CN104203943B - 取代的嘧啶化合物及其作为syk抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(I)的化合物和用于抑制包括脾酪氨酸激酶的激酶的方法。还公开了通过向个体施用治疗有效量的式(I)的化合物来治疗激酶介导的疾病或病症的方法。

Description

取代的嘧啶化合物及其作为SYK抑制剂的用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年1月20日提交的美国临时专利申请第61/588793号的权益和优先权，其全部内容通过引用的方式并入本文。
发明背景
SYK(脾酪氨酸激酶)是参与将活化的免疫受体结合到介导多样化细胞应答(包括增殖、分化和吞噬)的下游信号事件的细胞内酪氨酸激酶。
SYK在信号转导中起到重要作用的受体包括例如肥大细胞和B细胞上的IgE受体(FcεR1)和IgG受体(FcγR1)、B细胞和T细胞上的B细胞受体(BCR)和T细胞受体(TCR)、呼吸道上皮细胞上的ICAM1受体(ICAM1 R)、自然杀伤细胞、树突细胞和破骨细胞上的DAP12受体、辅助性T细胞(Th-17细胞)亚群上的dectin 1受体以及中性粒细胞，单核细胞和巨噬细胞上的β1、β2和β3整联蛋白的整联蛋白受体(Ruzza et al.,Expert Opin.Ther.Patents,2009,19(10),1361-1376；Ulanova et al.,Expert Opin.Ther.,Target.,2005,9(5),901-921；Wang et al.,J.Immunol.,2006,177,6859-6870；Slack et al.,EuropeanJ.Immunol.,2007,37,1600-1612)。
不同细胞类型中SYK的不同信号转导途径的调节异常和/或误调节已牵涉多种疾病和紊乱，例如过敏性鼻炎、哮喘、自身免疫性疾病、风湿性关节炎(RA)、骨质缺乏、骨质疏松症、COPD和各种白血病和淋巴瘤。通过本发明对SYK活性的抑制可以为与SYK活性相关的许多疾病的治疗提供治疗选择。
类风湿性关节炎(RA)是一种自身免疫性疾病，以导致骨和软骨的衰弱性破坏的关节炎症为特征。
使用敲除SYK小鼠的细胞的研究显示了阻止B细胞发育的特征表型(M.Turner etal.,Nature,1995,378,298-302；Cheng et al.,Nature,1995,378,303-306)。这些研究以及其他研究证明B细胞的分化和活化需要SYK。因此，抑制RA患者的SYK活性可能会限制B细胞功能，并因此降低类风湿因子的产生。除了SYK在B细胞功能中的作用外，在Fc受体(FcR)信号转导中对SYK活性的需要与治疗RA相关。RA中由免疫复合物活化的FcR被认为有助于多种促炎介质的释放。
已证明通过抗体利妥昔(rituximab，B细胞消耗抗体)靶向B细胞功能是治疗自身免疫性疾病例如RA的适合的治疗策略(Edwards et al.,New Eng.J.Med.,2004,350(25),2572-2581)。此外，造血舱中SYK的基因缺陷完全阻断自身抗体诱导的关节炎小鼠模型的所有宏观和微观的关节炎症状的发展。另外，已证明SYK-/-突变预防关节周骨侵蚀的出现。最后，完全保护SYK-/-骨髓嵌合体使其免于关节炎诱导的关节功能的丧失(Jakus et al.,Arthritis Rheum.,2010,62(7),1899-1910)。
SYK抑制剂也可用于癌症治疗，特别是血红素恶性肿瘤，具体为非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin’s Lymphomas)，包括滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在各种原发性B淋巴瘤肿瘤中以及在B淋巴瘤细胞系中，发现通过超表达和/或组成型激活异常调节SYK。已知SYK通过PI3K/AKT途径、PLD途径和AKT独立信号传导激活mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶)，其反过来提高B细胞存活和增殖。SYK的体外抑制造成降低的mTOR活化和FL细胞中的阵挛减轻(Lesux L.et al.,Blood,2006,108(13),4156-4162和Guruajan M.et al.,J.Immun.,2007,178,111-121)。
SYK抑制剂也可用于治疗哮喘和鼻炎。过敏性鼻炎和哮喘是与超敏反应和涉及包括肥大细胞、嗜酸性细胞、T细胞和树突细胞在内的多种细胞类型的炎性事件相关的疾病。SYK适合于转导与交联FeεR1和FcγR1受体相关的下游细胞信号。在接触过敏原后，IgE(FcεR1)和IgG(FcγR1)的高亲和力免疫球蛋白受体变为交联状态且激活了肥大细胞与其它细胞类型中的下游过程，导致释放促炎介质和气道致痉原。在例如肥大细胞中，通过过敏原的IgE受体交联导致从预形成颗粒中释放包括组胺的介质，以及合成和释放新合成的导致炎性事件的包括前列腺素和白三烯的脂质介质。
SYK抑制剂也可用于治疗由过敏反应引起的荨麻疹，但许多情况具有不清晰的病因。急性和慢性荨麻疹是常见的皮肤病。患有过敏原诱导的通过IgE活化的肥大细胞和嗜碱细胞脱粒反应的慢性荨麻疹患者有许多病理相似性。约40％的慢性自发性荨麻疹患者含有靶向IgE或FcεR的血清IgG自身抗体，并且这些被认为通过肥大细胞和嗜碱细胞脱粒驱动组胺和其它介质释放。SYK抑制剂会抑制IgE介导的FcεR活化后的信号响应和抑制已知在多种疾病中牵涉慢性瘙痒的介质释放。
SYK激酶活性抑制剂也可在临床上用于治疗由细菌和过敏原引起的慢性阻塞性肺病(COPD)。COPD以肺功能连续恶化和气道慢性炎症为特征，其由所有类型的有害物质引发和产生，并有助于保持疾病过程。在细胞水平上，在COPD中尤其有T淋巴细胞、嗜中性细胞、粒性白细胞和巨噬细胞的增殖。已知CD8阳性淋巴细胞数量的增加直接关系到肺功能损伤。COPD的另一特征为肺功能的急性退化(恶化)，其以病毒性(例如鼻病毒)或细菌性(例如肺炎双球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌)感染为特征。SYK激酶活性抑制剂也可在临床上用于鼻病毒引起的急性肺退化。
WO03/057695A1(Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals,Inc.)描述了具有SYK抑制活性的新型1,6-萘啶。三个更近期的专利申请WO2010/015518A2、WO2010/015520A1和WO2011/092128A1(Boehringer Ingelheim International GmbH)公开了具有SYK抑制活性的化合物。
WO 04/035604A2(Millennium Pharmaceuticals,Inc.)公开了人SYK蛋白的结构配合物。
WO 2011/134971A1(Glaxo Group Ltd.)公开了作为SYK抑制剂的7-(1H-吡唑-4-基)-l,6-萘啶化合物。
WO 2011/144585A1(F.Hoffmann-La Roche AG)公开了吡咯并[2,3-B]吡嗪-7-甲酰胺衍生物及其作为JAK和SYK抑制剂的用途。
然而，仍然需要确认作为脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂的其它化合物。
发明内容
本发明涉及对蛋白激酶SYK(脾酪氨酸激酶)显示抑制活性的新化合物、其制备和制剂及其治疗用途。
本发明提供了式(I)所示的嘧啶衍生物及其用于治疗病症例如呼吸系统症状、过敏性疾病、骨质缺乏、骨质疏松症、胃肠疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病和周围与中枢神经系统疾病、哮喘、过敏性鼻炎、风湿性关节炎、过敏性皮炎和COPD，以及各种白血病和淋巴瘤的用途，或者可通过抑制SYK活性治疗的其他病症的用途。
本发明提供了式(I)的化合物，以及其药学上可接受的盐、非对映体、对映体、消旋体、水合物或溶剂，
其中：
A、B、E、R1、R2、R3、R4、R5、R6和X如本文所述。
X为CH或N；
为单键或双键；
A为C、CH、N、O或S；
B为C、CH或N；
E为C、CH、N、O或S；
当A为O或S时，不存在R1；
当B为N且代表B和E之间的双键时，不存在R2；
当E为O或S时，不存在R3；
当A是C或CH时，则
R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C5-C8杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、C(O)NR7R7、C(O)R7、S(O)nR7、S(O)nNR7R7、C(O)NR8R9或S(O)nNR8R9，其中各个n为1或2，且C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C5-C8杂环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、氨基、羟基、OR7、NHR7、NR7R7、NR8R9或C3-C7环烷基取代；
当A为N时，则
R1选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C5-C8杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、C(O)NR7R7、C(O)R7、S(O)nR7、S(O)nNR7R7、C(O)NR8R9或S(O)nNR8R9，其中各个n为1或2，且C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C5-C8杂环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、氨基、羟基、OR7、NHR7、NR7R7、NR8R9或C3-C7环烷基取代；
R8和R9和与其连接的氮原子一同在每次出现时独立地形成：
i)除了R8和R9所连接的氮原子以外不具有杂原子的3-8元饱和或部分饱和的单环基团，其中所述3-8元饱和或部分饱和的单环基团任选且独立地在一个或多个碳原子上被卤素、氨基、羟基、R7、OR7、SR7、NHR7、NR7R7或NR8R9取代；或
ii)具有1或2个杂原子的5-8元饱和或部分饱和的单环基团，所述杂原子选自氮、氧、硫、砜或亚砜，其中所述具有1或2个杂原子的5-8元饱和或部分饱和的单环基团任选地被R7取代；
当B为C或CH时，则
R2选自H、卤素、CF3、C1-C4烷基或芳基，其中所述C1-C4烷基或芳基任选地被一个或多个卤素、氨基、羟基、烷氧基或卤烷基取代；
当B为N时，则
R2为H或C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被一个或多个卤素、羟基或烷氧基取代；
当E是C或CH时，则
R3选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C(O)NR7R7、C(O)R7、NR7R7、S(O)nR7、S(O)nNR7R7、(CH2)nNR7R7、NR8R9、(CH2)nNR8R9、C(O)NR8R9或S(O)nNR8R9，其中各个n为1或2，且C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C5-C8杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、氨基、羟基、卤烷基、NR7R7、NR8R9或OR7取代；
当E为N时，则
R3选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C(O)NR7R7、C(O)R7、CH2CH2NR7R7、S(O)nR7、S(O)nNR7R7、CH2CH2NR8R9、C(O)NR8R9或S(O)nNR8R9，其中各个n为1或2，且C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、氨基、羟基、烷氧基、C1-C6烷基、卤烷基、NR7R7、NR8R9或OR7取代；
R4选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基，其中所述C1-C6烷基或C3-C7环烷基任选地被一个或多个卤素、氨基、羟基、烷氧基或卤烷基取代；
R5选自H、卤素、C1-C6烷基、CF3、CN、C3-C7环烷基、芳基或C5-C8杂芳基，其中C3-C7环烷基、芳基或C5-C8杂芳基任选且独立地被一个或多个卤素、氨基、羟基、烷氧基或卤烷基取代；
R6选自CH2OH、(CH2)nNH2、(CH2)nOR7、(CH2)nNHR7、(CH2)nNR7R7、(CH2)nNR7R10、C(O)NHR7、C(O)NR7R7、C(O)NR7R10、(CH2)nC(O)OR7、C(O)R7、(CH2)nNHS(O)nR7、(CH2)nNR7S(O)nR7、(CH2)nNR11R12、C(O)NR11R12或(CH2)nCN，其中每个n独立地为1或2；
R7独立地选自C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C7环烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、卤烷基、杂芳基或杂环基，其中所述C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C7环烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、卤烷基、杂芳基或杂环基任选且独立地被一个或多个芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、烷基、卤素、氨基、羟基或R13取代；
R10各自独立地选自C(O)R7、C(O)OR7、C(O)NR7R7或S(O)nR7，其中n为1或2；
R13各自独立地选自SR7、OR7、NR7R7、C(O)NR7R7、S(O)nNR7R7、S(O)nR7、NR8R9或C(O)R8R9，其中每个n独立地为1或2；
R11和R12和与其连接的氮原子一同在每次出现时独立地形成：
i)除了R11和R12所连接的氮原子以外不具有杂原子的3-8元饱和或部分饱和的单环基团，其中所述3-8元饱和或部分饱和的单环基团任选且独立地在一个或多个碳原子上被R14取代，其中R14为CN、(CH2)nOH、(CH2)nOR7、COOH、COOR7、卤素、氨基、羟基、R7、OR7、SR7、NHR7、NR7R7、NR8R9、NHC(O)NHR7、NHC(O)NR7R7、OC(O)R7、NHC(O)NR8R9、NHS(O)nR7、NHS(O)nNHR7，其中n独立地为1或2；或者
ii)具有选自氮、氧、硫、砜或亚砜的1或2个杂原子的5-8元饱和或部分饱和的单环基团，其中所述具有1或2个杂原子的5-8元饱和或部分饱和的单环基团任选地被R7取代；
或其药学上可接受的盐。
在一个方面，本发明提供了包含式(I)的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在某些实施方案中，将这类药物组合物配制用于静脉给药、皮下给药、吸入、口服给药、直肠给药、肠胃外给药，玻璃体内给药、肌内给药、鼻内给药、经皮给药、局部给药、眼部给药、眼内给药、口腔给药、气管内给药，支气管给药或舌下给药。在其他实施方案中，将这类药物组合物配制为片剂、丸剂、胶囊剂、液体剂、吸入剂、鼻腔喷雾溶液、栓剂、溶液剂、凝胶剂、乳剂、软膏剂，滴眼剂或滴耳剂。
在一个方面，本发明提供了用于治疗细胞增殖疾病或病症例如癌症的方法，包括向需要这种治疗的个体施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物或药剂，其中所述细胞增殖疾病或病症包括例如B细胞淋巴瘤和/或T细胞淋巴瘤。在一个方面，本发明提供了用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐抑制癌细胞增长的方法。
在另一方面，本发明提供了用于治疗患者的SYK介导的疾病、紊乱或病症的药剂，其包含治疗有效量的式(I)的化合物。
在另一方面，本发明提供了用于抑制蛋白激酶的方法，包括对有需要的个体施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物。蛋白激酶包括但不限于SYK激酶。
在另一方面，本发明提供了用于抑制蛋白激酶的方法，包括使细胞与式(I)的化合物接触。在某些实施方案中，式(I)的化合物有效抑制选自SYK、MLK1或PLK3的一种或多种激酶和相关突变体的活性。在某些实施方案中，蛋白激酶介导的疾病或病症为炎性疾病或病症、呼吸疾病或自身免疫性疾病或病症，如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn’s disease)、支气管炎、皮炎、过敏性鼻炎、银屑病、硬皮病、荨麻疹、风湿性关节炎、多发性硬化、癌症、乳腺癌、HIV相关的疾病或狼疮。
在另一方面，本发明提供了治疗激酶介导的疾病或病症的方法，其通过对个体施用治疗有效量的式(I)的化合物或药学上可接受的盐，并结合第二治疗剂。
在另一方面，本发明涉及本发明的化合物用于制备治疗激酶介导的疾病或病症的药剂的用途。
本发明还涉及包含这些化合物的组合物、制备这些化合物的方法、通过使用这些化合物抑制酶活性、特别是SYK激酶活性的方法，以及治疗哺乳动物的疾病或疾病症状的方法，特别是其中抑制激酶活性可以影响疾病疗效(disease outcome)。
通过以下说明，将清楚呈现本发明的其他方面和实施方案。
发明详述
本发明提供了一组取代的嘧啶衍生物及其药学上可接受的盐，其有利于抑制SYK激酶活性并用于治疗由SYK激酶介导的疾病和紊乱，例如炎性疾病(包括风湿性关节炎)、自身免疫性疾病(包括鼻炎)、癌症(包括白血病)、淋巴瘤和骨质疏松症。
本发明还提供了制备嘧啶衍生物的方法。本发明还提供了包含至少一种本发明的化合物及其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物制剂。本发明还提供了在合成该嘧啶衍生化合物的过程中产生的有用的中间体。
本发明提供了式(I)的化合物，或其各自的立体异构体、异构体的混合物或药学上可接受的盐，
X为CH或N；
为单键或双键；
A为C、CH、N、O或S；
B为C、CH或N；
E为C、CH、N、O或S；
当A为O或S时，不存在R1；
当B为N且代表B和E之间的双键时，不存在R2；
当E为O或S时，不存在R3；
当A是C或CH时，则
R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C5-C8杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、C(O)NR7R7、C(O)R7、S(O)nR7、S(O)nNR7R7、C(O)NR8R9，或S(O)nNR8R，其中各个n独立地为1或2。更具体地，R1可以是Cl、Br、甲基、乙基、异丙基、环丙基、乙酰基、甲磺酰基或芳烃磺酰基。C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C5-C8杂环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、氨基、羟基、OR7、NHR7、NR7R7、NR8R9或C3-C7环烷基取代；
当A为N时，则
R1选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C5-C8杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、C(O)NR7R7、C(O)R7、S(O)nR7、S(O)nNR7R7、C(O)NR8R9，或S(O)nNR8R9，其中各个n为1或2。更具体地，R1可以是Cl、Br、甲基、乙基、异丙基、环丙基、乙酰基、甲磺酰基或芳烃磺酰基。C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C5-C8杂环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、氨基、羟基、OR7、NHR7、NR7R7、NR8R9或C3-C7环烷基取代；
R8和R9和与其连接的氮原子一同在每次出现时独立地形成：
i)除了R8和R9所连接的氮原子以外不具有杂原子的3-8元饱和或部分饱和的单环基团，其中所述3-8元饱和或部分饱和的单环基团任选且独立地在一个或多个碳原子上被卤素、氨基、羟基、R7、OR7、SR7、NHR7、NR7R7或NR8R9取代。更具体地，NR8R9可以是氮杂啶基(azetidinyl)、吡咯烷基或哌啶基，其任选且独立地被卤素、氨基、羟基、R7、OR7、SR7、NHR7、NR7R7或NR8R9取代；或者
ii)具有选自氮、氧、硫、砜或亚砜的1或2个杂原子的5-8元饱和或部分饱和的单环基团，其中所述具有1或2个杂原子的5-8元饱和或部分饱和的单环基团任选地被R7取代。更具体地，NR8R9可以是吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基或高哌嗪基，其任选且独立地被R7取代；
当B为C或CH时，则
R2选自H、卤素、CF3、C1-C4烷基或芳基，其中C1-C4烷基或芳基任选地被一个或多个卤素、氨基、羟基、烷氧基或卤烷基取代；
当B为N时，则
R2为H或C1-C4烷基，其中C1-C4烷基任选地被一个或多个卤素、羟基或烷氧基取代；
当E是C或CH时，则
R3选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C(O)NR7R7、C(O)R7、NR7R7、S(O)nR7、S(O)nNR7R7、(CH2)nNR7R7、NR8R9、(CH2)nNR8R9、C(O)NR8R9或S(O)nNR8R9，其中各个n为1或2，且C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C5-C8杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、氨基、羟基、卤烷基、NR7R7、NR8R9或OR7取代。更具体地，R3可以是Cl、Br、甲基、乙基、异丙基、环丙基、乙酰基、甲磺酰基或芳烃磺酰基；
当E为N时，则
R3选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C(O)NR7R7、C(O)R7、NR7R7、S(O)nR7、S(O)nNR7R7、CH2CH2NR7R7、NR8R9、CH2CH2NR8R9、C(O)NR8R9或S(O)nNR8R9，其中各个n为1或2，且C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C5-C8杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、氨基、羟基、烷氧基、C1-C6烷基、卤烷基、NR7R7、NR8R9或OR7取代。更具体地，R3可以是甲基、乙基、异丙基、环丙基、乙酰基、甲磺酰基或芳烃磺酰基；
R4选自H、卤素、CF3、C1-C6烷基、C3-C7环烷基，其中C1-C6烷基或C3-C7环烷基任选地被一个或多个卤素、氨基、羟基、烷氧基或卤烷基取代。更具体地，R4可以是F、Cl、Br、I、CH3、CF3、CH2CH3、异丙基或环丙基；
R5选自H、卤素、C1-C6烷基、CF3、CN、C3-C7环烷基、芳基或C5-C8杂芳基，其中C3-C7环烷基、芳基或C5-C8杂芳基任选且独立地被一个或多个卤素、氨基、羟基、烷氧基或卤烷基取代；
R6选自CH2OH、(CH2)nNH2、(CH2)nOR7、(CH2)nNHR7、(CH2)nNR7R7、(CH2)nNR7R10、C(O)NHR7、C(O)NR7R7、C(O)NR7R10、(CH2)nC(O)OR7、C(O)R7、(CH2)nNHS(O)nR7、(CH2)nNR7S(O)nR7、(CH2)nNR11R12、C(O)NR11R12或(CH2)nCN，其中每个n独立地为1或2；
R7独立地选自C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C7环烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、卤烷基、杂芳基或杂环基，其中C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C7环烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、卤烷基、杂芳基或杂环基任选且独立地被一个或多个芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、烷基、卤素、氨基、羟基或R13取代；
R10各自独立地选自C(O)R7、C(O)OR7、C(O)NR7R7或S(O)nR7，其中n为1或2；
R13各自独立地选自SR7、OR7、NR7R7、C(O)NR7R7、S(O)nNR7R7、S(O)nR7、NR8R9或C(O)R8R9，其中每个n独立地为1或2；
R11和R12和与其连接的氮原子一同在每次出现时独立地形成：
i)除了R11和R12所连接的氮原子以外不具有杂原子的3-8元饱和或部分饱和的单环基团，其中所述3-8元饱和或部分饱和的单环基团任选且独立地在一个或多个碳原子上被R14取代，其中R14为COOH、COOR7、CN、(CH2)nOH、(CH2)nOR7、卤素、氨基、羟基、R7、OR7、SR7、NHR7、NR7R7、NR8R9、NHC(O)NHR7、NHC(O)NR7R7、OC(O)R7、NHC(O)NR8R9、NHS(O)nR7、NHS(O)nNHR7，其中n为1或2；或者
ii)具有选自氮、氧、硫、砜或亚砜的1-2个杂原子的5-8元饱和或部分饱和的单环基团，所述具有1-2个杂原子的5-8元饱和或部分饱和的单环基团任选地被R7取代；
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，R1选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C5-C8杂环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基。其中，C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C5-C8杂环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基任选且独立地在一个或多个碳原子上被卤素、氨基、羟基、OR7、NHR7、NR7R7、NR8R9或C3-C7环烷基取代。
在一个实施方案中，R1为C(O)NR7R7、C(O)R7、S(O)nR7或S(O)nNR7R7，其中各个n为1或2。R7独立地选自C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C7环烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、卤烷基、杂芳基或杂环基。C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C7环烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、卤烷基、杂芳基或杂环基任选且独立地被一个或多个芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、烷基、卤素、氨基、羟基或R11取代。
在一个实施方案中，R1为C(O)NR8R9或S(O)nNR8R9，其中各个n为1或2。R8和R9和与其连接的氮原子一同形成：(i)除了R8和R9所连接的氮原子以外不具有杂原子的3-8元饱和或部分饱和的单环基团，其中所述3-8元饱和或部分饱和的单环基团任选且独立地在一个或多个碳原子上被卤素、氨基、羟基、R7、OR7、SR7、NHR7、NR7R7、NR8R9取代；(ii)具有选自氮、氧、硫、砜或亚砜的1或2个杂原子的5-8元饱和或部分饱和的单环基团，所述具有1或2个杂原子的5-8元饱和或部分饱和的单环基团任选地被R7取代。
在某些方面，R2选自H、卤素、CF3、C1-C4烷基或芳基，其中C1-C4烷基或芳基任选地被一个或多个卤素、氨基、羟基、烷氧基或卤烷基取代。在某些方面，R3选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C(O)NR7R7、C(O)R7、NR7R7、S(O)nR7、S(O)nNR7R7、(CH2)nNR7R7、NR8R9、(CH2)nNR8R9、C(O)NR8R9或S(O)nNR8R9，其中各个n为1或2。C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C5-C8环烷基、C6-C10芳基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、氨基、羟基、C1-C6烷基、卤烷基、NR7R7、NR8R9或OR7取代。
在一个实施方案中，R3为卤素，例如F、Cl、Br或I。
在一个实施方案中，R3为C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基或杂芳基。C6-C10芳基为苯基或萘基，其任选且独立地被一个或多个卤素、氨基、羟基、C1-C6烷基、卤烷基、NR7R7、NR8R9或OR7取代。R3的杂芳基可以是含有独立地选自氮、氧、硫、亚砜或砜的一个或多个杂原子的杂芳基。R3的杂芳基可以是具有独立地选自氮、氧或硫的1-3个杂原子的5-6元单环芳基，或者是具有独立地选自氮、氧、硫、亚砜或砜的1-5个杂原子的8-10元双环芳基。
在一个实施方案中，R3的杂芳基是5-6元单环芳基，例如噁唑基、噻唑基、吡啶基或嘧啶基，其各自任选且独立地被1或2个选自甲基、乙基、异丙基、环丙基或苯基的基团取代。
在一个实施方案中，R3为C(O)R7或C(O)NR7R7。在某些实施方案中，R7独立地选自C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C7环烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、卤烷基、杂芳基或杂环基。C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C7环烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、卤烷基、杂芳基或杂环基任选且独立地被一个或多个芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、烷基、卤素、氨基、羟基或R13取代。R7为C1-C6烷基、C3-C7环烷基或卤烷基。R7的卤烷基可以是CF3、CHF2、CH2F或CH2CF3。
在一个实施方案中，R3为NR8R9、(CH2)nNR8R9或S(O)nNR8R9，其中各个n为1或2，R8和R9和与其连接的氮原子一同形成：(i)除了R8和R9所连接的氮原子以外不具有杂原子的3-8元饱和或部分饱和的单环基团，其中所述3-8元饱和或部分饱和的单环基团任选且独立地在一个或多个碳原子上被卤素、氨基、羟基、R7、OR7、SR7、NHR7、NR7R7或NR8R9取代；(ii)具有选自氮、氧、硫、砜或亚砜的1或2个杂原子的5-8元饱和或部分饱和的单环基团，所述具有1或2个杂原子的5-8元饱和或部分饱和的单环基团任选地被R7取代。优选的是，选自氮杂啶基、吡咯烷基或哌啶基的3-8元环任选且独立地被羟基、氨基或R7取代。
在一个实施方案中，R3为S(O)nR7或S(O)nNR7R7，其中各个n为1或2。在某些实施方案中，R7可独立地选自甲基、乙基、环丙基、苯基或被C1-C6烷基、CF3或卤素取代的苯基。
在某些方面，R4选自H、F、Cl、Br、C1-C6烷基或C3-C7环烷基，其中C1-C6烷基或C3-C7环烷基任选地被一个或多个卤素、氨基、羟基、烷氧基或卤烷基取代。
在某些方面，R5选自H、卤素、C1-C6烷基、CF3、CN、C3-C7环烷基、芳基或C5-C8杂芳基，其中C3-C7环烷基、芳基或C5-C8杂芳基任选且独立地被一个或多个卤素、氨基、羟基、烷氧基或卤烷基取代。
在一个实施方案中，R6是CH2OH、(CH2)nNH2、(CH2)nOR7、(CH2)nNHR7、(CH2)nNR7R7、(CH2)nNR7R10、C(O)NHR7、C(O)NR7R7、C(O)NR7R10、(CH2)nC(O)OR7、C(O)R7、(CH2)nNHS(O)nR7、(CH2)nNR7S(O)nR7、(CH2)nNR11R12、C(O)NR11R12，其中每个n独立地为1或2。R7独立地选自C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C7环烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、卤烷基、杂芳基或杂环基。C2-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C7环烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、卤烷基、杂芳基或杂环基任选且独立地被一个或多个芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、烷基、卤素、氨基、羟基或R13取代。例如，R7为C1-C6烷基、C3-C7环烷基或卤烷基。R7的卤烷基可以是CF3、CHF2、CH2F或CH2CF3。R10独立地选自C(O)R7、C(O)OR7、C(O)NR7R7或S(O)nR7，其中n为1或2。
在一个实施方案中，R6为(CH2)nNR11R12或C(O)NR11R12，其中各个n独立地为1或2。R11和R12和与其连接的氮原子一同形成：(i)除了R11和R12所连接的氮原子以外不具有杂原子的3-8元饱和或部分饱和的单环基团，其中所述3-8元饱和或部分饱和的单环基团任选且独立地在一个或多个碳原子上被R14取代，其中R14为COOH、COOR7、CN、(CH2)nOH、(CH2)nOR7、卤素、氨基、羟基、R7、OR7、SR7、NHR7、NR7R7、NR8R9、NHC(O)NHR7、NHC(O)NR7R7、OC(O)R7、NHC(O)NR8R9、NHS(O)nR7、或NHS(O)nNHR7，其中n为1或2；(ii)具有选自氮、氧、硫、砜或亚砜的1或2个杂原子的5-8元饱和或部分饱和的单环基团，所述具有1或2个杂原子的5-8元饱和或部分饱和的单环基团任选地被R7取代。除了所连接的氮原子以外不具有杂原子的3-8元饱和或部分饱和的单环可以是在一个或多个可取代的碳原子上任选且独立地被一个或多个羟基、氨基、卤素、COOH、COOR7、R7、OR7、SR7、NHR7、NR7R7、NR8R9、NHC(O)NHR7、NHC(O)NR7R7、OC(O)R7、NHC(O)NR8R9、NHS(O)nR7、NHS(O)nNHR取代的4-6元饱和环。优选的是，所述3-8元环选自在一个或多个可取代的碳原子上任选且独立地被一个或多个羟基、氨基、卤素、COOH、COOR7、CN、(CH2)nOH、(CH2)nOR7、R7、OR7、SR7、NHR7、NR7R7、NR8R9、NHC(O)NHR7、NHC(O)NR7R7、OC(O)R7、NHC(O)NR8R9、NHS(O)nR7、NHS(O)nNHR取代的氮杂啶基、吡咯烷基或哌啶基；
或其药学上可接受的盐。
术语“烷基”单独使用或作为较大部分如“芳基烷基”或“环烷基”的一部分使用时是指具有1至15个碳原子或1-8个碳原子(除非另有说明)的直链或支链烃基，并且包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。烷基可以是未取代的或被一个或多个合适的取代基取代。
术语“环烷基”是指单环或多环烃环基团，并且包括例如环丙基、环庚基、环辛基、环癸基、环丁基、金刚烷基、蒎烷基、十氢萘基、降莰基(norbornyl)、环己基、环戊基等。环烷基可以是未取代的或被一个或多个合适的取代基取代。
术语“杂”是指在环系中至少一个碳原子成员(member)被至少一个杂原子如氮、硫和氧取代。
术语“杂环烷基”是指包含碳原子和氢原子以及至少一个杂原子(优选选自氮、硫、氧、砜或亚砜的1至4个杂原子)的非芳族单环或多环。杂环烷基在环基团中可以具有一个或多个碳-碳双键或碳-杂原子双键，只要环基团不因其存在而呈芳香性即可。
杂环烷基的实例包括氮杂啶基(azetidinyl)、吖丙啶基(aziridinyl)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩、四氢吡喃基、吡喃基等。杂环烷基可以是未取代的或被一个或多个合适的取代基取代。
如本文所用，术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
如本文所用，术语“烷氧基”是指通过氧结合的上述烷基基团，其实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。此外，烷氧基也指聚醚，如-O-(CH2)2-O-CH3等。烷氧基可以是未取代的或被一个或多个合适的取代基取代。
如本文所用，术语“芳基”是指未取代的或取代的芳族单环或多环基团，并且包括例如苯基和萘基。术语“芳基”还包括与非芳族碳环或杂环稠合的苯环。术语“芳基”可以与“芳基环”、“芳香基团”和“芳环”互换使用。杂芳基团具有4至14个原子，其中的1至9个独立地选自氧、硫和氮。在5-8元芳族基团中，杂芳基具有1-3个杂原子。芳基或杂芳基可以是单环或双环芳香基团。典型的芳基和杂芳基包括例如苯基、喹啉基、吲唑基、吲哚基、二氢苯并二噁英基(dihydrobenzodioxinyl)、3-氯苯基、2,6-二溴苯基、吡啶基、嘧啶基、3-甲基吡啶基、苯并噻吩、2,4,6-三溴苯基、4-乙基苯丙噻吩基、呋喃基、3,4-二乙基呋喃基、萘基、4,7-二氯萘基、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑等。芳基或杂芳基可以是未取代的或被一个或多个合适的取代基取代。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指被卤原子取代的具有一个或多个氢原子的任何烷基。卤代烷基的实例包括-CF3，-CFH2，-CF2H等。
如本文所用，术语“羟基(hydroxyl)”或“羟基(hydroxy)”是指-OH。
如本文所用，术语“氨基”是指-NH2。
如本文所用，“羟烷基”是指烷基基团的任何羟基衍生物。术语“羟烷基”包括被羟基取代的具有一个或多个氢原子的任何烷基基团。
如本文所用，“取代基”是指与目标分子内的原子共价结合的分子部分。例如，环取代基可以是与作为环成员的原子(优选为碳原子或氮原子)共价结合的部分，如卤素、烷基、卤烷基或其他基团。芳族基团的取代基一般与环碳原子共价结合。术语“取代”是指用取代基取代分子结构中的氢原子，以使得不超过指定原子上的化合价，并由该取代获得化学上稳定的化合物(即，可被分离、表征并检测生物活性的化合物)。
如上所述，某些基团可以是未取代的，或者在一个或多个可用的位置，通常为1、2、3、4或5位上，被一个或多个合适的基团(其可以是相同或不同)取代为除氢以外的一个或多个合适的基团。某些基团在取代时被1、2、3或4个独立选择的取代基取代。合适的取代基包括卤素、烷基、卤烷基、芳基、羟基、烷氧基、羟烷基、氨基等。
在某些方面，本发明还提供了(i)在第一有机溶剂中于第一碱的存在下，使式(a)的化合物与式(b)的化合物反应制备式(c)的化合物的方法(参见反应式1)；(ii)在第二有机溶剂中于第二碱、配体和钯催化剂的存在下，使式(c)的化合物与式(d)的苯胺衍生物反应制备式(e)的化合物的方法(参见反应式1)；(iii)在第三溶剂中使用还原剂通过式(e)的化合物与胺衍生物(R6)的还原胺化反应制备式(I)的化合物的方法(参见反应式1)。本发明还提供了根据反应式1(方法1)制备式(I)的化合物的方法。
反应式1(方法1)
在某些方面，本发明还提供了(i)在第三溶剂中于还原剂的存在下，通过式(c)的化合物与胺衍生物(R6)的还原胺化制备式(f)的化合物的方法(参见反应式2)；(ii)在第二有机溶剂中于第二溶剂中的第二碱、配体、钯催化剂的存在下，通过式(f)的化合物与苯胺衍生物(d)反应制备式(I)的化合物的方法。本发明还提供了根据反应式2(方法2)制备式(I)的化合物的方法。
反应式2(方法2)
在某些方面，本发明还提供了(i)在第四溶剂中，从式(a)的化合物通过使其与MeSNa反应制备式(g)的化合物的方法；(ii)在第四溶剂中于酸如HCl中，从式(g)的化合物通过使其与苯胺衍生物(d)反应制备式(h)的化合物的方法；(iii)在第五溶剂中，通过用mCPBA和Oxone氧化从式(h)的化合物制备式(i)的化合物的方法；(iv)在第一溶剂中于第三碱的存在下从式(i)的化合物通过使其与式(b)的化合物反应制备式(e)的化合物的方法；以及(v)在第三溶剂中于还原剂的存在下通过式(e)的化合物与胺衍生物(R6)的还原胺化制备式(I)的化合物的方法，见反应式3。本发明还提供根据反应式3(方法3)制备式(I)的化合物的方法。
反应式3(方法3)
关于方法1-3，可由本领域普通技术人员来选择适当的反应溶剂时，第一有机溶剂一般选自相对极性的非质子溶剂，例如丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷或乙腈；第二有机溶剂一般选自非质子溶剂，如甲苯、二噁烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吗啉；第三有机溶剂一般选自相对极性的溶剂，如四氢呋喃、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺；第四溶剂一般选自相对极性的质子溶剂，如甲醇、乙醇、叔丁醇或水，以及第五溶剂一般选自溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮或水。
关于方法1-3，可由本领域普通技术人员来选择碱和其他反应物时，第一碱一般选自碱如K2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH、NaH、tert-BuOK、ter-BuONa、三乙胺或二异丙基乙胺；第二碱一般选自碱如tert-BuOK、tert-BuONa、Cs2CO3或K2CO3；第三碱一般选自碱如NaH、n-BuLi或Cs2CO3；钯催化剂一般选自Pd(OAc)2、Pd2(dba)3或Pd(dppf)Cl2；配体一般选自BiNap、Xantphose或S-Phose；氧化剂选自氧化剂如间氯过氧苯甲酸(mCPBA)或Oxone；以及还原剂一般选自NaBH(OAc)3、NaBH4或NaBH(CN)3。
在某些实施方案中，本发明提供了制备式(I)的化合物的方法，该方法包括在制备式(I)的化合物的条件下于碱和钯催化剂的存在下，使式(f)的化合物与式(d)的苯胺衍生物反应，
在式(f)的化合物中，R4、R5、R6和X如式(I)中所定义，在式(d)的苯胺衍生物中，A、B、E、R1、R2和R3如式(I)所定义。
式(I)的代表性化合物列于下表1中。
表1：式(I)的代表性化合物
表1中的化合物命名如下：
l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((l-(2-(l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((l-(2-(l-乙基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((l-(2-(3-氯-l-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((l-(2-(l-异丙基-1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-(5-(6-(4-(((R)-3-羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)-嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-l-基)乙酮，
l-((3-甲基-l-(2-(l,2,3-三甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((l-(2-(l-异丙基-2,3-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((l-(2-(3-溴-l-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
环丙基(5-(6-(4-((3-羟基氮杂啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)-嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-l-基)甲酮，
l-((l-(2-(l-(2-甲氧乙基)-1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((l-(2-(3-氯-l-环丙基-1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((l-(2-(l-异丙基-3-(吗啉基甲基)-1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-(5-(6-(4-((3-羟基氮杂啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)-嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮，
l-(5-(6-(4-((3-羟基氮杂啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)-嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮，
l-((3-甲基-l-(2-(l-(甲磺酰基)-1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
N,N-二甲基5-(6-(4-((3-羟基氮杂啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)-嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺，
(5-(6-(4-((3-羟基氮杂啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)-l嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)(吗啉基)甲酮，
l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-3-(噁唑-5-基)-1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((l-(2-(3-溴-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
3-氯-1,2-二甲基-N-(6-(3-甲基-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-5-胺，
(5-(6-(4-((3-羟基氮杂啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)-嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)(吡咯烷-l-基)甲酮，
环丙基(5-(6-(4-((3-羟基氮杂啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)-嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮，
l-((l-(2-(3-氯-l-(甲磺酰基)-1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-3-(吡咯烷-l-基磺酰基)-1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-3-(甲磺酰基)-1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((4-甲基-l-(2-(l-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
(R)-l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇，
l-((l-(2-(l-异丙基-1H-吲唑-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((l-(2-(3-氯-l-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((l-(2-(l-环丙基-1H-吲唑-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((3-甲基-l-(2-(l-四氢-1H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((l-(2-(3-氯-l-异丙基-1H-吲唑-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((l-(2-(3-氯-l-环丙基-1H-吲唑-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-3-吗啉基-1H-吲唑-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-3-(吡咯烷-l-基)-1H-吲唑-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
N,N-二甲基3-氯-5-(6-(4-((3-羟基氮杂啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)-嘧啶-2-基氨基)-1H-吲唑-l-甲酰胺，
l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-3-(甲磺酰基)-1H-吲唑-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基二氢吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((l-(2-(l-异丙基二氢吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-(5-(6-(4-((3-羟基氮杂啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)-嘧啶-2-基氨基)二氢吲哚-l-基)-2,2,2-三氟-乙酮，
l-((3-甲基-l-(2-(l-(甲磺酰基)二氢吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基)1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((l-(2-(2,3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
1-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-3-甲苯磺酰基-1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-3-(噁唑-2-基)-1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((l-(2-(3-氯-2-甲基苯并呋喃-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((3-甲基-l-(2-(2-甲基苯并呋喃-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((l-(5-氟-2-(l-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((l-(5-氟-2-(l-异丙基-1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((l-(5-氟-2-(l-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((l-(5-氟-2-(l-异丙基-1H-吲唑-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-5-氟-嘧啶-4-基)-4-甲基-1H-吡咯-3–基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((3-环丙基-l-(2-(l-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((3-环丙基-l-(2-(l-乙基-1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((3-环丙基-l-(2-(l-异丙基-1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((3-环丙基-l-(2-(2,3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((3-环丙基-l-(2-(l-甲基二氢吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((l-(2-(1H-吲唑-6-基氨基)-嘧啶-4-基)-3-环丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((l-(2-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-嘧啶-4-基)-3-环丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-基三甲基乙酸盐，
l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-基2-乙基丁酸酯，
l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-3-(噻唑-2-基)-1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
N-(6-(4-((3-甲氧基氮杂啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)-嘧啶-2-基)-l-甲基-1H-吲唑-5-胺，
l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-羧酸甲酯，
l-((3-甲基-l-(5-甲基-2-(l-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-5-(三氟甲基)-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((l-(5-溴-2-(l-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-羧酸，
N-(6-(4-((3-(二甲氨基)氮杂啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)-嘧啶-2-基)-l-甲基-1H-吲唑-5-胺，
1-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-醇，
(3S,4S)-l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3,4-二醇，
N-(6-(4-(((R)-3-氨基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)-嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-5-胺，
l-((3R)-l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)脲，
l-((l-(2-(l-(2-羟乙基)-1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((3-甲基-l-(2-(l-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)-1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((3-甲基-l-(2-(l-(2-吗啉基乙基)-1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((l-(2-(l,2-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((l-(2-(l,3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
5-(6-(4-((3-羟基氮杂啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)-嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-腈，
l-((l-(2-(3-环丙基-l-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((l-(2-(3-(呋喃-3-基)-l-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((l-(2-(l-(环丙基甲基)-1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((l-(2-(l-环丁基-1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((l-(2-(3-甲氧基-l-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((l-(2-(3-氯-l-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇盐酸盐，
l-((l-(2-(3-氯-l-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇甲磺酸，
l-((l-(2-(3-氯-l-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((l-(2-(3-氯-l-异丙基-1H-吲唑-5-基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((l-(2-(3-氯-2-异丙基-2H-吲唑-5-基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
(R)-l-((l-(2-(3-氯-l-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇，
(R)-l-((l-(2-(3-氯-l-环丙基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇，
(R)-l-((l-(2-(3-溴-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇，
(R)-环丙基(5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮，
(R)-环丙基(5-(4-(4-((3-羟基哌啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(R)-l-((l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-3-醇，
(R)-l-((l-(2-(3-氯-l-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-3-醇，
(S)-l-((l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇，
(S)-l-((l-(2-(3-氯-l-环丙基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇，
l-((l-(2-(3-氯-l-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((l-(2-(3-氯-l-异丙基-1H-吲唑-5-基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
l-((l-(2-(3-氯-2-异丙基-2H-吲唑-5-基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
1-((l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
(R)-l-((l-(2-(3-氯-l-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇，
(R)-l-((l-(2-(3-氯-l-环丙基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇，
(R)-l-((l-(2-(3-溴-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇，
(R)-环丙基(5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮，
(R)-环丙基(5-(4-(4-((3-羟基哌啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮，
(R)-l-((l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-3-醇，
(R)-l-((l-(2-(3-氯-l-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-3-醇，
(S)-l-((l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇，
(S)-l-((l-(2-(3-氯-l-环丙基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇，
(l-(2-(l-环丙基-3-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)(3-羟基氮杂啶-l-基)甲酮，
3-氯-1,2-二甲基-N-(6-(3-甲基-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吡咯-1-基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-胺，
(R)-l-(5-(6-(3-((3-羟基吡咯烷-l-基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-l-基)吡啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮，
l-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)乙酮，
(R)-l-(5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)乙酮，
l-(5-(4-(4-((3-羟基氮杂啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)乙酮，
l-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮，
(R)-l-(5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮，
l-(5-(4-(4-(((2S,4R)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮，
l-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮，
l-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮，
l-(5-(4-(4-(((2S,4R)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮，
环丙基(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮，
环丙基(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮，
环丙基(5-(4-(4-(((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮，
(3R,4S)-l-((l-(2-(3-(环丙甲酰基)-l-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3,4-二羟基双醋酸酯；
环丙基(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮，
环丙基(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮，
(R)-环丙基(5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮，
l-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二氟乙酮，
(R)-2,2-二氟-l-(5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)乙酮，
l-(5-(4-(4-(((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二氟乙酮，
2,2-二氟-l-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮，
l-(5-(4-(4-(((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,2-二氟乙酮，
(R)-2,2-二氟-l-(5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮，
l-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-l-酮，
l-(5-(4-(4-(((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-l-酮，
(R)-l-(5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-l-酮，
环丙基(l-环丙基-5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮，
(R)-环丙基(l-环丙基-5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮，
(R)-环丙基(l-环丙基-5-(4-(4-((3-甲氧基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮，
(3S,4R)-l-((l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-氟吡咯烷-3-醇，
(2S,4R)-l-((l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸，
(3S,4S)-l-((l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(二甲氨基)吡咯烷-3-醇，
(R)-2-(((l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)(乙基)氨基)丙-l-醇，
3-氯-N-(4-(4-((3-甲氧基氮杂啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-胺，
(3R,5S)-l-((1-2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(甲氧甲基)吡咯烷-3-醇，
l-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-l-酮，
l-(5-(4-(4-(((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-l-酮，
(R)-l-(5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-l-酮，
l-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-l-酮，
(R)-l-(2-(l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)吡咯烷-3-醇，
l-(2-(l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)氮杂啶-3-醇，
顺式-l-((l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3,4-二醇，
(S)-l-((l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-2-羧酸，
(1S,2S)-2-((l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)环己醇，
(1S,2S)-Nl-((l-(2-(3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)环戊烷-l,2-二胺，
反式-4-((l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)环己醇，
(1S,2R)-N1-((l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)环戊烷-l,2-二胺，
(1S,2S)-2-((l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)环戊醇，
(1S,3S)-3-((l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)环丁醇，
(3R,5S)-l-((l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(羟甲基)吡咯烷-3-醇，
(3S,4R)-l-((l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-甲氧基吡咯烷-3-醇，
(3S,4R)-l-((l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-异丙氧基吡咯烷-3-醇，
顺式-3-氯-N-(4-(4-((3,4-二甲氧基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基)-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-胺，
(3R,5R)-l-((l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-甲基吡咯烷-3-醇，
环丙基(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l,2-二甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮,
环丙基(5-(4-(4-((3-羟基氮杂啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1,2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮,
顺式-l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-3-(甲磺酰基)-1H-吲唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3,4-二醇，
(3S,4R)-4-甲氧基-l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-3-(甲磺酰基)-1H-吲唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇，
顺式-l-((l-(2-(3-溴-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3,4-二醇，
l-((l-(2-(3-氯-2-甲基-l-丙基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
顺式-l-((l-(2-(3-氯-2-甲基-l-丙基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3,4-二醇，
(3R,5S)-l-((l-(2-(3-氯-2-甲基-l-丙基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(羟甲基)吡咯烷-3-醇，
环丙基(5-(4-(4-((顺式-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l,2-二甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮，
环丙基(5-(4-(4-((3-羟基氮杂啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1,2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮，
l-((l-(2-(3-溴-l-(2-甲氧乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，
(R)-l-((l-(2-(3-溴-l-(2-甲氧乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇，
顺式-l-((l-(2-(3-溴-l-(2-甲氧乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3,4-二醇，
顺式-l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-3-(甲磺酰基)-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3,4-二醇，
顺式-l-((l-(2-(3-氯-l-(2-羟乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3,4-二醇，
(3R,5S)-5-(羟甲基)-l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-3-(甲磺酰基)-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇，
顺式-l-((l-(2-(3-环丙基-l-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3,4-二醇，
或其药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“皮肤病学病症”是指皮肤病症。这类皮肤病学病症包括但不限于，皮肤的增殖性或炎性病症，如特应性皮炎、大疱性病症、胶原病、接触性皮炎湿疹、川崎病、酒渣鼻、Sjogren-Larsso综合征和荨麻疹。
如本文所用，术语“神经变性疾病”或“神经系统疾病”是指改变脑、脊髓或外周神经系统的结构或功能的病症，包括但不限于阿尔茨海默病、脑水肿、脑缺血、多发性硬化、神经病，帕金森氏病、迟钝或手术创伤后出现的症状(包括术后认知功能障碍和脊髓或脑干损伤)，以及神经方面的病症如退行性椎间盘疾病和坐骨神经痛。缩写“CNS”是指中枢神经系统(脑和脊髓)。
如本文所用，术语“呼吸系统疾病”是指影响参与呼吸的器官如鼻、咽喉、喉咙、气管、支气管和肺的疾病。呼吸系统疾病包括但不限于，哮喘、成人呼吸窘迫综合征和过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内源性)哮喘、急性重度哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、过敏原诱发的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动引发的哮喘、二氧化碳过度通气(isocapnichyperventilation)、儿童发作哮喘、成人发作哮喘、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、类固醇抵抗性哮喘、季节性哮喘、季节过敏性鼻炎、常年过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病包括慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高压、间质性肺纤维化和/或气道炎症和囊性纤维化，以及缺氧。
如本文所用，术语“癌症”是指细胞的异常生长，这些细胞趋向于以不受控制的方式增殖，并且在某些情况下转移。癌症的类型包括但不限于，实体肿瘤，如膀胱、肠、脑、乳房、子宫内膜、心脏、肾、肺、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其他内分泌器官(甲状腺)、前列腺，皮肤(黑色素瘤)的实体肿瘤或血液肿瘤(如白血病)。
如本文所用，术语“炎性病症”是指以以下征状的一种或多种为特征的疾病或病症：疼痛(痛，来自有毒物质的产生和神经的刺激)、发热(灼热，来自血管舒张)、红肿(发红，来自血管扩张和血流量增加)、肿胀(肿瘤，来自过度流入或体液的限制流出)，以及功能丧失，其可能是部分或全部的、临时或永久的。炎症有许多形式，包括但不限于以下的一类或多类炎症：急性炎症、粘合性炎症、萎缩性炎症、卡他性炎症、慢性炎症、肝硬化性炎症、弥漫性炎症、弥漫性炎症、渗出性炎症、纤维蛋白性炎症、纤维性炎症、局灶性炎症、肉芽肿性炎症、增生性炎症、肥厚性炎症、间质性炎症、转移性炎症、坏死性炎症、闭塞性炎症、实质性炎症、增生性(plastic)炎症、增生性(productive)炎症、增殖性炎症、伪膜性炎症、化脓性炎症、硬化性炎症、浆液纤维蛋白性(seroplastic)炎症、浆液性炎症、单纯性炎症、特异性炎症、亚急性炎症、化脓性炎症、毒性炎症、创伤性和/或溃疡性炎症。
炎性病症还包括但不限于影响血管(多动脉炎、颞动脉炎)；关节(关节炎：晶体性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、反应性关节炎、类风湿性关节炎，莱特尔氏关节炎)；胃肠道；皮肤(皮炎)；或多个器官和组织(系统性红斑狼疮)的病症。
如本文所用，术语“心血管疾病”指影响心脏或血管或同时影响两者的疾病，包括但不限于动脉粥样硬化，心律失常，心绞痛，心肌缺血，心肌梗死，心脏或血管动脉瘤，血管炎，中风，肢体、器官或组织的外周阻塞性动脉病，器官或组织的局部缺血后的再灌注损伤，内毒素、手术或外伤性休克，高血压，心脏瓣膜病，心脏衰竭，血压异常，血管收缩，血管畸形或炎症。
如本文所用，术语“骨疾病”是指骨的疾病或病症，包括但不限于不适当的骨重建、损失或获得，骨质减少，骨软化症，骨纤维化，骨质疏松症和佩吉特病(Paget’s disease)。
如本文所用，术语“抑制剂”是指抑制本文所述的一种或多种激酶的化合物。例如，术语“SYK抑制剂”是指抑制SYK受体或降低信号转导效果的化合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指一种材料，如载体或稀释剂，其不消除本文所述的化合物的生物活性或性质。这样的材料被施用于个体而不会引起不希望的生物效应或以有害的方式与含有它的组合物中的任意组分反应。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指对所施用的有机体不引起显著刺激，并且不会消除本文所述的化合物的生物学活性和性质的化合物的制剂。药学上可接受的盐包括药学上可接受的酸性/阴离子或碱性/阳离子盐。药学上可接受的酸性/阴离子盐包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(glyceptate)、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐以及三乙基铵盐。药学上可接受的碱性/阳离子盐包括钠、钾、钙、镁、二乙醇胺、N-甲基-D-葡糖胺、L-赖氨酸、L-精氨酸、铵、乙醇胺、哌嗪和三乙醇胺盐。
如本文所用，术语“药物组合物”是指混合或结合一种以上活性成分而获得产品。
如本文所用，术语“药物组合物”是指本文所述的化合物与其它化学组分，如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。
如本文所用，术语“前药”是指在体内转化成体内药物的药剂。
如本文所用，术语“蛋白激酶介导的疾病”或“由不适当的蛋白激酶活性介导的紊乱或疾病或病症”是指通过本文所述的蛋白激酶介导或调节的任何疾病状态。这类疾病状态包括但不限于，哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、支气管炎、皮炎、过敏性鼻炎、银屑病、硬皮病、荨麻疹，大疱性疾病、胶原病、接触性皮炎湿疹、川崎病、红斑痤疮、Sjogren-Larsso综合征、类风湿关节炎、多发性硬化症、炎症性肠综合征、HIV、狼疮、淋巴瘤、骨肉瘤、黑色素瘤、乳腺癌、肾癌、前列腺癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、卵巢癌、胰腺癌、神经癌、肺癌、子宫癌、胃肠道肿瘤、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、骨质疏松症、骨质减少、骨软化症、骨纤维、佩吉特氏病、糖尿病、血管增殖性疾病、眼部疾病、心血管疾病、再狭窄、纤维化、动脉粥样硬化、心律失常、心绞痛、心肌缺血、心肌梗塞、心脏或血管动脉瘤、血管炎、中风、外周阻塞性动脉病、器官或组织缺血后的再灌注损伤、内毒素、手术或外伤性休克、高血压、心脏瓣膜病、心脏衰竭、血压异常、血管收缩、血管畸形、移植物排斥和感染性疾病，包括病毒和真菌感染。
如本文所用，术语“激酶介导的疾病”或“激酶介导的疾病”或“由不适当的激酶活性介导的紊乱或疾病或病症”是指由激酶机制介导或调节的任何疾病状态。例如“SYK介导的疾病”是指由SYK机制介导或调节的任何疾病状态。这类SYK介导的疾病状态包括但不限于，炎症、呼吸系统疾病和自身免疫性疾病，仅以示例的方式举例：哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、支气管炎、皮炎、过敏性鼻炎、银屑病、硬皮病、荨麻疹、类风湿性关节炎、多发性硬化症、癌症、HIV相关疾病和狼疮。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指相比未接受任意量的化合物的相应个体，使疾病、紊乱或副作用的治疗、治愈、预防或缓解得到改善或降低疾病或紊乱的发展速率的化合物的量。该术语在其范围内还包括有效增强正常生理功能的量。
如本文所用，术语“治疗(treat)”中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指减轻、消除或缓解疾病或病症症状，预防其它症状，改善或预防症状的潜在代谢病因，抑制疾病或病症，阻止疾病或病症的发展，减轻疾病或病症，使疾病或病症消退，减轻由疾病或病症引起的病症，或预防和/或治疗性终止疾病或病症的症状。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指由溶质(本发明中为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。用于本发明目的的这类溶剂不会影响溶质的生物活性。合适溶剂的非限制性实例包括水、丙酮、甲醇、乙醇和乙酸。优选使用的溶剂是药学上可接受的溶剂。合适的药学上可接受的溶剂的非限制性实例包括水、乙醇和乙酸。
如本文所用，术语“个体”或“患者”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于，人、黑猩猩、猿猴、牛、马、绵羊、山羊、猪、兔，狗，猫，大鼠，小鼠，豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟，鱼等。
如本文所用，本发明化合物的术语“给药(administration)”或“施用(administering)”指的是对需要治疗的个体提供本发明的化合物和/或其前药。
如本文所用，术语“载体”是指促进本文所述的化合物进入细胞或组织的化合物或化学药剂。
如本文所用，相对于制剂、组合物或成分而言的术语“可接受的”在本文使用时是指对被治疗的个体的基本健康没有持久的有害作用。
如本文所用，术语“稀释剂”是指在施药前用于稀释本文所述的化合物的化学物质。稀释剂还可用于稳定本文所述的化合物。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的本文所述化合物将所治疗的疾病或病症的一种或多种症状减轻到某种程度的充足量。其结果可能是降低或减轻病征、症状或疾病的病因，或生物系统的任何其它期望的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是为提供疾病症状的临床显著降低所需的包含本文所公开的化合物的组合物的量。适当的“有效”量在任何个别情况下可以使用如剂量递增(dose escalation)研究的技术来确定。仅以示例的方式举例，本发明的化合物的治疗有效量可以在例如约0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天，或约0.1mk/kg/天至约10mg/kg/天的范围内。
1、人类蛋白激酶
本发明的化合物进行了对激酶板(kinase panel)的筛选，并且抑制板上的至少一种激酶的活性。激酶的实例包括但不限于SYK及其突变体形式。
本文所述的化合物是SYK激酶活性的抑制剂，并对治疗与不适当的激酶活性相关的紊乱，特别是治疗和预防由包括SYK激酶在内的激酶介导的疾病状态上具有治疗效果。因此，本发明提供了调节且特别是抑制其中激酶起作用的信号转导级联的方法。该方法一般包括对个体施用或使表达激酶的细胞接触有效量的本文所述的化合物、其前药或可接受的盐、水合物、溶剂化物N-氧化物和/或组合物，以调节或抑制信号转导级联。该方法也可用于调节且特别是抑制由激活特定激酶信号转导级联引发的下游过程或细胞反应。该方法也在体外环境或体内环境中作为治疗或预防以激活激酶依赖性信号转导级联为特征、由其引发或与其相关的疾病的治疗方法而实施。
2、药物组合物
对于本文所提供的化合物，包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、前药或异构体的治疗用途，将这些化合物以治疗有效量单独或作为药物组合物的一部分来施用。因此，本文提供的药物组合物，包括本文提供的至少一种化合物(包括至少一种式(I)的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物)，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。此外，这类化合物和组合物可以单独施用或与一种或多种附加治疗剂组合施用。这类化合物和组合物的给药方法包括但不限于，静脉给药、吸入、口服给药、直肠给药、肠胃外给药、玻璃体内给药、皮下给药、肌内给药、鼻内给药、经皮给药、局部给药、眼部给药、口腔给药、气管内给药、支气管给药、舌下给药或眼部给药(optic administration)。本文提供的化合物通过已知的药物剂型的方式施用，所述药物剂型包括用于口服给药的片剂、胶囊剂或酏剂，用于直肠给药的栓剂、用于肠胃外或肌内给药的无菌溶液或悬浮剂，用于局部给药的洗剂、凝胶剂、软膏剂或乳膏剂等。
治疗有效量会根据尤其是适应症、疾病严重程度、个体的年龄和相对健康状况、所施用化合物的效力、给药方式和所需的治疗而有所变化。所需剂量也会根据给药模式，待治疗的具体病症和希望的效果而变化。
药学上可接受的盐形式包括药学上可接受的酸性/阴离子或碱性/阳离子盐。药学上可接受的酸性/阴离子盐包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐以及三乙基铵盐。药学上可接受的碱性/阳离子盐包括钠、钾、钙、镁、二乙醇胺、N-甲基-D-葡糖胺、L-赖氨酸、L-精氨酸、铵、乙醇胺、哌嗪和三乙醇胺盐。
药学上可接受的酸的盐是由式(I)的化合物的游离碱形式与合适的无机酸或有机酸反应而形成的，所述合适的无机酸或有机酸包括但不限于，氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、马来酸、甲酸、乙酸、丙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、天冬氨酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸例如2-萘磺酸，或己酸。式(I)的化合物的药学上可接受的酸加成盐可以包括或者可以是例如氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乙酸盐、丙酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘磺酸盐(例如2-萘磺酸盐)，或己酸盐。
本发明的化合物的游离酸或游离碱形式可从相应的碱加成盐或酸加成盐形式分别制备。例如酸加成盐形式的本发明的化合物可通过用合适的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理而转化成相应的游离碱形式。碱加成盐形式的本发明的化合物可通过用合适的酸(如盐酸等)处理而转化成相应的游离酸。
本发明化合物的前药衍生物可通过本领域普通技术人员已知的方法来制备(例如，详细内容参见Saulnier et ah,Bioorg.Med.Chem.Letters,1994,4,1985；其全部教导通过引用的方式并入本文)。
本发明的化合物的保护性衍生物可通过本领域普通技术人员已知的手段来制备。适用于产生保护基和脱去保护基的技术的详细描述可见于T.W.Greene,“ProtectingGroups in Organic Chemistry,”3rd edition,John Wiley and Sons,Inc.,1999,其全部教导通过引用的方式并入本文。
通过使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物，分离非对映体并回收旋光纯的对映体，可将本发明的化合物以其单独的立体异构体制备。对映体的拆分可以通过使用本发明的化合物的共价非对映体衍生物或者通过使用可离解的络合物(例如结晶的非对映体盐)来进行。非对映体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)，并且通过利用这些不相似性，可以容易地进行分离。非对映体可通过色谱法或者通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离。然后通过不会导致外消旋化的任何实施手段回收旋光纯的对映异构体以及拆分剂。适用于从外消旋混合物中拆分化合物的立体异构体的技术的更详细描述见于Jean Jacques,Andre Collet and SamuelH.Wilen,"Enantiomers,Racemates and Resolutions(对映体、外消旋体和拆分),"JohnWiley And Sons,Inc.,1981,其全部教导通过引用的方式并入本文。
用于本发明的药物组合物的合适的药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或赋形剂包括由例如克利酮(collidone)或虫胶(shellac)、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖制成的片剂(包衣片)，胶囊(明胶)，溶液(含水或水-乙醇溶液)，含有活性物质的糖浆，乳剂或可吸入粉末(各种糖如乳糖或葡萄糖，盐和这些赋形剂彼此的混合物)，和气雾剂(含或不含推进剂吸入溶液)。
可以使用的赋形剂包括，例如水、药学上可接受的有机溶剂如石蜡(例如石油馏份)、植物油(例如花生油或芝麻油)、单官能或多官能醇(例如乙醇或甘油)，载体如天然矿物粉末(例如高岭土、粘土、滑石、白垩)，合成矿物粉末(例如高度分散的硅酸和硅酸盐)，糖(如蔗糖，乳糖及葡萄糖)，乳化剂(如木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯吡咯烷酮)，以及润滑剂(如硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸及月桂基硫酸钠)。
式(I)的化合物可以根据多种方法制备，其中一些是现有技术已知的。例如，可以使用PCT公开号WO2011/060295(通过引用并入本文)中公开的方法，经适当的修改，来制备本发明的化合物。用于制备本发明的化合物的示例性方法在本文中进行描述，并包括在实施例中。
在某些实施方案中，式(I)的化合物由下列方式来制备：
(a)任选地将本发明的化合物转化为药学上可接受的盐；(b)任选地将本发明的化合物的盐形式转化为非盐形式；(c)任选地将本发明的化合物的非氧化形式转化为药学上可接受的N-氧化物；(d)任选地从异构体的混合物中拆分出本发明的化合物的单独的异构体；(e)任选地将本发明的未衍生化的化合物转化为药学上可接受的前药衍生物；以及(f)任选将本发明的化合物的前药衍生物转化为其非衍生化形式。
本文引用的所有专利、公布的申请和参考文献的教导通过引用的方式全文并入。
实施例
以下实施例示出了本发明的式(I)的化合物的制备方法，通过这些实施例对本发明进一步举例说明。实施例仅用于说明目的，并不意图也不应理解为以任何方式限制本发明。本领域技术人员将认识到，可以在不改变本发明的范围的情况下作出变化和修改。
下面的实施例中描述的化合物和本文所述的化合物所获得的核磁共振(NMR)和质谱(MS)谱图与本文化学式中的化合物一致。
液相色谱-质谱(LC-MS)方法：
1、使样品在室温下运行的具有Zorbax Eclipse XDB-C18(3.5μ)反向柱(4.6×50mm)的Agilent Technologies 6120MSD系统中以1.5mL/分钟的流速过柱(run)。
2、流动相使用溶剂A(水/0.1％甲酸)和溶剂B(乙腈/0.1％甲酸)：95％/5％至0％/100％(A/B)进行5分钟。
3、使用电喷雾电离(ESI)记录质谱(m/z)。
4、电离数据被舍入最接近的整数。
质子NMR谱：
除非另有说明，所有的1H NMR谱在Varian series Mercury300Hz上运行。所有观察到的质子报告为从四甲基硅烷的低场处的百万分率(ppm)，并使用指定主要特征峰的常规缩写：例如，s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)和br(宽峰)。
制备l-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；中间体1
在室温下向3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(6.0g,38.9mmol)在50mL的无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的溶液中加入碳酸钾(10.8g,77.8mmol)和2,4-二氯嘧啶(5.8g,38.9mmol)。将所得悬浮液搅拌8小时，并用LC-MS或薄层色谱(TLC)监控反应。除去挥发物，并用二氯甲烷对残余物进行萃取。收集的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩。通过硅胶层析使用庚烷和乙酸乙酯的混合物纯化所得残余物，得到呈白色固体的所需中间体1(5.45g,52％)；MS(ESI)m/z 267[M+H]+ , 1H NMR(300MHz,CDC13)δ8.99(s,1H),8.68(d,1H,J＝5.4Hz),7.86(d,1H,J＝5.4Hz),4.35(q,2H,J＝7.2Hz),2.57(s,3H),1.40(t,3H,J＝12Hz)。
制备l-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛；中间体2
在室温下向乙基3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(6.4g,58.0mmol)在60mL的无水N,N-二甲基甲酰胺的溶液中加入碳酸钾(10.8g,77.8mmol)和2,4-二氯嘧啶(8.64g,58.0mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌14小时，并用LC-MS或薄层色谱(TLC)监控反应。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用盐水(×2)洗涤。收集的有机相用无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩。通过硅胶层析使用庚烷和乙酸乙酯的混合物纯化所得残余物，得到呈白色固体的所需中间体2(5.47g,42％)；MS(ESI)m/z 223[M+H]+ , 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.06(s,1H),9.04(s,1H),8.70(d,1H,J＝5.4Hz),7.87(1H,d,J＝5.4Hz),2.59(s,3H)。
制备l-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；中间体3
在室温下向3-甲基-1H-吡咯-4-羧酸乙酯(3.15g,20.5mmol)在乙腈(MeCN)的溶液中加入碳酸钾(5.7g,41mmol)和2,4-二氯-5-氟嘧啶(3.4g,20.5mmol)。在80℃下将所得浆体加热3小时，并用LC-MS或薄层色谱(TLC)监控反应。将其用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。收集的有机相用无水硫酸钠干燥，然后在真空中部分地浓缩。向其中加入正己烷，形成淡黄色沉淀。通过过滤收集所得固体，并用正己烷冲洗，然后在高真空下干燥，获得4.9g(85％)的目标中间体3；MS(ESI)m/z 285[M+H]+。
制备l-(2-氯嘧啶-4-基)-3-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；中间体4
在室温下向3-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(5.4g,30.0mmol)在100mL的无水N,N-二甲基甲酰胺的溶液中加入碳酸钾(10.4g,75mmol)和2,4-二氯嘧啶(7.1g,30.0mmol)。将所得悬浮液在60℃下搅拌6小时，并用LC-MS或薄层色谱(TLC)监控反应。除去挥发物，并用二氯甲烷对残余物进行萃取。收集的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩。将所得固体在乙腈中重结晶，得到呈淡黄色固体的所需中间体4(6.0g,68％)；MS(ESI)m/z 293[M+H]+。
制备l-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；中间体5
在室温下向3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(4.7g,30.6mmol)在乙腈的溶液中加入碳酸钾(10.6g,75.0mmol)和2,4-二氯-5-甲基嘧啶(5.0g,30.6mmol)。所得悬浮液在80℃下加热3小时，并用LC-MS或薄层色谱(TLC)监控反应。除去部分挥发物，并用乙酸乙酯对残余物进行萃取。收集的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩。所得固体在庚烷和乙酸乙酯的混合物中重结晶，得到呈淡黄色固体的所需中间体5(5.2g,61％)；MS(ESI)m/z 281[M+H]+。
方法I：制备1-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡 唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇；化合物1
a)DIBAL-H,THF,b)Pd(OAc)2,Xantphos,K2CO3,二氧己环,c)MnO2,DCM,rt,d)3-羟基氮杂啶盐酸盐,NaBH(OAc)3,Et3N,DCM
制备(1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇；中间体6
在冰浴冷却下向l-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中间体1(6.5g,24.0mmol)在50mL的无水四氢呋喃(THF)的溶液中，缓慢加入109mL(4.5当量)的1M的二-异丁基氢化铝(DIBAL-H)在甲苯中的溶液。在室温下搅拌2小时后，通过缓慢加入1N-NaOH溶液使反应淬灭。将其用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。收集到的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在真空下部分浓缩。向其中加入庚烷，形成淡黄色沉淀物。通过过滤收集所得固体，并用庚烷冲洗，然后在高真空下干燥，获得3.6g(66％)的中间体醇6.MS(ESI)m/z 225[M+H]+。
制备(3-甲基-l-(2-(l-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基-1H-吡唑-4-基)甲 醇；中间体7
向圆底烧瓶中盛入甲基(l-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇(400mg,1.78mmol)、l-甲基-1H-吲哚-5-胺(338mg,1.3当量)、碳酸钾(0.74g,3.0当量)、醋酸钯(40mg,0.1当量)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(Xantphos,206mg,0.2当量)和40mL的无水二氧己环。在用氮气脱气后，将反应混合物在100℃下加热12小时。在真空下除去浑发物，并用乙酸乙酯萃取所得残余物。用无水硫酸钠干燥收集的有机层，并在真空下浓缩。通过在乙腈中重结晶来纯化所得残余物，得到241mg(36％)呈棕色固体的所需产物。MS(ESI)m/z 335[M+H]+。
制备3-甲基-l-(2-(l-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醛；中 间体8
向中间体7(214mg,0.64mmol)在100mL二氯甲烷(DCM)的溶液中加入58％的活化ΜnO2(0.58g,6当量)。在室温下搅拌12小时后，使反应混合物通过硅藻土(Celite)板，并用二氯甲烷冲洗。在真空下浓缩滤液，得到呈淡黄色固体的所需中间体8(0.77g,36％)；MS(ESI)m/z 333[M+H]+。
制备l-((4-甲基-l-(2-(l-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-基) 甲基)氮杂啶-3-醇；化合物52，描述于PCT/US2010/056583)
MS(ESI)m/z 389[M+H]+
制备l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基) 甲基)氮杂啶-3-醇；化合物140
在室温下向中间体8(77mg,0.23mmol)、3-羟基氮杂啶盐酸盐(50mg,2当量)和三乙胺(30mL,1当量)在20mL二氯甲烷中的悬浮液中加入NaBH(OAc)3(146mg,3当量)。在室温下搅拌反应15小时，然后用1N-NaOH淬灭。将其用乙酸乙酯萃取，并用盐水洗涤两次。收集的有机相用无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩。所得残余物在乙酸乙酯和庚烷的混合物中重结晶，得到呈淡黄色固体的所需化合物No.140(62mg,69％)；MS(ESI)m/z 390[M+H]+。
方法2：制备l-((l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲 基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇；化合物141
制备l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑- 4-甲醛；中间体9
向圆底烧瓶盛入l-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(574mg,2.58mmol)、2-氯-l,3-二甲基-1H-吲哚-5-胺(502mg,1.0当量)、碳酸钾(1.1g,3.0当量)、醋酸钯(58mg,0.1当量)、Xantphos(298mg,0.2当量)和50mL无水二氧己环。在用氮气脱气后，将反应混合物在100℃下加热3小时。在真空下除去浑发物，并用二氯甲烷萃取所得残余物。用无水硫酸钠干燥收集的有机层，并在真空下浓缩。通过硅胶层析(DCM/MeOH)纯化所得残余物，得到467mg(48％)的呈淡黄色固体的中间体9。MS(ESI)m/z381[M+H]+。
制备-((l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡 唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇；化合物141
在室温下向中间体No.9(642mg,1.68mmol)、3-羟基氮杂啶盐酸盐(370mg,2当量)和三乙胺(1.4mL,6当量)在100mL二氯甲烷的悬浮液中加入NaBH(OAc)3(1.07g,3当量)。在室温下搅拌反应12小时，并用1N-NaOH淬灭。用乙酸乙酯萃取，并用盐水洗涤两次。收集的有机相用无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩。通过硅胶层析(DCM/MeOH)纯化所得残余物，得到呈淡黄色固体的所需化合物No.141(540mg,73％)；MS(ESI)m/z 438[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d3)δ9.72(s,1H),8.59(s,1H),8.52(d,1H,J＝5.4Hz),7,95(s,1H),7.45(s,2H),7.14(s,1H,J＝5.4Hz),4.41(m,1H),4.05(m,4H),3.70(s,3H),3.35(m,2H),2.42(s,3H),2.34(s,3H)。
方法3:制备(R)-l-((l-(2-(3-氯-l-环丙基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3- 甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇；化合物142
a)(R)-吡咯烷-3-醇,NaBH(OAc)3,DCM,b)3-氯-1-环丙基-1H-吲哚-5-胺，Pd(OAc)2,Xantphos,K2CO3,二氧己环
在室温下向中间体No.2(440mg,2.0mmol)和(R)-吡咯烷-3-醇(250mg,1.5当量)在30mL二氯甲烷的悬浮液中加入NaBH(OAc)3(1.3g,3当量)。在室温下搅拌反应5小时，然后用1N-NaOH淬灭。将其用乙酸乙酯萃取，并用盐水洗涤两次。收集的有机相用无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩。通过硅胶层析(庚烷/乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到成淡黄色固体的所需中间体(468mg,80％)。
向圆底烧瓶盛入(R)-l-((l-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇(268mg,1.6mmol)、3-氯-l-环丙基-1H-吲哚-5-胺(430mg,1.3当量)、碳酸钾(0.66g,3.0当量)、醋酸钯(18mg,0.05当量)、Xantphos(0.1当量)和50mL无水二氧己环。在用氮气脱气后，将反应混合物在100℃下加热5小时。在真空下除去挥发物，并用二氯甲烷萃取所得残余物。用无水硫酸钠干燥收集的有机层，并在真空下浓缩。通过硅胶层析(DCM/MeOH)纯化所得残余物，得到519mg(70％)呈淡黄色固体的所需化合物142。MS(ESI)m/z 464[M+H]+。
方法4：制备l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡 唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇；化合物143
1)MeSNa,THF,b)苯胺衍生物,H+,EtOH,c)mCPBA,DCM,d)R6胺,NaBH(OAC)3 制备2- 氯-4-(甲基硫基)嘧啶；中间体10
在-10℃下向乙基2,4-二氯嘧啶(20.0g,0.13mol)在150mL的无水四氢呋喃的溶液中加入甲基硫醇钠(49.30mL,0.15mol)。将反应混合物加温至室温，然后在用LC-MS或薄层色谱(TLC)监测反应下搅拌5小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用盐水(×2)洗涤。收集的有机相用无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩。用二乙醚将所得固体配成悬浮液，然后通过过滤收集，得到呈白色固体的所需中间体10(11.2g,52％)。
制备l-甲基-N-(4-(甲磺酰基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-5-胺；中间体12
在室温下向2-氯-4-(甲基硫基)嘧啶(1.0g,6.2mmol)和1-甲基-1H-吲唑-5-胺(l.0g,6.8mmol)在10mL乙醇的溶液中加入1mL浓盐酸。在80℃下加热反应混合物5小时，并用LC-MS或薄层色谱(TLC)监测反应。将反应混合物冷却至室温，以形成固体。通过过滤收集反应混合物，用冷的乙醇冲洗，得到l-甲基-N-(4-(甲基硫基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-5-胺，中间体11(0.7g,41％)。将所得固体溶于20mL二氯甲烷中，并在室温下用间氯过氧苯甲酸(mCPBA,0.9g,5.2mmol)处理。在室温下搅拌12小时后，用二氯甲烷(×3)萃取反应混合物，并用盐水洗涤。收集的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩。用庚烷将所得固体配成悬浮液，然后通过过滤收集，得到呈白色固体的所需中间体12(0.6g,77％)。
制备4-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲醛；中 间体13
在冰浴冷却下向3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛、中间体12(0.33g,3.0mmol)在10mL的THF的溶液中加入0.12g的60％氢化钠，然后在相同温度下将其搅拌20分钟。向其中加入10mL l-甲基-N-(4-(甲磺酰基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-5-胺(0.6g,2.0mmol)在THF的溶液。使反应加温至室温，然后在室温下搅拌2小时。用水使反应淬灭，用二氯甲烷(×2)萃取，并用盐水洗涤。收集的有机层用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。用庚烷固化所得残余物，然后通过过滤收集，得到呈白色固体的中间体13(0.45g,66％)。
制备l-((4-甲基-l-(2-(l-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-基) 甲基)氮杂啶-3-醇；化合物143
在室温下向中间体13(0.45g,1.3mmol)、3-羟基氮杂啶盐酸盐(0.3g,2.7mmol)和三乙胺(0.76mL)在50mL二氯甲烷的溶液中加入NaBH(OAc)3(0.86g,4.5mmol)。在室温下将反应搅拌12小时，然后用1N-NaOH淬灭。将其用二氯甲烷(×2)萃取，并用盐水洗涤。收集的有机相用无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩。通过柱色谱纯化所得残余物，得到呈淡黄色固体的所需化合物No.143(0.27g,51％)；MS(ESI)m/z 391[M+H]+.]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.4Hz),8.30(s,1H),8.21(s,1H),7.99(s,1H),7.62(m,2H),7.12(d,1H,J＝5.4Hz),5.34(m,1H),4.19(m,1H),4.04(s,3H),3.49(m,2H),3044(s,2H),2.77(m,2H),2.29(m,3H)。
化合物144至化合物267的制备
通过与所述的用于制备化合物No.140(方法1)、化合物No.141(方法2)、化合物No.143(方法2)或化合物No.143(方法3)类似的方法使用适当的2-氨基取代的嘧啶基醛和适当的胺在使用碱或无碱的情况下通过还原胺化制备以下化合物。
l-((l-(2-(3-氯-l-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4- 基)甲基)氮杂啶-3-醇；化合物144
MS(ESI)m/z 424[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),8.81(d,1H,J＝5.4Hz),8.47(s,1H),7.5(s,1H),7.46(s,2H),7.13(d,1H,J＝5.4Hz),4.31(s,1H),3.78(s,3H),3.48(m,2H),2.73(m,2H),2.44(m,2H),2.29(s,3H).
l-((3-甲基-l-(2-(l,2,3-三甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4- 基)甲基)氮杂啶-3-醇；化合物145
MS(ESI)m/z 418[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),8.35(d,1H,J＝5.4Hz),7.67(s,1H),7.27(m,2H),7.14(d,1H,J＝5.4Hz),4.48(m,1H),3.88(m,2H),3.67(s,3H),3.37(s,2H),3.26(m,2H),2.37(s,6H),2.26(s,3H).
l-((l-(2-(l-异丙基-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H- 吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇；化合物146
MS(ESI)m/z 446[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),8.44(d,1H,J＝5.4Hz),8.31(s,1H),7.94(s,1H),7.45(d,1H,J＝8.8Hz),7.20～7.17(m,1H),7.06(d,1H,J＝5.4Hz,),5.32(d,1H,J＝6.46Hz),4.69～4.64(m,1H),4.21～4.15(m,1H),3.51～3.43(m,4H),2.74(t,2H,J＝7.5Hz),2.35(s,3H),2.23(s,3H),2.21(s,3H),1.54(d,6H,J＝6.9H).
l-((l-(2-(3-溴-l-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4- 基)甲基)氮杂啶-3-醇；化合物147
MS(ESI)m/z 468[M+H]+,470[M+2+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),8.50(d,1H,J＝5.4Hz),8.42(s,1H),8.22(s,1H),7.54(s,1H),7.48～7.38(m,2H),7.13(d,1H,J＝5.4Hz),5.34(d,1H,J＝6.2Hz,),4.22～4.15(m,1H),3.50～3.41(m,4H),2.75(s,2H),2.25(s,3H).
环丙基(5-(4-(4-((3-羟基氮杂啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2- 基氨基)-1H-吲哚-l-基)甲酮；化合物148
MS(ESI)m/z 444[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.33～8.38(m,3H),7.91(d,1H,J＝5.4Hz,),7.71(d,1H,J＝3.9Hz),7.41～7.48(m,1H),7.19(d,1H,J＝5.7Hz),6.69(d,J＝3.9Hz,1H),4.38～4.44(m,1H),3.61～3.66(m,2H),3.52(s,2H),2.96～3.01(m,2H),2.30(s,3H),1.30～1.32(m,2H),1.09～1.11(m,2H).
l-((l-(2-(l-(2-甲氧乙基)-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑- 4-基)甲基)氮杂啶-3-醇；化合物149
MS(ESI)m/z 434[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),8.45(d,1H,J＝5.4Hz),8.28(s,1H),7.95(s,1H),7.45～7.32(m,3H),7.07(d,1H,J＝5.4Hz),6.38(d,1H,J＝3.0Hz),5.34(d,1H,J＝6.5Hz),4.32(t,2H,J＝5.3Hz),4.23～4.16(m,1H),3.66(t,2H,J＝5.3Hz),3.53～3.45(m,4H),3.23(s,3H),2.77(s,2H),2.23(s,3H).
l-((l-(2-(3-氯-l-环丙基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4- 基)甲基)氮杂啶-3-醇；化合物150
MS(ESI)m/z 450[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),8.49(d,1H,J＝5.4Hz),8.35(s,1H),8.20(s,1H),7.53(t,J＝8.94Hz,2H),7.47～7.43(m,1H),7.12(d,1H,J＝5.4Hz),5.30(d,1H,J＝6.4Hz),4.19～4.17(m,1H),3.52～3.47(m,4H),3.46～3.41(m,2H),2.76～2.71(m,2H),2.24(s,3H),1.06～1.00(m,4H).
2,2,2-三氟-l-(5-(4-(4-((3-羟基氮杂啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基) 嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；化合物151
MS(ESI)m/z 486[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.39(s,1H),9.(s,1H),8.39(d,1H,J＝5.7Hz),7.94(s,1H),7.23～7.38(m,3H),4.42～4.46(m,13.91(s,7H),3.46～3.51(m,2H),2.39(s,3H).
l-(5-(4-(4-((3-羟基氮杂啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨 基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；化合物152
MS(ESI)m/z 432[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.93(br s,1H),8.75(s,1H),8.36(d,1H,J＝5.7Hz),7.73(s,1H),7.30～7.35(m,2H),7.20(d,1H,J＝5.7Hz),4.33～4.39(m,1H),3.85(s,3H),3.60～3.65(m,4H),3.06～3.11(m,2H),2.53(s,3H),2.33(s,3H).
l-((3-甲基-l-(2-(l-(甲磺酰基)-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4- 基)甲基)氮杂啶-3-醇；化合物153
MS(ESI)m/z 454[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),8.51(d,J＝5.4Ηz,1Η),8.32(s,1H),8.15(s,1H)7.80(d,1H,J＝8.96Hz),7.68～7.64(m,1H),7.56(d,1H,J＝3.6Hz,),7.15(d,J＝5.4Hz,1H),6.84(d,1H,J＝3.6Hz),5.33(d,1H,J＝6.4Hz,),4.23～4.17(m,1H),3.53～3.46(m,4H),3.40(s,3H),2.78(t,J＝6.4Hz,2H),2.24(s,3H).
5-(4-(4-((3-羟基氮杂啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基- N,N,1-三甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；化合物154
MS(ESI)m/z 462[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),8.36(d,1H,J＝5.4Hz),8.24(s,1H),7.72(s,1H),7.37(s,1H),7.25～7.30(m,2H),7.16(d,1H,J＝5.4Hz),4.42(m,1H),3.79(s,3H),3.60～3.68(m,2H),3.61(s,2H),3.00～3.30(m,8H),2.29(s,3H).
(5-(4-(4-((3-羟基氮杂啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨 基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)(吗啉基)甲酮；实施例155
MS(ESI)m/z 503[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.40(d,1H,J＝5.4Hz),8.38(s,1H),8.21(s,1H),7.55(s,1H),7.47(s,1H),7.32(d,1H,J＝8.7Hz),7.24(d,1H,J＝8.7Hz),7.22(d,1H,J＝5.4Hz),4.36～4.42(m,1H),3.83(s,3H),3.75(br s,8H),3.53～3.59(m,2H),3.51(s,2H),3.00～3.05(m,2H),2.31(s,3H).
l-((l-(2-(3-溴-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑- 4-基)甲基)氮杂啶-3-醇；化合物156
MS(ESI)m/z 482[M+H]+,484[M+2+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),8.49(d,1H,J＝5.4Hz),8.41(s,1H),8.15(s,1H),7.43(d,1H,J＝8.8Hz,),7.34～7.30(m,1H),7.11(d,1H,J＝5.4Hz,),5.33(d,1H,J＝6.4Hz,),4.22～4.15(m,1H),3.72(s,3H),3.52～3.45(m,4H),2.74(s,2H),2.43(s,3H),2.25(s,3H).
(5-(4-(4-((3-羟基氮杂啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨 基)-l,2-二甲基-1H-吲哚-3-基)(吡咯烷-l-基)甲酮；化合物157
MS(ESI)m/z 487[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),8.66(s,1H),8.39(d,1H,J＝5.4Hz),7.43(s,1H),7.32(d,2H,J＝8.4Hz),7.21(d,1H,J＝5.4Hz),4.40～4.48(m,1H),3.80～3.85(s,3H),3.55～3.80(m,8H),3.1～3.18(m,2H),2.35(s,3H),1.90～1.99(m,4H).
环丙基(5-(4-(4-((3-羟基氮杂啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2- 基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；化合物158
MS(ESI)m/z 458[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),8.82(s,1H),8.39(d,1H,J＝5.4Hz),7.86(s,1H),7.28～7.32(m,2H),7.10(39(d,1H,J＝5.4Hz),4.28～4.34(m,1H),3.85(s,3H),3.60～3.68(m,2H),3.60(s,2H),3.10～3.15(m,2H),2.38～2.43(m,1H),2.27(s,3H),1.08～1.12(m,2H),0.90～0.94(m,2H).
l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-3-(吡咯烷-l-基磺酰基)-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶- 4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇；化合物159
MS(ESI)m/z 523[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.84(s,2H),8.41(d,1H,J＝5.7Hz,),7.63(s,1H),7.20～7.37(m,4H),4.41～4.45(m,1H),3.89(s,H),3.72～3.77(m,2H),3.68(s,2H),3.28～3.33(m,4H),3.19～3.22(m,2H),2.37(s,3H),1.73～1.77(m,4H).
l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲 基)氮杂啶-3-醇；化合物160
MS(ESI)m/z 391[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ9.75(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.4Hz),8.30(s,1H),8.21(s,1H),7.99(s,1H),7.58～7.63(m,2H),7.12(d,1H,J＝5.4Hz),5.30～5.35(m,1H),4.15～4.20(m,1H),4.04(s,3H),3.45～3.50(m,2H),3.44(s,2H),2.72～2.80(m,2H),2.23(s,3H).
l-((l-(2-(3-氯-l-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4- 基)甲基)氮杂啶-3-醇；化合物161
MS(ESI)m/z 425[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.95(s,1H),8.54(d,1H,J＝5.4Hz),8.35(s,1H),8.32(s,1H),7.67(s,2H),7.17(d,1H,J＝5.4Hz),5.31(d,1H,J＝6.3Hz),4.20～4.18(m,1H),4.02(s,3H),3.53～3.49(m,2H),3.41(s,2H),2.77～2.72(m,2H),2.24(s,3H).
l-((l-(2-(l-环丙基-1H-吲唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲 基)氮杂啶-3-醇；化合物162
MS(ESI)m/z 417[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.75(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.4Hz),8.30(s,1H),8.20(s,1H),7.96(s,1H),7.66(s,2H),7.12(d,1H,J＝5.4Hz),5.32(d,1H,J＝6.1Hz),4.20～4.18(m,1H),3.77～3.70(m,2H),3.52～3.47(m,2H),3.45(s,2H),2.79～2.75(m,2H),2.24(s,3H),1.13～1.11(m,4H).
l-((l-(2-(3-氯-l-异丙基-1H-吲唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4- 基)甲基)氮杂啶-3-醇；化合物163
MS(ESI)m/z 453[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),8.64(s,1H),8.59～8.57(d,1H,J＝5.4Hz),8.17(s,1H),7.78～7.70(m,2H),7.20(d,1H,J＝5.4Hz),6.17(s,1H),4.99～4.91(m,1H),4.47～4.46(m,1H),4.32～4.12(m,4H),3.73～3.60(m,2H),2.36(s,3H),1.47(d,6H,J＝6.5Hz).
l-((l-(2-(3-氯-l-环丙基-1H-吲唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4- 基)甲基)氮杂啶-3-醇；化合物164
MS(ESI)m/z 451[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),8.49(d,1H,J＝5.1Hz),8.35(s,1H),8.20(s,1H),7.53(t,2H,J＝8.9Hz),7.47～7.43(m,1H),7.12(d,1H,J＝5.4Hz),5.30(d,1H,J＝6.4Hz),4.19～4.17(m,1H),3.52～3.47(m,4H),3.46～3.41(m,2H),2.76～2.71(m,2H),2.24(s,3H),1.06～1.00(m,4H).
l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-3-吗啉基-1H-吲唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑- 4-基)甲基)氮杂啶-3-醇；化合物165
MS(ESI)m/z 476[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.38(d,1H,J＝5.4Hz),8.30(s,1H),7.98(s,1H),7.42～7.47(m,2H),7.20～7.27(m,2H),4.41～4.49(m,1H),3.91～3.95(m,7H),3.64～3.69(m,2H),3.54(s,2H),3.42～3.45(m,4H),3.03～3.08(m,2H),2.33(s,3H).
l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-3-(吡咯烷-l-基)-1H-吲唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)- 1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇；化合物166
MS(ESI)m/z 460[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32(d,1H,J＝5.4Hz),8.25(s,1H),7.95(s,1H),7.43(d,1H,J＝8.7Hz),7.11～7.17(m,2H),4.33～-4.38(m,1H),3.81(s,3H),3.59～3.63(m,6H),3.50(s,2H),2.92～3.04(m,2H),2.28(s,3H),1.98～2.02(m,4H).
3-氯-5-(4-(4-((3-羟基氮杂啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基 氨基)-N,N-甲基-1H-吲唑-1-甲酰胺；化合物167
MS(ESI)m/z 482[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.36(d,1H,J＝5.4Hz),8.32(s,1H),8.18(s,1H),7.56(d,1H,J＝9.0Hz),7.18(d,1H,J＝5.4Hz),4.35(m,1H),3.61(t,2H,J＝7.5Hz),3.49(s,2H),3.20(s,6H),2.94(t,2H,J＝1.4Hz),2.27(s,3H).
l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基二氢吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲 基)氮杂啶-3-醇；化合物168
MS(ESI)m/z 392[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),8.46(d,1H,J＝5.4Hz),8.28(s,1H),7.64(s,1H),7.51～7.48(m,1H),7.11(d,1H,I＝5.4Hz),5.35(d,1H,I＝6.4Hz),4.23-4.16(m,1H),3.97(t,2H,J＝8.4Hz),3.75(s,3H),3.53～3.46(m,4H),3.12(t,2H,J＝8.5Hz),2.78(s,2H),2.23(s,3H).
2,2,2-三氟-l-(5-(4-(4-((3-羟基氮杂啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基) 嘧啶-2-基氨基)二氢吲哚-1-基)乙酮；化合物169
MS(ESI)m/z 474[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),8.51(d,1H,J＝5.4Hz),8.31(s,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.65～7.61(m,1H),7.17(d,1H,J＝5.4Hz),5.34(d,1H,J＝6.4Hz),4.28(t,2H,J＝7.84Hz),4.25～4.16(m,1H),3.52～3.46(m,4H),3.31～3.18(m,2H),2.77(s,2H),2.24(s,3H).
l-((3-甲基-l-(2-(l-(甲磺酰基)二氢吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4- 基)甲基)氮杂啶-3-醇；化合物170
MS(ESI)m/z 456[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),8.46(d,1H,J＝5.4Hz),8.29(s,1H),7.71(s,1H),7.54(d,1H,J＝7.3Hz),7.22(d,1H,J＝8.7Hz),7.12(d,1H,J＝5.4Hz),5.31(d,1H,J＝6.4Hz),4.22～4.16(m,1H),3.94(t,2H,J＝8.2Hz),3.51～3.47(m,2H),3.44(s,2H),3.14(t,2H,J＝8.2Hz),2.96(s,3H),2.78～2.74(m,2H),2.23(s,3H).
l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-3-甲苯磺酰基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H- 吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇；化合物171
MS(ESI)m/z 544[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.67(s,1H),8.40(d,1H,J＝5.4Hz),7.91(d,2H,J＝8.1Hz),7.71(m,2H),7.27(m,3H),7.22(d,2H,J＝8.1Hz),4.35～4.40(m,1H),3.81(s,3H),3.60～3.65(m,2H),3.56(s,2H),3.03～3.08(m,2H),2.34(s,3H),2.33(s,3H).
l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-3-(噁唑-2-基)-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H- 吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇；化合物172
MS(ESI)m/z 457[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),8.39(s,1H),8.35(d,1H,J＝5.7Hz),7.76(s,1H),7.68(s,1H),7.48(d,1H,J＝8.7Hz),7.36(d,J＝8.7Hz,1H),4.28～4.34(m,1H),7.15～7.17(m,2H),3.86(s,3H),3.50～3.55(m,2H),3.46(s,2H),2.84～2.94(m,2H),2.29(s,3H).
l-((l-(2-(3-氯-2-甲基苯并呋喃-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4- 基)甲基)氮杂啶-3-醇；化合物173
MS(ESI)m/z 425[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.35-8.37(m,2H),7.92(br s,1H),7.32～7.34(m,2H),7.19(d,1H,J＝5.7Hz),4.36～4.40(m,1H),3.63～3.66(m,2H),3.61(s,2H),2.98～3.00(m,2H),2.45(s,3H),2.30(s,3H).
l-((3-甲基-l-(2-(2-甲基苯并呋喃-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲 基)氮杂啶-3-醇；化合物174
MS(ESI)m/z 391[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.41(d,1H,J＝5.7Hz),8.30(s,1H),7.76(s,1H),7.38～7.45(m,2H),7.20(d,1H,J＝5.7Hz),7.17(s 1H),6.39(s,1H),4.40～4.48(m,1H),3.68～3.72(m,2H),3.50(s,2H),2.93～2.98(m,2H),2.48(s,3H),2.33(s,3H).
l-((l-(5-氟-2-(l-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4- 基)甲基)氮杂啶-3-醇；化合物175
MS(ESI)m/z 407[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),8.56～8.54(d,1H,J＝5.4Hz),7.91(s,1H),7.67(s,1H),7.46～7.38(m,2H),7.29(d,1H,J＝5.4Hz,),6.39(d,1H,J＝3.0Hz),5.90(s,1H),4.39～4.38(m,1H),3.92(s,4H),3.78(s,3H),2.09(s,3H).
l-((l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-3-甲基-1H- 吡唑-4-l)甲基)氮杂啶-3-醇；化合物176
MS(ESI)m/z 455[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),8.64(d,1H,J＝5.4Hz),8.05(s,1H),7.83(s,1H),7.57(s,1H),7.45(d,1H,J＝5.4Hz),7.34～7.30(m,1H),6.23(s,1H),4.46～4.42(m,1H),4.27～4.16(m,4H),4.03～3.79(m,2H),3.69(s,3H),2.40(s,3H),2.15(s,3H).
l-((3-环丙基-l-(2-(2,3-二氢-1H-茚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲 基)氮杂啶-3-醇；化合物177
MS(ESI)m/z 403[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),8.45(d,1H,J＝5.4Hz),8.24(s,1H),7.67(s,1H),7.45～7.42(m,1H),7.17(d,1H,J＝8.1Hz,),7.05(d,1H,J＝5.4Hz),5.33(d,1H,J＝6.3Hz,1H),4.23～4.17(m,1H),3.54～3.50(m,4H),2.89～2.76(m,3H),0.97～0.85(m,4H).
l-((3-环丙基-l-(2-(l-甲基二氢吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲 基)氮杂啶-3-醇；化合物178
MS(ESI)m/z 418[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.1(s,1H),8.44(d,1H,J＝5.4Hz),8.25(s,1H),7.64(s,2H),7.50～7.48(m,1H),7.05(d,1H,J＝5.4Hz),5.33(d,1H,J＝6.5Hz),4.24～4.14(m,1H),3.97(t,2H,J＝8.4Hz),3.74(s,3H),3.53～3.49(m,4H),3.12(t,2H,J＝8.6Hz),2.81～2.76(m,2H),2.00～1.91(m,1H),0.99～0.85(m,4H).
l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲 基)氮杂啶-3-基三甲基乙酸盐；化合物179
向l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，化合物160(0.30g,0.77mmol)在无水DMF的溶液中加入N,N-二甲氨基吡啶(28mg)和三甲基乙酸酐(0.62mL,4当量)。在70℃下加热反应混合物6小时。在真空下除去挥发物，然后用二氯甲烷萃取所得残余物。收集的有机层用无水硫酸钠干燥，然后部分在真空中浓缩。向所得残余物中加入庚烷，形成固体。通过过滤收集固体，得到0.30g(83％)呈淡黄色固体的所需产物。
MS(ESI)m/z 475[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.40(d,1H,J＝5.4Hz),8.29(s,1H),8.02(s,1H),7.97(s,1H),7.50(d,1H,J＝9.0Hz),7.40(d,1H,J＝9.0Hz),7.22(d,1H,J＝5.4Hz),5.04-5.07(m,1H),4.10(s,3H),3.76(t,2H,J＝7.5Hz),3.54(s,2H),3.02(t,2H,J＝7.4Hz),2.33(s,3H),1.21(s,9H).
l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-3-(噻唑-2-基)-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1- 吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇；化合物180
MS(ESI)m/z 473[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),8.42(s,1H),8.38(d,1H,J＝5.4Hz),7.76～7.73(m,2H),7.44(dd,1H,J＝1.8,8.7Hz),7.37(d,1H,J＝8.7Hz),7.17～7.23(m,1H),4.31～4.35(m,1H),3.87(s,3H),3.56～3.61(m,2H),3.51(s,2H),2.94～2.99(m,2H),2.31(s,3H).
l-((l-(2-(3-氯-l-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4- 基)甲基)氮杂啶-3-醇甲磺酸酯；化合物181
在室温下向l-((l-(2-(3-氯-l-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇，化合物No.144(127mg,0.3mmol)在甲醇的溶液中加入1当量甲磺酸。在室温下搅拌，通过过滤收集所得固体，用冷的甲醇冲洗，然后真空下干燥，获得85mg(54％)呈淡黄色固体的所需化合物181。MS(ESI)m/z 424[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.9(br s,1H),9.98(s,1H),8.66(s,1H),8.53(d,1H,J＝5.4Hz),7.92(S,1H),7.53～7.51(m,3H),7.19(d,1H,J＝5.4Hz),4.45～4.50(m,1H),4.32～4.38(m,2H),4.22～4.28(m,2H),3.85～3.91(m,2H),3.79(s,3H),2.36(s,3H).
l-((l-(2-(3-氯-l-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-甲基-1H-吡 咯-3-基)甲基)氮杂啶-3-醇；化合物182
MS(ESI)m/z 442[M+H]+.
l-((l-(2-(3-氯-l-异丙基-1H-吲唑-5-基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-甲基-1H-吡 咯-3-基)甲基)氮杂啶-3-醇；化合物183
MS(ESI)m/z 470[M+H]+ .
l-((l-(2-(3-氯-2-异丙基-2H-吲唑-5-基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-甲基-1H-吡 咯-3-基)甲基)氮杂啶-3-醇；化合物184
MS(ESI)m/z 470[M+H]+
l-((l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-甲基- 1H-吡咯-3-基)甲基)氮杂啶-3-醇；化合物185
MS(ESI)m/z 451[M+H]+ .
(R)-l-((l-(2-(3-氯-l-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑- 4-基)甲基)吡咯烷-3-醇；化合物186
MS(ESI)m/z 438[M+H]+
(R)-l-((l-(2-(3-氯-l-环丙基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡 唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇；化合物187
MS(ESI)m/z 464[M+H]+
(R)-l-((l-(2-(3-溴-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H- 吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇；化合物188
MS(ESI)m/z 496[M+H]+,498[M+2+H]+.
(R)-l-((l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H- 吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇；化合物189
MS(ESI)m/z 452[M+H]+.
(R)-环丙基(5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；化合物190
(R)-环丙基(5-(4-(4-((3-羟基哌啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶- 2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；化合物191
MS(ESI)m/z 486[M+H]+.
(R)-((l-(2-(3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡 唑-4-基)甲基)哌啶-3-醇；化合物192
MS(ESI)m/z 465[M+H]+.
(R)-l-((l-(2-(3-氯-l-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑- 4-基)甲基)哌啶-3-醇；化合物193
MS(ESI)m/z 452[M+H]+.
(S)-l-((l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H- 吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇；化合物194
MS(ESI)m/z 452[M+H]+.
(S)-l-((l-(2-(3-氯-l-环丙基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇；化合物195
MS(ESI)m/z 464[M+H]+.
(l-(2-(l-环丙基-3-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4- 基)(3-羟基氮杂啶-l-基)甲酮；化合物196
MS(ESI)m/z 444[M+H]+.
3-氯-1,2-二甲基-N-(6-(3-甲基-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吡咯-1-基)吡啶-2- 基)-1H-吲哚-5-胺；化合物197
MS(ESI)m/z 489[M+H]+.
(R)-2,2,2-三氟-l-(5-(4-(3-((3-羟基吡咯烷-l-基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-l- 基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；化合物198
MS(ESI)m/z 498[M+H]+.
l-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基) 嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)乙酮；化合物199
MS(ESI)m/z 478[M+H]+
(R)-l-(5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2- 基氨基)-1H-吲哚-3-基)乙酮；化合物200
MS(ESI)m/z 432[M+H]+
l-(5-(4-(4-((3-羟基氮杂啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨 基-1H-吲哚-3-基)乙酮；化合物201
MS(ESI)m/z 418[M+H]+
l-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基-3-甲基-1H-吡唑-l-基) 嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮；化合物202
MS(ESI)m/z 502[M+H]+
(R)-2,2,2-三氟-l-(5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-l-基)甲基-3-甲基-1H-吡唑-l- 基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)乙酮；化合物203
MS(ESI)m/z 486[M+H]+
2,2,2-三氟-1-(5-(4-(4-(((2S,4R)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-l-基)甲基)-3- 甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)乙酮；化合物204
MS(ESI)m/z 516[M+H]+
l-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基) 嘧啶-2-基氨基-l-甲基-1H-吲哚-3-基-2,2,2-三氟乙酮；化合物205
MS(ESI)m/z516[M+H]+
2,2,2-三氟-l-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-l-基)甲基-3-甲 基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；化合物206
MS(ESI)m/z 530[M+H]+
2,2,2-三氟-l-(5-(4-(4-(((2S,4R)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-l-基)甲基)-3- 甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基-l-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；化合物207
MS(ESI)m/z 530[M+H]+
环丙基(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基-3-甲基-1H-吡唑-l- 基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；化合物208
MS(ESI)m/z 488[M+H]+
环丙基(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H- 吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；化合物209
MS(ESI)m/z 502[M+H]+
环丙基(5-(4-(4-(((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑- l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；化合物210
MS(ESI)m/z 488[M+H]+
(3R,4S)-l-((l-(2-(3-(环丙羰基)-l-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3- 甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3,4-二基双醋酸盐；化合物211
MS(ESI)m/z572[M+H]+
环丙基(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑- l-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；化合物212
MS(ESI)m/z 474[M+H]+
环丙基(5-(4-(4-(((3R,4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H- 吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；化合物213
MS(ESI)m/z 488[M+H]+
环丙基(5-(4-(4-(((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑- l-基)嘧啶-2-基氨基-1H-吲哚-3-基)甲酮；化合物214
MS(ESI)m/z 474[M+H]+
(R)-环丙基(5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧 啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；化合物215
MS(ESI)m/z 458[M+H]+
l-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基) 嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二氟乙酮；化合物216
MS(ESI)m/z 484[M+H]+
(R)-2,2-二氟-l-(5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l- 基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)乙酮；化合物217
MS(ESI)m/z 468[M+H]+
l-(5-(4-(4-(((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基) 嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二氟乙酮；化合物218
MS(ESI)m/z 484[M+H]+
2,2-二氟-l-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲 基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)乙酮；化合物219
MS(ESI)m/z 498[M+H]+
l-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基) 嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,2-二氟乙酮；化合物220
MS(ESI)m/z 488[M+H]+
2,2-二氟-l-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲 基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；化合物221
MS(ESI)m/z 512[M+H]+
l-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基) 嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,2-二氟乙酮；化合物222
MS(ESI)m/z 498[M+H]+
(R)-2,2-二氟-l-(5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l- 基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；化合物223
MS(ESI)m/z 482[M+H]+
l-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基) 嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-l-酮；化合物224
MS(ESI)m/z 504[M+H]+
l-(5-(4-(4-(((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基) 嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-酮；化合物225
MS(ESI)m/z 504[M+H]+
(R)-l-(5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2- 基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-l-酮；化合物226
MS(ESI)m/z 488[M+H]+
环丙基(l-环丙基-5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基- 1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；化合物227
MS(ESI)m/z 513[M+H]+
(R)-环丙基(l-环丙基-5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑- l-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；化合物228
MS(ESI)m/z 498[M+H]+
(R)-环丙基(l-环丙基-5-(4-(4-((3-甲氧基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡 唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；化合物229
MS(ESI)m/z 512[M+H]+
(3S,4R)-l-((l-(2-(3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基- 1H-吡唑-4-基)甲基-4-氟代吡咯烷-3-醇；化合物230
MS(ESI)m/z 470[M+H]+
(2S,4R)-l-((l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基- 1H-吡唑-4-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸；化合物231
MS(ESI)m/z 496[M+H]+
(3S,4S)-l-((l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基- 1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(二甲氨基)吡咯烷-3-醇；化合物232
MS(ESI)m/z 496[M+H]+
(R)-2-(((l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H- 吡唑-4-基)甲基)(乙基)氨基)丙-l-醇；化合物233
MS(ESI)m/z 468[M+H]+
3-氯-N-(4-(4-((3-甲氧基氮杂啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2- 基)-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-胺；化合物234
MS(ESI)m/z 452[M+H]+
(3R,5S)-l-((l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基- 1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(甲氧甲基)吡咯烷-3-醇；化合物235
MS(ESI)m/z 496[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),8.34(d,J＝5.4Hz,1H),8.06(br s,1H),7.21-7.32(m,4H),4.35-4.39(m,1H),3.98(d,J＝13.8Hz,1H),3.72(s,3H),3.50(s,2H),3.40-3.47(m,2H),3.38(s,3H),3.29-3.34(m,1H),3.05-3.12(m,1H),2.44(s,3H),2.36(s,3H),2.40-2.43(m,1H),2.31-2.39(m,1H),1.89-1.94(m,2H).
l-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基-3-甲基-1H-吡唑-l-基) 嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-l-酮；化合物236
MS(ESI)m/z 490[M+H]+
l-(5-(4-(4-(((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基) 嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-l-酮；化合物237
MS(ESI)m/z490[M+H]+
(R)-l-(5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2- 基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-l-酮；化合物238
MS(ESI)m/z 474[M+H]+
l-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑- l-基)嘧啶-2-基氨基-l-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-l-酮；化合物239
MS(ESI)m/z 504[M+H]+
(R)-1-(2-(l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基- 1H-吡唑-4-基)乙基)吡咯烷-3-醇；化合物240
MS(ESI)m/z 466[M+H]+
l-(2-(l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡 唑-4-基)乙基)氮杂啶-3-醇；化合物241
MS(ESI)m/z 452[M+H]+
顺式-l-((l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H- 吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3,4-二醇；化合物242
MS(ESI)m/z 468[M+H]+
(S)-l-((l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H- 吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-2-羧酸；化合物243
MS(ESI)m/z 480[M+H]+
(1S,2S)-2-((l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基- 1H-吡唑-4-基)甲基氨基)环己醇；化合物244
MS(ESI)m/z 480[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),8.34(d,J＝5.4Hz,1H),7.97(s,1H),7.22(s,2H),7.15(d,J＝5.4Hz,1H),3.83(d,J＝13.5Hz,1H),3.67(s,3H),3.58(d,J＝13.5Hz,1H),3.20-3.28(m,1H),2.41(s,3H),2.32(s,3H),2.25-2.35(m,1H),2.15-2.16(m,1H),1.98-2.00(m,1H),1.65-1.78(m,2H),1.23-1.26(m,3H),0.98-1.09(m,1H).
(1S,2S)-Nl-((l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲 基-1H-吡唑-4-基)甲基)环戊烷-1,2-二胺；化合物245
MS(ESI)m/z 465[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),8.51-8.49(d,7＝5.4Hz,2H),7.96(s,1H),7.46(s,1H),7.13(d,7＝5.4Hz,1H),3.80(s,2H),3.69(s,3H),2.73(m,1H),2.60(m,1H),2.34(s,3H),2.19(m,2H),2.08(m,2H),1.91(s,3H),1.71(m,2H).
反式-4-((l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H- 吡唑-4-基)甲基氨基)环己醇；化合物246
MS(ESI)m/z 480[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),8.84(s,1H),8.63(s,1H),8.52(d,J＝5.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.45(q,2H),7.14(d,J＝5.4Hz,1H),4.69(d,1H),4.06(s,2H),3.70(s,3H),2.72(t,1H),2.40(s,3H),2.32(s,3H),2.26(m,1H),2.11(dd,2H),1.91(m,2H),1.40(m,2H),1.22(q,2H).
(1S,2R)-Nl-((l-(2-(3-氯-12-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶)-4-基)-3-甲 基-1H-吡唑-4-基)甲基)环己烷-l,2-二胺；化合物247
MS(ESI)m/z 479[M+H]+
(1S,2S)-2-((l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基- 1H-吡唑-4-基)甲基氨基)环戊醇；化合物248
MS(ESI)m/z 466[M+H]+
(1S,3S)-3-((l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基- 1H-吡唑-4-基)甲基氨基)环丁醇；化合物249
MS(ESI)m/z 452[M+H]+
(3R,5S)-l-((l-(2-(3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基- 1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(羟甲基)吡咯烷-3-醇；化合物250
MS(ESI)m/z 482[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),8.34(d,J＝5.4Hz,1H),8.01(br s,1H),7.15-7.24(m,3H),4.29-4.32(m,1H),8.34(d,J＝13.5Hz,1H),3.51-3.71(m,4H),3.45-3.49(m,2H),3.25-3.30(m,1H),3.04-3.07(m,1H),2.41(s,3H),2.31-2.42(m,1H),2.32(s,3H),1.98-2.16(m,1H),1.84-1.89(m,1H).
(3S,4R)-l-((l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基- 1H-吡唑-4-基)甲基)-4-甲氧基吡咯烷-3-醇；化合物251
MS(ESI)m/z 482[M+H]+
(3R,4R)-((l-(2-(3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基- 1H-吡唑-4-基)甲基)-4-异丙氧基吡咯烷-3-醇；化合物252
MS(ESI)m/z 510[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDC13)δ8.39-8.42(m,2H),8.04(br s,1H),7.20-7.24(m,3H),4.07-4.09(m,1H),3.90-3.94(m,1H),3.68-3.74(m,4H),3.55(s,2H),3.20-3.26(m,1H),2.65-2.78(m,2H),2.45(s,3H),2.35(s,3H),2.19-2.24(m,1H),1.15-1.20(m,6H).
顺式-3-氯-N-(4-(4-((3,4-二甲氧基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l- 基)嘧啶-2-基)-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-胺；化合物253
MS(ESI)m/z 496[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,1H),8.39(s,1H),8.04(s,1H),7.23(t,2H),7.13(s,1H),3.87(t,2H),3.71(s,3H),3.59(s,2H),3.41(s,6H),3.12(q,2H),2.53(dd,2H),2.45(s,3H),1.56(s,3H).
(3R,5R)-l-((l-(2-(3-氯-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基- 1H-吡唑-4-基)甲基)-5-甲基吡咯烷-3-醇；化合物254
MS(ESI)m/z 466[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),8.40(d,J＝5.4,1H),8.07(s,1H),7.21-7.33(m,3H),4.36-4.38(m,1H),3.87(d,J＝13.5Hz,1H),3.41(s,3H),3.27-3.41(m,2H),2.81-2.88(m,1H),2.44(s,3H),2.36(s,3H),2.21-2.24(m,1H),1.74-1.94(m,2H),1.20(d,J＝5.9Hz,3H).
顺式-l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-3-(甲磺酰基-1H-吲唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)- 1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3,4-二醇；化合物255
MS(ESI)m/z 499[M+H]+
(3S,4R)-4-甲氧基-l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-3-(甲磺酰基)-1H-吲唑-5-基氨 基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇；化合物256
MS(ESI)m/z 513[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),8.93(s,1H),8.65(s,1H),8.53(d,J＝5.4Hz,1H),7.78(d,J＝9.0Hz,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.21(d,J＝5.4Hz,1H),4.43(s,1H),4.18(s,3H),4.06(q,1H),3.63(q,1H),3.56(s,2H),2.92(q,2H),2.39(s,3H),2.55(q,2H),2.27(s,3H).
顺式-l-((l-(2-(3-溴-l,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H- 吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3,4-二醇；化合物257
MS(ESI)m/z 512[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),8.48(d,J＝5.4Hz,1H),8.43(s,1H),8.14(s,1H),7.41(s,1H),7.32(dd,1H),7.10(d,J＝5.4Hz,1H),3.93(s,2H),3.71(s,3H),2.89(m,2H),2.50(m,2H),2.32(m,2H),2.25(s,3H),1.84(s,3H).
l-((l-(2-(3-氯-2-甲基-l-丙基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡 唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇；化合物258
MS(ESI)m/z 466[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),8.34(s,1H),7.96(s,1H),7.67(s,1H),7.22-7.15(m,3H),4.45-4.37(m,1H),3.39(t,2H),3.61(t,3H),3.47(s,2H),2.96(t,2H),2.39(s,3H),2.28(s,3H),1.81-1.68(m,2H),0.92(t,3H).
顺式-l-((l-(2-(3-氯-2-甲基-l-丙基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基- 1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3,4-二醇；化合物259
MS(ESI)m/z 496[M+H]+
(3R,5S)-l-((l-(2-(3-氯-2-甲基-l-丙基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲 基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(羟甲基)吡咯烷-3-醇；化合物260
MS(ESI)m/z 510[M+H]+
环丙基(5-(4-(4-((顺式-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l- 基)嘧啶-2-基氨基)-l,2-二甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；化合物261
MS(ESI)m/z 502[M+H]+
环丙基(5-(4-(4-((3-羟基氮杂啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2- 基氨基)-l,2-二甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；化合物262
MS(ESI)m/z 472[M+H]+
l-((l-(2-(3-溴-l-(2-甲氧乙基-2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲 基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂啶-3-醇；化合物263
MS(ESI)m/z 526.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),8.49(s,J＝5.1Hz,1H),8.46(d,1H),8.07(s,1H),7.43(d,J＝8.7Hz,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,1H),7.11(d,J＝5.1Hz,1H),5.49(s,1H),4.34(t,2H),4.24(m,1H),3.64(s,2H),3.60(t,2H),3.45(d,2H),3.20(s,3H),2.96(d,2H),2.43(s,3H),2.27(s,3H).
(R)-l-((l-(2-(3-溴-l-(2-甲氧乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)- 3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇；化合物264
MS(ESI)m/z 540[M+H]+
顺式-l-((1-(2-(3-溴-l-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4- 基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3,4-二醇；化合物265
MS(ESI)m/z 556[M+H]+
顺式-l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-3-(甲磺酰基)-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4- 基)-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3,4-二醇；化合物266
MS(ESI)m/z 498[M+H]+
顺式-l-((l-(2-(3-氯-l-(2-羟乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)- 3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3,4-二醇；化合物267
MS(ESI)m/z 498[M+H]+
(3R,5S)-5-(羟甲基)-l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-3-(甲磺酰基)-1H-吲哚-5-基 氨基)嘧啶-4-基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇；化合物268
MS(ESI)m/z 512[M+H]+
顺式-l-((l-(2-(3-环丙基-l-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H- 吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3,4-二醇；化合物269
MS(ESI)m/z 488[M+H]+
生物试验
1、激酶抑制试验
试验本发明的化合物以测定其抑制激酶板的能力，该激酶板包括但不限于，脾酪氨酸激酶(SYK)和激酶插入结构域受体(KDR，也被称为血管内皮生长因子受体2，VEGFR2)。
脾酪氨酸激酶(SYK)是酪氨酸激酶的SYK家族成员，其是具有被连接体结构域分离的特征双SH2结构域的非受体胞质酪氨酸激酶。SYK起到从各种细胞表面受体(包括CD74、Fc受体以及整合素)传递信号的作用。与SYK功能异常有关的情况为造血系统恶性肿瘤。已知几种转化病毒如EB病毒、牛白血病病毒和小鼠乳腺肿瘤病毒，含有导致SYK活化的“免疫受体酪氨酸活化基序”(ITAM)。
KDR(激酶插入结构域受体，称为血管内皮生长因子受体2，VEGFR2，CD309或Flkl)是血管内皮生长因子的III型受体酪氨酸激酶。它在血管生成、血管发育、血管通透性和胚胎造血的调节中起着重要的作用。它也促进血管内皮细胞的增殖、存活、迁移和分化并促进细胞质肌动蛋白骨架的重组。
它的错误调节或调节异常在肿瘤血管生成中起到主要作用。
方法
酶促SYK和KDR激酶活性的抑制
首先，将本发明的化合物在100％DMSO(CALBIOCHEMTM)中稀释至10mM进行储存，并制成激酶缓冲溶液以使化合物浓度范围为1μM至10μM。将本发明的化合物的系列稀释液分配到96孔板(GREINERBIOSCIENCESTM)，每个孔6μL。将纯化的全长人SYK和KDR(CARNABIOSCIENCESTM)在激酶缓冲液中稀释，加入化合物溶液中，并在室温下预培养(incubate)30分钟。接着，将Km(15μM)的ATP(TEKNOVATM)和底物溶液(建议PerkinElmerTM制造的底物，例如用于SYK的UlightTM-TK肽，以及用于KDR(PERKINELMERTM)的UlightTM-JAK1)加入(每次12μL)含有化合物溶液和酶的孔中。将反应混合物培养1小时。培养后，加入用EDTA、水和兰斯(Lance)检测缓冲液(PERKINELMERTM)制备的终止溶液(各12μL)以终止磷酸化。加入终止溶液并摇动5分钟后，将含铕标记抗体(建议PerkinElmerTM制造的底物，例如SYK和KDR的PT66)、水和兰斯检测缓冲液的检测溶液加入(各12μL)至反应混合物中并再培养50分钟。底物磷酸化是加入检测溶液并培养50分钟后测得的665nm发射的函数。
结果
式(I)的化合物显示出有效的药理学性质。如本文所用，描述抑制活性(nM)效力的方式是抑制活性为50％时的值(IC50)。将参比化合物R406(R788的活性形式，RigelPharmaceutical Inc.)用于SYK以判断式(I)化合物的抑制活性。参比化合物、星孢素、泛激酶抑制剂被用于KDR以判断式(I)化合物的选择性和抑制活性。
例如，式(I)的化合物No.52，即1-((4-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-基)甲基)氮杂啶-3-醇，在以前的文件PCT/US2010/056583中进行了说明。其对SYK和KDR的IC50分别为190nM和1688nM，而R406对两种激酶的IC50分别是88nM和22nM。前面的发明(化合物No.52)显示出兼容的效力和比参比化合物R406更好的选择性。本发明的一些化合物优于参比化合物及在先发明的其他化合物。例如，化合物No.152，l-(5-(4-(4-((3-羟基氮杂啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮显示对SYK激酶的IC50为1.3nM。其显示出比R406和化合物No.52更好的选择性和效力。
表2示出了式(I)的代表性化合物对SYK和KDR的抑制。
表2SYK和KDR的抑制活性
如表2所示，参比化合物星孢素和R406能产生多种效果，表明没有激酶选择性，而本发明的化合物显示出比参比化合物和化合物No.52更好的效力和更好的选择性。
2、肿瘤坏死因子(TNF)-α释放测定
方法
用于SYK依赖性TNF-α释放试验(即，通过IgG刺激)的从人单核细胞衍生的THP-1细胞购自美国典型培养物保藏中心(ATCC，Manassas，VA)。用含有10％胎牛血清(FBS；GIBCO)和0.05mM的2-巯基乙醇溶液的洛斯维公园纪念研究所(RPMI)培养基(GIBCO)保持该细胞系。将THP-1细胞以1×105个细胞/100μL/孔接种到人IgG(10ng/孔，INVITROGEN)涂覆的96孔培养板中，然后加入连续(serially)稀释的化合物。在37℃的18小时孵育期后，收集上清液，以通过酶联免疫吸附测定法(ELISA)测定TNF-α的水平，剩余细胞进行MTT(黄色四唑鎓盐)检测，以确定该化合物的细胞毒性。除非另有规定，在Gradpad Prism 5上计算测试化合物的IC50值。
对于SYK非依赖性TNF-α的释放测定，将THP-1细胞以1×105个细胞/100μL/孔接种到96孔培养板中，并在脂多糖刺激后加入连续稀释的化合物溶液。在37℃下的18小时孵育期后，收集上清液，以通过酶联免疫吸附测定法(ELISA)测定TNF-α的水平，剩余细胞进行MTT(黄色四唑鎓盐)检测，以确定该化合物的细胞毒性。除非另有规定，在Gradpad Prism 5上计算测试化合物的IC50值。
结果
式(I)的化合物显示出有效药理学性质。如本文所用，所使用的无抑制剂存在的对照组显示出在IC50的对TNF-α释放的抑制。
大部分的式(I)化合物在SYK依赖性方式(例如，IgG的刺激)下都显示出比R406对照组更强的抑制。具体而言，在SYK依赖性TNF-α释放测定(即IgG刺激的释放)中，化合物No.144表现出比众所周知的激酶抑制剂R406更强的抑制作用。另外，化合物No.144表明对LPS刺激的TNF-α的生成/SYK非依赖性途径无抑制作用，这表明在SYK依赖性方式中，其抑制SYK激酶活性，从而导致TNF-α的生成。本发明式(I)的代表性化合物的抑制数据(IC50值)示于表3。
表3通过式(I)的代表性化合物的TNF-α释放抑制/SYK依赖性途径
n.d.未检出。IgG刺激代表SYK依赖性途径和LPS刺激SYK非依赖性途径。
3、胶原诱发的关节炎(CIA)：预临床疗效模型
在5-6周龄的DBA/1J小鼠(日本查尔斯河育种实验室，神奈川县，日本)中诱导CIA小鼠模型。将动物保持在20±5℃的温度和40-60％的相对湿度下。
在等体积的弗氏(Freund’s)完全佐剂(4mg/ml的结核分枝杆菌菌株H37Ra，Chondrex，Redmond，WA)中乳化牛II型胶原(CII，2mg/ml，溶于0.05M乙酸，Chondrex，Redmond，WA)。在第0天，在小鼠尾巴根处用乳化于弗氏完全佐剂的100μg牛II型胶原给小鼠皮内免疫。在第21天，对所有小鼠以腹膜内注射100μg II型胶原进行升压(boost)。
方法：化合物的口服给药
将化合物141、144、160、161和R788(参比，R406前药)用于本实验。将这些化合物溶解于20％羟丙基β-环糊精，并通过0.25μM膜过滤器过滤。所有试验物质每日一次以30mg/kg/日通过口服填喂给药3周。
方法：CIA小鼠的宏观得分
关节炎的逐渐发病通常在初次免疫后的大约3周开始。以3日的时间间隔通过爪子的宏观得分评价CIA的发展。如先前所描述的，对每个爪子的水肿和肿胀进行目视评分，使用0-4的衡量标准，其中0＝没有可见的异常，1＝腕关节轻度发红或肿胀或至多三个趾发炎，2＝超过三个趾发炎或踝关节或腕关节中度发红和肿胀，3＝重度的踝关节和腕关节的炎症，4＝非常重度的踝关节和腕关节的炎症，包括所有的趾。由此，对每只小鼠的四肢计算得分(每只小鼠的最高总分为16)(Courtenay JS,Dallman MJ,Dayan AD,et al.,Immunisation against heterologous type II collagen induces arthritis in mice,Nature,1980,283,666-668)。
如果评分>2，则认为有关节炎。盲评得分是由四个独立的观察者进行。在这项研究中，可以用下式计算数据。
抗关节炎活性(％)＝{测试化合物组的关节炎得分/媒介处理组的关节炎得分}×100
结果
式(I)的化合物显示出有效药理学性质。如本文所用，所使用的不存在抑制剂的对照组显示出CIA指数。
在某些实施方案中，式(I)的化合物显示出比R788对照组更强的抑制。具体而言，相比R788，本发明的化合物No.141和化合物No.144在由CIA表示的关节炎表型方面表现出更强的抑制作用。
表4式(I)的代表性化合物的CIA指数
本文引用的每个专利、专利申请和出版物在此通过全文引用并入本文中。
虽然本发明已在示例性实施例中具体示出和说明其实施方案，但本领域技术人员应理解，在不脱离由所附权利要求涵盖的本发明的范围的情况下可以在形式和细节上做出各种变化。

Claims (15)

1.式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中：
X为CH或N；
为单键或双键；
A为N；
B为C；
E为C；
R1选自H、或C1-C6烷基；
R2选自H、或C1-C4烷基；
R3选自卤素、C(O)R7、或噻唑基；
R4选自H、或卤素；
R5选自C1-C6烷基；
R6选自(CH2)nNR11R12，其中n为1或2；
R7选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、或三氟甲基；
R11和R12和与其连接的氮原子一同形成：
i)除了R11和R12所连接的氮原子以外不具有杂原子的3-8元饱和的单环基团，其中所述3-8元饱和的单环基团任选且独立地在一个或多个碳原子上被R14取代，其中R14为COOH、(CH2)nOR7、羟基、R7、OR7，其中n为1；或者
ii)具有选自氮的1个杂原子的5-8元饱和的单环基团，其中所述具有1个杂原子的5-8元饱和的单环基团任选地被R7取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是烷基，选自甲基、乙基、丙基、或异丙基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R2为H、或甲基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R3选自乙酰基、丙酰基、环丙基羰基、或三氟甲基羰基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R4选自H、F、或Cl。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R5选自CH3。
7.如权利要求1所述的化合物，其中R6为(CH2)nNR11R12，其中n为1或2；R11和R12和与其连接的氮原子一同形成除了R11和R12所连接的氮原子以外不具有杂原子的3-8元饱和的单环基团，其中所述3-8元饱和的单环基团任选且独立地在一个或多个碳原子上被R14取代，其中R14为COOH、(CH2)nOR7、羟基、R7、或OR7，其中n为1。
8.如权利要求7所述的化合物，其中所述的除所连接的氮原子以外不具有杂原子的3-8元饱和的单环为在一个或多个可取代的碳原子上任选且独立地被一个或多个羟基、COOH、R7、或OR7取代的4-6元饱和环。
9.如权利要求8所述的化合物，其中所述4-6元环选自在一个或多个可取代的碳原子上任选且独立地被一个或多个羟基、COOH、(CH2)nOR7、R7、或OR7取代的氮杂啶基、吡咯烷基或哌啶基。
10.选自下组的化合物：
2,2,2-三氟-l-(5-(4-(4-((3-羟基氮杂啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
l-(5-(4-(4-((3-羟基氮杂啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
5-(4-(4-((3-羟基氮杂啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-N,N,1-三甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
(5-(4-(4-((3-羟基氮杂啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)(吗啉基)甲酮；
(5-(4-(4-((3-羟基氮杂啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮；
环丙基(5-(4-(4-((3-羟基氮杂啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(R)-环丙基(5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(R)-环丙基(5-(4-(4-((3-羟基哌啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；
l-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)乙酮；
(R)-l-(5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)乙酮；
l-(5-(4-(4-((3-羟基氮杂啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)乙酮；
l-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮；
(R)-2,2,2-三氟-l-(5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)乙酮；
2,2,2-三氟-l-(5-(4-(4-(((2S,4R)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)乙酮；
l-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮；
2,2,2-三氟-l-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
2,2,2-三氟-l-(5-(4-(4-(((2S,4R)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
环丙基(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；
环丙基(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；
环丙基(5-(4-(4-(((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；
环丙基(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
环丙基(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(R)-环丙基(5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
l-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二氟乙酮；
(R)-2,2-二氟-l-(5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)乙酮；
l-(5-(4-(4-(((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二氟乙酮；
2,2-二氟-l-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
l-(5-(4-(4-(((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,2-二氟乙酮；
(R)-2,2-二氟-l-(5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
l-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-酮；
l-(5-(4-(4-(((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-酮；
(R)-l-(5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-l-酮；
环丙基(l-环丙基-5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(R)-环丙基(l-环丙基-5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(R)-环丙基(l-环丙基-5-(4-(4-((3-甲氧基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
l-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-1-酮；
l-(5-(4-(4-(((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-1-酮；
(R)-l-(5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-l-酮；
l-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-1-酮；
环丙基(5-(4-(4-((3-羟基氮杂啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l,2-二甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；
环丙基(5-(4-(4-((顺式-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l,2-二甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；
顺式-l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-3-(甲磺酰基)-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3,4-二醇；以及
(3R,5S)-5-(羟甲基)-l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-3-(甲磺酰基)-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇；
或其药学上可接受的盐。
11.式(I)的化合物，
其中：
X为N；
为双键；
A为N；
B为C；
E为C；
R1选自H、甲基、环丙基或异丙基；
R2选自H或甲基；
R3选自卤素，C(O)R7、或噻唑基；
R4选自H或氟基；
R5选自H、甲基或环丙基；
R6选自(CH2)nNR11R12，其中n为1或2；
R7选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、或三氟甲基；
R11和R12和与其连接的氮原子一同形成：
i)除了R11和R12所连接的氮原子以外不具有杂原子的3-8元饱和的单环基团，其中所述3-8元饱和的单环基团任选且独立地在一个或多个碳原子上被R14取代，其中R14为COOH、(CH2)nOR7、羟基、R7、OR7，其中n为1；或者
ii)具有选自氮的1个杂原子的5-8元饱和的单环基团，其中所述具有1个杂原子的5-8元饱和的单环基团任选地被R7取代。
12.选自下组的化合物：
2,2,2-三氟-l-(5-(4-(4-((3-羟基氮杂啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
l-(5-(4-(4-((3-羟基氮杂啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
环丙基(5-(4-(4-((3-羟基氮杂啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(R)-环丙基(5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(R)-环丙基(5-(4-(4-((3-羟基哌啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；
l-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)乙酮；
(R)-l-(5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)乙酮；
l-(5-(4-(4-((3-羟基氮杂啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)乙酮；
l-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮；
(R)-2,2,2-三氟-l-(5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)乙酮；
2,2,2-三氟-l-(5-(4-(4-(((2S,4R)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)乙酮；
l-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮；
2,2,2-三氟-l-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
2,2,2-三氟-l-(5-(4-(4-(((2S,4R)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
环丙基(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；
环丙基(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；
环丙基(5-(4-(4-(((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；
环丙基(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
环丙基(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(R)-环丙基(5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
l-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二氟乙酮；
(R)-2,2-二氟-l-(5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)乙酮；
l-(5-(4-(4-(((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二氟乙酮；
2,2-二氟-l-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
l-(5-(4-(4-(((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,2-二氟乙酮；
(R)-2,2-二氟-l-(5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
l-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-酮；
l-(5-(4-(4-(((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-酮；
(R)-l-(5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-l-酮；
环丙基(l-环丙基-5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(R)-环丙基(l-环丙基-5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(R)-环丙基(l-环丙基-5-(4-(4-((3-甲氧基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
l-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-1-酮；
l-(5-(4-(4-(((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-1-酮；
(R)-l-(5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-l-酮；
l-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-1-酮；
环丙基(5-(4-(4-((3-羟基氮杂啶-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l,2-二甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；
环丙基(5-(4-(4-((顺式-3,4-二羟基吡咯烷-l-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-l-基)嘧啶-2-基氨基)-l,2-二甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；
顺式-l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-3-(甲磺酰基)-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3,4-二醇；以及
(3R,5S)-5-(羟甲基)-l-((3-甲基-l-(2-(l-甲基-3-(甲磺酰基)-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇；
或其药学上可接受的盐。
13.权利要求1所述的化合物在制备用于治疗一种疾病的药物中的用途，所述疾病选自系统性红斑狼疮(SLE)、盘状狼疮、哮喘和风湿性关节炎组成的群组。
14.权利要求1所述的化合物在制备用于治疗非霍奇金淋巴瘤的药物中的用途。
15.如权利要求14所述的用途，其中所述非霍奇金淋巴瘤选自滤泡(FL)淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、囊细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞性淋巴瘤组成的群组。
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