JP2006524228A - カンナビノイド受容体リガンドおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、カンナビノイド受容体リガンド、特にCB1受容体アンタゴニストとしての2環式ピラゾイルおよびイミダゾリル化合物と、カンナビノイド受容体アンタゴニストにより変調される疾患、状態及び/又は障害を治療するためのその使用に関する。
肥満は、その増加する罹患率と関連する健康リスクのために、公衆衛生の重大な懸念である。一般に、肥満と過体重は、ボディ・マス指数(BMI)により定義され、これは、全体脂肪に相関して、疾患の相対リスクを評価する。BMI(kg/m2)は、体重(キログラム)を身長(メートル)の2乗で割ることによって計算する。過体重は、典型的には、25〜29.9kg/m2のBMIとして定義され、肥満は、典型的には、30kg/m2のBMIとして定義される。例えば、国立心臓、肺、血液研究所(National Heart, Lung, and Blood Institute)の「成人の過体重及び肥満の同定、評価、及び治療に関する臨床ガイドライン(Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults)」、エビデンスレポート、ワシントン、DC:米国保健社会福祉省、NIH公報番号98−4083(1998)を参照のこと。
肥満だけでなく、アルコール乱用の治療への未充足ニーズも存在する。アルコール中毒には、米国で約1,090万の男性と440万の女性が罹患している。1年あたり約100,000件の死亡がアルコール乱用又は依存症によるものとされている。アルコール中毒に関連した健康リスクには、運動制御及び意思決定の破綻、癌、肝疾患、先天性欠損、心臓病、薬物/薬物相互作用、膵炎、及び対人問題が含まれる。種々の研究は、内因性カンナビノイドの状態がエタノール摂取の制御に重要な役割を担うことを示唆している。内因性CB1受容体アンタゴニストのSR−141716Aは、ラット及びマウスにおいて、随意のエタノール摂取を阻止することが示された。Arnone, M., et al.「SR141716、中枢カンナビノイド(CB1)受容体のアンタゴニストによるショ糖及びエタノール摂取の選択阻害(Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors)」Psychopharmacol, 132, 104-106 (1997) を参照のこと。概説については、Hungund, B. L. and B. S. Basavarajappa,「アナンダミド及びカンナビノイド受容体はエタノール耐性に関与しているのか? 証拠に関する概説(Are Anandamide and Cannabinoid Receptors involved in Ethanol Tolerance? A Review of the Evidence)」Alcohol & Alcoholism. 35(2) 126-133, 2000 を参照のこと。
本発明は、カンナビノイド受容体リガンド(特にCB1受容体ンタゴニスト)として作用する式(I)または(II)の化合物
R0は1つ以上の置換基で置換されていてもよいアリール、または1つ以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール(好ましくはR0は置換フェニル、よりこの好ましくはハロ(好ましくはクロロまたはフロロ)、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル、ハロ置換(C1−C4)アルキル(好ましくはフルオロ置換アルキル)、およびシアノからなる群から独立的に選択される1〜3つの置換基で置換されたフェニル、最も好ましくは、R0は、2−クロロフェニル、2−フルオロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2−フルオロ−4−クロロ−フェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、または2,4−ジフルオロフェニルである)であり;
R1は、1つ以上の置換基で置換されていてもよいアリール、1つ以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、−CH=CH−R1a、または−CH2CH2−R1aであり、ここでR1aは水素または(C1−C8)アルキル、3〜8員部分または完全飽和炭素(複数)環、3〜6員部分または完全飽和ヘテロ環、アリール、ヘテロアリールから選択される化学基であり、ここで前記化学基は一つ以上の置換基で置換されていてもよい;
Xは結合であるか、または−C(R2a)(R2b)であり、ここでR2aおよびR2bはそれぞれ独立的に水素、(C1−C4)アルキル、またはハロ置換された(C1−C4)アルキル(好ましくは、R2aとR2bは共に水素)であり;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立的に水素、(C1−C4)アルキル、またはハロ置換された(C1−C4)アルキルであり;そして
R4は(C1−C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1−C4)アルキル、3〜8員部分または完全飽和炭素(複数)環、ヘテロアリール(C1−C3)アルキル、5−6員ラクトン、5−6員ラクタム、および3〜8員部分または完全飽和へテロ環からなる群から選択される化学基であり、ここで前記化学基は1つ以上の置換基で置換されていてもよい]、
その製剤的に許容される塩、前記化合物または前記塩のプロドラッグ、または前記化合物、前記塩または前記プロドラッグの溶媒和物または水和物を提供する。
R0a、R0b、R1bおよびR1cはそれぞれ独立的にハロ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル、ハロ置換(C1−C4)アルキル、またはシアノであり;
nおよびmはそれぞれ独立的に0、1または2である]、
それらの製剤的に許容される塩、前記化合物または前記塩のプロドラッグ、または前記化合物、前記塩または前記プロドラッグの溶媒和物または水和物が提供される。
より好ましくは、R0およびR1はそれぞれ独立的にクロロ、フロロ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル、フルオロ置換(C1−C4)アルキル)、およびシアノからなる群から独立的に選択される1〜2の置換基で置換されたフェニルであり;
最も好ましくは、R0は、2−クロロフェニル、2−フルオロフェニル、2、4−ジクロロフェニル、2−フルオロ−4−クロロ−フェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、または2、4−ジフルオロフェニルであり;そしてR1は4−クロロ−フェニル、4−シアノフェニルまたは4−フルオロフェニルである。
2−(2−クロロ−フェニル)−5−イソプロピル−3−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロール[3,4−c]ピラゾール−6−オン;2,3−ビス−(2−クロロ−フェニル)−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;2−(2−クロロ−フェニル)−5−イソプロピル−3−(4−メトキシメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;2−(2−クロロ−フェニル)−3−(2−フルオロ−フェニル)−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;2−(2−クロロ−フェニル)−5−イソプロピル−3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;2−(2−クロロ−フェニル)−3−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−イソプロピル−4−メチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;4−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;5−tert−ブチル−3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−シクロブチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−シクロヘキシル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;5−tert−ブチル−3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;3−(4−クロロ−フェニル)−5−シクロペンチル−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;3−(2−クロロ−フェニル)−2−(4−クロロ−フェニル)−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;3−(2−クロロ−フェニル)−2−(4−クロロ−フェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;3−(2−クロロ−フェニル)−2−(4−クロロ−フェニル)−5−シクロヘキシル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−3−(2−クロロ−フェニル)−2−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;2−(4−クロロ−フェニル)−5−シクロペンチル−3−(2−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;および2−(4−クロロ−フェニル)−5−シクロヘキシル−3−(2−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;それらの製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物が含まれる。
本明細書に使用する用語「アルキル」は、一般式CnH2n+1の炭化水素基を意味する。アルカン基は、直鎖でも分岐鎖でもよい。例えば、用語「(C1〜C6)アルキル」は、1〜6の炭素原子を含有する、1価、直鎖又は分岐鎖の脂肪族基を意味する(例、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、ネオペンチル、3,3−ジメチルプロピル、ヘキシル、2−メチルペンチル、等)。同様に、アルコキシ、アシル(例、アルカノイル)、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、及びアルキルチオ基のアルキル部分(即ち、アルキル成分)は、上記と同じ定義を有する。「随意に置換される」と示されるとき、アルカン基又はアルキル部分は、未置換でも、「置換」の定義において以下に列挙される置換基の群より独立して選択される1以上の置換基(ペルクロロ又はペルフルオロアルキルのようなハロゲン置換基の場合を除けば、一般的には、1〜3の置換基)で置換されてもよい。「ハロ置換アルキル」は、1以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する(例、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチル、等)。置換されるとき、アルカン基又はアルキル部分は、好ましくは、1〜3のフルオロ置換基、又は(C1〜C3)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C2〜C3)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、3〜6員複素環、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C3)アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、アミノカルボキシレート(即ち、(C1〜C3)アルキル−O−C(O)−NH−)、ヒドロキシ(C2〜C3)アルキルアミノ、又はケト(オキソ)より独立して選択される1又は2の置換基で、より好ましくは、1〜3のフルオロ基、又は(C1〜C3)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C6)アリール、6員へテロアリール、3〜6員複素環、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルアミノ、又はジ(C1〜C2)アルキルアミノより選択される1つの置換基で置換される。
用語「カンナビノイド受容体により変調される」又は「カンナビノイド受容体の変調」は、カンナビノイド受容体の活性化又は不活性化を意味する。例えば、リガンドは、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、又は部分アンタゴニストとして作用する場合がある。
用語「CB−1受容体」は、G−タンパク質結合タイプ1カンナビノイド受容体を意味する。
本発明は、カンナビノイド受容体ンタゴニストによって変調される病気、状態、および/または疾患の処置に有効な化合物およびその医薬組成物を提供する。
懸濁液剤は、本発明の化合物又は組合せに加えて、懸濁剤のような担体、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、又はこれら物質の混合物、等をさらに含んでよい。
一般に、赤肉沈着を高めて脂肪に対する赤肉の比を改善するのに有効な飲料水及び飼料は、本発明の化合物を十分量の動物飼料と混合することによって調製して、飼料又は飲料水中に約10−3〜約500ppmの化合物を提供する。
本発明の化合物、医薬組成物、又は組合せの有効量を含有するペレット剤は、本発明の化合物又は組合せをカーボワックス、カルナウバろう、等のような希釈剤と混合することによって調製することができて、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウムのような滑沢剤を、ペレット化方法を改善するために加えてよい。
他に特定しなければ、出発材料は、アルドリッチ・ケミカルズ社(ワイオミング州ミルウォーキー)、ランカスター・シンセシス社(ニューハンプシャー州ウィンダム)、アクロス・オルガニクス(ニュージャージー州フェアローン)、メイブリッジ・ケミカル・カンパニー社(コーンウォール、イギリス)、タイガー・サイエンティフィック(ニュージャージー州プリンストン)、及びアストラゼネカ・ファーマシューティカルズ(ロンドン、イギリス)のような市販の供給元より概ね入手可能である。
LiN(TMS)2− リチウムヘキサメチルジシラジド
PS−DIEA− ポリスチレン結合ジイソプロピルエチルアミン
AIBN− 2,2−アゾビスイソブチロニトリル
HOAt− 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロライド
NMRスペクトルは、Varian UnityTM400又は500(Varian社、カリフォルニア州パロアルトより入手可能)において、室温で、それぞれ400及び500MHz 1Hで記録した。化学シフトは、内部標準としての残留溶媒に対する百万分率(δ)で表す。ピークの形状を以下のように示す:s、一重項;d、二重項;t、三重項;q、四重項;m、多重項;br s、ブロード一重項;v br s、極ブロード一重項;br m、ブロード多重項;2s、2つの一重項。場合によっては、代表的な1H NMRピークのみを示す。
中間体1−(2−クロロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル (I−1a)の調製:
2−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−フェニル)−5−ホルミル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル (I−5e−2);
2−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−クロロ−フェニル)−5−ホルミル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル (I−5e−3)。
+APCI MS (M+1) 444.4.
+APCI MS (M+1) 414.0.
2−(2−クロロ−フェニル)−5−イソプロピル−3−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン (1A−1)の調製
CDCl3中での1HNMR (ppm) :
d6−DMSO 中での1HNMR (ppm):
3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−6−イソプロピル−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピラゾロ [3,4−c]ピリジン−7−オン (2A−1)の調製:
CDCl3中での1HNMR(ppm):
3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン (3A−1)の調製:
2−(4−クロロ−フェニル)−5−シクロペンチル−1−(2−フルオロ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン (4A−1)の調製:
2−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−クロロ−フェニル)−5−シクロペンチル−1, 5, 6, 7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−オン (5A−1)の調製:
3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−イソプロピル−4−メチル−4 5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3, 4−c]ピラゾール−6−オン (6A−1)の調製
3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−4, 5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3, 4−c]ピラゾール−6−オン (7A−1)の調製 7A−1
化合物7A−1の合成に関する上述の方法と類似の方法にて、市販されている適当な出発物質、当業者によく知られた方法で調製された適当な出発物質、または他の中間体についての上述のル−トと類似の様式で調製された適当な出発物質を使用して、表7にリストされた化合物を調製した。下にリストされた化合物は一般的には遊離塩基として単離されたが、(インビボ試験に供されたものは)インビボ試験の前にそれらの相当する塩酸塩に転換された。
3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−イソプロピル−2, 4,5, 6−テトラヒドロ−ピロロ[3, 4−c]ピラゾール (8A−1)の調製:
本発明における本発明の化合物の有用性は、下記に記載するプロトコールの少なくとも1つでの活性によって裏付けることができる。以下の頭字語を以下に記載するプロトコールにおいて使用する。
DMSO−ジメチルスルホキシド
EDTA−エチレンジアミン四酢酸
PBS−リン酸緩衝化生理食塩水
EGTA−エチレングリコール−ビス(β−アミノエチルエーテル)N,N,N’,N’−四酢酸
GDP−グアノシン二リン酸
sc−皮下
po−経口
ip−腹腔内
icv−脳室内
iv−静脈内
CB−1及びCB−2受容体結合特性とカンナビノイド受容体リガンドの薬理学的活性を決定するためのバイオアッセイ系は、Roger G. Pertwee「カンナビノイド受容体リガンドの薬理学(Pharmacology of Cannabinoid Receptor Ligands)」Current Medicinal Chemistry, 6, 635-664 (1990) 及びWO92/02640(米国特許出願番号07/564,075、1990年8月8日出願、参照により本明細書に組み込まれる)により記載されている。
PelFreeze脳(PelFreeze Biologicals,アーカンソー州ロジャースより入手可能)を切り刻み、組織調製緩衝液(5mM Tris HCl,pH=7.4及び2mM EDTA)に入れ、高速でポリトロン処理し、氷上で15分間保った。次いで、このホモジェネートを4℃で5分間、1,000xgでスピンした。上清を回収し、4℃で1時間、100,000XGで遠心分離した。次いで、ペレットを、使用する脳につき25mlのTME(25nM Tris,pH=7.4,5mM MgCl2,及び1mM EDTA)に再懸濁させた。タンパク質アッセイを実施して、200μlの組織(全量20μg)をアッセイ液へ加えた。
CB−1受容体cDNAでトランスフェクトしたヒト胚性腎293(HEK293)細胞(コネチカット大学の Debra Kendall 博士より入手)をホモジェナイゼーション緩衝液(10mM EDTA,10mM EGTA,10mM 重炭酸ナトリウム、プロテアーゼ阻害剤;pH=7.4)に採取し、Dounce Homogenizerでホモジェナイズした。次いで、このホモジェネートを4℃で5分間、1,000XGでスピンした。上清を回収し、4℃で20分間、25,000XGで遠心分離した。次いで、ペレットを10mlのホモジェナイゼーション緩衝液に再懸濁させて、4℃で20分間、25,000XGで再スピンした。最終ペレットを1mlのTME(5mM MgCl2及び1mM EDTAを含有する25mM Tris緩衝液(pH=7.4))に再懸濁させた。タンパク質アッセイを実施して、200μlの組織(全量20μg)をアッセイ液へ加えた。
CB−2cDNAでトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣−K1(CHO−K1)細胞(コネチカット大学の Debra Kendall 博士より入手)を組織調製緩衝液(2mM EDTAを含有する5mM Tris−HCl(pH=7.4))に入れ、高速でポリトロン処理し、氷上に15分間保った。次いで、このホモジェネートを4℃で5分間、1,000XGでスピンした。上清を回収し、4℃で1時間、100,000XGで遠心分離した。次いで、ペレットを、使用する脳につき25mlのTME(5mM MgCl2及び1mM EDTAを含有する25mM Tris緩衝液(pH=7.4))に再懸濁させた。タンパク質アッセイを実施して、200μlの組織(全量10μg)をアッセイ液へ加えた。
ヒトCB−1受容体cDNAで安定的にトランスフェクトしたCHO−K1細胞より膜を調製した。膜は、Bass et al.,「新規ソマトスタチンアンタゴニストの同定及び特性決定(Identification and characterization of novel somatostatin antagonists)」Molecular Pharmacology, 50, 709-715 (1996) により記載されるように、細胞より調製した。GTPγ[35S]結合アッセイは、50mM Tris HCl(pH7.4),3mM MgCl2(pH7.4),10mM MgCl2,20mM EGTA,100mM NaCl,30μM GDP,0.1%ウシ血清アルブミン、及び以下のプロテアーゼ阻害剤:100μg/ml バシトラシン、100μg/ml ベンズアミジン、5μg/ml アプロチニン、5μg/ml ロイペプチンより構成されるアッセイ緩衝液において、ウェルにつき100pM GTPγ[35S]及び10μgの膜を使用して、96ウェルFlashPlateTMフォーマット中に同一2検体で実施した。次いで、このアッセイ混合物を増加濃度のアンタゴニスト(10−10M〜10−5M)とともに10分間インキュベートして、カンナビノイドアゴニスト、5−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2−[5−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−シクロヘキシル]−フェノール(10μM)でチャレンジした。アッセイを30℃で1時間実施した。次いで、FlashPlateTMを2000XGで10分間遠心分離した。次いで、Wallac Microbetaを使用して、GTPγ[35S]結合の刺激を定量した。PrismTMを使用して、GraphpadによりEC50計算を行った。
アゴニストの非存在下にインバースアゴニズムを測定した。
このアッセイには、ヒトCB−1受容体cDNAで同時トランスフェクトしたCHO−K1細胞(コネチカット大学の Debra Kendall 博士より入手)と雑多なG−タンパク質、G−16を使用した。コラーゲンコートした384ウェルの黒色澄明アッセイプレートのウェルにつき12500個の細胞で、細胞を前もって48時間プレート培養した。細胞は、2.5mM プロベニシド及びプルロン酸(0.04%)を含有するDMEM(ギブコ)中4μM Fluo−4AM(Molecular Probes)とともに1時間インキュベートした。次いで、プレートをHEPES緩衝化生理食塩水(プロベニシド;2.5mMを含有する)で3回洗浄して、過剰な色素を除去した。20分後、このプレートをFLIPRへ個別に加えて、蛍光レベルを80秒の時間にわたり連続的にモニターした。20秒のベースラインの後で全384ウェルへ同時に化合物の添加を行った。アッセイを同一3検体で実施して、6点の濃度応答曲線を作成した。引き続きアンタゴニスト化合物を3μM WIN55,212−2(アゴニスト)でチャレンジした。Graph Pad Prismを使用して、データを解析した。
インタクト細胞を使用する以下のサイクリックAMPアッセイプロトコールを使用して、インバースアゴニスト活性を定量した。
Δ9−テトラヒドロカンナビノール(Δ9−THC)及び5−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2−[5−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−シクロヘキシル]−フェノールのようなカンナビノイドアゴニストは、集合的に四つ組(Tetrad)として知られる、マウスの4つの特徴的な行動に影響を及ぼすことが示されている。これらの行動の記載については、Smith, P. B., et al.「内因性カンナビノイドと推定されるアナンダミドのマウスにおける薬理学的活性(The pharmacological activity of anandamide, a putative endogenous cannabinoid, in mice)」J. Pharmacol. Exp. Ther., 270(1), 219-227 (1994) 及び Wiley, J. et al.「アナンダミドのラットにおける差別的な刺激効果(Discriminative stimulus effects of anandamide in rats)」Eur. J. Pharmacol., 276(1-2), 49-54 (1995) を参照のこと。以下に記載する運動活性、カタレプシー、低体温、及びホットプレートアッセイにおける上記活性の逆転は、CB−1受容体アンタゴニストの in vivo 活性のスクリーンを提供する。
雄性ICRマウス(n=6;17〜19g,チャールズ・リバー・ラボラトリーズ社、マサチューセッツ州ウィルミントン)を試験化合物で前処理した(sc,po,ip,又はicv)。15分後、マウスを5−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2−[5−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−シクロヘキシル]−フェノール(sc)でチャレンジした。このアゴニスト注射から25分後、清潔なおがくずを含有する清潔なアクリルケージ(431.8cmx20.9cmx20.3cm)にマウスを入れた。全部で約5分の間、この被検動物に周囲を探検させ、ケージの上に配置した赤外線運動検出器(Coulboum InstrumentsTM,ペンシルヴェニア州アレンタウンより入手可能)によってその活動を記録した。データをコンピュータ集計して、「運動単位」として表した。
雄性ICRマウス(n=6;到着時17〜19g)を試験化合物で前処理した(sc,po,ip,又はicv)。15分後、マウスを5−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2−[5−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−シクロヘキシル]−フェノール(sc)でチャレンジした。注射から90分後、約12インチの高さにあるリングスタンドへ付いた6.5cmの鋼鉄リング上にマウスを置いた。リングは水平配向で据え付け、前及び後の爪で外輪をつかんだ状態で、マウスをリングの隙間にぶら下げた。マウスが完全に動かなくなった(呼吸運動は除く)時間を3分の時間にわたり記録した。
雄性ICRマウス(n=6;到着時17〜19g)を試験化合物で前処理した(sc,po,ip,又はicv)。15分後、マウスをカンナビノイドアゴニストの(5−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2−[5−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−シクロヘキシル]−フェノール(sc)でチャレンジした。アゴニスト注射から65分後、直腸温を測定した。これは、小さなサーモスタット探針を直腸中ほぼ2〜2.5cmのところへ挿入することによって行った。温度は、1/10℃まで記録した。
雄性ICRマウス(n=6;到着時17〜19g)を試験化合物で前処理する(sc,po,ip,又はicv)。15分後、マウスをカンナビノイドアゴニストの(5−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2−[5−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−シクロヘキシル]−フェノール(sc)でチャレンジした。45分後、標準ホットプレートメーター(Columbus Instruments)を使用して、痛覚消失の逆転を各マウスについて試験した。ホットプレートは、澄明なアクリル壁に囲まれて、10”x10”x0.75”であった。蹴る、後爪を舐めるか又は動かす、又は基盤から跳ぶことへの潜伏時間を1/10秒まで記録した。タイマーは実験者が起動させて、各試験には40秒の中断があった。アゴニスト誘導性の痛覚消失の逆転百分率としてデータを提示した。
以下のスクリーンを使用して、一晩絶食後のスプリーグ−ドーリーラットにおいて食餌摂取を阻害する試験化合物の効果を評価した。
以下のプロトコールは、飲用履歴が長いアルコール選好(P)雌性ラット(インディアナ大学で飼育)においてアルコール摂取の効果を評価する。以下の参考文献は、Pラットの詳しい記載を提供する:「薬理遺伝学ツールとしての動物モデルの開発(Development of Animal Models as Pharmacogenetic Tools)」(McClearn C. E., Deitrich R. A. 及び Erwin V. G. 監修)中 Li, T. -K., et al.,「アルコール関連行動に対するインディアナ選択試験(Indiana selection studies on alcohol related behaviors)」Research Monograph 6, 171-192 (1981) NIAAA, ADAMHA, メリーランド州ロックヴィル;Lumering, L, et al.,「アルコール選好性及び非選好性のあるラットの新系統(New strains of rats with alcohol preference and nonpreference)」Alcohol And Aldehyde Metabolizing Systems, 3, アカデミック・プレス、ニューヨーク、537-544 (1977); 及び Lumeng, L, et al.,「アルコール選好性及び非選好性ラットにおける異なるエタノール感受性(Different sensitivities to ethanol in alcohol-prefering and -nonprefering rats)」Pharmacol. Biochem Behav., 16, 125-130 (1982)。
方法:
雄性スプリーグ−ドーリーラット(別のラット系統又は雌性ラットを使用するならば、それを特定する)において、間接的な熱量計(Oxymax,Columbus Instruments,オハイオ州コロンバスより)を使用して、全身の酸素消費を測定する。ラット(300〜380gの体重)を熱量計チャンバに入れ、このチャンバを活動モニターに入れる。これらの試験は、明周期の間に行う。酸素消費の測定に先立って、ラットに標準食を自由摂食させる。酸素消費の測定の間、食餌は与えない。投薬前の基礎酸素消費量と歩行活動を2.5〜3時間の間10分ごとに測定する。投薬前基準期の最後に、チャンバを開けて、単回量の化合物(通常の投薬範囲は、0.001〜10mg/kgである)を経口ガバージュ(又は、特定される他の投与経路、即ち、sc、ip、iv)により投与する。薬物は、メチルセルロース、水、又は他の特定される担体(例には、PEG400、30% β−シクロデキストラン、及びプロピレングリコールが含まれる)において調製する。投薬後さらに1〜6時間の間、酸素消費量と歩行活動を10分ごとに測定する。
>10%の酸素消費の増加を陽性結果とみなした。これまでのところ、担体処理ラットでは、酸素消費は投薬前基準値から変化しない。
Claims (13)
- 式(I)または(II)
R0は1つ以上の置換基で置換されていてもよいアリール、または1つ以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R1は一以上の置換基で置換されていてもよいアリール、1つ以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、−CH=CH−R1a、または−CH2CH2−R1aであり、ここでR1aは水素または(C1−C8)アルキル、3〜8員部分または完全飽和炭素(複数)環、3〜8員部分または完全飽和へテロ環、アリール、ヘテロアリールから選択される化学基であり、ここで前記化学基は1つ以上の置換基で置換されていてもよい;
Xは結合であるか、または−C(R2a)(R2b)であり、ここでR2aおよびR2bはそれぞれ独立的に水素、(C1−C4)アルキル、またはハロ置換された(C1−C4)アルキルであり;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立的に水素、(C1−C4)アルキル、またはハロ置換された(C1−C4)アルキルであり;そして
R4は(C1−C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1−C4)アルキル、3〜8員部分または完全飽和炭素(複数)環、ヘテロアリール(C1−C3)アルキル、5〜6員ラクトン、5〜6員ラクタム、および3〜8員部分または完全飽和へテロ環からなる群から選択される化学基であり、ここで前記化学基は1つ以上の置換基で置換されていてもよい]の化合物、その製剤的に許容される塩、前記化合物または前記塩のプロドラッグ、または前記化合物、前記塩または前記プロドラッグの溶媒和物または水和物。 - R4が(C1−C8)アルキル、アリール(C1−C4)アルキル、3〜8員部分または完全飽和炭素(複合)環、および3〜8員部分または完全飽和へテロ環からなる群から選択される化学基であり、ここで前記化学基は1つ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項1の化合物、その製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物。
- R4が、(C1−C8)アルキル、ハロ置換(C1−C8)アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、またはモルホリン−1−イルである、請求項2の化合物、その製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物。
- Aが窒素でありBが炭素である請求項1、2または3の化合物、その製剤的に許容される塩,または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物。
- Aが炭素でありBが窒素である請求項1、2、または3の化合物、その製剤的に許容される塩,または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物。
- Xが結合である請求項4または5の化合物、その製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物。
- Xが−C(R2a)(R2b)−である請求項4または5の化合物、その製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物。
- R0およびR1がそれぞれ独立的に、ハロ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル、ハロ置換(C1−C4)アルキル、およびシアノからなる群から独立的に選択される1〜3つの置換基で置換されたフェニルである、請求項1〜7のいずれか一項の化合物、その製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物。
- (1)請求項1〜8のいずれか一項の化合物、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物;および
(2)製剤的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体、
を含む、医薬組成物。 - 請求項9記載の組成物であって、さらに少なくとも1つの製剤的薬剤を含む、前記組成物。
- 動物のカンナビノイド受容体ンタゴニストにより変調される病気、状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療が必要な動物に治療的に有効な量の請求項1、2、3、4、5、6、7または8の化合物;その製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物を投与する工程を含む、前記方法。
- 動物のカンナビノイド受容体ンタゴニストにより変調される病気、状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療が必要な動物に、
(i)請求項1、2、3、4、5、6、7または8の化合物、その製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物、および製剤的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体を含む、第一の組成物;および
(ii)少なくとも一つの更なる製剤および製剤的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体を含む第二の組成物、
を含む2つの分離された医薬組成物を投与する工程を含む、前記方法。 - カンナビノイド受容体アンタゴニストによって変調される病気、状態、または疾患を処置するための薬剤の製造における、請求項1、2、3、4、5、6、7または8の化合物の使用。
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