ES2921360T3 - Compuestos para el tratamiento de enfermedades oculares asociadas a una vascularización excesiva - Google Patents

Compuestos para el tratamiento de enfermedades oculares asociadas a una vascularización excesiva Download PDF

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Abstract

La presente invención se relaciona con los compuestos para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la vascularización excesiva del ojo, como, por ejemplo, la neovascularización corneal, la neovascularización del iris, la neovascularización del cuerpo ciliar, el pannus corneal, la neovascularización coroidal, la neovascularización retinal, la edad húmeda, la edad húmeda, la edad húmeda, - Degeneración macular relacionada, retinopatía diabética proliferativa, retinopatía de prematuridad y retinopatía isquémica. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos para el tratamiento de enfermedades oculares asociadas a una vascularización excesiva
Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos y a composiciones para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno asociado a una vascularización excesiva del ojo, tal como, por ejemplo, neovascularización corneal, neovascularización del iris, neovascularización del cuerpo ciliar, paño corneal, neovascularización coroidea, neovascularización retiniana, degeneración macular senil húmeda, retinopatía diabética proliferativa, retinopatía del prematuro y retinopatía isquémica.
Antecedentes
Laquinimod y tasquinimod
El laquinimod y tasquinimod, compuestos de quinolin-3-carboxamida de segunda generación, se han desarrollado como inmunomoduladores orales previstos para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM) recidivante y el cáncer de próstata metastásico sin tratamiento previo con quimioterapia (CPRCm), respectivamente.
La eficacia y seguridad del laquinimod se han evaluado en estudios clínicos de fase 1-3 y este tiene un perfil de seguridad clínica bien establecido basado en más de 14000 pacientes por años de exposición a dosis diarias de hasta 0,6 mg en pacientes con EM recidivante. Los datos del programa de desarrollo clínico en la EM han demostrado un beneficio clínico constante en la tasa de recidiva anual, el criterio de valoración ampliamente usado en la EM recidivante. El tratamiento con laquinimod también da lugar a determinados indicadores de evolución de discapacidad. La eficacia y la seguridad del tasquinimod se han evaluado en estudios de fase 2 y 3 controlados con placebo aleatorizados a nivel mundial. La evolución de la enfermedad (criterio de valoración principal) se retrasó significativamente con el tratamiento con tasquinimod en los estudios de fase 2 y 3.
ABDEL-RAHMAN M H ET AL.: "Investigation of the potential utility of a linomide analogue for treatment of choroidal neovascularization", EXPERIMENTAL EYE RESEARCH, ACADEMIC PRESS LTD, LONDON, vol. 91, n.° 6, 1 de diciembre de 2010, páginas 837-843, divulgan un análogo de linomida, es decir, N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxil-2-oxoquinolin-3-carboxamida, Lin05, para el tratamiento de la neovascularización coroidea.
Trastornos oculares
Muchas enfermedades y trastornos oculares no tienen síntomas tempranos. Estos pueden ser indoloros y es posible que el paciente no perciba cambios en su visión hasta que la enfermedad esté bastante avanzada. Por lo tanto, la prevención, el tratamiento y/o el retraso de la evolución de tales enfermedades o trastornos es primordial.
La Degeneración Macular Senil (DMS) es una enfermedad devastadora que afecta a personas mayores de 60 años. Esta es la principal causa de pérdida de visión grave e irreversible en el mundo desarrollado. La enfermedad provoca daños en la visión aguda y central. La visión central es necesaria para ver los objetos con claridad y para las tareas diarias frecuentes, tales como leer y conducir. La DMS afecta a la mácula, la parte central de la retina que permite al ojo ver detalles finos. Hay dos formas de DMS: húmeda y seca.
La DMS seca se produce cuando la mácula adelgaza con el paso del tiempo como parte del proceso de envejecimiento, lo que hace que la visión central se vuelva gradualmente borrosa. La forma seca es más frecuente y representa el 70-90 % de los casos de DMS y evoluciona más lentamente que la forma húmeda. Con el paso del tiempo, a medida que disminuye la función de la mácula, la visión central se pierde gradualmente en el ojo afectado. La DMS seca generalmente afecta a los dos ojos. Uno de los primeros signos más frecuentes de la DMS seca son las drusas.
La forma exudativa ("húmeda") o neovascular de la DMS (DMS húmeda) provoca la pérdida de visión debido a un crecimiento anómalo de los vasos sanguíneos (neovascularización coroidea) en la coriocapilar, a través de la membrana de Bruch, lo que finalmente conduce a la extravasación de sangre y proteínas por debajo de la mácula. La hemorragia, la extravasación y las cicatrices de estos vasos sanguíneos pueden provocar el desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina y daños irreversibles en los fotorreceptores y una rápida pérdida de visión si no se trata.
Sumario
Como se ha descrito anteriormente, es muy deseable un tratamiento para una enfermedad o un trastorno ocular asociado a una vascularización excesiva, tal como la degeneración macular senil húmeda. Tal tratamiento podría posiblemente prevenir o reducir el daño a los tejidos oculares, tales como la mácula, lo que mejoraría seriamente el pronóstico para los sujetos que padecen tales enfermedades o trastornos oculares.
Las referencias a los métodos de tratamiento en la presente descripción se han de interpretar como referencias a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para el diagnóstico).
La presente divulgación se refiere a una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno ocular asociado a una vascularización excesiva del ojo. Los inventores de la presente divulgación han descubierto sorprendentemente que el tratamiento de la vascularización inducida de los tejidos oculares daba lugar a la reducción de la vascularización de la córnea o la coroides. Más específicamente, los inventores han descubierto sorprendentemente que las composiciones que comprenden los compuestos de la invención suprimen la neovascularización coroidea en un modelo de rata con neovascularización coroidea inducida por láser. Los inventores también han descubierto un efecto sorprendente en el tratamiento de la neovascularización estimulada por el factor de crecimiento en un modelo de ratón, donde las composiciones que comprenden los compuestos de la invención pudieron reducir el área de vascularización. Estos hallazgos permiten una forma completamente nueva de abordar el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados a una vascularización excesiva del ojo, lo que podría conducir posiblemente a un mejor pronóstico para los pacientes que padecen enfermedades, tales como neovascularización corneal, neovascularización del iris, neovascularización del cuerpo ciliar, paño corneal, neovascularización coroidea, neovascularización retiniana, degeneración macular senil húmeda, retinopatía diabética proliferativa, retinopatía del prematuro y retinopatía isquémica.
Por tanto, la presente solicitud proporciona una composición que comprende un compuesto según la fórmula (I) o la fórmula (IV) para su uso como se reivindica actualmente.
Figure imgf000003_0001
R1 es cloro, R2 es etilo y R3 es hidrógeno, o
R1 es cloro, R2 es hidrógeno y R3 es hidrógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno ocular.
Un aspecto específico de la divulgación proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula
Figure imgf000003_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno ocular como se reivindica actualmente.
Un aspecto específico de la presente divulgación proporciona una composición que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en el compuesto de fórmula (II) o de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno ocular como se reivindica.
Descripción de los dibujos
Figura 1: Fotografía de un ojo de ratón con vascularización claramente visible. El gráfico superpuesto ilustra cómo se mide la longitud del vaso (LV) promedio desde los vasos limbares hacia el gránulo y la zona circunferencial continua (en horas de reloj = HR).
Figura 2: Inhibición de la vascularización corneal inducida por el VEGF. Laquin. = laquinimod. Avastin 5 mg/kg proporciona una inhibición del 100 % (referencia). La dosis de laquinimod 0,5 mg/kg 2vd no proporciona inhibición. La dosis de laquinimod 2,5 mg/kg 2vd proporciona una inhibición del 46 %. La dosis de laquinimod 0,5 mg/kg 4vd proporciona una inhibición del 8 %. La dosis de laquinimod 2,5 mg/kg 4vd proporciona una inhibición del 50 %.
Figura 3: Inhibición de la vascularización corneal inducida por el bFGF. Laquin. = laquinimod. Sutent 40 mg/kg proporciona una inhibición del 80 %. La dosis de laquinimod 0,5 mg/kg 2vd proporciona una inhibición del 11 %. La dosis de laquinimod 2,5 mg/kg 2vd proporciona una inhibición del 35 %. La dosis de laquinimod 0,5 mg/kg 4vd proporciona una inhibición del 37 %. La dosis de laquinimod 2,5 mg/kg 4vd proporciona una inhibición del 56 %.
Figura 4: Tamaño del efecto normalizado sobre la longitud del vaso promedio. Los datos se normalizaron de forma que el vehículo tiene un tamaño del efecto promedio del 0 % y el sulforafano de control positivo tiene un tamaño del efecto promedio del 100 %. Eylea tendía a aumentar el tamaño del efecto (tamaño del efecto del 18 %). En comparación con el vehículo, el compuesto de prueba ABR215174 (tamaño del efecto del 88,2 %) aumenta significativamente el tamaño del efecto. El compuesto de prueba ABR215062 tendía a aumentar el tamaño del efecto (tamaño del efecto del 53 %).
Descripción detallada
Definiciones
Por "laquinimod" o "ABR-215062" se entiende un compuesto químico de fórmula (II):
Figure imgf000004_0001
Por "ABR-215174" se entiende fenilamida del ácido 5-cloro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxílico, es decir, un compuesto de fórmula (IV):
Figure imgf000004_0002
Por "vascularización" y "neovascularización" se entiende un proceso mediante el que se forman nuevos vasos sanguíneos. En el presente documento, "vascularización" y "neovascularización" se usan indistintamente.
Como se usa en el presente documento, "vascularización del ojo" es sinónimo de neovascularización ocular.
Por "vascularización excesiva" se entiende un suceso en donde la vascularización se produce a un grado que es perjudicial para el funcionamiento normal del tejido afectado. Tales vascularización excesiva se produce durante o como efecto de enfermedades oculares o trastornos oculares, tales como neovascularización corneal, neovascularización del iris, neovascularización del cuerpo ciliar, paño corneal, neovascularización coroidea, retinopatía diabética proliferativa, retinopatía del prematuro, retinopatía isquémica, neovascularización retiniana y degeneración macular senil húmeda.
En el contexto de la presente divulgación, se considera que las expresiones "una enfermedad o un trastorno ocular asociado a una vascularización excesiva del ojo" y "una enfermedad o un trastorno ocular asociado a la vascularización del ojo" significan cualquier enfermedad o trastorno ocular que los expertos en la materia consideran que está causado por la vascularización de uno o más tejidos del ojo, y/o que esta tiene lugar, p. ej., cuando dicha vascularización es perjudicial para el funcionamiento normal del tejido afectado. Tales enfermedades o trastornos pueden conducir a la pérdida de la visión.
Por "tratamiento" generalmente se entiende que incluye prohibir, prevenir, restringir y ralentizar, detener o invertir la evolución o la gravedad de una enfermedad o un trastorno ocular.
En relación con la vascularización, se considera que el término "grado" significa la gravedad de la vascularización. Tal grado de vascularización se puede evaluar usando varios parámetros medibles diferentes, tales como el área de vascularización, la cantidad de vasos en el área vascularizada, la longitud de los vasos en el área vascularizada o el grosor de los vasos en el área vascularizada.
Por "vehículo de laquinimod" se entiende un vehículo usado para laquinimod. El vehículo no contiene laquinimod.
Por "VEGF" (siglas del inglés Vascular Endothelial Growth Factor) se entiende el factor de crecimiento endotelial vascular. En los mamíferos, la familia de VEGF comprende cinco miembros, concretamente, VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D y factor de crecimiento placentario (siglas PGF del inglés Placental Growth Factor). El VEGF estimula las respuestas celulares al unirse al receptor de VEGF (VEGFR).
Por "bFGF" (siglas del inglés basic Fibroblast Growth Factor) se entiende el factor de crecimiento de fibroblastos básico.
Compuestos y composiciones para su uso
En una realización de la presente divulgación, se proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000005_0001
en donde:
R1 es cloro, R2 es etilo y R3 es hidrógeno, o
R1 es cloro, R2 es hidrógeno y R3 es hidrógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno ocular como se reivindica actualmente.
En una realización adicional de la presente divulgación, se proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es cloro, R2 es etilo y R3 es hidrógeno, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno ocular como se reivindica.
El nombre común del compuesto en donde R1 es Cl, R2 es etilo y R3 es H es laquinimod.
En una realización, se proporciona un método para tratar una enfermedad o un trastorno ocular, comprendiendo dicho método administrar una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula (I):
Figure imgf000005_0002
R1 es cloro, R2 es etilo y R3 es hidrógeno, o
R1 es cloro, R2 es hidrógeno y R3 es hidrógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
En una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto según la fórmula (I),
Figure imgf000006_0001
R1 es cloro, R2 es etilo y R3 es hidrógeno,
o
R1 es cloro, R2 es hidrógeno y R3 es hidrógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno ocular como se reivindica.
Los metabolitos de laquinimod incluyen los formados por la desetilación de anilina. Los ejemplos específicos de metabolitos de laquinimod incluyen:
5-cloro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-N-fenil-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamida.
Una realización preferida de la divulgación proporciona el metabolito de laquinimod 5-cloro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-N-fenil-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamida (fenilamida del ácido 5-cloro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxílico, ABR-215174).
En una realización preferida de la presente divulgación, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en laquinimod y fenilamida del ácido 5-cloro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxílico (compuesto de fórmula (IV)).
Una realización de la presente divulgación proporciona una composición que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en el compuesto de fórmula (II) o de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno ocular, en donde dicha enfermedad o trastorno ocular se asocia a una vascularización excesiva del ojo.
Una realización de la presente divulgación proporciona un método para tratar una enfermedad o un trastorno ocular como se reivindica actualmente, comprendiendo dicho método administrar, a un sujeto que lo necesite, una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en el compuesto de fórmula (II) o de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización de la presente divulgación proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en el compuesto de fórmula (II) o de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno ocular como se reivindica actualmente.
Vascularización excesiva de tejidos oculares
La presente divulgación se refiere al tratamiento de una enfermedad o un trastorno ocular asociado a una vascularización excesiva del ojo. Tal vascularización se puede producir en respuesta a estímulos externos en el ojo, tales como estrés excesivo. La vascularización también se puede producir como resultado natural de la edad. La vascularización de determinados tejidos oculares puede ser perjudicial para la vista. El ojo consiste en muchos tejidos diferentes, tales como la córnea, el iris, el cuerpo ciliar, la coroides, la retina o la mácula. Cada uno de estos tejidos puede estar sujeto a vascularización.
En una realización de la presente divulgación, se proporciona un compuesto para el tratamiento de un sujeto, en donde el sujeto padece vascularización de la córnea, el iris, el cuerpo ciliar, la coroides, la retina o la mácula.
En una realización de la presente divulgación, se proporciona un compuesto para el tratamiento de un sujeto, en donde el sujeto padece vascularización de un tejido en la parte anterior del ojo, tal como la córnea, el iris o el cuerpo ciliar. Resulta importante que la córnea sea transparente para que la vista funcione. Por lo tanto, la vascularización de la córnea es perjudicial para la vista de una persona. Por tanto, en una realización preferida, la presente divulgación proporciona una composición que comprende un compuesto de la divulgación para el tratamiento de la neovascularización corneal.
En una realización de la presente divulgación, la enfermedad o el trastorno ocular se selecciona del grupo que consiste en neovascularización corneal, neovascularización del iris, neovascularización del cuerpo ciliar, paño corneal, neovascularización coroidea, neovascularización retiniana, degeneración macular senil húmeda, retinopatía diabética proliferativa, retinopatía del prematuro y retinopatía isquémica.
En una realización de la descripción, la enfermedad o el trastorno ocular está asociado a una vascularización excesiva del ojo. En una realización de la presente divulgación, la enfermedad o el trastorno ocular es neovascularización corneal, neovascularización del iris, neovascularización del cuerpo ciliar, paño corneal, neovascularización coroidea, neovascularización retiniana, degeneración macular senil húmeda, retinopatía diabética proliferativa, retinopatía del prematuro o retinopatía isquémica asociada a una vascularización excesiva del ojo.
La retinopatía es un daño en la retina, que puede causar un deterioro de la visión. La retinopatía se puede referir a una enfermedad vascular retiniana o un daño en la retina causado por un flujo sanguíneo anómalo. Por tanto, en una realización de la presente divulgación, se proporciona un compuesto para el tratamiento de un sujeto, en donde el sujeto padece retinopatía diabética proliferativa, retinopatía del prematuro o retinopatía isquémica. La diabetes es una causa frecuente de retinopatía y la retinopatía diabética es una de las principales causas de ceguera en personas en edad laboral. Por tanto, en una realización de la presente divulgación, se proporciona una composición que comprende un compuesto de la divulgación para el tratamiento de un sujeto, en donde el sujeto padece retinopatía diabética proliferativa.
En una realización de la presente divulgación, se proporciona un compuesto para el tratamiento de un sujeto, en donde el sujeto padece vascularización de un tejido en la parte posterior del ojo, tal como la coroides, la retina o la mácula. La finalidad de la retina es recibir la luz que el cristalino ha enfocado, convertir la luz en señales neuronales y enviar estas señales al cerebro para el reconocimiento visual. Por lo tanto, cualquier alteración de la retina, tal como la vascularización, puede afectar a la vista de una persona. Por tanto, en una realización preferida de la presente divulgación, se proporciona una composición que comprende un compuesto de la divulgación para el tratamiento de un sujeto que padece neovascularización retiniana.
La mácula es el área central de la retina. La mácula es responsable de la visión central, de alta resolución y en color, que es posible con buena luz. El daño a la mácula producirá la pérdida de la visión central, lo que puede afectar gravemente a la capacidad de una persona para leer y reconocer rostros. Por tanto, en la realización más preferida de la presente divulgación, se proporciona una composición que comprende un compuesto de la divulgación para el tratamiento de un sujeto que padece vascularización de la mácula. La vascularización de la mácula también se conoce como degeneración macular senil húmeda. Por tanto, en la realización más preferida de la presente divulgación, se proporciona una composición que comprende un compuesto de la divulgación para el tratamiento de un sujeto que padece degeneración macular senil húmeda. En una realización de la presente divulgación, la degeneración macular senil húmeda está asociada a una vascularización excesiva del ojo.
En una realización preferida de la divulgación, la expresión "una enfermedad o un trastorno ocular asociado a una vascularización excesiva del ojo" no comprende uveítis ni conjuntivitis.
Administración de las composiciones divulgadas junto con inhibidores del VEGF
El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) estimula la formación de vasos sanguíneos. Los inhibidores del VEGF tienen el potencial de reducir la vascularización de los tejidos al unirse al VEGF. Como alternativa, los inhibidores del VEGF pueden afectar a la actividad del VEGF al unirse al receptor del VEGF.
Las composiciones de la divulgación se pueden administrar en combinación con un inhibidor del VEGF para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno ocular, tales como los asociados a una vascularización excesiva del ojo. Tal tratamiento combinado es posiblemente más eficaz para tratar la enfermedad o el trastorno ocular que las composiciones de la divulgación y/o el inhibidor del VEGF solo. Por tanto, en una realización de la presente divulgación, una enfermedad o un trastorno ocular se trata mediante la administración de una composición de la divulgación en combinación con la administración de un inhibidor del VEGF.
Los inhibidores del VEGF comprenden anticuerpos, fragmentos derivados de anticuerpos, proteínas recombinantes y proteínas de fusión recombinantes, tales como aflibercept, ranibizumab, bevacizumab, brolucizumab, abicipar pegol, conbercept y faricimab. Por tanto, en una realización de la presente divulgación, una enfermedad o un trastorno ocular se trata mediante la administración de una composición de la divulgación en combinación con la administración de aflibercept, ranibizumab, bevacizumab, brolucizumab, abicipar pegol, conbercept o faricimab. En una realización preferida, una enfermedad o un trastorno ocular se trata mediante la administración de una composición de la divulgación en combinación con la administración de aflibercept, ranibizumab, bevacizumab o brolucizumab.
La proteína recombinante aflibercept (Eylea) tiene afinidad por el VEGF-A, el VEGF-B y el PGF. Se ha demostrado que este inhibidor del VEGF es eficaz en el tratamiento de la DMS húmeda. En una realización preferida de la presente divulgación, una enfermedad o un trastorno ocular se trata mediante la administración de una composición de la divulgación en combinación con la administración de aflibercept.
El fragmento de anticuerpo monoclonal ranibizumab tiene afinidad por el VEGF-A. Se sabe que este fragmento de anticuerpo es eficaz en el tratamiento de la DMS húmeda. En una realización de la presente divulgación, una enfermedad o un trastorno ocular se trata mediante la administración de una composición de la divulgación en combinación con la administración de ranibizumab.
Bevacizumab (Avastin) es un anticuerpo basado en IgG1 que se une al VEGF-A. Se ha demostrado que bevacizumab es eficaz para el tratamiento de la DMS húmeda. Por tanto, en una realización de la presente divulgación, una enfermedad o un trastorno ocular se trata mediante la administración de una composición de la divulgación en combinación con la administración de bevacizumab.
Brolucizumab es un fragmento de anticuerpo mc (monocatenario) que tiene afinidad por el VEGF-A. En una realización de la presente divulgación, una enfermedad o un trastorno ocular se trata mediante la administración de una composición de la divulgación en combinación con la administración de bevacizumab.
El péptido abicipar pegol es un inhibidor conocido del VEGF-A. En una realización de la presente divulgación, una enfermedad o un trastorno ocular se trata mediante la administración de una composición de la divulgación en combinación con la administración de abicipar pegol.
Conbercept es una proteína de fusión recombinante con afinidad por el VEGF-A. Por tanto, en una realización de la presente divulgación, una enfermedad o un trastorno ocular se trata mediante la administración de una composición de la divulgación en combinación con la administración de conbercept.
El anticuerpo monoclonal biespecífico faricimab modula la actividad tanto de la angiopoyetina-2 como del VEGF-A. Por tanto, en una realización de la presente divulgación, una enfermedad o un trastorno ocular se trata mediante la administración de un compuesto de la divulgación en combinación con faricimab.
En una realización de la presente divulgación, la composición de la divulgación comprende o se administra en combinación con un inhibidor de la angiogénesis. En una realización específica de la divulgación, el inhibidor de la angiogénesis es aflibercept.
En una realización de la presente divulgación, una composición que comprende un compuesto de la divulgación se puede administrar a un sujeto que lo necesite a través de una vía tópica, oral, intravítrea, subconjuntival, retrobulbar, intracameral o sistémica.
En el tratamiento de una enfermedad o un trastorno que está muy localizado en una parte del cuerpo, tal como una enfermedad o un trastorno ocular, puede resultar ventajoso administrar un producto farmacéutico dirigido contra esa enfermedad o trastorno a través de una vía que garantice que dicho fármaco se localice principalmente en el sitio de la enfermedad o del trastorno. Por tanto, en una realización preferida de la presente divulgación, se puede administrar una composición que comprenda un compuesto de la divulgación a un sujeto que lo necesite a través de una vía tópica, intravítrea, subconjuntival, retrobulbar o intracameral.
En una realización de la divulgación, la composición de la divulgación se administra de manera que efectúe la administración sistémica de la composición. En una realización adicional de la divulgación, la administración de la composición de la divulgación es la administración oral.
En el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno, en donde dicha enfermedad o trastorno requiere la administración frecuente de dosis de un producto farmacéutico a un sujeto, puede resultar ventajoso si el fármaco se formula de manera que permita la autoadministración. La persona experta en la materia sabrá qué tipos de formulaciones son adecuados para la autoadministración.
Como se indica en el presente documento, las composiciones de la invención se pueden administrar en combinación con un inhibidor del VEGF. Por tanto, en una realización, la composición de la presente divulgación y el inhibidor del VEGF están comprendidos dentro de la misma formulación y, por lo tanto, se administran simultáneamente.
El tratamiento combinado descrito en el presente documento no se limita a las composiciones que comprenden tanto un compuesto de la divulgación como un inhibidor del VEGF. Por el contrario, el compuesto de la invención y el inhibidor del VEGF se pueden administrar como formulaciones diferentes. La elección de administrar el compuesto de la divulgación y el inhibidor del VEGF como formulaciones distintas podría estar motivada porque el compuesto de la divulgación y el inhibidor del VEGF tienen diferentes pautas posológicas preferidas. Por ejemplo, puede resultar ventajoso administrar el compuesto de la divulgación con frecuencia, tal como diaria o semanalmente, mientras que el inhibidor del VEGF es mejor administrarlo con poca frecuencia, tal como cada pocos meses. La elección de administrar el compuesto de la divulgación y el inhibidor del VEGF como formulaciones distintas también podría estar motivada porque el compuesto de la divulgación y el inhibidor del VEGF no son adecuados para el mismo tipo de vía de administración. Por ejemplo, el compuesto de la divulgación podría ser especialmente adecuado para un tipo de vía de administración, tal como administración tópica, mientras que el inhibidor del VEGF podría ser adecuado para un segundo tipo de vía de administración, tal como inyección intravítrea. Por tanto, en una realización, el compuesto de la divulgación y el inhibidor del VEGF están comprendidos dentro de diferentes formulaciones, en donde las formulaciones se administran a diferentes frecuencias. En otra realización, el compuesto de la divulgación y el inhibidor del VEGF están comprendidos dentro de diferentes formulaciones, en donde las formulaciones se administran empleando diferentes vías de administración.
Los inhibidores del VEGF normalmente se administran como inyecciones intravítreas para el tratamiento de enfermedades o trastornos oculares, tales como los asociados a la vascularización del ojo. Las inyecciones intravítreas se realizan a menudo en un hospital o en la consulta de un médico de cabecera. Las inyecciones intravítreas para el tratamiento de enfermedades asociadas a la vascularización del ojo se administran normalmente a una frecuencia de algunos meses, tal como, por ejemplo, cada mes, cada 3 meses o cada 6 meses. Las inyecciones intravítreas se administran con anestesia local. Los efectos adversos de la inyección intravítrea incluyen aumento de la presión en el ojo, moscas volantes, inflamación, hemorragia, arañazos en la córnea, daños en la retina o en los nervios circundantes e infección. Además, la necesidad de acudir a un médico de cabecera o a un hospital cada pocos meses para que se realice la inyección puede resultar incómoda y las personas que reciben inyecciones intravítreas pueden encontrar la experiencia desagradable e incómoda. El tratamiento tópico con un compuesto de la divulgación antes, durante o en el período de tiempo entre inyecciones intravítreas con inhibidores del VEGF puede prolongar el período antes de que se necesiten inyecciones adicionales del VEGF. Por tanto, en una realización de la presente divulgación, el tratamiento tópico de una enfermedad o un trastorno ocular, tales como los asociados a la vascularización excesiva del ojo, con una composición que comprende el compuesto de la divulgación hace que las inyecciones intravítreas con un inhibidor del VEGF se necesiten con menos frecuencia que si las inyecciones intravítreas del inhibidor del VEGF se hubieran empleado solas. Además, en una realización, el compuesto de la divulgación y el inhibidor del VEGF están comprendidos dentro de diferentes composiciones en donde la administración de la composición que comprende el compuesto de la divulgación efectúa el tratamiento de la enfermedad o el trastorno ocular y reduce la frecuencia requerida de la inyección intravítrea del inhibidor del VEGF.
T ratamiento
En una realización de la presente divulgación, se proporciona una composición que comprende un compuesto de la presente divulgación. En una realización adicional, se proporciona una composición que comprende un compuesto de la presente divulgación y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Existen diferentes vías para la administración de productos farmacéuticos en el ojo. Por ejemplo, se pueden administrar medicamentos por vía tópica en el ojo. Por tanto, en una realización, una composición que comprende un compuesto de la presente divulgación se administra por vía tópica en el ojo. La persona experta en la materia sabrá qué tipos de vías de administración son adecuados para la administración en el ojo.
En una realización de la divulgación, una composición que comprende un compuesto de la presente divulgación se administra por vía oral.
Una realización de la presente divulgación proporciona un método para tratar la degeneración macular senil húmeda en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto una composición que comprende un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000009_0001
R1 es cloro, R2 es etilo y R3 es hidrógeno,
o
R1 es cloro, R2 es hidrógeno y R3 es hidrógeno.
En una realización adicional, la presente divulgación proporciona un método para tratar la degeneración macular senil húmeda en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar a dicho sujeto laquinimod. En otra realización más, la presente divulgación proporciona un método para tratar la degeneración macular senil húmeda, comprendiendo dicho método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de ABR-215062. En otra realización más, la presente divulgación proporciona un método para tratar la degeneración macular senil húmeda, comprendiendo dicho método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de ABR-215174.
Por tanto, en una realización de la presente invención, un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000010_0001
R1 es cloro, R2 es etilo y R3 es hidrógeno,
o
R1 es cloro, R2 es hidrógeno y R3 es hidrógeno,
se usa para el tratamiento de la degeneración macular senil húmeda. En otra realización, el laquinimod se usa para el tratamiento de la degeneración macular senil húmeda. En otra realización más, ABR-215174 se usa para el tratamiento de la degeneración macular senil húmeda.
Ejemplo 1: Supresión de la neovascularización coroidea en un modelo de rata con neovascularización coroidea inducida por láser
Diseño del estudio
Cuarenta y ocho (48) ratas pigmentadas noruegas marrones se dividieron en seis (6) grupos de ocho (8) animales. La neovascularización coroidea se indujo usando un fotocoagulador láser de argón de 532 nm (seis (6) puntos con un tamaño de 75 pm a 150 mW durante 0,1 s) en los ojos derechos el día 0. El artículo de prueba se administró tres veces al día mediante instilación o dos veces al día mediante administración oral desde el día 0 (D0) justo después de la inducción de la NVcor hasta el día 21 (último día del estudio). El artículo de control (vehículo) se instiló tres veces al día y el artículo de referencia (Dexametasona en aceite de oliva) se administró diariamente por vía oral desde el día 0 justo después de la inducción de la neovascularización hasta el día 21. Los neovasos del fondo de ojo se evaluaron en los ojos derechos los días 14 y 21 usando un angiógrafo retiniano de Heidelberg (siglas HRA del inglés Heidelberg's Retinal Angiograph). El tamaño de la lesión se determinó en soportes planos de coroides marcados con Isolectina-B4 al final del período in vivo.
Inducción de neovascularización
El día 0, los animales se anestesiaron mediante una inyección intramuscular de una mezcla de xilazina (5 mg/kg) y ketamina (25 mg/kg). Las pupilas de los ojos derechos se dilataron mediante instilación de una gota de tropicamida al 0,5 %. Después, a través de una lámpara de hendidura, con una lente de contacto, se realizaron seis (6) quemaduras coroideas (tamaño de punto de 75 pm) alrededor del disco óptico, entre las ramificaciones del vaso principal, usando un fotocoagulador con láser de argón (532 nm; 150 mW; durante 0,1 s). La producción de una burbuja en el momento del tratamiento con láser confirmó la rotura de la membrana de Bruch.
Vía y método de administración
Los artículos de prueba, de control o de referencia se administraron por vía tópica mediante instilación (10 pl de cada uno) o por vía oral (1 ml/kg) desde el día 0 (justo después de la inducción) hasta el día 21 (finalización del estudio). Los artículos de prueba y de control se administraron tres veces al día (por instilación) y dos veces al día (por administración oral). El artículo de referencia se administró una vez al día por vía oral.
Pesos corporales
El peso corporal de todos los animales se registró antes de iniciar el estudio y, después, una vez a la semana.
Angiografía con fluoresceína
La angiografía con fluoresceína se realizó los días 14 y 21 usando un HRA (angiógrafo retiniano de Heidelberg). Después de la anestesia (con la misma mezcla que la usada para la inducción de la NVcor) y de la dilatación pupilar, se inyectaron, por vía subcutánea, 250 pl/100 g (peso corporal) de fluoresceína sódica al 10 %, usando una jeringa de insulina 26-G, y las fotografías de fluoresceína se registraron 10 minutos después de la inyección del colorante.
Evaluación mediante angiografía con fluoresceína
Dos examinadores evaluaron de manera oculta la extravasación de fluoresceína en los angiogramas y la calificaron de la siguiente manera:
puntuación 0, sin extravasación;
puntuación 1, tinción leve;
puntuación 2, tinción moderada;
puntuación 3, tinción fuerte.
Cuando las dos puntuaciones asignadas a una determinada lesión no coincidían, se usaba la puntuación más alta del análisis.
Procesamiento de datos
Se realizaron análisis estadísticos, usando la prueba de la U de Mann-Whitney o un modelo estadístico apropiado, sobre la puntuación de las lesiones de cada animal visualizadas mediante HRA y sobre la puntuación de las preparaciones en soporte plano.
Comportamiento y mortalidad de los animales
Se observó el comportamiento y el aspecto general de todos los animales y se anotó en los datos sin procesar. No se observó ninguna señal particular y el comportamiento y aspecto general de los animales eran normales. Todos los animales sobrevivieron hasta la eutanasia programada.
Peso corporal de los animales
Los pesos corporales de los animales se registraron antes de la inducción y del tratamiento (punto de partida) y, después, una vez a la semana. Los pesos corporales de los animales estaban dentro del intervalo normal en el punto de partida: 166 - 202 g (mín. - máx., n = 48). El día 21, no se observaron diferencias significativas entre los artículos de prueba y de control. Los animales tratados con el artículo de referencia (dexametasona) mostraron una pérdida de peso corporal del 21 % durante el estudio. Esta pérdida es un efecto adverso esperado de los corticoesteroides administrados por vía oral.
Evaluaciones de angiografía
La calificación de las angiografías con fluoresceína (AF) se basó en la intensidad de fluorescencia de cada lesión. En cada grupo de tratamiento, los resultados se expresaron como la puntuación media del grupo por punto temporal. La Tabla 1 resume la evaluación de la AF registrada a los 10 min los días 14 y 21 (n=8 animales por grupo, ojos derechos). Se realizó un análisis estadístico sobre la mediana de las puntuaciones de intensidad individuales, usando una prueba de Kruskall-Wallis, seguida de una prueba de comparación múltiple de la U de Mann y Whitney, que se usó para comparar cada grupo de prueba, de control o de referencia.
T l 1: Ev l i n AF r r r mi n . ví r l = v. .
Figure imgf000011_0001
Conclusión
Los días 14 y 21, el 63 % y el 66 % de los puntos evaluados presentaban extravasación en los animales tratados con vehículo, respectivamente, lo que indica la formación y la persistencia de NVcor. Sin embargo, la administración tópica diaria de laquinimod reduce eficazmente la extravasación vascular, lo que indica que el laquinimod contrarresta eficazmente la NVcor.
Ejemplo 2: Supresión de neovascularización inducida por VEGF y por bFGF
Método para la evaluación del área de neovascularización
El área de la neovascularización se puede medir usando la fórmula:
en donde la longitud del vaso (LV) y la zona circunferencial continua (en horas de reloj = HR) se miden como se define en la Figura 1.
Tratamiento con laquinimod de la vascularización corneal inducida por VEGF
Para inducir la vascularización, se prepararon gránulos de Hydron a partir de un estimulante (VEGF) y un aglutinante (sucralfato). Se prepararon para cirugía 53 ratones hembra CR C57BL/6 de 6 a 8 semanas de vida anestesiando con 90 mg/kg de pentobarbital, i.p. (por vía intraperitoneal). La vascularización de la córnea se indujo colocando un gránulo en un corte corneal en forma de bolsa (ccb) en un ojo. Se controlaron cuidadosamente los signos de irritación o infección ocular.
Se aplicaron dosis de laquinimod en agua DI (desionizada), vehículo (ABD = agua bidestilada) y avastin (control positivo) directamente en el ojo que contenía el gránulo. La vascularización se midió el día 8. El régimen de tratamiento se muestra en la Tabla 2. Los resultados se muestran en la Tabla 3 y en la Figura 2.
Tabla 2: Regímenes de tratamiento para la inducción de la vascularización corneal con VEGF y posterior administración de laquinimod.
Figure imgf000012_0001
T l : R l l r mi n l v l riz i n rn l in i r l VE F.
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000013_0001
El tratamiento de la vascularización inducida por el VEGF mostró un efecto dependiente de la dosis después de la administración de laquinimod: una dosis baja (0,5 mg/kg, 2vd, grupo 4) no proporcionó ninguna inhibición. El aumento de la frecuencia de la administración solo proporcionó una pequeña inhibición (0,5 mg/kg, 4vd, grupo 6, inhibición del 8 %). El aumento de la dosis proporcionó una buena inhibición de la vascularización, tanto con pocas (2,5 mg/kg, 2vd, grupo 5, inhibición del 46 %) como con muchas (2,5 mg/kg, 4vd, grupo 7, inhibición del 50 %) dosis al día.
Tratamiento con laquinimod de la vascularización corneal inducida por el bFGF
Para inducir la vascularización, se prepararon gránulos de Hydron a partir de un estimulante (bFGF) y un aglutinante (sucralfato). Se prepararon para cirugía 47 ratones hembra CR C57BL/6 de 6 a 8 semanas de vida anestesiando con 90 mg/kg de pentobarbital, i.p.. La vascularización de la córnea se indujo colocando un gránulo en un corte corneal en forma de bolsa (ccb) en un ojo. Se controlaron cuidadosamente los signos de irritación o infección ocular.
Se aplicaron dosis de laquinimod en agua DI (desionizada), vehículo (ABD = agua bidestilada) y avastin (control positivo) directamente en el ojo que contenía el gránulo. La vascularización se midió el día 6. El régimen de tratamiento se muestra en la Tabla 4. Los resultados se muestran en la Tabla 5 y en la Figura 3.
Tabla 4: Regímenes de tratamiento para la inducción de la vascularización corneal con bFGF y posterior administración de laquinimod.
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Tabla 5: Resultados del tratamiento de la vascularización corneal inducida por el bFGF
Figure imgf000013_0003
Conclusión
El tratamiento de la vascularización inducida por el bFGF mostró un efecto dependiente de la dosis después de la administración de laquinimod: una dosis baja (0,5 mg/kg, 2vd, grupo 4) inhibió el 11 % de la vascularización, mientras que una dosis más alta (2,5 mg/kg, 2vd, grupo 5) inhibió el 35 % de la vascularización. El aumento de la frecuencia de la dosis mejoró adicionalmente la inhibición, proporcionando muchas dosis bajas (0,5 mg/kg, 4vd, grupo 6) una inhibición similar (37 %) a la de pocas dosis grandes (grupo 5). Muchas dosis diarias grandes (2,5 mg/kg, 4vd, grupo 7) proporcionaron una inhibición incluso mayor (56 %) de la vascularización.
Ejemplo 3: Laquinimod y ABR-215174 tienen un efecto sobre la formación de tubos de células endoteliales microvasculares de retina humana inducida por microglía activada por LPS
Métodos
En el estudio, se incluyeron los siguientes grupos experimentales:
Figure imgf000014_0001
Se adquirieron células endoteliales microvasculares de retina humana (CEMRH) en Neuromics (n.° de catálogo HEC09, n.° de lote 2872) y se cultivaron según las instrucciones del fabricante en medios Endo-Growth (medios de crecimiento de células endoteliales) (n.° de catálogo EKG001, n.° de lote EKG0011902269) complementados con factor de crecimiento endotelial (n.° de catálogo EKG001, n.° de lote EGK00125) en matraces T25 recubiertos con AlphaBiocoat a 37 °C con CO2 al 5 %.
Se adquirió microglía primaria de cerebro humano en Celprogen (n.° de catálogo 37089-01, n.° de lote 1614454-01) y se cultivó en medios de crecimiento completo de microglía con antibióticos (n.° de catálogo M37089-01, n.° de lote 2010089205-03) complementados con suero bovino fetal estándar al 10 % (Neuromics, n.° de lote 042P20) en matraces T25 recubiertos con poli-L-lisina (PLL, 50 mg/ml) a 37 °C con CO2 al 5 %.
Se sembró microglía humana en insertos de cultivo celular recubiertos con PLL (Sarstedt, n.° de catálogo 83.3932.040) a 103000 células/cm2. La microglía se trató con los compuestos del estudio, aflibercept y vehículo, durante 24 horas antes de la activación del lipopolisacárido (LPS), usando las siguientes concentraciones en medios de crecimiento completo de microglía:
Vehículo (DMSO al 0,1 %)
Aflibercept (Eylea® , 40 g/ml), DMSO al 0,1 %
ABR-215174 (0,1 pM), DMSO al 0,1 %
ABR-215062 (10 pM), DMSO al 0,1 %
El método para los cocultivos de microglía y de las CEMRH se modificó a partir del protocolo descrito por Ding et al.
2018 (Ding X, Gu R, Zhang M, Ren H, Shu Q, Xu G, Wu H. Microglia enhanced the angiogenesis, migration and proliferation of co-cultured RMECs. BMC Ophthalmol. 2018,18(1):249. doi: 10.1186/s12886-018-0886-z. PMID: 30223824; PMCID: PMC6142340) y Ji Cho et al. 2019 (Ji Cho M, Yoon SJ, Kim W, Park J, Lee J, Park JG, Cho YL, Hun Kim J, Jang H, Park YJ, Lee s H , Min JK. Oxidative stress-mediated TXNIP loss causes RPE dysfunction. Exp Mol Med. 15 de octubre de 2019;51(10):1-13. doi: 10.1038/s12276-019-0327-y. PMID: 31615975; PMCID: PMC6802648). La microglía se activó con LPS (100 ng/ml) en medios de crecimiento completo de microglía sin FBS con tratamiento simultáneo de los compuestos de estudio recién preparados, Eylea y vehículo, durante 24 horas. Las CEMRH se incubaron en medios Endo-Growth basales durante 24 horas antes del cocultivo.
Las CEMRH se sembraron en una placa de 24 pocillos recubierta con Matrigel® (42000 células/cm2) y se trataron simultáneamente con los compuestos de estudio recién preparados, aflibercept y sulforafano, en medios Endo-Growth basales:
Vehículo (DMSO al 0,1 %)
Sulforafano (10 M), DMSO al 0,1 %
Aflibercept (Eylea® , 40 pg/ml), DMSO al 0,1 %
ABR-215174 (0,1 pM), DMSO al 0,1 %
ABR-215062 (10 pM), DMSO al 0,1 %
Los medios en los insertos de microglía que contenía LPS se reemplazaron por los correspondientes compuestos de estudio recién preparados, aflibercept y sulforafano, en medios Endo-Growth basales. Los insertos que contenían microglía activada se transfirieron a los 24 pocillos que contenían las CEMRH. Los cocultivos se incubaron a 37 °C con CO2 al 5 %, se tiñeron con calceína-AM (éster de acetoximetilo de calceína) (5 pM) durante 30 min y con un microscopio de fluorescencia (Leica Thunder 3D Tissue Imager, Leica Microsystems) se obtuvieron imágenes.
Las imágenes se analizaron usando el programa informático AngioTool (Zudaire E, Gambardella L, Kurcz C, Vermeren S (2011) A Computational Tool for Quantitative Analysis of Vascular Networks. PLOS ONE 6(11): e27385. https://doi.org/10.1371/joumal.pone.0027385) de ImageJ (dominio público de los NIH). Se cuantificaron el área total del tubo, la longitud del tubo, la densidad, la lagunaridad y el índice de ramificación (número de uniones y criterios de valoración).
Las imágenes se analizaron con el programa informático AngioTool (NIH, Bethesda, MD; disponible en el dominio público) para las siguientes lecturas: longitud de los vasos promedio, longitud de los vasos total, área del vaso, área porcentual de los vasos, número total de uniones, densidad de uniones, número total de criterios de valoración y lagunaridad media. Los datos sin procesar se representaron gráficamente en mm o pm (y en mm2 o pm2) para las mediciones de longitud y área. Los datos sin procesar de cada una de las lecturas se representaron gráficamente y se analizaron mediante ANOVA unidireccional habitual con la prueba a posteriori de comparaciones múltiples de Dunnett. El tamaño del efecto se calculó restando la media del grupo tratado con vehículo de cada valor y, después, normalizando los datos a la condición del sulforafano (control positivo), de manera que el promedio para el grupo tratado con sulforafano sea igual a un tamaño de efecto máximo (100 %) y para el tratado con vehículo sea igual a un tamaño sin efecto (0 %). Los datos del tamaño del efecto se analizaron mediante la prueba no paramétrica de Kruskal-Wallis, con la prueba a posteriori de comparaciones múltiples de Dunnett.
Resultados y conclusión
La diferencia entre el tamaño del efecto normalizado sobre la longitud del vaso promedio entre los grupos tratados con sulforafano y con vehículo alcanzó una importancia estadística (Figura 4). En comparación con el vehículo, el compuesto de prueba ABR215174 (tamaño del efecto del 88,2 %) aumentó significativamente el tamaño del efecto sobre la longitud del vaso promedio. Aunque el tamaño del efecto de Eylea (tamaño del efecto del 18 %) y del compuesto de prueba ABR215062 (tamaño del efecto del 53 %) no era estadísticamente significativo, tendía a aumentar el tamaño del efecto sobre la longitud del vaso promedio.
Dado que el sulforafano es un control positivo conocido y bien aceptado para la prevención de la angiogénesis, estos resultados indican que los compuestos de prueba ABR215174 y ABR215062 también se pueden usar para prevenir la angiogénesis.
Ejemplo 4: Efectos aditivos sobre la formación de tubos de células endoteliales microvasculares de retina humana inducida por microglía activada por LPS cuando se combina laquinimod o ABR-215174 con un inhibidor de la angiogénesis, tal como Aflibercept, (Eylea®), en comparación con monoterapias
La microglía, especialmente la microglía activada, desempeña funciones importantes en la angiogénesis y el mantenimiento de la hemostasia de la función vascular en la microvasculatura de la retina (Ding et al., 2018). Se contempla que se pueda usar un cocultivo de células endoteliales microvasculares de retina humana (CEMRH) y microglía de cerebro humano para evaluar los efectos de un compuesto de la divulgación, tal como laquinimod, tasquinimod, ABR-215174 o ABR-215691, sobre la neovascularización. Se puede usar un método tal como el que se indica a continuación.
Métodos
Este estudio se puede llevar a cabo sustancialmente como se indica en el Ejemplo 3.
Ensayo de formación de tubos
El ensayo de formación de tubos se realiza usando una placa de 24 pocillos recubierta con Matrigel o en 96 pocillos como describen Ding et al., 2018 (Ding et al., BMC Ophthalmology (2018) 18:249): Una placa de 96 pocillos se recubre con Matrigel 50 pl/pocillo a 37 °C durante 30 min. Después de cocultivar con microglía durante 24 h, se siembran CEMRH en el Matrigel a 1,5 * 104 células/pocillo en 100 pl de medio. Después de un período de tiempo, por ejemplo, 4 h, se observa la formación de tubos y se toman fotografías con un microscopio (Leica Microsystems). Las imágenes se analizan usando el complemento informático Angiotool (Zudaire et al., 2011, PLoS one, 6, 11, e27385) de ImageJ (dominio público de los NlH). Se cuantificaron el área total del tubo, la longitud del tubo, la densidad, la lagunaridad y el índice de ramificación (número de uniones y criterios de valoración).
Resultados y conclusión
Se contempla que al combinar un compuesto de la divulgación, tal como laquinimod 1 y 10 pM o ABR-2151740,01 y 0,1 pM, con Aflibercept (30 nM), se observará un claro efecto aditivo en comparación con cada compuesto usado como monoterapia.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende un compuesto según la fórmula (I):
Figure imgf000016_0001
R1 es cloro, R2 es etilo o hidrógeno y R3 es hidrógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno ocular seleccionado del grupo que consiste en degeneración macular senil húmeda, neovascularización corneal, neovascularización del iris, neovascularización del cuerpo ciliar, paño corneal, neovascularización coroidea, neovascularización retiniana, retinopatía diabética proliferativa, retinopatía del prematuro y retinopatía isquémica.
2. La composición para su uso según la reivindicación 1, en donde el compuesto es laquinimod, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. La composición para su uso según la reivindicación 1, en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (IV):
Figure imgf000016_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la enfermedad o el trastorno ocular se selecciona del grupo que consiste en neovascularización corneal, neovascularización del iris, neovascularización del cuerpo ciliar y paño corneal.
5. La composición para su uso según la reivindicación 4, en donde la enfermedad o el trastorno ocular es neovascularización corneal.
6. La composición para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la enfermedad o el trastorno ocular se selecciona del grupo que consiste en retinopatía diabética proliferativa, retinopatía del prematuro y retinopatía isquémica.
7. La composición para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la enfermedad o el trastorno ocular se selecciona del grupo que consiste en neovascularización coroidea, neovascularización retiniana y degeneración macular senil húmeda.
8. La composición para su uso según la reivindicación 7, en donde la enfermedad o el trastorno ocular es neovascularización coroidea.
9. La composición para su uso según la reivindicación 7, en donde la enfermedad o el trastorno ocular es neovascularización retiniana.
10. La composición para su uso según la reivindicación 7, en donde la enfermedad o el trastorno ocular es degeneración macular senil húmeda.
11. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición comprende o se administra en combinación con un inhibidor de la angiogénesis, tal como aflibercept.
12. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición comprende o se administra en combinación con un inhibidor del VEGF.
13. La composición para su uso según la reivindicación 12, en donde el inhibidor del VEGF se selecciona del grupo que consiste en aflibercept, ranibizumab, bevacizumab, brolucizumab, abicipar pegol, conbercept y faricimab.
14. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición comprende o se administra en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
15. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la vía de administración es tópica, oral, intravítrea, subconjuntival, retrobulbar, intracameral o sistémica.
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