CN101189007A - 四氢噻喃并吡唑大麻素调节剂 - Google Patents

四氢噻喃并吡唑大麻素调节剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的CB调节化合物或其药学上可接受的形式，以及一种用于治疗、改善或预防CB受体介导的综合征、障碍或疾病的方法。

Description

四氢噻喃并吡唑大麻素调节剂
相关申请的交叉引用
本申请要求于2005年3月31日申请的美国临时专利申请序列号60/666898的权益，在此引入所述临时申请的全部内容作为参考，并用于所有目的。
发明背景
在发现大麻素CB1和CB2受体之前，用大麻素(CB)这一术语来描述大麻(cannabis sativa)的生物活性组分，其中含量最丰富的是δ-9-四氢大麻酚(THC)和大麻二酚。
Figure S2006800192594D00011
THC    大麻二酚
THC是CB1和CB2受体的中效部分激动剂，被认为是“经典大麻素”，该术语目前用于表示与三环二苯并吡喃THC核心结构相关的其它类似物和衍生物。术语“非经典大麻素”是指与大麻二酚结构相关的CB激动剂。
药理学研究一直都集中在吡唑结构类的选择性CB受体调节剂上，其中包括SR 141716A(SR 141716的一盐酸盐)和SR 144528。SR141716A是第一个强效的选择性CB1受体拮抗剂。
Figure S2006800192594D00021
吡唑CB调节剂是对CB药理学开发有帮助的众多不同结构种类中的一种，其有助于确定由CB受体介导的生物学效应，这将导致对现有化合物的进一步改进，并将成为未来的新化学种类的来源。
最初归类为选择性拮抗剂的某些化合物(包括SR 141716和SR144528等)目前被认为起到了“反向激动剂”的作用，而不是单纯的拮抗剂。反向激动剂在缺乏激动剂的时候具有能够降低受体活化组成水平的能力，而不仅是阻断由激动剂与受体结合所诱导的活化。CB受体的组成活性具有重要意义，因为甚至在缺乏激动剂时仍存在由CB1引起的持续信号水平。例如，SR 141716A增加了CB1蛋白水平并使细胞对激动剂作用变得敏感，因此标明反向激动剂可能是用于调节内大麻素系统和大麻素受体活化的下游信号传导途径的另一类配体。
CB和大麻模拟物配体合成的进展进一步促进了受体药理学的发展，并且为其它CB受体亚类的存在提供了证据。然而，仍然需要鉴定和开发小分子CB1或CB2受体调节剂以用于治疗各种CB受体调节的综合征、障碍和疾病。
在此引用的所有文献均被引入作为参考。
发明简介
本发明是关于四氢噻喃并吡唑CB调节剂化合物以及一种用于治疗、改善或预防CB受体介导的综合征、障碍或疾病的方法的。
本发明涉及式(I)的CB调节剂化合物
Figure S2006800192594D00031
或者其药学上可接受的形式，以及一种用于治疗、改善或预防CB受体介导的综合征、障碍或疾病的方法。
发明详述
本发明涉及式(I)的化合物：
其中
式(I)中2-3位和3a-7a位之间的虚线各自代表当存在X1R1时双键的位置；
式(I)中3-3a位和7a-1位之间的虚线各自代表当存在X2R2时双键的位置；
式(I)中7位和X4R4之间的虚线代表双键的位置；
X是硫，亚砜基(sulfoxo)或磺酰基；
X1不存在，或者是低级亚烷基(alkylene)；
X2不存在，或者是低级亚烷基；
其中X1R1和X2R2仅存在一个；
X3不存在，或者是低级亚烷基或低级烷叉基(alkylidene)；
当7位和X4R4之间的虚线不存在时，则X4不存在或者是低级亚烷基；
当7位和X4R4之间的虚线存在时，则X4不存在；
R1是氢、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中每个芳基、C3-C12环烷基或杂环基在一或多个位置上任选地被卤素、低级烷基、羟基或低级烷氧基取代；
R2是氢、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中每个芳基、C3-C12环烷基或杂环基在一或多个位置上任选地被卤素、低级烷基、羟基或低级烷氧基取代；
R3是-C(O)-杂环基或-Z-N(R6)-Z1R7(杂环基上任选地被一或多个羟基、卤素、氨基、低级烷基、羧基、烷氧羰基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级亚烷基-、羟基-亚烷基-、芳氧基或芳烷氧基取代)；
当7位和X4R4之间的虚线不存在时，则R4是氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、芳基(芳基在一或多个位置上任选地被羟基、低级烷基、低级烷氧基或卤素取代)、杂环基(杂环基在一或多个位置上任选地被羟基、低级烷基、低级烷氧基或卤素取代)或C3-C12环烷基(C3-C12环烷基在一或多个位置上任选地被羟基、低级烷基、低级烷氧基或卤素取代)；
当7位和X4R4之间的虚线存在时，则R4是CH-芳基(芳基在一或多个位置上任选地被羟基、低级烷基、低级烷氧基或卤素取代)或者CH-杂环基(杂环基在一或多个位置上任选地被羟基、低级烷基、低级烷氧基或卤素取代)；
R6和R7各自单独地为氢、低级烷基、-NR8R9、芳基(芳基上任选地被一或多个羟基、卤素、低级烷基、羧基、烷氧羰基、低级烷氧基、羟基-亚烷基-、芳氧基或芳烷氧基取代)、C3-C12环烷基(C3-C12环烷基上任选地被一或多个羟基、卤素、氨基、低级烷基、羧基、烷氧羰基、低级烷氧基、羟基-亚烷基-、芳氧基、芳烷氧基或低级亚烷基取代)或杂环基(杂环基上任选地被一或多个羟基、卤素、氨基、低级烷基、羧基、烷氧羰基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级亚烷基-、羟基-亚烷基-、芳氧基或芳烷氧基取代)；
R8和R9各自单独地为氢、烷基、杂环基、C3-C12环烷基或芳基(芳基上任选地被一或多个低级烷基、羟基、烷氧基、卤素、杂环基或芳基-低级亚烷基-取代)；
Z是羰基或磺酰基；
Z1不存在，或是在一或多个位置上任选地被卤素、羟基、低级烷氧基、羧基或低级烷氧羰基取代的低级亚烷基；或其药学上可接受的盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物。
本发明的一个实例是式(I)的化合物，其中X1不存在或者为低级烷基，R1是氢、C3-C12环烷基或芳基(芳基在一或多个位置上任选地被低级烷基、低级烷氧基或卤素取代)。
本发明的一个实例是式(I)的化合物，其中当7位和X4R4之间的虚线不存在时，则X4不存在或者是低级亚烷基，并且R4是氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、芳基(芳基在一或多个位置上任选地被低级烷氧基或卤素取代)、杂环基(杂环基在一或多个位置上任选地被卤素取代)或C3-C12环烷基。
本发明的一个实例是式(I)的化合物，其中当7位和X4R4之间的虚线不存在时，则X4不存在并且R4是氢。
本发明的一个实例是式(I)的化合物，其中X3不存在或者是低级烷叉基；R3是-C(O)-杂环基或-Z-N(R6)-Z1R7(杂环基上任选地被一或多个羟基、卤素、氨基、低级烷基、羧基、烷氧羰基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级亚烷基-、羟基-亚烷基-、芳氧基或芳烷氧基取代)；Z是羰基或磺酰基；Z1不存在或者是低级亚烷基；并且R6和R7各自单独地为氢、低级烷基、-NR8R9、芳基(芳基上任选地被一或多个羟基、卤素、低级烷基、羧基、烷氧羰基、低级烷氧基、羟基-亚烷基-、芳氧基或芳烷氧基取代)、C3-C12环烷基(C3-C12环烷基上任选地被一或多个羟基、卤素、氨基、低级烷基、羧基、烷氧羰基、低级烷氧基、羟基-亚烷基-、芳氧基、芳烷氧基或低级亚烷基取代)或杂环基(杂环基上任选地被一或多个羟基、卤素、氨基、低级烷基、羧基、烷氧羰基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级亚烷基-、羟基-亚烷基-、芳氧基或芳烷氧基取代)；其中R8和R9各自单独地为氢、烷基、杂环基、C3-C12环烷基或芳基(芳基上任选地被一或多个低级烷基、羟基、烷氧基、卤素、杂环基或芳基-低级亚烷基-取代)。
本发明的一个实例是式(I)的化合物，其中X3不存在或者是低级烷叉基；R3是-C(O)-杂环基或-Z-N(R6)-Z1R7；Z是羰基或磺酰基；Z1不存在或者是低级亚烷基；并且R6和R7各自单独地为氢、低级烷基、-NR8R9、芳基(芳基上任选地被一或多个羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基-亚烷基-取代)、C3-C12环烷基(C3-C12环烷基上任选地被一或多个羟基、卤素、氨基、低级烷基、羧基、烷氧羰基、低级烷氧基或羟基-亚烷基-取代)或杂环基(杂环基上任选地被一或多个羟基、卤素、氨基、低级烷基、羧基、烷氧羰基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级亚烷基-或羟基-亚烷基-取代)；其中R8和R9各自单独地为氢、烷基、杂环基、C3-C12环烷基或芳基(芳基上任选地被一或多个卤素取代)。
本发明的一个实例是式(I)的化合物，其中X3不存在或者是低级烷叉基；R3是-C(O)-杂环基或-Z-N(R6)-Z1R7；Z是羰基或磺酰基；Z1不存在或者是低级亚烷基；并且R6和R7各自单独地为氢、低级烷基、-NR8R9、芳基、C3-C12环烷基(C3-C12环烷基上任选地被一或多个羟基、低级烷基或烷氧羰基取代)或杂环基(杂环基上任选地被一或多个低级烷基、烷氧羰基、低级烷氧基-低级亚烷基-或羟基-亚烷基-取代)；其中R8和R9各自单独地为氢、烷基、C3-C12环烷基或芳基(芳基上任选地被一或多个卤素取代)。
本发明的一个实例是式(I)的化合物，其中X2不存在或者是低级亚烷基；并且，R2是C3-C12环烷基或芳基(芳基在一或多个位置上任选地被低级烷基、低级烷氧基或卤素取代)。
本发明的一个实例是式(I)的化合物，其中当7位和X4R4之间的虚线存在时，则X4不存在并且R4是CH-芳基(芳基在一或多个位置上任选地被羟基、低级烷基、低级烷氧基或卤素取代)或CH-杂环基(杂环基在一或多个位置上任选地被羟基、低级烷基、低级烷氧基或卤素取代)。
本发明的一个实例是式(I)的化合物，其中当7位和X4R4之间的虚线存在时，则X4不存在并且R4是CH-芳基(芳基的一或多个位置上任选地被低级烷基、低级烷氧基或卤素取代)或CH-杂环基(杂环基的一或多个位置上任选地被低级烷基、低级烷氧基或卤素取代)。
本发明的一个实例是式(I)的化合物，其中当7位和X4R4之间的虚线存在时，则X4不存在并且R4是CH-苯基、CH-噻吩基或CH-呋喃基(苯基、噻吩基或呋喃基的一或多个位置上任选地被低级烷基、低级烷氧基或卤素取代)。
本发明的一个实例是式(I)的化合物，其中X是硫，亚砜基或磺酰基；X1不存在或者是低级亚烷基；R1是氢、C3-C12环烷基或芳基(芳基在一或多个位置上任选地被低级烷基、低级烷氧基或卤素取代)；当7位和X4R4之间的虚线不存在时，则X4不存在并且R4是氢；X3不存在或者是低级烷叉基；R3是-C(O)-杂环基或-Z-N(R6)-Z1R7；Z是羰基或磺酰基；Z1不存在或者是低级亚烷基；R6和R7各自单独地为氢、低级烷基、-NR8R9、芳基、C3-C12环烷基(C3-C12环烷基上任选地被一或多个羟基、低级烷基或烷氧羰基取代)或杂环基(杂环基上任选地被一或多个低级烷基、烷氧羰基、低级烷氧基-低级亚烷基-或羟基-亚烷基-取代)；其中R8和R9各自单独地为氢、烷基、C3-C12环烷基或芳基(芳基上任选地被一或多个卤素取代)；X2不存在或者是低级亚烷基；R2是C3-C12环烷基或芳基(芳基在一或多个位置上任选地被低级烷基、低级烷氧基或卤素取代)；并且，当7位和X4R4之间的虚线存在时，则X4不存在并且R4是CH-苯基、CH-噻吩基或CH-呋喃基(苯基、噻吩基或呋喃基在一或多个位置上任选地被低级烷基、低级烷氧基或卤素取代)。
发明的一个实例是式(Ia)的化合物：
Figure S2006800192594D00071
其中X1R1、X3R3和X4R4独立地选自：
  化合物 X1R1     X3R3  X4R4
  137111219323338394041 CH2-苯基CH2-苯基CH2-苯基CH2-苯基CH2-苯基CH2-苯基CH2-苯基CH2-苯基2，4-F2-苯基2，4-F2-苯基2，4-F2-苯基2，4-F2-苯基     C(O)NH-CH(苯基)-R-CH3CH＝CHSO2NH-CH(苯基)-S-CH3CH＝CHSO2NH-CH(苯基)-R-CH3CH＝CHSO2NH-CH(环己基)-R-CH3CH＝CHSO2NH-CH(环己基)-S-CH3C(O)NH-1，3，3-(CH3)3-二环[2.2.1]庚-2-基CH＝CHC(O)NH-CH(苯基)-S-CH3CH＝CHC(O)NH-CH(苯基)-R-CH3CH＝CHSO2NH-CH(苯基)-S-CH3CH＝CHSO2NH-CH(环己基)-R-CH3CH＝CHSO2NH-哌啶-1-基CH＝CHSO2NH-吗啉-4-基  HHHHHHHHCH2-3-F-苯基CH2-3-F-苯基CH2-3-F-苯基CH2-3-F-苯基
化合物 X1R1     X3R3  X4R4
 464748525455565758596061626364729394102103111112113114115116122 2，4-Cl2-苯基HH2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基4-Cl-苯基4-Cl-苯基4-Cl-苯基4-Cl-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基     CH＝CHSO2NH-CH(苯基)-S-CH3CH＝CHSO2NH-CH(苯基)-S-CH3CH＝CHSO2NH-CH(环己基)-R-CH3C(O)NHNH-2，4-Cl2-苯基C(O)NH-哌啶-1-基C(O)-哌啶-1-基C(O)NH-吡咯烷-1-基C(O)-吡咯烷-1-基C(O)NH-(1R-2S)-2-OH-茚满-1-基C(O)NH-(1S-2R)-2-OH-茚满-1-基C(O)NH-(1R-2R)-2-OH-环戊基C(O)NH-(1R-2R)-2-OH-环己基C(O)NH-CH(苯基)-S-CH3C(O)NH-CH(苯基)-R-CH3C(O)NH-4-C(O)OC(CH3)3-哌嗪-1-基C(O)NHCH2-吡啶-2-基C(O)NH-哌啶-1-基C(O)NH-CH(苯基)-R-CH3C(O)NH-吡咯烷-1-基C(O)NH-六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基C(O)NH-2，6-(CH3)2-哌啶-1-基C(O)NH-氮杂环庚烷-1-基C(O)NH-4-CH3-哌嗪-1-基C(O)NH-4-(CH2)2OH-哌嗪-1-基C(O)NHNH-环己基C(O)NH-六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基C(O)NH-(2R)-2-CH2OCH3-吡咯烷-1-基 CH2-3-Cl-苯基CH2-3-F-苯基CH2-3-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基
  化合物 X1R1     X3R3 X4R4
    123127129130 2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基     C(O)NH-(2S)-2-CH2OCH3-吡咯烷-1-基C(O)NH-(R-CH)(吡啶-2-基)-CH3C(O)NH-CH(苯基)-R-CH3C(O)NH-哌啶-1-基 (Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-Br-苯基(Z)-CH-4-Br-苯基
发明的一个实例是式(Ib)的化合物：
Figure S2006800192594D00091
其中X2R2、X3R3和X4R4独立地选自：
  化合物     X2R2      X3R3 X4R4
    2568788889909192     CH2-苯基CH2-苯基CH2-苯基CH2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基     CH＝CHSO2NH-CH(苯基)-R-CH3CH＝CHSO2NH-CH(苯基)-S-CH3CH＝CHSO2NH-CH(环己基)-R-CH3CH＝CHSO2NH-CH(环己基)-S-CH3C(O)NH-CH(苯基)-R-CH3C(O)NH-哌啶-1-基C(O)NH-CH(环己基)-R-CH3C(O)NH-CH(环己基)-S-CH3C(O)NH-CH(苯基)-S-CH3C(O)NH-六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基 HHHH(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基
发明的一个实例是式(Ic)的化合物：
Figure S2006800192594D00101
其中X1R1、X3R3和X4R4独立地选自：
  化合物     X1R1     X3R3 X4R4
    2125293031343574757677798096     CH2-苯基CH2-苯基CH2-苯基CH2-苯基CH2-苯基CH2-苯基CH2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基4-Cl-苯基     C(O)NH-1，3，3-(CH3)3-二环[2.2.1]庚-2-基CH＝CHSO2NH-CH(环己基)-CH3CH＝CHSO2NH-CH(苯基)-CH3CH＝CHSO2NH-CH(苯基)-R-CH3CH＝CHSO2NH-CH(苯基)-S-CH3CH＝CHC(O)NH-CH(苯基)-S-CH3CH＝CHC(O)NH-CH(苯基)-R-CH3C(O)NH-CH(苯基)-S-CH3C(O)NH-CH(苯基)-R-CH3C(O)NH-(LR-2R)-2-OH-环戊基C(O)NHNH-2，4-Cl2-苯基C(O)NH-哌啶-1-基C(O)NHCH2-哌啶-1-基C(O)NH-哌啶-1-基 HHHHHHH(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基
发明的一个实例是式(Id)的化合物：
Figure S2006800192594D00102
其中X2R2和X3R3独立地选自：
化合物   X2R2   X3R3
  222324262728   CH2-苯基CH2-苯基CH2-苯基CH2-苯基CH2-苯基CH2-苯基   CH＝CHSO2NH-CH(苯基)-CH3CH＝CHSO2NH-CH(苯基)-R-CH3CH＝CHSO2NH-CH(苯基)-S-CH3CH＝CHSO2NH-CH(环己基)-CH3CH＝CHSO2NH-CH(环己基)-R-CH3CH＝CHSO2NH-CH(环己基)-S-CH3
发明的一个实例是式(Ie)的化合物：
Figure S2006800192594D00111
其中X1R1、X3R3和X4R4独立地选自：
  化合物 X1R1   X3R3  X4R4
    91314151820363742434445 CH2-苯基CH2-苯基CH2-苯基CH2-苯基CH2-苯基CH2-苯基CH2-苯基CH2-苯基2，4-F2-苯基2，4-F2-苯基2，4-F2-苯基2，4-F2-苯基  CH＝CHSO2NH-CH(苯基)-R-CH3C(O)NH-CH(苯基)-R-CH3CH＝CHSO2NH-CH(环己基)-R-CH3CH＝CHSO2NH-CH(环己基)-S-CH3CH＝CHSO2NH-CH(苯基)-S-CH3C(O)NH-1，3，3-(CH3)3-二环[2.2.1]庚-2-基CH＝CHC(O)NH-CH(苯基)-S-CH3CH＝CHC(O)NH-CH(苯基)-R-CH3CH＝CHSO2NH-CH(苯基)-S-CH3CH＝CHSO2NH-CH(环己基)-R-CH3CH＝CHSO2NH-吗啉-4-基CH＝CHSO2NH-哌啶-1-基  HHHHHHHHCH2-3-F-苯基CH2-3-F-苯基CH2-3-F-苯基CH2-3-F-苯基
化合物 X1R1  X3R3 X4R4
 4950515365666768697071738195979899100101104105106107108109110117 2，4-F2-苯基2，4-F2-苯基2，4-F2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基4-Cl-苯基4-Cl-苯基4-Cl-苯基4-Cl-苯基4-Cl-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-F2-苯基2，4-F2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基 C(O)NH-(2R，3S)-2-C(O)OCH2CH3-二环[2.2.1]庚-3-基C(O)NH-(2R，3S)-2-C(O)OCH2CH3-二环[2.2.1]庚-3-基C(O)NH-(1R，2S)-2-OH-茚满-1-基C(O)NHNH-2，4-Cl2-苯基C(O)NH-CH(苯基)-S-CH3C(O)NH-CH(苯基)-R-CH3C(O)NH-(1R，2R)-2-OH-环戊基C(O)NH-(Ls，2S)-2-OH-环己基C(O)NH-(1R，2S)-2-OH-茚满-1-基C(O)NH-(1S，2R)-2-OH-茚满-1-基C(O)NH2C(O)NH-CH2-吡啶-2-基C(O)NH-哌啶-1-基C(O)NH-CH(苯基)-R-CH3C(O)NH-六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基C(O)-哌啶-1-基C(O)NH-哌啶-1-基C(O)NHN(CH3)-苯基C(O)-哌啶-1-基C(O)NH-六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基C(O)NH-六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基C(O)NH-哌啶-1-基C(O)NH-氮杂环庚烷-1-基C(O)NH-2，6-(CH3)2-哌啶-1-基C(O)NH-4-CH3-哌嗪-1-基C(O)NH-4-(CH2)2OH-哌嗪-1-基C(O)NH-CH(苯基)-R-CH3 R-CH2-3-F-苯基S-CH2-3-F-苯基CH2-3-F-苯基CH2-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-5-Cl-呋喃-2-基
化合物   X1R1   X3R3   X4R4
  118119120121124125126128   2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基   C(O)NH-CH(环己基)-R-CH3C(O)NH-哌啶-1-基C(O)NH-氮杂环庚烷-1-基C(O)NH-六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基C(O)NH-(R-CH)(吡啶-2-基)-CH3C(O)NH-(2S)-2-CH2OCH3-吡咯烷-1-基C(O)NH-(2R)-2-CH2OCH3-吡咯烷-1-基C(O)NH-CH(苯基)-R-CH3   (Z)-CH-5-Cl-呋喃-2-基(Z)-CH-5-Cl-呋喃-2-基(Z)-CH-5-Cl-呋喃-2-基(Z)-CH-5-Cl-呋喃-2-基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基H
发明的一个实例是式(If)的化合物：
Figure S2006800192594D00131
其中X2R2、X3R3和X4R4独立地选自：
  化合物 X2R2   X3R3     X4R4
  41016178283 CH2-苯基CH2-苯基CH2-苯基CH2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基   CH＝CHSO2NH-CH(苯基)-R-CH3CH＝CHSO2NH-CH(苯基)-S-CH3CH＝CHSO2NH-CH(环己基)-R-CH3CH＝CHSO2NH-CH(环己基)-S-CH3C(O)NH-CH(苯基)-R-CH3C(O)NH-哌啶-1-基     HHHH(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基
化合物 X2R2   X3R3  X4R4
 84858687 2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基2，4-Cl2-苯基   C(O)NH-CH(环己基)-R-CH3C(O)NH-CH(环己基)-S-CH3C(O)NH-CH(苯基)-S-CH3C(O)NH-六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基 (Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基(Z)-CH-4-F-苯基
发明的化合物还能够如下表示：
Figure S2006800192594D00141
化合物1    化合物2    化合物3
Figure S2006800192594D00151
化合物4    化合物5    化合物6
Figure S2006800192594D00152
化合物7    化合物8    化合物9
Figure S2006800192594D00153
化合物10   化合物11   化合物12
Figure S2006800192594D00154
化合物13   化合物14   化合物15
Figure S2006800192594D00161
化合物16    化合物17    化合物18
Figure S2006800192594D00162
化合物19    化合物20    化合物21
Figure S2006800192594D00163
化合物22    化合物23    化合物24
Figure S2006800192594D00164
化合物25    化合物26    化合物27
Figure S2006800192594D00171
化合物28    化合物29    化合物30
Figure S2006800192594D00172
化合物31    化合物32    化合物33
Figure S2006800192594D00173
化合物34    化合物35    化合物36
Figure S2006800192594D00181
化合物37    化合物38    化合物39
Figure S2006800192594D00182
化合物40    化合物41    化合物42
Figure S2006800192594D00183
化合物43    化合物44    化合物45
化合物46    化合物47    化合物48
Figure S2006800192594D00192
化合物49    化合物50    化合物51
化合物52    化合物53    化合物54
Figure S2006800192594D00201
化合物55    化合物56    化合物57
Figure S2006800192594D00202
化合物58    化合物59    化合物60
化合物61    化合物62    化合物63
Figure S2006800192594D00211
化合物64    化合物65    化合物66
Figure S2006800192594D00212
化合物67    化合物68    化合物69
Figure S2006800192594D00213
化合物70    化合物71    化合物72
Figure S2006800192594D00221
化合物73    化合物74    化合物75
Figure S2006800192594D00222
化合物76    化合物77    化合物78
Figure S2006800192594D00223
化合物79    化合物80    化合物81
化合物82    化合物83    化合物84
Figure S2006800192594D00231
化合物85    化合物86    化合物87
Figure S2006800192594D00232
化合物88    化合物89    化合物90
Figure S2006800192594D00233
化合物91    化合物92    化合物93
Figure S2006800192594D00234
化合物94    化合物95    化合物96
化合物97     化合物98     化合物99
Figure S2006800192594D00242
化合物100    化合物101    化合物102
Figure S2006800192594D00243
化合物103    化合物104    化合物105
化合物106    化合物107    化合物108
化合物109    化合物110    化合物111
Figure S2006800192594D00252
化合物112    化合物113    化合物114
Figure S2006800192594D00253
化合物115    化合物116    化合物117
Figure S2006800192594D00261
化合物118    化合物119    化合物120
Figure S2006800192594D00262
化合物121    化合物122    化合物123
Figure S2006800192594D00263
化合物124    化合物125    化合物126
Figure S2006800192594D00264
化合物127    化合物128    化合物129
Figure S2006800192594D00271
化合物130
Figure S2006800192594D00272
化合物1     化合物7     化合物22
化合物40    化合物42    化合物44
Figure S2006800192594D00281
化合物48    化合物49    化合物54
Figure S2006800192594D00282
化合物67    化合物81    化合物92
Figure S2006800192594D00283
和化合物124。
本发明涉及一种在有需要的个体中治疗、改善或预防CB受体介导的综合征、障碍或疾病的方法的，所述方法包括向所述个体给药以有效量的式(I)化合物或其前药、代谢物或组合物的步骤。
本发明涉及一种在有需要的个体中治疗、改善或预防CB受体介导的综合征、障碍或疾病的方法的，所述方法包括向所述个体给药以有效量的式(Ia)-(If)化合物或其前药、代谢物或组合物的步骤。
本发明涉及一种在有需要的个体中治疗、改善或预防CB受体介导的综合征、障碍或疾病的方法的，所述方法包括向所述个体给药以包含有效量的式(I)-(If)化合物和治疗剂的组合产品和/或治疗的步骤。
计划用以与本发明的产品和/或治疗组合的治疗剂包括抗惊厥药(例如托吡酯、托吡酯类似物、卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴喷丁和苯妥英等以及它们的混合物或药学上可接受的盐)或避孕剂(例如仅含孕激素的避孕药和包含孕激素成分和雌激素成分二者的避孕药)。
本发明进一步包括其中的避孕药是口服避孕药的药物组合物，并且其中避孕药任选地包含叶酸成分。
本发明还包括在个体中避孕的方法，所述方法包括向所述个体给药以下述组合物，其中所述组合物包含避孕药和式(I)-(If)的CB1受体反向激动剂或拮抗剂化合物，并且其中所述组合物减少了个体的吸烟欲望和/或帮助个体减轻了体重。
本发明还涉及在有需要的个体中治疗、改善或预防CB受体介导的综合征、障碍或疾病的方法的，其中所述综合征、障碍或疾病是与食欲，代谢，糖尿病，与青光眼相关的眼内压，社交和情绪障碍，癫痫发作、物质滥用、学习、认知或记忆、器官收缩或肌肉痉挛、肠部障碍，呼吸障碍，动作或运动障碍、免疫和炎症障碍、失控的细胞的生长、疼痛控制和神经保护等相关的。
化学定义和药物形式
当任何变量(例如，芳基、杂环基、R1、R2等)在取代基目录中出现不止一次时，其在每次出现时的定义与任何其它出现时的定义无关。
从可变取代基(例如R6、R16等。)画入环系内部的化学键线表示取代基可以连接在任何可取代的环原子上。如果环系是多环的，则取代基可以连接在化学键线所画入环上的任何适当原子上。
本文所采用的以下术语意图具有以下定义。
“烷基”的意思是指具有特定数目的碳原子的饱和脂肪族支链或直链一价烃基取代基或烷二基(alkyldiyl)连接基团，其中烷基取代基是通过从一个碳原子上去掉一个氢原子得到的，亚烷基连接基团是通过从两个碳原子上各去掉一个氢原子得到的。术语“C1-8烷基”的意思是指在直链或支链结构中具有1-8个碳原子的基团。“C1-6烷基”包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。烷基和亚烷基基团可以通过终端碳原子或通过链内部的碳原子而连接到核心分子上。同样地，当允许时，可变取代基可以通过可利用的原子价连接到烷基或亚烷基基团上。
“烷氧基”的意思是指通过氧连接原子连接的烷基基团。“C1-4烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基基团。烷氧基基团可以连接在核心分子上并且可以在指定位置上被进一步取代。
“环烷基”的意思是指一价的饱和或部分不饱和环系基团。环烷基环系包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和金刚烷基等。
“芳基”的意思是指一价芳族环系基团。芳基环系包括苯基、萘基、芴基、茚基、薁基和蒽基等。
“杂”，当作为前缀用于环系时，是指用选自N、S、O或P的杂原子取代环系中的至少一个环碳原子。杂环可以有1、2、3或4个环碳原子被氮原子取代。或者，环可以具有0、1、2或3个环氮原子和1个环氧或硫原子。或者，直至两个相邻的环原子可以是杂原子；其中1个杂原子是氮另一个杂原子选自N、S或O。
“杂环基”的意思是指具有环烷基环作为核心分子的“杂”环系基团。杂环基环系包括2H-吡咯、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊环基、2-咪唑啉基(也称为4，5-二氢-1H-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、四唑基、四唑烷基、哌啶基、1，4-二氧杂环己基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂环丁烷、氮杂环庚烷基、六氢-1，4-二氮杂环庚烷基、六氢-1，4-氧氮杂环庚烷基、四氢-呋喃基、四氢-噻嗯基、四氢-吡喃基、四氢-哒嗪基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基和2，3-二氢-1，4-苯并二_烯基等。
“杂芳基”的意思是指一价杂芳环系基团。杂芳环系包括呋喃基、噻嗯基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异_唑基、异噻唑基、_二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻嗯基、吲唑基、氮杂吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并_唑基、苯并异_唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮杂萘基和蝶啶基等。
术语“苯并-稠合”是指通过单环基团与苯环稠合形成的双环稠环系基团；苯并-稠基团可以通过双环系中的任一环连接到核心分子上。
术语“苯并-稠环烷基”是指其中环烷基与苯环稠合的双环稠环系基团。苯并-稠环烷基环系包括茚满基、1，2，3，4-四氢-萘基、5，6，7，8-四氢-萘基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烷基、5，6，7，8，9，10-苯并环辛烷基等。
“取代”是指分子中的一个或多个氢原子被一个或多个可变取代基置换，所述可变取代基的数目最多至可利用价允许的数目。
“相应地选自”是指用于在核心分子上进行置换的具有特定的指定组合方式的一个或多个可变取代基(例如，可变取代基是出现在表格列举化合物中的取代基组)。
通常，本文中所使用的是IUPAC命名规则。
某些式(I)化合物可以以多种立体异构或互变异构的形式存在。本发明包括所有下述的CB受体调节化合物，其包括基本上纯的对映体、外消旋混合物和互变异构体形式的活性化合物。
发明化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在。为了用于医药，本发明化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。FDA批准的药学上可接受的盐的形式包括药学上可接受的酸式/阴离子或碱式/阳离子盐。
药学上可接受的酸式/阴离子盐包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、glyceptate、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰胺苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴胺盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳二糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、多聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐和三乙基碘盐。
发明化合物包括药学上可接受的阴离子盐的形式，其中所述阴离子盐包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、glyceptate、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰胺苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴胺盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳二糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、多聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐和三乙基碘盐。
发明化合物的阴离子盐形式包括选自乙酸盐、溴化物、右旋樟脑磺酸盐、氯化物、乙二磺酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、水杨酸盐、硫酸盐和甲苯磺酸盐的阴离子盐。
在制备本发明化合物的任何方法中，可能必须和/或最好保护所涉及的任何分子上的敏感或活性基团。这可以通过常规保护基得以实现，例如在Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W McOmie主编，PlenumPress，1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts的，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons，1999中所描述的那些保护基。可以使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去所述保护基。
本发明包括化合物的各种异构体及其混合物。术语“异构体”是指具有相同组成和分子量但物理和/或化学性质不同的化合物。这样的物质具有相同的原子数和原子种类，但其结构不同。结构差异可以是在结构上的不同(几何异构体)或者是在旋转偏振光平面能力上的不同(立体异构体)。
术语“异构体”的意思是指组成相同但其原子的空间排列不同的异构体。对映体和非对映体都是立体异构体，其中不对称取代的碳原子起到了手性中心的作用。术语“手性”的意思是指在其镜像上不重合的分子，这意味着其没有对称轴、对称平面和对称中心。术语“对映体”的意思是指彼此互为镜像而不重合的成对分子种类中的一个。术语“非对映体”的意思是指与镜像无关的立体异构体。结构式中的符号“*”代表存在的手性碳中心。符号“R”和“S”代表手性碳原子周围取代基的构型。符号“R*”和“S*”表示手性碳原子周围取代基的相对构型。
术语“外消旋体”和“外消旋混合物”的意思是指具有等摩尔量的两种对映体的化合物，其中所述化合物缺乏旋光性。术语“旋光性”的意思是指手性分子或手性分子的非外消旋混合物使偏振光平面旋转的程度。
“几何异构体”的意思是指与碳-碳双键、环烷基环或桥连双环系相连的取代基原子的取向不同的异构体。碳-碳双键两侧的取代基原子(除H以外)可以呈E或Z构型。在“E”构型中，取代基连接在碳-碳双键的对侧。在“Z”构型中，取代基取向于连接在碳-碳双键的同侧。
异构体描述符(“R”、“S”、“S*”、“R*”、“E”和“Z”)指明了相对于核心分子的原子构型，并且意欲按照文献中的定义来使用。
本发明化合物可以通过异构体专一性合成或从异构体混合物中拆分而制备为单独的异构体。常规的拆分技术包括用旋光活性酸(或碱)结合异构体对中的各异构体的游离碱(或游离酸)以形成旋光活性盐(接着分步结晶并再生游离碱)，通过与适当的手性辅剂反应形成异构体对中各异构体的酯或酰胺(接着分步结晶或色谱分离干燥除去手性助剂)，或者用各种熟知的色谱法分离中间体或最终产品的异构体混合物。
而且，本发明化合物可以具有一种或多种多晶形或非晶形的晶体形式。所述形式也包括在本发明的范围之内。此外，一些化合物可以与水(即，水合物)或常见有机溶剂形成溶剂合物。所述溶剂合物也包括在本发明的范围之内。
治疗用途
本发明化合物能够用于在有需要的个体中治疗、改善或预防CB介导的综合征、障碍或疾病的方法中，所述方法包括向所述个体给药以有效量的式(I)化合物的步骤。
CB受体属于G-蛋白偶联受体(GCPR)家族，其是具有七个不同模式的跨膜结构域的受体超家族，所述受体抑制了N-型钙通道和/或腺苷酸环化酶，从而抑制了Q-型钙通道。
CB1受体存在于CNS中，主要表达于与记忆和运动相关的脑区，例如海马(记忆储存)、小脑(运动功能、姿势和平衡的协调)、基底神经节(运动控制)、下丘脑(热调节、神经内分泌物的释放、食欲)、脊髓(伤害感受)、大脑皮层(呕吐)和外周区例如淋巴器官(细胞介导的免疫和先天的免疫)、血管平滑肌细胞(血压)、胃肠道(用于呕吐控制的十二指肠、回肠和肠肌从)、肺平滑肌细胞(支气管扩张)、眼睫状体(眼内压)。
CB2受体似乎主要外周表达于淋巴组织(细胞介导的免疫和先天的免疫)、外周神经末梢(外周神经系统)、脾免疫细胞(免疫系统的调节)和视网膜(眼内压)以及小脑粒细胞mRNA的CNS(运动功能的协调)中。药理学和生理学的证据也表明可能存在仍有待于克隆和表征的其它CB受体亚类。
由于活化或抑制CB受体似乎会介导多种综合征、障碍或疾病，所以在上述地方存在临床应用的潜在领域。因此，包含式(I)化合物的CB受体调节剂能有效地用于治疗、改善或预防CB受体介导的综合征、障碍或疾病，所述综合征、障碍或疾病包括，但不限于，控制或调节食欲，代谢，肥胖，糖尿病，青光眼相关的眼内压，社交和情绪障碍，癫痫发作相关障碍，物质滥用障碍，学习、认知和/或记忆障碍，肠部障碍，呼吸障碍、动作障碍，运动障碍，免疫障碍，炎症障碍，胃肠机能障碍，器官收缩，肌肉痉挛，细胞生长，疼痛或其控制，或者用作神经保护剂等。
本发明包括能有效用于治疗、改善或预防CB受体介导的综合征、障碍或疾病的CB受体调节剂。式(I)化合物作为CB受体调节剂的作用可以根据本文所公开的方法来测定。所述作用的范围包括治疗、改善或预防多种CB受体介导的综合征、障碍或疾病。
用作CB受体调节剂的式(I)-(If)化合物包括下述化合物，所述化合物对于CB结合的平均抑制常数(IC50)介于约5μM至约0.01nM之间；介于约1μM至约0.01nM之间；介于约800nM至约0.01nM之间；介于约200nM至约0.01nM之间；介于约100nM至约0.01nM之间；介于约80nM至约0.01nM之间；介于约20nM至约0.01nM之间；介于约10nM至约0.1nM之间；或为约1nM。
用作本发明CB受体调节剂的式(I)-(If)化合物包括下述化合物，所述化合物对于CB1激动剂活性的CB1激动剂IC50介于约5μM至约0.01nM之间；介于约1μM至约0.01nM之间；介于约800nM至约0.01nM之间；介于约200nM至约0.01nM之间；介于约100nM至约0.01nM之间；介于约80nM至约0.01nM之间；介于约20nM至约0.01nM之间；介于约10nM至约0.1nM之间；或为约1nM。
用作本发明CB受体调节剂的式(I)-(If)化合物包括下述化合物，所述化合物对于CB1拮抗剂活性的CB1拮抗剂IC50介于约5μM至约0.01nM之间；介于约1μM至约0.01nM之间；介于约800nM至约0.01nM之间；介于约200nM至约0.01nM之间；介于约100nM至约0.01nM之间；介于约80nM至约0.01nM之间；介于约20nM至约0.01nM之间；介于约10nM至约0.1nM之间；或为约1nM。
用作本发明CB受体调节剂的式(I)-(If)化合物包括下述化合物，所述化合物对于CB1反向激动剂活性的CB1反向激动剂IC50介于约5μM至约0.01nM之间；介于约1μM至约0.01nM之间；介于约800nM至约0.01nM之间；介于约200nM至约0.01nM之间；介于约100nM至约0.01nM之间；介于约80nM至约0.01nM之间；介于约20nM至约0.01nM之间；介于约10nM至约0.1nM之间；或为约1nM。
用作本发明CB受体调节剂的式(I)-(If)化合物包括下述化合物，所述化合物对于CB2激动剂活性的CB2激动剂IC50介于约5μM至约0.01nM之间；介于约1μM至约0.01nM之间；介于约800nM至约0.01nM之间；介于约200nM至约0.01nM之间；介于约100nM至约0.01nM之间；介于约80nM至约0.01nM之间；介于约20nM至约0.01nM之间；介于约10nM至约0.1nM之间；或为约1nM。
用作本发明CB受体调节剂的式(I)-(If)化合物包括下述化合物，所述化合物对于CB2拮抗剂活性的CB2拮抗剂IC50介于约5μM至约0.01nM之间；介于约1μM至约0.01nM之间；介于约800nM至约0.01nM之间；介于约200nM至约0.01nM之间；介于约100nM至约0.01nM之间；介于约80nM至约0.01nM之间；介于约20nM至约0.01nM之间；介于约10nM至约0.1nM之间；或为约1nM。
用作本发明CB受体调节剂的式(I)-(If)化合物包括下述化合物，所述化合物对于CB2反向激动剂活性的CB2反向激动剂IC50介于约5μM至约0.01nM之间；介于约1μM至约0.01nM之间；介于约800nM至约0.01nM之间；介于约200nM至约0.01nM之间；介于约100nM至约0.01nM之间；介于约80nM至约0.01nM之间；介于约20nM至约0.01nM之间；介于约10nM至约0.01nM之间；或为约1nM。
本发明进一步涉及在有需要的个体中治疗、改善或预防CB受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药以有效量的式(I)化合物的步骤。
本发明还涉及在有需要的个体中治疗、改善或预防CB受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病与食欲，代谢，肥胖，糖尿病，青光眼相关的眼内压，社交、情绪、癫痫发作，物质滥用，学习、认知、记忆、胃肠、器官收缩、肌肉痉挛、呼吸、动作、运动、免疫、炎症或失控的细胞生长的综合征、障碍或疾病有关，或者用于疼痛控制或用作神经保护剂以用于治疗、改善或预防CB受体介导的综合征、障碍或疾病。
本发明进一步涉及在有需要的个体中治疗、改善或预防CB受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药以有效量的式(I)化合物的步骤。
“CB受体”的意思是指任何一种已知或迄今为止未知的可以与本发明化合物结合的CB受体亚类，例如CB1或CB2受体。术语“调节剂”进一步是指本发明化合物作为CB受体激动剂、拮抗剂或反向激动剂的用途。
“个体”的意思是指患有CB受体介导的疾病或障碍或者处于(或怀疑)发展为CB受体介导的综合征、障碍或疾病的危险中的患者，其可以是动物，优选是哺乳动物，最优选是人。
对于本发明方法来说，“给药”的意思是指，用本发明的化合物或其前药、代谢物或组合物如本文中所描述的那样来治疗、改善或预防综合征、障碍或疾病的方法。这样的方法包括在治疗过程的不同时间给予有效量的本发明化合物或其前药、代谢物或组合物，或者同时给予组合形式的产品。预防性给药是在CB受体介导的综合征、障碍或疾病的症状特征表现之前进行的，这使得所述综合征、障碍或疾病能够得到预防或者延迟其进程。治疗性给药是在CB受体介导的综合征、障碍或疾病的症状特征已经显现时进行的，这使得所述综合征、障碍或疾病能够得到治疗、改善或者延迟其进展。本发明的方法可被理解为包括了所有已知的治疗方案。
“前药”的意思是指本发明化合物(或其盐)的功能性衍生物的药学上可接受形式，其中前药可以是：1)相对的活性前体，其在体内转化为活性前药成分；2)相对的非活性前体，其在体内转化为活性前药成分；或者3)化合物的活性相对较小的成分，其在体内变成可利用的成分之后，能够促进治疗生物活性。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法描述于，例如，“Design of Prodrugs”中，H.Bundgaard主编，Elsevier，1985。
“代谢物”的意思是指本发明化合物(或其盐)的代谢衍生物的药学上可接受形式，其中所述衍生物是化合物的活性相对较少的成分，其在体内变成可利用的成分之后，能够促进治疗生物活性。
“有效量”的意思是指能够在接受治疗的动物或人中有效治疗、改善或预防CB受体介导的综合征、障碍或疾病症状的式(I)化合物的量。本发明化合物的有效量为从约0.001mg/kg/天至约300mg/kg/天。
“CB受体介导的综合征、障碍或疾病”是指与CB受体所介导的生物反应相关的综合征、障碍或疾病，所述综合征、障碍或疾病使得生物体不适或者缩短了生物体的预期寿命。
CB受体介导的综合征、障碍或疾病可以发生在动物和人二者上，并且包括与食欲、代谢、糖尿病、肥胖症、青光眼相关的眼内压、社交、情绪、癫痫发作、物质滥用、学习、认知、记忆、胃肠道、器官收缩、肌肉痉挛、呼吸、动作、运动、免疫、炎症、细胞生长、疼痛或神经变性综合征、障碍或疾病有关的综合征、障碍或疾病。
食欲相关综合征、障碍或疾病包括肥胖症、超重、厌食症、贪食症、恶病质和失调性食欲等。
代谢相关综合征、障碍或疾病包括代谢综合征、血脂异常、高血压、糖尿病、胰岛素敏感或抵抗、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、肝肿大、脂肪变性、异常丙氨酸氨基转移酶水平、炎症和动脉粥样硬化等。
肥胖相关综合征、障碍或疾病包括因遗传、饮食、食物摄入量、代谢综合征、障碍或疾病，下丘脑障碍或疾病，年龄，活动减少，异常脂肪块分布和异常脂肪区室分布等所引起的肥胖症。
糖尿病相关综合征，障碍或疾病包括葡萄糖失调、胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、高胰岛素血症、血脂异常、高血压和肥胖症等。
II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)是一种代谢障碍(即一种代谢相关的综合征、障碍或疾病)，其中葡萄糖失调和胰岛素抵抗导致了作用于青少年和成人眼、肾、神经和血管的慢性、长期医学并发症，并可导致失明、终末期肾病、心肌梗塞或截肢等。葡萄糖失调包括不能产生足量的胰岛素(异常的胰岛素分泌)和不能有效利用胰岛素(在目标器官和组织中对胰岛素作用的抵抗)。患有II型糖尿病的个体具有相对胰岛素缺乏症。也就是说，在这样的个体中，血浆胰岛素水平从绝对值来说是正常水平至高水平的，尽管它们比按照存在的血浆葡萄糖水平所预测的要低。
II型糖尿病的特征在于以下临床体征或症状：持续升高的血浆葡萄糖浓度或高血糖症；多尿；多饮和/多食；慢性微血管并发症，例如视网膜病、肾病和神经病；和大血管并发症，例如高血脂症和高血压。这些微血管和大血管并发症可导致失明、终末期肾病、截肢和心肌梗塞。
胰岛素抵抗综合征(IRS)(也称为X综合征(syndrome X)、代谢综合征或代谢性X综合征)是一种障碍，该障碍存在着发展为II型糖尿病和心血管疾病的危险因素，包括葡萄糖不耐受、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、血脂异常(例如高甘油三酯和低HDL-胆固醇等)、高血压和肥胖症。
社交或情绪相关综合征，障碍或疾病包括抑郁症、焦虑症、精神病、社交情感障碍或认知障碍等。
物质滥用相关综合征、障碍或疾病包括药物滥用、药物戒断、酒精滥用、酒精戒断、烟碱戒断、可卡因滥用、可卡因戒断、海洛因滥用和海洛因戒断等。
学习、认知或记忆相关综合征、障碍或疾病包括因年龄、疾病、药物副作用(不良反应事件)等导致的记忆减退或损伤。
肌肉痉挛综合征、障碍或疾病包括多发性硬化和脑性麻痹等。
动作和运动综合征、障碍或疾病包括中风、帕金森氏症、多发性硬化、和癫痫等。
肠部相关综合征、障碍或疾病包括肠蠕动紊乱(伴有或不伴有疼痛、腹泻或便秘)、过敏性肠综合征(以及其它形式的肠蠕动紊乱等)、炎性肠部疾病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病等)和腹泻病。
呼吸相关综合征、障碍或疾病包括慢性阻塞性肺障碍、肺气肿、哮喘和支气管炎等。
免疫或炎性相关综合征、障碍或疾病包括过敏症、类风湿性关节炎、皮炎、自身免疫性疾病、免疫缺陷和慢性神经病性疼痛等。
细胞生长相关综合征、障碍或疾病包括失调性哺乳动物细胞增殖、乳癌细胞增殖和前列腺癌细胞增殖等。
疼痛相关综合征、障碍或疾病包括中枢途径和外周途径介导的疼痛、骨和关节疼痛、偏头痛相关的疼痛、癌症疼痛、痛经和分娩痛等。
神经变性相关综合征、障碍或疾病包括帕金森病、多发性硬化、癫痫、创伤性头或脑损伤导致的局部缺血或继发性生化损伤、脑部炎症、眼损伤或中风等。
本发明的一个实例包括在有需要的个体中治疗、改善或预防CB受体介导的代谢相关综合征、障碍或疾病，食欲相关综合征、障碍或疾病，糖尿病相关综合征、障碍或疾病，肥胖相关综合征、障碍或疾病，或者学习、认知或记忆相关综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药以有效量的本发明化合物或其组合物。
本发明的一个实例包括在有需要的个体中治疗、改善或预防CB受体激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药以有效量的式(I)化合物。
本发明的一个实例包括在有需要的个体中治疗、改善或预防CB受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药以有效量的式(I)化合物。
本发明的一个实例包括在有需要的个体中治疗、改善或预防CB受体结抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药以有效量的式(I)化合物。
本发明的一个实例包括在有需要的个体中治疗、改善或预防CB1受体激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药以有效量的式(I)化合物。
本发明的一个实例包括在有需要的个体中治疗、改善或预防CB1受体结抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药以有效量的式(I)化合物。
本发明的一个实例包括在有需要的个体中治疗、改善或预防CB1受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药以有效量的式(I)化合物。
本发明的一个实例包括在有需要的个体中治疗、改善或预防CB1受体反向激动剂介导的食欲相关综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药以有效量的式(I)化合物，其中食欲相关综合征、障碍或疾病包括肥胖症、超重、厌食症、贪食症、恶病质和失调性食欲等。
本发明的一个实例包括在有需要的个体中治疗、改善或预防CB1受体反向激动剂介导的肥胖症相关综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药以有效量的式(I)化合物，其中肥胖症相关综合征、障碍或疾病包括因遗传、饮食、食物摄入量、代谢综合征、障碍或疾病、下丘脑障碍或疾病、年龄、活动减少、异常脂肪块分布和异常脂肪区室分布等所引起的肥胖症。
本发明的一个实例包括在有需要的个体中治疗、改善或预防CB1受体反向激动剂介导的代谢相关综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药以有效量的式(I)化合物，其中代谢相关综合征、障碍或疾病包括代谢综合征、血脂异常、高血压、糖尿病、胰岛素敏感或抵抗、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、肝肿大、脂肪变性、异常丙氨酸氨基转移酶水平、炎症和动脉粥样硬化等。
本发明的一个实例包括在有需要的个体中治疗、改善或预防CB2受体激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药以有效量的式(I)化合物。
本发明的一个实例包括在有需要的个体中治疗、改善或预防CB2受体结抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药以有效量的式(I)化合物。
本发明的一个实例包括在有需要的个体中治疗、改善或预防CB2受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药以有效量的式(I)化合物。
本发明进一步包括在组合产品和/或治疗中使用本发明化合物对有需要的个体治疗、改善或预防与食欲、代谢、糖尿病、肥胖症、青光眼相关的眼内压、社交、情绪、癫痫发作、物质滥用、学习、认知、记忆、胃肠道、器官收缩、肌肉痉挛、呼吸、动作、运动、免疫、炎症、细胞生长、疼痛或神经变性综合征、障碍或疾病有关的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药以有效量的组合产品，其中所述组合产品是一或多种式(I)-(If)化合物与一或多种治疗剂的组合。
除非另有说明，否则“组合产品和/或治疗”的意思是指包含与一或多种治疗剂组合的式(I)-(If)化合物的药物组合物。正如本领域技术人员所理解的，在组合使用时要对化合物和一或多种治疗剂的剂量进行调节以获得有效量。化合物和药剂的有效量可以单独优化并组合以获得比化合物或药剂单独使用时能更进一步减轻病状的协同结果。
对于使用组合产品和/或治疗来治疗、改善或预防CB受体介导的综合征、障碍或疾病的方法来说，术语“有效量”的意思是指能够使组合作用治疗、改善或预防综合征、障碍或疾病症状的化合物和药剂的组合用量。
对于使用组合产品和/或治疗的方法来说，术语“给药”，也试图包括有效量化合物和药剂的共同给药、化合物和药剂的顺序给药、包含化合物和药剂的单一组合物的给药或者包含化合物和药剂的单独的、分离组合物的同时给药。因此，本发明的方法进一步地被理解为包括了上述所有的同时或交替治疗方案。
想到的能够用于本发明的组合产品和/或治疗的治疗剂包括抗惊厥剂或避孕剂或者它们的组合物。应当理解，适用于组合产品和/或治疗的避孕剂不限于口服避孕药，其还包括其它的常用避孕药例如那些透皮、注射或通过植入给药的避孕药。
例如，包含式(I)化合物和抗惊厥药的组合产品和/或治疗的有效量是同时或顺序使用时能够产生治疗或预防联合作用的式(I)化合物的量和抗惊厥药的量。
此外，本领于技术人员应当认识到，在组合产品和/或治疗是治疗或预防有效量的情况下，如上述实例中的情况，单独的式(I)化合物的量和/或抗惊厥药的量可能是有效的，也可能是无效的。
当本发明涉及组合产品和/或治疗的给药时，本发明化合物和抗惊厥剂或避孕剂可以通过任何合适的方式，同时、顺序或在单一的药物组合物中进行共同给药。
当对本发明化合物和抗惊厥剂或避孕剂组分单独给药时，每天给予的各化合物的剂量不一定必须相同，例如当一种化合物可能具有较长的活性持续时间时，其给药频率可以少一些。
化合物与抗惊厥剂或避孕剂的组合产品和/或治疗可以通过相同或不同的给药途径进行给药。
发明的一个实例包括在有需要的个体中治疗、改善或预防CB受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药以有效量的组合产品和/或治疗，其中所述产品和/或治疗是一或多种式(I)化合物与一或多种抗惊厥药的组合。
发明的一个实例包括在有需要的个体中治疗、改善或预防CB受体激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药以有效量的组合产品和/或治疗，其中所述产品和/或治疗是一或多种式(I)化合物与一或多种抗惊厥药的组合。
发明的一个实例包括在有需要的个体中治疗、改善或预防CB受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药以有效量的组合产品和/或治疗，其中所述产品和/或治疗是一或多种式(I)化合物与一或多种抗惊厥药的组合。
发明的一个实例包括在有需要的个体中治疗、改善或预防CB受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药以有效量的组合产品和/或治疗，其中所述产品和/或治疗是一或多种式(I)化合物与一或多种抗惊厥药的组合。
发明的一个实例包括在有需要的个体中治疗、改善或预防CB受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药以有效量的组合产品和/或治疗，其中所述产品和/或治疗是一或多种式(I)化合物与一或多种避孕药的组合。
发明的一个实例包括在有需要的个体中治疗、改善或预防CB受体激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药以有效量的组合产品和/或治疗，其中所述产品和/或治疗是一或多种式(I)化合物与一或多种避孕药的组合。
发明的一个实例包括在有需要的个体中治疗、改善或预防CB受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药以有效量的组合产品和/或治疗，其中所述产品和/或治疗是一或多种式(I)化合物与一或多种避孕药的组合。
发明的一个实例包括在有需要的个体中治疗、改善或预防CB受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药以有效量的组合产品和/或治疗，其中所述产品和/或治疗是一或多种式(I)化合物与一或多种避孕药的组合。
发明的一个实例包括在有需要的个体中治疗、改善或预防CB1受体激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药以有效量的组合产品和/或治疗，其中所述产品和/或治疗是一或多种式(I)化合物与一或多种抗惊厥药的组合。
发明的一个实例包括在有需要的个体中治疗、改善或预防CB1受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药以有效量的组合产品和/或治疗，其中所述产品和/或治疗是一或多种式(I)化合物与一或多种抗惊厥药的组合。
发明的一个实例包括在有需要的个体中治疗、改善或预防CB1受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药以有效量的组合产品和/或治疗，其中所述产品和/或治疗是一或多种式(I)化合物与一或多种抗惊厥药的组合。
发明的一个实例包括在有需要的个体中治疗、改善或预防CB1受体激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药以有效量的组合产品和/或治疗，其中所述产品和/或治疗是一或多种式(I)化合物与一或多种避孕药的组合。
发明的一个实例包括在有需要的个体中治疗、改善或预防CB1受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药以有效量的组合产品和/或治疗，其中所述产品和/或治疗是一或多种式(I)化合物与一或多种避孕药的组合。
发明的一个实例包括在有需要的个体中治疗、改善或预防CB1受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药以有效量的组合产品和/或治疗，其中所述产品和/或治疗是一或多种式(I)化合物与一或多种避孕药的组合。
发明的一个实例包括在有需要的个体中治疗、改善或预防CB1受体反向激动剂介导的食欲相关综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药以有效量的组合产品和/或治疗，其中所述产品和/或治疗是一或多种式(I)化合物与一或多种抗惊厥药的组合。
发明的一个实例包括在有需要的个体中治疗、改善或预防CB1受体反向激动剂介导的肥胖相关综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药以有效量的组合产品和/或治疗，其中所述产品和/或治疗是一或多种式(I)化合物与一或多种抗惊厥药的组合。
食欲相关综合征、障碍或疾病包括肥胖症、超重、厌食症、贪食症、恶病质和失调性食欲等。
肥胖相关综合征、障碍或疾病包括因遗传、饮食、食物摄入量、代谢综合征、障碍或疾病，下丘脑障碍或疾病，年龄，活动减少，异常脂肪块分布和异常脂肪区室分布等所引起的肥胖症。
发明的一个实例包括在有需要的个体中治疗、改善或预防CB1受体反向激动剂介导的代谢相关综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药以治疗或预防有效量的本发明化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或治疗。
代谢相关综合征、障碍或疾病包括代谢综合征、血脂异常、高血压、糖尿病、胰岛素敏感或抵抗、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、肝肿大、脂肪变性、异常丙氨酸氨基转移酶水平、炎症和动脉粥样硬化等。
发明的一个实例包括在有需要的个体中治疗、改善或预防CB2受体激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药以治疗或预防有效量的本发明化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或治疗。
发明的一个实例包括在有需要的个体中治疗、改善或预防CB2受体结抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药以治疗或预防有效量的本发明化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或治疗。
发明的一个实例包括在有需要的个体中治疗、改善或预防CB2受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药以治疗或预防有效量的本发明化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或治疗。
发明的一个实例包括在有需要的个体中治疗、改善或预防CB受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药以有效量的组合产品和/或治疗，其中所述产品和/或治疗是一或多种式(I)化合物与一或多种抗惊厥药的组合，所述抗惊厥药选自托吡酯、托吡酯类似物、卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴喷丁或苯妥英或者它们药学上可接受的形式和它们的混合物。
发明的一个实例包括在有需要的个体中治疗、改善或预防CB1受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药以有效量的组合产品和/或治疗，其中所述产品和/或治疗是一或多种式(I)化合物与一或多种抗惊厥剂的组合，所述抗惊厥剂选自托吡酯、托吡酯类似物、卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴喷丁或苯妥英或者它们药学上可接受的形式和它们的混合物。
发明的一个实例包括在有需要的个体中治疗、改善或预防CB2受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药以有效量的组合产品和/或治疗，其中所述产品和/或治疗是一或多种式(I)化合物与一或多种抗惊厥药的组合，所述抗惊厥药选自托吡酯、托吡酯类似物、卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴喷丁或苯妥英或者它们药学上可接受的形式和它们的混合物。
“托吡酯”是指2，3：4，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，它是全世界范围内市售的用于治疗单纯型和复杂型部分性癫痫患者癫痫发作、用于治疗原发性或继发性全身性癫痫发作患者癫痫发作以及用于治疗各种中央及外周神经系统综合征、障碍或疾病的药物。
目前可获得的供口服给药的托吡酯是下述形式的：含有25mg、100mg或200mg活性剂的圆形片剂，以及15mg和25mg的用于口服给药的粉末胶囊，所述胶囊可作为完整胶囊给药或者被打开并喷洒在软质食物上。美国专利第4,513,006号公开了托吡酯和托吡酯类似物、它们的制备方法以及它们在治疗癫痫中的应用，在此引入所述专利文献作为参考。另外，托吡酯也可以通过美国专利第5,242,942号和第5,384,327号所公开的方法来制备，在此引入所述文献作为参考。
“托吡酯类似物”的意思是指托吡酯的氨基磺酸酯化合物，所述化合物公开于美国专利第4,513,006号(参见，例如第1栏，笫36-65行)，在此引入作为参考。
用于本发明方法的组合产品中的托吡酯(或托吡酯类似物)的有效量选自约10至约1000mg一或二次每天，约10至约650mg一或二次每天，或者约15至约325mg一或二次每天。
“卡马西平”是指5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺，其是一种抗惊厥药和专门用于三叉神经痛的镇痛药，可用于口服给药的咀嚼片剂为100mg，片剂为200mg，XR(延迟释放)片剂为100、200和400mg，混悬液为100mg/5ml(茶匙)；美国专利第2,948,718号公开了卡马西平及其使用方法，在此将其全文引入作为参考。
用于本发明方法的组合产品中的卡马西平的有效量为约200至约1200mg每天，或为约400mg每天。
“丙戊酸”是指2-丙基戊酸或二丙基乙酸，是一种抗癫痫剂，市售形式为含有250mg丙戊酸的软弹性胶囊剂，含有与钠盐等量的250mg丙戊酸每5mL的糖浆剂。丙戊酸及其各种药学上可接受的盐公开于美国专利第4,699,927号，在此将其全文引入作为参考。
用于本发明方法的组合产品中的丙戊酸的有效量为约250至约2500 mg一次每天，或为约1000mg一次每天。
“拉莫三嗪”是指3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，是一种抗癫痫药，市售的供口服给药的形式有：含有25mg、100mg、150mg和200mg拉莫三嗪的片剂，含有2mg、5mg或25mg拉莫三嗪的咀嚼型分散片剂。拉莫三嗪及其用途公开于美国专利第4,486,354号，在此将其全文引入作为参考。
用于本发明方法的组合产品中的拉莫三嗪的有效量选自约50至约600mg一或二次每天，约200至约400mg一次每天，或约320mg一次每天。
“加巴喷丁”是指1-(氨基甲级)环己烷乙酸，是一种市售的用于治疗成人癫痫和带状疱疹神经痛的辅助药品，其含有100mg、300mg和400mg的加巴喷丁，薄膜包衣片剂含有600mg和800mg的加巴喷丁，而口服溶液含有250mg/5mL的加巴喷丁。加巴喷丁及其使用方法描述于美国专利第4,024,175和4,087,544号，在此将其全文引入作为参考。
用于本发明方法的组合产品中的加巴喷丁的有效量选自约300至约3600mg一次每天、分2-3个剂量，约300至约1800mg一次每天，或者约900mg一次每天。
“苯妥英钠”是指5，5-二苯基乙内酰脲钠盐，是一种抗惊厥药，市售供口服给药的为含100mg、200mg或300mg苯妥英钠的胶囊剂。
用于本发明方法的组合产品中的苯妥英钠的有效量选自约100至约500mg一次每天，约300至约400mg一次每天，或者约300mg一次每天。
发明的一个实例包括在有需要的个体中治疗、改善或预防CB受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药以有效量的组合产品和/或治疗，其中所述产品和/或治疗是一或多种式(I)化合物与一或多种避孕药或其药学上可接受的形式和其混合物的组合。
发明的一个实例包括在有需要的个体中治疗、改善或预防CB 1受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药以有效量的组合产品和/或治疗，其中所述产品和/或治疗是一或多种式(I)化合物与一或多种避孕药或其药学上可接受的形式和其混合物的组合。
发明的一个实例包括在有需要的个体中治疗、改善或预防CB2受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药以有效量的组合产品和/或治疗，其中所述产品和/或治疗是一或多种式(I)化合物与一或多种避孕药或其药学上可接受的形式和其混合物的组合。
适用于组合产品和/或治疗的避孕药包括，例如，ORTHOCYCLEN_、ORTHO TRI-CYCLEN_、ORTHO TRI-CYCLEN LO_和ORTHO EVRA_，所有这些药物都可从Ortho-McNeil Pharmaceutical，Inc.，Raritan，NJ获得。还应当理解，适用于本发明的避孕药包括那些包含叶酸成分的避孕药。
已经确定吸烟和/或肥胖对于服用口服避孕药的妇女来说是危险因子。已经发现CB1受体拮抗剂和反向激动剂是对降低吸烟欲望和帮助患有进食障碍的患者减轻体重的有用的治疗剂。
因此，本发明进一步包括通过共同给药以避孕药和至少一种式(I)-(If)的CB1受体拮抗剂和/或CB1受体反向激动剂化合物而为服用避孕药的妇女降低与吸烟和/或肥胖有关的危险因子的方法。
上述化合物或其药物组合物或其药物的用途是降低服用避孕药的患者的吸烟欲望和/或帮助她们减轻体重。
药物组合物
本发明包括下述药物组合物或药物，所述药物组合物或药物包含本发明化合物与任选的药物可接受的载体的混合物。
本发明包括下述药物组合物或药物，所述药物组合物或药物包含两种或多种本发明化合物与任选的药物可接受的载体的混合物。
本发明还包括下述药物组合物或药物，所述药物组合物或药物包含式(I)化合物、治疗剂和任选的药学上可接受的载体的混合物。
这样的药物组合物对治疗患有代谢相关综合征、障碍或疾病，食欲相关综合征、障碍或疾病，糖尿病相关综合征、障碍或疾病，肥胖相关综合征、障碍或疾病，或学习、认知或记忆相关综合征、障碍或疾病的个体特别有效。
本发明的药物组合物可以替代性地或者除了式(I)化合物以外还包含式(I)化合物的药学上可接受的盐或前药或所述化合物或盐的药物活性代谢物与药学上可接受的载体的混合物。
“组合物”的意思是指包含至少一种本发明化合物和药学上可接受的载体的产品，或者这种本发明化合物和药学上可接受载体的组合的任何替代形式，以及由上述组合直接地或间接地产生的任何产品。本发明进一步包括将一或多种本发明化合物与药学上可接受的载体进行混合；并且，包括由上述方法产生的那些组合物。预期所述方法既包括传统制药技术也包括现代制药技术。
“药物”的意思是指用于治疗、改善或预防CB受体介导的综合征、障碍或疾病的产品。
“药学上可接受的载体”的意思是指具有足够纯度和质量的、用于本发明组合物制剂中的分子实体和组合物，所述分子实体和组合物在适当地给药于动物或人时，不会产生不良反应、过敏反应或其它不希望的反应。由于人用和兽用二者均包括在本发明范围内，所以药学上可接受的制剂包括供人用或兽用的组合物或药物。
组合物可以采用实现给药方式的各种形式，所述给药方式包括眼部、口服、舌下、鼻内(吸入或吹入)、透皮、直肠、阴道、局部(用或不用闭塞)、静脉内(推注或滴注)和注射(腹膜内、皮下、肌内、肿瘤内或胃肠外)。化合物还可以通过经过颅内或脊柱内的带有或不带有泵装置的针和/或导管被直接给药到神经系统，包括但不限于，脑内、心室内、脑室内、鞘内、脑池内、脊柱内和/或脊柱周围给药途径。
组合物可以含于剂量单元例如片剂、丸剂、胶囊、糖浆剂、酏剂、乳剂、粉剂、粒剂、脂质体、离子交换树脂、无菌眼用溶液或眼部递送装置(ocular delivery devices)(例如便于立即释放、定时释放或持续释放的接触透镜等)、溶液或悬浮液(供肠胃外或口服使用)、计程气雾剂或液体喷雾、滴剂、安瓿、自动喷射装置或栓剂中；用于眼部、口服、鼻内、舌下、肠胃外或直肠或者通过吸入法或吹入法给药。
适于口服给药的组合物包括固体形式例如丸剂、片剂、胶囊、锭剂、胶囊(每种形式都包括立即释放、定时释放和持续释放制剂)、粒剂和粉剂；和液体形式例如溶液、糖浆剂、酏剂、乳剂和悬浮液。用于眼部给药的形式包括无菌溶液或眼部递送装置。用于肠胃外给药的形式包括无菌溶液、乳剂和悬浮液。
或者，组合物可以以适于每周一次或每月一次给药的形式给药。例如，活性物质的不溶性盐可能适合于提供用于肌肉注射的储存制品(depot preparation)(例如，癸酸盐)或者适合于提供用于眼部给药的溶液。
其中含有组合物的剂型，含有提供治疗或预防作用所必需的有效量的本发明化合物。组合物可以含有约0.001mg到约5000mg(优选约0.001mg到约500mg)的本发明化合物或其盐形式，并可将其制成为与被所需个体选用的给药方式相适应的任何形式。
预计有效量可以在约0.001mg到约300mg/kg体重每天的范围内。优选地，所述范围是约0.003到约100mg/kg体重每天。最优选，所述范围是约0.005到约15mg/kg体重每天。可以按照每天约1次到约5次的给药方案对组合物进行给药。
对于口服给药来说，组合物优选以片剂或胶囊的形式含有，例如0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250或500毫克的本发明化合物以用于根据症状调节对接受治疗的患者的用药量。最佳剂量将因与所治疗的具体患者相关的因素不同(例如年龄、体重、饮食、给药时间、所治疗状态的严重程度和发展情况、所使用的化合物、给药方式、制剂的浓度和伴随疾病)而不同。可以采用每日给药或者后-周期剂量(post-periodic dosing)给药。本领于技术人员可以容易地确定给药的最佳剂量。
口服组合物优选被配制为匀质组合物，其中本发明的化合物均匀地分散在整个混合物中，这样就可以容易地将其再分为含有等量本发明化合物的剂量单元。优选地，组合物是通过将本发明化合物(或其药学上可接受的盐)与一或多种药用载体混合而制备的。
由于其易于给药，所以片剂和胶囊代表了有利的口服剂量单位形式，其中使用了固体药用载体。如有需要，可以用标准技术给片剂包上糖衣或薄膜衣。也可以给片剂包衣或使其复合，以提供延长、控释的治疗效果。
本发明化合物还可以通过缓释组合物进行给药，其中组合物包括可生物降解的缓释载体(例如，聚合物载体)或药学上可接受的不能生物降解的缓释载体(例如，离子交换载体)。
可生物降解的和不可生物降解的缓释载体是本领域所熟知的。可生物降解的载体被用于形成保持有活化剂并能在适当的环境(例如，水、酸和碱等)中缓慢降解/溶解以释放出药剂的颗粒或基质。
可以通过口服或液体形式的注射给药来给予式(I)化合物。或者，可以通过注射对化合物进行肠胃外给药。
本发明化合物可以通过使用合适的鼻内用介质进行鼻内给药。本发明化合物可以通过使用合适的局部透皮介质或透皮贴剂进行局部给药。通过透皮传递系统进行的给药需要持续的而不是间歇的给药方案。
代表性的式(I)化合物或其在本文所描述的治疗方法和药物组合物、药品或药剂中所使用的形式包括下述化合物，所述化合物选自：
1-苄基-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]-吡唑-3-甲酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺，
(E)-2-(1-苄基-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4-3-c]吡唑-3-基)-乙烯基磺酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺，
1-苄基-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺，
1-苄基-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺，
1-苄基-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺，
1-苄基-5-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ4-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺，
(E)-2-(1-苄基-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4-3-c]吡唑-3-基)-乙烯基磺酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺
(E)-2-[1-(2，4-二氟代-苯基)-7-(3-氟代-苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基]-乙烯基磺酸[(1R)-1-环己基-乙基]-酰胺，
(2R，3S)-3-{[1-(2，4-二氟代-苯基)-(7S)-(3-氟代-苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟代-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸N’-(2，4-二氯-苯基)-酰肼，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟代-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1 H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸N’-(2，4-二氯-苯基)-酰肼，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺
(7Z)-[1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基]-哌啶-1-基甲酮，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸吡咯烷-1-基酰胺，
(7Z)-[1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基]-吡咯烷-1-基甲酮，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基]-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R，2R)-2-羟基-环戊基]-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R，2R)-2-羟基-环己基]-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺，
4-{[(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-羰基]-氨基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1S，2S)-2-羟基-环己烷]-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基]-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ4-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5-氧代-4，5，6，7-四氢-1 H-5λ4-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸N’-(2，4-二氯-苯基)-酰肼，
(7Z)-2-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-2，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ4-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺，
(7Z)-2-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-2H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺，
(7Z)-2-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-2H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺，
(7Z)-2-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-2H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-环己基-乙基]-酰胺，
(7Z)-2-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-2H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1S)-1-环己基-乙基]-酰胺，
(7Z)-2-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-2H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺，
(7Z)-2-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-2H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺，
(7Z)-2-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-2，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-环己基-乙基]-酰胺，
(7Z)-1-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺，
(7Z)-1-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺，
(7Z)-1-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-2H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺，
(7Z)-1-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-2H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺，
(7Z)-[1-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基]-哌啶-1-基-甲酮，
(7Z)-1-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺，
(7Z)-1-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸N’-甲基-N’-苯基-酰肼，
(7Z)-[1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基]-哌啶-1-基-甲酮，
(7Z)-1-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸吡咯烷-1-基酰胺，
(7Z)-1-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸氮杂环庚烷-1-基酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸氮杂环庚烷-1-基酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸N’-环己基-酰肼，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺，
(7Z)-7-(5-氯-呋喃-2-基亚甲基)-1-(2，4-二氯-苯基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺，
(7Z)-7-(5-氯-呋喃-2-基亚甲基)-1-(2，4-二氯-苯基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-环己基-乙基]-酰胺，
(7Z)-7-(5-氯-呋喃-2-基亚甲基)-1-(2，4-二氯-苯基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸哌啶-1-基-酰胺，
(7Z)-7-(5-氯-呋喃-2-基亚甲基)-1-(2，4-二氯-苯基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸氮杂环庚烷-1-基酰胺，
(7Z)-7-(5-氯-呋喃-2-基亚甲基)-1-(2，4-二氯-苯基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(2R)-2-(甲氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(2S)-2-(甲氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-(吡啶-2-基)-乙基]-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(2S)-2-(甲氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1 H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(2R)-2-(甲氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-(吡啶-2-基)-乙基]-酰胺，
(7Z)-(4-溴-亚苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺，和
(7Z)-(4-溴-亚苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺。
合成方法
本发明的代表性化合物可以根据如下所述的通用合成方案来合成，并且在以下具体合成实施例中有更加详细的说明。通用方案和具体实施例是以示例性方式提供的；本发明不应被视为受到所示化学反应和条件的限制。方案程和实施例中所使用的各种原料的制备方法是在本领域技术人员技术范围之内的。在任何实施例的反应中均没有试图进行优化收率的工作。本领域技术人员知道怎样通过常规地改变反应时间、温度、溶剂和/或试剂来提高所述收率。
用于描述本发明的术语对于本领域技术人员来说是常用并已知的。当用于本文时，以下缩写词具有指定含义：
Boc       叔丁氧基羰基或酸的叔丁氧基酯
(Boc)2    碳酸二叔丁酯或二碳酸而叔丁基酯
CH2C12    氯甲烷
Cpd       化合物
DMAP
EtOAc     乙酸乙酯
EtOH      乙醇
Et2O      乙醚
KOH       氢氧化钾
KOtBu     叔丁醇钾
K2CO3     碳酸钾
LDA       异丙胺锂
LiOH      氢氧化锂
MeOH      甲醇
min/hr    分钟/小时
MS        质谱，显示为MS m/z M+H+
NaHCO3    碳酸氢钠
NaHCIO4   高碘酸钠
Na2SO4    硫酸钠
NEt3      三乙胺
RT/rt/r.t.室温
TEA       三乙胺
THF    四氢呋喃
所有市售化学品均是从商业供应商处获得的，使用时没有进行进一步的纯化。实施例中所使用的具体组分或设备，例如反应容器等，也是商购获得的。
方案A
Figure S2006800192594D00561
当化合物A2的La部分是二烷氧基-甲烷及其类似结构时，在-78℃，在惰性气氛保护下(一般使用氮气等)，将取代的四氢-噻喃-4-酮化合物A1滴加到LDA(在溶剂例如无水THF等中)的溶液中。将混合物在-78℃下搅拌1hr，接着滴加入化合物A2(在溶剂例如无水THF等中)的溶液。
或者，当化合物A2的La部分是二烷氧基-甲烷或烷基-甲酸时，在约-78℃，在惰性气氛保护下，将化合物A1滴加到KOtBu(在溶剂例如无水THF等中)的溶液中。搅拌混合物并将其加热到rt.保持15hrs，中止反应(一般使用水)。将有机层进行稀释(在溶剂例如EtOAc等中)，洗涤(用水、稀释的HCl溶液等或其混合物，或者用水和盐水顺序洗涤)，分离并干燥(例如用无水Na2SO4等)，接着进行过滤，浓缩(一般地，在真空中)和纯化以得到化合物A3。
在约0℃的温度下，在惰性气氛中，将化合物A4(在溶剂例如MeOH等中)的溶液加入到化合物A3(在溶剂例如MeOH等中)的溶液中。搅拌混合物并将其加热到r.t.(即环境温度)保持15hr，接着中止反应(一般使用水)并稀释(在溶剂例如EtOAc等中)反应物。将有机层进行洗涤(用水、稀释的HCl溶液等或其混合物，或者用水和盐水顺序洗涤)，分离并干燥(例如用无水Na2SO4等)，接着进行过滤，浓缩(一般地，在真空中)以及选择性地进行纯化以得到化合物A5。
在许多情况下，取代的肼化合物(其中，代表性的是化合物A4)是能够以游离碱或盐的形式商购获得的。其它的肼在不可商购获得时，可以通过本领域技术人员已知的方法制备。优选地，所使用的取代的肼化合物是可以商购获得的或者是作为游离碱制备的。
当存在盐的形式时，一般地，所述盐是一-或二-酸式盐。例如，化合物A4的盐酸盐或二盐酸盐能够被转化为游离碱并能够转入后续步骤用以制备某些本发明化合物。化合物A4的游离碱形式是使用本领域技术人员已知的技术制备的。一般地，将过量的K2CO3加入到取代的肼化合物A4的盐酸盐(1.2当量过量)或二盐酸盐(2.4当量过量)形式的溶液(溶于水)中，环境温度下搅拌混合物直至2hrs。萃取(使用CH2Cl2等)并干燥(一般使用无水Na2SO4等)有机层，然后将混合物过滤并浓缩(一般地在真空中)以提供化合物A4的游离碱形式。
Figure S2006800192594D00571
在0℃，在惰性气氛下，将试剂溶液加入到化合物A5(在溶剂例如丙酮等中)的溶液中。当La是二烷氧基-甲烷时，试剂溶液可以是3N HCl等以提供Lb醛。当La是烷基-羧基时，试剂溶液可以是LiOH等以提供羧酸形式的Lb；所得到的Lb羧酸可以进一步与试剂溶液例如SOCl2等进行反应以提供酸酰氯形式的Lb。
当试剂溶液是3N HCl等时，将混合物搅拌并加热到r.t.(即环境温度)保持4hrs，然后中止反应(一般使用水)。将反应混合物中和至pH为7(一般使用K2CO3)并且进行稀释(在溶剂例如CH2Cl2等中)。将有机层进行洗涤(顺序地使用水和盐水)、分离和干燥(例如使用无水Na2SO4等)，然后进行过滤、浓缩(一般地，在真空中)和纯化以获得主要和次要异构体混合物形式的化合物A6。
当试剂溶液是LiOH等时，将混合物搅拌24hrs，接着酸化至pH为3(一般使用1N HCl)并萃取(一般使用EtOAc)。有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥，接着进行过滤并在真空中浓缩以获得主要和次要异构体混合物形式的化合物A6。
Figure S2006800192594D00581
当化合物A6的Lb是醛并且化合物A7的Lc是烷基反应基团且Ra是-Z-N(R6)-Z1R7时，在-78℃，在惰性气氛下，将试剂溶液例如1M KOtBu(在溶剂例如THF等中)的溶液滴加到化合物A7(在溶剂例如无水THF中)的溶液中，并且将混合物在-78℃下搅拌45min。接着滴加入化合物A6(在溶剂例如THF中)的溶液。搅拌混合物并将其加热到r.t.保持15hrs，然后中止反应(一般使用水)。将有机层进行稀释(在溶剂例如EtOAc等中)和洗涤(用水和盐水)、分离并干燥(例如用无水Na2SO4等)，然后进行过滤、浓缩(一般地，在真空中)和任选地进行纯化以获得式(I)的化合物A8。
当Lb是羧基氯化物并且Lc是胺反应基团且Ra是-N(R6)-Z1R7(在某些实施例中，Ra杂环环系氮可以是反应性的Lc胺)时，在约r.t.，在惰性气氛下，将试剂溶液例如TEA(溶于溶剂例如DCM等中)加入到化合物A7(在溶剂例如无水DCM中)的溶液中，并将混合物搅拌15min。
滴加入化合物A6(在溶剂例如DCM中)的溶液并且将混合物在r.t.下搅拌2hrs。稀释反应混合物(一般用DCM)并对其进行洗涤(一般使用水)。分离并干燥(例如用无水Na2SO4等)有机层，然后对其进行过滤、浓缩(一般地，在真空中)并通过快速色谱进行纯化以获得式(I)的化合物A8。
方案B
在0℃在，在惰性气氛下，向化合物B1(在溶剂例如MeOH、THF、水等，或者它们的混合物中)的溶液中加入NaIO4。搅拌混合物并将其加热到r.t.保持20hrs，然后中止反应并稀释(用溶剂例如EtOAc等)。将有机层进行洗涤(用水和盐水)、分离和干燥(例如用无水Na2SO4等)，然后进行过滤、浓缩(一般地，在真空中)和纯化以获得化合物B2。
Figure S2006800192594D00592
在0℃在，在惰性气氛下，向化合物B1(在溶剂例如MeOH、水等或它们的混合物中)的溶液中加入Oxone_。搅拌混合物并将其加热到r.t.保持12hrs，然后中止反应并稀释(用溶剂例如EtOAc等)。将有机层进行洗涤(用水和盐水)、分离和干燥(例如用无水Na2SO4等)，然后进行过滤、浓缩(一般地，在真空中)和纯化以获得化合物B3。
本文以下的具体合成实施例更加全面地描述了具体化合物的制备，所述实施例是对意图包括在本发明范围内的化合物的非限定性举例说明。使用本文所提供的方法，本领域技术人员可以通过改变所使用的原料、试剂和条件来制备与本发明代表性化合物相似的其它化合物。
实施例1
(E)-2-(1-苄基-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基)-乙烯基磺酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺(化合物7)
在-78℃，在N2气氛下，向LDA(28.6mL，51.6mmol)的无水THF(50mL)溶液中滴加入四氢-4H-噻喃-4-酮化合物1a(5.0g，43mmol)中。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后滴加入二甲氧基乙酸甲酯化合物1b(5.78g，43.0mmol)的无水THF(5mL)溶液。搅拌溶液并将其加热到r.t.保温15hr，然后用水(5mL)中止反应。将有机层用EtOAc(200mL)稀释并用水和盐水洗涤，分离，并用无水Na2SO4干燥，然后进行过滤和真空浓缩以获得粗油，将粗油用快速色谱(用含10％EtOAc的己烷洗脱)纯化从而得到化合物1c(6.56g，70％)。
向苄基肼二盐酸盐(7.00g，35.9mmol)的Et2O(100mL)溶液中加入过量的K2CO3(7.5g)。将混合物在环境温度下搅拌2hrs，并用水(20mL)中止反应。将有机层用水和盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥，然后进行过滤和真空浓缩以获得苄基肼化合物1d(4.17g，34.2mmol)。
在0℃，在N2气氛下，将苄基肼化合物1d(3.63g，29.8mmol)的MeOH(10mL)溶液加入到化合物1c(6.5g，30mmol)的MeOH(75mL)溶液中。搅拌混合物并将其加热到r.t.保温15hr。将反应用水(20mL)中止，并用EtOAc(200mL)稀释。将有机层用水和盐水洗涤，分离，并用无水Na2SO4干燥，然后进行过滤和真空浓缩以获得粗油，将粗油用快速色谱(用含10％EtOAc的己烷洗脱)纯化从而得到主要异构体化合物1e和次要异构体化合物1f的混合物(6.76g，75％)。
Figure S2006800192594D00611
在0℃，在N2气氛下，向化合物1e和化合物1f混合物(6.5g，21mmol)的丙酮(50mL)溶液中加入3N HCl(8mL)。搅拌混合物并将其加热到r.t.保持4hr。将反应用水(20mL)中止，用K2CO3中和到pH为7，并用CH2Cl2(100mL)稀释。将有机层用水和盐水洗涤，分离，并用无水Na2SO4干燥，然后进行过滤和真空浓缩以获得粗油，将粗油用快速色谱(用含10％EtOAc的己烷洗脱)纯化从而获得无色油状的主要异构体甲醛化合物1g(3.49g，63％)和次要异构体甲醛化合物1h(1.75g，31％)。
Figure S2006800192594D00612
在0℃，在N2气氛下，将NEt3(2.43mL，17.46mmol)和甲磺酰氯化物1i(2.0g，17mmol)加入到(α1R)-α-甲基-苯甲胺化合物1j(1.75g，17.5mmol)的溶液中。搅拌混合物并将其加热到r.t.保持3hr，然后用水(5mL)中止反应。将有机层用CH2Cl2(100mL)稀释，用水和盐水洗涤，分离，并用无水Na2SO4干燥，然后进行过滤和真空浓缩，从而得到相应的油状磺酰胺化合物1k。
在0℃，在N2气氛下，将二碳酸二叔丁酯(4.57g，21.0mmol)和DMAP(8mg)加入到化合物1k的CH2Cl2(10mL)溶液中。搅拌混合物并将其加热到rt保持过夜，然后用NaHCO3的饱和溶液(10mL)中止反应。将有机层用CH2Cl2(100mL)稀释，用水和盐水洗涤，分离，并用无水Na2SO4干燥，然后进行过滤和真空浓缩以获得粗Boc-保护的甲磺酰胺，将其用使用含10％EtOAc的己烷的快速色谱纯化从而得到为无色油状的化合物11(3.89g，80％)(在前的方法是Tozer MJ，WoolfordAJA和Linney IA，synlett，1998，2，186-188中所描方法的变化)。
Figure S2006800192594D00621
在-78℃，在N2气氛下，将1M KOtBu的THF(0.75mL，0.75mmol)溶液滴加到化合物11(0.050g，0.250mmol)的无水THF(5mL)溶液中。将混合物搅拌45min，然后滴加入在THF(3mL)中稀释的1-苄基-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲醛化合物1g(0.116g，0.250mmol)。将混合物加热到环境温度并保温15hrs，然后用水(5mL)中止反应。将有机层用EtOAc(100mL)稀释，用水和盐水洗涤，分离，并用无水Na2SO4干燥，然后进行过滤和真空浓缩，得到粗品，将粗品用快速色谱(用含20％EtOAc的己烷洗脱)纯化从而得到为白色固体的化合物7(0.082g，75％)。MS m/z 440.1(MH+)，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.43-7.15(m，11H)，6.73(d，J＝8.4Hz，IH)，6.44(d，J＝15.7Hz，1H)，5.30(s，2H)，4.59-4.54(m，1H)，3.41(s，2H)，2.91(s，2H)，1.51(d，J＝7.0Hz，3H)。
利用实施例1的过程，通过改变所使用的原料、试剂和条件可以制备其它的本发明代表性化合物，例如：
化合物 名称 MS
 11 (E)-2-(1-苄基-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基)-乙烯基磺酸[(1R)-1-环己基-乙基]-酰胺 446.1
实施例2
(E)-2-(1-苄基-5-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ4-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基)-乙烯基磺酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺(化合物30)
Figure S2006800192594D00631
在0℃，在N2气氛下，将NaIO4(0.038g，0.18mmol)加入到酰胺化合物7(0.04g，0.09mmol)的MeOH、THF和水(1∶1∶2)的混合溶液(4mL)中。搅拌混合物并将其加热到环境温度保温20hr，然后用EtOAc稀释。将有机层用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后进行过滤和真空浓缩，得到粗油，将粗油用快速色谱纯化从而得到白色固体化合物30(0.032g，80％)。MS m/z 456(MH+)。
利用实施例2的过程，通过改变所使用的原料、试剂和条件可以制备其它的本发明代表性化合物，例如：
化合物 名称 MS
 21 1-苄基-5-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ4-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺 426
 22 (E)-2-(2-苄基-5-氧代-4，5，6，7-四氢-2H-5λ4-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基)-乙烯基磺酸(1-苯基-乙基)-酰胺 456.1
 23 (E)-2-(2-苄基-5-氧代-4，5，6，7-四氢-2H-5λ4-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基)-乙烯基磺酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺 456.1
 24 (E)-2-(2-苄基-5-氧代-4，5，6，7-四氢-2H-5λ4-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基)-乙烯基磺酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺 456.1
化合物 名称 MS
  25   (E)-2-(1-苄基-5-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ4-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基)-乙烯基磺酸(1-环己基-乙基)-酰胺 462.1
  26   (E)-2-(2-苄基-5-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ4-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基)-乙烯基磺酸(1-环己基-乙基)-酰胺 462.1
  27   (E)-2-(2-苄基-5-氧代-4，5，6，7-四氢-2H-5λ4-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基)-乙烯基磺酸[(1R)-1-环己基-乙基]-酰胺 462.1
  28   (E)-2-(2-苄基-5-氧代-4，5，6，7-四氢-2H-5λ4-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基)-乙烯基磺酸[(1S)-1-环己基-乙基]-酰胺 462.1
  29   (E)-2-(1-苄基-5-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ4-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基)-乙烯基磺酸(1-苯基-乙基)-酰胺 456
  31   (E)-2-(1-苄基-5-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ4-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基)-乙烯基磺酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺 456
  34   (2E)-3-(1-苄基-5-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ4-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基)-N-[(1S)-1-苯基-乙基]-丙烯酰胺 420.1
  35   (2E)-3-(1-苄基-5-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ4-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基)-N-[(1R)-1-苯基-乙基]-丙烯酰胺 420.1
  74   (7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ4-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺 554
  75   (7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ4-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺 554
  76   (7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ4-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R，2R)-2-羟基-环戊基]-酰胺 558(+Na)
  77   (7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ4-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸N’-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-酰肼 612
化合物   名称 MS
  79   (7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ4-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺 533.1
  80   (7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ4-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺 541
  96   (7Z)-1-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ4-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺 499.2
实施例3
(E)-2-(1-苄基-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基)-乙烯基磺酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺(化合物9)
Figure S2006800192594D00651
在0℃，在N2气氛下，将Oxone_(0.202g，0.330mmol)加入到化合物7(0.05g，0.11mmol)的MeOH和水(1∶1)的混合溶液中。搅拌溶液并将其加热到环境温度保温12hr，然后用EtOAc稀释。将有机层用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后进行过滤和真空浓缩，得到粗油，将粗油用快速色谱纯化从而得到为白色固体的化合物9(0.049g，95％)。MS m/z 472.1(MH+)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.38-7.15(m，11H)，6.78(d，J＝9.1Hz，1H)，6.21(d，J＝15.5Hz，1H)，5.42(s，2H)，4.44-4.39(m，1H)，3.31(dd，J＝15.6，15.8Hz，1H)，2.87-2.80(m，6H)，1.44(d，J＝7.0Hz，3H)。
利用实施例3的过程，通过改变所使用的原料、试剂和条件可以制备其它的本发明代表性化合物，例如：
化合物   名称 MS
  4   (E)-2-(2-苄基-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-2H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基)-乙烯基磺酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺 472.2
  10   (E)-2-(2-苄基-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-2H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基)-乙烯基磺酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺 472
  13   1-苄基-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺 410
  14   (E)-2-(1-苄基-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基)-乙烯基磺酸[(1R)-1-环己基-乙基]-酰胺 478
  15   (E)-2-(1-苄基-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基)-乙烯基磺酸[(1S)-1-环己基-乙基]-酰胺 478
  16   (E)-2-(2-苄基-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-2H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基)-乙烯基磺酸[(1R)-1-环己基-乙基]-酰胺 478.2
  17   (E)-2-(2-苄基-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-2H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基)-乙烯基磺酸[(1S)-1-环己基-乙基]-酰胺 478.2
  18   (E)-2-(1-苄基-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基)-乙烯基磺酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺 472.1
  20   1-苄基-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺 442
  36   (2E)-3-(1-苄基-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基)-N-[(1S)-1-苯基-乙基]-丙烯酰胺 436
化合物   名称 MS
  37   (2E)-3-(1-苄基-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基)-N-[(1R)-1-苯基-乙基]-丙烯酰胺 436
  42   (E)-2-[1-(2，4-二氟-苯基)-7-(3-氟-苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基)-乙烯基磺酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺 602.1
  43   (E)-2-[1-(2，4-二氟-苯基)-7-(3-氟-苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基]-乙烯基磺酸[(1R)-1-环己基-乙基]-酰胺 608.1
  44   (E)-2-[1-(2，4-二氟-苯基)-7-(3-氟-苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基]-乙烯基磺酸吗啉-4-基酰胺 583
  45   (E)-2-[1-(2，4-二氟-苯基)-7-(3-氟-苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基]-乙烯基磺酸哌啶-4-基酰胺 579.2
  49   (2R，3S)-3-{[1-(2，4-二氟-苯基)-(7R)-(3-氟-苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-羰基]-氨基)-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯 602.1
  50   (2R，3S)-3-{[1-(2，4-二氟-苯基)-(7S)-(3-氟-苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-羰基]-氨基)-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯 602.1
  51   1-(2，4-二氟-苯基)-7-(3-氟-苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-酰胺 568
  53   (7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸N’-(2，4-二氯-苯基)-酰肼 627
  65   (7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺 570
  化合物 名称 MS
    66 (7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺 570
    67 (7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R，2R)-2-羟基-环戊基]-酰胺 550
    68 (7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1S，2S)-2-羟基-环戊基]-酰胺 564
    69 (7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-酰胺 598
    70 (7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基]-酰胺 598
    71 (7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸酰胺 465
    73 (7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺 557.1
    81 (7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺 549.1
    82 (7Z)-2-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-2H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺 571.1
    83 (7Z)-2-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-2H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺 549
化合物 名称 MS
 84 (7Z)-2-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-2H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-环己基-乙基]-酰胺 576.2
 85 (7Z)-2-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-2H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1S)-1-环己基-乙基]-酰胺 571.2
 86 (7Z)-2-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-2H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺 571
 87 (7Z)-2-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-2H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺 575.1
 95 (7Z)-1-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺 536
 97 (7Z)-1-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺 541
 98 (7Z)-[1-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基]-哌啶-1-基-甲酮 499
 99 (7Z)-1-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺 515
 100 (7Z)-1-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸N’-甲基-N’-苯基-酰肼 536.9
 101 (7Z)-[1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基]-哌啶-1-基-甲酮 534
化合物 名称 MS
104 (7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺 576
105 (7Z)-1-(2，4-二氟-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1 H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺 543.2
106 (7Z)-1-(2，4-二氟-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺 517.2
107 (7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸氮杂环庚烷-1-基酰胺 563.1
108 (7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-酰胺 577
109 (7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(4-甲基-哌嗪-1-基)-酰胺 566.1
110 (7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-酰胺 595
117 (7Z)-7-(5-氯-呋喃-2-基亚甲基)-1-(2，4-二氯-苯基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺 575.8
118 (7Z)-7-(5-氯-呋喃-2-基亚甲基)-1-(2，4-二氯-苯基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-环己基-乙基]-酰胺 583.9
119 (7Z)-7-(5-氯-呋喃-2-基亚甲基)-1-(2，4-二氯-苯基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺 554.8
化合物   名称   MS
  120   (7Z)-7-(5-氯-呋喃-2-基亚甲基)-1-(2，4-二氯-苯基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸氮杂环庚烷-1-基酰胺   569.1
  121   (7Z)-7-(5-氯-呋喃-2-基亚甲基)-1-(2，4-二氯-苯基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺   581
  124   (7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-(吡啶-2-基)-乙基]-酰胺   571
  125   (7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(2S)-2-(甲氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-酰胺   579
  126   (7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(2R)-2-(甲氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-酰胺   579
  128   1-(2，4-二氯-苯基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺   464
实施例4
(E)-2-(1-苄基-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基)-乙烯基磺酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺(化合物3)
Figure S2006800192594D00711
利用实施例1采用的Tozer方法，在0℃，在N2气氛下，将NEt3和甲磺酰氯化物化合物1i加入到(α1S)-α-甲基-苯甲胺化合物4a的溶液中。搅拌混合物并将其加热到环境温度保温3hr，然后用水中止反应。将有机层用CH2Cl2稀释，用水和盐水洗涤，然后分离，并用无水Na2SO4干燥。将产物过滤并真空浓缩，从而得到油状的N-[(1S)-1-苯基-乙基]-甲磺酰胺化合物4b。
在0℃，在N2气氛下，将二碳酸二叔丁酯和DMAP加入到化合物4b的CH2Cl2溶液中。搅拌混合物并将其加热到环境温保持过夜，然后用NaHCO3的饱和溶液中止反应。将有机层用CH2Cl2稀释，用水和盐水洗涤，分离，并用无水Na2SO4干燥，然后进行过滤和真空浓缩，得到粗品，将粗品用快速色谱(用含10％EtOAc的己烷洗脱)纯化，从而得到无色油状的N-(叔丁氧基羰基)-N-[(1S)-1-苯基-乙基]-甲磺酰胺化合物4c。
Figure S2006800192594D00721
在-78℃，在N2气氛下，将1M的KOtBu THF(0.80mL，0.80mmol)溶液滴加到甲磺酰胺化合物4c(0.120g，0.40mmol)的无水THF(10mL)溶液中。将混合物搅拌45min，然后滴加入在THF(3mL)中稀释的甲醛化合物1g(0.100g，0.4mmol)。将混合物加热到环境温度保持15hr，然后用水(5mL)中止反应。将有机层用EtOAc(100mL)稀释，用水和盐水洗涤，分离，并用无水Na2SO4干燥，然后进行过滤和真空浓缩以获得粗品，将粗品用快速色谱(用含20％EtOAc的己烷洗脱)纯化从而得到白色固体化合物3(0.134g，76％)。MS m/z 440.1(MH+)。
利用实施例4的过程，通过改变所使用的原料、试剂和条件可以制备其它的本发明代表性化合物，例如：
化合物     名称    MS
    12     (E)-2-(1-苄基-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基)-乙烯基磺酸[(1S)-1-环己基-乙基]-酰胺    446.1
实施例5
(E)-2-(2-苄基-2，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基)-乙烯基磺酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺(化合物2)
Figure S2006800192594D00731
在-78℃，在N2气氛下，将1M的KOtBu的THF(0.75mL，0.75mmol)溶液滴加到化合物11(0.050g，0.250mmol)的无水THF(5mL)溶液中。45min后，滴加入在THF(3mL)中稀释的2-苄基-2，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲醛化合物1h(0.116g，0.250mmol)。将溶液加热到环境温度保持15hr，然后用水(5mL)中止反应。将有机层用EtOAc(100mL)稀释，用水和盐水洗涤，分离，并用无水Na2SO4干燥，然后进行过滤和真空浓缩以获得粗品，将粗品用快速色谱(用含20％EtOAc的己烷洗脱)纯化从而得到为白色固体的化合物2(0.082g，75％)。MS m/z 440.1(MH+)。
利用实施例5的过程，通过改变所使用的原料、试剂和条件可以制备其它的本发明代表性化合物，例如：
化合物   名称 MS
  6   (E)-2-(2-苄基-2，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基)-乙烯基磺酸[(1R)-1-环己基-乙基]-酰胺 446.3
实施例6
(E)-2-(2-苄基-2，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基)-乙烯基磺酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺(化合物5)
Figure S2006800192594D00741
在-78℃，在N2气氛下，将1M KOtBu的THF(1.6mL，1.6mmol)溶液滴加到甲磺酰胺化合物4c(0.220g，0.74mmol)的无水THF(10mL)溶液中。45min后，滴加入在THF(3mL)中稀释的甲醛化合物1h(0.190g，0.74mmol)。将溶液加热到环境温度并且用水(5mL)中止反应。将有机层用EtOAc(100mL)稀释，用水和盐水洗涤，分离，并用无水Na2SO4干燥，然后进行过滤和真空浓缩以获得粗品，将粗品用快速色谱(用含20％EtOAc的己烷洗脱)纯化从而得到化合物5(0.230g，71％)。MS m/z 440.1(MH+)。
利用实施例6的过程，通过改变所使用的原料、试剂和条件可以制备其它的本发明代表性化合物，例如：
化合物 名称 MS
 8 (E)-2-(2-苄基-2，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基)-乙烯基磺酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺 446.1
实施例7
(2E)-3-(1-苄基-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基)-N-[(1S)-1-苯基-乙基]-丙烯酰胺(化合物32)
Figure S2006800192594D00751
在0℃，在N2气氛下，将乙酰氯化合物7a(0.70g，8.90mmol)和TEA(0.90g)加入到(α1S)-α-甲基-苯甲胺化合物4a(1.0g，8.2mmol)的CH2Cl2(12mL)溶液中。搅拌混合物并将其加热到r.t.保持2hr，然后用水(50mL)中止反应。将有机层用CH2Cl2(50mL)稀释，用水和盐水洗涤，分离，并用无水Na2SO4干燥，然后进行过滤和真空浓缩，从而得到相应的油状N-(1S)-1-苯基-乙基-乙酰胺化合物7b。
在0℃，在N2气氛下，将(Boc)2O(1.48g，6.45mmol)和DMAP(100mg)加入到乙酰胺化合物7b的CH2Cl2(16mL)溶液中。搅拌混合物并将其加热到r.t.保持过夜，然后用NaHCO3的饱和溶液(10mL)中止反应。将有机层用CH2Cl2(50mL)稀释并用水和盐水洗涤，分离，并用无水Na2SO4干燥，然后进行过滤和真空浓缩以获得粗品，将粗品用快速色谱(用含20％EtOAc的己烷洗脱)纯化从而得到油状的乙酰基-(1S)-1-苯基-乙基-氨基甲酸叔丁酯化合物7c(0.4g，24％)。
Figure S2006800192594D00752
利用实施例1采用的Tozer法，在-78℃，在N2气氛下，将1M KOtBu的THF(1.2mL，1.2mmol)溶液滴加到化合物7c(0.08g，0.30mmol)的无水THF(6mL)溶液中。约30min后，滴加入在THF(2mL)中稀释的化合物1g(0.07g，0.30mmol)。搅拌混合物并将其加热到r.t.保持18hr，然后用水(2mL)中止反应。将有机层用EtOAc(10mL)稀释并用水和盐水洗涤，分离，并用无水Na2SO4干燥，然后进行过滤和真空浓缩以获得粗品，将粗品用快速色谱(用含25％EtOAc的己烷洗脱)纯化从而得到固体化合物32(0.093g，77％)。MS m/z 403.1(MH+)。
实施例8
(2E)-3-(1-苄基-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基)-N-[(1R)-1-苯基-乙基]-丙烯酰胺(化合物33)
Figure S2006800192594D00761
在0℃，在N2气氛下，将乙酰氯化合物7a(0.8g，10mmol)和TEA加入到(α1R)-α-甲基-苯甲胺化合物1h(1.2g，10mmol)的CH2Cl2(12mL)溶液中。搅拌混合物并将其加热到r.t.，然后用水(30mL)中止反应。将有机层用CH2Cl2(50mL)稀释并用水和盐水洗涤，分离，并用无水Na2SO4干燥，然后进行过滤和真空浓缩从而得到相应的油状N-(1S)-1-苯基-乙基-乙酰胺化合物8a。
在0℃，在N2气氛下，将(Boc)2O(2.18g)和DMAP(100mg)加入到乙酰胺化合物8a的CH2Cl2(16mL)溶液中。搅拌混合物同时将其加热到在r.t.保持过夜，然后用NaHCO3的饱和溶液(10mL)中止反应。将有机层用CH2Cl2(50mL)进行稀释，用水和盐水洗涤，分离，并用无水Na2SO4干燥，然后过滤并真空浓缩以得到粗品，将粗品用快速色谱(用含20％EtOAc的己烷洗脱)纯化从而得到油状乙酰基-(1S)-1-苯基-乙基-氨基甲酸叔丁酯化合物8b(0.6g，23％)。
Figure S2006800192594D00771
利用实施例1采用的Tozer法，在-78℃，在N2气氛下，将KOtBu的THF(2.5mL，2.5mmol)溶液滴加到叔丁酯化合物8b(0.26g，1.0mmol)的无水THF(10mL)溶液中。45min后，滴加入在THF(3mL)中稀释的化合物1g(0.25g，1.0mmol)。搅拌混合物并将其加热到r.t.保持18hr，然后用水(10mL)中止反应。将有机层用EtOAc(100mL)进行稀释，用水和盐水洗涤，分离，并用无水Na2SO4干燥，然后进行过滤和真空浓缩以获得粗品，将粗品用快速色谱(用含25％EtOAc的己烷洗脱)纯化从而得到固体化合物33(0.25g，62％)。MS m/z 404.1(MH+)。
实施例9
(E)-2-[7-(3-氟-苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基]-乙烯基磺酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺(化合物47)
Figure S2006800192594D00772
在-78℃，在N2气氛下，将3-(3-氟-苯基)-四氢-4H-噻喃-4-酮化合物9a(2.24g，10mmol)滴加到LDA的无水THF(60mL)溶液中。在-78℃下搅拌混合物30mins，并滴加入二甲氧基-乙酸甲酯化合物1b(1.3g，10mmol)的无水THF(5mL)溶液。搅拌所述溶液并将其加热到r.t.保持12hr，然后用水(10mL)中止反应。将有机层用EtOAc(100mL)稀释，用水和盐水洗涤，分离，并用无水Na2SO4干燥，然后进行过滤和真空浓缩以获得粗油，将粗油用快速色谱(用含5％EtOAc的己烷洗脱)纯化从而得到3-(2，2-二甲氧基-乙酰基)-5-(3-氟-苯基)-四氢-4H-噻喃-4-酮化合物9b(2.1g，64％)。
在0℃，在N2气氛下，将肼化合物9c(0.2g，6.5mmol)加入到化合物9b(2.1g，6.4mmol)的MeOH(60mL)溶液中。搅拌所述溶液并将其加热到r.t.保持16hr。用水(50mL)中止反应，并用EtOAc(100mL)对其进行稀释。将有机层用水和盐水洗涤，分离，并用无水Na2SO4干燥，然后进行过滤和真空浓缩以获得粗油，将粗油用快速色谱(用含30％EtOAc的己烷洗脱)纯化从而得到主要异构体3-二甲氧基甲基-7-(4-氟-苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑化合物9d(1.2g，57％)和次要异构体3-二甲氧基甲基-7-(4-氟-苄基)-2，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑化合物9e的白色固体混合物。
Figure S2006800192594D00782
在0℃，在N2气氛下，将3N HCl(1.0mL)加入到化合物9d混合物(1.2g，3.7mmol)的丙酮(40mL)溶液中。搅拌所述溶液并将其加热到r.t.保持2hr。将反应物用K2CO3中和到pH为7并用CH2Cl2(60mL)稀释。将有机层用水和盐水洗涤，分离，并用无水Na2SO4干燥，然后进行过滤和真空浓缩以获得粗油，将粗油用快速色谱(用含10％EtOAc的己烷洗脱)纯化从而获得固体7-(3-氟-苯基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲醛化合物9f(0.95g，93％)。
Figure S2006800192594D00791
在-78℃，在N2气氛下，将1.0M KOtBu的THF(1.7mL，1.7mmol)溶液滴加到甲磺酰胺化合物4c(0.21g，0.70mmol)的无水THF(15mL)溶液中。将混合物搅拌30min，然后滴加入在THF(3mL)中稀释的甲醛化合物9f(0.19g，0.70mmol)。将混合物加热到环境温度保持18hr，然后用水(10mL)中止反应。将有机层用EtOAc(100mL)稀释，用水和盐水洗涤，分离，并用无水Na2SO4干燥，然后进行过滤和真空浓缩以获得粗品，将粗品用快速色谱(用含25％EtOAc的己烷洗脱)纯化从而得到白色固体化合物47(0.20g，65％)。MS m/z 458(MH+)。
实施例10
(E)-2-[1-(2，4-二氟-苯基)-7-(3-氟-苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基]-乙烯基磺酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺(化合物38)
Figure S2006800192594D00792
将无水2，4-二氟苯肼盐酸盐化合物10a(0.9g，4.9mmol)和K2CO3(0.78g，5.6mmol)加入到化合物9b(1.6g，4.9mmol)的EtOH(20mL)溶液中。将混合物在r.t.下搅拌16hr，过滤并用EtOH洗涤，然后浓缩并在硅胶柱(用含20％EtOAc的己烷洗脱)上进行纯化从而获得白色固体化合物10b(1.34g，62％)。
Figure S2006800192594D00801
在0℃，在N2气氛下，将3N HCl(2mL)加入到化合物10b(1.34g，3.1mmol)的丙酮(20mL)溶液中。搅拌所述溶液并将其加热到r.t.保持3hr。用水(10mL)中止反应，将反应物用K2CO3中和到pH为7并且用CH2Cl2(60mL)进行稀释。将有机层用水和盐水洗涤，分离，并用无水Na2SO4干燥，然后进行过滤和真空浓缩以获得粗油，将粗油用快速色谱(用含10％EtOAc的己烷洗脱)纯化从而获得作为白色固体的1-(2，4-二氟-苯基)-7-(3-氟-苯基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲醛化合物10c(1.1g，91％)。
Figure S2006800192594D00802
在-78℃，在N2气氛下，将1.0M KOtBu的THF(0.4mL，0.4mmol)溶液滴加到甲磺酰胺化合物4c(0.045g，0.15mmol)的无水THF(5mL)溶液中。将混合物搅拌45min，然后滴加入在THF(2.5mL)中稀释的甲醛化合物10c(0.06g，0.15mmol)。将混合物加热到环境温度并保持18hr，然后用水(5mL)中止反应。将有机层用EtOAc(25mL)稀释，用水和盐水洗涤，分离，并用无水Na2SO4干燥，然后进行过滤和真空浓缩，以获得粗品，将粗品用快速色谱(用含25％EtOAc的己烷洗脱)纯化从而得到为白色固体的化合物38(0.058g，68％)。MS m/z 570.2(MH+)。
利用实施例10的过程，通过改变所使用的原料、试剂和条件来可以制备其它的本发明代表性化合物，所述其它化合物例如：
化合物   名称 MS
  39   (E)-2-[1-(2，4-二氟-苯基)-7-(3-氟-苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基]-乙烯基磺酸[(1R)-1-环己基-乙基]-酰胺 576
  40   (E)-2-[1-(2，4-二氟-苯基)-7-(3-氟-苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基]-乙烯基磺酸哌啶-1-基酰胺 549.2
  46   (E)-2-[7-(3-氯-苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基]-乙烯基磺酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺 619
  48   (E)-2-[7-(3-氟-苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基]-乙烯基磺酸[(1R)-1-环己基-乙基]-酰胺 464.1
实施例11
(E)-2-[1-(2，4-二氟-苯基)-7-(3-氟-苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基]-乙烯基磺酸吗啉-4-基酰胺(化合物41)
利用实施例1中采用的Tozer法，在0℃，在N2气氛下，将NEt3(2.8mL)和甲磺酰氯化合物1i(2.3g，20mmol)加入到吗啉-4-基胺化合物11a(2.1g，20.0mmol)的20mL CH2Cl2溶液中。搅拌混合物并将其加热到环境温度保持2hr，然后用水(10mL)中止反应。将有机层用CH2Cl2(60mL)稀释，用水和盐水洗涤，分离，并用无水Na2SO4干燥，然后进行过滤和真空浓缩，从而得到油状的N-吗啉-4-基-甲磺酰胺化合物11b。
在0℃，在N2气氛下，将(Boc)2O(4.70g)和DMAP(0.10g)加入到化合物11b的CH2Cl2(30mL)溶液中。搅拌混合物并将其加热到环境温度过夜，然后用NaHCO3的饱和溶液(20mL)中止反应。将有机层用CH2Cl2(60mL)稀释，用水和盐水洗涤，分离，并用无水Na2SO4干燥，然后进行过滤和真空浓缩，以获得粗品，将粗品用快速色谱(用含10％EtOAc的己烷洗脱)纯化从而得到为白色固体的N-(叔丁氧基羰基)-N-吗啉-4-基甲磺酰胺化合物11c(4.5g，81％)。
在-78℃，在N2气氛下，将1.0M的KOtBu的THF(0.4mL，0.4mmol)溶液滴加到甲磺酰胺化合物11c(0.042g，0.15mmol)的无水THF(5mL)溶液中。将混合物搅拌约45min，然后滴加入在THF中稀释的甲醛化合物10c(0.06g，0.15mmol)。将混合物加热到环境温度并用水中止反应。将有机层用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，分离，并用无水Na2SO4干燥，然后进行过滤和真空浓缩以获得粗品，将粗品用快速色谱纯化从而得到化合物41。MS m/z 551.1(MH+)。
实施例12
(7Z)-[1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基]-哌啶-1-基-甲酮(化合物55)
Figure S2006800192594D00822
将KOH水溶液(0.3g在250mL的水中)加入到4-氟-苯甲醛化合物12a(4.82g，38.9mmol)和四氢-4H-噻喃-4-酮化合物1a(4.5g，38.8mmol)中，将混合物加热到约65℃保持24hrs，然后冷却至r.t.并搅拌2hrs。将混合物用1.0N HCl(2mL)酸化到pH为7并用EtOAc(200mL)稀释。分离有机层，并将其用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后进行过滤和浓缩以得到粗品，将粗品用硅胶柱(用含8％EtOAc的己烷洗脱)纯化从而得到为白色固体的3-(4-氟-亚苄基)-四氢-4H-噻喃-4-酮化合物12b(4.8g，48.5％)。
Figure S2006800192594D00831
在0℃下，将草酸二乙酯化合物12c(1.43g，10mmol)的THF(5mL)溶液加入到化合物12b(2.2g，10mmol)的THF(60mL)溶液中，接着滴加入1.0M的KOtBu的THF(16.0mL，16.0mmol)溶液。将混合物加热到r.t.保持2小时，然后用1N HCl(2mL)中止反应。将有机层用Et2O(100mL)进行萃取，用盐水洗涤，分离，并用无水Na2SO4干燥，然后进行过滤和真空浓缩以获得为棕色固体的[5-(4-氟-亚苄基)-4-氧代-四氢-噻喃-3-基]-氧代-乙酸乙酯化合物12d。将化合物12d直接用于下一步骤而无需进行进一步的纯化。
Figure S2006800192594D00832
在环境温度下，在N2气氛下，将2，4-二氯-苯基-肼化合物12e(1.8g，10mmol)加入到化合物12d(3.38g，10.1mmol)的MeOH(60mL)溶液中。将混合物搅拌过夜，并加入1mL浓盐酸。将反应混合物继续搅拌6hr，浓缩蒸干，然后用快速色谱(用含15％EtOAc的己烷洗脱)纯化从而得到固体的1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸乙酯化合物12f(2.4g，51％)。
Figure S2006800192594D00841
向化合物12f(2.4g，5.1mmol)的THF(65mL)、EtOH(21mL)和水(7mL)的9∶3∶1混合溶液中加入LiOH(1.2当量)。将混合物搅拌24hr，用1N HCl酸化到pH约为3，并用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥，然后过滤并真空浓缩以获得为白色固体的化合物12g(2.05g，93％)。
Figure S2006800192594D00842
在环境温度下，在N2气氛下，将亚硫酰氯(1.8g，15mmol)加入到化合物12g(2.0g)的CH2Cl2溶液中。将反应物搅拌12hr并真空浓缩从而得到酰氯化合物12h。
Figure S2006800192594D00843
将化合物12h(0.05g，0.10mmol)加入到哌啶化合物12i(0.011g，0.11mmol)的CH2Cl2(5mL)和TEA(0.14mL，0.12mmol)溶液中。将悬浮液在r.t.下搅拌2hrs，然后用CH2Cl2(10mL)稀释，并用水(10mL)洗涤。将有机层用Na2SO4进行干燥，然后过滤，浓缩，并用硅胶柱(用含20％EtOAc的己烷洗脱)纯化从而得到化合物55。
利用实施例12的过程，通过改变所使用的原料、试剂和条件可以制备其它的本发明代表性化合物，例如：
化合物   名称 MS
  1   1-苄基-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺 378
  19   1-苄基-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺 410
  57   (7Z)-[1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮 488
实施例13
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺(化合物54)
Figure S2006800192594D00851
将化合物12h(0.045g，0.10mmol)加入到1-氨基-哌啶化合物13a(0.01g，0.11mmol)的CH2Cl2(6mL)和TEA(0.14mL，0.12mmol)溶液中。将悬浮液在r.t.下搅拌2hrs，然后用CH2Cl2(10mL)稀释，并用水(5mL)洗涤。将有机层用Na2SO4进行干燥，然后浓缩，并用硅胶柱(用含20％EtOAc的己烷洗脱)纯化从而得到为浅黄色固体的化合物54(0.03g，58％)。MS m/z 517(MH+)。
利用实施例13的过程，通过改变所使用的原料、试剂和条件可以制备其它的本发明代表性化合物，例如：
化合物   名称 MS
  52   (7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸N’-(2，4-二氯-苯基)-酰肼 595
  56   (7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸吡咯烷-1-基酰胺 503
  58   (7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-酰胺 566.1
  59   (7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基]-酰胺 566
  60   (7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R，2R)-2-羟基-环戊基]-酰胺 518
  61   (7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R，2R)-2-羟基-环己基]-酰胺 532
  64   4-{[(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-羰基]-氨基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 618.8
  72   (7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺 525.2
  88   (7Z)-2-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-2，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺 517
  92   (7Z)-2-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-2，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺 543.1
  93   (7Z)-1-(4-氯代苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺 483
  102   (7Z)-1-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸吡咯烷-1-基酰胺 469
化合物 名称 MS
 103 (7Z)-1-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺 509
 111 (7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(2，6-二甲基-吡啶-1-基)-酰胺 545
 112 (7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸氮杂环庚烷-1-基酰胺 531
 113 (7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(4-甲基-哌嗪-1-基)-酰胺 532
 114 (7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-酰胺 562
 115 (7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸N’-环己基-酰肼 531.1
 116 (7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺 543
 122 (7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(2R)-2-(甲氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-酰胺 548
 123 (7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(2S)-2-(甲氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-酰胺 546.9
 130 (7Z)-(4-溴-亚苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺 577
实施例14
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺(化合物62)
Figure S2006800192594D00881
将化合物12h(0.045g，0.1mmol)加入到(α1S)-α-甲基-苯甲胺化合物4a(0.014g，0.12mmol)的CH2Cl2和TEA(0.14mL，0.12mmol)溶液中。将混合物在r.t.下搅拌2hr，然后用CH2Cl2(10mL)稀释并用水(5mL)洗涤。将有机层用Na2SO4进行干燥，然后浓缩，并用硅胶柱(用含15％EtOAc的己烷洗脱)纯化从而得到为浅黄色固体的化合物62(0.04g，74％)。MS m/z 538(MH+)。
利用实施例14的过程，通过改变所使用的原料、试剂和条件可以制备其它的本发明代表性化合物，例如：
化合物 名称 MS
  63 (7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺 538.1
  78 (7Z)-2-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-2，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺 538
  89 (7Z)-2-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-2，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-环己基-乙基]-酰胺 545-1
  90 (7Z)-2-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-2，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1S)-1-环己基-乙基]-酰胺 544.2
化合物 名称 MS
 91 (7Z)-2-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-2，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺 537
 94 (7Z)-1-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺 504.1
 127 (7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-(吡啶-2-基)-乙基]-酰胺 539.1
 129 (7Z)-(4-溴-亚苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺 598
利用实上述方案和实施例中的方法和过程，本领域技术人员可以通过改变所使用的原料、试剂和条件来制备其它的本发明代表性化合物以及等价物。
根据本发明的合成方法，本领域技术人员可以制备另外的化合物，可能仅仅是与本发明方法所使用的原料、试剂和条件不同。
生物学实施例
以下实施例举例说明了本发明的化合物是CB受体调节剂，能够用于治疗、改善或预防在此有需要的个体中的CB受体介导的综合征、障碍或疾病。
实施例1
CB1或CB2激动剂或反向激动剂的结合试验
使人CB-1和CB-2受体在用pcDNA3 CB-1(人)或pcDNA3 CB-2(人)转染的SK-N-MC细胞中稳定地表达。在标准细胞培养条件下，在37℃和5％CO2气氛中，在T-180细胞培养瓶中培养所述细胞。通过胰酶消化对细胞进行采集，并在匀浆缓冲液(10mM Tris，0.2mMMgCl2，5mM KCl，并含有蛋白酶抑制剂抑蛋白酶肽、亮抑酶肽、胃蛋白酶抑制剂A和杆菌肽)中对其进行匀浆，并离心(2000g)。然后将上清液在2M蔗糖中离心(31,300g)以制备半纯化膜小球。将小球再悬浮于匀浆中，并且在-80℃下存储。
在试验当天，将小球在冰上解冻，并在试验缓冲液(50mM Tris-HCl，5mM MgCl2，2.5mM EDTA，0.5mg/mL无脂肪酸牛血清蛋白，pH为7.5)中进行稀释。将稀释的膜与缓冲液、测试化合物或标准物以及放射性配体[H]3+-CP-55，940_(0.2nM)一起加入到96-孔聚丙烯板的孔中。在含有10uM WIN 55，212的孔中测定非特异性结合。将板子盖好并在30℃下培养90分钟。然后将所含物质吸到用0.5％聚乙烯亚胺预先润湿的Packard Unifilter GF/C过滤底板上。将聚丙烯板上的各孔用0.9％盐水-0.5％吐温20溶液清洗和吸出7次。干燥Unifilter板，向每个孔中加入闪烁混合液(cocktail)，并在TopCount闪烁计数器中测定代表结合的计数。
CB1和CB2受体结合结果
测试化合物的IC50结合值是通过线性回归法计算的，并得自使用不同化合物浓度的研究。没有获得IC50的地方，测试结果以a0.2μM，b1μM或c10μM测试浓度下的百分比抑制率的形式给出。
表1
大麻素CB 1受体结合IC50(μM)
  化合物 CB1 IC50(μM)     化合物 CB1 IC50(μM)
    1234567891011121314151617     0.16b13％b23％b12％b9％b16％b15％b8％b6％b0％b29％b15％b38％b0％b4％b0％b0％     6970717273747576777879808182838485     0.0230.012a18％a48％a56％a45％0.014a20％a55％a62％0.16a21％0.0320.0480.0270.0020.035
化合物    CB1 IC50(μM)     化合物 CB1IC50(μM)
    18192021222526293233343536373839404142434445464748495051525354555657585960616263     b0％0.0050.022b53％b11％，c0％c0％，c6％c12％，c43％c8％c35％b35％，c9％c11％c4％b25.5％，c1％c11％a28％a55％a12％a9％a31％a41％a3％a33％a43％a24％a15％a33％a50％a35％a66％a55％0.034a52％0.035a56％0.040.042a60％a60％0.0480.009     8687888990919293949596979899100101102103104105106107108109110111112113114115116117118119120121122123124125     0.0210.018a46％0.074a31％a38％a47％0.0360.0110.009a43％0.068a51％a66％0.025a61％a76％a62％a76％a50％a32％a92％a88％a4％a13％0.0140.01a17％a6％0.0790.0110.0090.0080.0810.0330.0480.006a61％0.0050.058
化合物 CB1IC50(μM)   化合物 CB1IC50(μM)
    6465666768     0.0240.0050.004a46％a52％     126127128129130     a55％0.007a5％0.0060.021
表2
大麻素CB2受体结合IC50(μM)
化合物    CB2 IC50(μM)     化合物 CB2IC50(μM)
    12345678910111213141516171819202122252629323334353637     0.062b0％b74％b0％b9％b0％b44％b5％b6％b36％b39％b42％b55％b0％b0％b0％b24％b40％0.00070.0050.056b0％c2％c23％，c25％，c10％c22％，c32％c1％，c32％c47％6.8c21％c28％c45％，c3％c7％     69707172737475767778798081828384858687888990919293949596979899     a10％a19％a13％a10％a13％a8％a2％a0％a9％a11％a10％a2％a24％a19％a17％a17％a20％a14％a4％9％a10％a18％a14％a8％a26％a22％a15％a9％a8％a14％a12％
化合物 CB2 IC50(μM)     化合物 CB2 IC50(μM)
    38394041424344454647484950515253545556575859606162636465666768     a15％a37％a10％a8％a20％a11％a9％a8％a18％a26％a11％a6％a24％a9％a28％a30％a25％a10％a15％a21％a25％a25％a17％a31％a17％a6％a0％a17％a24％a15％a19％     100101102103104105106107108109110111112113114115116117118119120121122123124125126127128129130     a9％a24％a23％a5％a10％a11％a6％a23％a18％a6％a7％a16％a8％a0％a5％a19％a18％a18％a11％a17％a12％a15％a18％a12％a12％a8％a0％a19％a10％a26％a34％
实施例2
用于测定CB1或CB2激动剂和反向激动剂对细胞内腺苷酸环化酶活性的影响的基于功能性细胞的试验
CB1和CB2受体是G-蛋白偶联受体(GPCR)，其通过Gi-蛋白来影响细胞功能。这些受体调节了细胞内腺苷酸环化酶的活性，该环化酶反过来产生了细胞内信号信使环-AMP(cAMP)。
在基线，或在无配体结合条件期间，这些受体是组成活性的并且主要抑制腺苷酸环化酶的活性。激动剂的结合导致了进一步的受体活化并且对腺苷酸环化酶活性产生了额外的抑制。反向激动剂的结合抑制了受体的组成活性并且引起了腺苷酸环化酶活性的增加。
通过监测细胞内腺苷酸环化酶的活性，可以确定化合物作为激动剂或反向激动剂的能力。
试验
测试化合物是在SK-NC细胞中得到评价的，所述细胞是采用标准转染方法，用pcDNA3-CREβ-gal和pcDNA3 CB-1(人)或pcDNA3 CB-2(人)的人cDNA进行稳定转染的。通过表达CREβ-gal，细胞产生了β-半乳糖苷酶来响应由cAMP引起的CRE启动子活化。当用CB1/CB2激动剂处理时，表达CREβ-gal和人CB1或CB2受体的细胞将产生较少的β-半乳糖苷酶，而当用CB1/CB2反向激动剂处理时，则产生较多的β-半乳糖苷酶。
细胞生长
在标准细胞培养条件下，在37℃和5％CO2气氛中，将细胞培养在96孔板中。3天后，除去培养基，并将培养基中的测试化合物(其中培养基中补充了2mM L-谷氨酰胺、1M丙酮酸钠、0.1％低脂肪酸FBS(胎牛血清)和抗生素)加入到细胞中。将所述板在37℃下温育30分钟，接着将板上的细胞用毛喉素处理4-6小时，然后洗涤并溶解细胞。用市售试剂盒的试剂(Promega CorpMadison，WI)和Vmax读板器(MolecularDevices，Inc)定量测定β-半乳糖苷酶活性。
CB1受体介导的CRE β-gal表达的变化
对于表达CREβ-gal和CB1受体的细胞来说，CB1激动剂以剂量依赖的方式降低了β-半乳糖苷酶的活性，而CB1反向激动剂以剂量依赖的方式增加了β-半乳糖苷酶活性。
β-半乳糖苷酶活性的变化可以通过以下方式来测定：将载体处理的细胞的活性值设定为100％，测定在经相应化合物处理的细胞中所测定的表达β-半乳糖苷酶活性占经载体处理的细胞活性的百分率。
CB1受体结果
测试化合物的EC50和IC50值均是通过线性回归计算的，并且得自使用不同化合物浓度的研究。
CB1受体功能结果
测试化合物的EC50值是通过线性回归计算的，并且得自使用不同化合物浓度的研究。没有获得EC50的地方，测试结果以在1μM测试浓度下的百分比抑制率的形式给出。a测试值为IC50；所述测试结果显示了激动剂活性。
表3
CB1受体功能EC50(μM)
  化合物  CB1 EC50(μM)   化合物  CB1 EC50(μM)
    131319     0.07a17％7.880.03a     20212533     0.06a6.3a1％24％
实施例4
急性治疗(Ob/Ob小鼠)
在食欲过剩的肥胖ob/ob小鼠中测定对本发明化合物进行急性、单剂量给药的效果。向所述动物口服给药(强饲法)以测试化合物或载体。监测体重、血浆甘油三酯和血浆葡萄糖。
与给药以载体的动物相比，给药以测试化合物的动物在体重、血浆甘油三酯和血浆葡萄糖上具有相对的剂量依赖性的降低。
应当清楚，以上的描述教导了本发明的原理，其实施例已经强调了某些方面。还应当清楚，对本发明的实施进行的所有常规变化、改变和改进均归入以下的权利要求书及其等价物的范围之内。然而，未详细说明或讨论的大量其它等同方式也落入本发明和权利要求书的精神和范围之内，并且也计划包括这些等同方式。
在整个本申请中，引用了许多出版物。这些出版物所公开的被容因此被引入本申请中作为参考，以更加全面地描述本发明所述领域目前的工艺水平。

Claims (29)

1.一种式(I)的化合物
其中
式(I)中2-3位和3a-7a位之间的虚线各自代表当存在X1R1时双键的位置；
式(I)中3-3a位和7a-1位之间的虚线各自代表当存在X2R2时双键的位置；
式(I)中7位和X4R4之间的虚线代表双键的位置；
X是硫、亚砜基或磺酰基；
X1不存在，或者是低级亚烷基；
X2不存在，或者是低级亚烷基；
其中X1R1和X2R2仅存在一个；
X3不存在，或者是低级亚烷基或低级烷叉基；
当7位和X4R4之间的虚线不存在时，则X4不存在或者是低级亚烷基；
当7位和X4R4之间的虚线存在时，则X4不存在；
R1是氢、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中每个芳基、C3-C12环烷基或杂环基在一或多个位置上任选地被卤素、低级烷基、羟基或低级烷氧基取代；
R2是氢、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中每个芳基、C3-C12环烷基或杂环基在一或多个位置上任选地被卤素、低级烷基、羟基或低级烷氧基取代；
R3是-C(O)-杂环基或-Z-N(R6)-Z1R7(杂环基上任选地被一或多个羟基、卤素、氨基、低级烷基、羧基、烷氧羰基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级亚烷基-、羟基-亚烷基-、芳氧基或芳烷氧基取代)；
当7位和X4R4之间的虚线不存在时，则R4是氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、芳基(芳基在一或多个位置上任选地被羟基、低级烷基、低级烷氧基或卤素取代)、杂环基(杂环基在一或多个位置上任选地被羟基、低级烷基、低级烷氧基或卤素取代)或C3-C12环烷基(C3-C12环烷基在一或多个位置上任选地被羟基、低级烷基、低级烷氧基或卤素取代)；
当7位和X4R4之间的虚线存在时，则R4是CH-芳基(芳基在一或多个位置上任选地被羟基、低级烷基、低级烷氧基或卤素取代)或者CH-杂环基(杂环基在一或多个位置上任选被羟基、低级烷基、低级烷氧基或卤素取代)；
R6和R7各自单独地为氢、低级烷基、-NR8R9、芳基(芳基上任选地被一或多个羟基、卤素、低级烷基、羧基、烷氧羰基、低级烷氧基、羟基-亚烷基-、芳氧基或芳烷氧基取代)、C3-C12环烷基(C3-C12环烷基上任选地被一或多个羟基、卤素、氨基、低级烷基、羧基、烷氧羰基、低级烷氧基、羟基-亚烷基-、芳氧基、芳烷氧基或低级亚烷基取代)或杂环基(杂环基上任选地被一或多个羟基、卤素、氨基、低级烷基、羧基、烷氧羰基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级亚烷基-、羟基-亚烷基-、芳氧基或芳烷氧基取代)；
R8和R9各自单独地为氢、烷基、杂环基、C3-C12环烷基或芳基(芳基上任选地被一或多个低级烷基、羟基、烷氧基、卤素、杂环基或芳基-低级亚烷基-取代)；
Z是羰基或磺酰基；
Z1不存在，或是在一或多个位置上任选地被卤素、羟基、低级烷氧基、羧基或低级烷氧羰基取代的低级亚烷基；
或者其药学上可接受的盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物。
2.如权利要求1中所述的化合物，其中X1不存在或者为低级亚烷基，R1是氢、C3-C12环烷基或芳基(芳基在一或多个位置上任选地被低级烷基、低级烷氧基或卤素取代)。
3.如权利要求1中所述的化合物，其中当7位和X4R4之间的虚线不存在时，则X4不存在或者是低级亚烷基，并且R4是氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、芳基(芳基在一或多个位置上任选地被低级烷氧基或卤素取代)、杂环基(杂环基在一或多个位置上任选地被卤素取代)或C3-C8环烷基。
4.如权利要求1中所述的化合物，其中当7位和X4R4之间的虚线不存在时，则X4不存在并且R4是氢。
5.如权利要求1中所述的化合物，其中X3不存在或者是低级烷叉基；R3是-C(O)-杂环基或-Z-N(R6)-Z1R7(杂环基上任选地被一或多个羟基、卤素、氨基、低级烷基、羧基、烷氧羰基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级亚烷基-、羟基-亚烷基-、芳氧基或芳烷氧基取代)；Z是羰基或磺酰基；Z1不存在或者是低级亚烷基；并且R6和R7各自单独地为氢、低级烷基、-NR8R9、芳基(芳基上任选地被一或多个羟基、卤素、低级烷基、羧基、烷氧羰基、低级烷氧基、羟基-亚烷基-、芳氧基或芳烷氧基取代)、C3-C12环烷基(C3-C12环烷基上任选地被一或多个羟基、卤素、氨基、低级烷基、羧基、烷氧羰基、低级烷氧基、羟基-亚烷基-、芳氧基、芳烷氧基或低级亚烷基取代)或杂环基(杂环基上任选地被一或多个羟基、卤素、氨基、低级烷基、羧基、烷氧羰基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级亚烷基-、羟基-亚烷基-、芳氧基或芳烷氧基取代)；其中R8和R9各自单独地为氢、烷基、杂环基、C3-C12环烷基或芳基(芳基上任选地被一或多个低级烷基、羟基、烷氧基、卤素、杂环基或芳基-低级亚烷基-取代)。
6.如权利要求1中所述的化合物，其中X3不存在或者是低级烷叉基；R3是-C(O)-杂环基或-Z-N(R6)-Z1R7；Z是羰基或磺酰基；Z1不存在或者是低级亚烷基；并且R6和R7各自单独地为氢、低级烷基、-NR8R9、芳基(芳基上任选地被一或多个羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基-亚烷基-取代)、C3-C12环烷基(C3-C12环烷基上任选地被一或多个羟基、卤素、氨基、低级烷基、羧基、烷氧羰基、低级烷氧基或羟基-亚烷基-取代)或杂环基(杂环基上任选地被一或多个羟基、卤素、氨基、低级烷基、羧基、烷氧羰基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级亚烷基-或羟基-亚烷基-取代)；其中R8和R9各自单独地为氢、烷基、杂环基、C3-C12环烷基或芳基(芳基上任选地被一或多个低级烷基、羟基、烷氧基或卤素取代)。
7.如权利要求1中所述的化合物，其中X3不存在或者是低级烷叉基；R3是-C(O)-杂环基或-Z-N(R6)-Z1R7；Z是羰基或磺酰基；Z1不存在或者是低级亚烷基；并且R6和R7各自单独地为氢、低级烷基、-NR8R9、芳基、C3-C12环烷基(C3-C12环烷基上任选地被一或多个羟基、低级烷基或烷氧羰基取代)或杂环基(杂环基上任选地被一或多个低级烷基、烷氧羰基、低级烷氧基-低级亚烷基-或羟基-亚烷基-取代)；其中R8和R9各自单独地为氢、烷基、C3-C12环烷基或芳基(芳基上任选地被一或多个卤素取代)。
8.如权利要求1中所述的化合物，其中X2不存在或者是低级亚烷基；并且，R2是C3-C12环烷基或芳基(芳基在一或多个位置上任选地被低级烷基、低级烷氧基或卤素取代)。
9.如权利要求1中所述的化合物，其中当7位和X4R4之间的虚线存在时，则X4不存在并且R4是CH-芳基(芳基在一或多个位置上任选地被羟基、低级烷基、低级烷氧基或卤素取代)或CH-杂环基(杂环基在一或多个位置上任选地被羟基、低级烷基、低级烷氧基或卤素取代)。
10.如权利要求1中所述的化合物，其中当7位和X4R4之间的虚线存在时，则X4不存在并且R4是CH-芳基(芳基在一或多个位置上任选地被低级烷基、低级烷氧基或卤素取代)或者CH-杂环基(杂环基在一或多个位置上任选地被低级烷基、低级烷氧基或卤素取代)。
11.如权利要求1中所述的化合物，其中当7位和X4R4之间的虚线存在时，则X4不存在并且R4是CH-苯基、CH-噻吩基或CH-呋喃基(苯基、噻吩基或呋喃基在一或多个位置上任选地被低级烷基、低级烷氧基或卤素取代)。
12.如权利要求1中所述的化合物，其中X是硫、亚砜基或磺酰基；X1不存在或者是低级亚烷基；R1是氢、C3-C12环烷基或芳基(芳基在一或多个位置上任选地被低级烷基、低级烷氧基或卤素取代)；当7位和X4R4之间的虚线不存在时，则X4不存在并且R4是氢；X3不存在或者是低级烷叉基；R3是-C(O)-杂环基或-Z-N(R6)-Z1R7；Z是羰基或磺酰基；Z1不存在或者是低级亚烷基；R6和R7各自单独地为氢、低级烷基、-NR8R9、芳基、C3-C12环烷基(C3-C12环烷基上任选地被一或多个羟基、低级烷基或烷氧羰基取代)或杂环基(杂环基上任选地被一或多个低级烷基、烷氧羰基、低级烷氧基-低级亚烷基-或羟基-亚烷基-取代)；其中R8和R9各自单独地为氢、烷基、C3-C12环烷基或芳基(芳基上任选地被一或多个卤素取代)；X2不存在或者是低级亚烷基；R2是C3-C12环烷基或芳基(芳基在一或多个位置上任选地被低级烷基、低级烷氧基或卤素取代)；并且，当7位和X4R4之间的虚线存在时，则X4不存在并且R4是CH-苯基、CH-噻吩基或CH-呋喃基(苯基、噻吩基或呋喃基的一或多个位置上任选地被低级烷基、低级烷氧基或卤素取代)。
13.下式的化合物：
Figure S2006800192594C00051
Figure S2006800192594C00061
14.选自下列的化合物：
1-苄基-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]-吡唑-3-甲酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺，
(E)-2-(1-苄基-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4-3-c]吡唑-3-基)-乙烯基磺酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺，
1-苄基-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1 H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺，
1-苄基-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺，
1-苄基-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1 H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺，
1-苄基-5-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ4-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺，
(E)-2-[1-(2，4-二氟-苯基)-7-(3-氟-苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基]-乙烯基磺酸[(1R)-1-环己基-乙基]-酰胺，
(2R，3S)-3-{[1-(2，4-二氟-苯基)-(7S)-(3-氟-苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸N’-(2，4-二氯-苯基)-酰肼，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸N’-(2，4-二氯-苯基)-酰肼，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺，
(7Z)-[1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基]-哌啶-1-基甲酮，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸吡咯烷-1-基酰胺，
(7Z)-[1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基]-吡咯烷-1-基甲酮，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基]-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R，2R)-2-羟基-环戊基]-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R，2R)-2-羟基-环己基]-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺，
4-{[(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-羰基]-氨基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1 H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1S，2S)-2-羟基-环己烷]-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基]-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基]-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ4-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ4-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸N’-(2，4-二氯-苯基)-酰肼，
(7Z)-2-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-2，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ4-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺，
(7Z)-2-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-2H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺，
(7Z)-2-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-2H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺，
(7Z)-2-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-2H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-环己基-乙基]-酰胺，
(7Z)-2-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-2H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1S)-1-环己基-乙基]-酰胺，
(7Z)-2-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-2H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺，
(7Z)-2-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-2H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺，
(7Z)-2-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-2，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-环己基-乙基]-酰胺，
(7Z)-1-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺，
(7Z)-1-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺，
(7Z)-1-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺，
(7Z)-1-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺，
(7Z)-[1-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基]-哌啶-1-基-甲酮，
(7Z)-1-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺，
(7Z)-1-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸N’-甲基-N’-苯基-酰肼，
(7Z)-[1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基]-哌啶-1-基-甲酮，
(7Z)-1-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸吡咯烷-1-基酰胺，
(7Z)-1-(4-氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸氮杂环庚烷-1-基酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸氮杂环庚烷-1-基酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸N’-环己基-酰肼，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺，
(7Z)-7-(5-氯-呋喃-2-基亚甲基)-1-(2，4-二氯-苯基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺，
(7Z)-7-(5-氯-呋喃-2-基亚甲基)-1-(2，4-二氯-苯基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-环己基-乙基]-酰胺，
(7Z)-7-(5-氯-呋喃-2-基亚甲基)-1-(2，4-二氯-苯基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸哌啶-1-基-酰胺，
(7Z)-7-(5-氯-呋喃-2-基亚甲基)-1-(2，4-二氯-苯基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸氮杂环庚烷-1-基酰胺，
(7Z)-7-(5-氯-呋喃-2-基亚甲基)-1-(2，4-二氯-苯基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(2R)-2-(甲氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(2S)-2-(甲氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-(吡啶-2-基)-乙基]-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(2S)-2-(甲氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-5λ6-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(2R)-2-(甲氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-酰胺，
(7Z)-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-亚苄基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-(吡啶-2-基)-乙基]-酰胺，
(7Z)-(4-溴-亚苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺，和
(7Z)-(4-溴-亚苄基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺。
15.权利要求1所述化合物在制备用于预防、治疗或改善CCR2介导的炎性综合征、障碍或疾病的药物中的用途。
16.权利要求14所述化合物在制备用于预防、治疗或改善CCR2介导的炎性综合征、障碍或疾病的药物中的用途。
17.一种在有需要的个体中治疗、改善或预防大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，其包括向所述个体给药以有效量的权利要求1中化合物的步骤。
18.如权利要求17中所述的方法，其中大麻素受体是CB1或CB2受体；并且，权利要求1中的化合物是所述受体的激动剂、拮抗剂或反向激动剂。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是与食欲，代谢，糖尿病，与青光眼相关的眼内压，社交和情绪障碍，癫痫发作，物质滥用，学习、认知或记忆、器官收缩或肌肉痉挛、肠部障碍，呼吸障碍，动作或运动障碍、免疫和炎症障碍，失控的细胞的生长，疼痛控制或神经保护相关的。
20.如权利要求17所述的方法，其中权利要求1所述化合物的有效量是约0.001mg/kg/天到约300mg/kg/天。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述化合物是权利要求14中的化合物。
22.如权利要求21所述的方法，其中有效量是约0.001mg/kg/天到约300mg/kg/天。
23.如权利要求17所述的方法，其进一步包括在有需要的个体中治疗、改善或预防CB1受体反向激动剂介导的食欲相关、肥胖相关或代谢相关的综合征、障碍或疾病，所述方法包括向所述个体给药以有效量的权利要求1所述的CB1反向激动剂化合物的步骤。
24.如权利要求23所述的方法，其中权利要求1所述化合物的有效量是约0.001mg/kg/天到约300mg/kg/天。
25.如权利要求17所述的方法，其进一步包括向所述个体给药以组合产品和/或治疗的步骤，所述组合产品和/或治疗包含有效量的权利要求1所述化合物和治疗剂。
26.如权利要求25所述的方法，其中治疗剂是抗惊厥剂或避孕剂。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述抗惊厥剂是托吡酯、托吡酯类似物、卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴喷丁、苯妥英等以及它们的混合物或药学上可接受的盐。
28.如权利要求26所述的方法，其中所述避孕剂是仅含孕激素的避孕药、含有孕激素成分和雌激素成分的避孕药或任选地含有叶酸成分的口服避孕药。
29.一种个体的避孕方法，其包括向所述个体给药以下述组合物的步骤，其中所述组合物包含避孕药和权利要求1所述的CB1受体反向激动剂或拮抗剂化合物，其中所述组合物降低了个体吸烟的欲望和/或帮助个体减轻体重。
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