JP2021519794A - 縮合二環式C5aRアンタゴニストのプロドラッグ - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、米国特許法第119条の下で2018年4月4日に出願された米国仮出願第62/651,512号の優先権を主張し、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
該当なし
該当なし
非ペプチドベースのC5a受容体アンタゴニストは、ラットの内毒素性ショックの治療(Stracham, A.J., et al., J. of Immunol. (2000),164(12):6560−6565);およびラットモデルにおけるIBDの治療(Woodruff, T.M., et al., J of Immunol., 2003,171:5514−5520)に有効であると報告されている。非ペプチドベースのC5a受容体モジュレーターはまた、Neurogen Corporation(たとえば、国際公開第2004/043925号、国際公開第2004/018460号、国際公開第2005/007087号、国際公開第03/082826号、国際公開第03/08828号、国際公開第02/49993号、国際公開第03/084524号);Dompe S.P.A.(国際公開第02/029187);クイーンズランド大学(国際公開第2004/100975号);およびChemoCentryx(国際公開第2010/075257号)による特許文献にも記載されている。
用語「アルキル」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、指定された炭素原子の数を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する(すなわち、C1-8は1〜8個の炭素を意味する)。アルキル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル等を含む。用語「アルケニル」は、一つまたは複数の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、用語「アルキニル」は、一つまたは複数の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。そのような不飽和アルキル基の例は、ビニル、2−プロペニル、クロチル、2−イソペンテニル、2−(ブタジエニル)、イソブテニル、2,4−ペンタジエニル、3−(1,4−ペンタジエニル)、エチニル、1−および3−プロピニル、3−ブチニル、およびより高次の同族体および異性体を含む。用語「シクロアルキル」は、示された数の環原子(たとえば、C3-6シクロアルキル)を有し、完全に飽和している、または環頂点間に一つ以下の二重結合を有する炭化水素環を指す。「シクロアルキル」はまた、二環式および多環式炭化水素環、たとえば、例としてビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン等を指すことを意図する。用語「ヘテロシクロアルキル」は、N、O、およびSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。ここで、窒素および硫黄原子は任意に酸化されており、窒素原子は任意に四級化されている。ヘテロシクロアルキルは、単環式、二環式または多環式環系であってもよい。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例は、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、1,4−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−S−オキシド、チオモルホリン−S,S−オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、3−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン等を含む。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。
化合物
一つの態様では、本発明は、化学式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、または(IIC):
環頂点(ring vertex)aはNまたはC(R2C)であり、環頂点bはNまたはC(R2d)であり、環頂点eはNまたはC(R2e)であり、ここでa、b、eの一つのみがNである;
X1は結合、C1-8アルキレン、C(O)、C(O)−C1-4アルキレン、およびS(O)2からなる群から選択される;
R1は
a) N、OおよびSから選択される環頂点として1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール;
b) C6-10アリール;
c) C3-8シクロアルキル;
d) N、OおよびSから選択される環頂点として1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員のヘテロシクロアルキル;および
e) C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C1-8ハロアルキル、−C(O)NR1aR1b、および−CO2R1a;ここでR1aおよびR1bは水素、C1-8アルキル、C6-10アリール、および−C1-6アルキレン−C6-10アリールからなる群からそれぞれ独立に選択される;
からなる群から選択される;
ここで基−X1−R1は未置換、または1〜5個のRx置換基で置換されている;
R2aおよびR2eは水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、−O−C1-6ハロアルキル、−S−C1-6アルキル、−C1-6アルキル−O−C1-6アルキル、−C1-6アルキル−S−C1-6アルキル、CN、およびハロゲンからなる群からそれぞれ独立に選択され、R2aおよびR2eの少なくとも一つは水素以外である;
R2b、R2c、およびR2dは水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、−O−C1-6ハロアルキル、−S−C1-6アルキル、−C1-6アルキル−O−C1-6アルキル、−C1-6アルキル−S−C1-6アルキル、シアノ、およびハロゲンからなる群からそれぞれ独立に選択される;
各R3はヒドロキシル、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、およびC1-4ヒドロキシアルキルからなる群から独立に選択され、任意に同じ炭素原子上の2つのR3基が結合してオキソ(=O)を形成し、任意に2つのR3基およびそれらが結合している炭素原子は、O、N、およびSから選択される環員として0〜2個のヘテロ原子を含む3〜6員環を形成する;
R4は−NHP1、−NHC(O)NHP1、−CH2NHP1、および−CH2NHC(O)NHP1からなる群から選択されるメンバーである;
各R5はC1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C1-8ハロアルキル、C1-8ハロアルコキシ、C1-8ヒドロキシアルキル、ハロゲン、OH、CN、C(O)R5a、およびCO2R5aからなる群から独立に選択される;
R5’は水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヒドロキシアルキル、C(O)R5a、およびCO2R5aからなる群から選択されるメンバーである;ここで各R5aは水素、C1-4アルキル、およびC1-4ハロアルキルからなる群から独立に選択される;
R6は水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、−O−C1-6ハロアルキル、−S−C1-6アルキル、−C1-6アルキル−O−C1-6アルキル、−C1-6アルキル−S−C1-6アルキル、シアノ、およびハロゲンからなる群から選択されるメンバーである;
R7はP1である;および
R8は−CH2OP1である;
各P1はプロドラッグ成分である;
各Rxはハロゲン、CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル、C2-4アルケニル、C3-6シクロアルキル、CO2−C1-4アルキル、およびCONH2からなる群から独立に選択される;
下付き文字mは0、1、2、3、または4である;および
下付き文字nは0、1、2、または3である、
化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
ここで各R9はHおよびC1-3アルキルからなる群から独立に選択される;および
各R10はH、C1-3アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立に選択される。
各Ryは−OP(O)(ORy1)2、−OC(O)CH2N(Ry2)2、−N(Ry2)2、およびピペラジンからなる群から独立に選択される;
各Ry1はH、C1-3アルキル、およびベンジルからなる群から独立に選択される;
各Ry2は独立にH、またはC1-3アルキルである;および
RyまたはCH2Ry置換基を有する各フェニル環はニトロ、ハロゲン、CN、CF3、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、およびC1-4ヒドロキシアルキルからなる群から独立に選択される0〜3個のメンバーでさらに置換されている。
本発明の特定の化合物は、本文書の実施例のセクションに記載されている方法に従って調製することができる。さらに、本発明の化合物の調製に有用な特定の中間化合物の合成も記載されている。
上記に提供された化合物に加えて、ヒトおよび動物におけるC5a活性を調節するための組成物は、典型的には、医薬担体または希釈剤を含むであろう。
本発明の化合物は、in vitroおよびin vivoの両方で、様々な状況で、C5a受容体のアゴニスト、(好ましくは)アンタゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニストとして使用されてもよい。一つの実施形態では、本発明の化合物は、in vitroまたはin vivoでのC5a受容体へのC5a受容体リガンド(たとえば、C5a)の結合を阻害するために使用することができる、C5aRアンタゴニストである。一般に、そのような方法は、水溶液中のC5a受容体リガンドの存在下で、そうでなければリガンドのC5aへの結合に適した条件下で、本明細書に提供される十分な量の一つまたは複数のC5a受容体モジュレーターとC5a受容体を接触させる工程を含む。C5a受容体は、懸濁液(たとえば、単離された膜または細胞調製物)、培養細胞または単離細胞、または組織または器官に存在しうる。
自己免疫疾患−−たとえば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ギラン・バレー症候群、膵炎、ループス腎炎、ループス糸球体腎炎、乾癬、クローン病、血管炎、過敏性腸症候群、皮膚筋炎、多発性硬化症、気管支喘息、デンスデポジット病、天疱瘡、類天疱瘡、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性溶血性および血小板減少性状態(autoimmune hemolytic and thrombocytopenic states)、グッドパスチャー症候群(および付随する糸球体腎炎および肺出血)、C3腎症(C3−glomerulopathy)、C3腎炎(C3−glomerulonephritis)、膜性増殖性糸球体腎炎、川崎病、IG腎症(IGs nephropathy)、免疫血管炎(immunovasculitis)、組織移植片拒絶、移植片対宿主病、移植臓器超急性拒絶;等。
本開示の化合物は、本発明の化合物および組成物が有用である疾患または状態の治療、予防、抑制または寛解に使用される一つまたは複数の追加の治療薬と組み合わせて使用することができる。そのような一つまたは複数の追加の治療薬は、本発明の化合物または組成物と同時に、または連続して、そのために一般的に使用される経路および量で投与することができる。本発明の化合物または組成物を一つまたは複数の他の薬物と同時に使用する場合、本発明の化合物または組成物に加えてそのような他の薬物を含む医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物または組成物に加えて、一つまたは複数の他の有効成分または治療薬も含むものを含む。
本発明の別の態様では、本発明の化合物は、様々な非医薬品のin vitroおよびin vivo用途で応用することができる。たとえば、本発明の化合物は、C5a受容体(細胞調製物または組織切片サンプル)の検出および局在化のためのプローブとして標識および使用されてもよい。本発明の化合物はまた、C5a受容体活性のアッセイにおける陽性対照として、すなわち、候補薬剤がC5a受容体に結合する能力を決定するための標準として、または陽電子放射断層撮影(PET)画像化のため、または単一光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT)の放射性トレーサとして、使用することができる。このような方法は、生きている対象のC5a受容体を特徴づけるために使用することができる。たとえば、C5a受容体モジュレーターは、様々な周知の技術のいずれかを使用して標識され(たとえば、トリチウム等の放射性核種で放射性標識され)、好適なインキュベーション時間(たとえば、最初に結合の時間経過を分析することによって決定される)の間、サンプルと共にインキュベートされてもよい。インキュベーション後、非結合化合物を(たとえば、洗浄により)除去し、使用する標識に好適な任意の方法(たとえば、放射性標識化合物のオートラジオグラフィーまたはシンチレーション測定;分光法を使用して発光基および蛍光基を検出することができる)を使用して結合化合物を検出する。対照として、標識化合物およびより多くの(たとえば、10倍多い)量の非標識化合物を含む対応サンプルを同じ方法で処理することができる。対照よりも試験サンプルに残っている検出可能な標識の量が多いことは、サンプル中にC5a受容体が存在することを示す。培養細胞または組織サンプル中のC5a受容体の受容体オートラジオグラフィー(受容体マッピング)を含む検出アッセイは、KuharによってCurrent Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New Yorkのセクション8.1.1〜8.1.9で記載されているように実施することができる。
EtOH: エタノール
EtONa: ナトリウムエトキシド
THF: テトラヒドロフラン
TLC: 薄層クロマトグラフィー
MeOH: メタノール
本実施例は本発明の特定の化合物に関する生物活性の評価を例示する。
材料および方法
細胞
C5a受容体発現細胞
U937細胞
U937細胞はC5aRを発現する単核球細胞であり、ATCC(VA)から入手できる。これらの細胞を2 mL−グルタミン、1.5 g/L重炭酸ナトリウム、4.5 g/Lグルコース、10 mM HEPES、1 mM ピルビン酸ナトリウム、および10%FBSを補充したRPMI−1640培地中の懸濁液としてインキュベートした。細胞を37℃で5%CO2/95%空気、100%湿度下で生育させ、週に2回、1:6(細胞を1×105〜2×106の密度範囲でインキュベートした)で継代し、1×106細胞/mLで回収した。アッセイの前に細胞を0.5 mMのサイクリックAMP(Sigma、OH)で一晩処理し、使用する前に一度洗浄した。cAMP処理したU937細胞はC5aRリガンド結合アッセイおよび機能アッセイで使用することができる。
必要に応じて、ヒトまたはマウスの好中球を化合物活性のアッセイに使用してもよい。好中球は、密度分離および遠心分離を用いて新鮮なヒト血液から単離することができる。簡単に説明すると、全血を等量の(with equal parts)3%デキストランでインキュベートし、45分間分離させた。分離後、最上層を15 mlのフィコールの上に重ね(血液懸濁液30 ml毎にフィコール15 ml)、30分間400×gでブレーキなしで遠心分離した。チューブの底のペレットを続いて単離し、PharmLyse RBC Lysis Buffer (BD Biosciences, San Jose, CA)に再懸濁し、その後に該サンプルを再び10分間400×gでブレーキありで遠心分離した。残りの細胞ペレットを必要に応じて再懸濁し、当該細胞ペレットは単離された好中球からなる。
C5aRリガンド結合の阻害
C5aRを発現しているcAMP処理U937細胞を遠心分離して3×106細胞/mLの濃度になるよう、アッセイバッファー(20 mM HEPES pH7.1、10 mM NaCl、1 mM CaCl2、5 mM MgCl2、および0.1%ウシ血清アルブミンを含む)に再懸濁した。結合アッセイは下記の通り行った。0.1 mLの細胞を5 μLの化合物を含むアッセイプレートに添加し、スクリーニング(または化合物のIC50測定のための用量反応の一部)用の各化合物の終濃度〜2〜10 μMを与えた。次に、アッセイバッファーで終濃度〜50 pMに希釈され、ウェルあたり〜30,000 cpmになる0.1 mLの125I標識C5a(Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MAから入手)を添加し、プレートを密封してシェーカープラットフォーム上で4℃で約3時間インキュベートした。反応物を真空セルハーベスター(Packard Instruments; Meriden, CT)で、0.3%ポリエチレンイミン(PEI)溶液にあらかじめ浸したGF/Bガラスフィルター上で吸引した。シンチレーション液(40 μl; Microscint 20, Packard Instruments)を各ウェルに添加し、プレートを密封し、Topcountシンチレーションカウンター(Packard Instruments)で放射活性を測定した。希釈剤のみ(総カウント用)または過剰なC5a(1 μg/mL、非特異的結合用)のいずれかを含む対照ウェルを使用して、化合物の完全阻害(total inhibition)を計算した。GraphPad, Inc. (San Diego, Ca)のコンピュータプログラムPrismを使用してIC50値を計算した。IC50値は、放射性標識C5aの受容体への結合を50%減少させるために必要な濃度である。(リガンド結合アッセイおよび他の機能アッセイのさらなる説明については、Dairaghi, et al., J. Biol. Chem. 274:21569−21574(1999), Penfold, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96:9839−9844(1999),およびDairaghi, et al,. J. Biol. Chem. 272:28206−28209(1997)を参照のこと。)
必要に応じて、化合物を、細胞内のカルシウム流を阻害する能力についてさらにアッセイすることができる。カルシウムの細胞内貯蔵の放出を検出するために、細胞(たとえば、cAMP刺激U937、または好中球)を細胞培地中で3 μMのINDO−1AM色素(Molecular Probes; Eugene, OR)と室温で45分間インキュベートし、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄した。INDO−1AMをロ−ドした後、細胞をフラックスバッファー(ハンクス平衡塩類溶液(HBSS)および1%FBS)に再懸濁する。カルシウム動員は、Photon Technology International分光光度計(Photon Technology International; New Jersey)を使用して、350 nmで励起し、400 nmおよび490 nmにおける蛍光発光を同時に記録して測定する。相対的な細胞内カルシウムレベルは、400 nm/490 nmの発光比として表される。実験は37℃で行われ、それぞれが2 mLのフラックスバッファーに106個の細胞を含むキュベットで絶えず混合される。ケモカインリガンドは、1〜100 nMの範囲で使用することができる。放出比は時間の経過とともにプロットされる(通常は2〜3分)。候補リガンドブロッキング化合物(最大10 μM)を10秒で添加し、続いて60秒でケモカイン(すなわち、C5a; R&D Systems;Minneapolis, MN)および150秒で対照ケモカイン(すなわち、SDF−1α; R&D Systems;Minneapolis, MN)を添加した。
必要に応じて、化合物を、細胞における走化性を阻害する能力についてさらにアッセイさすることができる。走化性アッセイは、96ウェル走化性チャンバ−(Neuroprobe; Gaithersburg,MD)で、5 μmポアのポリカ−ボネ−ト、ポリビニルピロリドンでコーティングされたフィルターを使用し、走化性バッファー(ハンクス平衡塩類溶液(HBSS)および1%FBS)を使用して行う。C5aRリガンド(すなわち、C5a、R&D Systems;Minneapolis, MN)は、C5aR媒介性遊走の化合物媒介性阻害を評価するために使用される。他のケモカイン(すなわち、SDF−1α;R&D Systems;Minneapolis, MN)は、特異性対照として使用される。下部チャンバ−には、29 μlのケモカイン(すなわち、0.03 nMのC5a)および様々な量の化合物がロ−ドされている。上部のチャンバ−は、20 μlに100,000個のU937または好中球細胞を含む。チャンバ−を37℃で1.5時間インキュベートし、下部チャンバ−内の細胞数を、ウェルあたり5つの高出力フィ−ルドでの直接細胞計数、または核酸含有量を測定する蛍光色素法および顕微鏡観察であるCyQuantアッセイ(Molecular Probes)のいずれかによって定量化する。
アッセイ
C5a受容体がリガンドに結合するのを阻害する小さな有機分子を評価するために、細胞表面でC5aRを発現する細胞(たとえば、cAMP刺激U937細胞または単離されたヒト好中球)に結合する放射性リガンド(すなわち、C5a)を検出するアッセイを使用した。結合を阻害した化合物の場合、競合するかどうかに関係なく、阻害されていない対照と比較した場合、放射性カウントは少なくなる。
C5aRに対する候補化合物の親和性を確認し、リガンド結合を阻害する能力を確認するために、阻害活性を1×10-10〜1×10-4 Mの化合物濃度範囲で力価測定した。アッセイでは、化合物の量を変化させたが、細胞数およびリガンド濃度は一定に保った。
所望の化合物は、動物モデルにおける化合物の有効性を決定することにより、C5a媒介状態を治療する際の潜在的な有効性について評価することができる。以下に記載するモデルに加えて、所望の化合物を研究するための他の好適な動物モデルは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Mizuno, M. et al., Expert Opin. Investig. Drugs (2005), 14(7), 807−821に見出すことができる。
ヒトC5aRノックインマウスモデルにおけるC5a誘発性白血球減少症
動物モデルにおける本発明の化合物の有効性を研究するために、組換えマウスは、マウスC5aRをコ−ドする遺伝子配列をヒトC5aRをコ−ドする配列に置換して、hC5aR−KIマウスを作成する標準的な手法を使用して作成できる。このマウスでは、hC5aの投与は、血液白血球に結合する血管壁上の接着分子の上方制御を引き起こし、それらを血流から隔離する。動物に20 ug/kgのhC5aを投与し、1分後に標準的な手法で末梢血中の白血球を定量する。本化合物の様々な用量でのマウスの前処理は、hC5a誘発性白血球減少症をほぼ完全に阻止することができる。
0日目に、hC5aR−KIマウスに、ミエロペルオキシダ−ゼに対する50 mg/kgの精製された抗体を静脈内注射する(Xiao et al, J. Clin. Invest. 110:955−963(2002))。マウスに本発明の化合物またはビヒクルの経口1日用量をさらに7日間投与し、次にマウスを屠殺し、組織学的検査のために腎臓を収集する。腎臓切片の分析は、ビヒクル処置動物と比較した場合、糸球体における半月体病変および壊死性病変の数および重症度の有意な減少を示すことができる。
加齢性黄斑変性症(AMD)の治療における本発明の化合物の有効性を研究するために、hC5aR−KIマウスの眼のブルッフ膜をレ−ザ−光凝固によって切り裂く(Nozika et al, PNAS 103:2328−2333(2006))。マウスを、ビヒクルまたは本発明の化合物の毎日の経口または適切な硝子体内用量で1〜2治療する。レ−ザ−誘発性損傷の修復および血管新生は、組織学および血管造影によって評価される。
破壊性関節炎のウサギモデル
細菌膜成分リポ多糖(LPS)の関節内注射に対するウサギの炎症反応の阻害に対する候補化合物の効果を研究するために、破壊性関節炎のウサギモデルを使用する。この研究デザインは、関節炎に見られる破壊性関節炎を模倣している。LPSの関節内注射は、サイトカインおよびケモカインの放出を特徴とする急性炎症反応を引き起こす。これらの多くは、関節リウマチの関節で確認されている。白血球の顕著な増加は、これらの走化性メディエーターの上昇に応答して、滑液および滑膜で発生する。ケモカイン受容体の選択的アンタゴニストは、このモデルにおいて有効性を示した(Podolin, et al., J. Immunol. 169(11):6435−6444(2002)を参照のこと)。
関節炎誘発性の臨床的くるぶし腫脹に対する候補化合物の効果を評価するために、17日間の開発中のII型コラ−ゲン関節炎研究が実施される。ラットコラ−ゲン関節炎は、多くの抗関節炎薬の前臨床試験に広く使用されている多発性関節炎の実験モデルである(Trentham, et al., J. Exp. Med. 146(3):857−868(1977), Bendele, et al., Toxicologic Pathol. 27:134−142(1999), Bendele, et al., Arthritis Rheum. 42:498−506(1999)を参照のこと)。このモデルの特徴は、安定した簡単に測定可能な多関節型関節炎(polyarticular inflammation)の確実な発症および進行、パンヌス形成に関連する顕著な軟骨破壊、および軽度から中程度の骨吸収および骨膜骨増殖である。
敗血症様疾患に関連する全身性炎症反応の阻害に対する所望の化合物の効果を研究するために、敗血症の腸管穿孔(CLP)ラットモデルを使用する。ラットCLP研究は、基本的にFujimura N, et al. (American Journal Respiratory Critical Care Medicine 2000;161:440−446)に記載されているように実施する。ここで簡単に説明すると、体重が200〜250 gの両方の性のWistarAlbinoラットを、実験前に12時間絶食させる。動物は通常の12時間の明暗サイクルで飼育され、実験の12時間前まで標準的なラットの餌を与えられる。次に、動物を4つの群に分ける; (i)2つのシャム操作群および(ii)2つのCLP群。これらの2つのグル−プ(すなわち、(i)および(ii))のそれぞれは、ビヒクル対照群および試験化合物群に分けられる。敗血症はCLP法によって誘発される。短時間の麻酔下で、最小限の切開を使用して正中線開腹術を行い、盲腸を回盲弁のすぐ下に3−0 silkで結紮するため、腸の連続性が維持される。盲腸の腸間膜付着対側(antimesenteric)表面は、1 cm離れた2つの場所で18ゲ−ジの針で穿孔され、糞便が押し出されるまで盲腸は穏やかに圧迫される。その後、腸は腹部に戻され、切開が閉じられる。手術の終わりに、すべてのラットは、皮下に与えられる3 ml/100g体重の生理食塩水で蘇生される。術後、屠殺されるまで次の16時間はラットは食物を奪われるが、水を自由に摂取できる。シャム手術群には開腹術が施され、盲腸は操作されますが、結紮または穿孔はされない。治療の有益な効果は、組織および臓器の組織病理学的スコアリング、ならびに肝機能、腎機能、および脂質過酸化のいくつかの重要な指標の測定によって測定される。肝機能を試験するために、アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)およびアラニントランスアミナーゼ(ALT)が測定される。血中尿素窒素およびクレアチニン濃度は、腎機能を評価するために研究される。炎症誘発性サイトカイン、たとえばTNF−αおよびIL−1βもELISAで血清レベルを測定される。
全身性エリテマトーデス(SLE)に対する所望の化合物の効果を研究するために、MRL/lprマウスSLEモデルを使用する。MRL/Mp−Tmfrsf6lpr/lpr系統(MRL/lpr)は、ヒトSLEの一般的に使用されるマウスモデルである。このモデルで化合物の有効性を試験するために、オスのMRL/lprマウスを、13週齢の対照群およびC5aRアンタゴニスト群に均等に分ける。続いて、次の6週間にわたって、浸透圧ポンプを介して化合物またはビヒクルを動物に投与して、適用範囲を維持し、動物へのストレスの影響を最小限に抑える。血清および尿のサンプルは、病気の発症および進行の6週間の間、隔週で収集する。これらのマウスの少数では、糸球体硬化症が発症し、腎不全による動物の死亡につながる。腎不全の指標としての死亡率の追跡は、測定された基準の一つであり、治療が成功すると、通常、試験群間で突然死の発症が遅れる。さらに、腎疾患の存在および大きさは、血中尿素窒素(BUN)およびアルブミン尿の測定値で継続的にモニターすることもできる。組織および臓器も19週目に採取し、組織病理学および免疫組織化学に供し、組織損傷および細胞浸潤に基づいてスコア化した。
げっ歯類モデルにおける煙誘発性気道炎症は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)における化合物の有効性を評価するために使用することができる。ケモカインの選択的アンタゴニストは、このモデルにおいて有効性を示した(Stevenson, et al., Am. J. Physiol Lung Cell Mol Physiol. 288 L514−L522, (2005)を参照)。COPDの急性ラットモデルは、Stevenson, et al.に記載されているように実施する。所望の化合物は、経口投与または静脈内投与を介して全身投与;または噴霧化合物で局所投与のいずれかで投与される。オスのSprague−Dawleyラット(350〜400 g)をパ−スペックスチャンバ−に入れ、ポンプを介して吸い込まれたタバコの煙に暴露する(30秒ごとに50 mL、間に新鮮な空気を入れる)。ラットを合計32分間暴露する。ラットを最初の暴露から7日まで屠殺する。治療の有益な効果は、炎症性細胞浸潤の減少、ケモカインおよびサイトカインレベルの減少によって評価される。
実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)は、ヒト多発性硬化症のモデルである。モデルのバリエ−ションが公開されており、この分野で周知である。典型的なプロトコルでは、C57BL/6(Charles River Laboratories)マウスをEAEモデルに使用する。マウスを4 mg/mlマイコバクテリウム・ツベルクロ−シス(Mycobacterium tuberculosis[Sigma−Aldrich])を含む完全フロイントアジュバント(CFA)に乳化された200 ugのミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質(MOG)35−55(Peptide International)で0日目に皮下注射で免疫する。さらに、0日目と2日目に、動物に200 ngの百日咳毒素(Calbiochem)を静脈内投与する。臨床スコアは0〜5のスケ−ルに基づく:0、病期の兆候なし;1、弛緩した尾;2、後肢の脱力;3、後肢まひ;4、前肢の脱力またはまひ;5、瀕死。評価対象とする所望の化合物の投与は、0日目(予防的)または7日目(治療的、疾患の組織学的証拠はあるが臨床的兆候を示している動物はほとんどない場合)に開始し、それらの活性および薬物動態学的特性に適切な濃度、たとえば100 mg/kgで皮下注射で1日1回以上投与してもよい。化合物の有効性は、重症度の比較(ビヒクルと比較した化合物の存在下での最大平均臨床スコア)によって、または脊髄から単離されたマクロファージ(F4/80陽性)の数の減少を測定することによって評価することができる。脊髄単核細胞は、不連続なパ−コ−ル勾配を介して分離することができる。細胞は、ラット抗マウスF4/80−PEまたはラットIgG2b−PE(Caltag Laboratories)を使用して染色し、サンプルあたり10 μlのポリビ−ズ(Polysciences)を使用したFACS分析によって定量化できる。
移植モデルはマウスで行うことができる。たとえば、C57BL/6マウスからBALB/cマウスへの同種異系間の腎移植のモデルは、Faikah Gueler et al, JASN Express, Aug 27th, 2008に記載されている。簡単に説明すると、マウスに麻酔をかけ、ドナ−の左腎を小さな大静脈カフで大動脈のカフおよび腎静脈に取り付け、尿管をブロックで除去する。レシピエントの左腎摘出後、血管カフを、それぞれ、ネイティブ腎血管のレベルより下で、レシピエントの腹部大動脈および大静脈に吻合する。尿管を膀胱に直接吻合する。冷虚血時間は60分間、温虚血時間は30分間である。右のネイティブ腎臓は、同種異系移植の時点で、または移植後4日目に、長期生存研究のために除去してもよい。マウスの全体的な身体状態を、拒絶のエビデンスについてモニターする。動物の化合物治療は、手術前または移植直後、たとえば1日1回の皮下注射によって開始することができる。マウスの腎機能および生存率を研究する。血清クレアチニンレベルを、自動化された方法(Beckman Analyzer, Krefeld, Germany)によって測定する。
虚血/再灌流障害のマウスモデルは、Xiufen Zheng et al, Am. J. Pathol, Vol 173:4, Oct, 2008に記載されているように行うことができる。簡単に説明すると、6〜8週齢のCD1マウスに麻酔をかけ、手術中の暖かさを維持するために温熱パッド上に置く。腹部を切開した後、腎茎を鈍的切開し、微小血管クランプを左腎茎に25〜30分間配置する。虚血後、クランプを右腎と一緒に取り外し、切開を縫合し、動物を回復させる。腎臓の健康の指標として、血清クレアチニンおよびBUN分析のために採血する。あるいは、動物の生存を経時的にモニターする。化合物は、手術の前および/または後に動物に投与することができ、血清クレアチニン、BUN、または化合物の有効性の指標として使用される動物の生存への影響。
6〜16週齢のC57BL/6マウスに、右または左ひ腹(rear flank)に1×105 TC−1細胞(ATCC、VA)を皮下注射する。細胞注射の約2週間後から、マウスを殺すのに必要な腫瘍サイズになるまで、2〜4日ごとにノギスで腫瘍を測定する。屠殺のときに、動物を完全な剖検にかけ、脾臓および腫瘍を除去する。切除した腫瘍を測定し、重量を測定する。化合物は、腫瘍注射の前および/または後に投与することができ、腫瘍増殖の遅延または阻害を使用して、化合物の有効性を評価する。
カラム: ZORBAX (SB−C18 2.1×50 mm,5 μm)
移動相A: 95% H2O, 5% MeCN (0.1%ギ酸を含む)
移動相B: 5% H2O, 95% MeCN (0.1%ギ酸を含む)
流速: 1.0 mL/分
勾配: 5.5分間で20〜100%B (方法A)
4.5分間で0〜100%B (方法B)
5.5分間で0〜100%B (方法C)
0.22〜0.25 kgの間の体重のオスラットをCharles River Laboratories (Hollister, Calif.)から購入し、使用前に順応させた。すべての化合物は溶液製剤で調製され、静脈内投与により動物に投与された。実施例1および実施例4の化合物は、31.6%DMA/36.8%EtOH/31.6%PGで調製され、各動物は1 mL/Kgを受けた。血液(0.2 mL)は、投与前、静注投与後2、5、10、15、および30分、1、2、4、6、および8時間後に頸静脈または心臓穿刺(終点のみ)からサンプリングされた。血液サンプルを抗凝固剤としてEDTAカリウムを含む冷却ポリプロピレンチューブに収集し、血漿を10,000 rpm、4℃で6分間の遠心分離(Eppendorf Centrifuge 5417R)により収集し、分析まで−20℃で保存した。血漿サンプル(50μL)を、線形シェーカー上で内部標準を含む200 μLのアセトニトリルで10分間抽出し、次いで4450 rpmで10分間、4℃で遠心分離した(Allegra X−15R centrifuge, Beckman Coulter, Inc., Fullerton, Calif.)。得られた上清100 μLを新しいプレートに移し、LC−MS/MS分析のためにの0.1%ギ酸100 μL水溶液と混合した。図1および2に示すように、オスのラットの両方の化合物の静脈内注射後に、大量の活性薬物が放出された。
Claims (52)
- 化学式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、または(IIC):
環頂点(ring vertex)aはNまたはC(R2C)であり、環頂点bはNまたはC(R2d)であり、環頂点eはNまたはC(R2e)であり、ここでa、b、eの一つのみがNである;
X1は結合、C1-8アルキレン、C(O)、C(O)−C1-4アルキレン、およびS(O)2からなる群から選択される;
R1は
a) N、OおよびSから選択される環頂点として1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール;
b) C6-10アリール;
c) C3-8シクロアルキル;
d) N、OおよびSから選択される環頂点として1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員のヘテロシクロアルキル;および
e) C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C1-8ハロアルキル、−C(O)NR1aR1b、および−CO2R1a;ここでR1aおよびR1bは水素、C1-8アルキル、C6-10アリール、および−C1-6アルキレン−C6-10アリールからなる群からそれぞれ独立に選択される;
からなる群から選択される;
ここで基−X1−R1は未置換、または1〜5個のRx置換基で置換されている;
R2aおよびR2eは水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、−O−C1-6ハロアルキル、−S−C1-6アルキル、−C1-6アルキル−O−C1-6アルキル、−C1-6アルキル−S−C1-6アルキル、CN、およびハロゲンからなる群からそれぞれ独立に選択され、R2aおよびR2eの少なくとも一つは水素以外である;
R2b、R2c、およびR2dは水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、−O−C1-6ハロアルキル、−S−C1-6アルキル、−C1-6アルキル−O−C1-6アルキル、−C1-6アルキル−S−C1-6アルキル、シアノ、およびハロゲンからなる群からそれぞれ独立に選択される;
各R3はヒドロキシル、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、およびC1-4ヒドロキシアルキルからなる群から独立に選択され、任意に同じ炭素原子上の2つのR3基が結合してオキソ(=O)を形成し、任意に2つのR3基およびそれらが結合している炭素原子は、O、N、およびSから選択される環員として0〜2個のヘテロ原子を含む3〜6員環を形成する;
R4は−NHP1、−NHC(O)NHP1、−CH2NHP1、および−CH2NHC(O)NHP1からなる群から選択されるメンバーである;
各R5はC1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C1-8ハロアルキル、C1-8ハロアルコキシ、C1-8ヒドロキシアルキル、ハロゲン、OH、CN、C(O)R5a、およびCO2R5aからなる群から独立に選択される;
R5’は水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヒドロキシアルキル、C(O)R5a、およびCO2R5aからなる群から選択されるメンバーである;ここで各R5aは水素、C1-4アルキル、およびC1-4ハロアルキルからなる群から独立に選択される;
R6は水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、−O−C1-6ハロアルキル、−S−C1-6アルキル、−C1-6アルキル−O−C1-6アルキル、−C1-6アルキル−S−C1-6アルキル、シアノ、およびハロゲンからなる群から選択されるメンバーである;
R7はP1である;および
R8は−CH2OP1である;
各P1はプロドラッグ成分である;
各Rxはハロゲン、CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル、C2-4アルケニル、C3-6シクロアルキル、CO2−C1-4アルキル、およびCONH2からなる群から独立に選択される;
下付き文字mは0、1、2、3、または4である;および
下付き文字nは0、1、2、または3である、
化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 化学式IAを有する、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 化学式IBを有する、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 化学式ICを有する、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 化学式IIAを有する、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 化学式IIBを有する、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 化学式IICを有する、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記P1は
各Ryは−OP(O)(ORy1)2、−OC(O)CH2N(Ry2)2、−N(Ry2)2、およびピペラジンからなる群から独立に選択される;
各Ry1はH、C1-3アルキル、およびベンジルからなる群から独立に選択される;
各Ry2は独立にH、またはC1-3アルキルである;および
RyまたはCH2Ry置換基を有する各フェニル環はニトロ、ハロゲン、CN、CF3、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、およびC1-4ヒドロキシアルキルからなる群から独立に選択される0〜3個のメンバーでさらに置換されている、
請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記P1は−CH2OH、−P(O)(OR10)2、および−CH2−O−P(O)(OR10)2からなる群から選択され、ここで各R10はH、C1-3アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立に選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記P1はアミノ酸、ジペプチド、およびトリペプチドからなる群から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記アミノ酸、ジペプチド、およびトリペプチド部分は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、リジン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ヒスチジン、およびフェニルアラニンからなる群から独立に選択され、ここで各アミノ酸単位のN原子はメチル化またはアシル化されうる、請求項12に記載の化合物。
- 前記X1はC(O)−C1-4アルキレン、またはS(O)2である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記R1はN、OおよびSから選択される環頂点として1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリールである;およびここで前記基−X1−R1は1〜4個のRx置換基で任意に置換されている、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記R1はピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、およびピラジニルからなる群から選択される;およびここで前記基−X1−R1は1〜4個のRx置換基で任意に置換されている、請求項15に記載の化合物。
- 前記R1はC6-10アリールである;およびここで前記基−X1−R1は1〜4個のRx置換基で任意に置換されている、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記R1はフェニルである;およびここで前記基−X1−R1は1〜4個のRx置換基で任意に置換されている、請求項17に記載の化合物。
- 前記R1はC3-8シクロアルキルである;およびここで前記基−X1−R1は1〜4個のRx置換基で任意に置換されている、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記R1はシクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択される;およびここで前記基−X1−R1は1〜4個のRx置換基で任意に置換されている、請求項19に記載の化合物。
- 前記R1はN、OおよびSから選択される環頂点として1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員のヘテロシクロアルキルである;およびここで前記基−X1−R1は1〜4個のRx置換基で任意に置換されている、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記R1はオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびモルホリニルからなる群から選択される;およびここで前記基−X1−R1は1〜4個のRx置換基で任意に置換されている、請求項21に記載の化合物。
- 前記R1はC1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C1-8ハロアルキル、−C(O)NR1aR1b、および−CO2R1aからなる群から選択され;ここでR1aおよびR1bは水素、C1-8アルキル、C6-10アリール、および−C1-6アルキレン−C6-10アリールからなる群からそれぞれ独立に選択される;およびここで前記基−X1−R1は1〜4個のRx置換基で任意に置換されている、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記R1はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、およびピラジニルからなる群から選択される;およびここで前記基−X1−R1は1〜4個のRx置換基で任意に置換されている、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記環頂点aおよびbはCHであり;前記R2bは水素であり;前記環頂点eはC(R2e)であり、前記R2aおよびR2eはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、−O−C1-6ハロアルキル、−S−C1-6アルキル、−C1-6アルキル−O−C1-6アルキル、−C1-6アルキル−S−C1-6アルキル、CN、およびハロゲンからなる群から独立に選択される、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記環頂点aおよびbはCHであり;前記R2bは水素であり;前記環頂点eはC(R2e)であり、前記R2aおよびR2eはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、およびハロゲンからなる群から独立に選択される、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記nは0、1、または2であり、前記各R5は、存在する場合、F、Cl、CN、C1-4アルキル、およびC1-4アルコキシからなる群から選択される、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記nは0、1、または2であり、前記各R5は、存在する場合、F、Cl、CN、CH3、およびOCH3からなる群から選択される、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記mは0、1、または2であり、前記各R3は、存在する場合、C1-4アルキルである、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記R1はフェニル、またはピリジルからなる群から選択される;ここで前記基−X1−R1は1〜4個のRx置換基で任意に置換されている;前記環頂点aおよびbはCHである;前記R2bは水素である;前記環頂点eはC(R2e)であり、前記R2aおよびR2eはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、およびハロゲンからなる群から独立に選択される;前記mは0、1、または2であり、前記各R3は、存在する場合、CH3である;R4は、存在する場合、からなる群から選択される;前記nは0、1、または2であり、前記各R5は、存在する場合、F、Cl、CN、CH3、およびOCH3からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記nは0である、請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記nは2であり、前記2つのR3基は同じ炭素原子上にあり、結合してオキソ(=O)を形成している、請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 経口投与、静脈投与、経皮投与、または皮下投与用に処方された、請求項39に記載の組成物。
- 一つまたは複数の追加の治療薬をさらに含む、請求項39または40に記載の医薬組成物。
- 前記一つまたは複数の追加の治療薬は、副腎皮質ステロイド、ステロイド、免疫抑制剤、免疫グロブリンGアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬、リンパ球機能抗原3受容体アンタゴニスト、インターロイキン2リガンド、インターロイキン1βリガンド阻害薬、IL−2受容体αサブユニット阻害薬、HGF遺伝子刺激因子(HGF gene stimulator)、IL−6アンタゴニスト、IL−5アンタゴニスト、α1アンチトリプシン刺激因子(Alpha 1 antitrypsin stimulator)、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬、AKTプロテインキナーゼ阻害薬、CD20阻害薬、Ablチロシンキナーゼ阻害薬、JAKチロシンキナーゼ阻害薬、TNFαリガンド阻害薬、ヘモグロビンモジュレーター(Hemoglobin modulator)、TNFアンタゴニスト、プロテアソーム阻害薬、CD3モジュレーター、Hsp70ファミリー阻害薬、免疫グロブリンアゴニスト、CD30アンタゴニスト、チューブリンアンタゴニスト、スフィンゴシン−1−リン酸受容体−1アゴニスト、結合組織成長因子リガンド阻害薬、カスパーゼ阻害薬、副腎皮質刺激ホルモンリガンド、Btkチロシンキナーゼ阻害薬、補体C1sサブコンポーネント阻害薬、エリスロポエチン受容体アゴニスト、Bリンパ球刺激因子リガンド阻害薬、サイクリン依存性キナーゼ2阻害薬、P−セレクチン糖タンパク質リガンド−1刺激因子、mTOR阻害薬、伸長因子2阻害薬、細胞接着分子阻害薬、第XIII因子アゴニスト、カルシニューリン阻害薬、免疫グロブリンG1アゴニスト、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、補体C1sサブコンポーネント阻害薬、チミジンキナーゼモジュレーター、細胞傷害性Tリンパ球タンパク質4モジュレーター(Cytotoxic T−lymphocyte protein−4 modulator)、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンジオテンシンII受容体モジュレーター、TNFスーパーファミリー受容体12Aアンタゴニスト、CD52アンタゴニスト、アデノシンデアミナーゼ阻害薬、T細胞分化抗原CD6阻害薬、線維芽細胞増殖因子−7リガンド、ジヒドロオロト酸脱水素酵素阻害薬、Sykチロシンキナーゼ阻害薬、インターフェロン1型受容体アンタゴニスト、インターフェロンαリガンド阻害薬、マクロファージ遊走阻止因子阻害薬、インテグリンα−V/β−6アンタゴニスト、システインプロテアーゼ刺激因子、p38MAPキナーゼ阻害薬、TP53遺伝子阻害薬、志賀様毒素1型阻害薬、フコシルトランスフェラーゼ6刺激因子、インターロイキン22リガンド、IRS1遺伝子阻害薬、プロテインキナーゼC刺激因子、プロテインキナーゼCα阻害薬、CD74アンタゴニスト、免疫グロブリンγFc受容体IIBアンタゴニスト、T細胞抗原CD7阻害薬、CD95アンタゴニスト、Nアセチルマンノサミンキナーゼ刺激因子、カルジオトロフィン−1リガンド、白血球エラスタ−ゼ阻害薬、CD40リガンド受容体アンタゴニスト、CD40リガンドモジュレーター、IL−17アンタゴニスト、TLR−2アンタゴニスト、マンナン結合レクチンセリンプロテアーゼ2(MASP−2)阻害薬、B因子阻害薬、D因子阻害薬、C3aRモジュレーター、C5aR2モジュレーター、T細胞受容体アンタゴニスト、PD−1阻害薬、PD−L1阻害薬、TIGIT阻害薬、TIM−3阻害薬、LAG−3阻害薬、VISTA阻害薬、STINGアゴニスト、IDO阻害薬、アデノシン受容体モジュレーター、CD39阻害薬、CD73阻害薬、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、特にCXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR7、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR7、CCR7、CCR9、CX3CR1、およびCXCR6、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項41に記載の医薬組成物。
- 前記一つまたは複数の追加の治療薬は、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、シクロホスファミド、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、17−吉草酸ヒドロコルチゾン、ハロメタゾン、アルクロメタゾンジプロピオン酸エステル、ベクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、プレドニカルベート、17−酪酸クロベタゾン(clobetasone−17−butyrate)、17−プロピオン酸クロベタゾール(clobetasol−17−propionate)、カプロン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン、17−酪酸ヒドロコルチゾン、17−アセポン酸ヒドロコルチゾン、17−酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン(hydrocortisone−17−buteprate)、シクレソニドおよびプレドニカルベート、GB−0998、immuglo、begelomab、アレファセプト、アルデスロイキン、ゲボキズマブ、ダクリズマブ、バシリキシマブ、イノリモマブ、ベペルミノゲンペルプラスミド、シルクマブ、トシリズマブ、クラザキズマブ、メポリズマブ、フィンゴリモド、パノビノスタット、トリシリビン、ニロチニブ、イマチニブ、トファシチニブ、モメロチニブ、ペフィシチニブ、イタシチニブ、インフリキシマブ、PEG−bHb−CO、エタネルセプト、イキサゾミブ、ボルテゾミブ、ムロモナブ、オテリキシズマブ、グスペリムス、ブレンツキシマブベドチン、ポネシモド、KRP−203、FG−3019、エムリカサン、コルチコトロピン、イブルチニブ、シンライズ、コネスタット、メトキシポリエチレングリコールエポエチンβ、ベリムマブ、ブリシビモド、アタシセプト、セリシクリブ、ネイフリズマブ(neihulizumab)、エベロリムス、シロリムス、デニロイキンジフチトクス、LMB−2、ナタリズマブ、カトリデカコグ、シクロスポリン、タクロリムス、ボクロスポリン、ボクロスポリン、カナキヌマブ、ミコフェノール酸(mycophenolate)、ミゾリビン、CE−1145、TK−DLI、アバタセプト、ベラタセプト、オルメサルタンメドキソミル、スパルセンタン(sparsentan)、TXA−127、BIIB−023、アレムツズマブ、ペントスタチン、イトリズマブ、パリフェルミン、レフルノミド、PRO−140、セニクリビロク、ホスタマチニブ、アニフロルマブ(anifrolumab)、シファリムマブ(sifalimumab)、BAX−069、BG−00011、ロスマピモド(losmapimod)、QPI−1002、ShigamAbs、TZ−101、F−652、レパリキシン、ladarixin、PTX−9908、アガニルセン(aganirsen)、APH−703、ソトラスタウリン、ソトラスタウリン、ミラツズマブ、SM−101、T−Guard、APG−101、DEX−M74、カルジオトロフィン−1、tiprelestat、ASKP−1240、BMS−986004、HPH−116、KD−025、OPN−305、TOL−101、デフィブロチド、ポマリドミド、サイモグロブリン、ラキニモド、レメステムセル−L(remestemcel−L)、抗胸腺細胞ウマ免疫グロブリン、Stempeucel、LIV−Gamma、オクタガム10%、t2c−001、99mTcセスタミビ、Clairyg、プロソルバ(Prosorba)、ポマリドミド、ラキニモド、テプリズマブ、FCRx、ソルナチド(solnatide)、フォラルマブ(foralumab)、ATIR−101、BPX−501、ACP−01、ALLO−ASC−DFU、イルベサルタン+プロパゲルマニウム、ApoCell、カンナビジオール、RGI−2001、サラチン(saratin)、抗CD3二価抗体−ジフテリア毒素コンジュゲート(anti−CD3 bivalent antibody−diphtheria toxin conjugate)、NOX−100、LT−1951、OMS721、ALN−CC5、ACH−4471、AMY−101、Acthar gel、およびCD4+CD25+制御性T細胞、MEDI7814、P32、P59、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、CCX354、CCX721、CCX9588、CCX140、CCX872、CCX598、CCX6239、CCX587、CCX624、CCX282、CCX025、CCX507、CCX430、CCX765、CCX758、CCX771、CCX662、CCX650、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項41または42のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- C5a受容体の病理学的活性化を伴う疾患または障害に罹患している、または罹患しやすいヒトを治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物、または請求項39〜43のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
- 前記疾患または障害は炎症性疾患もしくは障害、自己免疫疾患、または腫瘍疾患もしくは障害である、請求項44に記載の方法。
- 前記疾患または障害は心血管障害または脳血管障害である、請求項44に記載の方法。
- 前記疾患または障害は、好中球減少症、好中球増加症、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、C3腎症(C3−glomerulopathy)、C3腎炎(C3−glomerulonephritis)、デンスデポジット病、膜性増殖性糸球体腎炎、川崎病、敗血症、敗血症性ショック、溶血性尿毒症症候群、非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、熱傷関連炎症(inflammation associated with burns)、肺損傷、変形性関節症、アトピー性皮膚炎、慢性じんましん、虚血再灌流障害、急性呼吸促拍症候群、全身性炎症反応症候群、多臓器不全症候群、ぶどう膜炎、組織移植片拒絶、移植臓器超急性拒絶、心筋梗塞、冠動脈血栓、血管閉塞、術後血管再閉塞(post−surgical vascular reocclusion)、アテローム性動脈硬化(artherosclerosis)、ポリ−プ状脈絡膜血管症、外傷性中枢神経系損傷、虚血性心疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ギラン・バレー症候群、膵炎、ループス腎炎、ループス糸球体腎炎、乾癬、クローン病、血管炎、ANCA血管炎、過敏性腸症候群、皮膚筋炎、多発性硬化症、気管支喘息、天疱瘡、類天疱瘡、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性溶血性および血小板減少性状態(autoimmune hemolytic and thrombocytopenic states)、グッドパスチャー症候群、免疫血管炎(immuno vasculitis)、移植片対宿主病、発作性夜間ヘモグロビン尿症、シェーグレン症候群、インスリン依存性糖尿病、mellitus、狼瘡ネフロパチー(lupus nephropathy)、ヘイマン腎炎(Heyman nephritis)、膜性腎炎、糸球体腎炎、IgA腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、抗リン脂質抗体症候群、加齢黄斑変性;ドライ型加齢黄斑変性、ウェット型加齢黄斑変性、運動ニューロン疾患、化膿性汗腺炎、および人工表面との血液の接触による炎症からなる群から選択される、請求項44に記載の方法。
- 前記疾患または障害は、好中球減少症、好中球増加症、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、C3腎症(C3−glomerulopathy)、C3腎炎(C3−glomerulonephritis)、デンスデポジット病、膜性増殖性糸球体腎炎、川崎病、溶血性尿毒症症候群、非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)、組織移植片拒絶、移植臓器超急性拒絶、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、ループス糸球体腎炎、血管炎、ANCA血管炎、自己免疫性溶血性および血小板減少性状態(autoimmune hemolytic and thrombocytopenic states)、免疫血管炎(immuno vasculitis)、移植片対宿主病、狼瘡ネフロパチー(lupus nephropathy)、ヘイマン腎炎(Heyman nephritis)、膜性腎炎、糸球体腎炎、IgA腎症、化膿性汗腺炎、および膜性増殖性糸球体腎炎からなる群から選択される、請求項44に記載の方法。
- 前記疾患または障害は、メラノーマ、肺がん、リンパ腫、肉腫、細胞腫、線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑膜腫、髄膜腫、白血病、リンパ腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、乳頭がん、嚢胞腺がん、気管支原性がん、腎細胞がん、肝細胞がん、移行上皮がん、絨毛がん、セミノーマ、胚性がん腫、ウィルムス腫瘍(wilm’s tumor)、多形腺腫、肝細胞パピローマ(liver cell papilloma)、腎尿細管腺腫(renal tubular adenoma)、嚢胞腺腫、パピローマ、腺腫、平滑筋腫、横紋筋腫、血管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫、および線維腫から選択される、請求項44に記載の方法。
- 治療有効量の一つまたは複数の追加の治療薬をヒトに投与することをさらに含む、請求項44〜49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記一つまたは複数の追加の治療薬は、副腎皮質ステロイド、ステロイド、免疫抑制剤、免疫グロブリンGアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬、リンパ球機能抗原3受容体アンタゴニスト、インターロイキン2リガンド、インターロイキン1βリガンド阻害薬、IL−2受容体αサブユニット阻害薬、HGF遺伝子刺激因子(HGF gene stimulator)、IL−6アンタゴニスト、IL−5アンタゴニスト、α1アンチトリプシン刺激因子(Alpha 1 antitrypsin stimulator)、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬、AKTプロテインキナーゼ阻害薬、CD20阻害薬、Ablチロシンキナーゼ阻害薬、JAKチロシンキナーゼ阻害薬、TNFαリガンド阻害薬、ヘモグロビンモジュレーター(Hemoglobin modulator)、TNFアンタゴニスト、プロテアソーム阻害薬、CD3モジュレーター、Hsp70ファミリー阻害薬、免疫グロブリンアゴニスト、CD30アンタゴニスト、チューブリンアンタゴニスト、スフィンゴシン−1−リン酸受容体−1アゴニスト、結合組織成長因子リガンド阻害薬、カスパーゼ阻害薬、副腎皮質刺激ホルモンリガンド、、Btkチロシンキナーゼ阻害薬、補体C1sサブコンポーネント阻害薬、エリスロポエチン受容体アゴニスト、Bリンパ球刺激因子リガンド阻害薬、サイクリン依存性キナーゼ2阻害薬、P−セレクチン糖タンパク質リガンド−1刺激因子、mTOR阻害薬、伸長因子2阻害薬、細胞接着分子阻害薬、第XIII因子アゴニスト、カルシニューリン阻害薬、免疫グロブリンG1アゴニスト、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、補体C1sサブコンポーネント阻害薬、チミジンキナーゼモジュレーター、細胞傷害性Tリンパ球タンパク質4モジュレーター(Cytotoxic T−lymphocyte protein−4 modulator)、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンジオテンシンII受容体モジュレーター、TNFスーパーファミリー受容体12Aアンタゴニスト、CD52アンタゴニスト、アデノシンデアミナーゼ阻害薬、T細胞分化抗原CD6阻害薬、線維芽細胞増殖因子−7リガンド、ジヒドロオロト酸脱水素酵素阻害薬、Sykチロシンキナーゼ阻害薬、インターフェロン1型受容体アンタゴニスト、インターフェロンαリガンド阻害薬、マクロファージ遊走阻止因子阻害薬、インテグリンα−V/β−6アンタゴニスト、システインプロテアーゼ刺激因子、p38MAPキナーゼ阻害薬、TP53遺伝子阻害薬、志賀様毒素1型阻害薬、フコシルトランスフェラーゼ6刺激因子、インターロイキン22リガンド、IRS1遺伝子阻害薬、プロテインキナーゼC刺激因子、プロテインキナーゼCα阻害薬、CD74アンタゴニスト、免疫グロブリンγFc受容体IIBアンタゴニスト、T細胞抗原CD7阻害薬、CD95アンタゴニスト、Nアセチルマンノサミンキナーゼ刺激因子、カルジオトロフィン−1リガンド、白血球エラスタ−ゼ阻害薬、CD40リガンド受容体アンタゴニスト、CD40リガンドモジュレーター、IL−17アンタゴニスト、TLR−2アンタゴニスト、マンナン結合レクチンセリンプロテアーゼ2(MASP−2)阻害薬、B因子阻害薬、D因子阻害薬、C3aRモジュレーター、C5aR2モジュレーター、T細胞受容体アンタゴニスト、PD−1阻害薬、PD−L1阻害薬、TIGIT阻害薬、TIM−3阻害薬、LAG−3阻害薬、VISTA阻害薬、STINGアゴニスト、IDO阻害薬、アデノシン受容体モジュレーター、CD39阻害薬、CD73阻害薬、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、特にCXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR7、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR7、CCR7、CCR9、CX3CR1、およびCXCR6、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項50に記載の方法。
- 前記一つまたは複数の追加の治療薬は、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、シクロホスファミド、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、17−吉草酸ヒドロコルチゾン、ハロメタゾン、アルクロメタゾンジプロピオン酸エステル、ベクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、プレドニカルベート、17−酪酸クロベタゾン(clobetasone−17−butyrate)、17−プロピオン酸クロベタゾール(clobetasol−17−propionate)、カプロン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン、17−酪酸ヒドロコルチゾン、17−アセポン酸ヒドロコルチゾン、17−酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン(hydrocortisone−17−buteprate)、シクレソニドおよびプレドニカルベート、GB−0998、immuglo、begelomab、アレファセプト、アルデスロイキン、ゲボキズマブ、ダクリズマブ、バシリキシマブ、イノリモマブ、ベペルミノゲンペルプラスミド、シルクマブ、トシリズマブ、クラザキズマブ、メポリズマブ、フィンゴリモド、パノビノスタット、トリシリビン、ニロチニブ、イマチニブ、トファシチニブ、モメロチニブ、ペフィシチニブ、イタシチニブ、インフリキシマブ、PEG−bHb−CO、エタネルセプト、イキサゾミブ、ボルテゾミブ、ムロモナブ、オテリキシズマブ、グスペリムス、ブレンツキシマブベドチン、ポネシモド、KRP−203、FG−3019、エムリカサン、コルチコトロピン、イブルチニブ、シンライズ、コネスタット、メトキシポリエチレングリコールエポエチンβ、ベリムマブ、ブリシビモド、アタシセプト、セリシクリブ、ネイフリズマブ(neihulizumab)、エベロリムス、シロリムス、デニロイキンジフチトクス、LMB−2、ナタリズマブ、カトリデカコグ、シクロスポリン、タクロリムス、ボクロスポリン、ボクロスポリン、カナキヌマブ、ミコフェノール酸(mycophenolate)、ミゾリビン、CE−1145、TK−DLI、アバタセプト、ベラタセプト、オルメサルタンメドキソミル、スパルセンタン(sparsentan)、TXA−127、BIIB−023、アレムツズマブ、ペントスタチン、イトリズマブ、パリフェルミン、レフルノミド、PRO−140、セニクリビロク、ホスタマチニブ、アニフロルマブ(anifrolumab)、シファリムマブ(sifalimumab)、BAX−069、BG−00011、ロスマピモド(losmapimod)、QPI−1002、ShigamAbs、TZ−101、F−652、レパリキシン、ladarixin、PTX−9908、アガニルセン(aganirsen)、APH−703、ソトラスタウリン、ソトラスタウリン、ミラツズマブ、SM−101、T−Guard、APG−101、DEX−M74、カルジオトロフィン−1、tiprelestat、ASKP−1240、BMS−986004、HPH−116、KD−025、OPN−305、TOL−101、デフィブロチド、ポマリドミド、サイモグロブリン、ラキニモド、レメステムセル−L(remestemcel−L)、抗胸腺細胞ウマ免疫グロブリン、Stempeucel、LIV−Gamma、オクタガム10%、t2c−001、99mTcセスタミビ、Clairyg、プロソルバ(Prosorba)、ポマリドミド、ラキニモド、テプリズマブ、FCRx、ソルナチド(solnatide)、フォラルマブ(foralumab)、ATIR−101、BPX−501、ACP−01、ALLO−ASC−DFU、イルベサルタン+プロパゲルマニウム、ApoCell、カンナビジオール、RGI−2001、サラチン(saratin)、抗CD3二価抗体−ジフテリア毒素コンジュゲート(anti−CD3 bivalent antibody−diphtheria toxin conjugate)、NOX−100、LT−1951、OMS721、ALN−CC5、ACH−4471、AMY−101、Acthar gel、およびCD4+CD25+制御性T細胞、MEDI7814、P32、P59、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、CCX354、CCX721、CCX9588、CCX140、CCX872、CCX598、CCX6239、CCX587、CCX624、CCX282、CCX025、CCX507、CCX430、CCX765、CCX758、CCX771、CCX662、CCX650、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項50または51に記載の方法。
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