CN1777605A - 大麻素受体配位体及其用途 - Google Patents

大麻素受体配位体及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1777605A
CN1777605A CNA2004800106829A CN200480010682A CN1777605A CN 1777605 A CN1777605 A CN 1777605A CN A2004800106829 A CNA2004800106829 A CN A2004800106829A CN 200480010682 A CN200480010682 A CN 200480010682A CN 1777605 A CN1777605 A CN 1777605A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
phenyl
chloro
group
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2004800106829A
Other languages
English (en)
Inventor
P·A·卡皮诺
R·L·道
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Publication of CN1777605A publication Critical patent/CN1777605A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本文描述作用为大麻素受体配体的式(I)与(II)的化合物，及它们在治疗动物中与大麻素受体调节作用相关联的疾病中的用途。

Description

大麻素受体配位体及其用途
发明领域
本发明是涉及作为大麻素受体配位体特别是CB1受体拮抗剂的双环吡唑基与咪唑基化合物，及其等用于治疗由大麻素受体拮抗剂所调控的疾病、病变和/或障碍的用途。
发明背景
肥胖症因为流行率及相关联的健康风险的增加，是重大的公共卫生关切议题。肥胖症与体重过重通常由身体质量指数(BMI)界定，其是与全身脂肪相关及并用于推估疾病的相关风险。将以千克为单位的体重除以以米为单位的身高平方(kg/m2)，而计算得BMI。通常将体重过重界定为BMI介于25-29.9kg/m2，及通常将肥胖症界定为BMI为30kg/m2。如见美国华盛顿特区的美国卫生部的第98-4083号NIH出版品(1998年)一国家心脏、肺脏与血液研究所之“证据报导一成人体重过重与肥胖症的辨识、评估与治疗之临床指南”。
因为与肥胖症相关联的过度健康风险，包括冠心病、中风、高血压、2型糖尿病、血脂异常、睡眠性呼吸暂停、骨关节炎、胆囊疾病、抑郁症及一定形式的癌症(如子宫内膜癌、乳癌、前列腺癌及结肠癌)，而使得肥胖症的增加受到关切。肥胖症的负面健康效应，使其成为美国可预防性死亡的第二大病因，并对社会造成重大的经济与心理影响。见McGinnis M、Foege WH于JAMA第270期第2207-12页(1993年)之“美国的实际死亡病因”一文。
现在将肥胖症视为需要治疗以降低其相关健康风险的一种慢性疾病。虽然体重减轻是一项重要的治疗结果，控制肥胖症的主要目标之一是增进心血管与代谢数值，以降低与肥胖症相关的致病率与死亡率。已显示减轻5-10％的体重可显著地增进代谢数值，诸如血糖、血压与脂质浓度。因而，据信有意地减轻5-10％的体重可减少致病率与死亡率。
目前可取得之用于控制肥胖症的处方药物，一般通过引发饱足感或降低膳食脂肪的吸收而减轻体重。通过增加去甲肾上腺素、血清素或二者的突触水平，而达到饱足感。例如，可通过刺激血清素受体亚型1B、1D与2C及1-与2-类肾上腺素功能的受体，调节饱足感而减少食物摄取。见Bray GA于Obes Res.第3期(第4附刊)第415s-7s页(1995年)之“药物治疗的新时代。肥胖症的药理治疗：研讨会综论”一文。肾上腺素能药(如二乙基戊酮、苄甲苯丙胺、苯双甲吗啉、氯苯咪吲哚及苯叔丁胺)是经由促进儿茶酚胺的释出，通过调控中枢去甲肾上腺素与多巴胺受体而产生作用。强烈地参与多巴胺途径之老式肾上腺素能性减重药物(如苯丙胺、脱氧麻黄碱与苯甲吗啉)，因为可能被滥用之风险，而不再建议使用。也不再能使用氟苯丙胺与右旋氟苯丙胺，该二者皆为用以调节食欲的类血清素功能剂。
新近，曾建议使用CB1大麻素受体拮抗剂/反向兴奋剂作为强力的食欲抑制剂。如见Arnone，M.等人于Psychopharmacol第132期第104-106页(1997年)之“一种中枢大麻素(CB1)受体抑制剂SR141716对于蔗糖与乙醇摄取之选择性拮抗作用”一文；Colombo，G.等人于Life Sci.第63期第PL113-PL117页(1998年)之“大麻素拮抗剂SR141716之后的食欲抑制作用与体重减轻”一文；Simiand，J.等人于Behav.Pharmacol.第9期第179-181页(1998年)之“一种CB1大麻素受体抑制剂SR141716在鼠儿中选择性地降低甜食摄取”一文；及Chaperson，F.等人于Psychopharmacology第135期第324-332页(1998年)之“中枢大麻素(CB1)受体涉及大鼠的场所调节作用之建立”一文。就大麻素CB1与CB2受体调控剂之综述而言，见Pertwee，R.G.于Exp.Opin.Invest.Drugs第9(7)期第1553-1571页(2000年)之“大麻素受体配体：与未来药物的发现与研发相关之临床与神经药理考量”一文。
虽然研究工作正在进行中，仍需要用于减少或预防体重增加的一种更有效与安全的治疗方法。
除了肥胖症之外，在治疗酗酒问题的需求，亦未获解决。在美国，约有一千零九十万名的男性与四百四十万名的女性受到酗酒问题的影响。每年约十万人的死亡是归因于酒精滥用或酒精上瘾。与酗酒相关联的健康风险，包括运动控制与决策能力之受损、癌症、肝脏疾病、出生缺陷、心脏疾病、药物/药物交互作用、胰腺炎及人际关系问题。研究显示内源性大麻素的正常状态，在控制酒精摄取方面扮演关键角色。在大鼠与小鼠中，已显示内源性CB1受体拮抗剂SR141716A阻断自发性酒精摄取。见Arnone，M.等人于Psychopharmacol第132期第104-106页(1997年)之“一种中枢大麻素(CB1)受体抑制剂SR141716对于蔗糖与乙醇摄取之选择性抑制作用”一文。综述请见Hungund，B.L.与Basavarajappa，B.S.于Alcohol & AlcohoLlism第35(2)期第126-133页(2000年)之“内源性大麻酯(anadamide)与大麻素受体涉及酒精耐受性？证据之综述”一文。
目前用于治疗酒精滥用或酒精上瘾之疗法，一般具有缺乏遵嘱性或具有潜在肝脏毒性之缺点；因此，在更有效治疗酒精滥用/酒精上瘾方面，仍存在高度未获解决之需求。
发明概要
本发明提供作用为大麻素受体配体(特别是CB1受体拮抗剂)的具化学式(I)或(II)的化合物，
Figure A20048001068200071
其中
A为氮而B为碳，或A为碳而B为氮；
R0为任选被一或多个取代基取代的芳基，或为任选被一或多个取代基取代的杂芳基；R0优选为一个被取代的苯基，更优选被1至3个独立选自下列群中的取代基所取代的苯基：卤代基(优选氯代基或氟代基)、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、经卤代基取代的(C1-C4)烷基(优选经氟代基取代的烷基)及氰基，R0最优选2-氯苯基、2-氟苯基、2，4-二氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基或2，4-二氟苯基；
R1为任选被一或多个取代基取代的芳基、任选被一或多个取代基取代的杂芳基、-CH＝CH-R1a或-CH2CH2-R1a，其中R1a为氢或一个选自下列群中的化学部分：(C1-C8)烷基、部分或完全饱和的3至8元碳环、部分或完全饱和的3至6元杂环、芳基、杂芳基，其中该化学部分任选被一或多个取代基取代；
X为一键或-C(R2a)(R2b)，其中R2a与R2b各独立地为氢、(C1-C4)烷基或经卤代基取代的(C1-C4)烷基，R2a与R2b优选皆为氢；
R3a与R3b各独立地为氢、(C1-C4)烷基或经卤代基取代的(C1-C4)烷基；及
R4为一个选自下列群中的化学部分；(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基、部分或完全饱和的3至8元碳环、杂芳基(C1-C3)烷基、5至6元的内酯、5至6元的内酰胺及部分或完全饱和的3至8元的杂环，其中该化学部分任选被一或多个取代基取代；
其药学上可接受的盐；该化合物或该盐的药物前体；或该化合物、该盐或该药物前体的溶剂化物或水合物。
在本发明的一个优选实施方案中，提供具化学式(III)或(IV)的化合物。
Figure A20048001068200081
其中
A、B、X、R2a、R2b、R3a、R3b及R4是如上所界定；
R0a、R0b、R1b及R1c各独立地为卤代基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、经卤代基取代的(C1-C4)烷基、或氰基；
n与m各独立地为0、1或2；
其药学上可接受的盐；该化合物或该盐的药物前体；或该化合物、该盐或该药物前体的溶剂化物或水合物。
在本发明的一个优选实施方案中，R4为一个选自下列群中的化学部分：(C1-C8)烷基、芳基(C1-C4)烷基及部分或完全饱和的3至8元碳环，其中该化学部分任选被一或多个取代基取代；
R4更优选为(C1-C8)烷基、经卤代基取代的(C1-C8)烷基、环戊基、环己基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基或吗啉-1-基。
R0与R1优选各独立地为被1至3个独立选自下列群中的取代基所取代的苯基：卤代基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、经卤代基取代的(C1-C4)烷基、及氰基；
R0与R1更优选各独立地为被1至2个独立选自下列群中的取代基所取代的苯基：氯代基、氟代基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、经氟代基取代的(C1-C4)烷基、及氰基；
R0最优选为2-氯苯基、2-氟苯基、2，4-二氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基或2，4-二氟苯基；及R1最优选为4-氯苯基、4-氰基苯基或4-氟苯基。
其中A为氮、B为碳及X为一键的式(I)的优选化合物包括：2-(2-氯-苯基)-5-异丙基-3-(3，4，5-三氟-苯基)-4，5-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；2，3-双-(2-氯-苯基)-5-异丙基-4，5-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；2-(2-氯-苯基)-5-异丙基-3-(4-甲氧基甲基-苯基)-4，5-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；2-(2-氯-苯基)-3-(2-氟-苯基)-5-异丙基-4，5-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；2-(2-氯-苯基)-5-异丙基-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；3-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-异丙基-4，5-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；2-(2-氯-苯基)-3-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-异丙基-4，5-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-异丙基-4，5-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-异丙基-4-甲基-4，5-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；4-苄基-3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-异丙基-4，5-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；5-叔-丁基-3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-4，5-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-环丁基-4，5-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-环戊基-4，5-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-环己基-4，5-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-异丙基-4，5-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；5-叔-丁基-3-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；3-(4-氯-苯基)-5-环戊基-2-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；3-(2-氯-苯基)-2-(4-氯-苯基)-5-异丙基-4，5-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；3-(2-氯-苯基)-2-(4-氯-苯基)-5-环戊基-4，5-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；3-(2-氯-苯基)-2-(4-氯-苯基)-5-环己基-4，5-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；5-双环[2.2.1]庚-2-基-3-(2-氯-苯基)-2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；2-(4-氯-苯基)-5-环戊基-3-(2-氟-苯基)-4，5-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；及2-(4-氯-苯基)-5-环己基-3-(2-氟-苯基)-4，5-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；其药学上可接受的盐，或该化合物或该盐的溶剂化物或水合物。
更优选的化合物包括：3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-异丙基-4，5-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙基)-4，5-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；及4-[2-(2-氯-苯基)-5-异丙基-6-氧代-2，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-苄腈；其药学上可接受的盐，或该化合物或该盐的溶剂化物或水合物。
其中A为氮、B为碳及X为-C(R2a)(R2b)-的化学式(I)的优选化合物包括：3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-6-异丙基-2，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙基)-2，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-6-(2，2-二氟-乙基)-2，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；及3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-6-(2-氟-乙基)-2，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；其药学上可接受的盐，或该化合物或该盐的溶剂化物或水合物。
其中A为碳、B为氮及X为-键的化学式(I)的优选化合物包括：2-(4-氯-苯基)-5-环戊基-1-(2-氟-苯基)-5，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-d]咪唑-4-酮；2-(4-氯-苯基)-5-环戊基-2-(2，4-二氯-苯基)-5，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-d]咪唑-4-酮；2-(4-氯-苯基)-5-环己基-1-(2，4-二氯-苯基)-5，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-d]咪唑-4-酮；2-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-d]咪唑-4-酮；2-(4-氯-苯基)-1-(2-氯-苯基)-5-异丙基-5，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-d]咪唑-4-酮；2-(4-氯-苯基)-1-(2-氯-苯基)-5-环戊基-5，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-d]咪唑-4-酮；2-(4-氯-苯基)-1-(2-氯-苯基)-5-环己基-5，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-d]咪唑-4-酮；2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-5-环己基-5，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-d]咪唑-4-酮；2-(4-氯-苯基)-5-环己基甲基-1-(2-氟-苯基)-5，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-d]咪唑-4-酮；5-环戊基-2-(4-氟-苯基)-1-(2-氟-苯基)-5，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-d]咪唑-4-酮；1-(2-氯-苯基)-5-环戊基-2-(4-氟-苯基)-5，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-d]咪唑-4-酮；2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-5-环戊基-5，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-d]咪唑-4-酮；2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-5-环己基-5，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-d]咪唑-4-酮；及1-(4-氯-苯基)-5-环己基-2-(2，4-二氯-苯基)-5，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-d]咪唑-4-酮；其药学上可接受的盐，或该化合物或该盐的溶剂化物或水合物。
更优选的化合物为2-(4-氯-苯基)-5-环戊基-1-(2-氟-苯基)-5，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-d]咪唑-4-酮；其药学上可接受的盐，或该化合物或该盐的溶剂化物或水合物。
其中A为碳、B为氮及X为-C(R2a)(R2b)-的化学式(I)的优选化合物为：2-(4-氯-苯基)-1-(2-氯-苯基)-5-环戊基-1，5，6，7-四氢-咪唑并[3，4-c]吡唑-4-酮；其药学上可接受的盐，或该化合物或该盐的溶剂化物或水合物。
其中R1为-CH＝CH-R1a之具化学式(I)的优选化合物包括：2-(2-氯-苯基)-3-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-5-异丙基-4，5-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；2-(2-氯-苯基)-5-异丙基-3-乙烯基-4，5-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；2-(2-氯-苯基)-3-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-5-(2，2，2-三氟-乙基)-4，5-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；2-(2-氯-苯基)-3-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-5-(2，2-二氟-乙基)-4，5-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；及2-(2-氯-苯基)-3-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-5-(2-氟-乙基)-4，5-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮；其药学上可接受的盐，或该化合物或该盐的溶剂化物或水合物。
具化学式(II)的优选化合物包括：2-(4-氯-苯基)-5-环己基-3-(2-氟-苯基)-2，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑；3-(4-氯-苯基)-5-环戊基-2-(2，4-二氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑；及3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-异丙基-2，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑；其药学上可接受的盐，或该化合物或该盐的溶剂化物或水合物。
此述的部分化合物可能含有至少-个手性中心；因此，本领域技术人员将了解在此说明与讨论的化合物之所有立体异构物(如对映异构物与非对映立体异构物)，皆涵盖于本发明的范围之内。此外，所述化合物的互变异构形式也涵盖于本发明的范围之内。本领域技术人员将了解诸如α-氨基醚或α-氯胺的化学部分可能过度不稳定而无法加以分离；因此，该等部分并不构成本发明之一部分。
已显示本发明的化合物为适用的大麻素受体配位体(特别是CB1受体拮抗剂)。因此，本发明的另一部分是一种药学组合物，其包含：(1)本发明的化合物，及(2)药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。该组成物优选含有治疗有效量之本发明的化合物。该组成物也可含有至少一种附加的药剂(如此述)。优选的药剂包括尼古丁受体部分激动剂、类阿片拮抗剂(如环丙甲羟二氢吗啡酮与奈尔米菲恩(nalmefene))、多巴胺能药(如阿扑吗啡)、注意力缺乏症(ADD包括注意力缺乏型过动症(ADHD))所用之药剂(如RitalinTM、StratteraTM、ConcertaTM及AdderallTM)及减肥药剂(如后述)。
在本发明另一实施方案中，用于在动物中治疗由大麻素受体(特别是CB1受体)拮抗剂所调节的疾病、病变或机能失调的方法，包括对于需要该项治疗的动物投予治疗有效量的本发明的化合物(或其药学组合物)。
由大麻素受体拮抗剂所调节的疾病、病况及/或机能失调包括：饮食失调症(如异常过度饮食失调症、厌食症与暴食症)；体重减轻或控制(如减少卡路里或食物摄取及/或抑制食欲)；肥胖症；抑郁症；非典型抑郁症；双极性精神失调症；精神病；精神分裂症；行为上瘾症；酬偿相关行为之抑制(如条件性场所回避作用诸如抑制古柯碱-及吗啡-引发的条件性场所偏爱)；物质滥用；上瘾性病症；冲动；酗酒(如酒精滥用、上瘾及/或依赖性，包括戒酒治疗、减少对于酒精摄取的嗜欲及预防喝酒行为的复发)；烟草滥用问题(如烟瘾、戒烟及/或对于烟之依赖性，包括以减少对于吸食烟草的嗜欲的治疗及预防抽烟行为的复发)；痴呆症(包括记忆丧失、阿兹海默氏(Alzheimer)症、老年痴呆症、血管性痴呆症、轻微认知受损、老年型认知能力下降及轻微的神经性认知失调症)；男性性功能障碍(如勃起困难)；癫痫发作病症；羊癫疯；炎症；胃肠道病症(胃肠道蠕动或小肠推进功能障碍)；注意力缺乏病症(ADD/ADHD)；帕金森氏(Parkinson)症；及第II型糖尿病。在一个优选实施方案中，该方法是用于减轻体重、肥胖症、暴食症、ADD/ADHD、帕金森氏(Parkinson)症、痴呆症、酗酒问题及/或烟草滥用问题之治疗。
本发明的化合物可与其他药剂组合投药。优选的药剂包括尼古丁受体部分激动剂；类阿片拮抗剂(如环丙甲羟二氢吗啡酮(包括环丙甲羟二氢吗啡酮贮存型制剂)；双硫仑与奈尔米菲恩(nalmefene))；多巴胺能药(如阿扑吗啡)；ADD/ADHD药剂(如盐酸哌醋甲酯(RitalinTM与ConcertaTM)；阿托莫辛汀(atomoxetine)(如StratteraTM)及苯丙胺(如AdderallTM))；及减肥药剂诸如阿朴-B/MTP抑制剂、11β-羟基类固醇去氢酶-1(11β-HSD第1型)抑制剂、肽YY3-36或其类似物、MCR-4激动剂、CCK-A激动剂、单胺再摄取抑制剂、类交感神经药剂、β3肾上腺能受体激动剂、多巴胺受体激动剂、促黑色素细胞激素受体类似物、5-HT2c受体激动剂、黑色素浓缩激素受体拮抗剂、瘦素(leptin)、瘦素类似物、瘦素受体激动剂、甘丙胺素(galanin)受体拮抗剂、脂肪酶抑制剂、蛙皮素(bombesin)受体激动剂、神经肽-Y受体拮抗剂(如NPY Y5受体拮抗剂诸如后述者)、拟甲状腺药剂、脱氢表雄甾酮或其类似物、糖皮质激素受体拮抗剂、苯基二氢喹唑啉(orexin)受体拮抗剂、胰高血糖素型肽-1受体激动剂、睫状神经营养性因子、人类刺豚鼠相关蛋白质拮抗剂、格瑞林(ghrelin)受体拮抗剂、组织胺-3受体拮抗剂或反向激动剂及神经调节素(neuromedin)U受体激动剂等。
组合疗法能以(a)一种单一药学组合物的形式投药，其包含本发明的化合物、此述的至少一种附加药剂及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂；或以(b)二种不同的药学组合物投药，其包括(i)包含本发明的化合物与药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂之第一组合物，及(ii)包含此述的至少一种附加药剂与药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂之第二组合物。所述药学组合物可同时投药，或以任一顺序依序投药。
在另一方面，本发明提供一药物试剂盒，以供消费者用于在动物中治疗由大麻素受体拮抗剂所调控的疾病、病况或机能失调。该试剂盒包括：a)包含本发明的化合物的适宜剂型；及b)说明书，其述及使用该剂型以治疗由大麻素受体(特别是CB1受体)拮抗剂所调控的疾病、病况或机能失调的方法。
本发明的另一实施方案是一药物试剂盒，其包括：a)第一剂型，其包含(i)本发明的化合物与(ii)药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂；b)第二剂型，其包含(i)此述的至少一种附加药剂与(ii)药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂；及c)一容器。
定义
如用于此，“烷基”一词是指具有通式CnH2n+1的烃原子团。烷烃原子团可为直链或支链。例如，“(C1-C6)烷基”一词是指含有1至6个碳原子之一个单价直链或支链脂族基(如甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3，3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、酰基(如烷烃酰基)、烷基胺基、二烷基胺基及烷基硫代基的烷基的部分(亦即烷基部分)，具有上述的相同定义。当显示“任选被取代”时，烷烃原子团或烷基部分可未被取代或被一或多个取代基取代(一般1至3个取代基，除了卤素取代基诸如全氯代或全氟代烷基的情况下)，该取代基独立地选自后述“被取代的”定义中所列的取代基群中。“被卤代基取代的烷基”是指被一或多个卤素原子取代的烷基(如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、全氟甲基等)。当烷烃原子团或烷基部分被取代时，其优选被1至3个氟代基取代基取代，或被1或2个独立地选自下列群中的取代基取代：(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C3)烯基、芳基、杂芳基、3至6元杂环、氯代基、氰基、羟基、(C1-C3)烷氧基、芳氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、氨基羧酸酯(亦即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)、羟基(G2-C3)烷基氨基或酮(氧代基)；及更优选被1至3个氟代基取代基取代，或被1个选自下列群中的取代基取代：(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C6)芳基、6元杂芳基、3至6元杂环、(C1-C3)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基或二-(C1-C2)烷基氨基。
“部分或完全饱和的碳环”一词(也称作“部分或完全饱和的环烷基”)，是指部分或完全氢化的非芳香族环，及能以一个单环、双环或一个螺环的形式存在。该碳环一般为一个3至8元环，除非另外说明之。例如，部分或完全饱和的碳环(或环烷基)所包括的基诸如：环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、降冰片烷基(双环[2.2.1]庚基)、降冰片烯基、双环[2.2.2]辛基等。当显示“任选被取代”时，部分或完全饱和的环烷基可未被取代或被一或多个取代基(典型地1至3个取代基)取代，该等取代基独立地选自后述“被取代的”定义中所列的取代基群中。一个被取代的碳环亦包括其中碳环与苯环稠合的基(如茚满基)。碳环基可通过碳环系统中的任一碳原子而与化学个体或化学部分连接。当碳环基被取代时，其优选被1或2个独立地选自下列群中的取代基取代：(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯基、(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、3至6元杂环、氯代基、氟代基、氰基、羟基、(C1-C3)烷氧基、芳氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、氨基羧酸酯(亦即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)、羟基(C2-C3)烷基氨基或酮(氧代基)；及更优选被1或2个独立选自下列群中的取代基取代：(C1-C2)烷基、3至6元杂环、氟代基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基或二-(C1-C2)烷基氨基。类似地，一基团(如环烷基烷基、环烷基氨基等)的任一环烷基部分，具有上述的相同定义。
“部分饱和或完全饱和的杂环状环”一词(亦称作“部分饱和或完全饱和的杂环”)，是指部分或完全氢化的非芳香族环，及能以单环、双环或螺环的形式存在。除非另外说明之，该碳环一般为一个3至8元环，其含有1至3个独立选自硫、氧及/或氮之杂原子(优选1至2个杂原子)。部分饱和或完全饱和的杂环所包括的基团诸如：环氧基、氮杂环丙烯基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡啶基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-色烯基、噁嗪基、吗啉代基、硫代吗啉代基、四氢噻吩基、四氢噻吩基1，1-二氧化物等。当显示“任选被取代”时，部分饱和或完全饱和的杂环基可未被取代或被一或多个取代基(典型地1至3个取代基)取代，该等取代基独立地选自后述“被取代的”定义中所列的取代基群中。被取代的杂环包括其中杂环与芳基环或杂芳基环稠合的基团(如2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢吲哚基、2，3-二氢苯并苯硫基、2，3-二氢苯并噻唑基等)。当杂环基被取代时，其优选被1或2个独立地选自下列群中的取代基取代：(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C4)烯基、芳基、杂芳基、3至6元杂环、氯代基、氟代基、氰基、羟基、(C1-C3)烷氧基、芳氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C3)烷基氨基、氨基羧酸酯(亦即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)或酮(氧代基)；及更优选被1或2个独立选自下列群中的取代基取代：(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C6)芳基、6元杂芳基、3至6元杂环或氟代基。杂环基可通过杂环系统中的任一碳原子而与化学个体或化学部分连接。类似地，一基团(如被杂环取代的烷基、杂环羰基等)的任一杂环部分，具有上述的相同定义。
“芳基”或“芳香族碳环”一词是指具有一个单环系统(如苯基)或稠合环系统(如萘、蒽、菲等)的芳香族部分。典型的芳基是一个6至10元的芳香族碳环。当显示“任选被取代”时，芳基可未被取代或被一或多个取代基(优选不超过3个取代基)取代，该等取代基独立地选自后述“被取代的”定义中所列的取代基群中。被取代的芳基包括芳香族部分的链(如联苯基、三联苯基、苯基萘基等)。当芳香族部分被取代时，其优选被1或2个独立地选自下列群中的取代基取代：(C1-C4)烷基、(C2-C3)烯基、芳基、杂芳基、3至6元杂环、溴代基、氯代基、氟代基、碘代基、氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、芳氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C3)烷基氨基或氨基羧酸酯(亦即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)；及更优选被1或2个独立选自下列群中的取代基取代：(C1-C4)烷基、氯代基、氟代基、氰基、羟基或(C1-C4)烷氧基。芳基可通过芳香族环系统中的任一碳原子而与化学个体或化学部分连接。类似地，芳酰基或芳酰氧基(亦即(芳基)-C(O)-O-)的芳基部分(亦即芳香族基部分)，具有上述的相同定义。
“杂芳基”或“杂芳香族环”一词是指在一个5至10元芳香族环系统中含有至少一个杂原子(如氧、硫、氮或其组合)的芳香族部分(如吡咯基、吡啶基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、噁唑基、咪唑基、四唑基、三嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并苯硫基、苯并噁唑基等)。杂芳香族部分可包括一个单环系统或稠合环系统。典型的杂芳基单环是含有1至3个独立选自氧、硫与氮的杂原子的一个5至6元环；典型的杂芳基稠合环系统是含有1至4个独立选自氧、硫与氮的杂原子的一个9至10元环系统。当显示“任选被取代”时，杂芳基可未被取代或被一或多个取代基(优选不超过3个取代基)取代，该等取代基独立地选自后述“被取代的”定义中所列的取代基群中。当杂芳香族部分被取代时，其优选被1或2个独立地选自下列群中的取代基取代：(C1-C4)烷基、(C2-C3)烯基、芳基、杂芳基、3至6元杂环、溴代基、氯代基、氟代基、碘代基、氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、芳氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C3)烷基氨基或氨基羧酸酯(亦即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)；及更优选被1或2个独立选自下列群中的取代基取代：(C1-C4)烷基、氯代基、氟代基、氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基或二-(C1-C2)烷基氨基。杂芳基可通过芳香族环系统(如咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-5-基或吡啶-6-基)中的任一碳原子而与化学个体或化学部分连接。类似地，杂芳酰基或杂芳酰氧基(亦即(杂芳基)-C(O)-O-)的杂芳基部分(亦即杂芳香族基部分)，具有上述的相同定义。
“酰基”一词是指被氢、烷基、部分饱和或完全饱和的环烷基、部分饱和或完全饱和的杂环、芳基与杂芳基取代的羰基。例如，酰基所包括的基团诸如：(C1-C6)烷酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、叔-丁基乙酰基等)；(C3-C6)环烷基羰基(如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基等)；杂环羰基(如吡咯烷基羰基、吡咯烷-2-酮-5-羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、四氢呋喃基羰基等)；芳酰基(如苯甲酰基)及杂芳酰基(如苯硫基-2-羰基、苯硫基-3-羰基、呋喃基-2-羰基、呋喃基-3-羰基、1H-吡咯基-2-羰基、1H-吡咯基-3-羰基、苯并[b]苯硫基-2-羰基等)。此外，酰基的烷基、环烷基、杂环、芳基与杂芳基部分，可为上述相应定义中所述基团中的任一者。当显示“任选被取代”时，酰基可未被取代或被一或多个取代基(典型地1至3个取代基)取代，该等取代基独立地选自后述“被取代的”定义中所列的取代基群中；或者酰基的烷基、环烷基、杂环、芳基与杂芳基部分，可如上述优选或更优选的取代基清单所述者而分别地被取代。
“被取代的”一词涵盖与包括本领域中常见的一或多个取代作用。然而，据本领域技术人员一般所了解，所选择的取代基应不损及该化合物的药学特性，亦不会不利地干扰该药物的用途。适用于上述所界定的任一基的取代基包括：(C1-C6)烷在、(C3-C7)环烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、3至6元杂环、卤代基(如氯代基、溴代基、碘代基与氟代基)、氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、芳氧基、硫氢基(巯基)、(C1-C6)烷基硫代基、芳基硫代基、氨基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基、季铵盐、氨基(C1-C6)烷氧基、氨基羧酸酯(亦即(C1-C6)烷基-O-C(O)-NH-)、羟基(C2-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基硫代基、氰基氨基、硝基、(C1-C6)氨基甲酰基、酮(氧代)、酰基、(C1-C6)烷基-CO2-、乙醇酰、甘氨酰、肼基、脒基、氨磺酰、磺酰基、亚磺酰基、硫代(C1-C6)烷基-C(O)-、硫代(C1-C6)烷基-CO2-及其组合。在被取代的组合物诸如“被取代的芳基(C1-C6)烷基”的情况下，芳基或烷基中之一者或芳基与烷基二者，可被一或多个取代基取代(典型地1至3个取代基，除了全卤代基取代作用的情况)。被芳基或杂芳基取代的碳环或杂环基，可为一个稠合环(如茚满基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基等)。
“溶剂化物”一词是指由式(I)与(II)所代表的化合物与一或多种溶剂分子之一分子络合物(包括其药物前体与药学上可接受的盐类)。该等溶剂分子为制药领域中所常用者，已知其等对于服用者无害，如水、乙醇等。“水合物”是指当溶剂分子为水时的络合物。
“保护基”或“Pg”是指一般用于封阻或保护特定官能度及同时进行该化合物上的其他官能基的反应的取代基。例如，一个“氨基保护基”是与一氨基连接的取代基，其封阻或保护该化合物的氨基官能度。适宜的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔-丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBz)及9-芴基亚甲基氧羰基(Fmoc)。类似地，一个“羟基保护基”是指羟基的取代基，其封阻或保护该羟基官能度。适宜的保护基包括乙酰基与甲硅烷基。“羧基保护基”是指该羧基的一取代基，其封阻或保护该羧基官能度。常见的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph、氰基乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(对-甲苯磺酰基)乙基、2-(对-硝基苯基次磺酰基)乙基、2-(联苯基膦基)乙基、硝基乙基等。就保护基的一般说明及其等的用途而言，见T.W.Greene的“有机合成作用中的保护基”一书(美国纽约John Wiley & Sons公司于1991年出版)。
“治疗有效量”一词是指本发明化合物的数量，其(i)治疗或预防该特定的疾病、病况或机能失调，(ii)减轻、改善或消除该特定疾病、病况或机能失调的一或多种症状，或者(iii)预防或延迟此述的该特定疾病、病况或机能失调的一或多种症状的启始。
“动物”一词是指人类(男性或妇性)、宠物型动物(如狗、猫与马)、作为食物来源的动物、动物园饲养的动物、海洋动物、鸟类及其他类似的动物物种。“可食性动物”是指作为食物来源的动物，诸如牛、猪、羊与家禽类。
“药学上可接受”一词是指该物质或组合物必需与构成一配方的其他成份及/或所治疗的哺乳类动物在化学及毒物学上相容。
“治疗作用”、“治疗”或“疗法”等词是同时涵盖预防性亦即保护性以及治标性治疗。
“由大麻素受体所调控”或“大麻素受体的调控作用”等词，是指大麻素受体的活化或去活化作用。例如，配位体可作用为一种激动剂、部分激动剂、反向激动剂、拮抗剂或部分拮抗剂。
“拮抗剂”一词同时包括全面拮抗剂及部分拮抗剂，以及包括反向激动剂。
“CB-1受体”一词是指G-蛋白质偶合第I型大麻素受体。
“本发明的化合物”一词(除非另外特定说明)是指具式(I)、(II)、(III)与(IV)的化合物；其药物前体；该化合物及/或药物前体的药学上可接受的盐类；该化合物、盐类及/或药物前体的水合物或溶剂化物；以及所有的立体异构物(包括对映异构物与非对映立体异构物)、互变异构物及经同位素标记的化合物。
如同于此，以一环内的圆形所示的结构是指芳香性。例如，当A为氮及B为碳时，下列化学部分是指吡唑环；当A为碳及B为氮时，该化学部分是指咪唑。
详细说明
本发明提供适用于治疗由大麻素受体拮抗剂所调控的疾病、病况及/或机能失调的化合物及其药学配方。
可通过合成途径合成本发明的化合物，该途径包括类似于化学领域中所熟知者，特别是根据此述说明部分的方法。起始物质一般可自商业来源诸如Aldrich化学公司(美国威斯康辛州密尔瓦基)取得，或通过本领域技术人员所熟知的方法即可制备(如通过下列书籍中所概述的方法制备：Louis F.Fieser与Mary Fieser之“用于有机合成作用之试剂”第1-19册(美国纽约Wiley公司1967-1999版本)；或“Beilsteins Handbuch der organischen Chemie”Aufl.版第4册及包括附刊(德国柏林Springer-Verlag公司出版及亦可经由Beilstein线上资料库取得))。
为了说明之用，下列所示的反应流程图提供用于合成本发明的化合物以及关键中间产物的可能途径。有关个别反应步骤的更详细的说明，请见后述的实施例部分。本领域技术人员将了解可使用其他合成途径合成本发明的化合物。虽然在流程图中显示及于后述部分论及特定的起始物质与试剂，可轻易地以其他起始物质与试剂替代，而提供多种的衍生物及/或反应条件。此外，鉴于本公开内容，可使用本领域技术人员所熟知的常规化学，而进一步修饰通过此述方法所制备的众多化合物。
在本发明化合物的制备中，可能需要保护中间产物的远端官能度(如伯或仲胺)。对于该项保护作用之需求，可能依远端官能度的性质与制备方法的条件而异。适宜的氨基保护基(NH-Pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔-丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBz)及9-芴基亚甲基氧羰基(Fmoc)。本领域技术人员即可判定对于该项保护作用之需求。就保护基的一般说明及它们的用途而言，见T.W.Greene之“有机合成作用中之保护基”一书(美国纽约John Wiley & Sons公司于1991年出版)。
第一流程图所概述之通用程序，可用于提供其中A为氮、B为碳、X为一键及R3a与R3b皆为氢之本发明化合物。
Figure A20048001068200231
                     第I流程图
可在回流条件下，在质子性溶剂(如乙醇)中及在一弱碱(如碱金属碳酸盐诸如碳酸钾)的存在下，通过将所欲的肼与乙炔碳酸氢酯环化，而制备吡唑中间产物I-1a。然后可在加热情况下，在非质子性溶剂(如1，2-二氯乙烷)中及在二甲基甲酰胺(DMF)的存在下，通过以三溴氧化磷处理吡唑中间产物I-1a，而制造中间产物I-1b。然后可在三乙酰氧基-硼氢化钠与一种弱酸(如乙酸)的存在下，通过以所欲的胺(R4-NH)处理甲酰基化合物I-1b，而将氨基(R4-NH)导入该分子中。可商品取得广泛种类的适宜的胺化合物，或使用文献中记录完整的程序容易地加以合成。然后可通过水解侧酯基，及将侧氨基与羧酸官能缩合以形成酰胺键，而形成内酰胺。可通过本领域技术人员所熟知的程序，而完成内酰胺形成作用。例如，可在加热情况下，在一极性溶剂(如乙醇)中，使用一强碱(如碱金属氢氧化物)而水解羧酸酯中间产物I-1c。然后可在一种非反应性碱(如三乙基胺)的存在下，以1-丙烷磷酸环酐处理所产生的羧酸，而形成酰胺键。最后，通过以所欲的R1基置换溴代基，而将R1基导入该分子中。其可在升高的温度(如100℃)，在一极性溶剂(如1，2-二甲氧基乙烷)中，在氟化铯与四(三苯基膦)钯(O)之存在下，通过以所欲的硼酸(R1-B(OH)2)或锡试剂(R1SnR3)处理溴代中间产物I-1d而完成。
替代地，可使用下列第II流程图中所概述的程序，制备其中A为氮、B为碳及X为一键之本发明化合物。第II流程图亦说明在R1位置导入一个乙烯基部分，其可通过将烯烃官能度还原而进一步被修饰。
Figure A20048001068200241
                    第II流程图
在第II流程图中，在合成流程的早期将R1部分导入。使用上述用于置换中间产物I-1d中的溴代基的基本程序，能以适宜的硼酸或锡试剂处理中间产物I-1b，而产生中间产物I-2a。然后可导入所欲的胺官能度，接着通过水解成为对应羧酸，然后使用上述第I流程图中所论及的通用程序而环化成为内酰胺。当化合物I-A中的R1为乙烯基时，可在乙酸钯的存在下，通过将乙烯基与所欲的芳基卤化物(如溴化物或碘化物)或杂芳基卤化物(如溴化物或碘化物)反应，而进一步修饰该化合物。可使用标准还原程序，诸如J.Amer.Chem.Soc.第91期第5769页(1969年)所述者，通过还原化合物I-B的侧基(R1a-CH＝CH-)中的双键，而进一步修饰化合物I-B。例如，化合物I-B在对-甲苯磺酰基肼之存在下，在2-乙氧基乙醇中进行回流。
第III流程图说明其中A为氮、B为碳及X为-C(R2a)(R2b)-的本发明化合物之制备。
Figure A20048001068200251
                     第III流程图
在氢化钠的存在下，通过首先将中间产物I-2a与(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)三苯基-鏻氯化物反应以形成甲硅烷氧基中间产物I-3a，而在该分子中导入一个附加的亚甲基。然后可通过以一强酸(如浓氢氟酸)处理中间产物I-3a，而除去甲硅烷氧基。然后可使用上述所论及的程序(如在1，2-二氯乙烷中以三乙酰氧基硼氢化钠与乙酸处理)，通过以适宜的胺(R4NH2)处理中间产物I-3b，而导入所欲的氨基官能度。环化成为内酰胺之环化作用可采用类似于上述所论及的程序(如(1)以氢氧化钾、乙醇及热处理，然后进行酸化；及(2)以位于二氯甲烷中的1-丙烷磷酸环酐与三乙基胺处理)，首先将酯水解为羧酸，然后环化成为内酰胺，而加以完成。
第IV流程图提供用于合成其中A为氮、B为碳及X为一键的本发明化合物之另一途径。
Figure A20048001068200261
                   第IV流程图
可使用Barth等人于第EP656354号欧洲申请案中所述的程序，制备起始物质I-4a。可使用类似于Barth等人于第WO 97/19063号PCT申请案中所述的程序，将卤代基(如溴代基)导入侧甲基上。例如，可在升高的温度，在四氯化碳中，以2，2′-偶氮二异丁腈(AIBN)处理起始物质I-4a。然后可使用上述所论及之相同的通用程序，以所欲的氨基官能度置换I-4b中的溴代基。使用上述所论及的通用程序，通过首先将I-4c的酯基水解，接着通过形成酰胺键，而形成化合物I-A。如Tet.Lett.第39期第2319-2320页(1998年)中所述，通过在六甲基二硅氮化钾(KHMDSi)的存在下，以所欲的试剂(R2a-L及/或R2a-L及其中L为一离去基诸如一卤代基(如溴代))处理化合物I-A，在邻近内酰胺氮的碳上连接1或2个侧基，而进一步修饰化合物I-A。
第V流程图说明用于制备其中A为碳、B为氮及X为一键的本发明化合物及用于导入R3a及/或R3b之合成途径。
Figure A20048001068200271
                      第V流程图
在惰性环境下，通过以三甲基铝处理具有所欲的R1基之适宜的胺，接着通过与具有所欲的R0基之适宜的氰化物缩合，而制备中间产物I-5a。适宜的胺包括被取代的苯基胺(如4-氯苯基胺、4-氟苯基胺、4-溴苯基胺、4-碘苯基胺、4-氰基苯基胺等)；吡啶-2-基胺；吡啶-3-基胺；吡啶-4-基胺；被取代的吡啶基胺(如2-二甲基氨基吡啶-5-基胺、2-甲氧基吡啶-5-基胺、5-氯吡啶-2-基胺、5-甲基吡啶-2-基胺、5-甲氧基吡啶-2-基胺、3-氯吡啶-4-基胺、2-N-吗啉基吡啶-5-基胺等)；及其他可商品取得或容易合成之被取代或未被取代的芳基和杂芳基胺。适宜的氰基化合物包括被取代的苯甲腈(如2-氯苄腈、2-氟苄腈、2-甲氧基苄腈、2-甲基苄腈、2，4-二氯苄腈、2，4-二氟苄腈、2-氯-4-氟苄腈、2-氯-4-甲基苄腈、2，4-二甲氧基苄腈、2-甲基-4-氯苄腈等)；被氰基取代的吡啶(如4-氰基-3-氯吡啶)；及其他可商品取得或容易合成之被取代或未被取代的芳基或杂芳基腈。
然后使用类似于Khanna，I.K.等人于J.Med.Chem第40期第1634页(1997年)中所述的程序，将中间产物I-5a与3-溴-2-氧代-丙酸酯缩合，而产生环化的4-羟基-4，5-二氢-1H-咪唑酯I-5b。例如，脒中间产物I-5a是于一弱碱(如碳酸氢钠)的存在下，在一极性溶剂(如异丙醇)中进行回流。一般而言，该反应(亦即环化作用然后脱水作用)直接生成所欲的咪唑酯中间产物I-5c。在一些情况下，可能需要以一酸性催化剂(如位于回流甲苯中的甲苯磺酸)进行起初的甲醇缩合产物I-5b之脱水作用，以产生所欲的咪唑酯I-5c。
使用本领域技术人员所熟知的标准脱水程序，自4-羟基-4，5-二氢中间产物I-5b制备咪唑酯I-5c。例如，能以位于回流甲苯中的对-甲苯磺酸单水合物处理中间产物I-5b。二者择一地，可在碱的存在下(如三乙基胺)，以甲磺酰氯处理中间产物I-5b。依据J.Het.Chem第34(3)期第765-771页(1997年)中所述的程序，通过溴的处理，而在中间产物I-5c中导入溴代基。然后，首先以一强碱(如正-丁基锂)处理中间产物I-5c，接着以DMF处理，而将I-5c的溴代基转化为甲酰基，以产生中间产物I-5d。然后可使用类似于先前所论及之用于吡唑化合物的程序，导入氨基官能度。例如，可在NaBH(OAc)3存在下，将中间产物I-5d与所欲的胺(R4-NH2)反应，以产生中间产物I-5e。然后可使用类似于上述所论及之用于吡唑衍生物的程序，首先将酯基水解成为其对应羧酸，接着形成酰胺键，而将氨基中间产物I-5e环化而形成内酰胺。可使用类似于上述所论及的程序，通过连接R3a及/或R3b侧基，而进一步修饰化合物I-F。例如，在碱诸如KHMDSi的存在下，以所欲的试剂(R2a-L及/或R2a-L及其中L为离去基诸如卤代基(如溴代基))处理化合物I-F。
第VI流程图说明用于制备其中A为碳、B为氮(咪唑)及X为-C(R2a)(R2b)-的本发明化合物的制备。
                     第VI流程图
可使用类似于上述所论及之用于制备吡唑衍生物(I-D)的程序，制备咪唑化合物I-H。首先将中间产物I-5e与自六甲基二硅氮化锂及(甲氧基甲基)三苯基鏻氯化物所形成的内鎓盐反应，以产生乙烯基醚I-6a，而在该分子中导入一个附加的亚甲基。通过在酸性环境中加热该乙烯基醚中间产物，而将乙烯基醚转化为对应的醛。然后，可导入氨基官能度(R4-NH)，及使用类似于上述所论及的程序而形成内酰胺环。如上述所论及者，首先通过水解该酯，接着通过形成酰胺键而形成内酰胺，进而产生化合物I-H。
可如第VII流程图所示者，制备式I的化合物，其中R4为任选被取代的哌啶基或吡咯烷基。
Figure A20048001068200301
                    第VII流程图
可通过本领域中已知的方法，完成化合物I-E中的保护基移除，而产生双环氨基衍生物诸如I-I；其后续可在一适宜的碱诸如碳酸钾的存在下，在一溶剂诸如DMF中与卤代烷反应；或者在一碱诸如三乙基胺的存在下，在一非极性溶剂诸如二氯甲烷中，以酰基氯或磺酰氯处理，而产生化合物诸如I-J。如前述，在一还原剂诸如NaBH(OAc)3存在下，化合物I-E也可与一醛或酮衍生物反应，以产生中间产物I-J。
可如第VIII流程图所示，制备式II-A与II-B的化合物。
Figure A20048001068200311
                    第VIII流程图
在约0℃至100℃之温度，在一极性、非质子性溶剂诸如THF中，以一适宜的还原剂诸如氢化铝锂或硼烷(BH3)处理吡唑化合物I-E，而产生化合物诸如II-A。使用一类似的还原程序，自I-D制备化合物II-B。可使用类似的程序，制备式II的咪唑化合物(A为碳及B为氮)。
可使用本领域普通技术人员所知之常规的分离与纯化方法及/或技术，以分离本发明的化合物以及与其相关的各种中间产物。此类技术将为本领域普通技术人员所熟知的，例如可包括：所有类型的色谱分析法(高压液相色谱分析(HPLC)、使用一般吸附剂诸如硅胶之管柱色谱分析以及薄谱色谱分析)；重结晶作用；及差示(亦即液体-液体)萃取技术。
可将本发明的化合物分离，及以原有形式使用，或以其药学上可接受的盐、溶剂化物及/或水合物形式使用。“盐类”一词是指本发明的一化合物的无机与有机盐类。这些盐类可在一化合物之最终的分离与纯化作用期间，在原地制备之；或通过另外将该化合物或药物前体与一适宜的有机或无机酸或碱反应，及将所形成的盐类分离，而制备之。代表性的盐类包括：氢溴化物、氢氯化物、氢碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、苯磺酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、丙二酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、六氟磷酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲酸盐、柠檬酸盐、顺式丁烯二酸盐、反式丁烯二酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、月桂基磺酸盐等。其等可包括以碱金属与碱土金属为主的阳离子，诸如钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒性铵、季铵及胺阳离子包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺等。见Berge等人于J.Pharm.Sci第66期第1-19页(1977年)。
“药物前体”一词是指一化合物，其在活体内转化产生式(I)的一化合物或该化合物之药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。该转化作用可通过不同的机制发生，诸如经由血中的水解作用。有关药物前体的用途之论述，可见于T.Higuchi与W.Stella于A.C.S.研讨会系列第14册之“作为新颖的输送系统之药物前体”，及见于EdwardB.Roche编辑之“药物设计中之生物可逆性载体”(美国制药学会与Pergamon Press公司于1987年出版)中。
例如若本发明的一化合物含有一羧酸官能基，药物前体可含有通过诸如选自下列群中的基团置换该酸基中的氢原子所形成的酯：(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰基氧甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰基氧)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰基氧甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-苯并[c]呋喃酮基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(诸如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基及哌啶子基、吡咯烷并或吗啉代(C2-C3)烷基。
类似地，若本发明的一化合物含有一个醇官能基，可通过以诸如选自下列群中之一基团置换该醇基中的氢原子而形成一药物前体：(C1-C6)烷酰基氧甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧)乙基、1-甲基-1((C1-C6)烷酰基氧)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基及α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(移除碳水化合物的半缩醛形式的羟基所产生之自由基)。
若本发明的一化合物含有一个胺官能基，可通过以诸如选自下列群中之一基置换该胺基团中的氢原子而形成一药物前体：R-羰基、RO-羰基、NRR’-羰基，其中R与R’各独立地为：(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或R-羰基是一天然存在的α-氨基酰基或天然存在的α-氨基酰基-天然存在的α-氨基酰基、-C(OH)C(O)OY’，Y′为H、(C1-C6)烷基或苄基，-C(OY0)Y1、其中Y0为(C1-C4)烷基及Y1为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基、-C(Y2)Y3，其中Y2为氢或甲基及Y3为单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基、吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。
本发明的化合物可含有不对称或手性中心，及因此以不同的立体异构形式存在。本发明化合物的所有立体异构形式以及其混合物，包括外消旋混合物，意俗构成本发明的一部分。此外，本发明涵盖所有的几何与位置异构物。例如，若本发明的一化合物包括一双键或一稠合环，则顺式与反式二者以及其混合物皆涵盖于本发明的范围内。
可通过本领域技术人员所熟知的方法，诸如通过色谱分析及/或分级结晶作用，基于它们的物理化学差异，而将非对映立体异构混合物分成个别的非对映立体异构物。对映异构物之分离作用，是通过与一适宜的光学活性化合物(如手性助剂诸如手性醇或默胥尔氏(Mosher)酰基氯)反应而将对映异构混合物转化为非对映立体异构混合物，将非对映立体异构物分离，及将个别的非对映立体异构物转化(如水解)为对应的纯的对映异构物。本发明的部分化合物也可为阻转异构物(atropisomer)(如被取代的联芳基)，并视为本发明的一部分。也可通过手性HPLC管柱而将对映异构物分离。
本发明的化合物能以非溶剂化形式存在，以及以药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等之溶剂化形式存在，而且本发明意欲同时涵盖溶剂化与非溶剂化形式。
本发明的中间产物与化合物亦可能以不同的互变异构形式存在，所有的这类形式皆涵盖于本发明范围内。“互变异构物”或“互变异构形式”一词是指具有不同能量的结构异构物，其可经由一个低能量屏障而相互转换。例如质子互变异构物(也称作质子移变性互变异构物)包括经由一质子转移之相互转换作用，诸如酮-烯醇与亚胺-烯胺异构化作用。一质子互变异构物的特定实例为咪唑部分，其中该质子可在二个环氧原子之间转移。价互变异构物包括通过重组部分的键电子相互转换。
本发明也涵盖经同位素标记的本发明化合物，除了一或多个原子是被原子质量或质量数不同于自然中常见的原子质量或质量数之一原子所置换之事实之外，其是与此述者相同。可纳入本发明的化合物中之同位素实例，包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯之同位素，其分别诸如：2氢、3氢、11碳、13碳、14碳、13氮、15氮、15氧、17氧、18氧、31磷、32磷、35硫、18氟、123碘、125碘及36氯。
特定之经同位素标记的本发明化合物(如那些以3氢与14碳标记者)，适用于化合物及/底物组织分布分析。就其在制备上之容易性与可侦测性而言，以氚标记(即3氢)与碳-14(即14碳)同位素为特别优选者。更进一步，若以诸如氘(即2氢)之较重的同位素取代，可因较高的代谢稳定性(例如增加活体内之半衰期或降低所需之剂量)，而提供治疗上的优点，因此其在一些情况下是为优选者。正电子释出型同位素诸如15氧、13氮、11碳及18氟适用于正电子释出型断层X射线照相(PET)研究，以检视底物受体占据率。一般可依据流程图及/或下列实例中所公开者类似之程序，通过以经同位素标记的一试剂取代未经同位素标记的一试剂，而制备经同位素标记的本发明化合物。
本发明的化合物是适用治疗由大麻素受体拮抗剂所调控的疾病、病况及/或机能失调；因此，本发明的另一实施方案是一种药学组合物，其包括治疗有效量之本发明的化合物及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。
典型的配方是通过混合本发明的化合物及载剂、稀释剂或赋形剂而制备之。适宜的载剂、稀释剂或赋形剂是本领域技术人员所熟知的，包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性及/或可膨胀性聚合物、亲水性或疏水性物质、明胶、油、溶剂、水等之物质。所用的特定载剂、稀释剂或赋形剂，将依施用本发明的化合物之方式与目的而定。一般以本领域技术人员认为可安全(GRAS)地投药至一哺乳类动物之溶剂为基础，而选择溶剂。一般而言，安全的溶剂是无毒性含水溶剂诸如水，以及其他可溶于水或与水混溶的无毒性溶剂。适宜的含水溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(如PEG400、PEG300)等及其混合物。该配方也可包括一或多种缓冲剂、安定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、香料剂、调味剂及其他已知的添加剂，以提供该药物之一优美的呈现形式(亦即本发明的化合物或其药学组合物)，或协助该药学产物(亦即药物)之制造。
该配方可使用常规的溶解混合程序而制备之。例如，在上述的一或多种赋形剂之存在下，将块状的药物物质(亦即本发明的化合物或该化合物的稳定化形式(如与一环糊精衍生物或其他已知的复合剂之络合物))溶于一适宜溶剂中。典型地将本发明的化合物配制成药学剂型，以提供该药物之容易控制的剂量，及提供患者一种雅致与容易处理的产物。
供施用的药学组合物(或配方)可依该药物的投药方式，而以多种方式包装。一般而言，用于分配的物件包括一容器，其中存放一适宜形式的药学配方。适宜的容器是本领域技术人员所熟知的，包括诸如瓶(塑料与玻璃瓶)、小药囊、安瓿瓶、塑料袋、金属圆筒等之物质。该容器亦可包括一种防操弄装置，以避免不慎地接触该包装中的内容物。此外，在容器上可置有一标示，以说明该容器的内容物。该标记也可包含适宜的警告讯息。
本发明进一步提供用于在动物中治疗由大麻素受体拮抗剂所调节的疾病、病况及/或机能失调之方法，其包括对于需要该项治疗之动物投予治疗有效量之本发明的化合物，或投予包含治疗有效量之本发明的化合物与一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂之药学组合物。该方法特别适用于治疗由大麻素受体(特别是CB1受体)拮抗剂所调节的疾病、病况及/或机能失调。
初步的研究显示，下列的疾病、病况及/或机能失调是由大麻素受体拮抗剂所调节：饮食失调症(如异常过度饮食失调症、厌食症与暴食症)；减轻或控制体重(如减少卡路里或食物摄取及/或抑制食欲)；肥胖症；抑郁症；非典型抑郁症；双极性精神失调症；精神病；精神分裂症；行为上瘾症；酬偿相关行为之抑制(如条件性场所回避作用诸如抑制古柯碱-及吗啡-引发的条件性场所偏爱)；物质滥用；上瘾性病症；冲动；酗酒(如酒精滥用、上瘾及/或依赖性，包括戒酒治疗、减少对于酒精摄取的嗜欲及预防喝酒行为复发)；烟草滥用问题(如烟瘾、戒烟及/或对于烟之依赖性，包括减少对于吸食烟草的嗜欲的治疗及预防抽烟行为的复发)；痴呆症(包括记忆丧失、阿兹海默氏(Alzheimer)症、老年痴呆症、血管性痴呆症、轻微认知能力受损、老年型认知能力下降及轻微的神经性认知失调症)；男性性功能障碍(如勃起困难)；癫痫发作病症；羊癫疯；炎症；胃肠道病症(胃肠道蠕动或小肠推进功能障碍)；注意力缺乏病症(ADD包括注意力缺乏型过动症(ADHD))；帕金森氏(Parkinson)症；及第II型糖尿病。
因此，此述的本发明化合物适用于治疗由大麻素受体拮抗剂所调节的疾病、病况或机能失调。结果，本发明的化合物(包括组合物及其中所用的方法)可用于制造药物，以用于此述的治疗应用。
大麻素受体拮抗剂可能具有效用的其他疾病、病况及/或机能失调，包括：月经前综合症或晚黄体期综合症；偏头痛；恐慌病症；焦虑；创伤后综合症、社交恐惧症；非痴呆个体之认知能力受损；非健忘型轻微认知能力受损；手术后认知能力下降；与行动行为相关的异常(分裂性行为异常(如焦虑/抑郁症、执行功能之增进、抽搐症、操行异常及/或叛逆反抗症)、成年人格异常(如边缘型人格异常或反社会型人格异常)、与行动行为相关的疾病(如物质滥用、性欲倒错与自残)及冲动控制失调(如阵发性暴怒症、偷窃狂、纵火狂、病态性赌博行为及拔毛发狂))、强迫症、慢性疲劳综合症、男性性功能障碍(如过早射精)、妇性性功能障碍、睡眠障碍(如睡眠窒息症)、孤独症、缄默症、神经变性运动障碍、脊髓损伤、中枢神经系统伤害(如创伤)、中风、神经变性疾病或毒性或传染性中枢神经系统疾病(如脑炎或脑脊膜炎)、心血管疾病(如血栓形成)及糖尿病。
本发明的化合物能以介于每日约0.7毫克至约7000毫克范围之剂量水平投药至患者。就体重约70公斤的一正常成年人而言，典型的充分剂量是介于每公斤体重约0.01毫克至约100毫克之范围。然而，依所治疗个体的年龄与体重、所规划的投药途径、所投药的特定化合物等而定，该一般剂量范围可能需要一些变动。用于一特定病患的剂量范围与最佳剂量之判定，是位于获益于本公开内容的本领域普通技术人员之能力范围之内。亦察知本发明的化合物可用于持续释出型、控制释出型与延迟释出型配方中，该等形式亦为本领域普通技术人员所熟知的。
本发明的化合物亦可与用于治疗此述的疾病、病况及/或机能失调之其他药剂并用。因此，亦提供组合投予本发明的化合物与其他药剂之治疗方法。可与本发明的化合物组合使用之其他药剂，包括减肥药剂诸如载脂蛋白-B/血清素/微粒体三酸甘油酯转移蛋白(阿朴-B/MTP)抑制剂、11β羟基类固醇去氢酶-1(11β-HSD第1型)抑制剂、肽YY3-36或其类似物、MCR-4激动剂、缩胆囊肽-A(CCK-A)激动剂、单胺再摄取抑制剂(诸如西布曲明(sibutramine))、类交感神经药剂、β3肾上腺素能受体激动剂、多巴胺受体激动剂(诸如溴麦角环肽)、促黑色素细胞激素受体类似物、5-HT2c激动剂、黑色素浓缩激素拮抗剂、瘦素(OB蛋白质)、瘦素类似物、瘦素受体激动剂、甘丙胺素(galanin)拮抗剂、脂肪酶抑制剂(诸如四氢脂抑素亦即奥利司他(orlistat))、降低食欲剂(诸如蛙皮素(bombesin)激动剂)、神经肽-Y受体拮抗剂(如NPY Y5受体拮抗剂诸如下列中所述的螺化合物：第6,566,367号、第6,649,624号、第6,638,942号、第6,605,720号、第6,495,559号、第6,462,053号、第6,388,077号、第6,335,345号、第6,326,375号美国专利；第2002/0151456号与第2003/036652号美国出版物；及第WO 03/010175号、第WO 03/082190号与第WO 02/048152号PCT出版物)、类甲状腺药剂、去氢表雄甾酮或其类似物、糖皮质素受体激动剂或拮抗剂、苯基二氢喹唑啉受体拮抗剂、胰高血糖素型肽-1受体激动剂、纤毛状神经营养性因子(诸如得自美国纽约州泰瑞镇(Taryytown)的Regeneron制药公司与美国俄亥俄州辛辛那坦实验(Procter & Gamble)公司取得的AxokineTM)、人类刺豚鼠相关蛋白质(AGRP)、格瑞林(ghrelin)受体拮抗剂、组织胺3受体拮抗剂或反向激动剂及神经调节素(neuromedin)U受体激动剂等。其他的减肥药剂，包括前述所提及的药剂，是本领域普通技术人员所熟知或鉴于本公开内容是显而易见的。
特佳的减肥药剂是选自下列群中：奥利司他(orlistat)、西布曲明、溴麦角环肽、麻黄碱、瘦素、假麻黄碱、PYY3-36或其类似物及2-氧代-N-(5-苯基吡嗪基)螺-[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲酰胺。本发明的化合物与组合疗法，优选是与运动及合理饮食合并施用。
用于本发明的组合，药学组合物及方法中的代表性减肥药剂，可使用本领域普通技术人员所知的方法制备之，例如可如第4,929,629号美国专利所述者制备西布曲明(sibutramine)；可如第3,752,814号与第3,752,888号美国专利所述者制备溴麦角环肽；可如第5,274,143号、第5,420,305号、第5,540,917号及第5,643,874号美国专利所述者制备奥利司他；可如第2002/0141985号美国公开案与WO 03/027637所述者制备PYY3-36(包括类似物)；可如第2002/0151456号美国公开案所述者制备NPY Y5受体拮抗剂2-氧代-N-(5-苯基吡嗪基)螺-[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酰胺。其他适用的NPYY5受体拮抗剂包括第03/082190号PCT公开案所述者，诸如：3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)螺-[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；3-氧代-N-(7-三氟甲基吡啶并[3，2-b]吡啶-2-基)螺-[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺-[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；反式-3’-氧代-N-(5-苯基-2-嘧啶基)螺[环己烷-1，1’(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺；反式-3’-氧代-N-[1-(3-喹啉基)-4-咪唑基]螺[环己烷-1，1’(3’H)异苯并呋喃]-4-甲酰胺；反式-3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)螺[4-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺；反式-N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺；反式-N-[5-(2-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺；反式-N-[1-(3，5-二氟苯基)-4-咪唑基]-3-氧代螺[7-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺；反式-3-氧代-N-(1-苯基-4-吡唑基)螺[4-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺；反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺；反式-3-氧代-N-(1-苯基-3-吡唑基)螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺；反式-3-氧代-N-(2-苯基-1，2，3-三唑-4-基)螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺；及其药学上可接受的盐类与酯类。上所引述的所有美国专利与公开案，在此并入本案以为参考资料。
可与本发明的化合物组合投药之其他适宜药剂，包括设计用于治疗烟草滥用问题之药剂(如尼古丁受体部分激动剂、盐酸丁氨苯丙酮(亦以商标名ZybanTM称之)及尼古丁替代疗法)；用于勃起功能障碍之药剂(如多巴胺能药诸如阿朴吗啡)；ADD/ADHD药剂(如RitalinTM、StratteraTM、ConcertaTM与AdderallTM)；及用于治疗酗酒问题之药剂，诸如类阿片拮抗剂(如环丙甲羟二氢吗啡酮(亦以商标名ReViaTM称之)及奈尔米菲恩(nalmefene))、双硫仑(亦以商标名AntabuseTM称之)及爱均普罗塞(acamprosate)(亦以商标名CapmpralTM称之)。此外，用于减少酒精戒断综合症之药剂亦可同时投药，诸如苯并二氮杂、β-阻断剂、可乐定(clonidine)、氨甲酰氮、普加巴林(pregabalin)及加巴潘汀(gabapentin)(NeurontinTM)。治疗酗酒问题之疗法，优选与行为疗法组合施予，所包括的组成部分诸如激励疗法、认知行为疗法及转介至自助团体包括戒酒协会(AA)。
其他可能适用的药剂包括抗高血压剂；消炎剂(如COX-2抑制剂)；抗抑郁剂(如盐酸氟苯氧丙胺(ProzacTM))；增进认知能力的药剂(如盐酸多奈哌齐(donepezil)(AirceptTM)与其他乙酰胆碱酯酶抑制剂)；神经保护剂(如二甲金刚胺)；抗精神病药物(如济普拉西酮(ziprasidone)(GeodonTM)、利培酮(risperidone)(RisperdalTM)及奥氮平(olanzapine)(ZyprexaTM))；胰岛素与胰岛素类似物(如LysPro胰岛素)；GLP-1(7-37)(促胰岛素)与GLP-1(7-36)-NH2；磺酰基脲及其类似物：氯磺丙脲、优降糖、甲苯磺丁脲、甲磺氮脲、醋磺己脲、Glypizide、格列美琵瑞(gllmepiride)、瑞培格林耐(repaglinide)、美格替耐(meglitinide)；双胍类：二甲双胍、苯乙双胍、丁双胍；α2-拮抗剂和咪唑啉类：米达格利唑(midaglizole)、伊萨格利垛(isaglidole)、戴瑞格利垛(deriglidole)、伊达唑森(idazoxan)、伊法罗森(efaroxan)、氟帕罗森(fluparoxan)；其他的促胰岛素分泌素：林诺格利瑞(linogliride)、A-4166；格里塔钟(glitazone)类：西格利塔钟(ciglitazone)、Actos(皮欧格利塔钟(pioglitazone))、英格里塔钟(englitazone)、特罗格里塔钟(troglitazone)、达格利塔钟(darglitazone)、Avandia(BRL49653)；脂肪酸氧化抑制剂：克罗莫瑟(clomoxir)、伊托莫瑟(etomoxir)；α-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡博斯(acarbose)、米格里妥尔(miglitol)、爱米格利泰(emiglitate)、沃格利博斯(voglliose)、MDL-25，637、肯米格利博斯(camiglibose)、MDL-73，945；β-激动剂：BRL 35135、BRL37344、RO 16-8714、ICI D7114、CL 316，243；磷酸二酯酶抑制剂：L-386，398；降脂剂：苯氟瑞斯(benfluorex)、氟苯丙胺；钒酸盐与钒络合物(如Naglivan)及过氧钒络合物；糊精拮抗剂；胰高血糖素拮抗剂；糖原异生作用抑制剂；生长激素抑制素类似物；抗脂肪分解剂：烟酸、爱希皮莫斯(acipimox)、WAG 994、普拉林替(pramlintide)(SymlinTM)、AC 2993、奈特格林耐(nateglinide)、醛糖还原酶抑制剂(如卓普瑞史泰(zopolrestat))、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨糖醇去氢酶抑制剂、钠-氢交换剂第1型(NHE-1)抑制剂及/或胆固醇生物合成作用抑制剂或胆固醇生物吸收作用抑制剂，特别是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，或一种HMG-CoA合成抑制剂，或一种HMG-CoA还原酶或合成酶基因表达抑制剂；一种CETP抑制剂、一种胆酸多价螯合剂、一种纤维酸盐、一种ACAT抑制剂、一种三十碳六烯合成酶抑制剂、一种抗氧化剂及烟酸。本发明的化合物也可与一种天然存在其作用是降低血浆胆固醇水平的化合物组合投药。该等天然存在的化合物一般称作健康食品，例如包括大蒜萃取物、丽杯角属(Hoodia)植物萃取物及烟酸。
附加药剂之剂量一般依数项因子而定，包括所治疗个体的健康状况、所欲的治疗程度、如有的话同时进行的疗法之性质与类型及治疗频率与所欲效应的性质。一般而言，附加药剂之剂量范围是介于每日每公斤个体体重约0.001毫克至约100毫克之范围，优选每日每公斤个体体重约0.1毫克至约10毫克。然而，依所治疗个体的年龄体重、所规划的投药途径、所投药的特定减肥药等而定，该一般剂量范围可能需要一些变动。用于一特定病患的剂量范围与最佳剂量之判定，也是位于获益于本公开内容的本领域普通技术人员之能力范围之内。
依据本发明的方法，对于需要该项治疗的一个体投予本发明的一化合物，或投予本发明的一化合物与至少一种附加药剂的组合，优选为一药学组合物的形式。就本发明的组合方面而言，本发明的化合物与至少一种其他药剂(如减肥药剂、尼古丁受体部分激动剂、多巴胺能药或类阿片拮抗剂)可分开投药，或以同时包含二者的药学组合物投药。一般而言，优选为口服投药。然而，若所治疗的个体无法吞咽，或在口服投药受阻或非所欲之其他情况下，则可能适宜进行胃肠外或透皮投药。依据本发明的方法，当本发明的一化合与至少一种其他药剂之一组合是一起投药时，该投药作用可在时间上依序或同时进行，而一般以同时进行为优选。就依序进行的投药作用而言，本发明的化合物与该附加药剂能以任一顺序投药。一般而言，该投药作用优选为口服投药。该投药作用特别优选为口服及同时进行的投药。当本发明的化合物与该附加药剂是依序投药时，各自的投药可通过相同或不同的方法进行。
依据本发明的方法，本发明的一化合物或本发明的一化合物与至少一种其他药剂的组合(在此称作“组合”)，优选是以药学组合物的形式投药。因此，本发明的化合物或组合能以任一习知的口服、直肠、透皮、胃肠外(例如静脉内、肌内或皮下)脑池内、阴道内、腹膜内、膀胱内、局部(例如粉末、油膏或液滴)、颊或鼻剂型，而分开或一起投药至一病患。
适用于非经肠注射的组合物，一般包括药学上可接受的无菌含水或非水溶液、分散液、悬浮液或乳化液，及用于重组成为无菌的可注射性溶液或分散液之无菌粉末。适宜的含水或非水载剂或稀释剂(包括溶剂与载体)，包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)及其适宜的混合物；植物油(诸如橄榄油)；及可注射性有机酯诸如油酸乙酯。例如可通过使用一涂层诸如卵磷脂，在分散液的情况下，维持所需的颗粒尺寸，及通过使用表面活性剂，而维持适宜的流动性。
这些组成物亦可含有赋形剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂及分散剂。可通过各种的杀细菌剂与杀真菌剂，例如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等，而避免微生物污染该组合物。包括等渗压剂诸如糖类、氯化钠等，可能亦为所欲的。可通过使用能延迟吸收之药剂，诸如单硬脂酸铝与明胶，而延长可注射式药学组合物之吸收。
用于口服投药的固态剂型可包括胶囊、片剂、粉末及颗粒。在该等的固态剂型中，本发明的化合物或组合是与至少一种惰性赋形剂、稀释剂或载剂混合。适宜的赋形剂、稀释剂或载剂包括诸如柠檬酸钠或磷酸二钙之物质，或(a)填料或增量剂(如淀粉、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、硅酸等)；(b)粘合剂(如羧甲基纤维素、褐藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯胶等)；(c)湿润剂(如甘油等)；(d)崩解剂(如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、特定的络合硅酸盐、碳酸钠等)；(e)溶液阻滞剂(如石蜡等)；(f)加速吸收剂(如季铵化合物等)；(g)润湿剂(如乙酰基醇、单硬脂酸甘油酯等)；(h)吸附剂(如高岭土、膨润土等)；及/或i)润滑剂(如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、月桂基硫酸钠等)。在胶囊与片剂的情况下，该剂型亦可包括缓冲剂。类似类型的固态组合物亦可作为软式与硬式填充明胶胶囊中的填料，其使用乳糖以及高分子量聚乙二醇等作为赋形剂。
能以涂层或壳层制备诸如片剂、糖锭剂、胶囊与颗粒之固态剂型，诸如药学制备领域中所熟知的肠溶膜或其他涂层。它们还可含有遮光剂，及可为延迟方式释出本发明的化合物及/或附加药剂之该种组合物。可使用之嵌入式组合物的实例，包括聚合性物质与蜡。若适宜，该药物亦也为与上所提及的一或多种赋形剂之微包胶形式。
用于口服投药的液态剂型包括药学上可接受的乳化液、溶液、悬浮液、糖浆液与酏剂。除了本发明的化合物或组合之外，该液态剂型可含有本领域中常用的惰性稀释剂，诸如水或其他溶剂；增溶剂及乳化剂诸如乙醇、异丙基醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油类(如棉籽油、落花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油等)；甘油；四氢糠基醇；聚乙二醇与脱水山梨糖醇的脂肪酸酯；或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂之外，该组合物也可包括赋形剂，诸如润湿剂、乳化剂与悬浮剂、增甜剂、调味剂与香料剂。
就悬浮液而言，除了本发明的化合物或组合之外，可进一步含有载剂诸如悬浮剂，如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醣醇与脱水山梨醣醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂及黄耆胶，或这些物质的混合物等。
用于直肠或阴道投药之组合物优选包括栓剂，可通过将本发明的化合物或组合与适宜的非刺激性赋形剂或载剂混合而制备之，赋形剂或载剂诸如可可豆脂、聚乙二醇或栓剂蜡，其在一般室温为固态而在体温为液态，及因此可在直肠或阴道中熔化而释出活性化合物。
本发明化合物和本发明化合物与减肥药的组合用于局部投药之剂型，可包括油膏、粉末、喷剂及吸入剂。该药物可在无菌条件下与药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂以及所需要的任一防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用配方、眼用油膏、粉末与溶液，亦意欲涵盖于本发明的范围内。
下列段落是说明用于人类以外的动物之例示性配方、剂量等。能以口服或非口服方式(如通过注射)，进行本发明化合物或本发明化合物与减肥药的组合的给药。
投予本发明的化合物或本发明的化合物与减肥药之组合的数量，借此达到有效剂量。一般而言，以口服方式投药至动物之每日剂量，是介于约0.01与约1000毫克/公斤体重之间，优选介于约0.01与约300毫克/公斤体重之间。
习知地，本发明的化合物(或组合)可置入饮水中，借此随同每日的饮水供应而摄入治疗剂量的该化合物。该化合物可直接计量置入饮水中，优选以液态水溶性浓缩物(诸如水溶性盐的水溶液)之形式。
习知地，本发明的化合物(或组合)亦可直接添加至饲料中，或以动物饲料增补剂的形式添加，及亦称预掺合物或浓缩物。通常使用该化合物于一赋形剂、稀释剂或载剂中之预掺合物或浓缩物，以将该药剂纳入饲料中。依所需要，适宜的载剂为液态或固态，诸如水；各种的粉状物诸如芷蓿粉、黄豆粉、棉籽油渣、亚麻子油渣、玉米穗轴粉与玉米粉、糖蜜、尿素、骨粉及矿物质混合物诸如家禽饲料中所常用者。个别的动物饲料本身是特别有效的载体，亦即一小部分的该饲料。该载体促进该化合物在该预掺合物与其一起掺合的最终饲料中之均匀分布。该化合物优选完全地掺入该预掺合物中，然后掺入该饲料中。就此而言，该化合物可分散或溶于一种适宜的油状载剂诸如黄豆油、玉米油、棉籽油等中；或分散或溶于一种挥发性有机溶剂中，然后与该载体掺合。将了解该化合物于该浓缩物中之比例可具有广泛的差异，因为可通过掺合适宜比例的预掺合物与饲料，调整该最终饲料中的化合物量，而获得所欲的化合物水平。
饲料制造厂商可将强效浓缩物与蛋白质类载体诸如黄豆油渣及上述的其他粉状物拌合，而制造出适用于直接喂养动物之浓缩增补剂。在该等情况下，动物可以食用一般的饮食。二者择一地，可直接在饲料中添加该等浓缩增补剂，以制造出营养均衡的最终饲料，其中含有治疗有效水平之本发明的化合物。该混合物通过标准程序诸如双壳拌合器彻底地拌合，确保均质性。
若增补剂是作为该饲料的敷面料，则对确保该化合物在所敷面饲料的表面之均一分布亦为有益的。
通常将本发明的一化合物与足量的动物饲料混合，以在食料或水中提供约10-3至约500ppm的化合物，而制备可有效增加瘦肉覆盖率及用于增进瘦肉相对于肥肉比例之饮水与饲料。
用于猪、牛、绵羊与山羊之优选的加药饲料，一般在每吨饲料中含有约1至400克之本发明的化合物(或组合)，用于该等动物的最佳量通常为每吨饲料约50至300克。优选的家禽与居家宠物饲料，通常在每吨饲料中含有约1至约400克，优选约10至约400克之本发明的化合物(或组合)。
就动物的非经肠投药而言，可将本发明的化合物(或组合)制备成一糊状物或一丸状物的形式及以一植入物形式投药，通常在寻求增加瘦肉覆盖率及增进瘦肉相对于肥肉比例之动物的头或耳部皮肤下植入。
一般而言，非经肠投药涉及注入足量的本发明的化合物(或组合)，以提供该动物约0.01至约20毫克药物/公斤体重/日。用于家禽、猪、牛、绵羊、山羊与居家宠物之优选剂量，是介于约0.05至约10毫克药物/公斤体重/日之范围。
可通过将药物分散于一种药学上可接受的油诸如花生油、芝麻油、玉米油等中，而制备糊状配方。
可通过将本发明的一化合物或组合与一种稀释剂诸如碳蜡、棕榈蜡等混合，而制备含有一有效量的本发明的一化合物、药学组合物或组合之丸剂；亦可添加一种润滑剂诸如硬脂酸镁或硬脂酸钙，以增进制丸制程。
当然应了解可对于一动物投予一个以上的丸剂，以达到将增加瘦肉覆盖率及增进瘦肉相对于肥肉比例之所欲的剂量水平。再者，在动物治疗期间亦可定期地进行植入，以维持动物体内的适宜药物水平。
本发明具有数项有利的兽医学特性。对于希望增加宠物动物的精瘦程度及/或去除过多肥肉之宠物饲主与兽医而言，本发明提供可达成该目标之方式。就家禽、牛与猪的饲主而言，使用本发明可使得所产生的动物较为精瘦，而可自肉产业界获得较高的售价。
通过下列实施例说明本发明的实施方案。然而，应了解本发明的实施方案不受限于该等实施例中的特定细节，因为鉴于本发明的公开内容，具其他变化对本领域普通技术人员是已知和显而易见的。
实施例
除非另外说明之，否则起始物质是自商业来源取得，诸如Aldrich化学公司(美国威斯康辛州密尔瓦基)、Lancaster合成公司(美国威新罕布夏州温德瀚(Windham))、Acros有机公司(美国纽泽西州费尔榕(Fairlawn))、Maybridge化学公司(英国康华(Cornwall))、Tyger Scientifics公司(美国纽泽西州普林斯顿)及AstraZeneca药学公司(英国伦敦)。
下列缩写具有对应的含义：
LiN(TMS)2：六甲基二甲硅氮化锂
PS-DIEA：与聚苯乙烯结合的二异丙基乙基胺
AIBN：2，2’-偶氮二异丁腈
HOAt：1-羟基-7-氮杂苯并三唑
EDC：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐
通用的实验程序
在室温中及分别在400与500MHz 1H，在Varian UtilityTM 400或500(获自Varian Inc.，Palo Alto，CA)上记录NMR光谱。化学位移(δ)是以相对于作为内部参考之残余溶剂之ppm示之。尖峰形状显示如下：s：单峰；d：双峰；t：三峰；q，四峰；m：多峰；br s：宽广的单峰；v br s：非常宽广的单峰；br m：宽广的多峰；2s：二个单峰。在一些情况下，仅显示代表性1H NMR尖峰。
通过使用正与负的大气压化学离子化(APcI)扫描模式之直流分析，记录质量光谱。使用配备有吉尔森(Gilson)215液体处理系统之华特斯(Waters)公司的ApcI/MS模式ZMD质量光谱仪，进行该实验。
亦可通过色谱式分离作用之RP-HPLC梯度方法，而获致质量光谱分析。通过正与负的电喷雾离子化(ESI)扫描模式，记录所确认的分子量。使用配备有吉尔森(Gilson)215液体处理系统之华特斯(Waters)/微质量(Micromass)公司的ESI/MS模式ZMD或LCZ质量光谱仪以及HP 1100 DAD，进行该实验。
当述及含氯或含溴离子的强度时，观察到所预期的强度比值(就含35氯/37氯离子而言约为3∶1而就含79溴/81溴离子而言约为1∶1)，及仅显示具较低质量的离子。报导所有实例的MS尖峰。
旋光度可在所示的温度使用钠D线(λ＝589nm)，在PerkinElmerTM241旋光测定仪(可自美国麻州威勒斯里(Wellesley)的PerkimElmer公司取得)上测量，及是以[α]D 温度、浓度(c＝克/100毫升)及溶剂的形式报导之。
管柱色谱分析是在低的氮气压力下，在玻璃管柱或BiotageTM管柱(美国康乃迪克州薛尔顿(Shelton)的ISC公司)中，以BakerTM硅胶(40μm；J.T.Baker，Phillipsburg，NJ)或BakerTM硅胶50(EMSciencesTM；美国纽泽西州吉柏斯镇(Gibbstown))进行。使用ChromatotronTM(Harrison Research公司)进行径向色谱分析。
关键中间产物的制备
中间产物1-(2-氯-苯基)-5-羟基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(I-1a)的制备
Figure A20048001068200481
在2-氯苯基肼盐酸盐(22.4克)与碳酸钾(34.5克)于乙醇(250毫升)中之经搅拌的溶液中，添加乙炔二羧酸二乙酯(20毫升)，所得混合物于回流状态加热18小时。将反应混合物冷却，依序添加6N盐酸(75毫升)与水(500毫升)。以乙酸乙酯萃取该反应混合物，以水、盐水清洗有机层，加以干燥(硫酸钠)及于真空中浓缩。所产生的胶与异丙基醚(250毫升)一起搅拌，在过滤及于真空中干燥之后，制得黄褐色固体形式的标题化合物(I-1a)(23克)。
中间产物5-溴-1-(2-氯-苯基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(I-1b) 的制备
Figure A20048001068200482
在1-(2-氯-苯基)-5-羟基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯I-1a(18.2克)与三溴氧化磷(39克)于1，2-二氯乙烷(200毫升)中之经搅拌的溶液中，以15分钟的时间添加二甲基甲酰胺(10.5毫升)。所得混合物于回流状态加热3小时，加以冷却，然后添加另一份的三溴氧化磷(98克)，及继续进行回流20小时。将黑色的反应混合物冷却，倒在冰上(150克)，及搅拌30分钟。以二氯甲烷萃取该反应混合物(二次)，以硫酸镁干燥混合后的有机层，及于真空中浓缩而得一深色油。将该油通过一个200克的硅胶塞，以30％己烷：二氯甲烷洗脱，而得8.3克黄色固体形式的标题化合物(I-1b)。
中间产物5-溴-1-(2-氯-苯基)-4-(异丙基氨基-甲基)-1H-吡唑-3-羧 酸乙酯(I-1c)的制备
Figure A20048001068200491
在5-溴-1-(2-氯-苯基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2克)、异丙基胺(0.95毫升)与乙酸(0.4毫升)于1，2-二氯乙烷(16毫升)中的经搅拌的溶液中，添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.8克)，将所得的稠浆搅拌18小时。以乙酸乙酯稀释该反应，以饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水清洗，加以干燥(硫酸钠)及于真空中浓缩，而得2.5克金黄色油形式的标题化合物(I-1c)。
中间产物3-溴-2-(2-氯-苯基)-5-异丙基-4，5-二氢-2H-吡咯并 [3，4-c]吡唑-6-酮(I-1d)的制备
将5-溴-1-(2-氯-苯基)-4-(异丙基氨基-甲基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.2克)与1N氢氧化钠(33毫升)于乙醇(55毫升)中之一溶液，于50℃加热2小时。将反应冷却，以浓盐酸酸化至pH值约为2，及于真空中浓缩成为一固体物。以乙醇(50毫升)将该固体物稠浆化，加以过滤，滤液于真空中浓缩，而得2.1克的白色固体物。
在上述固体物(2.0克)、三乙基胺(3毫升)于二氯甲烷(22毫升)中之经搅拌的一溶液中，添加1-丙烷磷酸环酐(5毫升之位于乙酸乙酯中的50％溶液)，将所得的溶液搅拌20小时。以乙酸乙酯稀释该反应，以1N盐酸、饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水清洗，加以干燥(硫酸钠)而得2.0克黄褐色固体形式的标题化合物(I-1d)。
中间产物5-(4-氯-苯基)-1-(2-氯-苯基)-4-[2-(2-三甲基硅烷基-乙 氧基)-乙烯基]-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(I-3a)的制备
Figure A20048001068200501
将氢化钠(45毫克之位于油中的60％分散液)于二甲基亚砜(2毫升)中之一稠浆，于75℃搅拌45分钟，冷却至室温，然后一次添加(2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基)三苯基鏻氯化物(480毫克)，以产生一红色溶液。在10分钟之后，逐滴添加5-(4-氯-苯基)-1-(2-氯-苯基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(218毫克)于二甲基亚砜(1毫升)中之一溶液，将所得的溶液搅拌1小时。添加饱和的氯化铵水溶液，将反应混合物分配于二乙基醚与水之间。将有机层干燥(硫酸钠)，及于真空中浓缩而得一紫色油。进行硅胶色谱分析(30％乙酸乙酯/己烷)，而得210毫克金黄色油形式的标题化合物(I-3a)。
中间产物5-(4-氯-苯基)-1-(2-氯-苯基)-4-(2-氧代-乙基)-1H-吡唑 -3-羧酸乙酯(I-3b)的制备
Figure A20048001068200511
将5-(4-氯-苯基)-1-(2-氯苯基)-4-[2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-乙烯基]-1H-吡唑-3-羧酸乙酯I-3a(210毫克)于95∶5的乙腈∶浓氢氟酸(3毫升)中之一溶液搅拌2小时。将反应分配于饱和的碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯之间。以盐水清洗有机层，加以干燥(硫酸钠)及于真空中浓缩，而得标题化合物(I-3b)，其直接用于下一反应。
中间产物1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙 酯(I-4a)的制备
Figure A20048001068200512
将4-氯苯丙酮(16.9克，100毫摩尔)于二乙基醚(20毫升)中之溶液，添加至LiN(TMS)2(于THF中之1M溶液，100毫升，100毫摩尔)于二乙基醚(400毫升)中之-78℃溶液中。该反应混合物于-78℃搅拌0.75小时，然后逐滴添加草酸二乙基酯(15毫升，110毫摩尔)。该反应混合物缓慢地回温至室温，并搅拌17小时。在真空中除去二乙基醚，残余物以二乙基醚加以稀释。在溶液中沉淀出淡黄色固体物，及通过过滤作用加以收集(9.9克，36％)。该固体物未经进一步纯化即加以使用，将其溶于异丙醇(200毫升)中，及添加2-氯苯基肼(5.9克，36.1毫摩尔)与浓硫酸(0.4毫升)。反应混合物在回流状态下加热17小时。在冷却至室温之后，添加碳酸氢钠(1克)。反应混合物于真空中浓缩。以乙酸乙酯稀释残余物，该溶液以饱和的碳酸氢钠水溶液与饱和的氯化钠水溶液清洗，加以干燥、过滤及于真空中浓缩。以环己烷研制该残余物，而得灰白色固体形式的I-4a(9.5克，25％)：+APCI MS(M+A)375.0。
中间产物4-溴甲基-1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸 乙酯(I-4b)的制备
Figure A20048001068200521
将1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯I-4a(2.8克，7.46毫摩尔)、N-溴化琥珀酰亚胺(1.6克，8.95毫摩尔)、AIBN(245毫克，1.49毫摩尔)于四氯化碳(60毫升)中之一混合物，在回流状态下加热17小时。将反应冷却至室温，过滤除去任一固体物，及于真空中浓缩。经由使用10％乙酸乙酯/己烷至20％乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度之硅胶色谱分析(闪式40)，纯化该粗制残余物，而得非晶形固体形式的所欲产物(I-4b)(2.2克，64％)：+APCI MS(M+1)455.0。
中间产物1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-(异丙基氨基-甲基)-1H- 吡唑-3-羧酸乙酯(I-4c)之制备
Figure A20048001068200531
将4-溴甲基-1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯I-4b(200毫克，0.44毫摩尔)、异丙基胺(26毫克，0.44毫摩尔)、碳酸钾(182毫克，1.32毫摩尔)于CH3CN(5毫升)中之一混合物，于室温中搅拌17小时。将反应混合物过滤，以除去不溶性物质，及于真空中浓缩。以乙酸乙酯稀释该残余物，以水、饱和的氯化钠水溶液清洗有机溶液，加以干燥及于真空中浓缩。在使用20％乙酸乙酯/己烷至75％乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度之硅胶色谱分析上，纯化该粗制残余物，而得非晶形固体形式的产物(I-4c)(40毫克，21％)：+APCI MS(M+1)432.2。
中间产物1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-(异丙基氨基-甲基)-1H- 吡唑-3-羧酸(I-4d)之制备
Figure A20048001068200532
1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-(异丙基氨基-甲基)-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯I-4c(32毫克，0.074毫摩尔)于1M氢氧化钾/乙醇的1∶4溶液(10毫升)中之一溶液，于50℃搅拌6小时及于37℃搅拌72小时。以浓盐酸处理该反应混合物，直至溶液的pH值约为1为止，然后于真空中浓缩。以乙醇稀释该残余物，及加以过滤。滤液于真空中浓缩，而得白色固体形式的I-4d(40毫克，100％)：+APCI MS(M+1)404.1。
中间产物2-氯-N-(4-氯-苯基)-苯甲脒(I-5a)之制备
在氮气环境下及0℃，在4-氯-苯基胺(18.2克，143毫摩尔)于甲苯(550毫升)中之一溶液中，逐滴添加三甲基铝(于己烷中之2M溶液，100毫升，200毫摩尔)。将反应混合物加温至室温，及搅拌3.5小时。添加2-氯苄腈(23.6克，171毫摩尔)于甲苯(140毫升)中之一溶液，反应混合物于80℃加热17小时，在该期间其变成均质。然后将反应混合物冷却至室温，及倒在位于三氯甲烷/甲醇(2∶1)的硅胶稠浆上。过滤之后，以二氯甲烷/甲醇(2∶1)的混合物清洗滤饼。将合并的滤液真空浓缩，以己烷/乙醚(2∶1)研制固态的黄色残余物。产物I-5a(25.1克，66％)未经进一步纯化，即用于下一反应中。
中间产物1-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-4-羟基-4，5-二氢-1H-咪唑 -4-羧酸乙酯(I-5b)之制备
Figure A20048001068200542
2-氯-N-(4-氯-苯基)-苯甲脒(I-5a)(25.1克，95毫摩尔)与碳酸氢钠(84克，189毫摩尔)于2-丙醇(473毫升)中之一混合物，以3-溴-2-氧代-丙酸乙基酯处理(14.3毫升，22克，113毫摩尔)。反应混合物于80℃加热17小时。在冷却至室温之后，在真空中除去溶剂。以二氯甲烷稀释残余物，以水清洗有机溶液，以硫酸镁干燥及于真空中浓缩，而得暗红色残余物形式的产物1-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-4-羟基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯I-5b(36克)。
1-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(I-5c)之制备
Figure A20048001068200551
将自前一步骤所制得的粗制1-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-4-羟基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙基酯(I-5b，36克，94.7毫摩尔)与对-甲苯磺酸单水合物(4.5克，24毫摩尔)于甲苯(630毫升)中之一混合物，于回流状态加热17小时。将反应混合物冷却至室温，及于真空中浓缩。将粗制残余物溶于二氯甲烷中，以水、饱和的碳酸氢钠水溶液及饱和的氯化钠水溶液清洗有机溶液，以硫酸镁干燥及于真空中浓缩。通过塞式过滤通过使用2％乙酸乙酯/二氯甲烷至10％乙酸乙酯/二氯甲烷的梯度之硅胶，而纯化粗制残余物。将含有产物的分液浓缩，及以1∶3的乙酸乙酯/己烷(200毫升)稀释该油状残余物。1小时之后，自溶液中沉淀出一固体物，通过过滤作用收集，而得1-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙基酯I-5c(18.63克，69.7％)。
5-溴-1-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸基酯(I-5d)之 制备
在室温中，在1-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙基酯(I-5c，3.6克，0.01摩尔)于冰醋酸(50毫升)中之一溶液中，添加溴(3.6毫升，0.07摩尔)。搅拌该反应混合物17小时，倒在冰水上，及以25％氢氧化钠水溶液处理直至橘色溶液转成黄色为止。以二氯甲烷萃取该水溶液(三次)，将混合后的萃取物干燥，及于真空中浓缩而得油形式的所欲化合物I-5d(4.7克)：+APCI MS(M+1)441.1；1H NMR(CD3Cl)δ1.41(3H，t)，4.43(2H，q)，7.08-7.12(2H，m)，7.20-7.40(7H，m)。
中间产物1-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-甲酰基-1H-咪唑-4-羧酸 乙酯(I-5e)之制备
在氮气环境下及-78℃，在5-溴-1-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙基酯(I-5d，4.4克，0.01毫摩尔)于无水THF(100毫升)中之一溶液中，缓慢地添加叔-丁基锂(13毫升之位于戊烷中的1.7M溶液，0.22摩尔)。在-78℃达1小时之后，逐滴添加DMF(7.7毫升，0.1毫摩尔)。反应混合物于-78℃搅拌2.5小时，以饱和的氯化铵水溶液(10毫升)淬灭，让其缓慢地回温至室温，及最后倒入饱和的氯化钠水溶液中。以Et2O萃取水溶液(三次)，将混合后的萃取物干燥(硫酸钠)，及于真空中浓缩。经由使用1∶3乙酸乙酯/己烷至1∶1乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度之闪式色谱分析，纯化该粗制残余物，而得淡黄色非晶形玻璃形式的所欲产物I-5e(2.0克)：+APCI MS(M+1)389.2；1H NMR(CD2Cl2)δ1.41(3H，t)，4.45(2H，q)，7.09-7.14(2H，m)，7.24-7.39(7H，m)，10.50(1H，s)。
使用上述用于合成1-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-甲酰基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(I-5e)之类似程序，制备下列二个中间产物：
2-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯基)-5-甲酰基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(I-5e-2)；
2-(4-氯-苯基)-1-(2-氯-苯基)-5-甲酰基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(I-5e-3)。
中间产物2-(4-氯-苯基)-5-环戊基氨基甲基-1-(2-氟-苯基)-1H-咪 唑-4-羧酸乙酯(I-5f)之制备
将2-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯基)-5-甲酰基-1H-咪唑-4-羧酸乙基酯I-5e-2(1000毫克，2.68毫摩尔)、环戊基胺(251毫克，2.95毫摩尔)、NaBH(OAc)3(796毫克，3.76毫摩尔)于二氯乙烷中之一溶液，于室温中搅拌17小时。该反应于真空中浓缩，及以三氯甲烷稀释残余物。以饱和的碳酸氢钠水溶液及饱和的氯化钠水溶液清洗有机溶液，加以干燥及于真空中浓缩。在使用30％乙酸乙酯/己烷至80％乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度之二氧化硅胶(闪式40s)上，纯化粗制残余物，而得黄色油形式的所欲产物I-5f(680毫克，57％)：+APCI MS(M+1)442.2。
中间产物2-(4-氯-苯基)-1-(2-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙烯基)-1H- 咪唑-4-羧酸乙酯(I-5g)之制备
Figure A20048001068200581
在0℃，在(甲氧基甲基)三苯基鏻氯化物(533毫克，1.55毫摩尔)于THF(10毫升)中之一溶液中，添加六甲基二甲硅氮化锂(lithiumhexamethyldisilazide)(1.55毫升，1M溶液，1.55毫摩尔)。搅拌该反应混合物0.5小时，及冷却至-78℃。经由插管缓慢地添加2-(4-氯-苯基)-1-(2-氯-苯基)-5-甲酰基-1H-咪唑-4-羧酸乙基酯I-5e(408毫克，1.05毫摩尔)于THF(5毫升)中之溶液。反应混合物于-78℃搅拌5分钟，然后让其回温至室温及搅拌3小时。以水将反应混合物淬灭，及以乙酸乙酯稀释。将有机溶液分离，以乙酸乙酯萃取水层一次。混合后的乙酸乙酯萃取物以饱和的氯化钠水溶液清洗，加以干燥及于真空中浓缩。在使用1∶1乙酸乙酯/己烷的4毫米色谱板上，纯化该粗制残余物，而得二种异构化合物形式的产物I-5g(148毫克与34％，及157毫克与36％)：+APCI MS(M+1)417.2。
中间产物2-(4-氯-苯基)-1-(2-氯-苯基)-5-(2-氧代-乙基)-1H-咪唑 -4-羧酸乙酯(I-5h)之制备
Figure A20048001068200591
2-(4-氯-苯基)-1-(2-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙烯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙基酯I-5g(275毫克，0.659毫摩尔)与硫酸(200微升)于5∶1的THF/水(18毫升)中之一溶液，于70℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温，及以1M碳酸钾处理，直至反应混合物的pH值约为6为止。以二氯甲烷萃取水溶液，混合后的有机萃取物以饱和的氯化钠水溶液清洗，加以干燥及于真空中浓缩，而得起始物质与产物(I-5h)的混合物：+APCI MS(M+1)403.3。
中间产物2-(4-氯-苯基)-1-(2-氯-苯基)-5-(2-环戊基氨基-乙 基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(I-5i)之制备
在室温中，在2-(4-氯-苯基)-1-(2-氯-苯基)-5-(2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-羧酸乙基酯I-5h(34毫克，0.084毫摩尔)、环戊基胺(12微升，0.118毫摩尔)与乙酸(5微升，0.09毫摩尔)于1，2-二氯乙烷(2毫升)中之一溶液中，添加三乙酰氧基硼氢化钠(32毫克，0.152毫摩尔)。反应混合物以1N氢氧化钠淬灭，及以二氯甲烷萃取(三次)。混合后的二氯甲烷萃取物以饱和的氯化钠水溶液清洗，加以干燥及于真空中浓缩。在使用100％乙酸乙酯的1毫米色谱板上，纯化该粗制残余物，而得无色油形式的I-5i(22毫克)：+APCI MS(M+1)472.2。
中间产物2-(4-氯-苯基)-1-(2-氯-苯基)-5-(2-环戊基氨基-乙 基)-1H-咪唑-4-羧酸(I-5j)之制备
在2-(4-氯-苯基)-1-(2-氯-苯基)-5-(2-环戊基氨基-乙基)-1H-咪唑-4-羧酸乙基酯I-5i(22毫克，0.46毫摩尔)于无水乙醇(2毫升)中之一溶液中，添加1N氢氧化钾(500微升)。将反应混合物加热至85℃达4小时，然后浓缩成为原有体积的四分之一。使用10％盐酸，将溶液的pH值调整至约3.5。将含水的乙醇溶液浓缩至干，而得固体形式的I-5j(20毫克)：+APCI MS(M+1)444.4。
中间产物2-(4-氯-苯基)-5-环戊基氨基甲基-1-(2-氟-苯基)-1H-咪 唑-4-羧酸(I-5k)之制备
Figure A20048001068200602
在2-(4-氯-苯基)-5-环戊基氨基甲基-1-(2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙基酯I-5f(1.2克，2.68毫摩尔)于1∶2的1M氢氧化钾/THF中之一溶液，于55℃搅拌17小时。该反应混合物于真空中浓缩，及以浓盐酸酸化至pH值约为1。残余物于乙醇中稠浆化，及过滤除去氯化钾。滤液于真空中浓缩，而得灰白色固体形式的I-5k(1.26克，97％)：+APCI MS(M+1)414.0。
实施例1说明其中A为氮、B为碳及X为一键的本发明化合物之制备。
实施例1
2-(2-氯-苯基)-5-异丙基-3-(3，4，5-三氟-苯基)-4，5-二氢-2H-吡咯 并[3，4-c]吡唑-6-酮(1A-1)之制备
于一密封管形瓶中之3-溴-2-(2-氯-苯基)-5-异丙基-4，5-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮I-1d(100毫克)、氟化铯(85毫克)、3，4，5-三氟苯基硼酸(74毫克)与四(三苯基膦)钯(0)(32毫克)于1，2-二甲氧基乙烷(1毫升)中之经氮气冲洗的溶液，在80℃搅拌6小时。将反应冷却，及分配于乙酸乙酯/水之间，将有机层干燥(硫酸钠)，及于真空中浓缩而得一油。进行逆相HPLC(梯度为40％至100％乙腈：0.01％氢氧化铵水溶液)，而得19毫克之灰白色泡沫体形式的标题化合物(1A-1)。于CDCl3中之1H NMR(ppm)：δ7.6-7.4(m，4H)，6.78-6.65(m，2H)，4.76-4.64(m，1H)，4.40(br s，2H)，1.36(d，6H)；ms(LCMS)m/z＝406.3(M+1)+。
使用上述用于合成化合物1A-1之类似程序，使用适宜的起始物质，制备下列第1表中所示的化合物；该等起始物质能以商品取得，或使用本领域技术人员所熟知的制备作用制备，或以类似于上述用于其它中间产物的途径之方式制备之。
                                               第1表
实施例编号 R0 R1 R4   LCMSm/z(M+1)+
  1A-2   2-氯苯基   2-氯苯基   -CH(CH3)2   386.3
  1A-3   2-氯苯基   4-(甲氧基-甲基)苯基   -CH(CH3)2   396.4
  1A-4   2-氯苯基   2-氟苯基   -CH(CH3)2   370.3
  1A-5   2-氯苯基   2-甲氧基-吡啶-5-基   -CH(CH3)2   383.4
  1A-6   2-氯苯基   3-氯-4-氟苯基   -CH(CH3)2   404.2
  1A-7   2-氯苯基   4-氟-3-甲基苯基   -CH(CH3)2   384.3
  1A-8   2-氯苯基   乙烯基   -CH(CH3)2   302.3
  1A-9   2-氯苯基   4-(三氟甲基)苯基   2，2，2-三氟乙基   460.4
  1A-10   2-氯苯基   4-(三氟甲基)苯基   异丙基   420.4
  1A-11   2-氯苯基   4-氯苯基   乙基   372.4
  1A-12   2-氯苯基   2-氯苯基   异丙基   386.3
  1A-13   2-氯苯基   4-(甲氧基甲基)苯基   异丙基   396.4
  1A-14   2-氯苯基   2-氟苯基   异丙基   370.3
  1A-15   2-氯苯基   4-氯苯基   2-氟乙基   390.3
  1A-16   2-氯苯基   4-氯苯基   2，2-二氟乙基   408.1
  1A-17   2-氯苯基   4-氯苯基   2，2，2-三氟乙基   426.3
  1A-18   2-氯苯基   4-乙氧基苯基   叔-丁基   410.4
  1A-19   2-氯苯基   4-乙氧基苯基   异-丁基   410.4
实施例编号 R0 R1 R4   LCMSm/z(M+1)+
  1A-20   2-氯苯基   4-乙氧基苯基   乙基   382.4
  1A-21   2-氯苯基   4-乙氧基苯基   异丙基   396.4
  1A-22   2-氯苯基   4-乙氧基苯基   2，2，2-三氟乙基   436.4
  1A-23   2-氯苯基   4-乙基苯基   叔-丁基   394.5
  1A-24   2-氯苯基   4-乙基苯基   异-丁基   394.5
  1A-25   2-氯苯基   4-乙基苯基   乙基   366.4
  1A-26   2-氯苯基   4-乙基苯基   异丙基   380.4
  1A-27   2-氯苯基   4-乙基苯基   2，2，2-三氟乙基   420.4
  1A-28   2-氯苯基   4-乙基苯基   2，2-二氟丙基   416.5
  1A-29   2-氯苯基   4-异丙氧基苯基   叔-丁基   424.3
  1A-30   2-氯苯基   4-异丙氧基苯基   异-丁基   424.3
  1A-31   2-氯苯基   4-异丙氧基苯基   乙基   396.2
  1A-32   2-氯苯基   4-异丙氧基苯基   异丙基   410.2
  1A-33   2-氯苯基   4-异丙氧基苯基   2，2，2-三氟乙基   450.2
  1A-34   2-氯苯基   4-异丙氧基苯基   2，2-二氟丙基   446.3
  1A-35   2-氯苯基   4-叔-丁基苯基   2，2，2-三氟乙基   448.5
  1A-36   2-氯苯基   4-叔-丁基苯基   2，2-二氟丙基   444.5
  1A-37   2-氯苯基   4-异-丙基苯基   2，2，2-三氟乙基   434.5
  1A-38   2-氯苯基   4-异-丙基苯基   2，2-二氟丙基   430.5
2-(2-氯-苯基)-3-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-5-异丙基-4，5-二氢 -2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮(1A-39)之制备
将2-(2-氯-苯基)-5-异丙基-3-乙烯基-4，5-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮1A-8(42毫克)、乙酸钯(3毫克)与4-氯碘代苯(300毫克)之经搅拌的溶液搅拌18小时。将反应浓缩，及于硅胶(梯度为30％至60％乙酸乙酯/己烷)上进行色谱分析，而得44毫克的标题化合物(1A-39)。于d6-DMSO中之1H NMR(ppm)：δ7.78(d，1H)，7.63-7.38(m，5H)，7.13(d，1H)，6.61(d，1H)，4.62(s，2H)，4.40(m，1H)，1.23(d，6H)；ms  (LCMS)m/z＝412.3(M+1)+。
实施例2说明其中A为氮、B为碳及X为-C(R2a)(R2b)-的本发明化合物之制备。
实施例2
3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-6-异丙基-2，4，5，6-四氢-吡唑并 [3，4-c]吡啶-7-酮(2A-1)之制备
Figure A20048001068200641
在I-3b(157毫克)、异丙基胺(66微升)、乙酸(27微升)于1，2-二氯乙烷(0.5毫升)中之经搅拌的溶液中，添加三乙酰氧基硼氢化钠(124毫克)。在1.5小时之后，以乙酸乙酯稀释该反应，以饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水清洗，加以干燥(硫酸钠)及于真空中浓缩，而得金黄色泡沫体，其未经进一步纯化，即用于下一步骤中。
将上述步骤的产物与1N氢氧化钠水溶液(2.5毫升)于50℃加热2.5小时。将反应溶液冷却，以浓盐酸酸化至pH值约为2，及于真空中浓缩。所产生的固态残余物以乙醇(10毫升)稠浆化，加以过滤，以乙醇清洗该固体物，混合后的滤液于真空中浓缩，而得一白色固体物，其未经进一步纯化，即用于下一步骤中。
在上述步骤所制备的固体物、三乙基胺(0.2毫升)于二氯甲烷(3毫升)中之溶液中，添加1-丙烷磷酸环酐(0.34毫升之位于乙酸乙酯中的50％溶液)，将所得的溶液搅拌2小时。以乙酸乙酯稀释该反应混合物，以1N盐酸、饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水清洗，加以干燥(硫酸钠)而得金黄色油。进行硅胶色谱分析(以60％乙酸乙酯/己烷)，而得103毫克之白色固体形式的标题化合物(2A-1)。于CDCl3中之1H NMR(ppm)：δ7.50-7.23(m，6H)，7.03(d，2H)，5.17(m，1H)，3.57(m，2H)，2.84(br s，2H)，1.20(d，6H)；ms(LCMS)m/z＝400.3(M+1)+。
使用上述用于合成化合物2A-1之类似程序，使用适宜的起始物质，制备下列第2表中所示的化合物；该等起始物质能以商品取得，或使用本领域技术人员所熟知的制备作用制备，或以类似于上述用于其它中间产物的途径之方式制备之。
                       第2表
实施例3
3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-异丙基-4，5-二氢-2H-吡咯并 [3，4-c]吡唑-6-酮(3A-1)之制备
Figure A20048001068200662
1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-(异丙基氨基-甲基)-1H-吡唑-3-羧酸I-4d(40毫克，0.074毫摩尔)、EDC(28毫克，0.148毫摩尔)、HOAt(20毫克，0.148毫摩尔)与三乙基胺(0.02毫升，0.148毫摩尔)于二氯甲烷(10毫升)中之一混合物，于室温中搅拌17小时。以饱和的碳酸氢钠水溶液、饱和的氯化钠水溶液清洗该反应混合物，加以干燥及于真空中浓缩。以环己烷稀释粗制的残余物，及搅拌17小时。自溶液中沉淀出一固态沉淀物，过滤收集而得3A-1(11毫克，38％)：+APCI MS(M+1)386.1；1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.38(m，4H)，7.26(d，2H，J＝9.6Hz)，7.06(d，2H)，4.69(m，1H)，1.3(d，6H，J＝6.65Hz)。
使用上述用于合成化合物3A-1之类似程序，使用适宜的起始物质，制备下列第3表中所示的化合物；该等起始物质能以商品取得，或使用本领域技术人员所熟知的制备作用制备，或以类似于上述用于其它中间产物的途径之方式制备之。
                       第3表
Figure A20048001068200672
Figure A20048001068200681
实施例4说明其中A为碳、B为碳(咪唑衍生物)及X为一键的本发明化合物的制备。
实施例4
2-(4-氯-苯基)-5-环戊基-1-(2-氟-苯基)-5，6-二氢-1H-吡咯并 [3，4-d]米唑-4-酮(4A-1)的制备
Figure A20048001068200682
2-(4-氯-苯基)-5-环戊基氨基甲基-1-(2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸I-5k(1.2克，2.59毫摩尔)、EDC(994毫克，5.18毫摩尔)、HOAt(704毫克，5.18毫摩尔)与三乙基胺(1.1毫升，7.76毫摩尔)于二氯甲烷(200毫升)中之一混合物，于室温中搅拌17小时。以饱和的碳酸氢钠水溶液、饱和的氯化钠水溶液清洗该反应混合物，加以干燥及于真空中浓缩。在使用30％乙酸乙酯/己烷至60％乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度的二氧化硅胶色谱分析上，纯化该粗制残余物，而得白色固体形式的4A-1(752毫克，73％)：+APCI MS(M+1)396.2；1H NMR(CDCl3)δ7.61-7.59(m，2H)，7.42-7.37(m，6H)，4.60(m，1H)，4.50(s，2H)，2.0(m，2H)，1.8-1.65(m，6H)。
使用上述用于合成化合物4A-1的类似程序，使用适宜的起始物质，制备下列第4表中所示的化合物；该等起始物质能以商品取得，或使用本领域技术人员所熟知的制备作用制备，或以类似于上述用于其他中间产物的途径之方式制备的。下列的化合物最初是以其游离碱的形式分离，然后在活体内测试(若测试在活体内进行)之前，转化为其对应的盐酸盐。
                       第4表
Figure A20048001068200691
Figure A20048001068200692
Figure A20048001068200701
实施例5说明其中A为碳、B为氮及X为-C(R2a)(R2b)-的本发明化合物的制备。
实施列5
2-(4-氯-苯基)-1-(2-氯-苯基)-5-环戊基-1，5，6，7-四氢-咪唑并 [4，5-c]吡啶-4-酮(5A-1)的制备
Figure A20048001068200702
2-(4-氯-苯基)-1-(2-氯-苯基)-5-(2-环戊基氨基-乙基)-1H-咪唑-4-羧酸I-5j(20毫克，0.046毫摩尔)、EDC(19毫克，0.1毫摩尔)、HOAt(13毫克，0.1毫摩尔)与三乙基胺(14微升，0.1毫摩尔)于1，2-二氯乙烷(20毫升)中之一混合物，于室温中搅拌17小时。以饱和的碳酸氢钠水溶液清洗该反应混合物，以二氯甲烷逆萃取该碳酸氢盐水溶液。将混合后的二氯甲烷萃取物干燥，及于真空中浓缩。将残余物溶于二乙基醚(1毫升)中，及添加数滴位于二噁烷中的4M盐酸。将有机溶液倾析，及添加附加的醚。搅拌该混合物数分钟，及再度将溶剂倾析。残余物于真空中干燥，而得无色固体形式的所欲产物5A-1：+APCI MS(M+1)426.3；1H NMR(CDCl3)δ7.62-7.57(m，1H)，7.53-7.47(m，1H)，7.44-7.39(m，1H)，7.37-7.33(m，2H)，7.32-7.28(m，1H)，7.24-7.19(m，2H)，5.16-5.06(m，1H)，3.56-3.50(m，2H)，3.26-3.17(m，2H)，2.71-2.56(m，2H)，1.92-1.83(m，2H)，1.76-1.46(m，4H)。
实施例6说明其中A为氮；B为碳；X为一键；及R3a、R3b为氢、烷基与芳烷基的本发明化合物的制备。
实施例6
3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-异丙基-4-甲基-4，5-二氢-2H- 吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮(6A-1)的制备
在3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-异丙基-4，5-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮3A-1(19毫克，0.05毫摩尔)于THF(0.5毫升)中的-78℃的溶液中，添加LiHMDSi(55微升，0.055毫摩尔)。形成深蓝色的溶液。搅拌该反应混合物0.17小时，及逐滴添加碘代甲烷(4.4微升，0.07毫摩尔)。该反应混合物于-78℃搅拌0.25小时(直至黄色形成为止)，及在室温中搅拌2小时，以饱和的氯化铵水溶液淬灭，及以乙酸乙酯萃取之。以饱和的氯化钠水溶液清洗有机溶液，加以干燥及于真空中浓缩。残余物在使用1∶1乙酸乙酯/己烷溶液的1毫米色谱板上纯化，而得白色体形式的6A-1(3.2毫克，14％)：+ES MS(M+1)400.3；1H NMR(CDCl3)：δ7.4-7.3(m，4H)，7.28-7.24(m，2H)，7.1-7.06(m，2H)，4.84-4.77(m，1H)，4.37-4.27(m，1H)，1.48-1.4(m，9H)。
使用上述用于合成化合物6A-1的类似程序，使用适宜的起始物质，制备下列第6表中所示的化合物；该等起始物质能以商品取得，或使用本领域技术人员所熟知的制备作用制备，或以类似于上述用于其他中间产物的途径之方式制备的。
                       第6表
Figure A20048001068200721
Figure A20048001068200722
实施例7说明其中A为氮；B为碳；X为一键；及R4为吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基的本发明化合物的制备。
实施例7
3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基)-4，5- 二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮(7A-1)的制备
4-[3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-6-氯代-2，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-c]吡唑-5-基]-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯3A-17(80毫克，0.152毫摩尔)于1∶5的浓盐酸/乙醇(6毫升)中之一溶液，于室温中搅拌2小时。反应混合物于真空中浓缩，而得一白色固体物。
前述步骤所制得的产物(30毫克，0.065毫摩尔)、2-溴丙烷(24毫克，0.194毫摩尔)、碳酸钾(45毫克，0.323毫摩尔)于DMF(2毫升)中之一混合物，于室温中搅拌17小时。以乙酸乙酯稀释该反应混合物，以水、饱和的氯化钠水溶液清洗，加以干燥及于真空中浓缩。粗制残余物与庚烷共沸一次，以除去DMF，及通过使用5％Et2NH/乙酸乙酯的二氧化硅胶色层分析加以纯化，而得一油。1H NMR(CDCl3)δ7.62-7.45(m，4H)，7.39-7.32(d，2H)，7.23-7.2(d，2H)，4.60(s，2H)，4.18(m，1H)，3.10-3.03(m，1H)，1.96-1.90(m，4H)，1.30-1.25(m，4H)，1.09-1.07(d，6H)。
上述反应的产物于4M盐酸/二噁烷(1毫升)中搅拌0.25小时，在真空中浓缩，而得非晶形固体形式的7A-1(2毫克，6％)。
使用上述用于合成化合物7A-1的类似程序，使用适宜的起始物质，制备下列第7表中所示的化合物；该等起起始物质能以商品取得，或使用本领域技术人员所熟知的制备作用制备，或以类似于上述用于其他中间产物的途径之方式制备之。下列的化合物最初是以其游离碱的形式分离，然后在活体内测试(若测试在活体内进行)之前，转化为其对应的盐酸盐。
                        第7表
Figure A20048001068200741
实施例8说明本发明具式(II)或(IV)的化合物的制备。
实施例8
3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-异丙基-2，4，5，6-四氢-吡咯并 [3，4-c]吡唑(8A-1)的制备
在3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-异丙基-4，5-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡唑-6-酮3A-1(7毫克，0.018毫摩尔)与BH3THF(166毫升，166毫摩尔)之一溶液，于室温中搅拌1小时及于50℃搅拌17小时。在反应混合物冷却至室温之后，添加甲醇(5毫升)。反应混合物在回流状态下加热2小时，冷却至室温，及于真空中浓缩。将残余物用4M HCl/二噁烷(1毫升)稀释并真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，及添加己烷，而沉淀出无色固体形式的8A-1(2毫克，27％)：+APCI MS(M+H)372.5；1H NMR(CD3OD)：δ7.59-7.43(m，4H)，7.38(d，2H)，7.20(d，2H)，4.80-4.65(m，2H)，3.91-3.82(m，1H)，3.68-3.55(m，2H)，1.52(d，6H)。
使用上述用于合成化合物8A-1的类似程序，使用适宜的起始物质，制备下列第8表中所示的化合物；该等起始物质能以商品取得，或使用本领域技术人员所熟知的制备作用制备，或以类似于上述用于其他中间产物的途径之方式制备。下列的化合物最初以其游离碱的形式分离，然后在活体内测试(若测试在活体内进行)之前，转化为其对应的盐酸盐。
                       第8表
Figure A20048001068200761
Figure A20048001068200762
药学试验
本发明的化合物在实施本发明方面的应用，可由在后述至少一个程序中的活性加以证实。下列缩略词是用于后述的程序中。
BSA：牛血清白蛋白
DMSO；二甲基亚砜
EDTA：乙二胺四乙酸
PBS：磷酸盐缓冲的盐水
EGTA：乙二醇-双(β-氨基乙基醚)N，N，N′，N’-四乙酸
GDP：鸟苷二磷酸
sc：皮下
po：口服
ip：腹膜内
icv：脑室内
iv：静脉内
[3H]SR141716A：可自美国纽泽西州皮斯卡塔成(Piscataway)的Amersham Biosciences公司取得的经放射性同位素标示的N-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐。
[3H]CP-55940：可自美国麻州波士顿的NEN Life Science Product公司取得的经放射性同位素标示的5-(1，1-二甲基庚基)-2-[5-羟基-2-(3-羟基丙基)-环己基]-苯酚。
AM251：可自美国蜜苏里州爱利斯维尔(Ellisille)的TocrisTM取得的N-(哌啶-1-基)-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-碘代苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
在下列的CB-1受体结合分析中，试验上述实施例部分所列的所有化合物。该等化合物提供介于0.6nM至2500nM范围的结合活性。
然后在后述生物结合分析部分的CB-1GTPγ[35S]结合分析与CB-2结合分析中，试验活性小于20nM的化合物。然后使用后述生物功能分析部分所述之一或多种功能分析，试验所选择的化合物。
体外的生物分析
用于测定大麻素受体配位体的CB-1与CB-2结合性质及药学活性的生物分析系统，是述于Roger G.Pertwee于“现代医学化学(CurrentMedicinal Chemistry)”第6期第635-664页(1999年)的“大麻素受体配位体的药理学”；及述于WO92/02640(于1990年8月8日提出申请的第07/564,075号美国申请案，其在此并入本案以为参考资料)。
下列分析的设计，是用于侦测抑制[3H]SR141716A(经放射性同位素标示的选择性CB-1配位体)及[3H]5-(1，1-二甲基庚基)-2-[5-羟基-2-(3-羟基丙基)-环己基]-苯酚(经放射性同位素标示的CB-1/CB-2配位体)与它们相应的受体结合的化合物。
大鼠CB-1受体结合方案
将PelFreeze脑(自美国阿肯色州罗杰斯(Rogers)的Pel FreezeBiologicals公司取得)切碎，及置于组织制备缓冲液(5mM Tris-HCl，pH＝7.4及2mM EDTA)中，以高速加以均化及置于冰上15分钟。然后，均化物于4℃以1,000×g离心5分钟。回收上清液，及于4℃以100,000×g离心1小时。然后将所用的各脑的片状沉淀物重新悬浮于25毫升TME(25nM Tris，pH＝7.4，5mM氯化镁及1mM EDTA)中。进行蛋白质分析，在分析中添加总重20微克的200微升组织。
以药物缓冲液(0.5％BSA，10％DMSO及TME)稀释试验化合物，然后将25微升添加至一个深槽式聚丙烯平板。以配位体缓冲液(0.5％BSA与TME)稀释[3H]SR141716A，及将25微升添加至该平板中。使用BCA蛋白质分析，以测定适宜的组织浓度，然后在平板中添加适宜浓度的200微升的大鼠脑组织。在平板上加盖，及置于20℃的培养器中60分钟。在培养期间终结时，在反应平板中添加250微升的终止缓冲液(5％BSA与TME)。然后通过Skatron，将平板采集至预先浸泡BSA(5毫克/毫升)与TME的GF/B滤水毛毯上。清洗各个过滤器二次。将过滤器干燥过夜。在次日早晨，将过滤器置于华勒斯(Wallac)BetaplateTM计数器(可自美国麻州波士顿的PerkinElmer LifeSciencesTM公司取得)中计数。
人类CB-1受体结合方案
在均化缓冲液(10mM EDTA，10mM EGTA，10mM碳酸氢钠，蛋白酶抑制剂；pH＝7.4)中，采集经CB-1受体cDNA(自康西迪克大学黛柏拉坎德尔(Debra Kendall)博士取得)转移感染的人类胚肾293(HEK293)细胞，及以道斯(Dounce)均化器加以均化。然后，均化物于4℃以1,000×g离心5分钟。回收上清液，及于4℃以25,000×g离心20分钟。然后将片状沉淀物重新悬浮于10毫升的均化缓冲液中，及再度于4℃以25,000×g离心20分钟。将最终的片状沉淀物重新悬浮于1毫升TME(含有5mM氯化镁及1mM EDTA的25mM Tris缓冲液(pH＝7.4))中。进行蛋白质分析，在分析中添加总重20微克的200微升组织。
以药物缓冲液(0.5％BSA，10％DMSO及TME)稀释试验化合物，然后将25微升添加至一个深槽式聚丙烯平板。以配位体缓冲液(0.5％BSA与TME)稀释[3H]SR141716A，及将25微升添加至该平板中。在平板上加盖，及置于30℃的培养器60分钟。在培养期间终结时，在反应平板中添加250微升的终止缓冲液(5％BSA与TME)。然后通过Skatron，将平板采集至预先浸泡BSA(5毫克/毫升)与TME的GF/B滤水毛毯上。清洗各个过滤器二次。将过滤器干燥过夜。在次日早晨，将过滤器置于华勒斯(Wallac)BetaplateTM计数器(可自美国麻州波士顿PerkinElmer Life SciencesTM公司取得)中计数。
CB-2受体结合方案
在组织制备缓冲液(含有2mM EDTA的5mM Tris-HCl缓冲液(pH＝7.4))中，采集经CB-2受体cDNA(自康西迪克大学黛柏拉坎德尔(Debra Kendall)博士取得)转移感染的中国仓鼠卵巢-K1(CHO-K1)细胞，以高速均化及置于水上15分钟。然后，均化物于4℃以1,000×g离心5分钟。回收上清液，及于4℃以100,000×g离心1小时。然后将所用的各脑的片状沉淀物重新悬浮于25毫升TME(含有5mM氯化镁及1mM EDTA的25mM Tris缓冲液(pH＝7.4))中。进行蛋白质分析，在分析中添加总重10微克的200微升组织。
以药物缓冲液(0.5％BSA，10％DMSO及80.5％TME)稀释试验化合物，然后将25微升添加至一个深槽式聚丙烯平板。以配位体缓冲液(0.5％BSA与99.5％TME)稀释[3H]5-(1，1-二甲基庚基)-2-[5-羟基-2-(3-羟基丙基)-环己基]-苯酚，然后以1nM的浓度将25微升添加至各槽中。使用BCA蛋白质分析，以测定适宜的组织浓度，然后在平板中添另适宜浓度的200微升的组织。在平板上加盖，及置于30℃的培养器中60分钟。在培养期间终结时，在反应平板中添加250微升的终止缓冲液(5％BSA与TME)。然后通过Skatron模式，将平板采集至预先浸泡BSA(5毫克/毫升)与TME的GF/B滤水毛毯上。清洗各个过滤器二次。将过滤器干燥过夜。然后将过滤器置于华勒斯(Wallac)BetaplateTM计数器中计数。
GB-1 GTPγ[ 35 S]结合分析
自经人类CB-1受体cDNA稳定地转染的CHO-K1细胞，制备细胞膜。如Bass等人于分子药理学(Molecular Pharmacology)第50期第709-715页(1996年)的“新颖的生长激素抑制素拮抗剂的确认与特征分析”文中所述者，自细胞制备细胞膜。在96孔式FlashPlateTM中以二复孔进行GTPγ[35S]结合分析，每孔使用位于分析缓冲液中的100pM GTPγ[35S]与10微克的膜，而分析缓冲液是由50mMTris-HCl(pH＝7.4)、3mM氯化镁(pH＝7.4)、10mM氯化镁、20mM EGTA、100mM氯化钠、30μM GDP、0.1％牛血清蛋白及下列的蛋白酶抑制剂：100微克/毫升的枯草杆菌肽、100微克/毫升的苯甲脒、5微克/毫升的抑肽酶、5微克/毫升的亮肽素所组成。分析混合物然后与递增浓度(10-10M至10-5M)的拮抗剂培养10分钟，及以大麻素激动剂5-(1，1-二甲基-庚基)-2-[5-羟基-2-(3-羟基丙基)-环己基]-苯酚(10μM)对比。在30℃进行分析1小时。FlashPlateTM然后在2000×g离心10分钟。然后通过使用Graphpad公司的PrismTM的华勒斯(Wallac)Microbeta EC50计算作用，而量化GTPγ[35S]结合的刺激作用。
在激动剂不存在下，测量反向激动作用。
以CB-1 FLIPR为基础的功能分析方案
在该分析中使用同时经人CB-1受体cDNA(自康西迪克大学黛柏拉坎德页(Debra Kendall)博士取得)与混染的G-蛋白质G16转染的CHO-K1细胞。在48小时之前，以每孔12500个细胞的水平，将细胞植入经胶原蛋白涂覆的384孔黑色透明分析平板中。在含有2.5mM4-(二丙基氨磺酰基)苯甲酸与普卢兰尼克(pluronic)酸(.04％)的DMEM(Gibco公司)中，细胞与4μM Fluo-4 AM(Molecular Probes公司)一起培养1小时。该平板然后以经HEPES缓冲的盐水(含有2.5mM4-(二丙基氨磺酰基)苯甲酸)清洗三次，以除去过量的染料。在20分钟之后，将平板个别地添加至FLIPR，及在80秒期间内持续监测萤光水平。在20秒基线之后，同时在所有的384个孔中添加化合物。以三重复进行分析，及绘出6点的浓度-反应曲线。之后，以3μMWIN55，212-2(激动剂)对比拮抗剂化合物。使用Graph Pad Prism分析数据。
侦测反向激动剂
通过下列使用完整细胞的环状AMP分析程序，以测定反向激动剂活性。
以每孔100微升及每孔10,000-14,000个细胞的植入密度，将细胞植入96孔平板中。平板于37℃培养器中培养24小时。将培养基移除，及添加缺乏血清的培养基(100微升)。然后，平板在37℃培养18小时。
在各孔中添加含有1mM IBMX的无血清培养基，接着添加以具有0.1％BSA的PBS稀释10倍的10微升试验化合物(以1∶10将储存溶液(位于DMSO中的25mM化合物)置入50％DMSO/PBS中)。在37℃培养20分钟之后，添加2μM弗斯高林(Forskolin)，然后再于37℃培养20分钟。将培养基移除，添加100微升的0.01N盐酸，然后在室温中培养20分钟。将细胞溶解产物(75微升)与25微升的分析缓冲液(以FlashPlateTM cAMP分析试剂盒供应及可自美国麻州波士顿的NENLife Science Product公司取得)，置入Flashplate平板中。遵循该试剂盒的使用程序，添加cAMP标准及cAMP追踪剂。Flashplate平板然后在4℃培养18小时。将孔中的内容物吸出，及于闪烁计数器中计数。
活体内生物分析
已显示大麻素拮抗剂诸如Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)与5-(1，1-二甲基-庚基)-2-[5-羟基-2-(3-羟基丙基)-环己基]-苯酚影响小鼠的四项特征行为，统称为“四联行为(Tetrad)”。有关该等行为的叙述，请见：Smith，P.B.等人于J.Pharmacol.Exp.Ther.第270(1)期第219-227页(1994年)的“一种推断的内源性大麻素-内源性大麻酯(anadamide)于小鼠中的药理学活性”；及Willey，J.等人于Eur.J.Pharmacol.等276(1-2)期第49-54页(1995年)的“内源性大麻酯(anadamide)于大鼠中的识别性刺激效应”。在后述运动能力、僵直症、低温症及热板分析中的该等活性的逆转作用，提供用于筛检CB-1拮抗剂的活体内活性之方式。
所有的数据是使用下列方程式：(5-(1，1-二甲基-庚基)-2-[5-羟基-2-(3-羟基丙基)-环己基]-苯酚/激动剂-载剂/激动剂)/(载剂/载剂-载剂/激动剂)，以自激动剂本身的逆转％的形式呈现。负的数值是指对于激动剂活性或非激动剂活性的势差现象。正的数值是指对于该特定试验的活性的逆转作用。
运动能力
以试验化合物(以皮下、口服、腹膜内或脑室内方式投药)预先处理雄性ICR小鼠(n＝6)(17-19，美国麻州威明顿(Wilmington)的Charles River Laboratories公司)。15分钟后，以5-(1，1-二甲基-庚基)-2-[5-羟基-2-(3-羟基丙基)-环己基]-苯酚(以皮下注射方式投药)挑战(challenge)小鼠。在注射激动剂之25分钟后，将小鼠置于装有干净的木屑的透明丙烯酸笼(431.8厘米×20.9厘米×20.3厘米)中。该个体探索周围环境总共约5分钟，及通过置于笼子顶部的红外线运动侦测器(可自美国宾洲爱伦镇(Allentown)的Coulbourn InstrumentsTM公司取得)记录活动。以电脑收集数据，及以“运动单位”显示，
僵直症
以试验化合物(以皮下、口服、腹膜内或脑室内方式投药)预先处理雄性ICR小鼠(n＝6)(抵达时约17-19克)。15分钟后，以5-(1，1-二甲基-庚基)-2-[5-羟基-2-(3-羟基丙基)-环己基]-苯酚(以皮下注射方式投药)挑战小鼠。在注射作用的90分钟后，将小鼠置于连接在高度约12英寸的环架上之一个6.5公分钢环上。该环以水平方向装配，小鼠以前爪与后爪抓住环缘而悬浮于该环的间隙中。在3分钟期间内，记录小鼠维持完全不动(除了呼吸动作之外)的时间长度。
数据以百分比静止不动比率的形式呈现。通过将小鼠维持不动的秒数除以观察期间的总时间，并将结果乘以100，而计算该比率。然后计算自激动剂的逆转％。
低温症
以试验化合物(以皮下、口服、腹膜内或脑室内方式投药)预先处理雄性ICR小鼠(n＝5)(抵达时约17-19克)。15分钟后，以5-(1，1-二甲基-庚基)-2-[5-羟基-2-(3-羟基丙基)-环己基]-苯酚(以皮下注射方式投药)挑战小鼠。在注射65分钟后，量取直肠体温。通过将小型温度探针深自入直肠2-2.5公分，而量取温度。记录温度至最接近的十分之一度。
热板
以试验化合物(以皮下、口服、腹膜内或脑室内方式投药)预先处理雄性ICR小鼠(n＝7)(抵达时约17-19克)。15分钟后，以5-(1，1-二甲基-庚基)-2-[5-羟基-2-(3-羟基丙基)-环己基]-苯酚(以皮下注射方式投药)挑战小鼠。45分钟之后，使用一个标准的热板计(Columbus Instruments公司)，试验止痛效应的逆转。热板为10英寸×10英寸×0.75英寸，及周围具有透明的丙烯酸壁。将相对于踢、舔或指打后爪或自热板跳开的潜伏时间，记录到取接近的十分之一秒。计时器由实验者启动，及各试验在40秒时终止。数据以对于激动剂所引发的止痛效应的逆转％呈现。
食物摄取
使用下列筛检方法，以评估试验化合物在禁食过夜的斯普拉格-道利(Sprague-Dawley)大鼠中抑制食物摄取的功效。
自Charles River Laboratories公司(美国麻州威明顿(Wilmington))取得雄性斯普拉格-道利(Sprague-Dawley)大鼠。将大鼠单笼饲养喂颗粒饲料。将动物维持于12小进的光/暗周期，及自由地获取食物与饮水。在进行试验之前，让动物以1星期的期间适应饲养环境。试验在光周期部分完成。
在试验前的下午，将大鼠移送至单独的无食物试验笼中及禁食过夜，以进行对于食物摄取的功效的筛检。在禁食过夜之后，在次日早晨对于大鼠投予载剂或试验化合物。投予一种已知的拮抗剂(3毫克/公斤)作为阳性对照组，而对照组仅领受载剂(未领受化合物)。依化合物而定，试验化合物以介于0.1与100毫克/公斤的范围投药。标准载剂为位于水中的0.5％(重量/体积)甲基纤维素，而标准投药途径为口服投药。然而，当需要时，可使用不同的载剂与投药途径，以配合不同的化合物。在投药的30分钟后，提供大鼠食物，及启动阿希马斯(Oxymas)自动化食物摄取系统(美国俄亥俄州哥伦巴斯(Columbus)的Columbus Instruments公司)。在2小时的期间内，每隔10分钟持续记录个别大鼠的食物摄取。当需要时，使用电子秤，以人工方式记录食物摄取量，及在提供食物每30分钟至提供食物4小时后进行食物称重。通过比较经化合物治疗的大鼠与载剂及标准阳性对照组之食物摄取模式，而测定化合物的功效。
酒精摄取
下列程序是用于评估在具有深远的喝酒历史的偏好酒精(P)的雌性大鼠(于美国印第安那大学育种)中，对于酒精摄取的效应。下列参考文献提供有关P大鼠的详细说明：Li，T.-K.等人于“建立动物模式作为药理遗传学工具”一书(由McClearn，C.E.、Deitrich，R.A.与Erwin，V.G.编辑)的专题论文第6册第171-192页(1981年)的“对于酒精相关行为的印第安那选择研究”(美国马里兰州洛克维尔(Rockville)的NIAAA、ADAMHA)；Lumeng，L.等人于“酒精与醛代谢系统”一书(3版美国纽约的Academic Press公司出版)第537-544页(1977年)“具有酒精偏好性与非偏好性的新品系大鼠”；及Lumeng，L.等人于Pharmacol.Biochem.Behav.第16期第125-130页(1982年)的“酒精偏好性与非偏好性大鼠对于酒精的不同灵敏”。
每日在暗周期开始时，雌性大鼠可取得酒精(10％体积/体积及水，二个瓶子的选择)达2小时。将大鼠维持于逆向周期，以促进实验者的交互作用。最初将运动分派至酒精摄取量相当的4个组：第1组：载剂(n＝8)；第2组：阳性对照组(如5.6毫克/公斤的AM251，n＝8)；第3组：低剂量试验化合物(n＝8)；第4组：高剂量试验化合物(n＝8)。试验化合物一般以1-2毫升/公斤的体积混入位于蒸馏水中的30％(重量/体积)β-环糊精载剂中。在实验的最初2天，对于所有组进行载剂注射。接着进行2天的药物注射(对于适宜的组别)，及最后一天进行载剂注射。在进行药物注射的那些天，在供应2小时酒精期间的30分钟前，以皮下方式投予药物。在试验期间，测量所有动物的酒精摄取量，及比较药物与载剂治疗动物，以测定化合物对于饮酒行为的效应。
使用雌性C57BI/6小鼠(Charles River公司)，进行另外的饮酒研究。数项研究已显示，该品系的小鼠在极少或全无操控之下，即饮用酒精(Middaugh等人于Alcohol第17(3)期第175-183页(1999年)的“C57BL/6小鼠的酒精摄取：性别与程序变数的影响”；Le等人于Pharmacology Biochemistry and Behavior第47期第375-378页(1994年)的“C57BL/6、BALA/c与DBA/2小鼠在限量取得模式中的酒精摄取”)。
就我们的目的而言，小鼠初低达时(17-19克)即个别饲养，及可以无限制地取得粉末状大鼠食料、水及10％(重量/体积)酒精溶液。在可以无限制取得2至3星期后，在20小时期间限制饮水的取得，及仅每日2小时可取得酒精。其进行的方式，是将可取得期间设定于光周期中黑暗部分的最后2小时。
一旦饮用行为稳定之后，即开始进行试验。当3天的平均酒精摄取量是介于所有3天的平均值的±20％时，即将小鼠视为稳定。试验第1天，对于所有小鼠进行载剂注射(皮下或腹膜内)。注射的30至120分钟后，容许取得酒精与水。计算该日的酒精摄取量(克/公斤)，及分派组别(n＝7-10)，藉此所有组别的酒精摄取量相当。在第2与第3天，对于小鼠注射载剂或药物，及遵循前一天的程序。第4天为中断日，及未进行注射。通过重复量测ANOVA而分析数据。将水与或酒精摄取量的变化，与试验各日的载剂相比较。阳性的结果是解释为化合物可显著地减少酒精摄取，同时对于水的摄取并无影响。
耗氧量
方法：
使用一种间接量热计(来自美国俄亥俄州哥伦巴斯(Columbus)的Columbus Instruments公司的阿希马斯(Oxymas))，在雄性斯普拉格-道利(Sprague-Dawley)大鼠中测定全身耗氧量(若使用另一品系大鼠或雌性大鼠则将另外说明之)。将大鼠(体重300-380克)置于量热盒中，及将该盒置于活动侦测器中。在光循环期间进行该等研究。在测量耗氧量之前，让大鼠任意地取食标准食料。在测量耗氧量期间，并未供应食料。每10分钟测量基础的给药前耗氧量及走动性活动，总共测量2.5至3小时。在基础的给药前期间结束时，将量热盒打开，及通过口服灌食(或其他所指定的投药途径，亦皮下、腹膜内、静脉内)，投予单一剂量的化合物(一般的剂量范围为0.001至10毫克/公斤)。药物是于甲基纤维素、水或其他所指定的载剂(实例包括PEG400、30％β-环糊精及丙二醇)中制备。在投药后，每10分钟测量耗氧量及走动活动，总共再测量1至6小时。
阿希马斯(Oxymax)量热计软体以流经量热盒的空气流速及入口与出口的氧含量差异为基础，计算耗氧量(毫升/公斤/小时)。活动侦测器具有在各轴彼此间隔1英寸的15个红外线光束，当2个连续光束被打断时，即记录为走动性活动，结果是以计数数目记录。
通过排除高走动性活动(走动性活动的计数高于100)期间及排除投药前期间的前5个数值与投药后期间的第一个数值，将10分钟耗氧量数值加以平均，而计算投药前与投药后期间的静止期耗氧量。以百分比报导耗氧量的变化，及其计算是将投药后的静止期耗氧量除以投药前耗氧量并乘以100。典型地以4至6只大鼠的数目进行实验，结果是以平均值+/-SEM报导。
解释：
若耗氧量增加超过10％，则视为阳性的结果。历史上，经载剂治疗的大鼠的耗氧量，与投药前的基线并无不同。

Claims (13)

1.一种式(I)或(II)的化合物：
Figure A2004800106820002C1
其中
A为氮且B为碳，或A为碳且B为氮；
R0为任选被一或多个取代基取代的芳基，或为任选被一或多种取代基取代的杂芳基；
R1为任选被一或多个取代基取代的芳基、任选被一或多个取代基取代的杂芳基、-CH＝CH-、R1a或-CH2CH2-R1a，其中R1a为氢或一个选自：(C1-C8)烷基、部分或完全饱和的3至8员碳环、部分或完全饱和的3至8杂环、芳基、杂芳基的化学部分，其中该化学部分任选被一或多个取代基取代；
X为一个键或-C(R2a)(R2b)，其中R2a与R2b各独立地为氢、(C1-C4)烷基或经卤代基取代的(C1-C4)烷基；
R3a与R3b各独立地为氢、(C1-C4)烷基或经卤代基取代的(C1-C4)烷基；和
R4为一个选自下列群中的化学部分：(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基、部分或完全饱和的3至8员碳环、杂芳基(C1-C3)烷基、5至6员的内酯、5至6员的内酰胺及部分或完全饱和的3至8员杂环，其中该化学部分任选被一或多个取代基取代；
其药学上可接受的盐，该化合物或该盐的药物前体，或该化合物、该盐或该药物前体的溶剂化物或水合物。
2.如权利要求第1项的化合物，其中R4为一个选自下列群中的化学部分：(C1-C8)烷基、芳基(C1-C4)烷基、部分或完全饱和的3至8员碳环及部分或完全饱和的3至8员杂环，其中该化学部分任选被一或多个取代基取代；
其药学上可接受的盐，或该化合物或该盐的溶剂化物或水合物。
3.如权利要求第2项的化合物，其中R4为(C1-C8)烷基、经卤代基取代的(C1-C8)烷基、环戊基、环己基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基或吗啉-1-基；
其药学上可接受的盐，或该化合物或该盐的溶剂化物或水合物。
4.如权利要求第1、2或3项的化合物，其中A为氮且B为碳；
其药学上可接受的盐，或该化合物或该盐的溶剂化物或水合物。
5.如权利要求第1、2或3项的化合物，其中A为碳且B为氮；
其药学上可接受的盐，或该化合物或该盐的溶剂化物或水合物。
6.如权利要求第4或5项的化合物，其中X为一个键；
其药学上可接受的盐，或该化合物或该盐溶剂化物或水合物。
7.如权利要求第4或5项的化合物，其中X为-C(R2a)(R2b)-；
其药学可接受的盐，或该化合物或该盐的溶剂化物或水合物。
8.如前述任一项权利要求的化合物，其中R0与R1各独立地为苯基，其被1至3个独立选自下列群中的取代基所取代：卤代基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、经卤代基取代的(C1-C4)烷基及氰基；
其药学上可接受的盐，或该化合物或该盐的溶剂化物或水合物。
9.一种药学组合物，其包括(1)如前述任一项权利要求的化合物，或该化合物或该盐的溶剂化物或水合物；及(2)药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
10.如权利要求第9项的组合物，其进一步包括至少一种附加的药剂。
11.一种在动物中用于治疗由大麻素受体拮抗剂所调控的疾病、病况或机能失调的方法，其包括对需要这类治疗的动物给予治疗有效量的如权利要求第1、2、3、4、5、6、7或8项的化合物，其药学上可接受的盐，或该化合物或该盐的溶剂化物或水合物的步骤。
12.在动物中用于治疗由大麻素受体拮抗剂所调控的疾病、病况或机能失调的方法，其包含对需要这类治疗的动物给予二种不同的药学组合物的步骤，所述组合物包括：
(i)第一组合物，其包含如权利要求第1、2、3、4、5、6、7或8项之化合物，或其药学上可接受的盐，或该化合物或该盐的溶剂化物或水合物；以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂；及
(ii)第二组合物，其包含至少一种附加药剂与药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。
13.一种如权利要求第1、2、3、4、5、6、7或8项的化合物的用途，其用以制造用于治疗由大麻素受体拮抗剂所调控的疾病、病况或机能失调的药物。
CNA2004800106829A 2003-04-23 2004-04-20 大麻素受体配位体及其用途 Pending CN1777605A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46483103P 2003-04-23 2003-04-23
US60/464,831 2003-04-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1777605A true CN1777605A (zh) 2006-05-24

Family

ID=33310962

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800106829A Pending CN1777605A (zh) 2003-04-23 2004-04-20 大麻素受体配位体及其用途

Country Status (29)

Country Link
US (3) US7145012B2 (zh)
EP (1) EP1622909A1 (zh)
JP (2) JP3911285B2 (zh)
KR (1) KR20060006057A (zh)
CN (1) CN1777605A (zh)
AP (1) AP2005003426A0 (zh)
AR (1) AR044038A1 (zh)
AU (1) AU2004232553A1 (zh)
BR (1) BRPI0409701A (zh)
CA (1) CA2523364A1 (zh)
CL (1) CL2004000860A1 (zh)
CO (1) CO5640111A2 (zh)
EA (1) EA200501430A1 (zh)
EC (1) ECSP056116A (zh)
GT (1) GT200400078A (zh)
IS (1) IS8032A (zh)
MA (1) MA27767A1 (zh)
MX (1) MXPA05011361A (zh)
NL (1) NL1026028C2 (zh)
NO (1) NO20054407L (zh)
OA (1) OA13048A (zh)
PA (1) PA8601201A1 (zh)
PE (1) PE20050097A1 (zh)
TN (1) TNSN05271A1 (zh)
TW (1) TW200424207A (zh)
UA (1) UA79369C2 (zh)
UY (1) UY28277A1 (zh)
WO (1) WO2004094429A1 (zh)
ZA (1) ZA200507350B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104203952B (zh) * 2012-01-26 2016-10-19 诺华股份有限公司 咪唑并吡咯烷酮化合物
CN111032658A (zh) * 2017-05-31 2020-04-17 凯莫森特里克斯股份有限公司 作为C5a抑制剂的5-5稠合环类
CN111788184A (zh) * 2017-12-22 2020-10-16 凯莫森特里克斯股份有限公司 用作C5aR抑制剂的二芳基取代的5,5-稠合环化合物
WO2022258052A1 (zh) * 2021-06-11 2022-12-15 劲方医药科技(上海)有限公司 杂环内酰胺类化合物，其制法与医药上的用途

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2294330T3 (es) * 2002-08-02 2008-04-01 MERCK & CO., INC. Derivados de furo(2,3-b)piridina sustituidos.
AU2003291342A1 (en) * 2002-11-05 2004-06-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzotriazoles and methods of prophylaxis or treatment of metabolic-related disorders thereof
EP1603585A2 (en) * 2003-03-14 2005-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Polynucleotide encoding a novel human g-protein coupled receptor variant of hm74, hgprbmy74
US7268133B2 (en) 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040214856A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) * 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
BRPI0410289A (pt) * 2003-05-07 2006-05-16 Pfizer Prod Inc ligantes do receptor de canabinóides e suas utilizações
US7232823B2 (en) * 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
CN1805938B (zh) 2003-06-17 2010-06-16 艾尼纳制药公司 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物
KR20060065584A (ko) * 2003-06-20 2006-06-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. Ｎ-페닐-피페라진 유도체 및 5ｈｔ2ｃ 수용체 관련 질환의예방 또는 치료 방법
US20050026983A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-03 Pfizer Inc Imidazole compounds and uses thereof
PT1668014E (pt) * 2003-09-17 2009-03-17 Janssen Pharmaceutica Nv Compostos heterocíclicos fundidos como moduladores do receptor de serotonina
US7271189B2 (en) * 2003-10-20 2007-09-18 Solvay Pharmaceuticals, Inc. 1H-imidazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
KR20060117952A (ko) * 2003-10-20 2006-11-17 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이 카나비노이드 수용체 조절제로서 1ｈ-이미다졸 유도체
PE20050483A1 (es) 2003-10-31 2005-08-25 Arena Pharm Inc Derivados de tetrazol de formula (i), sus composiciones farmaceuticas y procesos para producir composiciones farmaceuticas
CA2544191A1 (en) * 2003-11-04 2005-05-26 Merck & Co., Inc. Substituted naphthyridinone derivatives
US7151097B2 (en) * 2003-11-07 2006-12-19 Pfizer Inc. Bicyclic pyrazolyl and imidazolyl compounds and uses thereof
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
BRPI0509207A (pt) * 2004-03-24 2007-08-28 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores canabinóides de tetraidro-indazol
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
US8394765B2 (en) 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
DK1814590T4 (da) * 2004-11-01 2014-02-24 Amylin Pharmaceuticals Llc Behandling af obesitet og beslægtede sygdomme.
EP2111859A1 (en) * 2004-12-23 2009-10-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulator compositions and methods of use
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
CN101189007A (zh) * 2005-03-31 2008-05-28 詹森药业有限公司 四氢噻喃并吡唑大麻素调节剂
JP2008542255A (ja) * 2005-05-27 2008-11-27 ファイザー・プロダクツ・インク 肥満症の治療または体重減量の維持のためのカンナビノイド−１受容体アンタゴニストおよびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害物質の併用
US20090317376A1 (en) * 2005-06-06 2009-12-24 Georgetown University Medical School Compositions And Methods For Lipo Modeling
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
WO2007055743A2 (en) * 2005-11-01 2007-05-18 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of obesity and related disorders
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US20090264470A1 (en) * 2006-02-21 2009-10-22 Bennett Teresa A CB1 Antagonists and Inverse Agonists
US8138188B2 (en) 2006-02-23 2012-03-20 Pfizer Inc. Melanocortin type 4 receptor agonist piperidinoylpyrrolidines
JP4851546B2 (ja) * 2006-03-10 2012-01-11 ジェンリン ディスカバリー 肥満治療に有用なカンナビノイド受容体アンタゴニスト／インバースアゴニスト
US8722691B2 (en) * 2006-03-30 2014-05-13 Irm Llc Azolopyrimidines as inhibitors of cannabinoid 1 activity
KR20090047458A (ko) 2006-08-08 2009-05-12 사노피-아벤티스 아릴아미노아릴-알킬-치환된 이미다졸리딘-2,4-디온, 이의 제조방법, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이의 용도
WO2008026219A2 (en) * 2006-09-01 2008-03-06 Hetero Drugs Limited Novel polymorphs of rimonabant
CA2669311C (en) 2006-11-13 2011-09-20 Pfizer Products Inc. Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
WO2008083442A1 (en) * 2007-01-10 2008-07-17 Brc Operations Pty Limited Method for formulating combination medications for adhd
WO2008115880A2 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Use of leptin for the treatment or prevention of parkinson's disease
PE20090142A1 (es) * 2007-04-11 2009-02-19 Merck & Co Inc Derivados de furo[2,3-b] piridina sustituidos como moduladores del receptor canabinoide-1
EP2170350B1 (en) * 2007-06-21 2013-09-11 Cara Therapeutics, Inc. Substituted imidazoheterocycles
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US8133904B2 (en) * 2007-09-07 2012-03-13 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating obesity
WO2009041447A1 (ja) 2007-09-28 2009-04-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited ５員複素環化合物
WO2009064298A1 (en) * 2007-11-14 2009-05-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating obesity and obesity related diseases and disorders
EP2242745A1 (de) * 2008-02-07 2010-10-27 Sanofi-Aventis Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2009111004A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of intermediates related to the 5-ht2c agonist (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine
EP2116618A1 (en) 2008-05-09 2009-11-11 Agency for Science, Technology And Research Diagnosis and treatment of Kawasaki disease
US8470841B2 (en) 2008-07-09 2013-06-25 Sanofi Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
KR101280786B1 (ko) 2008-08-06 2013-07-05 화이자 리미티드 멜라노코르틴 4 작용제로서 다이아제핀 및 다이아조칸 화합물
CN102272135A (zh) * 2008-10-08 2011-12-07 百时美施贵宝公司 唑并吡咯酮黑色素浓集激素受体-1拮抗剂
JO2870B1 (en) 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
RU2012111354A (ru) 2009-08-26 2013-10-10 Санофи Новые кристаллические гидраты фторгликозидов, содержащие их фармацевтические препараты и их использование
EP2480082A4 (en) 2009-09-25 2014-01-15 Merck Sharp & Dohme SUBSTITUTED AMINOPIPERIDINES AS DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF DIABETES
WO2011153206A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-ht2c receptor agonists
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
WO2012030957A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-hygroscopic salts of 5-ht2c agonists
SG188365A1 (en) 2010-09-01 2013-04-30 Arena Pharm Inc Administration of lorcaserin to individuals with renal impairment
KR20130138770A (ko) 2010-09-01 2013-12-19 아레나 파마슈티칼스, 인크. 광학적으로 활성 산을 갖는 로르카세린의 염
CN103189053A (zh) 2010-09-01 2013-07-03 艾尼纳制药公司 用于体重控制的5-ht2c激动剂的调节释放剂型
CA2726085A1 (en) * 2010-12-20 2012-06-20 Bernard Le Foll User of marihuana and compounds therein for treating obesity
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
WO2012120050A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US20120282255A1 (en) * 2011-04-07 2012-11-08 Greg Plucinski Methods and compositions for the treatment of alcoholism and alcohol dependence
WO2013175417A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Novartis Ag Pyrrolopyrrolidinone compounds
CA2882127A1 (en) * 2012-08-16 2014-02-20 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrrolopyrazoles as n-type calcium channel blockers
KR20150042269A (ko) 2012-08-16 2015-04-20 얀센 파마슈티카 엔.브이. N형 칼슘 채널 차단제로서의 치환된 피라졸
US20150297610A1 (en) 2012-10-09 2015-10-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Method of weight management
EP2948453B1 (en) 2013-01-22 2017-08-02 Novartis AG Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
US9403827B2 (en) 2013-01-22 2016-08-02 Novartis Ag Substituted purinone compounds
US9890166B2 (en) 2013-05-27 2018-02-13 Novartis Ag Imidazopyrrolidine derivatives and their use in the treatment of disease
US9624247B2 (en) 2013-05-28 2017-04-18 Novartis Ag Pyrazolo-pyrrolidin-4-one derivatives as bet inhibitors and their use in the treatment of disease
PT3004112T (pt) 2013-05-28 2017-12-11 Novartis Ag Derivados de pirazolo-pirrolidin-4-ona e sua utilização no tratamento de doença
US9453002B2 (en) 2013-08-16 2016-09-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted imidazoles as N-type calcium channel blockers
MX2016006667A (es) 2013-11-21 2016-07-26 Novartis Ag Derivados de pirrolo-pirrolona y su uso como inhibidores.
CN110997674B (zh) 2017-05-31 2022-12-20 凯莫森特里克斯股份有限公司 作为C5a抑制剂的6-5稠合环类
US10828285B2 (en) * 2017-12-22 2020-11-10 Chemocentryx, Inc. Diaryl substituted 6,5-fused ring compounds as C5aR inhibitors
SG11202009588PA (en) * 2018-04-02 2020-10-29 Chemocentryx Inc PRODRUGS OF FUSED-BICYCLIC C5aR ANTAGONISTS
US10897925B2 (en) 2018-07-27 2021-01-26 Joseph Pandolfino Articles and formulations for smoking products and vaporizers
US20200035118A1 (en) 2018-07-27 2020-01-30 Joseph Pandolfino Methods and products to facilitate smokers switching to a tobacco heating product or e-cigarettes
US11504416B2 (en) 2018-09-04 2022-11-22 Paw Power, Inc. Formulation with cannabinoids
CA3156100A1 (en) * 2019-09-30 2021-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv MGL PET RADIOLABE LIGANDS

Family Cites Families (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US224970A (en) * 1880-02-24 Hand-tool for dressing millstones
US3365459A (en) * 1964-09-08 1968-01-23 Ciba Geigy Corp Certain tetrahydro pyrazolo-pyridine and pyrazolo-piperidine derivatives
US3340269A (en) * 1964-09-08 1967-09-05 Ciba Geigy Corp 1-substituted 4-acyl-2, 3-dioxo-piperidine
US3423414A (en) 1966-01-13 1969-01-21 Ciba Geigy Corp Pyrazolopyridines
US3526633A (en) * 1968-03-06 1970-09-01 American Cyanamid Co Substituted 2,4,5,6-tetrahydropyrrolo(3,4-c)pyrazoles
DE3204713A1 (de) * 1982-02-11 1983-08-18 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Aminopyrazolverbindungen
SU1069387A1 (ru) * 1982-07-01 1985-11-30 Институт физико-органической химии и углехимии АН УССР Дигидрохлорид 5-/ @ -( @ -анизил)- @ -оксиэтил/ 2-(3,4-диметоксифенил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагидроимидазо(4,5- @ )пиридина,обладающий спазмолитическим действием
GB8613591D0 (en) 1986-06-04 1986-07-09 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
DE3775527D1 (de) * 1986-10-22 1992-02-06 Ciba Geigy Ag 1,5-diphenylpyrazol-3-carbonsaeurederivate zum schuetzen von kulturpflanzen.
AU611437B2 (en) 1987-05-29 1991-06-13 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-n-hydroxypropanamides and method for synthesizing the same
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
FR2665898B1 (fr) * 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
CH681806A5 (zh) 1991-03-19 1993-05-28 Ciba Geigy Ag
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
PL312426A1 (en) 1993-07-06 1996-04-29 Pfizer Bicyclic tetrahydropyrazolepyridines
FR2714057B1 (fr) * 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5508300A (en) * 1994-01-14 1996-04-16 Pfizer Inc. Dihydro pyrazolopyrroles, compositions and use
US5596106A (en) 1994-07-15 1997-01-21 Eli Lilly And Company Cannabinoid receptor antagonists
FR2741621B1 (fr) 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2742148B1 (fr) 1995-12-08 1999-10-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0971588B1 (en) 1997-01-21 2004-03-17 Smithkline Beecham Corporation Novel cannabinoid receptor modulators
FR2758723B1 (fr) 1997-01-28 1999-04-23 Sanofi Sa Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
FR2761266B1 (fr) * 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
WO1999046267A1 (en) 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
FR2783246B1 (fr) 1998-09-11 2000-11-17 Aventis Pharma Sa Derives d'azetidine, leur preparation et les medicaments les contenant
IL141769A0 (en) 1998-09-11 2002-03-10 Aventis Pharma Sa Azetidine derivatives, preparation and medicines containing them
FR2789079B3 (fr) 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
EP1173438A1 (en) 1999-04-16 2002-01-23 Novo Nordisk A/S Substituted imidazoles, their preparation and use
FR2799124B1 (fr) 1999-10-01 2004-08-13 Sanofi Synthelabo Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
AU1095101A (en) 1999-10-18 2001-04-30 University Of Connecticut, The Cannabimimetic indole derivatives
AU780572B2 (en) 1999-10-18 2005-04-07 University Of Connecticut, The Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
WO2003020217A2 (en) 2001-08-31 2003-03-13 University Of Connecticut Novel pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
FR2800375B1 (fr) 1999-11-03 2004-07-23 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2800372B1 (fr) 1999-11-03 2001-12-07 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide 1-benzylpyrazole-3- carboxylique, leur preparation, les medicaments en contenant
CA2363274A1 (en) 1999-12-27 2001-07-05 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs for hepatitis c
FR2804604B1 (fr) 2000-02-09 2005-05-27 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles pour faciliter l'arret de la consommation de tabac
WO2001058869A2 (en) 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
US6355631B1 (en) 2000-03-03 2002-03-12 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and their preparation
US6479479B2 (en) * 2000-03-03 2002-11-12 Aventis Pharma S.A. Azetidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6566356B2 (en) * 2000-03-03 2003-05-20 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation
JP2004500401A (ja) * 2000-03-23 2004-01-08 ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ Ｃｂ１−拮抗活性を有する４，５−ジヒドロ−１ｈ−ピラゾール誘導体
FR2809621B1 (fr) 2000-05-12 2002-09-06 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles comme antidiarrheiques
US20020019421A1 (en) * 2000-07-05 2002-02-14 Roni Biberman Compositions and therapy for substance addiction
US20020091114A1 (en) * 2000-10-04 2002-07-11 Odile Piot-Grosjean Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity
EP1354884B1 (en) 2000-12-28 2007-10-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclopenta[d]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compound as crf receptor antagonist
SK287592B6 (sk) 2001-03-22 2011-03-04 Solvay Pharmaceuticals B. V. 4,5-Dihydro-1H-pyrazolové deriváty, ktoré majú CB1-antagonistickú účinnosť, spôsob ich prípravy a použitie
ITMI20011483A1 (it) 2001-07-11 2003-01-11 Res & Innovation Soc Coop A R Uso di composti come antagonisti funzionali ai recettori centrali deicannabinoidi
WO2003007945A1 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
WO2003007887A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
FR2829027A1 (fr) 2001-08-29 2003-03-07 Aventis Pharma Sa Association avec un antagoniste du recepteur cb1, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de parkinson
FR2829028B1 (fr) 2001-08-29 2004-12-17 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et d'un produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de
KR100950430B1 (ko) 2001-09-21 2010-04-02 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이 효력있는 ｃｂ1-길항 작용을 가지는4,5-디하이드로-1ｈ-피라졸 유도체
TWI231757B (en) 2001-09-21 2005-05-01 Solvay Pharm Bv 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
HUP0401567A3 (en) 2001-09-21 2005-06-28 Solvay Pharm Bv Novel 4,5-dyhydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity, their use and pharmaceutical compositions containing them
US6509367B1 (en) 2001-09-22 2003-01-21 Virginia Commonwealth University Pyrazole cannabinoid agonist and antagonists
HN2002000266A (es) 2001-09-24 2003-11-16 Bayer Corp Preparacion y uso de derivados de imidazol para el tratamiento de la obesidad.
JP2005532982A (ja) 2001-09-24 2005-11-04 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン 肥満の処置のためのピロール誘導体の製造及び使用
EP1432708B1 (en) 2001-09-24 2005-11-30 Bayer Pharmaceuticals Corporation Preparation and use of 1,5,6,7-tetrahydropyrrolo 3,2-c]pyridine derivatives for treatment of obesity
SE0104332D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104330D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US20030139386A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-24 Sophie Cote Pharmaceutical compositions based on azetidine derivatives
AU2003219934A1 (en) 2002-03-06 2003-09-22 Merck And Co., Inc. Method of treatment or prevention of obesity
EP1496838B1 (en) 2002-03-12 2010-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amides
AR038966A1 (es) 2002-03-18 2005-02-02 Solvay Pharm Bv Derivados de tiazol que tienen actividad antagonista, agonista o agonista parcial de cb1
JP2005528366A (ja) 2002-03-26 2005-09-22 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド カンナビノイド受容体モジュレータとしてのスピロ環式アミド
ES2192494B1 (es) 2002-03-27 2005-02-16 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas Derivados de 1,2,4-triazol con propiedades cannabinoides.
FR2837706A1 (fr) 2002-03-28 2003-10-03 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides cb1 pour la preparation de medicaments utiles pour traiter les dysfonctionnements sexuels et/ou ameliorer les performances sexuelles
US7271266B2 (en) 2002-03-28 2007-09-18 Merck & Co., Inc. Substituted 2,3-diphenyl pyridines
EP1494997A4 (en) 2002-04-05 2007-04-11 Merck & Co Inc SUBSTITUTED ARYLAMID
FR2838439B1 (fr) 2002-04-11 2005-05-20 Sanofi Synthelabo Derives de terphenyle, leur preparation, les compositions pharmaceutqiues en contenant
US7667053B2 (en) 2002-04-12 2010-02-23 Merck & Co., Inc. Bicyclic amides
US6825209B2 (en) * 2002-04-15 2004-11-30 Research Triangle Institute Compounds having unique CB1 receptor binding selectivity and methods for their production and use
JP2005529919A (ja) 2002-05-10 2005-10-06 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 治療用化合物
DE60325243D1 (de) 2002-08-02 2009-01-22 Warsaw Orthopedic Inc Systeme und techniken zur beleuchtung eines operationsraums
WO2004035566A1 (en) * 2002-10-18 2004-04-29 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7129239B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7329658B2 (en) 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7176210B2 (en) 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040214856A1 (en) 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104203952B (zh) * 2012-01-26 2016-10-19 诺华股份有限公司 咪唑并吡咯烷酮化合物
CN111032658A (zh) * 2017-05-31 2020-04-17 凯莫森特里克斯股份有限公司 作为C5a抑制剂的5-5稠合环类
CN111032658B (zh) * 2017-05-31 2022-12-20 凯莫森特里克斯股份有限公司 作为C5a抑制剂的5-5稠合环类
CN111788184A (zh) * 2017-12-22 2020-10-16 凯莫森特里克斯股份有限公司 用作C5aR抑制剂的二芳基取代的5,5-稠合环化合物
CN111788184B (zh) * 2017-12-22 2023-12-22 凯莫森特里克斯股份有限公司 用作C5aR抑制剂的二芳基取代的5,5-稠合环化合物
WO2022258052A1 (zh) * 2021-06-11 2022-12-15 劲方医药科技(上海)有限公司 杂环内酰胺类化合物，其制法与医药上的用途

Also Published As

Publication number Publication date
US7230024B2 (en) 2007-06-12
GT200400078A (es) 2005-03-03
NO20054407D0 (no) 2005-09-22
NO20054407L (no) 2005-12-15
JP2006524228A (ja) 2006-10-26
CA2523364A1 (en) 2004-11-04
UY28277A1 (es) 2004-11-30
WO2004094429A1 (en) 2004-11-04
ECSP056116A (es) 2006-03-01
AU2004232553A1 (en) 2004-11-04
MXPA05011361A (es) 2005-11-28
EA200501430A1 (ru) 2006-06-30
AR044038A1 (es) 2005-08-24
CO5640111A2 (es) 2006-05-31
UA79369C2 (en) 2007-06-11
NL1026028C2 (nl) 2005-07-05
OA13048A (en) 2006-11-10
PA8601201A1 (es) 2004-12-16
TNSN05271A1 (fr) 2007-07-10
US7241788B2 (en) 2007-07-10
BRPI0409701A (pt) 2006-05-02
JP3911285B2 (ja) 2007-05-09
KR20060006057A (ko) 2006-01-18
US7145012B2 (en) 2006-12-05
AP2005003426A0 (en) 2005-12-31
NL1026028A1 (nl) 2004-10-27
PE20050097A1 (es) 2005-03-21
US20060205720A1 (en) 2006-09-14
TW200424207A (en) 2004-11-16
CL2004000860A1 (es) 2005-03-18
IS8032A (is) 2005-09-15
JP2007084553A (ja) 2007-04-05
EP1622909A1 (en) 2006-02-08
US20060205948A1 (en) 2006-09-14
MA27767A1 (fr) 2006-02-01
US20040214855A1 (en) 2004-10-28
ZA200507350B (en) 2006-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1777605A (zh) 大麻素受体配位体及其用途
CN1809566A (zh) 大麻素受体配体及其用途
CN1805963A (zh) 大麻素受体配体及其应用
CN1886407A (zh) 二环吡唑基和咪唑基化合物及其用途
CN1255405C (zh) 取代的吡唑
CN1768061A (zh) 作为大麻素受体配体的吡唑并[1,5－a][1,3,5]三嗪衍生物
CN1280291C (zh) 用作磷酸二酯酶抑制剂的取代的吡咯并吡啶酮衍生物
CN1189467C (zh) 药学活性磺酰胺衍生物
CN1284948A (zh) 治疗活性化合物中的儿茶酚的吲唑生物等排物置换
CN1955181A (zh) 嘌呤化合物及其作为大麻素受体配体的用途
US20070254935A1 (en) Pyrazole and imidazole compounds and uses thereof
CN1688582A (zh) 稠合吡咯－嘧啶衍生物
CN1290846C (zh) 吡唑并[1,5－a]吡啶化合物及其药物
CN1882591A (zh) 具有PDE－5抑制活性的5,7－二氨基吡唑并[4,3－d]嘧啶
CN1446202A (zh) 2－氨基吡啶化合物及其作为药物的用途
CN1976907A (zh) 杂环酰胺化合物及其作为mmp－13抑制剂的用途
CN1278819A (zh) 作为促肾上腺皮质素释放激素拮抗剂、可用于治疗cns障碍和紧张相关性疾病的杂环基取代的环稠合吡啶和嘧啶
CN1278794A (zh) 用作蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的取代的2－羟基吲哚衍生物
CN1649848A (zh) 作为促肾上腺皮质激素释放因子(crf)拮抗剂的稠合嘧啶衍生物
CN1291094A (zh) 作为mcp－1抑制剂的双环吡咯类衍生物
CN1527710A (zh) 作为促肾上腺皮质激素释放因子配体的取代的吡嗪酮、吡啶和嘧啶
CN1107476A (zh) 杂环化合物及其制备和应用
CN1922171A (zh) 嘧啶衍生物
CN1615873A (zh) 氮杂吲哚类化合物
CN1665809A (zh) 氮杂吲哚

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1087110

Country of ref document: HK

AD01 Patent right deemed abandoned
C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1087110

Country of ref document: HK