MXPA05008612A - Compuestos novedosos. - Google Patents

Compuestos novedosos.

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Abstract

Novedosos compuestos sustituidos de 1,8-naftiridin-2(1H)-ona 1,5,7-trisustituida; compuestos de 1,6-naftiridin-2-(1H)-ona 1,5,7-trisustituida, procedimientos para la preparacion de los mismos, el uso de los mismos en el tratamiento de enfermedades mediadas por CSBP/p38 cinasa y composiciones farmaceuticas para uso en dicha terapia.

Description

COMPUESTOS NOVEDOSOS CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a un grupo novedoso de compuestos de 1,8-naftiridin-2(1 H)-ona 1 ,5,7-trisustituida; compuestos de 1 ,6-naftiridina-2-(1 H)-ona 1 ,5,7 trisustituida y compuestos de quinolina-2(1 H)-ona 1 ,5,7-trisustituida, procedimientos para la preparación de los mismos, el uso de los mismos en el tratamiento de enfermedades mediadas por la CSBP/p38 cinasa y composiciones farmacéuticas para uso en dicha terapia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La transducción de la señal intracelular es la manera por medio de la cual las células responden a los estímulos extracelulares. Sin importar la naturaleza del receptor de superficie celular (por ejemplo proteína tirosina cinasa o siete proteínas G transmembranales acopladas), las proteínas cinasas y las fosfatasas junto con las fosfolipasas son la maquinaria esencial por medio de la cual la señal se transmite adicionalmente dentro de la célula [Marshall, J. C. Cell, 80, 179-278 (1995)]. Las proteínas cinasas se pueden clasificar en cinco clases con las dos clases principales siendo, tirosinas cinasas y serina/treonina cinasas dependiendo de si la enzima fosforila a su sustrato(s) en residuos específicos de tirosina(s) o de serina/treonina(s) [Hunter, T., ethods in Enzymology (Protein Kinase Classification) p. 3, Hunter, T.; Sefton, B.M.; eds. vol. 200, Academic Press; San Diego, 1991]. Para la mayoría de las respuestas biológicas, múltiples cinasas intracelulares están implicadas y una cinasa individual puede estar implicada en más de un evento de señalización. Estas cinasas frecuentemente son citosólicas y se pueden translocar hacia el núcleo o hacia los ribosomas en donde pueden afectar los eventos transcripcionales y traduccionales, respectivamente. La participación de las cinasas en el control transcripcional se entiende actualmente mucho mejor que su efecto sobre la traducción como se ilustra por los estudios sobre la transducción de la señal inducida por el factor de crecimiento que implica a la MAP/ERK cinasa [Marshall, C. J. Cell, 80, 179 (1995); Herskowitz, I. Cej!, 80, 187 ( 995); Hunter, T. CeN, 80, 225 ( 995); Seger, R., y Krebs, E. G. FASEB J., 726-735 (1995)]. Aunque muchas rutas de señalización son parte de la homeostasis celular, numerosas citocinas (por ejemplo, IL-1 y TNF) y algunos otros mediadores de inflamación (por ejemplo, COX-2, e ¡NOS) se producen solamente como una respuesta a las señales de estrés tales como lipopolisacárido bacteriano (LPS). Las primeras indicaciones sugieren que la ruta de transducción de la señal que lleva a la biosíntesis de citocina inducida por LPS que implica a las proteínas cinasas proviene de los estudios de Weinstein [Weinstein, et al., J. Immunol. 151 , 3829 (1993)] pero las proteínas cinasas específicas implicadas no fueron identificas. Trabajando a partir de una persperctiva similar, Han [Han, et al, Science 265, 808 (1994)] identificaron a la p38 de murino como una cinasa la cual es tirosina fosforilada en respuesta al LPS. La prueba definitiva de la participación de la p38 cinasa en la ruta de transducción de la señal estimulada por LPS que lleva al inicio de la biosíntesis de la citocina proinflamatoria se proveyó por el descubrimiento independiente de la p38 cinasa por Lee [Lee; et al., ature, 372, 739 (1994)] como el blanco molecular para una clase novedosa de agentes antiinflamatorios. El descubrimiento de la p38 (denominada por Lee como CSBP 1 y 2) proveyó un mecanismo de acción de una clase de compuestos antiinflamatorios para los cuales SK&F 86002 fue el ejemplo prototípico. Estos compuestos inhibieron la síntesis de la IL-1 y del TNF en monocitos de humano a concentraciones en el intervalo bajo de uM [Lee, et al., Int. J. Immunopharmac. 10(7), 835 (1988)] y exhibieron actividad en modelos animales los cuales son refractarios a los inhibidores de la ciclooxigenasa [Lee; et al., Annals N. Y. Acad. Sci.. 696, 149 ( 993)]. En la actualidad se ha establecido firmemente que la CSBP/p38 es una de diversas cinasas implicadas en una ruta de transducción de la señal en respuesta al estrés, la cual es paralela y en gran parte independiente de la cascada de cinasa de la proteína cinasa activada por análogo de mitógeno (MAP). Las señales de estrés, incluyendo LPS, citocinas pro-inflamatorias, oxidantes, luz UV y estrés osmótico, activa a las cinasas corriente arriba a partir de la CSBP/p38 la cual a su vez fosforila a la CSBP/p38 en la treonina 180 y tirosina 182 que resulta en la activación de la CSBP/p38. La MAPKAP cinasa-2 y la MAPKAP cinasa-3 han sido identificadas como sustratos corriente abajo de la CSBP/p38 la cual a su vez fosforila a la proteína de choque térmico Hsp 27 (figura 1 ). Los sustratos corriente abajo adicionales que se sabe que son fosforilados por la p38 incluyen a las cinasas (Mnk1/2, MSK1/2 y PRAK) y a los factores de transcripción (CHOP, MEF2, ATF2 y CREB). Aunque muchas de las rutas de señalización requeridas para la biosintesis de citocina permanecen desconocidas es evidente que están implicados muchos de los sustratos para la p38 listados anteriormente. [Cohén, P. Trends Cell Biol., 353-361 (1997) y Lee, J. C. et al, Pharmacol. Ther. vol. 82, nos. 2-3, pp. 389-397, 1999]. No obstante, lo que se sabe, es que además de la inhibición de la IL-1 y del TNF, los inhibidores de la CSBP/p38 cinasa (SK&F 86002 y SB 203580) también disminuyen la síntesis de una amplia variedad de proteínas pro-inflamatorias incluyendo, IL-6, IL-8, G -CSF y COX-2. También se ha mostrado que los inhibidores de la CSBP/p38 cinasa suprimen la expresión de VCAM-1 inducida por TNF sobre las células endoteliales, la fosforilación inducida por TNF y la activation de PLA2 citosólico y la síntesis de colagenasa y de estromelisina estimulada por la IL-1. Estos datos y datos adicionales demuestran que la CSBP/p38 está implicada no solamente en la síntesis de citocina, sino también en la señalización de la citocina [CSBP/P38 cinasa revisada en Cohén, P. Trends Cell Biol.. 353-361 (1997)]. La interleucina-1 (IL-1 ) y el Factor de Necrosis Tumoral (TNF) son sustancias biológicas producidas por una variedad de células, tales como monocitos o macrófagos. Se ha demostrado que la IL-1 media una variedad de actividades biológicas que se piensa que son importantes en la inmunoregulación y en otras condiciones fisiológicas tales como la inflamación [Véase, por ejemplo, Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]. La miríada de actividades biológicas conocidas de la IL-1 incluye la activación de células auxiliares T, inducción de fiebre, estimulación de la producción de protaglandina o de colagenasa, quimiotaxis del neutrófilo, inducción de proteínas de fase aguda y la supresión de los niveles de hierro en plasma. Existen muchos estados de enfermedad en los cuales la producción excesiva o no regulada de la IL-1 está implicada en la exacerbación y/o causa de la enfermedad. Estos incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, otros estados de enfermedad inflamatoria aguda o crónica tales como la reacción inflamatoria inducida por endotoxina o enfermedad de intestino inflamatorio; tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis por rubéola; y sinovitis aguda. La evidencia también asocia la actividad de la IL-1 con la diabetes y las células ß pancreáticas [revisión de las actividades biológicas que han sido atribuidas a la IL-1 Dinarello, J. Clinical Immunoloqy. 5 (5), 287-297 (1985)]. La producción excesiva o no regulada del TNF ha sido implicada en la mediación o exacerbación de numerosas enfermedades incluyendo artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras condiciones artríticas; sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, síndrome de dificultad respiratoria en adulto, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcososis pulmonar, enfermedades por reabsorción de hueso, lesión por reperfusión, reacción de injerto contra hospedero, rechazos de aloinjerto, fiebre y mialgias debidas a infección, tales como influenza, caquexia secundaria a la infección o malignidad, caquexia, secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA, ARC (complejo relacionado con el SIDA), formación de queloide, formación de tejido de cicatrización, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, o piresis. La interleucina-8 (IL-8) es un factor quimiotáctico producido por diversos tipos celulares incluyendo celulares mononucleares, fibroblastos, células endoteliales, y queratinocitos. Su producción a partir de células endoteliales se induce por la IL-1 , el TNF, o el lipopolisacárido (LPS). IL-8 estimula numerosas funciones in vitro. Se ha mostrado que tiene propiedades quimioatrayentes para neutrófilos, linfocitos T, y basófilos. Además induce la liberación de histamina a partir de los basófilos tanto a partir de individuos normales como atópicos así como liberación de enzima lisozomal e invasión respiratoria a partir de neutrófilos. La IL-8 también ha mostrado que incrementa la expresión de superficie de la Mac-1 (CD1 1 b/CD18) en neutrófilos sin la síntesis de proteína de novo, esto puede contribuir a la adhesión incrementada de los neutrófilos a las células vasculares endoteliales. Muchas enfermedades se caracterizan por infiltración masiva de neutrófilos. Las condiciones asociadas con un incremento en la producción de la IL-8 (la cual es responsable de la quimiotaxis de neutrófilos hacia el sitio inflamatorio) podrían beneficiarse por los compuestos los cuales son supresores de la producción de IL-8. La IL-1 y el TNF afectan una amplia variedad de células y tejidos y estas citocinas así como otras citocinas derivadas de leucocito son mediadores inflamatorios importantes y críticos de una amplia variedad de estados y condiciones de enfermedad. La inhibición de estas citocinas es de beneficio en el control, reducción y alivio de muchos de estos estados de enfermedad. Además de la participación de la señalización de CSBP/p38 en la producción de la IL- , TNF, IL-8, IL-6, GM-CSF, COX-2, colagenasa y estromelisina, se requiere la transducción de la señal vía CSBP/p38 para la acción de varias de estas mismas proteínas pro-inflamatorias además de muchas otras (VEGF, PDGF, NGF) [Ono, K. y Han, J., Cellular Signallinq, 12 1-13 (2000)]. La participación de CSBP/p38 en múltiples rutas de transducción de la señal inducidas por estrés provee una razón fundamental adicional para la utilidad potencial de CSBP/p38 en el tratamiento de enfermedades que se producen a partir de la activación excesiva y destructiva del sistema inmune. Esta expectativa se apoya por las actividades potentes y diversas descritas para los inhibidores de la CSBP/p38 cinasa [Badger, et al., J. Pharm. Exp. Thera. 279 (3): 1453-1461. (1996); Griswold, et al, Pharmacol. Comm. 7, 323-229 (1996); Jackson, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 284, 687-692 (1998); Underwood, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 293, 281-288 (2000); Badger, et al., Arthritis Rheum. 43, 175-183 (2000)]. Persiste una necesidad para el tratamiento, en este campo, de compuestos los cuales son fármacos anti-inflamatorios supresores de citocina, por ejemplo compuestos que son capaces de inhibir a la CSBP/p38/RK cinasa. Se pueden encontrar en la técnica otros farmacóforos que los contienen que tienen actividades farmacéuticas, insecticidas, y herbicidas variables, tales como en los documentos WO 98/33798; WO 98/23613; WO 95/19774, actualmente Patente de E.U.A. 6,265,410; WO 00/23444; WO 01/19828; US 5,532,370; US 5,597,776; JP 2000-38350; WO 00/43374; WO 98/08846; WO 01/55147, WO 01/64679, WO 01/38312, WO 01/37837 y WO 02/059083.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 demuestra la cascada de la p38 cinasa.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención se refiere a los compuestos novedosos de fórmula (I) y (la), y a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) y (la), y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención se refiere a un método para tratar una enfermedad mediada por CSBP/RK/p38 cinasa en un mamífero que necesita del mismo, el cual comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) y (la). Esta invención también se refiere a un método de inhibición de las citocinas y al tratamiento de una enfermedad mediada por citocina, en un mamífero que necesita del mismo, el cual comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) y (la). Esta invención se refiere más específicamente a un método para la inhibición de la producción de la IL-1 en un mamífero que necesita del mismo, el cual comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) y (la). Esta invención se refiere más específicamente a un método para inhibición de la producción de la IL-6 en un mamífero que necesita del mismo, el cual comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) y (la). Esta invención se refiere más específicamente a un método para inhibición de la producción de la IL-8 en un mamífero que necesita del mismo, el cual comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) y (la).
Esta invención se refiere más específicamente a un método para inhibición de la producción del TNF en un mamífero que necesita del mismo, el cual comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) y (la). Por consiguiente, la presente invención provee un compuesto de fórmula (I) y (la): donde es un arilo opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; halógeno, R2, OR2, S(0)mR2, (CH2)nN(Rio)S(0)mR2, (CH2)NN(R10)C(O)R2, (CH2)NNR4R14, NR2(CH2)nNR4R14, 0(CH2)NNR4R14, S(CH2)NNR4R14, (CH2)NJ, NR2(CH2)NJ, 0(CH2)NJ, S(CH2)NJ, o (CH2)NN(R2)2; J es un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; n es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; m es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; R2 es hidrógeno, alquilo de C-MO, arilo, arilalquilo de C -10, heteroarilo, heteroarilalquilo de C-MO, dichas porciones están todas opcionalmente sustituidas, o R2 es la porción Xi(CRi0R2o)qC(A1)(A2)(A3)) o C(A1)(A2)(A3); Xi es N(Rio), O, S(0)m, o CR10R2o; X2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo de A-i es un alquilo de C-MO opcionalmente sustituido; A2 es un alquilo de CMo opcionalmente sustituido; A3 es hidrógeno o es un alquilo de Ci_i0 opcionalmente sustituido; Gi y G2 se seleccionan independientemente a partir de N, o C-X2, con la condición de que Gi y G2 no son ambos nitrógeno; R3 es un hidrógeno, alquilo de C-MO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3-7 alquilo de C-M, arilo, arilalquilo de Ci-10l heteroarilo, heteroarilalquilo de C1.10, heterocíclico, o una porción heterociclilalquilo de C1. 10, dichas porciones están opcionalmente sustituidas; con la condición de que R3 no es hidrógeno o metilo cuando G1 es nitrógeno, G2 es C-X2, X2 es hidrógeno, R1 es un fenilo opcionalmente sustituido, X es R2 y R2 es hidrógeno; R4 y R14 se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o aril-alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido, arilalquilo de C-1.10, heteroarilo o heteroarilalquilo de C-MO, en donde cada una de estas porciones puede estar opcionalmente sustituida; R10 y R20 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno o alquilo de C1- ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se dirige a compuestos novedosos de fórmula (I) y (la), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. De manera adecuada, para los compuestos de fórmula (I), y (la), Ri es un arilo, o anillo eteroarilo, dicho anillo está opcionalmente sustituido. El R<i de los anillos arilo o heteroarilo puede estar sustituido una o más veces, preferiblemente 1 a 4 veces, independientemente, por sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, alquilo de d-4, alquilo de C1-4 halo-sustituido, ciano, nitro, (CRi0R2o)vNR4Ri4, (CRioR2o) C(Z)NR4R , (CR10R2o)vC(Z)OR8, (CR10R2o)vCORa., (CR10R20)vC(O)H, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, (CR10R2o)vOR8, ZC(Z)Rii, NR10C(Z)R , o NR10S(O)2R7. De manera adecuada, cuando Ri es una porción arilo, tal como un anillo fenilo, el anillo está opcionalmente sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de Ci-4, o alquilo de C1-4 halo-sustituido. En una modalidad el anillo fenilo está sustituido en la posición 2, 4, ó 6, o di-sustituido en la posición 2,4, tales como 2-fluoro, 2-cloro, 4-fluoro, 4-cloro, 2,4-difluoro, 2-metil-4-cloro, o 2-metil-4-fluoro; o tri-sustituido en la posición 2,4,6 tales como 2,4,6-trifluoro. Otra modalidad de la invención es la sustitución del anillo fenilo en la posición 3, tales como con un derivado de halógeno, produciendo una posición 3, disustitución 2,3, o una disustitución 3,4.
De manera adecuada, cuando Ri es una porción heteroarilo, el anillo no está unido al farmacoforo vía uno de los heteroátomos, tal como nitrógeno para formar un anillo cargado. Por ejemplo, un anillo piridilo podría estar unido a través de un átomo de carbono para producir una porción 2-, 3-o 4-piridilo, la cual está opcionalmente sustituida. De manera adecuada, v es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2. De manera adecuada, Z es oxigeno o azufre. De manera adecuada, Ra' es alquilo de C1-4, alquilo de C-i-4 halósustituido, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, cicloalquilo de C3-7, cicloalquenilo de C5-7, arilo, arilalquilo de C-i-4, heteroarilo, heteroarilalquilo de C-1-4, heterociclilo, heterociclilalquilo de C- , (CRi0R2o)vOR , (RioR2o)vS(0)mR7, (CRioR2o)v RioS(0)2R7, o (CRioR2o)vNR4Ru; y en donde el arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo puede estar opcionalmente sustituido. De manera adecuada, R4 y R 4 se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de C1- opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo de C-i-4 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de C -4 opcionalmente sustituido. Las porciones R4 y R puede estar opcionalmente sustituidas, una o más veces, preferiblemente 1 a 4 veces independientemente por halógeno, tales como flúor, cloro, bromo o yodo; hidroxi; alquilo de C- O hidroxi. sustituido; alcoxi de Ci- 0, tales como metoxi o etoxi; alcoxi de C-MO halosustituido; S(0)m alquilo, tales como metil tio, metilsulfinilo o metil sulfonilo; aldehidos (-C(O)), o una cetona, tal como-C(0)R6, tales como C(0)alquilo de C1-10 o C(0)ar¡lo; amidas, tales como C(0)NR4'R-i4', o NR 'C(0)alquilo de C-MO, o NR4.C(0)arilo; NR4.R-t ', en donde R4- y R-i4- son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-4, o en donde el R4-R14- pueden formar un ciclo junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado a partir de O/N/S; ciano, nitro, alquilo de C-1-10, cicloalquilo de C3-7, o un grupo cicloalquilo de C3-7 alquilo de C-MO, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, etc. o ciclopropil metilo; alquilo de Ci_io halo sustituido, tales como CF2CF2H, CH2CF3, o CF3; un arilo opcionalmente sustituido, tales como fenilo, o un arilalquilo opcionalmente sustituido, tales como bencilo o fenetilo, en donde estas porciones que contienen arilo también pueden estar sustituidas estas mismas una o dos veces por halógeno; hidroxi; alquilo hidroxi sustituido; alcoxi de C- O; S(0)m alquilo; amino, alquilamino de C1-4 mono y di-sustituido; alquilo de Ci- , o CF3. De manera adecuada, R5 es hidrógeno, alquilo de Ci^, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2- o NR Ru, excluyendo las porciones SR5 siendo SNR4R14, S(0)2R5 siendo S02H y S(0)R5 siendo SOH. De manera adecuada, R6 es hidrógeno, alquilo de C-MO, cicloalquilo de C3-7, heterociclilo, heterociclilo alquilo de C-MO, arilo, arilalquilo de C1-10, heteroarilo o heteroarilalquilo de C-MO, en donde estas porciones pueden estar opcionalmente sustituidas.
De manera adecuada, R7 es alquilo de C-i-6, arilo, arilalquilo de C-1-6, heterocíclico, heterociclilalquilo de Ci-6, heteroarüo, o heteroarilalquiio de Ci-6; y en donde cada una de estas porciones puede estar opcionalmente sustituida. De manera adecuada, R8 es hidrógeno, alquilo de C-i.4, alquilo de Ci-4 halo-sustituido, alquenilo de C2.4, alquinilo de C2-4, cicioalquilo de C3-7, cicloalquenilo de C5-7, arilo, arilalquilo de Ci_4, heteroarilo, heteroarilalquiio de Ci-4, heterociclilo, heterociclilalquilo de CM, (CRi0R2o)tOR7, (CR10R2o)tS(0)mR7, (CR10R2o)tNR 0S(0)2R7, o (CR 0R20)tNR4Ri4; y en donde el cicioalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquiio, las porciones heterocíclico y alquilo heterocíclico pueden estar opcionalmente sustituidos. De manera adecuada, t es un entero que tiene un valor de 1 a 3. De manera adecuada, Rg es hidrógeno, C(Z)R6, alquilo de C-MO opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aril-alquilo de opcionalmente sustituido. De manera adecuada, R10 y R20 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno o un alquilo de C1-4. De manera adecuada, R-p es alquilo de Ci^, alquilo de Ci-4 halo-sustituido, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2- , cicioalquilo de C3-7, cicloalquenilo de C5-7, arilo, arilalquilo de C-i„4, heteroarilo, heteroarilalquiio de C-1-4, heterociclilo, heterociclilalquilo de C1-4, (CRioR2o)tOR , (CR10R2o)tS(0)mR7, (CR10R2o)tNRioS(0)2R7) o (CRi0R2o)vNR4R14; y en donde las porciones arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heíerociclilo, y heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidas. De manera adecuada m es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2. De manera adecuada, R3 es una porción alquilo de Ci_10 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3-7 alquilo de C-i. 10, arilo, arilalquilo de C-MO, heteroarilalquilo de C^-JO, o heterociclilalquilo de C1-10, dichas porciones están opcionalmente sustituidas. Las porciones pueden estar opcionalmente sustituidas una o más veces, de manera adecuada 1 a 4 veces, independientemente por alquilo de C1-10, alquilo de C-¡. 10 halo-sustituido, alquenilo de C2-io, alquinilo de C2-io. cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3-7 alquilo de C-MO, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenilo de C5- 7 alquilo de C-MO, halógeno, ciano, nitro, (CRioR2o)nOR6, (CRioR2o)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR1oR2o)nNR1oS(0)2R7, (CR10R2o)nNR4Ri4, (CR10R2o)nCN, (CRi0R2o)nS(0)2NR4R14, (CR10R2o)nC(Z)R6, - ' (CR10R2o)nOC(Z)R6, (CRioR2o)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)NR4R14, (CR10R2o)nNRioC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)NR4R14, (CRioR2o)nNRioC(Z)NR4Ri4, o (CRioR2o)nNRioC(Z)OR7. En una modalidad, los sustituyentes opcionales en las porciones R3 se seleccionan independientemente a partir de halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, ciano, nitro, amino, o alquilo halosustituido, de manera adecuada halógeno, o alquilo.
Incluso en otra modalidad, R3 es un alquilo de C -10 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de 03-7, arilo, o arilalquilo de Ci-i0; en otra modalidad R3 es un alquilo de C1.10 opcionalmente sustituido, arilo, o arilalquilo de C1-10. De manera adecuada, cuando la porción R3 es un anillo arilo, éste es un anillo fenilo opcionalmente sustituido. El anillo puede estar opcionalmente sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de C1-4, o alquilo de Ci_4 halo-sustituido. Más preferiblemente, el anillo fenilo está sustituido en la posición 2, 4, ó 6, o di-sustituido en la posición 2,4, tales como 2-fluoro, 2-cloro, 4-fluoro, 4-cloro, 2,4-difluoro, 2-metil-4-cloro, o 2-metil-4-fluoro; o tri-sustituido en la posición 2,4,6, tal como 2,4,6-trifluoro. De manera adecuada, n es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 10. De manera adecuada, X es R2, OR2, S(0)mR2, (CH2)nN(R10)S(O)mR2, (CH2)nN(R10)C(O)R2, (CH2jnNR4R14, NR2(CH2)nNR4R14, 0(CH2)nNR4Ri4, S(CH2)nNR4R14, (CH2)nJ, NR2(CH2)nJ, 0(CH2)nJ, S(CH2)nJ, o (CH2)nN(R2)2. En otra modalidad cuando X es R2, entonces R2 es la porción Xi (CR10R2o)qC(A1)(A2)(A3), o C(Ai )(A2)(A3). De manera adecuada, J es un anillo heteroarilo, opcionalmente sustituido una o más veces, de manera adecuada 1 a 3 veces, como se define en la presente invención. De manera adecuada, R2 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo de C~MO opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo de CMO opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de C - 0 opcionalmente sustituido, o R2 es la porción Xi(CRi0R2o)qC(A1)(A2)(A3), o C(A1)(A2)(A3). Las porciones R2) excluyendo el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidas una o más veces, preferiblemente 1 a 4 veces, independientemente por alquilo de Ci_i0, alquilo de C _10 halo-sustituido, alquenilo de C2-io, alquinilo de C2-io, cicloalquilo de C3. , cicloalquilo de C3.7 alquilo de C-MO, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenilo de C5-7 alquilo de Ci.10l halógeno, -C(O), ciano, nitro, (CRi0R2o)nOR6, (CRi0R2o)nSH, (CRi0R2o)nS(0)mR7, (CR10R2o)nNR10S(0)2R7, (CRioR2o)nNR4Ri4, (CR10R20)nCN, (CRi0R2o)nS(0)2NR4R14, (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R2o)nOC(Z)R6, (CR10R2o)nC(Z)OR6, (CRioR2o)nC(Z)NR4Ri ) (CR10R2o)nNR10C(Z)R6, (CRi0R2o)nNR oC(=NR10)NR4Ri4> (CR10R2o)nC(=NOR6)NR R14, (CRi0R2o)nOC(Z)NR4R14, (CR10R2o)nNRioC(Z)NR4R14, o (CRi0R2o)nNRioC(Z)OR7. En otra modalidad X es R2, y R2 es OR2, (CH2)nN(R2)2 o (CH2)nNR4Ru o R2 es la porción Xi(CR10R2o)qC(A )(A2)(A3). De manera adecuada cuando X es (CH2)nN(R2)2, R2 es (CRi0R2o)nNR4Ri4 o (CRi0R20)nNRioC(Z)R6. De manera adecuada X1 es N(Ri0), O, S(0)m, o CR10R20.
Preferiblemente, X1 es N(Rio), u oxígeno. De manera adecuada, q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10.
De manera adecuada, A-i es un alquilo de CMO opcionalmente sustituido. De manera adecuada, A2 es un alquilo de C-MO opcionalmente sustituido. De manera adecuada, A3 es hidrógeno o es un alquilo de C O opcionalmente sustituido. Las porciones alquilo de C-MO AL A2, y A3 pueden estar opcionalmente sustituidas, independientemente, una o más veces, de manera adecuada de 1 a 4 veces, por halógeno, tales como cloro, flúor, bromo, o yodo; alquilo de C- O halo-sustituido, tales como CF3, o CHF2CF3; alquenilo de C2-io, alquinilo de C2-io, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3-7 alquilo de CMO, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenilo de C5-7 alquilo de Ci- 0, (CR-|0R2o)nOR6) (CRi0R20)nSH, CRioR2o)nS(0)mR7, (CRioR2o)nNRioS(0)2 7, (CRioR2o)nNR4R-|4, (CRi0R2o)nCN, (CR10R2o)nS(0)2NR4R14, (CRi0R2Q)nC(Z)R6, (CR10R2o)nOC(Z)R6, (CR10R2o)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)NR4Ri4, (CR10R2o)nNR10C(Z)R6, (CR10R2o)nNRioC(=NR10)NR4R14l (CR10R2o)nOC(Z)NR4Ri4, (CR10R2o)nNRioC(Z)NR4R14, o (CR10R2o)nNRioC(Z)OR7. De manera adecuada, uno o más de los sustituyentes A-i a A3 está sustituido con (CR10R2o)nOR6; y R6 es de manera adecuada hidrógeno. En otra modalidad el grupo C(A1 )(A2)(A3) es CH(CH2OH)2, o C(CH3)(CH2OH)2j Xi(CR10R20)qCH(CH2OH), o Xi(CR10R2o)qC(CH3)(CH2OH)2; y X-i es de manera adecuada oxígeno o nitrógeno.
De manera adecuada, Gi y G2 se seleccionan independientemente a partir de N, o C-X2, con la condición de que Gi y G2 no son ambos nitrógeno. X2 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, halógeno, o alquilo de Ci-4. Los compuestos de fórmula (I) y (la) en donde G1 es CH o C(alquilo de C1-4), y G2 es nitrógeno, se designan respectivamente como compuestos de 1 ,8-naft¡r¡d¡n-2(1 H)-ona 1 ,5,7-trisustituida, y también se refieren en la presente invención como compuestos de fórmula (II) y (lia). Por consiguiente los compuestos de fórmula (II) y (lia) se representan por la estructura: en donde R-i es un arilo opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; X es Ra, OR2, S(0)mR2, (CH2)nN(R10)S(O)mR2, (CH2)nN(R10)C(O)R2, (CH2)nNR4R14, NR2(CH2)nNR4R14, 0(CH2)nNR4R14, S(CH2)nNR4Ri4, (CH2)nJ, NR2(CH2)nJ, 0(CH2)nJ, S(CH2)nJ, o (CH2)nN(R2)2; J es un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; n es O o un entero que tiene un vaior de 1 a 10; m es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; R2 es hidrógeno, alquilo de C-i.-io, arilo, arilalquilo de C-i- 0, heteroarilo, heteroarilalquilo de C-MO, dichas porciones están todas opcionaimente sustituidas, o R2 es la porción Xi(CR10R2o)qC(A1)(A2)(A3)> o C(A1)(A2)(A3); Xi es N(Rio), O, S(0)m, o CR10R20; X2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo de Ci-4; Ai es un alquilo de C-MO opcionaimente sustituido; A2 es un alquilo de C1-10 opcionaimente sustituido; A3 es hidrógeno o es un alquilo de C-MO opcionaimente sustituido; G1 es C-X2; R3 es un hidrógeno, alquilo de C-MO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3-7 alquilo de C1-4, arilo, arilalquilo de d.-io, heteroarilo, heteroarilalquilo de C1-10, heterocíclico, o una porción heterociclilalquilo de C-i. 10, dichas porciones están opcionaimente sustituidas; con la condición de que R3 no es hidrógeno o metilo cuando G1 es C-X2, X2 es hidrógeno, es un fenilo opcionaimente sustituido, X es R2 y R2 es hidrógeno; R4 y Ri4 se selecciona cada uno independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de C-i-4 opcionaimente sustituido, arilo opcionaimente sustituido, o arilalquilo de C-i-4 opcionaimente sustituido, arilalquilo de C1-10, heteroarilo o heteroarilalquilo de C-MO, en donde cada una de estas porciones puede estar opcionalmente sustituida; R10 y R20 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno o alquilo de C1-4; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. De manera adecuada, en otra modalidad de la invención, cuando X es R2, entonces R2 es cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3_7 alquilo de C-i^, arilo, arilalquilo de C-MO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMo, heterocíclico, o una porción heterociclilalquilo de Ci_10, o R2 es la porción Xi(CRioR2o)q-C(Ai)(A2)(A3), o C(A1)(A2)(A3). Las especies representativas de fórmula (II) y (lia) son: 1 ,5-bis(4-fluorofenil)[1 ,8]naftiridin-2(1 H)-ona X; y 5-(2,4-difluorofen¡I)-1-(4-fluorofenil)[1 ,8]naftiridin-2(1 H)-ona, 1 ,5-bis(2-clorofenil)-7-{[2- (isopropilamino)etil]amino}[1 ,8]naftiridin-2(1 H)-ona; 1 ,5-bis(2-cIorofenil)-7-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil]etil]amino}[1 ,8]naftiridin-2(1 H)-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. Los compuestos de fórmula (I) y (la) en donde G2 es CH o C(alquilo de Ci-4), y G1 es nitrógeno se designan respectivamente como compuestos de 1 ,6-naftiridina-2-(1 H)-ona 1 ,5,7 trisustituida y también se refieren en la presente invención como compuestos de fórmula (III) y (Illa). Por consiguiente los compuestos de fórmula (III) y (Illa) están representados por la estructura: en donde Ri es un arilo opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; X es R2, OR2j S(0)mR2, (CH2)nN(R10)S(O)mR2, (CH2)nN(Rio)C(0)R2, (CH2)nNR4Ru, NR2(CH2)nNR4R , 0(CH2)nNR4R14, S(CH2)nNR4Ri4, (CH2)nJ, NR2(CH2)nJ, 0(CH2)nJ, S(CH2)nJ, o (CH2)nN(R2)2; J es un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; n es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; m es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; R2 es hidrógeno, alquilo de C-MO, arilo, arilalquilo de C1-10) heteroarilo, heteroarilalquilo de Ci-10, dichas porciones están todas opcionalmente sustituidas, o R2 es la porción Xi(CR10R2o)qC(A1)(A2)(A3)) o C(A1)(A2)(A3); XT es N(R10), O, S(0)m, o CR10R2o; X2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo de Ci_4; Ai es un alquilo de C1- 0 opcionalmente sustituido; A2 es un alquilo de C-MO opcionalmente sustituido; A3 es hidrógeno o es un alquilo de C-MO opcionalmente sustituido; G2 es C-X2; R3 es un hidrógeno, alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3-7 alquilo de Ci-4, arilo, arilalquilo de C1-10, heteroarilo, heteroarilalquilo de C- O, heterocíclico, o una porción heterociclilalquilo de C-i. 10, dichas porciones están opcionalmente sustituidas; con la condición de que R3 no es hidrógeno o metilo cuando G1 es nitrógeno, G2 es C-X2, X2 es hidrógeno, R-i es un fenilo opcionalmente sustituido, X es R2 y R2 es hidrógeno; R4 y R-14 se selecciona cada uno independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o arilalquilo de C1-4 opcionalmente sustituido, arilalquilo de C-j-io. heteroarilo o heteroarilalquilo de CMO, en donde cada una de estas porciones puede estar opcionalmente sustituida; R10 y R20 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno o alquilo de Ci-4; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las especies representativas de fórmula (III) y (Illa) son: 7-Bromo-1 ,5-bis(2-clorofenil)-3,4-dihidro[1 ,6]naftiridin-2-(1 H)-ona; 7-Bromo-1 ,5-bis(2-clorofenil)[1 ,6]naftiridin-2(1 H)-ona; 1 ,5-Bis(2-clorofenil)-7-[(2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-amino]-[1 ,6]naftiridin-2(1 H)-ona; N-[2-[[1 ,5-bis(2-c!orofen¡l)-2-oxo-1 ,2-dihidro[1 ,6]naftiridin-7-il]amino]etil]acetamida; 1 ,5-Bis(2-clorofenil)-7-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino][1 ,6]naftiridin- 2(1 H)-ona; 1 ,5-Bis(2-clorofenil)-7-[[2- (isopropilamino)etil]amino][1 ,6]naftiridin-2(1 H)-ona; 1 ,5-Bis(2-clorofenil)-7-amino-[1 ,6]naftiridin-2(1 H)-ona; 1 ,5-Bis(2-clorofenil)-7-cloro-[1 ,6]naftiridin-2(1 H)-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. Las especies representativas de fórmula (III) y (Illa) en donde X es hidrógeno son: 1-Bencil-5-fenil-1 H-[1 ,6]naftiridin-2-ona; 1 ,5-Difenil-1 H-[1 ,6]naftiridin-2-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. Los compuestos de fórmula (I) y (la) en donde ambos G-i y G2 son ya sea CH o C(alquilo de C-M), se designan respectivamente como compuestos de quinolina-2(1 H)-ona 1 ,5,7-trisustituida y también se refieren en la presente invención como compuestos de fórmula (IV) y (IVa). Por consiguiente los compuestos de fórmula (IV) y (IVa) están representados por la estructura: en donde R-Í es un arilo opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; X es R2, OR2l S(0)mR2, (CH2)nN(Rio)S(0)mR2l(CH2)nN(R10)C(0)R2, (CH2)nNR4R , NR2(CH2)nNR4Ri4, 0(CH2)nNR4R14l S(CH2)nNR4R14, (CH2)nJ, NR2(CH2)nJ, 0(CH2)nJ, S(CH2)nJ, o (CH2)nN(R2)2; J es un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; n es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; m es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; R2 es hidrógeno, alquilo de C-MO, arilo, arilalquilo de C-MO, heteroarilo, heteroarilalquilo de C-MO, dichas porciones están todas opcionalmente sustituidas, o R2 es la porción Xi(CRi0 2o)qC(A1)(A2)(A3)> o C(A1)(A2)(A3); i es N(R10), O, S(0)m, o CR10R2o; X2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo de Ci-4; Ai es un alquilo de C1-10 opcionalmente sustituido; A2 es un alquilo de Ci- 0 opcionalmente sustituido; A3 es hidrógeno o es un alquilo de C-MO opcionalmente sustituido; G1 y G2 son independientemente C-X2; R3 es un hidrógeno, alquilo de C1- 0, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3-7 alquilo de C -4, arilo, arilalquilo de C-MO, heteroarilo, heteroarilalquilo de C1.10, heterocíclico, o una porción heterociclilalquilo de Ci_ 10, dichas porciones están opcionalmente sustituidas; R4 y R14 se selecciona cada uno independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o arilalquilo de C -4 opcionalmente sustituido, arilalquilo de C1-10, heteroarilo o heteroarilalquilo de C-MO, en donde cada una de estas porciones puede estar opcionalmente sustituida; R10 y R20 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno o alquilo de C1-4; con la condición de que cuando R1 es fenilo, R2 es fenilo sustituido con metoxi, X es (CH2)nNR4R-u, n es 0, R4 y R14 no son ambos metilo; una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. De manera adecuada, cuando R-? es un 2-clorofenilo, o 2-CI, 4-F-fenilo y R3 es un 2,6 diclorofenilo, y X es OR2, entonces R2 es diferente de metilo. De manera adecuada, cuando Ri y R3 son ambos anillos fenilo halo sustituidos, y X es OR2, entonces R2 es diferente de alquilo de C - 0. Las especies representativas de fórmula (IV) y (IVa) son: 5-(2-fluorofen¡l)-1 -(4-fluorofenil)-2(1 H)-quinolinona; 5-(4-fluorofenil)-1 -(4-fluorofen¡l)-2(1 H)-quinol¡nona; 5-(2,4-difluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2(1 H)-quinolinona; 5-(4-metiIfenil)-1-(4-fluorofenil)-2(1H)-qu¡nolinona; 1 ,5-bis(2-clorofenil)-7-{[2-hidroxi-1-(h¡drox¡metil)etil]amino}-2 (I H)-quinolinona; 1 ,5-Bis(2-clorafenil)-7-{[2-(isopropilamino)etil]amino}-2(1 H)-quinolinona; 6-bromo-1 ,5-bis(2-clorofenil)-7-(met¡loxi)-2(1 H)-qu¡nol¡nona¡ o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. En otra modalidad de la presente invención, se ha encontrado qus los compuestos o composiciones farmacéuticas de fórmula (V) y los compuestos (Va) son útiles en el tratamiento de una enfermedad mediada por CSBP/RK/p38 cinasa en un mamífero que necesita del mismo, el cual comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (V) o (Va). Los compuestos de fórmula (V) y (Va) están representados por !a estructura: {V) (Va) en donde R-? es un arilo opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; X es halógeno, R2l OR2, S(0)mR2, (CH2)nN(R10)S(O)mR2, (CH2)nN(R10)C(O)R2, (CH2)nNR4Ri4, NR2(CH2)nNR4R14j 0(CH2)nNR4Ri4, S(CH2)nNR4R14, (CH2)nJ, NR2(CH2)nJ, 0(CH2)nJ, S(CH2)nJ, o (CH2)nN(R2)2; J es un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; n es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; m es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; R2 es hidrógeno, alquilo de C- O, arilo, arilalquilo de Ci-10, heteroarilo, heteroarilalquilo de C1-10, dichas porciones están todas opcionalmente sustituidas, o R2 es la porción Xi(CR10R2o)qC(A1)(A2)(A3), o C(Ai)(A2)(A3); Xi es N(Rio), O, S(0)m> o CRi0R20; X2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo de C -4; Ai es un alquilo de Ci- 0 opcionalmente sustituido; A2 es un alquilo de C-MO opcionalmente sustituido; A3 es hidrógeno o es un alquilo de C1- 0 opcionalmente sustituido; GT y G2 se seleccionan independientemente a partir de N , o C-X2, con la condición de que G-i y G2 no son ambos nitrógeno; f¾ es un hidrógeno, alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3-7 alquilo de Ci-4, arilo, arilalquilo de C-MO, heteroarilo, heteroarilalquilo de C1-10, heterocíclico, o una porción heterociclilalquilo de C1-10, dichas porciones están opcionalmente sustituidas; R4 y R14 se selecciona cada uno independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de C -4 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o arilalquilo de C1.4 opcionalmente sustituido, arilalquilo de C1-10, heteroarilo o heteroarilalquilo de C1-10, en donde cada una de estas porciones puede estar opcionalmente sustituida; Rg es hidrógeno, C(Z)R6 o alquilo de C- O opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o arilalquilo de C -4 opcionalmente sustituido; R10 y R20 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno o alquilo de C-i-4; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos de fórmula (V) y (Va) incluyen aquellos de fórmula (I) y (la) así como los compuestos tales como 1 -metil-5-fenilo-1 H-[1 ,6]naftiridin-2-ona y 5-fenil-1H-[1 ,6]naftiridin-2-ona las cuales se ha encontrado que son activas como inhibidores de la CSBP cinasa. Como se utiliza en la presente invención, "opcionalmente sustituido" a menos que se defina específicamente debe significar dichos grupos como halógeno, tales como flúor, cloro, bromo o yodo; hidroxi; alquilo de C- O hidroxi sustituido; alcoxi de CMO, tales como metoxi o etoxi; alcoxi de C1--10 halosustituido; S(0)m alquilo, tales como metiltio, metilsulfinilo o metilsulfonilo; -C(O); NR4'R14-, en donde R4- y R 4- son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1- , tales como amino o alquilo de C-i-4 mono o disustituido o en donde el R4' i4' puede formar un ciclo junto con el nitrógeno al cual está unido para formar un anillo de 5 a 7 miembros el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado a partir de O/N/S; alquilo de C- O, cicloalquilo de C3-7, o un grupo cicloalquilo de C3_7 alquilo de CMO, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, etc. o ciclopropilmetilo; alquilo de C1-10 halosustituido, tal como CF2CF2H , o CF3; un arilo opcionalmente sustituido, tales como fenilo, o un arilalquilo opcionalmente sustituido, tales como bencilo o fenetiio, en donde estas porciones que contienen arilo también pueden estar sustituidas una a dos veces por halógeno; hidroxi; alquilo hidroxi sustituido; alcoxi de CMO; S(0)m alquilo; amino, aminoalquilo de Ci-4 mono y di-sustituido, tales como en el grupo NR4R-i4; alquilo de Ci-4, o CF3. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas se conocen bien por aquellos expertos en la técnica e incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido rnetansulfónico, ácido etansulfónico, ácido acético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético y ácido mandélico.
Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) también se pueden formar con un catión farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, si un grupo sustituyente comprende una porción carboxi. Los cationes farmacéuticamente aceptables adecuados se conocen bien por aquellos expertos en la técnica e incluyen cationes alcalinos, férreos alcalinos, de amonio o de amonio cuaternario. El término "halo" o "halógenos" se utiliza en la presente invención para referirse a los halógenos, cloro, fluoro, bromo y yodo. El término "alquilo de Ci.-??" o "alquilo" o "alquilo de C1-10" se utiliza en la presente invención para referirse tanto a radicales de cadena recta como ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, a menos que la longitud de la cadena se límite de otra manera, incluyendo, pero no limitada a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo y los similares. El término "cicloalquilo" se utiliza en la presente invención para referirse a los radicales cíclicos, preferiblemente de 3 a 8 carbonos, incluyendo pero no limitados a ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y los similares. El término "cicloalquenilo" se utiliza en la presente invención para referirse a los radicales cíclicos, preferiblemente de 5 a 8 carbonos, los cuales tienen al menos un enlace incluyendo pero no limitados a ciclopentenilo, ciclohexenilo, y los similares.
El término "alquenilo" se utiliza en la presente invención todas las veces que se presenta para referirse a una cadena recta o ramificada del radical de 2-10 átomos de carbono, a menos que se limite la longitud de la cadena, incluyendo, pero no limitados a etenilo, -propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-buteniIo y los similares. El término "arilo" se utiliza en la presente invención para referirse a fenilo y naftilo. El término "heteroarilo" (por sí mismo o en cualquier combinación, tales como "heteroariloxi", o "heteroarilalquilo") se utiliza en la presente invención para referirse al sistema de anillo aromático de 5-10 miembros en el cual uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de N, O ó S, tales como, pero no limitados, a pirrol, pirazol, furano, pirano, tiofeno, quinolina, isoquinolina, quinazolinilo, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, uracilo, oxadiazol, oxazol, isoxazol, oxatiadiazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, tetrazol, triazol, indazol, imidazol, o bencimidazol. El término "heterocíclico" (por sí mismo o en cualquier combinación, tal como "heterociclilalquilo") se utiliza en la presente invención para referirse a un sistema de anillo saturado a parcialmente insaturado de 4-10 miembros en el cual uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de N, O, S, o S(0)m, y m es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; tales como, pero no limitados a, las versiones saturadas o parcialmente saturadas de las porciones heteroarilo como se definió anteriormente, tales como tetrahidropirrol, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno (incluyendo versiones oxidadas de la porción azufre), pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina (incluyendo versiones oxidadas de la porción azufre), o imidazolidina. El término "aralquilo" o "heteroarilalquilo" o "alquilo heterocíclico" se utiliza en la presente invención para referirse al alquilo de C1-4 como se definió anteriormente unido a una porción arilo, heteroarilo o heterocíclico como también se definió a menos que se indique de otra manera. El término "sulfinilo" se utiliza en la presente invención para referirse al óxido S(O) del sulfuro correspondiente, el término "tío" se refiere al sulfuro, y el término "sulfonilo" se refiere a la porción completamente oxidada S(0)2. El término "aroilo" se utiliza en la presente invención para referirse a C(0)Ar, en donde Ar es fenilo, naftilo, o un derivado de alquilarilo tal como se -definió anteriormente, dicho grupo incluye pero no se limita a bencilo y fenetilo. El término "alcanoilo" se utiliza en la presente invención para referirse a C(O) alquilo de C- O en donde el alquilo es como se definió anteriormente. Se reconoce que los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros, regioisómeros, o diaestereoisómeros. Estos compuestos pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en formas racémicas y ópticamente activas.
Todos estos compuestos individuales, isómeros, y mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos ejemplificados de los compuestos de esta invención incluyen los racematos, o formas ópticamente activas de los compuestos de los ejemplos de trabajo en la presente invención, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Métodos de elaboración Los compuestos de fórmula (I), (la), se pueden obtener mediante la aplicación de procedimientos sintéticos, descritos en la presente invención. La síntesis provista es aplicable para producir compuestos de fórmula (I), (la), que tienen una variedad de diferentes grupos R1 ( R2, Y, X, y f¾ los cuales se hacen reaccionar, empleando sustituyentes opcionales los cuales se protegen de manera adecuada, para lograr la compatibilidad con las reacciones descritas en la presente invención. Posteriormente la desprotección subsecuente, en aquellos casos, hace que se obtengan los compuestos de la naturaleza generalmente descrita. Aunque se muestra en la presente invención una fórmula particular con grupos sustituyentes particulares, la síntesis es aplicable a todas las fórmulas y a todos los grupos sustituyentes en la presente invención. Una vez que se ha establecido el núcleo, los compuestos adicionales de fórmula (I), (la), (I!) y (lia) se pueden preparar mediante la aplicación de técnicas estándares para la interconversión del grupo funcional, bien conocido en la técnica. Por ejemplo: C(0)NR4R-|4 a partir de C02CH3 mediante calentamiento con HNP R en CH3OH con o sin cianuro metálico o trimetilo de aluminio catalítico o estequiométrico, por ejemplo NaCN; OC(0)R3 a partir de OH con por ejemplo, CIC(0)R6 en bases tales como trietilamina y piridina; NRio-C(S)NR4Ri4 a partir de NHR10 con un isotiocianato de alquilo, o ácido tiociánico y CIC(S)NR4R14; NRi0C(O)OR6 a partir de NHR10 con un cloroformato de alquilo o de arilo; NR-ioC(0)NR4H a partir de NHR10 mediante tratamiento con un ¡socianato, por ejemplo R N=C=0; NRi0-C(O)R6 a partir de NHR10 mediante tratamiento con Cl-C(0)R6 en piridina; C(=NR10)NR4R14 a partir de C(NR4Ru)S con H3 Ri0+OAc" mediante calentamiento en alcohol; C(NR4R14)SR6 a partir de C(S)NR4Ri con R6-l en un solvente inerte, por ejemplo acetona; NR10SO2R7 a partir de NHR 0 mediante tratamiento con CISO2R7 mediante calentamiento en bases tales como piridina; NRi0C(S)R6 a partir de NRi0C(O)Rs mediante tratamiento con el reactivo de Lawesson [2,4-bis(4-metoxifenil)-1 ,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfuro]; NR-10SO2CF3 a partir de NHR10 con anhídrido tríflico y base en donde R3, R6, R10, 4 y R14 son como se definieron en la fórmula (I) en la presente invención. Los precursores de los grupos R1, R2 y R3, pueden ser diferentes de los grupos R-i, R2 y R3, etc que puede ser interconvertidos mediante la aplicación de técnicas estándares para la interconversión del grupo funcional. Por ejemplo en donde una porción es un alquilo de CM0 halo sustituido éste se puede convertir hacia el derivado correspondiente alquilo de C-MO mediante la relación con una sal de azida adecuada, y si se desea posteriormente se puede reducir hacia el compuesto correspondiente de alquilo de C -10NH2, el cual a su vez se puede hacer reaccionar con R7S(0)2X en donde X es halo (por ejemplo, cloro) para producir el compuesto correspondiente de alquilo de C1-10NHS(O)2R7- Alternativamente en donde la porción es un alquilo de CMO halo-sustituido éste se puede hacer reaccionar con una amina R4R 4NH para producir el compuesto correspondiente de alquilo de C1-i0-NR Ri4, o se puede hacer reaccionar con una sal de metal alcalino de R7SH para producir el compuesto correspondiente de alquilo de C-M0SR7. Como se mencionó anteriormente, puede ser deseable durante la síntesis de los compuestos de esta invención, derivar los grupos funcionales reactivos en la molécula que llevan a cabo la reacción, de manera que se evitan las reacciones laterales no deseadas. Los grupos funcionales tales como los grupos hidroxi, amino, y ácido típicamente están protegidos con grupos adecuados que se pueden remover fácilmente cuando se desee. Los grupos protectores adecuados comunes para uso con los grupos hidroxilo y con los grupos nitrógeno se conocen bien en la técnica y se describen en muchas referencias, por ejemplo, Protecting grupos in Organic Synthesis, Greene et al., John Wiley & Sons, New York, New York, (2a edición, 1991 o la versión previa de 1981 ). Los ejemplos adecuados de grupos protectores de hidroxilo incluyen grupos formadores de éter tales como bencilo, y grupos arilo tales como ter-butoxicarbonilo (Boc), éteres de sililo, tales como t-butildimetilo o t-butildifenilo, y éteres de alquilo, tales como metilo conectados mediante una cadena alquilo de enlace variable, (CRioR20)n- Los grupos protectores de amino pueden incluir grupos bencilo, arilo tales como acetilo y trialquilsililo. Los grupos de ácido carboxílico típicamente se protegen mediante la interconversión hacia un éster que se puede hidrolizar fácilmente, por ejemplo, tricloroetilo, ter-butilo, bencilo y los similares. Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I), (la), (II) y (lia) se pueden obtener de manera conocida, por ejemplo mediante tratamiento de las mismas con una cantidad apropiada de ácido en la presencia de un solvente adecuado. Una ilustración de la preparación de los compuestos de la presente invención se muestra en los esquemas a continuación. ESQUEMA 1 1H-[1 ,6]Naftiridin-2-onas se pueden preparar mediante la ruta ilustrada en el esquema 1. La materia prima 1-esquema 1 se pueden obtener a partir de la 2-amino-3-metilpir¡dina comercialmente disponible mediante procedimientos conocidos en la literaura, tales como aquellos mencionados en la Publicación Internacional No. WO 02/058695 A1. Ri puede ser un grupo arilo, alquilo cíclico o no cíclico. El intermediario 4-esquema 1 se puede producir mediante dos procedimientos diferentes. En el primer procedimiento, el acoplamiento del bromuro de arilo 1-esquema 1 con malonato o mono malonato en la presencia de hidruro de sodio en THF hace que se obtenga el compuesto deseado 2-esquema 1 después de la saponificación y descarboxilación requeridas. Otras bases adecuadas, incluyendo pero no limitadas a hidruro de litio, hidruro de potasio, etóxido de sodio, butil-litio, también se pueden utilizar en un solvente orgánico apropiado, incluyendo pero no limitado a DMF, dietil éter, dioxano. El ácido carboxílico 2 esquema 1 se puede convertir entonces al carboxilato activado correspondiente. Por ejemplo se puede preparar el cloruro ácido, utilizando cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, o un agente relacionado y se puede acoplar con la amina requerida para proveer la amida 4-esquema 1. En el segundo procedimiento, el bromuro de arilo 1-esquema 1 se puede tratar con acetato de alquilo tales como acetato de ter-butilo o acetato de etilo en la presencia de bases adecuadas, incluyendo pero no limitadas a LDA, BuLi, KHMDS, NaHMDS, para proveer el éster deseado 3-esquema 1. Si el éster fue ter-butilo, se puede escindir con TFA hacia el ácido carboxílico, el cual se puede convertir al metil éster con cualesquiera de numerosos métodos conocidos tales como con trimetilsilildiazometano. El éster se puede convertir entonces a la amida 4-esquema 1 mediante tratamiento con AIMe3 y la amina correspondiente. La formación en ciclo de la amida 4-esquema 1 para obtener 5-esquema 1 se puede complementar mediante calentamiento de la reacción en DMF con yoduro de cobre (I) y carbonato de potasio. La reacción tenía menos impurezas y era más corta en duración si el calentamiento se acompañaba de radiación con microondas. Otras bases adecuadas, incluyendo, pero no limitadas a hidruro de litio, hidruro de sodio, piridina, se pueden utilizar en un solvente orgánico apropiado tales como metil sulfóxido, etoxietanol (véase por ejemplo Boschelli, D. H. et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 822). Alternativamente, la reacción de formación en ciclo también se puede llevar a cabo utilizando un catalizador de paladio tal como Pd2(dba)3 con los ligandos fosforosos adecuados, incluyendo pero no limitados a tri(ter-butil)fosfina, (o-bifenil)P(t-Bu)2, (o-bifenil)PCy2 (Véase por ejemplo Yang, B. H.; Buchwa!d, S. L.Org. Lett 99, 1 , 35-37.). Los desplazamientos del bromuro 5-esquema 1 hacia el producto 6-esquema 1 se completaron con un exceso de amina en solvente polar, incluyendo pero no limitada a N-metil pirrolidin-2-ona (NMP), etanol, metanol, DMSO, con o sin sal de cobre (I), y a temperaturas variables dependiendo de la nucleofilicidad de la amina (véase por ejemplo Terauchi, H. et al. Chem. Pharm. Bull. 2001 , 45, 1027). La reacción tenía pocas impurezas y era más corta en duración si el calentamiento se acompañaba de radiación con microondas. El bromuro también se puede desplazar con una arilamina sustituida, o heteroarilamina a temperaturas elevadas, algunas veces requiriendo la formación del anión arilo o heteroarilamina con hidruro de sodio, u otra base adecuada, en DMSO. Alternativamente, los desplazamientos también se pueden llevar a cabo utilizando un catalizador de paladio tal como pero no limitado a tetrakis(trifenilofosfina)-paladio(0) con la base adecuada, incluyendo pero no limitada a t-butóxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio (véase por ejemplo Grasa, G. A. et al. J. Org. Chem. 2001 , 66, 7729). La oxidación de 6-esquema 1 hacia 8-esquema 1 se puede lograr vía un proceso de brominación y eliminación con N-bromosuccinimida y AIBN. Este procedimiento también se puede completar vía una -oxidación de la amida 6-esquema 1 mediante la utilización de un reactivo para oxidación · adecuado tal como reactivo de Davis (Davis, F. A.; Sheppard, A. C. Tetrahedron 1989, 45, 5703), seguido por una eliminación para proveer 8- esquema 1. El Mn02 también fue un reactivo efectivo para deshidrogenación hacia 8-esquema 1. El DDQ también podría llevar a cabo esta transformación. Alternativamente, el bromuro 5-esquema 1 podría ser inicialmente deshidrogenado para obtener 7-esquema 1 mediante los mismos procedimientos como se describieron anteriormente para la conversión de 6 hacia 8 en el esquema . El bromuro 7-esquema 1 fue desplazado entonces con las aminas de la misma manera que se realizó la conversión de 5 a 7 en el esquema 1. Por ejemplo, el tratamiento de 7-esquema 1 con alquilaminas primarias en NMP a 220° por 30 minutos con irradiación de microondas produjo los análogos aminados 8-esquema 1 , R4 = H, R-H = alquilo.
ESQUEMA 2 1H-[1 ,6]naftiridin-2-onas también se pueden preparar a partir de una ,3-butanediona 1 -sustituida adecuada 1 -esquema 2. Para propósitos en la presente invención R2 es R3 en la fórmula (l) y (la). Algunas de las 1 ,3- butanedionas sustituidas están comercialmente disponibles; mientras que otras se pueden preparar fácilmente siguiendo los procedimientos en la literatura, tales como la preparación de 1-aril-1 ,3-butanedionas a partir de ésteres de arilo como se ejemplifica por Chaney et. al., J. Org. Chem. 1951 , 57-58. Las heteroaril-1 ,3-butanedionas también se han preparado a partir de ésteres de heteroarilo como se ejemplifica por Ferenczy, Monatsh. Chem. 1897, 674. Las cicloalquil-1,3-butanedionas se han preparado a partir de cicloalquil metil cetonas como se ejemplifica por Sprague et. al., J. Am. Chem. Soc. 1934, 2655-2666. Las alquil-1 ,3 butanedíonas se han preparado a partir de alquil metilcetonas como se ejemplifica por Adams et. al., J. Am. Chem. Soc. 1945, 285. La reacción del compuesto 1 -esquema 2 con hidróxido de amonio en un solvente adecuado tales como metanol produce la ¡mina 2-esquema 2. La reacción de la imine 2-esquema 2 con un éster acetilénico tal como metil propiolato en un solvente adecuado tal como DMF a temperatura elevada produce la 6-metil-2(1 H)-piridinone 5-sustituida 3-esquema 2. El compuesto 3-esquema 2 se hace reaccionar con ?,?-dimetilformamida dimetil acetal en un solvente adecuado tal como DMF a temperatura elevada para producir la 6-[2-dimetilamino)etenil]-2(1 H)-piridinona 5-sustituida correspondiente 4-esquema 2. La conversión del compuesto 4-esquema 2 hacia la 1 H-[1 ,6jnaftiridin-2-ona 5-sustituida 5-esquema 2 se logra mediante calentamiento del compuesto 4-esquema 2 con acetato de amonio en un solvente adecuado tal como DMF. La alquilación del compuesto 5 esquema 2 con un agente alquilante adecuado R2X tal como un haluro de alquilo en un solvente adecuado tales como DMF o acetona, con una base adecuada tales como carbonato de potasio o hidruro de sodio produce las 1 H-[1 ,6]naftiridin-2-onas 6-esquema 2. El procedimiento general para la conversión de los compuestos 1 -esquema 2 hacia los compuestos 6-esquema 2 se ejemplifica por Lesher et. al., en Patente de Estados Unidos Número: 4,560,691. Alternativamente el compuesto 6-esquema 2 en donde l¾ es arilo o heteroarilo se puede preparar a partir del compuesto 5-esquema 2 mediante la reacción con un ácido arilborónico en la presencia de un catalizador adecuado tal como acetato cúprico y una base adecuada tales como trietilamina o piridina. Este procedimiento se ejemplifica por Chan et al., Tett. Lett. 1998, 2933-2936.
ESQUEMA 3 7 Las 1 H-[1 ,8]naftiridin-2-onas se pueden preparar mediante la ruta ilustrada en el esquema 3. La materia prima 1 -esquema 3 se pueden obtener mediante procedimientos conocidos en la literaura, tales como aquellos mencionados en la Publicación Internacional No. WO02/058695 A1. R-i puede ser un grupo arilo, alquilo cíclico o no cíclico.
El intermediario 4-esquema 3 se puede producir mediante dos procedimientos diferentes. En el primer procedimiento, el acoplamiento del 1-esquema 3 con malonato o mono malonato en la presencia de hidruro de sodio en THF permite obtener el compuesto deseado 2-esquema 3 después de la saponificación y descarboxilación requeridas. Otra base adecuada, incluye pero no se limita a hidruro de litio, hidruro de potasio, etóxido de sodio, butil-litio, utilizada en un solvente orgánico apropiado, incluyendo pero no limitada a DMF, dietil éter, dioxano. El ácido carboxílico 2-esquema 3 se puede convertir entonces al carboxilato activado correspondiente. Por ejemplo se puede preparar el cloruro ácido, utilizando cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, o un reactivo relacionado para obtener el carboxilato activado el cual se puede acoplar con la amina requerida para proveer la amida 4-esquema 3. En el segundo procedimiento, 1-esquema 3 se trata con acetato de alquilo tales como acetato de ter-butil o acetato de etilo en la presencia de bases adecuadas, incluyendo pero no limitas a LDA, BuLi, KHMDS, NaHMDS, para proveer el éster deseado 3-esquema 3. Si el éster es ter-butilo, se puede escindir con TFA hacia el ácido carboxílico, el cual se puede convertir al metil éster mediante cualesquiera de numerosos métodos conocidos tales como trimetilsilildiazometano. Luego el éster se convierte hacia la amida 4-esquema 3 mediante tratamiento con ???ß3 y la amina correspondiente. La formación en ciclo de la amida 4-esquema 3 se completa mediante el calentamiento de la reacción en DMF con yoduro de cobre (1) y carbonato de potasio para obtener 5-esquema 3. Otra base adecuada, incluye pero no se limita a hidruro de litio, hidruro de sodio, piridina, utilizada en un solvente orgánico apropiado tales como metil sulfóxido, etoxietanol (véase por ejemplo Boschelli, D. H. et al. J. Med. Chem. 2001 , 44, 822). Alternativamente, la reacción de formación en ciclo también se puede llevar a cabo utilizando un catalizador de paladio tal como Pa2(dba)3 con los ligandos fosforosos adecuados, incluyendo pero no limitados a tri (te r-butil )fosf i n a , (o-bifenil)P(t-Bu)2, (o-bifenil)PCy2 (Véase por ejemplo Yang, B. H.; Buchwald, S. L. Org Lett. 1999, 1 , 35-37.). La oxidación de 5-esquema 3 hacia 6-esquema 3 se puede lograr vía un procedimiento de brominación y de eliminación con N-bromosuccinimida y AIBN. Este procedimiento también se puede completar vía una a-oxidaciqn de 5-esquema 3 mediante la utilización de un reactivo para oxidación adecuado tal como el reactivo de Davis (Davis, F. A.; Sheppard, A. C. Tetrahedron 1989, 45, 5703), seguido por una eliminación para proveer 6-esquema 3. El Mn02 también es un reactivo efectivo para esta transformación, como también lo es DDQ. Los desplazamientos del cloro en el 6-esquema 3 hacia 8-esquema 3 se completaron con un exceso de amina en solvente polar, incluyendo pero no limitada a N-metil pirrolidin-2-ona (NMP), etanol, metanol, DMSO, con o sin sal de cobre (I), y a temperaturas variables dependiendo de la nucleofilicidad de la amina (véase por ejemplo Terauchi, H. et al. Chem. Pharm. Bull. 2001 , 45, 1027). La reacción tuvo pocas impurezas y era más corta en duración si el calentamiento se acompañaba de irradiación por microondas. El cloruro también se puede desplazar con una arilamina sustituida, o heteroarilamina a temperaturas elevadas, algunas veces requiriendo formación del anión arilo o heteroarilamino con hidruro de sodio, u otra base adecuada, en DIVISO. Alternativamente, los desplazamientos también se pueden llevar a cabo utilizando un catalizador de paladio tal como pero no limitado a tetrakis (trifenil-fosfina)paladio(O) con la base adecuada, incluyendo pero no limitada a t-butóxido, carbonato de sodio, carbonato de cesio (véase por ejemplo Grasa, G. A. et al. J. Org. Chem. 2001 , 66, 7729). Alternativamente, la conversión del 5-esquema 3 hacia el 8-esquema 3 se puede llevar a cabo mediante la reversión de la secuencia de las dos reacciones anteriormente mencionadas, primero desplazando el cloruro como se describió anteriormente para obtener 7-esquema 3, seguido por el paso de deshidrogenación bajo las condiciones previamente descritas para obtener 8-esquema 3.
ESQUEMA 4 a, cloruro de pivaloilo/Et3N/CH2CI2; b, i) n-BuLi/THF ¡i) DMF; c, LDA/THF/acetato de ter-butilo; d, HCI 3 ; e, ArB(OH)2/(P 3P)4Pd/K2C03 acuoso/etilenglicol dimetil éter; f, ácido 4-fluorofenilborónico/Cu(OAc)2/piridina/Et3N/CH2CI/sometidos a tamices para polvo de 4Á. Otra síntesis de las 1 H-[1 ,8]naftiridin-2-onas se ¡lustra en el esquema 4. La 4-cloro-2-aminopiridina, 1 -esquema 4, (preparada mediante el procedimiento de la literatura: Townsend, L. B. et al Synthetic Commun. 1997 27, 861-870) se acilató con cloruro de pivaloilo y trietilamina en cloruro de metileno para obtener 2-esquema 4. Esta transformación se logra fácilmente con cloruro de pivaloilo u otros ésteres activados del ácido piválico bajo una variedad de otras condiciones bien conocidas para la formación de amida tales como aquellas descritas en los libros de texto estándares de síntesis orgánica (por ejemplo March J. Advanced Organic Chemistry. Reactions, Mechanims and Structure 1985, 3a edición 370-371 ). Posteriormente a la pivalamida se le añadió litio regioselectivamente en la posición 3 con n-butil litio y se formiló con dimetilformamida (DMF) obteniendo el 3-esquema 4. Esta estereoselectividad probablemente es auxiliada por la coordinación del litio con la amida (por ejemplo véase Tamura, Y. et al., Chem Pharm Bull. 982, 30. 1257-1262). La regioselectividad similar también es posible sin el beneficio de la funcionalidad coordinadora mediante el tratamiento de la 4-cloropiridina con el quelato de n-butil-litio-tetrametilendiamina (TMEDA) o litio diisopropilamida (LDA) o bases similares de dialquilamida. (Queguiner, G. et al J. Heterocyclic Chem 1988, 25, 81-87). La adición del anión del acetato de ter-butilo a la piridina formilada produjo el 4-esquema 4, y la formación en ciclo/deshidratación promovida por el ácido de 4-esquema 4 produjo la 5-doro[1,8]naftiridin-2(1H)-ona 5-esquema 4. También es posible la condensación de éteres de enolato cinéticamente generados de otros éteres. Alternativamente el anión de acetoacetato de alquilo puede reaccionar con el aldehido 3-esquema 4 para formar un producto de adición de aldol el cual puede ser formado en ciclo, hidrolizado y, descarboxilatado para obtener el sistema en anillo deseado.
La reacción de Suzuki 5-esquema 4 con ácidos aril borónicos utilizando un catalizador de paladio, tal como, el catalizador tetrak¡s(trifenilofosfina)palad¡o(0) procede para obtener 6-esquema 4. Esta es una reacción bien conocida, la cual procede eficientemente en cloro-heterocilos deficientes en electrones tal como 5-esquema 4 (Ali, NM et al Tetrahedron 1992, 48, 8117-8126). Alternativamente, la reacción de acoplamiento del bi-arilo del 5-esquema 4 se puede llevar a cabo utilizando aril o heteroaril organozinc, organocobre, organoestaño, u otros reactivos organometálicos conocidos para obtener productos de acoplamiento cruzado de bi-arilo [Véase por ejemplo Solberg, J.; Undheim, K. Acta Chemica Scandinavia 1989, 62-68]. El desplazamiento del cloro en el 5-esquema 4 también se puede lograr con nucleófilos de nitrógeno. Los productos finales 7-esquema 4 se sintetizaron vía una arilación mediada por acetato de cobre del nitrógeno de la piridona de 6-esquema 4 con ácidos arilborónicos como se describió originalmente por Lam y Chan (Tetrahedron Lett 1998, 2941) y se extendió a las piridonas por ederski y colaboradores (Tetrahedron 999, 12757). Más recientemente Lam y colaboradores extendieron estos procedimientos para permitir el uso de Cu(OAc)2 catalítico con reoxidación in situ del Cu(OAc)2 en la presencia de agentes oxidantes (Tetrahedron Lett. 2001 , 3415). Además del acoplamiento con ácidos arilborónicos, dichas arilaciones de amida mediadas por Cu(OAc)2 también se pueden llevar a cabo utilizando otros organometaloides tales como sales de diariliodonio hiperva lentes, aril siloxano, arilbismutos o arilestannanos. Alternativamente el paso de arilacion se puede llevar a cabo utilizando los procedimientos de Buchwaid para arilacion de amida con bromuros de arilo, triflatos o yoduros en la presencia de un catalizador de paladio adecuado y una base (Organic Lett 2000 1101).
ESQUEMA 5 Esta serie de 1 H-[1 ,8]naftiridin-2-onas también se puede preparar como se ilustra en el esquema 5 mediante un método alternativo, el cual permite la sustitución en la naftiridina C-7. Utilizando la química previamente reportada, el 5,7-dicloro[1 ,8]naftiridin-2-ol conocido -esquema 5 (Ferrarini, PL et al Eur J. Med. Chem, 1998, 33, 383-397) se desplaza regioselectivamente con aminas para obtener 7-amino naftiridinas (Ferrarini, PL et al Eur. J. Med. Chem. 998, 33, 383-397).
La reacción de Suzuki de 2-esquema 5 con ácidos aril borónicos utilizando un catalizador de paladio, tal como, catalizador de tetrakis(trifenilofosfina)paladio(0) procede para obtener 3-esquema 5. Esta es una reacción bien conocida, la cual procede eficientemente en cloro-heterociclos deficientes en electrones tales como 2-esquema 5 (Ali, N et al Tetrahedron 1992, 48, 8117-8126). Alternativamente, la reacción de acoplamiento del bi-arilo 2-esquema 5 se puede llevar a cabo utilizando aril o heteroaril organozinc, organocobre, organoestaño, u otros reactivos organometálicos conocidos para obtener productos de acoplamiento cruzado de bi-arilo [Véase por ejemplo Solberg, J.; Undheim, K. Acta Chemica Scandinavia 989, 62-68]. El desplazamiento del cloro en 2-esquema 5 también se puede lograr con nucleófilos de nitrógeno. El compuesto 3-esquema 5 reacciona entonces vía su tautómero de amida vía una arilación mediada por acetato de cobre del nitrógeno de la piridona del 3-esquema 5 con ácidos arilborónicos como se describió originalmente por Lam y Chan (Tetrahedron Lett 998, 2941 ) y se extendió a las piridonas por Mederski y colaboradores (Tetrahedron 1999, 12757) Esta secuencia de reacciones permite obtener las 1 ,8 naftiridinonas deseadas. Más recientemente Lam y colaboradores extendieron estos procedimientos para permitir el uso de Cu(OAc)2 catalítico con re-oxidación in situ del Cu(OAc)2 en la presencia de agentes oxidantes (Tetrahedron Lett 2001 , 3415). Además del acoplamiento con ácidos arilborónicos, dichas arilaciones de la amida mediadas por Cu(OAc)2 también se pueden llevar a cabo utilizando otros organometaloides tales como sales de diariliodonio hipervalente, aril siloxano, arilbismutos o arilestannanos. Y es un sustituyente opcional en la porción R-i, y Y' es un sustituyente opcional en la porción F¾ como se describe en la presente invención en la especificación.
ESQUEMA 6 9 Se prepara una serie de 2(1 H)-quinolonas como se ilustra en el esquema 6. La materia prima -esquema 6 se puede obtener a partir del 1 ,3- dibromo-5-metoxi-2-metilbenceno comercialmente disponible mediante procedimientos conocidos en la literatura, tales como aquellos mencionados en la Publicación Internacional No. WO 02/058695 A1. El intermediario 4-esquema 6 se produjo mediante dos procedimientos diferentes. En el primer procedimiento, el acoplamiento del bromuro 1 -esquema 6 con malonato o mono malonato en la presencia de hidruro de sodio en THF produjo el compuesto deseado 2-esquema 6 después de la saponificación y descarboxilación requeridas. Otras bases adecuadas, incluyendo pero no limitadas a hidruro de litio, hidruro de potasio, etóxido de sodio, butil-iitio, también se pueden utilizar en un solvente orgánico apropiado, incluyendo pero no limitado a DMF, dietil éter, dioxano y etanol. El ácido carboxílico 2-esquema 6 se puede convertir entonces al carboxilato activado correspondiente. Por ejemplo se puede preparar el cloruro ácido, utilizando cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, o un reactivo relacionado. El carboxilato activado resultante se acopla entonces con la amina requerida para proveer la amida 4-esquema 6. En el segundo procedimiento, el bromuro 1 -esquema 6 se trató con acetato de alquilo tales como acetato de ter-butilo o acetato de etilo en la presencia de bases adecuadas, incluyendo pero no limitadas a LDA, BuLi, KHMDS, NaHMDS, para proveer el éster deseado 3-esquema 6. Si el éster es ter-butilo, se puede escindir con TFA hacia el ácido carboxílico, el cual se puede convertir al metil éster con cualesquiera de numerosos métodos conocidos tales como con trimetilsilildiazometano. Luego el éster se convirtió hacia la amida 4-esquema 6 mediante tratamiento con AIMe3 y la amina correspondiente. La formación en ciclo de la amida 4-esquema 6 para obtener 5-esquema 6 se completó mediante calentamiento de la reacción en DMF con yoduro de cobre (I) y carbonato de potasio. La reacción tuvo pocas impurezas y era más corta en duración si el calentamiento se acompañaba de irradiación por microondas. Otras bases adecuadas, que incluyen pero no se limitan a hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, piridina, se pueden utilizar en un solvente orgánico apropiado tales como DMSO, etoxietanol (véase por ejemplo Boschelli, D. H. et al. J. Med. Chem. 2001 , 44, 822). Alternativamente, La reacción de formación en ciclo también se puede llevar a cabo utilizando un catalizador de paladio tal como Pd2(dba)3 con los ligandos fosforosos adecuados, incluyendo pero no limitados a tri(ter-butil)fosfina, a (o-bifenil)P(t-BU)2, (o-bifenil)PCy2 (Véase por ejemplo Yang, B. H.; Buchwald, S. L. Org. Lett 1999, 1 , 35-37). El bromuro de arilo 5-esquema 6 se acopló a los ácidos arilborónicos bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki, utilizando un catalizador de paladio, tal como tetrakis(trifenilofosfina)-paladio(0), para obtener rendimientos de buenos a excelentes de 6-esquema 6. Alternativamente, la reacción de acoplamiento del biarilo de 5-esquema 6 se puede llevar a cabo utilizando aril o heteroaril organozinc, organocobre, organoestaño, u otros reactivos organometálicos conocidos para obtener productos de acoplamiento cruzado del biarilo tales como 6-esquema 6 (véase por ejemplo Solberg, J.; Undheim, K. Acta.Chemica. Scandinavia. 1989, 62). La oxidación de 6-esquema 6 hacia 7-esquema 6 se puede lograr vía un procedimiento de brominación y eliminación con N-bromosuccinimida y AIBN como se reportó anteriormente para las estructuras base de naftiridinona, no obstante, esto fue problemático como un resultado de la brominación concomitante del anillo quinilona. Alternativamente, la deshidrogenolisis oxidativa se logró mediante el tratamiento de 6-esquema 6 con MnC"2 sin reacciones laterales. Este procedimiento también se puede completar vía una a-oxidación de 6-esquema 6 utilizando otros reactivos para oxidación adecuados tal como reactivo de Davis (Davis, F. A.; Sheppard, A. C. Tetrahedron 1989, 45, 5703), seguido por una eliminación para proveer 7-esquema 6. DDQ también es un reactivo efectivo para esta transformación. El metil éter 7-esquema 6 se escindió utilizando tribromuro de boro, y se trató con N-feniltrifluorometansulfonimida para producir el triflato 8-esquema 6. También se podrían utilizar otros reactivos para triflato adecuados tales como anhídrido trifluorometansulfónico. Finalmente, el triflato 8-esquema 6 se acopló a la arilamina o alquilamina bajo condiciones de aminación para producir la arilamina 9-esquema 6, utilizando complejos de paladio soportados por los ligandos de fosfina, incluyendo pero no limitados a (o-bifenil)P(t-Bu)2, (o-bifenil)PCy2, tri(ter-butil)fosfina (véase Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 2000, 65, 1158). Alternativamente, los nucleófilos de oxígeno también podrían ser utilizado en la reacción de acoplamiento para proveer los derivados de aril éter correspondientes (véase Hartwig, J. F. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2046). Ar es un arilo opcionalmente sustituido para la porción R3, y R4 es como se describió en la presente invención en la especificación. a, (CF3S02)20/CH2CI2/p¡r¡d¡na; b, ArB(OH)2/(Ph3P)4Pd/K2C03 acuoso/1 ,4-dioxano; c, mCPBA/CHCI3; d, cloruro de tosilo/CHCIs/K2C03 acuoso; e, ácido 4-fluorofenilborónico/ sometidos a tamices para polvo de 4Á /Cu(OAc)2/piridina/Et3N. La 5-hidroxiquinolina -esquema 7 fue triflatado con anhídrido tríflico en piridina para obtener triflato 2-esquema 7. El compuesto 1 o hidroxiquinolinas relacionadas también pueden ser triflatado utilizando N-. fenilotrifluorometansulfonamida o 2-[N,N-bis(trifluorometilsulfonil)-amino]-piridina y agentes para triflatar relacionados. La sustitución del triflato vía una reacción de Suzuki catalizada por paladio con un ácido aril borónico produjo la 5-aril quinolina 3. Las transformaciones relacionadas también se pueden llevar a cabo utilizando otros halógenos quinolin-5-ilo sustituidos o sulfonatos deficientes en electrones y el acoplamiento de éstos con diversos organometálicos auxiliado por la catálisis con metal de transición como se registra en la literatura y utilizando catalizadores tales como PdCI2(PPh3)2 (Perkin I, 2000, 2591) o NiCI2(PPh3)2 (Chem Lett, 2001 , 976). La N-oxidación con ácido 3-cloroperoxibenzóico formó los N-óxidos de quinolina 4. Esta transformación también se puede lograr utilizando 30% de peróxido de hidrógeno acuoso en ácido acidice La reorganización utilizando cloruro de tosilo bajo condiciones básicas produjo el sistema de 5-quinolinona sustituida 5. Esta reorganización bien conocida del N-óxido de quinolina también se puede llevar a cabo con agentes acilatantes tales como cloruro de benzoilo o anhídrido acético en la presencia de base acuosa. Los productos finales, 6-esquema 7, se sintetizaron vía una arilación mediada por acetato de cobre del nitrógeno de la piridona con ácidos arilborónicos como se describió originalmente por Lam y Chan (Tetrahedron Lett 1998, 2941 ) y se extendió a las piridones por Mederski y colaboradores (Tetrahedron 1999, 12757.) Más recientemente Lam y colaboradores extendieron estos procedimientos para permitir el uso de Cu(OAc)2 catalítico con reoxidación in situ del Cu(OAc)2 en la presencia de agentes oxidantes (Tetrahedron Lett. 2001 , 3415.)· Además del acoplamiento con ácidos arilborónicos, dichas arilaciones de amida mediadas por Cu(OAc)2 también se pueden llevar a cabo utilizando otros organometaloides tales como sales de diariliodonio hipervalentes, aril siloxano, arilbismutos o arilestannanos. Alternativamente el paso de arilación se puede llevar a cabo utilizando los procedimientos de Buchwald para arilación de la amida con bromuros de arilo, triflatos o yoduros en la presencia de un catalizador de paladio adecuado y una base (Organic Lett. 2000 1101). Ar = arilo opcionalmente sustituido para la porción R-i, Y' es un sustituyente opcional en la porción R3 como se describe en la presente invención en la especificación.
Métodos de tratamiento Los compuestos de fórmula (I) y (la) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se pueden utilizar en la elaboración de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier estado de enfermedad en un humano, u otro mamífero, el cual se exacerba u ocasiona por la producción excesiva o no regulada de la citocina por dicha célula de mamífero, tales como pero no limitadas a monocitos y/o macrófagos. Para propósitos en la presente invención, todos los compuestos de fórmula (I) y (la) serán referidos como los compuestos de fórmula (I) a menos que se indique de otra manera. Los compuestos de fórmula (I) son capaces de inhibir a las citocinas proinflamatorias, tales como IL-1 , IL-6, IL-8, y TNF y por lo tanto son de uso en terapia. La IL-1 , IL-6, IL-8 y TNF afectan una amplia variedad de células y tejidos y estas citocinas, así como otras citocinas derivadas de leucocito, son mediadores inflamatorios importantes y críticos de una amplia variedad de estados y condiciones de enfermedad. La inhibición de estas citocinas pro-inflamatorias es de beneficio en el control, reducción y alivio de muchos de estos estados de enfermedad. Por consiguiente, la presente invención provee un método para tratar una enfermedad mediada por citocina la cual comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para interferir con la citocina. Los compuestos de fórmula (I) son capaces de inhibir a las proteínas proinflamatorias inducibles, tales como COX-2, también referidas por muchos otros nombres tales como prostaglandina endoperóxido sintasa-2 (PGHS-2) y por lo tanto son de uso en terapia. Estos mediadores de los lípidos proinflamatorios de la ruta de la ciclooxigenasa (CO) se producen por la enzima COX-2 inducible. Por lo tanto, la regulación de la COX-2 la cual es responsable de estos productos derivados a partir del ácido araquidónico, tales como prostaglandinas que afectan una amplia variedad de células y tejidos y son mediadores inflamatorios importantes y críticos de una amplia variedad de estados y condiciones de enfermedad. La expresión de la COX-1 no se lleva a cabo por los compuestos de fórmula (I). Esta inhibición selectiva de la COX-2 puede aliviar o impedir el desarrollo del proceso ulcerogénico asociado con la inhibición de la COX-1 inhibiendo así a las prostaglandinas esenciales para los efectos citoprotectores. Por lo tanto la inhibición de estos mediadores pro-inflamatorios es de beneficio en el control, reducción y alivio de muchos de estos estados de enfermedad. Más notablemente estos mediadores inflamatorios, en particular las prostaglandinas, han sido implicadas en el dolor, tales como en la sensibilización de los receptores al dolor, o al edema. Por lo tanto este aspecto de manejo del dolor incluye el tratamiento del dolor neuromuscular, dolor de la cabeza, dolor por cáncer, y dolor por artritis. Los compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son de uso en la profilaxis o terapia en un humano, u otro mamífero, mediante la inhibición de la síntesis de la enzima COX-2. Por consiguiente, la presente invención provee un método para inhibir la síntesis de la COX-2 que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también se provee para un método de profilaxis o tratamiento en un humano, u otro mamífero, mediante la inhibición de la síntesis de la enzima COX-2. En particular, los compuestos de fórmula. (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos son de uso en la profilaxis o terapia de cualquier estado de enfermedad en un humano, u otro mamífero, la cual se exacerba por o se ocasiona por la producción excesiva o no regulada de la IL-1 , IL-6, IL-8 o TNF por dicha célula del mamífero, tales como, pero no limitadas a, monocitos y/o macrófagos.
Por consiguiente, en otro aspecto, esta invención se refiere a un método para inhibir la producción de la IL-1 en un mamífero que necesita del mismo, el cual comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Existen muchos estados de enfermedad en los cuales la producción excesiva o no regulada de la IL-1 está implicada en la exacerbación y/o causa de la enfermedad. Estos incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, meningitis, choque isquémico y hemorrágico, neurotrauma/lesión cerrada de cabeza, accidente cerebrovascular, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, otros estados de enfermedad inflamatoria aguda o crónica tales como la reacción inflamatoria inducida por endotoxina o enfermedad de intestino inflamatorio, tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, esclerosis múltiple, caquexia, reabsorción del hueso, artritis psoriática, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola y sinovitis aguda. La evidencia reciente también asocia a la actividad de la IL-1 con la diabetes, enfermedades de la célula B pancreática y enfermedades de Alzheimer. El uso de un compuesto inhibidor de CSAID para el tratamiento de los estados de enfermedad mediada por CSBP, puede incluir, pero no se limita a enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedades de Alzheimer (como se mencionó anteriormente), enfermedad de Parkinson y esclerosis múltiple, etc.
En un aspecto adicional, esta invención se refiere a un método para inhibir la producción del TNF en un mamífero que necesita del mismo, el cual comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La producción excesiva o no regulada del TNF ha sido implicada en la mediación o exacerbación de numerosas enfermedades incluyendo artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras condiciones artríticas, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, síndrome de dificultad respiratoria en adulto, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, silicosis, sarcososis pulmonar, enfermedades por reabsorción de hueso, tales como osteoporosis, lesión cardiaca, cerebral y renal por reperfusión, reacción de injerto contra hospedero, rechazos de aloinjerto, fiebre y mialgias debidas a infección, tales como influenza, infecciones cerebrales incluyendo encefalitis (incluyendo formas inducidas por VIH), malaria cerebral, meningitis, choque isquémico y hemorrágico, caquexia secundaria a la infección o malignidad, caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA, ARC (complejo relacionado con el SIDA), formación queloide, formación de tejido de cicatrización, enfermedad de intestino inflamatorio, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y piresis. Los compuestos de fórmula (I) también son útiles en el tratamiento de infecciones virales, en donde dichos virus son sensibles a la sobre-regulación por TNF o inducirán la producción del TNF in vivo. Los virus contemplados para tratamiento en la presente invención son aquellos que producen TNF como un resultado de la infección, o aquellos que son sensibles a la inhibición, tales como mediante la disminución de la replicación, directamente o indirectamente, por los compuestos inhibidores del TNF de fórmula (1). Dichos virus incluyen, pero no se limitan a VIH-1 , VIH-2 y VIH-3, citomegalovirus (CMV), Influenza, adenovirus y el grupo de virus del Herpes, tales como pero no limitados a, Herpes Zoster y Herpes Simplex. Por consiguiente, en un aspecto adicional, esta invención se refiere a un método para tratar a un mamífero que padece de un virus de inmunodeficiencia de humano (VIH), el cual comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) para inhibir el TNF o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se reconoce que ambas IL-6 e IL-8 se producen durante las infecciones por rinovirus (HRV) y contribuyen a la patogénesis del resfriado común y a la exacerbación del asma asociada con la infección por HRV (Turner et al. (1998), Clin. Infec. Dis.; Vol 26, p 840; Teren et al. (1997), Am J Respir Crit Care Med vol 155, p1362; Grunberg et al. (1997), Am J Respir Crit Care Med 156: 609 y Zhu et al, J Clin Invest (1996), 97: 421 ). También se ha demostrado in vitro que la infección de células epiteliales pulmonares con HRV resulta en la producción de IL-6 e IL-8 (Subauste et al., J. Clin. Invest 1995, 96: 549.) Las células epiteliales representan el sitio principal de infección por HRV. Por lo tanto otro aspecto de la presente invención es un método de tratamiento para reducir la inflamación asociada con una infección por rinovirus, no necesariamente un efecto directo sobre e! virus mismo. Los compuestos de fórmula (I) también se pueden utilizar en asociación con el tratamiento veterinario de mamíferos, diferente del utilizado en humanos, que necesita de la inhibición de la producción del TNF. Las enfermedades mediadas por el TNF para el tratamiento, terapéutica o profilácticamente, en animales incluye estados de enfermedad tales como aquellos anteriormente mencionados, pero en particular las infecciones virales. Los ejemplos de dichos virus incluyen, pero no se limitan a, infecciones por lentivirus tales como, virus de la anemia infecciosa equina, virus de la artritis caprina, infecciones por virus visna, o virus maedi o retrovirus, tales como pero no limitadas a virus de ¡nmunodeficiencia de felino (FIV), virus de ¡nmunodeficiencia de bovino, o virus de ¡nmunodeficiencia de canino u otras infecciones retrovirales. Los compuestos de fórmula (I) también se pueden utilizar tópicamente en el tratamiento o profilaxis de estados de enfermedad tópica mediados por o exacerbados por una producción excesiva de la citocina, tales como mediante IL-1 o TNF respectivamente, tales como articulaciones inflamadas, eczema, psoriasis y otras condiciones inflamatorias de la piel tales como quemaduras solares; condiciones de ojo inflamatorio incluyendo conjunctivitis; piresis, dolor y otras condiciones asociadas con la inflamación. La enfermedad periodontal también ha sido implementada en la producción de citocina, tanto tópicamente como sistémicamente. Por lo tanto el uso de los compuestos de fórmula (I) para controlar la inflamación asociada con la producción de citocina en dichas enfermedades perorales tales como gingivitis y periodontitis es otro aspecto de la presente invención. También se ha mostrado que los compuestos de fórmula (I) inhiben la producción de la IL-8 (interleucina-8, NAP). Por consiguiente, en un aspecto adicional, esta invención se refiere a un método para inhibir la producción de la IL-8 en un mamífero que necesita del mismo, el cual comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Existen muchos estados de enfermedad en los cuales la producción excesiva o no regulada de la IL-8 está implicada en la exacerbación y/o causa de la enfermedad. Estas enfermedades se caracterizan por una infiltración masiva de neutrófilos tales como, psoriasis, enfermedad de intestino inflamatorio, asma, lesión cardiaca, cerebral y renal por reperfusión, síndrome de dificultad respiratoria en adulto, trombosis y glomerulonefritis. Todas estas enfermedades están asociadas con una producción incrementada de la IL-8 la cual es responsable de la quimiotaxis de los neutrófilos hacia el sitio inflamatorio. En contraste con otras citocinas inflamatorias (IL-1 , TNF, e IL-6), la IL-8 tiene la propiedad única de promover la quimiotaxis y activación del neutrófilo. Por la tanto la inhibición de la producción de la IL-8 podría llevar a una reducción directa en la infiltración de neutrófilos.
Los compuestos de fórmula (I) se administran en una cantidad adecuada para inhibir la producción de citocina, en particular IL-1 , IL-6, IL-8 o TNF, de tal manera que es sub-regulada a los niveles normales, o en algunos casos a los niveles subnormales, de manera que mejora o previene el estado de enfermedad. Los niveles anormales de la IL-1 , IL-6, IL-8 o TNF, por ejemplo en el contexto de la presente invención, constituyen: (i) niveles de IL-1 , IL-6, IL-8 o TNF libre (no unida a la célula) mayores de o ¡guales a 1 picogramo por mi; (ii) cualquier IL-1 , IL-6, IL-8 o TNF asociada a la célula; o (iii) la presencia de ARNm de IL-1 , IL-6, IL-8 o TNF por arriba de los niveles básales en las células o tejidos en los cuales se producen IL-1 , IL-6, IL-8 o TNF, respectivamente. El descubrimiento de que los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de las citocinas, específicamente de la IL-1 , IL-6, IL-8 y TNF se basa en los efectos de los compuestos de fórmulas (I) sobre la producción de la IL-1 , IL-8 y TNF en ensayos in vitro los cuales se describen en la presente invención. Como se utiliza en la presente invención, el término "inhibición de la producción de la IL-1 (IL-6, IL-8 o TNF)" se refiere a: a) una disminución de los niveles excesivos in vivo de la citocina (IL-1 , IL-6, IL-8 o TNF) en un humano hacia los niveles normales o subnormales mediante la inhibición de la liberación in vivo de la citocina por todas las células, incluyendo pero no limitada a monocitos o macrófagos; b) una sub-regulación, al nivel genómico, de niveles excesivos ¡n vivo de la citocina (IL-1 , IL-6, IL-8 o TNF) en un humano hacia los niveles normales o subnormales; c) una sub-regulación, mediante la inhibición de la síntesis directa de la citocina (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF) como un evento postraduccional; o d) una sub-regulación, al nivel traduccional, de niveles excesivos in vivo de la citocina (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF) en un humano hacia niveles normales o subnormales. Como se utiliza en la presente invención, el término "enfermedad o estado de enfermedad mediada por TNF" se refiere a cualquiera y a todos los estados de enfermedad en los cuales el TNF desempeña un papel, ya sea por la producción del TNF mismo, o mediante TNF que ocasiona que otras monocinas sean liberadas, tales como pero no limitadas a IL-1, IL-6 o IL-8. Por lo tanto un estado de enfermedad en el cual, por ejemplo, la IL-1 es un componente principal, y cuya producción o acción, se exacerba o secreta en respuesta al TNF, podría ser considerado como un estado de enfermedad mediada por el TNF. Como se utiliza en la presente invención, el término "citocina" se refiere a cualquier polipéptido secretado que afecta las funciones de las células y es una molécula que modula las interacciones entre las células en la respuesta inmune, inflamatoria o hematopoiética. Una citocina incluye, pero no se limita a, monocinas y linfocinas, sin importar qué células las producen.
Por ejemplo, una monocina generalmente se refiere como un elemento que se produce y secreta por una célula mononuclear, tales como un macrófago y/o monocito. No obstante muchas otras células también producen monocinas, tales como las células eliminadoras naturales, fibroblastos, basófilos, neutrófilos, células endoteliales, astrocitos cerebrales, células esíromales de la médula ósea, queratinocitos epidérmicos y linfocitos B. Las linfocinas generalmente se refieren como elementos producidos por las células linfocitos. Los ejemplos de citocinas incluyen, pero no se limitan a, interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8), Factor de Necrosis Tumoral-alfa (TNF-a) y Factor de Necrosis Tumoral beta (TNF-ß). Como se utiliza en la presente invención, el término "que interfiere con la citocina" o "cantidad supresora de la atocina" se refiere a una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) la cual ocasionará una disminución en los niveles in vivo de la citocina hacia niveles normales o subnormales, cuándo se proporciona a un paciente para la profilaxis o el tratamiento de un estado de enfermedad el cual se exacerba por, o se ocasiona por, la producción excesiva o no regulada de la citocina. Como se utiliza en la presente invención, la citocina referida en la frase "inhibición de una citocina, para uso en el tratamiento de un humano infectado con VIH" es una citocina la cual está implicada en (a) el inicio y/o mantenimiento de la activación de la célula T y/o la expresión del gen de VIH mediada por la célula T activada y/o la replicación y/o (b) cualquier problema asociado con la enfermedad mediada por citocina tales como caquexia o degeneración muscular. Puesto que el TNF-ß (también conocido como linfotoxina) tiene una homología estructural cercana con TNF-a (también conocido como caquectina) y puesto que cada uno induce respuestas biológicas similares y se une al mismo receptor celular, ambos TNF-a y TNF-B se inhiben por los compuestos de la presente invención y por lo tanto se refieren en la presente invención colectivamente como "TNF" a menos que se mencione específicamente de otra manera. Un miembro de la familia de la MAP cinasa, alternativamente denominado CSBP, p38, o RK, ha sido identificado independientemente por diversos laboratorios. La activación de esta proteína cinasa novedosa vía la fosforilación dual se ha observado en diferentes sistemas celulares después de la estimulación por un amplio espectro de estímulos, tales como estrés fisicoquímico y tratamiento con lipopolisacárido o con citocinas proinflamatorias tales como interleucina-1 y factor de necrosis tumoral. Se ha determinado que los inhibidores de la biósíntesis de citocina, de la presente invención, compuestos de fórmula (l) son inhibidores potentes y selectivos de la actividad de la CSBP/p38/RK cinasa. Estos inhibidores son de ayuda en la determinación de las rutas de señalización implicadas en las respuestas inflamatorias. En particular, por primera vez se puede prescribir una ruta definitiva para la transducción de la señal para la acción del lipopolisacárido en la producción de citocina en macrófagos. Además de aquellas enfermedades ya mencionadas, también se incluye el tratamiento del accidente cerebrovascular, neurotrauma, lesión cardiaca y renal por reperfusión, insuficiencia cardiaca congestiva, cirugía de injerto de desviación arterial coronaria (CABG), insuficiencia renal crónica, angiogenesis y procesos relacionados, tales como cáncer, trombosis, glomerulonefritis, diabetes y células pancreáticas, esclerosis múltiple, degeneración muscular, eczema, psoriasis, quemaduras solares, y conjunctivitis. Los inhibidores de CSBP se evaluaron subsecuentemente en numerosos modelos animales para actividad anti-inflamatoria. Se eligieron los sistemas de modelo que fueron relativamente insensibles a los inhibidores de la ciclooxigenasa con el objeto de revelar las actividades únicas de los agentes supresores de la citocina. Los inhibidores exhibieron actividad significativa en muchos de dichos estudios in vivo. Más notable es su efectividad en el modelo de artritis inducida por colágena y en la inhibición de la producción del TNF en el modelo de choque endotóxico. En el último estudio, la reducción en el nivel plasmático del TNF correlacionó con la supervivencia y protección a partir de la mortalidad relacionada con choque endotóxico. También es de gran importancia la efectividad de los compuestos en la inhibición de la reabsorción del hueso en sistemas de cultivo de órganos de hueso largo fetal de rata. Griswold et al., (1988) Arthritis Rheum. 31 : 1406-1412; Badger, et al, (1989) Circ. Shock 27, 51-61 ; Votta et al., (1994) in vitro. Bone 15, 533-538; Lee et al., (1993). B Ann. N. Y; Acad. Sci; 696, 149-170.
Las enfermedades crónicas que tienen un componente angiogénico inapropiado son diversas neovascularizaciones oculares, tales como retinopatía diabética y degeneración macular. Otras enfermedades crónicas que tienen una proliferación excesiva o incrementada de la vasculatura son el crecimiento tumoral y la metástasis, aterosclerosis, y ciertas condiciones artríticas. Por lo tanto los inhibidores de la CSBP cinasa serán de utilidad en el bloqueo del componente angiogénico de estos estados de enfermedad. El término "proliferación excesiva o incrementada de la vasculatura inapropiada por angiogénesis" como se utiliza en la presente invención incluye, pero no se limita a, enfermedades las cuales se caracterizan por hemangiomas y enfermedades oculares. El término "angiogénesis inapropiada" como se utiliza en la presente invención incluye, pero no se limita a, enfermedades las cuales se caracterizan por proliferación vascular con proliferación de tejido anexo, tales como se presentan en el cáncer, metástasis, artritis y aterosclerosis. Por consiguiente, la presente invención provee un método de tratarmiento de una enfermedad mediada por CSBP cinasa en un mamífero que necesita del mismo, preferiblemente un humano, el cual comprende administrar a dicho mamífero, una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Con el fin de utilizar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en terapia, éste normalmente será formulado en una composición farmacéutica de conformidad con la práctica farmacéutica estándar. Por lo tanto, esta invención, también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva, no tóxica de un compuesto de fórmula (I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y composiciones farmacéuticas que los incorporan se pueden administrar de manera conveniente mediante cualesquiera de las rutas convencionalmente utilizadas para administración del fármaco, por ejemplo, oralmente, tópicamente, parenteralmente o mediante inhalación. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar en formas convencionales de dosis preparadas mediante la combinación de un compuesto de fórmula (I) con vehículos farmacéuticos estándares de conformidad con los procedimientos convencionales. Los compuestos de fórmula (I) también se pueden administrar en dosis convencionales en combinación con un segundo compuesto conocido terapéuticamente activo. Estos procedimientos pueden incluir mezclado, granulación y compresión o disolución de los ingredientes como sea apropiado a la preparación deseada. Se apreciará que la forma y característica del carácter farmacéuticamente aceptable o diluyente se dictamina por la cantidad de ingrediente activo con el cual se va a combinar, la ruta de administración y otras variables bien conocidas. El vehículo(s) debe ser "aceptable" en el sentido que es compatible con los otros ingredientes de la formulación y no es deletéreo al recipiente, del mismo.
El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, ya sea un sólido o un líquido. Los ejemplos de vehículos sólidos son lactosa, térra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico y los similares. Los ejemplos de vehículos líquidos son jarabe, aceite de cacahuate, aceite de olivo, agua y los similares. De manera similar, el vehículo o diluyente puede incluir material para retraso en tiempo bien conocido en la técnica, tales como mono-estearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera. Se puede emplear una amplia variedad de formas farmacéuticas. Por lo tanto, si se utiliza un vehículo sólido, la preparación puede ser moldeada en forma de tableta, colocada en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o en forma de concentrado o en la forma de una pastilla o tableta. La cantidad de vehículo sólido variará ampliamente pero preferiblemente será a partir de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Cuando se utiliza un vehículo líquido, la preparación estará en la forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina suave, líquido inyectable estéril tales como una ampolleta o una suspensión líquida no acuosa. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar tópicamente, es decir mediante administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto de fórmula (I) externamente a la epidermis o a la cavidad bucal y la instilación de dicho compuesto dentro del oído, ojo y nariz, de tal manera que el compuesto no entra de manera significativa en la corriente sanguínea. En contraste, la administración sistémica se refiere a la administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular. Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidas adecuadas para penetración a través de la piel hacia el sitio de la inflamación tales como linimentos, lociones, cremas, ungüentos o pastas, y gotas adecuadas para administración al ojo, oído o nariz. El ingrediente activo puede comprender, para administración tópica, a partir de 0.001 % a 10% p/p, por ejemplo a partir de 1 % a 2% en peso de la formulación. No obstante puede comprender tanto como 10% p/p pero preferiblemente comprenderá menos de 5% p/p, más preferiblemente a partir de 0.1 % a 1 % p/p de la formulación. Las lociones de conformidad con la presente invención incluyen aquellas adecuadas para aplicación a la piel o al ojo. Una loción para el ojo puede comprender una solución acuosa estéril que opcionalmente contiene un bactericida y se puede preparar mediante métodos similares a aquellos para la preparación de gotas. Las lociones o linimentos para aplicación a la piel también pueden incluir un agente para secado acelerado y para enfriar la piel, tales como un alcohol o acetona, y/o un humectante tal como glicerol o un aceite tales como aceite de ricino o aceite de araquis. Las cremas, ungüentos o pastas de conformidad con la presente invención son formulaciones semi-sólidas del ingrediente activo para aplicación externa. Estos se pueden elaborar mediante el mezclado del ingrediente activo en una forma finamente dividida o en forma de polvo, solo o en solución o suspensión en un fluido acuoso o no acuoso, con la ayuda de la maquinaria adecuada, con una base grasosa o no grasosa. La base puede comprender hidrocarburos tales como parafina dura, suave o líquida, glicerol, cera de abeja, un jabón metálico; un mucílago; un aceite de origen natural tal como aceite de almendra, maíz, araquis, ricino o de olivo; lanolina o sus derivados o un ácido graso tales como ácido esteárico o ácido oléico junto con un alcohol tal como propilenglicol o un macrogel. La formulación puede incorporar cualquier agente activo de superficie adecuado tal como un agente tensioactivo aniónico, catiónico o no iónico tales como un áster de sorbitano o un derivado de polioxietileno del mismo. También se pueden incluir agentes para suspensión tales como gomas naturales, derivados de celulosa o materiales inorgánicos tales como sílices silíceos, y otros ingredientes tales como lanolina. Las gotas de conformidad con la presente invención pueden comprender soluciones acuosas u oleosas estériles o suspensiones y se pueden preparar mediante la disolución del ingrediente activo en una solución acuosa adecuada de un agente bactericida y/o fungicida y/o cualquier otro conservador adecuado, y preferiblemente incluyendo un agente activo de superficie. La solución resultante se puede clarificar entonces mediante filtración, se puede transferir a un contenedor adecuado el cual es posteriormente sellado y esterilizado mediante autoclave o se mantiene a 98-100°C por media hora. Alternativamente, la solución se puede esterilizar mediante filtración y se puede transferir al contenedor mediante una técnica aséptica. Los ejemplos de agentes bactericidas y fungicidas adecuados para inclusión en las gotas son nitrato o acetato fenilmercúrico (0.002%), cloruro de benzalconio (0.01 %) y acetato de clorhexidina (0.01 %). Los solventes adecuados para la preparación de una solución oleosa incluyen glicerol, alcohol diluido y propilenglicol. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar parenteralmente, es decir mediante administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, intranasal, intrarectal, intravaginal o ¡ntraperitoneal. Generalmente se prefieren las formas subcutáneas e intramusculares de administración parenteral. Las formas de dosis apropiadas para dicha administración se pueden preparar mediante técnicas convencionales. Los compuestos de fórmula (I) también se pueden administrar mediante inhalación, es decir mediante administración intranasal e inhalación oral. Las formas de dosis apropiadas para dicha administración, tales como una formulación en aerosol o un inhalador de dosis medida, se pueden preparar mediante técnicas convencionales. Para todos los métodos de uso descritos en la presente invención para los compuestos de fórmula (I), el régimen de dosis oral diaria preferiblemente será a partir de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total, preferiblemente de aproximadamente 0.2 a 30 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0.5 mg a 15 mg. El régimen de dosis parenteral diario es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total, preferiblemente de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 30 mg/kg, y más preferiblemente de aproximadamente 0.5 mg a 15 mg/kg. El régimen de dosis tópica diaria preferiblemente será de 0.1 mg a 150 mg, administrado de una a cuatro, preferiblemente dos o tres veces al día. El régimen de dosis diaria por inhalación preferiblemente será de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg por día. También se reconocerá por un experto en la técnica que la cantidad y espaciamiento óptimo de las dosis individuales de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo serán determinados por la naturaleza y el grado de la condición a ser tratada, la forma, ruta y sitio de administración, y el paciente particular a ser tratado, y que dichos óptimos se pueden determinar mediante técnicas convencionales. También se apreciará por un experto en la técnica que el curso de tratamiento óptimo, por ejemplo, el número de dosis de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo proporcionados por día por un número de días definido, se puede evaluar por aquellos expertos en la técnica utilizando pruebas convencionales para la determinación del curso de tratamiento. Los compuestos novedosos de fórmula (I) también se pueden utilizar en asociación con el tratamiento veterinario de mamíferos, diferentes a los humanos, que necesitan la inhibición de la producción del CSBP/p38 o inhibición o producción de la citocina. En particular, las enfermedades mediadas por CSBP/p38 para el tratamiento, terapéutica o profilácticamente, en animales incluyen estados de enfermedad tales como aquellos mencionados en la presente invención en la sección de métodos de tratamiento, pero en particular a las infecciones virales. Los ejemplos de dichos virus incluyen, pero no se limitan a, infecciones por lentivirus tales como, virus de la anemia infecciosa equina, virus de la artritis caprina, virus visna, o infecciones por virus maedi o por retrovirus, tales como pero no limitadas a virus de inmunodeficiencia de felino (FIV), virus de inmunodeficiencia de bovino, o virus de inmunodeficiencia de canino u otras infecciones retrovirales. Otro aspecto de la presente invención es un método de tratamiento del resfriado común o infección respiratoria viral ocasionada por rhinovirus de humano (HRV), diferentes a los enterovirus, coronavirus, virus de la influenza, virus de la parainfluenza, virus sincitial respiratorio, o adenovirus de humano que necesita del mismo, dicho método comprende la administración a dicho humano de una cantidad efectiva de un inhibidor de CBSP/p38. Otro aspecto de la presente invención es un método de tratamiento, incluyendo profilaxis de la neumonía inducida por influenza en un humano que necesita del mismo, dicho método comprende la administración a dicho humano de una cantidad efectiva de un inhibidor de CBSP/p38. La presente invención también se refiere al uso del inhibidor de la CSBP/p38 cinasa para el tratamiento, incluyendo profilaxis, de la inflamación asociada con una infección viral de un rhinovirus de humano (HRV), otros enterovirus, coronavirus, virus de la influenza, virus de la parainfluenza, virus sincitial respiratorio, o adenovirus.
En particular, la presente invención se dirige al tratamiento de una infección viral en un humano, la cual se ocasiona por el rhinovirus de humano (HRV), otros enterovirus, coronavirus, virus de la influenza, virus de la parainfluenza, virus sincitial respiratorio, o un adenovirus. En particular la invención se dirige a infecciones virales respiratorias que exacerban el asma (inducido por dichas infecciones), bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, otitis media, y sinusitis. A la vez que inhibe a la IL-8 u otras citocinas, puede ser benéfica en el tratamiento conocido de un rhinovirus, el uso de un inhibidor de la p38 cinasa para el tratamiento de HRV u otras infecciones virales respiratorias que ocasionan el resfriado común se considera novedoso. Se debe mencionar que la infección viral respiratoria tratada en la presente invención también puede estar asociada con una infección bacteriana secundaria, tales como otitis media, sinusitis, o neumonía. Para uso en la presente invención, el tratamiento puede incluir profilaxis para uso en un grupo de tratamiento susceptible a dichas infecciones. También pueden incluir ia reducción de los síntomas de, mejoría de los síntomas de, reducción de la severidad de, reducción de la incidencia de, o cualquier otro cambio en la condición del paciente, el cual mejora el resultado terapéutico. Se debe mencionar que el tratamiento en la presente invención no se dirige a la eliminación o tratamiento del organismo viral mismo sino que se dirige al tratamiento de la. infección viral respiratoria que exacerba a otras enfermedades o síntomas de la enfermedad, tales como asma (inducido por dichas infecciones), bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, otitis media, y sinusitis. Un virus preferido para tratamiento en la presente invención es la infección por rhinovirus de humano (HRV) o virus sincitial respiratorio (RSV). La invención se describirá a continuación como referencia a los siguientes ejemplos biológicos que son meramente ilustrativos y no se consideran como una limitante del alcance de la presente invención.
Ejemplos biológicos Los efectos inhibidores de la citocina de los compuestos de la presente invención se pueden determinar por los siguientes ensayos in vitro: ensayos para interleucina-1 (IL-1 ), interleucina-8 (IL-8), y Factor de Necrosis Tumoral (TNF) se conocen bien en la técnica, y se pueden encontrar en numerosas publicaciones, y patentes. Los ensayos representativos adecuados-para uso en la presente invención se describen en Adams et al., Patente de E.U.A 5,593,992, cuya descripción se incorpora como referencia en su totalidad. lnterleucina-1 (IL-1 ) Los monocitos de sangre periférica de humano se aislan y purifican ya sea a partir de preparaciones de sangre fresca a partir de donantes voluntarios, o a partir de cubiertas amarillas del Banco de sangre, de conformidad con el procedimiento de Colotta et al, J Immunol, 132, 936 (1984). Estos monocitos (1x106) se siembran en placas de 24 pozos a una concentración de 1 -2 millones/ml por pozo. Las células se dejan adherir por 2 horas, después de dicho tiempo las células no adherentes se remueven mediante lavado suave. Posteriormente se añaden los compuestos prueba a las células por 1 hora antes de la adición del lipopolisacárido (50 ng/ml), y los cultivos se incuban a 37°C por 24 horas adicionales. Al término de este período, los sobrenadantes del cultivo se remueven y aclaran de células y de todos los restos celulares. Los sobrenadantes del cultivo se ensayan inmediatamente para la actividad biológica de la IL-1 , ya sea mediante el método de Simón et al., J. Immunol. Methods, 84, 85, (1985) (basado en la capacidad de IL-1 para estimular a una línea celular productora de interleucina 2 (EL-4) para secretar IL-2, en concierto con el ionóforo A23 87) o el método de Lee et al., J. Immunol. Therapy, 6(1 ), 1-12 (1990) (ensayo de ELISA).
Ensayo de TNF in vivo (1 ) Griswold et al., Druqs Under Exp. And Clinical Res., XIX (6), 243-248 (1993); o (2) Boehm, et al., Journal Of Medicinal Chemistry 39, 3929-3037 (1996) cuyas descripciones se incorporan como referencia en la presente invención en su totalidad.
Producción de TNFa inducida por LPS en ratones y ratas Con el fin de evaluar la inhibición in vivo de la producción de TNFa inducida por LPS en los roedores, tanto los ratones como las ratas fueron inyectados con LPS.
Método para ratón Los ratones Balb/c a partir de Charles River Laboratories fueron pretratados (30 minutos) con el compuesto o con el vehículo. Después del tiempo de 30 minutos de pretrata miento, a los ratones se les proporcionó LPS (lipopolisacárido a partir de Esherichia coli Serotipo 055-85, Sigma Chemical Co., St Louis, MO) 25 ug/ratón en 25 ul de solución salina con pH regulado con fosfato (pH 7.0) intraperitonealmente. Dos horas después los ratones fueron sacrificados mediante inhalación de CO2 y las muestras sanguíneas se recolectaron mediante exsanguinación en tubos heparinizados para recolección de sangre y se almacenaron en hielo. Las muestras sanguíneas se centrifugaron y el plasma se recolectó y almacenó a -20°C hasta que se ensayó para TNFa mediante ELISA.
Método para rata Las ratas macho Lewis a partir de Charles River Laboratories fueron pretratadas a diversos tiempos con el compuesto o con el vehículo. Después de un tiempo de pretratamiento determinado, a las ratas se les proporcionó LPS (lipopolisacárido a partir de Esherichia coli Serotipo 055-85, Sigma Chemical Co., St Louis, MO) 3.0 mg/kg ¡ntraperitonealmente. Las ratas fueron sacrificadas mediante inhalación de C02 y la sangre total heparinizada se recolectó a partir de cada rata mediante punción cardíaca 90 minutos después de la inyección del LPS. Las muestras sanguíneas se centrifugaron y el plasma se recolectó para análisis mediante ELISA para los niveles del TNFa. Método de ELISA Los niveles del TNFa se midieron utilizando un ELISA intercalado, como se describe en Olivera et al., Circ. Shock, 37, 301-306, (1992), cuya descripción se incorpora como referencia en su totalidad en la presente invención, utilizando un TNFa antimurino monoclonal de hámster (Genzyme, Boston, MA) como el anticuerpo de captura y un TNFa antimurino policlonal de conejo (Genzyme) como el segundo anticuerpo. Para la detección, se añadió un anticuerpo anticonejo conjugado a peroxidasa (Pierce, Rockford, IL), seguido por un sustrato para peroxidasa (1 mg/ml de ortofenilendiamina con 1 % de peroxidasa de urea). Los niveles de TNFa en las muestras de plasma a partir de cada animal se calcularon a partir de una curva estándar generada con TNFa recombinante de murino (Genzyme).
Producción de citocina estimulada por LPS en sangre total de humano: Ensayo: Se prepararon las concentraciones del compuesto prueba a concentraciones de 10 X y el LPS se preparó a una concentración de 1 ug/ml (concentración final de 50 ng/ml de LPS) y se añadió en volúmenes de 50 uL a 1 .5 mL a tubos eppendorf. La sangre total heparinizada de humano se obtuvo a partir de voluntarios sanos y se dispensó en tubos eppendorf que contenían los compuestos y el LPS en volúmenes de 0.4 mL y los tubos se incubaron a 37°C. Después de una incubación de 4 horas, los tubos se centrifugaron a 5000 rpm por 5 minutos en una microfuga TOMY, el plasma se retiró y se congeló a -80°C. Medición de citocina: IL-1 y/o TNF se cuantificaron utilizando una tecnología estandarizada de ELISA. Un equipo para ELISA realizado en el laboratorio se utilizó para detectar la IL-1 y el TNF de humano. Se determinaron las concentraciones de la IL-1 o del TNF a partir de curvas estándares de la citocina apropiada y se calcularon los valores IC50 para el compuesto prueba (concentración que inhibía el 50% de la producción de citocina estimulada por LPS) mediante el análisis de regresión linear.
Ensayo de la CSBP/p38 cinasa: Este ensayo mide la transferencia catalizada por CSBP/p38 de 32p a partir de [a-32P]ATP hacia el residuo de treonina en un péptido derivado del receptor del factor de crecimiento epidermal (EGFR) (T669) con la siguiente secuencia: KRELVEPLTPSGEAPNQALLR (residuos 661-681 ). (Véase Gallagher et al., "Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles: Inhibition of CSBP kinase", BioOrganic & Medicinal Chemistry, 997, 5, 49-64).
Las reacciones se llevaron a cabo en una placa de 96 pozos de fondo redondo (a partir de Corning) en un volumen de 30 mi. Las reacciones contenían (en concentración final): Hepes 25 mM, pH 7.5; MgCI2 8 mM; ATP 0.17 mM (la Km[ATP] de p38 (véase Lee et al., Nature 300, n72 pg. 639-746 (Diciembre 1994) ); 2.5 uCi de [g-32P] ATP; orthovanadato de sodio 0.2 mM; DTT 1 mM; 0.1 % de BSA; 10% de glicerol; péptido T669 0.67 mM; y 2-4 nM de p38 expresada en levadura, activada y purificada. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de [gamma-32P]Mg/ATP, y se incubaron por 25 minutos a 37°C. Los inhibidores (disueltos en DMSO) se incubaron con la mezcla de reacción en hielo por 30 minutos antes de añadir el 32P-ATP. La concentración final del DMSO fue de 0.16%. Las reacciones se terminaron mediante la adición de 10 ul de ácido fosfórico 0.3 M, y el péptido fosforilado se aisló a partir de las reacciones mediante la captura de éste sobre filtros de p81 fosfocelulosa. Los filtros se lavaron con ácido fosfórico 75 mM, y el 32P incorporado se cuantificó utilizando un contador de centelleo beta. Bajo estas condiciones, la actividad específica de p38 se determinrá y generalmente será de 400-450 pmoles/pmoles de enzima, y la actividad es lineal por hasta 2 horas de incubación. Los valores de la actividad de la cinasa se obtienen después de sustraer los valores generados en la ausencia de sustrato, los cuales fueron 10- 5% de los valores totales. Los ejemplos 11 y 12 demostraron una actividad menos significativa en este ensayo en comparación con los ejemplos 9 y 10, no obstante se considera que son inhibidores activos dentro del contexto de esta invención. Por ejemplo, el compuesto del ejemplo 9 demostró una IC50 en uM de 0.06; el ejemplo 10 demostró una IC50 de 0.2 uM; el ejemplo 11 demostró una IC50 de 5 uM y el ejemplo 12 demostró una IC50 de 13.35.
TNF- en ensayo de lesión cerebral traumática Este ensayo se provee para el examen de la expression del ARNm del factor de necrosis tumoral en regiones cerebrales específicas, las cuales se siguen experimentalmente, indujeron lesión cerebral traumática por percusión-fluido lateral (TBI) en ratas. Puesto que el TNF- es capaz de inducir al factor de crecimiento nervioso (NGF) y estimular la liberación de otras citocinas a partir de astrocitos activados, esta alteración pos-traumática en la expresión del gen de TNF-a desempeña un papel importante tanto en la respuesta aguda como regenerativa al trauma del SNC. Un ensayo adecuado se puede encontrar en el documento WO 97/35856 cuya descripción se incorpora en la presente invención como referencia.
Modelo de lesión del SNC para el ARNm de la IL-1 ß Este ensayo caracteriza la expresión regional del ARNm de la interleucina-? ß (IL- ß) en regiones cerebrales específicas siguiendo a la lesión cerebral traumática por percusión-fluido lateral experimental (TBI) en ratas. Los resultados a partir de estos ensayos indican que después de TBI, la expresión temporal del ARNm de IL-1 ß se estimula regionalmente en regiones cerebrales específicas. Estos cambios regionales en las citocinas, tales como IL-?ß desempeñan un papel en las secuelas patológicas o regenerativas post-traumáticas de la lesión cerebral. Un ensayo adecuado se puede encontrar en el documento WO 97/35856 cuya descripción se incorpora en la presente invención como referencia. Ensayo de anqioqénesis: Descrito en el documento WO 97/32583, cuya descripción se incorpora en la presente invención como referencia, es un ensayo para la determinación de la angiogénesis inflamatoria que se puede utilizar para mostrar que la inhibición de la citocina detendrá la destrucción de tejido por la proliferación excesiva o inapropiada de vasos sanguíneos.
Ensayo de Rhinovirus/influenza: Las líneas celulares, rhinovirus serotipo 39, y virus de la influenza A/PR/8/34 se obtuvieron a partir de American Type Culture Collection (ATCC). Las células BEAS-2B se cultivaron de conformidad con las instrucciones provistas por ATCC utilizando BEGM (medio para crecimiento epitelial bronquial) obtenido a partir de Clonetics Corp. Los cultivos de células HELA, utilizados para la detección y titulación del virus, se mantuvieron en medio esencial mínimo de Eagle que contenía 10% de suero de ternera fetal, l-glutamina 2 mM, y regulador de pH HEPES 10 mM (MEM). En estos estudios se utilizó una modificación del método reportado por Subauste et al., anteriormente mencionado, para infección in vitro de células epiteliales bronquiales de humano con rhinovirus. Las células BEAS-2B (2x105/pozo) se cultivaron en pozos revestidos con colágena por 24 horas antes de la infección con rhinovirus. El Rhinovirus serotipo 39 se añadió a los cultivos celulares por una hora de incubación a 34°C después de lo cual el inoculo se reemplazó con medio recientemente preparado y los cultivos se incubaron por 72 horas adicionales a 34°C. Los sobrenadantes recolectados a las 72 horas post-infección se ensayaron para concentración de la proteína citocina mediante ELISA utilizando equipos comercialmente disponible (R & D Systems). También se determinó el rendimiento del virus a partir de sobrenadantes de cultivo utilizando un ensayo de microtitulación en cultivos de células HELA (Subauste et al., anteriormente mencionado 1995). En los cultivos tratados con inhibidores de la p38 cinasa, el fármaco se añadió 30 minutos antes de la infección. Se prepararon soluciones para almacenamiento de los compuestos en DMSO (fármaco 10 mM) y se almacenaron a -20°C. Para la detección de la p38 cinasa, los cultivos se incubaron en medio basal sin factores de crecimiento ni aditivos para reducir los niveles endógenos de la p38 cinasa activada. Las células se cosecharon a diversos puntos de tiempo después de la adición del rhinovirus. La detección de la p38 cinasa tirosina fosforilada mediante immunoblot se analizó mediante un equipo comercialmente disponible y se llevó a cabo de conformidad con las instrucciones del fabricante (PhosphoPlus p38 MAPK Antibody Kit: New England BioLabs Inc.). En algunos experimentos, las células BEAS-2B se infectaron con el virus .de la influenza (cepa A/PR 8/34) en lugar del rhinovirus. El sobrenadante del cultivo se recolectó a las 48 y 72 horas post-infección y se evaluó mediante ELISA para citocina como se describió anteriormente. Células v Virus: Influenza A/PR/8/34 sub tipo H1 N1 (VR-95 American Type Culture Collection, Rockville, MD) se hizo crecer en la cavidad alantoidea de huevos de pollo de 10 días de edad. Después de la incubación a 37°C, y la refrigeración por 2 1/2 horas a 4°C, el fluido alantoideo se cosechó, agrupó, y centrifugó (1 ,000 rcf; 15 minutos; 4°C) para remover las células. El sobrenadante se alicuotó y almacenó a -70°C. El título del cultivo de almacenamiento del virus fue de 1.0 x1010 de la dosis infectiva de cultivo de tejidos/ml (TCID50) Procedimiento de inoculación: Cuatro ratonas de seis semanas de edad Balb/cAnNcrIBr se obtuvieron a partir de Charles River, Raleigh, NC. Los animales fueron infectados intranasalmente. Los ratones fueron anestesiados mediante inyección intraperitoneal de cetamina (40 mg/kg; Fort Dodge Labs, Fort Dodge, la) y xilazina (5 mg/kg; Miles, Shawnee Mission, Ks) y luego se inocularon con 100 TCID50 de PR8 diluido en PBS en 20 ul. Los animales se observaron diariamente para signos de infección. Todos los estudios animales se aprobaron por SmithKIine Beecham Pharmaceuticals Institutional Animal Care y Use Committee. Titulación del virus: A diversos tiempos post infección, los animales fueron sacrificados y los pulmones se recolectaron asépticamente. Los tejidos se homogeneizaron en viales que contenían glóbulos de vidrio de 1 miera (Biospec Products, Bartlesville, OK) y 1 mi de medio esencial mínimo de Eagle. Los restos celulares se eliminaron mediante centrifugación a 1 ,000 rcf por 15 minutos a 4°C, y los sobrenadantes se diluyeron serialmente en células de riñon canino Madin-Darby (MDCK). Después de 5 días de incubación a 37°C (5% de CO2), se añadieron por pozo 50 µ? de 0.5% de eritrocitos de pollo, y la aglutinación se leyó después de 1 hora a temperatura ambiente. El título del virus expresó como 50% de la dosis infectiva de cultivo de tejidos (TCID50) calculada mediante regresión logística. ELISA: Los niveles de citocina se midieron mediante ELISA cuantitativo utilizando equipos comercialmente disponibles. Las muestras de oído fueron homogeneizadas utilizando un homogeneizador de tejido en PBS. Los restos celulares se eliminaron mediante centrifugación a 14,000 rpm por 5 minutos. Las concentraciones de citocina y los umbrales se determinaron como se describe por el fabricante; IL-6, IFN-?, y KC (R&D Systems, Minneapolis, MN). Ensayo de mieloperoxidasa: La actividad de la mieloperoxidasa (MPO) se determinó cinéticamente como se describe por Bradley et al. (1982). Brevemente, las córneas de conejo fueron homogeneizadas en bromuro de hexadecil trimetil-amonio (HTAB) (Sigma Chemical Co. St. Louis, o) el cual se disolvió en 0.5 m de regulador de pH de fosfato de potasio (J. T. Baker Scientific, Phillipsburg, NJ). Después de la homogeneización, las muestras se sometieron a sonicación por congelamiento-descongelamiento (Cole-Parmer 8853, Cole-Parmer, VernonHilts, II) 3 veces. Luego las suspensiones se aclararon mediante centrifugación a 12,500 x g por 15 minutos a 4°C. La actividad enzimática de MPO se determinó mediante el cambio colorimétrico en la absorbancia durante una reacción de diclorhidrato de O-dianisidina (ODI) 0.175 mg/ml (Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo) con .0002% de peróxido de hidrógeno (Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo). Las mediciones se llevaron a cabo mediante la utilización de un espectrofotómetro Beckman Du 640 (Fuilerton, Ca.) adecuado con un dispositivo para control de la temperatura. A 50 ul del material a ser ensayado se le añadieron 950 ul de ODI y se midió el cambio en la absorbancia a una longitud de onda de 460 nm por 2 minutos a 25°C. Pletisomoqrafia de cuerpo total: Los ratones infectados con el virus de la influenza se colocaron dentro de una caja de pletisomógrafo de cuerpo total con un volumen interno de aproximadamente 350 mi. Un flujo de aire inclinado de un l/minuto se aplicó a la caja y los cambios de flujo se midieron y registraron con un sistema para adquisición de datos Buxco XA y análisis respiratorio (Buxco Electronics, Sharon, CT). A los animales se permitió aclimatarse a la caja del pletisomógrafo por 2 minutos antes de que se registraran los datos de flujo de aire. Las mediciones de vías aéreas se calcularon como Penh (pausa mejorada). Previamente se ha mostrado a Penh como un índice de la obstrucción de vías aéreas y se correlaciona con la presión ¡ntrapleural incrementada. El algoritmo para el cálculo de Penh es como sigue: Penh = [(tiempo respiratorio/tiempo de relajación)-1] x (flujo expiratorio pico/flujo inspiratorio pico) en donde el tiempo de relajación es la cantidad de tiempo requerido para que 70% del volumen contenido en el pulmón sea expirado. Determinación de la saturación de oxígeno arterial. Un oxímetro veterinario Nonin para mantenimiento manual de pulso 8500V con sensor lingual (Nonin Medical, Inc., Plymouth MN) se utilizó para determinar la saturación de oxígeno arterial diaria % Sp02 como se describió (Sidwell et al. 1992 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 36: 473-476). Los datos adicionales y modificaciones del ensayo se pueden encontrar en PCT/USOO/25386, (WO 01/19322) presentada el 15 de septiembre del 2000, cuya descripción se incorpora en la presente invención como referencia en su totalidad.
Ensayo de unión de anisotropia de la cinasa mediante fluorescencia La enzima CSBP cinasa, un ligando fluorescente y una concentración variable del compuesto prueba se incubaron juntos para alcanzar el equilibrio termodinámico bajo condiciones de tal manera que en ausencia del compuesto prueba el ligando fluorescente está unido significativamente (>50%) a la enzima y en la presencia de una concentración adecuada (>10x Ki) de un inhibidor potente la anisotropia del ligando fluorescente no unido se mide de manera diferente a partir del valor unido. La concentración de la enzima cinasa preferiblemente debe ser > 1· x Kp. La concentración del ligando fluorescente requerido dependerá de la instrumentación utilizada, y de las propiedades fluorescentes y fisicoquímicas. La concentración utilizada debe ser menor que la concentración de la enzima cinasa, y preferiblemente menor que la mitad de la concentración de la enzima cinasa.
Un protocolo típico es: Todos los componentes se disuelven en Regulador de pH de composición final HEPES 62.5 mM, pH 7.5, CHAPS 1.25 mM, DTT 1.25 mM, MgCI2 12.5 mM DMSO 3.3%. Concentración de la enzima p38: 12 nM Concentración del ligando fluorescente: 5 nM Concentración del compuesto prueba: 0.1 nM-100 uM Los componentes se incubaron en un volumen final de 30 ul en una placa de microtitulación de fondo negro NUNC 384 hasta que se alcanza el equilibrio (5-30 minutos) Lectura de la anisotropía fluorescente en LJL Acquest. Definiciones: K¡ = constante de disociación para la unión del inhibidor Kf = constante de disociación para la unión del ligando fluorescente El ligando fluorescente es el siguiente compuesto: el cual se deriva a partir de 5-[2-(4-aminometilfen¡l)-5-piridin-4-il-1 H-imidazol-4-il]-2-clorofenol y rodamina verde. Los compuestos representativos de fórmula (I) y (la) se evaluaron en este ensayo. Los ejemplos 3 a 7 demostraron un pKi entre 7.8 y 8.8. El pKi en este ensayo es el log negativo del término Ki como se determina en la presente invención. Los ejemplos 12 a 14, y 18 a 20 demuestran todas las IC50 positivas en este ensayo, y todas son menores de 1 micromolar en actividad. Los ejemplos 2, 8, 9, 15 (g), el ejemplo 17 como dos isómeros conformacionales exhibió un pKi en este ensayo de 7.7 y 7.9 respectivamente; y los ejemplos 21 , 23 y 24 no se ensayaron en este ensayo.
Ejemplos sintéticos A continuación la invención se describirá en referencia a los siguientes ejemplos los cuales son meramente ilustrativos y no se consideran como limitantes del alcance de la presente invención. Todas las temperaturas se proporcionan en grados centígrados, todos los solventes son de la mayor pureza disponible y las reacciones se llevaron a cabo bajo condiciones anhidras en una atmósfera de argón (Ar) cuando fue necesario. Los espectros de 1H-RMN (en adelante "R N") se registraron a 400 Hz utilizando un espectrómetro Bruker AM 400 o un Bruker AVANCE 400. Las multiplicidades indicadas son: s=singulete, d=doblete, t=triplete, q=cuarteto, m=multiplete y br indica una señal amplia. La cromatografía instantánea se llevó a cabo bajo gel de sílice Merck 60 (malla 230-400) o un equivalente en mezclas solventes como se describe en cada experimento. satd = saturado; aq = acuoso; NMP 1-metil-2-pirrolidinona; DDQ = 2,3-dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquinona; SPE = extracción de fase sólida; otras abreviaturas son como se describen en the ACS Style Guide (American Chemical Society, Washington, DC, 1986).
Procedimientos generales: A) LC/MS (cromatografía líquida/espectroscopia de masas) El espectrómetro de masas WATERS ZQ operando en un modo de electroaspersión positiva, intervalo de masas 100-1000 amu. Longitud de onda UV: 215-330 nM Columna: 3.3 cm x 4.6 mm de ID, 3 µ?? ABZ+PLUS Velocidad de flujo: 3 ml/min Volumen de inyección: 5 µ? Solvente A: 95% de acetonitrilo + 0.05% de ácido fórmico Solvente B: 0.1% de ácido fórmico + acetato de amonio 10 mM Gradiente: 0% de A/0.7 minutos, 0-100% de A/3.5 minutos, 100% de A/1.1 minutos, 100-0% de A/0.2 minutos B) Columna CLAR preparativa Automatizada Dirigida por Masa, condiciones y eluente La columna preparativa utilizada fue una Supelcosil ABZpIus (10 cm x 2.12 cm de diámetro interno; tamaño de partícula 5 µ??) Longitud de onda de detección UV: 200-320 nM Velocidad de flujo: 20 ml/minuto Volumen de inyección: 0.5 mi Solvente A: 0.1% de ácido fórmico Solvente B: 95% de acetonitrilo + 0.05% de ácido fórmico Utilizando la síntesis como se muestra en el esquema 1 se llevaron a cabo los siguientes compuestos intermediarios y finales de fórmula (I) como se describe en la presente invención: Compuestos de fórmula (I) y (la): EJEMPLO 1 7-Bromo-1.5-b¡sf2-clorofen¡l)-3.4-dihidrori .61naftiridin-2 1H)-ona 1 a) 4,6-Dibromo-3-(bromometil)-2-(2-clorofenil)piridina Preparación del compuesto del título se sintetizó como se describe en el documento WO 02/058695 cuya descripción se incorpora en la presente invención como referencia en su totalidad. 1 b) ter-butil 3-[4,6-Dibromo-2-(2-clorofenil)-3-p¡ridil]propionato n-butil-litio en hexanos (1.6 Molar (en adelante "M"), 3.75 mililitros (en adelante "mi"), 6.0 milimoles (en adelante "milimoles)")) se añadió a di-isopropilamina (0.84 mi, 6.0 milimoles) en THF seco (15 mi) a -10° bajo nitrógeno. Después de 5 minutos (en adelante "minutos"). La solución se enfrió a -70° y se añadió acetato de ter-butilo gota a gota (0.5 mi, 3.71 milimoles). Después de agitar a -70°C por 10 minutos bajo nitrógeno, se añadió 4,6-Dibromo-3-(bromometil)-2-(2-clorofenil)piridina (0.405 gramos (en adelante "g"), 0.92 milimoles) en THF seco (15 mi), y la mezcla se agitó a -70° por 2 horas. Se añadió ácido acético glacial (2 mi), la temperatura se dejó elevar a 22° y la solución se evaporó in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (50 g) eluyendo con ciclohexano acetato de etilo (9:1 )-(5:1 ) para producir el producto como un aceite (0.21 g). RMN: (400 MHz, CDCI3) d 7.75 (1 H, s), 7.48-7.25 (4H, 3xm), 2.94, 2.75 (2H, 2xm), 2.38, 2.22 (2H, 2xm), 1.36 (9H, s). LC/MS Rt 3.91 minutos m/z 47476/8 [MH+] 1c) Acido 3-[4,6-Dibromo-2-(2-clorofenil)-3-piridil]propiónico Ter-butil 3-[4,6-Dibromo-2-(2-clorofenil)-3-piridil]propionato (3.86 g, 8.116 moles) se disolvió en ácido trifluoroacético-agua (9:1 , 25 mi) y la solución se dejó reposar por aproximadamente 3 horas (en adelante "h"), luego se evaporó in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (70 g) eluyendo con ciclohexano-acetato de etilo (5:1 )-(3:1 ) para producir el producto como una goma (1.39 g). RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.85 (1 H, br s), 7.78 (1 H, s), 7.46 (1H, dd), 7.38 (1H, dt), 7.32 (1 H, dt), 7.27 (1 H, dd), 2.97, 2.80 (2H, 2xm), 2.52, 2.39 (2H, 2xm). 1d) N-(2-clorofenil)-3-[4,6-dibromo-2-(2-clorofenil)-3-pirid¡nil]propanam¡da Acido 3-[4,6-Dibromo-2-(2-clorofenil)-3-piridil]propiónico (1.09 g, 2.603 milimoles) se disolvió en tolueno (25 ml)-metanol (5 mi), y se añadió una solución de trimetilsilil-diazometano 2 en hexanos (5 mi), y la solución se dejó reposar por aproximadamente 0.5 horas. La solución se evaporó ¡n vacuo, y el aceite resultante se re-disolvió en diclorometano (25 mi). Esta solución se añadió lentamente a 22° a un complejo de trimetilaluminio-2-cloroanilina [preparado mediante la adición de trimetilaluminio 2M en tolueno (2.6 mi) a una solución de 2-cloroanilina (0.55 mi, 5.188 milimoles) en diclorometano (30 mi)] y la solución se agitó a 22° por 20 horas bajo nitrógeno. Se añadió agua (15 mi) (muy lentamente al principio), seguido por ácido clorhídrico 2M adecuado para disolver todas las sales del aluminio precipitado. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (60 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se evaporaron in vacuo, y el residuo oleoso se purificó mediante cromatografía en columna sobre -gel de sílice (50 g) eluyendo con ciclohexano-acetato de etilo (100:0-70:30) para obtener el compuesto del título como una goma (0.95 g, 69%). RMN (400MHz, CDCI3) d 8.30 (1 H, br d) 7.79 (1 H, s), 7.52-7.20 (7H, m), 7.02 (1 H, br t), 3.13-2.93 (2H, 2xm), y 2.65-2.43 (2H, 2xm). LC/MS Rt 3.81 min m/z 527/529/531/533 [MH+] 1 e) 7-Bromo-1 ,5-bis(2-clorofenil)-3,4-dihidro[1 ,6]naft¡ridin-2(1 H)-ona N-(2-clorofenil)-3-[4,6-dibromo-2-(2-clorofenil)-3-piridin¡l]propanamida (942 mg, 1.78 milimo!es) se dividió en seis porciones y cada una se disolvió en DMF (3 mi), y se trató con carbonato de potasio (50 mg, 0.362 moles) y yoduro de cobre (I) (15 mg, 0.079 milimoles), y se calentó en un microondas Smith Creator a 180° por 15 minutos. Luego todas las reacciones se combinaron y se evaporaron in vacuo. El residuo se trató con agua (15 mi) y se extrajo con diclorometano (2x20 mi). Los extractos se pasaron a través de un calcinado hidrófobo y se evaporaron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (20 g) eluyendo con un gradiente de ciclohexano-acetato de etilo (100:0-0:100). (70:30) produjo el producto como una espuma blanca (406 mg, 51%). RMN (400MHz, CDCI3) d 7.67-7.63 (1H, m), 7.53-7.30 (7H, m), 6.32 (1 H, s), 3.05-2.68 (4H, 2xm). LC/MS Rt 3.55 min m/z 447/449/451 [MH+] EJEMPLO 2 7-Bromo-1 , 5-bis(2-clorofenil 1,6lnaftiridin-2(1H)-ona 7-Bromo-1 ,5-bis(2-clorofenil)-3,4-dihidro[1 ,6]naftirid¡n-2(1 H)-ona (30 mg, 0.067 moles) en tetracloruro de carbono (5 mi) se trató con NBS (15 mg) y ???? (1.1 mg) y se calentó bajo reflujo por 1.5 horas. Se añadió DBU (10 µ?), la mezcla se enfrió, y se añadió diclorometano (5 mi), seguido por 8% de bicarbonato de sodio (10 mi), la mezcla se pasó a través de un calcinado hidrófobo y se evaporó in vacuo para producir el producto como un sólido blancuzco. RMN (400MHz, CDCÍ3) d 7.75-7.69 (1H, m), 7.60-7.33 (8H, m), 6.75 (1 H, d), 6.65 (1 H, s) LC/MS Rt 3.50 min m/z 445/447/449 [MH+] EJEMPLO 3 1 ,5-Bis(2-clorofenil)-7-r(2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etin- aminolfl ,6lnaftir¡din-2(1 H)-ona 7-Bromo-1 ,5-bis(2-clorofenil)[1 ,6]naftirid¡n-2(1 H)-ona (38 mg, 0.085 milimoles) se disolvió en NMP (2 mi) y se añadió serinol (2-amino-1 ,3- propanediol) (35 mg, 0.384 milimoles), y la solución se calentó en un horno de microondas Smith Creator a 220° por 0.5 horas. Después de enfriar, la solución se añadió a agua (12 mi) y se extrajo con diclorometano (10 mi). La mezcla se pasó a través de un calcinado hidrófobo y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó mediante SPE (Si02, 10 g) eluyendo con diclorometano- metanol (98:2) para obtener el compuesto del título como una goma (9 mg, 23%). RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.69-7.65 (1 H, m), 7.55-7.30 (8H, m), 6.37 (1 H, d), 5.43 (1 H, s), 5.30 (1 H, br d), 3.90 (1 H, m), 3.80-3.68 (4H, m), 1.63 (2H, br s). LC/MS Rt 2.84 min m/z 456/458 [MH+] EJEMPLO 4 ?-G2-GG1 ,5-b¡s(2-clorofen¡n-2-oxo-1 ,2-dihidron ,61naftiridin-7- illaminoletillacetamida 7-Bromo-1 ,5-bis(2-clorofenil)[1 ,6]naftiridin-2(1 H)-ona (38 mg, 0.085 milimoles) se disolvió en NMP (2 mi) y se añadió N-acetiletilendiamina (300 mg, 2.938 milimoles), y la solución se calentó en un microondas Smith Creator a 220° por aproximadamente 0.5 horas. El NMP se removió utilizando una centrífuga al vacío y el residuo se particionó entre 8% de bicarbonato de sodio (6 mi) y diclorometano (10 mi). La mezcla se pasó a través de un calcinado hidrófobo y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (10 g) eluyendo con acetato de etilo y acetato de etilo-metanol (9:1 ) para obtener el producto sin purificar. Esto se purificó adicionalmente mediante cromatografía sobre sílice SCX-2 (0.5 g). El metanol eluyó las impurezas, y el amoníaco 2M en metanol produjo el producto como un sólido blanco (12.7 mg, 32%). RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.68 (1 H, m), 7.58-7.37 (7H, m), 7.33 (1H, m), 6.65 (1 H, br s), 6.38 (1 H, d), 5.35 (1 H, s), 5.14 (1 H, br t), 3.47-3.28 (4H, m), 1.73 (3H, s).
LC/MS Rt 2.96 min m/z 467/469 [MH+] EJEMPLO 5 Sal de formato de 1,5-Bis(2-clorofen¡l)-7-r(1H-imidazol-2- ilmetipaminoin ,61naftiridin-2(1 H)-ona 7-Bromo-1 ,5-bis(2-clorofenil)[1 ,6]naft¡r¡din-2(1 H)-ona (150 mg, 0.336 milimoles) se disolvió en NMP (5 mi), y se añadió diclorhidrato de 2-aminometilimidazol (286 mg, 1.682 milimoles) y carbonato de potasio (280 mg, 2.026 moles) y la mezcla se calentó en un microondas Smith Creator a 220° por aproximadamente 0.5 horas. La mezcla se añadió a agua y se extrajo con diclorometano (1x10 mi, 1x5 mi), y los extractos de diclorometano se pasaron a través de un calcinado hidrófobo, y se evaporaron in vacuo. El residuo sin purificar se pasó a través de un cartucho SCX-2 (5 g), eluyendo con metanol, seguido por amoniaco 2M en metanol para eiuir el producto sin purificar. Este se purificó mediante autopreparación dirigida de masas para obtener el producto como una goma (5.5 mg, 3.5%).
RMN (400 MHz, eOH-d4) d 8.32 (> 1 H, s), 7.75-7.68 (1 H, m), 7.64-7.35 (7H, m), 7.31 (1 H, ddd), 7.12 (2H, s), 6.33 (1 H, d), 5.63 ( H, s), 4.60 (2H, s). LC/MS Rt 2.41 min m/z 462/464 [ H+] EJEMPLO 6 Sai de formato de 1.5-Bis(2-clorofeniO-7-rr2- (Isoproipilamino)etinaminoin ,6Tnaftiridin-2(1 H)-ona 7-Bromo-1 ,5-bis(2-clorofenil)[1 ,6]naftir¡din-2(1 H)-ona (59 mg, 0.132 milimoles) se disolvió en NMP (2 mi), y se añadió N-isopropiletilendiamina (0.2 mi, 1.603 moles) y la mezcla se calentó en un microondas Smith Creator a 220° por 0.5 horas. La mezcla de reacción sin purificar se pasó a través de un cartucho SCX-2 (20 g) eluyendo inicialmente con metanol, seguido por amoniaco 2M en metanol para eluir el producto sin purificar. Este se purificó mediante autopreparación dirigida de masas (mediante el procedimiento general B) para obtener el producto como una goma (12.6 mg, 19%).
RMN (400 MHz, MeOH-d4) d 8.33 (1 H, s), 7.78-7.72 (1H, m), 7.67-7.40 (8H, m), 6.36 (1H, dd), 5.68 (1 H, br s), 3.72-3.50 (2H, m), 3.26 (1H, m), 3.20-3.10 (2H, m), 1.10 (6H, 2xd). LC/MS Rt 2.53 min m/z 467/469 [MH+] EJEMPLO 7 1, 5-Bis(2-clorofenil)-7-il-amino-n.61naftiridin-2(1H)-ona 7-Bromo-1 ,5-bis(2-clorofen¡l)[1 ,6]naftiridin-2(1 H)-ona se hizo reaccionar con amoniaco 2M en MeOH para obtener el compuesto del título. LC/MS Rt 3.00 min m/z 382/384 [MH+] EJEMPLO 8 1 ,5-Bisf2-clorofeniD-7-cloro-n ,61naftir¡din-2(1 H)-ona 7-Bromo-1 ,5-bis(2-clorofenil)[1 ,6]naftiridin-2(1H)-ona disuelta en NMP se hizo reaccionar con ion de cloro en un microondas Smith Creator a 220° por aproximadamente 30 minutos. El aislamiento mediante el método del ejemplo 5 produjo el compuesto del título. LC/MS Rt 3.49 min m/z 401/403/405 [MH+] Utilizando la síntesis como se muestra en ei esquema 2, se realizaron los siguientes compuestos intermediarios y compuestos finales de fórmula (I, X = H) como se describe en la presente invención: EJEMPLO 9 1 -Bencil-5-fenilo-1 ?-G1 ,61naftirídin-2-ona 5-fenil-1 H-[1 ,6]naftiridin-2-ona se preparó de conformidad con la descripción de Lesher et. al., en la Patente de Estados Unidos No. 4,560,691 cuya descripción se incorpora como referencia en la presente invención (0.111 g, 0.5 milimoles), y se disolvió en DMF (2 ml_) y se agitó bajo argón. Se añadió carbonato de potasio (0.066 g, 0.5 milimoles), y la mezcla se calentó en un baño de aceite a 100°C por 1 hora. Se añadió bromuro de bencilo (0.086 g, 0.5 milimoles), y el calentamiento se continuó por 6 horas. El solvente se removió ¡n vacuo, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa. Después de la evaporación de las fracciones que contenían el producto deseado, el residuo se particionó entre acetato de etilo y 5% de K2C03, la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre a2S0 anhidro, se filtró, y se evaporó para producir el producto el cual se cristalizó a continuación a partir de cloruro de metileno/hexano para producir el compuesto del título como un sólido cristalino color blanco. Pf 101-102°C.
EJEMPLO 10 1 ,5-Difenil-1 ?-G1 ,61naftirid¡n-2-ona Se preparó 5-fenil-1 H-[1 ,6]naftir¡d¡n-2-ona de conformidad con la descripción de Lesher et. al., en la Patente de Estados Unidos No. 4,560,691 cuya descripción se incorpora como referencia en la presente invención (0.111 g, 0.5 milimoles) y se disolvió en CH2CI2 (5 ml_) y se agitó bajo argón. Se añadieron el ácido fenilborónico (0.376 g, 3.0 milimoles), trietilamina (0.42 mL, 3 milimoles), y acetato cúprico (0.362 g, 2 milimoles), y la mezcla se agitó bajo argón a temperatura ambiente por 3 semanas. El solvente se removió in vacuo, y el residuo se particionó entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se evaporó para producir el producto el cual se sometió entonces a cromatografía instantánea con acetato de etilo/hexano para producir el compuesto del título como un sólido amorfo color canela. Pf 196-197°C.
EJEMPLO 11 1 -Metil-5-fenil-1 ?-G1 ,61naft¡r¡din-2-ona El compuesto del título se preparó de conformidad con la descripción de Lesher et. al., en la Patente de Estados Unidos No. 4,560,691 cuya descripción se incorpora como referencia en la presente invención.
EJEMPLO 12 5-fenil-1 ?-G1 ,61naft¡r¡din-2-ona El compuesto del título se preparó de conformidad con la descripción de Lesher et. al., en la Patente de Estados Unidos Número: 4,560,691 cuya descripción se incorpora como referencia en la presente invención. Utilizando la síntesis como se muestra en el esquema 4, se realizaron los siguientes compuestos intermediarios y finales de fórmula (I, X = H) como se describe en la presente invención: EJEMPLO 13 1 ,5-bis(4-fluorofenmri ,81naftiridin-2(1 H)-ona 13a) N-(4-cloro-2-pirid¡nil)-2,2-dimetilpropanam¡da Se añadió trietilamina (6.8 mL, 48.6 milimoles) a una solución en agitación de 4-cloro-2-aminopir¡dina, 1 1 , (Townsend, L. B. et al Synthetic Commun. 1997 27, 861-870) (5 g, 38.9 milimoles) en diclorometano (75 mL). Después de enfriar a 0°C se añadió una solución de cloruro de trimetilacetilo (5.3 mL, 42.8 milimoles) en diclorometano (10 mL) gota a gota durante 15 minutos. La mezcla se dejó calentar a 23° y se agitó por 18 horas luego se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó in vacuo para producir un sólido blancuzco. Este se recristalizó a partir de isopropil éter para obtener el compuesto del título como cristales blancos (5.5 g, 67%). MS (El) m/e 213, 215 [M+H]+. 13b) N-(4-cloro-3-formil-2-piridinil)-2,2-dimetilpropanamida Una solución en agitación del compuesto del ejemplo 13(a) (4 g, 18.8 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (40 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno se enfrió a -78°C. Una solución de n-butil-litio 1.6 M en hexanos (29.4 mL, 47.0 milimoles) se añadió gota a gota durante 20 minutos. Después de agitar por 30 minutos adicionales se añadió una solución de dimetilformamida anhidra (4.4 mL, 56.4 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 mL) gota a gota durante 10 minutos. Después de agitar a -78°C por 1 hora la mezcla se dejó calentar a 23°. Se añadió ácido clorhídrico 6M (100 mL) y la agitación se continuó por 15 minutos. La capa orgánica se desechó y la capa acuosa se ajustó a pH 9-10 mediante la adición de carbonato de potasio saturado. Esta se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos se secaron (Na2S04) y evaporaron in vacuo para producir un semi-sólido amarillo. La cromatografía instantánea (gel de sílice, 1 :1 acetato de etilo/éter de petróleo) produjo el compuesto del título como un sólido cristalino color blanco (4.1 g, 90%). MS (El) m/e 241 , 243 [M+H]+. 13c) ter-butil 3-{4-cloro-2-[(2,2-d¡metilpropanoil)amino]-3-pir¡dinil}-3-hidroxipropanoato Una solución 1.6M de n-butil-litio en hexanos (19.7 mL, 31.5 milimoles) se añadió gota a gota a una solución en agitación de diisopropilamina (4.4 mL, 31.5 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (30 mL) a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de calentamiento a 23° la solución se re-enfrió a -78°C y se añadió gota a gota una solución de acetato de ter-butilo (4.25 mL, 31.5 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 mL). Después de 15 minutos una solución del compuesto del ejemplo 13(b) (3.61 g, 15 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (15 mL) se añadió gota a gota. La mezcla se agitó a -78°C por 30 minutos luego se dejó calentar a 23° y se vertió en agua. Esto se extrajo con éter y los extractos orgánicos se lavaron con agua, se secaron (Na2S04) y se evaporaron in vacuo. El residuo se trituró con éter y se filtró para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (3.78 g, 71 %). La cromatografía instantánea del licor madre (gel de sílice, 3:2 acetato de etilo/éter de petróleo) produjo una segunda cosecha (0.6 g, 1 1%). MS (El) m/e 357, 359 [M+H]+. 13d) 5-cloro[1 ,8]naftiridin-2(1 H)-ona Una solución en agitación del compuesto del ejemplo 13(c) (3.5 g, 9.8 milimoles) en ácido clorhídrico 3M (40 mL) se sometió a reflujo por 2.5 horas. Después de enfriar a 23° la mezcla se ajustó a pH 8 mediante la adición de carbonato de potasio saturado. Esta se filtró y el sólido se lavó con agua seguido por éter, luego se secó in vacuo a 60°C para obtener el compuesto del título como un sólido color crema (1.04 g, 59%). MS (El) m/e 181 , 183 [M+H]+. 13e) 5-(4-fluorofenil)[1 ,8]naftiridin-2(1 H)-ona Una mezcla en agitación del compuesto del ejemplo 13(d) (0.25 g, 1.38 milimoles), ácido 4-fluorofenilborónico (0.23 g, 1.66 milimoles), tetrakis(trifenilofosfina)paladio(0) (0.08 g, 0.07 milimoles) y carbonato de potasio 2M (1.87 mL, 3.74 milimoles) en dimetil éter de etilenglicol (5 mL) se sometió a reflujo por 24 horas. La mezcla se diluyó con cloroformo (200 mL), metanol (75 mL) y 5% de carbonato de sodio (75 mL), luego se calentó hasta que todo el material sólido se había disuelto. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó in vacuo. El residuo se trituró con metanol y se filtró para obtener el compuesto del título como un sólido gris (0.27g, 80%). MS (El) m/e 241 [M+H]+. 13f) 1 ,5-bis(4-fluorofenil)[1 ,8]naftiridin-2(1 H)-ona Una mezcla del compuesto del ejemplo 3(e) (0.1 g, 0.42 moles), ácido 4-fluorofenilborónico (0.12 g, 0.83 milimoles), trietilamina (0.12 ml_, 0.83 milimoles), piridina (0.07 ml_, 0.83 mL), acetato de cobre (II) (0.15 g, 0.83 milimoles) y sometidos a tamices para polvo de 4Á en diclorometano (5 mL) se agitó a RT por 7 horas. Las cantidades adicionales de ácido fluorofenilborónico (0.06 g), acetato de cobre (II) (0.075 g) y sometidos a tamices para polvo de 4Á se añadieron y agitaron de manera continua por 18 horas. Luego la mezcla se trató nuevamente como se mencionó anteriormente y se agitó por 5 horas adicionales posteriormente se diluyó con diclorometano (20 mL) y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se lavó con carbonato de sodio saturado y agua, se secó (Na2S04) y se evaporó in vacuo para producir un sólido color café. La cromatografía instantánea (gel de sílice, 2:1 éter de petróleo/acetato de etilo) produjo el compuesto del título como un sólido color crema (0.05 g, 36%). MS (El) m/e 335 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, de-DMSO) d 8.46 (d, J=5 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=10 Hz, 1 H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.31-7.49 (m, 6H), 7.27 (d, J=5 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=10 Hz, 1 H).
Preparación de 5-(2,4-difluorofenin-1-(4-fluorofenil)f1 ,81naftiríd¡n- 2(1 H)-ona 14a) 5-(2, 4-d¡fluorofenil)[1 ,8]naftiridin-2(1 H)-ona Siguiendo el procedimiento del ejemplo 13(e), excepto sustituyendo el ácido 2,4-difIuorofenilborónico por ácido 4-fIuorofenilborónico, se preparó el compuesto del título (0.1 g, 26%). MS (El) m/e 259 [M+H]+. 14b) 5-(2,4-difluorofenil)-1-(4-fluorofenil)[1 ,8]naftiridin-2(1 H)-ona Siguiendo el procedimiento del ejemplo 13(f), excepto sustituyendo el compuesto del ejemplo 14(a) por el compuesto del ejemplo 13(e), se preparó el compuesto del título (0.04. g, 32%). MS (El) m/e 353 [M+H]+. H RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 8.50 (d, 1 H), 7.50-7.69 (m, 3H), 7.28-7.44 (m, 6H), 6.78 (d, 1 H). Utilizando la síntesis como se muestra en el esquema 6, se llevaron a cabo los siguientes compuestos intermediarios y compuestos finales de fórmula (I) como se describe en la presente invención: EJEMPLO 15 1 ,5-Difenil-1 H-7-rf2-hidroxi-1 -(hidrometil)etin-aminol-M ,61naftiridin-2-ona 15a) N-(2-clorofenil)-3-(2,6-dibromo-4-metox¡fenil)propanamida El ácido 3-(2,6-dibromo-4-metoxifenil)propanóico (como se describe en el documento WO 02/058695, cuya descripción se incorpora como referencia en la presente invención) (6.65 g, 19.67 milimoles) se disolvió en cloroformo (150 mi) y se añadió cloruro de tionilo (15 mi), y la solución se calentó bajo reflujo por 2 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se co-evaporó con cloroformo (30 mi). El cloruro ácido así formado se disolvió en cloroformo (40 mi) y se añadió gota a gota a una solución de 2-cloroanilina (5 mi, 47.53 milimoles) y di-isopropil-etilamina (10 mi, 57.43 milimoles) en cloroformo (150 mi) y la solución se dejó reposar a 22 por 17 horas. La solución homogénea se lavó con ácido clorhídrico 2M (100 mi), se pasó a través de un calcinado hidrófobo y la fase orgánica se evaporó in vacuo para producir el compuesto del título como un sólido oscuro (7.53 g, 86%) LC/MS Rt 3.81 min m/z 446/448/450 [MH+] 15b) 5-Bromo-1-(2-clorofenil)-7-metoxi-3,4-dihidro-2(1 H)-quinolinona N-(2-clorofenil)-3-(2,6-dibromo-4-metoxifenil)propanamida (1.40 g, 3.128 moles), yoduro de cobre (l) (0.895 g, 4.694 milimoles), y carbonato de potasio (0.865 g, 6.259 milimoles) en DMF (15 mi), se calentaron bajo reflujo por 30 minutos, se enfriaron y se evaporaron in vacuo. El residuo se trató con ácido clorhídrico 2M (80 mi) y se extrajo con diclorometano (2x50 mi). Los extractos se pasaron a través de un calcinado hidrófobo, se evaporaron in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice (50 g) eluyendo con gradiente de ciclohexano-acetato de etilo (100:0-50:50) para producir el producto como un sólido blanco (0.714 g, 62%) LC/MS Rt 3.46 minutos m/z 366/368/370 [MH+] 5c) 1 ,5-bis(2-clorofenil)-7-metoxi-3,4-dih¡dro-2(1 H)-quinolinona 5-Bromo-1-(2-clorofenil)-7-metoxi-3,4-dihidro-2(1 H)-quinoIinona (2.10 g, 5.728 moles), y ácido 2-clorofenüborónico (1.77 g, 1.32 milimoles) se disolvieron en tolueno (40 ml)-etanol (15 mi), y se añadió carbonato de sodio acuoso 1 M (15 mi). El gas nitrógeno se pasó a través de la mezcla por 2 minutos, luego se añadió tetrakis(trifenilofosfina)-paladio(0) (0.3 g), y la mezcla se agitó bajo reflujo bajo nitrógeno por 3.5 horas. La fase orgánica se separó, se secó (Na2S04), y se evaporó in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice (70 g) eluyendo con gradiente de ciciohexano-acetato de etilo para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (1.98 g, 87%) LC/ S Rt 3.67 min m/z 398/400 [MH+] 15d) 1 ,5-bis(2-clorofenil)-7-metoxi-2 (I H)-quinolinona 1 ,5-bis(2-clorofenil)-7-metoxi-3,4-dihidro-2(1 H)-quinolinona (0.85 g, 2.134 milimoles) y dióxido de manganeso (5 g) se calentaron en clorobenzeno (50 mi) bajo reflujo por 17 horas. Después de enfriar, el clorobenceno se removió in vacuo, se añadió acetato de etilo (80 mi) al residuo, luego se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó in vacuo para obtener el compuesto del título como un sólido color amarillo (0.82 g, 97%) LC/MS Rt 3.54 min m/z 396/398/400 [MH+] 15e) 1 ,5-bis(2-clorofenil)-7-hidroxi-2(1 H)-quinolinona 1 ,5-bis(2-clorofen¡l)-7-metox¡-2(1 H)-qu¡nolinona (0.863 g, 2.178 mi'limoles) se disolvió en diclorometano (40 mi) y se añadió tribromuro de boro 1 M en diclorometano (12 mi) lentamente bajo nitrógeno. La solución se agitó a 21 ° por 4 horas, luego se detuvo cuidadosamente con metanol (3 mi) y hielo (25 g). La mezcla se pasó a través de un calcinado hidrófobo, y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (20 mi), y se pasó a través de un calcinado hidrófobo. Los extractos de diclorometano se combinaron y se evaporaron in vacuo para obtener el compuesto del título como un sólido oscuro (0.784 g, 94%). LC/MS Rt 3.40 min m/z 38214 [ H+] 15f) 1 ,5-b¡s(2-clorofenil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-7-quinoliniltrifluorometanosulfonato 1 ,5-bis(2-clorofenil)-7-hidroxi-2( H)-quinolinona (0.216 g, 0.565 moles) y trietilamina (4 mi) se disolvieron en diclorometano (30 mi) y se añadió j^-feniltrifluorometilsulfonimida (0.403 g, 1.128 milimoles) y la solución resultante se agitó a 22° por 1 hora, y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (50 g) eluyendo con gradiente de ciciohexano-acetato de etilo (100:0-50:50) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (0.14 g, 48%). LC/MS Rt 2.84 min m/z 456/458 [MH+] 1 ,5-bis(2-clorofenil)-7-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino}- 2(1 H)-quinolinona ,5-bis(2-clorofenil)-2-oxo- ,2-dihidro-7-quinolinil trifluorometansulfonato (50 mg, 0.097 milimoles), serinol (44 mg, 0.483 milimoles), BINAP racémico (74 mg, 0.119 milimoles), acetato de paladio (II) (17 mg, 0.076 moles), y carbonato de cesio (0.14 g, 0.43 milimoles) en 1 ,4-dioxano (2 mi) se calentaron en un microondas Smith Creator a 130° por 15 minutos. El agua (3 mi) y cloroformo (4 mi) se añadieron a la mezcla de reacción, la cual se pasó entonces a través de un calcinado hidrófobo, y flujo bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se purificó mediante autopreparacion dirigida de masas para obtener el compuesto del título como una goma (7 mg, 16%). LC/MS Rt 2.88 min m/z 455/457 [MH+] EJEMPLO 16 1,5-B¡s (2-clorofenil)-7-|f2- 'sopropilamino)et¡namíno>-2(1H)"quinolinona 1 ,5-bis(2-clorofenil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-7-quinolinil trifluorometansulfonato (50 mg, 0.097 milimoles), N-isopropilet¡lendiamina (0.36 mi, 2.885 milimoles), BINAP racémico (74 mg, 0.119 milimoles), acetato de paladio (II) (17 mg, 0.076 moles), y carbonato de cesio (0.14 g, 0.43 milimoles) en 1 ,4-dioxano (4 mi) se calentaron bajo reflujo bajo nitrógeno por 2 horas. El solvente se removió in vacuo, y el residuo se particionó entre agua (8 mi) y. diclorometano (10 mi). La mezcla se pasó a través de un calcinado hidrófobo, y el filtrado se pasó a través de dos cartuchos SCX-2 de 5 g, y se eluyó con metanol seguido por amoniaco 2M en metanol. Las últimas fracciones se evaporaron in vacuo y el residuo se purificó mediante autopreparación dirigida de masas (mediante el procedimiento general B) para obtener el compuesto del título como una goma (5.3 mg, 10%). LC/MS Rt 2.54 min m/z 466/468 [MH+] EJEMPLO 17 6-bromo-1 ,5-bis(2-clorofenil)-7-(metiloxi)-2(1 HV-quinolinona El producto del ejemplo 15(c) se hizo reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 2. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo (20 mi), y se lavó con ácido clorhídrico 2M (10 mi), se secó (Na2S04) y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (20 g) eluyendo con ciclohexano-acetato de etilo (gradiente 100:0-0:100) para obtener los dos isómeros del compuesto del título como sólidos blancos. Isómero 1 : TLC Rf =0.29 (Si02 ciclohexano-acetato de etilo 1 :1) LC/MS Rt 3. 64 min m/z 474/476/478 [ H+] Isómero 2: TLC Rf = 0.21 (Si02 ciclohexano-acetato de etilo 1 :1 ) LC/MS Rt 3.65 min m/z 474/476/478 [MH+] Utilizando la síntesis como se muestra en el esquema 7, se llevaron a cabo los siguientes compuestos intermediarios y compuestos finales de fórmula (I, X = H) como se describe en la presente invención: EJEMPLO 18 5-(2-fluorofeniQ-1-(4-fluorofenil)-2( 1 H)-quinolinona 18a) 5-quinolinil trifluorometansulfonato La piridina (1.67 mL, 20.6 milimoles) se añadió a una suspensión en agitación de 5-hidroxiquinolina (1.0 g, 6.89 milimoles) en CH2CI2 a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una solución de anhídrido trifluorometansulfónico (1.74 mL, 10.3 milimoles) en diciorometano (30 mL) gota a gota durante 40 minutos. La mezcla se dejó calentar a RT y se vertió en ácido clorhídrico acuoso 2M (50 mL) con agitación vigorosa. La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se secó ( gS04) y se evaporó in vacuo para producir un aceite rojo. La cromatografía instantánea (gel de sílice, 1 :4 acetato de etilo/ciclohexano) produjo el compuesto del título como un aceite amarillo (1.62 g, 85%). MS (El) m/e 278 [M+H]+. 18b) 5-(2-fluorofen¡l)qu¡nolina Una mezcla en agitación del compuesto del ejemplo 18(a) (0.95 g, 3.43 milimoles), ácido 2-fluorofenilborónico (0.72 g, 5.14 milimoles), tetrakis(trifenilofosfina)paladio(0) (0.1 g, 0.03 milimoles) y carbonato de potasio (1.42 g, 10.28 milimoles) en 1 ,4-dioxano (60 mL) y agua (20 mL) se sometió a reflujo por 1.5 horas. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (MgS04) y se evaporaron in vacuo para producir un aceite color café. La cromatografía instantánea (gel de sílice, 1 :4 acetato de etilo/ciciohexano) produjo el compuesto del título como un sólido cristalino color amarillo claro (0.58 g, 72%). MS (El) m/e 224 [M+H]+. 18c) 1 -óxido de 5-(2-fluorofenil)quinolina El ácido 3-cloroperoxibenzóico (0.661 g, 3.83 milimoles) se añadió porción a porción a una solución en agitación del compuesto del ejemplo 18(b) (0.57 g, 2.55 milimoles) en cloroformo (6 mL) a temperatura ambiente (en adelante "RT"). La reacción se agitó por 2 horas, luego se diluyó con cloroformo (100 mL), se lavó con metabisulfito sódico saturado, bicarbonato de sodio saturado, agua y cloruro de sodio saturado, se secó (MgS04) y se evaporó in vacuo para obtener el compuesto del título como un sólido color crema (0.475 g, 78%). MS (El) m/e 240 [M+H]+. 18d) 5-(2-fluorofenil)-2(1 H)-quinolinona El cloruro de paratoluensulfonilo (0.4 g, 2.14 milimoles) y 10% de carbonato de potasio acuoso (20 mL) se añadieron a una solución en agitación del compuesto del ejemplo 18(c) (0.465 g, 1.94 milimoles) en cloroformo (10 mL). La reacción se agitó vigorosamente por 3 horas luego se diluyó con cloroformo (100 mL). La capa orgánica se lavó con agua y cloruro de sodio saturado, se secó (MgSC ) y se evaporó in vacuo. La cromatografía instantánea (gel de sílice, 5% de metanol/diclorometano) produjo el compuesto del título como un sólido color crema (0.349 g, 75%). MS (ES) m/e 240 [M+H]+. 18e) 5-(2-fluorofenil)-1 -(4-fluorofenil)-2(1 H)-quinolinona Una mezcla del compuesto del ejemplo 18(d) (0.1 g, 4.18 milimoles), ácido 4-fluorofenilborónico (0.118 g, 0.836 moles), trietilamina (0.1 16 mL, 0.836 moles), piridina (0.068 ml_, 0.836 moles), acetato de cobre (II) (0.156 g, 0.836 milimoles) y sometidos a tamices para polvo de 4Á en diclorometano (10 mL) se agitaron a RT por 7 horas. Las cantidades adicionales de ácido fluorofenilborónico (0.06 g), acetato de cobre (II) (0.075 g) y sometidos a tamices para polvo de 4Á se añadieron y agitaron de manera continua por 18 horas. La mezcla se trató nuevamente como se mencionó anteriormente y se agitó por 5 horas adicionales luego se diluyó con diclorometano (20 mL) y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se lavó con carbonato de sodio saturado y agua, se secó (Na2S04) y se evaporó in vacuo para producir un sólido color café. La cromatografía instantánea (gel de sílice, 1 :1 ciclohexa no/acetato de etilo) produjo el compuesto del título como un sólido color café claro (0.106 g, 76%). MS (El) m/e 334 [ +H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.65 (d de d, J = 10 y 5 Hz, 1 H), 7.5-7.2 (m, 9H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 10 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 10 Hz, 1 H). EJEMPLO 19 5-(4-fluorofenil -1 -(4-fluorofenH)-2(1H)-quinolinona 19a) 5-(4-fIuorofenil)quinolina Siguiendo el procedimiento del ejemplo 18(b), excepto sustituyendo ácido 4-fluorofenilborónico por ácido 2-fluorofenilborónico, se preparó el compuesto del título (0.78g, 97%). MS (El) m/e 224 [M+H]+. 9b) -óxido de 5-(4-fluorofenil)quinolina Siguiendo el procedimiento del ejemplo 18(c), excepto sustituyendo el compuesto del ejemplo 19(a) para el compuesto del ejemplo 18(b), se preparó el compuesto del título (0.475 g, 78%). MS (El) m/e 240 [M+H]+. 19c) 5-(4-fluorofenil)-2(1 H)-quinolinona Siguiendo el procedimiento del ejemplo 18(d), excepto sustituyendo el compuesto del ejemplo 19(b) por el compuesto del ejemplo 18 (c), se preparó el compuesto del titulo (0.364 g, 47%). MS (El) m/e 240 [M+H]+. 19d) 5-(4-fluorofenil)-1 -(4-fluorfenil)-2(1 H)-quinolinona Siguiendo el procedimiento del ejemplo 18(e), excepto sustituyendo el compuesto del ejemplo 19(c) por el compuesto del ejemplo 18(d), se preparó el compuesto del título (0.061 g, 44%). MS (El) m/e 334 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.82 (d de d, J = 10 y 1 Hz, 1H), 7.4-6.88 (m, 10 H), 6.72 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 10 Hz, 1 H).
EJEMPLO 20 5-(2,4-difluorofenil)-1 -(4-fluorofenH)-2( 1 H)-quinolinona 20a) 5-(2,4-difluorofenil)qu¡nol¡na Siguiendo el procedimiento del ejemplo 18(b), excepto sustituyendo ácido 2,4 difiuorofenilborónico por ácido 2-fluorofen¡lborónico, se preparó el compuesto del título (0.71 g, 81%). MS (El) m/e 242 [M+H]+. 20b) 1 -óxido de 5-(2,4-difluorofenil)quinolina Siguiendo el procedimiento del ejemplo 18(c), excepto sustituyendo el compuesto del ejemplo 20(a) por el compuesto del ejemplo 18 (b), se preparó el compuesto del título (0.53 g, 83%). MS (El) m/e 258 [M+H]+. 20c) 5-(2,4-difluo uinolinona Siguiendo el procedimiento del ejemplo 18(d), excepto sustituyendo el compuesto del ejemplo 20(b) por el compuesto del ejemplo 18(c), se preparó el compuesto del título (0.304 g, 63%). MS (El) m/e 258 [M+H]+. 20d) 5-(2,4-difluorofen¡l)-1-(4-fluorofen¡l)-2-(1 H)-quinolinona Siguiendo el procedimiento del ejemplo 18(e), excepto sustituyendo el compuesto del ejemplo 20(c) por el compuesto del ejemplo 18(d), el compuesto del título se preparó (0.078 g, 53%). MS (El) m/e 352 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.6 (d de d, J = 10 y 1 Hz, 1 H), 7.4 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.32 (m, 6H), 7.14 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.03 (m, 2H), 6.74 (d, J=10 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 10 Hz, 1 H).
EJEMPLO 21 5-(4-metilfenil)-1 -(4-fluorofenil)-2(1 H)-quinolinona Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 18 a 20 anteriormente mencionados, se preparó el compuesto del título. Utilizando la síntesis como se muestra en el esquema 3, se llevaron a cabo los siguientes compuestos intermediarios y compuestos finales de fórmula (I) como se describe en la presente invención: EJEMPLO 22 7-cloro-1 ,5-bis(2-clorofenil)ri ,81naftiridin-2f 1 H)-ona 22a) 3-(Bromomet¡l)-2,6-dicloro-4-(2-clorofenil)pir¡dina El compuesto del título se preparó en una serie de pasos que iniciaban a partir de la cianoacetamida comercialmente obtenida y metil 3-(2- clorofenil)-2-propinoate mediante procedimientos conocidos en la literatura, tales como aquellos mencionados en la Publicación Internacional No. WO 02/058695 Al LC/MS Rt 3.75 min m/z 350/352/354 [MH+] 22b) ter-butil 3-[2,6-dicloro-4-(2-clorofenil)-3-piridinil]propanoato El n-butil-litio en hexanos (1.6 M, 18 ml, 28.8 milimoles) se añadió a di-isopropilamina (4.1 ml, 29.25 milimoles) en THF seco (200 ml) a - 10° bajo nitrógeno. Después de 5 minutos la solución se enfrió a -70° y se añadió acetato de ter-butilo (3.9 ml, 28.93 milimoles) gota a gota. Después de agitar a -70° por 15 minutos bajo nitrógeno, se añadió 3-(bromometil)-2,6- dicloro-4-(2clorofenil)piridina (2.44 g, 6.942 milimoles) en THF seco (18 ml) gota a gota durante 10 minutos, y la mezcla se agitó a -70° por 1 hora. Se añadió ácido acético glacial (2.3 ml), la temperatura se dejó elevar a 22° y. salmuera (200 mi) y se añadió acetato de etilo (100 mi). Las fases se separaron y la fase acuosa adicional se extrajo con acetato de etilo (150 mi). Los extractos se secaron (NaaSC ), se evaporaron in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice eluyendo con ciclohexano-acetato de etilo (100:0-50:50) para producir el compuesto del título como una goma viscosa (2.44 g, 91 LC/MS Rt 4.01 min m/z 386/388/390 [MH+] 22c) Metil 3-[2,6-dicloro-4-(2-clorofenil)-3-piridinil]propanoato El ter-butil 3-[2,6-dicloro-4-(2-clorofen¡l)-3-piridinil]propanoato (2.44 g, 6.31 milimoles) se disolvió en anisol (6 mi) y se añadió ácido trifluoroacético (30 mi) y la solución se dejó reposar a 21 ° por 2 horas, luego se evaporó in vacuo. El residuo se disolvió en tolueno (40 ml)-metanol (10 mi), y se añadió una solución de trimetilsilildiazometano 2M en hexanos (8 mi), y la solución se dejó reposar por 0.5 horas. La solución se evaporó in vacuo, y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice eluyendo con ciclohexano-acetato de etilo (100:0-65:35) para producir el compuesto del título como una goma viscosa (1.40 g, 64%) LC/MS Rt 3.80 min m/z 344/346 [MH+] 22d) N-(2-clorofenil)-3-[2,6-dicloro-4-(2-clorofenil)-3-piridiniljpropanamida La 2-cloroanilina (0.87 ml, 8.21 milimoles) en diclorometano (80 mi) se trató con trimetilaluminio 2M en tolueno (4.1 ml, 8.2 milimoles) a 0-5° bajo nitrógeno. Después de agitar por 15 minutos se añadió una solución de metil 3-[2,6-dicloro-4-(2-clorofenil)-3-piridinil]propanoato (1.40 g, 4.063 moles) en diclorometano (40 ml) y la solución se agitó a 21° por 17 horas. Se añadió agua (15 moles) (muy lentamente al principio), seguido por ácido clorhídrico 2M adecuado para disolver todas las sales de aluminio precipitadas. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se pasaron a través de un calcinado hidrófobo, se evaporaron ¡n vacuo, y el residuo oleoso se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (70 g) eluyendo con ciciohexano-acetato de etilo (100:0-65:35) para obtener el compuesto del título como una goma (1.52 g,85%). LC/MS Rt 3.84 min m/z 439/441/443 [MH+] 7-cloro- ,5-bis(2-clorofenil)-3,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-2(1 H)- ona 3-[6-cloro-4-(2-clorofenil)-3-piridinil]-N-(2-clorofenil)propanamida (1.51 g, 3.43 milimoles) se disolvió en DMF (40 mi), carbonato de potasio (0.95 g, 6.87 milimoles) y se añadió yoduro de cobre (1) (1 .3 g, 6.83 milimoles) y la mezcla se calentó a reflujo por 1 hora, La mayoría del DMF se removió ¡n vacuo, el residuo se trató con agua (10 mi) y salmuera (10 mi), y se extrajo con diclorometano (2x15 mi) y acetato de etilo (15 mi). Los extractos se pasaron a través de un calcinado hidrófobo y se evaporaron in vacuo para producir el compuesto del título como un sólido blancizco (1.6 g) LC/MS Rt 4.01 minutos m/z 403/405/407 [MH+] 22f) 7-cloro- ,5-bis(2-clorofenil)[1 ,8]naftiridin-2(1 H)-ona 7-cloro-1 ,5-bis(2-clorofenil)-3,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-2(1 H)-ona (220 mg, 0.545 milimoles) en tetracloruro de carbono (3 mi) se trató con NBS (110 mg, 0.618 milimoles) y AIBN (1 mg) y se calentó bajo reflujo por 1 hora. Se añadieron NBS (110 mg, 0.618 milimoles) y AIBN (2 mg) adicionales y se calentaron bajo reflujo continuo por 2 horas adicionales. Se añadió el DBU (0.2 mi), la mezcla se enfrió, se filtró, y se añadió tetracloruro de carbono adicional (3 mi), seguido por ácido clorhídrico 2M (3 mi). La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice (20 g) eluyendo con ciclohexano-acetato de etilo (100:0-60:40) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco ( 51 mg, 69%). LC/MS Rt 3.75 min m/z 401/403/405 [MH+] EJEMPLO 23 Formato de 1.5-bis(2-clorofenilV7-(r2-hidroxi-1 - (hídroximetil)etil]am¡noH1 ,8lnaftiridin-2(1 Vona 7-cloro-1 ,5-bis(2-clorofen¡l)[1 ,8]naftiridin-2( H)-ona (73 mg, 0.182 milimoles)) y serinol (75 mg, 0.823 moles) se disolvieron en N- metiipirrolidinona (2 mi) y se calentaron en un horno de microondas Smith Creator a 220° por 30 minutos. La mezcla se evaporó in vacuo utilizando una centrífuga al vacío, y el residuo se purificó mediante CLAR autopreparativa dirigida a la masa (mediante el procedimiento general B) para obtener el compuesto del título como un sólido color blanco (33 mg, 36%) RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.65-7.55 (2H, m), 7.52-7.42 (4H, m), 7.40-7.29 (3H, m), 6.40 (1H, s), 6.35 (1 H, dd), 3.55-3.42 (5H, m) LC/MS Rt 2.84 min m/z 456/458 [MH+] EJEMPLO 24 Formato de 1.5-bis(2-clorafenilV7-([2- (isopropilamino)etillam¡no)r8,nnaftir¡din-2(1H)-ona 7-cloro-1 ,5-bis(2-clorofenil)[1 ,8]naftiridin-2(1H)-ona (73 mg, 0.182 milimoles) y N-isopropiletilendiamina (0.14 mi, 1.122 moles) se disolvieron en N-metilpirrolidinona (2 mi) y se calentaron en un horno de microondas Smith Creator a 220 por 30 minutos La solución se pasó a través de un cartucho SCX-2 (10 g) y se eluyó con metanol, seguido por amoniaco 2 en metanol. El último eluido se evaporó in vacuo y el residuo se purificó mediante CLAR autopreparativa dirigida por la masa (mediante el procedimientop general B) para obtener el compuesto del título como una goma clara (24 mg, 26%) RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.58-7.48 (2H, m), 7.45-7.22 (7H, m), 6.43 (1H, d), 6.28, 6.25 (1 H, 2xs), 3.37-3.19 (2H, m), 3.12 (1H, m), 2.83-2.58 (2H, m), 1.20 (6H, d) LC/MS Rt 2.49 min m/z 467/469 [MH+ ] Todas las publicaciones, incluyendo pero no limitadas a las patentes y solicitudes de patente, citadas en esta especificación se incorporan en la presente invención como referencia, como si cada publicación individual estuviera specíficamente e individualmente indicada para ser incorporada como referencia en la presente invención como se estableció anteriormente. La descripción anteriormente mencionada describe completamente la invención incluyendo las modalidades preferidas de la misma. Las modificaciones y mejorías de las modalidades específicamente descritas en la presente invención se encuentran dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Sin elaboración adicional, se cree que un experto en la técnica puede emplear, utilizando la descripción precedente, la presente invención hasta su mayor grado. Por lo tanto, los ejemplos en la presente invención deben considerarse meramente como ilustrativos y no como una limitación del alcance de la presente invención en ninguna forma. Las modalidades de la invención en las cuales se reclama una propiedad o privilegio exclusivo como se definen como sigue.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula: en donde Ri es un arilo opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; X es R2, OR2, S(0)mR2, (CH2)nN(Rio)S(0)mR2, (CH2)nN(R10)C(O)R2, (CH2)nNR4Ri4, NR2(CH2)nNR4R14, 0(CH2)nNR4R14, S(CH2)nNR4Ri4, (CH2)nJ, NR2(CH2)nJ, 0(CH2)nJ, S(CH2)nJ, o (CH2)nN(R2)2; J es un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; n es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; m es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; R2 es hidrógeno, alquilo de C-MO, arilo, arilalquilo de d-io, heteroarilo, heteroarilalquilo de C-MO, dichas porciones están todas opcionalmente sustituidas, o R2 es la porción Xi(CR10R2o)qC(A1)(A2)(A3), o C(Ai)(A2)(A3); Xi es N(R10), O, S(0)m, o CR10R20; X2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo de Ci-4; A-i es un alquilo de C-MO opcionalmente sustituido; A2 es un alquilo de C-MO opcionalmente sustituido; A3 es hidrógeno o es un alquilo de C1-10 opcionalmente sustituido; Gi es C-X2; R3 es un hidrógeno, alquilo de Ci.10l cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3-7 alquilo de Ci-4, arilo, arilalquilo de C-MO, heteroarilo, heteroarilalquilo de C-MO, heterocíclico, o una porción heterociclilalquilo de Ci.i0) dichas porciones están opcionalmente sustituidas; con la condición de que cuando G^ es C-X2, Xz es hidrógeno, R1 es un fenilo opcionalmente sustituido, X es R2 y R2 es hidrógeno entonces R3 no es metilo; R4 y Ru se selecciona cada uno independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de C-i-4 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o arilalquilo de C1-4 opcionalmente sustituido, arilalquilo de Ci-io, heteroarilo o heteroarilalquilo de C1-10, en donde cada una de estas porciones puede estar opcionalmente sustituida; R-io y R20 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno o alquilo de C-i-4; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es de la fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es de la fórmula (lia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4.- El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R1 es un fenilo o naftiio opcionalmente sustituido. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el fenilo está independientemente sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, o alquilo halo sustituido. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque los sustituyentes son independientemente cloro, flúor, alquilo de C- , O CF3. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5 ó 6, caracterizado además porque el anillo fenilo está sustituido en la posición 2, 4, ó 6, di-sustituido en la posición 2, 4, o tri-sustituido en la posición 2, 4, 6. 8. - El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque X es OR2, o S(0)MR2. 9. - El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque X es (CI-ynNFtiR-H, o (CH2)nN(R2)2. 10- El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque X es R2 o (CH2)nN(R10)S(O)mR2, o (CH2)nN(R10)C(O)R2. 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2, diferente al hidrógeno, está opcionalmente sustituido de manera independiente una o más veces con alquilo de Ci- 0, alquilo de C- O halo-sustituido, alquenilo de C2-io, alquinilo de C2-10, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3-7 alquilo de C1-10, cicloalquilo de C5-7, cicloalquenilo de Cs-7 alquilo de C- O, halógeno, -C(O), ciano, nitro, (CRioR2o)nOR6, (CR10R2o)nSH, (CR10R2o)nS(0)mR7, (CR10R2o)nNR10S(0)2R7, (CR10R2o)nNR4Ri4j (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2NR4R14, (CR10R20)nC(Z)R6, (CRioR20)nOC(Z)R6> (CRi0R20)nC(Z)OR6, (CRioR2o)nC(Z)NR4Ri4, (CRioR2o)nNRi0C(Z)R6, (CR10R2o)nNRioC(=NR10)NR4R14, (CR10R2o)nC(=NOR6)NR4Ri4, (CR10R2o)nOC(Z)NR4R14, (CRioR20)nNRi0C(Z)NR4R14, o (CR10R20)nNRioC(Z)OR7. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R2 es un alquilo opcionalmente sustituido. 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el alquilo es uno opcionalmente sustituido por (CRi0R2o)nC(Z)OR6, (CR10R2o)nR6, o (CR10R2o)nNR4Ri4. 14. - El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R2 es el Xi(CRi0R2o)qC(Ai)(A2)(A3), o CÍA tAzXAg). 15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque Xi es oxígeno o N(Rio). 16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque al menos uno de Ai , A2 o A3 está sustituido por (CRioR2o)nOR6. 17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque q es 1 ó 2. 18.- El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque f¾ es un alquilo de Ci- 0 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3-7l arilo, arilalquilo de Ci.i0. 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque R3 está opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con alquilo de Ci-i0, alquilo de CMO halo-sustituido, alquenilo de C2--io, alquinilo de C2-i0, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3-7 alquilo de Ci_io, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenilo de C5- alquilo de C-MO, halógeno, ciano, nitro, (CR10R2o)nOR6, (CR-i0R2o)nSH, (CR 0R2o)nS(0)mR7, (CR10R2o)nNRioS(0)2R7, (CR10R20)nNR4Ri4, (CR10R2o)nCN, (CRioR2o)nS(0)2NR4R 4, (CRi0R2o)nC(Z)R6, (CR10R2o)nOC(Z)R6, (CRi0R2o)nC(Z)OR6, (CR10R2o)nC(Z)NR4R14, (CR10R2o)nNRioC(Z)R6, (CRioR2o)nNRioC(=NR10)NR4Ri4I (CR10R20)nOC(Z)NR4R14, (CRi0R2o)nNRioC(Z)NR4R14, o (CR10R2o)nNR10C(Z)OR7. 20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque el sustituyente opcional es halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, o alquilo halo sustituido. 21. - El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque X2 es hidrógeno. 22. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es: ,5-bis(4-fluorofenil)[1 ,8]naftiridin-2(1 H)-ona; y 5-(2,4-difluorofenil)-1 -(4-fluorofenil)[1 ,8]naftiridin-2(1 H)-ona, 1 ,5-bis(2- clorofen¡l)-7-{[2-(¡sopropilam¡no)etil]am¡no}[1 ,8]naft¡r¡din-2(1 H)-ona; 1 ,5-bis(2-clorofen¡!)-7-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil]etil]annino}[1 ,8]naftiridin-2(1 H)-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. 23. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto como el que se describe en la reivindicación 1 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 24. - El uso de un compuesto como el que se describe en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar una enfermedad mediada por CSBP/RK/p38 en un mamífero. 25.- El uso que se reclama en la reivindicación 24, en donde la enfermedad mediada por CSBP/RK/p38 cinasa es artritis psoriática, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otra condición artrítica, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, malaria cerebral, meningitis, choque isquémico y hemorrágico, neurotrauma/lesión cerrada de cabeza, asma, síndrome de dificultad respiratoria en adulto, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, silicosis, sarcososis pulmonar, enfermedad de reabsorción ósea, osteoporosis, restenosis, lesión cardiaca y cerebral y renal por reperfusión, insuficiencia cardiaca congestiva, cirugía de injerto de desviación arterial coronaria (CABG), trombosis, nefritis glomerular, insuficiencia renal crónica, diabetes, retinopatía diabética, degeneración macular, reacción de injerto contra hospedero, rechazo de aloinjerto, enfermedad de intestino inflamatorio, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad neurodegenerativa, degeneración muscular, retinopatía diabética, degeneración macular, crecimiento tumoral y metástasis, enfermedad angiogénica, neumonía inducida por influenza, eczema, dermatitis por contacto, psoriasis, quemaduras solares, o conjunctivitis. 26. - El uso de un compuesto como el que se describe en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para el tratamiento del resfriado común o infección viral respiratoria ocasionada por rhinovirus de humano (HRV), otros enterovirus, coronavirus, virus de la influenza, virus de la parainfluenza, virus sincitial respiratorio, o adenovirus en un humano. 27. - El uso que se reclama en la reivindicación 26, en donde la infección viral respiratoria exacerba el asma, exacerba la bronquitis crónica, exacerba la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, exacerba la otitis media, exacerba la sinusitis, o en donde la infección viral respiratoria se asocia con una infección bacteriana secundaria, otitis media, sinusitis, o neumonía. 28. - Un compuesto de la fórmula: en donde Ri es un arilo opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; X es R2, OR2, S(0)mR2, (CH2)nN(R 0)S(O)mR2, (CH2)nN(R10)C(O)R2) (CH2)nNR4Ri4, NR2(CH2)nNR4R14, 0(CH2)nNR4R14> S(CH2)nNR4R14, (CH2)nJ, NR2(CH2)nJ, 0(CH2)nJ, S(CH2)nJ, o (CH2)nN(R2)2; J es un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; n es 0 ó un entero que tiene un valor de 1 a 10; m es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; R2 es hidrógeno, alquilo de C- O, arilo, arilalquilo de C-MO, heteroarilo, heteroarilalquilo de C1-10, dichas porciones están todas opcionalmente sustituidas, o R2 es la porción Xi(CR10R2o)qC(A1)(A2)(A3), o C(Ai )(A2)(A3), o Xi es N(R10), O, S(0)m, o CRioR2o; X2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo de C-M; A-I es un alquilo de C- O opcionalmente sustituido; A2 es un alquilo de C- O opcionalmente sustituido; A3 es hidrógeno o es un alquilo de Ci-i0 opcionalmente sustituido; G1 es C-X2; R3 es un hidrógeno, alquilo de C-MO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3-7 alquilo de C1-4, arilo, arilalquilo de C- 0> heteroarilo, heteroarilalquilo de C-MO, heterocíclico, o una porción heterociclilalquilo de C-MO, dichas porciones están opcionalmente sustituidas; con la condición de que cuando X2 es hidrógeno, R-¡ es un fenilo opcionalmente sustituido o un imidazol-1-ilo sustituido con metilo, X es R2 y R2 es hidrógeno; entonces R3 no es hidrógeno o metilo, R4 y Ri4 se selecciona cada uno independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de Ci-4 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o arilalquilo de Ci-4 opcionalmente sustituido, arilalquilo de C1-10, heteroarilo o heteroarilalquilo de C-Mo, en donde cada una de estas porciones puede estar opcionalmente sustituida; R-io y R20 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno o alquilo de C1-4; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 29. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque es de la fórmula (III). 30. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque es de la fórmula (Illa). 31. - El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 28 a 30, caracterizado además porque R-) es un fenilo o naftilo opcionalmente sustituido. 32. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque el fenilo está sustituido una o más veces independientemente por halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, o alquilo halosustituido. 33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque los sustituyentes son independientemente flúor, alquilo de C1-4, o CF3. 34. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 32 ó 33, caracterizado además porque el anillo fenilo está sustituido en la posición 2, 4, o 6, di-sustituido en la posición 2,4, o tri-sustituido en la posición 2,4,6. 35. - El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 28 a 30, caracterizado además porque X es OR2, o S(0)mR2. 36. - El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 28 a 30, caracterizado además porque X es (CH2)nNR4Ri4, o (CH2)nN(R2)2. 37. - El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 28 a 30, caracterizado además porque X es R2 o (CH2)nN(R10)S(O)mR2, o (CH2)nN(Rio)C(0)R2. 38. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque R2, diferente al hidrógeno, está opcionalmente sustituido independientemente una o más veces con alquilo de Ci-i0> alquilo de C1-10 halo-sustituido, alquenilo de C2-io> alquinilo de C2-io, cicloalquilo de C3- 7, cicloalquilo de 63-7 alquilo de C-MO, cicloalquenilo de C5.7, cicloalquenilo de C5-7 alquilo de C-MO, halógeno, ciano, nitro, (CRioR2o)nOR6> (CR-i0R2o)nSH, (CR10R2o)nS(0)mR7, (CR10R2o)nNRioS(0)2R7, (CR10R2o)nNR4R14, (CRi0R20)nCN, (CRi0R2o)nS(0)2NR4Ri4, (CR10R2o)nC(Z)R6, (CR10R2o)nOC(Z)R5, (CR10R2o)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)NR4R14, (CRi0R2o)nNRi0C(Z)R6! (CR10R2o)nNRioC(=NR1o)NR4R14, (CR10R2o)nOC(Z)NR4R14, (CR10R2o)nNRi0C(Z)NR4R14, o (CR10R2o)nNRioC(Z)OR7. 39. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque R2 es un alquilo opcionalmente sustituido. 40.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque es un alquilo opcionalmente sustituido por (CR10R2o)nC(Z)OR6, (CR10R2o)nOR6, o (CR10R2o)nNR4Ri4. 41. - El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 28 a 30, caracterizado además porque R2 es el Xi(CR10R2o)QC(A1)(A2)(A3), o C(A1)(A2)(A3). 42. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque Xi es oxígeno o N(Ri0). 43. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque al menos uno de A-i, A2 o A3 está sustituido por (CRioR2o)nOR6. 44. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado además porque q es 1 ó 2. 45. - El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 28 a 30, caracterizado además porque R3 es un alquilo de C-i. 10 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, o arilalquilo de C1-10. 46.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado además porque R3 está opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con alquilo de Ci-io, alquilo de C- O halo-sustituido, alquenilo de C2-io, alquinilo de C2-io, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3-7 alquilo de C- O, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenilo de C5-7 alquilo de C1-10, halógeno, ciano, nitro, (CR10R20)nOR6, (CR10R2o)nSH, (CR10R2o)nS(0)mR7, (CR10R20)nNRioS(0)2R7, (CR10R20)nNR4Ri4, (CRi0R2o)nCN, (CRioR2o)nS(0)2NR4R , (CRioR20)nC(Z)Rs, (CR10R2o)nOC(Z)R6, (CRi0R2o)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)NR4R14! (CR10R20)nNR10C(Z)R6, (CR10R2o)nOC(Z)NR4Ri4, (CRi0R2o)nNRioC(Z)NR4Ri4) o (CR10R2o)nNRi0C(Z)OR7. 47. - El compuesto de conformidad con ia reivindicación 46, caracterizado además porque el sustituyente opcional es halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, o alquilo halosustituido. 48. - El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 28 a 30, caracterizado además porque X2 es hidrógeno. 49. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque es: 7-Bromo-1,5-bis(2-clorofenil)-3,4-dihidro[1 ,6]naftiridin-2-(1 H)-ona; 7-Bromo-1 ,5-bis(2-clorofenil)[1 ,6]naftiridin-2(1 H)-ona; 1 ,5-Bis(2-clorofenil)-7-[(2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]-amino]- [1 ,6]naftiridin-2(1 H)-ona; N-[2-[[1 ,5-bis(2-clorofenil)-2-oxo-1 ,2-dihidro[1 ,6]naftiridin-7-il]amino]etil]acetamida; 1 ,5-Bis(2-clorofenil)-7-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino][1 ,6]naftiridin-2(1 H)-ona; 1 ,5-Bis(2-clorofenil)-7-[[2-(isopropilamino)etil]amino][1 ,6]naftirid¡n-2(1 H)-ona; 1 ,5-Bis(2-clorofeniI)-7-amino-[1 ,6]naftiridin-2(1 H)-ona; 1 ,5-Bis(2-clorofenil)-7-cloro-[1 ,6]naftiridin-2(1 H)-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. 50. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto como el que se describe en la reivindicación 28 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 51. - El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 28, para preparar un medicamento para tratar una enfermedad mediada por CSBP/RK p38 en un mamífero que necesita del mismo que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva. 52.- El uso que se reclama en la reivindicación 51 , en donde la enfermedad mediada por CSBP/RK p38 cinasa es artritis psoriática, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otra condición artrítica, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, malaria cerebral, meningitis, choque isquémico y hemorrágico, neurotrauma/lesión cerrada de cabeza, asma, síndrome de dificultad respiratoria en adulto, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, silicosis, sarcososis pulmonar, enfermedad de reabsorción ósea, osteoporosis, lesión por reperfusión restenosis, cardíaca y cerebral y renal, insuficiencia cardiaca congestiva, cirugía de injerto de desviación arterial coronaria (CABG), trombosis, nefritis glomerular, insuficiencia renal crónica, diabetes, retinopatía diabética, degeneración macular, reacción de injerto contra hospedero, rechazo de aloinjerto, enfermedad de intestino inflamatorio, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad neurodegenerativa, degeneración muscular, retinopatía diabética, degeneración macular, crecimiento tumoral y metástasis, enfermedad angiogénica, neumonía inducida por influenza, eczema, dermatitis por contacto, psoriasis, quemaduras solares, o conjunctivitis. 53.- El uso de un compuesto como el que se describe en la reivindicación 28, para preparar un medicamento para el tratamiento del resfriado común o infección viral respiratoria ocasionado por rhinovirus de humano (HRV), otros enterovirus, coronavirus, virus de influenza, virus de parainfluenza, virus sincitial respiratorio, o adenovirus en un humano. 54. - El uso que se reclama en la reivindicación 53, en donde la infección viral respiratoria exacerba el asma, exacerba la bronquitis crónica, exacerba la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, exacerba la otitis media, exacerba la sinusitis, o en donde la infección viral respiratoria se asocia con una infección bacteriana secundaria, otitis media, sinusitis, o neumonía. 55. - Un compuesto de la fórmula: en donde R-? es un arilo opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; X es R2, OR2, S(0)mR2, (CH2)nN(R10)S(O)mR2,(CH2)nN(R10)C(O)R2, (CH2)nNR4R14l NR2(CH2)nNR4Ri4, 0(CH2)nNR4Ri4, S(CH2)nNR4Ri4, (CH2)nJ, NR2(CH2)nJ, 0(CH2)nJ, S(CH2)nJ, o (CH2)nN(R2)2; J es un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; n es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; m es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; R2 es hidrógeno, alquilo de C-i-10, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de C1.10, dichas porciones están todas opcionalmente sustituidas, o R2 es la porción X1(CRi0R2o)qC(A1)(A2)(A3)I o C(Ai)(A2)(A3); X1 es N(R10), O, S(0)m, o CR10R2o; X2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo de C-i-4; Ai es un alquilo de CMO opcionalmente sustituido; A2 es un alquilo de C1-10 opcionalmente sustituido; A3 es hidrógeno o es un alquilo de C1-10 opcionalmente sustituido; G1 y G2 son independientemente C-X2; R3 es un hidrógeno, alquilo de C-MO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3-7 alquilo de C1-4, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de CMO, heterocíclico, o una porción heterociclilalquilo de CMO. dichas porciones están opcionalmente sustituidas; R4 y R14 se selecciona cada uno independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de CM opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o arilalquilo de C« opcionalmente sustituido, arilalquilo de CMO, heteroarilo o heteroarilalquilo de CMO, en donde cada una de estas porciones puede estar opcionalmente sustituida; R10 y R20 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno o alquilo de Ci-4; con la condición de que cuando R-i es fenilo, R3 es fenilo sustituido con metoxi, X es (CH2)nNR4Ru, n es 0, entonces R4 y Ri4 no son ambos metilo; o cuando 1 es un 2-clorofenilo, o un 2-CI, 4-F-fenilo, y R3 es un 2,6-diclorofenilo, y X es OR2, entonces R2 es diferente a metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 56.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque es de la fórmula (IV). 57. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque es de la fórmula (IVa). 58. - El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 55 a 57, caracterizado además porque R-i es un fenilo o naftilo opcionalmente sustituido. 59. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado además porque el fenilo está sustituido una o más veces independientemente por halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, o alquilo halosustítuido. 60.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado además porque los sustituyentes son independientemente flúor, alquilo de C- , O CF3. 61. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 59 ó 60, caracterizado además porque el anillo fenilo está sustituido en la posición 2, 4, 0 6, di-sustituido en la posición 2,4, o tri-sustituido en la posición 2,4,6. 62. - El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 55 a 57, caracterizado además porque X es OR2, o S(0)mR2. 63. - El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 55 a 57, caracterizado además porque X es (CH2)n R4Ri4, o (CH2)nN(R2)2. 64. - El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 55 a 57, caracterizado además porque X es R2 o (CH2)nN(R10)S(O)mR2, o (CH2)nN(R o)C(0)R2. 65. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque R2, diferente al hidrógeno, está opcionalmente sustituido de manera independiente una o más veces con alquilo de C1- 0, alquilo de CMO halo-sustituido, alquenilo de C2-io, alquinilo de C2-io, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3_7 alquilo de C- O, cicloalquilo de C5-7, cicloalquenilo de C5-7 alquilo de Ci-10, halógeno, -C(O), ciano, nitro, (CRiof¾o)nOR6, (CRi0R2o)nSH, (CR10R2o)nS(0)mRr, (CRi0R2o)nNRioS(0)2R7, (CR10R2o)nNR4Ri4, (CR10R20)nCN, (CRi0R2o)nS(0)2NR4Ri4, (CR10R2o)nC(Z)R6, (CR10R2o)nOC(Z)R6, (CR1QR2Q)nC(Z)OR6) (CR10R2o)nC(Z) R4R14, (CR10R2o)nNRioC(Z)R6, (CRioR2o)nC(=NOR6)NR4R14, (CRi0R2o)nOC(Z)NR4R14, (CR10R2o)nNRioC(Z)NR4Ri4, o (CR10R2o)nNRioC(Z)OR7. 66. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado además porque R2 es un alquilo opcionalmente sustituido. 67.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado además porque el alquilo es uno opcionalmente sustituido por (CRioR2o)nC(Z)OR6,.(CR10R2o)nOR6, o (CR10R2o)nNR4Ri4. 68. - El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 55 a 57, caracterizado además porque R2 es el X (CR10R2o)qC(A1)(A2)(A3), o C(A1)(A2)(A3). 69. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado además porque X-i es oxígeno o N(Ri0). 70. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado además porque al menos uno de ?-?, A2 o A3 está sustituido por (CRioR2o)OR6. 71. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado además porque q es 1 ó 2. 72. - El compuesto 'de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 55 a 57, caracterizado además porque R3 es un alquilo de C-j. io opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo, o arilalquilo de Ci_i0. 73.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado además porque R3 está opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con alquilo de C-MO, alquilo de C1-10 halo-sustituido, alquenilo de C2-io. alquinilo de C2-10, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3-7 alquilo de C-MO, cicloalquenilo de C5-7. cicloalquenilo de C5-7 alquilo de C-MO, halógeno, ciano, nitro, (CR10R20)nOR6, (CRi0R20)nSH, (CR10R2o)nS(0)mR7, . (CR1oR2o)nNR1oS(0)2R7) (CR10R2o)nNR Ri4, (CR10R20)nCN, (CR10R2o)nS(0)2NR4Ri4, (CR10R2o)nC(Z)R6> (CR1pR2o)nOC(Z)R6, (CRi0R20)nC(Z)OR6, (CR10R2o)nC(Z)NR4Ri4, (CR10R2o)nNR10C(Z)R6) (CRi0R2o)nOC(Z)NR4Ri4, (CR10R2o)nNR10C(Z)NR4R14l o (CR10R2o)nNRi0C(Z)OR7. 74.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado además porque el sustituyente opcional es halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, o alquilo halosustituido. 75. - El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 55 a 57, caracterizado además porque X2 es hidrógeno. 76. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque es: 5-(2-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2(1 H)-quinolinona; 5-(4-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2(1 H)-quinolinona; 5-(2,4-difluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2(1 H)-quinolinona; 5-(4-metilfenil)-1-(4-fluorofenil)-2(1 H)-quinolinona; 1 ,5-bis(2-clorofenil)-7-{[2-hidroxi-1- (hidroximetil)etil]amino}-2 (IH)-quinolinona; 1 ,5-Bis(2-clorofenil)-7-{[2-(isopropilamino)etil]amino}-2(1 H)-quinolinona; 6-bromo-1 ,5-bis(2-clorofenil)-7-(metiloxi)-2(1 H)-quinolinona; o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. 77. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto como el que se describe en la reivindicación 55 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 78.- El uso de un compuesto de conformidad con Ja reivindicación 55, para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por CSBP/RK/p38 en un mamífero. 79.- El uso que se reclama en la reivindicación 78, en donde la enfermedad mediada por CSBP/RK/p38 es artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otra condición artrítica, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, malaria cerebral, meningitis, choque isquémico y hemorrágico, neurotrauma/lesión cerrada de cabeza, asma, síndrome de dificultad respiratoria en adulto, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, silicosis, sarcososis pulmonar, enfermedad de reabsorción ósea, osteoporosis, restenosis, lesión cardiaca y cerebral y renal por reperfusión, insuficiencia cardiaca congestiva, cirugía de injerto de desviación arterial coronaria (CABG), trombosis, nefritis glomerular, insuficiencia renal crónica, diabetes, retinopatía diabética, degeneración macular, reacción de injerto contra hospedero, rechazo de aloinjerto, enfermedad de intestino inflamatorio, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad neurodegenerativa, degeneración muscular, retinopatía diabética, degeneración macular, crecimiento tumoral y metástasis, enfermedad angiogénica, neumonía inducida por influenza, eczema, dermatitis por contacto, psoriasis, quemaduras solares, o conjuntivitis. 80.- El uso de un compuesto como el que se describe en la reivindicación 55, para preparar un medicamento para el tratamiento del resfriado común o infección viral respiratoria ocasionado por rhinovirus de humano (HRV), otros enterovirus, coronavirus, virus de influenza, virus de parainfluenza, virus sincitial respiratorio, o adenovirus en un humano. 81.- El uso que se reclama en la reivindicación 80, en donde la infección viral respiratoria exacerba el asma, exacerba la bronquitis crónica, exacerba la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, exacerba la otitis media, exacerba la sinusitis, o en donde la infección viral respiratoria se asocia con una infección bacteriana secundaria, otitis media, sinusitis, o neumonía. 82.- El uso de un compuesto de la fórmula en donde Ri es un arilo opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; X es halógeno, R2, OR2, S(0)mR2, (CH2)nN(R10)S(O)mR2, (CH2)nN(R10)C(O)R2, (CH2)nNR4Ri4, NR2(CH2)nNR4R14, 0(CH2)nNR4R14, S(CH2)nNR4Ri4, (CH2)nJ, NR2(CH2)nJ, 0(CH2)nJ, S(CH2)nJ, o (CH2)nN(R2)2; J es un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; n es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; m es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; R2 es hidrógeno, alquilo de C-i-10, arilo, arilalquilo de C-MO, heteroarilo, heteroarilalquilo de Ci_-|0, dichas porciones están todas opcionalmente sustituidas, o R2 es la porción Xi(CRi0R2o)qC(A1)(A2)(A3), o C(A1)(A2)(A3); Xi es N(R10), O, S(0)m, o CR10R2o; X2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo de C-i-4; Ai es un alquilo de C- O opcionalmente sustituido; A2 es un alquilo de Ci_i0 opcionalmente sustituido; A3 es hidrógeno o es un alquilo de C -10 opcionalmente sustituido; Gi y G2 se seleccionan independientemente a partir de N, o C-X2, con la. condición de que Gi y G2 no son ambos nitrógeno; R3 es un hidrógeno, alquilo de C-MO, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de 63-7 alquilo de C†-4, arilo, arilalquilo de C-?.-??, heteroarilo, heteroarilalquilo de C-1-10, heterocíclico, o una porción heterociclilalquilo de C1-10, dichas porciones están opcionalmente sustituidas; R4 y R se selecciona cada uno independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de Ci.4 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o arilalquilo de C-M opcionalmente sustituido, arilalquilo de C1-10, heteroarilo o heteroarilalquilo de C-MO, en donde cada una de estas porciones puede estar opcionalmente sustituida; R9 es hidrógeno, C(Z)R6 o alquilo de C-MO opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o arilalquilo de Ci-4 opcionalmente sustituido; R10 y R20 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno o alquilo de Ci- ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por CSBP/RK p38 en un mamífero. 83.- El uso que se reclama en la reivindicación 82, en donde el compuesto es: 1-metil-5-fenil-1 H-[1,6]naftir¡din-2-ona; o 5-fen¡l-1 H-[1 ,6]naftiridin-2-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 84.- El compuesto el cual es: : 1 ,5-bis(4-fluorofenil)[1 ,8]naftirid¡n-2(1 H)-ona X; 5-(2,4-difluorofenil)-1-(4-fluorofen¡l)[1 ,8]naftirid¡n-2(1 H)-ona, 7-Bromo-1 ,5-bis(2-clorofenil)-3,4-dihidro[ ,6]naftiridin-2(1 H)-ona; 7-Bromo-1 ,5-bis(2-clorofenil)[1 ,6]naftiridin-2(1 H)-ona; 1 ,5-Bis(2-clorofenil)-7-[(2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-amino]-[1 ,6]naftiridin-2(1 H)-ona; N-[2-[[1 ,5-bis(2-clorofenil)-2-oxo-1 ,2-dihidro[1 ,6]naftiridin-7-il]amino]etil]acetamida; 1 ,5-Bis(2-clorofenil)-7- [(1 H-¡midazol-2-ilmetil)amino][1 ,6]naftirid¡n-2(1 H)-ona; 1 ,5-Bis(2-Clorofenil)-7-[[2-(lsoprop¡lamino)etil]amino][1 ,6]naftir¡d¡n-2(1 H)-ona; 1 ,5-Bis(2-clorofenil)-7-am¡no-[1 ,6]naft¡ridin-2(1 H)-ona; 1 ,5-B¡s(2-clorofenil)-7-cloro-[1 ,6]naftirid¡n-2(1 H)-ona; 5-(2-fluorofenil)-1-(4-fluorofenii)-2(1 H)-quinolinona; 5-(4-fluorofenil)-1 -(4-fluorofenil)-2(1 H)-quinolinona; 5-(2,4-difluorofen¡l)-1-(4-fluorofenil)-2(1 H)-quinolinona; 5-(4-metilfenil)-1 -(4-fluorofenil)-2(1 H)-quinolinona; 1 ,5-bis(2-clorofenil)-7-{[2-h¡droxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-2(1 H)-quinol¡nona; 1 ,5-Bis(2-clorofenil)-7-{[2-(isopropilamino)etil]am¡no}-2(1 H)-quinol¡nona; 6-bromo-1 ,5-bis(2-clorofenil)-7-(metiloxi)-2(1 H)-quinolinona; 1-Bencil-5-fenilo-1 H-[1 ,6] naft¡ridin-2-ona; o 1 ,5-Difenil- H-[1 ,6]naftirid¡n-2-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 85.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto como el que se describe en la reivindicación 84 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
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