JP2022031915A - Fshdの治療のためにdux4および下流遺伝子発現を低減するp38キナーゼ阻害剤 - Google Patents

Fshdの治療のためにdux4および下流遺伝子発現を低減するp38キナーゼ阻害剤 Download PDF

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Abstract

【課題】異常なDUX4および下流遺伝子発現と関連した疾患(例えば、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー)を治療するために有用な方法を提供する。【解決手段】顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSHD)の治療に用いるための組成物であって、前記組成物が、p38キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含み、前記p38キナーゼ阻害剤は、所定の式から選択され、前記p38キナーゼ阻害剤の投与は、対象の筋細胞におけるDUX4ポリペプチドおよび/またはDUX4下流遺伝子によってコードされるポリペプチドの発現レベルを低減する、組成物。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2017年10月5日出願の米国仮特許出願第62/568,673号、2017年10月5日出願の米国仮特許出願第62/568,754号、2018年6月8日出願の米国仮特許出願第62/682,563号、および2018年6月8日出願の米国仮特許出願第62/682,565号の優先権を主張し、これらの全ては、その全体が本明細書に参照により組み込まれる。
配列表の組み込み
2018年10月5日に作成され、サイズが3KBである、「FULC-02602WO_SeqList」と名付けられたテキストファイルの内容は、その全体が本明細書に参照により組み込まれる。
本発明は、DUX4発現レベルならびに/または下流遺伝子およびタンパク質発現の低減のためにp38キナーゼを阻害する方法、ならびにDUX4と関連した疾患の治療に関する。
筋ジストロフィー(MD)は、動作を制御する骨格筋の進行性衰弱および変性によって特徴付けられる30超の異なる遺伝子疾患の一群である。MDのいくつかの形態は、乳幼児期または小児期に発生し、他の形態は、中年期以降まで出現しないことがある。様々なMD疾患は、筋衰弱の分布および程度(MDのいくつかの形態は心筋にも影響を及ぼす)、発症年齢、進行速度、ならびに遺伝パターンについて異なる。
顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSHD)は、筋ジストロフィーの3番目に最も一般的な形態であり、世界中の15,000人に1人に影響を及ぼす。FSHDは、DUX4遺伝子のエピジェネティックな抑制解除をもたらす遺伝子突然変異によって引き起こされ、これはこの疾患を筋ジストロフィーの中でも独特なものにしている。FSHDの主要な徴候は、顔面、肩帯、上腕、および胴体の筋肉の衰弱ならびに消耗であり、より重症例では下肢に影響を及ぼす。
FSHDと関連した遺伝子突然変異は、D4Z4クロマチン構造の部分的な脱圧縮をもたらし、結果として、骨格筋において、DUX4、D4Z4単位によってコードされる転写因子を抑制することができない。報告されたFSHD症例の約95%を表す、FSHD1は、1~10個のD4Z4反復を残す、染色体4q35のサブテロメア領域におけるマクロサテライトD4Z4反復の欠失と関連している(Tawil et.al.,2014に概説される)。FSHD2は、染色体18上の染色体の構造維持フレキシブルヒンジドメイン含有1遺伝子(SMCHD1)における突然変異によって引き起こされる(van der Maarel et.al.,2007に概説される)。FSHD1およびFSHD2突然変異の両方は、4q35 D4Z4反復アレイでの抑制の喪失をもたらし、ダブルホメオボックス4(DUX4)転写因子をコードする、ダブルホメオボックス4、DUX4の全長形態、mRNA(DUX4-fl)の筋肉における異常な転写を可能にする(Tawil et.al.,2014)。FSHDと関連していることが見出されたDUX4-fl RNAアイソフォームは、3′非翻訳領域においてのみ異なり、特定された機能的区別を有さない。
現在、FSHDの効果を停止または逆転することができる承認された治療はないが、快適性および可動性を改善するために、多くの場合、非ステロイド性抗炎症薬が処方されている。したがって、明らかに、当該技術分野には、例えば、FSHDおよび他の疾患を治療するために、DUX4、例えば、DUX4-fl mRNAおよび/またはDUX4タンパク質の発現レベルを低減するための新たな方法の必要性がある。本発明は、この必要性を満たす。
一態様では、p38キナーゼ阻害に応答する障害を治療するための方法が提供される。方法は、それを必要とする対象に、有効量の、式V’のp38キナーゼ阻害剤:
Figure 2022031915000001
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。方法は、DUX4遺伝子発現と関連した障害の治療を含み、p38キナーゼ阻害剤でのp38キナーゼの阻害は、対象の細胞におけるDUX4発現レベルおよび/または1つ以上の下流遺伝子の発現を低減し得る。
別の態様では、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSHD)を治療するための方法が提供される。方法は、それを必要とする対象に、有効量の、式V’のp38キナーゼ阻害剤、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
一態様では、p38キナーゼ阻害に応答する障害を治療するための方法が提供される。方法は、それを必要とする対象に、有効量の、以下の式I’~XXIX’のうちの1つ以上から選択されるp38キナーゼ阻害剤:
Figure 2022031915000002
Figure 2022031915000003
Figure 2022031915000004
Figure 2022031915000005
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。方法は、DUX4遺伝子発現と関連した障害の治療を含み、p38キナーゼ阻害剤でのp38キナーゼの阻害は、対象の細胞におけるDUX4発現レベルおよび/または1つ以上の下流遺伝子の発現を低減し得る。
別の態様では、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSHD)を治療するための方法が提供される。方法は、それを必要とする対象に、有効量の、式I’~XXIX’のうちの1つ以上から選択されるp38キナーゼ阻害剤、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
一態様では、p38キナーゼ阻害に応答する障害を治療するための方法が提供される。方法は、それを必要とする対象に、有効量の、式I~XIIIの(本明細書に記載されるI~XIII属の)うちの1つ以上から選択されるp38キナーゼ阻害剤、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。方法は、DUX4遺伝子発現と関連した障害の治療を含み、p38キナーゼ阻害剤でのp38キナーゼの阻害は、対象の細胞におけるDUX4発現レベルおよび/または1つ以上の下流遺伝子の発現を低減し得る。
別の態様では、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSHD)を治療するための方法が提供される。方法は、それを必要とする対象に、有効量の、式I~XIIIの(本明細書に記載されるI~XIII属の)うちの1つ以上から選択されるp38キナーゼ阻害剤、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
一態様では、p38キナーゼ阻害に応答する障害を治療するための方法が提供される。方法は、それを必要とする対象に、有効量の、p38キナーゼ阻害剤、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。方法は、DUX4遺伝子発現と関連した障害の治療を含み、p38キナーゼ阻害剤でのp38キナーゼの阻害は、対象の細胞におけるDUX4発現レベルおよび/または1つ以上の下流遺伝子の発現を低減し得る。
いくつかの実施形態では、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSHD)を治療するための方法が提供される。方法は、それを必要とする対象に、有効量の、本明細書に記載されるp38キナーゼ阻害剤、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
FSHD筋管におけるDUX4タンパク質およびRNAの発現を示す。図1Aは、DUX4タンパク質および/またはDAPI(核を検出するため)を結合する抗体を用いて染色されたFSHD筋管の顕微鏡写真を含む。成熟FSHD筋管は、培養(図示せず)においてアクチン横紋を示し、分化筋管内に含有される核の別個のセットにおいてDUX4タンパク質を発現した(図1A)。図1Bは、FSHD筋管および同質遺伝子野生型(健康)対照からの筋管におけるDUX4 mRNAの相対発現を示すグラフである。 DMSOで治療された野生型筋管、またはFTX-2もしくはDMSOで治療されたFSHD筋管における示されたDUX4調節遺伝子のmRNA発現を示すグラフである。各示された遺伝子について、バーは、左から右へ、DMSOで治療された野生型筋管、DMSOで治療されたFSHD筋管、およびFTX-2(DUX4標的化ASO)で治療されたFSHD筋管に対応する。 DUX4標的化ASOで治療されたFSHD筋管におけるMBD3L2 mRNAの低減を示す。MBD3L2は、qPCRによって測定されるPOLR2A mRNAに対して正規化された。図3Aは、DMSO対照または1μMのDUX4標的化ASOで治療されたFSHD筋管、および健康な正常同系野生型筋管(WT)におけるMBD3L2発現を比較する群化されたプレート品質管理データを示すグラフである。図3Bは、DUX4標的化ASO(FTX-2)の異なる希釈物で治療されたFSHD筋管におけるMBD3L2 mRNA発現の用量依存性低減を示すグラフである。図3Cは、DMSO~DUX4標的化ASOで治療されたFSHD筋管またはDMSOで治療された野生型筋管におけるMBD3L2シグナルを比較するプレートベースアッセイ統計を示す。 DMSO対照での治療に対して、示されたp38α/β阻害剤で治療されたFSHD筋管におけるMBD3L2 mRNAおよびMYOG mRNAの発現レベルを示すグラフである。p38α/β阻害剤は、SB 239063(図4A)、VX-702(図4B)、パマピモド(図4C)、およびTAK-715(図4D)を含んだ。阻害剤の構造も提供される。 パマピモドで治療されたFSHD筋管からのデータを示す。図5Aは、DUX4-fl mRNA(黒丸)およびMBD3L2 mRNA(白丸)における用量依存性低減を示すグラフである。図5Bは、DMSOまたはパマピモドのいずれかで治療されたFSHD筋管の顕微鏡写真を示す。 非標的化対照(NT CTRL)と比較して、p38a MAPK14を標的化するsiRNA(siMAPK14 85およびsiMAPK14 86、図6Aおよび図6B)で治療された、またはp38aキナーゼ(MAPK14およびDUX4 pLAM)Cas9/sgRNA RNP(図6C)で治療されたFSHD筋管におけるMAPK14(図6A)およびMBD3L2(図6Bおよび図6C)のmRNAレベルを示すグラフである。図6Cでは、各治療について、左から右へ示される結果は、それぞれ、MBD3L2およびMYOGに対応する。 DMSO対照治療レベルのパーセンテージとして、増加する投与量のFTX-1821(構造が示される)での治療後のFSHD筋管におけるDUX4タンパク質、MBD3L2 mRNA、およびp-HSP27タンパク質の発現レベルを示すグラフである。バーは、標準偏差を表す。 筋管形成に対するFTX-1821の効果を示す。図8Aは、ビヒクル(DMSO)、または示される濃度のFTX-1821での治療、ならびにMHCおよびDAPIに対する抗体での染色(核染色)後に不死化FSHD筋管の形態の代表的な画像を提供する。図8Bは、試験された濃度のFTX-1821での治療後、MHC染色によって定義される、筋管における核の定量化を示すグラフである。バーは、3つのレプリケートの標準偏差を表す。 インビトロでのFSHD筋管におけるアポトーシスアッセイの結果を示す。図9Aは、活性カスパーゼ-3(アポトーシスのマーカーとして)またはDAPIについて染色されたFSHD筋管の顕微鏡写真を提供する。アポトーシスは、左パネルおよび右の拡大領域において白丸によって示されるように、培養中の筋管のサブセットにおいて散発的に検出された。図9Bは、示された濃度のFTX1821で治療されたFSHD筋管における活性カスパーゼ-3シグナルの定量化を示すグラフである。 FTX-1821によるFSHD筋管における下方調節された遺伝子の特定を示す。図10Aは、RNA-seqプロファイリングによって特定される差次的に発現した遺伝子を例示する、ヒートマップである。各条件についての3つのレプリケートをRNA-seqによって分析し、遺伝子を示されるように変化の方向および強度によってクラスター化した。カラーバーは、観察された正規化された変化を示し、例えば、FTX-1821によって下方調節された遺伝子は、DMSOのみで治療された試料において濃縮される。下方調節された遺伝子は、図10Aに列挙される。図10Bは、ビヒクル対照DMSOで治療された野生型細胞、DMSOで治療されたFSHD細胞、またはFTX-1821で治療されたFSHD細胞における、FTX-1821での治療後に下方調節されたDUX4標的遺伝子の正規化された発現レベルリードを示すグラフである。 DMSOビヒクル対照、FTX-1821、またはFTX-839で示された治療後の、4つの別個のFSHD患者筋芽細胞株、FTCE-016、-020、-197、-196、および2つの野生型(WT)対照株に由来する筋管における、(POLR2Aに正規化された)DUX4標的遺伝子、MBD3L2の、qRT-PCRによるmRNA発現レベルを示すグラフである。 様々なp38キナーゼ阻害剤についての情報を提供する。図12Aは、FSHD細胞におけるMBD3L2発現を低減するためのIC50を含む、示されたp38αおよびβ阻害剤の薬理を要約するデータの表である。同等のMBD3L2 IC50値が示され、同様の酵素効力を有することが報告されるp38αおよびβ阻害剤の広範な構造パネルにわたるFSHD筋管におけるDUX4下流遺伝子発現の阻害を示す。これらのデータは、p38阻害が、約6~68nMの範囲内のDUX4標的遺伝子、MBD3L2、低減IC50値をもたらすことを示す。図12Bは、図12Aに列挙されるp38キナーゼ阻害剤の化合物構造を提供する。 遺伝子型の多様性を示し、初代および不死化株の両方、ならびにFSHD1およびFSHD2患者株を含む、「皿での臨床試験」に利用される様々な細胞株の表である。 FTX-1821、FTX-839、またはDMSOビヒクル対照での治療後の9つのFSHD1および3つのFSHD2患者筋管(表2に列挙され、図14Bは2つのみのFSHD2細胞株を含有する)において決定される(qRT-PCRによる)POLR2Aに正規化されたMBD3L2 mRNA発現(図14A)および開裂カスパーゼ-3によって測定されるアポトーシス(図14B)を示すグラフである。 0.3mg/kgFTX-1821の経口投与後のラットにおける血漿曝露、僧帽筋曝露、およびp38標的関与(リン酸化-p38α:総p38α比)の時間経過を示すグラフである。 A4およびC6異種移植TA筋におけるMBD3L2 mRNAレベルを示すグラフである。 ビヒクル対照またはp38キナーゼ阻害剤、FTX-2865での治療後のマウス僧帽筋におけるリン光体/総MC2比を示すグラフである。 ビヒクル対照またはp38阻害剤、FTX-2865での治療後のC6異種移植TA筋におけるMBD3L2 mRNAレベルを示すグラフである。
本発明は、部分的に、p38キナーゼ、例えば、p38-αの阻害が、DUX4およびDUX4によって調節される下流遺伝子の低減した発現をもたらすという発見に基づく。したがって、本発明は、例えば、異常DUX4発現と関連した疾患、例えば、FSHD、筋ジストロフィーの一種の治療または予防において、DUX4および/またはその下流標的遺伝子のいずれかの発現および/または活性レベルを低減するために、(単独で、または別の作用剤と組み合わせて)p38、例えば、p38-αの阻害剤を使用することに関する方法および組成物を含む。
筋ジストロフィーは、体の筋肉の進行性衰弱を引き起こす遺伝子疾患の多様な群である。いくつかのタイプの筋ジストロフィーは、幼児期に症状を表すが、他のタイプは成人期に出現する。異なる筋肉群はまた、筋ジストロフィーのタイプに応じて影響され得る。例えば、Isin Dalkilic and Louis M Kunkelを参照されたい。発症の年齢、重症度、および影響される筋肉群が異なる、様々な形態の筋ジストロフィーを引き起こす、30個近い遺伝子が知られている。特定される遺伝子の数は毎年増加し、これらの疾患の病因の全体的な複雑性を明らかにし、我々の理解を深めている。
例えば、2つの一般的な筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)および顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSHD)は、いくつかの共通の特徴を有する独特な疾患であるとみなされる。DMDとFSHDとの間の類似性は、両方とも遺伝子疾患であり、症状が筋衰弱を伴う筋力低下を含み、障害を引き起こすことを含む(したがって、DMDおよびFSHDの両方は、筋変性を意味する筋ジストロフィーの大きなカテゴリーに群化される)。しかしながら、DMDおよびFSHDは、非常に異なる病因および疾患診断(DMDにおけるジストロフィン喪失対FSHDにおけるDUX4-ミオトキシンの発現)を有する。例えば、DMDでは、DMD遺伝子における突然変異(>2000が知られる)は、ジストロフィンの機能不全または喪失をもたらす。FSHDでは、疾患は、筋組織におけるDUX4遺伝子の過剰発現によるものであり、遺伝子における点突然変異によるものではない(DUX4タンパク質は、DUX4遺伝子におけるD4Z4反復の数が1~8である場合、または抑制が他のサイレンシング機構における突然変異によってD4Z4で喪失する場合に発現する)。他の相違としては、FSHDには骨格筋のみが関与するが、DMDでは骨格筋および心筋の両方が影響を受け、DMDには隔膜が関与するがFSHDには関与せず、一般的にDMDでは小児期発症があるが、FSHDでは成人期/青年期発症があり、DMDでは歩行に関する発症であるが、FSHDでは顔面および近位腕/肩での発症である。別の重要な区別は、DMDではステロイドへの応答があるが、FSHDではないことである。加えて、DMDのための承認された治療(米国におけるExondys-51、EUにおけるAtaluren)は、FSHDにおいて全く効果を有さないであろう。最後に、DMDでは男性のみが影響を受けるが、FSHDでは両性の同等の関与がある。
FSHDはまた、異常な病理を有し、筋ジストロフィーの中でも、その発症が遺伝子条件およびエピジェネティック条件の両方を要するという点で独特である。遺伝子条件は、完全DUX4遺伝子の存在である。DUX4遺伝子は、通常は生殖系列および初期胚細胞において発現するレトロ遺伝子であるが、これは、成人組織においてD4Z4反復誘導性サイレンシングによって抑制される(Ehrlich and Lacey,2012)。各D4Z4要素は、プロモーターおよびDUX4 ORFを含有するが、ポリアデニル化シグナル(PAS)を欠き、急速なDUX4 mRNA劣化を引き起こす。対照的に、4qA許容性対立遺伝子上の遠位D4Z4単位において開始される転写物は、反復アレイの外に延在し、隣接するpLAM配列におけるPASに到達する(Tawil et al.,2014、Himeda et al.,2015に概説される)。得られるポリ-Aテールは、DUX4 mRNAを安定化し、健康な筋肉において通常発現されず、骨格筋機能に毒性であるタンパク質へのそれらの翻訳を可能する。骨格筋細胞におけるDUX4-fl発現を活性化する、2つのエンハンサー、DUX4筋原性エンハンサー1(DME1)およびDME2は、FSHDにおいてDUX4-fl発現を調節することが記載されている(Himeda et al.,2014)。
FSHD1、FSHD2、および初期発生段階、ならびに生殖系列形成段階は、D4Z4クロマチンに転写許容性立体配座を与えると考えられる。これは、ヒストン修飾における変化、FSHD1におけるD4Z4の部分的だが可変の低メチル化、およびFSHD2におけるより広範囲の低メチル化によって証拠付けられる(Himeda et al.,2015)。しかしながら、ICF(免疫不全、動原体領域不安定性、および顔面異常)、D4Z4が強く低メチル化される、珍しい無関係のDNA低メチル化関連疾患を有する患者には筋ジストロフィー症状が不在であるので、D4Z4低メチル化は、疾患には十分ではない(OMIM Entry-#614069)。
DUX4は、ホメオボックス転写因子タンパク質であり、筋肉におけるDUX4の発現は、転写プログラムを誘導し、骨格筋において通常は発現しない下流遺伝子およびタンパク質産物の発現をもたらす。例えば、DUX4発現は、FSHD骨格筋およびトランスフェクト細胞におけるいくつかの生殖系列遺伝子の導入をもたらす(Yao et al,2014、Ehrlich and Lacey,2012)。これらの新規転写物の多くは、FSHD筋細胞において発現するが、対照筋細胞では発現しない(Yao et al.,2014、Homma et al.,2015、Shadle et al.,2017、Bosnakovski et al.,2014)。DUX4の下流標的遺伝子のいくつかは、転写因子をコードするので、DUX4病理学的活性化は、筋肉における大きな遺伝子発現脱調節カスケードをもたらし、これは疾患を引き起こす(Yao et al.,2014、Homma et al.,2015、Shadle et al.,2017、Bosnakovski et al.,2014)。
筋細胞における内因性(FSHD筋線維における)および強制DUX4発現は毒性であり、アポトーシスおよび酸化ストレスをもたらし、筋形成およびサルコメア機能に干渉する(Rickard et al.,2015、Homma et al.,2015、Bosnokovski et al.,2014、Tawil et al.,2014、Himeda et al.,2015)。疾患進行および発症年齢の両方における臨床異質性は、部分的に、DUX4転写における進行性変化をもたらすエピジェネティック不安定性によって説明することができる。DNA低メチル化および許容性DUX4転写の役割は、組み合わされたFSHD1および2欠損を受け継いだ患者において観察される高い臨床的重症度によって例示されている(Tawil et al.,2014、van der Maarel et al.,2007に概説される)。臨床異質性はまた、より軽度に収縮した反復(4-7)を有する患者と比較してより短い反復(1-3)を有する患者におけるより重度の表現型およびより若い発症年齢と共に、D4Z4反復短縮の重症度における相違によって説明される。
DUX4は、その標的遺伝子の活性化がFSHD筋肉における主要分子シグネチャーであるので、FSHDの病理の原因としてここで認識される(Tawil et al.,2014、Himeda et al.,2015に概説される)。主要な下流標的遺伝子は、PRAMEF(黒色腫において優先的に発現する)、TRIM(三要素モチーフ含有)、MBDL(メチル-CpG結合タンパク質様)、ZSCAN(ジンクフィンガーおよびSCANドメイン含有)、およびRFPL(retフィンガータンパク質様)ファミリーを含む、染色体上で空間的にクラスター化される高度に相同性の遺伝子ファミリーのメンバーである(Geng et al.,2012、Yao et al.,2014、Shadle et al.,2017、Ehrlich and Lacey,2012、Tawil et al.,2014、van der Maarel et al.,2007)。FSHDと対照骨格筋とは、ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、ZNF280Aなどを用いて区別することができる(これらに限定されないが、Yao et al.,2014、Shadle et al.,2017、Ehrlich and Lacey,2012に記載される)。
注釈付きの化学プローブは、FSHD筋管におけるDUX4発現を低減する疾患調節小分子薬物標的を特定するためにスクリーニングされた。これらのスクリーニングは、p38マイトジェン活性化タンパク質キナーゼアルファ(MAPK14またはp38-α)を阻害する複数の化学スキャフォールドを特定した。添付の実施例に記載されるように、小干渉RNA(siRNA)技術またはp38キナーゼのアルファアイソフォームを選択的に標的化する特定のガイドRNA‘(gRNA)でのCRISPR媒介性ゲノム編集を用いるMAPK14遺伝子のノックダウンも、FSHD筋管におけるDUX4およびDUX4関連下流遺伝子発現を低減することが示されている。選択的p38αおよびβキナーゼ阻害剤は、FSHD筋管におけるDUX4およびその下流遺伝子を特異的に低減し、それによってFSHD疾患プロセスの中心的な病態生理に影響を及ぼすことが見出された(データを本明細書で例示する)。同じ実験は、p38αおよびβキナーゼ阻害剤が、ミオゲニンまたは他の筋原性因子の発現に影響を及ぼさず、FSHD筋管における筋原性融合によって示される筋芽細胞の増殖または筋芽細胞の分化にも影響を及ぼさないことを明らかにした。これらのp38キナーゼ阻害剤小分子は、DUX4および関連下流遺伝子の発現を低減し、それによって、アポトーシス細胞死を低減することを含み、FSHD疾患プロセスの病態生理に影響を及ぼす。p38媒介性DUX4低減は、FSHDにおける下流炎症、脂肪浸潤、および線維化プロセスに影響を及ぼすことが予想されるであろう。
α、β、γ、およびδからなる、p38 MAPKファミリーのメンバー、アイソフォームは、ストレスおよび生存への適応に必要な細胞応答において重要な役割を果たす個別の遺伝子によってコードされる(Whitmarsh 2010、Martin et al.,2014、Krementsov et al.,2013に概説される)。心血管および他の慢性疾患を含む、多くの炎症性疾患では、これらの同じp38 MAPKストレス誘導性シグナルは、疾患を、軽減するよりむしろ、悪化させる不適応な応答を誘発し得る(Whitmarsh 2010、Martin et al.,2014に概説される)。実際に、骨格筋では、長期運動、インスリン曝露および変性内分泌状態、筋細胞への筋芽細胞分化、活性酸素種、ならびにアポトーシスを含む、様々な細胞ストレスは、全てp38キナーゼ経路を誘導することが示されている(Keren,et.al.,2006、Zarubin et al.,2006)。実際に、p38キナーゼ経路は、炎症誘発性サイトカインおよび細胞ストレスを含む、多数の外部刺激によって活性化することができ、二重特異性MAPKキナーゼMKK3およびMKK6の活性化をもたらす。その活性化ループにおいてp38を順にリン酸化する、MKK3およびMKK6の活性化は、下流リン酸化事象を誘発する。これらは、HSP27、MAPKAPK2(MK2)、および核における転写変化に達する様々な転写因子のリン酸化を含む。控えめな数のp38調節転写物および大きな数のp38キナーゼの下流エフェクターが特定されている(Cuenda et al.,2007およびKyriakis et.al.,2001、Viemann et al.2004に記載される)。
p38α MAPKシグナル伝達経路を阻害する異なる化学スキャフォールドからのいくつかの化合物は、リウマチ性関節炎、慢性閉塞性肺疾患、疼痛、心血管疾患、および癌を含む、様々な(非神経筋)徴候における臨床試験に入った。臨床試験におけるp38αおよびβの阻害は、安全であるが、これらの徴候のいずれにおいても有効ではないことが証明された。インビトロおよびインビボ薬理は、これらの臨床試験におけるp38α標的関与が、HSP27(間接標的)およびpMK2(直接標的)のリン酸化の低減を測定することによって示されるように、ロバストであったことを示す。
p38α MAPKは、骨格筋生物学において、特に筋芽細胞の増殖を抑制し、分化およびその後融合して多核化筋管を形成することにおいて、重要な役割を果たすことが知られている。p38α阻害剤での変性および再生のプロセスを構成的に行っている筋ジストロフィー患者の治療は、明らかではない。p38αの完全ノックアウト(KO)は、胚致死性である。胚救出は、p38αが欠如した筋原性前駆体を試験するために、生後数日のpupの生存および衛星細胞の単離を可能にする。p38αが完全に欠如した筋芽細胞は、顕著に重要性の低い分化遺伝子を発現し、融合において重度の欠損を示す。P2 pupの組織学は、顕著に増加したサイクリング衛星細胞および左にシフトした線維分布を示す。(Perdiguero et.al,2007)。重要なことに、成熟筋肉(Myl1プロモーターによってcre駆動される)におけるp38αのKOは、初期の時点では不足を示さないが、6ヶ月齢でp38αが不足したマウスは、対照と比較して顕著により大きな再生およびI型線維、ならびにより小さな線維分布を示す(Wissing et.al,2014)。これらのデータは、p38αの阻害が、DUX4発現の調節から独立したメカニズムによって、FSHDに加えて、再生が不足した疾患において骨格筋再生を誘発することを示す。
骨格筋では、p38は、筋形成中に遺伝子発現を調節することが示されている。p38γは、特異的遺伝子ノックアウトおよび条件付きノックアウトアプローチの両方を用いる筋形成に必要であることが示されている(Cuenda et.al.,2007、Kerin et.al.,2006、Aouadi et.al.,2006)。成人では、p38αおよびβの選択的阻害剤は、筋形成に対するp38γに関連した影響を回避する。
本開示は、p38が筋形成中に活性化されること、ならびにFTX-839、FTX-1821などを含む、本明細書で例示される分子によるp38αおよびβの阻害が、FSHD筋管におけるDUX4発現およびその下流遺伝子プログラムを大いに低減することを見出す(データは本明細書に例示される)。理論によって縛られることを望むことなく、p38αは、より短い反復(FSHD1)またはSMCHD1突然変異(FSHD2)を有する突然変異D4Z4遺伝子座のレベルでの病理的DUX4発現、またはFSHD患者の筋肉における他のメカニズムによって抑制が失われる場合に必要な重要な筋原性エンハンサーの活性に影響を及ぼすことによって、DUX4発現を直接調節すると考えられる。これは、以前の臨床試験から差別化されたメカニズムであり、細胞質におけるp38の機能を標的化し、リウマチ性関節炎、疼痛、うつ病、慢性閉塞性肺疾患、および心血管疾患を含む、多数の疾患において有効性を示すことができなかった。p38の阻害剤は、FSHDについて臨床的に調査されたことがない。
定義
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形「a」、「an」、および「the」は、特に内容で明記されない限り、複数の参照物を含む。
本明細書で使用されるとき、「および/または」という用語は、別段に示されない限り、本開示では「および」または「または」のいずれかで使用される。
本明細書全体を通して、特に文脈で必要とされない限り、「含む(comprise)」という語、または「含む(comprises)」もしくは「含むこと(comprising)」のような変形は、記載される要素もしくは整数または要素もしくは整数の群の包含を示すが、任意の他の要素もしくは整数または要素もしくは整数の群の除外を示さないことが理解されるであろう。
本出願で使用されるとき、「約(about)」および「約(approximately)」という語は、等価物として使用される。約の有無にかかわらず本出願で使用される任意の数字は、関連技術分野における当業者によって理解される正常変動を網羅することが意図される。特定の実施形態では、「約(approximately)」または「約(about)」という用語は、別段に記載されないか、または文脈から明らかではない限り、記載される参照値のいずれかの方向での(より大きいまたは小さい)、25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%以下に該当する値の範囲を指す(そのような数が可能な値の100%を超える場合を除く)。
「投与」とは、本明細書では、作用剤もしくは組成物を対象に導入すること、または作用剤もしくは組成物を細胞および/もしくは組織と接触させることを指す。
疾患の「治療すること」または「治療」は、以下を含む。(1)疾患を予防すること、すなわち、疾患に曝露されているか、もしくは罹患しやすい可能性があるが、疾患の症状をまだ経験していないか、もしくは示してない哺乳動物において疾患の臨床症状が発症しないようにすること、(2)疾患を阻害すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の進行を停止もしくは低減すること、または(3)疾患を緩和すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の退行をもたらすこと。
「治療有効量」とは、疾患を治療するために哺乳動物に投与する場合、疾患のそのような治療をもたらすのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療される哺乳動物の年齢、体重などに応じて変動するであろう。
本発明の特定の化合物は、立体異性形態で存在し得る(例えば、それらは、1つ以上の不斉炭素原子を含有し得るか、またはシス-トランス異性を示し得る)。いくつかの化合物は、2つ以上の不斉炭素原子を含み得る。「立体異性体」とは、1つ以上の不斉炭素原子(複数可)について配向(R/S)が異なるか、または二重結合について配向(シス:トランス)が異なる化合物を指す。立体異性体という用語は、例えば、置換ビフェニル部分を有する化合物における、単結合についての束縛回転から生じるアトロプ異性体も包含し得る。「エナンチオマー」とは、別の化合物の鏡像である化合物であり、すなわち、エナンチオマーの全ての不斉炭素原子は、他の化合物に対して逆の配向(R/S)で存在する。「ジアステレオマー」とは、別の化合物の鏡像ではないが、他の化合物に対して逆の配向(R/S)で存在する1つ以上の不斉炭素原子を含む化合物である。本発明の実施形態は、立体異性体の混合物を含み得るか、または単一の立体異性体を含み得る。単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、キラル試薬で開始するか、または立体選択的もしくは立体特異的合成技法によって調製され得る。あるいは、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、標準キラルクロマトグラフィーまたは結晶化技法から単離され得る。
「同位体濃縮」とは、1つ以上の原子が同位体でその天然存在量を超えて濃縮されている化合物を指す。例えば、重水素の天然存在量は、0.015%である。当業者は、H原子を有する全ての化学的化合物において、H原子が、実際にはHおよびDの混合物を表し、約0.015%がDであることを認識する。同位体濃縮化合物は、H/D比が0.015%よりも大きい1つ以上の特定の化学部位を有し得る。同位体濃縮化合物は、同位体標識と呼ばれ得る。
「溶媒和物」とは、1つ以上の溶媒分子を有する化合物の凝集体、溶質および溶媒によって形成される可変化学量論の複合体を指す。本発明の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物学的活性に干渉しない場合がある。好適な溶媒の例は、水、エタノール、および酢酸を含む。好ましくは、使用される溶媒は、薬学的に許容される溶媒である。好適な薬学的に許容される溶媒和物の例は、水、エタノール、および酢酸を含む。全てのそのような溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。例えば、本明細書に記載される任意の溶媒和物における溶媒は、水を含み得る。
「プロドラッグ」とは、生理学的条件下で、または加溶媒分解によって、特定の化合物またはそのような化合物の薬学的に許容される塩に変換され得る化合物を指す。
「薬学的に許容される塩」とは、特定の化合物の遊離酸および塩基の生物学的効果を保持し、生物学的にまたは別の条件で望ましくないものではない塩である。本発明の化合物は、十分に酸性、十分に塩基性、または両方の官能基を有し、したがって多数の無機または有機塩基のいずれか、ならびに無機および有機酸と反応し、薬学的に許容される塩を形成し得る。薬学的に許容される塩の例は、本発明の化合物と鉱酸もしくは有機酸または無機塩基との反応によって調製される塩を含む。例えば、本発明の塩としては、これらに限定されないが、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素、リン酸二水素、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、およびマンデル酸塩が挙げられる。例えば、本発明の塩としては、これらに限定されないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グルコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシノール、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボネート)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、トリメチルアンモニウム、および吉草酸塩が挙げられる。例えば、本発明の塩としては、これらに限定されないが、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、および硝酸、または有機酸、例えば、ギ酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、乳酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシエチルスルホン酸、サリチル酸、およびステアリン酸の塩が挙げられる。同様に、薬学的に許容されるカチオンとしては、これらに限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、およびアンモニウムが挙げられる。例えば、本発明の塩としては、これらに限定されないが、アルカリ金属塩:ナトリウム塩、カリウム塩など;アルカリ土類金属塩:カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など;アルミニウム塩などが挙げられる。有機塩基を含む塩の好適な例として、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2,6-ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N′-ジベンジルエチレンジアミンなどを含む塩がある。無機酸を含む塩の好適な例として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などを含む塩がある。有機酸を含む塩の好適な例として、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などを含む塩がある。塩基性アミノ酸を含む塩の好適な例として、例えば、アルギニン、リジン、およびオルニチンなどを含む塩がある。酸性アミノ酸を含む塩の好適な例として、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などを含む塩がある。
使用方法
いくつかの実施形態では、p38キナーゼ阻害に応答する障害を治療するための方法が提供される。方法は、それを必要とする対象に、有効量の、以下の式I’~XXIX’のうちの1つ以上から選択されるp38キナーゼ阻害剤:
Figure 2022031915000006
Figure 2022031915000007
Figure 2022031915000008
Figure 2022031915000009
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含み得る。方法は、DUX4遺伝子発現と関連した障害の治療を含み、p38キナーゼ阻害剤でのp38キナーゼの阻害は、対象の細胞におけるDUX4発現レベルおよび/または1つ以上の下流遺伝子の発現を低減し得る。
いくつかの実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式I’~XXIX’から選択される化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式I′、II′、III′a、III′b、およびIV′~XIV′、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式I′、II′、IV′~VIII′、およびX′~XIII′、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩から選択される。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式I’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式II’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式IIIa’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式IIIb’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式IV’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式V’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式VI’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式VII’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式VIII’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式IX’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式X’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式XI’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式XII’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式XIII’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式XIV’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式XV’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式XVI’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式XVII’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式XVIII’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式XIX’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式XX’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式XXI’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式XXII’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式XXIII’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式XXIV’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式XXV’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式XXVI’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式XXVII’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式XXVIII’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式XXIX’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩である。
多くの実施形態では、細胞は、筋細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、終末分化筋細胞である。
いくつかの実施形態では、細胞は、染色体の構造維持フレキシブルヒンジドメイン含有1(SMCHD1)遺伝子に1つ以上の突然変異を含む。いくつかの実施形態では、細胞は、少なくとも1つの非欠失4qA対立遺伝子を含み得る。
多くの実施形態では、細胞は、対照細胞におけるDUX4ポリペプチド、または1つ以上の下流標的遺伝子によってコードされたポリペプチドの発現レベルと比較して、DUX4ポリペプチド、または1つ以上の下流標的遺伝子によってコードされたポリペプチドの増加した発現レベルを含み得る。
多くの実施形態では、DUX4は、DUX4全長(DUX4-fl)である。
いくつかの実施形態では、細胞は、FSHDと関連し得る。
いくつかの実施形態では、障害は、DUX4遺伝子発現と関連している。
いくつかの実施形態では、障害は、DUX4遺伝子発現と関連し、DUX4遺伝子発現は、対象が染色体4q35のサブテロメア領域に10個未満のD4Z4反復を有する結果であり得る。いくつかの実施形態では、細胞は、染色体4q35のサブテロメア領域に1個以上のマクロサテライトD4Z4反復の欠失を含み得る。他の実施形態では、細胞は、染色体4q35のサブテロメア領域に7個未満のマクロサテライトD4Z4反復を含み得る。
いくつかの実施形態では、細胞は、p38キナーゼ阻害剤の投与の前に染色体4q35で調節不全D4Z4アレイを含み得る。一実施形態では、細胞は、11個未満の反復単位を含む調節不全D4Z4アレイを含み得る。いくつかの実施形態では、調節不全D4Z4アレイは、11、10、9、8、7、6、5、4、3、または2個未満の反復単位を含み得る。
いくつかの実施形態では、細胞は、筋細胞であり、細胞は、p38キナーゼ阻害剤の投与の前に染色体4q35で調節不全D4Z4アレイを含み得る。一実施形態では、筋細胞は、11個未満の反復単位を含む調節不全D4Z4アレイを含み得る。いくつかの実施形態では、調節不全D4Z4アレイは、11、10、9、8、7、6、5、4、3、または2個未満の反復単位を含み得る。
いくつかの実施形態では、障害は、FSHDである。FSHDは、FSHD1およびFSHD2のうちの1つ以上を含み得る。一実施形態では、障害は、FSHD1である。別の実施形態では、障害は、FSHD2である。一実施形態では、障害は、FSHD1およびFSHD2である。
一実施形態では、障害は、ICF(免疫不全、動原体領域不安定、および顔面異常)である。
一実施形態では、障害は、筋萎縮性側索硬化症(ALS)である。
一実施形態では、障害は、封入体ミオパチー(IBM)である。
一実施形態では、障害は、癌である。癌は、ユーイング肉腫、軟部組織肉腫、横紋筋肉腫、ならびに成人および小児B細胞急性リンパ芽球性白血病から選択され得る。
いくつかの実施形態では、障害は、FSHD1、FSHD2、ICF、ALS、IBM、ユーイング肉腫、軟部組織肉腫、横紋筋肉腫、ならびに成人および小児B細胞急性リンパ芽球性白血病のうちの1つ以上から選択され得る。
一実施形態では、対象は、転写活性DUX4の存在に基づいてFSHDを有するとして特定される。別の実施形態では、対象は、筋肉における1つ以上の下流遺伝子ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aの存在に基づいてFSHDを有するとして特定される。別の実施形態では、対象は、健康な対照に対して1つ以上の下流遺伝子ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aの増加した発現レベルの存在に基づいてFSHDを有するとして特定される。別の実施形態では、対象は、転写活性DUX4の存在および下流遺伝子ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、またはZNF280Aの存在に基づいてFSHDを有するとして特定される。
別の実施形態では、方法は、p38キナーゼ阻害剤の投与の前の対象におけるDUX4、ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aのうちの1つ以上の発現レベルを測定することを含み得る。方法は、DUX4、ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aのうちの1つ以上の発現レベルが、健康な対照に対して上昇している場合、対象が治療を必要としていることを決定することをさらに含み得る。
別の実施形態では、方法は、p38キナーゼ阻害剤の投与の前および後の対象の細胞におけるDUX4、ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aのうちの1つ以上の発現レベルを測定することを含み得る。方法は、p38キナーゼ阻害剤の投与の前および後の対象におけるDUX4、ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aのうちの1つ以上の発現レベルを比較することを含み得る。方法は、p38キナーゼ阻害剤の投与の前および後のDUX4、ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aのうちの1つ以上の発現レベルの比較によって治療の有効性を決定することを含み得、発現レベル(複数可)の減少は、有効治療を示す。
いくつかの実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aから選択される1つ以上の下流遺伝子を低減する。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、MBD3L2を低減する。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、ZSCAN4を低減する。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、LEUTXを低減する。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、PRAMEF2を低減する。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、TRIM43を低減する。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、KHDC1Lを低減する。
一実施形態では、DUX4ならびに下流遺伝子ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aの転写モジュレーターは、p38キナーゼによって阻害される。
いくつかの実施形態では、投与することは、理学療法、有酸素運動、呼吸機能療法、整形外科的介入を含む臨床管理と組み合わされ得る。
いくつかの実施形態では、投与することは、p38キナーゼ阻害剤を別の薬学的作用剤と共に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、投与することは、p38キナーゼ阻害剤をFSHDの治療のための別の薬学的作用剤と共に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、投与することは、筋変性の減少を引き起こす。
いくつかの実施形態では、投与することは、対象における筋細胞のアポトーシスの低減を引き起こす。一実施形態では、筋細胞は、終末分化される。
いくつかの実施形態では、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSHD)を治療するための方法が提供される。方法は、それを必要とする対象に、有効量の、式I’~XXIX’のうちの1つ以上から選択されるp38キナーゼ阻害剤、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含み得る。
いくつかの実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式I’~XXIX’、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式I′、II′、III′a、III′b、およびIV′~XIV′、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式I′、II′、IV′~VIII′、およびX′~XIII′、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩から選択される。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式I’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式II’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式IIIa’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式IIIb’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式IV’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式V’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式VI’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式VII’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式VIII’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式IX’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式X’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式XI’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式XII’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式XIII’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式XIV’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式XV’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式XVI’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式XVII’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式XVIII’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式XIX’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式XX’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式XXI’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式XXII’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式XXIII’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式XXIV’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式XXV’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式XXVI’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式XXVII’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式XXVIII’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式XXIX’の化合物、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
いくつかの実施形態では、障害は、FSHDである。FSHDは、FSHD1およびFSHD2のうちの1つ以上を含み得る。一実施形態では、障害は、FSHD1である。別の実施形態では、障害は、FSHD2である。一実施形態では、障害は、FSHD1およびFSHD2である。
いくつかの実施形態では、p38キナーゼ阻害に応答する障害を治療するための方法が提供される。方法は、それを必要とする対象に、有効量の、式V’のp38キナーゼ阻害剤、
Figure 2022031915000010
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含み得る。方法は、DUX4遺伝子発現と関連した障害の治療を含み、p38キナーゼ阻害剤でのp38キナーゼの阻害は、対象の細胞におけるDUX4発現レベルおよび/または1つ以上の下流遺伝子の発現を低減し得る。
多くの実施形態では、細胞は、筋細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、終末分化筋細胞である。
いくつかの実施形態では、細胞は、染色体の構造維持フレキシブルヒンジドメイン含有1(SMCHD1)遺伝子に1つ以上の突然変異を含む。いくつかの実施形態では、細胞は、少なくとも1つの非欠失4qA対立遺伝子を含み得る。
多くの実施形態では、細胞は、対照細胞におけるDUX4ポリペプチド、または1つ以上の下流標的遺伝子によってコードされたポリペプチドの発現レベルと比較して、DUX4ポリペプチド、または1つ以上の下流標的遺伝子によってコードされたポリペプチドの増加した発現レベルを含み得る。
多くの実施形態では、DUX4は、DUX4全長(DUX4-fl)である。
いくつかの実施形態では、細胞は、FSHDと関連し得る。
いくつかの実施形態では、障害は、DUX4遺伝子発現と関連している。
いくつかの実施形態では、障害は、DUX4遺伝子発現と関連し、DUX4遺伝子発現は、対象が染色体4q35のサブテロメア領域に10個未満のD4Z4反復を有する結果であり得る。いくつかの実施形態では、細胞は、染色体4q35のサブテロメア領域に1個以上のマクロサテライトD4Z4反復の欠失を含み得る。他の実施形態では、細胞は、染色体4q35のサブテロメア領域に7個未満のマクロサテライトD4Z4反復を含み得る。
いくつかの実施形態では、細胞は、p38キナーゼ阻害剤の投与の前に染色体4q35で調節不全D4Z4アレイを含み得る。一実施形態では、細胞は、11個未満の反復単位を含む調節不全D4Z4アレイを含み得る。いくつかの実施形態では、調節不全D4Z4アレイは、11、10、9、8、7、6、5、4、3、または2個未満の反復単位を含み得る。
いくつかの実施形態では、細胞は、筋細胞であり、細胞は、p38キナーゼ阻害剤の投与の前に染色体4q35で調節不全D4Z4アレイを含み得る。一実施形態では、筋細胞は、11個未満の反復単位を含む調節不全D4Z4アレイを含み得る。いくつかの実施形態では、調節不全D4Z4アレイは、11、10、9、8、7、6、5、4、3、または2個未満の反復単位を含み得る。
いくつかの実施形態では、障害は、FSHDである。FSHDは、FSHD1およびFSHD2のうちの1つ以上を含み得る。一実施形態では、障害は、FSHD1である。別の実施形態では、障害は、FSHD2である。一実施形態では、障害は、FSHD1およびFSHD2である。
一実施形態では、障害は、ICFである。
一実施形態では、障害は、ALSである。
一実施形態では、障害は、IBMである。
一実施形態では、障害は、癌である。癌は、ユーイング肉腫、軟部組織肉腫、横紋筋肉腫、ならびに成人および小児B細胞急性リンパ芽球性白血病から選択され得る。
いくつかの実施形態では、障害は、FSHD1、FSHD2、ICF、ALS、IBM、ユーイング肉腫、軟部組織肉腫、横紋筋肉腫、ならびに成人および小児B細胞急性リンパ芽球性白血病のうちの1つ以上から選択され得る。
一実施形態では、対象は、転写活性DUX4の存在に基づいてFSHDを有するとして特定される。別の実施形態では、対象は、筋肉における1つ以上の下流遺伝子ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aの存在に基づいてFSHDを有するとして特定される。別の実施形態では、対象は、健康な対照に対して1つ以上の下流遺伝子ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aの増加した発現レベルの存在に基づいてFSHDを有するとして特定される。別の実施形態では、対象は、転写活性DUX4の存在ならびに1つ以上の下流遺伝子ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aの存在に基づいてFSHDを有するとして特定される。
別の実施形態では、方法は、p38キナーゼ阻害剤の投与の前の対象におけるDUX4、ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aのうちの1つ以上の発現レベルを測定することを含み得る。方法は、DUX4、ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aのうちの1つ以上の発現レベルが、健康な対照に対して上昇している場合、対象が治療を必要としていることを決定することをさらに含み得る。
別の実施形態では、方法は、p38キナーゼ阻害剤の投与の前および後の対象の細胞におけるDUX4、ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aのうちの1つ以上の発現レベルを測定することを含み得る。方法は、p38キナーゼ阻害剤の投与の前および後の対象におけるDUX4、ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aのうちの1つ以上の発現レベルを比較することを含み得る。方法は、p38キナーゼ阻害剤の投与の前および後のDUX4、ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aのうちの1つ以上の発現レベルの比較によって治療の有効性を決定することを含み得、発現レベル(複数可)の減少は、有効治療を示す。
いくつかの実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aから選択される1つ以上の下流遺伝子を低減する。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、MBD3L2を低減する。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、ZSCAN4を低減する。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、LEUTXを低減する。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、PRAMEF2を低減する。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、TRIM43を低減する。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、KHDC1Lを低減する。
一実施形態では、DUX4ならびに下流遺伝子ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aの転写モジュレーターは、p38キナーゼによって阻害される。
いくつかの実施形態では、投与することは、理学療法、有酸素運動、呼吸機能療法、整形外科的介入を含む臨床管理と組み合わされ得る。
いくつかの実施形態では、投与することは、p38キナーゼ阻害剤を別の薬学的作用剤と共に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、投与することは、p38キナーゼ阻害剤をFSHDの治療のための別の薬学的作用剤と共に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、投与することは、筋変性の減少を引き起こす。
いくつかの実施形態では、投与することは、対象における筋細胞のアポトーシスの低減を引き起こす。一実施形態では、筋細胞は、終末分化される。
いくつかの実施形態では、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSHD)を治療するための方法が提供される。方法は、それを必要とする対象に、有効量の、式V’のp38キナーゼ阻害剤、
Figure 2022031915000011
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含み得る。
いくつかの実施形態では、障害は、FSHDである。FSHDは、FSHD1およびFSHD2のうちの1つ以上を含み得る。一実施形態では、障害は、FSHD1である。別の実施形態では、障害は、FSHD2である。一実施形態では、障害は、FSHD1およびFSHD2である。
いくつかの実施形態では、p38キナーゼ阻害に応答する障害を治療するための方法が提供される。方法は、それを必要とする対象に、有効量の、式I~XIIIの(以下に記載されるI~XIII属の)うちの1つ以上から選択されるp38キナーゼ阻害剤、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含み得る。方法は、DUX4遺伝子発現と関連した障害の治療を含み、p38キナーゼ阻害剤でのp38キナーゼの阻害は、対象の細胞におけるDUX4発現レベルおよび/または1つ以上の下流遺伝子の発現を低減し得る。
多くの実施形態では、細胞は、筋細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、終末分化筋細胞である。
いくつかの実施形態では、細胞は、染色体の構造維持フレキシブルヒンジドメイン含有1(SMCHD1)遺伝子に1つ以上の突然変異を含む。いくつかの実施形態では、細胞は、少なくとも1つの非欠失4qA対立遺伝子を含み得る。
多くの実施形態では、細胞は、対照細胞におけるDUX4ポリペプチド、または1つ以上の下流標的遺伝子によってコードされたポリペプチドの発現レベルと比較して、DUX4ポリペプチド、または1つ以上の下流標的遺伝子によってコードされたポリペプチドの増加した発現レベルを含み得る。
多くの実施形態では、DUX4は、DUX4全長(DUX4-fl)である。
いくつかの実施形態では、細胞は、FSHDと関連し得る。
いくつかの実施形態では、障害は、DUX4遺伝子発現と関連している。
いくつかの実施形態では、障害は、DUX4遺伝子発現と関連し、DUX4遺伝子発現は、対象が染色体4q35のサブテロメア領域に10個未満のD4Z4反復を有する結果であり得る。いくつかの実施形態では、細胞は、染色体4q35のサブテロメア領域に1個以上のマクロサテライトD4Z4反復の欠失を含み得る。他の実施形態では、細胞は、染色体4q35のサブテロメア領域に7個未満のマクロサテライトD4Z4反復を含み得る。
いくつかの実施形態では、細胞は、p38キナーゼ阻害剤の投与の前に染色体4q35で調節不全D4Z4アレイを含み得る。一実施形態では、細胞は、11個未満の反復単位を含む調節不全D4Z4アレイを含み得る。いくつかの実施形態では、調節不全D4Z4アレイは、11、10、9、8、7、6、5、4、3、または2個未満の反復単位を含み得る。
いくつかの実施形態では、細胞は、筋細胞であり、細胞は、p38キナーゼ阻害剤の投与の前に染色体4q35で調節不全D4Z4アレイを含み得る。一実施形態では、筋細胞は、11個未満の反復単位を含む調節不全D4Z4アレイを含み得る。いくつかの実施形態では、調節不全D4Z4アレイは、11、10、9、8、7、6、5、4、3、または2個未満の反復単位を含み得る。
いくつかの実施形態では、障害は、FSHDである。FSHDは、FSHD1およびFSHD2のうちの1つ以上を含み得る。一実施形態では、障害は、FSHD1である。別の実施形態では、障害は、FSHD2である。一実施形態では、障害は、FSHD1およびFSHD2である。
一実施形態では、障害は、ICFである。
一実施形態では、障害は、ALSである。
一実施形態では、障害は、IBMである。
一実施形態では、障害は、癌である。癌は、ユーイング肉腫、軟部組織肉腫、横紋筋肉腫、ならびに成人および小児B細胞急性リンパ芽球性白血病から選択され得る。
いくつかの実施形態では、障害は、FSHD1、FSHD2、ICF、ALS、IBM、ユーイング肉腫、軟部組織肉腫、横紋筋肉腫、ならびに成人および小児B細胞急性リンパ芽球性白血病のうちの1つ以上から選択され得る。
一実施形態では、対象は、転写活性DUX4の存在に基づいてFSHDを有するとして特定される。別の実施形態では、対象は、筋肉における1つ以上の下流遺伝子ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aの存在に基づいてFSHDを有するとして特定される。別の実施形態では、対象は、健康な対照に対して1つ以上の下流遺伝子ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aの増加した発現レベルの存在に基づいてFSHDを有するとして特定される。別の実施形態では、対象は、転写活性DUX4の存在ならびに1つ以上の下流遺伝子ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aの存在に基づいてFSHDを有するとして特定される。
別の実施形態では、方法は、p38キナーゼ阻害剤の投与の前の対象におけるDUX4、ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aのうちの1つ以上の発現レベルを測定することを含み得る。方法は、DUX4、ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aのうちの1つ以上の発現レベルが、健康な対照に対して上昇している場合、対象が治療を必要としていることを決定することをさらに含み得る。
別の実施形態では、方法は、p38キナーゼ阻害剤の投与の前および後の対象の細胞におけるDUX4、ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aのうちの1つ以上の発現レベルを測定することを含み得る。方法は、p38キナーゼ阻害剤の投与の前および後の対象におけるDUX4、ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aのうちの1つ以上の発現レベルを比較することを含み得る。方法は、p38キナーゼ阻害剤の投与の前および後のDUX4、ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aのうちの1つ以上の発現レベルの比較によって治療の有効性を決定することを含み得、発現レベル(複数可)の減少は、有効治療を示す。
いくつかの実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aから選択される1つ以上の下流遺伝子を低減する。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、MBD3L2を低減する。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、ZSCAN4を低減する。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、LEUTXを低減する。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、PRAMEF2を低減する。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、TRIM43を低減する。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、KHDC1Lを低減する。
一実施形態では、DUX4ならびに下流遺伝子ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aの転写モジュレーターは、p38キナーゼによって阻害される。
いくつかの実施形態では、投与することは、理学療法、有酸素運動、呼吸機能療法、整形外科的介入を含む臨床管理と組み合わされ得る。
いくつかの実施形態では、投与することは、p38キナーゼ阻害剤を別の薬学的作用剤と共に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、投与することは、p38キナーゼ阻害剤をFSHDの治療のための別の薬学的作用剤と共に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、投与することは、筋変性の減少を引き起こす。
いくつかの実施形態では、投与することは、対象における筋細胞のアポトーシスの低減を引き起こす。一実施形態では、筋細胞は、終末分化される。
いくつかの実施形態では、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSHD)を治療するための方法が提供される。方法は、それを必要とする対象に、有効量の、式I~XIIIの(以下に記載されるI~XIII属の)うちの1つ以上から選択されるp38キナーゼ阻害剤、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含み得る。
いくつかの実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式I~XIIIによって特徴付けられるI~XIII属のうちの1つ以上から選択される。各化学識別子、例えば、R、R、X、Zなどは、それが記載されている属に特有である。同様に、任意のそのような化学識別子または化学命名法用語、例えば、アリール、ヘテロアリール、アルキニルなどの各定義は、それが記載されている属に特有である。任意のそのような化学命名法用語が特定の属について特に定義されていない場合、用語は、当業者によって理解される定義を含むと解釈されるものとする。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、およびXIII属、またはその任意の組み合わせから選択される。例えば、p38キナーゼ阻害剤は、I、II、およびIII属から選択され得る。例えば、p38キナーゼ阻害剤は、IIIおよびV属から選択され得る。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、I属から選択される。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、II属から選択される。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、III属から選択される。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、IV属から選択される。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、V属から選択される。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、VI属から選択される。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、VII属から選択される。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、VIII属から選択される。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、IX属から選択される。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、X属から選択される。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、XI属から選択される。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、XII属から選択される。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、XIII属から選択される。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、I、II、III、V、VI、VII、VIII、X、XI、XII、およびXIII属から選択される。
I属の説明
I属の化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、US7,276,527の開示に従って調製することができる。
I属は、式(I)の任意にN酸化された化合物、
Figure 2022031915000012
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩によって特徴付けられ、
式中、
は、
(i)水素、
(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール、およびC7-16アラルキル基から選択される基であって、
1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール、もしくはC7-16アラルキルが、置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、基、
(iii)-(C=O)-R、-(C=O)-OR、-(C=O)-NR、-(C=S)-NHR、もしくは-SO2-
(式中、
は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール、または
7-16アラルキルであり、
1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール、または
7-16アラルキルは、置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
は、水素またはC1-6アルキルであり、
は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール、またはC7-16アラルキルであり、
1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール、または
7-16アラルキルは、置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)、または
(iv)アミノ基であって、
(a)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール、もしくはC7-16アラルキルであって、
置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール、およびC7-16アラルキル、
(b)-(C=O)-R、-(C=O)-OR、-(C=O)-NR、-(C=S)-NHR、または-SO2-、ならびに
(c)置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1-6アルキリデンから選択される置換基で任意に置換されたアミノ基から選択され、
は、置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された、C6-14単環式または縮合多環式アリールであり、
は、水素またはC6-14アリールであり、C6-14アリールは、置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
Xは、-S-、S(O)-、またはS(O)2-であり、
Yは、結合、-O-、-S-、S(O)-、S(O)2-、またはNRであり、
式中、Rは、
(a)水素、
(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール、もしくはC7-16アラルキルであって、
置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール、およびC7-16アラルキル、または
(c)-(C=O)-R、-(C=O)-OR、-(C=O)-NR、-(C=S)-NHR、もしくは-SO2-であり、
Zは、結合、C1-15アルキレン、C2-16アルケニレン、またはC2-16アルキニレンであり、
1-15アルキレン、C2-16アルケニレン、またはC2-16アルキニレンは、置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
置換基群Aの置換基は、オキソ、ハロゲン、C1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、任意にハロゲン化されたC1-6アルキル、任意にハロゲン化されたC2-6アルケニル、カルボキシC2-6アルケニル、任意にハロゲン化されたC2-6アルキニル、任意にハロゲン化されたC3-6シクロアルキル、C6-14アリール、任意にハロゲン化されたC1-8アルコキシ、C1-6アルコキシ-カルボニル-C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、C6-14アリールオキシ、C7-16アラルキルオキシ、メルカプト、任意にハロゲン化されたC1-6アルキルチオ、C6-14アリールチオ、C7-16アラルキルチオ、アミノ、モノ-C1-6アルキルアミノ、モノ-C6-14アリールアミノ、ジ-C1-6アルキルアミノ、ジ-C6-14アリールアミノ、ホルミル、カルボキシ、C1-6アルキル-カルボニル、C3-6シクロアルキル-カルボニル、C1-6アルコキシ-カルボニル、C6-14アリール-カルボニル、C7-16アラルキル-カルボニル、C6-14アリールオキシ-カルボニル、C7-16アラルキルオキシ-カルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ-C1-6アルキル-カルバモイル、ジ-C1-6アルキル-カルバモイル、C6-14アリール-カルバモイル、C1-6アルキルスルホニル、C6-14アリールスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C6-14アリールスルフィニル、ホルミルアミノ、C1-6アルキル-カルボニルアミノ、C6-14アリール-カルボニルアミノ、C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C6-14アリールスルホニルアミノ、C1-6アルキル-カルボニルオキシ、C6-14アリール-カルボニルオキシ、C1-6アルコキシ-カルボニルオキシ、モノ-C1-6アルキル-カルバモイルオキシ、ジ-C1-6アルキル-カルバモイルオキシ、C6-14アリール-カルバモイルオキシ、スルホ、スルファモイル、スルフィナモイル、およびスルフェナモイルから選択される。
いくつかの実施形態では、I属からのp38キナーゼ阻害剤は、以下から選択される。
(F)N-[5-[2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル)-4-(3,5-ジメチルフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド、
N-[5-(2-ベンジルアミノ-4-ピリジル)-4-(3,5-ジメチルフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド、
N-[4-[4-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]ベンズアミド、
N-[4-[2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]フェニルアセトアミド、
N-[4-[2-エチル-4-(3-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]フェニルアセトアミド、
N-[4-[4-(3-メチルフェニル)-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]フェニルアセトアミド、
N-[4-[2-ブチル-4-(3-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]フェニルアセトアミド、
N-[4-[4-(3-メチルフェニル)-2-(4-メチルチオフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]フェニルアセトアミド、
N-[4-[2-エチル-4-(3-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]ベンズアミド、
N-[4-[2-エチル-4-(3-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]-3-フェニルプロピオンアミド、
N-[4-[2-エチル-4-(3-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]-3-(4-メトキシフェニル)プロピオンアミド、
N-[4-[2-エチル-4-(3-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]-4-フェニルブチルアミド、
N-[4-[4-(3-メチルフェニル)-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]ベンズアミド、
N-[4-[4-(3-メチルフェニル)-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]-3-フェニルプロピオンアミド、
N-[4-[2-ブチル-4-(3-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]ベンズアミド、
N-[4-[2-ブチル-4-(3-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]-3-フェニルプロピオンアミド、
N-[4-[2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]ベンズアミド、
N-[4-[2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]-3-フェニルプロピオンアミド、
N-[4-[4-(3-メチルフェニル)-2-(4-メチルチオフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]ベンズアミド、
N-[4-[4-(3-メチルフェニル)-2-(4-メチルチオフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]-3-フェニルプロピオンアミド、
N-ベンジル-N-[4-[2-エチル-4-(3-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]アミン、
N-[4-[2-エチル-4-(3-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]-N-(2-フェニルエチル)アミン、
N-[4-[2-エチル-4-(3-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]-N-(3-フェニルプロピル)アミン、
N-ベンジル-N-[4-[4-(3-メチルフェニル)-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]アミン、
N-[4-(4-(3-メチルフェニル)-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]-N-(2-フェニルエチル)アミン、
N-[4-[4-(3-メチルフェニル)-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]-N-(3-フェニルプロピル)アミン、
N-ベンジル-N-[4-[2-ブチル-4-(3-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]アミン、
N-(4-[2-ブチル-4-(3-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]-N-(2-フェニルエチル)アミン、
N-[4-[2-ブチル-4-(3-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]-N-(3-フェニルプロピル)アミン、
N-ベンジル-N-[4-[4-(3-メチルフェニル)-2-(4-メチルチオフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]アミン、
N-[4-[4-(3-メチルフェニル)-2-(4-メチルチオフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]-N-(2-フェニルエチル)アミン、
N-[4-[4-(3-メチルフェニル)-2-(4-メチルチオフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]-N-(3-フェニルプロピル)アミン、
N-[4-[4-(3-メチルフェニル)-2-(4-メチルスルホニルフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]ベンズアミド、
N-[4-[4-(3-メチルフェニル)-2-(4-メチルスルホニルフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]フェニルアセトアミド、
N-[4-[4-(3-メチルフェニル)-2-(4-メチルスルホニルフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]-3-フェノキシプロピオンアミド、
N-ベンジル-N-[4-[4-(3-メチルフェニル)-2-(4-メチルスルホニルフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]アミン、
N-[4-[4-(3-メチルフェニル)-2-(4-メチルスルホニルフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]-N-(3-フェニルプロピル)アミン、
N-[4-[4-(3-メチルフェニル)-2-(4-メチルスルホニルフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]-N-(2-フェニルエチル)アミン、
N-(4-フルオロベンジル)-N-[4-[4-(3-メチルフェニル)-2-(4-メチルスルホニルフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]アミン、
(E)[4-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(2-フェニルメチルオキシ-4-ピリジル)-1,3-チアゾール-2-イル]アミン、
N-[4-[2-ベンゾイルアミノ-4-(4-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]ベンズアミド、
N-[4-(4-メトキシフェニル)-5-[2-[(3-ピリジルカルボニルアミノ)]-4-ピリジル]-1,3-チアゾール-2-イル]ニコチンアミド、
N-[4-[2-アミノ-4-(4-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]ベンズアミド、
N-[4-[2-アミノ-4-(3,5-ジメチルフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]ベンズアミド、
N-[4-[2-アミノ-4-(3,5-ジメチルフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]ベンジルアミン、
N-[4-[2-アミノ-4-(3,5-ジメチルフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]ベンズアミド、塩酸塩、
N-[4-[2-アミノ-4-(3,5-ジメチルフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]ベンジルアミン二塩酸塩、および
N-(4-(2-エチル-4-(3-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]ベンズアミド(「TAK-715」)、式(I′)。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、N-(4-(2-エチル-4-(3-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]ベンズアミド(「TAK-715」)、式(I′)。
I属の定義
上記式中、Rは、水素原子、置換基を任意に有する炭化水素基、置換基を任意に有する複素環式基、置換基を任意に有するアミノ基、またはアシル基を表す。
によって表される「アシル基」として、例えば、式:-(C=O)-R、-(C=O)-OR、-(C=O)-NR、-(C=S)-NHR、または-SO2-(式中、Rは、水素原子、置換基を任意に有する炭化水素基、または置換基を任意に有する複素環式基を表し、Rは、水素原子またはC1-6アルキルを表し、Rは、置換基を任意に有する炭化水素基または置換基を任意に有する複素環式基を表す)によって表されるアシル基などがある。
上記式中、「置換基を任意に有する炭化水素基」の「炭化水素基」として、例えば、非環式または環式炭化水素基(例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキルなど)などがある。それらの中でも、1~16の炭素数を有する非環式または環式炭化水素基が好ましい。
「アルキル」として、例えば、C1-6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなど)が好ましく、特に、C1-3アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピル)などが好ましい。
「アルケニル」として、例えば、C2-6アルケニル(例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-2-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニルなど)などが好ましい。
「アルキニル」として、例えば、C2-6アルキニル(例えば、エチニル、プロパルギル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ヘキシニルなど)などが好ましい。
「シクロアルキル」として、例えば、C3-6シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど)などが好ましい。
「アリール」として、例えば、C6-14アリール(例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-ビフェニルイル、3-ビフェニルイル、4-ビフェニルイル、2-アンスリルなど)などが好ましい。
「アラルキル」として、例えば、C7-16アラルキル(例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、1-ナフチルメチル、2-ナフチルメチル、2,2-ジフェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、5-フェニルペンチルなど)などが好ましい。
によって表される「置換基を任意に有する炭化水素基」の「置換基」として、例えば、オキソ、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、C1-3アルキレンジオキシ(例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど)、ニトロ、シアノ、任意にハロゲン化されたC1-6アルキル、任意にハロゲン化されたC2-6アルケニル、カルボキシC2-6アルケニル(例えば、2-カルボキシエテニル、2-カルボキシ-2-メチルエテニルなど)、任意にハロゲン化されたC2-6アルキニル、任意にハロゲン化されたC3-6シクロアルキル、C6-14アリール(例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-ビフェニルイル、3-ビフェニルイル、4-ビフェニルイル、2-アンスリルなど)、任意にハロゲン化されたC1-8アルコキシ、C1-6アルコキシ-カルボニル-C1-6アルコキシ(例えば、エトキシカルボニルメチルオキシなど)、ヒドロキシ、C6-14アリールオキシ(例えば、フェニルオキシ、1-ナフチルオキシ、2-ナフチルオキシなど)、C7-16アラルキルオキシ(例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなど)、メルカプト、任意にハロゲン化されたC1-6アルキルチオ、C6-14アリールチオ(例えば、フェニルチオ、1-ナフチルチオ、2-ナフチルチオなど)、C7-16アラルキルチオ(例えば、ベンジルチオ、フェネチルチオなど)、アミノ、モノ-C1-6アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノなど)、モノ-C6-14アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ、1-ナフチルアミノ、2-ナフチルアミノなど)、ジ-C1-6アルキルアミノ(例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなど)、ジ-C6-14アリールアミノ(例えば、ジフェニルアミノなど)、ホルミル、カルボキシ、C1-6アルキル-カルボニル(例えば、アセチル、プロピオニルなど)、C3-6シクロアルキル-カルボニル(例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなど)、C1-6アルコキシ-カルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルなど)、C6-14アリール-カルボニル(例えば、ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイルなど)、C7-16アラルキル-カルボニル(例えば、フェニルアセチル、3-フェニルプロピオニルなど)、C6-14アリールオキシ-カルボニル(例えば、フェノキシカルボニルなど)、C7-16アラルキルオキシ-カルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど)、5員または6員複素環式カルボニル(例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニルなど)、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ-C1-6アルキル-カルバモイル(例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど)、ジ-C1-6アルキル-カルバモイル(例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど)、C6-14アリール-カルバモイル(例えば、フェニルカルバモイル、1-ナフチルカルバモイル、2-ナフチルカルバモイルなど)、5員または6員複素環式カルバモイル(例えば、2-ピリジルカルバモイル、3-ピリジルカルバモイル、4-ピリジルカルバモイル、2-チエニルカルバモイル、3-チエニルカルバモイルなど)、C1-6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど)、C6-14アリールスルホニル(例えば、フェニルスルホニル、1-ナフチルスルホニル、2-ナフチルスルホニルなど)、C1-6アルキルスルフィニル(例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルなど)、C6-14アリールスルフィニル(例えば、フェニルスルフィニル、1-ナフチルスルフィニル、2-ナフチルスルフィニルなど)、ホルミルアミノ、C1-6アルキル-カルボニルアミノ(例えば、アセチルアミノなど)、C6-14アリール-カルボニルアミノ(例えば、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノなど)、C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ(例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノなど)、C1-6アルキルスルホニルアミノ(例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど)、C6-14アリールスルホニルアミノ(例えば、フェニルスルホニルアミノ、2-ナフチルスルホニルアミノ、1-ナフチルスルホニルアミノなど)、C1-6アルキル-カルボニルオキシ(例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシなど)、C6-14アリール-カルボニルオキシ(例えば、ベンジルオキシ、ナフチルカルボニルオキシなど)、C1-6アルコキシ-カルボニルオキシ(例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなど)、モノ-C1-6アルキル-カルバモイルオキシ(例えば、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなど)、ジ-C1-6アルキル-カルバモイルオキシ(例えば、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど)、C6-14アリール-カルバモイルオキシ(例えば、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシなど)、ニコチノイルオキシ、置換基を任意に有する5~7員飽和環式アミノ、5~10員芳香族複素環式基(例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、8-キノリル、1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、2-ベンゾチアゾリル、2-ベンゾ[b]チエニル、3-ベンゾ[b]チエニル、2-ベンゾ[b]フラニル、3-ベンゾ[b]フラニルなど)、スルホ、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフェナモイルなどがある。
「炭化水素基」は、1~5つ、好ましくは1~3つの上記置換基を置換可能な位置に有し得、置換基の数が2つ以上である場合、それぞれの置換基は、同じでも異なってもよい。
上記「任意にハロゲン化されたC1-6アルキル」として、例えば、1~5つ、好ましくは1~3つのハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)を任意に有するC1-6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなど)などがある。その例は、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2-ブロモエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4-トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5-トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6-トリフルオロヘキシルなどである。
上記「任意にハロゲン化されたC2-6アルケニル」として、例えば、1~5つ、好ましくは1~3つのハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)を任意に有するC2-6アルケニル(例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、2-ブテン-1-イル、4-ペンテン-1-イル、5-ヘキセン-1-イル)などがある。
上記「任意にハロゲン化されたC2-6アルキニル」として、1~5つ、好ましくは1~3つのハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)を任意に有するC2-6アルキニル(例えば、2-ブチン-1-イル、4-ペンチン-1-イル、5-ヘキシン-1-イルなど)などがある。
上記「任意にハロゲン化されたC3-6シクロアルキル」として、例えば、1~5つ、好ましくは1~3つのハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)を任意に有するC3-6シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど)などがある。その例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4,4-ジクロロシクロヘキシル、2,2,3,3-テトラフルオロシクロペンチル、4-クロロシクロヘキシルなどである。
上記「任意にハロゲン化されたC1-8アルコキシル」として、例えば、1~5つ、好ましくは1~3つのハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)を任意に有するC1-8アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなど)などがある。その例は、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4-トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどである。
上記「任意にハロゲン化されたC1-6アルキルチオ」として、例えば、1~5つ、好ましくは1~3つのハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)を任意に有するC1-6アルキルチオ(例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオなど)などがある。その例は、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4-トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどである。
上記「置換基を任意に有する5~7員飽和環式アミノ」の「5~7員飽和環式アミノ」として、1つの窒素原子および炭素原子に加えて、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される1種または2種の1~4つのヘテロ原子を任意に含有する5~7員飽和環式アミノがあり、その例は、ピロリジン-1-イル、ピペリジノ、ピペラジン-1-イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン-1-イルなどがある。
「置換基を任意に有する5~7員飽和環式アミノ」の「置換基」として、例えば、1~3つのC1-6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなど)、C6-14アリール(例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-ビフェニルイル、3-ビフェニルイル、4-ビフェニルイル、2-アンスリルなど)、C1-6アルキル-カルボニル(例えば、アセチル、プロピオニルなど)、5~10員芳香族複素環式基(例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、8-キノリル、1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、2-ベンゾチアゾリル、2-ベンゾ[b]チエニル、3-ベンゾ[b]チエニル、2-ベンゾ[b]フラニル、3-ベンゾ[b]フラニルなど)、オキソなどがある。
によって表される「置換基を任意に有する複素環式基」の「複素環式基」として、例えば、炭素原子に加えて、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される1種または2種の1~4つのヘテロ原子を含有する5~14員(単環式、二環式、または三環式)複素環、好ましくは(i)5~14員(好ましくは5~10員、特に好ましくは5~6員)芳香族複素環、(ii)5~10員(好ましくは5~6員)非芳香族複素環、または(iii)7~10員架橋複素環から1つの任意の水素原子を除去することによって得られる一価基がある。
上記「5~14員(好ましくは5~10員)芳香族複素環」として、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、ベンゾ[b]フラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ナフト[2,3-b]チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、1H-インダゾール、プリン、4H-キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β-カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジンなどのような芳香族複素環、およびこれらの環(好ましくは単環式)を1つまたは複数(好ましくは1~2つ)の芳香族環(例えば、ベンゼン環など)と縮合することによって形成される環がある。
「5~10員非芳香族複素環」として、例えば、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサゾール、オキサジアゾリン、チアジアゾリン、トリアゾリン、チアジアゾール、ジチアゾールなどがある。
「7~10員架橋複素環」として、例えば、キヌクリジン、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンなどがある。
「複素環式基」は、好ましくは、例えば、炭素原子に加えて、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される1種または2種の1~4つのヘテロ原子を含有する5~14員(好ましくは5~10員)(単環式または二環式)複素環式基である。より具体的には、その例は、2-チエニル、3-チエニル、2-フリル、3-フリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、8-キノリル、1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、ピラジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、3-ピロリル、2-イミダゾリル、3-ピリダジニル、3-イソチアゾリル、3-イソオキサゾリル、1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、2-ベンゾチアゾリル、2-ベンゾ[b]チエニル、3-ベンゾ[b]チエニル、2-ベンゾ[b]フラニル、3-ベンゾ[b]フラニルなどのような芳香族複素環式基、および1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル、2-ピラゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、ピペリジノ、2-ピペリジル、3-ピペリジル、4-ピペリジル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノなどのような非芳香族複素環式基である。
それらの中でも、例えば、炭素原子に加えて、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される1~3つのヘテロ原子を含有する5員または6員複素環式基がさらに好ましい。より具体的には、その例は、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-フリル、3-フリル、ピラジニル、2-ピリミジニル、3-ピロリル、3-ピリダジニル、3-イソチアゾリル、3-イソオキサゾリル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル、2-ピラゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、ピペリジノ、2-ピペリジル、3-ピペリジル、4-ピペリジル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノなどである。
「置換基を任意に有する複素環式基」の「置換基」として、例えば、Rによって表される「置換基を任意に有する炭化水素基」の置換基と同じ「置換基」がある。
「複素環式基」は、1~5つ、好ましくは1~3つの上記置換基を置換可能な位置に有し得、置換基の数が2以上である場合、それぞれの置換基は、同じでも異なってもよい。
によって表される「C1-6アルキル」として、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがある。
によって表される「置換基を任意に有する炭化水素基」および「置換基を任意に有する複素環式基」として、それぞれ、Rによって表される上記「置換基を任意に有する炭化水素基」および「置換基を任意に有する複素環式基」がある。
によって表される「置換基を任意に有する炭化水素基」および「置換基を任意に有する複素環式基」として、それぞれ、Rによって表される上記「置換基を任意に有する炭化水素基」および「置換基を任意に有する複素環式基」がある。
によって表される「置換基を任意に有するアミノ基」として、例えば、(1)1つまたは2つの置換基を任意に有するアミノ基、および(2)置換基を任意に有する環式アミノ基などがある。
上記(1)の「1つまたは2つの置換基を任意に有するアミノ基」の「置換基」として、例えば、置換基を任意に有する炭化水素基、置換基を任意に有する複素環式基、アシル基、置換基を任意に有するアルキリデン基などがある。これらの「置換基を任意に有する炭化水素基」および「置換基を任意に有する複素環式基」として、それぞれ、上記のRによって表されるものと同じ「置換基を任意に有する炭化水素基」および「置換基を任意に有する複素環式基」がある。「アシル基」として、上記のようなRによって表されるものと同じ「アシル基」がある。
「置換基を任意に有するアルキリデン基」の「アルキリデン基」として、例えば、C1-6アルキリデン基(例えば、メチリデン、エチリデン、プロピリデンなど)などがある。「置換基を任意に有するアルキリデン基」の「置換基」として、Rによって表される「置換基を任意に有する炭化水素基」の「置換基」と同じ1~5つ、好ましくは1~3つの置換基がある。
「1つまたは2つの置換基を任意に有するアミノ基」の上記「置換基」の数が2である場合、それぞれの置換基は、同じでも異なってもよい。
上記(2)の「置換基を任意に有する環式アミノ基」の「環式アミノ基」として、1つの窒素原子および炭素原子に加えて、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される1種または2種の1~4つのヘテロ原子を任意に含有する5~7員非芳香族環式アミノ基がある。より具体的には、その例は、ピロリジン-1-イル、ピペリジノ、ピペラジン-1-イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン-1-イル、イミダゾリジン-1-イル、2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-イル、テトラヒドロ-1(2H)-ピリミジニル、3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリミジニル、3,4-ジヒドロ-1(2H)-ピリミジニルなどである。「置換基を任意に有する環式アミノ」の「置換基」として、Rによって表される「置換基を任意に有する炭化水素基」の「置換基」として詳細に記載された「5~7員飽和環式アミノ基」の「置換基」と同じ1~3つの置換基がある。
1つのオキソを有する5~7員非芳香族環式アミノ基の例は、2-オキソイミダゾリジン-1-イル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-イル、2-オキソテトラヒドロ-1(2H)-ピリミジニル、2-オキソ-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリミジニル、2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ピリミジニル、2-オキソピロリジン-1-イル、2-オキソピペリジノ、2-オキソピペラジン-1-イル、3-オキソピペラジン-1-イル、2-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロアゼピン-1-イルなどがある。
として、置換基を任意に有するアミノ基、置換基を任意に有するアリール基、および置換基を任意に有するアルキル基などが好ましい。
「置換基を任意に有するアミノ基」のさらに好ましい例として、式:-(C=O)-R、-(C=O)-OR、-(C=O)-NR、-(C=S)-NHR、または-SO2-[式中、それぞれの記号は上記と同じ意味を表す]によって表される1つまたは2つのアシルを任意に有するアミノ基がある。特に好ましい例は、式:-C(C=O)-Rまたは-(C=O)-NR[式中、それぞれの記号は上記と同じ意味を表す]によって表される1つまたは2つのアシルを任意に有するアミノ基である。
「置換基を任意に有するアリール基」として、例えば、好ましくは、C1-6アルキルチオ、C6-14アリールチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C6-14アリールスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、C6-14アリールスルホニル、およびカルボキシから選択される1~5つの置換基を任意に有するC6-14アリール基(好ましくはフェニル基など)がある。
「置換基を任意に有するアルキル基」として、例えば、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびC1-6アルコキシ-カルボニルから選択される1~3つの置換基で任意に置換されたC1-6アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルなど)などが好ましく、特に、メチル、エチルなどのようなC1-3アルキル基が好ましい。
それらの中でも、Rとして、(i)C1-6アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルのようなC1-4アルキル基)、(ii)C1-6アルキルチオ(例えば、メチルチオ)、C1-6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、およびハロゲン原子(例えば、塩素原子、フッ素原子)から選択される置換基で任意に置換されたC6-14アリール基(例えば、フェニル基)、または(iii)式:-(C=O)-R′(式中、R′は、{(1)の丸}C1-6アルキル基(例えば、メチルのようなC1-3アルキル基)、{(2)の丸}C6-14アリール基(例えば、フェニル基)、もしくは{(3)の丸}炭素原子に加えて窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される1種もしくは2種の1~4つのヘテロ原子を含有する5~14員複素環式基(例えば、ピリジル基のような炭素原子に加えて窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される1~2つのヘテロ原子を含有する5~6員複素環式基)によって表される1つもしくは2つのアシルを任意に有するアミノ基が好ましい。R′およびR″として、フェニル基またはピリジル基が適している。
上記式中、R2は、置換基を任意に有する芳香族基を表す。
によって表される「置換基を任意に有する芳香族基」の「芳香族基」として、例えば、芳香族炭化水素基、芳香族複素環式基などがある。
「芳香族炭化水素基」として、その例は、C6-14monocyclic単環式または縮合多環式(二環式または三環式)芳香族炭化水素基などを含む。例として、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-ビフェニリル、3-ビフェニリル、4-ビフェニリル、2-アンスリルなどのようなC6-14アリール基などおよび、さらに好ましくは、C6-10アリール基など(例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチルなど、好ましくは、フェニルなど)がある。
「芳香族複素環式基」として、炭素原子に加えて、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される1種または2種の1~4つのヘテロ原子を含有する5~14員(好ましくは5~10員)芳香族複素環から1つの任意の水素原子を除去することによって得られる一価基がある。
上記「5~14員(好ましくは5~10員)芳香族複素環」として、例えば、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、ベンゾ[b]フラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ナフト[2,3-b]チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、1H-インダゾール、プリン、4H-キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β-カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジンなどのような芳香族複素環、およびこれらの環(好ましくは単環)を1つまたは複数(好ましくは1つまたは2つ)の芳香族環(例えば、ベンゼン環など)と縮合することによって形成される環がある。
「芳香族複素環式基」として、好ましくは、炭素原子に加えて窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される1種または2種の1~4つのヘテロ原子を好ましくは含有する5~14員(好ましくは5~10員)(単環式または二環式)芳香族複素環式基などがあり、より具体的には、2-チエニル、3-チエニル、2-フリル、3-フリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、8-キノリル、1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、ピラジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、3-ピロリル、2-イミダゾリル、3-ピリダジニル、3-イソチアゾリル、3-イソオキサゾリル、1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、2-ベンゾチアゾリル、2-ベンゾ[b]チエニル、3-ベンゾ[b]チエニル、2-ベンゾ[b]フラニル、3-ベンゾ[b]フラニルなどのような芳香族複素環式基がある。
「任意に置換基を有する芳香族基」の「置換基」として、Rによって表される「任意に置換基を有する炭化水素基」の「置換基」と同じ1~5つ、好ましくは1~3つの置換基がある。置換基の数が2つ以上である場合、それぞれの置換基は、同じでも異なってもよい。
として、(1)置換基を任意に有するC6-14アリール基ならびに(2)炭素原子に加えて窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される1種または2種の1~4つのヘテロ原子を含有する5~14員芳香族複素環式基が好ましく、それらの中でも(1)ハロゲン原子(例えば、塩素原子、フッ素原子)またはC1-6アルコキシ(例えば、メトキシ)で任意に置換されたC6-14アリール基(例えば、フェニル基、ナフチル基)、(2)炭素原子に加えて、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される1種または2種の1~4つのヘテロ原子を含有する5~14員芳香族複素環式基(例えば、ピリジル基、チエニル基のような炭素原子に加えて、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される1~2つのヘテロ原子を含有する5~6員芳香族複素環式基)などが好ましく、特に、フェニル基、ピリジル基などが適している。
上記式中、Rは、水素原子、任意に置換基を有するピリジル基、または任意に置換基を有する芳香族炭化水素基を表す。
によって表される「任意に置換基を有するピリジル基」の「置換基」として、Rによって表される「任意に置換基を有する炭化水素基」の「置換基」と同じ置換基がある。
「ピリジル基」は、例えば、1~5つ、好ましくは1~3つの上記置換基を置換可能な位置に有し得、置換基の数が2つ以上である場合、それぞれの置換基は、同じでも異なってもよい。加えて、環内窒素原子は、N酸化され得る。
によって表される「任意に置換基を有する芳香族炭化水素基」の「芳香族炭化水素基」として、Rによって表される「任意に置換基を有する芳香族炭化水素基」の「芳香族炭化水素基」と同じ芳香族炭化水素基があり、好ましくは、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-ビフェニリル、3-ビフェニリル、4-ビフェニリル、2-アンスリルなどのようなC6-14アリール基などがあり、さらに好ましくは、C6-10アリール基など(例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチルなど、好ましくは、フェニルなど)などがある。Rによって表される「任意に置換基を有する芳香族炭化水素基」の「置換基」として、Rによって表される「任意に置換基を有する芳香族基」の置換基と同じ置換基がある。
として、任意に置換基を有するC6-14アリール基が好ましく、その中でも、1つまたは2つのC1-6アルキル(例えば、メチル、エチルなど)またはC1-6アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシなど)で任意に置換されたC6-14アリール基が好ましく、特に、1つまたは2つのC1-6アルキルまたはC1-6アルコキシ(例えば、3-メトキシフェニル、2-メチルフェニル、2,4-ジメチルフェニルなど)で任意に置換されたフェニル基が適している。
上記式中、Xは、酸素原子または任意に酸化された硫黄原子を表す。
Xによって表される「任意に酸化された硫黄原子」として、S、SO、およびSOがある。
Xとして、好ましくは、任意に酸化された硫黄原子がある。さらに好ましくは、これは、Sである。
上記式中、Yは、結合、酸素原子、任意に酸化された硫黄原子、または式NR(式中、Rは、水素原子、置換基を任意に有する炭化水素基、またはアシル基である)を表す。
Yによって表される「任意に酸化された硫黄原子」として、S、SO、およびSO2がある。
R4によって表される「置換基を任意に有する炭化水素基」として、例えば、Rによって表される「置換基を任意に有する炭化水素基」と同じ基がある。それらの中でも、メチル、エチルなどのようなC1-6アルキル基、特に、メチルなどのようなC1-3アルキル基が好ましい。
によって表される「アシル基」として、Rによって表されるものと同じ「アシル基」がある。
Yとして、酸素原子、任意に酸化された硫黄原子、式NR(式中、Rは、上記のものと同じ意味を有する)によって表される基などが好ましく、それらの中でも、酸素原子、任意に酸化された硫黄原子、式NR′(R′は、水素基またはC1-6アルキル基である)によって表される基などが好ましく、さらに酸素原子、S、SO、NH、N(CH)などが好ましく、特に、OまたはNHが適している。
上記式中、Zは、結合または置換基を任意に有する二価非環式炭化水素基を表す。
「置換基を任意に有する二価非環式炭化水素基」の「二価非環式炭化水素基」として、例えば、C1-15アルキレン基(例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレンなど、好ましくはC1-6アルキレン基など)、C2-16アルケニレン基(例えば、ビニレン、プロピレン、1-ブテニレン、2-ブテニレン、1-ペンテニレン、2-ペンテニレン、3-ペンテニレンなど)、C2-16アルキニレン基(エチニレン、プロピニレン、1-ブチニレン、2-ブチニレン、1-ペンチニレン、2-ペンチニレン、3-ペンチニレンなど)など、好ましくは、C1-15アルキレン基、特に好ましくは、C1-6アルキレン基などがある。Zによって表される「置換基を任意に有する二価非環式炭化水素基」の「置換基」として、例えば、Rによって表される「置換基を任意に有する炭化水素基」の「置換基」と同じ置換基がある。
Zとして、C1-3アルキル(例えば、メチル)、オキソなどを任意に有する低級アルキレン基(例えば、メチレン、エチレン、プロピレンなどのようなC1-6アルキレン基、特に、C1-3アルキレン基)が好ましく、それらの中でも、オキソを任意に有するC1-6アルキレン基(例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、特に、メチレンのようなC1-3アルキレン基)が適している。
より具体的には、Zとして、-CH2-、-(CH2-、-(CH3-、-CO-、-CHCO-、-(CHCO-、-CH(CH)-などが使用され、特に、-CH2-、-CO-などが適している。
式(I)中の窒素原子は、N酸化され得る。例えば、以下の式によって表される環の5位の置換基として4-ピリジル基の構成原子である窒素原子であって、
Figure 2022031915000013
式中の記号が、上記のものと同じ意味を表する、窒素原子は、N酸化され得る。式(I)として、例えば、以下の式によって表される化合物であって、
Figure 2022031915000014
式中、nが、0または1を表し、他の記号が、上記のものと同じ意味を表す、化合物、またはその塩が好ましい。
式(I)として、以下の(A)~(F)によって示される化合物が好ましくは使用される。
(A)式中、Rが、置換基を任意に有するアミノ基であり、Rが、置換基を任意に有するC6-14アリール基であり、Rが、置換基を任意に有するC6-14アリール基であり、Xが、硫黄原子であり、Yが、酸素原子もしくは式NR(式中、Rは、上記のものと同じ意味を有する)によって表される基であり、または(および)Zが、置換基を任意に有する低級アルキレン基である、式(I)。
(B)式中、Rが、(i)C1-6アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどのようなC1-4アルキル基)、
(ii)C1-6アルキルチオ(例えば、メチルチオ)、C1-6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、およびハロゲン原子(例えば、塩素原子、フッ素原子)から選択される置換基で任意に置換されたC6-14アリール基(例えば、フェニル基)、または
(iii)式:-(C=O)-R′[式中、R′は、{(1)の丸}C1-6アルキル基(例えば、メチルなどのようなC1-3アルキル基)、{(2)の丸}C6-14アリール基(例えば、フェニル基)、または{(3)の丸}炭素原子に加えて、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される1種または2種の1~4つのヘテロ原子を含有する5~14員複素環式基(例えば、ピリジル基のような炭素原子に加えて、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される1~2つのヘテロ原子を含有する5~6員複素環式基)を表す]によって表される1つもしくは2つのアシルを任意に有するアミノ基であり、
が、ハロゲン原子(例えば、塩素原子、フッ素原子)もしくはC1-6アルコキシ(例えば、メトキシ)で任意に置換されたC6-14アリール基(例えば、フェニル基、ナフチル基)、または炭素原子に加えて、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される1種もしくは2種の1~4つのヘテロ原子を含有する5~14員芳香族複素環式基(例えば、ピリジル基、チエニル基などのような炭素原子に加えて、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される1~2つのヘテロ原子を含有する5~6員芳香族複素環式基)であり、
が、1つまたは2つのC1-6アルキル(例えば、メチル)またはC1-6アルコキシ(例えば、メトキシ)で任意に置換されたC6-14アリール基(特に、フェニル基)であり、
Xが、硫黄原子であり、
Yが、酸素原子、任意に酸化された硫黄原子、または式NR′(R′は、水素原子またはC1-6アルキル基である)によって表される基(特に、酸素原子、S、SO、NH、N(CH)など)であり、
Zが、オキソもしくはC1-6アルキル(例えば、メチルのようなC1-3アルキル)を任意に有するC1-6アルキレン基(特に、C1-3アルキレン基)または結合である、式(I)。
(C)式中、R1が、式-(C=O)-R5″[式中、R5″は、{(1)の丸}C6-14アリール基(例えば、フェニル基)または{(2)の丸}炭素原子に加えて、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される1種または2種の1~4つのヘテロ原子を含有する5~14員複素環式基(例えば、ピリジル基のような炭素原子に加えて、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される1~2つのヘテロ原子を含有する5~6員複素環式基)を表す]によって表される1つもしくは2つのアシルを任意に有するアミノ基であり、
R2が、C6-14アリール基(例えば、フェニル基)、または炭素原子に加えて、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される1種もしくは2種の1~4つのヘテロ原子を含有する5~14員芳香族複素環式基(例えば、ピリジル基のような炭素原子に加えて、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される1~2つのヘテロ原子を含有する5~6員芳香族複素環式基)であり、
R3が、1つまたは2つのC1-6アルキル(例えば、メチル)またはC1-6アルコキシ(例えば、メトキシ)で任意に置換されたC6-14アリール基(特に、フェニル基)であり、
Xが、硫黄原子であり、
Yが、O、NH、またはSであり、
Zが、結合またはオキソを任意に有するC1-6アルキレン基(特に、メチレン、エチレンなどのようなオキソを任意に有するC1-3アルキレン基)である、式(I)。
II属の説明
II属の化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、US7,115,746の開示に従って調製することができる。
II属は、式(II)の化合物、
Figure 2022031915000015
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩によって特徴付けられ、
式中、
ArおよびArは、各々独立して、0~4つのヘテロ原子を有する飽和または不飽和5~8員環に任意に縮合されたアリールまたはヘテロアリールであり、ただし、ArまたはArは、ヘテロアリールであり、
アリールまたはヘテロアリールは、独立してハロ;-N(R′)
-OR′、-COR′、-C(O)N(R′)、-OC(O)N(R′)、-NR′COR′、-NR′C(O)R′、-SON(R′)
-N=CH-N(R′)、または-OPOで任意に置換されたC1-脂肪族;-N(R′)、-OR′、
-COR′、-C(O)N(R′)、-OC(O)N(R′)、-NR′COR′、-NR′C(O)R′、-SON(R′)
-N=H-N(R′)、または-OPOで任意に置換されたC1-アルコキシ;-Ar;-CF;-OCF;-OR′;-SR′;-SON(R′);-OSOR′;
-SCF;-NO;-CN;-N(R′);-COR′;-CON(R′);-C(O)N(R′);-NR′C(O)R′;
-NR′COR′;-NR′C(O)C(O)R′;-NR′SOR′;-OC(O)R′;-NR′C(O)R;-NR′CO
-NR′C(O)C(O)R;-NR′C(O)N(R′);-OC(O)N(R′);-NR′SO;-NR′R;-N(R
-OC(O)R;-OPO;および-N=CH-N(R′)から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R′は、水素;C1-脂肪族;または独立してハロ、C1-アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、およびC1-C6脂肪族から選択される1~3つの置換基で任意に置換された5~6員炭素環式もしくは複素環式環系から選択され、
は、-N(R′)、-OR′、-COR′、-C(O)N(R′)、もしくは-SON(R′)で任意に置換されたC1-脂肪族;または-N(R′)、-OR′、-COR′、-C(O)N(R′)、もしくは-SON(R′)で任意に置換された炭素環式もしくは複素環式環系であり、
Arは、0~4つのヘテロ原子を有する飽和または不飽和5~8員環に任意に縮合されたアリールまたはヘテロアリール環系であり、
Arは、1つ以上の環原子にて、ハロ;-N(R′)、-OR′、-COR′、-C(O)N(R′)、-OC(O)N(R′)、-NR′COR′、-NR′C(O)R′、-SON(R′)、-N=C-N(R′)、または-OPOで任意に置換されたC1-脂肪族;
-N(R′)、-OR′、-COR′、-C(O)N(R′)、-OC(O)N(R′)、-SON(R′)、-NR′COR、
-NR′C(O)R′、-N=C-N(R′)、または-OPOで任意に置換されたC1-アルコキシ;-CF;-OCF;-OR′;-SR′;-SON(R′)
-OSOR′;-SCF;-NO;-CN;-N(R′);-COR′;-CON(R′);-C(O)N(R′)
-NR′C(O)R′;-NR′COR′;-NR′C(O)C(O)R′;-NR′SOR′;-OC(O)R′;-NR′C(O)R
-NR′CO;-NR′C(O)C(O)R;-NR′C(O)N(R′);-OC(O)N(R′);-NR′SO
-NR′R;-N(R;-OC(O)R;-OPO;および-N=C-N(R′)から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
Yは、-C(O)-NHである。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-(1-(2,6-ジフルオロフェニル)ウレイド)ニコチンアミド(「VX-702」)、式II′である。
II属の定義
本明細書で使用されるとき、別段に示されない限り、以下の定義が適用されるものとする。「任意に置換された」という句は、「置換または非置換」という句と交換可能に使用される。また、置換基の組み合わせは、そのような組み合わせが化学的に安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。加えて、別段に示されない限り、官能基ラジカルは、独立して選択される。
本明細書で使用される「脂肪族」という用語は、完全に飽和しているか、または1つ以上の不飽和単位を含有する、直鎖または分岐C1-12炭化水素鎖を意味する。「脂肪族」という用語は、完全に飽和しているか、または1つ以上の不飽和単位を含有する単環式C3-炭化水素または二環式C8-12炭化水素も含むが、これは当該二環式環系における任意の個々の環が3~7員を有する分子の残部への単一の結合点を有する、芳香族ではない(当該環式炭化水素鎖は、本明細書において「炭素環」または「シクロアルキル」とも称される)。例えば、好適な脂肪族基としては、これらに限定されないが、直鎖または分岐アルキル、アルケニル、アルキニル基、およびそれらのハイブリッド、例えば、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル)、または(シクロアルキル)アルケニルが挙げられる。
単独で、またはより大きな部分の一部として使用される、「アルキル」、「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、および「アルコキシカルボニル」という用語は、1~12個の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖の両方を含む。単独で、またはより大きな部分の一部として使用される、「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、2~12個の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖の両方を含むものとし、アルケニルは、少なくとも1つの結合を含み、アルキニルは、少なくとも1つの三重結合を含む。
「化学的に安定」または「化学的に実現可能かつ安定」という用語は、本明細書で使用されるとき、当該技術分野において知られる方法による製造および哺乳類への投与を可能にするために十分に化合物を安定にする化合物構造を指す。典型的には、そのような化合物は、40℃以下の温度で、水分または他の化学的反応条件の不在下で、少なくとも1週間にわたって安定である。
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、および「ハロアルコキシ」という用語は、場合によっては、1つ以上のハロゲン原子で置換された、アルキル、アルケニル、またはアルコキシを意味する。「ハロゲン」という用語は、F、Cl、Br、またはIを意味する。
「ヘテロ原子」という用語は、N、O、またはSを意味し、窒素および硫黄任意の酸化形態、ならびに任意の塩基性窒素の四級化形態を含むものとする。
単独で、またはより大きな部分の一部として使用される、「アミン」または「アミノ」という用語は、三価窒素を指し、これは第一級であり得るか、または1~2つの脂肪族基で置換され得る。
「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」と同様に、単独で、またはより大きな部分の一部として使用される、「アリール」という用語は、合計5~14個の環員を有する単環式、二環式、および三環式炭素環式環系を指し、系における少なくとも1つの環は、芳香族であり、系における各環は、3~8個の環員を含有する。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と交換可能に使用され得る。
本明細書で使用される「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」という用語は、5~14個の環員を有する非芳香族、単環式、二環式、または三環式環系を意味し、環員のうちの1つ以上は、ヘテロ原子であり、系における各環は、3~7個の環員を含有する。
当業者であれば、安定な、化学的に実現可能な複素環式または複素芳香族環におけるヘテロ原子の最大数が、環のサイズ、不飽和度、およびヘテロ原子価によって決定されることを認識するであろう。一般に、複素環式または複素芳香族環が化学的に実現可能かつ安定である限り、複素環式または複素芳香族環は、1~4つのヘテロ原子を有し得る。
「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」と同様に、単独で、またはより大きな部分の一部として使用される、「ヘテロアリール」という用語は、合計5~14個の環員を有する単環式、二環式、および三環式環系を指し、系における少なくとも1つの環は、芳香族であり、系における少なくとも1つの環は、1つ以上のヘテロ原子を含有し、系における各環は、3~7個の環員を含有する。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語または「複素芳香族」という用語と交換可能に使用され得る。
アリール(アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む)またはヘテロアリール(ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む)基は、1つ以上の置換基を含有し得る。アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキル基の不飽和炭素原子上の好適な置換基は、ハロゲン、ハロアルキル、-CF、-R、-OR、-SR、1,2-メチレンジオキシ、1,2-エチレンジオキシ、保護されたOH(アシルオキシなど)、フェニル(Ph)、Rで置換されたPh、-OPh、Rで置換された-OPh、-CHPh、Rで置換された-CHPh、-CHCH(Ph)、Rで置換された-CHCH(Ph)、-NO、CN、N(R′)、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R、-NRCO、-NRNRC(O)R、-NRC(O)N(R、-NRNRC(O)R、-NRNRC(O)N(R、-NRNRCO、-C(O)C(O)R4-C(O)CHC(O)R′、-COR′、-C(O)R′、-C(O)N(R′)、-OC(O)N(R、-SOR′、-SON(R′)、-S(O)R、-NRSON(R′)、-NRSO、-C(=S)N(R′)、-C(=NH)-N(R′)、-(CHNHC(O)R、-(CH、-(CHNHC(O)NHR、-(CHNHC(O)OR、-(CHNHS(O)R、-(CHNHSO、または-(CHNHC(O)CH(V-R)Rから選択され、式中、各Rは、独立して、水素、任意に置換されたC1-6脂肪族、非置換5~6員ヘテロアリールまたは複素環式環、フェニル(Ph)、-O-Ph、-CH(Ph)から選択され、式中、yは、0~6であり、Vは、リンカー基である。RがC1-6脂肪族である場合、これは、-NH、-NH(C1-4脂肪族)、-N(C1-4脂肪族)、-S(O)(C1-4脂肪族)、-SO(C1-4脂肪族)、ハロゲン、-(C1-4脂肪族)、-OH、-O-(C1-4脂肪族)、-NO、-CN、-COH、-CO(C1-4脂肪族)、-O-(ハロC1-4脂肪族)、または(ハロC1-4脂肪族)から選択される1つ以上の置換基で置換され得、各C1-4脂肪族は、非置換である。
「リンカー基」または「リンカー」という用語は、化合物の2つの部分を接続する有機部分を意味する。リンカーは、-O-、-S-、-NR*-、-C(R*)2-、-C(O)、またはアルキリデン鎖からなる。アルキリデン鎖は、任意に置換されている、飽和または不飽和、直鎖または分岐、C1-6炭素鎖であり、鎖の最大2つの非隣接飽和炭素は、-C(O)-、-C(O)C(O)-、-C(O)NR*-、-C(O)NR*NR*-、NR*NR*-、-NR*C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR*-、-SONR*-、または-NR*SO2-によって任意に置き換えられ、式中、R*は、水素または脂肪族から選択される。アルキリデン鎖上の任意の置換基は、脂肪族基について以下に記載される通りである。
脂肪族基または非芳香族複素環式環は、1つ以上の置換基を含有し得る。脂肪族基の、または非芳香族複素環式環の、飽和炭素の好適な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素について上記で列挙されるものおよび以下:=O、=S、=NNHR、=NN(R、=NR、-OR、=NNHC(O)R、=NNHCO、=NNHSO、または=NRから選択され、式中、各Rは、独立して、水素または任意に置換されたC1-6脂肪族から選択される。RがC1-6脂肪族である場合、これは、-NH、-NH(C1-4脂肪族)、-N(C1-4脂肪族)、ハロゲン、-OH、-O-(C1-4脂肪族)、-NO、-CN、-COH、-CO(C1-4脂肪族)、-O-(ハロC1-4脂肪族)、または(ハロC1-4脂肪族)から選択される1つ以上の置換基で置換され得、各C1-4脂肪族は、非置換である。
非芳香族複素環式環の窒素上の置換基は、-R、-N(R、-C(O)R、-CO、-C(O)C(O)R、-C(O)CHC(O)R、-SO、-SON(R、-C(=S)N(R′)、-C(=NH)-N(R′)、または-NRSORから選択され、式中、各Rは、独立して、水素、任意に置換されたC1-6脂肪族、任意に置換されたフェニル(Ph)、任意に置換された-O-Ph、任意に置換された-CH(Ph)、または非置換5~6員ヘテロアリールもしくは複素環式環である。RがC1-6脂肪族基またはフェニル環である場合、これは、-NH、-NH(C1-4脂肪族)、-N(C1-4脂肪族)、ハロゲン、-(C1-4脂肪族)、-OH、-O-(C1-4脂肪族)、-NO、-CN、-COH、-CO(C1-4脂肪族)、-O-ハロ(C1-4脂肪族)、または(ハロC1-4脂肪族)から選択される1つ以上の置換基で置換され得、各C1-4脂肪族は、非置換である。
III属の説明
III属の化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、US6,696,566の開示に従って調製することができる。
III属は、式IIIの化合物、
Figure 2022031915000016
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩によって特徴付けられ、
式中、
は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、R12-SO-ヘテロシクロアミノ、-Y1-C(O)-Y2-11、(ヘテロシクリル)(シクロアルキル)アルキル、または(ヘテロシクリル)(ヘテロアリール)アルキルであり、
式中、
12は、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、
およびYは、各々独立して、不在またはアルキレン基であり、
11は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、
Wは、NRであり、
は、O、NR、S、またはCR、またはC=Oであり、
式中、
は、水素またはアルキルであり、
およびRは、各々独立して、水素またはアルキルであり、
は、OまたはNRであり、
式中、Rは、水素またはアルキルであり、
Arは、アリールまたはヘテロアリールであり、
は、水素アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル、または--R21--22であり、
式中、
21は、アルキレンまたは--C(=O)--であり、
22は、アルキルまたはアルコキシであり、
は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン-C(O)--R31、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはNR32--3--33であり、
式中、
31は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、
は、-C(O)、-C(O)O-、-C(O)N(R34)-、-S(O)2-、または-S(O)N(R35)-であり、
式中、
34は、水素またはアルキルであり、
33は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、または任意に置換されたフェニルもしくはアシルである。
いくつかの実施形態では、III属からのp38キナーゼ阻害剤は、以下から選択される:
2-アミノ-6-(2-フルオロフェノキシ)-8-メチル-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(フェノキシ)-8-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(3-フルオロフェノキシ)-8-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-8-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(2-フルオロベンジル)-8-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-[(4-フルオロフェニル)チオール-]-2-[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(4-フルオロフェノキシ)-2-[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(2-フルオロベンジル)-2-[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(2-フルオロフェノキシ)-2-[(4-メトキシシクロヘキシル)アミノ]-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(2-フルオロフェノキシ)-8-メチル-2-{[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(2-フルオロフェノキシ)-8-(4-フルオロフェニル)-2-{[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
8-シクロプロピル-6-(2-フルオロフェノキシ)-2-{[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(2-クロロフェノキシ)-8-メチル-2-{[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(4-クロロフェノキシ)-8-メチル-2-{[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
2-(シクロプロピルアミノ)-6-(2-フルオロフェノキシ)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
2-(シクロペンチルアミノ)-6-(4-フルオロフェノキシ)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
2-(シクロペンチルアミノ)-6-(3-フルオロフェノキシ)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
2-(ブチルアミノ)-6-(2-フルオロフェノキシ)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(2-フルオロフェノキシ)-2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-8メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(2-フルオロフェノキシ)-2-(イソブチルアミノ)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(2-フルオロフェノキシ)-2-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル]アミノ}-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
2-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ]-6-(2-フルオロフェノキシ)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(2-フルオロフェノキシ)-8-メチル-2-[(2-ピペリジン-1-イルエチル)アミノ]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
2-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-6-(2-フルオロフェノキシ)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-6-(2-フルオロフェノキシ)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(2-フルオロフェノキシ)-2-[(2-メトキシエチル)アミノ]-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
2-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}-6-(2-フルオロフェノキシ)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H1)-オン、
6-(2-フルオロフェノキシ)-8-メチル-2-{[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
N-(2-{[6-(2-フルオロフェノキシ)-8-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル)アセトアミド、
6-(2-フルオロフェノキシ)-8-メチル-2-[(2-ピリジン-3-イルエチル)アミノ]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
N-[6-(2-フルオロフェノキシ)-8-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-β-アラニン酸エチル
6-(2-フルオロフェノキシ)-2-[(3-メトキシプロピル)アミノ]-8-メルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(4-クロロフェノキシ)-2-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(2-フルオロベンジル)-2-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8TH-オン、
6-(2-フルオロフェノキシ)-8-メチル-2-[(1-オキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
2-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ]-6-(2-フルオロフェノキシ)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-8-メチル-2-[(1-オキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
2-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ]-6-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(2,6-ジフルオロフェノキシ)-2-{[1-(ヒドロキシメチル)ブチル]アミノ}-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(2,6-ジフルオロフェノキシ)-2-[(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)アミノ]-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(2-フルオロフェノキシ)-2-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(2-フルオロフェノキシ)-2-{[1-(ヒドロキシメチル)-3-(メチルチオ)プロピル]アミノ}-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
2-(ベンジルアミノ)-6-(4-フルオロフェノキシ)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
2-(ベンジルアミノ)-6-(4-フルオロベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(2-フルオロフェノキシ)-8-メチル-2-[(1-フェニルプロピル)アミノ]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(2-フルオロフェノキシ)-8-メチル-2-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(2-フルオロフェノキシ)-2-[(3-フリルメチル)アミノ]-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
8-メチル-6-フェノキシ-2-[(2-フェニルエチル)アミノ]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(2-クロロフェノキシ)-8-メチル-2-[(2-フェニルエチル)アミノ]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
4-{[6-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-8-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}ピペリジン-1-カルボン酸エチル
8-メチル-2-{[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]アミノ}-6-フェノキシピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(2-クロロフェノキシ)-8-メチル-2-{[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
2-アニリノ-6-(4-フルオロベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(4-フルオロフェノキシ)-2-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(2,6-ジクロロフェノキシ)-2-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(4-フルオロベンジル)-2-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
2-{[4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]アミノ}-8-メチル-6-フェノキシピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(2-クロロフェノキシ)-2-({4-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル}アミノ)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
2-({4-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル}アミノ)-6-(4-フルオロフェノキシ)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(2-フルオロフェノキシ)-2-[(3-ヒドロキシピリジン-2-イル)アミノ]-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(2-フルオロフェノキシ)-8-メチル-2-[(5-メチルピリジン-2-イル)アミノ]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
2-(ベンジルチオ)-6-(4-フルオロフェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-アミン、
6-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(ベンジルチオ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
1-tert-ブチル-3-[6-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-ウレア、
N-[6-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-メタンスルホンアミド、
6-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-{[(1S)-2-フルオロ-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-2-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-8-イソプロピルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-8-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリジン-7(8H)-オン、
8-アミノ-6-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-8-イソプロピルアミノ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-8-[N-メチル-(N-3-メチル-ブチル)-アミノ]-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-8-N,N-ジメチルアミノ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチルアミノ)-8-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-[(2,4-ジフルオロ-フェニル)-メチル-アミノ]-8-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-8-エチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-8-エチル-2-(3-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-2-(3-ヒドロキシ-1,3-ジメチル-ブチルアミノ)-8-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-2-(3-ヒドロキシ-1(S),3-ジメチル-ブチルアミノ)-8-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-2-(3-ヒドロキシ-1(R),3-ジメチル-ブチルアミノ)-8-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-8-メチル-2-(3-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(2-フルオロフェノキシ)-2-[(5-ヒドロキシピラゾール-3-イル)アミノ]-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(2-フルオロフェノキシ)-2-[(ピリジン-2-イル-メチル)アミノ]-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
2-{[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]アミノ}-6-(2-フルオロフェノキシ)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
2-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]アミノ}-6-(2-フルオロフェノキシ-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(2-フルオロフェノキシ)-2-{[(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)メチル]アミノ}-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
2-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]アミノ}-6-(2-メチルベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
2-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}-6-(2-メチルベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-ベンジル-2-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
N-[6-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-8-メチル-7-オキソ-4a,7,8,8a-テトラヒドロ-ピリド[2,3d]ピリミジン-2-y]-N-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アセトアミド、
4-{[6-(2-フルオロフェノキシ)-8-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}ピペリジン-1-カルボン酸エチル、
6-(2-フルオロフェノキシ)-8-メチル-2-{[(1-ベンジルスルホニル)ピペリジニ-4-イル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(2-メチル-4-フルオロフェノキシ)-8-メチル-2-{[(1-ベンジルスルホニル)ピペリジニ-4-イル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-8-メチル-2-(N1-メチルスルホニル)-1,3-ジアミノペンタン)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、
6-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-8-メチル-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(「R1487」)、式III′a、および
6-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-((1,5-ジヒドロキシペンタン-3-イル)アミノ)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(「パマピモド」)、式III′b。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、6-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-8-メチル-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(「R1487」)、式III′aである。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、6-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-((1,5-ジヒドロキシペンタン-3-イル)アミノ)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(「パマピモド」)、式III′bである。
III属の定義:
「アシル」とは、ラジカル-C(O)Rを意味し、式中、Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはフェニルアルキルであり、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびフェニルアルキルは、本明細書で定義される通りである。代表的な例としては、これらに限定されないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどが挙げられる。
「アシルアミノ」とは、ラジカル-NR′C(O)Rを意味し、式中、R′は、水素またはアルキルであり、Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはフェニルアルキルであり、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびフェニルアルキルは、本明細書で定義される通りである。代表的な例としては、これらに限定されないが、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノなどが挙げられる。
「アルコキシ」とは、ラジカル-ORを意味し、式中、Rは、本明細書で定義されるアルキルであり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどである。
「アルキル」とは、1~6つの炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素ラジカルまたは3~6つの炭素原子の分岐飽和一価炭化水素ラジカルを意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルなどである。
「アルキレン」とは、1~6つの炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素ラジカルまたは3~6つの炭素原子の分岐飽和二価炭化水素ラジカルを意味し、例えば、メチレン、エチレン、2,2-ジメチルエチレン、プロピレン、2-メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどである。
「アルキルチオ」とは、ラジカル-SRを意味し、式中、Rは、本明細書で定義されるアルキルであり、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどである。
「アリール」とは、好ましくは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Y-C(O)-R(式中、Yは、不在またはアルキレン基であり、Rは、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである)、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、ヘテロアルキルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヘテロアルキルスルホニルアミノ、スルホンアミド、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される、1つ以上の置換基、好ましくは、1つ、2つ、または3つの置換基で独立して任意に置換されている単環式または二環式芳香族炭化水素ラジカルを意味する。より具体的には、アリールという用語は、これらに限定されないが、フェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、およびこれらの誘導体を含む。
「アリールオキシ」とは、ラジカル-ORを意味し、式中、Rは、本明細書で定義されるアリールであり、例えば、フェノキシである。
「アリールオキシカルボニル」とは、ラジカルR-C(=O)-を意味し、式中、Rは、アリールオキシであり、例えば、フェノキシカルボニルである。
「シクロアルキル」とは、3~7つの環炭素の飽和一価環式炭化水素ラジカル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、4-メチル-シクロヘキシルなどを指す。
「シクロアルキルアルキル」とは、ラジカル-Rを意味し、式中、Rは、アルキレン基であり、Rは、本明細書で定義されるシクロアルキル基であり、例えば、シクロヘキシルメチルなどである。
「置換シクロアルキル」とは、本明細書で定義されるシクロアルキルラジカルを意味し、1つ、2つ、または3つ(好ましくは1つ)の環水素原子は、独立して、シアノまたは-Y-C(O)R(式中、Yは、不在またはアルキレン基であり、Rは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または任意に置換されたフェニルである)によって置き換えられている。
「ジアルキルアミノ」とは、ラジカル-NRR′を意味し、式中、RおよびR′は、独立して、本明細書で定義されるアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル基を表す。代表的な例としては、これらに限定されないが、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ(1-メチルエチル)アミノ、(メチル)(ヒドロキシメチル)アミノ、(シクロヘキシル)(メチル)アミノ、(シクロヘキシル)(エチル)アミノ、(シクロヘキシル)(プロピル)アミノ、(シクロヘキシルメチル)(メチル)アミノ、(シクロヘキシルメチル)(エチル)アミノなどが挙げられる。
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード、好ましくは、フルオロおよびクロロを意味する。
「ハロアルキル」とは、1つ以上の同じまたは異なるハロ原子で置換されたアルキル、例えば、-CHCl、-CF、-CHCF、-CHCClなどを意味する。
「ヘテロアルキル」とは、本明細書で定義されるアルキルラジカルを意味し、1つ、2つ、または3つの水素原子は、-OR、-N(O)(式中、nは、RおよびRが共に独立してアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである場合、0または1であり、そうでない場合、0である)、および-S(O)(式中、nは、0~2の整数である)からなる群から独立して選択される置換基で置き換えられ、ヘテロアルキルラジカルの結合点は、炭素原子を介することが理解され、式中、Rは、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、RおよびRは、互いに独立して、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ-もしくはジ-アルキルアミノスルホニル、アミノアルキル、モノ-もしくはジ-アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルスルホニル、またはアルコキシアルキルスルホニルであり、nが0である場合、Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、または任意に置換されたフェニルであり、nが1または2である場合、Rは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、任意に置換されたフェニル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。代表的な例としては、これらに限定されないが、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、1-ヒドロキシメチルエチル、3-ヒドロキシブチル、2,3-ジヒドロキシブチル、2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、2-メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどが挙げられる。
「ヘテロアルキルカルボニル」とは、基Ra-C(=O)-を意味し、式中、Rは、ヘテロアルキル基である。代表的な例としては、アセチルオキシメチルカルボニル、アミノメチルカルボニル、4-アセチルオキシ-2,2-ジメチル-ブタン-2-オイル、2-アミノ-4-メチル-ペンタン-2-オイルなどが挙げられる。
「ヘテロアルキルオキシ」とは、基RO-を意味し、式中、Rは、ヘテロアルキル基である。代表的な例としては、(Me-C(=O)-O-CH2-O-などが挙げられる。
「ヘテロアルキルオキシカルボニル」とは、基Ra-C(=O)を意味し、式中、Rは、ヘテロアルキルオキシ基である。代表的な例としては、1-アセチルオキシ-メトキシカルボニル(Me-C(=O)-O-CH2-O-C(=O)-)などが挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、5~12個の環原子の一価単環式または二環式ラジカルを意味し、少なくとも1つの芳香族環は、N、O、またはSから選択される1つ、2つ、または3つの環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子は、Cであり、ヘテロアリールラジカルの結合点は、芳香族環上にあることが理解される。ヘテロアリール環は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ニトロ、またはシアノから選択される、独立して、1つ以上の置換基、好ましくは、1つまたは2つの置換基で任意に置換されている。より具体的には、ヘテロアリールという用語は、これらに限定されないが、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリルまたはベンゾチエニル、イミダゾ[1,2-a]-ピリジニル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、およびこれらの誘導体を含む。
「ヘテロアラルキル」とは、ラジカル-Rを意味し、式中、Rは、アルキレン基であり、Rは、本明細書で定義されるヘテロアリール基であり、例えば、ピリジン-3-イルメチル、イミダゾリルエチル、ピリジニルエチル、3-(ベンゾフラン-2-イル)プロピルである。
「ヘテロアルキル置換シクロアルキル」とは、本明細書で定義されるシクロアルキルラジカルを意味し、シクロアルキルラジカルにおける2つまたは3つの水素原子は、ヘテロアルキル基で置き換えられ、ヘテロアルキルラジカルは、シクロアルキルラジカルに炭素-炭素結合を介して結合していると理解される。代表的な例としては、これらに限定されないが、1-ヒドロキシメチルシクロペンチル、2-ヒドロキシメチルシクロヘキシルなどが挙げられる。
「ヘテロ置換シクロアルキル」とは、本明細書で定義されるシクロアルキルラジカルを意味し、シクロアルキルラジカルにおける1つ、2つ、または3つの水素原子は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、オキソ(C=O)、イミノ、ヒドロキシイミノ(=NOH)、NR′SO(式中、R′は、水素またはアルキルであり、Rは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである)、-X-Y-C(O)R(式中、Xは、OまたはNR′であり、Yは、アルキレンまたは不在であり、Rは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または任意に置換されたフェニルであり、R′は、Hまたはアルキルである)、または-S(O)R(式中、nは、0~2の整数である)からなる群から独立して選択される置換基で置き換えられ、nが0である場合、Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、任意に置換されたフェニル、またはチエニルであり、nが1または2である場合、Rは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、任意に置換されたフェニル、チエニル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。代表的な例としては、これらに限定されないが、2-、3-、もしくは4-ヒドロキシシクロヘキシル、2-、3-、もしくは4-アミノシクロヘキシル、2-、3-、もしくは4-メタンスルホンアミド-シクロヘキシルなど、好ましくは、4-ヒドロキシシクロヘキシル、2-アミノシクロヘキシル、または4-メタンスルホンアミド-シクロヘキシルが挙げられる。
「ヘテロ置換シクロアルキル-アルキル」とは、ラジカルRb-を意味し、式中、Rは、ヘテロ置換シクロアルキルラジカルであり、Rは、アルキレンラジカルである。
「ヘテロシクロアミノ」とは、4~8つの環原子の飽和一価環式基を意味し、1つの環原子はNであり、残りの環原子はCである。代表的な例としては、ピペリジンおよびピロリジンが挙げられる。
「ヘテロシクリル」とは、3~8つの環原子の飽和または不飽和非芳香族環式ラジカルを意味し、1つまたは2つの環原子は、N、O、またはS(O)(nは0~2の整数である)から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Cであり、1つまたは2つのC原子は、カルボニル基によって任意に置換され得る。ヘテロシクリル環は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキル、-(X)n-C(O)R(式中、Xは、OまたはNR′であり、nは、0または1であり、Rは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ(nが0である場合)、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または任意に置換されたフェニルであり、R′は、Hまたはアルキルである)、-アルキレン-C(O)R(式中、Rは、アルキル、OR、またはNR′R″であり、Rは、水素、アルキル、ハロアルキルであり、R′およびR″は、独立して、水素またはアルキルである)、または-S(O)R(式中、nは、0~2の整数である)から選択される、独立して1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換され得、nが0である場合、Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、nが1または2である場合、Rは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはヘテロアルキルである。より具体的には、ヘテロシクリルという用語は、これらに限定されないが、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、N-メチルピペリジン-3-イル、ピペラジン、N-メチルピロリジン-3-イル、3-ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ-1-オキシド、チオモルホリノ-1,1-ジオキシド、4-(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-2H-チオピラニル)、ピロリニル、イミダゾリニル、N-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イル、およびこれらの誘導体を含む。
「ヘテロシクリルアルキル」とは、ラジカル-Rを意味し、式中、Rは、アルキレン基であり、Rは、上記で定義されるヘテロシクリル基であり、例えば、テトラヒドロピラン-2-イルメチル、2-または3-ピペリジニルメチル、3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)プロピルなどである。
「(ヘテロシクリル)(シクロアルキル)アルキル」とは、2つの水素原子がヘテロシクリル基およびシクロアルキル基で置き換えられた、アルキルラジカルを意味する。
「(ヘテロシクリル)(ヘテロアリール)アルキル」とは、2つの水素原子がヘテロシクリル基およびヘテロアリール基で置き換えられた、アルキルラジカルを意味する。「ヘテロシクリルスピロシクロアルキル」とは、シクロアルキル環および複素環式環からなるスピロラジカルを意味し、各環は、5~8つの環原子を有し、2つの環は、1つの炭素原子のみを共有し、ヘテロシクリルスピロシクロアルキルラジカルの結合点は、シクロアルキル環を介することが理解される。スピロラジカルは、シクロアルキルラジカルの同じ炭素原子からの2つの水素原子が、本明細書で定義されるヘテロシクリル基で置き換えられる場合、形成され、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはオキソで任意に置換され得る。例としては、これらに限定されないが、例えば、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル、1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル、2,4-ジオン-1,3-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-イル、1,5-ジオキサ-スピロ[5.5]ウンデカン-9-イル、(3-ヒドロキシメチル-3-メチル)-1,5-ジオキサ-スピロ[5.5]ウンデカン-9-イルなどが挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」とは、1つ以上、好ましくは1つ、2つ、または3つのヒドロキシ基で置換された、本明細書で定義されるアルキルラジカルを意味するが、ただし、同じ炭素原子は、2つ以上のヒドロキシ基を有さない。代表的な例としては、これらに限定されないが、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル、2-ヒドロキシブチル、3-ヒドロキシブチル、4-ヒドロキシブチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチル、2,3-ジヒドロキシブチル、3,4-ジヒドロキシブチル、および2-(ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシプロピル、好ましくは2-ヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、および1-(ヒドロキシメチル)-2-ヒドロキシエチルが挙げられる。したがって、本明細書で使用されるとき、「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用される。
「モノアルキルアミノ」とは、ラジカル-NHRを意味し、式中、Rは、上記で定義されるアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル基であり、例えば、メチルアミノ、(1-メチルエチル)アミノ、ヒドロキシメチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、シクロヘキシルエチルアミノなどである。
「任意に置換されたフェニル」とは、独立して、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、およびアシルからなる群から選択される、1つ以上の置換基、好ましくは、1つまたは2つの置換基で任意に置換されているフェニル環を意味する。
IV属の説明:
IV属の化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、US2009/0042856の開示に従って調製することができる。
IV属は、式IVの化合物、
Figure 2022031915000017
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩によって特徴付けられ、
式中、
は、水素、置換または非置換低級アルキル、および置換または非置換アリールからなる群から選択され、
は、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
は、低級アルキルであり、
pは、0、1、または2であり、
Figure 2022031915000018
は、単結合または二重結合であり、
およびRは、一緒になって以下の式の基を形成し、
Figure 2022031915000019
式中、
は、水素であり、
Xは、酸素またはN-Rであり、式中、Rは、水素、置換もしくは非置換低級アルカノイル、または置換または非置換低級アルキルであるか、あるいは
およびRは、一緒になって結合を形成し得、
mおよびnは、各々独立して、0、1、または2であり、
10およびR12は、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、シアノ、置換または非置換低級アルキル、置換または非置換アミノ、置換または非置換低級アルコキシ、飽和環式アミノ、置換または非置換カルバモイル、カルボキシ、置換または非置換低級アルコキシカルボニル、および置換または非置換アシルオキシからなる群から選択されるか、あるいは
およびR10は、一緒になって低級アルキレンまたは結合を形成し得、
11、R13、およびR14は、各々独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換低級アルキル、カルボキシ、および置換または非置換低級アルコキシカルボニルからなる群から選択されるか、あるいは
10およびR11またはR12およびR13は、一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ、1つ以上の炭素がヘテロ原子によって置き換えられ得る置換もしくは非置換低級アルキレン、または置換もしくは非置換低級アルキリデンを形成するか、あるいは
11およびR12またはR13およびR14は、一緒になって結合を形成し得るが、
ただし、n=1であり、R10、R11、R12、R13、およびR14が同時に水素である場合、Rは、置換もしくは非置換低級アルキルまたは置換もしくは非置換低級アルカノイルである。
一実施形態では、IV属からのp38キナーゼ阻害剤は、以下から選択される。
6-{2-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-[(ジメチルアミノ)メチル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)-3(2H)-ピリダジノン、
6-{2-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-[(ジメチルアミノ)メチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)-3(2H)-ピリダジノン、
6-[1-エチル-6-(4-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル]-2-(2-メチルフェニル)-3(2H)-ピリダジノン、
6-[2-(4-フルオロフェニル)-6,6-ビス(ヒドロキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
6-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
6-{2-(4-フルオロフェニル)-6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン二塩酸塩、
6-{2-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-[(ジメチルアミノ)メチル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロピリダジン-3(2H)-オン、
N-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-[1-(2-メチルフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキサミド、
6-[6,6-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
6-{6-[(tert-ブチルアミノ)メチル]-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
6-[1-アセチル-2′-(4-フルオロフェニル)-4′,5′-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,6′-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン]-3′-イル]-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
6-[(5S)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
6-[(5S)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
3-(4-フルオロフェニル)-2-[1-(2-メチルフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル]-3-オキソプロパン酸エチル
6-(5-イソプロピル-2-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-イル)-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
6-[2-(4-フルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-2-(2-メチルフェニル)-3(2H)-ピリダジノン、
6-[2-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-2-(2-メチルフェニル)-3(2H)-ピリダジノン、
6-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
6-[2′-(4-フルオロフェニル)-2,3,4′,5,5′,6-ヘキサヒドロスピロ[ピラン-4,6′-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン]-3′-イル]-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
6-[2′-(4-フルオロフェニル)-4′,5′-ジヒドロスピロ[1,3-ジオキソラン-2,6′-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン]-3′-イル]-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
6-[(6R)-2-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
6-[(5S)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
6-[(5S)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
6-[2-(4-フルオロフェニル)-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(+)-6-[2-(4-フルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(-)-6-[2-(4-フルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(+)-6-{2-(4-フルオロフェニル)-6-[(ジメチルアミノ)メチル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(-)-6-{2-(4-フルオロフェニル)-6-[(ジメチルアミノ)メチル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(+)-6-{2-(3-メチルフェニル)-6-[(ジメチルアミノ)メチル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(-)-6-(2-(3-メチルフェニル)-6-[(ジメチルアミノ)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(+)-6-{2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-[(ジメチルアミノ)メチル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(-)-6-{2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-[(ジメチルアミノ)メチル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(+)-6-{2,5-ジフルオロフェニル)-6-[(ジメチルアミノ)メチル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(-)-6-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)-6-[(ジメチルアミノ)メチル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(+)-6-{2-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-[(ジエチルアミノ)メチル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(-)-6-{2-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-[(ジエチルアミノ)メチル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(+)-6-{2-(4-フルオロフェニル)-6-[(ジエチルアミノ)メチル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(-)-6-{2-(4-フルオロフェニル)-6-[(ジエチルアミノ)メチル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(+)-6-{2-(3-メチルフェニル)-6-[(ジメチルアミノ)メチル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(-)-6-{2-(3-メチルフェニル)-6-[(ジエチルアミノ)メチル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(+)-6-{2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-[(ジエチルアミノ)メチル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(-)-6-{2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-[(ジエチルアミノ)メチル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(+)-6-{2,5-ジフルオロフェニル)-6-[(ジエチルアミノ)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(-)-6-{2-(2,5-ジフルオロフェニル)-6-[(ジエチルアミノ)メチル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(+)-6-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(-)-6-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(+)-6-[2-(3-メチルフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(-)-6-[2-(3-メチルフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(+)-6-[2-(2,5-ジフルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(-)-6-[2-(2,5-ジフルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(+)-6-[2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(-)-6-[2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(+)-6-{2-(4-フルオロフェニル)-6-[(メチルアミノ)メチル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(-)-6-{2-(4-フルオロフェニル)-6-[(メチルアミノ)メチル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(+)-6-{2-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-[(メチルアミノ)メチル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(-)-6-{2-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-[(メチルアミノ)メチル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(+)-6-{2-(2,5-ジフルオロフェニル)-6-[(メチルアミノ)メチル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(-)-6-{2-(2,5-ジフルオロフェニル)-6-[(メチルアミノ)メチル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(+)-6-{2-(3-メチルフェニル)-6-[(メチルアミノ)メチル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(-)-6-{2-(3-メチルフェニル)-6-[(メチルアミノ)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(+)-6-{2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-[(メチルアミノ)メチル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(-)-6-{2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-[(メチルアミノ)メチル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(+)-6-{6-[(tert-ブチルアミノ)メチル]-2-(4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(-)-6-{6-[(tert-ブチルアミノ)メチル]-2-(4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(+)-6-{6-[(tert-ブチルアミノ)メチル]-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(-)-6-{6-[(tert-ブチルアミノ)メチル]-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(+)-6-{6-[(tert-ブチルアミノ)メチル]-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(-)-6-(6-[(tert-ブチルアミノ)メチル]-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(+)-6-{6-[(tert-ブチルアミノ)メチル]-2-(3-メチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(-)-6-{6-[(tert-ブチルアミノ)メチル]-2-(3-メチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(+)-6-{2-(4-フルオロフェニル)-6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリダジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(-)-6-{2-(4-フルオロフェニル)-6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(+)-6-{2-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(-)-6-{2-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(+)-6-{2-(2,5-ジフルオロフェニル)-6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(-)-6-{2-(2,5-ジフルオロフェニル)-6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(+)-6-{2-(3-メチルフェニル)-6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(-)-6-{2-(3-メチルフェニル)-6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-2-(2-メチルフェニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
(+)-2-(4-フルオロフェニル)-3-[1-(2-メチルフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル、
(-)-2-(4-フルオロフェニル)-3-[1-(2-メチルフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル、
(+)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[1-(2-メチルフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル、
(-)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[1-(2-メチルフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル、
(+)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-[1-(2-メチルフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(-)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-[1-(2-メチルフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル、
(+)-2-(3-メチルフェニル)-3-[1-(2-メチルフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル、
(-)-2-(3-メチルフェニル)-3-[1-(2-メチルフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル、および
(R)-6-(2-(4-フルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-2-(o-トリル)ピリダジン-3(2H)-オン(「AS1940477」)、式IV′。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、(R)-6-(2-(4-フルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-2-(o-トリル)ピリダジン-3(2H)-オン(「AS1940477」)、式IV′である。
IV属の定義
以降、式(IV)の記号を詳細に説明する。本明細書および特許請求の範囲を通して、「低級」という用語は、別段に示されない限り、1~6つの炭素原子(複数可)を意味することが意図される。
(Rの定義)
式(I)中、Rは、水素、置換または非置換低級アルキル、および置換または非置換アリールからなる群から選択される。
についての「置換または非置換低級アルキル」の「低級アルキル」の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのような直鎖または分岐(C1-6)アルキルを含み得、好ましいものは、(C1-4)アルキルであり得、より好ましいものは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルなどであり得る。
についての「置換低級アルキル」の置換基の例は、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C5-8)シクロアルキル、(C5-8)シクロアルキル、ニトロ、ニトロ(C5-8)シクロアルキル、アミド、アミド(C5-8)シクロアルキル、スルホンアミド、スルホンアミド(C5-8)シクロアルキル、ウレイド、ウレイド(C5-8)シクロアルキルなどを含み得る。置換基の数は、1、2、またはそれ以上であり得る。置換基の数が2以上である場合、置換基は、同じでも異なってもよい。
についての「置換または非置換アリール」の「アリール」の例は、フェニル、ナフチル、インデニル、アンスリルなどのような(C6-14)アリールを含み得、好ましいものは、(C6-10)アリールであり得、より好ましいものは、フェニルなどであり得る。
についての「置換アリール」の置換基の例は、低級アルキル[例えば、(C1-4)アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど)など]、(低級)アルキルアミノスルホニル[例えば、(C1-4)アルキルアミノスルホニル(例えば、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、tert-ブチルアミノスルホニルなど)など]、アリールオキシ(例えば、(C6-14)アリールオキシなど)、ハロ(低級)アルキル(例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチルなど)、ヒドロキシ(低級)アルキル(例えば、ヒドロキシ(C1-4)アルキルなど)、低級アルカノイル(例えば、(C1-4)アルキル-カルボニルなど)、ハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなど)、低級アルコキシ(例えば、(C1-4)アルコキシなど)、カルボキシ、低級アルコキシカルバモイル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイルなどを含み得る。置換基の数は、1または2以上であり得る。置換基の数が2以上である場合、置換基は、同じでも異なってもよい。
の好適な例は、水素、メチルフェニル、(tert-ブチルアミノ)スルホニルフェニル、エチルフェニル、メトキシフェニル、アミノスルホニルフェニルなどを含み得る。
(Rの定義)
式(I)中、Rは、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
についての「置換または非置換アリール」の「アリール」の例は、上記でRについて例示されたものと同様のアリールを含み得、好ましいものは、(C6-10)アリールであり得、より好ましいものは、フェニルなどであり得る。
についての「置換アリール」の置換基の例は、ハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなど)、低級アルキル[例えば、(C1-4)アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど)など]、低級アルコキシ[例えば、(C1-4)アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなど)など]、ハロ(低級)アルキル(例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチルなど)、ヒドロキシ(低級)アルキルなどを含み得る。置換基の数は、1、2、またはそれ以上であり得る。置換基の数が2以上である場合、置換基は、同じでも異なってもよい。
についての「置換または非置換ヘテロアリール」の「ヘテロアリール」の例は、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリルなどのような5~14員ヘテロアリールを含み得、好ましいものは、5または6員ヘテロアリールであり得、より好ましいものは、チエニルなどであり得る。
R2についての「置換ヘテロアリール」の置換基の例は、Rについての「置換アリール」について上記で例示された置換基と同様の置換基を含み得る。置換基の数は、1または2以上であり得る。置換基の数が2以上である場合、置換基は、同じでも異なってもよい。
の好適な例は、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフルオロフェニル、メチルフェニル、ジメチルフェニル、メトキシフェニル、メチル(フルオロ)フェニルなどを含み得る。
(Rの定義)
式(I)中、Rは、低級アルキルである。
についての「低級アルキル」の例は、上記でRについて例示されたものと同様の低級アルキルを含み得、好ましいものは、(C1-4)アルキルであり得る。
の好適な例は、メチル、エチルなどを含み得る。
(pの定義)
式(I)中、pは、0、1、または2である。
pの好適な例は、0である。
(RおよびRの定義)
式(I)中、RおよびRは、各々水素であるか、または一緒になって結合を形成する。
(RおよびRの定義)
式(I)中、RおよびRは、一緒になって以下の式の基を形成する。
Figure 2022031915000020
(Rの定義)
R8は、水素である。
(Xの定義)
Xは、酸素またはN-Rであり、式中、Rは、水素、置換もしくは非置換低級アルカノイル、または置換または非置換低級アルキルである。
についての「置換または非置換低級アルキル」の「低級アルキル」の例は、上記でRについて例示されたものと同様の低級アルキルを含み得る。
R9についての「置換低級アルキル」の置換基の例は、下記のR18およびR19についての「置換低級アルキル」の置換基として例示されたものを含み得、好ましいものは、カルボキシ、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシカルボニル、モルホリノ、モルホリノカルボニル、または(C1-6)アルキルスルホニルオキシである。
についての「置換または非置換低級アルカノイル」の「低級アルカノイル」の例は、(C2-7)アルカノイル[例えば、(C1-6)アルキル-カルボニル(例えば、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニルなど)など]を含み得る。
についての「置換低級アルカノイル」の置換基の例は、下記のR18およびR19についての「置換低級アルキル」の置換基として例示されたものを含み得る。
の好ましい例は、水素;カルボキシ、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシカルボニル、モルホリノ、モルホリノカルボニル、または(C1-6)アルキルスルホニルオキシによって任意に置換された(C1-6)アルキル;(C2-7)アルカノイルなどを含み得る。
あるいは、RおよびRは、一緒になって結合を形成し得る。
(mおよびnの定義)
mおよびnは、各々0、1、または2である。
(R10およびR11の定義)
式(IV)中、R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、シアノ、置換または非置換低級アルキル、置換または非置換アミノ、置換または非置換低級アルコキシ、飽和環式アミノ、置換または非置換カルバモイル、カルボキシ、および置換または非置換低級アルコキシカルボニルからなる群から選択される。
特に、R10は、水素、または置換もしくは非置換低級アルキルである。
10についての「置換または非置換低級アルキル」の「低級アルキル」の例は、上記でRについて例示されたものと同様の低級アルキルを含み得、好ましいものは、(C1-6)アルキルであり得、より好ましいものは、メチル、エチル、イソプロピルなどであり得る。
10についての「置換低級アルキル」の置換基の例は、
(1)ヒドロキシ、
(2)アリールアルコキシ[例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなどのような(C6-14)アリール(C1-6)アルコキシ]、
(3)ジ(C6-14)アリール(C1-6)アルキルシリルオキシ(例えば、メチルジフェニルシリルオキシ、tert-ブチルジフェニルシリルオキシなど)などを含み得る。
10の好ましい例は、水素、(C6-14)アリール(C1-6)アルコキシ、ジ(C6-14)アリール(C1-6)アルキルシリルオキシ、またはヒドロキシによって任意に置換された(C1-6)アルキルなどを含み得る。
10についての「置換または非置換アミノ」、「置換または非置換低級アルコキシ」、「飽和環式アミノ」、「置換または非置換カルバモイル」、および「低級アルコキシカルボニル」の例は、下記のR12についての「置換低級アルキル」の置換基として上記で例示された「置換または非置換アミノ」、「置換または非置換低級アルコキシ」、「飽和環式アミノ」、「置換または非置換カルバモイル」、および「低級アルコキシカルボニル」と同様であり得る。
あるいは、RおよびR10は、一緒になって、低級アルキレン(例えば、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなどのような(C2-6)アルキレン)を形成し得、好ましいものは、プロピレンなどであり得る。
11は、水素、ハロゲン、置換または非置換低級アルキル、カルボキシ、および置換または非置換低級アルコキシカルボニルからなる群から選択される。
11についての「ハロゲン」の例は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードなどを含み得る。
11についての「置換または非置換低級アルキル」の「低級アルキル」の例は、上記でRについて例示されたものと同様の低級アルキルを含み得、R11についての「置換または非置換低級アルコキシカルボニル」の「低級アルコキシカルボニル」の例は、下記のR12についての「置換低級アルキル」の置換基(8)として例示されたものを含み得る。R11についての「置換低級アルキル」および「置換低級アルコキシカルボニル」の置換基の例は、Rについての「置換低級アルキル」の置換基として例示されたものを含み得る。
特に、R11は、水素、または低級アルキルである。
11についての低級アルキルの例は、上記でRについて例示されたものと同様の低級アルキルを含み得、好ましいものは、(C1-4)アルキルであり得、より好ましいものは、メチル、エチル、イソプロピルなどであり得る。
あるいは、R10およびR11は、一緒になって
(1)置換もしくは非置換低級アルキレン[例えば、(C2-6)アルキレン(例えば、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなど、好ましいものは、エチレン、プロピレン、ブチレンなどであり得る)]、
(2)置換もしくは非置換低級アルキリデン[例えば、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシレンなどのような(C1-6)アルキリデン、好ましいものは、メチリデン、エチリデン、プロパン-2-イリデンなどであり得る]、
(3)オキソ、または
(4)ヒドロキシイミノなどを形成し得る。
本明細書で使用されるとき、R10およびR11によって形成される「置換低級アルキレン」という句における「低級アルキレン」という用語は、上記で定義されるアルキレン基も含み得、1つ以上の炭素原子(複数可)は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される1つ以上のヘテロ原子(複数可)によって置き換えられ、R10およびR11によって形成されるそのような低級アルキレンの例は、以下の基、例えば、-(CH2-O-(CH2-、-(CH2-N-(CH2-などを含み得るが、これらに限定されない。
10およびR11によって一緒に形成される上記「置換低級アルキレン」の置換基の例は、
(1)アリールアルコキシカルボニル[例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなどのような(C6-14)アリール(C1-6)アルコキシカルボニル]、
(2)アシル[例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのような(C1-7)アルカノイル、ベンゾイルなどのような(C6-14)アシル]などを含み得る。
10およびR11によって形成される「置換または非置換低級アルキレン」の好ましい例は、(C2-6)アルキレンを含み得、1つ以上の炭素原子(複数可)は、酸素原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子(複数可)で置き換えられ得、これは(C6-14)アリール(C1-6)アルコキシカルボニルまたは(C1-7)アルカノイルによって任意に置換されている。
あるいは、RおよびR10は、一緒になって低級アルキレンまたは結合を形成し得る。
およびRによって形成される「低級アルキレン」の例は、(C2-6)アルキレンを含み得、好ましいものは、プロピレンなどである。
(R12、R13、およびR14の定義)
上記式(I)中、R12は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、シアノ、置換または非置換低級アルキル、置換または非置換アミノ、置換または非置換低級アルコキシ、飽和環式アミノ、置換または非置換カルバモイル、カルボキシ、置換または非置換低級アルコキシカルボニル、および置換または非置換アシルオキシからなる群から選択される。
12についての「ハロゲン」の例は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードなどを含み得、好ましいものは、フルオロなどであり得る。
12についての「置換または非置換低級アルキル」の「低級アルキル」の例は、Rについて上記で例示されたものと同様の低級アルキルを含み得、好ましいものは、(C1-4)アルキルであり得、より好ましいものは、メチル、エチル、イソプロピルなどであり得る。
12についての「置換低級アルキル」の置換基の例は、
(1)ヒドロキシ、ヒドロキシイミノ、またはトリ(低級)アルキルシリルオキシ、
(2)ハロゲン(例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードなど)、
(3)置換または非置換アミノ[例えば、アミノ、モノ-、またはジ-(置換または非置換低級アルキル)アミノ(例えば、モノ-(C1-6)アルキルアミノ(当該(C1-6)アルキルは、(C6-14)アリール、(C3-8)シクロアルキルカルボニル、またはヒドロキシによって置換され得る)(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ヒドロキシメチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、シクロプロパンカルボニルアミノなど)、ジ-(C1-4)アルキルアミノ(当該(C1-4)アルキルの一方または両方は、(C6-14)アリールによって置換され得る)(例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなど)、2-ヒドロキシエチルアミノ、2-メトキシエチルアミノ、2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ、2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチルアミノ、2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチルアミノ、(2-ヒドロキシエチル)メチルアミノ、(2-メトキシエチル)メチルアミノ、ベンジルメチルアミノ、tert-ブチルベンジルアミノ、ジベンジルアミノなど)、モノ-(C2-7)アルカノイルアミノ(例えば、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、ペンチルカルボニルアミノ、ヘキシルカルボニルアミノなど)、(C3-8)シクロアルキルアミノ(例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノなど)など]、
(4)置換または非置換低級アルコキシ(例えば、(C1-6)アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ネオペンチルオキシなど)、(C6-14)アリール(C1-6)アルコキシ(例えば、ベンジルオキシなど)、2-ヒドロキシエチルオキシ、2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチルオキシ、2-メトキシエチルオキシ、2-(ジメチルアミノ)エチルオキシなど)、
(5)飽和環式アミノ[例えば、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子(複数可)ならびに/またはアミノ窒素の他にオキソをさらに含み得、アゼチジニル(例えば、3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル、3-アミノ-1-アゼチジニル、3-メチルアミノ-1-アゼチジニルなど)、ピロリジニル(例えば、1-ピロリジニル、3-ヒドロキシ-1-ピロリジニル、3-アミノ-1-ピロリジニル、3-メチルアミノ-1-ピロリジニルなど)、モルホリニル(例えば、モルホリノなど)、4-(低級)アルキル-1-ピペラジニル(例えば、4-メチル-1-ピペラジニル、4-イソプロピル-1-ピペラジニルなど)、4-(モノ-またはジ-(低級)アルキルアミノ)-1-ピペリジニル(例えば、4-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジニルなど)、オキソピロリジニル(例えば、2-オキソ-1-ピロリジニルなど)などのような、置換基(複数可)を有し得る、4員、5員、または6員飽和環式アミノ]、
(6)置換または非置換カルバモイル[例えば、カルバモイル、(低級)アルキルカルバモイル(例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイルなどのような(C1-4)アルキルカルバモイル)、(C3-8)シクロアルキルカルバモイル(例えば、シクロプロピルカルバモイルなど)など]、
(7)カルボキシ、
(8)低級アルコキシカルボニル[例えば、(C1-6)アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルバモイル、ヘキシルオキシカルバモイルなど)など]、
(9)低級アルキルウレイド[例えば、(C1-6)アルキルウレイド(例えば、メチルウレイド、エチルウレイドなど)]
(10)低級アシルオキシ[例えば、(C1-7)アルカノイルオキシ(例えば、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシなど]などを含み得る。
置換基の数は、1、2、またはそれ以上であり得る。置換基の数が2以上である場合、置換基は、同じでも異なってもよい。
12についての「置換または非置換アミノ」、「飽和環式アミノ」、「置換または非置換低級アルコキシ」、「置換または非置換カルバモイル」、および「低級アルコキシカルボニル」の例は、R12についての「置換低級アルキル」の置換基として上記で例示された「置換または非置換アミノ」、「飽和環式アミノ」、「置換または非置換低級アルコキシ」、「置換または非置換カルバモイル」、および「置換または非置換低級アルコキシカルボニル」と同様であり得る。
12についての「置換または非置換アシルオキシ」の「アシルオキシ」の例は、上記のR12についての「置換低級アルキル」の置換基(10)として上記で例示されたものと同様の低級アシルオキシを含み得る。
12についての「置換アシルオキシ」の置換基の例は、R12についての「置換低級アルキル」の置換基として例示されたものと同様であり得る。
12についての好ましい例は、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;カルボキシ;ホルミル;シアノ;ヒドロキシシアノ;ヒドロキシ、ヒドロキシイミノ、ハロゲン、(C1-6)アルコキシ、(C1-7)アルカノイルオキシ、アミノ、モノ-またはジ-(C1-6)アルキルアミノ(当該(C1-6)アルキルの一方または両方は、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、(C6-14)アリール、または(C3-6)シクロアルキル-カルボニルによって任意に置換されている)、(C1-6)アルキルウレイド、モルホリノ、(C1-7)アルカノイルオキシ、またはヒドロキシ、(C1-6)アルキル、もしくはジ(C1-6)アルキルアミノによって任意に置換された4~6員環式アミノによって任意に置換された(C1-6)アルキル;モノ-またはジ-(C1-7)アルキルアミノ;4~6員環式アミノ;(C6-14)アリールによって任意に置換された(C1-6)アルコキシ;(C3-6)シクロアルキルまたはヒドロキシ(C1-6)アルキルによって任意に置換されたカルバモイル;(C1-6)アルコキシカルボニル;(C1-6)アルコキシカルボニルオキシなどを含み得る。
上記置換基の中でも、R12の好適な例は、水素、フルオロ、ヒドロキシ、ホルミル、シアノ、メチル、アミノメチル、tert-ブチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ジベンジルアミノメチル、ベンジルメチルアミノメチル、ベンジル(tert-ブチル)アミノメチル、メトキシカルボニルメチル、3-ヒドロキシアゼチニルメチル、4-メチルピペラジニルメチル、ピロリジニルメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルアミノメチル、メトキシエチルアミノメチル、ヨードメチル、メチルアミノメチル、モルホリノメチル、(2-ヒドロキシエチル)メチルアミノメチル、アセチルオキシメチル、4-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジニルメチル、エトキシカルボニルメチル、シクロプロピルカルバモイルメチル、エチルウレイドメチル、ヒドロキシイミノメチル、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ、3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ベンジルオキシ、ネオペンチルオキシ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、カルバモイル、シクロプロピルカルバモイルなどを含み得る。
13は、水素、ハロゲン、置換または非置換低級アルキル、カルボキシ、および置換または非置換低級アルコキシカルボニルからなる群から選択される。
13についての「ハロゲン」および「置換または非置換低級アルコキシカルボニル」の例は、R11について例示されたものと同様であり得る。
13についての「置換または非置換低級アルキル」の「低級アルキル」の例は、Rについて上記で例示されたものと同様の低級アルキルを含み得、好ましいものは、(C1-4)アルキルであり得、より好ましいものは、メチル、エチル、イソプロピルなどであり得る。
13についての「置換低級アルキル」の置換基の例は、
(1)ヒドロキシ、
(2)ハロゲン(例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードなど)、
(3)置換または非置換アミノ[例えば、アミノ、モノ-、またはジ-(置換または非置換低級アルキル)アミノ(例えば、モノ-(C1-6)アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ネオペンチルアミノなど)、ジ-(C1-4)アルキルアミノ(例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなど)、2-ヒドロキシエチルアミノ、2-メトキシエチルアミノ、2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ、2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチルアミノ、2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチルアミノ、(2-ヒドロキシエチル)メチルアミノ、(2-メトキシエチル)メチルアミノなど)、モノ-(C2-7)アルカノイルアミノ(例えば、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、ペンチルカルボニルアミノ、ヘキシルカルボニルアミノなど)、(C3-8)シクロアルキルアミノ(例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノなど)など]、
(4)置換または非置換低級アルコキシ[例えば、(C1-4)アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなど)、2-ヒドロキシエチルオキシ、2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチルオキシ、2-メトキシエチルオキシ、2-(ジメチルアミノ)エチルオキシなど]、
(5)低級アルカノイルオキシ[例えば、(C1-7)アルカノイルオキシ(例えば、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシなど]などを含み得る。
置換基の数は、1、2、またはそれ以上であり得る。置換基の数が2以上である場合、置換基は、同じでも異なってもよい。
13の好適な例は、水素、ハロゲン(例えば、フルオロなど)、ヒドロキシ、フルオロ、ハロゲン、(C1-6)アルコキシ、または(C1-7)アルカノイルによって任意に置換された(C1-6)アルキル(例えば、メチル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、メトキシメチル、アセチルオキシメチルなど)を含み得、好ましいものは、水素、ハロゲン、またはヒドロキシもしくは(C1-7)アルカノイルオキシによって任意に置換された(C1-6)アルキル(例えば、ヒドロキシメチル、アセチルオキシメチルなど)などである。
14は、水素、ハロゲン、置換または非置換低級アルキル、カルボキシ、および置換または非置換低級アルコキシカルボニルからなる群から選択される。
14についての「ハロゲン」、「置換または非置換低級アルキル」、および「置換または非置換低級アルコキシカルボニル」は、R11について例示されたものと同様であり得る。
好ましくは、R14は、水素である。
あるいは、R12およびR13は、一緒になって(1)置換もしくは非置換低級アルキレン[例えば、(C2-6)アルキレン(例えば、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなど、好ましいものは、エチレン、プロピレン、ブチレンなどであり得る)]、
(2)置換もしくは非置換低級アルキリデン(例えば、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデンなどのような(C1-6)アルキリデン、好ましいものは、メチリデン、エチリデン、プロパン-2-イリデンなどであり得る)、
(3)オキソ、または
(4)ヒドロキシイミノなどを形成し得る。
12およびR13についての「置換または非置換低級アルキレン」という句における「低級アルキレン」という用語は、上記で定義されるアルキレン基を指し、1つ以上の炭素原子(複数可)は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される1つ以上のヘテロ原子(複数可)によって置き換えられる。
12およびR13によって形成される上記「置換低級アルキレン」の置換基の例は、
(1)R12についての「置換または非置換低級アルキル」の置換基、および
(2)置換または非置換低級アルキル[例えば、置換または非置換(C1-6)アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなど)、置換基の例は、R12についての「置換または非置換低級アルキル」の置換基を含み得る]を含み得る。
12およびR13によって形成される「置換または非置換低級アルキレン」の好適な例は、これらに限定されないが、以下の基を含み得る。
Figure 2022031915000021


など

12およびR13によって形成される上記「置換低級アルキリデン」の置換基の例は、R12およびR13によって形成される「置換または非置換アルキレン」について例示されたものと同様であり得る。
12およびR13によって形成される「置換または非置換低級アルキリデン」の好適な例は、以下の基、これらに限定されないが、-CH=CH-CH=CH-CH2-OHなどのような、ヒドロキシによって任意に置換された(C1-6)アルキリデンを含み得る。
あるいは、R11およびR12またはR13およびR14は、一緒になって結合を形成し得る。
本発明の一実施形態では、RおよびRは、一緒になって以下の構造(A)、(B1)、または(B2)を形成する。
Figure 2022031915000022


または

(R15の定義)
上記式(A)中、R15は、ヒドロキシ、置換または非置換低級アルキル、置換または非置換アミノ、置換または非置換低級アルコキシ、飽和環式アミノ、低級置換または非置換カルバモイル、カルボキシ、および置換または非置換低級アルコキシカルボニルからなる群から選択される。
15についての「置換または非置換低級アルキル」の「低級アルキル」の例は、上記でRについて例示されたものと同様の低級アルキルを含み得、好ましいものは、(C1-4)アルキルであり得、より好ましいものは、メチル、エチル、イソプロピルなどであり得る。
15についての「置換低級アルキル」の置換基の例は、
(1)ヒドロキシ、
(2)置換または非置換アミノ[例えば、アミノ、モノ、またはジ-(置換または非置換低級アルキル)アミノ(例えば、モノ-(C1-6)アルキルアミノ、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ネオペンチルアミノなど、ジ-(C1-4)アルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなど、2-ヒドロキシエチルアミノ、2-メトキシエチルアミノ、2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ、2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチルアミノ、2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチルアミノ、(2-ヒドロキシエチル)メチルアミノ、(2-メトキシエチル)メチルアミノなど)、モノ-(C2-5)アルカノイルアミノ(例えば、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノなど)、(C3-6)シクロアルキルアミノ、例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノなど)など]、
(3)置換または非置換低級アルコキシ[例えば、(C1-4)アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなど)、2-ヒドロキシエチルオキシ、2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチルオキシ、2-メトキシエチルオキシ、2-(ジメチルアミノ)エチルオキシなど]、
(4)飽和環式アミノ[例えば、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子(複数可)ならびに/またはアミノ窒素の他にオキソをさらに含み得、アゼチジニル(例えば、3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル、3-アミノ-1-アゼチジニル)、ピロリジニル(例えば、1-ピロリジニルなど)、モルホリニル(例えば、モルホリノなど)、4-(低級)アルキル-1-ピペラジニル(例えば、4-メチル-1-ピペラジニル、4-イソプロピル-1-ピペラジニルなど)、オキソピロリジニル(例えば、2-オキソ-1-ピロリジニルなど)などのような、置換基(複数可)を有し得る、4員、5員、または6員飽和環式アミノ]、
(5)置換または非置換カルバモイル[例えば、カルバモイル、(低級)アルキルカルバモイル(例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイルなどのような(C1-4)アルキルカルバモイル)など]、
(6)カルボキシ、
(7)低級アルコキシカルボニル[例えば、(C1-6)アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル)など]などを含み得る。置換基の数は、1、2、またはそれ以上であり得る。置換基の数が2以上である場合、置換基は、同じでも異なってもよい。
15についての「置換または非置換アミノ」、「置換または非置換低級アルコキシ」、「飽和環式アミノ」、「置換または非置換カルバモイル」、および「低級アルコキシカルボニル」の例は、R15についての「置換低級アルキル」の置換基として上記で例示された「置換または非置換アミノ」、「置換または非置換低級アルコキシ」、「飽和環式アミノ」、「置換または非置換カルバモイル」、および「低級アルコキシカルボニル」と同様であり得る。
15の好適な例は、ジメチルアミノメチル、メチルアミノメチル、ヒドロキシメチル、モルホリノ、3-ヒドロキシル-アゼチジニルなどを含み得る。
(R16およびR17の定義)
上記式(B1)中、R16は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または非置換低級アルキル、置換または非置換アミノ、飽和環式アミノ、置換または非置換低級アルコキシ、置換または非置換カルバモイル、カルボキシ、および低級アルコキシカルボニルからなる群から選択される。
16についての「ハロゲン」の例は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードなどを含み得、好ましいものは、フルオロなどであり得る。
16についての「置換または非置換低級アルキル」の「低級アルキル」の例は、上記でRについて例示されたものと同様の低級アルキルを含み得、好ましいものは、(C1-4)アルキルであり得、より好ましいものは、メチル、エチル、イソプロピルなどであり得る。
16についての「置換低級アルキル」の置換基の例は、
(1)ヒドロキシまたはトリ(低級)アルキルシリルオキシ、
(2)ハロゲン(例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードなど)、
(3)置換または非置換アミノ[例えば、アミノ、モノ-、またはジ-(置換または非置換低級アルキル)アミノ(例えば、モノ-(C1-6)アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ネオペンチルアミノなど)、ジ-(C1-4)アルキルアミノ(例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなど)、2-ヒドロキシエチルアミノ、2-メトキシエチルアミノ、2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ、2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチルアミノ、2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチルアミノ、(2-ヒドロキシエチル)メチルアミノ、(2-メトキシエチル)メチルアミノなど)、モノ-(C2-5)アルカノイルアミノ(例えば、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノなど)、(C3-8)シクロアルキルアミノ(例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノなど)など]、
(4)置換または非置換低級アルコキシ(例えば、(C1-4)アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなど)、2-ヒドロキシエチルオキシ、2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチルオキシ、2-メトキシエチルオキシ、2-(ジメチルアミノ)エチルオキシなど)、
(5)飽和環式アミノ[例えば、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子(複数可)ならびに/またはアミノ窒素の他にオキソをさらに含み得、アゼチジニル(例えば、3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル、3-アミノ-1-アゼチジニル、3-メチルアミノ-1-アゼチジニルなど)、ピロリジニル(例えば、1-ピロリジニル、3-ヒドロキシ-1-ピロリジニル、3-アミノ-1-ピロリジニル、3-メチルアミノ-1-ピロリジニルなど)、モルホリニル(例えば、モルホリノなど)、4-(低級)アルキル-1-ピペラジニル(例えば、4-メチル-1-ピペラジニル、4-イソプロピル-1-ピペラジニルなど)、4-(モノ-またはジ-(低級)アルキルアミノ)-1-ピペリジニル(例えば、4-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジニルなど)、オキソピロリジニル(例えば、2-オキソ-1-ピロリジニルなど)などのような、置換基(複数可)を有し得る、4員、5員、または6員飽和環式アミノ]、
(6)置換または非置換カルバモイル[例えば、カルバモイル、(低級)アルキルカルバモイル(例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイルなどのような(C1-4)アルキルカルバモイル)など]、
(7)カルボキシ、
(8)低級アルコキシカルボニル[例えば、(C1-4)アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルなど)など]などを含み得る。置換基の数は、1または2以上であり得る。置換基の数が2以上である場合、置換基は、同じでも異なってもよい。
16についての「置換または非置換アミノ」、「飽和環式アミノ」、「置換または非置換低級アルコキシ」、「置換または非置換カルバモイル」、および「低級アルコキシカルボニル」の例は、Rについての「置換または非置換低級アルキル」の置換基として例示された「置換または非置換アミノ」、「飽和環式アミノ」、「置換または非置換低級アルコキシ」、「置換または非置換カルバモイル」、および「低級アルコキシカルボニル」と同様であり得る。
16の好適な例は、水素、フルオロ、ヒドロキシ、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチル、ヨードメチル、4-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジニルメチル、ジメチルアミノ、ピペリジノ、イソプロピルアミノ、メチルアミノメチル、モルホリノメチル、2-ヒドロキシエチル)メチルアミノメチル、モルホリノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、3-ヒドロキシ-1-アゼチジニルなどを含み得る。
上記式(B1)中、R17は、水素、ハロゲン、置換または非置換低級アルキル、カルボキシ、および低級アルコキシカルボニルからなる群から選択される。
17についての「ハロゲン」の例は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードなどを含み得、好ましいものは、フルオロなどであり得る。
17についての「置換または非置換低級アルキル」の「低級アルキル」の例は、上記でRについて例示されたものと同様の低級アルキルを含み得、好ましいものは、(C1-4)アルキルであり得、より好ましいものは、メチル、エチル、イソプロピルなどであり得る。
17についての「低級アルキル」の置換基の例は、
(1)ヒドロキシ、
(2)ハロゲン(例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードなど)、
(3)置換または非置換アミノ[例えば、アミノ、モノ-、またはジ-(置換または非置換低級アルキル)アミノ(例えば、モノ-(C1-6)アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、t-ブチルアミノ、ネオペンチルアミノなど)、ジ-(C1-4)アルキルアミノ(例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなど)、2-ヒドロキシエチルアミノ、2-メトキシエチルアミノ、2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ、2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチルアミノ、2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチルアミノ、(2-ヒドロキシエチル)メチルアミノ、(2-メトキシエチル)メチルアミノなど)、モノ-(C2-5)アルカノイルアミノ(例えば、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノなど)、(C3-8)シクロアルキルアミノ(例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノなど)など]、
(4)置換または非置換低級アルコキシ[例えば、(C1-4)アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなど)、2-ヒドロキシエチルオキシ、2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチルオキシ、2-メトキシエチルオキシ、2-(ジメチルアミノ)エチルオキシなど]などを含み得る。置換基の数は、1または2以上であり得る。置換基の数が2以上である場合、置換基は、同じでも異なってもよい。
17の好適な例は、水素、メチル、ヒドロキシメチル、フルオロ、フルオロメチル、メトキシメチルなどを含み得る。
あるいは、R16およびR17は、一緒になって低級アルキレンまたは低級アルキリデンを形成する。
16およびR17についての「低級アルキレン」の例は、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなどのような(C2-6)アルキレンを含み得、好ましいものは、エチレン、プロピレン、ブチレンなどであり得る。
16およびR17についての「低級アルキリデン」の例は、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシレンなどのような(C1-6)アルキリデンを含み得、好ましいものは、メチリデン、エチリデン、プロパン-2-イリデンなどであり得る。
(R18の定義)
上記式(B1)中、R18は、水素または置換もしくは非置換低級アルキルであり、ただし、R16およびR17の両方が同時に水素である場合、Rは、置換または非置換低級アルキルである。
R18についての「置換または非置換低級アルキル」の「低級アルキル」の例は、上記でRについて例示されたものと同様の低級アルキルを含み得、好ましいものは、(C1-4)アルキルであり得、より好ましいものは、エチル、プロピルなどであり得る。
18についての「置換低級アルキル」の置換基の例は、
(1)ヒドロキシ、
(2)カルボキシ、
(3)ハロゲン(クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード)、
(4)(低級)アルコキシカルボニル[例えば、(C1-6)アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなど)など]、
(5)置換または非置換アミノ(例えば、アミノ、モノ-、またはジ-(置換または非置換低級アルキル)アミノ(例えば、モノ-(C1-6)アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ネオペンチルアミノなど)、ジ-(C1-4)アルキルアミノ(例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなど)、2-ヒドロキシエチルアミノ、2-メトキシエチルアミノ、2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ、2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチルアミノ、2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチルアミノ、(2-ヒドロキシエチル)メチルアミノ、(2-メトキシエチル)メチルアミノなど)、モノ-(C2-5)アルカノイルアミノ(例えば、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノなど)、(C3-9)シクロアルキルアミノ(例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノなど)など)、
(6)置換または非置換低級アルコキシ[例えば、(C1-4)アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなど)、2-ヒドロキシエチルオキシ、2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチルオキシ、2-メトキシエチルオキシ、2-(ジメチルアミノ)エチルオキシなど]、
(7)飽和環式アミノ[例えば、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子(複数可)ならびに/またはアミノ窒素の他にオキソをさらに含み得、アゼチジニル(例えば、3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル、3-アミノ-1-アゼチジニル、3-メチルアミノ-1-アゼチジニルなど)、ピロリジニル(例えば、1-ピロリジニル、3-ヒドロキシ-1-ピロリジニル、3-アミノ-1-ピロリジニル、3-メチルアミノ-1-ピロリジニルなど)、モルホリニル(例えば、モルホリノなど)、4-(低級)アルキル-1-ピペラジニル(例えば、4-メチル-1-ピペラジニル、4-イソプロピル-1-ピペラジニルなど)、4-(モノ-またはジ-(低級)アルキルアミノ)-1-ピペリジニル(例えば、4-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジニルなど)、オキソピロリジニル(例えば、2-オキソ-1-ピロリジニルなど)などのような、置換基(複数可)を有し得る、4員、5員、または6員飽和環式アミノ]、
(8)低級アルキルスルホニルオキシ[例えば、(C1-6)アルキルスルホニルオキシ(例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、ブチルスルホニルオキシ、ペンチルスルホニルオキシ、ヘキシルスルホニルオキシなど)など]、
(9)置換または非置換アリールスルホニルオキシ(例えば、p-トルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、メシチレンスルホニルオキシなど)などを含み得る。置換基の数は、1または2以上であり得る。置換基の数が2以上である場合、置換基は、同じでも異なってもよい。
18の好適な例は、水素、メチル、エチル、tert-ブトキシカルボニルエチル、カルボキシエチル、ヒドロキシプロピル、メトキシエチル、ヒドロキシエチル、ジメチルアミノプロピルなどを含み得る。
(R19の定義)
上記式(B2)中、R19は、水素、または置換もしくは非置換低級アルキルである。
R19についての「置換または非置換低級アルキル」の「低級アルキル」の例は、上記でRについて例示されたものと同様の低級アルキルを含み得、好ましいものは、(C1-14)アルキルであり得、より好ましいものは、エチル、プロピルなどであり得る。
19についての「置換低級アルキル」の置換基の例は、
(1)ヒドロキシ、
(2)カルボキシ、
(3)(低級)アルコキシカルボニル[例えば、(C1-6)アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなど)など]、
(4)飽和環式アミノ[例えば、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子(複数可)ならびに/またはアミノ窒素の他にオキソをさらに含み得、アゼチジニル(例えば、3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル、3-アミノ-1-アゼチジニルなど)、モルホリニル(例えば、モルホリノなど)などのような、置換基(複数可)を有し得る、4員、5員、または6員飽和環式アミノ]、
(5)(飽和環式アミノ)カルボニル[例えば、上記で(4)に例示される飽和環式アミノがカルボニル基(例えば、モルホリノカルボニルなど)に結合している基など]、
(6)(低級)アルキルスルホニルオキシ[例えば、(C1-6)アルキルスルホニルオキシ(例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、ブチルスルホニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシなど)など]、
(7)置換または非置換アミノ[例えば、アミノ、モノ-、またはジ-(置換または非置換低級アルキル)アミノ(例えば、モノ-(C1-6)アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ネオペンチルアミノなど)、ジ-(C1-4)アルキルアミノ(例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなど)、2-ヒドロキシエチルアミノ、2-メトキシエチルアミノ、2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ、2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチルアミノ、2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチルアミノ、(2-ヒドロキシエチル)メチルアミノ、(2-メトキシエチル)メチルアミノなど)、モノ-(C2-5)アルカノイルアミノ(例えば、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノなど)、(C3-8)シクロアルキルアミノ(例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノなど)など]、
(8)置換または非置換アリールスルホニルオキシ(例えば、p-トルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、メシチレンスルホニルオキシなど)、
(9)ハロゲン(例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードなど)などを含み得る。置換基の数は、1または2以上であり得る。置換基の数が2以上である場合、置換基は、同じでも異なってもよい。
19の好適な例は、メチル、エチル、プロピル、メトキシエチル、メトキシプロピル、ヒドロキシエチル、エトキシカルボニルエチル、カルボキシエチル、ヒドロキシプロピル、モルホリノカルボニルエチル、メチルスルホニルオキシプロピル、モルホリノプロピル、メチルアミノプロピル、ジメチルアミノプロピルを含み得る。
V属の説明
V属の化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、US7,125,898の開示に従って調製することができる。
V属は、式Vの化合物、
Figure 2022031915000023
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩によって特徴付けられ、
式中、
は、水素、C1-6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシから選択される最大3つの基によって任意に置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、1つ以上のC1-6アルキル基によって任意に置換されたC3-7シクロアルキル、RおよびRから選択される最大3つの基によって任意に置換されたフェニル、ならびにRおよびRから選択される最大3つの基によって任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
は、水素、C1-6アルキル、および1つ以上のC1-6アルキル基によって任意に置換された-(CHq-3-7シクロアルキルから選択されるか、または
-(CHおよびRは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、最大3つのC1-6アルキル基によって任意に置換された4~6員複素環式環を形成し、
は、クロロまたはメチルであり、
は、-NH-CO-Rまたは-CO-NH-(CHq-であり、
は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、1つ以上のC1-6アルキル基によって任意に置換された-(CHq-3-7シクロアルキル、-CONR10、-NHCOR10、-SONHR、(CHNHSO10、ハロゲン、
-CN、-OH、-(CHNR1112、およびトリフルオロメチルから選択され、
は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および-(CHNR1112から選択され、
は、水素、C1-6アルキル、1つ以上のC1-6アルキル基によって任意に置換された-(CHq-3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、R13および/またはR14によって任意に置換された-(CHr-ヘテロアリール、ならびにR13および/またはR14によって任意に置換された-(CHr-フェニルから選択され、
は、水素、C1-6アルキル、1つ以上の
1-6アルキル基によって任意に置換されたC3-7シクロアルキル、-CONHR、R13および/またはR14によって任意に置換されたフェニル、ならびにR13および/またはR14によって任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
およびR10は、各々独立して、水素およびC1-6アルキルから選択されるか、または
およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄、およびN-R15から選択される1つの追加のヘテロ原子を任意に含有する5員または6員複素環式環を形成し、環は、最大2つのC1-6アルキル基によって置換され得、
11は、水素、C1-6アルキル、および1つ以上のC1-6アルキル基によって任意に置換された-(CHq-3-7シクロアルキルから選択され、
12は、水素およびC1-6アルキルから選択されるか、または
11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄、およびN-R15から選択される1つの追加のヘテロ原子を任意に含有する5員または6員複素環式環を形成し、
13は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、1つ以上のC1-6アルキル基によって任意に置換された-(CHq-3-7シクロアルキル、-CONR10、-NHCOR10、ハロゲン、-CN、-(CHNR1112、トリフルオロメチル、1つ以上のR14基によって任意に置換されたフェニル、および1つ以上のR14基によって任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
14は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および-NR1112から選択され、
15は、水素およびメチルから選択され、
XおよびYは、各々独立して、水素、メチル、およびハロゲンから選択され、
Zは、ハロゲンであり、
mは、0、1、2、3、および4から選択され、得られた炭素鎖の各炭素原子は、独立してC1-6アルキルおよびハロゲンから選択される最大2つの基で任意に置換され得、
nは、0、1、および2から選択され、
qは、0、1、および2から選択され、
rは、0および1から選択され、
sは、0、1、2、および3から選択される。
一実施形態では、V属からのp38キナーゼ阻害剤は、以下から選択される。
6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-シクロプロピルメチル-ニコチンアミド、
6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(1-シクロプロピルエチル)ニコチンアミド、
6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)ニコチンアミド、
6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(2-メチルプロピル)ニコチンアミド、および
6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(1-メチルプロピル)ニコチンアミド。
6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-シクロブチルメチル-ニコチンアミド、
6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-シクロブチル-ニコチンアミド、
6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-N-(2,4,5-トリフルオロベンジル)ニコチンアミド、
6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-N-(2,5-ジフルオロベンジル)ニコチンアミド、
6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-N-(3,4-ジフルオロベンジル)ニコチンアミド、
N-(3-クロロベンジル)-6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ニコチンアミド、
N-(4-クロロベンジル)-6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ニコチンアミド、
N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ニコチンアミド、
N-(2-クロロ-3,6-ジフルオロベンジル)-6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ニコチンアミド、
6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-N-(2,3-ジフルオロ-4-メチルベンジル)ニコチンアミド、
6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-N-(2,3,5-トリフルオロベンジル)ニコチンアミド、
6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-N-(3-フルオロ-4-メチルベンジル)ニコチンアミド、
N-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ニコチンアミド、
N-(2-クロロベンジル)-6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ニコチンアミド、
6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-N-(4-フルオロベンジル)ニコチンアミド、
6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-N-(2,3,4-トリフルオロベンジル)ニコチンアミド、
N-ベンジル-6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ニコチンアミド、
6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-N-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]ニコチンアミド、
6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-N-(1,1-ジメチルブチル)ニコチンアミド、
N-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ニコチンアミド、
6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ニコチンアミド、
6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-N-[(5-メチル-2-フリル)メチル]ニコチンアミド、
6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-N-(2,3-ジフルオロベンジル)ニコチンアミド、
N-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ニコチンアミド、
6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-N-(4-メチルベンジル)ニコチンアミド、
6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-N-[(3-メチルチエン-2-イル)メチル]ニコチンアミド、
N-(3-クロロ-2,6-ジフルオロベンジル)-6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ニコチンアミド、
6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-N-(1-エチル-1-メチルプロピル)ニコチンアミド、
6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-N-(2-フルオロベンジル)ニコチンアミド、
6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-N-(tert-ペンチル)ニコチンアミド、
6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-N-(3-メチルベンジル)ニコチンアミド、および
6-(5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ネオペンチルニコチンアミド(「ロスマピモド」)、式V′。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、6-(5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ネオペンチルニコチンアミド(「ロスマピモド」)、式V′である。
V属の定義
本明細書で使用されるとき、「アルキル」という用語は、指定の数の炭素原子を含有する直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。例えば、C1-6アルキルとは、少なくとも1つ、多くとも6つの炭素原子を含有する直鎖または分岐アルキルを意味する。本明細書で使用される「アルキル」の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、イソブチル、イソプロピル、およびt-ブチルが挙げられる。C1-4アルキル基、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、またはt-ブチルが好ましい。当該アルキル基は、1つ以上のフッ素原子、例えば、トリフルオロメチルで任意に置換され得る。
本明細書で使用されるとき、「アルケニル」という用語は、指定の数の炭素原子を含有し、少なくとも1つの二重結合を含有する直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。例えば、C2-6アルケニルとは、少なくとも2つ、多くとも6つの炭素原子を含有し、少なくとも1つの二重結合を含有する直鎖または分岐アルケニルを意味する。本明細書で使用される「アルケニル」の例としては、これらに限定されないが、エテニル、プロペニル、3-メチルブト-2-エニル、および1,1-ジメチルブト-2-エニルが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、「アルコキシ」という用語は、直鎖または分岐鎖アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロポ-2-オキシ、ブトキシ、ブト-2-オキシ、2-メチルプロポ-1-オキシ、2-メチルプロポ-2-オキシ、ペントキシ、またはヘキシルオキシを指す。C1-4アルコキシ基、例えば、メトキシまたはエトキシが好ましい。
本明細書で使用されるとき、「シクロアルキル」という用語は、最大1つの二重結合を任意に含有し得る、指定の数の炭素原子を含有する非芳香族炭化水素環を指す。例えば、C3-7シクロアルキルは、少なくとも3つ、多くとも7つの環炭素原子を含有する非芳香族環を意味する。本明細書で使用される「シクロアルキル」の例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。C3-6シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルが好ましい。当該シクロアルキル基は、1つ以上のC1-6アルキル基、例えば、1つまたは2つのメチル基で任意に置換され得る。一実施形態では、シクロアルキル基は、最大4つのC1-6アルキル基、例えば、1つまたは2つのC1-6アルキル基、特に、1つまたは2つのC1-4アルキル基、例えば、メチルまたはエチルによって任意に置換され得る。
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール環」および「ヘテロアリール」という用語は、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する単環式5~7員不飽和炭化水素環を指す。好ましくは、ヘテロアリール環は、5つまたは6つの環原子を有する。ヘテロアリール環の例としては、これらに限定されないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルが挙げられる。当該環は、C1-6アルキルおよびオキシから独立して選択される、1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
本明細書で使用されるとき、「複素環式環」または「ヘテロシクリル」という用語は、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する単環式3~7員飽和炭化水素環を指す。好ましくは、ヘテロシクリル環は、5つまたは6つの環原子を有する。ヘテロシクリル基の例としては、これらに限定されないが、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、およびチオモルホリノが挙げられる。当該環は、C1-6アルキルおよびオキシから独立して選択される、1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
本明細書で使用されるとき、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、元素のフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。好ましいハロゲンは、フッ素、塩素、および臭素である。特に好ましいハロゲンは、フッ素または塩素である。
本明細書で使用されるとき、「任意に」という用語は、その後に記載される事象(複数可)が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、起こる事象(複数可)および起こらない事象の両方を含む。
本明細書で使用されるとき、「置換された」という用語は、指名された置換基(複数可)での置換を指し、別段に規定されない限り、複数の置換度が許容される。
VI属の説明
VI属の化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、US7,582,652の開示に従って調製することができる。
VI属は、式VIの化合物、
Figure 2022031915000024
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩によって特徴付けられ、
式中、
Wは、以下から選択され、
Figure 2022031915000025
Xは、N、またはC-Rであり、
Rは、C-Cアルキル、C-Cシクロアルキル、(C-Cアルキレン)-(C-Cシクロアルキル)、-SO2-(C-Cアルキル)、または-SO2-NRであり、
は、水素、アミノ、メチル、または-N=CH(NMe)であり、
は、独立してハロから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換されたフェニルであり、
は、水素、C-Cアルキル、C-Cシクロアルキル、または独立してハロおよびトリフルオロメチルから選択される1つもしくは2つの置換基で任意に置換されたフェニルであり、
は、水素またはC-Cアルキルであり、
およびRは、独立して、C-Cアルキルからなる群から選択される。
一実施形態では、VI属からのp38キナーゼ阻害剤は、以下から選択される。
5-(2-tert-ブチル-5-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル)-3-(2,2-ジメチルプロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
5-[2-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル]-3-(2,2-ジメチルプロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
5-(2-tert-ブチル-5-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル)-3-シクロプロピルメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
5-(2-シクロプロピル-5-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル)-3-(2,2-ジメチルプロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
3-(2,2-ジメチルプロピル)-5-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチルフェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
3-(2,2-ジメチルプロピル)-5-[2-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチルフェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
5-[2-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-3-(2,2-ジメチルプロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
5-[2-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-3-(2,2-ジメチルプロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
5-[2-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-3-(2,2-ジメチルプロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
5-[2-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-3-シクロプロピルメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
5-[2-tert-ブチル-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-3-(2,2-ジメチルプロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
R-5-[2-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-3-(1,2,2-トリメチルプロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
R-5-[2-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-3-(1,2,2-トリメチルプロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
R-5-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-3-(1,2,2-トリメチルプロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
3-シクロプロピルメチル-5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
3-シクロプロピルメチル-5-[2-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-3-(2,2-ジメチルプロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
5-[2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル]-3-(2,2-ジメチルプロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
3-シクロプロピルメチル-5-[2-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
3-シクロプロピルメチル-5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
5-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-3-(2,2-ジメチルプロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
5-[3-(4-フルオロフェニル)-1-メチルピラゾール-4-イル]-3H-3-イソブチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
5-[5-(4-フルオロフェニル)-1-メチルピラゾール-4-イル]-3H-3-イソブチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
5-[3-(4-フルオロフェニル)-1-モルホリノエチルピラゾール-4-イル]-3H-3-イソブチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミン-メタンスルホン酸塩、
5-[3-(4-フルオロフェニル)-ピラゾール-4-イル]-3H-3-イソブチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンジ-メタンスルホン酸塩、
3H-3-イソブチル-5-(3-フェニル-1-イソプロピルピラゾール-4-イル)-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンジ-メタンスルホン酸塩、
3H-3-イソブチル-5-(3-フェニル-1-メチルピラゾール-4-イル)-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンジ-メタンスルホン酸塩、
3H-3-イソブチル-5-(3-フェニル-ピラゾール-4-イル)-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンジ-メタンスルホン酸塩、
5-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)ピラゾール-4-イル]-3H-3-イソブチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンジ-メタンスルホン酸塩、
5-[2-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル]-3-イソブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル]-3-(2,2-ジメチルプロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-3-イソブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-3-イソブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-3-イソブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
R-5-[2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-3-(1,2,2-トリメチルプロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
5-[2-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-3-(2,2-ジメチルプロピル)-2-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンメタンスルホン酸塩、
5-(2-tert-ブチル-5-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル)-3-(2,2-ジメチル-プロピル)-2-メチル-3H-
イミダゾ[4,5-b]ピリジンメタンスルホン酸塩、
5-[2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル]-3-(2,2-ジメチル-
プロピル)-2-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンメタンスルホン酸塩、
5-[2-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル]-3-(2,2-ジメチルプロピル)-2-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンメタンスルホン酸塩、
5-[2-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-3-(2,2-ジメチルプロピル)-2-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンメタンスルホン酸塩、
5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-3-(2,2-ジメチルプロピル)-2-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンメタンスルホン酸塩、
3-シクロプロピルメチル-5-[2-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル]-2-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンメタンスルホン酸塩、
3-シクロプロピルメチル-5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル]-2-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンメタンスルホン酸塩、
5-(2-シクロプロピル-5-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル)-3-(2,2-ジメチルプロピル)-2-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンメタンスルホン酸塩、
5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル]-3-(2,2-ジメチルプロピル)-2-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンメタンスルホン酸塩、
5-[2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル]-3-(2,2-ジメチルプロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンメタンスルホン酸塩、
5-(2-シクロプロピル-5-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル)-3-(2,2-ジメチルプロピル)-3H-イミダゾ
[4,5-b]ピリジンメタンスルホン酸塩、
5-[2-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル]-3-イソブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンメタンスルホン酸塩、
5-[3-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピルピラゾール-4-イル]-3H-3-イソブチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンジ-メタンスルホン酸塩、
5-[2-tert-ブチル-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-3-イソブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンジ-メタンスルホン酸塩、
5-[2-(2-フルオロ-6-クロロフェニル)-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-3-イソブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
5-[2-シクロプロピル-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-3-イソブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
5-[2-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチルフェニル)-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-3-イソブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
5-[2-(2-フルオロ-6-クロロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-3-イソブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
5-[2-イソプロピル-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-3-イソブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンジ-メタンスルホン酸塩、
5-[2-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチルフェニル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-3-イソブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
5-[2-tert-ブチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-3-イソブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
5-[2-イソプロピル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-3-イソブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
5-[2-(2-フルオロ-6-クロロフェニル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-3-イソブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
5-[2-シクロプロピル-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-3-イソブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
5-[2-シクロプロピル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-3-イソブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンジ-メタンスルホン酸塩、
5-[2-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-3-イソブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンジ-メタンスルホン酸塩、
N′-{5-[2-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル]-3-イソブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルホルムアミジン、
5-[2-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-メチル-5-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル]-3-イソブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミン、
5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)-3-メチル-5-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル]-3-イソブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミン、
3-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(5-フェニル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
3-(2,2-ジメチルプロピル)-5-[5-(4-フルオロ-フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
3-シクロプロピルメチル-5-[5-(4-フルオロ-フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
3-シクロプロピルメチル-5-(5-フェニル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
5-[2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-3-イソブチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジンメタンスルホン酸塩、
5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-3-イソブチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジンメタンスルホン酸塩、
5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-3-イソブチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジンメタンスルホン酸塩、
5-[2-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-3-イソブチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジンメタンスルホン酸塩、
2-アミノ-5-(2-tert-ブチル-5-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-スルホン酸ジメチルアミドメタンスルホン酸塩、
2-アミノ-5-[(2-フルオロ-6-クロロフェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル)]イミダゾ[4,5-
b]ピリジン-3-スルホン酸ジメチル-アミドメタンスルホン酸塩、
2-アミノ-5-[(2,6-ジクロロフェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル)]イミダゾ[4,5-
b]ピリジン-3-スルホン酸ジメチル-アミドメタンスルホン酸塩、
2-アミノ-5-(2-tert-ブチル-5-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-3H-イミダゾール-4-イル)イミダゾ[4,5-
b]ピリジン-3-スルホン酸ジメチル-アミドメタンスルホン酸塩、
5-[2-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル]-3-(プロパン-2-スルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
3-ブチル-5-[2-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
3-ブチル-5-[2-(2-フルオロフェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミン、ジ-メタンスルホン酸塩、
3-ブチル-5-[2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
3-ブチル-5-(2-tert-ブチル-5-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
3-ブチル-5-[2-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチルフェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
2-アミノ-5-(5-(フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-スルホン酸ジメチルアミド、
5-[2-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチルフェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル]-3-(プロパン-2-スルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
5-(2-tert-ブチル-5-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル)-3-(プロパン-2-スルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル]-3-(プロパン-2-スルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
5-[2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル]-3-(プロパン-2-スルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
3-ブチル-5-[2-tert-ブチル-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
5-[2-tert-ブチル-4-(4-フルオロフェニル)オキサゾール-5-イル]-3-イソブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミン、
5-[2-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)オキサゾール-5-イル]-3-イソブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
5-[4-(4-フルオロフェニル)-2-イソプロピルオキサゾール-5-イル]-3-イソブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
3-イソブチル-5-(2-メチル-4-フェニルチアゾール-5-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
5-[4-(4-フルオロフェニル)-2-メチルチアゾール-5-イル]-3-イソブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
2-アミノ-5-(2-tert-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)オキサゾール-5-イル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-スルホン酸ジメチルアミド、
2-アミノ-5-(2-イソプロピル-5-(4-フルオロフェニル)オキサゾール-5-イル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-スルホン酸ジメチルアミドメタン-スルホン酸塩、
5-[2-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-(4-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-3-(2,2-ジメチル-プロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
3-(2,2-ジメチル-プロピル)-5-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
5-[2-tert-ブチル-5-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-3-(2,2-ジメチル-プロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
5-[2-tert-ブチル-5-(4-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-3-(2,2-ジメチル-プロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
5-[2-tert-ブチル-5-(4-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-3-(2,2-ジメチル-プロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンフマル酸塩、
5-[2-tert-ブチル-5-(4-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-3-(2,2-ジメチル-プロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンジメタンスルホン酸塩、
5-[2-tert-ブチル-5-(4-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-3-(2,2-ジメチル-プロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンコハク酸塩、
5-[2-tert-ブチル-5-(4-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-3-(2,2-ジメチル-プロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンジマレイン酸塩、
5-[2-tert-ブチル-5-(4-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-3-(2,2-ジメチル-プロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミン二塩酸塩、
5-[2-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル]-3-(2,2-ジメチルプロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
5-[2-tert-ブチル-5-(4-フルオロ-フェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-3-(1(R),2,2-トリメチル-プロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
5-[2-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-5-(4-フルオロ-フェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-3-(1(R),2,2-トリメチル-プロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンメタンスルホン酸塩、
5-[2-tert-ブチル-5-(4-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-3-(2,2-ジメチル-プロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンジメタンスルホネート5-ブロモ-3-(2,2-ジメチル-プロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル-アンモニウムブロミド、
5-[2-tert-ブチル-5-(4-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-3-(2,2-ジメチル-プロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンジメタンスルホネート2-アミノ-3-(2,2-ジメチル-プロピル)-5-[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-アセチル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イウムメタンスルホン酸塩、
5-(2-(tert-ブチル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-3-ネオペンチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-アミンメタンスルホン酸塩(「LY2228820塩」)、および
5-(2-(tert-ブチル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-3-ネオペンチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-アミン(「LY2228820」)、式VI’。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、5-(2-(tert-ブチル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-3-ネオペンチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-アミン(「LY2228820」)、式VI’である。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、5-(2-(tert-ブチル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-3-ネオペンチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-アミンメタンスルホン酸塩(「LY2228820塩」)である。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、LY2228820のジメシレート塩(「[CHS(O)OH]」)である。
VI属の定義
上記式で使用される一般的な化学用語は、それらの通常の意味を有する。例えば、「C1-C7アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチル部分を含む。「C1-C7アルキレン」という用語は、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、sec-ブチレン、tert-ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、およびヘプチレン部分を含む。「C3-C7シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル部分を含む。「(C1-C7アルキレン)-(C3-C7シクロアルキル)」という用語は、一緒になって、C1-C7アルキレンリンカーを介して結合したC3-C7シクロアルキルを意味する。「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
当業者であれば、可変「W」がイミダゾール(i)であり、R4が水素である場合、イミダゾール環が以下の2つの互変異性形態で存在することも理解するであろう。
Figure 2022031915000026
互変異性体IおよびIIは構造的に異なるが、当業者であれば、それらが平衡状態で存在し、通常の条件下で容易かつ急速に相互変換可能であることを理解するであろう。(参照:March,Advanced Organic Chemistry,Third Edition,Wiley Interscience,New York,N.Y.(1985),pages 66-70、およびAllinger,Organic Chemistry,Second Edition,Worth Publishers,New York,N.Y.,(1976),page 173)そのようなものとして、可変「W」がイミダゾール(i)であり、R4が水素である場合、1つの互変異性形態である式Iの化合物の表現は、イミダゾール環の両方の互変異性形態を企図する。同様に、1H-イミダゾールまたは3H-イミダゾールのいずれかとして「W」がイミダゾール(i)であり、R4が水素である場合、式Iの化合物の命名は、イミダゾール環の両方の互変異性形態を企図する。特に、5-[2-tert-ブチル-5-(4-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-3-(2,2-ジメチル-プロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルアミンという名称は、1H-イミダゾール-4-イルまたは3H-イミダゾール-4-イル形態のいずれかの分子を企図する。同様に、可変「W」がトリアゾール(iv)である場合、トリアゾール部分は、3つの互変異性形態で存在し、1つの互変異性形態の表現または命名は、トリアゾール環の全ての3つの互変異性形態を企図する。
特に好ましいものは、式VIの化合物のジメタンスルホン酸塩である。
VII属の説明
VII属の化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、US6,867,209の開示に従って調製することができる。
VII属は、式VIIの化合物、
Figure 2022031915000027
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩によって特徴付けられ、
式中、
Figure 2022031915000028
は、単結合または二重結合を表し、
YおよびZのうちの一方は、CAまたはCRAであり、他方は、CR、CR 、NR、またはNであり、
式中、
各Rは、独立して、水素であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、-NH-アロイル、ハロ、-OR、-NR、-SR、-S(O)R、-S(O)R、-OC(O)R、-NRC(O)R、-NRC(O)NR、-NRC(O)OR、-OC(O)NR、-C(O)R、-C(O)OR、アルキル-OC(O)R、-SOR、-C(O)NR、-S(O)NR、-NRS(O)NR、-CN、-CF、-SiR、および-NOであり、
式中、
各Rは、独立して、-H、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、
は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、もしくはヘテロアリールであるか、または-S(O)R、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-アルキル-C(O)R、-S(O)OR、-C(O)NR、-S(O)NR、-CN、-CF、もしくは-SiRであり、
式中、
各Rは、独立して、-H、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、
は、H、ハロ、アルキル、またはアルケニルであり、
Aは、-Wi-C(O)XYであり、
式中、
Yは、C(O)Rであり、
式中、
は、水素であるか、または各々ハロ、アルキル、-SR、-OR、-NR、-OC(O)R、-NRC(O)R、-NRC(O)NR、-NRS(O)R、-NRS(O)NR、-OC(O)NR、-CN、-C(O)OR、-C(O)NR、-C(O)R、もしくは-SiRで任意に置換された、直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Rは、独立して、-H、アルキル、アルケニル、またはアリールであるか、あるいは
は、-OR、-NR、-NRCONR、-OC(O)NR、-NRS(O)NR、ヘテロアリールアルキル、-C(O)OR、-NRNR、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール-NR、または-NRORであり、
式中、
各Rは、独立して、-H、アルキル、アルケニル、またはアリールであるか、または
同じN原子に結合した2つのRは、ピペラジン環、モルホリン環、チアゾリジン環、オキサゾリジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、アザシクロプロパン環、アザシクロブタン環、およびアザシクロオクタン環からなる群から選択される3~8員環を形成し得、
環は、各々ハロ、-SR、-OR、-NR、-OC(O)R、-NRC(O)R、-NRC(O)NR、-NRS(O)R、-NRS(O)NR、-OC(O)NR、または-SiRで任意に置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルで任意に置換され、
式中、
各Rは、独立して、-H、アルキル、アルケニル、またはアリールであるか、または
同じN原子に結合した2つのRは、上記で定義されるように任意に置換された、3~8員環を形成し得、
WおよびXの各々は、置換または非置換アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、2-6Åの各々または
Yは、テトラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、またはイミダゾールであり、
iおよびjの各々は、独立して、0または1であり、
は、-Hであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、-S(O)R、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-アルキル-COR、-S(O)OR、-C(O)NR、-S(O)NR、-CN、-CF、-NR、-OR、-アルキル-SR、-アルキル-S(O)R、-アルキル-S(O)R、-アルキル-OC(O)R、-アルキル-C(O)OR、アルキル-CN、-アルキル-C(O)NR、もしくは-SiRであり、
式中、各Rは、独立して、-H、アルキル、アルケニル、もしくはアリールであるか、またはRは、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、もしくは2-メトキシエチルオキシメチルであり、
各Rは、独立して、ハロ、アルキル、-OC(O)R、-OR、-NRC(O)R、-SR、または-NRであり、式中、Rは、H、アルキル、またはアリールであり、
nは、0~3であり、
は、-C(O)-、-S(O)2-、またはアルキレン(1-4C)であり、
は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、-NH-アロイル、ハロ、-OR、-NR、-SR、-S(O)R、-S(O)R、-OC(O)R、-NRC(O)R、-NRC(O)NR、-NRC(O)OR、-OC(O)NR、-C(O)R、-C(O)OR、-アルキル-OC(O)R、-S(O)OR、-C(O)NR、-S(O)NR、-NRS(O)NRCN、-CF、および-SiRからなる群から選択される1つまたは2つの部分で任意に置換されたアルキレン(1-4C)またはアルケニレン(2-4C)であり、
式中、各Rは、独立して、H、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、Lの2つの置換基は、結合して、O、S、および/またはNである0~3つのヘテロ原子を含み、3~8員を含有する非芳香族飽和または不飽和環を形成することができるか、あるいは当該2つの置換基は、結合して、カルボニル部分、または当該カルボニル部分のオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル、もしくはケタールを形成することができ、
各Rは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、-NH-アロイル、ハロ、-OR、-NR、-SR、-SOR、-SOR、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR、-NRCOOR、-OCONR、-RCO、-COOR、-アルキル-OOCR、-SOR、--CONR、-SONR、-NRSONR、-CN、-CF、-SiR、および-NOからなる群から選択されるか、あるいは
隣接する位置の2つのRは、結合して、3~8員を含有する縮合され、任意に置換された芳香族または非芳香族、飽和または不飽和環を形成することができるか、あるいはRは、=O、またはそのオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル、もしくはケタールであり、
式中、各Rは、独立して、H、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、
mは、0~4であり、
Arは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、-NH-アロイル、ハロ、-OR、-NR、-SR、-S(O)R、-S(O)R、-OC(O)R、-NRC(O)R、-NRC(O)NR、-NRC(O)OR、-OC(O)NR、-C(O)R、-C(O)OR、-アルキル-OC(O)R、-S(O)OR、-C(O)NR、-S(O)NR、-NRS(O)NR、-CN、-CF、-SiR、および-NOからなる群から選択される0~5つの置換基で置換されたアリール基であり、各Rは、独立して、-H、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、隣接する位置の当該任意の置換基のうちの2つは、結合して、3~8員を含有する縮合され、任意に置換された芳香族または非芳香族、飽和または不飽和環を形成することができる。
一実施形態では、VII属からのp38キナーゼ阻害剤は、以下から選択される。
1-メチル-6-メトキシ-[4′-フルオロ-(4-ベンジル-2,5-ジメチルピペラジニル)]-インドール-5-カルボキサミド-3-N,N-ジメチルグリオキサリカミド、
1-メチル-6-クロロ-[4′-フルオロ-(4-ベンジル-2,5-ジメチルピペラジニル)]-インドール-5-カルボキサミド-3-N,N-ジメチルグリオキサリカミド、
1-メチル-6-クロロ-[4′-フルオロ-(4-ベンジル-2R,5S-ジメチルピペラジニル)]-インドール-5-カルボキサミド-3-N,N-ジメチルグリオキサリカミド、
1-メチル-6-クロロ-[4′-フルオロ-(4-ベンジル-2R,5S-ジメチルピペラジニル)]-インドール-5-カルボキサミド-3-グリオキサリカミド、
1-メチル-6-クロロ-[4′-フルオロ-(4-ベンジル-2R,5S-ジメチルピペラジニル)]-インドール-5-カルボキサミド-3-N-メチル-グリオキサリカミド、
1-メチル-6-メトキシ-[4′-フルオロ-(4-ベンジル-2R,5S-ジメチルピペラジニル)]-インドール-5-カルボキサミド-3-N,N-ジメチルグリオキサリカミド、
1-メチル-6-クロロ-[4′-フルオロ-(4-ベンジル-2R,5S-ジメチルピペラジニル)]-インドール-5-カルボキサミド-3-グリオキサル酸-モルホリンアミド、および
1-メチル-6-メトキシ-[4′-フルオロ-(4-ベンジル-2R,5S-ジメチルピペラジニル)]-インドール-5-カルボキサミド-3-グリオキサル酸-モルホリンアミド。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、以下の化合物1~182から選択される。
Figure 2022031915000029
Figure 2022031915000030
Figure 2022031915000031

Figure 2022031915000032
Figure 2022031915000033
Figure 2022031915000034
Figure 2022031915000035
Figure 2022031915000036
Figure 2022031915000037
一実施形態では、2-(6-クロロ-5-((2R,5S)-4-(4-フルオロベンジル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボニル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-N,N-ジメチル-2-オキソアセトアミド(「SCIO-469」)、式VI’。
VII属の定義
本明細書で使用されるとき、「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」という用語は、直鎖および分岐鎖ならびに環式一価置換基を含む。例としては、メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、2-プロペニル、3-ブチニルなどが挙げられる。典型的には、アルキル、アルケニル、およびアルキニル置換基は、1-10C(アルキル)または2-10C(アルケニルまたはアルキニル)を含有する。好ましくは、それらは、1-6C(アルキル)または2-6C(アルケニルまたはアルキニル)を含有する。ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、およびヘテロアルキニルは、同様に定義されるが、バックボーン残基内に1~2つのO、S、もしくはNヘテロ原子、またはこれらの組み合わせを含有し得る。
本明細書で使用されるとき、「アシル」は、カルボニル基を通して追加の残基に結合しているアルキル、アルケニル、アルキニル、および関連ヘテロ形態の定義を包含する。
「芳香族」部分は、フェニルまたはナフチルのような単環式または縮合二環式部分を指し、「複素芳香族」も、O、S、およびNから選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する単環式または縮合二環式環系を指す。ヘテロ原子の包含は、5員環および6員環の包含を可能にする。よって、典型的な芳香族系は、ピリジル、ピリミジル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルなどを含む。環系全体を通した電子分布に関して芳香族性の特徴を有する任意の単環式または縮合二環式系がこの定義に含まれる。典型的には、環系は、5~12個の環員原子を含有する。
同様に、「アリールアルキル」および「ヘテロアルキル」とは、典型的には、1-6Cの置換または非置換、飽和または不飽和、炭素鎖を含む、炭素鎖を通して別の残基に結合している芳香族および複素芳香族系を指す。これらの炭素鎖はまた、カルボニル基を含み、よってそれらが置換基をアシル部分として提供することができるようにし得る。
VIII属の説明
VIII属の化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、US6,319,921の開示に従って調製することができる。
VIII属は、式VIIIの化合物、
Figure 2022031915000038
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩によって特徴付けられ、
式中、
Arは、任意に1つ以上のR、R、またはRによって置換されたピラゾールであり、
Arは、各々任意に1~3つのR基で置換されたフェニル、ナフチルキノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル、またはインドールであり、
Lは、C1-10飽和または不飽和分岐または非分岐炭素鎖であり、
1つ以上のメチレン基は、O、N、またはSによって任意に独立して置き換えられ、
結合基は、0~2つのオキソ基、および1つ以上のハロゲン原子によって置換され得る1つ以上のC1-4分岐または非分岐アルキルで任意に置換され、
Qは、
a)フェニル環が、ハロゲン、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される1~2つの基で任意に置換されている、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-またはジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S(O)、およびフェニルアミノからなる群から選択される1~3つの基で任意に置換された、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、オキサゾ[4,5-b]ピリジン、およびイミダゾ[4,5-b]ピリジン、
b)C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-またはジ-(C1-3アルキル)アミノ-C1-3アルキル、フェニルアミノ-C1-3lアルキル、およびC1-3アルコキシ-C1-3アルキルからなる群から選択される1~3つの基で任意に置換されている、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホキシド、チオモルホリンスルホン、ピペリジン、ピペリジノン、およびテトラヒドロピリミドンからなる群から選択され、
は、
a)任意に部分または完全ハロゲン化され、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、およびイソチアゾリルからなる群から選択される1~3つのフェニル、ナフチル、または複素環式基で任意に置換され得る、C3-10分岐または非分岐アルキルであって、上記群から選択される各そのようなフェニル、ナフチル、または複素環が、ハロゲン、任意に部分または完全ハロゲンされているC1-6分岐または非分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、ヒドロキシ、シアノ、任意に部分または完全ハロゲン化されているC1-3アルキルオキシ、NHC(O)、およびジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される0~5つの基で置換されている、C3-10分岐または非分岐アルキル、
b)任意に部分または完全ハロゲン化され得、1~3つのC1-3アルキル基、または環メチレン基のうちの1つが、独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S、およびNHから選択される基によって置き換えられている、そのようなシクロアルキル基の類似体で任意に置換され得る、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、およびビシクロヘプタニルからなる群から選択されるC3-7シクロアルキル、
c)任意に部分または完全ハロゲンされ得、1~3つの分岐または非分岐C1-5アルキル、フェニル、ナフチル、または複素環式基で任意に置換されている、C3-10分岐アルケニルであって、各そのような複素環式基が、独立して、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、およびイソチアゾリルからなる群から選択され、各そのようなフェニル、ナフチル、または複素環式基が、ハロゲン、任意に部分または完全ハロゲン化されているC1-6分岐または非分岐アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニルおよびビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、シアノ、任意に部分または完全ハロゲン化されているC1-3アルキルオキシ、NHC(O)、モノ-またはジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルから選択される0~5つの基で置換されている、C3-10分岐アルケニル、
d)シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル、およびビシクロヘプテニルからなる群から選択されるC5-7シクロアルケニルであって、そのようなシクロアルケニル基が、1~3つのC1-3アルキル基で任意に置換され得る、C5-7シクロアルケニル、
e)シアノ、ならびに
f)メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびプロポキシカルボニルからなる群から選択され、
は、
a)任意に部分または完全ハロゲン化され得るC1-6分岐または非分岐アキル、アセチル、アロイル、任意に部分または完全ハロゲン化され得るC1-4分岐または非分岐アルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル、およびフェニルスルホニルからなる群から選択され、
は、
a)ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル、およびインダゾリルからなる群から選択されるフェニル、ナフチル、または複素環式基であって、そのようなフェニル、ナフチル、または複素環式基が、C1-6分岐または非分岐アルキル、フェニルナフチル、上記群から選択される複素環、任意に部分または完全ハロゲン化されているC1-6分岐または非分岐アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルC1-5アルキル、ナフチル、C1-5アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、任意に部分または完全ハロゲン化され得るC1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環式部分が上記群から選択されるヘテロアリール、ニトロ、アミノ、モノ-またはジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部分が上記群から選択されるヘテロシクリルアミノ、
NHC(O)、モノ-またはジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-5アルキル-C(O)-C1-4アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-またはジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル、アミノ-S(O)、ジ-(C1-3)アルキルアミノ-S(O)、R4-1-5アルキル、R5-1-5アルコキシ、R6-C(O)-C1-5アルキル、およびR7-1-5アルキル(R)N、
b)ベンゾシクロブタニル、インダニル、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、およびベンゾシクロヘプテニルからなる群から選択される縮合アリール、またはシクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンズイミダゾール、シクロヘキサノベンズイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン、およびシクロヘキサノチオフェンからなる群から選択される縮合ヘテロシクリル
(縮合アリールまたは縮合ヘテロシクリル環は、独立して、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、およびイソチアゾリルからなる群から選択されるフェニルナフチルおよびヘテロシクリル、任意に部分または完全ハロゲン化されているC1-6分岐または非分岐アルキル、ハロ、シアノ、任意に部分または完全ハロゲン化されているC1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロシクリル部分が上記群から選択されるヘテロシクリルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ-またはジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部分が上記群から選択されるヘテロシクリルアミノ、
NHC(O)、モノ-またはジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-4アルキル-OC(O)、C1-5アルキル-C(O)-C1-4分岐または非分岐アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-またはジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル、R9-1-5アルキル、R10-1-5アルコキシ、R11-C(O)-C1-5アルキル、およびR12-1-5アルキル(R13)Nからなる群から独立して選択される0~3つの基で置換されている)、
c)シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、およびビシクロヘプタニルからなる群から選択されるシクロアルキルであって、
任意に部分または完全ハロゲン化され、1~3つのC1-3アルキル基で任意に置換され得る、シクロアルキル、
d)シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル、およびビシクロヘプテニルからなる群から選択されるC5-7シクロアルケニルであって、
そのようなシクロアルケニル基が、1~3つのC1-3アルキル基で任意に置換されている、C5-7シクロアルケニル、
e)アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル、またはフェニルスルホニル、ならびに
f)任意に部分または完全ハロゲン化されているC1-6分岐または非分岐アルキルからなる群から選択されるか、あるいはRおよびRは、一緒になって、縮合フェニルまたはピリジニル環を形成し、
およびR13の各々は、独立して、水素および任意に部分または完全ハロゲン化され得るC1-4分岐または非分岐アルキルからなる群から選択され、
各R、R、R、R、R、R10、R11、およびR12は、独立して、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール、およびテトラゾールからなる群から選択され、
m=0、1、または2であり、
X=OまたはSである。
一実施形態では、VIII属からのp38キナーゼ阻害剤は、以下から選択される。
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(シス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(トランス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-(メトキシメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル)-2-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル)-1-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-チオモルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-オキソチオモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-3-メチルナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピペリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-チアゾリジン-3-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-カルボニルオキソ)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(テトラヒドロピラン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(N-メチル-2-メトキシエチルアミノ)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(モルホリン-4-イル-メチル)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-チアゾリジン-3-イル-プロピル)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)プロピル)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エチル)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エテニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(メトキシメチルオキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル)-3-メチルプロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル)-3,3-ジメチルプロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)ブチン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(フラン-2-イルカルボニルオキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-メトキシメチルモルホリン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-イミダゾール-1-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ベンズイミダゾール-1-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メチルアミノ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-カルボニルアミノ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(モルホリン-4-イル-アセトアミド)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-3-イル-メチルアミノ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-3-イル-カルボニルアミノ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-イソ-プロピル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-(テトラヒドロピラン-3-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-シクロヘキシル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-(1-メチルシクロプロプ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-エトキシカルボニル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-(1-メチルシクロヘキス-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-ベンジル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-(4-クロロフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル)-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-ブチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-(エトキシカルボニルメチル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-カルバミルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-(2-エトキシカルボニルビニル)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-(モルホリン-4-イル)メチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-(3-(2-モルホリン-4-イル-エチル)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-(3-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-(4-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-(4-(3-ベンジルウレイド)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-(2-クロロピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-(ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(トランス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-ジメチルアミノメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-イソ-プロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-(チオフェン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-シクロペンチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-イソ-プロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-(チオフェン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジニル-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-シクロペンチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピリジン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-メチルアミノピリジン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(チアゾリジン-3-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メトキシベンズイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メチルアミノベンズイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-[1,8]ナフチリジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-5-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-ピリジン-3-イル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-メチルアミノピリミジン-4-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メトキシベンズイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メチルアミノベンズイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-イミダゾ[4,5b]ピリジン-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-[1,8]ナフチリジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-5-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メトキシベンズイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メチルアミノベンズイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-[1,8]ナフチリジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-5-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(シス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(トランス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-(メトキシメチル)モルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル)-2-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル)-1-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-チオモルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-オキソチオモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-3-メチルナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-カルボニルオキソ)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(テトラヒドロピラン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(モルホリン-4-イル-メチル)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エチル)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)ブチン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-メトキシメチルモルホリン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-イミダゾール-1-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メチルアミノ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-イソ-プロピル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-シクロヘキシル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-(1-メチルシクロプロプ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-(1-メチルシクロヘキス-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-(4-クロロフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-ブチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-カルバミルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-(モルホリン-4-イル)メチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-(2-クロロピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-(ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(トランス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-オキソチオモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、
1-[5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア、および
1-(3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-(2-モルホリノエトキシ)ナフタレン-1-イル)ウレア(「ドラマピモド」)、式VIII′。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、1-(3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-(2-モルホリノエトキシ)ナフタレン-1-イル)ウレア(「ドラマピモド」)、式VIII′である。
VIII属の定義
本明細書で使用される「アロイル」という用語は、「ベンゾイル」または「ナフトイル」を意味することが理解されるものとする。
IX属の説明
IX属の化合物は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、US7,160,883、US7,462,616、およびUS7,759,343の開示に従って調製することができる。
IX属は、式IXの化合物、
Figure 2022031915000039
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩によって特徴付けられ、
式中、
Xは、-O-、-OC(=O)-、-S-、-S(=O)-、-SO2-、-C(=O)-、-CO2-、-NR8-、-NRC(=O)-、-NRC(=O)NR9-、-NRCO2-、-NRSO2-、-NRSONR9-、-SONR8-、-C(=O)NR8-、ハロゲン、ニトロ、およびシアノから選択されるか、またはXは、不在であり、
Yは、-C(=O)NH-、-NR10aCO-B、-NR10CO2-aa、-NR10SO、または-SONR10であり、
およびBaaは、各々独立して、C3-7シクロアルキル、5員ヘテロアリール、および5~6員ヘテロシクロからなる群から選択され、C3-7シクロアルキル、5員ヘテロアリール、または5~6員ヘテロシクロは、1~2つのRで任意に置換され、
(a)Rは、BまたはBaaが、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロ、または置換ヘテロアリールである場合、BまたはBaaのいずれかの利用可能な炭素または窒素原子に結合し、
(b)各出現で、Rは、独立して、ケト(=O)、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ウレイド、シアノ、-SR20、-OR20、-NR2021、-NR20SO21、-SO19、-SONR2021、-CO20、-C(=O)R20、-C(=O)NR2021、-OC(=O)R20、-OC(=O)NR2021、-NR20C(=O)R21、-NR20CO21、アリール、シクロアルキル、複素環、およびヘテロアリールからなる群から選択され、かつ/あるいは
(c)BまたはBaaがシクロアルキルである場合、2つのR基は、結合して、3~4つの炭素原子を有する任意に置換された炭素-炭素架橋を形成し得るか、または2つのR基は、結合して、縮合炭素環式、複素環式、またはヘテロアリール環を形成し得、当該縮合環は、順にR22の1~3つで任意に置換され、
Bは、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロ、もしくは任意に置換されたヘテロアリール、または1つR11および0~2つのR12で置換されたアリールであるか、あるいは
Bは、-C(=O)R13、-CO13、および-C(=O)NR1313aから選択され、
およびRは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、-OR14、-SR14、-OC(=O)R14、-CO14、-C(=O)NR1414a、-NR1414a、-S(=O)R14、-SO14、-SONR1414a、-NR14SONR14a14b、-NR14aSO14、-NR14C(=O)R14a、-NR14CO14a、-NR14C(=O)NR14a14b、ハロゲン、ニトロ、およびシアノから選択され、
は、水素またはC1-4アルキルであり、
は、水素、メチル、パーフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、シアノ、-NH、または-NH(CH)であり、
は、
a)ただし、Xが-S(=O)-、-SO2-、-NRCO2-、または-NRSO2-である場合、Rは水素ではないが、水素、
b)そのいずれかが、ケトおよび/または1~4つのR17で任意に置換され得る、アルキル、アルケニル、およびアルキニル、
c)そのいずれかが、1~3つのR16で任意に置換され得る、アリールおよびヘテロアリール、ならびに
d)そのいずれかが、ケトおよび/または1~3つのR16で任意に置換され得る、ヘテロシクロおよびシクロアルキルから選択されるか、あるいは
は、Xがハロゲン、ニトロ、またはシアノである場合、不在であり、
は、フェニル環のいずれかの利用可能な炭素原子に結合し、各出現で、独立して、アルキル、ハロゲン、-OCF、-CF、-OH、-OR、-C(=O)R、-OC(=O)R、-SH、-SR、-NHC(=O)NH、-NO、-CN、-COH、-RCOH、-C(=O)NH、-C(=O)OR、-S(=O)R、-S(=O)(アリール)、-NHSO(アリール)、-NHSO(アリール)、-NHSO、-SOH、-SO(R)、-SO(R)、-SONH、フェニル、ベンジル、-O(アリール)、および-O(ベンジル)から選択され、
式中、
は、アルキルであり、
は、アルキレンであり、Rの各アルキル、アルキレン、アリール、またはベンジル基は、順に、1~2つのR18によってさらに置換され得、
およびRは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され、
10およびR10aは、各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、およびアリールからなる群から選択され、
11は、任意に-置換されたシクロアルキル、任意に-置換されたヘテロシクロ、および任意に-置換されたヘテロアリールから選択され、
12は、アルキル、R17、ならびにケト(=O)および/または1~3つのR17で置換されたC1-4アルキルから選択され、
13およびR13aは、独立して、水素、アルキル、および置換アルキルから選択され、
14が、-S(=O)R14、-SO14、および-NR14aSO14のように、スルホニル基に結合している場合、R14は水素ではないことを除いて、R14、R14a、およびR14bは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され、
16は、アルキル、R17、ならびにケト(=O)および/または1~3つのR17で置換されたC1-4アルキルから選択され、
17は、(a)ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、-SR23、-OR23、-NR2324、-NR23SO25、-SO25、-SONR2324、-CO23、-C(=O)R23、-C(=O)NR2324、-OC(=O)R23、-OC(=O)NR2324、-NR23C(=O)R24、-NR23CO24、(b)そのいずれかが1~3つのR26で任意に置換され得る、アリールもしくはヘテロアリール、または(c)そのいずれかがケト(=O)および1~3つのR26のうちの1つ以上で任意に置換され得る、シクロアルキルもしくはヘテロシクロから選択され、
18およびR26は、独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、アミノC1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、アルコキシ、C1-4アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシから選択され、
19は、C1-4アルキル、フェニル、C3-7シクロアルキル、または5~6員ヘテロシクロもしくはヘテロアリールであり、
20およびR21は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、フェニル、アリール、C3-7シクロアルキル、ならびに5~6員ヘテロシクロおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
22は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、アミノC1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシからなる群から選択され、
23およびR24は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され、
25は、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロから選択され、
mは、0、1、2、または3である。
一実施形態では、IX属からのp38キナーゼ阻害剤は、US7,160,883の化合物1~131から選択される。
一実施形態では、IX属からのp38キナーゼ阻害剤は、以下から選択される。
Figure 2022031915000040
Figure 2022031915000041
Figure 2022031915000042
一実施形態では、p38阻害剤は、4-((5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)アミノ)-5-メチル-N-プロピルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド(「MBS-582949」)、式IX′である。
IX属の定義
「アルキル」という用語は、1~20個の炭素原子、好ましくは、1~7個の炭素原子の直鎖または分岐鎖非置換炭化水素基を指す。「低級アルキル」という表現は、1~4個の炭素原子の非置換アルキル基を指す。下付き文字がアルキルまたは他の基を参照して使用される場合、下付き文字は、基が含有し得る炭素原子の数を指す。例えば、「C0-4アルキル」という用語は、結合および1~4つの炭素原子のアルキル基を含む。
「置換アルキル」という用語は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ケト(=O)、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、NR、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチノ、アリールチノ、アラルキルチノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、-SONR、ニトロ、シアノ、-COH、-CONR、アルコキシカルボニル、アリール、グアニジノ、およびヘテロアリールまたはヘテロシクロ(例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなど)から選択される1~4つの置換基によって置換されたアルキル基を指し、式中、RおよびRは、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、および複素環アルキルから選択される。アルキル上の置換基は、任意に順にさらに置換され得、この場合、これは、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、アミノC1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、および/またはベンジルオキシのうちの1つ以上で置換されるであろう。
「アルケニル」という用語は、2~20個の炭素原子、好ましくは、2~15個の炭素原子、最も好ましくは、2~8個の炭素原子の直鎖または分岐鎖炭化水素基を指し、少なくとも1つの二重結合、炭素原子の数に応じて、最大4つの二重結合を有する。
「置換アルケニル」という用語は、置換アルキル基について上記で列挙されるものから選択される1~2つの置換基によって置換されたアルケニル基を指す。
「アルキニル」という用語は、2~20個の炭素原子、好ましくは、2~15個の炭素原子、最も好ましくは、2~8個の炭素原子の直鎖または分岐鎖炭化水素基を指し、少なくとも1つの三重結合、炭素原子の数に応じて、最大4つの三重結合を有する。
「置換アルキニル」という用語は、アルキル基について上記で列挙されるものから選択される1~2つの置換基によって置換されたアルキニル基を指す。
ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルのように、アルキルという用語が別の基に関連して使用される場合、これは、特定された(最初に命名された)基が、分岐または直鎖であり得るアルキル基を通して直接結合していることを意味する(例えば、シクロプロピルC1-4アルキルは、1~4つの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を通して結合したシクロプロピル基を意味する)。「置換シクロアルキルアルキル」のように、置換基の場合、分岐または直鎖である他に、基のアルキル部分は、置換アルキル基について上記で列挙されるように置換され得、および/または最初に命名された基(例えば、シクロアルキル)は、その基について本明細書で列挙されるように置換され得る。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。
「アリール」という用語は、環部分に6~12個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族置換または非置換炭化水素基、例えば、フェニル、ナフチル、およびビフェニル基を指す。アリール基は、それに縮合した1~3つの追加の環(シクロアルキル、ヘテロシクロ、またはヘテロアリールのいずれか)を任意に含み得る。例としては、
Figure 2022031915000043
などが挙げられる。アリールの各環は、1~3つのRc基で任意に置換され得、各出現でのRcは、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、-SR、-OR、-NRR′、-NRSO2R′、-SO2R、-SO2NRR′、-CO2R′、-C(=O)R′、-C(=O)NRR′、-OC(=O)R′、-OC(=O)NRR′、-NRC(=O)R′、-NRCO2R′、フェニル、C3-7シクロアルキル、および5~6員ヘテロシクロまたはヘテロアリールから選択され、式中、各RおよびR′は、スルホニル基の場合を除き、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、および5~6員ヘテロシクロまたはヘテロアリールから選択され、Rは、水素ではない。各置換基Rcは、任意に、順に1つ以上(好ましくは0~2つ)のRd基によってさらに置換され得、Rdは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、アミノC1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシから選択される。
「アラルキル」という用語は、ベンジルのような、アルキル基を通して直接結合したアリール基を指し、アルキル基は、分岐または直鎖であり得る。「置換アラルキル」の場合、分岐もしくは直鎖である他に基のアルキル部分は、置換アルキル基について上記で列挙されるように置換され得、および/もしくは置換アルキル基について上記で列挙されるように置換され得、ならびに/またはアリール部分は、アリールについて本明細書で列挙されるように置換され得る。よって、「任意に置換されたベンジル」という用語は、以下の基を指し、
Figure 2022031915000044
式中、各R基は、水素であり得るか、または上記で定義されるRcからも選択され、順に1つ以上のRdで任意に置換され得る。これらの「R」基のうちの少なくとも2つは、水素であるべきであり、好ましくは、「R」基のうちの少なくとも5つは、水素である。好ましいベンジル基は、アルキル部分が分岐されて以下を定義することを含む。
Figure 2022031915000045
「ヘテロアリール」という用語は、例えば、置換または非置換芳香族基を指し、これは4~7員単環式、7~11員二環式、または10~15員三環式環系であり、これは少なくとも1つのヘテロ原子および少なくとも1つの炭素原子含有環を有する。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、1つもしくは2つの酸素もしくは硫黄原子および/または1~4つの窒素原子を含有することができ、ただし、各環におけるヘテロ原子の合計数は、4以下であり、各環は、少なくとも1つの炭素原子を有する。二環式および三環式基を完成する縮合環は、炭素原子のみを含有し得、飽和、部分飽和、または不飽和であり得る。窒素および硫黄原子は、任意に酸化され得、窒素原子は、任意に四級化され得る。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも1つの完全芳香族環を含まなくてはならないが、他の縮合環(複数可)は、芳香族または非芳香族であり得る。ヘテロアリール基は、任意の環の任意の利用可能な窒素または炭素原子で結合し得る。これは、任意に、アリールについて上記で定義される、1~3つ(好ましくは0~2つ)のRc基で置換され得、これは順に、同様に上記で列挙される1つ以上(好ましくは0~2つ)のRd基で置換され得る。
例示的な単環式ヘテロアリール基は、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル(すなわち、
Figure 2022031915000046
チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどを含む。
例示的な二環式ヘテロアリール基は、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾキサキソリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどを含む。
例示的な三環式ヘテロアリール基は、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどを含む。
「シクロアルキル」という用語は、好ましくは1~3つの環および環あたり3~7つの炭素原子を含有する、飽和または部分不飽和非芳香族環式炭化水素環系を指し、これは置換もしくは非置換であり得るか、および/またはこれはC3-C7炭素環式環、複素環式環で縮合され得るか、またはこれは3~4つの炭素原子の架橋を有し得る。任意の縮合または架橋環上に任意の利用可能な炭素または窒素原子を含むシクロアルキル基は、任意に、上記で列挙されるRc基から選択される0~3(好ましくは0~2)つの置換基を有し得、これは順に、同様に上記で列挙される1~3つのRd基で置換され得る。よって、炭素-炭素架橋が任意に置換され得ることが記載される場合、架橋環における炭素原子は、任意にRc基で置換され得ることが意味され、これは好ましくは、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、アミノC1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、およびC1-4アルコキシから選択される。例示的なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロヘプタン、シクロクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチルを含む。
「複素環」、「複素環式」、および「ヘテロシクロ」という用語は、各々、完全飽和または部分不飽和非芳香族環式基を指し、これは置換または非置換であり得、例えば、これは4~7員単環式、7~11員二環式、または10~15員三環式環系であり、これは少なくとも1つの炭素原子含有環に少なくとも1つのヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は、窒素、酸素、および硫黄原子から選択される1つ、2つ、または3つのヘテロ原子を有し得、窒素および硫黄ヘテロ原子はまた、任意に酸化され得、窒素ヘテロ原子はまた、任意に四級化され得る。好ましくは、2つの隣接するヘテロ原子は、酸素および窒素から同時に選択される。複素環式基は、任意の窒素または炭素原子で結合し得る。ヘテロシクロ基は、任意に、ケト(=O)、および/または上記で列挙される1つ以上のRc基から選択される0~3(好ましくは0~2)つの置換基を有し得、これは順に、同様に上記で列挙される1~3つのRd基で置換され得る。
例示的な単環式複素環式基は、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、2-オキサゼピニル、アゼピニル、4-ピペリドニル、ピリジル、N-オキソ-ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3-ジオキソランおよびテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、ならびにトリアゾリルなどを含む。
例示的な二環式複素環式基は、2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル-N-オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(例えば、フロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,1-b]ピリジニル]またはフロ[2,3-b]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(例えば、3,4-ジヒドロ-4-オキソ-キナゾリニル)、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニルなどを含む。
同様に含まれるものは、より小さいヘテロシクロ、例えば、エポキシドおよびアジリジンである。
別段に示されない限り、特に命名されたアリール(例えば、フェニル)、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、ヘテロシクロ(例えば、ピロリジニル)、またはヘテロアリール(例えば、インドリル)が参照される場合、参照は、必要に応じて、0~3つ、好ましくは0~2つの、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および/またはヘテロアリール基について上記で列挙されるものから選択される置換基を有する環を含むことが意図される。加えて、特定のヘテロアリールまたはヘテロシクロ基が参照される場合、参照は、最大数の非累積二重結合または最大数未満の二重結合を有する系を含むことが意図される。よって、例えば、「イソキノリン」という用語は、イソキノリンおよびテトラヒドロイソキノリンを指す。
加えて、当業者であれば、安定な化合物および薬学的に許容される化合物として有用な化合物、ならびに/または薬学的に許容される化合物の製造に有用な中間化合物を提供するために、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリール基の置換基について適切な選択をし得ることが理解されるべきである。よって、例えば、式(IX)の化合物において、Bがシクロプロピル環である場合、好ましくは、環は、2つ以下の置換基を有し、好ましくは、当該置換基は、ニトロ(NO)、1つ以上のシアノ基、または3つのハロゲン基を含まない。同様に、mが3である場合、好ましくはR6、フェニル環A上の置換基は、全てがニトロなどではない。
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、および窒素を含むものとする。
「ハロアルキル」という用語は、1つ以上のハロ置換基を有するアルキルを意味する。
「パーフルオロメチル」という用語は、1つ、2つ、または3つのフルオロ原子によって置換されるメチル基、すなわち、CHF、CHF、およびCFを意味する。「パーフルオロアルキル」という用語は、ペンタフルオロエチルのような、1~4つのフルオロ原子を有するアルキル基を意味する。
「ハロアルコキシ」という用語は、1つ以上のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば、「ハロアルコキシ」は、-OCFを含む。
「炭素環式」という用語は、全ての環の全ての原子が炭素である、飽和または不飽和単環式または二環式環を意味する。よって、用語は、シクロアルキルおよびアリール環を含む。炭素環式環は、置換され得、その場合、置換基は、シクロアルキルおよびアリール基について上記で列挙されるものから選択される。
「不飽和」という用語が環または基を指すために本明細書で使用される場合、環または基は、完全不飽和または部分不飽和であり得る。
置換アルキル、置換アルケニル、アリール、シクロアルキルなどに関連して上記で列挙される様々な他の基についての定義は、以下の通り:アルコキシは、-ORであり、アルカノイルは、-C(=O)R、アリールオキシは、-OArであり、アルカノイルオキシは、-OC(=O)Rであり、アミノは、-NHであり、アルキルアミノは、-NHRまたは-N(Rであり、アリールアミノは、-NHArまたは-NRArであり、アラルキルアミノは、-NH-Rf-Arであり、アルカノイルアミノは、-NH-C(=O)Rであり、アロイルアミノは、-NH-C(=O)Arであり、アラルカノイルアミノは、-NH-C(=O)Rf-Arであり、チオールは、-SHであり、アルキルチオは、-SRであり、アリールチオは、-SArであり、アラルキルチオは、-S-Rf-Arであり、アルキルチオノは、-S(=O)Rであり、アリールチオノは、-S(=O)Arであり、アラルキルチオノは、-S(=O)Rf-Arであり、アルキルスルホニルは、-SO(q)Rであり、アリールスルホニルは、-SO(q)Arであり、アリールスルホニルアミンは、-NHSO(q)Arであり、アルキルスルホニルアミンは、-NHSOReであり、アラルキルスルホニルは、-SO(q)RArであり、スルホンアミドは、-SONHであり、置換スルホンアミドは、-SONHRまたは-SON(Rであり、ニトロは、-NOであり、カルボキシは、-COHであり、カルバミルは、-CONHであり、置換カルバミルは、-C(=O)NHRまたは-C(=O)NRであり、アルコキシカルボニルは、-C(=O)ORであり、カルボキシアルキルは、-Rf-COHであり、スルホン酸は、SOHであり、グアニジノは、以下であり、
Figure 2022031915000047
ウレイドは、以下であり、
Figure 2022031915000048
式中、Rは、上記で定義されるアルキルまたは置換アルキルであり、Rは、上記で定義されるアルキレンまたは置換アルキレンであり、RおよびRは、アルキル、置換アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され、Arは、上記で定義されるアリールであり、qは、2または3である。
X属の説明
X属の化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、US2005-0176775の開示に従って調製することができる。
X属は、式Xの化合物、
Figure 2022031915000049
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩によって特徴付けられ、
式中、
は、独立して、ハロゲン、
-(C-C)アルキル-N(R)-CO30、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-NR
N-(C-Cアルキル)-、-C(O)NR、-(C-C)アルキル-C(O)NR
-(C-Cアルキル)-NRC(O)NR1617、ハロアルコキシ、アルキル、-CN、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、フェニル、-SO-フェニルである、1、2、3、4、または5つの基で置換されたハロゲンであり、フェニルおよび-SO-フェニル基は、独立して、ハロゲンもしくは-NO、または
-OC(O)NRである、1、2、または3つの基で任意に置換され、
式中、
16およびR17は、独立して、-HもしくはC-Cアルキルであるか、または
16、R17、およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環を形成し、
およびRは、独立して、各出現で、-H、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、-SO-アルキル、-OH、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルコキシカルボニル、-(C-C)アルキル-CO-アルキル、ヘテロアリールアルキル、またはアリールアルカノイルであり、
各々は、非置換、または独立して、ハロゲン、-OH、-SH、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C-Cシクロアルキル、アルコキシ、-NH、-NH(アルキル)、-N(アルキル)(アルキル)、-O-アルカノイル、アルキル、ハロアルキル、カルボキサルデヒド、もしくはハロアルコキシである、1、2、もしくは3つの基で置換されているか、あるいは
、R、およびそれらが結合している窒素は、独立して、C-Cアルキル、アルコキシカルボニル、C-Cアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、またはハロゲンである、1つまたは2つの基で任意に置換されているモルホリニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル-S-オキシド、チオモルホリニルS,S-ジオキシド、ピペリジニル、ピロリジニル、またはピペラジニル環を形成し、
30は、独立して、-OH、
-SH、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはC-Cシクロアルキルである、1つまたは2つの基で任意に置換されたC-Cアルキルであり、
は、-H、ハロゲン、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキル、
-OC(O)NH(CHアリール、アリールアルコキシ、-OC(O)N(アルキル)(CHアリール、アリールオキシ、アリールチオ、チオアルコキシ、アリールチオアルコキシ、アルケニル、-NR、NR7-(C-C)アルキル、またはアルキルであり、

アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキル、
-OC(O)NH(CHアリール、アリールアルコキシ、-OC(O)N(アルキル)(CHアリール、およびアリールチオアルコキシのアリール部分は、非置換、または独立して、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、もしくはハロアルコキシである、1、2、3、4、もしくは5つの基で置換され、
式中、
nは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
は、非置換または、独立して、-COR、
-CO2-(C-C)アルキル、-C(O)NR、-C(O)R、-N(R30)C(O)NR1617
-N(R30)C(O)-(C-C)アルコキシ、もしくは-NRである、1つもしくは2つの基で置換されたアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ハロアルキル、RN-(C-Cアルキル)-、-NR、アルコキシ、カルボキシアルデヒド、-C(O)NR、COR、アルコキシアルキル、またはアルコキシアルコキシであり、上記のヘテロアリールまたはアリール部分は、非置換または、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、-CO2-(C-C)アルキル、-CONR、-NR、RN-(C-C)アルキル-、ニトロ、ハロアルキル、もしくはハロアルコキシである、1、2、3、4、もしくは5つの基で置換され、
は、H、アリール、アリールアルキル、アリールチオアルキル、独立して、アリールアルコキシカルボニル、-NR、ハロゲン、-C(O)NR、アルコキシカルボニル、C-Cシクロアルキル、もしくはアルカノイルである、1、2、もしくは3つの基で任意に置換されたアルキル、アルコキシ、1つのトリメチルシリル基で任意に置換されたアルコキシアルキル、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキニル、-SO-アルキル、1つのトリメチルシリル基で任意に置換されたアルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、-アルキル-S-アリール、-アルキル-SO-アリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアルコキシカルボニルで任意に置換されたアルケニルであり、
上記の各々は、非置換または、独立して、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アリールアルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、COR、CN、OH、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アミジノオキシム、-NR、-NR、RN-(C-Cアルキル)-、カルボキシアルデヒド、SOアルキル、-SOH、-SONR、アルキル部分がOH、ハロゲン、もしくはアルコキシで任意に置換されているアルカノイル、-C(O)NR、-(C-Cアルキル)-C(O)NR、アミジノ、ハロアルキル、-(C-Cアルキル)-NR15C(O)NR1617、-(C-Cアルキル)-NR15C(O)R18、-O-CH2-O、-O-CHCH2-O-、もしくはハロアルコキシである、1、2、3、4、もしくは5つの基で置換され、式中、
15は、HまたはC-Cアルキルであり、
18は、-O-で任意に置換されたC-Cアルキル(C-Cアルカノイル、C-Cヒドロキシアルキル、C-Cジヒドロキシアルキル、C-Cアルコキシ、C-CアルコキシC-Cアルキル、アミノC-Cアルキル、モノもしくはジアルキルアミノC-Cアルキルである。
一実施形態では、X属からのp38キナーゼ阻害剤は、以下から選択される。
3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-6-メチル-1-(1H-ピラゾール-4-イルメチル-1H-ピリジン-2-オン、
2-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-メチル}ベンゾニトリル、
3-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-メチル}ベンゾニトリル、
4-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-メチル}ベンゾニトリル、
4-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-メチル}ベンズアミド、
メチル4-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-メチル}安息香酸塩
メチル3-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-メチル}安息香酸塩、
3-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-メチル}ベンズアミド、
2-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-メチル}ベンズアミド、
1-[2-(アミノメチル)ベンジル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-1(2H)-イル-オン、
3-ブロモ-1-[3-(ブロモメチル)ベンジル]-4[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-1-[4-(ブロモメチル)ベンジル]-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
1-[4-(アミノメチル)ベンジル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
1-[3-(アミノメチル)ベンジル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
1-[3-((モルホリン-4-イル)メチル)ベンジル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
1-[3-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
1-[3-((イソプロピルアミノ)メチル)ベンジル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
1-[3-((ピペリジン-1-イル)メチル)ベンジル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
1-[3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ベンジル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
1-[3-((ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ベンジル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
1-[3-((ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}安息香酸、
1-[3-((1-オキシエチル)アミノメチル)ベンジル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
1-[3-(カルボメトキシアミノメチル)ベンジル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
1-[3-(メチルスルホニルアミノメチル)ベンジル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
1-[3-(グリコリルアミノメチル)ベンジル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
1-[3-(アミノカルボニルアミノメチル)ベンジル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
1-[4-(イソプロピルアミノメチル)ベンジル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
1-[4-(モルホリン-4-イルメチル)ベンジル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メトキシピリジン-2(1H)-オン、
1-[4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
1-[4-(ピペリジン-1-イルメチル)ベンジル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
1-[4([ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル)ベンジル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
1-[4-((2-エトリル)アミノメチル)ベンジル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
1-[4-ピペラジン-1-イルメチル)ベンジル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
1-[4-(メトキシカルボニルアミノメチル)ベンジル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
1-[4-(アセチルアミノメチルベンジル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
1-[4-(メチルスルホニルアミノメチル)ベンジル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
1-[4-(カルバミルアミノメチル)ベンジル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
4-(4-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
N-(4-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}ベンジル)-2-メトキシアセトアミド、
メチル2-(4-((4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジルカルバモイル)酢酸塩、
N-(4-((4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド、
N-(4-((4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジル)-1-ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド、
N-(4-((4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジル)-2-アミノアセトアミド、
N-(4-((4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジル)-2-ヒドロキシアセトアミド、
N-(4-((4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジル)-2-(1-オキソエチルアミノ)アセトアミド、
1-{4-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)カルボニル]ベンジル}-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(4-{[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}ベンジル)ピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
メチル-4-[3-ブロモ-4-[(ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1-(2H)-イル]安息香酸塩、
4-[3-ブロモ-4-[(ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]安息香酸、
4-(ベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン、
4-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジルオキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}安息香酸、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[4-(ヒドロキシメチル)ベンジル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ベンジル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-{4-[(メチルアミノ)メチル]ベンジル}ピリジン-2(1H)-オン、
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(4-メトキシベンジル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(4-メトキシベンジル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(4-ヒドロキシベンジル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1{4-[(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]ベンジル}-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
4-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジルオキシ]-6-メチル-2-オキシピリジン-1(2H)-イル]メチル}-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ベンズアミド、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1{4-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)カルボニル]ベンジル}-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
4-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド、
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-6-メチル-1-[4-((アミノエチル)アミノカルボニル)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-6-メチル-1-[4-((アミノプロピル)アミノカルボニル)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-6-メチル-1-[4-(ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-6-メチル-1-[4-((アミノメチル)アミノカルボニル)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-6-メチル-1-[4-(ジメチルアミノカルボニル)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-6-メチル-1-[4-(ジエタノール-2-イルアミノカルボニル)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-6-メチル-1-[4-(イソプロピルアミノカルボニル)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-6-メチル-1-[4-((ジメチルアミノエチル)アミノカルボニル)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-6-メチル-1-[4-((メトキシエチル)アミノカルボニル)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-6-メチル-1-[4-((エタノール-2-イル)メチルアミノカルボニル)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-6-メチル-1-[4-((メトキシエチル)メチルアミノカルボニル)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン、
4-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド、
4-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(2-アミノエチル)ベンズアミド、
4-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(3-アミノプロピル)ベンズアミド、
4-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-メチルベンズアミド、
4-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド、
4-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド、
4-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-イソプロピルベンズアミド、
4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンズアミド、
メチル-4-{[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}安息香酸塩、
3-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}-N-メチルベンズアミド、
3-((4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)-N-(2-アミノエチル)ベンズアミド、
3-((4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)-N-(3-アミノプロピル)ベンズアミド、
3-((4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
3-((4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)-N,N-ジメチルベンズアミド、
3-((4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド、
3-((4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)-N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド、
3-((4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)-N-イソプロピルベンズアミド、
N-(3-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル}ベンジル]-2-メトキシアセトアミド、
N-(3-((4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジル)-2-アミノアセトアミド、
N-(3-((4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジル)-2-(1-オキソエチルアミノ)アセトアミド、
N-(3-((4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジル)-3-オキソブタンアミド、
N-(3-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}ベンジル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド、
N-(3-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}ベンジル)-1-ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド、
N′-(3-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}ベンジル)-N,N-ジメチルウレア、
1-(3-((4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジル)-3-メチルウレア、
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]安息香酸、
エチル3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]安息香酸塩、
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N-メチルベンズアミド、
3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(2-アミノエチル)ベンズアミド、
3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(3-アミノプロピル)ベンズアミド、
3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド、
3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド、
3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-イソプロピルベンズアミド、
3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-ベンズアミド、
3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド、
3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-メチルベンズアミド、
3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルベンズアミド、
3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルベンズアミド、3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンズアミド、
3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]安息香酸、
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
1-[3-(アミノメチル)フェニル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
N-{3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンジル}メタンスルホンアミド、
N-(3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ベンジル)アセトアミド、
メチル3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ベンジルカルバミン酸塩、
N-{3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンジル}-2-メトキシアセトアミド、
N-(3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ベンジル)-2-アミノアセトアミド、
N-(3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ベンジル)-2-ヒドロキシアセトアミド、
N′-{3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンジル}-N,N-ジメチルウレア、
1-(3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ベンジル)-3-メチルウレア、
N-{3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンジル}ウレア、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジルオキシ]-6-メチル-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)ピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン、
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-(ヒドロキシメチル)-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン、
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-(ヒドロキシメチル)-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-{2,6-ジフルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-{2,6-ジフルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[4-(ジメチルアミノ)-2,6-ジフルオロフェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-{2,6-ジフルオロ-4-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]フェニル}-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-1-(3,5-ジブロモ-2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
2-{4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェノキシル}アセトアミド、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[2,6-ジフルオロ-4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-{[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)ベンジル]オキシ}-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-{[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)ベンジル]オキシ}-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2-メチル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド、
3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(2-メトキシエチル)-2-メチルベンズアミド、
3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N,N,2-トリメチルベンズアミド、
3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチルベンズアミド、
3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N,2-ジメチルベンズアミド、
3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N,2-ジメチルベンズアミド、
4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-2-メチルフェニル)-3-ブロモ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-(3-(モルホリン-4-イル)カルボニル-2-メチルフェニル)-3-ブロモ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(2-メトキシエチル)-N,2-ジメチルベンズアミド、
3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-2-メチルベンズアミド、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[3-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジルオキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N-(2-メトキシエチル)-2-メチルベンズアミド、
3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N,2-ジメチルベンズアミド、
3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチルベンズアミド、
3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2-メチルベンズアミド、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジメチルフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-1-(2,6-ジメチルフェニル)-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-1-(2,6-ジメチルフェニル)-6-メチル-4-[(2,4,6-トリフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,6-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジメチルフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-1-(2,6-ジクロロフェニル)-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-1-(2,6-ジクロロフェニル)-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-1-(2,6-ジクロロフェニル)-4-[(2,6-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2-メトキシ-6-メチルフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジクロロベンゼンスルホンアミド、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-ヨード-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[2-(ジメチルアミノ)-4,6-ジフルオロフェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-{2,4-ジフルオロ-6-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]フェニル}-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
2-({[3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]オキシ}メチル)-5-フルオロベンゾニトリル、
4-{[2-(アミノメチル)-4-フルオロベンジル]オキシ}-3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オントリフルオロ酢酸塩、
N-[2-({[3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]オキシ}メチル)-5-フルオロベンジル]ウレア、
メチル2-({[3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]オキシ}メチル)-5-フルオロベンジルカルバミン酸塩、
N-[2-({[3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]オキシ}メチル)-5-フルオロベンジル]-2-ヒドロキシアセトアミド、
エチル2-({[3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]オキシ}メチル)-5-フルオロベンジルカルバミン酸塩、
イソブチル2-({[3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]オキシ}メチル)-5-フルオロベンジルカルバミン酸塩、
シクロイロニルメチル2-({[3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]オキシ}メチル)-5-フルオロベンジルカルバミン酸塩、
1-[(4-アミノ-2-メチルピリミジン-5-イル)メチル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オントリフルオロ酢酸塩、
1-[(4-アミノ-2-メチルピリミジン-5-イル)メチル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン塩酸塩、
1-[(4-アミノ-2-メチルピリミジン-5-イル)メチル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オントリフルオロ酢酸塩、
1-[(4-アミノ-2-メチルピリミジン-5-イル)メチル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン塩酸塩、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(1H-インダゾール-5-イルメチル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オントリフルオロ酢酸塩、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-{[2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル]メチル}ピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-{[2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル]メチル}ピリジン-2(1H)-オン、
4-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}ピリミジン-2-カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩、
4-{[2-(アミノメチル)-4-フルオロベンジル]オキシ}-3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オントリフルオロ酢酸塩、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[(2-メトキシピリミジン-4-イル)メチル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オントリフルオロ酢酸塩、
メチル4-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}ピリミジン-2-カルボン酸塩トリフルオロ酢酸塩、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)メチル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オントリフルオロ酢酸塩、
4-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}ピリミジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩、
メチル(4-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}ピリミジン-2-イル)メチルカルバミン酸塩、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[(5-メチルピラジン-2-イル)メチル]ピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(ピラジン-2-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-{[5-(ヒドロキシメチル)ピラジン-2-イル]メチル}-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]ピラジン-2-イル}メチル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オントリフルオロ酢酸塩、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[(5-{[(2-ヒドロキシエチル)-(メチル)アミノ]メチル}ピラジン-2-イル)メチル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オントリフルオロ酢酸塩、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-({5-[(4-メチルピラジン-1-イル)カルボニル]ピラジン-2-イル}メチル)ピリジン-2(1H)-オントリフルオロ酢酸塩、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-({5-[(4-メチルピラジン-1-イル)カルボニル]ピラジン-2-イル}メチル)ピリジン-2(1H)-オン、
5-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルピラジン-2-カルボキサミド、
5-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}-N-(2-ヒドロキシエチル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-{[5-(メトキシメチル)ピラジン-2-イル]メチル}-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-({5-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ピラジン-2-イル}メチル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
(5-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}ピラジン-2-イル)メチルカルバミン酸塩、
1-ベンジル-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-1-(4-フルオロベンジル)-4-[(4-フルオロベンジル)アミノ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(ピリジン-4-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン、
4-(4-フルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-1-((ピリジン-4-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン、
4-(2,4,6-トリフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-1-((ピリジン-4-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン、
4-(2,6-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-1-((ピリジン-4-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン、
4-(4-フルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-1-((ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン、
4-(2,4,6-トリフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-1-(ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン、
4-(2-フルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-1-((ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン、
4-(2,4,5-トリフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-1-((ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン、
4-(4-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-1-((ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン、
4-(2-クロロ-4-フルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-1-((ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(ピリジン-2-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン、
4-(2,6-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-1-((ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン、
4-(4-フルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-1-((ピリジン-2-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン、
4-(2,4,6-トリフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-1-((ピリジン-2-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン、
4-(2,4,5-トリフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-1-((ピリジン-2-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-6-メチル-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-6-メチル-1-(ピリジン-4-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン、
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン、
1-[(4-アミノ-2-メチルピリミジン-5-イルメチル]-3-ブロモ-6-メチル-4-[(2,4,6-トリフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オントリフルオロ酢酸塩、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-{[2-メチル-4-(メチルアミノ)ピリミジン-5-イル]メチル}ピリジン-2(1H)-オントリフルオロ酢酸塩、
エチルN-(5-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}-2-メチルピリミジン-4-イル)グリシン酸塩トリフルオロ酢酸塩、
N-(5-{[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}-2-メチルピリミジン-4-イル)-2-ヒドロキシアセトアミドトリフルオロ酢酸塩、
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-({5-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)カルボニル]ピラジン-2-イル}メチル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
5-{[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-{[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル-ピラジン-2-カルボキサミド、
1-アリル-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
1-アリル-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
メチル(2E)-4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ブト-2-エン酸塩、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-プロプ-2-イニルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-(ヒドロキシメチル)-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-[(ジメチルアミノ)メチル-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2(1H)-オン、
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2(1H)-オン、
5-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルバルデヒド、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}ピリジン-2(1H)-オン、
5-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボン酸、
メチル4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3-メチル安息香酸塩、
4-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチル安息香酸、
4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(4-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
4-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(2-メトキシエチル)-3-メチルベンズアミド、
4-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N,3-ジメチルベンズアミド、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(2-メチル-4-ビニルフェニル)ピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[4-(1,2-ジヒドロキシエチル)-2-メチルフェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
メチル3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-クロロ安息香酸塩、
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-クロロ安息香酸、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}-6-メチルピリジン-2(1H)-オン塩酸塩、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-{5-[(イソプロピルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}-6-メチルピリジン-2(1H)-オン塩酸塩、
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルベンズアミド、
3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(2-メトキシエチル)-4-メチルベンズアミド、
3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N,4-ジメチルベンズアミド、
3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N,N,4-トリメチルベンズアミド、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[5-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-メチルフェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
メチル3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチル安息香酸塩、
メチル4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3-クロロ安息香酸塩、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)アミノ]-6-メチル-1-(ピリジン-4-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)アミノ]-6-メチル-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)アミノ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)アミノ]-1-(2,6-ジヒドロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-{[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)アミノ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}ベンゾニトリル、
4-{[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)アミノ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}ベンゾニトリル、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロ安息香酸
3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド、
3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-クロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-フルオロ-N,N-ジメチルベンズアミド、
3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-クロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド、
3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-クロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-フルオロ-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド、
3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-クロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルベンズアミド、
3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-クロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-フルオロ-N-(3-ヒドロキシプロピル)ベンズアミド、
3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-クロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-フルオロ-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ベンズアミド、
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロ安息香酸、
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メトキシ安息香酸、
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メトキシ-N-メチルベンズアミド、
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジヒドロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メトキシ-N,N-ジメチルベンズアミド、
1-[(5-アミノメチル)-2-フルオロフェニル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン塩酸塩、
3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロ-N-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]ベンズアミド、
N-(3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-クロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-フルオロベンジル)アセトアミド、
N-(3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-クロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-フルオロベンジル)-2-メトキシアセトアミド、
N-(3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-クロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-フルオロベンジル)-メチルスルホンアミン、
1-(3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-クロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-フルオロベンジル)ウレア、
2-({[3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]オキシ}メチル)-5-フルオロベンゾニトリル、
4-{[2-(アミノメチル)-4-フルオロベンジル]オキシ}-3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オントリフルオロ酢酸塩、
メチル2-((3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソピリジン-4-イルオキシ)メチル)-5-フルオロベンジルカルバミン酸塩、
N-(2-((3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソピリジン-4-イルオキシ)メチル)-5-フルオロベンジル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド、
イソプロピル2-((3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソピリジン-4-イルオキシ)メチル)-5-フルオロベンジルカルバミン酸塩、
1-(2-((3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソピリジン-4-イルオキシ)メチル)-5-フルオロベンジル)-3-エチルウレア、
テトラヒドロフラン-3-イル2-((3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソピリジン-4-イルオキシ)メチル)-5-フルオロベンジルカルバミン酸塩、
プロピル2-((3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソピリジン-4-イルオキシ)メチル)-5-フルオロベンジルカルバミン酸塩、
アリル2-((3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソピリジン-4-イルオキシ)メチル)-5-フルオロベンジルカルバミン酸塩、
プロプ-2-イニル2-((3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソピリジン-4-イルオキシ)メチル)-5-フルオロベンジルカルバミン酸塩、
またはその薬学的に許容される塩。
40.請求項1の化合物
t-ブチル2-((3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソピリジン-4-イルオキシ)メチル)-5-フルオロベンジルカルバミン酸塩、
1-(2-((3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソピリジン-4-イルオキシ)メチル)-5-フルオロベンジル)-3-tert-ブチルウレア、
N-(2-((3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソピリジン-4-イルオキシ)メチル)-5-フルオロベンジル)-2-(プロピルスルホニル)アセトアミド、
N-(2-((3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソピリジン-4-イルオキシ)メチル)-5-フルオロベンジル)-2-(エチルスルホニル)アセトアミド、
1-(2-((3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソピリジン-4-イルオキシ)メチル)-5-フルオロベンジル)-3-イソプロピルウレア
1-(2-((3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソピリジン-4-イルオキシ)メチル)-5-フルオロベンジル)-3-メチルウレア、
3-(2-((3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソピリジン-4-イルオキシ)メチル)-5-フルオロベンジル)-1-tert-ブチル-1-メチルウレア、
1-(2-((3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソピリジン-4-イルオキシ)メチル)-5-フルオロベンジル)-3-シクロプロピルウレア、
1-(2-((3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソピリジン-4-イルオキシ)メチル)-5-フルオロベンジル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)ウレア、
1-(2-((3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソピリジン-4-イルオキシ)メチル)-5-フルオロベンジル)-3-(シクロプロピルメチル)ウレア、
1-(2-((3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソピリジン-4-イルオキシ)メチル)-5-フルオロベンジル)-3-ネオペンチルウレア、
3-(2-((3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソピリジン-4-イルオキシ)メチル)-5-フルオロベンジル)-1,1-ジメチルウレア、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-{[5-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピリジン-2-イル]メチル}-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-{[5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]メチル}-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
6-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルニコチンアミド、
6-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}-N-(2-ヒドロキシエチル)ニコチンアミド、
6-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}-N,N-ジメチルニコチンアミド、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-5-ビニルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(1,2-ジヒドロキシエチル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
5-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]メチルカルバミン酸塩、
5-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド、
5-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒドオキシム、
5-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル、
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-ヨード-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジルオキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-5-オキシラン-2-イルピリジン-2(1H)-オン、
4-(ベンジルアミノ)-3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-ヨード-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-5-[(E)-2-フェニルエテニル]ピリジン-2(1H)-オン、
エチル3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソ-2H-1,2′-ビピリジン-5′-カルボン酸塩、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-5′-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-6-メチル-2H-1,2-ビピリジン-2-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2-フリルメチル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(チエン-2-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(2-フリルメトキシ)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-1-[2-フルオロ-6-(3-フリルメトキシ)フェニル]-4-(3-フリルメトキシ)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-1-[2-フルオロ-6-(チエン-3-イルメトキシ)フェニル]-6-メチル-4-(チエン-3-イルメトキシ)ピリジン-2(1H)-オン、
メチル2-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-[(メチルアミノ)カルボニル]安息香酸塩、
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-N-メチルベンズアミド、
4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3-クロロベンズアミド、
3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチルベンズアミド、
3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジルオキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N,4-ジメチルベンズアミド、
N-{3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロベンジル}プロパンアミド、
N-{3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロベンジル}ジメチルウレア、
N-{3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロベンジル}-2-ヒドロキシアセトアミド、
N-{3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジヒドロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロベンジル}-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド、
N-{3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロベンジル}グリシンアミド塩酸塩、
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロベンズアミド、
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド、
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロ-N,N-ジメチルベンズアミド、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-{2-フルオロ-5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]フェニル}-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルベンズアミド、
3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-フルオロ-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ベンズアミド、
メチル4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3-フルオロ安息香酸塩、
4-{[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}安息香酸、
4-{[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}ベンズアミド、
4-{[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}-N,N-ジメチルベンズアミド、
4-{[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ベンズアミド、
N-{4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンジル}-2-ヒドロキシアセトアミド、
3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンズアミド、
1-(4-アミノベンジル)-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
1-(3-アミノベンジル)-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
N-(4-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}フェニル)アセトアミド、
N-(4-((4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド、
N-(4-((4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-(ジメチルアミノスルホニルカルボニル)アミン、
N-(3-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}フェニル)アセトアミド、
N-(3-((4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-(ジメチルアミノスルホニルカルボニル)アミン、
N-(3-((4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド、
N-(4-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}ベンジル)-N′-メチルウレア、
N-(4-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}ベンジル)-N′-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、
N-(4-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}ベンジル)ピペリジン-1-カルボキサミド、
N-(4-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}ベンジル)モルホリン-4-カルボキサミド、
N-(4-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}ベンジル)ピペラジン-1-カルボキサミド塩酸塩、
N-(4-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}ベンジル)-N′-(2-ヒドロキシエチル)ウレア、
N′-(4-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}ベンジル)-N,N-ジメチルウレア、
N-(4-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキサミド、
4-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド、
4-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド、
3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-6-メチル-1-(1H-ピラゾール-3-イルメチル)-1H-ピリジン-2-オン、
3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-6-メチル-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルメチル)-1H-ピリジン-2-オン、
5-[3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン、
N-[(5-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}ピラジン-2-イル)メチル]-N-メチルメタンスルホンアミド、
メチル(5-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}ピラジン-2-イル)メチル(メチル)カルバミン酸塩、
N-[(5-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}ピラジン-2-イル)メチル]-2-ヒドロキシ-N,2-ジメチルプロパンアミド、
5-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジルオキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピラジン-2-カルボキサミド、
1-[(5-アミノピラジン-2-イル)メチル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オントリフルオロ酢酸塩、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[(3-メチル-1,2,4-トリアジン-6-イル)メチル]ピリジン-2(1H)-オントリフルオロ酢酸塩、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(1H-インダゾール-5-イル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(1H-インダゾール-6-イル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
メチル2-{[(3-ブロモ-6-メチル-1-{2-メチル-5-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)オキシ]メチル}-5-フルオロベンジルカルバミン酸塩、
メチル2-({[3-ブロモ-1-(5-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}-2-メチルフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]オキシ}メチル)-5-フルオロベンジルカルバミン酸塩、
メチル2-({[3-ブロモ-1-(5-{[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ]カルボニル}-2-メチルフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]オキシ}メチル)-5-フルオロベンジルカルバミン酸塩、
メチル2-({[3-ブロモ-1-(5-{[(2-メトキシエチル)アミノ]カルボニル}-2-メチルフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]オキシ}メチル)-5-フルオロベンジルカルバミン酸塩、
メチル2-[({1-[5-(アミノカルボニル)-2-メチルフェニル]-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル}オキシ)メチル]-5-フルオロベンジルカルバミン酸塩、
N-[2-({[3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]オキシ}メチル)-5-フルオロベンジル]-N′-フェニルウレア、
チエン-3-イルメチル2-({[3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]オキシ}メチル)-5-フルオロベンジルカルバミン酸塩、
エチル2-{[(3-ブロモ-6-メチル-1-{2-メチル-5-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)オキシ]メチル}-5-フルオロベンジルカルバミン酸塩、
3-[3-ブロモ-4-{[2-({[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]アミノ}メチル)-4-フルオロベンジル]オキシ}-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N,4-ジメチルベンズアミド、
3-[3-ブロモ-4-{[2-({[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]アミノ}メチル)-4-フルオロベンジル]オキシ}-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチル安息香酸、
メチル3-[6-[(アセチルオキシ)メチル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチル安息香酸塩、
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-(ヒドロキシメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチル安息香酸、
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-(ヒドロキシメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチル安息香酸、
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-(ヒドロキシメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルベンズアミド、
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-(ヒドロキシメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N,4-ジメチルベンズアミド、
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-(ヒドロキシメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチルベンズアミド、
(5-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-{2-メチル-5-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)メチル酢酸塩、
(2E)-4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N-メチルブト-2-エナミド、
メチル5-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}-2-フロ酸塩、
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチルベンズアミド、
2-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N,N′-ジメチルテレフタルアミド、
2-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N-(4-メチルテレフタルアミド、
メチル4-(アミノカルボニル)-2-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]安息香酸塩、
2-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N1,N1,N4-トリメチルテレフタルアミド、
2-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジルカルバミン酸塩、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロ-4-ビニルフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[4-(1,2-ジヒドロキシエチル)-2,6-ジフルオロフェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロベンズアルデヒド、
4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロベンジルカルバミン酸塩、
4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-クロロ-6-メチル-1-((5-メチルピラジン-2-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン、
4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-クロロ-1-((5-(ヒドロキシメチル)ピラジン-2-イル)メチル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-((1-(2-ヒドロキシアセチル)インドリン-5-イル)メチル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
1-((1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-クロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N,4-ジメチルベンズアミド、
3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-クロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルベンズアミド、
3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-クロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド、
3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-クロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-クロロ-N-メチルベンズアミド、
3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-クロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-フルオロベンズアミド、
4-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-クロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N,3-ジメチルベンズアミド、
4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-クロロ-1-(4-(1,2-ジヒドロキシエチル)-2-メチルフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
N-(4-((4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-クロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド、
N-(4-((4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-クロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジル)-1-ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド、
N-(4-((4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-クロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジル)-2-ヒドロキシアセトアミド、
N-(4-((4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-クロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H))-イルメチル)フェニル)アセトアミド、
エチル2-((3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソピリジン-4-イルオキシ)メチル)-5-フルオロベンジルカルバミン酸塩、
3-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N,4-ジメチルベンズアミド、
4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(5-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチルフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
5-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-2-(2-ヒドロキシエチル)-N,4-ジメチルベンズアミド、
4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-1-(4-メチル-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-イル)-ピリジン-2(1H)-オン、
5-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルピリミジン-2-カルボニトリル、
4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-(2-(アミノメチル)-4-メチルピリミジン-5-イル)-3-ブロモ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(2-((ジメチルアミノ)メチル)-4-メチルピリミジン-5-イル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
N-((5-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルピリミジン-2-イル)メチル)-2-ヒドロキシアセトアミド、
5-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルピリミジン-2-カルボン酸、
5-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルピリミジン-2-カルボキサミド、
5-(4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N,4-ジメチルピリミジン-2-カルボキサミド、
N-(4-{[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}ベンジル)-2-ヒドロキシアセトアミド、
N-(4-{[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}ベンジル)-1-ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド、
4-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}ベンジルカルバミン酸塩、
2-[4-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}フェニル)アミノ]-1-メチル-2-オキソエチル酢酸塩、
2-[4-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}フェニル)アミノ]-1,1-ジメチル-2-オキソエチル酢酸塩、
{1-[3-(アミノカルボニル)フェニル]-5-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル}メチル酢酸塩、
またはその薬学的に許容される塩。
43.請求項1の化合物
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-{[2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル]メチル}ピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-{[2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-イル]メチル}ピリジン-2(1H)-オン、
エチル2-({[3-ブロモ-1-(5-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}-2-メチルフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]オキシ}メチル)-5-フルオロベンジルカルバミン酸塩、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[5-(1H-インダゾール-2-イル)-2-メチルフェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オントリフルオロ酢酸塩、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[5-(5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メチルフェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[5-(5-ヒドロキシイソオキサゾール-3-イル)-2-メチルフェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
5-{[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}-2-フラミド、
5-[3-オモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2-フラミド、
1-[3,5-ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジルオキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
5-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]イソフタルアミド、
1-[3,5-ビス(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
1-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン塩酸塩、
N-{3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロフェニル}-2-ヒドロキシアセトアミド、
N-{3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロフェニル}-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド、
4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3-フルオロ-N,N-ジメチルベンズアミド、
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[(1-グリコロイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)メチル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-{[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]メチル}-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-{[1-(メトキシアセチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]メチル}-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
5-{[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}-N,N-ジメチルインドリン-1-カルボキサミド、および
3-(3-ブロモ-4-((2,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N,4-ジメチルベンズアミド(「PH-797804」)、式X′。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、3-(3-ブロモ-4-((2,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N,4-ジメチルベンズアミド(「PH-797804」)、式X′である。
X属の定義
本明細書で使用されるとき、「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含有する指定の数の炭素原子の直鎖または分岐炭化水素を指す。「アルケニル」の例は、ビニル、アリル、および2-メチル-3-ヘプテンを含む。
「アルコキシ」という用語は、酸素架橋を介して親分子部分に結合したアルキルを表す。アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピル、およびイソプロピルを含む。
「チオアルコキシ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合したアルキルを表す。チオアルコキシ基の例は、例えば、チオメトキシ、チオエトキシ、チオプロポキシ、およびチオイソプロポキシを含む。
本明細書で使用されるとき、「アルキル」という用語は、指定の数の炭素原子のアルキル基を含む。アルキル基は、直鎖でも分岐でもよい。「アルキル」の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ、sec-、およびtert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、3-エチルブチルなどが挙げられる。「Cx-Cyアルキル」は、特定の数の炭素のアルキル基を表す。例えば、C1-C4アルキルは、少なくとも1つおよび4つ以下の炭素原子を含む全てのアルキル基を含む。これはまた、例えば、C2-C3アルキルまたはC1-C3アルキルのような、部分基を含有する。
「アリール」という用語は、少なくとも1つの芳香族環を含有する芳香族炭化水素環系を指す。芳香族環は、他の芳香族炭化水素環または非芳香族炭化水素環に任意に縮合されるか、またはそうでなければ結合され得る。アリール基の例は、例えば、フェニル、ナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン、インダニル、およびビフェニルを含む。アリール基の好ましい例は、フェニルおよびナフチルを含む。最も好ましいアリール基は、フェニルである。本明細書におけるアリール基は、非置換であるか、または特定されるように、1つ以上の置換可能な位置において様々な基で置換される。よって、そのようなアリール基は、例えば、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ-またはジ-(C1-C6)アルキルアミノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、アミノ(C1-C6)アルキル、モノ-またはジ(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキルのような基で任意に置換することができる。
「アリールアルキル」という用語は、上記で定義される、アルキル基を介して親分子部分に結合した、上記で定義される、アリール基を指す。好ましいアリールアルキル基は、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル、およびフェンブチルを含む。より好ましいアリールアルキル基は、ベンジルおよびフェネチルを含む。最も好ましいアリールアルキル基は、ベンジルである。これらの基のアリール部分は、非置換であるか、または特定されるように、1つ以上の置換可能な位置において様々な基で置換される。よって、そのようなアリール基は、例えば、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ-またはジ-(C1-C6)アルキルアミノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、アミノ(C1-C6)アルキル、モノ-またはジ(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキルのような基で任意に置換することができる。
「アリールアルコキシ」という用語は、上記で定義される、アルコキシ基を介して親分子部分に結合した、上記で定義される、アリール基を指す。好ましいアリールアルコキシ基は、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェンプロピルオキシ、およびフェンブチルオキシを含む。最も好ましいアリールアルコキシ基は、ベンジルオキシである。
「シクロアルキル」という用語は、C3-C8環式炭化水素を指す。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。より好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピルを含む。
本明細書で使用される「シクロアルキルアルキル」という用語は、上記で定義される、アルキル基を介して親分子部分に結合したC3-C8シクロアルキル基を指す。シクロアルキルアルキル基の例は、シクロプロピルメチルおよびシクロペンチルエチルを含む。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を示す。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する非芳香族環系を指し、非芳香族複素環は、コアに結合している。ヘテロシクロアルキル環は、他のヘテロシクロアルキル環、芳香族複素環、芳香族炭化水素、および/または非芳香族炭化水素環に任意に縮合されるか、またはそうでなければ結合され得る。好ましいヘテロシクロアルキル基は、3~7員を有する。ヘテロシクロアルキル基の例は、例えば、ピペラジン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、モルホリン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、およびピラゾールを含む。好ましいヘテロシクロアルキル基は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびピロリジニルを含む。本明細書におけるヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、または特定されるように、1つ以上の置換可能な位置において様々な基で置換される。よって、そのようなヘテロシクロアルキル基は、例えば、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ-またはジ-(C1-C6)アルキルアミノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、アミノ(C1-C6)アルキル、モノ-またはジ(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキルのような基で任意に置換することができる。
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する芳香族環系を指す。ヘテロアリール環は、1つ以上のヘテロアリール環、芳香族もしくは非芳香族炭化水素環、または複素シクロアルキル環に縮合されるか、またはそうでなければ結合され得る。ヘテロアリール基の例としては、例えば、ピリジン、フラン、チオフェン、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン、およびピリミジンが挙げられる。ヘテロアリール基の好ましい例は、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、およびベンゾピラゾリルを含む。好ましいヘテロアリール基は、ピリジルを含む。本明細書におけるヘテロアリール基は、非置換であるか、または特定されるように、1つ以上の置換可能な位置において様々な基で置換される。よって、そのようなヘテロアリール基は、例えば、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ-またはジ-(C1-C6)アルキルアミノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、アミノ(C1-C6)アルキル、モノ-またはジ(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキルのような基で任意に置換することができる。
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、上記で定義される、アルキル基を介して親分子部分に結合した、上記で定義される、ヘテロアリール基を指す。好ましいヘテロアリールアルキル基は、ピラゾールメチル、ピラゾールエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、チアゾールメチル、チアゾールエチル、イミダゾールメチル、イミダゾールエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、イソオキサゾールメチル、イソオキサゾールエチル、ピラジンメチル、およびピラジンエチルを含む。より好ましいヘテロアリールアルキル基は、ピリジルメチルおよびピリジルエチルを含む。これらの基のヘテロアリール部分は、非置換であるか、または特定されるように、1つ以上の置換可能な位置において様々な基で置換される。よって、そのようなヘテロアリール基は、例えば、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ-またはジ-(C1-C6)アルキルアミノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、アミノ(C1-C6)アルキル、モノ-またはジ(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキルのような基で任意に置換することができる。
同じ置換基の2つ以上が共通原子上にある場合、例えば、ジ(C1-C6)アルキルアミノ、各基の性質は他から独立していることが理解される。
本明細書で使用されるとき、「p38媒介性障害」は、p38自体の制御、またはp38が、これらに限定されないが、IL-1、IL-6、もしくはIL-8のような、別の因子を放出させることのいずれかによって、p38が役割を果たす、いずれかおよび全ての障害および疾患状態を指す。例えば、IL-1が主成分であり、その産生または作用が、p38に応答して悪化または分泌される、疾患状態は、したがってp38によって媒介される障害とみなされる。
TNF-ベータは、TNF-アルファ(カケクチンとしても知られる)と近似した構造相同性を有し、各々が、類似した生物学的応答を誘導し、同じ細胞受容体に結合するので、TNF-アルファおよびTNF-ベータの両方の合成は、本発明の化合物によって阻害され、よって、別段に特描写されない限り、本明細書では集合的に「TNF」と呼ばれる。
本発明の化合物は、アトロプ異性体、すなわち、キラル回転異性体として存在し得る。本発明は、ラセミおよび分解アトロプ異性体を包含する。以下の例示は、包括的に、アトロプ異性体として存在することができる化合物(Z)ならびにその2つの可能なアトロプ異性体(A)および(B)を示す。この例示は、フィッシャー投影式においてアトロプ異性体(A)および(B)の各々も示す。この例示では、R1、R2、およびR4は、式Iについて記載されるものと同じ定義を有し、Rp′は、R5の定義内の置換基であり、Rpは、R5の定義内の非水素置換基である。
Figure 2022031915000050
本明細書に記載される化合物がオレフィン二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含有する場合、別段に特定されない限り、化合物は、シス、トランス、Z-、およびE-配置を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性形態も含まれることが意図される。
XI属の説明
XI属の化合物は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、US7,314,881、US7,323,472、およびUS8,058,282の開示に従って調製することができる。
XI属は、式XIの化合物、
Figure 2022031915000051
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩によって特徴付けられ、
式中、
Figure 2022031915000052
は、単結合または二重結合であり、
は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリール環であり、
は、水素、C1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-10アルキル、アリール、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-10アルキル、複素環式、およびヘテロシクリルC1-10アルキルから選択される部分であり、各部分は、水素を除いて、任意に置換されているか、あるいは
は、X(CR1020C(A)(A)(A)またはC(A)(A)(A)であり、
は、任意に置換されたC1-10アルキルであり、
は、任意に置換されたC1-10アルキルであり、
は、水素であるか、または任意に置換されたC1-10アルキルであり、水素を除く、A、A、およびAは、任意に1~4回(CR1020ORによって置換され、
は、C1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-4アルキル、アリール、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-10アルキル、複素環式、またはヘテロシクリルC1-10アルキル部分であり、その部分は、任意に置換され、
は、水素、またはC1-10アルキルであり、
10およびR20は、独立して、水素またはC1-4アルキルから選択され、
Xは、R、OR、S(O)、(CHN(R10)S(O)、(CHN(R10)C(O)R、(CHNR14、または(CHN(Rであり、
は、N(R10)、O、S(O)、またはCR1020であり、
nは、0または1~10の値を有する整数であり、
mは、0または1もしくは2の値を有する整数であり、
qは、0または1~10の値を有する整数である。
一実施形態では、XI属からのp38キナーゼ阻害剤は、以下から選択される。
4-クロロ-2-メチルスルファニル-6-フェニルアミノ-ピリミジン-5-カルバルデヒド、
4-クロロ-6-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド、
4-クロロ-6-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド、
4-クロロ-6-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド、
4-クロロ-6-(1-エチル-プロピルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド、
4-クロロ-6-イソプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド、
4-クロロ-6-シクロプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド、
4-クロロ-6-(シクロプロピルメチル-アミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド、
2-メチルスルファニル-4-フェニル-6-フェニルアミノ-ピリミジン-5-カルバルデヒド、
4-(2-クロロフェニル)-6-(1-エチル-プロピルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド、
4-(2-クロロフェニル)-6-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド、
4-(2-フルオロフェニル)-6-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド、
4-(2-フルオロ-フェニル)-6-イソプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド、
4-クロロ-2-メチルスルファニル-6-シクロヘキシルアミノピリミジン-5-カルボキサルデヒド、
2-メチルスルファニル-4-(2-メチル-4-フルオロフェニル)-6-シクロヘキシルアミノピリミジン-5-カルバルデヒド、
4-アミノ-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド、
4-シクロプロピルアミノ-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド、
4-(シクロプロピルメチル-アミノ)-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド、
4-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド、
4-(2-フルオロフェニル)-6-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド、
4-sec-ブチルアミノ-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド、
4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-6-イソプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド、
4-シクロプロピルアミノ-6-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド、
4-(シクロプロピルメチル-アミノ)-6-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド、
4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-6-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド、
4-sec-ブチルアミノ-6-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド、
4-アミノ-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド、
4-アミノ-6-クロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド、
4-sec-ブチルアミノ-6-クロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド、
4-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-6-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド、
4-(1-エチルプロピルアミノ)-6-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド、
2-メチルスルファニル-4-(2-メチル-4-フルオロフェニル)-6-シクロヘキシルアミノピリミジン-5-カルバルデヒド、
4-クロロ-2-メチルスルファニル-6-シクロヘキシルアミノピリミジン-5-カルボキサルデヒド、および
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-((1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(「ジルマピモド」)、式XI′。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、8-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-((1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(「ジルマピモド」)、式XI′である。
XI属の定義
本明細書で使用されるとき、「任意に置換された」とは、別段に特に定義されない限り、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素;ヒドロキシ;ヒドロキシ置換C1-10アルキル;C1-10アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシ;ハロ置換C1-10アルコキシ;S(O)mアルキル、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニル、またはメチルスルホニル;-C(O);NR4′14′(式中、R4′およびR14′は、各々独立して、水素またはC1-4アルキル、例えば、アミノまたはモノもしくはジ置換C1-4アルキルであるか、あるいはR4′14′は、それらが結合している窒素と一緒に環化して、O/N/Sから選択される追加のヘテロ原子を任意に含有する5~7員環を形成することができる);C1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、またはC3-7シクロアルキルC1-10アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t-ブチルなど、またはシクロプロピルメチル;ハロ置換C1-10アルキル、そのようなCFCFH、またはCF;任意に置換されたアリール、例えば、フェニル、または任意に置換されたアリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェネチル(これらのアリール含有部分はまた、ハロゲンによって1~2回置換され得る);ヒドロキシ;ヒドロキシ置換アルキル;C1-10アルコキシ;S(O)アルキル;NR14基のような、アミノ、モノ、およびジ置換C1-4アルキルアミノ;C1-4アルキル、またはCFのような基を意味するものとする。
好適な薬学的に許容される塩は、当業者に周知であり、無機および有機塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、およびマンデル酸の塩基性塩を含む。
加えて、式(XI)の化合物の薬学的に許容される塩はまた、例えば、置換基がカルボキシ部分を含む場合、薬学的に許容されるカチオンで形成され得る。好適な薬学的に許容されるカチオンは、当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、および第四級アンモニウムカチオンを含む。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、ハロゲン、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードを意味するために本明細書で使用される。
「C1-10アルキル」または「アルキル」または「アルキル1-10」という用語は、別段に鎖長が限定されない限り、これらに限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチルなどを含む、1~10個の炭素原子の直鎖および分岐鎖ラジカルの両方を意味するために本明細書で使用される。
「シクロアルキル」という用語は、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む、好ましくは3~8つの炭素の、環式ラジカルを意味するために本明細書で使用される。
「シクロアルケニル」という用語は、これらに限定されないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを含む少なくとも1つの結合を有する、好ましくは5~8つの炭素の、環式ラジカルを意味するために本明細書で使用される。
「アルケニル」という用語は、全出現で、これらに限定されないが、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニルなどを含む、鎖長がこれに限定されない限り、2~10個の炭素原子の直鎖または分岐鎖ラジカルを意味するために本明細書で使用される。
「アリール」という用語は、フェニルおよびナフチルを意味するために本明細書で使用される。
(「ヘテロアリールオキシ」または「ヘテロアリールアルキル」のような、単独または任意の組み合わせで)「ヘテロアリール」という用語は、5~10員芳香族環系を意味するために本明細書で使用され、1つ以上の環は、N、O、またはSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有し、例えば、これらに限定されないが、ピロール、ピラゾール、フラン、ピラン、チオフェン、キノリン、イソキノリル、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ウラシル、オキサジアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサチアジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、トリアゾール、インダゾール、イミダゾール、またはベンズイミダゾールである。
(「ヘテロシクリルアルキル」のような、単独または任意の組み合わせで)「複素環式」という用語は、飽和または部分不飽和4~10員環系を意味するために本明細書で使用され、1つ以上の環は、N、O、S、またはS(O)mからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有し、mは、0または1もしくは2の値を有する整数であり、例えば、これらに限定されないが、上記で定義されるヘテロアリール部分の飽和または部分飽和バージョン、例えば、テトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン(硫黄部分の酸化バージョンを含む)、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリノ、チオモルホリノ(硫黄部分の酸化バージョンを含む)、またはイミダゾリジンである。
「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「複素環式アルキル」という用語は、別段に示されない限り、本明細書でも定義されるように、アリール、ヘテロアリール、または複素環式部分に結合した上記で定義されるC1-4アルキルを意味するために本明細書で使用される。
「スルフィニル」という用語は、対応するスルフィドのオキシドS(O)を意味するために本明細書で使用され、「チオ」という用語は、スルフィドを指し、「スルホニル」という用語は、完全に酸化されたS(O)2部分を指す。
「アロイル」という用語は、C(O)Arを意味するために本明細書で使用され、式中、Arは、上記で定義されるようにフェニル、ナフチル、またはアリールアルキル誘導体であり、そのような基としては、これらに限定されないが、ベンジルおよびフェネチルが挙げられる。
「アルカノイル」という用語は、C(O)C1-10アルキルを意味するために本明細書で使用され、式中、アルキルは、上記で定義される通りである。
XII属の説明
XII属の化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、US6,147,080の開示に従って調製することができる。
XII属は、式XIIの化合物、
Figure 2022031915000053
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩によって特徴付けられ、
式中、
およびQの各々は、独立して、フェニルおよび1つの窒素ヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリール環系から選択され、
は、独立して、ハロ;C1-アルキル;
-NR´、-OR´、-COR´、もしくは-CONR´で置換されたC1-アルキル;-O-(C-C)-アルキル;
-NR´、-OR´、-COR´、もしくは-CONR´で置換された-O-(C-C)-アルキル;-NR´;-OCF;-CF;-NO;-COR´;-CONR´;-SR´;-S(O)N(R´);-SCF;または-CNから選択される、1~4つの置換基で置換され、
は、ハロ;C1-直鎖もしくは分岐アルキル;-NR´、-NR´、-OR´、-COR´、もしくは-CONR´で置換されたC1-直鎖もしくは分岐アルキル;-O-(C-C)-アルキル;-NR´、-NR´、-OR´、-COR´、もしくは-CONR´で置換された-O-(C-C)-アルキル;-NR´;-OCF;-CF;-NO;-COR´;-CONR´;-SR´;-S(O)N(R´);-SCF;または-CNから独立して選択される、最大4つの置換基で任意に置換され、
R´は、水素、(C1-)-アルキル、または(C-C)-アルケニルもしくはアルキニルから選択され、
Xは、-S-、-O-、-S(O)2-、-S(O)-、-C(O)-、-N(R)-、または-C(R)2-から選択され、
各Rは、独立して、水素または(C1-)アルキルから選択され、
Yは、Cであり、
Aは、CR´であり、
nは、1であり、
は、水素、(C1-)-アルキル、-OH、または-O-(C1-)-アルキルから選択される。
一実施形態では、XII属からのp38キナーゼ阻害剤は、以下から選択される。
Figure 2022031915000054
Figure 2022031915000055
Figure 2022031915000056
および5-(2,6-ジクロロフェニル)-2-((2,4-ジフルオロフェニル)チオ)-6H-ピリミド[1,6-b]ピリダジン-6-オン(「ネフラマピモド」)、式XII′。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、5-(2,6-ジクロロフェニル)-2-((2,4-ジフルオロフェニル)チオ)-6H-ピリミド[1,6-b]ピリダジン-6-オン(「ネフラマピモド」)、式XII′。
XIII属の説明
XIII属の化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、US7,521,447の開示に従って調製することができる。
XIII属は、式XIIIの化合物、
Figure 2022031915000057
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩によって特徴付けられ、
式中、
Arは、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、置換または非置換であり得、
Aは、-H、-OH、アミン保護基、-Z-NR、-Z-NR(C=O)R、-Z-SO、-Z-SOR、-Z-SR、-Z-OR、-Z-(C=O)R、-Z-(C=O)OR、-Z-O-(C=O)R、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、-Z-シクロアルキル、-Z-ヘテロシクロアルキル、または-Z-Arであり、当該アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、-Z-シクロアルキル、-Z-ヘテロシクロアルキル、または-Z-Arは、置換または非置換であり得、
Zは、1~4つの炭素を有するアルキレン、または各々2~4つの炭素を有するアルケニレンもしくはアルキニレンであり、当該アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンは、置換または非置換であり得、
およびRは、独立して、-H、-OH、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、硫黄保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、-Z-シクロアルキル、-Z-ヘテロシクロアルキル、または-Z-Arであり、
アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、-Z-シクロアルキル、-Z-ヘテロシクロアルキル、またはZ-Arは、置換または非置換であり得、
は、RおよびNと一緒になって、環に1つ以上のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和複素環を形成し、複素環は、置換または非置換であり得、複素環は、芳香族環に縮合され得、
Bは、-H、-NH、または置換もしくは非置換メチルであり、
Eは、-Z-NR、-Z-(C=O)R、-Z-(C=O)R、-Z-NR(C=O)R、-Z-O(C=O)R、-Z-OR、--Z-SO、-Z-SOR、-Z-SR、または-Z-NH(C=O)NHRであり、
は、mが、1~4の整数である、-NH(CHR)(CHOR、または-NRであり、
は、-H、-OH、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、硫黄保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、-Z-シクロアルキル、-Z-ヘテロシクロアルキル、または-Z-Arであり、
当該アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、-Z-シクロアルキル、-Z-ヘテロシクロアルキル、または-Z-であり、
Arは、置換または非置換であってもよく、
は、天然アミノ酸側鎖、-Z-NR、Z-OR、Z-SO、Z-SOR、またはZ-SRであり、
nは、0または1である。
一実施形態では、XIII属からのp38キナーゼ阻害剤は、以下から選択される。
5-(4-フルオロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-インダゾール-6-カルボン酸(2-ジメチルアミノエチル)アミン、
N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-((5-(4-フルオロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-インダゾール-6-イル)メチル)メタンスルホンアミド、
N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-((5-(4-フルオロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-インダゾール-6-イル)メチル)アセトアミド、
[5-(4-フルオロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-インダゾール-6-イル]モルホリン-4-イル-メタノン、
[5-(4-フルオロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-インダゾール-6-イル]-(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン、
5-(4-フルオロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-インダゾール-6-カルボン酸(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミド、
5-(4-フルオロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-インダゾール-6-カルボン酸メチル-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミド、
3-{[5-(4-フルオロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-インダゾール-6-カルボニル]-アミノ}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
(S)-5-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-インダゾール-6-カルボン酸(1-カルバモイル-3-ジメチルアミノプロピル)アミド
(S)-メチル2-(5-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド)-4-(ジメチルアミノ)ブタン酸塩、
(S)-5-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-N-(4-(ジメチルアミノ)-1-ヒドロキシブタン-2-イル)-1-イソブチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド、
(S)-5-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-インダゾール-6-カルボン酸(1-ヒドロキシメチル-3-イソプロピルアミノプロピル)アミド、
(S)-5-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-インダゾール-6-カルボン酸(3-ジメチルアミノ-1-ジメチルカルバモイルプロピル)アミド、
(S)-5-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-インダゾール-6-カルボン酸(3-ジメチルアミノ-1-メチルカルバモイルプロピル)アミド、
5-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-インダゾール-6-カルボン酸、
{3-[5-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-インダゾール-6-イルオキシ]-プロピル}ジメチルアミン、
5-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-イソブチル-6-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-1H-インダゾール、
5-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-イソブチル-6-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-1H-インダゾール、
5-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-イソブチル-6-(モルホリン-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール、
1-[5-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-インダゾール-6-イルオキシ]-3-ピロリジン-1-イル-プロパン-2-オール、
{3-[5-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-インダゾール-6-イルオキシ]-プロピル}ジメチルアミン、
5-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-イソブチル-6-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-1H-インダゾール、
5-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-イソブチル-6-(モルホリン-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール、N′-[5-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-インダゾール-6-イル]-N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
[5-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-インダゾール-6-イル]-ピペリジン-4-イル-アミン、
[5-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-インダゾール-6-イル]-ピペリジン-3-イルメチルアミン、
(S)-2-{[5-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-インダゾール-6-カルボニル]-アミノ}-4-ジメチルアミノ酪酸、
(S)-5-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-インダゾール-6-カルボン酸(1-ヒドロキシメチル-3-ピペリジン-1-イルプロピル)アミド、
(S)-5-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-インダゾール-6-カルボン酸[1-(2-ジメチルアミノエチル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]アミド、
(S)-5-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-インダゾール-6-カルボン酸{1-ヒドロキシメチル-3-[(2-メトキシエチル)メチルアミノ]プロピル}アミド、
(S)-5-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-インダゾール-6-カルボン酸[3-ジメチルアミノ-1-(2-ヒドロキシエチルカルバモイル)プロピル]アミド、および
(5-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-インダゾール-6-イル)((2-(ジメチルアミノ)エチル)-l2-アザネイル)メタノン(「ARRY-797」)、式XIII′。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、(5-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-インダゾール-6-イル)((2-(ジメチルアミノ)エチル)-l2-アザネイル)メタノン(「ARRY-797」)、式XIII′である。
XIII属の定義
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、1~12個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指し、アルキルラジカルは、独立して以下で記載される1つ以上の置換基で任意に置換され得る。アルキル基の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどが挙げられる。
「アルキレン」とは、1~12個の炭素原子の直鎖または分岐飽和二価炭化水素ラジカル、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、2-メチルプロピレン、ペンチレンなどを意味する。
「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの二重結合を含有する、2~12個の炭素原子の直鎖または分岐一価炭化水素ラジカル、例えば、エテニル、プロペニルなどを指し、アルケニルラジカルは、独立して本明細書に記載される1つ以上の置換基で任意に置換され得、「シス」および「トランス」配向、またはあるいは、「E」および「Z」配向を有するラジカルを含む。
「アルケニレン」という用語は、少なくとも1つの二重結合を含有する2~12個の炭素の直鎖または分岐二価炭化水素ラジカルを指し、アルケニレンラジカルは、独立して本明細書に記載される1つ以上の置換基で任意に置換され得る。例としては、これらに限定されないが、エチニレン、プロピニレンなどが挙げられる。
「アルキニル」という用語は、少なくとも1つの三重結合を含有する2~12個の炭素原子の直鎖または分岐一価炭化水素ラジカルを指す。例としては、これらに限定されないが、エチニル、プロピニルなどが挙げられ、アルキニルラジカルは、独立して本明細書に記載される1つ以上の置換基で任意に置換され得る。
「アルキニレン」という用語は、少なくとも1つの三重結合を含有する2~12個の炭素の直鎖または分岐二価炭化水素ラジカルを指し、アルキニレンラジカルは、独立して本明細書に記載される1つ以上の置換基で任意に置換され得る。
「アリル」という用語は、式RC=CHCHRを有するラジカルを指し、式中、Rは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または本明細書で定義される任意の置換基であり、アリルは、本明細書に記載される1つ以上の置換基で任意に置換され得る。
「シクロアルキル」という用語は、3~12個の炭素原子を有する飽和または部分不飽和環式炭化水素ラジカルを指し、シクロアルキルは、独立して本明細書に記載される1つ以上の置換基で任意に置換され得る。「シクロアルキル」という用語は、二環式および三環式シクロアルキル構造をさらに含み、二環式および三環式構造は、飽和または部分不飽和シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環またはアリールもしくはヘテロアリール環に縮合した飽和または部分不飽和シクロアルキルを含み得る。シクロアルキル基の例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
「ヘテロアルキル」という用語は、1~12個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指し、炭素原子のうちの少なくとも1つは、N、O、またはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、ラジカルは、炭素ラジカルまたはヘテロ原子ラジカルであり得る(すなわち、ヘテロ原子は、ラジカルの中央または末端に出現し得る)。ヘテロアルキルラジカルは、独立して本明細書で記載される1つ以上の置換基で任意に置換され得る。「ヘテロアルキル」という用語は、アルコキシおよびヘテロアルコキシラジカルを包含する。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、3~8つの環原子の飽和または部分不飽和環式ラジカルを指し、少なくとも1つの環原子は、窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Cであり、1つ以上の環原子は、独立して以下で記載される1つ以上の置換基で任意に置換され得、ヘテロシクロアルキル環は、飽和または部分不飽和であり得る。ラジカルは、炭素ラジカルまたはヘテロ原子ラジカルであり得る。「ヘテロシクロアルキル」はまた、複素環ラジカルが芳香族または複素芳香族環と縮合しているラジカルを含む。ヘテロシクロアルキル環の例としては、これらに限定されないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラニル、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペラジン、フタルイミド、およびこれらの誘導体が挙げられる。
「ヘテロアルケニル」という用語は、少なくとも1つの二重結合を含有する、2~12個の炭素原子の直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカル、例えば、エテニル、プロペニルなどを指し、炭素原子のうちの少なくとも1つは、N、O、またはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、ラジカルは、炭素ラジカルまたはヘテロ原子ラジカルであり得る(すなわち、ヘテロ原子は、ラジカルの中央または末端に出現し得る)。ヘテロアルケニルラジカルは、独立して本明細書で記載される1つ以上の置換基で任意に置換され得、「シス」および「トランス」配向、またはあるいは、「E」および「Z」配向を有するラジカルを含む。
「ヘテロアルキニル」という用語は、少なくとも1つの三重結合を含有する2~12個の炭素原子の直鎖または分岐一価炭化水素ラジカルを指す。例としては、これらに限定されないが、エチニル、プロピニルなどが挙げられ、炭素原子のうちの少なくとも1つは、N、O、またはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、ラジカルは、炭素ラジカルまたはヘテロ原子ラジカルであり得る(すなわち、ヘテロ原子は、ラジカルの中央または末端に出現し得る)。ヘテロアルキニルラジカルは、独立して本明細書で記載される1つ以上の置換基で任意に置換され得る。
「ヘテロアリル」という用語は、式RC=CHCHRを有するラジカルを指し、式中、Rは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または本明細書で定義される任意の置換基であり、炭素原子のうちの少なくとも1つは、N、O、またはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、ラジカルは、炭素ラジカルまたはヘテロ原子ラジカルであり得る(すなわち、ヘテロ原子は、ラジカルの中央または末端に出現し得る)。ヘテロアリルは、独立して本明細書で記載される1つ以上の置換基で任意に置換され得る。
「アリール」とは、独立して本明細書で記載される1つ以上の置換基で任意に置換された、6~10個の環原子の一価芳香族炭化水素単環式ラジカルまたは多環式芳香族炭化水素を意味する。より具体的には、アリールという用語は、これらに限定されないが、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、およびこれらの誘導体を含む。
「ヘテロアリール」とは、5~10個の環原子の一価単環式芳香族ラジカルまたは多環式芳香族ラジカルを意味し、N、O、またはSから選択される1つ以上の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子は、Cである。芳香族ラジカルは、独立して本明細書で記載される1つ以上の置換基で任意に置換されている。例としては、これらに限定されないが、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン-2-イル、キノリル、ベンゾピラニル、チアゾリル、およびこれらの誘導体が挙げられる。
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを表す。
「アミノ保護基」とは、窒素原子を、合成手順中の望ましくない反応に対して保護することを意図した有機基を指し、これらに限定されないが、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、tert-ブトキシカルボニル(Boc)、トリフルオロアセチルなどを含む。
「アルコール保護基」とは、アルコール基または置換基を、合成手順中の望ましくない反応に対して保護することを意図した有機基を指し、これらに限定されないが、(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEM)、tert-ブチル、メトキシメチル(MOM)などを含む。
「硫黄保護基」とは、硫黄基または置換基を、合成手順中の望ましくない反応に対して保護することを意図した有機基を指し、これらに限定されないが、ベンジル、(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEM)、tert-ブチル、トリチルなどを含む。
「酸保護基」とは、酸基または置換基を、合成手順中の望ましくない反応に対して保護することを意図した有機基を指し、これらに限定されないが、ベンジル、(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEM)、メチルエチル、およびtert-ブチルエステルなどを含む。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、以下から選択され得る。2-(4-クロロフェニル)-4-(フルオロフェニル)-5-ピリジン-4-イル-l,2-ジヒドロピラゾール-3-オン、RWJ-67657、RDP-58、Scios-469(タルマピモド)、SB-210313、SB-220025、SB-238039、HEP-689、SB-203580、SB-239063、SB-239065、SB-242235、VX-702およびVX-745、AMG-548、BIRB-796(ドラマピモド)、RO 4402257(パマピモド)、FR-167653、SB-681323(ジルマピモド)、SB-281832、SC-040、SC-XX906、CP-64131、CNI-1493、RPR-200765A、Ro-320-1195、AIK-3、AKP-OOl、LL Z1640-2、ARRY-614、ARRY-797、AS-1940477、AVE-9940、AZD-7624、BCT-197、BIRB-1017BS、BMS-582949、CAY10571、CBS-3595、CCT-196969、CCT-241161、CDP-146、CGH 2466、CHR-3620、クロルメチアゾールエジシル酸塩、ならびにCM PD-1。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、以下から選択される。ドラマピモド、EO 1428、FY-101C、FX-005、GSK-610677 HE-3286、HSB-13、JX 401、KC-706、KC-706(ITX-5061)、LEO-15520、LEO-1606、ロスマピモド、LP-590、LY-30007113、LY2228820、M L 3403、OX-27-NO、NP-202、ペキスメチニブ、PF-03715455、PH-797804、PS-540446、ラリメチニブ、レゴラフェニブ、RO-3201195、RWJ 67657、RWJ-67657、SB 202190、SB 203580、SB 203580塩酸塩、SB202190、SB202190塩酸塩、SB-681323、SB-856553、SC-80036、SCD-282、SCIO-323、SCIO-469、SD-06、セマピモド、SKF 86002、SX Oil、SYD-003、TA-5493、TAK 715、TOP-1210、TOP-1630、UR-13870、UR-13870、VGX-1027.27、8-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(l,3-ジヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン(ジルマピモド)、およびGSK-610677。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、以下から選択される。6-[5-(シクロプロピルカルバモイル)-3-フルオロ-2-メチルフェニル]-N-(2,2-ジメチルプロピル)ピリジン-3-カルボキサミド(ロスマピモド)、5-[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)アセチルアミド]-3-(4-フルオロフェニル)-4-(4-ピリミジニル)イソオキサゾール(AKP-001)、KC-706、(l-[5-tert-ブチル-2-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)ピラゾール-3-イル]-3-[[2-[[3-[2-(2-ヒドロキシエチルスルファニル)フェニル]-[l,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]スルファニル]フェニル]メチル]ウレア)(PF-03715455)、(3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-l-イル]-N,4-ジメチルベンズアミド)(PH-797804)、RV-7031.29、2-メトキシ-1-{4-[(4-{3-[5-(tert-ブチル)-2-(p-トリル)-2H-ピラゾール-3-イルウレイド}-1、AMG-548、BIRB-796(ドラマピモド)、RO 4402257(パマピモド)、FR-167653 SB-681323(ジルマピモド)、SB-281832、SC-040、およびSC-XX906、CP-64131、CNI-1493、RPR-200765A、Ro-320-1195、AIK-3、AKP-OOl、LL Z1640-2、ARRY-614、ARRY-797、AS-1940477、AVE-9940、AZD-7624、BCT-197、BIRB-1017BS、BMS-582949、CAY10571、CBS-3595、CCT-196969、CCT-241161、CDP-146、CGH 2466、CHR-3620、クロルメチアゾールエジシル酸塩、およびCM PD-1。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、以下から選択される。ドラマピモド、EO 1428、FY-101C、FX-005、GSK-610677 HE-3286、HSB-13、JX 401、KC-706、KC-706(ITX-5061)、LEO-15520、LEO-1606、ロスマピモド、LP-590、LY-30007113、LY2228820、M L 3403、OX-27-NO、NP-202、ペキスメチニブ、PF-03715455、PH-797804、PS-540446、ラリメチニブ、レゴラフェニブ、RO-3201195、RWJ 67657、RWJ-67657、SB 202190、SB 203580、SB 203580塩酸塩、SB202190、SB202190塩酸塩、SB-681323、SB-856553、SC-80036、SCD-282、SCIO-323、SCIO-469、SD-06、セマピモド、SKF 86002、SX Oil、SYD-003、TA-5493、TAK 715、TOP-1210、TOP-1630、UR-13870、UR-13870、およびVGX-1027、SB 203580、SB 203580塩酸塩、SB681323(ジルマピモド)、およびLY2228820ジメシル酸塩。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、以下から選択される。BIRB 796(ドラマピモド)、BMS-582949、パマピモド、GW856553、ARRY-797AL 8697、AMG 548、CMPD-1、EO 1428、JX 401、RWJ 67657、TA 01、TA 02、VX 745、DBM 1285二塩酸塩、ML 3403、SB 202190、SB 239063、SB 706504、SCIO 469塩酸塩、SKF 86002二塩酸塩、SX Oil、TAK 715、VX 702、およびPH797804。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、XXX属の化合物によって特徴付けられる。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、式(XXX’)の化合物、
Figure 2022031915000058
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩によって特徴付けられる。
XXX属の説明
XXX属の化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、US8,633,312の開示に従って調製することができる。
XXX属は、式(XXX’)の化合物、
Figure 2022031915000059
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩によって特徴付けられ、
式中、
環原子XおよびYのうちの一方は、CHを表し、他方は、O、S、SO、SO、もしくはNRを表すか、または-X-Y-は、-CH2-CH2-もしくは-CH=CH-であり、
は、
A)RO-(式中、Rは、
a)1つ、2つ、または3つのヒドロキシルまたはC-C-アルコキシ基によって置換されている、C-C-アルキル、
b)互いに独立してO、N、およびSから選択される1つ、2つ、または3つのヘテロ原子を含有する、5つまたは6つの環原子を有する飽和または不飽和、非芳香族複素環式ラジカルによって置換されている、C-C-アルキルであって、複素環式ラジカルが、1つまたは2つのヒドロキシ、C-C-アルコキシ、またはC-C-アルキル置換基を任意に含有することができ、フェニル環または5つもしくは6つの環原子を有する飽和もしくは不飽和炭素環式ラジカルと縮合することができる、C-C-アルキル、
c)互いに独立してOおよびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含有する、5つまたは6つの環原子を有する非芳香族複素環式ラジカル、
d)C-C-アルキル、
e)H、
f)NR6R7によって置換されている、C-C-アルキル、
g)CFSO2-
h)C-C-アルキルカルボニルオキシ-C-C-アルキル、および
i)シクロアルキルラジカル上の1つまたは2つのヒドロキシ、C-C-アルコキシ、またはC-C-アルキル置換基を任意に含有することができる、(C-C-シクロアルキル)-C-C-アルキルから選択される)、
B)NR
C)テトラゾロ、および
D)NRCONR1314から選択され、
は、HまたはC-C-アルキルであり、
は、以下から選択され、
Figure 2022031915000060


C1-C6-アルキレン


e)-NH-C-C-アルキレン-NR
は、H、ハロゲン、またはC-C-アルキルであり、
は、HまたはC-C-アルキルであり、
式中、C-Cアルキルは、1つ、2つ、または3つのヒドロキシルまたはC-C-アルコキシ基によって置換され、
およびRは、各々独立して、H、または1つ、2つ、もしくは3つのヒドロキシルもしくはC-C-アルコキシ基によって置換されている、C-C-アルキルであり、
は、HまたはC-C-アルキルであり、
、R10、およびR11は、各々独立して、1つ、2つ、または3つのハロゲン原子によって置換されている、H、NH、モノ-C-C-アルキルアミノ、ジ-C-C-アルキルアミノ、C-C-アルキル、C-C-アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、C-C-アルキル;CONR;およびNOから選択され、
12は、HまたはNHであり、
13およびR14は、独立して、HまたはC-C-lアルキルから選択されるか、あるいは
13およびR14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、互いに独立してOおよびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含有する、5つまたは6つの環原子を有する非芳香族複素環式ラジカルを形成する。
一実施形態では、XXX属からのp38キナーゼ阻害剤は、以下から選択される。
(1)2-(2-アミノアニリノ)-7-メトキシジベンゾスベロン、
(2)2-(2-アミノ-4-フルオロアニリノ)-7-メトキシジベンゾスベロン、
(3)2-(2,4-ジフルオロアニリノ)-7-メトキシジベンゾスベロン、
(4)2-(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)-7-メトキシジベンゾスベロン、
(5)2-(2,4,5-トリフルオロアニリノ)-7-メトキシジベンゾスベロン、
(6)2-(2-トリフルオロメチルアニリノ)-7-メトキシジベンゾスベロン、
(7)2-(アニリノ)-7-メトキシジベンゾスベロン、
(8)2-(2-メトキシアニリノ)-7-メトキシジベンゾスベロン、
(9)2-(3-メチル-4-フルオロアニリノ)-7-メトキシジベンゾスベロン、
(10)2-(2-アミノ-4-トリフルオロメチルアニリノ)-7-メトキシジベンゾスベロン、
(11)2-(フェニル)-7-メトキシジベンゾスベロン、
(12)2-(2,4-ジフルオロアニリノ)-7-メトキシジベンゾスベロン、
(13)2-(2,4-ジフルオロアニリノ)-7-(S-1,2-イソプロピリデングリセル-3-イル)-10,11-ジヒドロジベンゾ[a,d]-シクロヘプテン-5-オン、
(14)2-(2,4-ジフルオロアニリノ)-7-(R-1,2-イソプロピリデングリセル-3-イル)-10,11-ジヒドロジベンゾ[a,d]-シクロヘプテン-5-オン、
(15)2-(2-アミノアニリノ)-7-(S-1,2-イソプロピリデングリセル-3-イル)-10,11-ジヒドロジベンゾ[a,d]-シクロヘプテン-5-オン、
(16)2-(2-アミノアニリノ)-7-(R-1,2-イソプロピリデングリセル-3-イル)-10,11-ジヒドロジベンゾ[a,d]-シクロヘプテン-5-オン、
(17)2-(2,4-ジフルオロアニリノ)-7-[2R-,3-ジヒドロキシプロポキシ]-10,11-ジヒドロジベンゾ[a,d]-シクロヘプテン-5-オン、
(18)2-(2,4-ジフルオロアニリノ)-7-[2S-,3-ジヒドロキシプロポキシ]-10,11-ジヒドロジベンゾ[a,d]-シクロヘプテン-5-オン、
(19)2-(2-アミノアニリノ-7-[2R-,3-ジヒドロキシプロポキシ]-10,11-ジヒドロジベンゾ[a,d]-シクロヘプテン-5-オン、
(20)2-(2-アミノアニリノ-7-[2S-,3-ジヒドロキシプロポキシ]-10,11-ジヒドロジベンゾ[a,d]-シクロヘプテン-5-オン、
(21)2-(2,4-ジフルオロアニリノ)-7-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-10,11-ジヒドロジベンゾ[a,d]-シクロヘプテン-5-オン、
(22)2-(2,4-ジフルオロアニリノ)-7-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-10,11-ジヒドロジベンゾ[a,d]-シクロヘプテン-5-オン、
(23)2-(2,4-ジフルオロアニリノ)-7-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-10,11-ジヒドロジベンゾ[a,d]-シクロヘプテン-5-オン、
(24)2-(2-アミノアニリノ)-7-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-10,11-ジヒドロジベンゾ[a,d]-シクロヘプテン-5-オン、
(25)2-(2,4-ジフルオロアニリノ)-7-(2-テトラヒドロピラン-4-イル-オキシ)-10,11-ジヒドロジベンゾ[a,d]-シクロヘプテン-5-オン、
(26)(S)-2-(2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-8-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-10,11-ジヒドロジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-オン、
(27)(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-8-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-10,11-ジヒドロジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-オン、
(28)(S)-2-(2-アミノフェニルアミノ)-8-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-10,11-ジヒドロジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-オン、
(29)(R)-2-(2-アミノフェニルアミノ)-8-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-10,11-ジヒドロジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-オン、
(30)2-(2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-8-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-10,11-ジヒドロジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-オン、
(31)8-(2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-1-ヒドロキシ-10,11-ジヒドロジベンゾ[a,d]-シクロヘプテン-5-オン、
(32)8-(2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-1-メトキシ-10,11-ジヒドロジベンゾ[a,d]-シクロヘプテン-5-オン、
(33)8-(2-アミノフェニルアミノ)-1-メトキシ-10,11-ジヒドロジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-オン、
(34)(S)-8-(2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-1-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-10,11-ジヒドロジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-オン、
(35)(R)-8-(2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-1-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-10,11-ジヒドロジベンゾ-[a,d]シクロヘプテン-5-オン、
(36)(S)-8-(2-アミノフェニルアミノ)-1-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-10,11-ジヒドロジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-オン、
(37)(R)-8-(2-アミノフェニルアミノ)-1-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-10,11-ジヒドロジベンゾ-[a,d]シクロ-ヘプテン-5-オン、
(38)8-(2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-1-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-10,11-ジヒドロジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-オン
(39)8-(2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-1-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-10,11-ジヒドロジベンゾ-[a,d]シクロ-ヘプテン-5-オン、
(40)3-(2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-8-アミノ-6H-ジベンゾ[b,e]オキセピン-11-オン、
(41)3-(2-アミノフェニルアミノ)-8-アミノ-6H-ジベンゾ[b,e]オキセピン-11-オン、
(42)8-アミノ-3-(2-メトキシフェニルアミノ)-6H-ジベンゾ[b,e]オキセピン-11-オン、
(43)8-アミノ-3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-6H-ジベンゾ[b,e]-オキセピン-11-オン、
(44)8-アミノ-3-(2-アミノ-4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-6H-ジベンゾ[b,e]オキセピン-11-オン、
(45)8-アミノ-3-(テトラゾール-1-イル)-6H-ジベンゾ[b,e]オキセピン-11-オン、
(46)3-(2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-8-テトラゾール-1-イル-6H-ジベンゾ[b,e]オキセピン-11-オン、
(47)2-(2-メチル-4-フルオロアニリノ)-7-メトキシジベンゾスベロン、
(48)2-(2-クロロアニリノ)-7-メトキシジベンゾスベロン、
(49)2-(2-アミノ-4-フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-10,11-ジヒドロジベンゾ[a,d]-シクロヘプテン-5-オン、
(50)2-(2,4-ジフルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-10,11-ジヒドロジベンゾ[a,d]-シクロヘプテン-5-オン、
(51)2-(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-10,11-ジヒドロジベンゾ[a,d]-シクロヘプテン-5-オン、
(52)2-(2-クロロアニリノ)-7-ヒドロキシ-10,11-ジヒドロジベンゾ[a,d]-シクロヘプテン-5-オン、
(53)2-(アニリノ)-7-ヒドロキシ-10,11-ジヒドロジベンゾ[a,d]-シクロヘプテン-5-オン、
(54)2-(2,4-ジフルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-ジベンゾ[a,d]-シクロヘプテン-5-オン、
(55)2-(2,4-ジフルオロアニリノ)-7-[3-(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル-プロポキシ)]-10,11-ジヒドロジベンゾ[a,d]-シクロヘプテン-5-オン、
(56)3-(2-アミノ-4-フルオロフェニルアミノ)-8-ニトロ-6H-ジベンゾ[b,e]オキセピン-11-オン、
(57)モルホリン-4-カルボン酸[3-(2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-1-オキシ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-8-イル]アミド、および
(R)-2-((2,4-ジフルオロフェニル)アミノ)-7-(2,3-ジヒドロプロポキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d][7]アンヌレン-5-オン(「スケピノン-L」)、式XXX′。
一実施形態では、p38阻害剤は、(R)-2-((2,4-ジフルオロフェニル)アミノ)-7-(2,3-ジヒドロプロポキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d][7]アンヌレン-5-オン(「スケピノン-L」)、式XXX′である。
V属の定義
(他の基、例えば、アルコキシ、ハロアルキルなどと組み合わされても)「アルキル」という表現は、好ましくは1~6つまたは1~4つの炭素原子を有する直鎖および分岐アルキル基、例えば、メチル、エチル、n-およびi-プロピル、n-、i-、およびt-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、ならびにn-ヘキシルを含む。
「ハロゲン」という表現は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、特にフッ素または塩素原子を表す。
1つ、2つ、または3つのヒドロキシルまたはC-C-アルコキシ基によって置換されているC-C-アルコキシは、好ましくは、C-C-アルコキシ、特に2-ヒドロキシエトキシ、3-ヒドロキシプロポキシ、2-ヒドロキシプロポキシ、1,2-ジヒドロキシエトキシ、2,3-ジヒドロキシプロポキシ、または2,3-ジメトキシプロポキシである。
飽和非芳香族複素環式ラジカルは、特に、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、2,2-ジメチルジオキソラニル、ジオキソラニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルである。ピペリジニルラジカルは、1つ、2つ、3つ、または4つのC1-C4-アルキル基、特にメチル基によって置換することができる。好ましいピペリジニルラジカルは、2,2,6,6-テトラメチルピペリジニルである。窒素含有複素環式ラジカルは、窒素原子または炭素原子を介して結合することができる。
不飽和非芳香族複素環式ラジカルは、特に、ピロリニル、ジ-またはテトラヒドロピリジニルである。
芳香族複素環式ラジカルは、特に、ピリジル、好ましくは、3-もしくは4-ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、またその対応するベンゾ誘導体である。
いくつかの実施形態では、p38キナーゼ阻害に応答する障害を治療するための方法が提供される。方法は、それを必要とする対象に、有効量のp38剤、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含み得る。方法は、DUX4遺伝子発現と関連した障害の治療を含み、p38剤でのp38キナーゼの阻害は、対象の細胞におけるDUX4発現レベルおよび/または1つ以上の下流遺伝子の発現を低減し得る。
いくつかの実施形態では、p38剤は、本明細書に記載されるp38キナーゼ阻害剤のいずれかから選択され、ならびに/または以下の特許および刊行物、もしくは優先権出願の出願時、すなわち、2017年10月5日に入手可能であった対応する米国特許および刊行物のいずれかに記載される化合物から選択され得る。
Figure 2022031915000061
Figure 2022031915000062
Figure 2022031915000063
Figure 2022031915000064
Figure 2022031915000065
Figure 2022031915000066
Figure 2022031915000067
Figure 2022031915000068
Figure 2022031915000069
Figure 2022031915000070
Figure 2022031915000071
Figure 2022031915000072
上記特許および刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、細胞における、DUX4-fl mRNA、DUX4ポリペプチド、またはDUX4の下流標的遺伝子によってコードされるポリペプチドの発現を低減する方法であって、細胞を、細胞における活性p38タンパク質の低減をもたらすp38剤と接触させ、それによってDUX4ポリペプチドまたはDUX4の下流標的遺伝子によってコードされるポリペプチドの発現を低減することを含む方法を提供する。これらの方法は、様々な異なるタイプのp38剤を使用して、アポトーシスの阻害のような、細胞における様々な異なる生物学的プロセスを調節するために、およびFSHDのような異常DUX4発現と関連した疾患について対象を治療するために、実施され得る。特定の実施形態では、p38タンパク質は、p38-αおよび/またはp38-βである。特定の実施形態では、p38タンパク質は、p38-γではない。特定の実施形態では、p38剤は、p38タンパク質、例えば、p38-αもしくはp38-βを結合するか、またはp38タンパク質、例えば、p38-αもしくはp38-βをコードするポリヌクレオチド、またはそのアンチセンスポリヌクレオチドを結合する。
本明細書で開示される方法のいずれかの特定の実施形態では、細胞は、筋細胞、任意に終末分化筋細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、対照細胞、例えば、健康な対象から得られる細胞における、DUX4-fl mRNA、DUX4ポリペプチド、または下流標的遺伝子によってコードされるポリペプチドの発現レベルと比較して、DUX4-fl mRNA、DUX4ポリペプチド、または下流標的遺伝子によってコードされるポリペプチドの増加した発現レベルを有する。いくつかの実施形態では、DUX4-fl mRNA、DUX4ポリペプチド、または下流標的遺伝子によってコードされるポリペプチドの増加した発現レベルは、細胞におけるD4Z4遺伝子座での低減した抑制によるものである。特定の実施形態では、細胞は、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSHD)と関連し、例えば、FSHDと診断された対象から得られたか、またはFSHDと診断された対象内に存在する。いくつかの実施形態では、細胞は、染色体4q35のサブテロメア領域に1個以上のマクロサテライトD4Z4反復の欠失を含み、任意に、細胞は、染色体4q35のサブテロメア領域に7個以下のマクロサテライトD4Z4反復を含む。いくつかの実施形態では、細胞は、染色体の構造維持フレキシブルヒンジドメイン含有1(SMCHD1)遺伝子に1つ以上の突然変異を含む。いくつかの実施形態では、細胞は、少なくとも1つの非欠失4qA対立遺伝子を含む。本明細書で開示される方法の特定の実施形態では、p38剤は、p38タンパク質の発現もしくは活性を阻害するか、またはその量を低減し、活性は、任意にキナーゼ活性である。
いくつかの実施形態では、p38剤は、p38タンパク質の発現を阻害する。特定の実施形態では、p38剤は、p38タンパク質をコードするポリヌクレオチドを結合するか、またはそのアンチセンスポリヌクレオチドを結合する。特定の実施形態では、p38剤は、核酸、任意にDNA、RNA、ガイドRNA(gRNA)、短ヘアピンRNA(shRNA)、小干渉RNA(siRNA)、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドを含むか、これらからなる。
いくつかの実施形態では、p38剤は、p38タンパク質の活性を阻害する。特定の実施形態では、p38剤は、p38タンパク質を結合する。特定の実施形態では、p38剤は、ポリペプチド、任意にタンパク質、ペプチド、タンパク質模倣体、ペプチド模倣体、もしくは抗体、またはこれらの機能的断片を含むか、これらからなる。いくつかの実施形態では、p38剤は、小分子、任意に小有機分子または小無機分子を含む。
本明細書で開示される方法のいずれかの特定の実施形態では、下流標的遺伝子は、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、KHDC1L、ZSCAN4、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、またはZNF280Aである。
本明細書で開示される方法のいずれかの特定の実施形態では、p38タンパク質の発現もしくは活性、またはp38タンパク質の量は、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%低減される。
関連する実施形態では、本開示は、それを必要とする対象における、DUX4-fl mRNA、DUX4タンパク質、またはDUX4の下流標的遺伝子によってコードされるポリペプチドの増加した発現と関連した疾患または障害を治療または予防する方法であって、対象に、対象の1つ以上の組織における活性p38タンパク質の量の低減をもたらすp38剤を含む薬学的組成物を提供し、それによって対象の1つ以上の組織におけるDUX4-fl mRNA、DUX4タンパク質、または下流標的遺伝子をコードするポリペプチドの発現を低減することを含む方法を提供する。
多くの実施形態では、細胞は、筋細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、終末分化筋細胞である。
いくつかの実施形態では、細胞は、染色体の構造維持フレキシブルヒンジドメイン含有1(SMCHD1)遺伝子に1つ以上の突然変異を含む。いくつかの実施形態では、細胞は、少なくとも1つの非欠失4qA対立遺伝子を含み得る。
多くの実施形態では、細胞は、対照細胞におけるDUX4ポリペプチド、または1つ以上の下流標的遺伝子によってコードされたポリペプチドの発現レベルと比較して、DUX4ポリペプチド、または1つ以上の下流標的遺伝子によってコードされたポリペプチドの増加した発現レベルを含み得る。
多くの実施形態では、DUX4は、DUX4全長(DUX4-fl)である。
いくつかの実施形態では、細胞は、FSHDと関連し得る。
いくつかの実施形態では、障害は、DUX4遺伝子発現と関連している。
いくつかの実施形態では、障害は、DUX4遺伝子発現と関連し、DUX4遺伝子発現は、対象が染色体4q35のサブテロメア領域に10個未満のD4Z4反復を有する結果であり得る。いくつかの実施形態では、細胞は、染色体4q35のサブテロメア領域に1個以上のマクロサテライトD4Z4反復の欠失を含み得る。他の実施形態では、細胞は、染色体4q35のサブテロメア領域に7個未満のマクロサテライトD4Z4反復を含み得る。
いくつかの実施形態では、細胞は、p38剤の投与の前に染色体4q35で調節不全D4Z4アレイを含み得る。一実施形態では、細胞は、11個未満の反復単位を含む調節不全D4Z4アレイを含み得る。いくつかの実施形態では、調節不全D4Z4アレイは、11、10、9、8、7、6、5、4、3、または2個未満の反復単位を含み得る。
いくつかの実施形態では、細胞は、筋細胞であり、細胞は、p38剤の投与の前に染色体4q35で調節不全D4Z4アレイを含み得る。一実施形態では、筋細胞は、11個未満の反復単位を含む調節不全D4Z4アレイを含み得る。いくつかの実施形態では、調節不全D4Z4アレイは、11、10、9、8、7、6、5、4、3、または2個未満の反復単位を含み得る。
いくつかの実施形態では、障害は、FSHDである。FSHDは、FSHD1およびFSHD2のうちの1つ以上を含み得る。一実施形態では、障害は、FSHD1である。別の実施形態では、障害は、FSHD2である。一実施形態では、障害は、FSHD1およびFSHD2である。
一実施形態では、障害は、ICFである。
一実施形態では、障害は、ALSである。
一実施形態では、障害は、IBMである。
一実施形態では、障害は、癌である。癌は、ユーイング肉腫、軟部組織肉腫、横紋筋肉腫、ならびに成人および小児B細胞急性リンパ芽球性白血病から選択され得る。
いくつかの実施形態では、障害は、FSHD1、FSHD2、ICF、ALS、IBM、ユーイング肉腫、軟部組織肉腫、横紋筋肉腫、ならびに成人および小児B細胞急性リンパ芽球性白血病のうちの1つ以上から選択され得る。
一実施形態では、対象は、転写活性DUX4の存在に基づいてFSHDを有するとして特定される。別の実施形態では、対象は、筋肉における1つ以上の下流遺伝子ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aの存在に基づいてFSHDを有するとして特定される。別の実施形態では、対象は、健康な対照に対して1つ以上の下流遺伝子ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aの増加した発現レベルの存在に基づいてFSHDを有するとして特定される。別の実施形態では、対象は、転写活性DUX4の存在ならびに下流遺伝子ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aの存在に基づいてFSHDを有するとして特定される。
別の実施形態では、方法は、p38剤の投与の前の対象におけるDUX4、ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aのうちの1つ以上の発現レベルを測定することを含み得る。方法は、DUX4、ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aのうちの1つ以上の発現レベルが、健康な対照に対して上昇している場合、対象が治療を必要としていることを決定することをさらに含み得る。
別の実施形態では、方法は、p38剤の投与の前の対象の細胞におけるDUX4、ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aのうちの1つ以上の発現レベルを測定することを含み得る。方法は、p38剤の投与の前および後の対象におけるDUX4、ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aのうちの1つ以上の発現レベルを比較することを含み得る。方法は、p38剤の投与の前および後のDUX4、ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aのうちの1つ以上の発現レベルの比較によって治療の有効性を決定することを含み得、発現レベル(複数可)の減少は、有効治療を示す。
いくつかの実施形態では、p38剤は、ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aから選択される1つ以上の下流遺伝子を低減する。
一実施形態では、p38剤は、MBD3L2を低減する。
一実施形態では、p38剤は、ZSCAN4を低減する。
一実施形態では、p38剤は、LEUTXを低減する。
一実施形態では、p38剤は、PRAMEF2を低減する。
一実施形態では、p38剤は、TRIM43を低減する。
一実施形態では、p38剤は、KHDC1Lを低減する。
一実施形態では、DUX4ならびに下流遺伝子ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aの転写モジュレーターは、p38キナーゼによって阻害される。
いくつかの実施形態では、投与することは、理学療法、有酸素運動、呼吸機能療法、整形外科的介入を含む臨床管理と組み合わされ得る。
いくつかの実施形態では、投与することは、p38剤を別の薬学的作用剤と共に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、投与することは、p38剤をFSHDの治療のための別の薬学的作用剤と共に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、投与することは、筋変性の減少を引き起こす。
いくつかの実施形態では、投与することは、対象における筋細胞のアポトーシスの低減を引き起こす。一実施形態では、筋細胞は、終末分化される。
いくつかの実施形態では、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSHD)を治療するための方法が提供される。方法は、それを必要とする対象に、有効量の、本明細書に記載されるp38剤、またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含み得る。
いくつかの実施形態では、障害は、FSHDである。FSHDは、FSHD1およびFSHD2のうちの1つ以上を含み得る。一実施形態では、障害は、FSHD1である。別の実施形態では、障害は、FSHD2である。一実施形態では、障害は、FSHD1およびFSHD2である。
本発明の修飾化合物
未修飾化合物と比較して、改善された、例えば、向上された、より大きな、薬学的可溶性、安定性、生物学的利用可能性、および/または治療指数を有する修飾を含む、そのような化合物のいずれか1つの修飾化合物も企図される。修飾の例としては、これらに限定されないが、プロドラッグ誘導体、および同位体標識化合物、例えば、重水素濃縮化合物が挙げられる。
プロドラッグ誘導体:プロドラッグは、対象への投与後、インビボで本発明の活性化合物に変換される(Nature Reviews of Drug Discovery,2008,7:255)。多くの例では、プロドラッグ自体も本発明の化合物の範囲内に含まれることが留意される。本発明の化合物のプロドラッグは、標準有機反応によって、例えば、カルバミル化剤(例えば、1,1-アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、パラ-ニトロフェニルカルボネートなど)またはアシル化剤と反応させることによって、調製することができる。プロドラッグを作製する方法および戦略のさらなる例は、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,1994,4:1985に記載されている。
様々な式の特定の同位体標識化合物(例えば、Hおよび14Cで標識されるもの)は、化合物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化(すなわち、H)および炭素-14(すなわち、14C)同位体は、それらの調製しやすさおよび検出可能性のために特に好ましい。さらに、重水素(すなわち、H)のような、より重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療的利点(例えば、増加したインビボ半減期または低減した投与量要件)を与え得、よっていくつかの状況において好まれ得る。様々な式の同位体標識化合物は、一般的には、以下に本明細書のスキームおよび/または実施例で開示されるものに類似する手順に従うことによって、非同位体標識試薬を適切な同位体標識試薬に置き換えることによって調製することができる。
重水素濃縮化合物:重水素(Dまたは2H)は、水素の安定な、非放射性同位体であり、2.0144の原子量を有する。水素は、同位体xH(水素またはプロチウム)、D(2Hまたは重水素)、T(3Hまたはトリチウム)の混合物として天然に存在する。重水素の天然存在量は、0.015%である。当業者は、H原子を有する全ての化学的化合物において、H原子が、実際にはHおよびDの混合物を表し、約0.015%がDであることを認識する。よって、0.015%のその天然存在量よりも大きくなるように濃縮された重水素のレベルを有する化合物は、非天然であり、結果として、それらの非濃縮同等物に対して新規であるとみなされるべきである。
本開示は、本化合物において発生する原子の全ての同位体を含むことが意図される。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。特に、1つ、いくつか、または全ての水素は、重水素であり得る。例えば、構造分析のために、または投与後の化合物またはそれらの代謝産物の運命の追跡を促進するために、放射性同位体が使用され得る。一般的な例として、限定なく、水素の同位体は、重水素およびトリチウムを含み、炭素の同位体は、C-13およびC-14を含む。
本発明の化合物は、塩および溶媒和の形態存在し、任意に投与され得ることが認識されるべきである。例えば、本発明の化合物を、当該技術分野で周知の手順に従って様々な有機および無機酸および塩基から誘導されるそれらの薬学的に許容される塩の形態に変換して使用することは、本発明の範囲内である。
本発明の化合物が遊離塩基形態を有する場合、化合物は、化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容される無機または有機酸、例えば、ハロゲン化水素酸塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩;他の鉱酸、例えば、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩など;ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩、例えば、エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、およびベンゼンスルホン酸塩:ならびに他の有機酸およびそれらの対応する塩、例えば、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、およびアスコルビン酸塩と反応させることによって、薬学的に許容される酸付加塩として調製することができる。本発明のさらなる酸付加塩としては、これらに限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クロロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、フマル酸塩、ガラクテル酸塩(f粘液酸からの)、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、およびフタル酸塩が挙げられる。遊離塩基形態は、典型的には、極性溶媒中での可溶性のような物理的特性において多少それらのそれぞれの塩形態とは異なるが、そうでなければ、塩は、本発明の目的についてそれらのそれぞれの遊離塩基形態と同等であることが認識されるべきである。
本発明の化合物が遊離酸形態を有する場合、薬学的に許容される塩基付加塩は、化合物の遊離酸形態を薬学的に許容される無機または有機塩基と反応させることによって調製することができる。そのような塩基の例は、水酸化カリウム、ナトリウム、およびリチウムを含む、アルカリ金属水酸化物;アルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化バリウムおよびカルシウム;アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエタノラートおよびナトリウムプロパノラート;ならびに様々な有機塩基、例えば、水酸化アンモニウム、ピペリジン、ジエタノールアミン、およびN-メチルグルタミンである。本発明の化合物のアルミニウム塩も含まれる。本発明のさらなる塩基塩としては、これらに限定されないが、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、マンガン、カリウム、ナトリウム、および亜鉛塩が挙げられる。有機塩基塩としては、これらに限定されないが、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、クロリン、N,N´-ジベンジルエチレンジアミン(ベンザチン)、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、N-メチル-D-グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトリス-(ヒドロキシメチル)-メチルアミン(トロメタミン)の塩が挙げられる。遊離酸形態は、典型的には、極性溶媒中での可溶性のような物理的特性において多少それらのそれぞれの塩形態とは異なるが、そうでなければ、塩は、本発明の目的についてそれらのそれぞれの遊離酸形態と同等であることが認識されるべきである。
一態様では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、硝酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、水酸化ナトリウム塩、水酸化カルシウム塩、水酸化カリウム塩、トロメタミン塩、またはこれらの混合物である。
第三級窒素含有基を含む本発明の化合物は、ハロゲン化(Ci-4)アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、およびtert-ブチル塩化物、臭化物、およびヨウ化物;ジ-(C1_4)アルキル硫酸塩、例えば、ジメチル、ジエチル、およびジアミル硫酸塩;ハロゲン化アルキル、例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル塩化物、臭化物、およびヨウ化物;ならびにハロゲン化アリール(Ci-4)アルキル、例えば、ベンジル塩化物およびフェネチル臭化物のような作用剤で四級化され得る。そのような塩は、本発明の水溶性および油溶性化合物の両方の調製を可能にする。
抗癌剤の、アミン-N-オキシドおよびN-オキシドとしても知られる、アミンオキシドは、プロドラッグとして開発された(Mal.Cancer Therapy,2004 Mar;3(3):233-244)。第三級窒素原子を含む本発明の化合物は、過酸化水素(H202)、カロ酸、メタクロロ過安息香酸(mCPBA)のような過酸などの作用剤によって酸化され、アミンオキシドを形成し得る。
薬学的組成物
本発明は、本発明の化合物および薬学的賦形剤、ならびに他の従来の薬学的に不活性な作用剤を含む薬学的組成物を包含する。糖、多価アルコール、可溶性ポリマー、塩、および脂質のような、担体または希釈剤として一般的に使用される任意の不活性賦形剤は、本発明の組成物において使用され得る。使用され得る糖および多価アルコールとしては、限定なく、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトールが挙げられる。使用され得る可溶性ポリマーの例は、ポリオキシエチレン、ポロキサマー、ポリビニルピロリドン、およびデキストランである。有用な塩としては、限定なく、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、および塩化カルシウムが挙げられる。使用され得る脂質としては、限定なく、脂肪酸、グリセロール脂肪酸エステル、糖脂質、およびリン脂質が挙げられる。
加えて、薬学的組成物は、結合剤(例えば、アカシア、トウモロコシデンプン、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン)、崩壊剤(例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸、二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、デンプングリコール酸ナトリウム、プリモゲル)、様々なpHおよびイオン強度のバッファー(例えば、トリス-HCL、酢酸塩、リン酸塩)、表面への吸収を防止するためのアルブミンまたはゼラチンのような添加剤、洗浄剤(例えば、Tween 20、Tween 80、Pluronic F68、胆汁酸塩)、プロテアーゼ阻害剤、界面活性剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)、透過促進剤、可溶化剤(例えば、グリセロール、ポリエチレングリセロール、シクロデキストリン)、滑剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素)、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール)、安定化剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、粘度増加剤(例えば、カルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアーガム)、甘味剤(例えば、スクロース、アスパルテーム、クエン酸)、香味剤(例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香料)、防腐剤(例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン)、潤滑剤(例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム)、フロー助剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素)、可塑剤(例えば、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル)、乳化剤(例えば、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム)、ポリマーコーティング(例えば、ポロキサマーまたはポロキサミン)、コーティングおよびフィルム形成剤(例えば、エチルセルロース、アクリレート、ポリメタクリレート)、ならびに/またはアジュバントをさらに含み得る。
一実施形態では、薬学的組成物は、インプラントおよびマイクロカプセル化送達システムを含む、徐放製剤のような、化合物を体からの急速排出に対して保護する担体と共に調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸のような、生物分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤の調製方法は、当業者には明らかであろう。材料は、Alza CorporationおよびNova Pharmaceuticals, Incから商業的に入手することもできる。リポソーム懸濁液(ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体での感染細胞に標的化されたリポソームを含む)を薬学的に許容される塩として使用することもできる。これらは、例えば、米国特許第4,522,811号に記載される、当該技術分野で知られる方法に従って調製することができる。
加えて、本発明は、本発明の化合物の任意の固体または液体物理的形態を含む薬学的組成物を包含する。例えば、化合物は、結晶形態であり、非晶質形態であり、任意の粒径を有することができる。粒子は、微粒子化され得るか、または凝集された、粒状顆粒、粉末、油、油状懸濁液、もしくは固体もしくは液体物理的形態の任意の他の形態であり得る。
本発明による化合物が不十分な可溶性を示す場合、化合物を可溶化するための方法が使用され得る。そのような方法は、当業者に知られており、これらに限定されないが、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(PEG)300、PEG 400、DMA(10-30%)、DMSO(10-20%)、NMP(10-20%)のような、共溶媒を用いる、ポリソルベート80、ポリソルベート20(1-10%)、クレモファーEL、クレモファーRH40、クレモファーRH60(5-10%)、プルロニックF68/ポロキサマー188(20-50%)、ソルトールHS15(20-50%)、ビタミンE TPGS、およびd-a-トコフェリルPEG 1000コハク酸塩(20-50%)のような、界面活性剤を用いる、ならびにミセル、ポリマーの添加、ナノ粒子懸濁液、およびリポソーム形成のような先進的アプローチを用いる、pH調整および塩形成を含む。
本発明の化合物と共に広範な投与方法が使用され得る。本発明の化合物は、局所、経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経頬、鼻腔内、リポソーム、吸入、膣内、眼内、局所送達(例えば、カテーテルまたはステントによる)、皮下、脂肪内、関節内、髄腔内、経粘膜、肺、または非経口的に、例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、鞘内、脊髄内、嚢内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、および胸骨内を含む、注射により、デポまたはリザーバのインプラントにより、例えば、皮下または筋肉内に、投与または同時投与され得る。例えば、投与することは、D4Z4メチル化を制御し、DUX4 mRNAを抑制し、DUX4経路を阻害することによってFSHDにおける病理的DUX4タンパク質産生を低減するために、ミオスタチン阻害剤、抗炎症剤、および遺伝子療法と組み合わされ得る。例えば、投与することは、DUX4および下流転写物に向けた小干渉RNA(siRNA)、小ヘアピンRNA(shRNA)、マイクロRNA(miRNA)、CRISPR遺伝子編集、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドと組み合わされ得る。
本発明による化合物はまた、持続放出剤形で投与または共投与され得る。化合物は、ガス状、液体、半液体、または固体形態であり、使用される投与経路に適した方法で製剤化され得る。経口投与のために、好適な固体経口製剤は、錠剤、カプセル、丸剤、顆粒、ペレット、サシェおよび発泡剤、ならびに粉末などを含む。好適な液体経口製剤は、溶液、懸濁液、分散液、シロップ、乳濁液、油などを含む。非経口投与のために、凍結乾燥粉末の再構成が典型的には使用される。
本明細書に記載される疾患または障害の治療における使用のための化合物の好適な用量は、関連技術分野における当業者によって決定され得る。治療的用量は、一般的には、動物試験から誘導される予備的証拠に基づくヒトにおける用量範囲試験を通して特定される。用量は、望ましくない副作用を引き起こすことなく治療的利益をもたらすのに十分でなければならない。投与方法、剤形、および好適な薬学的賦形剤もよく使用され、当業者によって調整され得る。全ての変更および修正は、本特許出願の範囲内で想定される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、約1mg/kg~約60mg/kg以上の投与量で投与され得る。例えば、化合物は、対象に、5、10、15、20、25、40、35、40、45、50、55、もしくは60mg/kg、または一連の値のいずれかの間、例えば、約30mg/kg~約40mg/kg、約5mg/kg~約20mg/kgなどの範囲内の投与量で投与され得る。別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、約1mg/kg~約20mg/kgの投与量で投与され得る。例えば、化合物は、対象に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、もしくは20mg/kg、または一連の値のいずれかの間、例えば、約10mg/kg~約15mg/kg、約6mg/kg~約12mg/kgなどの範囲内の投与量で投与され得る。別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、≦15mg/kgの投与量で投与される。例えば、化合物は、合計1週間あたり105mg/kgのために7日間にわたって1日あたり15mg/kgで投与され得る。例えば、化合物は、合計1週間あたり140mg/kgのために7日間にわたって1日あたり2回10mg/kgで投与され得る。
多くの実施形態では、本明細書に記載される投与量は、1回の投与量、1日の投与量、または1週間の投与量を指し得る。
一実施形態では、化合物は、1日あたり最大120mg/kg投与され得る。
一実施形態では、化合物は、1週間あたり最大840mg/kg投与され得る。
一実施形態では、化合物は、1日あたり1回投与され得る。別の実施形態では、化合物は、1日あたり2回投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、1日あたり3回投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、1日あたり4回投与され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、1週間あたり1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、または24回投与され得る。他の実施形態では、化合物は、2週間に1回投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、経口投与され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、1日あたり1回≦15mg/kgの投与量で経口投与され得る。
いくつかの実施形態では、式(V′)の化合物は、1日あたり1回≦15mg/kgの投与量で経口投与され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、1日あたり2回≦15mg/kgで経口投与される。
いくつかの実施形態では、式(V′)の化合物は、1日あたり2回≦15mg/kgの投与量で経口投与され得る。
使用される実際の投与量は、患者の要件および治療される状態の重症度に応じて異なり得る。特定の状況のための適切な投与量レジメンの決定は、当該技術分野の技術の範囲内である。便宜上、合計1日投与量は、必要に応じて分割され、1日中に少しずつ投与され得る。
開示化合物を利用する投与量レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、および医学的状態;治療される状態の重症度;投与経路;患者の腎または肝機能;ならびに使用される特定の開示化合物を含む、様々な因子に従って選択される。当該技術分野の通常の技術を有する医師または獣医師であれば、状態の進行を予防、対抗、または停止するために必要な有効量の薬物を容易に決定および処方することができる。
本発明の化合物および/またはその薬学的に許容される塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態、およびサイズ、ならびに治療される症状の重症度のような因子を考慮する担当臨床医の判断に従って調節されるであろう。
ASO アンチセンスオリゴヌクレオチド
DAPI 4’,6-ジアミド-2-フェニルインドール(二塩酸塩)
DMSO ジメチルスルホキシド
DUX4 ダブルホメオボックス4
DUX4-fl ダブルホメオボックス4全長
FSHD 顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー
gRNA ガイドRNA
MBD3L2 メチルCpG結合ドメインタンパク質3様2
MHC ミオシン重鎖
MPAK14 マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ14
mRNA メッセンジャーRNA
MYOG ミオゲニン(筋原性因子4)
p HSP27 リン酸化ヒートショックタンパク質27
PCR ポリメラーゼ連鎖反応
pLAM ポリアデニル化シグナル配列
POLR2A RNAポリメラーゼIIサブユニットA
qPCR 定量ポリメラーゼ連鎖反応
RNA リボ核酸
sgRNA シングルガイドRNA
siRNA 小干渉RNA
本開示は、以下の例によってさらに例示され、これは範囲または趣旨において本開示を本明細書に記載される特定の手順に限定すると解釈されるものではない。例は特定の実施形態を例示するために提供されること、およびそれによって本開示の範囲の限定が意図されないことが理解されるべきである。本開示の趣旨から逸脱することなく、当業者が想起し得るその様々な他の実施形態、変更、および等価物が使用され得ることがさらに理解されるべきである。
材料および方法
材料:
ヒト骨格筋筋芽細胞:
FTCE-00016-01(不死化FSDH筋芽細胞株、6.3反復)および同系株A4対照健康正常およびC12FSHD筋芽細胞を、全ての試験に使用した(Mamchaoui et al.,2011、Thorley et al.,2016に記載の通り)。4つの別個の患者筋芽細胞株、FTCE-016、-020、-197、-196がR.Tawilより提供された。FSHD筋芽細胞は、染色体4q35上のD4Z4の脱メチル化を介して異常DUX4を発現することが示された。
培地成分および組織培養材料は以下を含む。
15%FBS(Hyclone、SH30071)およびPen/Strep(Gibco、15140148)が補足されたSkeletal Muscle Growth Medium(PromoCell、C-23160)。20%KnockOut Serum Replacement(Gibco、10828010)およびPen/Strep(分化培地)が補足されたSkeletal Muscle Cell Differentiation Medium(PromoCell、C-23061)。EmbryoMax 0.1% Gelatin Solution(EMDmillipore ES-006-B)。PBS(Gibco、10010023)、組織培養処理96ウェルマイクロプレート(Corning、CLS3595)、TC-Treated Multiwell Cell Culture Plat(Falcon、353046)。
リアルタイムPCR試薬およびキット:
溶解バッファー-Roche Realtime Ready溶解バッファー19.5μL.(20 μL用)(Roche、07248431001)、DNAse I(Ambion、AM2222)0.25μL、Protector RNase Inhibitor(Roche、3335402001)0.25μL。RNeasy Micro Kit(Qiagen、74004)、Taqman Preamp Master Mix(ThermoFisher Scientific、4391128)、Taqman Multiplex Master Mix(ThermoFisher Scientific、4484262)、ZSCAN4 Taqman Assay(ThermoFisher Scientific、Hs00537549_m1、FAM-MGB)、MYOG Taqman Assay(ThermoFisher Scientific、Hs01072232_m1、JUN-QSY)、RPLP0 Taqman Assay(ThermoFisher Scientific、Hs99999902_m1)、LEUTX Taqman Assay(ThermoFisher Scientific、Hs00418470_m1)。
アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)
ASOは、Exiqonから購入した。FTSE-000001(ExiqonからのDUX4 ASO、CAGCGTCGGAAGGTGG(配列番号1)、300610))、非標的化ASO(Exiqon、AACACGTCTATACGC(配列番号2)、300610)
組織培養皿のゼラチンコーティング:
処置の3日前に行い、1gのゼラチン(例えば、Sigma G9391)および1Lの組織培養グレード水を組み合わせることによって0.1%ゼラチン溶液を作製し、30分間オートクレーブして溶解および滅菌した。滅菌ピペットを用いて十分な0.1%ゼラチンをコーティングし、全ての皿がコーティングされるまで溶液を吸引した。空気乾燥させ、元のスリーブに室温で保存した。
細胞播種:処置の3日前に行い、ウェルあたり10000個の細胞をゼラチン化96ウェルプレートに、または100000個の細胞をゼラチン化6ウェルプレートに播種した。
アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび化合物処置:
ASOまたは化合物処置について、細胞を、ASOまたは化合物を記載される濃度で含有する100μLのPromocell成長培地に播種した。
骨格筋筋管分化:
0日目、分化培地に変更する。プレートをインキュベーターから取り出し、成長培地を吸引し、96ウェルには100μL、6ウェルプレートには1mLのPBSで1回洗浄し、96ウェルまたは6ウェルにそれぞれ、ウェルあたり100μLまたは2mLの分化培地を添加する。アンチセンスオリゴヌクレオチドまたは薬物を所望の濃度で添加し、インキュベーターに戻す。1~2日目以内に融合が開始するはずである。3~4日間インキュベートする。
RNA調製:
細胞をインキュベーターから取り出し、培地を吸引した。以下のプロトコルのうちの1つに従って迅速に溶解した。96ウェルプレートにおける溶解について、直接溶解および以下に記載される1ステップRT-Preamp qPCRプロトコル。各96ウェルについて、以下を含有する混合物を調製する。19.5μL Roche Realtime Ready溶解バッファー、0.25μL RNAse阻害剤、0.25μL DNAseI(キットに含まれるものではなくThermoからのもの)。20μLの混合物を各ウェルに添加し、5回混合し、5分RTでインキュベートするか、またはあるいは15分間激しく振盪した。溶解を顕微鏡下で観察した。試料を-80℃で少なくとも15分間冷凍した。
qPCR1ステップ:
qPCRのために、1:10に希釈し、10μLの1ステップRT-qPCR反応に2μLを使用する。GAPDH、RPLP0、TBP、MYOG、FRG1、MYH3、ACTN2などの検出について。10μLの反応あたり:RNA(1:10希釈溶解物)2μL、Fast Advanced Taqman Master Mix(2倍)5μL、RT酵素ミックス(40倍)0.25μL、Taqmanプローブセット(20倍)0.5μL、H0 2.25μL。以下の反応プロトコルをQuantStudio 7で実行し、48℃15分間、50℃2分間、95℃30秒間、40回、95℃5秒間、60℃30秒間、次いでプレートを製造業者(Thermo)によって指定されるように読み取った。DUX4下流遺伝子、すなわち、MBD3L2、ZSCAN4、LEUTX、TRIM43、KHDC1Lの検出に使用される1ステップRT-前増幅。POL2RA-VICを内因性対照として使用した)。10μLの反応あたり:RNA(1:10希釈溶解物)2.25μL、Taqman Pre-Amp Master Mix(2倍)5μL、RT酵素ミックス(40倍)0.25μL、Taqmanプローブセット(0.2倍)*2.5μL、*TaqMan Assayのプール:等体積の各20倍TaqMan(登録商標)Gene Expression Assay、最大100個のアッセイを組み合わせた。例えば、50個のTaqManアッセイをプールするために、10μLの各アッセイを微小遠心管において組み合わせた。各アッセイが0.2倍の最終濃度であるように、1倍TEバッファーを用いて、プールされたTaqManアッセイを希釈した。上記例について、1mLの総最終体積のために500μLの1倍TEバッファーをプールされたTaqManアッセイに添加する。QuantStudio7プロトコルを使用した48℃15分、95℃10分、10サイクル:95℃15秒、60℃4分、4℃無限。試料を次いで50μLに希釈し、qPCRステップを継続した。10μLの反応あたり:前増幅希釈2μL、Fast Advanced Taqman Master Mix(2倍)5μL、Taqmanプローブセット(20倍)0.5μL、H0 2.5μL。多重化する場合、体積を合計10μLに調整した)。以下のプログラムをQuantStudio7で実行し、50℃2分間、95℃30秒間、40回、95℃5秒間、60℃30秒間、プレートを製造業者の仕様書(Thermo)に従って読み取った。
RNeasy Micro Plus Kitを使用する筋管からの総RNA抽出のための方法:
6ウェルプレートにおいて、450μLのBuffer RLT Plusを添加した。溶解物を、2mL収集管(供給)に配置されたgDNA Eliminatorスピンカラムに溶解物を移すことによってホモジナイズし、30秒間≧8000xg(≧10,000rpm)で遠心分離し、フロースルーを保存しながらカラムを廃棄した。次いで250μLのエタノール(最終35%)をフロースルーに添加し、ピペット操作によって十分に混合し、遠心分離しなかった。次いで試料を、形成された任意の沈殿物を含み、2mL収集管(供給)に配置されたRNeasy MinEluteスピンカラムに移した。次いで15秒間≧8000xgで遠心分離した。フロースルーを廃棄またはタンパク質沈殿のために収集した。700μLのBuffer RW1をRNeasy MinEluteスピンカラムに添加し、次いで15秒間≧8000xg.で遠心分離し、フロースルーを廃棄した。10μLのDNAseIを70μLのBuffer RDDと穏やかに混合することによってDNAse処置を行い、カラムに直接添加し、室温で20分間インキュベートした。次いで、700μLのBuffer RW1を(製造業者の仕様書に従って)RNeasy MinEluteスピンカラムへ、15秒間≧8000xg.で遠心分離し、フロースルーを廃棄した。500μLのBuffer RPEをRNeasy MinEluteスピンカラムに添加し、15秒間≧8000xgで遠心分離し、フロースルーを廃棄した。500μLの80%エタノールをRNeasy MinEluteスピンカラムに添加し、2分間≧8000xgで遠心分離してスピンカラムメンブレンを洗浄し、収集管をフロースルーと共に廃棄した。RNeasy MinEluteスピンカラムを新たな2mL収集管(供給)に配置し、最高速度で5分間遠心分離してメンブレンを乾燥させ、収集管をフロースルーと共に廃棄した。RNeasy MinEluteスピンカラムを新たな1.5mL収集管(供給)に配置した。14μLのRNaseフリー水をスピンカラムメンブレンの中心に直接添加し、1分間最高速度で遠心分離してRNAを溶出した。約12μLの溶出されたRNAを得るはずである。
Himeda et al.2015によって記載される方法を用いるDUX4-flの検出:
cDNA調製。10μLの反応あたり:RNA(1μg)1μL、Oligo dT 0.5μL、10mM dNTP 0.5μL、H0 4.5μL、試料を65℃で2分間インキュベートし、迅速に氷へ移し、少なくとも1分間保持した後、酵素ミックス、5倍First strand Buffer 2μL、0.1M DTT 0.5μL、RNAse阻害剤0.5μL、SSIV RT 0.5μLを添加し、試料を55℃で20分間および80℃で10分間インキュベートし、4℃まで冷却した。DUX4前増幅を行った。10μLの反応あたり、RT反応1μL、5倍GCバッファー2μL、DMSO0.8μL、10mM dNTP 0.2μL、10μM TJ38F 0.2μL、10μM TJ40R 0.2μL、Phusion II DNA pol 0.1μL、H0 5.5μL。以下のプロトコルをQuantStudio 7で実行し、98℃2分、10サイクルの98℃、15秒、64℃、20秒、72℃、15秒、4℃無限。ネステッドプライマーでのDUX4 qPCR:10μLの反応あたり、DUX4前増幅DNA1μL、2倍IQ SYBR Mix5μL、10μM TJ38F 0.4μL、10μM TJ41R 0.4μL、H0 3.2μL。以下のプロトコルをQuantStudio7で実行し、95℃3分、40サイクルの、95℃10秒、64℃15秒、72℃20秒、86℃10秒、次いでプレートをQuantStudio7で製造業者の指示(Thermo)に従って読み取った。Ct値をQuantStudio Realtime PCRソフトウェアから抽出し、Genedataを使用して、POLR2Aをハウスキーピング遺伝子として用いる発現の相対レベルを計算した。
FSHD筋管免疫細胞化学
簡潔に、細胞を、4%パラホルムアルデヒド中で固定し、4%パラホルムアルデヒド(PFA)中で10分間室温で透過処理した。細胞を、PBST(0.1%Triton X-100を含む1倍PBS溶液)で透過処理した後、PBST中の10%Normal Donkey Serumまたは3%BSA(NDS)でブロックした。細胞を次いで、5%NDSを含むPBST中の適切に希釈された一次抗体と1時間室温で、または12時間4℃でインキュベートし、PBSTで3回室温で洗浄し、次いで5%NDSおよびDAPIを含むTBST中の所望の二次抗体とインキュベートして、核をカウンターストレインした。分化FSHD筋管においてE5-5抗体を用いる免疫細胞化学によってDUX4を検出した。活性化カスパーゼ-3が検出されたICCに使用している細胞シグナル伝達抗体、Asp175(https://www.cellsignal.com/products/primary-antibodies/cleaved-caspase-3-asp175-antibody/9661)。
RNAseq方法
Illuminaからの40bpシングルエンドリードは、FastQCでチェックすることによって良好な品質を有した(http://www.bioinformatics.babraham.ac.uk/projects/fastqc/)。TopHat v2.1.1を用いてリードをhg19にマップした。gtf形式の既知のGeneをkgXrefテーブルと統合することによって、TopHatの遺伝子モデルを作製した。既知のGeneおよびkgXrefの両方をhg19アセンブリにおけるUCSCテーブルブラウザからダウンロードした。鎖状性オプションを-r2としてSubreadパッケージからの特徴Counts機能を用いてリード数を得た。リードをDESeq2で正規化した。異なる時間で処理された、ニューロン試料におけるバイオロジカルレプリケートは、主成分分析によって示されるようにバッチ効果を有する。結果的に、このバッチ効果を低減するためにCombatを使用した。標準RPKM発現値を計算した。総遺伝子シグネチャーは、非常に小さく、標準統計カットオフ:86/19,799mRNA遺伝子で定義される。DUX4調節遺伝子シグネチャーは、総シグネチャー:77/86mRNA遺伝子=90%のマジョリティーである。非DUX4調節遺伝子は、中度倍率変化:9/86mRNA遺伝子=10%、2~2.7倍logFCを有する総シグネチャーのマイノリティーである。
FSHD筋管のsiRNAおよびCas9/sgRNA RNP形質導入のための方法:
合成crRNAsは、Thermo Fisher Scientificから購入し、tracrRNAへのアニーリングは、仕様書に従って行った。要するに、crRNAおよびtracrRNAをTEバッファーに100μMで再懸濁し、混合し、アニーリングバッファーで5倍に希釈した。アニーリングを、ProFlex PCRシステムにおいて製造業者の推奨に従って行った。100ngのアセンブルされたcrRNA:tracrRNAを、500ngのTrueCut Cas9(ThermoFisher、#A36497)と、Neonトランスフェクションシステムキット(ThermoFisher、#MPK10096)と共に提供される再懸濁バッファー中でインキュベートした。15分のインキュベーション後、記載される方法に従って、反応を使用して50.000筋芽細胞をトランスフェクトした。MAPK14(3つのsgRNA)およびpLAM領域(DUX4のポリアデニル化配列、4つのgRNA)の標的化に使用される配列は、NT-CTRL、GTATTACTGATATTGGTGGG(配列番号3)、MAPK14、GCTGAACAAGACAATCTGGG(配列番号4)、CTGCTTTTGACACAAAAACG(配列番号5)、CTTATCTACCAAATTCTCCG(配列番号6)、pLAM、AGAATTTCACGGAAGAACAA(配列番号7)、CAGGTTTGCCTAGACAGCGT(配列番号12)、ATTAAAATGCCCCCTCCCTG(配列番号8)、AATCTTCTATAGGATCCACA(配列番号9)、siRNA MAPK14、アンチセンス:UAGAUUACUAGGUUUUAGGTC(配列番号10)、CCUAAAACCUAGUAAUCUATT(配列番号11)であった。
実験
実施例1
配列指向性アンチセンスオリゴヌクレオチドを使用するDUX4の抑制は下流標的遺伝子を低減する
野生型筋管を、DMSO対照ビヒクルで治療し、DUX4タンパク質を発現する成熟患者由来FSHD筋管を、DMSOビヒクル対照またはExiqonから購入した1μMのDUX4配列指向性アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO、FTX-2)で治療した。治療後、筋管を、19.5μLのRoche Real Time Ready Lysis Buffer、0.25μLのDNAse1(Ambion、AM2222)、0.25μLのProtector RNase Inhibitor(Roche、3335402001)に溶解し、RNAを、RNeasy Micro Kit Master Mixに収集した。DUX4調節下流遺伝子(ZSCAN4、TRIM43、MBD3L2、LEUTX、およびKHDC1L)の発現レベルを、リアルタイムPCR(ThermoFisher Scientific、4484262)、ZSCAN4 Taqman Assay(ThermoFisher Scientific、Hs00537549_m1、FAM-MGB)、MYOG Taqman Assay(ThermoFisher Scientific、Hs01072232_m1、JUN-QSY)、RPLP0 Taqman Assay(ThermoFisher Scientific、Hs99999902_m1)、および/またはLEUTX Taqman Assay(ThermoFisher Scientific、Hs00418470_m1)によって決定した。Ct値をQuantStudio Realtime PCRソフトウェアから抽出し、Genedataを使用して、POLR2Aをハウスキーピング遺伝子として用いる発現の相対レベルを計算した。
結果は、DUX4配列指向性ASOで治療されたFSHD筋管が、DMSOビヒクル対照で治療されたFSHD筋管と比較して、低減した量のDUX4ならびにDUX4下流転写因子標的遺伝子、ZSCAN4、TRIM43、MBD3L2、LEUTX、およびKHDC1Lを発現することを示した(図2)。
図3Aにおけるデータは、DMSO対照または1 μMのDUX4 ASOで治療されたFSHD筋管、および健康な正常同系対照筋管におけるMBD3L2 mRNAの発現を比較する、群化されたプレート品質管理データである。図3Bは、DUX4 ASOの異なる希釈を用いる、DUX4および下流遺伝子、MBD3L2の薬理学的品質管理データおよび用量依存性低減を示す。図3Cは、WTに対してDMSOで治療されたFSHD筋管(Z’は0.512であり、信号対雑音(S/N)は5.1である)、およびDMSOまたはDUX4 ASOで治療されたFSHD筋管(Z’は0.319であり、信号対雑音(S/N)は4.6である)を比較するプレートベースアッセイ統計を示す。
実施例2
p38小分子阻害剤はMBD3L2 mRNA発現を低減する
DUX4タンパク質を発現する野生型筋管および成熟患者由来FSHD筋管を、DMSOビヒクル対照または複数の濃度の、SB239063(図4A、IC50=15nM)、VX-702(図4B)、パマピモド(図4C)、およびTAK-715(図4D)を含む、異なる範囲のアイソフォームおよびキノーム選択性を有する様々なp38α/β阻害剤で治療した。治療後、対照および治療細胞を、MBD3L2 mRNA(DUX4下流遺伝子)およびミオゲニン(MYOG)mRNA(対照)発現のPCR定量化のために処理した。これらのp38α/β阻害剤は、FSHD筋管におけるMYOG mRNA発現への影響なしでのMBD3L2 mRNA発現の強力な(IC50約<10nM、図4A~D)低減を示した。
FSHD筋管において、p38キナーゼ阻害剤(例えば、パマピモド)は、DUX4 mRNAおよびDUX4下流遺伝子MBD3L2 mRNA発現を、筋管形成に影響を及ぼすことなく、用量依存的に低減した。DMSO治療と比較される場合、10、100、および1000nMのFTX000839(パマピモド)は、FSHD筋管におけるqPCRおよびTaqmanによって測定されるように(図5A)、筋管への分化に影響を及ぼすことなく(図5B)、POLR2A mRNAに対して正規化されたDUX4-flおよびMBD3L2下流遺伝子mRNA レベルの両方を用量依存的に低減した。データは、p38キナーゼ阻害剤がMBD3L2 mRNA発現を、ミオゲニンmRNA発現に影響を及ぼすことなく、用量依存的に低減することを示す。
実施例3
siRNAノックダウンを介したp38 MAPK14 mRNAおよびMBD3L2 mRNA低減
p38α MAPK14 85およびp38α MAPK14 86 siRNAsを、材料および方法に記載される患者FSHD筋管にトランスフェクトした。p38α MAPK14 85 siRNAおよびp38α MAPK14 86 siRNAの各々は(より少ない程度に)、非標的対照siRNA(NT CTRL 1およびNT CTRL 2)と比較して、図6Aに示されるように、p38 MAPK14発現を低減し、図6Bに示されるように、MBD3L2 mRNA(DUX4標的遺伝子)発現を低減した。データは、MBD3L2によって例示されるように、p38α MAPK14>50%のゲノム低減が、DUX4および下流標的遺伝子を特に低減したことを示す。
実施例4
p38αキナーゼCas9/sgRNA RNPを介したMBD3L2 mRNA低減
MAPK14またはpLAM(DUX4のポリアデニル化シグナル配列)のCRISPR gRNA標的化を、材料および方法に記載されるように行った。MAPK14またはpLAM(DUX4のポリアデニル化シグナル配列)に標的化されたCRISPR gRNAは、MBD3L2の発現における低減をもたらしたが、MYOGをもたらさなかった。データは、MBD3L2によって例示されるように、p38α MAPK14のゲノム低減が、DUX4および下流標的遺伝子を特に低減したことを示す。
実施例5
FTX-1821はDUX4タンパク質およびMBD3L2 mRNAを下方調節する
患者由来FSHD筋管(D4Z4アレイの6個の反復を有する)を、DMSOビヒクル対照および異なるFTX-1821濃度で治療し、DUX4タンパク質およびMBD3L2 mRNAレベルを、方法および材料に記載されるように決定した。DUX4およびMBD3L2について、4つのバイオロジカルレプリケートを分析した。加えて、pHSP27レベルを決定した。pHSP27定量化のために、2つの独立した実験において3つのレプリケートを得た。
FTX 1821でのFSHD患者由来筋管の治療は、標的関与の証拠としてホスホHSP27レベル(IC50=10nM)において観察される変化と相関するDUX4タンパク質(IC50=25nM)およびMBD3L2 mRNA(IC50=25nM)の濃度依存性低減をもたらした(図7)。結果は、DUX4タンパク質(IC50=25nM)およびMBD3L2 mRNA(IC50=10nM)の濃度依存性低減を示した。DUX4タンパク質およびMBD3L2 mRNAにおける低減は、標的関与の証拠としてp-HSP27レベル(IC50=10nM)において観察される変化と相関した。これらの結果は、FTX-1821によるp38α経路阻害が、強力なDUX4タンパク質およびMBD3L2 mRNA下方調節をもたらすことを示す。
実施例6
FTX-1821は筋管形成に影響を及ぼさない
不死化FHSD筋管を、分化し、DMSOビヒクル対照または1μM、0.33μM、0.11μM、もしくは0.037μMの濃度のFTX-1821で治療した。4日後、細胞を固定し、MHCまたはDAPIに対する抗体で染色した。図8Aを参照されたい。筋管における核は、MHC染色に従って定量化した(図8B)。結果は、試験された濃度のFTX-1821での治療後に筋管形成または融合における変化を示さなかった。
実施例7
FTX-1821はFSHD筋管におけるアポトーシスを低減する
アポトーシスを、材料および方法に記載されるように、インビトロでのFSHD筋管における活性カスパーゼ-3レベルによって測定した。アポトーシスは、図9Aにおいて白丸および拡大領域によって示されるように、培養中の筋管のサブセットにおいて散発的に検出された。活性カスパーゼ-3シグナルを、異なる濃度のFTX-1821で治療されたFSHD筋管において定量化した(図9B)。結果は、活性カスパーゼ3の検出の低減(IC50=45nM)によって示されるように、アポトーシスシグナルの用量依存性低減を示し、この効果は、対照筋管と比較してFSHD筋管に特異的であった。DMSO治療後、活性カスパーゼ-3シグナルにおける変化は観察されなかった。
実施例8
FTX-1821は病理的Dux4転写プログラム発現を低減する
DMSOビヒクル対照で治療されたFSHD筋管と比較して、FTX-1821で治療されたFSHD筋管における、その発現が下方調節されるDUX4経路における遺伝子を特定するために、方法および材料に記載されるように試験を行った。加えて、遺伝子発現はまた、DMSOで治療された野生型筋管において決定した。各条件についての3つのレプリケートをRNA-seqによって分析し、遺伝子を変化の方向および強度によってクラスター化した。
図10Aのヒートマップに示されるように、多数の差次的に発現した遺伝子を、RNA-seqプロファイリングによって特定した。バーは、観察された正規化された変化を示し、例えば、FTX-1821によって下方調節された遺伝子は、DMSOのみで治療された試料において濃縮される。これらの遺伝子の発現は、FTX-1821(1μM)での治療後に正規化し、野生型における観察により近似させた。標準RPKM発現値を用いて計算され、総遺伝子シグネチャーは、非常に小さく、標準統計カットオフ:86/19,799mRNA遺伝子で定義された。DUX4調節遺伝子シグネチャーは、総シグネチャーのマジョリティーであり、これらの遺伝子は、図10Aに列挙される。非DUX4調節遺伝子は、中度倍率変化:9/86mRNA遺伝子=10%、2~2.7倍logFCを有する総シグネチャーのマイノリティーであった。図10Bは、FTX-1821での治療後に下方調節されたDUX4標的遺伝子の、材料および方法に記載されるように、正規化リードを示す。1群あたり3つの独立したレプリケートを分析した。
実施例9
様々なFSHD1遺伝子型および表現型におけるMBD3L2 mRNAの低減
様々な異なるFSHD1遺伝子型を有する患者から得られる細胞におけるDUX4標的遺伝子の発現を低減するp38キナーゼ阻害剤の能力を、方法および材料に記載されるように行った。4つの別個のFSHD患者筋芽細胞株、すなわち、FTCE-016、-020、-197、および-196(Rabi Tawil寄贈)を、FTX-1821(1μM)またはFTX-839(1 μM)で治療し、DUX4標的遺伝子、MBD3L2のmRNAレベルを、治療後に決定した。
MBD3L2発現レベルは、FSHD株の全てにおいて低減し、健康な対照、FTCE-396およびFTCE-014において測定されるものと同様のレベルをもたらした(図11)。これは、多様なFSHD1遺伝子型および表現型に由来する筋管にわたるp38キナーゼ阻害剤によるDUX4標的遺伝子低減の証拠である(同様の結果がFSHD2について観察され、データは示されない)。
実施例10
FSHD1およびFSHD2遺伝子型および表現型からのMBD3L2 mRNAの低減
FSHD1およびFSHD2細胞におけるFTX-1821を用いるp38選択的阻害の効果を評価するために、初代筋芽細胞株は、University of RochesterのRabi Tawilにより寄贈された。図13は、試験において使用される13個のFSHD1および3個のFSHD2患者筋芽細胞の遺伝子型および表現型をまとめる。様々なFSHD1およびFSHD2筋芽細胞をDMSO、FTX-1821、またはFTX-839(1μM)で治療し、治療後、DUX4標的遺伝子、MBD3L2のmRNA発現レベルを決定した。加えて、FSHD1およびFSHD2株における活性カスパーゼ-3を測定することによって、アポトーシスを決定した。
様々なFSHD1およびFSHD2筋芽細胞の各々は、MBD3L2の低減を示した(図14A、上11株)。低減は、健康な対照株(CTRL-FTCE-014)におけるものと同様の発現レベルをもたらした(図14A、下2株)。加えて、FTX-839での治療は、FSHD1およびFSHD2株の両方にわたるアポトーシスにおける、健康な対照株(CTRL-FTCE-014)において決定された量と同様のレベルまでの低減を示した(図14B)。これらの結果は、臨床的FSHD生検筋芽細胞が、筋管に分化される場合、FSHD1およびFSHD2遺伝子型および表現型の両方にわたる病理的DUX4下流遺伝子発現および結果として起こる細胞死の両方の低減を示すことを示す。
実施例11
強力で選択的なp38キナーゼ阻害剤での治療後の野生型ラットの筋肉における標的関与
FTX-1821の薬物動態特性を動物モデルにおいて試験した。FTX-1821を雄絶食または非絶食Sprague-Dawleyラット(時点および治療群あたりN=6動物)に経口投与し、ホスホp38α:総p38αレベルを決定した。薬物治療の前および後のホスホMAPキナーゼ活性化タンパク質キナーゼ2(MK2)対総MK2比における変化を測定することによって、筋組織におけるp38系標的関与の薬力学分析を行った。使用される全ての方法は、材料および方法セクションに記載される。
FTX-1821は、以前に記載されたもの(Aston et al.,2009、データ図示せず)と同様の血漿薬物動態特性を示した。これらの試験は、複数の筋肉および血漿へのFTX-1821の急速な分布を追加で示した。筋肉対血漿曝露比は、臨床的に関連する血漿曝露が達成される場合、ラットにおいて1以上であった。
薬力学分析は、FTX-1821の単回経口用量(0.3mg/kg)が、臨床的に関連する血漿濃度をもたらし(Barbour et al.,2012)、薬物治療の1時間以内のラット僧帽筋におけるホスホMK2対総MK2比を有意に減少させた(図15)。P38系標的関与は、FTX-1821の単回用量後少なくとも12時間にわたって持続した(図15)。僧帽筋におけるP38系標的関与は、FTX-1821の血漿および筋肉濃度が20ng/mLまたはng/g超である場合、最大であり、曝露が減少した時点で低下した。ラット試験において達成されるFTX-1821の筋肉濃度は、FSHD筋管におけるインビトロデータに基づいてFSHD患者筋肉生検におけるDUX4依存性標的遺伝子のCmaxでの>70%低減をもたらすことが予測される(above上記)。
この薬物動態および薬力学分析は、血漿FTX-1821濃度が20ng/mL超である場合、筋肉におけるp38系の最大阻害が達成され、ヒト筋肉において、7.5または15mgBIDの臨床的用量で、顕著なp38経路阻害が予想されることを示した(Barbour et al.,2012)。
実施例12
強力で選択的なp38キナーゼ阻害剤での治療後のFSHD異種移植マウスにおけるDUX4ゲノムプログラムの阻害
Sakellariou et al.,2016によって記載されるように、C6(FSHD)およびA4(対照)IPSC由来ヒト不死化同系筋芽細胞株を、約8週齢雄Nod-Ragマウスの両側前脛骨(TA)筋に異種移植することによって、FSHDおよび対照筋異種移植マウスを生成した。4週間長の生着およびINMES手順後、FSHD異種移植動物を、8日間(合計14注射)ビヒクルまたはFTX-2865(10mg/kg)のいずれかのBID注射で治療し、8日目の最後の朝の注射の1時間後の約最大血漿濃度時(Tmax)に犠死させた。犠死時、血漿、僧帽筋、および両側前脛骨筋を収集し、薬物動態エンドポイント、標的関与、およびDUX4依存性mRNAの分析のために急速冷凍させた。MBD3L2を、ヒト特異的プローブを用いるqPCRによって評価し、ハウスキーピング遺伝子CDKN1Bに対して正規化した。pMK2およびMK2タンパク質濃度を、定量MSDアッセイによって評価した。
A4またはC6筋芽細胞組織を4~6週間生着させた動物からのqPCRによるTA組織の分析は、FSHD(C6)対対照(A4)異種移植TA筋におけるMBD3L2および他のDux4依存性遺伝子(図示せず)の有意な(p<0.05)>10倍の増加を示した(図16)。1群あたりN=8TA試料。
強力で選択的なp38キナーゼ阻害剤、FTX-2865でのFSHD異種移植動物の治療は、腹腔内(IP)注射によって与えられる10mg/kg用量の反復BID投与後の野生型マウスのTAおよび僧帽筋における>50%のホスホMAPキナーゼ活性化タンパク質キナーゼ2(MK2)対総MK2比における変化(データ図示せず)によって測定されるように、p38系標的関与を生成した。FTX-2865治療は、マウス僧帽筋におけるホスホ対総MK2比を有意に(p<0.05)減少させ、顕著なp38系関与を示し、またp38系を>80%を阻害するために動物の骨格筋における十分な薬物濃度を示した(図17、1群あたりN=8僧帽筋試料)。加えて、FTX-286治療は、FSHD異種移植TA筋におけるMBD3L2の発現を、ビヒクル治療動物と比較して有意に(p<0.05)減少させ、p38阻害による病理的DUX4遺伝子プログラムの抑制を示した(図18、1群あたりN=5-7TA試料)。
等価物
本発明は、上記の特定の実施形態と併せて記載されたが、その多数の代替、変更、および他の変形が、当業者には明らかであろう。全てのそのような代替、変更、および変形は、本発明の趣旨および範囲内に含まれることが意図される。
さらに、本明細書に記載される任意の方法は、本明細書に記載される障害のいずれかの治療における、医薬品の製造のための、本明細書に記載される任意のp38キナーゼ阻害剤または作用剤の使用についてのスイス型形式に書き換えられることが意図される。同様に、本明細書に記載される任意の方法は、使用請求項の化合物として書き換えられることが意図される。
例えば、p38キナーゼ阻害に応答する障害を治療するための、医薬品の製造のための、p38キナーゼ阻害剤であって、p38キナーゼ阻害剤が、式(V′)によって特徴付けられる、p38キナーゼ阻害剤、
Figure 2022031915000073
またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩の使用であって、障害が、DUX4遺伝子発現と関連し、p38キナーゼ阻害剤が、対象の細胞におけるDUX4発現レベルおよび/または1つ以上の下流遺伝子の発現を低減する、使用。

Claims (120)

  1. p38キナーゼ阻害に応答する障害を治療するための方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に、有効量のp38キナーゼ阻害剤であって、
    式(V′)によって特徴付けられるp38キナーゼ阻害剤、
    Figure 2022031915000074
    またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
    前記障害が、DUX4遺伝子発現と関連し、
    前記p38キナーゼ阻害剤が、前記対象の細胞におけるDUX4発現レベルおよび/または1つ以上の下流遺伝子の発現を低減する、方法。
  2. 前記障害が、DUX4遺伝子発現と関連している、請求項1に記載の方法。
  3. DUX4遺伝子発現が、前記対象が染色体4q35のサブテロメア領域において10個未満のD4Z4反復を有する結果である、請求項2に記載の方法。
  4. 前記p38キナーゼ阻害剤が、ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aから選択される1つ以上の下流遺伝子を低減する、請求項2に記載の方法。
  5. DUX4および下流遺伝子ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、またはZNF280Aの転写モジュレーターが、p38キナーゼによって阻害される、請求項1に記載の方法。
  6. 前記細胞が、筋細胞である、請求項1に記載の方法。
  7. 前記筋細胞が、終末分化筋細胞である、請求項6に記載の方法。
  8. 前記細胞が、対照細胞におけるDUX4ポリペプチドまたは1つ以上の下流標的遺伝子によってコードされたポリペプチドの発現レベルと比較して増加した、DUX4ポリペプチドの、または1つ以上の下流標的遺伝子によってコードされたポリペプチドの発現レベルを有する、請求項1に記載の方法。
  9. 前記細胞が、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSHD)と関連している、請求項1に記載の方法。
  10. 前記細胞が、染色体4q35のサブテロメア領域に1つ以上のマクロサテライトD4Z4反復の欠失を含む、請求項1に記載の方法。
  11. 前記細胞が、染色体4q35のサブテロメア領域に7個以下のマクロサテライトD4Z4反復を含む、請求項10に記載の方法。
  12. 前記細胞が、染色体の構造維持フレキシブルヒンジドメイン含有1(SMCHD1)遺伝子に1つ以上の突然変異を含む、請求項1に記載の方法。
  13. 前記細胞が、少なくとも1つの非欠失4qA対立遺伝子を含む、請求項12に記載の方法。
  14. p38タンパク質の発現または活性が、前記p38キナーゼ阻害剤の投与時に少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%低減される、請求項1に記載の方法。
  15. 前記対象が、転写活性DUX4の存在または下流遺伝子ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、もしくはZNF280Aの存在に基づいてFSHDを有するとして特定される、請求項1に記載の方法。
  16. 前記筋細胞が、前記p38キナーゼ阻害剤の前記投与の前に染色体4q35で調節不全D4Z4アレイを含む、請求項1に記載の方法。
  17. 前記調節不全D4Z4アレイが、11個未満の反復単位を含む、請求項16に記載の方法。
  18. 前記投与の前の前記対象のDUX4ならびにZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aから選択される1つ以上の下流遺伝子のうちの1つ以上の発現レベルを測定することをさらに含み、上昇した発現レベルが、前記障害を示す、請求項1に記載の方法。
  19. 前記投与の前および後の前記対象のDUX4ならびにZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aから選択される1つ以上の下流遺伝子のうちの1つ以上の発現レベルを測定することをさらに含み、1つ以上のDUX4および下流遺伝子の発現における変化が、前記治療の有効性を示す、請求項1に記載の方法。
  20. 前記DUX4が、DUX4全長(DUX4-fl)である、請求項1に記載の方法。
  21. 前記細胞が、染色体4q35で調節不全D4Z4アレイを含む、請求項1に記載の方法。
  22. 前記D4Z4アレイが、11個未満の反復単位を含む、請求項21に記載の方法。
  23. 前記p38キナーゼ阻害剤が、FSHDの治療のための別の薬学的作用剤と組み合わされる、請求項1に記載の方法。
  24. 前記投与することが、前記対象において筋変性の減少を引き起こす、請求項1に記載の方法。
  25. 前記投与することが、前記対象において筋細胞のアポトーシスの低減を引き起こす、請求項1に記載の方法。
  26. 前記筋細胞が、終末分化される、請求項25に記載の方法。
  27. 顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSHD)を治療するための方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に、有効量のp38キナーゼ阻害剤であって、
    式(V′)によって特徴付けられるp38キナーゼ阻害剤、
    Figure 2022031915000075
    またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  28. 前記顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーが、FSHD1型(FSHD1)またはFSHD2型(FSHD2)である、請求項27に記載の方法。
  29. 前記顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーが、FSHD1である、請求項28に記載の方法。
  30. 前記顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーが、FSHD2である、請求項28に記載の方法。
  31. p38キナーゼ阻害に応答する障害を治療するための方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に、有効量のp38キナーゼ阻害剤であって、
    式I′、II′、III′a、III′b、またはIV′-XIV′によって特徴付けられるp38キナーゼ阻害剤、
    Figure 2022031915000076
    Figure 2022031915000077
    Figure 2022031915000078
    またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
    前記障害が、DUX4遺伝子発現と関連し、
    前記p38キナーゼ阻害剤が、前記対象の細胞におけるDUX4発現レベルおよび/または1つ以上の下流遺伝子の発現を低減する、方法。
  32. 前記障害が、DUX4遺伝子発現と関連している、請求項31に記載の方法。
  33. DUX4遺伝子発現が、前記対象が染色体4q35のサブテロメア領域において10個未満のD4Z4反復を有する結果である、請求項32に記載の方法。
  34. 前記p38キナーゼ阻害剤が、ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、またはZNF280Aから選択される1つ以上の下流遺伝子を低減する、請求項32に記載の方法。
  35. DUX4および下流遺伝子ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、またはZNF280Aの転写モジュレーターが、p38キナーゼによって阻害される、請求項31に記載の方法。
  36. 前記細胞が、筋細胞である、請求項31に記載の方法。
  37. 前記筋細胞が、終末分化筋細胞である、請求項36に記載の方法。
  38. 前記細胞が、対照細胞におけるDUX4ポリペプチドまたは1つ以上の下流標的遺伝子によってコードされたポリペプチドの発現レベルと比較して増加した、DUX4ポリペプチドの、または1つ以上の下流標的遺伝子によってコードされたポリペプチドの発現レベルを有する、請求項31に記載の方法。
  39. 前記細胞が、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSHD)と関連している、請求項31に記載の方法。
  40. 前記細胞が、染色体4q35のサブテロメア領域に1つ以上のマクロサテライトD4Z4反復の欠失を含む、請求項31に記載の方法。
  41. 前記細胞が、染色体4q35のサブテロメア領域に7個以下のマクロサテライトD4Z4反復を含む、請求項40に記載の方法。
  42. 前記細胞が、染色体の構造維持フレキシブルヒンジドメイン含有1(SMCHD1)遺伝子に1つ以上の突然変異を含む、請求項31のいずれかに記載の方法。
  43. 前記細胞が、少なくとも1つの非欠失4qA対立遺伝子を含む、請求項42に記載の方法。
  44. p38タンパク質の発現または活性が、前記p38キナーゼ阻害剤の投与時に少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%低減される、請求項31のいずれかに記載の方法。
  45. 前記対象が、転写活性DUX4の存在または下流遺伝子ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、もしくはZNF280Aの存在に基づいてFSHDを有するとして特定される、請求項31のいずれか一項に記載の方法。
  46. 前記筋細胞が、前記p38キナーゼ阻害剤の前記投与の前に染色体4q35で調節不全D4Z4アレイを含む、請求項31のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記調節不全D4Z4アレイが、11個未満の反復単位を含む、請求項46に記載の方法。
  48. 前記投与の前の前記対象のDUX4ならびにZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aから選択される1つ以上の下流遺伝子のうちの1つ以上の発現レベルを測定することをさらに含み、上昇した発現レベルが、前記障害を示す、請求項31に記載の方法。
  49. 前記投与の前および後の前記対象のDUX4ならびにZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aから選択される1つ以上の下流遺伝子のうちの1つ以上の発現レベルを測定することをさらに含み、1つ以上のDUX4および下流遺伝子の発現における変化が、前記治療の有効性を示す、請求項31に記載の方法。
  50. 前記DUX4が、DUX4全長(DUX4-fl)である、請求項31に記載の方法。
  51. 前記細胞が、染色体4q35で調節不全D4Z4アレイを含む、請求項31のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記D4Z4アレイが、11個未満の反復単位を含む、請求項51に記載の方法。
  53. 前記p38キナーゼ阻害剤が、FSHDの治療のための別の薬学的作用剤と組み合わされる、請求項31いずれかに記載の方法。
  54. 前記投与することが、前記対象において筋変性の減少を引き起こす、請求項31に記載の方法。
  55. 前記投与することが、前記対象において筋細胞のアポトーシスの低減を引き起こす、請求項31に記載の方法。
  56. 前記筋細胞が、終末分化される、請求項55に記載の方法。
  57. 顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSHD)を治療するための方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に、有効量のp38キナーゼ阻害剤であって、
    式I′、II′、III′a、III′b、またはIV′-XIV′によって特徴付けられるp38キナーゼ阻害剤、
    Figure 2022031915000079
    Figure 2022031915000080
    Figure 2022031915000081
    またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  58. 前記顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーが、FSHD1型(FSHD1)またはFSHD2型(FSHD2)である、請求項557に記載の方法。
  59. 前記顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーが、FSHD1である、請求項58に記載の方法。
  60. 前記顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーが、FSHD2である、請求項58に記載の方法。
  61. p38キナーゼ阻害に応答する障害を治療するための方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に、有効量のp38キナーゼ阻害剤を投与することを含み、
    前記p38キナーゼ阻害剤が、I属、II属、III属、IV属、V属、VI属、VII属、VIII属、IX属、X属、XI属、XII属、またはXIII属によって特徴付けられ、
    I属:
    式(I)の任意にN酸化された化合物、
    Figure 2022031915000082
    またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩
    [式中、
    は、
    (i)水素、
    (ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール、およびC7-16アラルキル基から選択される基であって、
    前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール、またはC7-16アラルキルが、置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、基、
    (iii)-(C=O)-R、-(C=O)-OR、-(C=O)-NR、-(C=S)-NHR、もしくは-SO2-
    (式中、
    は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール、もしくは
    7-16アラルキルであり、
    前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール、もしくは
    7-16アラルキルは、前記置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
    は、水素もしくはC1-6アルキルであり、
    は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール、もしくはC7-16アラルキルであり、
    前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール、もしくは
    7-16アラルキルは、前記置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている、または
    (iv)アミノ基であって、
    (a)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール、もしくはC7-16アラルキルであって、
    前記置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール、およびC7-16アラルキル、
    (b)-(C=O)-R、-(C=O)-OR、-(C=O)-NR、-(C=S)-NHR、または-SO-R、ならびに
    (c)前記置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1-6アルキリデンから選択される置換基で任意に置換されたアミノ基から選択され、
    は、前記置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された、C6-14単環式または縮合多環式アリールであり、
    は、水素またはC6-14アリールであり、前記C6-14アリールは、前記置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
    Xは、-S-、S(O)-、またはS(O)-であり、
    Yは、結合、-O-、-S-、S(O)-、S(O)-、またはNRであり、
    式中、Rは、
    (a)水素、
    (b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール、もしくはC7-16アラルキルであって、
    前記置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール、およびC7-16アラルキル、または
    (c)-(C=O)-R、-(C=O)-OR、-(C=O)-NR、-(C=S)-NHR、もしくは-SO-Rであり、
    Zは、結合、C1-15アルキレン、C2-16アルケニレン、またはC2-16アルキニレンであり、
    前記C1-15アルキレン、C2-16アルケニレン、またはC2-16アルキニレンは、前記置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
    前記置換基群Aの置換基は、オキソ、ハロゲン、C1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、任意にハロゲン化されたC1-6アルキル、任意にハロゲン化されたC2-6アルケニル、カルボキシC2-6アルケニル、任意にハロゲン化されたC2-6アルキニル、任意にハロゲン化されたC3-6シクロアルキル、C6-14アリール、任意にハロゲン化されたC1-8アルコキシ、C1-6アルコキシ-カルボニル-C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、C6-14アリールオキシ、C7-16アラルキルオキシ、メルカプト、任意にハロゲン化されたC1-6アルキルチオ、C6-14アリールチオ、C7-16アラルキルチオ、アミノ、モノ-C1-6アルキルアミノ、モノ-C6-14アリールアミノ、ジ-C1-6アルキルアミノ、ジ-C6-14アリールアミノ、ホルミル、カルボキシ、C1-6アルキル-カルボニル、C3-6シクロアルキル-カルボニル、C1-6アルコキシ-カルボニル、C6-14アリール-カルボニル、C7-16アラルキル-カルボニル、C6-14アリールオキシ-カルボニル、C7-16アラルキルオキシ-カルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ-C1-6アルキル-カルバモイル、ジ-C1-6アルキル-カルバモイル、C6-14アリール-カルバモイル、C1-6アルキルスルホニル、C6-14アリールスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C6-14アリールスルフィニル、ホルミルアミノ、C1-6アルキル-カルボニルアミノ、C6-14アリール-カルボニルアミノ、C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C6-14アリールスルホニルアミノ、C1-6アルキル-カルボニルオキシ、C6-14アリール-カルボニルオキシ、C1-6アルコキシ-カルボニルオキシ、モノ-C1-6アルキル-カルバモイルオキシ、ジ-C1-6アルキル-カルバモイルオキシ、C6-14アリール-カルバモイルオキシ、スルホ、スルファモイル、スルフィナモイル、およびスルフェナモイルから選択される]
    II属:
    式(II)の化合物、
    Figure 2022031915000083
    またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
    [式中、
    ArおよびArは、各々独立して、0~4つのヘテロ原子を有する飽和または不飽和5~8員環に任意に縮合されたアリールまたはヘテロアリールであり、ただし、ArまたはArは、ヘテロアリールであり、
    前記アリールまたはヘテロアリールは、独立してハロ;-N(R′)
    -OR′、-COR′、-C(O)N(R′)、-OC(O)N(R′)、-NR′COR′、-NR′C(O)R′、-SON(R′)
    -N=CH-N(R′)、または-OPOで任意に置換されたC1-脂肪族;-N(R′)、-OR′、
    -COR′、-C(O)N(R′)、-OC(O)N(R′)、-NR′COR′、-NR′C(O)R′、-SON(R′)
    -N=CH-N(R′)、または-OPOで任意に置換されたC1-アルコキシ;-Ar;-CF;-OCF;-OR′;-SR′;-SON(R′);-OSOR′;
    -SCF;-NO;-CN;-N(R′);-COR′;-CON(R′);-C(O)N(R′);-NR′C(O)R′;
    -NR′COR′;-NR′C(O)C(O)R′;-NR′SOR′;-OC(O)R′;-NR′C(O)R;-NR′CO
    -NR′C(O)C(O)R;-NR′C(O)N(R′);-OC(O)N(R′);-NR′SO;-NR′R;-N(R
    -OC(O)R;-OPO;および-N=CH-N(R′)から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
    R′は、水素;C1-脂肪族;または独立してハロ、C1-アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、およびC1-C6脂肪族から選択される1~3つの置換基で任意に置換された5~6員炭素環式もしくは複素環式環系から選択され、
    は、-N(R′)、-OR′、-COR′、-C(O)N(R′)、もしくは-SON(R′)で任意に置換されたC1-脂肪族;または-N(R′)、-OR′、-COR′、-C(O)N(R′)、もしくは-SON(R′)で任意に置換された炭素環式もしくは複素環式環系であり、
    Arは、0~4つのヘテロ原子を有する飽和または不飽和5~8員環に任意に縮合されたアリールまたはヘテロアリール環系であり、
    Arは、1つ以上の環原子で、独立してハロ;-N(R′)、-OR′、-COR′、-C(O)N(R′)、-OC(O)N(R′)、-NR′COR′、-NR′C(O)R′、-SON(R′)、-N=C-N(R′)、または-OPOで任意に置換されたC1-脂肪族;
    -N(R′)、-OR′、-COR′、-C(O)N(R′)、-OC(O)N(R′)、-SON(R′)、-NR′COR、
    -NR′C(O)R′、-N=C-N(R′)、または-OPOで任意に置換されたC1-アルコキシ;-CF;-OCF;-OR′;-SR′;-SON(R′)
    -OSOR′;-SCF;-NO;-CN;-N(R′);-COR′;-CON(R′);-C(O)N(R′)
    -NR′C(O)R′;-NR′COR′;-NR′C(O)C(O)R′;-NR′SOR′;-OC(O)R′;-NR′C(O)R
    -NR′CO;-NR′C(O)C(O)R;-NR′C(O)N(R′);-OC(O)N(R′);-NR′SO
    -NR′R;-N(R;-OC(O)R;-OPO;および-N=C-N(R′)から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
    Yは、-C(O)-NHである]
    III属:
    式IIIの化合物、
    Figure 2022031915000084
    またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
    [式中、
    は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、R12-SO-ヘテロシクロアミノ、-Y-C(O)-Y-R11、(ヘテロシクリル)(シクロアルキル)アルキル、または(ヘテロシクリル)(ヘテロアリール)アルキルであり、
    式中、
    12は、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、
    およびYは、各々独立して、不在またはアルキレン基であり、
    11は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、
    Wは、NRであり、
    は、O、NR、S、もしくはCR、またはC=Oであり、
    式中、
    は、水素またはアルキルであり、
    およびRは、各々独立して、水素またはアルキルであり、
    は、OまたはNRであり、
    式中、Rは、水素またはアルキルであり、
    Arは、アリールまたはヘテロアリールであり、
    は、水素 アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル、または--R21--R22であり、
    式中、
    21は、アルキレンまたは--C(=O)--であり、
    22は、アルキルまたはアルコキシであり、
    は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン-C(O)--R31、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはNR32--Y--R33であり、
    式中、
    31は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、
    は、-C(O)、-C(O)O-、-C(O)N(R34)-、-S(O)-、または-S(O)N(R35)-であり、
    式中、
    34は、水素またはアルキルであり、
    33は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、または任意に置換されたフェニル)もしくはアシルである]
    IV属:
    式(IV)の化合物、
    Figure 2022031915000085
    またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
    [式中、
    は、水素、置換または非置換低級アルキル、および置換または非置換アリールからなる群から選択され、
    は、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
    は、低級アルキルであり、
    pは、0、1、または2であり、
    Figure 2022031915000086
    は、単結合または二重結合であり、
    およびRは、一緒になって以下の式の基を形成し、
    Figure 2022031915000087
    式中、
    は、水素であり、
    Xは、酸素またはN-Rであり、式中、Rは、水素、置換もしくは非置換低級アルカノイル、または置換または非置換低級アルキルであるか、あるいは
    およびRは、一緒になって結合を形成し得、
    mおよびnは、各々独立して、0、1、または2であり、
    10およびR12は、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、シアノ、置換または非置換低級アルキル、置換または非置換アミノ、置換または非置換低級アルコキシ、飽和環状アミノ、置換または非置換カルバモイル、カルボキシ、置換または非置換低級アルコキシカルボニル、および置換または非置換アシルオキシからなる群から選択されるか、あるいは
    およびR10は、一緒になって低級アルキレンまたは結合を形成し得、
    11、R13、およびR14は、各々独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換低級アルキル、カルボキシ、および置換または非置換低級アルコキシカルボニルからなる群から選択されるか、あるいは
    10およびR11またはR12およびR13は、一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ、1つ以上の炭素がヘテロ原子によって置き換えられ得る置換もしくは非置換低級アルキレン、または置換もしくは非置換低級アルキリデンを形成するか、あるいは
    11およびR12またはR13およびR14は、一緒になって結合を形成し得るが、
    ただし、n=1であり、R10、R11、R12、R13、およびR14が同時に水素である場合、Rは、置換もしくは非置換低級アルキルまたは置換もしくは非置換低級アルカノイルである]
    V属:
    式(V)の化合物、
    Figure 2022031915000088
    またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
    [式中、
    は、水素、C1-6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシから選択される最大3つの基によって任意に置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、1つ以上のC1-6アルキル基によって任意に置換されたC3-7シクロアルキル、RおよびRから選択される最大3つの基によって任意に置換されたフェニル、ならびにRおよびRから選択される最大3つの基によって任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
    は、水素、C1-6アルキル、および1つ以上のC1-6アルキル基によって任意に置換された-(CH-C3-7シクロアルキルから選択されるか、または
    -(CHおよびRは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、最大3つのC1-6アルキル基によって任意に置換された4~6員複素環式環を形成し、
    は、クロロまたはメチルであり、
    は、-NH-CO-Rまたは-CO-NH-(CH-Rであり、
    は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、1つ以上のC1-6アルキル基によって任意に置換された-(CH-C3-7シクロアルキル、-CONR10、-NHCOR10、-SONHR、(CHNHSO10、ハロゲン、
    -CN、-OH、-(CHNR1112、およびトリフルオロメチルから選択され、
    は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および-(CHNR1112から選択され、
    は、水素、C1-6アルキル、1つ以上のC1-6アルキル基によって任意に置換された-(CH-C3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、R13および/またはR14によって任意に置換された-(CH-ヘテロアリール、ならびにR13および/またはR14によって任意に置換された-(CH-フェニルから選択され、
    は、水素、C1-6アルキル、1つ以上の
    1-6アルキル基によって任意に置換されたC3-7シクロアルキル、-CONHR、R13および/またはR14によって任意に置換されたフェニル、ならびにR13および/またはR14によって任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
    およびR10は、各々独立して、水素およびC1-6アルキルから選択されるか、または
    およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄、およびN-R15から選択される1つの追加のヘテロ原子を任意に含有する5員または6員複素環式環を形成し、前記環は、最大2つのC1-6アルキル基によって置換され得、
    11は、水素、C1-6アルキル、および1つ以上のC1-6アルキル基によって任意に置換された-(CH-C3-7シクロアルキルから選択され、
    12は、水素およびC1-6アルキルから選択されるか、または
    11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄、およびN-R15から選択される1つの追加のヘテロ原子を任意に含有する5員または6員複素環式環を形成し、
    13は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、1つ以上のC1-6アルキル基によって任意に置換された-(CH-C3-7シクロアルキル、-CONR10、-NHCOR10、ハロゲン、-CN、-(CHNR1112、トリフルオロメチル、1つ以上のR14基によって任意に置換されたフェニル、および1つ以上のR14基によって任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
    14は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および-NR1112から選択され、
    15は、水素およびメチルから選択され、
    XおよびYは、各々独立して、水素、メチル、およびハロゲンから選択され、
    Zは、ハロゲンであり、
    mは、0、1、2、3、および4から選択され、得られた炭素鎖の各炭素原子は、独立してC1-6アルキルおよびハロゲンから選択される最大2つの基で任意に置換され得、
    nは、0、1、および2から選択され、
    qは、0、1、および2から選択され、
    rは、0および1から選択され、
    sは、0、1、2、および3から選択される]
    VI属:
    式VIの化合物、
    Figure 2022031915000089
    またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
    [式中、
    Wは、以下から選択され、
    Figure 2022031915000090
    Xは、N、またはC-Rであり、
    Rは、C-Cアルキル、C-Cシクロアルキル、(C-Cアルキレン)-(C-Cシクロアルキル)、-SO-(C-Cアルキル)、または-SO-NRであり、
    は、水素、アミノ、メチル、または-N=CH(NMe)であり、
    は、独立してハロから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換されたフェニルであり、
    は、水素、C-Cアルキル、C-Cシクロアルキル、または独立してハロおよびトリフルオロメチルから選択される1つもしくは2つの置換基で任意に置換されたフェニルであり、
    は、水素またはC-Cアルキルであり、
    およびRは、独立して、C-Cアルキルからなる群から選択される]
    VII属:
    式(VII)の化合物、
    Figure 2022031915000091
    またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
    [式中、
    Figure 2022031915000092
    は、単結合または二重結合を表し、
    YおよびZのうちの一方は、CAまたはCRAであり、他方は、CR、CR 、NR、またはNであり、
    式中、
    各Rは、独立して、水素であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、-NH-アロイル、ハロ、-OR、-NR、-SR、-S(O)R、-S(O)R、-OC(O)R、-NRC(O)R、-NRC(O)NR、-NRC(O)OR、-OC(O)NR、-C(O)R、-C(O)OR、アルキル-OC(O)R、-SOR、-C(O)NR、-S(O)NR、-NRS(O)NR、-CN、-CF、-SiR、および-NOであり、
    式中、
    各Rは、独立して、-H、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、
    は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、もしくはヘテロアリールであるか、または-S(O)R、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-アルキル-C(O)R、-S(O)OR、-C(O)NR、-S(O)NR、-CN、-CF、もしくは-SiRであり、
    式中、
    各Rは、独立して、-H、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、
    は、H、ハロ、アルキル、またはアルケニルであり、
    Aは、-W-C(O)XYであり、
    式中、
    Yは、C(O)Rであり、
    式中、
    は、水素であるか、または各々ハロ、アルキル、-SR、-OR、-NR、-OC(O)R、-NRC(O)R、-NRC(O)NR、-NRS(O)R、-NRS(O)NR、-OC(O)NR、-CN、-C(O)OR、-C(O)NR、-C(O)R、もしくは-SiRで任意に置換された、直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Rは、独立して、-H、アルキル、アルケニル、またはアリールであるか、あるいは
    は、-OR、-NR、-NRCONR、-OC(O)NR、-NRS(O)NR、ヘテロアリールアルキル、-C(O)OR、-NRNR、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール-NR、または-NRORであり、
    式中、
    各Rは、独立して、-H、アルキル、アルケニル、またはアリールであるか、または
    同じN原子に結合した2つのRは、ピペラジン環、モルホリン環、チアゾリジン環、オキサゾリジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、アザシクロプロパン環、アザシクロブタン環、およびアザシクロオクタン環からなる群から選択される3~8員環を形成し得、
    前記環は、各々ハロ、-SR、-OR、-NR、-OC(O)R、-NRC(O)R、-NRC(O)NR、-NRS(O)R、-NRS(O)NR、-OC(O)NR、または-SiRで任意に置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルで任意に置換され、
    式中、
    各Rは、独立して、-H、アルキル、アルケニル、またはアリールであるか、または
    同じN原子に結合した2つのRは、上記で定義されるように任意に置換された、3~8員環を形成し得、
    WおよびXの各々は、置換または非置換アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、2-6Åの各々または
    Yは、テトラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、またはイミダゾールであり、
    iおよびjの各々は、独立して、0または1であり、
    は、-Hであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、-S(O)R、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-アルキル-COR、-S(O)OR、-C(O)NR、-S(O)NR、-CN、-CF、-NR、-OR、-アルキル-SR、-アルキル-S(O)R、-アルキル-S(O)R、-アルキル-OC(O)R、-アルキル-C(O)OR、アルキル-CN、-アルキル-C(O)NR、もしくは-SiRであり、
    式中、各Rは、独立して、-H、アルキル、アルケニル、もしくはアリールであるか、またはRは、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、もしくは2-メトキシエチルオキシメチルであり、
    各Rは、独立して、ハロ、アルキル、-OC(O)R、-OR、-NRC(O)R、-SR、または-NRであり、式中、Rは、H、アルキル、またはアリールであり、
    nは、0~3であり、
    は、-C(O)-、-S(O)-、またはアルキレン(1-4C)であり、
    は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、-NH-アロイル、ハロ、-OR、-NR、-SR、-S(O)R、-S(O)R、-OC(O)R、-NRC(O)R、-NRC(O)NR、-NRC(O)OR、-OC(O)NR、-C(O)R、-C(O)OR、-アルキル-OC(O)R、-S(O)OR、-C(O)NR、-S(O)NR、-NRS(O)NRCN、-CF、および-SiRからなる群から選択される1つまたは2つの部分で任意に置換されたアルキレン(1-4C)またはアルケニレン(2-4C)であり、
    式中、各Rは、独立して、H、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、Lの2つの置換基は、結合して、O、S、および/またはNである0~3つのヘテロ原子を含み、3~8員を含有する非芳香族飽和または不飽和環を形成することができるか、あるいは前記2つの置換基は、結合して、カルボニル部分、または前記カルボニル部分のオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル、もしくはケタールを形成することができ、
    各Rは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、-NH-アロイル、ハロ、-OR、-NR、-SR、-SOR、-SOR、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR、-NRCOOR、-OCONR、-RCO、-COOR、-アルキル-OOCR、-SOR、--CONR、-SONR、-NRSONR、-CN、-CF、-SiR、および-NOからなる群から選択されるか、あるいは
    隣接する位置の2つのRは、結合して、3~8員を含有する縮合され、任意に置換された芳香族または非芳香族、飽和または不飽和環を形成することができるか、あるいはRは、=O、またはそのオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル、もしくはケタールであり、
    式中、各Rは、独立して、H、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、
    mは、0~4であり、
    Arは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、-NH-アロイル、ハロ、-OR、-NR、-SR、-S(O)R、-S(O)R、-OC(O)R、-NRC(O)R、-NRC(O)NR、-NRC(O)OR、-OC(O)NR、-C(O)R、-C(O)OR、-アルキル-OC(O)R、-S(O)OR、-C(O)NR、-S(O)NR、-NRS(O)NR、-CN、-CF、-SiR、および-NOからなる群から選択される0~5つの置換基で置換されたアリール基であり、各Rは、独立して、-H、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、隣接する位置の前記任意の置換基のうちの2つは、結合して、3~8員を含有する縮合され、任意に置換された芳香族または非芳香族、飽和または不飽和環を形成することができる]
    VIII属:
    式(VIII)の化合物、
    Figure 2022031915000093
    またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
    [式中、
    Arは、任意に1つ以上のR、R、またはRによって置換されたピラゾールであり、
    Arは、各々任意に1~3つのR基で置換されたフェニル、ナフチルキノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル、またはインドールであり、
    Lは、C1-10飽和または不飽和分岐または非分岐炭素鎖であり、
    1つ以上のメチレン基は、O、N、またはSによって任意に独立して置き換えられ、
    前記結合基は、0~2つのオキソ基、および1つ以上のハロゲン原子によって置換され得る1つ以上のC1-4分岐または非分岐アルキルで任意に置換され、
    Qは、
    a)フェニル環が、ハロゲン、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される1~2つの基で任意に置換されている、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-またはジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S(O)、およびフェニルアミノからなる群から選択される1~3つの基で任意に置換された、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、オキサゾ[4,5-b]ピリジン、およびイミダゾ[4,5-b]ピリジン、
    b)C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-またはジ-(C1-3アルキル)アミノ-C1-3アルキル、フェニルアミノ-C1-3lアルキル、およびC1-3アルコキシ-C1-3アルキルからなる群から選択される1~3つの基で任意に置換されている、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホキシド、チオモルホリンスルホン、ピペリジン、ピペリジノン、およびテトラヒドロピリミドンからなる群から選択され、
    は、
    a)任意に部分または完全ハロゲン化され、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、およびイソチアゾリルからなる群から選択される1~3つのフェニル、ナフチル、または複素環式基で任意に置換され得る、C3-10分岐または非分岐アルキルであって、上記群から選択される各そのようなフェニル、ナフチル、または複素環が、ハロゲン、任意に部分または完全ハロゲンされているC1-6分岐または非分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、ヒドロキシ、シアノ、任意に部分または完全ハロゲン化されているC1-3アルキルオキシ、NHC(O)、およびジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される0~5つの基で置換されている、C3-10分岐または非分岐アルキル、
    b)任意に部分または完全ハロゲン化され得、1~3つのC1-3アルキル基、または環メチレン基のうちの1つが、独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S、およびNHから選択される基によって置き換えられている、そのようなシクロアルキル基の類似体で任意に置換され得る、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、およびビシクロヘプタニルからなる群から選択されるC3-7シクロアルキル、
    c)任意に部分または完全ハロゲンされ得、1~3つの分岐または非分岐C1-5アルキル、フェニル、ナフチル、または複素環式基で任意に置換されている、C3-10分岐アルケニルであって、各そのような複素環式基が、独立して、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、およびイソチアゾリルからなる群から選択され、各そのようなフェニル、ナフチル、または複素環式基が、ハロゲン、任意に部分または完全ハロゲン化されているC1-6分岐または非分岐アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニルおよびビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、シアノ、任意に部分または完全ハロゲン化されているC1-3アルキルオキシ、NHC(O)、モノ-またはジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルから選択される0~5つの基で置換されている、C3-10分岐アルケニル、
    d)シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル、およびビシクロヘプテニルからなる群から選択されるC5-7シクロアルケニルであって、そのようなシクロアルケニル基が、1~3つのC1-3アルキル基で任意に置換され得る、C5-7シクロアルケニル、
    e)シアノ、ならびに
    f)メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびプロポキシカルボニルからなる群から選択され、
    は、
    a)任意に部分または完全ハロゲン化され得るC1-6分岐または非分岐アキル、アセチル、アロイル、任意に部分または完全ハロゲン化され得るC1-4分岐または非分岐アルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル、およびフェニルスルホニルからなる群から選択され、
    は、
    a)ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル、およびインダゾリルからなる群から選択されるフェニル、ナフチル、または複素環式基であって、そのようなフェニル、ナフチル、または複素環式基が、C1-6分岐または非分岐アルキル、フェニルナフチル、上記群から選択される複素環、任意に部分または完全ハロゲン化されているC1-6分岐または非分岐アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルC1-5アルキル、ナフチル、C1-5アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、任意に部分または完全ハロゲン化され得るC1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環式部分が上記群から選択されるヘテロアリール、ニトロ、アミノ、モノ-またはジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部分が上記群から選択されるヘテロシクリルアミノ、
    NHC(O)、モノ-またはジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-5アルキル-C(O)-C1-4アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-またはジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル、アミノ-S(O)、ジ-(C1-3)アルキルアミノ-S(O)、R-C1-5アルキル、R-C1-5アルコキシ、R-C(O)-C1-5アルキル、およびR-C1-5アルキル(R)Nからなる群から選択される1~5つの基で任意に置換されている、フェニル、ナフチル、または複素環式基、
    b)ベンゾシクロブタニル、インダニル、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、およびベンゾシクロヘプテニルからなる群から選択される縮合アリール、またはシクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンズイミダゾール、シクロヘキサノベンズイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン、およびシクロヘキサノチオフェンからなる群から選択される縮合ヘテロシクリルであって、
    縮合アリールまたは縮合ヘテロシクリル環が、独立して、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、およびイソチアゾリルからなる群から選択されるフェニルナフチルおよびヘテロシクリル、任意に部分または完全ハロゲン化されているC1-6分岐または非分岐アルキル、ハロ、シアノ、任意に部分または完全ハロゲン化されているC1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロシクリル部分が上記群から選択されるヘテロシクリルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ-またはジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部分が上記群から選択されるヘテロシクリルアミノ、
    NHC(O)、モノ-またはジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-4アルキル-OC(O)、C1-5アルキル-C(O)-C1-4分岐または非分岐アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-またはジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル、R-C1-5アルキル、R10-C1-5アルコキシ、R11-C(O)-C1-5アルキル、およびR12-C1-5アルキル(R13)Nからなる群から選択される0~3つの基で置換されている、縮合アリールまたは縮合ヘテロシクリル、
    c)シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、およびビシクロヘプタニルからなる群から選択されるシクロアルキルであって、
    任意に部分または完全ハロゲン化され、1~3つのC1-3アルキル基で任意に置換され得る、シクロアルキル、
    d)シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル、およびビシクロヘプテニルからなる群から選択されるC5-7シクロアルケニルであって、
    そのようなシクロアルケニル基が、1~3つのC1-3アルキル基で任意に置換されている、C5-7シクロアルケニル、
    e)アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル、またはフェニルスルホニル、ならびに
    f)任意に部分または完全ハロゲン化されているC1-6分岐または非分岐アルキルからなる群から選択されるか、あるいはRおよびRは、一緒になって、縮合フェニルまたはピリジニル環を形成し、
    およびR13の各々は、独立して、水素および任意に部分または完全ハロゲン化され得るC1-4分岐または非分岐アルキルからなる群から選択され、
    各R、R、R、R、R、R10、R11、およびR12は、独立して、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール、およびテトラゾールからなる群から選択され、
    m=0、1、または2であり、
    X=OまたはSである]
    IX属:
    式(IX)の化合物、
    Figure 2022031915000094
    またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
    [式中、
    Xは、-O-、-OC(=O)-、-S-、-S(=O)-、-SO-、-C(=O)-、-CO-、-NR-、-NRC(=O)-、-NRC(=O)NR-、-NRCO-、-NRSO-、-NRSONR-、-SONR-、-C(=O)NR-、ハロゲン、ニトロ、およびシアノから選択されるか、またはXは、不在であり、
    Yは、-C(=O)NH-、-NR10aCO-B、-NR10CO-Baa、-NR10SO、または-SONR10であり、
    およびBaaは、各々独立して、C3-7シクロアルキル、5員ヘテロアリール、および5~6員ヘテロシクロからなる群から選択され、前記C3-7シクロアルキル、5員ヘテロアリール、または5~6員ヘテロシクロは、1~2つのRで任意に置換され、
    式中、
    (a)Rは、BまたはBaaが、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロ、または置換ヘテロアリールである場合、BまたはBaaのいずれかの利用可能な炭素または窒素原子に結合し、
    (b)各出現で、Rは、独立して、ケト(=O)、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ウレイド、シアノ、-SR20、-OR20、-NR2021、-NR20SO21、-SO19、-SONR2021、-CO20、-C(=O)R20、-C(=O)NR2021、-OC(=O)R20、-OC(=O)NR2021、-NR20C(=O)R21、-NR20CO21、アリール、シクロアルキル、複素環、およびヘテロアリールからなる群から選択され、かつ/あるいは
    (c)BまたはBaaがシクロアルキルである場合、2つのR基は、結合して、3~4つの炭素原子を有する任意に置換された炭素-炭素架橋を形成し得るか、または2つのR基は、結合して、縮合炭素環式、複素環式、またはヘテロアリール環を形成し得、前記縮合環は、順にR22の1~3つで任意に置換され、
    Bは、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロ、もしくは任意に置換されたヘテロアリール、または1つのR11および0~2つのR12で置換されたアリールであるか、あるいは
    Bは、-C(=O)R13、-CO13、および-C(=O)NR1313aから選択され、
    およびRは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、-OR14、-SR14、-OC(=O)R14、-CO14、-C(=O)NR1414a、-NR1414a、-S(=O)R14、-SO14、-SONR1414a、-NR14SONR14a14b、-NR14aSO14、-NR14C(=O)R14a、-NR14CO14a、-NR14C(=O)NR14a14b、ハロゲン、ニトロ、およびシアノから選択され、
    は、水素またはC1-4アルキルであり、
    は、水素、メチル、パーフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、シアノ、-NH、または-NH(CH)であり、
    は、
    a)水素、ただし、Xが-S(=O)-、-SO-、-NRCO-、または-NRSO-である場合、Rは水素ではない、
    b)そのいずれかが、ケトおよび/または1~4つのR17で任意に置換され得る、アルキル、アルケニル、およびアルキニル、
    c)そのいずれかが、1~3つのR16で任意に置換され得る、アリールおよびヘテロアリール、ならびに
    d)そのいずれかが、ケトおよび/または1~3つのR16で任意に置換され得る、ヘテロシクロおよびシクロアルキルから選択されるか、あるいは
    は、Xがハロゲン、ニトロ、またはシアノである場合、不在であり、
    は、フェニル環のいずれかの利用可能な炭素原子に結合し、各出現で、独立して、アルキル、ハロゲン、-OCF、-CF、-OH、-OR、-C(=O)R、-OC(=O)R、-SH、-SR、-NHC(=O)NH、-NO、-CN、-COH、-RCOH、-C(=O)NH、-C(=O)OR、-S(=O)R、-S(=O)(アリール)、-NHSO(アリール)、-NHSO(アリール)、-NHSO、-SOH、-SO(R)、-SO(R)、-SONH、フェニル、ベンジル、-O(アリール)、および-O(ベンジル)から選択され、
    式中、
    は、アルキルであり、
    は、アルキレンであり、Rの各アルキル、アルキレン、アリール、またはベンジル基は、順に、1~2つのR18によってさらに置換され得、
    およびRは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され、
    10およびR10aは、各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、およびアリールからなる群から選択され、
    11は、任意に-置換されたシクロアルキル、任意に-置換されたヘテロシクロ、および任意に-置換されたヘテロアリールから選択され、
    12は、アルキル、R17、ならびにケト(=O)および/または1~3つのR17で置換されたC1-4アルキルから選択され、
    13およびR13aは、独立して、水素、アルキル、および置換アルキルから選択され、
    14が、-S(=O)R14、-SO14、および-NR14aSO14のように、スルホニル基に結合している場合、R14は水素ではないことを除いて、R14、R14a、およびR14bは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され、
    16は、アルキル、R17、ならびにケト(=O)および/または1~3つのR17で置換されたC1-4アルキルから選択され、
    17は、(a)ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、-SR23、-OR23、-NR2324、-NR23SO25、-SO25、-SONR2324、-CO23、-C(=O)R23、-C(=O)NR2324、-OC(=O)R23、-OC(=O)NR2324、-NR23C(=O)R24、-NR23CO24、(b)そのいずれかが1~3つのR26で任意に置換され得る、アリールもしくはヘテロアリール、または(c)そのいずれかがケト(=O)および1~3つのR26のうちの1つ以上で任意に置換され得る、シクロアルキルもしくはヘテロシクロから選択され、
    18およびR26は、独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、アミノC1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、アルコキシ、C1-4アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシから選択され、
    19は、C1-4アルキル、フェニル、C3-7シクロアルキル、または5~6員ヘテロシクロもしくはヘテロアリールであり、
    20およびR21は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、フェニル、アリール、C3-7シクロアルキル、ならびに5~6員ヘテロシクロおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
    22は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、アミノC1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシからなる群から選択され、
    23およびR24は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され、
    25は、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロから選択され、
    mは、0、1、2、または3である]
    X属:
    式(X)の化合物、
    Figure 2022031915000095
    またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
    [式中、
    は、独立して、ハロゲン、
    -(C-C)アルキル-N(R)-CO30、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-NR
    N-(C-Cアルキル)-、-C(O)NR、-(C-C)アルキル-C(O)NR
    -(C-Cアルキル)-NRC(O)NR1617、ハロアルコキシ、アルキル、-CN、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、フェニル、-SO-フェニルである、1、2、3、4、または5つの基で置換されたハロゲンであり、前記フェニルおよび-SO-フェニル基は、独立して、ハロゲンもしくは-NO、または
    -OC(O)NRである、1、2、または3つの基で任意に置換され、
    式中、
    16およびR17は、独立して、-HもしくはC-Cアルキルであるか、または
    16、R17、およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環を形成し、
    およびRは、独立して、各出現で、-H、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、-SO-アルキル、-OH、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルコキシカルボニル、-(C-C)アルキル-CO-アルキル、ヘテロアリールアルキル、またはアリールアルカノイルであり、
    各々は、非置換、または独立して、ハロゲン、-OH、-SH、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C-Cシクロアルキル、アルコキシ、-NH、-NH(アルキル)、-N(アルキル)(アルキル)、-O-アルカノイル、アルキル、ハロアルキル、カルボキサルデヒド、もしくはハロアルコキシである、1、2、もしくは3つの基で置換されているか、あるいは
    、R、およびそれらが結合している窒素は、独立して、C-Cアルキル、アルコキシカルボニル、C-Cアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、またはハロゲンである、1つまたは2つの基で任意に置換されているモルホリニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル-S-オキシド、チオモルホリニルS,S-ジオキシド、ピペリジニル、ピロリジニル、またはピペラジニル環を形成し、
    30は、独立して、-OH、
    -SH、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはC-Cシクロアルキルである、1つまたは2つの基で任意に置換されたC-Cアルキルであり、
    は、-H、ハロゲン、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキル、
    -OC(O)NH(CHアリール、アリールアルコキシ、-OC(O)N(アルキル)(CHアリール、アリールオキシ、アリールチオ、チオアルコキシ、アリールチオアルコキシ、アルケニル、-NR、NR-(C-C)アルキル、またはアルキルであり、
    式中、
    アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキル、
    -OC(O)NH(CHアリール、アリールアルコキシ、-OC(O)N(アルキル)(CHアリール、およびアリールチオアルコキシのアリール部分は、非置換、または独立して、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、もしくはハロアルコキシである、1、2、3、4、もしくは5つの基で置換され、
    式中、
    nは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
    は、非置換または、独立して、-COR、
    -CO2-(C-C)アルキル、-C(O)NR、-C(O)R、-N(R30)C(O)NR1617
    -N(R30)C(O)-(C-C)アルコキシ、もしくは-NRである、1つもしくは2つの基で置換されたアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ハロアルキル、RN-(C-Cアルキル)-、-NR、アルコキシ、カルボキシアルデヒド、-C(O)NR、COR、アルコキシアルキル、またはアルコキシアルコキシであり、上記のヘテロアリールまたはアリール部分は、非置換または、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、-CO-(C-C)アルキル、-CONR、-NR、RN-(C-C)アルキル-、ニトロ、ハロアルキル、もしくはハロアルコキシである、1、2、3、4、もしくは5つの基で置換され、
    は、H、アリール、アリールアルキル、アリールチオアルキル、独立して、アリールアルコキシカルボニル、-NR、ハロゲン、-C(O)NR、アルコキシカルボニル、C-Cシクロアルキル、もしくはアルカノイルである、1、2、もしくは3つの基で任意に置換されたアルキル、アルコキシ、1つのトリメチルシリル基で任意に置換されたアルコキシアルキル、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキニル、-SO-アルキル、1つのトリメチルシリル基で任意に置換されたアルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、-アルキル-S-アリール、-アルキル-SO-アリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアルコキシカルボニルで任意に置換されたアルケニルであり、
    式中、
    上記の各々は、非置換または、独立して、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アリールアルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、COR、CN、OH、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アミジノオキシム、-NR、-NR、RN-(C-Cアルキル)-、カルボキシアルデヒド、SOアルキル、-SOH、-SONR、アルキル部分がOH、ハロゲン、もしくはアルコキシで任意に置換されているアルカノイル、-C(O)NR、-(C-Cアルキル)-C(O)NR、アミジノ、ハロアルキル、-(C-Cアルキル)-NR15C(O)NR1617、-(C-Cアルキル)-NR15C(O)R18、-O-CH-O、-O-CHCH-O-、もしくはハロアルコキシである、1、2、3、4、もしくは5つの基で置換され、式中、
    15は、HまたはC-Cアルキルであり、
    18は、-O-で任意に置換されたC-Cアルキル(C-Cアルカノイル、C-Cヒドロキシアルキル、C-Cジヒドロキシアルキル、C-Cアルコキシ、C-CアルコキシC-Cアルキル、アミノC-Cアルキル、モノもしくはジアルキルアミノC-Cアルキルである]
    XI属:
    式(XI)の化合物、
    Figure 2022031915000096
    またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
    [式中、
    Figure 2022031915000097
    は、単結合または二重結合であり、
    は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリール環であり、
    は、水素、C1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-10アルキル、アリール、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-10アルキル、複素環式、およびヘテロシクリルC1-10アルキルから選択される部分であり、各部分は、水素を除いて、任意に置換されているか、あるいは
    は、X(CR1020C(A)(A)(A)またはC(A)(A)(A)であり、
    は、任意に置換されたC1-10アルキルであり、
    は、任意に置換されたC1-10アルキルであり、
    は、水素であるか、または任意に置換されたC1-10アルキルであり、水素を除く、A、A、およびAは、任意に1~4回(CR1020ORによって置換され、
    は、C1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-4アルキル、アリール、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-10アルキル、複素環式、またはヘテロシクリルC1-10アルキル部分であり、その部分は、任意に置換され、
    は、水素、またはC1-10アルキルであり、
    10およびR20は、独立して、水素またはC1-4アルキルから選択され、
    Xは、R、OR、S(O)、(CHN(R10)S(O)、(CHN(R10)C(O)R、(CHNR14、または(CHN(Rであり、
    は、N(R10)、O、S(O)、またはCR1020であり、
    nは、0または1~10の値を有する整数であり、
    mは、0または1もしくは2の値を有する整数であり、
    qは、0または1~10の値を有する整数である]
    XII属:
    式(XII)の化合物、
    Figure 2022031915000098
    またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
    [式中、
    およびQの各々は、独立して、フェニルおよび1つの窒素ヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリール環系から選択され、
    は、独立して、ハロ;C1-アルキル;
    -NR´、-OR´、-COR´、もしくは-CONR´で置換されたC1-アルキル;-O-(C-C)-アルキル;
    -NR´、-OR´、-COR´、もしくは-CONR´で置換された-O-(C-C)-アルキル;-NR´;-OCF;-CF;-NO;-COR´;-CONR´;-SR´;-S(O)N(R´);-SCF;または-CNから選択される、1~4つの置換基で置換され、
    は、独立して、ハロ;C1-直鎖もしくは分岐アルキル;-NR´、-NR´、-OR´、-COR´、もしくは-CONR´で置換されたC1-直鎖もしくは分岐アルキル;-O-(C-C)-アルキル;-NR´、-NR´、-OR´、-COR´、もしくは-CONR´で置換された-O-(C-C)-アルキル;-NR´;-OCF;-CF;-NO;-COR´;-CONR´;-SR´;-S(O)N(R´);-SCF;または-CNから選択される、最大4つの置換基で任意に置換され、
    R´は、水素、(C-C)-アルキル、または(C-C)-アルケニルもしくはアルキニルから選択され、
    Xは、-S-、-O-、-S(O)-、-S(O)-、-C(O)-、-N(R)-、または-C(R)-から選択され、
    各Rは、独立して、水素または(C-C)アルキルから選択され、
    Yは、Cであり、
    Aは、CR´であり、
    nは、1であり、
    は、水素、(C-C)-アルキル、-OH、または-O-(C-C)-アルキルである]
    XIII属:
    式(XIII)の化合物、
    Figure 2022031915000099
    またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
    [式中、
    Arは、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、置換または非置換であり得、
    Aは、-H、-OH、アミン保護基、-Z-NR、-Z-NR(C=O)R、-Z-SO、-Z-SOR、-Z-SR、-Z-OR、-Z-(C=O)R、-Z-(C=O)OR、-Z-O-(C=O)R、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、-Z-シクロアルキル、-Z-ヘテロシクロアルキル、または-Z-Arであり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、-Z-シクロアルキル、-Z-ヘテロシクロアルキル、または-Z-Arは、置換または非置換であり得、
    Zは、1~4つの炭素を有するアルキレン、または各々2~4つの炭素を有するアルケニレンもしくはアルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンは、置換または非置換であり得、
    およびRは、独立して、-H、-OH、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、硫黄保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、-Z-シクロアルキル、-Z-ヘテロシクロアルキル、または-Z-Arであり、
    前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、-Z-シクロアルキル、-Z-ヘテロシクロアルキル、またはZ-Arは、置換または非置換であり得、
    は、RおよびNと一緒になって、前記環に1つ以上のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和複素環を形成し、前記複素環は、置換または非置換であり得、前記複素環は、芳香族環に縮合され得、
    Bは、-H、-NH、または置換もしくは非置換メチルであり、
    Eは、-Z-NR、-Z-(C=O)R、-Z-(C=O)R、-Z-NR(C=O)R、-Z-O(C=O)R、-Z-OR、--Z-SO、-Z-SOR、-Z-SR、または-Z-NH(C=O)NHRであり、
    は、mが、1~4の整数である、-NH(CHR)(CHOR、または-NRであり、
    は、-H、-OH、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、硫黄保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、-Z-シクロアルキル、-Z-ヘテロシクロアルキル、または-Z-Arであり、
    前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、-Z-シクロアルキル、-Z-ヘテロシクロアルキル、または-Z-であり、
    Arは、置換または非置換であってもよく、
    は、天然アミノ酸側鎖、-Z-NR、Z-OR、Z-SO、Z-SOR、またはZ-SRであり、
    nは、0または1である]
    前記障害が、DUX4遺伝子発現と関連し、
    前記p38キナーゼ阻害剤が、前記対象の細胞におけるDUX4発現レベルおよび/または1つ以上の下流遺伝子の発現を低減する、方法。
  62. 前記障害が、DUX4遺伝子発現と関連している、請求項61に記載の方法。
  63. DUX4遺伝子発現が、前記対象が染色体4q35のサブテロメア領域において10未満のD4Z4反復を有する結果である、請求項62に記載の方法。
  64. 前記p38キナーゼ阻害剤が、MBD3L2、ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、およびKHDC1Lから選択される1つ以上の下流遺伝子を低減する、請求項62に記載の方法。
  65. DUX4および下流遺伝子ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、またはZNF280Aの転写モジュレーターが、p38キナーゼによって阻害される、請求項61に記載の方法。
  66. 前記細胞が、筋細胞である、請求項61に記載の方法。
  67. 前記筋細胞が、終末分化筋細胞である、請求項66に記載の方法。
  68. 前記細胞が、対照細胞におけるDUX4ポリペプチドまたは1つ以上の下流標的遺伝子によってコードされたポリペプチドの発現レベルと比較して増加した、DUX4ポリペプチドの、または1つ以上の下流標的遺伝子によってコードされたポリペプチドの発現レベルを有する、請求項61に記載の方法。
  69. 前記細胞が、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSHD)と関連している、請求項61に記載の方法。
  70. 前記細胞が、染色体4q35のサブテロメア領域に1つ以上のマクロサテライトD4Z4反復の欠失を含む、請求項61に記載の方法。
  71. 前記細胞が、染色体4q35のサブテロメア領域に7個以下のマクロサテライトD4Z4反復を含む、請求項70に記載の方法。
  72. 前記細胞が、染色体の構造維持フレキシブルヒンジドメイン含有1(SMCHD1)遺伝子に1つ以上の突然変異を含む、請求項61のいずれかに記載の方法。
  73. 前記細胞が、少なくとも1つの非欠失4qA対立遺伝子を含む、請求項72に記載の方法。
  74. p38タンパク質の発現または活性が、前記p38キナーゼ阻害剤の投与時に少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%低減される、請求項61のいずれかに記載の方法。
  75. 前記対象が、転写活性DUX4の存在または下流遺伝子ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、もしくはKHDC1Lの存在に基づいてFSHDを有するとして特定される、請求項61のいずれか一項に記載の方法。
  76. 前記筋細胞が、前記p38キナーゼ阻害剤の前記投与の前に染色体4q35で調節不全D4Z4アレイを含む、請求項61のいずれか一項に記載の方法。
  77. 前記調節不全D4Z4アレイが、11個未満の反復単位を含む、請求項76に記載の方法。
  78. 前記投与の前の前記対象のDUX4ならびにZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、およびKHDC1Lから選択される1つ以上の下流遺伝子のうちの1つ以上の発現レベルを測定することをさらに含み、上昇した発現レベルが、前記障害を示す、請求項61に記載の方法。
  79. 前記投与の前および後の前記対象のDUX4ならびにZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、およびKHDC1Lから選択される1つ以上の下流遺伝子のうちの1つ以上の発現レベルを測定することをさらに含み、DUX4および下流遺伝子のうちの1つ以上の発現における変化が、前記治療の有効性を示す、請求項61に記載の方法。
  80. 前記DUX4が、DUX4全長(DUX4-fl)である、請求項61に記載の方法。
  81. 前記細胞が、染色体4q35で調節不全D4Z4アレイを含む、請求項61のいずれか一項に記載の方法。
  82. 前記D4Z4アレイが、11個未満の反復単位を含む、請求項81に記載の方法。
  83. 前記p38キナーゼ阻害剤が、FSHDの治療のための別の薬学的作用剤と組み合わされる、請求項61いずれかに記載の方法。
  84. 前記投与することが、前記対象において筋変性の減少を引き起こす、請求項61に記載の方法。
  85. 前記投与することが、前記対象において筋細胞のアポトーシスの低減を引き起こす、請求項61に記載の方法。
  86. 前記筋細胞が、終末分化される、請求項85に記載の方法。
  87. 顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSHD)を治療するための方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に、有効量のp38キナーゼ阻害剤を投与することを含み、
    前記p38キナーゼ阻害剤が、I属、II属、III属、IV属、V属、VI属、VII属、VIII属、IX属、X属、XI属、XII属、またはXIII属によって特徴付けられる、
    I属:
    式(I)の任意にN酸化された化合物、
    Figure 2022031915000100
    またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
    [式中、
    は、
    (i)水素、
    (ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール、およびC7-16アラルキル基から選択される基であって、
    前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール、またはC7-16アラルキルが、置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、基、
    (iii)-(C=O)-R、-(C=O)-OR、-(C=O)-NR、-(C=S)-NHR、もしくは-SO-R
    (式中、
    は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール、または
    7-16アラルキルであり、
    前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール、または
    7-16アラルキルは、前記置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
    は、水素またはC1-6アルキルであり、
    は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール、またはC7-16アラルキルであり、
    前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール、または
    7-16アラルキルは、前記置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)、または
    (iv)アミノ基であって、
    (a)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール、またはC7-16アラルキルであって、
    前記置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール、およびC7-16アラルキル、
    (b)-(C=O)-R、-(C=O)-OR、-(C=O)-NR、-(C=S)-NHR、または-SO2-、ならびに
    (c)前記置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1-6アルキリデンから選択される置換基で任意に置換されたアミノ基から選択され、
    は、前記置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された、C6-14単環式または縮合多環式アリールであり、
    は、水素またはC6-14アリールであり、前記C6-14アリールは、前記置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
    Xは、-S-、S(O)-、またはS(O)2-であり、
    Yは、結合、-O-、-S-、S(O)-、S(O)-、またはNRであり、
    式中、Rは、
    (a)水素、
    (b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール、もしくはC7-16アラルキルであって、
    前記置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール、およびC7-16アラルキル、または
    (c)-(C=O)-R、-(C=O)-OR、-(C=O)-NR、-(C=S)-NHR、もしくは-SO-Rであり、
    Zは、結合、C1-15アルキレン、C2-16アルケニレン、またはC2-16アルキニレンであり、
    前記C1-15アルキレン、C2-16アルケニレン、またはC2-16アルキニレンは、前記置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
    前記置換基群Aの置換基は、オキソ、ハロゲン、C1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、任意にハロゲン化されたC1-6アルキル、任意にハロゲン化されたC2-6アルケニル、カルボキシC2-6アルケニル、任意にハロゲン化されたC2-6アルキニル、任意にハロゲン化されたC3-6シクロアルキル、C6-14アリール、任意にハロゲン化されたC1-8アルコキシ、C1-6アルコキシ-カルボニル-C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、C6-14アリールオキシ、C7-16アラルキルオキシ、メルカプト、任意にハロゲン化されたC1-6アルキルチオ、C6-14アリールチオ、C7-16アラルキルチオ、アミノ、モノ-C1-6アルキルアミノ、モノ-C6-14アリールアミノ、ジ-C1-6アルキルアミノ、ジ-C6-14アリールアミノ、ホルミル、カルボキシ、C1-6アルキル-カルボニル、C3-6シクロアルキル-カルボニル、C1-6アルコキシ-カルボニル、C6-14アリール-カルボニル、C7-16アラルキル-カルボニル、C6-14アリールオキシ-カルボニル、C7-16アラルキルオキシ-カルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ-C1-6アルキル-カルバモイル、ジ-C1-6アルキル-カルバモイル、C6-14アリール-カルバモイル、C1-6アルキルスルホニル、C6-14アリールスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C6-14アリールスルフィニル、ホルミルアミノ、C1-6アルキル-カルボニルアミノ、C6-14アリール-カルボニルアミノ、C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C6-14アリールスルホニルアミノ、C1-6アルキル-カルボニルオキシ、C6-14アリール-カルボニルオキシ、C1-6アルコキシ-カルボニルオキシ、モノ-C1-6アルキル-カルバモイルオキシ、ジ-C1-6アルキル-カルバモイルオキシ、C6-14アリール-カルバモイルオキシ、スルホ、スルファモイル、スルフィナモイル、およびスルフェナモイルから選択される]
    II属:
    式(II)の化合物、
    Figure 2022031915000101
    またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
    [式中、
    ArおよびArは、各々独立して、0~4つのヘテロ原子を有する飽和または不飽和5~8員環に任意に縮合されたアリールまたはヘテロアリールであり、ただし、ArまたはArは、ヘテロアリールであり、
    前記アリールまたはヘテロアリールは、独立してハロ;-N(R′)
    -OR′、-COR′、-C(O)N(R′)、-OC(O)N(R′)、-NR′COR′、-NR′C(O)R′、-SON(R′)
    -N=CH-N(R′)、または-OPOで任意に置換されたC1-脂肪族;-N(R′)、-OR′、
    -COR′、-C(O)N(R′)、-OC(O)N(R′)、-NR′COR′、-NR′C(O)R′、-SON(R′)
    -N=CH-N(R′)、または-OPOで任意に置換されたC1-アルコキシ;-Ar;-CF;-OCF;-OR′;-SR′;-SON(R′);-OSOR′;
    -SCF;-NO;-CN;-N(R′);-COR′;-CON(R′);-C(O)N(R′);-NR′C(O)R′;
    -NR′COR′;-NR′C(O)C(O)R′;-NR′SOR′;-OC(O)R′;-NR′C(O)R;-NR′CO
    -NR′C(O)C(O)R;-NR′C(O)N(R′);-OC(O)N(R′);-NR′SO;-NR′R;-N(R
    -OC(O)R;-OPO;および-N=CH-N(R′)から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
    R′は、ハロゲン;C1-脂肪族;または独立してハロ、C1-アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、およびC1-C6脂肪族から選択される1~3つの置換基で任意に置換された5~6員炭素環式もしくは複素環式環系から選択され、
    は、-N(R′)、-OR′、-COR′、-C(O)N(R′)、もしくは-SON(R′)で任意に置換されたC1-脂肪族;または-N(R′)、-OR′、-COR′、-C(O)N(R′)、もしくは-SON(R′)で任意に置換された炭素環式もしくは複素環式環系であり、
    Arは、0~4つのヘテロ原子を有する飽和または不飽和5~8員環に任意に縮合されたアリールまたはヘテロアリール環系であり、
    Arは、1つ以上の環原子で、独立してハロ;-N(R′)、-OR′、-COR′、-C(O)N(R′)、-OC(O)N(R′)、-NR′COR′、-NR′C(O)R′、-SON(R′)、-N=C-N(R′)、または-OPOで任意に置換されたC1-脂肪族;
    -N(R′)、-OR′、-COR′、-C(O)N(R′)、-OC(O)N(R′)、-SON(R′)、-NR′COR、
    -NR′C(O)R′、-N=C-N(R′)、または-OPOで任意に置換されたC1-アルコキシ;-CF;-OCF;-OR′;-SR′;-SON(R′)
    -OSOR′;-SCF;-NO;-CN;-N(R′);-COR′;-CON(R′);-C(O)N(R′)
    -NR′C(O)R′;-NR′COR′;-NR′C(O)C(O)R′;-NR′SOR′;-OC(O)R′;-NR′C(O)R
    -NR′CO;-NR′C(O)C(O)R;-NR′C(O)N(R′);-OC(O)N(R′);-NR′SO
    -NR′R;-N(R;-OC(O)R;-OPO;および-N=C-N(R′)から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
    Yは、-C(O)-NHである]
    III属:
    式IIIの化合物、
    Figure 2022031915000102
    またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
    [式中、
    は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、R12-SO-ヘテロシクロアミノ、-Y-C(O)-Y-R11、(ヘテロシクリル)(シクロアルキル)アルキル、または(ヘテロシクリル)(ヘテロアリール)アルキルであり、
    式中、
    12は、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、
    およびYは、各々独立して、不在またはアルキレン基であり、
    11は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、
    Wは、NRであり、
    は、O、NR、S、もしくはCR、またはC=Oであり、
    式中、
    は、水素またはアルキルであり、
    およびRは、各々独立して、水素またはアルキルであり、
    は、OまたはNRであり、
    式中、Rは、水素またはアルキルであり、
    Arは、アリールまたはヘテロアリールであり、
    は、水素アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル、または--R21--R22であり、
    式中、
    21は、アルキレンまたは--C(=O)--であり、
    22は、アルキルまたはアルコキシであり、
    は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン-C(O)--R31、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはNR32--Y--R33であり、
    式中、
    31は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、
    は、-C(O)、-C(O)O-、-C(O)N(R34)-、-S(O)-、または-S(O)N(R35)-であり、
    式中、
    34は、水素またはアルキルであり、
    33は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、または任意に置換されたフェニル)もしくはアシルである]
    IV属:
    式(IV)の化合物、
    Figure 2022031915000103
    またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
    [式中、
    は、水素、置換または非置換低級アルキル、および置換または非置換アリールからなる群から選択され、
    は、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
    は、低級アルキルであり、
    pは、0、1、または2であり、
    Figure 2022031915000104
    は、単結合または二重結合であり、
    およびRは、一緒になって以下の式の基を形成し、
    Figure 2022031915000105
    式中、
    は、水素であり、
    Xは、酸素またはN-Rであり、式中、Rは、水素、置換もしくは非置換低級アルカノイル、または置換または非置換低級アルキルであるか、あるいは
    およびRは、一緒になって結合を形成し得、
    mおよびnは、各々独立して、0、1、または2であり、
    10およびR12は、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、シアノ、置換または非置換低級アルキル、置換または非置換アミノ、置換または非置換低級アルコキシ、飽和環状アミノ、置換または非置換カルバモイル、カルボキシ、置換または非置換低級アルコキシカルボニル、および置換または非置換アシルオキシからなる群から選択されるか、あるいは
    およびR10は、一緒になって低級アルキレンまたは結合を形成し得、
    11、R13、およびR14は、各々独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換低級アルキル、カルボキシ、および置換または非置換低級アルコキシカルボニルからなる群から選択されるか、あるいは
    10およびR11またはR12およびR13は、一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ、1つ以上の炭素(複数可)がヘテロ原子(複数可)によって置き換えられ得る置換もしくは非置換低級アルキレン、または置換もしくは非置換低級アルキリデンを形成するか、あるいは
    11およびR12またはR13およびR14は、一緒になって結合を形成し得るが、
    ただし、n=1であり、R10、R11、R12、R13、およびR14が同時に水素である場合、Rは、置換もしくは非置換低級アルキルまたは置換もしくは非置換低級アルカノイルである]
    V属:
    式(V)の化合物、
    Figure 2022031915000106
    またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
    [式中、
    は、水素、C1-6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシから選択される最大3つの基によって任意に置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、1つ以上のC1-6アルキル基によって任意に置換されたC3-7シクロアルキル、RおよびRから選択される最大3つの基によって任意に置換されたフェニル、ならびにRおよびRから選択される最大3つの基によって任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
    は、水素、C1-6アルキル、および1つ以上のC1-6アルキル基によって任意に置換された-(CH-C3-7シクロアルキルから選択されるか、または
    -(CHおよびRは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、最大3つのC1-6アルキル基によって任意に置換された4~6員複素環式環を形成し、
    は、クロロまたはメチルであり、
    は、-NH-CO-Rまたは-CO-NH-(CH-Rであり、
    は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、1つ以上のC1-6アルキル基によって任意に置換された-(CH-C3-7シクロアルキル、-CONR10、-NHCOR10、-SONHR、(CHNHSO10、ハロゲン、
    -CN、-OH、-(CHNR1112、およびトリフルオロメチルから選択され、
    は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および-(CHNR1112から選択され、
    は、水素、C1-6アルキル、1つ以上のC1-6アルキル基によって任意に置換された-(CH-C3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、R13および/またはR14によって任意に置換された-(CH-ヘテロアリール、ならびにR13および/またはR14によって任意に置換された-(CH-フェニルから選択され、
    は、水素、C1-6アルキル、1つ以上の
    1-6アルキル基によって任意に置換されたC3-7シクロアルキル、-CONHR、R13および/またはR14によって任意に置換されたフェニル、ならびにR13および/またはR14によって任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
    およびR10は、各々独立して、水素およびC1-6アルキルから選択されるか、または
    およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄、およびN-R15から選択される1つの追加のヘテロ原子を任意に含有する5員または6員複素環式環を形成し、前記環は、最大2つのC1-6アルキル基によって置換され得、
    11は、水素、C1-6アルキル、および1つ以上のC1-6アルキル基によって任意に置換された-(CH-C3-7シクロアルキルから選択され、
    12は、水素およびC1-6アルキルから選択されるか、または
    11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄、およびN-R15から選択される1つの追加のヘテロ原子を任意に含有する5員または6員複素環式環を形成し、
    13は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、1つ以上のC1-6アルキル基によって任意に置換された-(CH-C3-7シクロアルキル、-CONR10、-NHCOR10、ハロゲン、-CN、-(CHNR1112、トリフルオロメチル、1つ以上のR14基によって任意に置換されたフェニル、および1つ以上のR14基によって任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
    14は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および-NR1112から選択され、
    15は、水素およびメチルから選択され、
    XおよびYは、各々独立して、水素、メチル、およびハロゲンから選択され、
    Zは、ハロゲンであり、
    mは、0、1、2、3、および4から選択され、得られた炭素鎖の各炭素原子は、独立してC1-6アルキルおよびハロゲンから選択される最大2つの基で任意に置換され得、
    nは、0、1、および2から選択され、
    qは、0、1、および2から選択され、
    rは、0および1から選択され、
    sは、0、1、2、および3から選択される]
    VI属:
    式VIの化合物、
    Figure 2022031915000107
    またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
    [式中、
    Wは、以下から選択され、
    Figure 2022031915000108
    Xは、N、またはC-Rであり、
    Rは、C-Cアルキル、C-Cシクロアルキル、(C-Cアルキレン)-(C-Cシクロアルキル)、-SO-(C-Cアルキル)、または-SO-NRであり、
    は、水素、アミノ、メチル、または-N=CH(NMe)であり、
    は、独立してハロから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換されたフェニルであり、
    は、水素、C-Cアルキル、C-Cシクロアルキル、または独立してハロおよびトリフルオロメチルから選択される1つもしくは2つの置換基で任意に置換されたフェニルであり、
    は、水素またはC-Cアルキルであり、
    およびRは、独立して、C-Cアルキルからなる群から選択される]
    VII属:
    式(VII)の化合物、
    Figure 2022031915000109
    またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
    [式中、
    Figure 2022031915000110
    は、単結合または二重結合を表し、
    YおよびZのうちの一方は、CAまたはCRAであり、他方は、CR、CR 、NR、またはNであり、
    式中、
    各Rは、独立して、水素であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、-NH-アロイル、ハロ、-OR、-NR、-SR、-S(O)R、-S(O)R、-OC(O)R、-NRC(O)R、-NRC(O)NR、-NRC(O)OR、-OC(O)NR、-C(O)R、-C(O)OR、アルキル-OC(O)R、-SOR、-C(O)NR、-S(O)NR、-NRS(O)NR、-CN、-CF、-SiR、および-NOであり、
    式中、
    各Rは、独立して、-H、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、
    は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、もしくはヘテロアリールであるか、または-S(O)R、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-アルキル-C(O)R、-S(O)OR、-C(O)NR、-S(O)NR、-CN、-CF、もしくは-SiRであり、
    式中、
    各Rは、独立して、-H、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、
    は、H、ハロ、アルキル、またはアルケニルであり、
    Aは、-W-C(O)XYであり、
    式中、
    Yは、C(O)Rであり、
    式中、
    は、水素であるか、または各々ハロ、アルキル、-SR、-OR、-NR、-OC(O)R、-NRC(O)R、-NRC(O)NR、-NRS(O)R、-NRS(O)NR、-OC(O)NR、-CN、-C(O)OR、-C(O)NR、-C(O)R、もしくは-SiRで任意に置換された、直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Rは、独立して、-H、アルキル、アルケニル、またはアリールであるか、あるいは
    は、-OR、-NR、-NRCONR、-OC(O)NR、-NRS(O)NR、ヘテロアリールアルキル、-C(O)OR、-NRNR、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール-NR、または-NRORであり、
    式中、
    各Rは、独立して、-H、アルキル、アルケニル、またはアリールであるか、または
    同じN原子に結合した2つのRは、ピペラジン環、モルホリン環、チアゾリジン環、オキサゾリジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、アザシクロプロパン環、アザシクロブタン環、およびアザシクロオクタン環からなる群から選択される3~8員環を形成し得、
    前記環は、各々ハロ、-SR、-OR、-NR、-OC(O)R、-NRC(O)R、-NRC(O)NR、-NRS(O)R、-NRS(O)NR、-OC(O)NR、または-SiRで任意に置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルで任意に置換され、
    式中、
    各Rは、独立して、-H、アルキル、アルケニル、またはアリールであるか、または
    同じN原子に結合した2つのRは、上記で定義されるように任意に置換された、3~8員環を形成し得、
    WおよびXの各々は、置換または非置換アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、2-6Åの各々または
    Yは、テトラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、またはイミダゾールであり、
    iおよびjの各々は、独立して、0または1であり、
    は、-Hであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、-S(O)R、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-アルキル-COR、-S(O)OR、-C(O)NR、-S(O)NR、-CN、-CF、-NR、-OR、-アルキル-SR、-アルキル-S(O)R、-アルキル-S(O)R、-アルキル-OC(O)R、-アルキル-C(O)OR、アルキル-CN、-アルキル-C(O)NR、もしくは-SiRであり、
    式中、各Rは、独立して、-H、アルキル、アルケニル、もしくはアリールであるか、またはRは、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、もしくは2-メトキシエチルオキシメチルであり、
    各Rは、独立して、ハロ、アルキル、-OC(O)R、-OR、-NRC(O)R、-SR、または-NRであり、式中、Rは、H、アルキル、またはアリールであり、
    nは、0~3であり、
    は、-C(O)-、-S(O)-、またはアルキレン(1-4C)であり、
    は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、-NH-アロイル、ハロ、-OR、-NR、-SR、-S(O)R、-S(O)R、-OC(O)R、-NRC(O)R、-NRC(O)NR、-NRC(O)OR、-OC(O)NR、-C(O)R、-C(O)OR、-アルキル-OC(O)R、-S(O)OR、-C(O)NR、-S(O)NR、-NRS(O)NRCN、-CF、および-SiRからなる群から選択される1つまたは2つの部分で任意に置換されたアルキレン(1-4C)またはアルケニレン(2-4C)であり、
    式中、各Rは、独立して、H、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、Lの2つの置換基は、結合して、O、S、および/またはNである0~3つのヘテロ原子を含み、3~8員を含有する非芳香族飽和または不飽和環を形成することができるか、あるいは前記2つの置換基は、結合して、カルボニル部分、または前記カルボニル部分のオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル、もしくはケタールを形成することができ、
    各Rは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、-NH-アロイル、ハロ、-OR、-NR、-SR、-SOR、-SOR、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR、-NRCOOR、-OCONR、-RCO、-COOR、-アルキル-OOCR、-SOR、--CONR、-SONR、-NRSONR、-CN、-CF、-SiR、および-NOからなる群から選択されるか、あるいは
    隣接する位置の2つのRは、結合して、3~8員を含有する縮合され、任意に置換された芳香族または非芳香族、飽和または不飽和環を形成することができるか、あるいはRは、=O、またはそのオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル、もしくはケタールであり、
    式中、各Rは、独立して、H、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、
    mは、0~4であり、
    Arは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、-NH-アロイル、ハロ、-OR、-NR、-SR、-S(O)R、-S(O)R、-OC(O)R、-NRC(O)R、-NRC(O)NR、-NRC(O)OR、-OC(O)NR、-C(O)R、-C(O)OR、-アルキル-OC(O)R、-S(O)OR、-C(O)NR、-S(O)NR、-NRS(O)NR、-CN、-CF、-SiR、および-NOからなる群から選択される0~5つの置換基で置換されたアリール基であり、各Rは、独立して、-H、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、隣接する位置の前記任意の置換基のうちの2つは、結合して、3~8員を含有する縮合され、任意に置換された芳香族または非芳香族、飽和または不飽和環を形成することができる]
    VIII属:
    式(VIII)の化合物、
    Figure 2022031915000111
    またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
    [式中、
    Arは、任意に1つ以上のR、R、またはRによって置換されたピラゾールであり、
    Arは、各々任意に1~3つのR基で置換されたフェニル、ナフチルキノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル、またはインドールであり、
    Lは、C1-10飽和または不飽和分岐または非分岐炭素鎖であり、
    1つ以上のメチレン基は、O、N、またはSによって任意に独立して置き換えられ、
    前記結合基は、0~2つのオキソ基、および1つ以上のハロゲン原子によって置換され得る1つ以上のC1-4分岐または非分岐アルキルで任意に置換され、
    Qは、
    a)フェニル環が、ハロゲン、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシからなる群から選択される1~2つの基で任意に置換されている、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-またはジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S(O)、およびフェニルアミノからなる群から選択される1~3つの基で任意に置換された、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、オキサゾ[4,5-b]ピリジン、およびイミダゾ[4,5-b]ピリジン、
    b)C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-またはジ-(C1-3アルキル)アミノ-C1-3アルキル、フェニルアミノ-C1-3アルキル、およびC1-3アルコキシ-C1-3アルキルからなる群から選択される1~3つの基で任意に置換されている、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホキシド、チオモルホリンスルホン、ピペリジン、ピペリジノン、およびテトラヒドロピリミドンからなる群から選択され、
    は、
    a)任意に部分または完全ハロゲン化され、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、およびイソチアゾリルからなる群から選択される1~3つのフェニル、ナフチル、または複素環式基で任意に置換され得る、C3-10分岐または非分岐アルキルであって、上記群から選択される各そのようなフェニル、ナフチル、または複素環が、ハロゲン、任意に部分または完全ハロゲンされているC1-6分岐または非分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、ヒドロキシ、シアノ、任意に部分または完全ハロゲン化されているC1-3アルキルオキシ、NHC(O)、およびジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される0~5つの基で置換されている、C3-10分岐または非分岐アルキル、
    b)任意に部分または完全ハロゲン化され得、1~3つのC1-3アルキル基、または環メチレン基のうちの1つが、独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S、およびNHから選択される基によって置き換えられている、そのようなシクロアルキル基の類似体で任意に置換され得る、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、およびビシクロヘプタニルからなる群から選択されるC3-7シクロアルキル、
    c)任意に部分または完全ハロゲンされ得、1~3つの分岐または非分岐C1-5アルキル、フェニル、ナフチル、または複素環式基で任意に置換されている、C3-10分岐アルケニルであって、各そのような複素環式基が、独立して、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、およびイソチアゾリルからなる群から選択され、各そのようなフェニル、ナフチル、または複素環式基が、ハロゲン、任意に部分または完全ハロゲン化されているC1-6分岐または非分岐アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニルおよびビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、シアノ、任意に部分または完全ハロゲン化されているC1-3アルキルオキシ、NHC(O)、モノ-またはジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルから選択される0~5つの基で置換されている、C3-10分岐アルケニル、
    d)シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル、およびビシクロヘプテニルからなる群から選択されるC5-7シクロアルケニルであって、そのようなシクロアルケニル基が、1~3つのC1-3アルキル基で任意に置換され得る、C5-7シクロアルケニル、
    e)シアノ、ならびに
    f)メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびプロポキシカルボニルからなる群から選択され、
    は、
    a)任意に部分または完全ハロゲン化され得るC1-6分岐または非分岐アルキル、アセチル、アロイル、任意に部分または完全ハロゲン化され得るC1-4分岐または非分岐アルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル、およびフェニルスルホニルからなる群から選択され、
    は、
    a)ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル、およびインダゾリルからなる群から選択されるフェニル、ナフチル、または複素環式基であって、そのようなフェニル、ナフチル、または複素環式基が、C1-6分岐または非分岐アルキル、フェニルナフチル、上記群から選択される複素環、任意に部分または完全ハロゲン化されているC1-6分岐または非分岐アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルC1-5アルキル、ナフチル、C1-5アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、任意に部分または完全ハロゲン化され得るC1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環式部分が上記群から選択されるヘテロアリール、ニトロ、アミノ、モノ-またはジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部分が上記群から選択されるヘテロシクリルアミノ、
    NHC(O)、モノ-またはジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-5アルキル-C(O)-C1-4アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-またはジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル、アミノ-S(O)、ジ-(C1-3)アルキルアミノ-S(O)、R-C1-5アルキル、R-C1-5アルコキシ、R-C(O)-C1-5アルキル、およびR-C1-5アルキル(R)Nからなる群から選択される1~5つの基で任意に置換されている、フェニル、ナフチル、または複素環式基、
    b)ベンゾシクロブタニル、インダニル、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、およびベンゾシクロヘプテニルからなる群から選択される縮合アリール、またはシクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンズイミダゾール、シクロヘキサノベンズイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン、およびシクロヘキサノチオフェンからなる群から選択される縮合ヘテロシクリルであって、
    前記縮合アリールまたは縮合ヘテロシクリル環が、独立して、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、およびイソチアゾリルからなる群から選択されるフェニルナフチルおよびヘテロシクリル、任意に部分または完全ハロゲン化されているC1-6分岐または非分岐アルキル、ハロ、シアノ、任意に部分または完全ハロゲン化されているC1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロシクリル部分が上記群から選択されるヘテロシクリルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ-またはジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部分が上記群から選択されるヘテロシクリルアミノ、
    NHC(O)、モノ-またはジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-4アルキル-OC(O)、C1-5アルキル-C(O)-C1-4分岐または非分岐アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-またはジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル、R-C1-5アルキル、R10-C1-5アルコキシ、R11-C(O)-C1-5アルキル、およびR12-C1-5アルキル(R13)Nからなる群から選択される0~3つの基で置換されている、縮合アリールまたは縮合ヘテロシクリル、
    c)シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、およびビシクロヘプタニルからなる群から選択されるシクロアルキルであって、
    任意に部分または完全ハロゲン化され、1~3つのC1-3アルキル基で任意に置換され得る、前記シクロアルキル、
    d)シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル、およびビシクロヘプテニルからなる群から選択されるC5-7シクロアルケニルであって、
    そのようなシクロアルケニル基が、1~3つのC1-3アルキル基で任意に置換されている、C5-7シクロアルケニル、
    e)アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル、またはフェニルスルホニル、ならびに
    f)任意に部分または完全ハロゲン化されているC1-6分岐または非分岐アルキルからなる群から選択されるか、あるいはRおよびRは、一緒になって、縮合フェニルまたはピリジニル環を形成し、
    およびR13の各々は、独立して、水素および任意に部分または完全ハロゲン化され得るC1-4分岐または非分岐アルキルからなる群から選択され、
    各R、R、R、R、R、R10、R11、およびR12は、独立して、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール、およびテトラゾールからなる群から選択され、
    m=0、1、または2であり、
    X=OまたはSである]
    IX属:
    式(IX)の化合物、
    Figure 2022031915000112
    またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
    [式中、
    Xは、-O-、-OC(=O)-、-S-、-S(=O)-、-SO-、-C(=O)-、-CO-、-NR-、-NRC(=O)-、-NRC(=O)NR-、-NRCO-、-NRSO-、-NRSONR-、-SONR-、-C(=O)NR、ハロゲン、ニトロ、およびシアノから選択されるか、またはXは、不在であり、
    Yは、-C(=O)NH-、-NR10aCO-B、-NR10CO2-aa、-NR10SO、または-SONR10であり、
    およびBaaは、各々独立して、C3-7シクロアルキル、5員ヘテロアリール、および5~6員ヘテロシクロからなる群から選択され、前記C3-7シクロアルキル、5員ヘテロアリール、または5~6員ヘテロシクロは、1~2つのRで任意に置換され、
    式中、
    (a)Rは、BまたはBaaが、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロ、または置換ヘテロアリールである場合、BまたはBaaのいずれかの利用可能な炭素または窒素原子に結合し、
    (b)各出現で、Rは、独立して、ケト(=O)、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ウレイド、シアノ、
    -SR20、-OR20、-NR2021、-NR20SO21、-SO19、-SONR2021
    -CO20、-C(=O)R20、-C(=O)NR2021、-OC(=O)R20、-OC(=O)NR2021、-NR20C(=O)R21、-NR20CO21、アリール、シクロアルキル、複素環、およびヘテロアリールからなる群から選択され、かつ/あるいは
    (c)BまたはBaaがシクロアルキルである場合、2つのR基は、結合して、3~4つの炭素原子を有する任意に置換された炭素-炭素架橋を形成し得るか、または2つのR基は、結合して、縮合炭素環式、複素環式、またはヘテロアリール環を形成し得、前記縮合環は、順にR22の1~3つで任意に置換され、
    Bは、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロ、もしくは任意に置換されたヘテロアリール、または1つのR11および0~2つのR12で置換されたアリールであるか、あるいは
    Bは、-C(=O)R13、-CO13、および-C(=O)NR1313aから選択され、
    およびRは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、-OR14、-SR14、-OC(=O)R14、-CO14、-C(=O)NR1414a、-NR1414a、-S(=O)R14、-SO14、-SONR1414a、-NR14SONR14a14b、-NR14aSO14、-NR14C(=O)R14a、-NR14CO14a、-NR14C(=O)NR14a14b、ハロゲン、ニトロ、およびシアノから選択され、
    は、水素またはC1-4アルキルであり、
    は、水素、メチル、パーフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、シアノ、-NH、または-NH(CH)であり、
    は、
    a)水素、ただし、Xが-S(=O)-、-SO-、-NRCO-、または-NRSO-である場合、Rは水素ではない、
    b)そのいずれかが、ケトおよび/または1~4つのR17で任意に置換され得る、アルキル、アルケニル、およびアルキニル、
    c)そのいずれかが、1~3つのR16で任意に置換され得る、アリールおよびヘテロアリール、ならびに
    d)そのいずれかが、ケトおよび/または1~3つのR16で任意に置換され得る、ヘテロシクロおよびシクロアルキルから選択されるか、あるいは
    は、Xがハロゲン、ニトロ、またはシアノである場合、不在であり、
    は、フェニル環のいずれかの利用可能な炭素原子に結合し、各出現で、独立して、アルキル、ハロゲン、-OCF、-CF、-OH、-OR、-C(=O)R、-OC(=O)R、-SH、-SR、-NHC(=O)NH、-NO、-CN、-COH、-RCOH、-C(=O)NH、-C(=O)OR、-S(=O)R、-S(=O)(アリール)、-NHSO(アリール)、-NHSO(アリール)、-NHSO、-SOH、-SO(R)、-SO(R)、-SONH、フェニル、ベンジル、-O(アリール)、および-O(ベンジル)から選択され、
    式中、
    は、アルキルであり、
    は、アルキレンであり、Rの各アルキル、アルキレン、アリール、またはベンジル基は、順に、1~2つのR18によってさらに置換され得、
    およびRは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され、
    10およびR10aは、各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、およびアリールからなる群から選択され、
    11は、任意に-置換されたシクロアルキル、任意に-置換されたヘテロシクロ、および任意に-置換されたヘテロアリールから選択され、
    12は、アルキル、R17、ならびにケト(=O)および/または1~3つのR17で置換されたC1-4アルキルから選択され、
    13およびR13aは、独立して、水素、アルキル、および置換アルキルから選択され、
    14が、-S(=O)R14、-SO14、および-NR14aSO14のように、スルホニル基に結合している場合、R14は水素ではないことを除いて、R14、R14a、およびR14bは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され、
    16は、アルキル、R17、ならびにケト(=O)および/または1~3つのR17で置換されたC1-4アルキルから選択され、
    17は、(a)ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、-SR23、-OR23、-NR2324、-NR23SO25、-SO25、-SONR2324、-CO23、-C(=O)R23、-C(=O)NR2324、-OC(=O)R23、-OC(=O)NR2324、-NR23C(=O)R24、-NR23CO24、(b)そのいずれかが1~3つのR26で任意に置換され得る、アリールもしくはヘテロアリール、または(c)そのいずれかがケト(=O)および1~3つのR26のうちの1つ以上で任意に置換され得る、シクロアルキルもしくはヘテロシクロから選択され、
    18およびR26は、独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、アミノC1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、アルコキシ、C1-4アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシから選択され、
    19は、C1-4アルキル、フェニル、C3-7シクロアルキル、または5~6員ヘテロシクロもしくはヘテロアリールであり、
    20およびR21は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、フェニル、アリール、C3-7シクロアルキル、ならびに5~6員ヘテロシクロおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
    22は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、アミノC1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシからなる群から選択され、
    23およびR24は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され、
    25は、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロから選択され、
    mは、0、1、2、または3である]
    X属:
    式(X)の化合物、
    Figure 2022031915000113
    またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
    [式中、
    は、独立して、ハロゲン、
    -(C-C)アルキル-N(R)-CO30、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-NR
    N-(C-Cアルキル)-、-C(O)NR、-(C-C)アルキル-C(O)NR
    -(C-Cアルキル)-NRC(O)NR1617、ハロアルコキシ、アルキル、-CN、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、フェニル、-SO-フェニルである、1、2、3、4、または5つの基で置換されたハロゲンであり、前記フェニルおよび-SO-フェニル基は、独立して、ハロゲンもしくは-NO、または
    -OC(O)NRである、1、2、または3つの基で任意に置換され、
    式中、
    16およびR17は、独立して、-HもしくはC-Cアルキルであるか、または
    16、R17、およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環を形成し、
    およびRは、独立して、各出現で、-H、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、-SO-アルキル、-OH、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルコキシカルボニル、-(C-C)アルキル-CO-アルキル、ヘテロアリールアルキル、またはアリールアルカノイルであり、
    各々は、非置換、または独立して、ハロゲン、-OH、-SH、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C-Cシクロアルキル、アルコキシ、-NH、-NH(アルキル)、-N(アルキル)(アルキル)、-O-アルカノイル、アルキル、ハロアルキル、カルボキサルデヒド、もしくはハロアルコキシである、1、2、もしくは3つの基で置換されているか、あるいは
    、R、およびそれらが結合している窒素は、独立して、C-Cアルキル、アルコキシカルボニル、C-Cアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、またはハロゲンである、1つまたは2つの基で任意に置換されているモルホリニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル-S-オキシド、チオモルホリニルS,S-ジオキシド、ピペリジニル、ピロリジニル、またはピペラジニル環を形成し、
    30は、独立して、-OH、
    -SH、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはC-Cシクロアルキルである、1つまたは2つの基で任意に置換されたC-Cアルキルであり、
    は、-H、水素、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキル、
    -OC(O)NH(CHアリール、アリールアルコキシ、-OC(O)N(アルキル)(CHアリール、アリールオキシ、アリールチオ、チオアルコキシ、アリールチオアルコキシ、アルケニル、-NR、NR-(C-C)アルキル、またはアルキルであり、
    式中、
    アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキル、
    -OC(O)NH(CHアリール、アリールアルコキシ、-OC(O)N(アルキル)(CHアリール、およびアリールチオアルコキシのアリール部分は、非置換、または独立して、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、もしくはハロアルコキシである、1、2、3、4、もしくは5つの基で置換され、
    式中、
    nは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
    は、非置換または、独立して、-COR、
    -CO-(C-C)アルキル、-C(O)NR、-C(O)R、-N(R30)C(O)NR1617
    -N(R30)C(O)-(C-C)アルコキシ、もしくは-NRである、1つもしくは2つの基で置換されたアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ハロアルキル、RN-(C-Cアルキル)-、-NR、アルコキシ、カルボキシアルデヒド、-C(O)NR、COR、アルコキシアルキル、またはアルコキシアルコキシであり、上記のヘテロアリールまたはアリール部分は、非置換または、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、-CO-(C-C)アルキル、-CONR、-NR、RN-(C-C)アルキル-、ニトロ、ハロアルキル、もしくはハロアルコキシである、1、2、3、4、もしくは5つの基で置換され、
    は、H、アリール、アリールアルキル、アリールチオアルキル、独立して、アリールアルコキシカルボニル、-NR、ハロゲン、-C(O)NR、アルコキシカルボニル、C-Cシクロアルキル、もしくはアルカノイルである、1、2、もしくは3つの基で任意に置換されたアルキル、アルコキシ、1つのトリメチルシリル基で任意に置換されたアルコキシアルキル、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキニル、-SO-アルキル、1つのトリメチルシリル基で任意に置換されたアルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、-アルキル-S-アリール、-アルキル-SO-アリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアルコキシカルボニルで任意に置換されたアルケニルであり、
    式中、
    上記の各々は、非置換または、独立して、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アリールアルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、COR、CN、OH、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アミジノオキシム、-NR、-NR、RN-(C-Cアルキル)-、カルボキシアルデヒド、SOアルキル、-SOH、-SONR、アルキル部分がOH、ハロゲン、もしくはアルコキシで任意に置換されているアルカノイル、-C(O)NR、-(C-Cアルキル)-C(O)NR、アミジノ、ハロアルキル、-(C-Cアルキル)-NR15C(O)NR1617、-(C-Cアルキル)-NR15C(O)R18、-O-CH2-O、-O-CHCH-O-、もしくはハロアルコキシである、1、2、3、4、もしくは5つの基で置換され、式中、
    15は、HまたはC-Cアルキルであり、
    18は、-O-で任意に置換されたC-Cアルキル(C-Cアルカノイル、C-Cヒドロキシアルキル、C-Cジヒドロキシアルキル、C-Cアルコキシ、C-CアルコキシC-Cアルキル、アミノC-Cアルキル、モノもしくはジアルキルアミノC-Cアルキルである]
    XI属:
    式(XI)の化合物、
    Figure 2022031915000114
    またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
    [式中、
    Figure 2022031915000115
    は、単結合または二重結合であり、
    は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリール環であり、
    は、水素、C1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-10アルキル、アリール、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-10アルキル、複素環式、およびヘテロシクリルC1-10アルキルから選択される部分であり、各部分は、水素を除いて、任意に置換されているか、あるいは
    は、X(CR1020C(A)(A)(A)またはC(A)(A)(A)であり、
    は、任意に置換されたC1-10アルキルであり、
    は、任意に置換されたC1-10アルキルであり、
    は、水素であるか、または任意に置換されたC1-10アルキルであり、水素を除く、A、A、およびAは、任意に1~4回(CR1020ORによって置換され、
    は、C1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-4アルキル、アリール、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-10アルキル、複素環式、またはヘテロシクリルC1-10アルキル部分であり、その部分は、任意に置換され、
    は、水素、またはC1-10アルキルであり、
    10およびR20は、独立して、水素またはC1-4アルキルから選択され、
    Xは、R、OR、S(O)、(CHN(R10)S(O)、(CHN(R10)C(O)R、(CHNR14、または(CHN(Rであり、
    は、N(R10)、O、S(O)、またはCR1020であり、
    nは、0または1~10の値を有する整数であり、
    mは、0または1もしくは2の値を有する整数であり、
    qは、0または1~10の値を有する整数である]
    XII属:
    式(XII)の化合物、
    Figure 2022031915000116
    またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
    [式中、
    およびQの各々は、独立して、フェニルおよび1つの窒素ヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリール環系から選択され、
    は、独立して、ハロ;C1-アルキル;
    -NR´、-OR´、-COR´、もしくは-CONR´で置換されたC1-アルキル;-O-(C-C)-アルキル;
    -NR´、-OR´、-COR´、もしくは-CONR´で置換された-O-(C-C)-アルキル;-NR´;-OCF;-CF;-NO;-COR´;-CONR´;-SR´;-S(O)N(R´);-SCF;または-CNから選択される、1~4つの置換基で置換され、
    は、独立して、ハロ;C1-直鎖もしくは分岐アルキル;-NR´、-NR´、-OR´、-COR´、もしくは-CONR´で置換されたC-C直鎖もしくは分岐アルキル;-O-(C-C)-アルキル;-NR´、-NR´、-OR´、-COR´、もしくは-CONR´で置換された-O-(C-C)-アルキル;-NR´;-OCF;-CF;-NO;-COR´;-CONR´;-SR´;-S(O)N(R´);-SCF;または-CNから選択される、最大4つの置換基で任意に置換され、
    R´は、水素、(C-C)-アルキル、または(C-C)-アルケニルもしくはアルキニルから選択され、
    Xは、-S-、-O-、-S(O)-、-S(O)-、-C(O)-、-N(R)-、または-C(R)-から選択され、
    各Rは、独立して、水素または(C-C)アルキルから選択され、
    Yは、Cであり、
    Aは、CR´であり、
    nは、1であり、
    は、水素、(C-C)-アルキル、-OH、または-O-(C-C)-アルキルである]
    XIII属:
    式(XIII)の化合物、
    Figure 2022031915000117
    またはその立体異性体、その同位体濃縮化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩
    [式中、
    Arは、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、置換または非置換であり得、
    Aは、-H、-OH、アミン保護基、-Z-NR、-Z-NR(C=O)R、-Z-SO、-Z-SOR、-Z-SR、-Z-OR、-Z-(C=O)R、-Z-(C=O)OR、-Z-O-(C=O)R、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、-Z-シクロアルキル、-Z-ヘテロシクロアルキル、または-Z-Arであり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、-Zn-シクロアルキル、-Zn-ヘテロシクロアルキル、または-Z-Arは、置換または非置換であり得、
    Zは、1~4つの炭素を有するアルキレン、または各々2~4つの炭素を有するアルケニレンもしくはアルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンは、置換または非置換であり得、
    およびRは、独立して、-H、-OH、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、硫黄保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、-Z-シクロアルキル、-Z-ヘテロシクロアルキル、または-Z-Arであり、
    前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、-Z-シクロアルキル、-Z-ヘテロシクロアルキル、またはZ-Arは、置換または非置換であり得、
    は、RおよびNと一緒になって、環に1つ以上のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和複素環を形成し、前記複素環は、置換または非置換であり得、前記複素環は、芳香族環に縮合され得、
    Bは、-H、-NH、または置換もしくは非置換メチルであり、
    Eは、-Z-NR、-Z-(C=O)R、-Z-(C=O)R、-Z-NR(C=O)R、-Z-O(C=O)R、-Z-OR、--Z-SO、-Z-SOR、-Z-SR、または-Z-NH(C=O)NHRであり、
    は、mが、1~4の整数である、-NH(CHR)(CHOR、または-NRであり、
    は、-H、-OH、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、硫黄保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、-Z-シクロアルキル、-Z-ヘテロシクロアルキル、または-Z-Arであり、
    前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、-Z-シクロアルキル、-Z-ヘテロシクロアルキル、または-Z-であり、
    Arは、置換または非置換であってもよく、
    は、天然アミノ酸側鎖、-Z-NR、Z-OR、Z-SO、Z-SOR、またはZ-SRであり、
    nは、0または1である]方法。
  88. 前記顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーが、FSHD1型(FSHD1)またはFSHD2型(FSHD2)である、請求項87に記載の方法。
  89. 前記顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーが、FSHD1である、請求項88に記載の方法。
  90. 前記顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーが、FSHD2である、請求項88に記載の方法。
  91. 顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーを治療するための方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に、有効量のp38剤を投与することを含み、前記p38剤が、前記対象の筋細胞におけるDUX4発現レベルおよび/または1つ以上の下流標的遺伝子の発現レベルを低減する、方法。
  92. 顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーを治療するための方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に、有効量のp38剤を投与することを含み、前記p38剤が、DUX4および下流標的遺伝子ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、またはZNF280Aを低減し、前記p38剤が、前記対象の筋細胞におけるDUX4発現レベルおよび/または1つ以上の下流遺伝子の発現レベルを低減する、方法。
  93. DUX4および下流遺伝子ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、またはZNF280Aの前記転写モジュレーターが、p38キナーゼによって阻害される、請求項91に記載の方法。
  94. 前記筋細胞が、終末分化筋細胞である、請求項91~93に記載の方法。
  95. 前記対象が、転写活性DUX4または下流遺伝子ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、もしくはZNF280Aの存在に基づいてFSHDを有するとして特定される、請求項91~94のいずれか一項に記載の方法。
  96. 前記筋細胞が、前記p38剤の前記投与の前に染色体4q35で調節不全D4Z4アレイを含む、請求項91~95のいずれか一項に記載の方法。
  97. 前記エピジェネティック調節不全D4Z4アレイが、11個未満の反復単位を含む、請求項96に記載の方法。
  98. 前記投与の前または後の前記対象のDUX4および下流遺伝子ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、またはZNF280A発現レベルを測定することをさらに含み、DUX4および下流遺伝子発現における変化が、前記治療の有効性を示す、請求項91~97に記載の方法。
  99. 前記細胞が、対照細胞におけるDUX4ポリペプチドまたは1つ以上の下流標的遺伝子によってコードされたポリペプチドの発現レベルと比較して増加した、DUX4ポリペプチドの、または1つ以上の下流標的遺伝子によってコードされたポリペプチドの発現レベルを有する、請求項91に記載の方法。
  100. 前記細胞が、染色体4q35のサブテロメア領域に1つ以上のマクロサテライトD4Z4反復の欠失を含む、請求項91に記載の方法。
  101. 前記細胞が、染色体4q35のサブテロメア領域に7個以下のマクロサテライトD4Z4反復を含む、請求項100に記載の方法。
  102. 前記細胞が、染色体の構造維持フレキシブルヒンジドメイン含有1(SMCHD1)遺伝子に1つ以上の突然変異を含む、請求項91のいずれかに記載の方法。
  103. 前記細胞が、少なくとも1つの非欠失4qA対立遺伝子を含む、請求項102に記載の方法。
  104. p38タンパク質の発現または活性が、前記p38剤の投与時に少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%低減される、請求項91のいずれかに記載の方法。
  105. 前記投与することが、前記対象において筋変性の減少を引き起こす、請求項91に記載の方法。
  106. 前記投与することが、前記対象において筋細胞のアポトーシスの低減を引き起こす、請求項91に記載の方法。
  107. 前記筋細胞が、終末分化される、請求項106に記載の方法。
  108. DUX4遺伝子発現のモジュレーターを特定するための方法であって、前記方法が、
    DUX4およびZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、またはZNF280Aを含む下流遺伝子の発現によって特徴付けられる細胞に、DUX4および下流遺伝子の発現を調節するp38キナーゼを阻害するための候補作用剤で影響を及ぼすことを含み、
    MBD3L3発現を用いるDUX4減少の特定が、候補p38剤での治療後の対照細胞に対して測定する、方法。
  109. 前記DUX4が、DUX4全長(DUX4-fl)である、請求項108に記載の方法。
  110. MBD3L2が、DUX4遺伝子発現の代用物である、請求項108および110に記載の方法。
  111. 前記細胞が、筋細胞、任意に終末分化筋細胞である、請求項108~110のいずれか一項に記載の方法。
  112. 前記細胞が、FSHDを有する患者から得られる、請求項108~111のいずれか一項に記載の方法。
  113. 前記細胞が、染色体4q35で調節不全D4Z4アレイを含む、請求項108~112のいずれか一項に記載の方法。
  114. 前記D4Z4アレイが、11個未満の反復単位を含む、請求項113に記載の方法。
  115. 前記候補p38剤が、化合物ライブラリーから選択される、請求項108~114のいずれか一項に記載の方法。
  116. 前記候補p38剤が、小分子である、請求項108~115のいずれかに記載の方法。
  117. 前記候補p38剤が、アンチセンスオリゴヌクレオチド、小ヘアピンRNA、短干渉RNA、CRISPR標的化gRNA、またはp38転写物を直接調節する他の分子から選択される、請求項108~116のいずれかに記載の方法。
  118. 前記候補p38剤が、FSHDの治療のための別の薬学的作用剤と組み合わされる、請求項108~116のいずれかに記載の方法。
  119. p38キナーゼ阻害に応答する障害を治療するための方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に、有効量のp38剤を投与することを含み、前記p38剤が、前記対象の筋細胞におけるDUX4発現レベルおよび/または1つ以上の下流標的遺伝子の発現レベルを低減する、方法。
  120. p38キナーゼ阻害に応答する障害を治療するための方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に、有効量のp38剤を投与することを含み、前記p38剤が、DUX4および下流標的遺伝子ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、またはZNF280Aを低減し、前記p38剤が、前記対象の筋細胞におけるDUX4発現レベルおよび/または1つ以上の下流遺伝子の発現レベルを低減する、方法。
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