UA79369C2 - Cannabinoid receptor ligands and uses thereof field of the invention - Google Patents

Description

Опис винаходу

Представлений винахід стосується біциклічного піразолілу і сполук імідазолілу як лігандів канабіноїдного 2 рецептора, зокрема антагоністів рецептора СВІ і їх застосування для лікування захворювань, станів і/або розладів які модулюються антагоністами канабіноїдного рецептора.

Ожиріння є однією з основних проблем здоров'я через зростання його поширення та пов'язані з ним фактори ризику. Ожиріння та надлишкова вага зазвичай визначаються через індекс маси тіла (ІМТ), який співвідноситься із загальним вмістом жиру в тілі людини і вказує на відповідний ризик розвитку захворювання. ІМТ обчислюється то через масу в кілограмах, поділену на зріст в квадратних метрах (кг/м). Надлишкова вага зазвичай визначається як ІМТ 25-29,9кг/м 2, а ожиріння - як ІМТ Зокг/м 2, Дивіться, наприклад, Маїйопа! Неаг, І под, апа Віоса

Іпзійше, Сіїпісаї Спцідейпез оп їШйе Ідепійісацйоп, Емаїцайоп, апа Тгеаітепі ої Омепмуеідні апа ОбБезйу іп

Адийв, Те Емідепсе Керогі, МУУМазпіпдіоп, ОС: О.5. ЮОерагітепі ої Неайй апа Нитап бегмісез, МІН рибіїсабйоп ,)5.. 79. 98-4083 (1998).

Зростання кількості людей, які страждають на ожиріння, викликає занепокоєння внаслідок чисельних факторів ризику, пов'язаних з ожирінням, включно з коронарною хворобою, інсультами, гіпертензією, цукровим діабетом типу 2, дисліпідемією, апное у сні, остеоартритом, захворюваннями жовчного міхура, депресією і певними видами ракових захворювань (наприклад, ендометрію, грудей, простати і товстої кишки). Негативні наслідки ожиріння роблять його другою основною причиною смертності у США і кладе суттєвий економічний та психологічний відбиток на суспільство. Дивіться, Мебіппіз М, Роеде МУН., "Асіца| Сацйзез ої Юеаїйй іп (пе Опігейд

Зіа(ез," ЗАМА. 270, 2207-12 (1993). ("Дійсні причини смертності у Сполучених Штатах")

На сьогодні ожиріння визнається хронічним захворюванням, яке потребує лікування з метою зменшення пов'язаних з ним факторів ризику. Незважаючи на те, що втрата ваги є важливим результатом лікування, одним сч ре із головних завдань у боротьбі із ожирінням є покращення показників діяльності серцево-судинної системи та метаболізму, що дозволяє знизити пов'язані з ожирінням захворюваність і смертність. Було виявлено, що втрата (о) ваги на 5-1095 може суттєво покращити показники метаболізму, такі як рівень глюкози у крові, кров'яний тиск і концентрації ліпідів. Відповідно, вважається, що цілеспрямоване зниження ваги на 5-1095 може знизити рівень захворюваності і смертності. Фу

Наявні сьогодні лікарські засоби, що відпускаються за рецептом лікаря, для контролю ожиріння загалом знижують вагу за рахунок викликання відчуття ситості або зниження абсорбції харчових жирів. Відчуття ситості (Се) досягається за рахунок підвищення синаптичних рівнів норепінефрину, серотоніну або обох речовин. Наприклад, с внаслідок стимулювання серотонінового рецептора підтипів 18, 10 і 2С та 1- і 2-дадренорецепторів знижується споживання їжі за рахунок регулювання відчуття ситості. Див., Вгау СА, "пе Мемжм/ Ега ої ЮОгид Тгеаїтепі. (22)

Рпагтасоїодіс Тгеаітепі ої ОБрезйу: Бутровішт Омегміем," Орез Кевз. З(виррі 4), 4155-78 (1995) (Нова ера їм медикаментозного лікування. Фармакологічне лікування ожиріння: огляд симпозіуму). Адренергічні агенти (наприклад, діетипропіон, бензфетамін, фендиметразин, мазіндол і фентермін) діють через модулювання центрального норефінефринового і допамінового рецепторів за рахунок стимулювання вивільнення катехоламіну. Адренергічні ліки для схуднення більш раннього покоління (наприклад, амфетамін, метамфетамін і « 20 фенметразин), які беруть активну участь у допамінових провідних шляхах, більше не рекомендуються через -в ризик розвитку залежності від них. Фенфлурамін і дексфенфлурамін, обидва з яких є серотонінергічними с агентами, що застосовувались для регулювання апетиту, більше не застосовуються. :з» У недавньому часі було запропоновано застосовувати антагоністи/зворотні агоністи канабіноїдного рецептора СВІ в якості потенційних супресантів апетиту. Дивіться, наприклад, Агпопе, М., і інші, "Зеіесіїме 415 Іппібйоп ої Зисгозе апа ЕШапо! Іпіаке бу 5К141716, ап Апіадопіві ої Сепігаї! Саппабріпоїд (СВІ) Кесеріогв," -1 Резуспорпагтасої, 132, 104-106 (1997) ("Селективне інгібування поглинання цукрози і етанолу під дією ЗК141716, який є антагоністом центральних канабіноїдних (СВІ) рецепторів"); Соіотбро, 0., і інші, "Аррейе Зирргеззіоп іс), апа У/еідні Го55 апйег Ше Саппабіпоїд Апіадопіві 5К141716, | Ме 5сі. 63, РІ 113-РІ 117 (1998) ("Пригнічення с апетиту і зниження ваги під дією канабіноїдного антагоніста 5К141716"); Зітіапа, 5., і інші, "ЗК141716, а СВ1

Саппабріпоїй Кесеріог Апіадопіві, ЗеІесімему Кедисез Змуееї Роод Іпіаке іп Магптозе, Вепаму. РНаптасо).. 9, б» 179-181 (1998) ("5К141716, антагоніст канабіноїдного рецептора СВІ, селективно знижує споживання солодкої с їжі у мавп"); і Спарегоп, Р., і інші, "Іпмоїметепі ої Сепігаї Саппабіпоїй (СВІ) Кесеріоге іп (Пе

Евіаріїзптепі ої Ріасе Сопаййопіпуд іп Каїв, РезуспорпаптасоЇоам, 135, 324-332 (1998) ("Участь центральних канабіноїдних СВІ і СВ2 рецепторів у виникненні умовного рефлексу на місце у пацюків"). Щодо інформації про ов Модулятори СВІ ї СВ2 канабіноїдного рецептора див. Регімеє, К.О., "Саппабіпоіїдй Кесеріог І ідапавг: Сіїпіса! апа

Меигорпагтасоїодіса! Сопвідегайопв, Кеїемапі юю Ешішге Огид Оівсомегу апа ЮОемеіортепі" Ехр. Оріп. Іпмеві. (Ф) Огодв. 9(7), 1553-1571 (2000) ("Ліганди канабіноїдного рецептора: клінічні їі нейрофармакологічні фактори, які

Ге мають значення для майбутнього відкриття і розробки лікарських засобів").

Хоча дослідження тривають, все ще існує потреба у більш ефективному і надійному терапевтичному во лікуванні для зниження або запобігання набиранню ваги.

Окрім ожиріння, також існує незадоволена досі потреба у лікуванні алкоголізму. Алкоголізм уражує приблизно 10,9 мільйонів чоловіків і 4,4 мільйони жінок у Сполучених Штатах. З алкоголізмом чи алкогольною залежність щороку пов'язують приблизно 100000 смертей. Пов'язані з алкоголізмом фактори ризику включають погіршену регуляцію моторики і здатність приймати рішення, рак, захворювання печінки, вроджені пороки дбь Розвитку, серцеві захворювання, небажану взаємодію лікарських речовин, панкреатит і проблеми міжособистісних відносин. Дослідження дали підстави припустити, що ендогенний канабіноїдний тон відіграє критичну роль у контролі за споживанням етанолу. Було показано, що антагоніст СВ1-рецептора, 5К-141716А, блокує свідоме прийняття етанолу у пацюків і мишей. Див., Агпопе, М., і інші, "ЗеІесіїме Іппірйіопоої

Зисгозве апа Е(Шапо! Іпіаке бу 5К141716, ап Апіадопізї ої Сепігаї Саппабіпоїй (СВІ)Кесеріогв,"

Ремспорпагтасої, 132, 104-106 (1997) ("Селективне інгібування споживання цукрози і етанолу антагоністом

ЗК141716 центральних канабіноїдних рецепторів (СВ1)"). Аналіз цієї інформації наведений у Ниподипа, В.І і В.5.

Вазамагаіїарра, "Аге Ападатіде апа Саппабіпоїй Кесеріоге іпмоїмей іп ЕШапо! ТоІегапсе? А Кеміемж ої (Ше

Емідепсе," АїІсойо! 8 АІсопоїївт. 35(2) 126-133, 2000 ("Чи беруть участь рецептори анадаміду і канабіноїдів у стійкості до етанолу?"). 70 Існуючі схеми лікування алкоголізму або алкогольної залежності зазвичай характеризуються їх невідповідністю або потенційним токсичним впливом на печінку. Відповідно, існує сильна потреба у більш ефективному лікуванні алкоголізму/алкогольної залежності.

Представлений винахід стосується сполук Формули (І) або (І), які виконують функції лігандів канабіноїдного рецептора (зокрема, антагоністів рецептора СВ1) о те

А-К д-ї

І до І де 1

Ф кі сч де о)

А означає азот і В означає вуглець або А означає вуглець і В означає азот;

ВО означає арил необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників або гетероарил необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників (переважно, Б 9 означає заміщений феніл, б зо більш переважно феніл, заміщений від одного до трьох замісниками, незалежно вибраними із групи, яка включає галоген (переважно, хлор або фтор), (Сі-С/)алкокси, (СгС/)алкіл, галоген-заміщений (Сі-С/)алкіл (переважно ісе) фтор-заміщений алкіл) і ціано, найбільш переважно, БО означає 2-хлорфеніл, 2-фторфеніл, 2,4-дихлорфеніл, со 2-фтор-4-хлорфеніл, 2-хлор-4-фторфеніл або 2,4-дифторфеніл); Ф

В! означає арил необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, гетероарил необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, -СН-СН-В2, або -СнНосНно-В 8, де Б'2 означає водень або Її хімічну групу, вибрану з (С-4-Св)алкілу, частково або повністю насиченого від 3- до 8--ленного карбоциклічного кільця, частково або повністю насиченого від 3- до б--ленного гетероциклу, арилу, гетероарилу, де хімічна група є необов'язково заміщеною одним або більшою кількістю замісників; «

Х означає зв'язок або -С(БК 223022), де а | 2? кожен незалежно означає водень, (С--Сул)алкіл, або - т0 галоген-заміщений (Сі-Сдалкіл (переважно, 22 і В2? обидва є воднем); с вза | ВЗ кожен незалежно означає водень, (С4-С/)алкіл або галоген-заміщений (С.-С.у)алкіл; і з В" означає хімічну групу вибрану з (С1-Св)алкілу, арилу, гетероарилу, арил(С.--Су/)алкілу, частково або повністю насиченого від 3- до 8-членного карбоциклічного кільця, гетероарил(С 4-Сз)алкілу, від 5- до б--ленного лактону, від 5- до б--ленного лактаму і частково або повністю насиченого від 3- до 8-ч-ленного -І гетероциклу, де згадана хімічна група є необов'язково заміщена одним або більшою кількістю замісників; їх фармацевтично прийнятної солі, проліків сполуки або солі, або сольвату або гідрату сполуки, солі або іс) проліків. о У переважному втіленні представленого винаходу, забезпечується сполука Формули (ІІІ) або (ІМ).

ФУ о

Ге) - М, й се т ( а 60 б5 ке о мм ть ее її і де щі А, В, Х, 129, в2б, вза, ВЗБ | В? мають значення вказані вище; вса, воОБ, ВВ Її Є кожен незалежно означає галоген, (С4-Сл)алкокси, (С41-Сл)алкіл, галоген-заміщений (С.-С.)алкіл або ціано; п і т кожен незалежно означає 0, 1 або 2; їх фармацевтично прийнятна сіль, проліки сполуки або солі, або сольват або гідрат сполуки, солі або проліків.

У переважних втіленнях представленого винаходу, БК 7 означає хімічну групу вибрану з (С.-Св)алкілу, арил(С.-Су)алкілу і частково або повністю насиченого від 3- до 8-членного карбоциклічного кільця, де згадана хімічна група є необов'язково заміщена одним або більшою кількістю замісників. с

Більш переважно, БК" означає (С.і-Св)алкіл, галоген-заміщений (С--Св)алкіл, циклопентил, циклогексил, г) піперидин-1-іл, піролідин-1-іл або морфолін-1-іл.

Переважно, ВО ЇВ! кожен незалежно означає феніл, заміщений від 1 до З замісниками незалежно вибраними із групи, що містить галоген, (С4-С/)алкокси, (С.4-С/)алкіл, галоген-заміщений (С.-Салкіл і ціано;

Більш переважно, ВО їв кожен незалежно означає феніл, заміщений від 1 до 2 замісниками незалежно Ф вибраними із групи, що містить хлор, фтор, (С.4-С/)алкокси, (С4-С/)алкіл, фтор-заміщений (С.-С.)алкіл і ціано; (Се)

Найбільш переважно, БО означає 2-хлорфеніл, 2-фторфеніл, 2,4-дихлорфеніл, 2-фтор-4-хлорфеніл, с 2-хлор-4-фторфеніл або 2,4-дифторфеніл; і В! означає 4-хлорфеніл, 4-ціанофеніл або 4-фторфеніл.

Переважні сполуки Формули (І), де А означає азот, В означає вуглець і Х означає зв'язок, містять: Ме

Зв 2-(2-хлорфеніл)-5-ізопропіл-3-(3,4,5-трифторфеніл)-4,5-дигідро-2Н-піроло|3,4-с|піразол-б-он; М 2,3-біс-(2-хлорфеніл)-5-ізопропіл-4,5-дигідро-2Н-піроло!|3,4-с|Іпіразол-6б-он; 2-(2-хлорфеніл)-5-ізопропіл-3-(4-метоксиметилфеніл)-4,5-дигідро-2Н-піроло!|З,4-с|Іпіразол-б-он; 2-(2-хлорфеніл)-3-(2-фторфеніл)-5-ізопропіл-4,5-дигідро-2Н-піроло!|З,4-с|Іпіразол-б-он; 2-(2-хлорфеніл)-5-ізопропіл-3-(б-метоксипіридин-3-іл)-4,5-дигідро-2Н-піроло!|3,4-с|Іпіразол-б-он; «

З-(З-хлор-4-фторфеніл)-2-(2-хлорфеніл)-5-ізопропіл-4,5-дигідро-2Н-піроло|З,4-с|піразол-б-он; з с 2-(2-хлорфеніл)-3-(4-фтор-3-метилфеніл)-5-ізопропіл-4,5-дигідро-2Н-піролої|З,4-с|піразол-б-он; . 3-(4-хлорфеніл)-2-(2-хлорфеніл)-5-ізопропіл-4,5-дигідро-2Н-піроло!|З3,4-с|Іпіразол-б-он; а 3-(4-хлорфеніл)-2-(2-хлорфеніл)-5-ізопропіл-4-метил-4,5-дигідро-2Н-піроло!|3,4-с|Іпіразол-б-он; 4-бензил-3-(4-хлорфеніл)-2-(2-хлорфеніл)-5-ізопропіл-4,5-дигідро-2Н-піроло|3,4-с|Іпіразол-б-он;

Б-трет-бутил-3-(4-хлорфеніл)-2-(2-хлорфеніл)-4,5-дигідро-2Н-піроло!|3,4-с|Іпіразол-б-он; -І 3-(4-хлорфеніл)-2-(2-хлорфеніл)-5-циклобутил-4,5-дигідро-2Н-піроло|3,4-с|Іпіразол-6б-он; 3-(4-хлорфеніл)-2-(2-хлорфеніл)-5-циклопентил-4,5-дигідро-2Н-піроло!|3,4-с|піразол-б-он; і, 3-(4-хлорфеніл)-2-(2-хлорфеніл)-5-циклогексил-4,5-дигідро-2Н-піролої|З,4-с|піразол-б-он; 2) 3-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-4,5-дигідро-2Н-піролої|З,4-с|піразол-б-он;

Б-трет-бутил-3-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-2Н-піроло|З,4-с|Іпіразол-б-он;

Ме. 3-(4-хлорфеніл)-5-циклопентил-2-(2,4-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-2Н-піролої|З,4-с|піразол-б-он;

Ге) 3-(2-хлорфеніл)-2-(4-хлорфеніл)-5-ізопропіл-4,5-дигідро-2Н-піроло!|З3,4-с|Іпіразол-б-он; 3-(2-хлорфеніл)-2-(4-хлорфеніл)-5-циклопентил-4,5-дигідро-2Н-піроло!|3,4-с|піразол-б-он; 3-(2-хлорфеніл)-2-(4-хлорфеніл)-5-циклогексил-4,5-дигідро-2Н-піролої|З,4-с|піразол-б-он; 5-біцикло|2.2.1|гепт-2-ил-3-(2-хлорфеніл)-2-(4-хлорфеніл)-4,5-дигідро-2Н-піролої|З3,4-с|піразол-б-он; 2-(4-хлорфеніл)-5-циклопентил-3-(2-фторфеніл)-4,5-дигідро-2Н-піроло!|З,4-с|піразол-б-он; і

Ф) 2-(4-хлорфеніл)-5-циклогексил-3-(2-фторфеніл)-4,5-дигідро-2Н-піроло!|З,4-с|Іпіразол-б-он; їх фармацевтично ка прийнятну сіль або сольват, або гідрат згаданої сполуки або згаданої солі.

Більш переважні сполуки містять: бо З-(4-Хлорфент)-2-(2-хлорфеніл)-5-ізопропіл-4,5-дигідро-2Н-піроло|3,4-с|піразол-б-он; 3-(4-Хлорфеніл)-2-(2-хлорфеніл)-5-(2,2,2-трифторетил)-4,5-дигідро-2Н-піролої|З,4-с|піразол-б-он; |і 4-(2--2-Хлорфеніл)-5-ізопропіл-б6-оксо-2,4,5,6-тетрагідропіролої|З,4-с|піразол-З-іл|-бензонітрил; їх фармацевтично прийнятну сіль, або сольват або гідрат сполуки або солі.

Переважні сполуки Формули (І), де А означає азот, В означає вуглець і Х означає -С(К22)К25)- містять: 65 З-(4-хлорфеніл)-2-(2-хлорфеніл)-6-ізопропіл-2,4,5,6-тетрагідропіразолі|З,4-с|Іпіридин-7-он; 3-(4-хлорфеніл)-2-(2-хлорфеніл)-6-(2,2,2-трифторетил)-2,4,5,6-тетрагідропіразоліІЗ,4-с|піридин-7-он;

3-(4-хлорфеніл)-2-(2-хлорфеніл)-6-(2,2-дифторетил)-2,4,5,6-тетрагідропіразоло|З,4-с|Іпіридин-7-он; |і 3-(4-хлорфеніл)-2-(2-хлорфеніл)-6-(2-фторетил)-2,4,5,6-тетрагідропіразоліІЗ,4-с|Іпіридин-/-он; їх фармацевтично прийнятну сіль, або сольват, або гідрат сполуки або солі.

Переважні сполуки Формули (І) де А означає вуглець, В означає азот і Х означає зв'язок, містять: 2-(4-хлорфеніл)-5-циклопентил-1-(2-фторфеніл)-5,6-дигідро-1Н-піроло!|З,4-4|імідазол-4-он; 2-(4-хлорфеніл)-5-циклопентил-1-(2,4-дихлорфеніл)-5,6-дигідро-1Н-піролої|З,4-4|імідазол-4-он; 2-(4-хлорфеніл)-5-циклогексил-1-(2,4-дихлорфеніл)-5,6-дигідро-1Н-піроло!|З,4-4|мідазол-4-он; 2-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-5-(2,2,2-трифторетил)-5,6-дигідро-1Н-піроло|З,4-4|імідазол-4-он; 70. 2-(а4-хлорфеніл)-1-(2-хлорфеніл)-5-ізопропіл-5,6-дигідро-1Н-піроло|3,4-а|мідазол-4-он; 2-(4-хлорфеніл)-1-(2-хлорфеніл)-5--циклопентил-5,6-дигідро-1Н-піроло|З,4-д|імідазол-4-он, . 2-(4-хлорфеніл)-1-(2-хлорфеніл)-5-циклогексил-5,6-дигідро-1Н-піролої|З,4-4|імідазол-4-он; 2-(2-хлорфеніл)-1-(4-хлорфеніл)-5-циклогексил-5,6б-дигідро-1Н-піроло!|З,4-сЦімідазол-4-он; 2-(4-хлорфеніл)-5-циклогексилметил-1-(2-фторфеніл)-5,6-дигідро-1Н-піролої|З,4-4|імідазол-4-он; 75 З-циклопентил-2-(4-фторфеніл)-1-(2-фторфеніл)-5,6-дигідро-1Н-піроло|З3,4-4|імідазол-4-он; 1-(-2-хлорфеніл)-5-циклопентил-2-(4-фторфеніл)-5,6-дигідро-1Н-піролої|З,4-4|імідазол-4-он; 2-(2-хлорфеніл)-1-(4-хлорфеніл)-5-циклопентил-5,6-дигідро-1Н-піролої|З,4-4|імідазол-4-он; 2-(2-хлорфеніл)-1-(4-хлорфеніл)-5-циклогексил-5,6б-дигідро-1Н-піроло!|З,4-а|мідазол-4-он; і 1--4-хлорфеніл)-5-циклогексил-2-(2,4-дихлорфеніл)-5,6-дигідро-1Н-піроло|З,4-4|імідазол-4-он; їх фармацевтично прийнятну сіль, або сольват або гідрат сполуки або солі.

Більш переважною сполукою є 2-(4-хлорфеніл)-5-циклопентил-1-(2-фторфеніл)-5,6-дигідро-1Н-піроло!|З,4-4|імідазол-4-он; її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, або гідрат сполуки або сіль.

Переважною сполукою Формули (І), де А означає вуглець, В означає азот і Х означає -С(БК22)К25)- є сі 2-(4-хлорфеніл)-1-(2-хлорфеніл)-5-циклопентил-1,5,6,7-тетрагідроіїмідазо|4,5-с|Іпіридин-4-он; її фармацевтично о прийнятна сіль або сольват, або гідрат сполуки або солі.

Переважні сполуки Формули (), де в! означає -сн-снН-в'а містять: 2-(2-хлорфеніл)-3-(2-(4-хлорфеніл)вініл|-5-ізопропіл-4,5-дигідро-2Н-піроло|3,4-с|Іпіразол-б-он; 2-(2-хлорфеніл)-5-ізопропіл-З3-вініл-4,5-дигідро-2Н-піролої|З,4-с|піразол-б-он; (о) 2-(2-хлорфеніл)-3-(2-(4-хлорфеніл)вініл|-5-(2,2,2-трифторетил)-4,5-дигідро-2Н-піроло!|З,4-с|Іпіразол-б-он; с 2-(2-хлорфеніл)-3-(2-(4-хлорфеніл)вініл|-5-(2,2-дифторетил)-4,5-дигідро-2Н-піролої|З,4-с|піразол-б-он; і 2-(2-хлорфеніл)-3-(2-(4-хлорфеніл)вініл|-5-(2-фторетил)-4,5-дигідро-2Н-піроло!|З3,4-с|Іпіразол-б-он; їх (зе) фармацевтично прийнятну сіль або сольват, або гідрат сполуки або солі. ФУ

Переважні сполуки Формули (І) містять: 2-(4-хлорфеніл)-5-циклогексил-3-(2-фторфеніл)-2,4,5,6-тетрагідропіроло!З,4-с|піразол; - 3-(4-хлорфеніл)-5-циклопентил-2-(2,4-дихлорфеніл)-2,4,5,6-тетрагідропіроло!|З,4-с|піразол; і 3-(4-хлорфеніл)-2-(2-хлорфеніл)-5-ізопропіл-2,4,5,6-тетрагідропіроло!|З,4-с|піразол; їх фармацевтично прийнятну сіль, або сольват або гідрат сполуки або солі. «

Деякі сполуки, описані тут, містять принаймні один хіральний центр; відповідно, фахівцю цієї галузі буде зрозумілим, що в об'єм даного винаходу входять всі стереоізомери (наприклад, енантіомери та - с діастереоїзомери) наведених та описаних тут сполук входять в об'єм правової охорони представленого ч винаходу. Крім того, в об'єм даного винаходу входять таутомерні форми сполук. Фахівці даної галузі визнають, -» що хімічні групи такі як альфа-аміноетер або альфа-хлорамін можуть бути занадто нестабільними для виділення; тому, такі групи не утворюють частину цього винаходу.

Було виявлено, що сполуки представленого винаходу придатні для використання як ліганди канабіноїдного -і рецептора (зокрема, як антагоністи рецептора СВ1). Відповідно, ще один аспект представленого винаходу с стосується фармацевтичної композиції, яка містить (1) сполуку представленого винаходу і фармацевтично прийнятний наповнювач, розбавник або носій. Переважно, композиція містить терапевтично ефективну кількість о сполуки представленого винаходу. Композиція може також містити принаймні один додатковий фармацевтичний бо 50 агент (описаний тут). Переважні агенти включають часткові агоністи рецептора нікотину, антагоністи опіоїдного рецептора (наприклад, налтрексон і налмефен), допамінергічні агенти (наприклад, (наприклад, апоморфін), іЧе) агенти для лікування дефіциту уваги (АЮ включаючи гіперактивний дефіцит уваги АСНО)), (наприклад,

Кіаїйптм, БігацЦегатм, Сопсегіатм і ДАадегаїЇтм) і засоби проти ожиріння (описані нижче).

Ще один варіант представленого винаходу стосується способу лікування захворювання, стану або розладу, 22 який модулюється антагоністом канабіноїдного рецептора (зокрема рецептора СВІ), у тварин, який полягає у

Ге) тому, що тварині, яка потребує такого лікування, призначають терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з винаходом (або фармацевтично прийнятної композиції на її основі). о Захворювання, стани і/або розлади, які модулюються антагоністами канабіноїдного рецептора, включають харчові розлади (наприклад, компульсивне переїдання, анорексія і булімія), втрату ваги або контролю 60 (наприклад, зниження кількості споживаних калорій чи їжі і/або пригнічення апетиту), ожиріння, депресію, атипову депресію, біполярні розлади, психози, шизофренію, шкідливі звички, пригнічення поведінки, пов'язаної з винагородою (наприклад, зумисне уникання місць, а саме пригнічення переваги місць, вибраних як реакція на кокаїнову або морфінову винагороду), наркотичну залежність, залежності, імпульсивність, алкоголізм (наприклад, зловживання алкоголем, звикання і/або залежність, включно з лікуванням абстинентного синдрому, бо зниження потягу і запобігання рецидивного вживання алкоголю), тютюнову залежність (наприклад, залежність від паління, відміна і/або залежність, включно з лікуванням потягу і запобігання рецидивів тютюнової залежності),

деменцію (включно з втратою пам'яті, хворобою Альцгеймера, віковою деменцією, васкулярною деменцією, незначними когнітивними порушеннями, віковим занепадом пізнавальної здатності і незначними нейрокогнітивними розладами), сексуальний розлад у чоловіків (наприклад, утруднення ерекції), пароксизм, епілепсію, запалення, шлунково-кишкові розлади (наприклад, дисфункція моторики шлунково-кишкового тракту або перистальтики кишечника), дефіцит уваги (АЮОВ/АОНО), хворобу Паркінсона і діабет типу ІІ. Відповідно до переважного варіанту спосіб застосовується для лікування втрати ваги, ожиріння, булімії, АЮО/АОСНО, хвороби

Паркінсона, деменції, алкоголізму і/або тютюнової залежності.

Сполуки згідно з винаходом можуть призначатися у поєднанні з іншими фармацевтичними агентами. 7/0 ЛПереважні фармацевтичні агенти включають часткові агоністи рецептора нікотину, антагоністи опіоїдного рецептора (наприклад, налтрексон (включно з налтрексоновим депо), антабус і налмефен), допамінергічні агенти (наприклад, апоморфін), агенти для лікування АБО/АРНО (наприклад, гідрохлорид метилфенідату (наприклад,

Кігаїйптм і Сопсепатм), атомоксетин (наприклад, ЗігацЦегатм) і амфетаміни (наприклад, АдаегаїЇтм)) і засоби проти ожиріння, такі як інгібітори апо-В/МТР, інгібітори 11В-гідроксистероїду гідрогенази-ї (118-Н5О типу 1), 75 пептиду МУУ3ззв або його аналогів, агоністи МОСК-4, агоністи ССК-А, інгібітори повторного захоплення моноаміну, симпатоміметичні агенти, агоністи адренергічного рецептора Вз, агоністи допамінового рецептора, аналоги рецептора гормону-стимулятора меланоцитів, агоністи рецептора 5-НТ2с, антагоністи рецептора гормону, що концентрує меланін, лептин, аналоги лептину, агоністи лептинового рецептора, антагоністи галанінового рецептора, інгібітори ліпази, агоністи бомбезинового рецептора, антагоністи рецептора нейропептиду-у (наприклад антагоністи рецептора МРУ У5 такі як описані тут нижче), тироміметичні агенти, дегідроепіандростерон або його аналоги, антагоністи глюкокортикоїдного рецептора, антагоністи орексинового рецептора, агоністи рецептора глюкагоноподібного пептиду-1ї, циліарні нейротрофні фактори, антагоністи людського агуті-спорідненого протеїну, антагоністи грелінового рецептора, антагоністи рецептора гістаміну З або зворотні агоністи і агоністи нейромедину ОЦ та подібні. с

Комбінована терапія може призначатися у формі (а) індивідуальної фармацевтичної композиції, яка містить сполуку згідно з винаходом, принаймні один додатковий фармацевтичний агент, описаний в цій заявці, і і) фармацевтично прийнятний наповнювач, розбавник, або носій; або (б) дві окремі фармацевтичні композиції, які включають (ї) першу композицію, яка містить сполуку згідно з винаходом і фармацевтично прийнятний наповнювач, розбавник або носій і (ії) другу композицію, яка містить принаймні один додатковий фармацевтичний (ду

Зо агент, описаний в цій заявці, і фармацевтично прийнятний наповнювач, розбавник або носій. Такі фармацевтичні композиції можуть призначатися одночасно і вслід одна за одною. ісе)

Відповідно до ще одного аспекту винахід стосується фармацевтичного набору для користувача, призначений (су для лікування захворювання, станів або розладів, які модулюються антагоністами канабіноїдного рецептора, у тварини. Такий набір включає а) придатну дозовану лікарську форму, яка містить сполуку згідно з винаходом; і іа

Б) інструкції, які описують спосіб застосування дозованої лікарської форми для лікування захворювання, станів ї- або розладів, які модулюються антагоністами канабіноїдного рецептора (зокрема, рецептора СВ1).

Інший варіант стосується фармацевтичного набору, який містять: а) першу дозовану лікарську форму, яка містить (ї) сполуку згідно з винаходом і (її) фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розбавник; Б) другу дозовану лікарську форму (ї) додатковий фармацевтичний агент, описаний в цій заявці і (ії) « фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розбавник; і с) контейнер. 8 с У контексті цього винаходу термін "алкіл" вживається для позначення вуглеводневого радикалу загальної й формули СпНоп:-ї. Алкановий радикал може бути як нерозгалуженим, так і розгалуженим. Наприклад, термін «» "(Сі-Св)алкіл" означає моновалентну, нерозгалужену або розгалужену аліфатичну групу, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю (наприклад, метил, етил, п-пропіл, і-пропіл, п-бутил, і-бутил, 5-бутил, І-бутил, п-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, З-метилбутил, неопентил, З,З-диметилпропіл, гексил, 2-метилпентил і подібні). -і Подібним чином, алкільна частина (тобто алкільна доля) в алкокси-групі, ацильній групі (наприклад, алканоїл), алкіламіно, діалкіламіно і алкілтіо-групі мають вищевказане значення. Термін "необов'язково заміщена" о означає, що алкановий радикал або алкільна частина може бути незаміщена або заміщена одним або більше

Ге) замісниками (як правило, від одного до трьох замісниками, за винятком галогенних замісників, таких як перхлор 5о або перфторалкіли), незалежно вибраними з групи замісників, вказаних далі щодо терміну "заміщена."

Фо "Галоген-заміщений алкіл" означає алкільну групу, заміщену одним або більше атомами галогену (наприклад, (Че) фторметил, дифторметил, трифторметил, перфторетил і подібні). Термін заміщена означає, що алканові радикали або алкільні частини переважно заміщені від 17 до З замісниками фтору або 1 чи 2 замісниками, незалежно вибраними з переліку, що включає (С.--Сз)алкіл, (Сз3-Св)циклоалкіл, (Со-Сз)алкеніл, арил, Гетероарил, від 3З- до б-членного гетероцикл, хлор, ціано, гідрокси, (Сі-Сз)алкокси, арилокси, аміно, (С1-Св)алкіламіно, ді-«С4-С))алкіламіно, амінокарбоксилат (тобто (С1-Сз)алкіл-О-С(0)-МН-), іФ) гідрокси(Со-Сз)алкіламіно, або кето (оксо), і більш переважно від 1 до З групами фтору або 1 замісником, ко вибраним з переліку, який включає (С 4-Сз)алкіл, (С3-Св)циклоалкіл, (Св)арил, б--ленний гетероарил, від 3- до б-членного гетероцикл, (С1-Сз)алкокси, (С.-С/)алкіламіно або ді-(С1-Со)алкіламіно. во Терміни "частково або повністю насичене карбоциклічне кільце" (яке також називається "частково або повністю насичений циклоалкіл") означають неароматичні кільця, які частково або повністю гідровані і можуть існувати як єдиний цикл, біциклічне кільце або спіральне кільце. Якщо не зазначено інакше, карбоциклічне кільце зазвичай є від 3- до 8--ленного кільцем. Наприклад, частково або повністю насичені карбоциклічні кільця (або циклоалкіл) включають групи, такі як циклопропіл, циклопропеніл, циклобутил, циклобутеніл, б5 циклопентил, циклопентеніл, циклопентадієніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогексадієніл, норборніл (біцикло|2.2.1)гептил), норборненіл, біцикло|2.2.2|октил і подібні. Термін "необов'язково заміщена" означає,

що частково або повністю насичена циклоалкільна група може бути незаміщена або заміщена одним або більше замісниками (як правило, від одного до трьох замісниками), незалежно вибраними з групи замісників, наведеної для терміну "заміщена." Заміщене карбоциклічне кільце також включає групи, в яких карбоциклічне кільце злите

З фенільним кільцем (наприклад, інданіл). Карбоксильна група може бути приєднана до хімічної сполуки або її частини через один або більше атомів вуглецю у карбоциклічній кільцевій системі. Така карбоциклічна група переважно заміщена 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає (С 4-Сз)алкіл, (С2-Сз)алкеніл, (С--Св)алкіліденіл, арил, гетероарил, від 3- до б-членного гетероцикл, хлор, фтор, ціано, гідрокси, (С4-Сз)алкокси, арилокси, аміно, (С4-Св)алкіламіно, ді-- С4-С/)алкіламіно, амінокарбоксилат (тобто 70. «С1-Сз)алкіл-О-С(0)-МН-), гідрокси(С2-Сз)алкіламіно, або кето (оксо), і більш переважно 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає (С 4-С»о)алкіл, від 3- до б--ленного гетероцикл, фтор, (С41-Сз)алкокси, (С4-С)алкіламіно або ді-(С4-Со)алкіламіно. Подібним чином, будь-яка циклоалкільна частина групи (наприклад, циклоалкілалкіл, циклоалкіламіно і т.п.) має ті ж самі значення, що вказані вище.

Термін "частково насичене або повністю насичене гетероциклічне кільце" (яке також називається "частково насичений або повністю насичений гетероцикл") означає неароматичні кільця, які частково або повністю гідровані і можуть існувати як єдиний цикл, біцикл або спіральне кільце Якщо не зазначено інакше, гетероциклічне кільце, як правило, є від 3- до б--ленного кільцем, яке містить 1-3 гетероатоми (переважно 1 або 2 гетероатоми), незалежно вибрані з сірки, кисню і/або азоту. Частково насичені або повністю насичені гетероциклічні кільця включають групи, такі як епокси, азиридиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, дигідропіридиніл, піролідиніл, М-метилпіролідиніл, імідазолідиніл, імідазолініл, піперидиніл, піперазиніл, піразолідиніл, 2Н-піраніл, 4Н-піраніл, 2Н-хроменіл, оксазиніл, морфоліно, тіоморфоліно, тетрагідротієніл, тетрагідротієніл. 1,1-діоксид і подібні. Термін "необов'язково заміщена" означає, що частково насичена або повністю насичена гетероциклічна група може бути незаміщена або заміщена одним або більше замісниками (як правило, від одного до трьох замісниками), незалежно вибраними з групи замісників, наведеної далі для терміну сч "заміщена." Заміщене гетероциклічне кільце включає групи, в яких гетероциклічне кільце злите з арильним або гетероарильним кільцем (наприклад, 2,3-дигідробензофураніл, 2,3-дигідроіндоліл, 2,3-дигідробензотіофеніл, о 2,3-дигідробензотіазоліл і т.п.). Термін заміщена означає, що гетероциклічна група переважно заміщена 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає (С 4-Сз)алкіл, (С4-Св)циклоалкіл, (Сі-Су/)алкеніл, арил, гетероарил, від 3- до б-членного гетероцикл, хлор, фтор, ціано, гідрокси, (С--Сз)алкокси, арилокси, аміно, б «С1-Св)алкіламіно, ді-(С--Сз)алкіламіно, амінокарбоксилат (тобто (С4-Сз)алкіл-0О-С(0)-МН-), або кето (оксо), і більш переважно 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає (С 4-Сз)алкіл, ісе) (С3-Св)циклоалкіл, (Св)арил, б--ленний-гетероарил, від 3- до б--ленного гетероцикл або фтор. Гетероциклічна со група може бути приєднана до хімічної сполуки або частини через будь-який із кільцевих атомів в гетероциклічній кільцевій системі. Подібним чином, будь-яка гетероциклічна частина групи (наприклад, Ме гетероцикл-заміщений алкіл, гетероциклічний карбоніл і т.п.) має вищевказані значення. М

Термін "арил" або "ароматичне карбоциклічне кільце" означає ароматичні частини, які мають одне (наприклад, феніл) кільце або злиту кільцеву систему (наприклад, нафталін, антрацин, фенантрен і т.д.).

Типова арильна група представляє собою від 6- до 10-ч-ленного ароматичне карбоциклічне кільце(кільця). Під "необов'язково заміщена" мається на увазі, що арильні групи можуть бути незаміщені або заміщені одним або « більше замісниками (переважно не більше, ніж трьома замісниками), незалежно вибраними з групи замісників, пе) с наведеної далі для терміну "заміщена." Заміщені арильні групи включають ряд ароматичних частин (наприклад, . біфеніл, терфеніл, фенілнафталіл і т.п.). Під заміщена мається на увазі, що ароматичні частини переважно а заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає (С .4-Су/)алкіл, (Со-Сз)алкеніл, арил, гетероарил, від 3- до б--ленного гетероцикл, бром, хлор, фтор, йод, ціано, гідрокси, (С--С/)алкокси, арилокси, аміно, (С4-Св)алкіламіно, ді-(Сі-Сз)алкіламіно або амінокарбоксилат (тобто (С1-Сз)алкіл-О-С(О)-МН-) і більш -І переважно, 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи: (С-4-С/)алкіл, хлор, фтор, ціано, гідрокси або (Сі-Сл)алкокси. Арильна група може бути приєднана до хімічної структури або частини через будь-який атом і, вуглецю в ароматичній кільцевій системі. Подібним чином, арильна частина (тобто ароматична частина) ароїлу 2) або ароїлокси (тобто (арил)-С(О0)-О-) має ті ж самі значення, що вказані вище.

Термін "гетероарил" або "гетероароматичне кільце" означає ароматичні частини, які містять принаймні один

Ме. гетероатом (наприклад, кисень, сірку, азот або їх комбінації) в від 5-до 10-ч-ленної ароматичної кільцевої

Ге) системи (наприклад, піроліл, піридил, ппіразоліл, індоліл, індазоліл, тієніл, фураніл, бензофураніл, оксазоліл, імідазоліл, тетразоліл, триазиніл, піримідил, піразиніл, тіазоліл, пуриніл, бензімідазоліл, хінолініл, ізохінолініл, бензотіофеніл, бензоксазоліл і т.п.). Гетероароматична частина може містити одинарне бв Кільце або злиту кільцеву систему. Типовим одинарним гетероарильним кільцем є від 5- до 6б-членного кільце, яке містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки і азоту і типовою злитою (Ф. гетероарильною кільцевою системою є від 9- до 10--ленна кільцева система, яка містить від одного до чотирьох ка гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки і азоту. Під "необов'язково заміщена" мається на увазі, що гетероарильні групи можуть бути незаміщені або заміщені одним або більше замісниками (переважно не більше, бо Ніж трьома замісниками), незалежно вибраними з групи замісників, наведеної далі для терміну "заміщена." Під заміщена мається на увазі, що гетероароматичні частини переважно заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає (С 4-С/)алкіл, (Сі-Сз)алкеніл, арил, гетероарил, від 3- до б-членного гетероцикл, бром, хлор, фтор, йод, ціано, гідрокси, (С-4-С/)алкокси, арилокси, аміно, (С4-Св)алкіламіно, ді-(С1-Сз)алкіламіно або амінокарбоксилат (тобто (С1-Сз)алкіл-О-С(О)-МН-) і більш переважно, 1 або 2 б5 Замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає (С --С/)алкіл, хлор, фтор, ціано, гідрокси, (С4-Сд)алкокси, (С--С/)алкіламіно або ді-(Сі-Со)алкіламіно. Гетероарильна група може бути приєднана до хімічної структури або частини Через будь-який атом в ароматичній кільцевій системі (наприклад, імідазол-1-іл, імідазол-2-іл, імідазол-4-іл, імідазол-б-іл, пірид-2-ил, пірид-З-ил, пірид-4-ил, пірид-5-ил, або пірид-б6-ил). Подібним чином, гетероарильна частина (тобто гетероароматична частина) гетероароїлу (тобто (гетероарил)-С(О)-О-) має ті ж самі значення, що вказані вище.

Термін "ацил" означає алкіл, частково насичений або повністю насичений циклоапкіл, частково насичений або повністю насичений гетероцикл, арил і гетероарил-заміщені карбонільні групи. Наприклад, ацил включає групи, такі як (С4-Св)алканоїл (наприклад, форміл, ацетил, пропіоніл, бутирил, валерил, капроїл, Ї-бутилацетил і т.п), (Сз-Св)циклоалкілкарбоніл (наприклад, циклопропілкарбоніл, циклобутилкарбоніл, циклопентилкарбоніл, 70 циклогексилкарбоніл і т.п.), гетероциклічний карбоніл (наприклад, піролідинілкарбоніл, піролід-2-он-5-карбоніл, піперидинілкарбоніл, піперазинілкарбоніл, тетрагідрофуранілкарбоніл і т.п.), ароїл (наприклад, бензоїл) і гетероароїл (наприклад, тіофеніл-2-карбоніл, тіофеніл-З-карбоніл, фураніл-2-карбоніл, фураніл-З-карбоніл, 1Н-піроїл-2-карбоніл, 1Н-піроїл-З-карбоніл, бензо|б|гіофеніл-2-карбоніл і т.п.). Крім того, алкільна, циклоалкільна, гетероциклічна, арильна і гетероарильна частина ацильної групи може бути будь-якою з груп, описаних вище. Під "необов'язково заміщена" мається на увазі, що ацильна група може бути незаміщена або необов'язково заміщена одним або більше замісниками (як правило, від одного до трьох замісниками), незалежно вибраними з групи замісників, наведеної далі для терміну "заміщена", або алкільна, циклоалкільна, гетероциклічна, арильна і гетероарильна частина ацильної група може бути заміщена як описувалося вище у переважному і більш переважному переліку замісників відповідно.

Термін "заміщена", зокрема, передбачає і допускає одне або більше заміщень, що відомо з рівня техніки.

Проте, фахівцям у цій галузі відомо, що такі замісники мають вибиратися таким чином, аби негативно не позначатися на фармакологічних характеристиках сполуки, або несприятливо позначатися на застосуванні лікарського засобу. Придатні замісники для будь-якої із вищевказаних груп включають (С 4-Св)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (Со-Св)алкеніл, (С4-Св)алкіліденіл, арил, гетероарил, від 3- до б-членного гетероцикл, сч ов Галоген (наприклад, хлор, бром, йод і фтор), ціано, гідрокси, (С41-Св)алкокси, арилокси, сульфгідрил (меркапто), (С4-Св)алкілтіо, арилтіо, аміно, моно- або ді-(С1-Св)алкіламіно, четвертинні солі амонію, аміно(СгСв)алкокси, і) амінокарбоксилат (тобто (С1-Св)алкіл-О-С(0)-МН-), гідрокси(Со-Св)алкіламіно, аміно(С.4-Св)алкілтіо, ціаноаміно, нітро, (С--Св)карбаміл, кето (оксо), ацил, (С--Св)алкіл-СО»-, гліколіл, гліцил, гідразино, гуаніл, сульфаміл, сульфоніл, сульфініл, тіо(С1-Св)алкіл-С(0)-, тіо(Сі-Св)алкіл-СО»- і їх комбінації. У випадку б зо заміщених комбінацій, таких як "заміщений арил(С /-Св)алкіл", або арильна, або алкільна група може бути заміщена, або як арильна, так і алкільна групи можуть бути заміщені одним або більше замісниками (як правило, ісе) від одного до трьох замісниками, за винятком пергало-заміщень). Арил- або гетероарил-заміщена карбоциклічна со або гетероциклічна група може бути злитим кільцем (наприклад, інданіл, дигідробензофураніл, дигідроіндоліл і т.п.). Ме

Термін "сольват" означає молекулярний комплекс сполук, представлених формулою (І) або (Ії) (включно з їх М проліками і фармацевтично прийнятними солями), з однією або більше молекулами розчинника. Такі молекули розчинника є молекулами, які традиційно використовуються у фармацевтиці, і які, як відомо, є нешкідливими для реципієнта, наприклад, вода, етанол і подібні. Термін "гідрат" означає комплекс, де молекулою розчинника є молекула води. «

Термін "захисна група" або "Рд" означає замісник, який традиційно використовується для блокування або з с захисту певної функціональної групи, поки як інші функціональні групи у сполуці залишаються реакційно . здатними. Наприклад, "аміно-захисна група" означає замісник, приєднаний до аміно-групи, яка блокує або а захищає функціональну аміно-групу у сполуці. Придатні аміно-захисні групи включають ацетил, трифторацетил,

Ї-бутоксикарбоніл (ВОС), бензилоксикарбоніл (СВ2) і 9-флуоренілметиленоксикарбоніл (Етос). Подібним чином, "підрокси-захисна група" означає замісник гідрокси-групи, який блокує або захищає функціональну -І гідрокси-групу. Придатні захисні групи включають ацетил і силіл. "Карбокси-захисна група" означає замісник карбокси-групи, який блокує або захищає функціональну карбокси-групу. Відомі карбокси-захисні групи і, включають -СньсСнНьЬБзО»РИ, ціаноетил, 2-(триметилсиліл)етил, 2-(триметилсиліл)етоксиметил, 2) 2-(п-толуолсульфоніл)етил, 2-(п-нітрофенілсульфеніл)етил, 2-(дифенілфосфіно)етил, нітроетил і подібні.

Загальний опис захисних груп і їх застосування, див. Т.МУ. Сгеепе, Ргоїесіїме (згоцрз іп Огдапіс Зупіпезів.

Ме Уопп Ум/іеу 5 Бопз, Мем Хогк, 1991.

Ге) Вираз "терапевтично ефективна кількість " означає кількість сполуки згідно з винаходом, яка дозволяє (Її) лікувати або запобігати певним захворюванням, станам або розладам, (ії) послаблювати, полегшувати або усувати один або більше симптомів певного захворювання, стану або розладу, або (ії) запобігати або Затримувати прояв одного або більше симптомів певного захворювання, стану або розладу, описаних в цій заявці.

Ф) Термін "тварина" означає людей (чоловіків або жінок), домашніх тварин (наприклад, собак, котів і коней), ко сільськогосподарських тварин, тварин, що утримуються в зоопарках, морських тварин, птахів та інші види тварин. "їстивні тварини" означає сільськогосподарські тварини, такі як корови, свині, вівці і птиця. Термін бо "фармацевтично прийнятний" означає, що речовина або композиція повинні бути сумісні хімічно та/або токсикологічно з іншими інгредієнтами, що містяться в рецептурі, та/або з ссавцями, яких піддають лікуванню за її допомогою.

Терміни "виліковування", "лікувати" або "лікування" охоплюють як запобіжне, тобто профілактичне, так і паліативне лікування. 65 Терміни "модульовані канабіноїдним рецептором" або "модулювання канабіноїдним рецептором" означає активацію або дезактивацію канабіноїдного рецептора. Наприклад, ліганд може виступати в ролі агоніста,

часткового агоніста, зворотного агоніста, антагоніста або часткового антагоніста.

Термін "антагоніст" включає як повні антагоністи, так і часткові антагоністи, а також зворотні агоністи.

Термін "СВ-1 рецептор" означає ОС-протеїн, сполучений з канабіноїдним рецептором типу 1.

Термін "сполуки згідно з винаходом" (якщо не зазначено інакше) означає сполуки формули (1), (ІІ), (ІІІ) і формули (ІМ), їх проліки, фармацевтично прийнятні солі сполук, і/або проліки і гідрати або сольвати сполук, солі, і/або проліки, а також всі стереоізомери (включно з діастереоізомерами і енантіомерами), таутомери і мічені ізотопами сполуки.

Як тут використовується, структурні формули з колами в межах кільця означають ароматику. Наприклад, /о наступна хімічна група означає піразольне кільце, коли А означає азот і В означає вуглець; і хімічна група означає імідазол, коли А означає вуглець і В означає азот.

ОСк-є 4 ся ї ї в

Представлений винахід забезпечує сполуки і їх фармацевтичні композиції, що є корисними для застосування в лікуванні захворювань, станів і/або розладів, які модулюються антагоністами канабіноїдного рецептора.

Сполуки згідно з винаходом можуть бути синтезовані за допомогою методик синтезу, які включають методики, аналогічні відомим з рівня техніки у хімічній галузі, зокрема з огляду на наведений опис. Вихідні реагенти загалом доступні від таких комерційних виробників, як АїЇагіспй Спетіса!в (Мілуокі, Вісконсін) або можуть бути легко отримані за допомогою методик, добре відомих фахівцям у цій галузі (наприклад, одержані за допомогою методик, описаних у І оціз ЕР. Ріезег апа Магу Рієзег, Кеадепів Тог Огдапіс Зупіпевів, м.1-19, УМіеу, с

Мем Моїк (1967-1999 ей.), або Веїйвієїйв Напарисп дег огдапізспеп СПпетіє. 4, Ацй. ей. ОЗргіпдег-Мегіад, г)

Ветпійп, включно з додатками (також наявні у базі даних Веїївівїп в мережі Інтернет)).

З метою ілюстрації наведені далі схеми реакцій демонструють потенційні методики синтезу сполук згідно з винаходом, включно з ключовими проміжними сполуками. Більш детальний опис окремих стадій реакції наведений у Прикладах наведених нижче. Фахівцям у цій галузі очевидно, що можуть застосовуватися інші ме) методики синтезу сполук згідно з винаходом. Хоча конкретні вихідні реагенти описані і пояснені на «о нижченаведених схемах, на їх заміну можуть використовуватись інші вихідні матеріали і реагенти для забезпечення одержання ряду похідних і/або умов реакції. Крім того, ряд сполук, одержаних за допомогою ме) нижчеописаних методик, можуть додатково модифікуватись з огляду на наведений опис за допомогою б традиційних хімічних методик, відомих фахівцям у цій галузі.

Зо В одержанні сполук згідно з винаходом, може бути необхідним захист найбільш віддаленої від центру в. функціональної групи (наприклад, первинного або вторинного аміну) проміжних сполук. Потреба в такому захисті відрізняється залежно від природи такої функціональної групи і методик їх одержання. Придатні аміно-захисні групи (МН-Ро) включають ацетил, трифторацетил, і-бутоксикарбоніл (ВОС), бензилоксикарбоніл (СВ?7) і « 9-флуоренілметиленоксикарбоніл (Гтос). Потреба в такому захисті може бути просто визначена фахівцем у цій галузі. Загальний опис захисних груп і їх застосування наведений у Т.М. Сгеепе, Ргоіесіїме Сгошрв іп Огдапіс З с зЗупіпевів, допп УМіеу б Бопз, Мем ХогК, 1991. "» На Схемі І показані загальні методики, кожна з яких може використовуватися, для одержання сполуки " представленого винаходу, де А означає азот, В означає вуглець, Х означає зв'язок і Зав обидва означають водень. -І се) (95)

ФО 50 іЧе)

Ф) іме) 60 б5

«Я, кн пОод- що сок Ї. ння о 70 Пе) й сок со нити чайна г . с

Ту о (22) (Се) а їй й (22) і - - с їз» її) - І Проміжна сполука піразолу І-ї4 може бути одержана за допомогою циклізації бажаного гідразину з со ацетилендикарбоксилатом у присутності слабкої кислоти (наприклад, карбонату лужного металу, такого як карбонат калію) у протонному розчиннику (наприклад, етанолі) при кипінні. Проміжна сполука І-15 може бути (4) потім одержана за допомогою обробки проміжної сполуки піразолу І-ї за допомогою оксиброміду фосфору в о 50 присутності диметилформаміду (ОМЕ) в апротоновому розчиннику (наприклад, 1,2-дихлоретан) при нагріванні.

Аміногрупа (К?-МН може потім бути введена в молекулу обробкою сполуки формулу 1-16 за допомогою бажаного

Ме; аміну (Е7-МН) у присутності триацетоксиборогідриду натрію і слабкої кислоти (наприклад, оцтової кислоти).

Розмаїтість придатних сполук аміну є наявною у продажу або легко може бути синтезована з використанням методик, добре відомих в літературі. Лактам може потім бути одержаний шляхом гідролізу естерної групи і го конденсування приєднаної аміногрупи з карбоксильною групою з утворенням амідного зв'язку. Одержання

ГФ! лактаму може бути здійснено, з використанням методик, добре відомих фахівцям цієї галузі. Наприклад, проміжний естер карбонової кислоти І-їс може бути шляхом гідролізу з використанням сильної основи ю (наприклад, гідрооксиду лужного металу) у полярному розчиннику (наприклад, етанолі) при нагріванні. Амідний зв'язок може потім бути утворений обробкою одержаної карбонової кислоти за допомогою циклічного ангідриду бо 1-пропанфосфорної кислоти у присутності основи, що не вступає в реакцію (наприклад, триетиламіну). Зрештою,

В група введена в молекулу, шляхом заміни групи брому бажаною групою БК. Це може бути виконано, обробкою проміжного брому І-14 або бажаною борною кислотою (К/-В(ОН)») або реагентом олова (К'ЗпЕз) у присутності фториду цезію і тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) у полярному розчиннику (1,2-диметоксиетан) при підвищених температурах (наприклад, 1002). 65 Альтернативно, сполуки представленого винаходу, де А означає азот, В означає вуглець і Х означає зв'язок,

можуть бути одержані, використовуючи методики, описані нижче в Схемі Ії. Схема ІІ також ілюструє введення вінілового замісника в В! положення, який може далі модифікуватися, шляхом відновлення олефінової групи.

Й т чи . ння пи щі й 70 е ЕЕ 15 20 у с й . ро Й й ее чинних сем ж Кавшіл д о) і й ІА, Ф

Зо Те)

В Схемі ІІ, група К' введена раніше в схемі синтезу. Використовуючи ті ж самі основні методики, описані вище для заміни групи брому в проміжній сполуці І-14. проміжна сполука І-15 може бути оброблена відповідною Ме) борною кислотою або реагентом олова з одержанням проміжної сполуки І-2а. Бажані аміногрупи можуть потім ї- бути введені наступним гідролізом у відповідну карбонову кислоту і потім циклізацією у лактам, використовуючи ті ж самі загальні методики, описані вище в Схемі І. Коли ВЕ! група Сполуки 1-А є вініловою групою, сполука може потім бути модифікована шляхом взаємодії вінілової групи з бажаним арилгалоїдом (наприклад, бромідом або « йодидом) або гетероарилгалоїдом (наприклад, бромідом або йодидом) у присутності ацетату паладію. Сполука 1-В може бути потім модифікована шляхом відновлення подвійного зв'язку у приєднаній групі (В 19-СН-СН-) - с Сполуки І-В з використанням стандартних відновлювальних методик таких як описані у -). Атег. Спет 5ос. 91, "з 5769 (1969). Наприклад, Сполуку І-В кип'ятили у 2-етоксиетанолі у присутності п-толуолсульфоніл гідразину. " Схема ІІ, наведена нижче, ілюструє одержання сполук згідно з винаходом, де А означає азот, В означає вуглець і Х означає -(С(В223(25))-, -І се) (95)

ФУ о іЧе) іме) 60 б5 лх со сод ро к Бе де й (аж) - 7 дод "Пий с 2 в о соц Ге) й Щі й а

Додатковий метилен вводили у молекулу спочатку за допомогою реакції проміжної сполуки І-2а з хлоридом. (2-"триметилсиліл)етоксиметил)утрифенілфосфонію у присутності гідриду натрію для утворення проміжної со сполуки силокси І-За. Силокси-група може потім бути видалена обробкою проміжної сполуки І--а сильною кислотою (наприклад, концентрованою фторводневою кислотою). Бажані аміно-групи можуть потім бути введені (22)

Зз5 шляхом обробки проміжної сполуки 1-36 відповідним аміном (В'МН»), з використанням методик, описаних вище ї- (наприклад, обробка триацетоксиборогідридом натрію і оцтовою кислотою у 1,2-дихлоретані). Циклізація у лактам може бути виконана спочатку гідролізом естеру з одержанням карбонової кислоти і потім циклізацією у лактам, з використанням методик аналогічних описаним вище (наприклад, (1) обробкою за допомогою КОН, «

ЕЮН, нагріванням, потім підкислюванням; і (2) обробкою за допомогою циклічного ангідриду 1-пропанфосфорної 70 кислоти і триетиламіном у дихлорметані). 8 с Схема ІМ забезпечує альтернативну методику для синтезу сполук згідно з винаходом, де А означає азот, В й означає вуглець і Х означає зв'язок. и? -І се) (95)

Фо 3е) іме) 60 б5 ва чаш и Ви то то (нів) йо) (юю) е люпин с бе) п-Ах ла) о

Вихідний матеріал І-4а може бути одержаний, використовуючи методики, описані Вагй, і інші у (ФІ

Європейській заявці ЕРЄБ56354. Група галогенів (наприклад, брому) може бути введена у приєднану метилову со групу, використовуючи методики, аналогічні тим, що описані Вагій, і інші, в опублікованій міжнародній заявці

МУ/097/19063. Наприклад, вихідний матеріал І-4а може бути оброблений за допомогою 2,2'-азобісізобутиронітрилу «9 (АІВМ) у тетрахлориді вуглецю при підвищених температурах. Група брому в І-45 може потім бути замінена б» бажаними аміно-групами, використовуючи ті ж самі загальні методики, описані вище. Сполука І-А може бути одержана спочатку гідролізом естерної групи І-4с, з наступним утворенням амідного зв'язку, використовуючи - загальні методики, описані раніше. Сполука І-А може бути потім модифікована приєднанням одного або двох замісників до атому вуглецю приєднаного до сусіднього атому лактамового азоту, обробкою сполуки І-А бажаними реагентами (222-| і/або 222-|, де | означає відхідну групу, таку як галогенова група (наприклад, « бром)) у присутності гексаметилдисилазиду калію (КНМОЗ5І) як описана в Теї. | ей, (1998), 39, 2319-2320.

Схема М ілюструє методику синтезу сполук згідно з винаходом, де А означає вуглець, В означає азоті Х т с означає зв'язок, також як введення В 32 і/або КУЄ, - и? -І се) (95)

ФО 50 іЧе)

Ф) іме) 60 б5

| у . Хе

А. нан, 7 КАОМ знаю нина

А то (баз (нь) ге Й ди -е п ні рних ПД оре ння Ір с (на) п-ва) с) в) (22) (Се) со о й м. я ння нини ні Ї шо што й в п-28 . - і- -а (ЕЕ) - и? т -1 й се) (95)

ФО 50 іЧе) о Схема У г Проміжну сполуку І-ба одержували шляхом обробки відповідного аміну, що має бажану Б групу за допомогою триметилалюмінію в умовах інертної атмосфери, з наступною конденсацією з відповідним ціанідом, бо що має бажану КО групу. Придатні аміни включають заміщені феніламіни (наприклад, 4-хлорфеніламін, 4-фторфеніламін, 4-бромфеніламін, 4-йодфеніламін, 4-ціанофеніламін і т.п.) піридин-2-іламін, піридин-З-іламін, піридин-4-іламін, заміщені піридиніламіни (наприклад, 2-диметиламінопіридин-5-іламін, 2-метоксипіридин-5-іламін, 5-хлорпіридин-2-іламін, 5-метилпіридин-2-іл, 5-метоксипіридин-2-іламін,

З-хлорпіридин-4-іл; амін, 2-М-морфолінілпіридин-5-іл і т.п.) і комерційно доступні або легко синтезовані 65 заміщені або незаміщені арил і гетероариламіни. Придатні ціаносполуки включають заміщені бензонітрили (наприклад, 2-хлорбензонітрил, 2-фторбензонітрил, 2-метоксибензонітрил, 2-метилбензонітрил,

2,4-дихлорбензонітрил, 2,4-дифторбензонітрил, 2-хлор-4-фторбензонітрил, 2-хлор-4-метилбензонітрил, 2,4-диметоксибензонітрил, 2-метил-4-хлорбензонітрил і т.п), ціано-заміщені піридини (наприклад, 4-ціано-З-хлорпіридин) і інші комерційно доступні або легко синтезовані заміщені або незаміщені арил, або гетероарил нітрили.

Проміжна сполука І-5а може потім бути конденсована з естером 3-бром-2-оксопропіонової кислоти з одержанням циклізованого 4-гідрокси-4,5-дигідро-1Н-імідазольного естеру І-55, з використанням методик аналогічних описаним КНаппа, І. К., і інші, у У. Мей. Спет., 40, 1634 (1997). Наприклад, проміжну сполуку амідину 1-ба кип'ятили у полярному розчиннику (наприклад, ізопропанолі) у присутності слабкої основи 7/0 (наприклад, бікарбонату натрію). Як правило, реакція (тобто, циклізація з наступною дегідратацією) надає безпосередньо цільовий проміжний імідазольний естер Нбс. У деяких випадках, може бути необхідно збезводнювати продукт І-505. одержаний на початку конденсації карбінолу з кислотним каталізатором (наприклад, толуолсульфоновою кислотою в киплячому толуолі) з одержанням цільового імідазольного естера І-5с.

Імідазольний естер І-5с одержували з проміжної сполуки 4-гідрокси-4,5-дигідро І-5Ю. з використанням /5 стандартних методик дегідратації добре відомих фахівцям цієї галузі. Наприклад, проміжна сполука І-55 може бути оброблена за допомогою п-толуолсульфонової кислоти при кип'ятінні в толуолі. Альтернативно проміжна сполука І-5б може бути оброблена за допомогою метансульфонілхлориду у присутності основи (наприклад, триетиламіну). Група брому може бути введена в проміжну сполуку І-5с шляхом обробки за допомогою брому після здійснення методики, описаної в У. Неї Спет, 34(3), 765-771 (1997). Група брому І-5с може потім бути 2о перетворена на формільну групу з одержанням проміжної сполуки І-5й4 спочатку обробкою проміжної сполуки І-5с за допомогою сильної основи (наприклад, н-бутиллітію) з наступною обробкою за допомогою ЮОМРЕ. Аміно-групи можуть потім бути введені, використовуючи методики, аналогічні тим що обговорювалися раніше для сполук піразолу. Наприклад, проміжна сполука І-5й може бути піддана взаємодії з бажаним аміном (В7-МНо) у присутності Мавн(ОАс)з з одержанням проміжної сполуки І-бе. Проміжний амін І-бе може потім бути Га Цциклізований з утворенням лактаму, спочатку гідролізом естерної групи з одержанням її відповідної карбонової о кислоти, з наступним утворенням амідного зв'язку, використовуючи методики аналогічні тим, що обговорювалися вище для похідних піразолу. Сполука І-Є може бути потім модифікована шляхом приєднання замісників Б За іабо ВУ", використовуючи методики аналогічні тим, що обговорювалися вище. Наприклад, обробка Сполуки І-Е за допомогою бажаних реагентів (522-| і/або 22-|Ї, де | означає відхідну групу, таку як групу галогенів (о) (наприклад, бром)) у присутності основи такої як КНМО5І. «со

Схема МІ ілюструє одержання сполук представленого винаходу, де А означає вуглець, В означає азот (імідазол) і Х означає -С(В223(В25)-, ме)

Ге) ; - нин 5 "он ПД - с де т» вв) -І (се) (95)

Фо « (Че) ---

ГФ) в ПИ нан під пінниннитніінннййннни е ко 7 я-- вм) р-яс ря Імідазол І-Н може бути одержаний, з використанням методик, аналогічних тим, що обговорювалися вище, для одержання похідного піразолу (І-0). Додатковий метилен вводили у молекулу спочатку взаємодією проміжної сполуки І-5е з ілідом, утвореним з гексаметилдисилазиду літію і хлориду (метоксиметил)утрифенілфосфонію з одержанням вінілового етеру І-ба. Вініловий етер перетворювали на відповідний альдегід шляхом нагрівання проміжного вінілового етеру в кислому середовищі. Після цього може бути введена аміно-група (В 7-МН) і утворене лактамове кільце, з використанням методик, аналогічних тим, що обговорювалися вище. Як описано вище, лактам може бути одержаний спочатку гідролізом естеру, з наступним утворенням амідного зв'язку, з одержанням Сполуки 1-Н.

Сполуки Формули І, де Е7 означає необов'язково заміщену піперидинільну або піролідинільну групу, можуть бути одержані як показано в Схемі МІ.

Й Ж пішки. І ння

Кк " в с б-к) о а о)

Видалення захисної групи в Сполуці І-Е може бути виконано за допомогою методик, відомих фахівцям цієї б зо галузі, з одержанням біциклічних похідних аміну таких як І-І, які потім можуть бути піддані взаємодії з алкілгалоїдами в присутності придатної основи такої як карбонат калію в розчиннику, такому як ОМЕ або ісе) оброблені з використанням хлорангідридів кислот або сульфонілхлоридів в присутності основи такої як со триетиламін у неполярному розчиннику такому як СН Сі», з одержанням сполуки такої як І-). Сполука І-Е може також піддана взаємодії з похідним, що містить альдегідну або кетонову групу в присутності відновлювального Ме)

Зв агента такого як Мавн(ОАс)», як попередньо описано з одержанням проміжної сполуки 1-у. М

Сполуки формул 1І-А і 11-В можуть бути одержані як показано в Схемі МІ. -

І.Й и? -і се) (95) (о) іЧе) іме) 60 б5 т С

І

-й2 М 10 . Кк

Ш-А) ів (-Е) с

Ї нн що

Кк і о (22) 7 (0) (а) Ф

Схвмв ЧІ о

Піразол І-Е обробляли за допомогою придатного відновлюваного агента такого як-алюмогідрид літію або Ф бору (ВНз) в полярному, апротоновому розчиннику такому як ТГФ, при температурах у діапазоні від приблизно - 02Сб до приблизно 1002 з одержанням сполуки такої як П-А. Сполука І-В може бути одержана з 1-0, з використанням такої ж самої методики відновлення. Сполуки імідазолу формули І| (А означає вуглець і В означає азот) можуть бути одержані, використовуючи аналогічні методики. «

Для виділення сполук згідно з винаходом можуть застосовуватися традиційні способи і/або методики розділення і очищення, відомі середньому фахівцю у цій галузі, а також можуть використовуватись різні о, с пов'язані з ними проміжні сполуки. Такі методики добре відомі середньому фахівцю у цій галузі і можуть "» включати, наприклад, всі види хроматографії (високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ), колонкову " хроматографію з використанням традиційних адсорбентів, таких як силікагель і тонкошарову хроматографію), перекристалізацію і методики диференційного (тобто рідина-рідина) екстрагування.

Сполуки згідно з винаходом можуть бути виділені і застосовуватись рег зе або у формі фармацевтично - прийнятної солі, сольвату і/або гідрату. Термін "солі" означає неорганічні і органічні солі сполук згідно з со винаходом. Такі солі можуть бути одержані іп зіш під час кінцевого виділення і очищення сполук, або за рахунок окремого введення у взаємодію сполуки або проліків з придатною органічною або неорганічною о кислотою або основою і виділення утвореної таким чином солі. Приклади солей включають гідробромід,

ФО 50 гідрохлорид, гідройодид, сульфат, бісульфат, нітрат, ацетат, трифторацетат, оксалат, безилат, пальмітат, памоат, малонат, стеарат, лаурат, малат, борат, бензоат, лактат, фосфат, гексафторфосфат, бензолсульфонат,

Ме; тозилат, форміат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактобіонат і лаурилсульфонат і подібні солі. Такі солі можуть включати катіони на основі лужних і лужноземельних металів, таких як натрій, літій, калій, кальцій, магній і подібні, а також нетоксичний амоній, четвертинний амоній і 2о катіони аміну, які включають, але не обмежуються цим переліком, амоній, тетраметиламоній, тетраетиламоній, о метиламін, диметиламін, триметиламін, триетиламін, етиламін і подібні. Дивіться, наприклад, Вегаде, і інші, у.

РНагт. Зсі 66, 1-19 (1977). ко Термін "проліки" означає сполуку, яка трансформується іп мімо з одержанням сполуки Формули (І) або фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату сполуки. Така трансформація може відбуватись Через різні 60 механізми, такі як гідроліз в крові. Опис застосування пролікв наведений у Т. Нідиспі і МУ. е(ейа, "Рго-дгиде аз Моме! Оеїїмегу Зувіетв, Мої. 14 ої (Ше А.С.5. бБутрозіцт Зегіев, і в Віогемегвіріеє Сагіегв іп

Огид Оезідп, ед. Едуага В. Косне, Атегісап Ріпагтасеціїса| Аззосіайоп апа Регдатоп Ргезз, 1987.

Наприклад, якщо сполука згідно з винаходом містить функціональну групу карбонової кислоти, проліки можуть включати естер, утворений заміною атома водню кислотної групи, групою, такою як (С 4-Св)алкіл, бо (Со-С.2)алканоїлоксиметил, 1-(алканоїлокси)етил з від 4 до 9 атомами вуглецю, 1-метил-1-(алканоїлокси)етил з від 5 до 10 атомами вуглецю, оалкоксикарбонілоксиметил з від З до б атомами вуглецю,

1-«(алкоксикарбонілокси)етил з від 4 до 7 атомами вуглецю, 1-метил-1-(алкоксикарбонілокси)етил з від 5 до 8 атомами вуглецю, М-(алкоксикарбоніл)амінометил з від З до 9 атомами вуглецю, 1-«М-(алкоксикарбонілламінодоетил з від 4 до 10 атомами вуглецю, З3-фталідил, 4-кротонолактоніл, гама-бутиролактон-4-іл, ді-М,М-(С41-Со)алкіламіно(С»-Сз)алкіл (такий як В-диметиламінсетил), карбамоїл-(С4-Со)алкіл, М,М-ді(С4-Со)алкілкарбамоїл-(С 1-Со)алкіл і піперидино-, піролідино-або морфоліно(С 1-Сз)алкіл.

Подібним чином, якщо сполука згідно з винаходом містить функціональну групу спирту, проліки можуть бути утворені заміною атома водню у групі спирту групою, такою як (Со 4-Св)алканоїлоксиметил, 70.1-«С.-Св)алканоїлокси)етил, 1-метил-1-((С4-Св)алканоїлокси)етил, (С4-Св)алкоксикарбонілоксиметил,

М-(С4-Св)алкоксикарбоніламінометил, сукциноїл, (С.і-Св)алканоїл, А-аміно(С--С/)алканоїл, арилацил |і

А-аміноацил, або А-аміноацил-А-аміноацил, де кожна А-аміноацильна група незалежно вибрана з природних

І-амінокислот, РІОХОН)», Р(ІОХО(С.-Св)алкілу)» або гілкозилу (радикал, який одержується в результаті видалення гідроксильної групи геміацетальної форми карбогідрату).

Якщо сполука згідно з винаходом включає функціональну групу аміну, проліки можуть бути одержані заміною атома водню в аміно-групі групою, такою як К-карбоніл, КО-карбоніл, МКК'-карбоніл, де К і К' кожен незалежно означає (С.4-С.ід)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, бензил або К-карбоніл є природний А-аміноацил або природний

А-аміноацил-природний А-аміноацил, -Х(ОН)С(ООМ, де У є Н, (Сі-Св)алкілом або бензилом, -С(ОМ0)у4, де Хо означає (С.і-С/у)алкіл і М, означає (С.--Св)алкіл, карбокси(С.--Св)алкіл, аміно(Сі-Св)алкіл або моно-М- або ді-М,м-(С1-Св)алкіламіноалкіл, -С(МУ2)ХУз, де Хо означає Н або метил і з є моно-М- або ді-М,Мм-(С.4-Св)алкіламіно, морфоліно, піперидин-1-ілом або піролідин-1-ілом.

Сполуки згідно з винаходом (включно з проміжними сполуками згідно з винаходом) можуть містити асиметричні або хіральні центри і відповідно можуть існувати в різних стереоізомерних формах. Всі стереоіїзомерні форми сполук згідно з винаходом, а також їх суміші, включно з рацемічними сумішами, сч об становлять частину об'єму правової охорони цього винаходу. Крім того, цей винахід включає всі геометричні і позиційні ізомери. Наприклад, якщо проміжна сполука або сполука згідно з винаходом включає подвійний зв'язок і) або злите кільце, як цис-, так і транс- форми, а також суміші входять в об'єм правової охорони, винаходу.

Діастереоізомерні суміші можуть розділятися на окремі діастереоїзомери на основі їх фізико-хімічних відмінностей за допомогою методик, добре відомих фахівцям у цій галузі, таких як хроматографія і/або б зо фракційна кристалізація. Енантіомери можуть розділятися перетворенням енантіомерної суміші в діастереоїзомерну суміш реакцією з придатною оптично активною сполукою (наприклад, хіральна допоміжна ісе) сполука, така як хіральний спирт або хлорангідрид Мошера), розділенням діастереоізомерів і перетворенням со (наприклад, гідролізом) індивідуальних діастереоізомерів у відповідні чисті енантіомери. Також деякі сполуки згідно з винаходом можуть бути атропізомерами (наприклад, заміщеними біарилами) і входять в об'єм правової Ме

Зв охорони цього винаходу. Енантіомери також можуть розділятися з допомогою хіральної колонкової ВЕРХ. М

Сполуки згідно з винаходом можуть існувати в несольватованій, а також сольватованій формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол і подібні, і також мається на увазі, що винахід охоплює як сольватовані, так і несольватовані форми.

Також проміжні сполуки і сполуки згідно з винаходом можуть існувати в різних таутомерних формах, і всі « такі форми становлять частину об'єму правової охорони цього винаходу. Термін "таутомер" або "таутомерна (п) с форма" означає структурні ізомери з різним енергетичним зарядом, які не можуть перетворюватися один в . одного через ба'єр низької енергії. Наприклад, протонні таутомери (також відомі як прототропні таутомери) а включають продукти взаємних перетворень через міграцію протона, таких як ізомеризації кето-енол і імін-енамін. Конкретним прикладом протонного таутомера є імідазольна частина, де водень може мігрувати між двома атомами азоту в кільці. Валентні таутомери включають продукти взаємних перетворень в результаті -І реорганізації деяких звязуючих електронів.

Об'єм представленого винаходу також включає мічені ізотопами сполуки згідно з винаходом, що є ідентичні іс, сполукам, описаним у цьому описі, за винятком того, що один або більше атомів замінені атомом з атомною 2) масою або числом маси, відмінним від атомної маси або числа маси, яке зустрічається у природі. Приклади зотопів, які можуть входити до сполук згідно з винаходом включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, б фосфору, сірки, фтору, йоду і хлору, такі (Че) як 2Н, зн, "с, 136, 146, 13М, 15М, 150,170, 180,31р, З2р, 355, 18Е, 123, 125), і 36 відповідно.

Деякі мічені ізотопами сполуки згідно з винаходом (наприклад, ті, які містять ЗН і 77С) використовуються в аналізі розподілу сполуки і/або субстрату в тканині. Трітійовані (тобто ЗН) і вуглець-14 (тобто 17С) ізотопи є 22 особливо переважними завдяки простоті їх одержання і виявлення. Крім того, заміщення більш важкими

ГФ) ізотопами, такими як дейтерій (тобто "Н), може забезпечувати деякі переваги у лікування завдяки більш високій юю стійкості до метаболізму (наприклад, збільшений період напіврозпаду іп мімо або потреба у нижчих дозах), і, відповідно, за деяких обставин цьому може надаватися перевага. Ізотопи, що випускають позитрони, такі як 12о, во 13М, с і 18є, використовуються в позитронно-емісійній томографії (ПЕТ) для визначення вмісту субстратного рецептора. Мічені ізотопами сполуки згідно з винаходом загалом можуть бути одержані з допомогою методик, аналогічних методикам, описаним на Схемах і/або у нижченаведених Прикладах, шляхом заміщення міченого ізотопом реагента на реагент без ізотопа.

Сполуки згідно з винаходом використовуються для лікування захворювань, станів і/або розладів, які дб Модулюються антагоністами канабіноїдного рецептора; відповідно, ще один аспект цього винаходу стосується фармацевтичної композиції, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з винаходом і фармацевтично прийнятний наповнювач, розбавник або носій.

Типову композицію одержують змішуванням сполуки згідно з винаходом і носія, розбавника або наповнювача.

Придатні носії, розбавники і наповнювачі добре відомі фахівцям у цій галузі і включають матеріали, такі як карбогідрати, воски, водорозчинні і/або здатні набухати у воді полімери, гідрофільні або гідрофобні матеріали, желатин, олії, розчинники, воду і подібні. У кожному випадку використаний носій, розбавник або наповнювач, а саме його вибір, залежить від способів і цілей використання сполуки згідно з винаходом.

Зазвичай розчинники вибираються на розсуд фахівця у цій галузі щодо їх безпечності (ЗКА5) для призначення ссавцеві. Загалом безпечними розчинниками є нетоксичні водні розчинники, такі як вода, та інші нетоксичні 7/0 ВоЗзчиИННИКи, розчинні у воді або змішувані з водою. Придатні водні розчинники включають воду, етанол, пропіленгліколь, поліетиленгліколі (наприклад, ПЕГ400О, ПЕГЗОО) і т.п. і їх суміші. Такі композиції також можуть включати один або більше буфери, стабілізуючі агенти, поверхнево-активні речовини, зволожувачі, лубриканти, емульгатори, суспендуючі агенти, консерванти, антиоксиданти, забарвлюючі агенти, агенти для покращення ковзання, речовини для покращення технологічних властивостей, барвники, підсолоджувачі, ароматичні агенти, смакові добавки та інші відомі допоміжні речовини, що забезпечує гарний зовнішній вигляд лікарського засобу (тобто сполуки згідно з винаходом або фармацевтичної композиції, що її містить) або полегшує процес виготовлення фармацевтичного продукту (тобто лікарського засобу).

Такі композиції можуть бути одержані за допомогою традиційних методик розчинення і змішування.

Наприклад, вихідну лікарську речовину (тобто сполуку згідно з винаходом або стабілізовану форму такої сполуки (наприклад, комплекс з похідною циклодекстрину або іншим добре відомим комплексоутворюючим агентом)) розчиняють у придатному розчиннику у присутності одного або більше вищеописаних наповнювачів. Сполуку згідно з винаходом зазвичай вводять у фармацевтичні дозовані форми із забезпеченням легко контрольованого дозування лікарської речовини та з пропонуванням пацієнту привабливого і простого у прийомі продукту.

Фармацевтична композиція (або пропис) для застосування може упаковуватись різними способами залежно с ов ВІД способу призначення лікарського засобу. Загалом продукт, який випускається у продаж, включає контейнер, який містить фармацевтичну композицію у придатній формі. Придатні контейнери добре відомі фахівцям у цій і) галузі і включають матеріали, такі як пляшки (пластикові і скляні), пакети, ампули, пластикові пакети, металічні циліндри і подібні. Такий контейнер також може включати захисний пристрій для запобігання недозованого доступу до вмісту упаковки. Крім того, такий контейнер оснащений етикеткою, на якій вказаний Ф зо його вміст. Така етикетка може також включати відповідні застереження.

Представлений винахід також стосується способу лікування захворювань, станів і/або розладів, які ісе) модулюються антагоністами канабіноїдного рецептора, у тварини, який полягає у тому, що тварині, яка потребує со такого лікування, призначають терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з винаходом або фармацевтичної композиції, яка містить ефективну кількість сполуки згідно з винаходом і фармацевтично Ме

Зз5 прийнятний наповнювач, розбавник або носій. Цей спосіб, зокрема, застосовується для лікування захворювань, ї- станів і/або розладів, які модулюються антагоністами канабіноїдного рецептора (зокрема, рецептора СВ1).

Попередні дослідження показали, що наступні захворювання, стани і/або розлади модулюються антагоністами канабіноїдного рецептора: харчові розлади (наприклад, компульсивне переїдання, анорексія і булімія), втрата ваги або контролю (наприклад, зниження кількості споживаних калорій чи їжі і/або пригнічення « апетиту), ожиріння, депресія, атипова депресія, біполярні розлади, психози, шизофренія, шкідливі звички, з с пригнічення поведінки, пов'язаної з винагородою (наприклад, зумисне уникання місць, а саме пригнічення . переваги місць, вибраних як реакція на кокаїнову або морфінову винагороду), наркотична залежність, ит залежності, імпульсивність, алкоголізм (наприклад, зловживання алкоголем, звикання і/або залежність, включно з лікуванням абстинентного синдрому, зниження потягу і запобігання рецидивного вживання алкоголю), тютюнова залежність (наприклад, фізична залежність від паління, відміна і/або залежність, включно з -І лікуванням потягу і запобігання рецидивів тютюнової залежності), деменція (включно з втратою пам'яті, хворобою Альцгеймера, віковою деменцією, васкулярною деменцією, незначними когнітивними порушеннями, і, віковим занепадом пізнавальної здатності і незначними нейрокогнітивними розладами), сексуальний розлад у 2) чоловіків (наприклад, утруднення ерекції), пароксизм, епілепсія, запалення, шлунково-кишкові розлади (наприклад, дисфункція моторики шлунково-кишкового тракту або перистальтики кишечника), розлад дефіциту

Ме. уваги (АОО, що включає розлад гіперактивного дефіциту уваги АОНО)), хвороба Паркінсона і діабет типу ІІ.

Ге) Відповідно, сполуки згідно з винаходом, описані в цій заявці, застосовуються в лікуванні захворювань, станів або розладів, які модулюються антагоністами канабіноїдного рецептора. Відповідно, сполуки згідно з винаходом (включно з композиціями і методиками, які використовуються для їх одержання) можуть Застосовуватися у виготовленні лікарського засобу, який має терапевтичні застосування, описані в цій заявці.

Інші захворювання, стани і/або розлади, щодо яких можуть бути ефективними антагоністи канабіноїдного

Ф) рецептора, включають такі стани: передменструальний синдром або синдром пізньої фази лютеїнізації, мігрені, ка панічні розлади, стан тривоги, посттравматичний синдром, соціофобію, когнітивні розлади у недементних індивідів, неамнестичний слабкий когнітивний розлад, пост-операційний когнітивний занепад, розлади, пов'язані бо З іїмпульсивною поведінкою (такі як розлади, пов'язані з поведінкою, що порушує спокій (наприклад, тривога/депресія, погіршення організаційних функцій, тік, порушення цілісної поведінки і/або демонстративна опозиційність), аномалії характеру у дорослих (наприклад, граничні аномалії характеру і антисоціальні аномалії характеру), захворювання, пов'язані з імпульсивною поведінкою (наприклад, наркозалежність, парафілія і самопошкодження) і розлади контролю імпульсів (наприклад, інтермітуючий вибуховий розлад, 65 Клептоманія, піроманія, патологічна залежність від гри і трихотиломанія)), обсесивно компульсивний розлад, синдром хронічної втоми, сексуальна дисфункція у чоловіків (наприклад, передчасна еякуляція), сексуальна дисфункція у жінок, порушення сну (наприклад, апнеа у сні), аутизм, затримка мовлення, нейродегенеративне порушення рухів, пошкодження спинного мозку, ураження центральної нервової системи (наприклад, травма), інсульт, нейродегенеративні захворювання або токсичні чи інфекційні захворювання ЦНС (наприклад, енцефаліт або менінгіт), серцево-судинні захворювання (наприклад, тромбоз) і діабет.

Сполуки згідно з винаходом можуть призначатися пацієнту в дозах в інтервалі приблизно від 0,7мг до приблизно 7,00Омг на день. Для дорослого індивіда з масою тіла приблизно 7Окг зазвичай достатньою є доза приблизно від 0,01мг до приблизно 10Омг на кілограм маси тіла. Проте, може бути необхідна певна гнучкість в діапазоні доз залежно від віку і ваги суб'єкта, який проходить лікування, вибраного способу призначення, 70 певної сполуки, яка призначається і подібного. Визначення діапазону доз і оптимальних доз для конкретного пацієнта може бути здійснене середнім фахівцем у цій сфері, який має доступ до всіх даних. Також слід зауважити, що сполуки згідно з винаходом можуть застосовуватися у композиціях тривалого вивільнення, контрольованого вивільнення і уповільненого вивільнення. Такі форми також добре відомі середньому фахівцю у цій галузі.

Сполуки згідно з винаходом також можуть використовуватись у поєднанні з іншими фармацевтичними агентами для лікування захворювань, станів і/або розладів, описаних в цій заявці. Відповідно, також передбачені способи лікування, які включають призначення сполук згідно з винаходом у поєднанні з іншими фармацевтичними агентами. Придатні фармацевтичні агенти, які можуть застосовуватися у поєднанні зі сполуками згідно з винаходом, включають засоби проти ожиріння, такі як аполіпопротеїн-В, інгібітори переносу 2о секреторного/мікросомного тригліцериду (аро-В/МТР), інгібітори 11В-гідроксистероїду гідрогенази-1 (118-НБЗО типу 1), пептиду ЖУ3з36 або його аналогів, агоністи МСОСК-4, агоністи холецистокініну-А (ССК-А), інгібітори повторного захоплення моноаміну (такі як сибутрамін), симпатоміметичні агенти, агоністи В з адренергічного рецептора, агоністи допамінового рецептора (такі як бромкриптин), аналоги гормону стимулятора меланоцитів, агоністи рецептора 5НТ2с, анатагоністи гормону, концентруючого мелатонін, лептин (ОВ-протеїн), аналоги сч об лептину, агоністи лептинового рецептора, антагоністи галаніну, інгібітори ліпази (такі як тетрагідроліпстатин, тобто орлістат), аноректичні агенти (такі як агоніст бомбезину), антагоністи рецептора і) нейропептиду-У (наприклад, антагоністи МРУ М5 рецептора, такі як спіро-сполуки, описані в патентах США

МоМоб,566,367; 6,649,624; 6,638,942; 6,605,720; 6,495,559; 6,462,053; 6,388,077; 6,335,345; і 6,326,375; опублікованих патентних заявках США МоМо2002/0151456 і 2003/036652; і публікаціях міжнародних патентних Ге! зо заявок МоМоУУО 03/010175. МО 03/082190 і МО 02/048152), тіроміметичні агенти, дегідроепіандростерон або його аналог, агоністи або антагоністи глюкокортикоїдного рецептора, антагоністи рецептора орексину, агоністи ісе) глюкагоноподібного рецептора пептиду-1, циліарні нейротрофічні фактори (такі як АхоКіпетм, який виробляється со

Редепегоп Рнагтасеціїса!в, Іпс., Террітаун, Нью-Йорк і РгосіегхЗатріе Сотрапу, Цинцинаті, Огайо), антагоністи людського агуті-спорідненого протеїну (АСКР), антагоністи грелінового рецептора, антагоністи або зворотні іа

Зз5 агоністи рецептора гістаміну З, агоністи нейромедину ОО та подібні. Інші засоби проти ожиріння, включно з ї- переважними агентами, описаними далі, добре відомі або будуть очевидними в контексті цього винаходу для фахівця у цій галузі.

Особливо переважними засобами проти ожиріння є засоби, вибрані з групи, яка включає орлістат, сибутрамін, бромкриптин, ефедрин, лептин і псевдоефедрин, РУМз.зв або його аналог і « 2-оксо-М-(5-фенілпіразиніл)спіро-(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин|-1-карбоксамід. Переважно, сполуки згідно й) с з винаходом і комбіновані лікарські засоби призначають у поєднанні з фізичними вправами і необхідною дієтою. й Типові засоби проти ожиріння для застосування у комбінаціях, фармацевтичних композиціях і способах згідно «» з винаходом можуть бути одержані за допомогою методик, відомих фахівцям у цій галузі, наприклад, сибутрамін може бути одержаний як описано у патенті США Мо.4,929,629; бромкриптин може бути одержаний як описано у патенті США Мо.3,752,814 і 3,752,888; орлістат може бути одержаний як описано у патенті США Мо.5,274,143; -і 5,420,305; 5,540,917 і 5,643,874; РУУ 3.36 (включаючи аналоги) може бути одержаний як описано в опублікованій патентній заявці США Мо. 2002/0141985 і МУ 03/027637; і антагоніст МРУ М5 рецептора о 2-оксо-М-(5-фенілпіразиніл)спіро(ізобензофуран-1(ЗН), «4-піперидин|-1-карбоксамід може бути одержаний як со описано в опублікованій патентній заявці США Мо.2002/0151456. Інші придатні для використання антагоністи

МРУ У5 рецептора включають ті, що описані в опублікованій міжнародній патентній заявці Мо.03/082190, такий як

Фо 3-оКсо-М-(5-феніл-2-піразиніл)-спіро-(ізобензофуран-1 (ЗН), 4'-піперидин/)-1-карбоксамід; (Че) З-оксо-М-(7-трифторметилпіридоїЇЗ,2-б|піридин-2-іл)-спіро-(ізобензофуран-1(ЗН), 4"-піперидині-1--карбоксамід;

ІМ-І5-(З-фторфеніл)-2-піримідиніл|-3-оксоспіро-(ізобензофуран-1(ЗН), |4-піперидин|)-1-карбоксамід; транс-3'-оксо-М-(5-феніл-2-піримідиніл)|спіроЇциклогексан-1,1'(3'Н)-ізобензофуран|-4-карбоксамід; вв транс-3-оксо-М-(1-(З-хіноліл)-4-імідазоліл|спіроЇциклогексан-1,1'(З'Н)-ізобензофуран|-4-карбоксамід; транс-3-оксо-М-(5-феніл-2-піразиніл)спіро|(4-азаізобензофуран-1(ЗН),1"-циклогексан|)-4-карбоксамід; іФ) транс-М-(5-(3-фторфеніл)-2-піримідиніл|-3З-оксоспіро|(5-азаізобензофуран-1(ЗН), 1'-циклогексан|)-4"-карбоксамід; ко транс-М-(5-(2-фторфеніл)-2-піримідиніл|-3З-оксоспіро|(5-азаізобензофуран-1(ЗН), 1'-циклогексан|)-4"-карбоксамід; транс-М-(1-(3,5-дифторфеніл)-4-імідазоліл|-3-оксоспіро| 7-азаїзобензофуран-1(ЗН), бо 1 -циклогексан)-4-карбоксамід; транс-3-оксо-М-(1-феніл-4-піразоліл)спіро|4-азаізобензофуран-1(ЗН), 1-циклогексані-4"-карбоксамід; транс-М-(2-фторфеніл)-3-піразоліл|-3-оксоспіро|б-азаізобензофуран-1(ЗН), 1-циклогексані-4"-карбоксамід; транс-3-оксо-М-(І-феніл-З-піразоліл)спіро(б-азаізобензофуран-1(ЗН), 1-циклогексані-4"-карбоксамід; транс-3-оксо-М-(2-феніл-1,2,3-триазол-4-іл)спіро|(б-азаізобензофуран-1(ЗН), 1"-циклогексані|-4"-карбоксамід; і фармацевтично прийнятні солі і їх естери. Всі вищевказані патенти США б5 Включені в цей опис як посилання.

Інші придатні фармацевтичні агенти, які можуть призначатися у поєднанні зі сполуками згідно з винаходом,

включають агенти для лікування тютюнової залежності (наприклад, часткові агоністи рецептора нікотину, гіпохлорид бупропіону (також відомого під торговим найменуванням 7урап'тм) і засоби для заміни нікотину), агенти для лікування еректильної дисфункції (наприклад, допамінергічні агенти, такі як апоморфін), АЮО/АОСНО агенти (наприклад, Кіаїптм, Зігабегатм, Сопсепатм і Аддегаїтм) і агенти для лікування алкоголізму, такі як антагоністи опіоїдного рецептора (наприклад, налтрексон (також відомий під торговим найменуванням Кеміатм) і налмефен), дисульфірам (також відомий під торговим найменуванням Апіаризе тм) і акампросат (також відомий під торговим найменуванням Сатргаї! тм)). Крім того, одночасно можуть додаватися агенти для послаблення симптомів відміни алкоголю, такі як бензодіазепіни, бета-блокатори, клонідини, карбамазепін, 70 прегалабін і габапентин (Меийгопіїптм),. Лікування алкоголізму переважно проводять у поєднанні з поведінковою терапією, включно з такими компонентами, як посилення мотивації, когнітивна поведінкова терапія і направлення у групи самодопомоги, включно з Товариством анонімних алкоголіків (АА).

Інші фармацевтичні агенти, які можуть використовуватись, включають антигіпертензивні агенти; протизапальні агенти (наприклад, інгібітори СОХ-2); антидепресанти (наприклад, флуоксетин гідрохлорид 79 (Ргогастм)); агенти для покращення когнітивної функції (наприклад, донепезил гідрохлорид (Аїгсері тм) та інші інгібітори ацетилхолінестерази); нейропротекторні агенти (наприклад, мемантин); антипсихотичні лікарські засоби (наприклад, зипразидон (Сеодоптм), рисперидон (Кізрегааітм) і оланзапін (7ургехатм)); інсулін та аналоги інсуліну (наприклад, інсулін увРго); І Р-1 (7-37) (інсулінотропірі) і І Р-1 (7-36)-МН»; сульфонілсечовини і їх аналоги: хлорпропамід, глібенкламід, толбутамід, толазамід, ацетогексамід, СіІурігідеф), глімепірид, репаглідин, меглітинід; бігуаніди: метформін, фенформін, буформін; А2-антагоністи і імідазоліни: мідаглізол, ізаглідол, дериглідол, ідазоксан, ефароксан, флупароксан; інші стимулятори секреції інсуліну: ліногрилід, А-4166; глітазони: циглітазон, АсіовФт (піоглітазон), енглітазон, троглітазон, дарглітазон,

АмапаїаєФ (ВКІ 49653); інгібітори окиснення жирних кислот: кломоксир, етомоксир; інгібітори А-глюкозидази: акарбоз, міглітол, еміглітат, воглібоз, МО -25,637, каміглібоз, МО -73,945; (В-агоністи: ВЖК! 35135, ВК. с 29 37344, КО 16-8714, ІСІ 07114, СІ 316,243; інгібітори фосфодіестерази: І -386,398; агенти для зниження рівня Ге) ліпідів: бенфлюорекс: фенфлурамін; комплекси ванадату і ванадію (наприклад, Мадіїмап?Ф) і комплекси пероксованадію; антагоністи аміліну; антагоністи глюкагону; інгібітори глюконеогенезу; аналоги соматостатину; антиліполітичні агенти: нікотинова кислота, аципімокс, УМАС 994, прамлінтид (Зутіїптм), АС 2993, натеглінід, інгібітори альдо-редуктази (наприклад, зополрестат), інгібітори глікогенфосфорилази, інгібітори о сорбітол-дегідрогенази, інгібітори обмінника натрій-водень типу 1 (МНЕ-1) і/або інгібітори біосинтезу «0 холестерину або інгібітори абсорбції холестерину, зокрема інгібітор НМО-СоА редуктази або інгібітор НМО-СоА синтази, або інгібітор експресії гену редуктази або синтази НМО-СоА, інгібітор СЕТР, секвестор жовчної о кислоти, фібрат, інгібітор АСАТ, інгібітор сквален-синтетази, антиоксидант або ніацин. Сполуки згідно з Фд) винаходом також можуть призначатися у поєднанні з природною сполукою, яка знижує рівні холестерину у 39 плазмі. Такі природні сполуки зазвичай називаються нутрацевтиками і включають, наприклад, екстракт часнику, - екстракт рослини Ноодіа і ніацин.

Доза додаткового фармацевтичного агенту загалом залежить від ряду факторів, включно із станом здоров'я суб'єкта, що проходить лікування, обсягом бажаного лікування, природою і видом суміжної терапії, якщо така « проводиться, і частотою лікування та бажаним ефектом. Загалом діапазон доз такого додаткового З7З 70 фармацевтичного агента становить приблизно від 0,001мг до приблизно 10Омг на кілограм маси тіла індивіда на с день, переважно приблизно від 0,1мг до приблизно 1Омг на кілограм маси тіла індивіда на день. Проте, може хз бути необхідна певна гнучкість в діапазоні доз залежно від віку і ваги суб'єкта, який проходить лікування, вибраного способу призначення, певної сполуки, яка призначається і подібного. Визначення діапазону доз і оптимальних доз для конкретного пацієнта може бути здійснене середнім фахівцем у цій сфері, який має доступ до всіх даних. і Відповідно до способів згідно з винаходом, сполуку згідно з винаходом або комбінацію сполук згідно з (Се) винаходом і принаймні один додатковий фармацевтичний агент призначають суб'єкту, який потребує такого лікування, переважно у формі фармацевтичної композиції. У випадку комбінації згідно з винаходом сполука о згідно з винаходом і принаймні один додатковий фармацевтичний агент (наприклад, агент проти ожиріння, (Ге) 20 дастковий агоніст нікотинового рецептора, допамінергічний агент або антагоніст опіоїдного рецептора) можуть призначатися або окремо, або у вигляді фармацевтичної композиції, яка включає обидва компоненти. Загалом шо віддається перевага пероральному призначенню. Проте, якщо суб'єкт, який проходить лікування, має труднощі з ковтанням, або пероральне призначення іншим чином унеможливлене або є небажаним, можуть застосовуватися парентеральне і трансдермальне призначення.

Відповідно до способів цього винаходу, коли комбінація сполук згідно з винаходом і принаймні один

ГФ) додатковий фармацевтичний агент призначаються одночасно, таке призначення може бути послідовним у часі юю або одночасним, чому віддається перевага. Для послідовного призначення сполука згідно з винаходом і додатковий фармацевтичний агент можуть призначатися у будь-якому порядку. Загалом перевага віддається пероральному призначенню. Особлива перевага віддається тому, щоб таке призначення було пероральним і 60 одночасним. Коли сполука згідно з винаходом і додатковий фармацевтичний агент призначаються послідовно, кожен із компонентів може призначатися або однаковими, або різними способами.

Відповідно до способів згідно з винаходом сполука згідно з винаходом або комбінація сполуки згідно з винаходом і принаймні одного додаткового фармацевтичного агента (яка згадується у цьому описі як "комбінація" переважно призначається у формі фармацевтичної композиції. Відповідно, сполука згідно з бо винаходом або комбінація може призначатися пацієнту окремо або разом у будь-якій традиційній пероральній,

ректальній, трансдермальній, парентеральній (наприклад, внутрішньовенно, внутрішньом'язово або підшкірно), інтрацистернальній, інтравагінальній, інтраперитонеальній, внутрішньоміхуровій, місцевій (наприклад, порошок, мазь або краплі) або букальній або назальній дозованій лікарській формі.

Композиції, придатні для парентеральних ін'єкцій загалом включають фармацевтично прийнятні стерильні водні або безводні розчини, дисперсії, суспензії або емульсії і стерильні порошки для відновлення у стерильні ін'єкційні розчини або дисперсії. Приклади придатних водних і безводних носіїв або розбавників (включно з розчинниками і носіями) включають воду, етанол, поліоли (пропіленгліколь, полігетиленгліколь, гліцерин і подібні), придатні їх суміші, рослинні олії (такі як оливкова олія) і ін'єкційні органічні естери, такі як 7/0 етилолеат. Потрібна текучість може підтримуватись, наприклад, за рахунок покриття, такого як лецитин, підтриманням необхідного розміру частинок у випадку дисперсій і за рахунок використання поверхнево-активних речовин.

Такі композиції також можуть містити наповнювачі, такі як консервуючі, зволожуючі, емульгуючі і диспергуючі агенти. Запобігання забруднення композицій мікроорганізмами можна досягти з допомогою різних антибактеріальних і протигрибкових агентів, наприклад, парабенів, хлорбутанолу, фенолу, сорбінової кислоти і подібні. Також може бути бажаним додавати ізотонічні агенти, наприклад, цукрози, хлорид натрію і подібні.

Пролонгованої абсорбції ін'єкційних фармацевтичних композицій можна досягти за рахунок використання агентів, здатних уповільнювати абсорбцію, наприклад, моностеарат алюмінію і желатин.

Тверді дозовані форми для перорального призначення включають капсули, таблетки, порошки і гранули. У 2о таких твердих дозованих лікарських формах сполука згідно з винаходом або комбінація змішана із принаймні одним інертним фармацевтичним наповнювачем, розбавником або носієм. Придатні наповнювачі, розбавники або носії включають такі матеріали як цитрат натрію або дикальцію фосфат, або (а) наповнювачами або сухими розбавниками (наприклад, крохмалі, лактоза, цукроза, маніт, силіцилова кислота і подібні); (5) зв'язуючими речовинами (наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, цукроза, гуміарабік і сч подібні); (с) зволожувачами (наприклад, гліцерин і подібні); (4) дезінтегруючими агентами (наприклад, агар-агар, карбонат кальцію, картопляний або тапіоковий крохмаль, альгінова кислота, деякі комплексні і) силікати, карбонат натрію і подібні); (е) уповільнювачі розчинення (наприклад, парафін і подібні); (7 акселератори абсорбції (наприклад, сполуки четвертинного амонію і подібні); (д) зволожуючі агенти (наприклад, цетиловий спирт, моностеарат гліцерину і подібні); (й) адсорбенти (наприклад, каолін, бентоніт і подібні); б зо мМабо (ї) лубриканти (наприклад, тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію і подібні). У випадку капсул і таблеток дозовані лікарські форми можуть також включати ісе) буферні агенти. Тверді композиції подібного типу можуть також застосовуватися як наповнювачі у м'яких або со твердих желатинових капсулах, в яких використовуються такі наповнювачі, як лактоза або молочний цукор, а також поліетиленгліколі з високою молекулярною масою і подібні. Ме

Тверді дозовані лікарські форми, такі як таблетки, драже, капсули і гранули можуть виготовлятися з М покриттями і в оболонках, такими як ентеральні покриття та інші покриття, добре відомі у цій галузі. Вони також можуть містити забарвлюючі агенти і можуть мати такий склад, який забезпечує уповільнене вивільнення сполуки згідно з винаходом і/або додаткового фармацевтичного агента. Приклади оболонкових композицій, які можуть використовуватись згідно з винаходом, включають полімерні речовини і воски. Лікарська речовина також «

Може використовуватись у вигляді мікрокапсул, при необхідності з одним або більше вищезгаданими в с наповнювачами. . Рідкі дозовані форми для перорального призначення включають фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, а суспензії, сиропи і еліксири. Крім того, сполука згідно з винаходом або комбінація, рідка дозована лікарська форма може містити інертні розбавники, які традиційно використовуються у цій галузі, такі як вода або інші рОзчИННИКИ, солюбілізуючі агенти і емульгатори, як наприклад, етиловий спирт, ізопропіловий спирт, -І етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, диметилформамід, олії (наприклад, бавовняна олія, олія земляного горіха, олія паростків пшениці, оливова і, олія, касторова олія, сезамова олія і подібні), гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, поліетиленгліколі і 2) естери жирних кислот сорбіту або суміші цих речовин і подібні. о 50 Окрім таких інертних розбавників, композиція також може містити наповнювачі, такі як зволожуючі агенти, емульгатори і суспендуючі агенти, підсолоджуючі, смакові і ароматичні агенти.

Ге) Суспензії, додатково до сполуки згідно з винаходом або комбінації, можуть додатково містити суспендуючі агенти, наприклад, етоксильовані ізостеарилові спирти, поліоксиетиленсорбітолові і сорбітанові естери, мікрокристалічну целюлозу, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар і трагакантову смолу або суміші цих ов речовин і подібні.

Композиції для ректального або вагінального призначення переважно включають супозиторії, які можуть бути

Ф) одержані змішуванням сполуки згідно з винаходом або комбінації з придатними неподразнюючими ка наповнювачами або носіями, такими як масло какао, поліетиленгліколь або віск для супозиторіїв, які при звичайній кімнатній температурі є твердими, але розріджуються при температурі тіла і плавляться у прямій бо кишці або вапні, вивільняючи таким чином активні компонент(и).

Дозовані лікарські форми для місцевого призначення сполук представленого винаходу і комбінацій сполук згідно з винаходом із засобами проти ожиріння можуть включати мазі, порошки, спреї та інгаляційні засоби.

Лікарські речовини примішують у стерильних умовах до фармацевтично прийнятного носія і будь-яких консервантів, буферів або газів-носіївб, в яких може виникнути необхідність. Об'єм винаходу також включає б5 офтальмологічні композиції, мазі для очей, порошки і розчини.

У наступних параграфах описані приклади композицій, дозованих лікарських форм і т.п., які використовуються у відмінних від людини тварин. Призначення сполук згідно з винаходом і комбінацій сполук згідно з винаходом із засобами проти ожиріння може здійснюватись пероральним або непероральним способом (наприклад, ін'єкційно).

Кількість сполуки згідно з винаходом або комбінації сполук згідно з винаходом з агентом проти ожиріння для призначення підбирають таким чином, щоб забезпечити ефективну дозу. Як правило, денна доза, яка призначається тварині перорально, становить від приблизно 0,01 до приблизно 1,00Омг/кг маси тіла, переважно від приблизно 0,01 до приблизно ЗбОмг/кг маси тіла.

Сполука згідно з винаходом (або комбінація) може додаватися у питну воду, завдяки чому терапевтична доза 7/0 сполуки споживається з денною нормою води. Сполука може безпосередньо відмірюватись у питну воду, переважно у рідкій формі, у формі водорозчинного концентрату (такій як водний розчин водорозчинної солі).

Сполука згідно з винаходом (або комбінація) може додаватися безпосередньо у їжу, у чистому вигляді також як Її у формі кормової добавки для тварин, яка також називається премікс або концентрат. Премікс або концентрат сполуки у носії більш часто вживається для включення агента у їжу. Придатними носіями є рідини або тверді речовини, за бажанням, такі як вода, різні помоли, такі як альфальфа, помол сої, продукт на основі бавовняного масла, продукт на основі льняного масла, маїсовий помол і кукурудзяний помол, меласа, сечовина, кістяне борошно і мінеральні суміші, такі як суміші, що традиційно використовуються в кормах у птахівництві.

Особливо ефективним носієм є сам відповідний тваринний корм, а саме незначна частина такого корму. Носій полегшує однорідний розподіл сполуки у готовому кормі, з яким змішується премікс. Переважно, сполуку 2о ретельно домішують у такий премікс і після цього додають у їжу. У зв'язку з цим сполука може бути диспергована або розчинена у придатні олійному носії, такому як соєва олія, кукурудзяна олія, бавовняна олія і подібні, або у леткому органічному розчиннику, змішаному з носієм. Бажано, щоб частка сполуки у концентраті могла змінюватись в широкому діапазоні, оскільки кількість сполуки у готовому кормі може регулюватися примішуванням відповідної кількості перміксу у корм з одержанням бажаного рівня вмісту сполуки. сч

Високоефективні концентрати можуть змішуватися виробником кормів з протеїновими носіями, такими як продукт на основі соєвого масла та інші продукти, як описувалося вище, з одержанням концентрованих добавок, і) придатних для безпосереднього вживання тваринами в їжу. У таких випадках тваринам дозволяється притримуватись звичайної дієти. Альтернативно такі концентровані добавки може бути безпосередньо додані до корму з одержанням збалансованого за вмістом поживних речовин готового корму, який містить терапевтично Ф зо ефективну кількість сполуки згідно з винаходом. Такі суміші ретельно вимішують з допомогою стандартних методик, таких як з використанням блендера з подвійною оболонкою для забезпечення однорідності. ісе)

Якщо така добавка використовується як полива або посилка на корм, це також допомагає забезпечити со рівномірність розподілу сполуки поверх корму.

Питну воду і корм, ефективні для збільшення кількості пісного м'яса і для покращення відношення пісного Ме

Зз5 М'яса до сала зазвичай одержують змішуванням сполуки згідно з винаходом з достатньою кількістю тваринного ї- корму з одержанням приблизно від 107 до приблизно 500 частинок на мільйон сполуки у кормі або воді.

Переважний корм для свиней, худоби та овець і кіз з лікарським засобом, як правило, містить приблизно від 1 до приблизно 400 грам сполуки згідно з винаходом (або комбінації) на тону корму, при цьому оптимальна « кількість для названих тварин становить приблизно від 50 до приблизно 300 грам на тону корму. Переважні 70 Корми для птиці і домашніх тварин зазвичай містять приблизно від 1 до приблизно 400 грам і переважно - с приблизно від 10 до приблизно 400 грам сполуки згідно з винаходом (або комбінації) на тону корму. ц Для парентерального призначення тваринам сполуки згідно з винаходом (або комбінація) можуть бути "» одержані у формі пасти або драже і призначатися як імплантант, зазвичай під шкірою голови або вуха тварини, у якій прагнуть підвищити нарощування пісного м'яса та покращення відношення пісного м'яса до сала.

Загалом парентеральне призначення передбачає ін'єкцію достатньої кількості сполуки згідно з винаходом -І (або комбінації), щоб забезпечити призначення тварині приблизно від 0,01 до приблизно 2Омг лікарської речовини/кг маси тіла/день. Переважною дозою для птиці, свиней, худоби, овець, кіз і домашніх тварин є доза о приблизно від 0,05 до приблизно 1Омг лікарської речовини/кг маси тіла/день. оз Пастоподібні композиції можуть бути одержані диспергуванням лікарської речовини у фармацевтично прийнятній олії, такій як арахісова олія, сезамова олія, кукурудзяна олія або подібні. б Гранули, які містять ефективну кількість сполуки згідно з винаходом, фармацевтичну композицію або (Че) комбінацію можуть бути одержані змішуванням сполуки згідно з винаходом або комбінації з розбавником, таким як карбовіск, карнуба воском і подібними, і змащувачем, таким як стеарат магнію або кальцію, який додається для покращення процесу гранулювання.

Зрозуміло, звичайно ж, що для забезпечення бажаної дози, з допомогою якої досягається підвищення нарощування пісного м'яса і покращення співвідношення пісного м'яса до сала тварині може призначатися іФ) більше, ніж одна гранула. Більше того, для підтримання необхідної кількості лікарської речовини в тілі ко тварини також періодично під час лікування можуть застосовуватись імплантанти.

Представлений винахід має декілька переваг, важливих для ветеринарної галузі. Цей винахід робить бо Можливим для власників домашніх тварин або ветеринарів підвищити кількість пісного м'яса або зменшити відсоток небажаного жиру у домашніх тварин. Селекціонери, які розводять птицю, корів і свиней, зможуть за допомогою способу згідно з представленим винаходом забезпечити виведення тварин з більш пісним м'ясом, що диктуватиме вище ціну у м'ясопереробній галузі.

Варіанти винаходу в їх конкретній реалізації ілюструються наведеними далі Прикладами. Проте, слід 65 розуміти, що варіанти винаходу не обмежуються конкретними деталями, наведеними у цих прикладах, оскільки можливі інші варіанти, очевидні з огляду на наведений опис середньому фахівцеві у цій галузі.

Приклади

Якщо не зазначено інакше, вихідні реагенти, як правило, є реагентами, що виробляються таким виробниками, як АїЇдгісн Спетісаіїв Со. (Мілуокі, Вісконсін), І апсазіег бупіпевзів, Іпс. (Віндхам, МН), Асгов Огдапісв (Феарлон, Нью-Джерсі), Маургідде Спетіса! Сотрапу, ЦЯ. (Корнвал, Англія), Тудег Зсіепійс (Прінстон,

Нью-Джерсі) і Авіга/епеса РпагтасеціїсаіІз (Лондон, Англія).

Акроніми, перераховані нижче мають наступні відповідні значення:

ПМ(ТМ5)» - гексаметилдисилазид літію

РЗ-ОІЕА - діізопропілетиламін закріплений на полістиролі 70 АЇІВМ - 2,2'-азобісізобутиронітрил

НОАГ 1-гідрокси-7-азабензотриазол

ЕБС - гідрохлорид 1-(З3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду

Загальні експериментальні процедури

Спектр ЯМР записували на Магіап Опібутм 400 або 500 (який виробляється Магіап Іпс., Пало Альто, 75 Каліфорнія) при кімнатній температурі при 400 і, відповідно, Х00ОМГц "НН. Хімічні зсуви виражені у частинках на мільйон (5) по відношенню до залишкового розчинника як внутрішній показник. Форми піків позначені наступним чином: с, синглет; д, дублет; т, триплет; кв., квартет; м, мультиплет; ш.с, широкий синглет; д.ш.с, дуже широкий синглет; ш.м., широкий мультиплет; 2с, два синглети. У деяких випадках наведені лише показові піки їн ЯМР. Мас-спектр реєстрували за допомогою аналізу прямого потоку з використанням режимів сканування з позитивною і від'ємною хімічною іонізацією атмосферного тиску (АРсіІ). Для проведення експериментів використовували мас-спектрометр У/адфегз АРСІ/М5 моделі 2МО, оснащений системою переробки рідини біївоп 215.

Аналіз мас-спектрометрії також проводили з використанням методики градієнту КР-ВЕРХ для хроматографічного розділення. Визначення молекулярної маси записували за допомогою режимів сканування с позитивною і негативною іонізацією електроспрею (Е5І). Для проведення експериментів використовували о мас-спектрометр У/айегз/Місготазз ЕБЗІ/М5 моделі 2МО або І С7, оснащений системою переробки рідини сіїЇвоп 215 і НР 1100 САО.

У випадку описування хлор- або бром-вмісних іонів, спостерігали очікуване співвідношення інтенсивності (приблизно 3:1 для Збсу/З"СіІ-вмісних іонів і 1:1 для "УВг/8'Вг-вмісних іонів) і наведені лише дані для іону з. 9 нижчою масою. МС піки представлені для всіх прикладів. Ге

Оптичні обертання визначалися на поляриметрі РегкіпЕІтег тм 241 (який виробляється РегкіпЕІтег Іпс.,

Веллслі, Міннесота) з використанням лінії натрію ОО (5-58О9нм) при зазначеній температурі і записувалися як і.

ІАМртемп, концентрації (с-г/100мл) і розчиннику. (2)

Колонкову хроматографію проводили на силікагелі ВаКкегтм (40мкм, У.Т. Вакег, Філіпсбург, Нью-Джерсі) або М.

Зіїса Се! 50 (ЕМ Зсіепсезтм, Пббстаун, Нью-Джерсі) у скляній колонці або в колонках Віоїаде тм (ІЗС, Іпс.,

Шелтон, Конектікут) при низькому тиску азоту. Радіальну хроматографію проводили з використанням

Спготайоїгоптм (Наїтізоп Кезеагспі). «

Одержання основних проміжних сполук

Одержання проміжного етилового естеру 1-(2-Хлорфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-3-карбонової кислоти (І-1а): - с сн ;» -І се) (95) ще щ Щ

До перемішуваного розчину гідрохлориду 2-хлорфенілгідразину (22,4г) і карбонату калію (34,5г) в етанолі

Ге) (250мл) додавали діетилацетилендикарбоксилат (20мл) і одержану суміш нагрівали при кипінні протягом 18 годин. Реакційну суміш охолоджували, додавали послідовно ЄМ хлорводневу кислоту (/бмл) і воду (500мл).

Реакційну суміш екстрагували за допомогою етилацетату, органічний шар промивали водою, насиченим в больовим розчином, сушили (Ма»зЗО») і концентрували у вакуумі. Одержану смолу перемішували з ізопропіловим естером (250мл), одержуючи вказану в заголовку сполуку (І-їа) у вигляді твердої речовини жовто-коричневого

Ф) кольору, (23г) після фільтрування і висушування у вакуумі. ка Одержання проміжного етилового естеру 5-Бром-1-(2-хлорфеніл)-4-форміл-1Н-піразол-3-карбонової кислоти (І-15): 60 б5

Й . '

До перемішуваного розчину етилового естеру 1-(2-хлорфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-3-карбонової кислоти

Іа (18,27) і оксиброміду фосфору (39г) у 1,2-дихлоретані (200мл) додавали диметилформамід (10,5мл) т протягом періоду 15хв. Одержану суміш нагрівали при кипінні протягом З годин, охолоджували, потім додавали додаткову частину оксиброміду фосфору (98г) і продовжували нагрівати при кипінні протягом 20 годин. Реакційну суміш чорного кольору охолоджували, виливали на лід (150г) і перемішували протягом 30 хвилин. Суміш екстрагували за допомогою дихлорметану (2х), об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі з одержанням темного масла. Масло пропускали через 200г шар силікагелю, елюоюючи з використанням 3095 суміші гексани: дихлорметан, одержуючи вказану в заголовку сполуку (І-15) у вигляді твердої речовини жовтого кольору, 8,3г.

Одержання проміжного етилового естеру 5-Бром-1-(2-хлорфеніл)-4-(ізопропіламінометил)-1Н-піразол-3-карбонової кислоти (І-1с): сч ! о ' о (22) «со со і Ф м.

До перемішуваного розчину етилового естеру 5-бром-1-(2-хлорфеніл)-4-форміл-1Н-піразол-3-карбонової - с кислоти (2г), ізопропіламіну (0,95мл) і оцтової кислоти (04мл) у 1,2-дихлоретані (1бмл) додавали ч триацетоксиборогідрид натрію (1,8г) Її одержану суспензію перемішували протягом 18 годин. Реакційну суміш є» розводили в етилацетаті, промивали за допомогою насиченого водного бікарбонату натрію, насиченого сольового розчину, сушили (Ма»зО)) і концентрували у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (кіс), у вигляді масла золотистого кольору, 2,5г. -і Одержання проміжної сполуки З-Бром-2-(2-хлорфеніл)-5-ізопропіл-4,5-дигідро-2Н-піролої|З,4-с|піразол-б-ону со (І-1а): (95)

ФО 50 с ; . !

Ф) юю нн

Розчин етилового естеру 5-бром-1-(2-хлорфеніл)-4-(ізопропіламінометил)-1Н-піразол-З-карбонової кислоти 60 (2,2г) і 1М водного гідроксиду натрію (ЗЗмл) в етанолі (55мл) нагрівали при 502С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували, підкислювали до рН-2 за допомогою концентрованої хлорводневої кислоти і концентрували з одержанням твердої речовини у вакуумі. Тверді речовини суспендували з етанолом (5Омл), фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі, одержуючи тверду речовину білого кольору, 2,1г.

До перемішуваного розчину вищезгаданої твердої речовини (2,0г), триетиламіну (Змл) у дихлорметані (22мл) 65 додавали циклічний ангідрид 1-пропанфосфорної кислоти (мл 5095 розчину в етилацетаті) і одержаний розчин перемішували протягом 20 годин. Реакційну суміш розводили в етилацетаті, промивали за допомогою 1М хлорводневої кислоти, насиченого водного бікарбонату натрію, насиченого сольового розчину і сушили (Ма».5О)), одержуючи вказану в заголовку сполуку (І-14) у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору, 2,Ог.

Одержання проміжного етилового естеру 5-(4-Хлорфеніл)-1-(2-хлорфеніл)-4-(2-(2-триметилсиланілетокси)вінілН. Н-піразол-3-карбонової кислоти (І1-За): 7 Ба

Суспензію гідриду натрію (45мг 6095 у маслі) у диметилсульфоксиді (2мл) перемішували при 75923 протягом 45 хвилин охолоджували до кімнатної температури, потім додавали однією порцією хлорид (2--триметилсиліл)етоксиметил)утрифенілфосфонію (48Омг) з одержанням розчину червоного кольору. Через 10 с рб ХВИЛИН додавали краплями розчин етилового естеру 5-(4-хлорфеніл)-1-(2-хлорфеніл)-4-форміл-1Н-піразол-3-карбонової кислоти (218мг) у диметилсульфоксиді (мл) і о одержаний розчин перемішували протягом 1 години. Додавали насичений водний хлорид амонію і реакційну суміш розподіляли між діетиловим етером і водою. Органічну фазу сушили (Ма 25045) і концентрували у вакуумі, одержуючи масло фіолетового кольору. За допомогою хроматографії на силікагелі (3095 д етилацетат/гексани) одержували вказану в заголовку сполуку (І-За) у вигляді масла золотистого кольору, 210мг.

Одержання проміжного етилового естеру о 5-(4-Хлорфеніл)-1-(2-хлорфеніл)-4-(2-оксоетил)-1Н-піразол-З-карбонової кислоти (1-35): со ) (22) м. ші с ;» я щ не

Розчин етилового естеру о 5-(4-хлорфеніл)-1-(2-хлорфеніл)-4-(2-(2-триметилсиланілетокси)вініл|-!Н-піразол-3-карбонової кислоти І-За со (210мг) у суміші 95:5 ацетонітрил:конц. фторводнева кислота (Змл) перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш розподіляли між насиченим водним гідрокарбонатом натрію і етилацетатом. Органічну фазу промивали за

Фо допомогою насиченого сольового розчину, сушили (Ма»ЗО)) і концентрували у вакуумі, одержуючи вказану в (Че) заголовку сполуку (І-3Б5). яку безпосередньо використовували у наступній реакції.

Одержання проміжного етилового естеру 1-(2-Хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-4-метил-1Н-піразол-3-карбонової кислоти (І-4а):

Ф) іме) 60 б5 б дод 8 а

Розчин 4-хлорпропіофенону (16,9г, 100ммоль) у діетиловому етері (20мл) додавали до розчину ГІМ(ТМ5)2 (1 М розчин у ТГФ, 100мл, 100ммоль) у діетиловому етері (40О0мл) при -782С. Реакційну суміш перемішували при -182С протягом 0,75 години, потім додавали краплями діетилоксалат (1Бмл, 110ммоль). Реакційну суміш залишали повільно нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом 17 годин. Діетиловий етер видаляли під вакуумом і залишок розводили за допомогою діетилового етеру. Тверду речовину світло-жовтого кольору осаджували з розчину і збирали фільтрацією (9,9г, 3690). Цю тверду речовину, що використовувалася без подальшого очищення, розчиняли в ізопропіловому спирті (200мл) і додавали 2-хлорфенілгідразин (5,9г, 36,1ммоль) і конц. НьЗО, (0,4мл). Реакційну суміш нагрівали при кипінні протягом 17 годин. Після охолодження до кімнатної температури, додавали МансСОз (1г). Реакційну суміш концентрували під вакуумом. Залишок. СМ розводили за допомогою ЕАс і органічний розчин промивали за допомогою насиченого водного Мансо)» і о насиченого водного Масі, сушили, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок розтирали з циклогексаном, з одержанням 1-4а у вигляді твердої речовини кремового кольору (9,5г, 2590): - ХІАТ МО (М'н1) 375,0.

Одержання проміжного етилового естеру 4-Бромметил-1-(2-хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-1Н-піразол-3-карбонової кислоти (1-45): (є) он, І«о) со (22) і - ші с І-2 :з» Суміш етилового естеру 1-(2-хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-4-метил-1Н-піразол-З-карбонової кислоти 1-4а (2,8г, 7,4бммоль), М-бромсукцинаміду (1,6г, 8,95ммоль), АІВМ (245мг, 1,49ммоль) у ССІ; (бОмл) нагрівали при кипінні протягом 17 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували для видалення -І будь-яких твердих речовин і концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (Ріазп 40) з використанням градієнтного розчинника від 1090 ЕЮАс/гексани до 2090 ре) ЕЮдАс/гексани, з одержанням цільового прдукту (1-45) у вигляді аморфної твердої речовини (2,2г, 6495): -ХІАТ о МС (Мт) 455,0.

Одержання проміжного етилового естеру (22) 1--2-Хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-4-(іізопропіламінометил)-1Н-піразол-3-карбонової кислоти (І-4с): 3е) . і іі

Оу й Ї їь во щь с їк і 5 їЕ

Суміш етилового естеру 4-бромметил-1-(2-хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-1Н-піразол-3-карбонової кислоти 1-46

(200мг, О,44ммоль), ізопропіламіну (2бмг, 0,44ммоль), КСО» (182мг, 1,32ммоль) у СНЗСМ (5мл) перемішували протягом 17 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрували для видалення нерозчинного матеріалу і концентрували під вакуумом. Залишок розводили за допомогою ЕфОАс і органічний розчин промивали за допомогою Н2О і насиченого водного МаСі, сушили і концентрували у вакуумі. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на 5іО»5-гелі, використовуючи градієнтний розчинник від 2090

ЕЮАс/гексани до 75956 Е(ОАс/гексани, з одержанням продукту (І-4с) у вигляді аморфної твердої речовини (4Омг, 2190): -ХІАТ МО (М-1) 4322.

Одержання проміжної сполуки 70 1--2-Хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-4-(іізопропіламінометил)-1Н-піразол-3-карбонової кислоти (1-49):

Та

Розчин етилового естеру 1-(2-хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-4-(ізопропіламінометил)-1Н-піразол-3-карбонової сч 29 кислоти 1-4с (З2мг, 0,074ммоль) у 1:4 розчині ІМ КОН/ЕЮН (10мл) перемішували при 502С протягом б годині (У при 372С протягом 72 годин. Реакційну суміш обробляли за допомогою конц. НСІ, доки показник рН розчину не досягав приблизно 1 і потім концентрували у вакуумі. Залишок розводили за допомогою ЕН і фільтрували.

Фільтрат концентрували під вакуумом, одержуючи 1-4а у виляді твердої речовини білого кольору (4Омг, 10096): б

УХІАТ МО (Мн), 4041.

Одержання проміжної сполуки 2-Хлор-М-(4-хлорфеніл)бензамідину (1-58): |се) со (22) м. в зо На но с Триметилалюміній (2М у гексанах, 100мл, 200ммоль) додавали краплями до розчину 4-хлорфеніламіну (18,2г, "» 14З3ммоль) у толуолі (55О0мл) у Мо атмосфері при 09С. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і " перемішували протягом 3,5 годин. Додавали розчин 2-хлорбензонітрилу (23,6бг, 171ммоль) у толуолі (14Омл) і реакційну суміш нагрівали при 809 протягом періоду 17 годин, протягом якого суміш ставала гомогенною.

Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури і виливали на суспензію силікагелю в це. СНСІз/Меон (2:1). Після фільтрації осад промивали за допомогою суміші СН 5СІ2/Меон (2:1). Об'єднані

Те) фільтрати концентрували у вакуумі і твердий залишок жовтого кольору розтирали з сумішшю гексани/етер (2:1).

Продукт І-5а (25,1г, 6690) використовували в наступній реакції без подальшого очищення. о Одержання проміжного етилового естеру

Ге») 250 1-(4-Хлорфеніл)-2-(2-хлорфеніл)-4-гідрокси-4,5-дигідро-1Н-імідазол-4-карбонової кислоти (1-55): 3е)

Ф) іме) 60

Суміш 2-хлор-М-(4-хлорфеніл)-бензамідину (І-5а), 25,1г, УБммоль) і МансСоО»з (84г, 189ммоль) у 2-пропанолі (47Змл) обробляли за допомогою етилового естеру 3З-бром-2-оксопропіонової кислоти (14,Змл, 22г, 113ммоль). 65 Реакційну суміш нагрівали при 802С протягом 17 годин. Після охолодження до кімнатної температури, розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розводили за допомогою СН »оСі» і органічний розчин промивали за допомогою

НьО, сушили над МаозоО); і концентрували у вакуумі, з одержанням продукту, етилового естеру 1-(4-хлорфеніл)-2-(2-хлорфеніл)-4-гідрокси-4,5-дигідро-1ї Н-імідазол-4-карбонової кислоти /І-50, у вигляді залишку темно-червоного кольору (Збг).

Одержання етилового естеру 1-(4-Хлорфеніл)-2-(2-хлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбонової кислоти (І1-5с): нят 70 й « а

Неочищений етиловий естер 1-(4-хлорфеніл)-2-(2-хлорфеніл)-4-гідрокси-4,5-дигідро-1Н-імідазол-4-карбонової кислоти (І-55, Збг, 94,7ммоль), одержаний з попередньої стадії і моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (4,5г, 24ммоль) у толуолі (бЗОмл) нагрівали при кипінні протягом 17 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували у вакуумі. Неочищений залишок переносили у СНоСіо і органічний розчин промивали за допомогою НьО, насиченого водного МансСоО»з і насиченого водного Масі, сушили над

Ма5Оо, і концентрували у вакуумі. Неочищений залишок очищували фільтрацією за допомогою шару силікагелю, використовуючи градієнт суміші від 290 ЕЮАс/СНЬСІ» до 1096 ЕЮАс/СНоСІ». Фракції, що містять продукт, Ге концентрували і маслоподібний залишок розводили за допомогою суміші 1:3 Е(ЮАс/гексани (200мл). Через 1 о годину, тверду речовину осаджували з розчину і збирали фільтрацією з одержанням етилового естеру 1--4-хлорфеніл)-2-(2-хлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбонової кислоти І-5с (18,63г, 69,790).

Одержання етилового естеру 5-Бром-1-(4-хлорфеніл)-2-(2-хлорфеніл)-1 Н-імідазол-4-карбонової кислоти (І-5а): Ге) й: (Се) нн со

Є Ф

( а - 2 ни з с Бром (3З,бмл, О,07моль) додавали до розчину етилового естеру :з» 1-(4-хлорфеніл)-2-(2-хлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбонової кислоти (І-бс, З3,бг, О,О0їмоль) у льодяній оцтовій кислоті (5Омл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 17 годин, виливали на воду з 15 льодом і обробляли за допомогою 25956 водного Маон, доки оранжевий розчин не перетворювався на розчин - жовтого кольору. Водний розчин екстрагували за допомогою СНоСі» (Зх) і об'єднані екстракти сушили і концентрували у вакуумі, з одержанням цільової сполуки І-5а у вигляді масла (4,77): ЕХІАТ МС (Мт) 441,1 "Н ре) ЯМР (СОЗСІ) 5 1,41 (ЗН, Т), 4,43 (2Н, кв.), 7,08-7,12 (2Н, м), 7,20-7,40 (7Н, м). с Одержання проміжного етилового естеру 1-(4-Хлорфеніл)-2-(2-хлорфеніл)-5-Форміл-1Н-імідазол-4-карбонової 5р Кислоти (І-бе): (22) 3е)

Ф) а 7 . 60

До розчину етилового естеру 5-бром-1-(4-хлорфеніл)-2-(2-хлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбонової кислоти 65 (1-54, 4,4г, О0,01ммоль) у безводному ТГФ (100мл) і у Мо атмосфері при -782С повільно додавали трет-бутиллітій (1Змл 1,7М розчин у пентані, О0,22моль). Через 1 годину при -782С, додавали краплями ЮМЕ (7,7мл, О,Тммоль).

Реакційну суміш перемішували при -782С протягом 2,5 годин, гасили за допомогою насиченого водного МН СІ (1Омл), залишали повільно нагріватися до кімнатної температури і зрештою виливали в насичений водний Масі.

Водний розчин екстрагували за допомогою ЕбоО (Зх) і об'єднані органічні екстракти сушили (Ма»бзо)) і Концентрували у вакуумі. Неочищений залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії, використовуючи градієнтний розчинник від 1:3 Е(Ас/гексани до 1:11 Е(ОАс/гексани, з одержанням цільового продукту І-5е у вигляді аморфної склоподібної речовини блідо-жовтого кольору (2,0г): «ХІАТ МС (М-н1) 389,2; "Н ЯМР (СО»СІ») 5 1,41 (ЗН, Т), 4,45 (2Н, кв.), 7,09-7,14 (2Н, м), 7,24-7,39 (7Н, м), 10,50 (1Н, с).

Наступні дві проміжних сполуки одержували, використовуючи методики, аналогічні вищеописаним для 70 синтезу етилового естеру 1-(4-хлорфеніл)-2-(2-хлорфеніл)-5-форміл-1Н-імідазол-4-карбонової кислоти (І-5е): етиловий естер 2-(4-хлорфеніл)-1-(2-фторфеніл)-5-форміл-1Н-імідазол-4-карбонової кислоти (І-5бе-2); етиловий естер 2-(4-хлорфеніл)-1-(2-хлорфеніл)-5-форміл-1Н-імідазол-4-карбонової кислоти (І-бе-3).

Одержання проміжного етилового естеру 2-(4-Хлорфеніл)-5-циклопентиламінометил-1-(2-Фторфеніл)1Н-імідазол-4-карбонової кислоти (1-50): с о 1

Розчин етилового естеру 2-(4-хлорфеніл)-1-(2-фторфеніл)-5-форміл-1Н-імідазол-4-карбонової кислоти І-5е-2 б» (1000мг, 2,68ммоль), циклопентиламіну (251мг, 2,95ммоль), Мавн(ОАс)з (796мг, 3,7бммоль) у дихлоретані Ге перемішували протягом 17 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок розводили за допомогою СНСЇІз. Органічний розчин промивали за допомогою насиченого водного Мансоз і і насиченого водного МасСі, сушили і концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищували ду хроматографією на ЗіО»-гелі (Ріазп 405), з використанням градієнтного розчинника від 3090 ЕЮАс/гексани до

Зо 8095 ЕІОАс/гексани, з одержанням цільового продукту (І-51) у вигляді жовтого масла (680мг, 5795): -ХІАТ МС - (Мат) 4422.

Одержання проміжного етилового естеру 2-(4-Хлорфеніл)-1-(2-хлорфеніл)-5-(2-метоксивініл)-1Н-імідазол-4-карбонової кислоти (І-59): « і | - с чн. ЗИ ДІ т,

І» ' г ий '

З и о - :

Й

Ф ї т ма

До розчину хлориду (метоксиметил)трифенілфосфонію (53З3мг, 1,55ммоль) у ТГФ (1Омл) при 02 додавали 22 Гексаметилдисилазид літію (1,55мл, 1М розчин, 1,55ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 0,5 години і

ГФ) охолоджували до -7896. Розчин етилового естеру т 2-(4-хлорфеніл)-1-(2-хлорфеніл)-5-форміл-1Н-імідазол-4-карбонової кислоти І-бе (408мг, 1,05ммоль) у ТГФ (Ббмл) повільно додавали за допомогою канюлі. Реакційну суміш перемішували при -782С протягом 5БХхв., потім залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом З годин. Реакційну суміш гасили за 60 допомогою Н2О і розводили за допомогою ЕАс. Органічний розчин відділяли і водний шар екстрагували один раз за допомогою ЕАс. Об'єднані екстракти ЕЮАс промивали за допомогою насиченого водного Масі, сушили і концентрували у вакуумі. Неочищений залишок очищували на хроматотроні з 4мм шарами з використанням суміші 1:11 ЕЮАс/гексани, з одержанням продукту (І-59) у вигляді двох ізомерних сполук (148мг, 34905 і 157мг,

Збув): -ХІАТ МС (Мн) 417 2. 65 Одержання проміжного етилового естеру

2-(4-Хлорфеніл)-1-(2-хлорфеніл)-5-(2-оксоетил)-1Н-імідазол-4-карбонової кислоти (І-5Н): ї- - . - о шт 7. . .

І

.- "-яй : че 70 ФУ : -

Розчин етилового естеру /2-(4-хлорфеніл)-1-(2-хлорфеніл)-5-(2-метоксивініл)-1Н-імідазол-4-карбонової кислоти (І-59) (275мг, 0,659ммоль) і НьзО, (20Омкл) у 5:1 ТГФ/Н2О (18мл) нагрівали при 702 протягом З годин.

Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і обробляли за допомогою 1М К»СО»з до досягнення показника рН реакційної суміші х 6. Водний розчин екстрагували за допомогою СНоСіо і об'єднані органічні екстракти промивали за допомогою насиченого водного Масі, сушили і концентрували у вакуумі, з одержанням суміші вихідного матеріалу і продукту (І-5п): -ХІАТ МС (Мт) 403,3. Ге

Одержання проміжного етилового естеру о 2-(4-Хлорфеніл)-1-(2-хлорфеніл)-5-(2-циклопентиламіноетил)-1Н-імідазол-4-карбонової кислоти (1-51): (22) «со со (22) м. - с із на

Триацетоксиборогідрид натрію (32мг, 0,152ммоль) додавали до розчину етилового естеру 2-(4-хлорфеніл)-1-(2-хлорфеніл)-5-(2-оксоетил)-1Н-імідазол-4-карбонової кислоти І-5пй (34мг, 0,084ммоль), й й . й -1 циклопентиламіну (12мкл, 0,118ммоль) і оцтової кислоти (мкл, О,09Уммоль) в 1,2-дихлоретані (2мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили за допомогою 1М МаонН екстрагували за допомогою СНьоСі» се) (3х). Об'єднані СНЬСІ» екстракти промивали за допомогою насиченого водного Масі, сушили і концентрували у сю вакуумі. Неочищений залишок очищували використовуючи хроматотрон з їмм шарами з використанням 10090

ЕЮДАс з одержанням 1-5і у вигляді безбарвного масла (22мг): ЕХІАТ МС(М нт) 472,2. (о) Одержання проміжної сполуки с 2-(4-Хлорфеніл)-1-(2-хлорфеніл)-5-(2-циклопентиламіноетил)-1Н-імідазол-4-карбонової кислоти 1-5)

Ф) іме) 60 б5 ху»

До розчину 2-(4-хлорфеніл)-1-(2-хлорфеніл)-5-(2-дциклопентиламіноетил)-1Н-імідазол-4-карбонової кислоти

І-Бі (22мг, 0,4бммоль) в абсолютному ЕЮН (2мл) додавали 1М КОН (50Омкл). Реакційну суміш нагрівали до 8592С протягом 4 годин і потім концентрували до одержання чверті первісного обсягу фракціїї. Показник рН розчину доводили до приблизно 3,5, використовуючи 1095 НСІ. Водний розчин етанолу концентрували до сухого залишку, з одержанням 1-5) у вигляді твердої речовини (20мг): -ХІАТ МС (М--1) 444 4. с

Одержання проміжної сполуки 2-(4-Хлорфеніл)-5-циклопентиламінометил-1-(2-фторфеніл)-1 о

Н-імідазол-4-карбонової кислоти (І-5К): - о (22) «со со (22) м. ші с ЕК "» Розчин етилового естеру " 2-(4-хлорфеніл)-5-циклопентиламінометил-1-(2-фторфенілі)-1Н-імідазол-4-карбонової кислоти І-Б (1,2г, 2,6вммоль) у 1:2 1М КОН/ГФ перемішували при 5592 протягом 17 годин. Реакційну суміш концентрували під -І 35 вакуумом і підкислювали до рН-1 за допомогою концентрованої хлорводневої кислоти. Залишок суспендовали у

ЕН їі фільтрували для видалення КСІ. Фільтрат концентрували під вакуумом, з одержанням І-5К у вигляді (Се) твердої речовини кремового кольору (1,26г, 9796): -ХІАТ МС (М-1) 414,0. сю Приклад 1 ілюструє одержання сполук представленого винаходу, де А означає азот, В означає вуглець і Х означає зв'язок.

Ге») 20 Приклад 1 с Одержання / 2-(2-Хлорфеніл)-5-ізопропіл-3-(3,4,5-трифторфеніл)-4,5-дигідро-2Н-піролої|З,4-с|піразол-б-ону (ТА-1)

Ф) іме) 60 б5

Е

Промитий азотом розчин З3-бром-2-(2-хлорфеніл)-5-ізопропіл-4,5-дигідро-2Н-піроло|3,4-с|Іпіразол-б-ону 1-14 (100мг), фторид цезію (85мг), 3,4,5-трифторфенілборної кислоти (74мг) і тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) (32мг) у 1,2-диметоксиетані (1Імл) перемішували у герметичній пробірці при 802 протягом 6 годин. Реакційну суміш охолоджували і розділяли між етилацетат/вода, органічну фазу сушили (Ма 2503) і концентрували. у вакуумі, одержуючи масло. За допомогою зворотнофазної препаративної ВЕРХ (градієнт від 4095 до 10090 ацетонітрил:0,0196 водний гідроксид амонію) одержували вказану в заголовку сполуку (ТА-1) у вигляді піни кремового кольору, 19мг. ІН ЯМР у СОСІз (млн. ч.): 5 7,6-7,4 (м, 4Н), 6,78-6,65 (м, 2Н), 4,76-4,64 (м, 1Н), с 29 до (ш с, 2Н), 1,36 (д, 6Н); МС (РХМС) т/2-406,3 (МА1)7. Ге)

Сполуки, перелічені у Таблиці 1 нижче, були одержані з використанням методик, аналогічних описаним для синтезу Сполуки ТА-1 з використанням придатних вихідних реагентів, які можуть бути придбані у виробників, одержані з використанням методик, добре відомих фахівцям у цій галузі, або одержані подібно до методик, описаних для інших проміжних сполук. о (Се) со (22) і - ші с ;» -І се) (95)

ФО 50 іЧе)

Ф) іме) 60 б5 сш ; в : 70 І. 1 паї 75 | чаш їж ширашкя зара о ин З ЩО й релеравній " а та те я; од | Знілішенини КО БШисараній ТО Няні ОЗ гл лисий ; РАНА ж шій ан патькияшни НініснінйЙ В - с -- й сала Ми ЛИН Шк: ЧИ в: В о

Я Зхпораація я лннанннннснняннянняй Долі тт зю я |бскуфнін| Бекуфиі | лені: | 55 ю й со ш ши 7 ших ла ши ши кт Ф ло й | бкиріяіи! зесюефеи | жо | ША 2 лаз орирюєни | бчтикиніт | фбуше | МБ. оз ГАМ рішюрфни| спетнафьіх | 7оббуме рн (се) (9)

Ф 50 (Че) (Ф) ко 60 бБ ши 7 щі й пащі Ша уст Й триутрити й й й ша Ши Ба не І сзиурфено | фісфрнвемриин | збулш | Ма то | жена І навртшиекн | тшршжниреи у шпришо Ж т ніші І пліт ний ниййн Я ТЕ. ут лит дкалланлита рили шій гін ля Я жі

Ти заклик аті МТ ста й тт. р юн! с » ГнтГкнян пеня в ТК 7

Сея фтеннни| зни | и |. зо Одержання / 2-(2-Хлорфеніл)-3-(2-(4-хлорфеніл)вініл1-5-ізопропіл-4,5-дигідро-2Н-піроло|3,4-с|Іпіразол-б-ону (1А-39): ісе) со (22) і - ; « - с з сн, -І те; і с Перемішуваний розчин /2-(2-хлорфеніл)-5-ізопропіл-3-вініл-4,5-дигідро-2Н-піроло|3,4-с|Іпіразол-б-ону -1А-8 (42мг), ацетату паладію (Змг) і 4-хлорйодобензолу (З0О0мг) перемішували протягом 18 годин. Реакційну суміш (о) 50 концентрували і хроматографували на силікагелі (градієнт від 3096 до 60905 етилацетат/гексани), одержуючи

Ге) вказану в заголовку сполуку (1А-39), 44мг. "Н ЯМР у д5-ДМСО (млн. ч.): 5 7,78 (д, 1Н), 7,63-7,38 (м, 5Н), 7,13 (д, 1Н), 6,61 (д, 1 Н), 4,62 (с, 2Н), 4,40 (м, 1 Н), 1,23 (д, 6Н); МС (РХМС) т/2-412,3 (М.А1)7.

Приклад 2 ілюструє одержання сполук згідно з винаходом, де А означає азот, В означає вуглець і Х означає -С(В7ауВ)., о Приклад 2

Одержання 3-(4-хлорфеніл)-2-(2-хлорфеніл)-6-ізопропіл-2,4,5,6-тетрагідропіразоло!|З,4-с|Іпіридин-7-ону (2А-1): іме) 60 б5

І й й й Й й

До перемішуваного розчину 1-36 (157мг), ізопропіламіну (ббмкл), оцтової кислоти (27мкл) у 1,2-дихлоретані (О,бмл) додавали триацетоксиборогідрид натрію (124мг). Через 1,5 години, реакційну суміш розводили в етилацетаті, промивали за допомогою насиченого водного бікарбонату натрію, насиченого сольового розчину, сушили (Ма».5О)) і концентрували у вакуумі, одержуючи піну золотистого кольору, яку використовували на наступній стадії без подальшого очищування.

Продукт вищезгаданої стадії і 1М водний гідроксид натрію (2,5мл) нагрівали при 5092 протягом 2,5 годин.

Реакційний розчин охолоджували, підкислювали до рН-2 за допомогою концентрованої хлорводневої кислоти і концентрували у вакуумі. Одержаний твердий залишок суспендували з етанолом (1Омл), фільтрували, тверді речовини промивали за допомогою етанолу і об'єднані фільтрати концентрували у вакуумі, одержуючи тверду су речовину білого кольору, яку використовували у наступній стадії без подальшого очищування.

До перемішуваного розчину вищезгаданої твердої речовини, одержаної у вищезгаданій стадії, триетиламіну о (0,2мл) у дихлорметані (Змл) додавали циклічний ангідрид 1-пропанфосфорної кислоти (0,34мл 5095 розчину в етилацетаті) і одержаний розчин перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш розводили за допомогою етилацетату, промивали за допомогою 1М хлорводневої кислоти, насиченого водного бікарбонату натрію, Фу зо насиченого сольового розчину і сушили (Ма»5О)), одержуючи масло золотистого кольору. За допомогою хроматографії на силікагелі (6096 етилацетат / гексани) одержували вказану в заголовку сполуку (2А-1) у ке, вигляді твердої речовини білого кольору, 103мг. "Н ЯМР у СОСІз (млн. ч.): 5 7,50-7,23 (м, 6Н), 7,03 (д, 23), «о 5,17 (м, 1Н), 3,57 (м, 2Н), 2,84 (ш с, 2Н), 1,20 (д, 6Н); тс (РХМС) т/2-400,3 (М.-1)7. Фо

Сполуки, перелічені у Таблиці 2 нижче, були одержані з використанням методик, аналогічних описаним для синтезу Сполуки 2А-1 з використанням придатних вихідних реагентів, які можуть бути придбані у виробників, в. одержані з використанням методик, добре відомих фахівцям у цій галузі, або одержані подібно до методик, описаних для інших проміжних сполук.

Тайлшл з « - с - и? -І о с (95)

ФО 50 іЧе)

Ф) іме) 60 б5 а В ВОДО ПН и ; ; ді релевіий й иполанні | Шк о улн| и щи)

БАЛ кола МИ ла ЙИИЙ Шо Шіьсй г: Я прі Епипешнй ій ; в я: ші ій БАЛ їй сі

РЕ рення інши. - ту " І й Ні В піничінінит КІ тіні такі іні мі : ти: Г ме) те ропи ний і кліввнийи вих ТЕ о 3Б - ам. -

ГИ ПИ по ня 44

Во іній Піна рис рії « ж: ати вели --- ї ит,

ЛІ Пій бінванний Шінівии й МОЄ фо! з ї» | Ноні ішемія Ніна со сдосксьо і ІЙ 7 в -| Приклад З с Одержання 3-(4-Хлорфеніл)-2-(2-хлорфеніл)-5-ізопропіл-4,5-дигідро-2Н-піролої|З,4-с|піразол-б-ону (ЗА-1): сю ось,

ФО 50 іЧе)

Ф) іме) во з

Суміш 1-(2-хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-4-іізопропіламінометил)-1Н-піразол-З-карбонової кислоти 1-44 (4Омг, 0,074ммоль), ЕОС (28мг, 0,14в8ммоль), НОА! (2Омг, 0,14в8ммоль) і триетиламіну (0,02мл, 0,148ммоль) у СНьЬСІ» (1Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом 17 годин. Реакційну суміш промивали за допомогою насиченого водного МансСоО)»з, насиченого водного Масі, сушили і концентрували у вакуумі. Неочищений залишок 65 розводили за допомогою циклогексану і перемішували протягом 17 годин. Тверду речовину осаджували з розчину і збирали фільтрацією, з одержанням ЗА-1 (11мг, 3895): -ХІАТ МС (Ма1) 386,1; "Н ЯМР (СОСІ»5) 5 7,50-7,38 (м, 4Н), 7,26 (д, 2Н, 9У-9,6Гц), 7,06 (д, 2Н), 4,69 (м, 1 Н), 1,3 (Д, 6Н,.-6,65Гц).

Сполуки, перелічені у Таблиці З нижче, були одержані з використанням методик, аналогічних описаним для синтезу Сполуки ЗА-1 з використанням придатних вихідних реагентів, які можуть бути придбані у виробників, одержані з використанням методик, добре відомих фахівцям у цій галузі, або одержані подібно до методик, описаних для інших проміжних сполук.

Твйлиця З я мі ВИДИ сті

Ех Жити. | й навитнни , ' Те

Во они ШИ Шо Я Пий й а !

Шрнй п ї лай (о) фе є| | | ик рек) | 11, "р" ісвек| || 0 Ф тя. «НЕ і-й т І ' и со є | Ф огяк | ||, « прик ни | | ИН й т й тя сить є ' - пл "фура | АК «Берт - і 1 н - бле 5 «й і -І т ори! Во я лтЛлЕ ел кр ек| | А о ЩЕ ан! ато я ; Я т | ке пиво ші М ай с (Ф) Тв йе т р-н й 2-2 2 ол Н свити т т жі. ; «І жре| Го |по

Приклад 4 ілюструє одержання сполук представленого винаходу, де А означає вуглець, В означає азот (похідні імідазолу) і Х означає зв'язок.

Приклад 4 бо Одержання 2-(4-Хлорфеніл)-5-цикпопентил-1-(2-фторфеніл)-5,6-дигідро-1Н-піроло!|3,4-4|імідазол-4-ону (4А-1):

т Суміш /2-(4-хлорфеніл)-5-циклопентиламінометил-1-(2-фторфеніл)-1Н-імідазол-4-карбонової кислоти /1І-5К (1,2г, 2,59ммоль), ЕОС (994мг, 5,18ммоль), НОАЇ (704мг, 5,18ммоль) і триетиламіну (1,мл, 7,/бммоль) у СНьЬСІ» (200мл) перемішували протягом 17 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш промивали за допомогою насиченого водного МанНсо)» і насиченого водного Масі, сушили і концентрували у вакуумі. Неочищений залишок очищували за допомогою хроматографії на ЗіОо-гелі використовуючи градієнт розчинника від З0905

ЕЮАс/гексани до 60956 Е(Ас/гексани, з одержанням 4А-1 у вигляді твердої речовини білого кольору (752мгГ, 7395): ЕХІАТ МС (Мат) 396,2; "Н ЯМР (СОСІв): 5 7,61-7,59 (м, 2Н), 7,42-7,37 (м, 6Н), 4,60 (м, 1 Н), 4,50 (с, 2Н), 2,0 (м, 2Н), 1,8-1,65 (м, 6Н).

Сполуки, перелічені у Таблиці 4 нижче, були одержані з використанням методик, аналогічних описаним для с ов синтезу Сполуки 4А-1 з використанням придатних вихідних реагентів, які можуть бути придбані у виробників, одержані з використанням методик, добре відомих фахівцям у цій галузі, або одержані подібно до методик, (о) описаних для інших проміжних сполук. Нижченаведені сполуки спочатку виділяли як вільні основи і, як правило, перетворювали на їх відповідні гідрохлоридні солі для тестування іп мімо (якщо тестування проводиться іп мімо). (22) «со со (22) і - ші с ;» -І се) (95)

ФО 50 іЧе)

Ф) іме) 60 б5

- и І рт Ш о с и -фитіг й

ЩА коорцння Гклидфак ій ка й с ші ші (22) зе оте трлн Кк. си те шо ви ші ші БО Й ій т Еф ГЕ стисанннйг ща б ру тт »- іш Кіш ол км Я плач ди Я с І З « рт 2 с ЕЕ паза и с) ІІ, і ;» і Дьшлепинв зле я та. -І

Ге) Приклад 5 ілюструє одержання сполук представленого винаходу, де А означає вуглець, В означає азоті Х означає -С(В223(225)-, о Приклад 5

Ге») 20 Одержання 2-(4-Хлорфеніл)-1-(-2-хлорфеніл)-5-циклопентил-1,5,6,7-тетрагідроімідазо|4,5-с|Іпіридин-4-ону (БА-1): 3е)

Ф) іме) 60 вв Їх.

Суміш /2-(4-хлорфеніл)-1-(2-хлорфеніл)-5-(2-дциклопентиламіноетил)-1Н-імідазол-4-карбонової кислоти 1-5)

(20мг, 0,04бммоль), ЕОС (19мг, О,їммоль), НОАЇ (1Змг, О, ммоль) і триетиламіну (14мкл, 0, ммоль) у 1,2-дихлоретані (20мл) перемішували протягом 17 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш промивали за допомогою насиченого водного Мансо» і водний бікарбонатний розчин повторно екстрагували один раз за допомогою СНоСі». Об'єднані СНЬоСІ» екстракти сушили і концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в діетиловому етері (Імл) і додавали декілька крапель 4М НСЇ у діоксані. Органічний розчин декантували і додавали додатковий етер. Суміш перемішували протягом декількох хвилин і розчинник знову декантували.

Залишок сушили під вакуумом, з одержанням цільового продукту 5А-1 у вигляді безбарвної твердої речовини:

УХІАТ МС (Ма) 426,3; "ЯН ЯМР (СОСІв): 85 7,62-7,57 (м, 1Н), 7,53-7,47 (м, 1Н), 7,44-7,39 (м, 1 Н), 7,37-7,33 70 (м, 2Н), 7,32-7,28 (м, 1 Н), 7,24-7,19 (м, 2Н), 5,16-5,06 (м, 1 Н), 3,56-3,50 (м, 2Н), 3,26-3,17 (м, 2Н), 2,71-2,56 (м, 2Н), 1,92-1,83 (м,2Н), 1,76-1,46 (м,4Н).

Приклад 6 ілюструє одержання сполук представленого винаходу, де А означає азот, В означає вуглець, Х означає зв'язок і КЗ, ВЗ є воднем, алкілом і арилалкілом.

Приклад 6

Одержання /3-(4-Хлорфеніл)-2-(2-хлорфеніл)-5-ізопропіл-4-метил-4,5-дигідро-2Н-піроло!|З,4-с|Іпіразол-б-ону (бА-1) с

І Гн

Й

(22) зо леї со

До розчину / 3-(4-хлорфеніл)-2-(2-хлорфеніл)-5-ізопропіл-4,5-дигідро-2Н-піроло|З,4-с|піразол-б-ону /- ЗА-1 (19мг, О0,О0бммоль) у ТГФ (0,5мл) при -789С додавали ГІНМО5і (5б5мкл, О,055ммоль). Одержували розчин Ше насиченого синьо-чорного кольору. Реакційну суміш перемішували протягом 0,17 години і потім додавали Ге») краплями йодметан (4,4мкл, 0,07ммоль). Реакційну суміш перемішували при -782С протягом 0,25 години (поки не утворювався жовтий колір) і при кімнатній температурі протягом 2 годин, гасили за допомогою насиченого - водного МНАСІ і екстрагували за допомогою ЕЇОАс. Органічний розчин промивали за допомогою насиченого водного МасСі, сушили і концентрували у вакуумі. Залишок очищували на хроматроні з їмм шарами, використовуючи розчин 1:1 Е(ОдАс/гексан, з одержанням бА-1 у вигляді твердої речовини білого кольору (3,2мгГг, « 20 1495); -Е8 МС (Мат) 400,3; "Н ЯМР; (СОСІ8): 5 7,4-7,3 (м, 4Н), 7,28-7,24 (м, 2Н), 7,1-7,06 (м, 2Н), 4,84-4,77 -в с (м, 1Н), 4,37-4,27 (м, 1Н), 1,48-1,4 (м, 9Н).

Сполуки, перелічені у Таблиці 6 нижче, були одержані з використанням методик, аналогічних описаним для з синтезу Сполуки бА-1 з використанням придатних вихідних реагентів, які можуть бути придбані у виробників, одержані з використанням методик, добре відомих фахівцям у цій галузі, або одержані подібно до методик, описаних для інших проміжних сполук. - поли се) . й г) -

ФО 50 іЧе) що о тд рити Гасити що Я ЗЕ ю рум тр - о чнлевиніни я т я . ю | ДИТ п Ан

Приклад 7 ілюструє одержання сполук представленого винаходу, де А означає азот, В означає вуглець, Х означає зв'язок і В? означає піролідин-3-іл, піперидин-З-іл, піперидин-4-іл.

Приклад 7

Одержання бо 3-(4-Хлорфенілу2-(2-хлорфеніл)-5-(1-ізопропілпіперидин-4-іл)-4,5-дигідро-2Н-піроло|3,4-сІпіразол-б-ону ./ (7ТА-1)

ч о и і, щі жі

Розчин трет-бутилового естеру 4-І3-(4-хлорфеніл)-2-(2-хлорфеніл)-6-оксо-2,6-дигідро-4Н-піролої|3,4-с|Іпіразол-5-іл|піперидин-1-карбонової

Кислоти ЗА-17 (8ВОмг, 0,152ммоль) у 1:5 конц. НСЕФОН (бмл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, з одержанням твердої речовини білого кольору.

Суміш продукту, отриманого з попереднього стадії (ЗОмг, О0,0б65ммоль), 2-бромпропану (24мг, 0,194ммоль),

КСО» (45мг, 0,323ммоль) у ОМЕ (2мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 17 годин. Реакційну суміш розводили за допомогою Е(Ас і промивали за допомогою НьО і насиченого водного Масі, сушили і сч Концентрували у вакуумі. Неочищений залишок азетропували один раз з гептаном для видалення залишкового

ОМЕ ї очищували за допомогою хроматографії на 5іО»о-гелі, використовуючи 590 ЕБМН/Е(ОАс, з одержанням і) масла. "Н ЯМР (СОСІз): 5 7,62-7,45 (м, 4Н), 7,39-7,32 (д, 2Н), 7,23-7,2 (д, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 4,18 (м, 1

Н), 3,10-3,03 (м, 1 Н), 1,96-1,90 (м, 4Н), 1,30-1,25 (м, 4Н), 1,09-1,07 (д,6Н).

Продукт з вищезгаданої реакції перемішували в 4М НеСі/діоксан (мл) протягом 0,25 години і концентрували Ге») під вакуумом, з одержанням 7А-1 у вигляді аморфної твердої речовини (2мг, 696).

Сполуки, перелічені у Таблиці 7 нижче, були одержані з використанням методик, аналогічних описаним для ї-оі синтезу Сполуки 7А-1 з використанням придатних вихідних реагентів, які можуть бути придбані у виробників, со одержані з використанням методик, добре відомих фахівцям у цій галузі, або одержані подібно до методик, Ф описаних для інших проміжних сполук. Нижченаведені сполуки спочатку виділяли як вільні основи і, як правило, перетворювали на їх відповідні гідрохлоридні солі для тестування іп мімо (якщо тестування проводили іп мімо). їч- поли 40 . ші с ;» з ФГ ОГО 217 77 вн їв. ДА зелен Н Н щ й Щі (95) 7 т й ит ри 1 щи - а Ви ес шоні В й о ді й іЧе)

Мксчао ШВИ ШИНИ Поні Піші ПОН З гл я спін " и" - го іме) «| фе ІА 65 Приклад 8 ілюструє одержання сполук представленого винаходу, що мають Формулу (ІЇ) або (ІМ).

Приклад 8

Одержання 3-(4-хлорфеніл)-2-(2-хлорфеніл)-5-ізопропіл-2,4,5,6-тетрагідропіроло!|З,4-с|Іпіразолу (8А-1):

Пе пк

Розчин 3-(4-хлорфеніл)-2-(2-хлорфеніл)-5-ізопропіл-4,5-дигідро-2Н-піроло|З,4-с|Іпіразол-б-ону ЗА-1 (7мг, 0,018ммоль) і ВНуз 6 ТГФ (16бмл, 16бммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і при 502С протягом 17 годин. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури, додавали Меон (5мл).

Реакційну суміш нагрівали при кипінні 2 годин, охолоджували до кімнатної температури і концентрували у вакуумі. Залишок розводили за допомогою 4М Неі/діоксани (тмл) і концентрували під вакуумом. Залишок розчиняли у СНоСі» і додавали гексани до утворення осаду 8А-1 у вигляді безбарвної твердої речовини (2мгГ, 2795): ЕХІАТ МС (МАН) 372,5; "Н ЯМР (СО3О0): 5 7,59-7,43 (м, 4Н), 7,38 (д, 2Н), 7,20 (д, 2Н), 4,80-4,65 (м, 2Н), 3,91-3,82 (м, 1 Н), 3,68-3,55 (м, 2Н), 1,52 (д, 6Н).

Сполуки, перелічені у Таблиці 8 нижче, були одержані з використанням методик, аналогічних описаним для с синтезу Сполуки 8А-1 з використанням придатних вихідних реагентів, які можуть бути придбані у виробників, о одержані з використанням методик, добре відомих фахівцям у цій галузі, або одержані подібно до методик, описаних для інших проміжних сполук. Нижченаведені сполуки спочатку виділяли як вільні основи і, як правило, перетворювали на їх відповідні гідрохлоридні солі для тестування іп мімо (якщо тестування проводиться іп мімо).

Тала й о «со со (22)

Е і - ше й : « сл сс ПИВНІ ПИЛОК ПИЛА СЯ 2 с т лорі Я Дикі - я ртуттю

Но я ямилпотіммот зоеєкімин ;

Іл ГО -І со Фармакологічні тести

Корисність сполук згідно з винаходом у практичному застосуванні представленого винаходу може бути о засвідчена активністю принаймні відповідно до одного протоколу, описаного у цій заявці. В описаних протоколах

ФО 20 вживаються такі скорочення.

БСА- бичачий сироватковий альбумін

Ме, ДМСО - диметилсульфоксид

ЕДТК - етилендіамінтетраоцтова кислота

ФБС - фосфатно-буферний сольовий розчин оо ЕГТК - етиленгліколь-біс(В-аміноетиловий етер) М,М,М',М'-тетраоцтова кислота о ГДФ - гуанозиндифосфат вс - підшкірно ю ро - перорально ір- внутрішньовенно 60 ісм - інтрацеребровентрикулярно їм - внутрішньовенно

І"НІЗЕ141716А - мічений радіоактивним ізотопом гідрохлорид

М-(піперидин-1-іл)-5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метил-1Н-піразол-3-карбоксаміду, який виробляється

Атегепат Віозсіепсевз, Різсагамжау, М). бо І'НІСР-55940 - мічений радіоактивним ізотопом

5-(1,1-диметилгептил)-2-(5-гідрокси-2-(3-гідроксипропіл)уциклогексил|фенол, який виробляється МЕМ І Ме Зсіепсе

Ргодисів, Возіоп, МА.

АМ251 - М-(піперидин-1-іл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-5-(4-йодфеніл)-4-метил-1Н-піразол-З-карбоксамід, який виробляється Тосгівтм, ЕІІівміПе, МО.

Всі сполуки, перелічені у вищенаведеному розділі Прикладів, аналізувались на зв'язування з рецептором

СВ-1. Сполуки продемонстрували ряд зв'язуючих активностей від 0,6нНМ до 2500НМ.

Такі сполуки, які продемонстрували активність «2ОНМ після цього аналізувались на зв'язування з СВ-1

СТРГ 1355) ії СВ-2 як описано нижче у розділі Біологічні аналізи на зв'язування. Вибрані сполуки після цього 70 аналізувались іп мімо з використанням одного або більше функціональних аналізів, описаних нижче у розділі

Біологічні аналізи на зв'язування.

Біологічні аналізи Іп Мйго

Системи для біологічних аналізів для визначення здатності зв'язування з СВ-1 і СВ-2 і фармакологічної активності лігандів канабіноїдного рецептора описані у Кодег б. Регпімее в "Рпагтасоіоду ої Саппабіпоід 75 Кесеріог І ідапавз" Ситепі Меадісіпа! Спетізігу, 6, 635-664 (1999) і заявці МО 92/02640 |заявка на патент США

Мо.07/564,075, подана 8 серпня, 1990, які включені в цей опис як посилання).

Наведені далі аналізи застосовувалися для виявлення сполук, які інгібують зв'язування | ЗН| 58141716А (селективний мічений радіоактивним ізотопом Ссв-1 ліганд) і НІ 5-(1,1-диметилгептил)-2-(5-гідрокси-2-(3-гідроксипропіл)уциклогексилфенол; мічений радіоактивним ізотопом 20. сСв-1/С8-2 ліганд) з їх відповідними рецепторами.

Протокол зв'язування з СВ-1 рецептором щура

Мізки від РеїРгееле (які виробляються Ре! Егееле Віоіодісаіє, Кодеге, АгКкапзаз) розтинали і клали у тканинний препараційний буфер (5мММ Тріс НСІ, рН-7,4 і 2мММ ЕДТК), політронували на високій швидкості і тримали на льоду протягом 15 хвилин. Гомогенат після цього обертали на швидкості 1000Х9 протягом 5 хвилин с 25 при 42С. Надосадкову рідину відновлювали і центрифугували при 100000ХО протягом 1 години при температурі г) 4260. Гранули після цього ре-суспендували в 25мл ТМЕ (25нНМ Тріс, рНн-7,4, 5мМ МаосІ» і 1ММ ЕДТК) на мозок.

Проводили аналіз протеїнів і до аналізованого матеріалу додавали 200мкл тканини загальною масою 2Омкг.

Аналізовані сполуки розводили у препаратному буфері (0,595 БСА, 1095 ДМСО їі ТМЕ) і потім додавали по 25мкл у глибокі лунки поліпропіленового планшета. (НІ) 5Е141716А розводили у лігандному буфері (0,595 БСА Ф 3о плюс ТМЕ) і додавали 25мкл на планшет. Для визначення придатної концентрації тканини використовували ВСА (о протеїновий аналіз і потім до планшета додавали 200О0мкл тканини мозку щура у придатній концентрації.

Планшети накривали і ставили в інкубатор з температурою 202С на 60 хвилин. Після закінчення інкубаційного со періоду до реакційної суміші на планшеті додавали 25О0мкл стоп-буфера (595 БСА плюс ТМЕ). Після цього (22) зв планшети збирали за допомогою ЗКаїгоп і матеріал знімали на фільтри СРЕ/В, просочені БСА (5мг/мл) плюс ТМЕ. їм

Кожен фільтр промивали двічі. Такі фільтри сушили протягом ночі. Зранку фільтри аналізувались на числові показники за допомогою лічильника У/аІас Вейаріагетм (який виробляється РегкіпЕІтег І Те Зсіепсев тм, Вовіоп,

МА).

Протокол зв'язування з рецептором СВ-1 у людини «

Клітини людських ембріонів нирок 293 (НЕК 293) трансфікували кКДНК рецептора СВ-1 (від Ог. Оебга Кепааїї, 3 с Опімегзйу ої Соппесіїси)) вирощували в гомогенізаційному буфері (10ММ ЕДТК, 10мМ ЕГТК, 10мМ Ма бікарбонат, інгібітори протеази; рН-7,4) і гомогенізували з допомогою гомогенізатора Юоцпсе Нотодепігег. Після цього :з» гомогенат обертали при 1000Ха9 протягом 5 хвилин при температурі 42С. Надосадкову рідину відновлювали і центрифугували при 25000ХО протягом 20 хвилин при 42С. Після цього гранули ресуспендували в 1Омл буфера для гомогенізації і повторно обертали при 25000ХО протягом 20 хвилин при 42С. Готові гранули ресуспендували -І в їмл ТМЕ (25мМ Тріс буфер (рН-7,4), який містить 5мМ МАСІ» і їТмМ ЕДТК). Може бути проведений аналіз протеїнів, і до матерілу аналізу може бути додано 200мкл тканини загальною масою 2Омкг. ї-о Аналізовані сполуки розводили у препаративному буфері (0,595 БСА, 1095 ДМСО і ТМЕ) і потім додавали по (95) 25мкл у глибоку лунку поліпропіленового планшета. ("Н| 5К141716А розводили у лігандному буфері (0,595 БСА

ФУ 50 плюс ТМЕ) і до планшета додавали 25мкл. Планшети виймали і ставили в інкубатор при 302 протягом 60 хвилин. В кінці інкубаційного періоду до реакційної суміші на планшеті додавали 250мкл стоп-буфера (5956 БСА і3е) плюс ТМЕ). Матеріал з планшетів після цього збирали за допомогою ЗКаїгоп на фільтри СБР/В, просочені БСА (5 мг/мл) плюс ТМЕ. Кожен фільтр промивали двічі. Фільтри сушили протягом ночі. Зранку фільтри аналізувались на числові показники за допомогою лічильника УУаНйас Вейаріаїетм (який виробляється РегкіпЕІтег І Ме

Зсієпсевтм, Вовіоп, МА).

ГФ) Протокол зв'язування з рецептором СВ-2

Клітини яєчників китайського хом'яка КІ (СНО-КІ), трансфіковані з кКДНК СВ-2 (від Ог. ЮОебга Кепааї, де Мпімегзйу ої Соппесіїси) вирощували в тканинному препаративному буфері (5мМ Ттгіз-НСІ буфер (рН-7,4), який містить 2ММ ЕДТК), політронували на високій швидкості і тримали на льоду протягом 15 хвилин. Гомогенат після 60 цього обертали на швидкості 1000Х9 протягом 5 хвилин при 4 2С. Надосадкову рідину відновлювали і центрифугували при 100000ХО протягом 1 години при температурі 420. Гранули після цього ре-суспендували в 25мл ТМЕ (25НМ Тріс буфер, рН-7,4, яка містить 5мМ Мдсеї» і мМ ЕДТК) на мозок. Проводили аналіз протеїнів і до аналізованого матеріалу додавали 200мкл тканини загальною масою 1Омкг.

Аналізовані сполуки розводили у препаратному буфері (0,595 БСА, 1095 ДМСО і 80,5956 ТМЕ) і додавали по 65 25мМкКл у глибокі лунки поліпропіленового планшета. НІ

5-(1,1-Диметилгептил)-2-|5-гідрокси-2-(3-гідроксипропіл)уциклогексиліфенол розводили у лігандному буфері (0,590

БСА плюс 99,595 ТМЕ) і потім додавали по 25мкл до кожної лунки у концентрації ТНМ на лунку. Для визначення придатної концентрації тканини використовували ВСА-протеїновий аналіз і до планшета додавали 20Омкл тканини у придатній концентрації. Планшети накривали і ставили в інкубатор з температурою З302С на 60 хвилин. Після закінчення інкубаційного періоду до реакційної суміші на планшеті додавали 250мкл стоп-буфера (5906 БСА плюс ТМЕ). Після цього планшети збирали за допомогою ЗкКаїгоп і матеріал знімали на фільтри СР/В, просочені БСА (мг/мл) плюс ТМЕ. Кожен фільтр промивали двічі. Такі фільтри сушили протягом ночі. Фільтри аналізувались на числові показники за допомогою лічильника УуаїЇІас Вейаріа(етм, 70 Аналіз зв'язування з СВ-1 СТРГІ 58)

Мембрани були одержані з клітин СНО-КІ, стабільно трансфіковани з кКДНК людського СВ-1 рецептора.

Мембрани були одержані з клітин як описано у Вазв і інші, в "Ідепійісайоп апа спагасіегігайоп ої помеї зотайозіайп апіадопівів," Моїесціаг Рпагтасоїюоду, 50, 709-715 (1996). Аналізи на зв'язування з СЗТРГ| 955) проводились на 96б-лункових планшетах РіІазпРіагетм з дублюванням з використанням 100рМ СТРГІ2981 і 1Омкг мембрани на лунку в буфері для аналізу, який складається з 5ОмММ Ттгіз НСІ, рН 7,4, ЗмМ Мдеї 2, рН 7,4, 10МмМ

МдсІ», 20ММ ЕГТК, 100мМ Масі, ЗоОмкМ ГДФ, 0,195 бичачого сироваткового альбуміну і наступних інгібіторів протеази: 10О0мкг/мл бацитрацин, 1ООмкг/мл бензамідин, 5мкг/мл апротинін, 5мкг/мл леупептин. Аналізовану суміш після цього інкубували із зростаючими концентраціями антагоніста (від 10 79 М до 102М) протягом 10 хвилин і піддавали впливу агоніста канабіноїдного рецептора 5-(1,1-диметилгептил)-2-(5-гідрокси-2-(3З-гідроксипропіл)уциклогексил|френол о (1ОмкМ). Аналізи проводили при 302 протягом однієї години. РіазпРіа(евтм після цього центрифугували при 2000Х4 протягом 10 хвилин. Після цього обчислювали стимулювання зв'язування з СТРГ| 355) за допомогою У/аЇїас Місгобеїа. Обчислення ЕС во виконувались за допомогою Ргізттм від сгарпрад. сч

Зворотний агонізм визначався за відсутності агоніста.

Протокол функціонального аналізу СВ-1 на основі ГГ ІРК і)

У цьому аналізі використовувались клітини СНО-КІ1, трансфіковані з КДНК людського рецептора СВ-1 (від Ог.

Оеьга КепааїЇ, Опімегейу ої Соппесіїси) і різні протеїни 016. Клітини попередньо висівали на 48 годин у концентрації 12500 клітин на лунку покритого колагеном чорного прозорого 384-лункового планшета. Клітини б зо інкубували протягом однієї години з 4мМкМ РіІшо-4 АМ (МоїІесшаг Ргобез) в ОМЕМ (бірсо), що містить 2,5МмМ пробеніциду і плуронової кислоти (0,0495).Після цього планшети промивали тричі забуференим НЕРЕ5 сольовим ісе) розчином (який містить пробеніцид; 2,5мММ) з метою видалення надлишкового барвника. Через 20хв планшети со окремо подавали у ЕІ ІРК, протягом 80-секундного періоду вівся контроль показників флуоресценції. Сполуку додавали одночасно у всі 384 лунки через 20 секунд після базової лінії. Аналізи були затроєні, що дозволило Ме

Зв отримати б-бальні криві, що відображають реакцію на концентрації. Після цього сполуки-антагоністи були М піддані впливу ЗмкМ УМІМ 55,212-2 (агоніст). Дані аналізувались з використанням Огарії Рай Ргізт.

Виявлення зворотних агоністів

Для виявлення активності зворотних агоністів використовувася наступний протокол циклічного АМР-аналізу з використанням неушкоджених клітин. «

Клітини висівали у 9б-лунковий планшет з густиною посіву 10000-14000 клітин на лунку з концентрацією ств) с 10О0мкл на лунку. Планшети інкубували протягом 24 годин в інкубаторі з температурою 372. Середовище й видаляли і додавали середовище, в якому відсутня сироватка (10Омкл). Після цього планшети інкубували 18 и? годин при 3726.

Безсироваткове середовище, яке містить їмМ ІВМХ додавали до кожної лунки з наступним додаванням

ДОмкл аналізованої сполуки (1:10 сировинного розчину (25ММ сполуки в ДМСО) в 50965 ДМСО/ФБС) розводили -І 1ОХ в ФБС за допомогою 0,195 БСА. Після інкубування протягом 20 хвилин при 372С, додавали 2мкМ Рогзкоїп і с інкубували протягом додаткових 20 хвилин при 37 2С. Середовище видаляли, додавали 10Омкл 0,01М НС! і інкубували протягом 20 хвилин при кімнатній температурі. Клітинний лізат (75мкл) разом з 25мкл буферу для (95) аналізу (від РіазпРіаїетм САМР наборі для аналізу, який виробляється МЕМ І Ме Зсіепсе Ргодисів, Вовіоп, МА) бо 50 наносили на флеш-планшет (РіІазпріа(е). Стандарти САМР і сАМР ізоіндикатор додавали відповідно до протоколу набору. Після цього такий флеш-планшет інкубували протягом 18 годин при 4 2С. Вміст лунок відсмоктували і

Ме) підраховували на сцинтиляційному лічильнику.

Біологічні аналізи іп мімо

Було показано, що агоністи канабіноїдного рецептора, такі як //ЛО-тетрагідроканабінол и (ЛУ-ТНС) і 5-(1,1-диметилгептил)-2-(5-гідрокси-2-(З-гідроксипропіл)уциклогексил|ренол впливають на чотири ознаки

ГФ) поведінки мишей, відомі під збірною назвою Теїйгай. Опис такої поведінки наведений у: Зтій, Р.В., і інші в юю "Тпе рпагтасоїодіса! асімйу ої апапдатіде, а ршиайме епдодепоив саппабріпоїд, іп тісе" У. Рпаптасої. Ехр.

Тпеп, 270(1), 219-227 (1994) і УМПеу, 9., і інші іп "Оівсгітіпаєйме в(тиШв епПесів ої апапдатіде іп гаїв,"

Еишг. У. Рпаптасої., 276(1-2), 49-54 (1995). Інверсія таких активностей в аналізах на локомоторну активність, 60 каталепсію, гіпотермію і в гарячому планшеті, описаних нижче, служить екраном для активності антагоністів

СВ-1 іп мімо.

Всі дані наведені у 96 обернено пропорційні до даних щодо агоніста з використанням наступної формули: (5-(1,1-диметилгептил)-2-І(5-гідрокси-2-(3-гідроксипропіл)циклогексил|фенол/агоніст-носій/агоніст)носій/носій -носій/агоніст). Від'ємні значення означають потенціювання активності агоніста або активності не-агоніста. бо Додатні значення вказують на зворотну активність під час цього тесту.

Локомоторна активність

Миші ІСК тісе, особини чоловічої статі, (п-б; 17-19г, Спапез Кімег І арогайгіев, Іпс., ММітіпдіоп, МА) попередньо висівали разом з аналізованою сполукою (зс, ро, ір або ісх). Через п'ятнадцять хвилин мишей піддавали дії 5-(1,1-диметилгептил)-2-(5-гідрокси-2-(3-гідроксипропіл)уциклогексил|фенолу (вс). Через 25 хвилин після ін'єкційного призначення агоніста, мишей садили у прозорі акрилові клітки (431,всм х20,9смх20,Зсм), які містять чисту дерев'яну стружку. Суб'єктам давали ознайомитися з оточуючим середовищем загалом протягом 5 хвилин і активність визначали з допомогою інфрачервоних детекторів руху (які виробляються Соцроцгп Іпзігитепів тм, АПепіомп, РА), які встановлювали на клітках. Дані аналізували на 70 комп'ютері і представлялися як "Індекси руху".

Каталепсія

Мишам ІСК тісе, особинам чоловічої статі (п-6; 17-19г при одержанні в лабораторії) попередньо призначали аналізовану сполуку (зс, ро, ір або ісм) Через 15 хвилин мишей піддавали впливу 5-(1,1-диметилгептил)-2-(5-гідрокси-2-(З-гідроксипропіл)уциклогексил|фенолу (зс). Через дев'яносто хвилин 75 після ін'єкції мишей закріплювали на стальному кільці б,5см, прикріпленому на висоті приблизно 12 дюймів.

Таке кільце встановлювали в горизонтальному напрямку і мишу розміщували в зазорі кільця так, щоб її передні і задні лапи охоплювали периметр. Період часу, протягом якого миша залишалась повністю нерухомою (за винятком респіраторних рухів) був зафіксований як З хвилини.

Дані виражалися через відсоток нерухомості. Оцінку робили, ділячи кількість секунд, протягом яких миша була нерухомою, на загальний час спостережень, помноживши результат на 100. Після цього визначали зворотну величину для агоніста.

Гіпотермія

Мишам ІСК тісе, особинам чоловічої статі (п-5; 17-19г при одержанні в лабораторії) попередньо призначали аналізовану сполуку (зс, ро, ір або ісу). Через 15 хвилин мишей піддавали впливу агоніста канабіноїдного СУ рецептора 5-(1,1-диметилгептил)-2-І(5-гідрокси-2-(3-гідроксипропіл)уциклогексил|фенолу (5с). Через шістдесят о п'ять хвилин після ін'єкції визначали ректальну температуру. Таке замірювання здійснювали за допомогою малого термостатного зонда приблизно 2-2,5см, який вводили в пряму кишку. Температури визначали з точністю до однієї десятої градуса.

Гарячий планшет Ге»)

Мишам ІСК тісе, особинам чоловічої статі (п-7; 17-19г при одержанні в лабораторії) попередньо призначали аналізовану сполуку (зс, ро, ір або ісх). Через 15 хвилин мишей піддавали впливу агоніста канабіноїдного шо рецептора 5-(1,1-диметилгептил)-2-(5-гідрокси-2-(3З-гідроксипропіл)уциклогексил|фенолу (вс). Через сорок п'ять со хвилин хвилин після ін'єкції кожну мишу вивчали на реакцію на анальгетик з використанням стандартного лічильника з гарячим планшетом (СоЇІштбриз іпзігитепів). Гарячий планшет мав розмір 10"Ч10" Х0О,75" і мав Ф прозору акрилову стінку. Була зафіксована затримка між стимулом і реакцією при відштовхуванні, лизанні або їх ривок передньої лапи або стрибок з платформи з точністю до десятої долі секунди. Таймер був встановлений на експеримент і кожен тест був урізаний на 40 секунд. Дані були представлені через зворотний відсоток індукованої агоністом анальгезії. «

Споживання їжі

Наступний аналіз використовували для оцінки ефективності аналізованої сполуки під час інгібування - с споживання їжі у щурів Зргадое-баміеу після прийому їжі протягом ночі. ч Чоловічі особини щурів Зргадие-Оамеу одержували від Спагпез Кімег І арогайогіев, Іпс. (УМітіпдіоп, МА). ,» Щурів утримували окремо і годували порошковим кормом. Їх утримували в циклі 12 годин світла/темряви і давали корм та воду ай Ірішт. Тварини акліматизувались до середовища протягом одного тижня до початку тестування. Тестування завершували під час світлої частини циклу. -і Для проведення аналізу ефективності споживання їжі щурів переносили в індивідуальні клітки для тестів і с не давали їсти у другій половині дня перед тестуванням, після чого вночі їх годували. Після нічного прийому їжі щурам на наступний ранок призначали дозу носія або аналізованої сполуки. Призначали відомий антагоніст в (95) якості позитивного контрольного зразка (Змг/кг) і контрольній групі призначали лише носій (без тестованої бо 50 сполуки). Аналізовані сполуки призначали в дозах від 0,1 до 100мг/кг залежно від сполуки. Стандартним носієм була 0,595 розчин (мас/об) метилцелюлози у воді, а стандартним способом призначення було пероральне іЧе) призначення. Проте, для відповідності різним сполукам використовували різні носії та способи призначення.

Щурам давали їжу через 30 хвилин після призначення і запускали автоматичну систему прийому їжі Охутах (Соіштбриз Іпзігитепів, Соїштрив, ОВпіо). Споживання їжі кожним щуром регулярно фіксувалось з інтервалом в 10 хвилин протягом 2 годин. За необхідності споживання їжі визначали вручну з використанням електронної ваги; о їжу зважували кожні 30 хвилин після того, як була дана їжа впродовж до чотирьох годин. Ефективність сполуки визначали, порівнюючи модель споживання їжі у щурів, яких лікують сполукою з носіями і стандартним ко позитивним контрольним зразком.

Споживання алкоголю 60 Наведений нижче протокол оцінює вплив споживання алкоголю у звиклих до алкоголю (Р) щурів-самок (виведений в Університеті штату Індіана) з історією інтенсивного споживання алкоголю. Перелічені джерела детально описують Р щурів: 1ї,Т.-К., і інші, "Іпаїапа зеїесіоп віцдіев оп аісойо! геїаїей бБепаміоге" в

Оемеіюортепі ої Апіта! Модеї5 аз РПпагтасодепеїіїс ТооЇв (еаз МсСіват С.Е., Оейгісп К.А. і Епміп М.6.),

Кезеагсп Моподгарі 6, 171-192 (1981) МІДААА, АБАМНА, КоскКміШе, МО; І птепо, І, і інші, "Мему вігаіпв ої гаїв 65 мій аїсойо! ргегегепсе і попргегегепсе" АЇсопо! | АІдепйуде Мегабоїїгіпуд БЗувзіетв, З, Асадетіс Ргезв, Мем

Могк, 537-544 (1977); і Гитепо, |, і інші, "ОйШегепі зепзійімйіев (о еШапоїе іп аїЇсопо|і-ргетегтіпд апа

-попргетегтіпу гав." Рпагтасої. Віоспет Вепаму., 16, 125-130(1982).

Самкам щурів давали 2-годинний доступ до алкоголю (1095 об/об і вода, вибір між 2 пляшками) щодня із настанням темного циклу. Щурів утримували у зворотньому циклі для спрощення експериментальних взаємодій. Первинно тварин розподіляли між чотирма групами під час споживання алкоголю: Група 1 - носій (п-8); Група 2 -позитивний контрольний зразок (наприклад, 5,бмг/кг АМ251; п-8); Група З - низька доза аналізованої сполуки (п-8); і Група 4 - висока доза аналізованої сполуки (п-8). Аналізовані сполуки, як правило, змішували з носієм 3095 (мас/об) В-циклодекстрину в дистильованій воді з об'ємом 1-2мл/кг. Ін'єкції носія робили всім групам протягом перших двох днів експерименту. Після цього протягом 2 днів призначали ін'єкції лікарської /о Вечовини (відповідним групам) і в останній день робили ін'єкції носія. У дні, коли призначалась лікарська речовина, лікарські речовини призначали вс за 30 хвилин до 2-годинного періоду доступу до алкоголю.

Споживання алкоголю визначалось для всіх тварин під час експерименту і робили порівняння між даними щодо тварин, яким призначали носій, і яким призначали лікарську речовину, для визначення впливу досліджуваних сполук на поведінку, пов'язану із споживанням алкоголю.

Додаткові експерименти щодо споживання алкоголю проводили з використанням самок мишей С57В1/6 (Спапез Кімег). Декілька експериментів показали, що цей штам мишей легко споживає алкоголь з малою потребою у маніпулюванні (Мідаацой і інші, "Е(Ттапо! Сопзитріоп ру С57ВІ/6 Місе: ІпПцепсе ої Сепдег апа

Ргоседига! Магіарієв" АІсойої, 17 (3), 175-183, 1999; Ге їі інші, "АІсопйо! Сопзитріоп Бу С57ВІ/6, ВАГ А;с, і рвА/2 Місе іп а І ітпіей Ассевзв Рагадідт" Рпагтасоіоду Віоспетівігу апа Вепаміог, 47, 375-378, 1994).

З метою нашого експерименту мишей при одержанні (17-19г) розміщували окремо і давали обмежений доступ до порошкового корму для щурів, води і 1095 (мас/об) розчину спирту. Через 2-3 тижні необмеженого доступу доступ до води обмежували протягом 20 годин і доступ до алкоголю обмежували лише на 2 години. Це робилось таким чином, щоб період доступу співпадав з останніми 2 годинами темної частини світлового циклу.

Тест починали одразу після стабілізації поведінки пов'язаної зі споживанням алкоголю. Миші вважалися сч стабільними, коли середнє споживання алкоголю протягом З днів було -2095 від середнього споживання протягом всіх З днів. На 1-й день вивчали всіх мишей, яким ін'єкцією призначали носій (зс або ір). Після о ін'єкції давали 30-120-хвилинний доступ до алкоголю і води. обчислювали споживання алкоголю протягом цього дня (г/кг) ії формувались групи (п--7-10) таким чином, щоб всі вони мали невизначене споживання алкоголю. Лише на 2-й і 3-й день мишам робили ін'єкцію носія або аналізованої сполуки і слідували тому самому протоколу, що ду й попереднього дня. На 4-й день робили промивання без будь-яких ін'єкцій. Дані аналізували з використанням повторних заходів АМОМА. Зміну у споживанні води або алкоголю порівнювали з носієм протягом кожного дня ке, експерименту. Позитивні результати тлумачились як факт здатності сполуки суттєво знижувати споживання со алкоголю, тоді як вплив на споживання води був відсутній.

Методики поглинання кисню: о

Загальне поглинання кисню організмом визначали з використанням непрямого калориметра (Охутах від че

СоІштриз Іпзігитепів, Соїштрив, ОН) у самців щурів Зргадое Юбаміеу (якщо використовується інший штам або самки щурів, це буде зазначено окремо). Щурів (з масою тіла 300-380г) садили у калориметричні камери і камери розміщували перед моніторами активності. Ці експерименти проводять під час світлого циклу. Перед вимірюванням поглинання кисню щурів годують стандартним кормом аа Іірішт. Під час проведення вимірювань « поглинання кисню, їжу щурам не давали. Базальне пре-дозоване поглинання кисню і амбулаторна активність - с визначались кожні 10 хвилин протягом від 2,5 до З годин. В кінці базального пре-дозувального періоду камери й відкривають і тваринам призначають разову дозу сполуки (звичайний діапазон доз від 0,001 до 1Омг/кг) «» перорально (або іншим способом призначення як описано, а саме 5.с, і.р., і.М.). Лікарські засоби готували в метилцелюлозі, воді або інших носіях (приклади включають ПЕГ400, 3095 бета-циклодекстран і пропіленгліколь).

Поглинання кисню і амбулаторну активність визначали кожні 10 хвилин протягом додаткового 1-6-годинного -і періоду після дозування.

Програмне забезпечення для калориметра Охутах визначає поглинання кисню (мл/кг/год) на основі о швидкості потоку повітря через камери і різниці між вмістом кисню на вході і виході з камери. Монітори со активності мають 15 інфрачервоних променів, розташованих на відстані одного дюйма від осі і амбулаторну о 5р активність визначають, коли два послідовні промені перериваються і результати записуються у вигляді імпульсів. (Че) Поглинання кисню у стані спокою під час періоду перед дозуванням і після дозування обчислюють визначенням середніх значень поглинання О о за 10 хвилин, за винятком періодів високої амбулаторної активності (показник амбулаторної активності 2100) і за винятком перших 5 значень періоду перед призначенням 5Бв дози і першого значення з періоду після призначення дози. Зміни у поглинання кисню виражені у процентах і обчислюються діленням поглинання кисню у стані спокою після призначення дози на поглинання кисню до іФ) призначення дози помножити на 100. Як правило, експерименти проводять на 4-6 щурах і результати вказані як ко середнє значення ч7/- 5ЕМ.

Інтерпретація: во Підвищення поглинання кисню на »1095 вважається позитивним результатом. Як показав досвід, у щурів, яким призначають носій, будь-які відмінності у поглинанні кисню порівняно з базальним поглинанням перед призначенням носія не спостерігаються.

Claims (10)

Формула винаходу б5

1. Сполука формули (ІІІ) або (ІМ) о ; (1) й М зд г зе х ве еп - Це ; (М 4 я (М) М - - с зь х 7 дм Ть у о З (р Ф (Се) ие со де Ге») А означає азот і В означає вуглець або А означає вуглець і В означає азот; вса, воОр, вОс та В!? кожен незалежно означає галоген, (С1-Сл)алкокси, (С--С/)алкіл, галогензаміщений -

(С.-С.)алкіл або ціано; п та т кожен незалежно означає 0, 1 або 2 Х означає зв'язок або -С(В 223022), де Щ7а і 20 кожен незалежно означає водень, (Сі-С/л)алкіл. або « 20 галогензаміщений (С.-Салкіл; ш-в с вза ї ВЗ кожен незалежно означає водень, (С.4-Су)алкіл або галогензаміщений (С.4-Сдалкіл; і є В" означає хімічну групу, вибрану з групи, що включає (С.--Св)алкіл, арил, гетероарил, арил(С--Су)алкіл, "» частково або повністю насичене 3-8--ленне карбоциклічне кільцескільця), гетероарил (С 1-Сз)алкіл, 5-6--ленний лактон, 5-6--ленний лактам і частково або повністю насичений 3-8--ленний гетероцикл, де згадана хімічна група є необов'язково заміщеною одним або більшою кількістю замісників. -і

2. Сполука за п. 1, де 7 означає хімічну групу, вибрану з групи, що включає (С.-Св)алкіл, арил(Сі-Сдалкіл, с частково або повністю насичене 3-8--ленне карбоциклічне кільце(кільця), частково або повністю насичений 3-8--ленного гетероцикл, де згадана хімічна група необов'язково заміщена одним або більшою кількістю (95) замісників. бо 50

3. Сполука за п. 2, де В" означає (С.і-Св)алкіл, галогензаміщений (С--Св)алкіл, циклопентил, циклогексил, піперидин-1-іл, піролідин-1-іл або морфолін-1-іл. ср

4. Сполука за п. 3, де В" означає галогензаміщений (С--Св)алкіл.

5. Сполука за п. 4, де А означає азот і В означає вуглець.

6. Сполука за п. 4, де А означає вуглець і В означає азот. 29

7. Сполука за будь-яким з пунктів 1-6, де Х означає зв'язок. ГФ!

8. Сполука за будь-яким з пунктів 1-6, де Х означає -С(22825)-, кю

9. Сполука за п. 8, яка представляє собою 3-(4-хлорфеніл)-2-(2-хлорфеніл)-6-(2,2-дифторпропіл)-2,4,5,6-тетрагідропіразоло!|З3,4-с|Іпіридин-7-он.

10. Фармацевтична композиція, що містить 60 (1) сполуку згідно з пунктом 1; і (2) фармацевтично прийнятний ексціпієнт, розчинник або носій. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 8, 11.06.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і бо науки України. -БО0-