JP6976248B2 - (r)−1−(4−(6−(2−(4−(3,3−ジフルオロシクロブトキシ)−6−メチルピリジン−2−イル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)−2−フルオロブチル)−n−メチル−1h−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミドの塩形態および多形体 - Google Patents
(r)−1−(4−(6−(2−(4−(3,3−ジフルオロシクロブトキシ)−6−メチルピリジン−2−イル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)−2−フルオロブチル)−n−メチル−1h−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミドの塩形態および多形体 Download PDFInfo
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Description
R−は、Cl−、Br−、I−、HSO4 −、SO4 2−、NO3 −、CH3SO3 −、PhSO3 −、4−MePhSO3 −、およびナフタレンSO3 −から選択され、
nは、0〜2の整数であり、
Yは、任意選択の溶媒和化合物である。
本開示についての理解を容易にするために、本明細書において使用される多くの用語および略語を以下のように下記に定義する。
本開示の化合物が未加工の化学物質として投与されることが可能であってもよいが、医薬製剤として本開示の化合物を提供することもまた、可能である。したがって、本明細書において開示される1つ以上のある化合物またはその1つ以上の薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、アミド、もしくは溶媒和化合物を、その1つ以上の薬学的に許容され得るキャリヤおよび任意選択で1つ以上の他の治療上の成分と一緒に含む医薬製剤が、本明細書において提供される。キャリヤは、製剤の他の成分と適合性で、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容され得る」ものでなければならない。適切な製剤は、選択される投与ルートに依存性である。よく知られている技術、キャリヤ、および賦形剤のいずれも、適したものとして、かつ当技術分野において、たとえばRemington’s Pharmaceutical Sciencesにおいて理解されるように使用されてもよい。本明細書において開示される医薬組成物は、当技術分野において知られている任意の方法で、たとえば、従来の混合、溶解、造粒、糖剤作製、研和、カプセル化、乳化、封入、または圧縮プロセスによって、製造されてもよい。
本発明の化合物は、えん下を含めて、経口的に投与されてもよく、したがって、化合物は、胃腸管に入るまたは舌下もしくは頬投与を含めて、口から血流の中に直接吸収される。
本発明の化合物は、注射によって、たとえばボーラス注射または連続注入によって、血流、筋肉、または内臓の中に直接投与されてもよい。非経口投与に適した手段は、静脈内、筋肉内、皮下、動脈内、腹腔内、髄腔内、頭蓋内、およびその他同種のものを含む。非経口投与に適したデバイスは、注射器(針があるおよび針がない注射器を含む)ならびに注入方式を含む。製剤は、単位用量または複数回用量の容器、たとえば密封されたアンプルおよびバイアルにおいて提示されてもよい。
本発明の化合物は、局所的に(たとえば皮膚、粘膜、耳、鼻、または眼に)または経皮的に投与されてもよい。局所投与のための製剤は、ローション、液剤、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、外用薬、気泡、移植片、パッチ、およびその他同種のものを含むことができるが、これらに限定されない。局所投与製剤のための薬学的に許容され得るキャリヤは、水、アルコール、鉱油、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびその他同種のものを含むことができる。局所投与はまた、たとえばエレクトロポレーション、イオン導入、フォノフォレシス、およびその他同種のものによって実行することができる。
本発明の化合物の直腸内投与のための坐剤は、通常の温度では固体であるが、直腸温では液体であり、そのため、直腸中で溶け、薬剤を放出するであろうカカオバター、合成モノ、ジ、もしくはトリグリセリド、脂肪酸、またはポリエチレングリコールなどのような適した非刺激性の賦形剤と活性剤を混合することによって、調製することができる。
吸入による投与については、化合物は、注入器、ネブライザー加圧パック、またはエアロゾルスプレーもしくは粉剤を送達する他の好都合な手段から好都合に送達されてもよい。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適したガスなどのような適した噴射剤を含んでいてもよい。加圧エアロゾルの場合には、投薬ユニットは、測定量を送達するためのバルブを提供することによって決定されてもよい。その代わりに、吸入またはガス注入による投与については、本開示による化合物は、乾燥粉剤組成物、たとえば、化合物およびラクトースまたはデンプンなどのような適した粉剤基剤の粉剤ミックスの形態を取ってもよい。粉剤組成物は、たとえば、粉剤が吸入器または注入器の援助により投与されてもよいカプセル、カートリッジ、ゼラチン、ブリスター包装において単位剤形で提示されてもよい。
本開示は、グルタミナーゼ活性、特にGLS1活性を阻害し、したがって、GLS1に関連する障害の処置または予防において有用である化合物および医薬組成物を提供する。本開示の化合物および医薬組成物は、GLS1を選択的に調整し、したがって、GLS1に関連する一連の障害の処置または予防において有用であり、GLS1に関連する癌、免疫学的疾患、または神経疾患を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物および医薬組成物は、神経疾患の処置または予防において有用であってもよい。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物および医薬組成物は、免疫学的疾患の処置または予防において有用であってもよい。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物および医薬組成物は、癌の処置または予防において有用であってもよい。
本発明の化合物は、上記に前もって記載したものなどのような状態を処置するために、単独でまたは他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物および他の薬学的に活性な化合物は、同時に(同じ投薬形態でまたは別々の投薬形態で)または連続して投与することができる。したがって、一実施形態では、本発明は、治療有効量の1つ以上の本発明の化合物および1つ以上のさらなる薬学的に活性な化合物を対象に投与することによって状態を処置するための方法を含む。
1)カルムスチン、クロラムブチル(LEUKERAN)、シスプラチン(PLATIN)、カルボプラチン(PARAPLATIN)、オキサリプラチン(ELOXATIN)、ストレプトゾシン(ZANOSAR)、ブスルファン(MYLERAN)、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン(CCNU)、メルファラン(ALKERAN)、プロカルバジン(MATULAN)、テモゾロミド(TEMODAR)、チオテパ、およびシクロホスファミド(ENDOXAN)を含むが、これらに限定されないアルキル化剤;
2)クラドリビン(LEUSTATIN)、メルカプトプリン(PURINETHOL)、チオグアニン、ペントスタチン(NIPENT)、シトシンアラビノシド(シタラビン、ARA−C)、ゲムシタビン(GEMZAR)、フルオロウラシル(5−FU、CARAC)、カペシタビン(XELODA)、ロイコボリン(FUSILEV)、メトトレキサート(RHEUMATREX)、ラルチトレキセドを含むが、これらに限定されない代謝拮抗物質;
3)ドセタキセル(TAXITERE)およびパクリタキセル(ABRAXANE、TAXOL)などのようなタキサンを含むが、これらに限定されない、多くの場合、植物アルカロイドおよびテルペノイドまたはその誘導体である有糸分裂阻害薬;ビンクリスチン(ONCOVIN)、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビン(NAVELBINE)などのようなビンカアルカロイド;
4)カンプトセシン(CTP)、イリノテカン(CAMPTOSAR)、トポテカン(HYCAMTIN)、テニポシド(VUMON)、およびエトポシド(EPOSIN)を含むが、これらに限定されないトポイソメラーゼ阻害剤;
5)アクチノマイシンD(ダクチノマイシン、COSMEGEN)、ブレオマイシン(BLENOXANE)ドキソルビシン(ADRIAMYCIN)、ダウノルビシン(CERUBIDINE)、エピルビシン(ELLENCE)、フルダラビン(FLUDARA)、イダルビシン、マイトマイシン(MITOSOL)、ミトキサントロン(NOVANTRONE)、プリカマイシンを含むが、これらに限定されない細胞傷害性抗生物質;
6)アミノグルテチミド、アナストロゾール(ARIMIDEX)、レトロゾール(FEMARA)、ボロゾール(RIVIZOR)、エキセメスタン(AROMASIN)を含むが、これらに限定されないアロマターゼ阻害剤;
7)ゲニステイン、スニチニブ(SUTENT)、およびベバシズマブ(AVASTIN)を含むが、これらに限定されない血管新生抑制剤;
8)アミノグルテチミド(CYTADREN)、ビカルタミド(CASODEX)、シプロテロン、フルタミド(EULEXIN)、ニルタミド(NILANDRON)などのような抗ステロイドおよび抗アンドロゲン;
9)イマチニブ(GLEEVEC)、エルロチニブ(TARCEVA)、ラパチニブ(TYKERB)、ソラフェニブ(NEXAVAR)、およびアキシチニブ(INLYTA)を含むが、これらに限定されないチロシンキナーゼ阻害剤;
10)エベロリムス、テムシロリムス(TORISEL)、およびシロリムスなどのようなmTOR阻害剤;
11)トラスツズマブ(HERCEPTIN)およびリツキシマブ(RITUXAN)などのようなモノクローナル抗体;
12)アムサクリン;カルメット−ゲラン杆菌(B−C−G)ワクチン;ブセレリン(ETILAMIDE);クロロキン(ARALEN);クロドロネート、パミドロネート、および他のビスホスホネート;コルヒチン;デメトキシビリジン;ジクロロアセタート;エストラムスチン;フィルグラスチム(NEUPOGEN);フルドロコルチゾン(FLORINEF);ゴセレリン(ZOLADEX);インターフェロン;ロイコボリン;リュープロリド(LUPRON);レバミソール;ロニダミン;メスナ;メトホルミン;ミトタン(o,p’−DDD、LYSODREN);ノコダゾール;オクトレオチド(SANDOSTATIN);ペリホシン;ポルフィマー(特に、光線療法および放射線療法と組み合わせて);スラミン;タモキシフェン;チタノセンジクロリド;トレチノイン;フルオキシメステロン(HALOTESTIN)などのようなアナボリックステロイド;エストラジオール、ジエチルスチルベストロール(DES)、およびジエネストロールなどのようなエストロゲン;酢酸メドロキシプロゲステロン(MPA)およびメゲストロールなどのようなプロゲスチン;ならびにテストステロンなどのような他の作用物質。
1)コルチゾン、デキサメタゾン、およびメチルプレドニソロンを含むが、これらに限定されないコルチコステロイド;
2)イブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、アスピリン、フェノプロフェン(NALFON)、フルルビプロフェン(ANSAID)、ケトプロフェン、オキサプロジン(DAYPRO)、ジクロフェナクナトリウム(VOLTAREN)、ジクロフェナクカリウム(CATAFLAM)、エトドラック(LODINE)、インドメタシン(INDOCIN)、ケトロラク(TORADOL)、スリンダク(CLINORIL)、トルメチン(TOLECTIN)、メクロフェナム酸(MECLOMEN)、メフェナム酸(PONSTEL)、ナブメトン(RELAFEN)、およびピロキシカム(FELDENE)を含むが、これらに限定されない非ステロイド性抗炎症薬(NSAID);
3)メトトレキサート(RHEUMATREX)、レフルノミド(ARAVA)、アザチオプリン(IMURAN)、シクロスポリン(NEORAL、SANDIMMUNE)、タクロリムス、およびシクロホスファミド(CYTOXAN)を含むが、これらに限定されない免疫抑制薬;
4)リツキシマブ(RITUXAN)を含むが、これらに限定されないCD20遮断薬;
5)エタネルセプト(ENBREL)、インフリキシマブ(REMICADE)、およびアダリムマブ(HUMIRA)を含むが、これらに限定されない腫瘍壊死因子(TNF)遮断薬;
6)アナキンラ(KINERET)を含むが、これらに限定されないインターロイキン−1受容体アンタゴニスト;
7)トシリズマブ(ACTEMRA)を含むが、これらに限定されないインターロイキン6阻害剤;
8)AIN457を含むが、これらに限定されないインターロイキン−17阻害剤;
9)タソシチニブを含むが、これらに限定されないJanusキナーゼ阻害剤;ならびに
10)ホスタマチニブを含むが、これらに限定されないsyk阻害剤。
本発明の化合物は、一般的な合成手法において示される方法および下記に詳述される実験手順を使用して調製することができる。一般的な合成手法および実験手順は、例説の目的のために提供され、限定的なものとして意図されない。本発明の化合物を調製するために使用される出発物質は、市販で入手可能であり、当技術分野で知られているルーチン的な方法を使用して調製することができる。
Ac2O=無水酢酸;AcCl=塩化アセチル;AcOH=酢酸;AIBN=アゾビスイソブチロニトリル;aq.=水溶液;BAST=ビス(2−メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド;Bu3SnH=水素化トリブチルすず;CD3OD=重水素化メタノール;CDCl3=重水素化クロロホルム;CDI=1,1’−カルボニルジイミダゾール;DAST=(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド;DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン;DCM=ジクロロメタン;DEAD=アゾジカルボン酸ジエチル;DIBAL−H=水素化ジイソブチルアルミニウム;DIEA=DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン;DMAP=4−ジメチルアミノピリジン;DMF=N,N−ジメチルホルムアミド;DMSO−d6=重水素化ジメチルスルホキシド;DMSO=ジメチルスルホキシド;DPPA=ジフェニルホスホリルアジド;EDC.HCl=EDCI.HCl=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩;Et2O=ジエチルエーテル;EtOAc=酢酸エチル;EtOH=エタノール;h=時間;HATU=2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム;HMDS=ヘキサメチルジシラザン;HOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;i−PrOH=イソプロパノール;LAH=水素化アルミニウムリチウム;LDA=リチウムジイソプロピルアミド;LiHMDS=リチウムビス(トリメチルシリル)アミド;MeCN=アセトニトリル;MeOH=メタノール;MPカルボナート樹脂=マクロ孔質トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカルボナート樹脂;MsCl=メシルクロリド;MTBE=メチル第三ブチルエーテル;n−BuLi=n−ブチルリチウム;NaHMDS=ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド;NaOMe=ナトリウムメトキシド;NaOtBu=ナトリウムt−ブトキシド;NBS=N−ブロモスクシンイミド;NCS=N−クロロスクシンイミド;NMP=N−メチル−2−ピロリドン;Pd(Ph3)4=テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0);Pd2(dba)3=トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0);PdCl2(PPh3)2=ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド;PG=保護基;prep−HPLC=分取高速液体クロマトグラフィー;PMBCl=パラ−メトキシベンジルクロリド;PyBop=(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート;Pyr=ピリジン;RT=室温;RuPhos=2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル;sat.=飽和;ss=飽和溶液;t−BuOH=tert−ブタノール;T3P=プロピルホスホニック無水物;TEA=Et3N=トリエチルアミン;TFA=トリフルオロ酢酸;TFAA=無水トリフルオロ酢酸;THF=テトラヒドロフラン;Tol=トルエン;TsCl=トシルクロリド;Xantphos=4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン;X−Phos=2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル。
下記の手法は、本発明を実施するために使用することができる。本明細書の他のところで定義され、手法において記載される化合物中に示されないものを含むが、これらに限定されないさらなる構造基は、本明細書において開示される様々な化合物または中間化合物をもたらすために組み込むことができ、これらは、当業者らに知られている技術を使用するさらなる操作の後に、本発明の化合物に変換することができる。たとえば、ある実施形態では、手法において記載される構造中のA環は、Aが、ヘテロ芳香族環であり、本明細書において定義される様々な基により置換することができる。
3,6−ジクロロピリダジン(60.00g、402.7mmol)および55%ヨウ化水素水溶液(51.51g、402.7mmol、30.30mL)の混合物を12時間、90℃で撹拌した。固体をろ過によって単離し、次に、sat.aq.NaHCO3溶液(300mL)中で懸濁した。固体をろ過によって単離し、石油エーテル(2×200mL)により洗浄し、黄色の固体として表題化合物がもたらされ、これをさらに精製することなく使用した(120.0g、90%)。MS(ES+)C4H2I2N2 理論値:332,実測値:333 [M+H]+.
THF(750mL)中NaH(27.12g、678.0mmol、鉱油中60%)の懸濁液にジ−tert−ブチルプロパンジオアート(97.75g、452.0mmol、100.8mL)を追加し、混合物を15分間28℃で撹拌した。3,6−ジヨードピリダジン(75.00g、225.99mmol)を追加し、反応混合物を8時間、還流し撹拌した。反応混合物をsat.aq.NH4Cl溶液(500mL)によりクエンチし、1:1 EtOAc/石油エーテル(3×500mL)により抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をSiO2ゲルクロマトグラフィー(10:1石油エーテル/EtOAc)によって精製し、白色の固体として表題化合物がもたらされた(83.00g、87%)。MS(ES+)C15H21IN2O4 理論値:420,実測値:421 [M+H]+.
MeOH(39.5ml)および水(5.92ml)中(R)−2−((ベンジルオキシ)メチル)オキシラン(2.423ml、15.89mmol)およびNH4Cl(1.70g、31.8mmol)の溶液にアジ化ナトリウム(5.17g、79.0mmol)を追加し、結果として生じる混合物を一晩、RTで撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(50mL)および水(60mL)の間で分配した。2つの層を分離し、水層をEtOAc(3×50mL)により抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮し、無色の油として表題化合物がもたらされた(3.01g、91%)。MS(ES+)C10H13N3O2 理論値:207,実測値:208 [M+H]+.
DCM(58.1ml)中(R)−1−アジド−3−(ベンジルオキシ)プロパン−2−オール(3.01g、14.5mmol)、プロピオル酸tert−ブチル(2.393ml、17.43mmol)、DIEA(0.253ml、1.45mmol)、およびAcOH(0.083ml、1.45mmol)の溶液にCuI(0.138g、0.726mmol)を追加し、結果として生じる混合物を一晩、RTで撹拌した。SiO2ゲル(10g)を撹拌中の混合物に追加し、結果として生じる懸濁液をろ過し、DCM(20mL)およびEtOAc(20mL)により洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、オレンジ色の油として粗製表題化合物がもたらされ、これをさらに精製することなく使用した(3.95g、82%)。MS(ES+)C17H23N3O4 理論値:333.実測値:334 [M+H]+.
DCM(23.70ml)中(R)−tert−ブチル1−(3−(ベンジルオキシ)−2−ヒドロキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート(3.95g、11.8mmol)およびピリジン(1.909ml、23.70mmol)の0℃溶液にDAST(3.13ml、23.7mmol)を追加した。結果として生じる混合物を2.5時間、RTで撹拌し、次に、SiO2ゲルの充填物を通してろ過し、DCM(50mL)によりすすいだ。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をセライト上に吸着させ、SiO2クロマトグラフィー(ヘキサン中0〜50% EtOAc)によって精製し、黄褐色の結晶性固体として表題化合物がもたらされた(1.781g、45%の収率)。MS(ES+)C17H22FN3O3 理論値:335,実測値:336 [M+H]+.
反応容器に(S)−tert−ブチル1−(3−(ベンジルオキシ)−2−フルオロプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート(1.78g、5.31mmol)およびEtOAc(53.1ml)をN2雰囲気下で入れた。溶液を10分間、N2によりパージし、次に、今までどおりN2を流しながら、Pd(OH)2 on carbon(0.746g、1.06mmol)を追加した。結果として生じる懸濁液を撹拌し、それを2分間、H2によりパージした。反応混合物を12時間、1気圧、H2雰囲気下で撹拌し、次に、N2によりパージし、セライトによってろ過し、減圧下で濃縮し、淡黄色の結晶として表題化合物がもたらされた(1.32g、101%の収率)。MS(ES+)C10H16FN3O3 理論値:245,実測値:246 [M+H]+.
DCM(26.9ml)中(S)−tert−ブチル1−(2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート(1.32g、5.38mmol)およびDMAP(0.986g、8.07mmol)の溶液に4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(1.23g、6.46mmol)を追加し、溶液は、水槽によってRTに維持した。結果として生じる混合物を1.5時間、RTで撹拌し、次に、EtOAc(100mL)により希釈し、sat.aq.NH4Cl(2×40mL)により洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製表題化合物がもたらされ、これをさらに精製することなく使用した(1.803g、84%)。MS(ES+)C17H22FN3O5S 理論値:399,実測値:400 [M+H]+.
アセトン(26.5ml)中(S)−tert−ブチル1−(2−フルオロ−3−(トシルオキシ)プロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート(2.12g、5.31mmol)の溶液にナトリウムヨージド(0.796g、5.31mmol)を追加し、結果として生じる混合物を3時間80℃で撹拌した。ナトリウムヨージド(1.6g)をさらに追加し、混合物を2時間、90℃で撹拌した。混合物をRTまで冷却し、次に、1:1 EtOAc/ヘキサン(150mL)により希釈し、H2O(2×50mL)およびsat.aq.NaCl溶液(50mL)により連続して洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をセライト上に吸着させ、SiO2ゲルクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、白色の結晶性固体として表題化合物がもたらされた(1.71g、91%)。MS(ES+)C10H15FIN3O2 理論値:355,実測値:356 [M+H]+.
バイアル中炭酸カリウム(0.412g、2.98mmol)、ジ−tert−ブチル2−(6−ヨードピリダジン−3−イル)マロネート(1.25g、2.98mmol)、および(S)−tert−ブチル1−(2−フルオロ−3−ヨードプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート(1.00g、2.82mmol)の混合物を脱気し、次に、DMF(9.39ml)を追加した。混合物を脱気し、窒素を充填し直し、これを3サイクルし、次に、25℃で80時間、撹拌した。混合物を酢酸エチルおよびヘキサン(1:1、200mL)により希釈し、水により二回(100mL+100mL)洗浄した。合わせた水層を、酢酸エチルヘキサン(1:1、100mL)により抽出した。合わせた有機層を濃縮し、鹹水を追加し、有機層を減圧下で濃縮した。残留物をSiO2ゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中5〜60% EtOAc)によって精製し、黄色の液体として表題化合物(1.36g、74.6%の収率)がもたらされた。MS(ES+)C25H35FIN5O6 理論値:647,実測値:648 [M+H]+
0℃のTHF(800ml)中NaH(8.88g、鉱油中60%、222mmol)の懸濁液に10分間にわたり3,3−ジフルオロシクロブタノール(20g、185mmol)を滴下した。追加を終了した直後に(通気は速やかに停止するべきであった)、2,6−ジクロロ−4−ニトロピリジン(35.7g、185mmol)を少量ずつ追加し、結果として生じる混合物を1時間、0℃で撹拌した。sat.aq.NH4Cl(200mL)および水(800ml)を追加し、層を分離した。水性相をEtOAc(3×500mL)により抽出し、合わせた有機層をsat.aq.NaClにより洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をSiO2ゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜8% EtOAc)によって精製し、白色の結晶性固体として表題化合物がもたらされた(45.0g、96%)。MS(ES+)C9H7Cl2F2NO 理論値:253,実測値:254 [M+H]+.
0℃の2,6−ジクロロ−4−(3,3−ジフルオロシクロブトキシ)ピリジン(45g、177mmol)、THF(800ml)、NMP(200ml)、およびアセチルアセトン鉄(III)(1.877g、5.31mmol)の溶液にメチルマグネシウムブロミド(エーテル中3M、77ml、230mmol)を滴下し、結果として生じる混合物を0.5時間0℃で撹拌した。反応を0℃のsat.aq.NH4Cl(100mL)によりクエンチし、水(900ml)を追加し、層を分離した。水性相をEtOAc(3×500mL)により抽出し、合わせた有機層をsat.aq.NaClにより洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をSiO2ゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜20% EtOAc)によって精製し、無色の液体として表題化合物がもたらされた(36.5g、88%)。MS(ES+)C10H10ClF2NO 理論値:233,実測値:234 [M+H]+.
2−クロロ−4−(3,3−ジフルオロシクロブトキシ)−6−メチルピリジン(33.0g、141mmol)、(2−エトキシ−2−オキソエチル)亜鉛(II)ブロミド(THF中0.5M、706ml、353mmol)、Pd2(dba)3(6.47g、7.06mmol)、およびXPhos(3.37g、7.06mmol)の脱気溶液を1時間、50℃で撹拌した。反応混合物をRTまで冷却し、sat.aq.NH4Cl(100mL)および水(900mL)を追加した。沈殿物をろ過によって除去し、ろ液層を分離した。水性相をEtOAc(3×500mL)により抽出し、合わせた有機層をsat.aq.NaClにより洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をSiO2ゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜60% EtOAc)によって精製し、黄色の液体として表題化合物がもたらされた(27.8g、69%)。MS(ES+)C14H17F2NO3 理論値:285,実測値:286 [M+H]+.
耐圧ビン中のエチル2−(4−(3,3−ジフルオロシクロブトキシ)−6−メチルピリジン−2−イル)アセタート(27.8g、97.0mmol)およびNH3/MeOH(7M、557ml、3898mmol)の溶液を20時間、85℃で撹拌した。反応混合物をRTまで冷却し、次に、減圧下で濃縮した。結果として生じる固体をエーテルによりトリチュレートし、ろ過によって単離し、灰白色の固体として表題化合物がもたらされた(22.4g、90%)。MS(ES+)C12H14F2N2O2 理論値:256,実測値:257 [M+H]+.
ジオキサン(300ml)中(R)−ジ−tert−ブチル2−(3−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−2−フルオロプロピル)−2−(6−ヨードピリダジン−3−イル)マロネート(42.4g、65.6mmol)、2−(4−(3,3−ジフルオロシクロブトキシ)−6−メチルピリジン−2−イル)アセトアミド(14.0g、54.6mmol)、炭酸セシウム(35.6g、109mmol)、Xantphos(6.32g、10.9mmol)、およびアリルパラジウムクロリド二量体(1.00g、2.73mmol)の脱気溶液を16時間、70℃で撹拌した。反応混合物をRTまで冷却し、次に、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をSiO2ゲルクロマトグラフィー(DCM中0〜3% MeOH)によって精製し、泡状の黄色の固体として表題化合物がもたらされた(36.5g、86%)。MS(ES+)C37H48F3N7O8 理論値:775,実測値:776 [M+H]+.
ジオキサン溶液(4.0M、696.0ml、2784mmol)中のHCl中(R)−ジ−tert−ブチル2−(3−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−2−フルオロプロピル)−2−(6−(2−(4−(3,3−ジフルオロシクロブトキシ)−6−メチルピリジン−2−イル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)マロネート(36.0g、46.4mmol)の溶液を16時間、70℃で撹拌した。白色の沈殿物が形成された。反応混合物をRTまで冷却した。沈殿物をろ過によって単離し、EtOAcにより洗浄し、真空中で乾燥させ、灰白色の固体として表題化合物がもたらされ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。MS(ES+)C23H24F3N7O4 理論値:519,実測値:520 [M+H]+.
0℃のDMF(200ml)中、前のステップ(46.4mmolと仮定)で調製した粗製(R)−1−(4−(6−(2−(4−(3,3−ジフルオロシクロブトキシ)−6−メチルピリジン−2−イル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)−2−フルオロブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸ハイドロクロライドの溶液にTHF(2.0M、27.8ml、55.7mmol)中HATU(17.64g、46.4mmol)、DIEA(40.5ml、232mmol)、およびメタンアミンを追加し、結果として生じる混合物を1時間20℃で撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。水(1000mL)およびDCM(500ml)を追加し、層を分離した。水性相をDCM(3×300mL)により抽出し、合わせた有機層をsat.aq.NaClにより洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をSiO2ゲルクロマトグラフィー(DCM中0〜8% MeOH)によって精製し、白色の固体として表題化合物がもたらされた(16.8g、68.0%の収率)。MS(ES+)C24H27F3N8O3 理論値:532,実測値:533 [M+H]+.1H NMR(DMSO−d6)δ 11.30(s,1H),8.51(s,1H),8.47(q,J=4.4,1H),8.22(d,J=9.1Hz,1H),7.60(d,J=9.3Hz,1H),6.79(d,J=2.5Hz,1H),6.72(d,J=2.5Hz,1H),5.09−4.96(m,1H),4.90−4.70(m,3H),3.87(s,2H),3.28− 3.18(m,2H),3.08−2.98(m,2H),2.76(d,J=4.9Hz,3H),2.75−2.63(m,2H),2.39(s,3H),2.20−1.95(m,2H).
0℃のMeOH(20ml)およびDCM(60ml)中(R)−1−(4−(6−(2−(4−(3,3−ジフルオロシクロブトキシ)−6−メチルピリジン−2−イル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)−2−フルオロブチル)−N−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミドの溶液(12.71g、23.87mmol)にジオキサン中のHCl(4.0M、11.93ml、47.70mmol)を追加し、結果として生じる混合物を5分間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残留物をMeCNおよび水に再び溶かし、凍結乾燥させ、結果として生じる固体をEtOAcによりトリチュレートし、真空中で乾燥させ、白色の固体として表題化合物(14.03g、97%)がもたらされた。MS(ES+)C24H27F3N8O3 理論値:532,実測値:533 [M+H]+.1H NMR(DMSO−d6)δ 11.66(s,1H),8.53(s,1H),8.47(q,J=5.3,1H),8.23(d,J=9.1Hz,1H),7.73(d,J=9.5Hz,1H),7.44(d,J=2.0Hz,1H),7.39(d,J=2.0Hz,1H),4.96−5.11(m,2H),4.67−4.86(m,2H),4.36(s,2H),3.34(m,2H),3.07(m,2H),2.87(m,2H),2.76(d,J=4.9Hz,3H),2.68(s,3H),2.24−1.95(m,2H).表題化合物(2mg/mL、インジェクション毎に10μL)をLux Cellulose 4 column(4.6×150ミリメートル、5マイクロメートル、1mL/分)を有するShimadzu Prominence HPLC systemで水:アセトニトリル(50:50)の移動相を使用して分析し、>98%のeeを示した。保持時間:11.3分。
実施例10:(R)−1−(4−(6−(2−(4−(3,3−ジフルオロシクロブトキシ)−6−メチルピリジン−2−イル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)−2−フルオロブチル)−N−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド1:1 DMSO溶媒和化合物
実施例1の遊離塩基および塩をXRPD、DSC、TGA、PLM、およびDVSによって特徴付けた。詳細な手順を下記に列挙する。
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ ppm 2.03−2.26(m,2H),2.51(s,3H),2.67−2.81(m,2H),2.95(s,3H),3.08−3.30(m,4H),3.94(s,2H),4.71−5.05(m,4H),6.75(d,J=2.01Hz,1H),6.81(d,J=2.01Hz,1H),7.62(d,J=9.29Hz,1H),8.37(s,1H),8.39(d,J=8.46Hz,1H).
塩調製方法1:表3に列挙する酸を、MeOHにおいて実施例1と塩を形成させるために選択した。
以下は、本明細書において開示される化合物およびその塩の生物学的効能を評価するために使用されてもよいアッセイである。
上記に示される詳細な説明は、当業者らが本開示を実施するのを支援するために提供される。しかしながら、本明細書において記載され、主張される開示は、これらの実施形態が開示のいくつかの側面の例説として意図されるので、本明細書において開示される特定の実施形態によって範囲が限定されることはない。任意の等価な実施形態が、本開示の範囲内にあることが意図される。実際に、本明細書において示され、記載されるものに加えて、本発明の発見の精神または範囲から逸脱しない、開示の様々な修飾が、前述の説明から当業者らに明らかになるであろう。そのような修飾もまた、添付の請求項の範囲内にあることが意図される。
Claims (21)
- nが、1である、請求項1に記載の塩、DMSO溶媒和物、もしくは多形体の結晶。
- Yがない、請求項1に記載の塩、DMSO溶媒和物、もしくは多形体の結晶。
- R−が、Cl−、HSO4 −、CH3SO3 −、4−MePhSO3 −から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の塩、DMSO溶媒和物、もしくは多形体の結晶。
- R−が、CH3SO3 −である、請求項1から4のいずれか一項に記載の塩、DMSO溶媒和物、もしくは多形体の結晶。
- メシル酸塩は、約9.2、約10.8、約13.8、約16.7、約17.3、約18.4、約18.7、約19.9、約20.6、約21.4、約22.1、約22.3、約22.6、約22.9、約24.1、および約32.1度 2シータから選択される1つ以上のx線粉末回折ピークを有することによって特徴付けられる、請求項5に記載の塩、DMSO溶媒和物、もしくは多形体の結晶。
- R−が、Cl−である、請求項1から4のいずれか一項に記載の塩、DMSO溶媒和物、もしくは多形体の結晶。
- 塩化物塩は、約4.6、約9.26、約11.0、約12.6、約13.2、約13.8、約16.5、約19.0、約20.8、約22.0、約22.4、約22.7、約24.2、約25.0、および約33.4度 2シータから選択される1つ以上のx線粉末回折ピークを有することによって特徴付けられる、請求項7に記載の塩、DMSO溶媒和物、もしくは多形体の結晶。
- R−が、4−MePhSO3 −である、請求項1から4のいずれか一項に記載の塩、DMSO溶媒和物、もしくは多形体の結晶。
- トシル酸塩は、約4.5、約9.0、約10.3、約10.5、約10.7、約11.1、約11.7、約13.6、約14.3、約17.1、約17.3、約17.6、約18.5、約18.9、約19.0、約19.2、約19.8、約20.1、約20.4、約20.8、約21.4、約21.8、約22.4、約22.6、約23.4、約24.3、約25.1、約26.0、約26.3、約27.2、約27.4、および約28.2度 2シータから選択される1つ以上のx線粉末回折ピークを有することによって特徴付けられる、請求項9に記載の塩、DMSO溶媒和物、もしくは多形体の結晶。
- R−が、HSO4 −である、請求項1から4のいずれか一項に記載の塩、DMSO溶媒和物、もしくは多形体の結晶。
- 約4.0、約8.0、約11.6、約11.9、約14.9、約15.9、約17.6、約19.9、約20.2、約22.4、約23.7、および約23.9度 2シータから選択される1つ以上のx線粉末回折ピークを有する多形体Dである、請求項12に記載の固体の化合物の多形体の結晶。
- 前記多形体Dは、2つ、3つ、または5つ以上のx線粉末回折ピークを有することによって特徴付けられる、請求項13に記載の固体の化合物の多形体の結晶。
- 前記多形体Dは、5つ以上のx線粉末回折ピークを有することによって特徴付けられる、請求項13または14に記載の固体の化合物の多形体の結晶。
- 前記多形体Dが、無水物である、請求項13または14に記載の固体の化合物の多形体の結晶。
- 前記多形体Dが、DSCにおいて197℃±1℃で発生する吸熱ピークを示す、請求項13または14に記載の固体の化合物の多形体の結晶。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の塩、DMSO溶媒和物、または多形体の結晶および薬学的に許容され得るキャリヤ、補助剤、またはビヒクルを含む組成物。
- GLS1が媒介する障害の治療において使用するための、請求項18に記載の組成物。
- 前記GLS1が媒介する障害が、癌である、請求項19に記載の組成物。
- 別の治療剤と組み合わせて使用するための、請求項19に記載の組成物。
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