선택되는, 사용하기 위한 조성물.
- 제6항에 있어서, 안구 질병 또는 안구 장애가 증식성 당뇨망막병증인, 사용하기 위한 조성물.
- 제6항에 있어서, 안구 질병 또는 안구 장애가 미숙아 망막병증인, 사용하기 위한 조성물.
- 제6항에 있어서, 안구 질병 또는 안구 장애가 허혈성 망막병증인, 사용하기 위한 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 질병 또는 안구 장애가 맥락막 신혈관신생, 망막 신혈관신생, 및 습성 노화 관련 황반변성로 이루어진 군으로부터 선택되는, 사용하기 위한 조성물.
- 제10항에 있어서, 안구 질병 또는 안구 장애가 맥락막 신혈관신생인, 사용하기 위한 조성물.
- 제10항에 있어서, 안구 질병 또는 안구 장애가 망막 신혈관신생인, 사용하기 위한 조성물.
- 제10항에 있어서, 안구 질병 또는 안구 장애가 습성 노화 관련 황반변성인, 사용하기 위한 조성물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 혈관신생 억제제, 예컨대 애플리베르셉트(aflibercept)와의 조합을 포함하거나 이와 조합하여 투여되는, 사용하기 위한 조성물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 VEGF 억제제와의 조합을 포함하거나 이와 조합하여 투여되는, 사용하기 위한 조성물.
- 제15항에 있어서, VEGF 억제제가 애플리베르셉트, 라니비주맙(ranibizumab), 베바시주맙(bevacizumab), 브롤루시주맙(brolucizumab), 아비시파르 페골(abicipar pegol), 콘베르셉트(conbercept) 및 파리시맙(faricimab)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 사용하기 위한 조성물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와의 조합을 포함하거나 이와 조합하여 투여되는, 사용하기 위한 조성물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 경로는 국소, 경구, 유리체내, 결막하, 안구후(retrobulbar), 전방내(intracameral), 또는 전신인, 사용하기 위한 조성물.
- 각막 신혈관신생, 홍채 신혈관신생, 모양체 신혈관신생, 각막 판누스, 맥락막 신혈관신생, 망막 신혈관신생, 습성 노화 관련 황반변성, 증식성 당뇨망막병증, 미숙아 망막병증, 및 허혈성 망막병증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 안구 질병 또는 안구 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체(subject)에 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
화학식 (I)
상기 식에서,
R1은 클로로이고,
R2는 에틸 또는 수소이고,
R3은 수소이다. - 각막 신혈관신생, 홍채 신혈관신생, 모양체 신혈관신생, 각막 판누스, 맥락막 신혈관신생, 망막 신혈관신생, 습성 노화 관련 황반변성, 증식성 당뇨망막병증, 미숙아 망막병증, 및 허혈성 망막병증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 안구 질병 또는 안구 장애의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도:
화학식 (I)
상기 식에서,
R1은 클로로이고,
R2는 에틸 또는 수소이고,
R3은 수소이다.
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