JP3110765B2 - ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体及びその医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、医薬、特にIV型ホスホジエステラーゼ阻害
剤として有用な新規なピリド［2,3−ｄ］ピリミジン誘
導体その製薬学的に許容される塩、その医薬組成物、そ
の薬剤製造のための使用、及びその有効量を投与する予
防又は治療方法に関する。

背景技術 喘息は気道の収縮による喘鳴と発作を繰り返す呼吸器
疾患である。その患者数はこれまで増加の一途をたどっ
ており、今後もさらに増えることが予想される。

喘息の主な病態は、ａ）気道を取り囲む平滑筋の急激
な収縮及びｂ）肺を含む呼吸器官での湿潤性細胞の活性
化による炎症反応である。そのため、喘息の症状には、
気道平滑筋の収縮を阻害し、かつ湿潤細胞の活性化を抑
制又は予防することが有効な手段の一つであると考えら
れている。

喘息の治療には、現在、気管支を拡張させて喘息症状
を緩解するものとしてアミノフィリンやテオフィリン等
のキサンチン誘導体及びプロカテロール等のβ刺激薬
が、主として使用されている。これらの化合物の作用機
序は、気道平滑筋において細胞内アデノシンサイクリッ
ク ３′,5′−モノホスフェート（cAMP）の産生酸素で
あるアデニル酸シクラーゼを活性化あるいはcAMPの分解
酵素であるホスホジエステラーゼ（PDE）を阻害するこ
とにより、細胞内のcAMP濃度を上昇させ、気道平滑筋の
収縮を抑制するものである［Thorax 46 512−523（19
91）］。

しかしながら、キサンチン誘導体は血圧降下や強心作
用などの全身性副作用を発現する［J.Cyclic Nucleoti
de and Protein Phosphorylation Res.10 551−56
4（1985）］ので、この全身性副作用を防止するために
血中濃度のモニターが必要になる。更に、キサンチン誘
導体は炎症性細胞の湿潤を伴う喘息に対しては明らかな
効果を示さない。

また、β刺激薬は脱感作を生じやすく、使用量が増加
すると手指振戦、動悸等の副作用を生ずることが知られ
ている。

その後の研究により、cAMPを分解する酵素であるPDE
には少なくともＩ〜IV型の４つの異なるタイプに分けら
れ、それぞれ分布又は機能に違いがあることが解明され
てきた［Pharmacological Therapy 51 13−33（199
1）］。特にIV型のPDEは、ヌクレオタイドの中でもグア
ノシンサイクリック ３′,5′−モノホスフェート（cG
MP）に作用することなく、cAMPを特異的に分解するもの
であり、気道平滑筋及び湿潤細胞の両者でその存在が認
められている。なお、PDE ＶはcGMPの分解酵素として
知られている。

細胞内のcAMP濃度は、アデニレートシクラーゼによる
cAMPの産生速度とPDEによるcAMPの分解速度のバランス
により決定される。従って、アデニレートシクラーゼを
刺激するかPDEを阻害することにより細胞内のcAMP濃度
を増加させることができる。細胞内cAMP濃度の上昇は、
気道平滑筋では収縮の抑制を、炎症性細胞では活性化の
抑制を引き起こす［Clin.Exp.Allergy 22 337−344
（1992）,Drugs of the Future 17 799−807（199
2）］。

また、IV型PDE阻害薬は、モルモットにおける抗原及
び血小板活性化因子による好酸球浸潤に対し、抑制作用
を示し［Eur.J.Pharmacol.255 253−256（1994）］、
好球酸からの障害性蛋白（MBP、ECP）の遊離を抑制する
［Br.J.Pharmacol.115 39−47（1995）］ことが報告さ
れている。さらに、収縮物質（ヒスタミン、LTD₄、メサ
コリン）による気道平滑筋の収縮に対し抑制作用を示す
こと［Br.J.Pharmacol.113 1423−1431（1994）］、喘
息に深く関与すると言われているサイトカインであるIL
−４の産生を阻害すること［J.Invest.Dermatol.100 6
81−684（1993）］、気道における血管透過性の亢進に
対して抑制作用を発現すること［Fundam.Clin.Pharmaco
l.６ 247−249（1992）］、気道過敏症に対して抑制作
用を示すこと［Eur.J.Pharmacol.275 75−82（199
5）］が報告されている。

従って、IV型PDEに対する阻害活性に優れている薬剤
は、喘息症状を効果的に緩解又は予防する副作用の少な
い抗喘息薬として期待される。

従来、IV型に限定されないPDE阻害活性を有する化合
物としてはキナゾリン−２−オン構造を有するものが知
られているが（国際特許出願公開94/12499号パンフレッ
ト参照）、本発明によって提供されるピリド［2,3−
ｄ］ピリミジン化合物とはその構造を異にする。

一方、４−フェニルピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−
２−オン構造を有する化合物については、G.E.Hardtman
nらの米国特許第3,758,475号公報に報告されている。該
公報には、カラゲニン誘発浮腫抑制試験で認められる抗
炎症活性を示す化合物として、次の一般式が示されてい
る。

ここに、 Ｒは水素又は１−５炭素原子の低級アルキル、例えば
メチルであり； Ｒ′は１−６炭素原子の低級アルキル例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル等；アリ
ル；メタリル；プロパルギル；又は３−６炭素原子のシ
クロアルキル、例えばシクロプロピルであり； Ｒ″はフェニル又は式 の置換されたフェニルである： そして Ｙは19−80原子量のハロ;1−４炭素原子の低級アルキ
ル；又は１−４炭素原子の低級アルコキシを表し；かつ Ｙ′は水素、ハロ、低級アルキル又は低級アルコキシ
（Ｙで定義されたものと同様）を表す。

J.Med.Chem.1974 Vol.17 No.16 636−639にも、同
様の抗炎症化合物について、G.E.Hardtmannらによって
報告されている。

また、上記と同様の化合物である１−置換−４−アリ
ールピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２−オンを投与す
る血小板凝集を抑制する方法も報告されている（特開昭
53−94040号公報参照）。

本発明によって提供される化合物の一部は、上記米国
特許において、Ｒが低級アルキル基であり、Ｒ′が低級
アルキル基又はC_3-6シクロアルキル基であり、Ｒ″がメ
タ位にハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキ
シ基を有するフェニル基である化合物に相当し、その一
般式に包含される。

しかしながら、フェニル基のメタ位のみにハロゲン原
子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を有し、かつ
ピリド［2,3−ｄ］ピリミジンの７位に低級アルキル基
を有する化合物については実施例その他による具体的な
記載がない。また、上記米国特許には抗炎症活性につい
て記載されているだけであり、IV型PDEに対する阻害作
用、更には抗喘息作用については開示も示唆もされてい
ない。

発明の開示 本発明者らはIV型PDEに対して阻害活性を有する化合
物について鋭意検討した結果、下記一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物が優れたIV型PDE阻害活性を有することを知
見して、本発明を完成した。

すなわち、本発明によれば下記一般式（Ｉ）で示され
るピリド［2,3−ｄ］ピリミジン誘導体又はその製薬学
的に許容される塩が提供される。

［式中の記号は以下の意味を表す。

X:酸素原子、又は硫黄原子、 R¹:低級アルキル基、シクロアルキル低級アルキル
基、又はシクロアルキル基、 R²:水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ
ゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、メル
カプト低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル
基、低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アルカノイ
ルオキシ低級アルキル基、低級アルカノイルチオ低級ア
ルキル基、低級アルカノイル低級アルキル基、ヒドロキ
シイミノ低級アルキル基、低級アルコキシイミノ低級ア
ルキル基、シクロアルキル基、アリール基、又は低級ア
ルカノイル基、 R³:水素原子、ハロゲン原子、又は低級アルキル基、 R⁴:水素原子、又は低級アルキル基、 R⁵:R⁶と同一の基で置換されていてもよいシクロアル
キル基;R⁶と同一の基で置換されていてもよいナフチル
基;R⁶と同一の基で置換されていてもよく、ベンゼン環
と縮合していてもよい、窒素原子、酸素原子、及び硫黄
原子からなる群から選択された１乃至４個の異項原子を
有する５又は６員単環ヘテロ環基；又は式 で示される基、 R⁶:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級ア
ルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、シアノ基、又は
ニトロ基。

ただし、R⁵が式 で示される基であって、R⁶がハロゲン原子、低級アルキ
ル基、又は低級アルコキシ基であり、R¹が低級アルキル
基、又はシクロアルキル基であり、R³及びR⁴が共に水素
原子であり、かつＸが酸素原子であるときは、R²は水素
原子以外の基を意味する。］ 該一般式（Ｉ）で示される化合物中、Ｘが酸素原子で
あり、R¹が低級アルキル基又はシクロアルキル基であ
り、R²が低級アルキル基であり、R³及びR⁴が共に水素原
子であり、R⁵が式 で示される基であり、かつR⁶がハロゲン原子、低級アル
キル基、又は低級アルコキシ基である化合物は、前記米
国特許公報に示された一般式に包含される。

しかしながら、これらの本発明化合物は、１−置換−
４−フェニルピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）
−オン構造の４位フェニル基のメタ位（３位）のみにハ
ロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を
導入し、かつ７位に低級アルキル基を導入した点に化学
構造上の特徴を有する。

このような特定の置換位置に特定の置換基を組み合わ
せて有する化合物については、前記米国特許中に何ら具
体的開示はなく、新規である。また、該化合物は、前記
米国特許には開示も示唆もないIV型PDE阻害活性におい
て、顕著に優れた作用を有する点に、薬理学上の特徴を
有する。

中でも、下記一般式（II）で示されるピリド［2,3−
ｄ］ピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩
は、前記米国特許に具体的に開示された類似化合物のIV
型PDEに対する潜在効果と比較しても顕著に優れている
ことが確認されたものである。

［式中の記号は以下の意味を表す。

R⁷:メチル基、エチル基、プロピル基、又はイソプロ
ピル基、 R⁸:メチル基、エチル基、プロピル基、又はイソプロ
ピル基、 R⁹:塩素原子、臭素原子又はメチル基。］ 一方、本発明化合物（Ｉ）中、前記米国特許公報の一
般式に包含される化合物が除かれた下記一般式（III）
で示されるピリド［2,3−ｄ］ピリミジン誘導体又はそ
の製薬学的に許容される塩は、いずれの先行文献にも開
示されていない新規化合物である。

［式中Ｘ、R¹、R³、R⁴、及びR⁵は前記の意味を有し、R
¹⁰は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲ
ノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、メルカ
プト低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、
低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アルカノイルオ
キシ低級アルキル基、低級アルカノイルチオ低級アルキ
ル基、低級アルカノイル低級アルキル基、ヒドロキシイ
ミノ低級アルキル基、低級アルコキシイミノ低級アルキ
ル基、シクロアルキル基、アリール基、又は低級アルカ
ノイル基を意味する。

ただし、R⁵が式 で示される基であって、R⁶がハロゲン原子、低級アルキ
ル基、又は低級アルコキシ基であり、R¹が低級アルキル
基、又はシクロアルキル基であり、R³及びR⁴が共に水素
原子であり、かつＸが酸素原子であるときは、R¹⁰は水
素原子又は低級アルキル基以外の基を意味する。］ 本発明化合物（III）又はその製薬学的に許容される
塩は、ピリド［2,3−ｄ］ピリミジン骨格の１位に特定
のアルキル系の基を有し、その２位にオキソ基又はチオ
キソ基を有し、その４位に特定の環系の基を有し、その
5,6,7位に種々の特定の置換基を有する点に化学構造上
の特徴を有し、IV型PDEに選択的な阻害活性を有する点
に薬理学上の特徴を有する。

特にこの化合物（III）の発明はIV型PDE阻害剤として
ピリド［2,3−ｄ］ピリミジン構造を有する化合物を初
めて提供するものとして、特徴的である。

本発明化合物中特に好ましい化合物は一般式（II）及
び（III）で示される化合物又はその製薬学的に許容さ
れる塩である。化合物（II）中、特に好ましい化合物と
してはR⁸がメチル基又はエチル基である化合物が挙げら
れ、R⁸が該基であってR⁷がエチル基又はプロピル基であ
る化合物がさらに好ましい。特に至適な化合物としては
以下のものが挙げられる。

４−（３−クロロフェニル）−1,7−ジエチルピリド
［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン、４−（３−
ブロモフェニル）−1,7−ジエチルピリド［2,3−ｄ］ピ
リミジン−２（1H）−オン、４−（３−クロロフェニ
ル）−１−エチル−７−メチルピリド［2,3−ｄ］ピリ
ミジン−２（1H）−オン、４−（３−ブロモフェニル）
−１−エチル−７−メチルピリド［2,3−ｄ］ピリミジ
ン−２（1H）−オン、１−エチル−７−メチル−４−
（３−メチルフェニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリミジン
−２（1H）−オン、又は1,7−ジエチル−４−（３−メ
チルフェニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1
H）−オン。

また、化合物（III）中、特に好ましい化合物として
は、R¹⁰が、水素原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級
アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、メルカプト低
級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級ア
ルキルチオ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低
級アルキル基、低級アルカノイルチオ低級アルキル基、
ヒドロキシイミノ低級アルキル基、シクロアルキル基、
アリール基、又は低級アルカノイル基である化合物が挙
げられ、更に好ましくはR¹⁰として水素原子、低級アル
キル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アル
キル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノ
イルオキシ低級アルキル基、低級アルカノイルチオ低級
アルキル基、ヒドロキシイミノ低級アルキル基、シクロ
アルキル基、アリール基、又は低級アルカノイル基を有
する化合物が挙げられる。

中でもR¹⁰が上記の基であり;R⁴が水素原子であり;R⁵
が（１）低級アルキル基で置換されていてもよいシクロ
アルキル基、（２）ナフチル基、（３）窒素原子、酸素
原子、及び硫黄原子からなる群から選択された１乃至４
個の異項原子を有する５又は６員単環ヘテロ環基、又は
（４）式 で示される基であり；かつR⁶がハロゲン原子、低級アル
キル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、
シアノ基、又はニトロ基である化合物が好適であり、と
りわけR¹が低級アルキル基、又はシクロアルキル低級ア
ルキル基であり、R¹⁰が低級アルキル基、ハロゲノ低級
アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノ
イルチオ低級アルキル基、ヒドロキシイミノ低級アルキ
ル基、シクロアルキル基、又は低級アルカノイル基であ
り、R³及びR⁴が共に水素原子であり、R⁵が低級アルキル
基で置換されていてもよいシクロアルキル基、又は式 で示される基であって、R⁶がハロゲン原子、低級アルキ
ル基、又はニトロ基である化合物がさらに好適である。

特に至適な化合物としては以下のものが挙げられる。

４−シクロヘキシル−１−エチル−７−メチルピリド
［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン、４−（３−
クロロフェニル）−１−エチル−７−（１−ヒドロキシ
エチル）ピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オ
ン、４−（３−クロロフェニル）−７−シクロプロピル
−１−エチルピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）
−オン、１−エチル−７−メチル−４−（３−メチルシ
クロヘキシル）ピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1
H）−オン、1,7−ジエチル−４−（３−メチルシクロヘ
キシル）ピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オ
ン、４−（３−クロロフェニル）−１−エチル−７−メ
チルピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−チオ
ン、１−シクロプロピルメチル−７−メチル−４−（３
−メチルフェニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２
（1H）−オン、４−シクロヘキシル−1,7−ジエチルピ
リド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン、４−
（３−クロロフェニル）−１−エチル−７−ヒドロキシ
イミノピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オ
ン、７−（１−アセチルチオエチル）−４−（３−クロ
ロフェニル）−１−エチルピリド［2,3−ｄ］ピリミジ
ン−２（1H）−オン、又は1,7−ジエチル−４−（３−
クロロフェニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1
H）−チオン。

本発明には、さらに、化合物（Ｉ）又はその製薬学的
に許容される塩、とりわけ化合物（III）又はその製薬
学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とか
らなる医薬組成物が包含される。この医薬組成物の実施
の態様には、化合物（Ｉ）、とりわけ化合物（III）又
はこれらの製薬学的に許容される塩を含有するIV型PDE
阻害剤、特にIV型PDEが関与する呼吸器疾患、とりわけ
気管支喘息の予防・治療剤が含まれる。

また、本発明には化合物（II）又はその製薬学的に許
容される塩を含有するIV型PDE阻害剤、特にIV型PDEが関
与する呼吸器疾患、とりわけ気管支喘息の予防・治療剤
が含まれる。

さらに、本発明には、IV型PDEの亢進が関与する疾
患、特にその呼吸器疾患、とりわけ気管支喘息の予防又
は治療剤を製造するための化合物（Ｉ）、とりわけ化合
物（II）あるいは化合物（III）又はこれらの製薬学的
に許容される塩の使用、あるいは該化合物の有効量を該
疾患に罹患しているあるいは罹患するおそれのある患者
に投与する該疾患の予防・治療方法が包含される。

以下に、本発明化合物を更に詳細に説明する。

本明細書の一般式の定義において特に断らない限り、
「低級」なる用語は、炭素数１〜６個の直鎖状又は分岐
状の炭素鎖を意味する。

「低級アルキル基」としては、具体的には例えば、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル
基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、te
rt−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチ
ル基、1,2−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘ
キシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル
基、３−メチルペンチル基、1,1−ジメチルブチル基、
1,2−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1,3
−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、3,3−ジ
メチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチ
ル基、1,1,2−トリメチルプロピル基、1,2,2−トリメチ
ルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１
−エチル−２−メチルプロピル基等の直鎖又は分岐状の
C_1-6アルキル基が挙げられる。これらの基のうち、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基などのC_1-4のアルキル基が好ましく、とりわけメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基のC_1-3アル
キル基が好適である。中でもR¹の低級アルキル基として
はC_1-4アルキル基、特にC_2-3アルキル基が好適であり、
R²の低級アルキル基としてはC_1-3アルキル基、特にメチ
ル基、エチル基が好ましい。

「低級アルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキ
シ、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イ
ソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、
ペンチルオキシ（アミルオキシ）基、イソペンチルオキ
シ基、tert−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ
基、２−メチルブトキシ基、1,2−ジメチルプロポキシ
基、１−エチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基などの
直鎖又は分岐状のC_1-6アルコキシ基が挙げられ、好まし
くはメトキシ基、エトキシ基である。

「低級アルキルチオ基」とは、チオール基の水素原子
が上記の低級アルキル基で置換された基を意味し、具体
的には、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピル
チオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチ
ルチオ基、sec−ブチルチオ基、tert−ブチルチオ基、
ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチ
オ基、tert−ペンチルチオ基、２−メチルブチルチオ
基、1,2−ジメチルプロピルチオ基、１−エチルプロピ
ルチオ基、ヘキシルチオ基等の直鎖又は分岐状のC_1-6ア
ルキルチオ基が挙げられ、好ましくはメチルチオ基、エ
チルチオ基である。

「低級アルカノイル基」としては、具体的にはホルミ
ル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソ
ブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル
基などの直鎖又は分岐状のC_1-6アルカノイル基が挙げら
れ、特にホルミル基、アセチル基、プロピオニル基が好
適である。

「低級アルカノイルオキシ基」はアルコールと低級カ
ルボン酸とでエステル形成された基であり、具体的には
例えばホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロピオニル
オキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、
バレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基等の直鎖又は分
岐状のC_1-6アルカノイルオキシ基が挙げられる。

「低級アルカノイルチオ基」はチオールと低級カルボ
ン酸とでチオエステル形成された基であり、具体的には
例えばホルミルチオ基、アセチルチオ基、プロピオニル
チオ基、ブチリルチオ基、イソブチリルチオ基、バレリ
ルチオ基、ピバロイルチオ基等の直鎖又は分岐状のC_1-6
アルカノイルチオ基が挙げられる。

「シクロアルキル基」としては、炭素数３乃至８個の
ものが挙げられ、具体的にはシクロプロピル基、シクロ
ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シク
ロヘプチル基、シクロオクチル基が挙げられる。R¹の
「シクロアルキル低級アルキル基」のシクロアルキル基
及びR²のシクロアルキル基についてはシクロプロピル基
が特に好ましい。また、R⁵の「置換されていてもよいシ
クロアルキル基」のシクロアルキル基についてはシクロ
ヘキシル基が特に好ましい。

「アリール基」は、芳香族炭化水素基を意味するが、
炭素数６乃至14個のアリール基が好ましい。具体的に
は、フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル
基、ナフチル基、インデニル基、アントリル基、フェナ
ントリル基であり、更に好ましくはフェニル基又はナフ
チル基であり、特に好ましくはフェニル基である。

「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、特に環系の置換
基としては塩素原子、臭素原子が、またアルキル鎖の置
換基としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子が好適な
基として挙げられる。

前記R¹,R²,R⁶又はR¹⁰、とりわけR²又はR¹⁰の置換され
た「低級アルキル基」は、１乃至４個、とりわけ１乃至
３個の種々の置換基で置換されていてもよく、その置換
基としては、それぞれ、ハロゲノ基、水酸基、メルカプ
ト基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級ア
ルカノイルオキシ基、低級アルカノイルチオ基、低級ア
ルカノイル基、ヒドロキシイミノ基、低級アルコキシイ
ミノ基、シクロアルキル基が挙げられる。ここに、「ハ
ロゲノ基」を構成するハロゲン原子、低級アルコキシ
基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、
低級アルカノイルチオ基、低級アルカノイル基、シクロ
アルキル基としては前記のものが例示される。

「低級アルコキシイミノ基」としてはメトキシイミノ
基、エトキシイミノ基、プロポキシイミノ基、イソプロ
ポキシイミノ基、ブトキシイミノ基、イソブトキシイミ
ノ基、tert−ブトキシイミノ基などの直鎖又は分岐状の
C_1-6アルコキシイミノ基が挙げられる。

従って、置換低級アルキル基の「ハロゲノ低級アルキ
ル基」としては、トリフルオロメチル基、クロロメチル
基、ブロモメチル基、２−クロロエチル基、１−クロロ
エチル基、２−ブロモエチル基、１−ブロモエチル基な
どが、「ヒドロキシ低級アルキル基」としてはヒドロキ
シメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ
エチル基等が、「メルカプト低級アルキル基」としては
メルカプトメチル基、２−メルカプトエチル基、１−メ
ルカプトエチル基等が、「低級アルコキシ低級アルキル
基」としてはメトキシメチル基、エトキシメチル基、２
−メトキシエチル基、１−メトキシエチル基、ジメトキ
シエチル基等が、「低級アルキルチオ低級アルキル基」
としてはメチルチオメチル基、エチルチオメチル基、２
−メチルチオエチル基、１−メチルチオエチル基等が、
「低級アルカノイルオキシ低級アルキル基」としてはア
セトキシメチル基、２−アセトキシエチル基、１−アセ
トキシエチル基等が、「低級アルカノイルチオ低級アル
キル基」としては、アセチルチオメチル基、２−アセチ
ルチオエチル基、１−アセチルチオエチル基等が、「低
級アルカノイル低級アルキル基」としてはホルミルメチ
ル基、アセトニル基、２−オキソブチル基等が、「ヒド
ロキシイミノ低級アルキル基」としてはヒドロキシイミ
ノメチル基、２−ヒドロキシイミノエチル基、１−ヒド
ロキシイミノエチル基等が、「低級アルコキシイミノ低
級アルキル基」としてはメトキシイミノメチル基、エト
キシイミノメチル基等が、「シクロアルキル低級アルキ
ル基」としてはシクロプロピルメチル基、シクロヘキシ
ルメチル基、２−シクロプロピルエチル基等がそれぞれ
好適な基として例示される。

「ベンゼン環と縮合していてもよい、窒素原子、硫黄
原子及び酸素原子からなる群より選択された１乃至４個
の異項原子を有する５又は６員単環ヘテロ環基」として
は、具体的には、フリル基、チエニル基、ピロリル基、
イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチ
アゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、トリ
アゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、
テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダ
ジニル基、ピラジニル基等の単環へテロ環が挙げられ、
更に、これらの単環ヘテロ環基はベンゼン環と縮合環を
形成していてもよく、このような縮合環としては例えば
インドリル基、インダゾリル基、ベンゾフラニル基、イ
ソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、イソインドリ
ル基、イソキノリン基、クロメニル基、キノリル基、キ
ナゾリニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリ
ル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、
ベンズオキサジアゾリル基、フタラジニル基、キノキサ
リニル基、シンノリニル基等が挙げられる。これらの縮
合環のピリド［2,3−ｄ］ピリミジン環の４位への結合
手はヘテロ環上の炭素原子、窒素原子、或いはベンゼン
環上の炭素原子のいずれから出ていてもよい。好ましく
は、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル
基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリ
ダジニル基、ピラジニル基であり、更に好ましくは、チ
エニル基、チアゾリル基、ピリジル基である。

R⁵がシクロアルキル基、ナフチル基やヘテロ環基であ
る場合の置換されていてもよい置換基の数は１個に限定
されるものではなく、好ましくは１乃至３個である。

本発明化合物は塩を形成する場合がある。本発明には
化合物（Ｉ）とりわけ化合物（II）及び（III）の製薬
学的に許容される塩も含まれ、かかる塩としては塩酸、
臭化水素酸、よう化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸等の無
機酸、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉
草酸、イソ吉草酸、ピバル酸、しゅう酸、マロン酸、こ
はく酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、くえん酸、りん
ご酸、酒石酸、炭酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸などの有機酸との
酸付加塩などが挙げられる。

本発明化合物には、共役二重結合を有する環状尿素又
はチオ尿素の存在に基づく互変異性体が存在する。また
置換基の種類によっては、不斉炭素の存在に基づく光学
異性体、シクロ環、ヒドロキシイミノ基や低級アルコキ
シイミノ基の存在に基づく異性体が存在する場合があ
る。本発明にはこれら異性体の分離されたものあるいは
その混合物の全てが含まれる。

また、本発明化合物は、その理化学的性質あるいは製
造条件によって、水和物、エタノール等との溶媒和物、
あるいは結晶多形をなす種々の結晶形を有する物質とし
て単離されることが考えられる。本発明にはこれら水和
物、エタノール等との溶媒和物、及び種々の結晶形の物
質の全てが包含される。

（製造法） 本発明化合物及びその塩は、その基本骨格あるいは置
換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の合成法を適用
して製造することができる。以下にその代表的な製造法
について説明する。

なお、その合成の際原料化合物又は本発明化合物の官
能基を適当な保護基で保護して反応に供することもでき
る。このような保護基としては例えばグリーン（Green
e）及びウッツ（Wuts）著、「Protective Groups in
Organic Synthesis」、第２版記載の保護基を挙げる
ことができ、反応条件に応じて適宜用いることができ
る。また、アルデヒドはアセタールとして反応させた
後、アルデヒド基に戻すことができる。

（式中、R¹、R²、R³、R⁴及びR⁵は前記の通りである。Y¹
及びＺは本反応に有利な脱離基を示す。） 本発明化合物中Ｘがオキソ基である化合物（I a）は
２−アミノピリジルケトン誘導体（IV）に、一般式（V
a）又は（V b）で示されるイソシアナート又はカルバメ
ート誘導体を反応させ環化することにより製造できる。

Y¹が示す脱離基としてはクロロスルホニル基等のハロ
ゲノスルホニル基やトリメチルシリル基等のトリ置換シ
リル基等が挙げられる。

Ｚが示す脱離基としてはメトキシ基、エトキシ基等の
アルコキシ基やフェノキシ基等が挙げられる。

イソシアナートを用いる反応はジクロロメタン、ジク
ロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル類等の反応に不活性な溶媒中、−78℃〜０℃の冷
却下、冷却下乃至室温下、室温下又は場合によっては室
温乃至加熱下に行われる。

反応に際しては、化合物（IV）とイソシアナート（V
a）とを等モル若しくは一方を過剰に用い、適宜にトリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、N,N−ジメチルアニリン、ピリジン、４
−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン、ピコリン、ルチ
ジン等の塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に
進行させる上で有利な場合がある。

イソシアナート（V a）の代わりに一般式（V b）で示
されるカルバメート誘導体を用いる場合には、塩化亜
鉛、塩化スズ、四塩化チタン、三沸化ホウ素・エチルエ
ーテル等のルイス酸存在下で反応を行うのが有利であ
る。

なお、６位にハロゲン原子を有する化合物は、本方法
の副生物として得られる場合がある。

上記の原料化合物（IV）は、下記反応式で示される参
考例記載の製法あるいはそれに準じて合成することによ
り容易に入手できる。

（式中、R¹、R²、R³、R⁴及びR⁵は前記の意味を有し、他
の記号は以下の意味を表わす。

R²′：保護されていてもよいR²と同一の基、 R³′：ハロゲン原子以外のR³と同一の基、 Y²、Y³及びY⁴:同一又は異って、ハロゲン原子、 Z²及びZ³:ピリジン合成の反応に有利な脱離基、 Ts:p−トルエンスルホニル基。） すなわち、原料化合物（IV）は、３−アシル−２−ハ
ロピリジン誘導体（７）を原料とするときは、これにR¹
が置換したアミン（８）を反応させる後記のＮ−アルキ
ル化の常法を適用し、次いで必要により保護基を除去し
て製造することができる。保護基を除去しないで第一製
法に適用することも可能である。また、原料化合物（I
V）は、３−アシル−２−（ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ）ピリジン誘導体（13）を原料とするときは、これ
にR¹が置換したアミン（８）を前記と同様に反応させる
Ｎ−アルキル化（後記参照）によって製造することもで
きる。さらに、化合物（IV）は、（14）の２−置換アミ
ノピリジンカルボニトリルを原料とするときは、原料化
合物（14）とR⁵のハライドから誘導されるグリニヤール
試薬（２）を反応させるニトリルからのケトン類の合成
法の一般法を適用することによって製造できる。

なお、中間体（７）は、対応するニトリル（１）又は
カルボン酸（３）を原料として上記のグリニヤール試薬
（２）を反応させる方法を適用するか、あるいは３位の
反応性が高い２−ハロピリジン誘導体（４）にR⁵のアル
デヒド（５）を反応させて得られる２−ハロ−３−置換
ヒドロキシメチルピリジン誘導体（６）を常法によって
酸化することにより製造できる。

また。中間体（13）は1,1−ジエトキシペンタノンな
どのケトン類（９）とアシル酢酸アミド（10）と反応さ
せて得られる２−オキソピリジルケトン（11）にトシル
ハライド（12）を反応させることにより合成できる。

これらの原料化合物の製法は目的とする化合物のR²、
R³、R⁴などの置換基の相違により適宜適正な方法を選択
すればよい。また、適宜の段階でニトロ化するなど、置
換基を導入してもよい。

第二製法（置換基相互変換法） 本発明化合物は、他の置換基を有する本発明化合物よ
り誘導して製造することができる。この置換基相互変換
法はその常法が適用できる。以下その代表的な方法を例
示する。

（式中、R¹、R²、R³、R⁴及びR⁵は前記の通りである。） 本発明化合物中、Ｘが硫黄原子である化合物（I b）
は、Ｘが酸素原子である本発明化合物（I a）と五硫化
リン又はLawesson試薬等との反応により得られる。

本反応は、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラ
ン、エーテル、ジオキサン、塩化メチレン等の反応に関
与しない有機溶媒中、化合物（I a）と五硫化リン又はL
awesson試薬とを等モル又は一方を過剰量用い、室温
下、場合によっては加熱下で行うことができる。

（式中、R¹、R³、R⁴、R⁵及びＸは前記の意味を有し、R
¹¹は水素原子又はC_1-5アルキル基を、A¹は単結合又はC
_1-5アルキレン基を意味する） ヒドロキシ低級アルキル化合物（I d）は対応するカ
ルボニル化合物（I c）を還元することにより製造され
る。

還元はカルボニル化合物からアルコール化合物を合成
する還元の常法を適用して行なわれる。還元はエタノー
ルなどのプロトン溶媒中水素化ホウ素ナトリウムを用い
るか、エーテル、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒
中水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素化物で通
常冷却下に処理して行うのが有利である。

（式中、R¹、R³、R⁴、R⁵、Ｘ及びY³は前記の意味を有
し、R¹²はC_1-5アルキル基を意味する） ２−（１−ヒドロキシ低級アルキル）置換化合物（I
f）は対応するアルデヒド化合物（I e）に低級アルキル
ハライドとマグネシウムとから誘導されるグリニヤール
試薬（VI）を反応させる常法により製造できる。

反応はテトラヒドロフラン、エーテルなどの不活性溶
媒中、通常冷却下に処理して行うのが有利である。

（式中、R¹、R³、R⁴、R⁵、Ｘ、R¹¹及びA¹は前記の意味
を有する） （ｂ）製法とは逆にヒドロキシル化合物（I d）を酸
化すれば対応するカルボニル化合物（I c）とすること
ができる。

酸化はヒドロキシル化合物を酸化してカルボニル化合
物を製造する常法が適用され、通常ベンゼン、トルエン
などの不活性溶媒中酸化剤と共に加熱還流して行なわれ
る。酸化剤としては二酸化マンガン、塩化クロム酸ピリ
ジニウムなどが有利に用いられる。

（式中、R¹、R³、R⁴、R⁵、Ｘ、R¹¹、Y²及びA¹は前記の
意味を有する） ハロゲノ低級アルキル化合物（I g）は、対応するヒ
ドロキシル化合物（I d）を常法により適当なハロゲン
化剤で処理して製造される。

反応はベンゼン、四塩化炭素などの反応に不活性な溶
媒中、または無溶媒下、塩化チオニル、オキシ塩化リ
ン、三塩化リン、五塩化リン、塩酸、臭化水素酸などの
ハロゲン化剤を用い、加熱還流して行うのが有利であ
る。

（式中、R¹、R³、R⁴、R⁵、Ｘ、R¹¹、R¹²及びY²は前記の
意味を有する） ハロゲノ低級アルキル化合物（I i）は、対応するア
ルキル化合物（I h）を適当なハロゲン化剤で処理する
ことによっても製造可能である。

反応は四塩化炭素などの反応に不活性な溶媒中、塩素
ガス、臭素、Ｎ−ブロモこはく酸イミドなどのハロゲン
化剤を用い、必要により2,2′−アゾビスイソブチロニ
トリル、過酸化ベンゾイルなどの触媒の存在下、加熱還
流して行なうのが有利である。またＮ−ブロモこはく酸
イミドを用いる反応は、2,2′−アゾビスイソブチロニ
トリル、過酸化ベンゾイル等の触媒の存在下に光照射し
ても行なうことができる。

iii）環のハロゲン化 環のハロゲン化は原料化合物の段階で行うのが有利で
ある。オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、臭素
などを適用する参考例記載の方法が有利に用いられる。

（式中、R¹、R³、R⁴、R⁵、Ｘ、R¹¹及びA¹は前記の意味
を有し、Y⁵はハロゲン原子又はヒドロキシル基を、R¹³
はC_1-5アルキル基を意味する） 低級アルカノイルオキシ低級アルキル化合物（I k）
は対応するカルボン酸（VII）又はエステル、酸無水物
などのその反応性誘導体と対応するヒドロキシル化合物
又はハライド（I j）とを反応させるエステル化により
容易に合成できる。この反応においてもエステル化の常
法を適用できる。

なお、低級アルカノイルチオ低級アルキル化合物も同
様のエステル化により容易に製造できる。

また低級アルカノイルオキシ低級アルキル化合物は、
対応するハロゲノ低級アルキル化合物に対応するカルボ
ン酸のアルカリ金属塩を反応させる方法でも同様に得る
ことができる。

（式中、R¹、R³、R⁴、R⁵、Ｘ、R¹¹、R¹³及びA¹は前記の
意味を有する） （ｆ）製法とは逆に、エステル化合物（I k）を原料
として対応するヒドロキシル化合物（I d）を合成する
こともできる。水酸化ナトリウムなどの塩基で処理する
常法で製造可能である。

（ｈ）オキシム化 ヒドロキシイミノ基または低級アルコキシイミノ基を
有する本発明化合物は、対応するアルデヒドまたはケト
ン化合物を原料とするときは、該アルデヒドまたはケト
ン化合物にヒドロキシルアミンまたは低級アルコキシア
ミンと反応させることにより製造できる。

反応は常法によって行うことができ、メタノール、エ
タノール等の反応に不活性な有機溶媒中アルデヒドまた
はケトン化合物に、必要により炭酸ナトリウム、酢酸ナ
トリウムなどの塩基の存在下、反応対応量またはやや過
剰量のヒドロキシルアミンまたは低級アルコキシアミン
あるいはそれらの塩を冷却下、室温下、あるいは還流温
度下に作用させることによって行われる。

（式中、R¹、R²、R³、R⁴及びR⁵は前記の通りである。Y⁶
は本反応に有利な脱離基を示す。） 本製法は化合物（VIII）と化合物（IX）とを反応させ
ることにより本発明化合物（Ｉ）を製造する方法であ
る。

Y⁶が示す脱離基としては、ヨウ素原子、臭素原子、塩
素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、
エタンスルホニルオキシ基等のアルキルスルホニルオキ
シ基やベンゼンスルホニルオキシ基、トルエン（特にｐ
−トルエン）スルホニルオキシ基等のアリールスルホニ
ルオキシ基等の有機スルホン酸残基等が挙げられる。

本発明は、ベンゼン、トルエン、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド等の反応に関与しない有機溶媒中、化
合物（VIII）と化合物（IX）とを等モル若しくは一方を
過剰量として用いて塩基の存在下、−78℃〜０℃の冷却
下、室温下、場合によっては加熱下で行うことができ
る。用いる塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カ
リウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキ
サメチルジシラジド、tert−ブトキシカリウム、ナトリ
ウムメトキシド等が挙げられる。また、本反応は、メタ
ノール、エタノール等のアルコール系溶媒中、ナトリウ
ムアルコラート、カリウムアルコラート、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等の塩基を用いて行うこともでき
る。

なお、原料化合物（VIII）は１位のアルカリ金属置換
体として塩基を用いずに反応させることもできる。

このようにして製造された本発明化合物は、遊離のま
ま、又は常法による造塩処理を施し、その塩として単離
・精製される。単離・精製は抽出、濃縮、留去、結晶
化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の
化学操作を適用して行われる。

各種の異性体は異性体間の物理化学的な性質の差を利
用して常法により単離できる。例えば、ラセミ化合物は
一般的なラセミ分割法により［例えば、一般的な光学活
性酸（酒石酸等）とのジアステレオマー塩に導き、光学
分割する方法等］立体化学的に純粋な異性体に導くこと
ができる。また、ジアステレオマーの混合物は常法、例
えば分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離で
きる。

また、光学活性は化合物は適当な光学活性な原料を用
いることにより製造することもできる。

産業上の利用可能性 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物又はその製薬学
的に許容される塩は、医薬活性、殊に、IV型PDEに対す
る阻害活性に優れており、また、その活性はIV型PDEに
選択的である。

従って、本発明化合物は、IV型PDEが関与する種々の
疾患の予防あるいは治療に用いることができる。かかる
疾患としては以下のものが挙げられる。

・呼吸器疾患［例えば、気管支喘息（アトピー性喘息
を含む）、慢性気管支炎、肺炎性疾患、成人呼吸窮迫症
候群（ARDS）等］、 ・炎症性疾患［例えば、アトピー性皮膚炎、結膜炎、
じんま疹、後天性免疫不全症候群（AIDS）、ケロイド形
成、鼻炎、紅彩毛様体炎、歯肉炎、歯周炎、歯槽膿漏、
胃炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、消化管潰瘍、食道
炎、筋炎、脳炎（重症筋無力症、多発性硬化症、神経
炎）、肝炎、瘢こん組織形成、腎炎（増殖性腎炎を含
む）、腹膜炎、胸膜炎、強膜炎、強皮症、熱傷等］、 ・全身あるいは局所の関節疾患（例えば、変形性膝関
節症、通風性関節炎、慢性関節リウマチ、悪性リウマ
チ、乾癬性関節炎等）、 ・増殖性疾患［例えば、悪性腫瘍、白血病、増殖性皮
膚疾患（角化症及び種々の型の皮膚炎）、結合織疾患
等］、 ・神経機能異常に関連する疾患（例えば、アルツハイ
マー型病及びパーキンソン病等の神経変性疾患に関連す
る学習・記憶及び認識障害、多発性側索硬化症、老年性
痴呆症、筋萎縮性側索硬化症、急性脱髄性神経炎、筋ジ
ストロフィー等）、 ・精神機能異常に伴う疾患（例えば、躁鬱病、分裂
症、不安症、パニック等）、 ・臓器移植等に伴う炎症（例えば、再還流障害、対宿
主性移植片反応等）、 ・神経若しくは細胞の保護を必要とする疾患［例え
ば、心拍動停止、脊髄損傷、間欠性跛行、虚血性疾患
（例えば、狭心症、心筋梗塞、脳卒中、頭部外傷等）
等］、 ・排尿に関与する疾患（例えば、尿崩症、尿道炎、尿
失禁、膀胱炎、過敏性膀胱、神経因性膀胱、尿毒症、尿
細管障害、頻尿、尿閉等）、 ・糖尿病をはじめとする内分泌疾患（例えば、糖尿病
性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、アミロイド
ーシス、膵炎、甲状腺炎、肥満、前立腺肥大等）、 ・腫瘍壊死因子（TNF）及び他のサイトカイン（IL−
１、IL−６等）の関与する疾患（例えば、幹癬、慢性関
節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症、敗血
症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌性敗血
症、トキシックショック症候群、腎炎、肝炎、感染（細
菌及びウイルス）、循環不全［（心不全、動脈硬化、心
筋梗塞、脳卒中）等］、 ・自己免疫疾患（例えば、全身性エリテマトーデス、
萎縮性胃炎、甲状腺疾患、糸球体腎炎、精巣炎、副腎疾
患、溶血性貧血、卵巣炎等）、 ・循環器疾患（例えば、高血圧、狭心症、心不全、心
筋炎、心外膜炎、心内膜炎、心弁膜炎等）、 ・血管、血液系の疾患（例えば、血管炎、動脈瘤、血
管内膜症、血栓炎、肉芽腫症、脳血管炎、動脈硬化、血
管周囲炎、白血球減少症、血小板減少症、サルコイドー
シス等）、 ・免疫アレルギー反応が関与する疾患（例えば、接触
性皮膚炎、血清症、薬剤アレルギー、Goodpasture症候
群、リンパ腫、リウマチ熱、AIDS、アナフィラキシーシ
ョック等）、 ・その他疾患［緑内障、痙性麻痺、インポテンス、疼
痛を伴う疾患（例えば、打撲、頭痛等）、頸肩腕症候
群、腎症、腎不全、肝不全、肥満］、 特に本発明化合物（Ｉ）は、呼吸器疾患［例えば、気
管支喘息（アトピー性喘息を含む）、慢性気管支炎、肺
炎性疾患、ARDS等］、 炎症性疾患［例えば、アトピー性皮膚炎、結膜炎、じ
んま疹、AIDS、ケロイド形成、鼻炎、紅彩毛様体炎、歯
肉炎、歯周炎、歯槽膿漏、胃炎、潰瘍性大腸炎、クロー
ン病、消化管潰瘍、食道炎、菌炎、脳炎（重症筋無力
症、多発性硬化症、神経炎）、肝炎、瘢こん組織形成、
腎炎（増殖性腎炎を含む）、腹膜炎、胸膜炎、強膜炎、
強皮症、熱傷等］、 腫瘍壊死因子（TNF）及び他のサイトカイン（IL−
１、IL−６等）の関与する疾患［例えば、乾癬、慢性関
節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症、敗血
症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌性敗血
症、トキシックショック症候群、腎炎、肝炎、感染（細
菌及びウイルス）、循環不全（心不全、動脈硬化、心筋
梗塞、脳卒中）等］の予防または治療剤として有用であ
る。

特に本発明化合物は気管支喘息などの呼吸器疾患の優
れた予防・治療剤として有用である。

また、本発明化合物は従来のホスホジエステラーゼ阻
害剤に比べて催吐作用が極めて弱く、全身投与が必要と
される疾患の治療または予防において特に有用である。

本発明化合物のIV型並びにＩ、II、III及びＶ型ホス
ホジエステラーゼ阻害活性は、以下の試験により確認さ
れた。

ホスホジエステラーゼ阻害活性測定試験（in vitro） （１）IV型ホスホジエステラーゼ阻害活性測定法 IV型ホスホジエステラーゼを抑制する本発明化合物の
能力を評価するために以下のアッセイを用いた。

１）健常人のヘパリン処理済末梢血500mlにテキストラ
ン（３％）生理食塩水200mlを添加、37℃40分間インキ
ュベートして赤血球を沈澱させた。赤血球沈澱後の上清
を回収し、１回遠心後、沈澱を緩衝液Ａ（140mM NaCl,
5mM KCl,5mMグルコース,10mM hepes,pH＝7.4）に浮遊
させ、密度勾配遠心分離溶液（フィコール液）に重層、
450G、40分間室温で遠心し、単核球分画と顆粒球分画と
を分離した。顆粒球分画を緩衝液Ｂ（140mM NaCl,5mM
KCl,1mM CaCl₂,1mM MgCl₂,5mMグルコース,10mM he
pes,pH＝7.4）で１回洗浄後、各種蛋白分解酵素阻害薬
（50μＭ phenyl−methyl−sulfonyl−fluoride,5μＭ
pepstatin A,40μＭ leupeptin,20μＭ aprotini
n,2mM benzamidine）を含む緩衝液Ｃ（20mM Bis−Tri
s,5mM ジチオエリスリトール,2mM EGTA,50mM酢酸ナト
リウム,pH＝6.5）に懸濁後、ポリトロン及び超音波破砕
機で細胞を破壊し、超遠心（４℃,100,000G,60分間）す
ることにより可溶性分画を得た。

２）緩衝液Ｃで平衡化された1.6×10cm Ｑセファロー
スカラムに、得られた可溶性分画を充填した。次いで該
カラムを緩衝液C300mlで洗浄し、未結合蛋白を除去し
た。0.05〜1.25M酢酸ナトリウムの線形勾配液を含有す
る緩衝液C200mlを用いてホスホジエステラーゼを溶離
し、5.0ml分画40本を回収した。各分画をcAMP及びcGMP
代謝ホスホジエステラーゼ活性について検査した。各分
画中cGMPではなくcAMPの代謝活性を有し、かつ、10μＭ
ロリプラム（rolipram:IV型ホスホジエステラーゼ選択
的阻害剤）により代謝活性を消失した分画を集め、IV型
ホスホジエステラーゼ阻害活性を検査するための貯蔵溶
液として使用した。

３）試験化合物は所望の濃度を40mM トリス−HCl（pH
8.0）、5mM MgCl₂,4mM ２−メルカプトエタノール、
0.3μＭシロスタミド（cilostamide;III型ホスホジエス
テラーゼ選択的阻害薬）、１μＭ cAMP,10nM³H−cAMP
及びIV型ホスホジエステラーゼ貯蔵溶液の含有している
反応混合物中で30℃10分間反応させた。反応液を90℃１
分間ボイルした後、氷冷し、さらに１ユニットの５′−
ヌクレオチダーゼを加え30℃10分間反応させ、メタノー
ル1mlを加え反応を停止した。反応液はDowex １×８
カラムを通し未分解物を吸着させた後、放射活性を測定
した。

４）IC₅₀はIV型ホスホジエステラーゼの代謝活性を50％
阻害する試験化合物濃度として、各化合物について算出
した。

実験結果：本発明化合物のIV型PDEに対する阻害活性測
定の結果を、米国特許に具体的に開示された化合物ある
いは別途合成した類似の比較化合物の結果と共に、表１
及び表２に示す。

比較化合物1:4−（２−クロロフェニル）−１−エチル
ピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン mp.134−135℃（AcOEt−hexane） 比較化合物2:前記米国特許実施例5fの化合物 比較化合物3:4−（４−クロロフェニル）−１−エチル
ピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン mp.221−222℃（AcOEt−hexane） 比較化合物4:前記米国特許実施例5eの化合物 比較化合物5:4−（3,4−ジクロロフェニル）−１−エチ
ルピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン mp.236−239℃（AcOEt−iPr₂O） 比較化合物6:4−（３−クロロフェニル）−１−イソプ
ロピルピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン mp.169−171℃（AcOEt−iPr₂O） 比較化合物7:4−（３−クロロフェニル）−１−エチル
ピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン mp.154−156℃（AcOEt−hexane） 比較化合物8:4−（３−メチルフェニル）−１−エチル
ピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン mp.148−149℃（AcOEt−hexane） 上記の実験結果から明らかのように、本発明化合物は
顕著なIV型PDEに対する阻害活性を有する。

特に、４−置換フェニル−１−置換ピリド［2,3−
ｄ］ピリミジン−２（1H）−オンのタイプの化合物にお
いて、該４位のフェニル基の置換基がオルト位あるいは
パラ位に有する化合物はIV型PDE阻害活性は極めて低
い。パラ位とメタ位にジ置換した化合物も同様である。
これに対し、メタ位のみに置換基を有する化合物（比較
化合物）は、オルト、パラあるいはジ置換体よりも１オ
ーダー活性が上昇している。更に、４位フェニル基のメ
タ位に置換基を有し、かつ７位に低級アルキル基をも導
入した本発明化合物は、そのメタ位のみに置換基を有す
る比較化合物よりも、IV型PDE阻害活性が顕著に優れて
いる。

従って、４−置換フェニル−１−置換ピリド［2,3−
ｄ］ピリミジン−２（1H）−オンのタイプの化合物のIV
型PDE阻害活性においては、その４位フェニル基のメタ
位のみに置換基を有し、かつその７位に低級アルキル系
の置換基を有する本発明化合物、特に上記表２中の化合
物、［本発明化合物（II）に包含される］は、米国特許
に具体的に記載された化合物の潜在効果を比較してみて
も、顕著に優れていると認められる。

（２）各種ホスホジエステラーゼアイソザイムに対する
阻害活性測定法 ［Ａ］本発明化合物のIV型ホスホジエステラーゼに対す
る選択性を評価するために、以下の方法によりＩ型、II
型、III型及びＶ型ホスホジエステラーゼを精製した。

１）各種ホスホジエステラーゼ（I,II,III型）アイソザ
イムを含有する溶液は、以下の通りラット心筋細胞より
精製した。ウィスターラットをエーテル麻酔下に開胸し
心臓を摘出した。ヘパリン（1unit/ml）を含む生理食塩
水を還流し血液を除いた後、はさみで細かく粉砕した。
これを各種蛋白質分解酵素阻害剤（50μＭ phenyl−me
thyl−sulfonyl−fluoride,5μＭ pepstatin A,40μ
Ｍ leupeptin,20μＭ aprotinin,2mM benzamidine）
を含む緩衝液Ａ（20mM Bis−Tris,5mM ジチオエリス
リトール,2mM EGTA,50mM 酢酸ナトリウム,pH＝6.5）
に懸濁後、ポリトロン及び超音波破砕機により細胞を破
壊し、超遠心（４℃,100,000G,60分間）することにより
可溶性分画を得た。

２）得られた可溶性分画から、各種ホスホジエステラー
ゼアイソザイムを含有する溶液を、以下のとおり調整し
た。緩衝液Ａで平衡化された1.6×10.0cm Ｑセファロ
ースカラムに、得られた可溶性分画を充填した。次いで
該カラムを緩衝液A300mlで洗浄し、未結合蛋白を除去し
た。0.05〜1.25M酢酸ナトリウムの線形濃度勾配液を含
有する緩衝液A200mlを用いてホスホジエステラーゼを溶
離し、種々の濃度の酢酸ナトリウムを含有する5.0ml分
画を約40本回収した。各分画をcAMP及びcGMP代謝ホスホ
ジエステラーゼ活性について検査した。各分画中cAMPの
みに対し代謝活性を有し、かつ、0.1μＭシロスタミド
（cilostamide:III型ホスホジエステラーゼ選択的阻害
剤）により代謝活性を消失した分画をIII型ホスホジエ
ステラーゼとした。また、２μＭ cGMPの添加によりcA
MP代謝活性が増強する分画をII型ホスホジエステラーゼ
とした。更に、cGMPの添加によりcAMP代謝活性が変化せ
ず、かつ、2mM CaCl₂の添加によりcAMP代謝活性が増強
する分画をＩ型ホスホジエステラーゼとした。これらを
別個に回収し、選択性を検査するための各種ホスホジエ
ステラーゼ（Ｉ型、II型、III型）貯蔵溶液として使用
した。

３）Ｖ型ホスホジエステラーゼを含有する溶液は以下の
ように健常人の末梢血より調整した。ヘパリン処理済末
梢血500mlにデキストラン（３％）生理食塩水200mlを添
加して、次いで37℃40分間インキュベートして赤血球を
沈澱させた。赤血球沈澱後の上清を回収し、１回遠心
後、沈澱を緩衝液Ｂ（140mM NaCl,5mM KCl,5mMグルコ
ース,10mM hepes,pH＝7.4）に浮遊させ、密度勾配遠心
分離用液（フィコール液）に重層、450G、40分間室温で
遠心し、単核球分画と顆粒球分画とを分離した。顆粒球
分画を緩衝液Ｃ（140mM NaCl,5mM KCl,1mM CaCl₂,1m
M MgCl₂,5mM グルコース,10mM hepes,pH＝7.4）で一
回洗浄後、各種蛋白質分解酵素阻害剤（40μＭ leupep
tin,5μＭ pepstatin A,20μＭ aprotinin,50μＭ
phenyl−methyl−sulfonyl−fluoride,2mM benzamidin
e）を含む緩衝液Ｄ（20mM Bis−Tris,5mM ジチオエリ
スリトール,2mM EGTA,50mM 酢酸ナトリウム,pH＝6.
5）に懸濁後、ポリトロン及び超音波破砕機により細胞
を破壊し、超遠心（４℃,100,000G,60分間）することに
より可溶性分画を得た。

４）緩衝液Ｄで平衡化された1.6×10cm Ｑセファロー
スカラムに得られた可溶性分画を充填した。次いで該カ
ラムを緩衝液D120mlで洗浄し、未結合蛋白を除去した。
0.05〜1.25M酢酸ナトリウムの線形勾配液を含有する緩
衝液D300mlを用いてホスホジエステラーゼを溶離し、5.
0ml分画を回収した。各分画をcAMP及びcGMPに対する代
謝ホスホジエステラーゼ活性について検査した。各分画
中cGMPに対してのみ代謝活性を有する分画を集め、Ｖ型
ホスホジエステラーゼ貯蔵溶液として使用した。

［Ｂ］以上のように得られた各種ホスホジエステラーゼ
アイソザイムの貯蔵溶液を用いて阻害活性を測定した。

１）試験化合物は所望の濃度を40mM トリス−HCl（pH
8.0）、5mM MgCl₂,4mM ２−メルカプトエタノール、1
0μＭロリプラム（rolipram:IV型ホスホジエステラーゼ
選択的阻害薬）、１μＭ cAMP,10nM³H−cAMP（Ｖ型ホ
スホジエステラーゼの場合は、１μＭ cAMP,10nM³H−c
AMPをそれぞれ１μＭ cGMP、100nM³H−cGMPに置き換え
る。）及び各種アイサザイム貯蔵溶液の含有している反
応混合液中で30℃10分間反応させた。反応液、混合液を
90℃で１分間ボイルした後、氷冷し、更に１ユニットの
５′−ヌクレオチダーゼを加えて30℃10分間反応させ、
メタノール1mlを加え反応を停止させた。反応液はDowex
１×８ カラムを通し、未代謝cAMP又はcGMPを吸着さ
せた後、溶出液の放射活性を液体シンチレーションカウ
ンタを用いて測定した。

２）IC₅₀は各種アイソザイムのそれぞれの代謝活性を50
％阻害する試験化合物濃度として各化合物について算出
し、阻害活性（IC₅₀）の選択性を評価した。

実験結果：上記測定法の結果、本発明化合物の多くは
他のPDEに対してのIV型PDEの選択的阻害活性に優れてい
ることが確認された。例えば実施例1,3,4,19及び34の化
合物はIV型PDEに対する阻害活性の他のPDEに対しての選
択性が1000倍以上良いことが確認された。

（３）抗原誘発気道内炎症細胞浸潤抑制作用 １）卵白アルブミン（５μｇ）および水酸化アルミニウ
ムゲル（100mg）の腹腔内処置（１週間隔で３回）によ
り能動感作したハートレー系雄性モルモットを用いた。
気道炎症はH₁−ヒスタミン拮抗薬、ピリラミン（2mg/k
g）静脈内処置下に0.5％卵白アルブミンを30分間吸入暴
露することにより惹起した。

２）試験化合物は0.5％メチルセルロース精製水に懸濁
して卵白アルブミン暴露の30分前あるいは３時間後に経
口投与した。また、対照群においては溶媒（0.5％メチ
ルセルロース精製水、3ml/kg）を同様に投与した。卵白
アルブミン暴露から24時間後、ウレタン（2g/kg、静脈
内投与）麻酔下に腹部大動脈より放血致死させ、生理食
塩水（10ml×３回）により肺胞洗浄を実施した。

３）肺胞洗浄液中の総白血球数は血球計算装置（Cellta
c−α、日本光電）を用いて計数した。また、各白血球
細胞比（好酸球、単球、リンパ球および好中球）はスラ
イドガラスに塗沫した肺胞洗浄液中白血球をディフクイ
ック（ミドリ十字）で染色し検鏡により求め、下記の式
より各白血球細胞の気道内浸潤数を算出した。

［各白血球細胞数（好酸球、単球、リンパ球および好中
球）］ ＝［総白血球数］×［各白血球細胞比（好酸球、単
球、リンパ球および好中球）］ ４）試験化合物の各用量の対照群に対する総浸潤白血球
抑制率よりED₅₀値を算出した。また、各白血球細胞数
（好酸球、単球、リンパ球および好中球）に対する抑制
作用はダネット検定による有意差（ｐ＜0.05）で判断し
た。

実験結果：上記測定法の結果、本発明化合物は気道内
炎症細胞抑制作用に優れていることが確認され、優れた
気管支喘息剤となりうるものと期待される。

本発明化合物又はその塩の一種又は二種以上を有効成
分として含有する製剤は、通常の製剤化に用いられる担
体や賦形剤、その他添加剤を用いて調製される。

投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤
等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐
剤、経皮剤、吸入剤あるいは膀胱内注入等による非経口
投与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投
与対象の年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適
宜決定されるが、通常経口投与の場合成人１日当たり0.
001mg/kg乃至100mg/kg程度であり、これを一回であるい
は２〜４回に分けて投与する。また、症状によって静脈
投与される場合は、通常成人１回当たり、0.001mg/kg乃
至10mg/kgの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。
また、吸入の場合は通常成人１回当たり、0.0001mg/kg
乃至1mg/kgの範囲で１日１回乃至複数回投与され、塗布
の場合は0.0001mg/kg乃至1mg/kgの範囲で１日１回乃至
複数回投与される。

本発明による経口投与のための固体組成物としては、
錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組
成物においては、一つまたはそれ以上の活性物質が、少
なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニト
ール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結
晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物
は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例え
ばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グ
リコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのよ
うな安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のよ
うな溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤
は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ートなどの糖衣、又は胃溶性あるいは腸溶性物質のフィ
ルムで被膜してもよい。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される
乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等
を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精
製水、エタノールを含む。この組成物は不活性は希釈剤
以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味
剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性また
は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の
溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射剤用蒸留水及び生
理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤として
は、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、オリーブ油のような植物油、エタノールのような
アルコール類、ポリソルベート80等がある。このような
組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安
定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、
グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含ん
でもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを
通す濾過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化され
る。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に
無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用すること
もできる。

発明を実施するための最良の形態 以下、実施例に基づき、本発明をさらに詳細に説明す
る。本発明は実施例の記載のみに限定されるべきでない
ことは勿論である。

本発明原料化合物には新規な化合物も含まれている。
原料化合物の製法については参考例に示す。

参考例１ ３−シアノ−６−エチル−２（1H）−ピリドン（36.2
g,0.24mol）及びオキシ塩化リン（250ml）の混合物を２
時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残渣にトルエ
ンを加え減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで希釈し、
1N−水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をクロロ
ホルムで抽出し、クロロホルム層を合わせ、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、減
圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し２−クロロ−３−シ
アノ−６−エチルピリジン（19.6g,49％）を油状物とし
て得た。

参考例２ ３−ブロモクロロベンゼン（22.1g,115mmol）のテト
ラヒドロフラン（200ml）溶液にマグネシウム（2.72g,1
12mmol）を加え、室温下撹拌した。自然に発熱したの
で、発熱がおさまるまで撹拌した。反応液を−20℃まで
冷却し、２−クロロ−３−シアノ−６−エチルピリジン
（9.33g,56mmol）を加え、室温下16時間撹拌した。反応
液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え室温下30分撹拌
した後、1N−塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウム
を濾去し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、２
−クロロ−３−（３−クロロベンゾイル）−６−エチル
ピリジン（3.48g,22％）を淡黄色油状物として得た。

参考例３ 参考例２と同様にして以下の化合物を得た。

３−（３−ブロモベンゾイル）−２−クロロ−６−エチ
ルピリジン 参考例４ ３−ブロモクロロベンゼン（38g,200mmol）のテトラ
ヒドロフラン（400ml）溶液にマグネシウム（4.8g,200m
mol）を加え室温下撹拌した。自然に発熱したので発熱
がおさまるまで撹拌した。反応液を−40℃に冷却し、２
−クロロ−６−メチルニコチン酸（9.2g,53mmol）を加
え室温下一夜撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムを濾去し、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム）で精製し、２−クロロ−３−（３
−クロロベンゾイル）−６−メチルピリジン（6.25g,44
％）を、油状物として得た。

参考例５ 参考例４と同様にして以下の化合物を得た。

３−（３−ブロモベンゾイル）−２−クロロ−６−メチ
ルピリジン 参考例６ ２−クロロ−３−（３−クロロベンゾイル）−６−エ
チルピリジン（3.4g,12mmol）及び70％エチルアミン水
溶液（15ml）の混合物を封管中100℃にて４時間撹拌し
た。室温まで冷却した後、分液ロートに移した。1N−塩
酸を加えて酸性にし、激しく振とうした後、1N−水酸化
ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした。クロロホ
ルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、硫酸マグネシウムを濾去し、減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸
エチル）で精製し、３−（３−クロロベンゾイル）−６
−エチル−２−エチルアミノピリジン（2.6g,76％）を
黄色油状物として得た。

参考例６と同様にして以下の参考例７−９の化合物を
得た。

参考例７ ３−（３−ブロモベンゾイル）−６−エチル−２−エチ
ルアミノピリジン 参考例８ ３−（３−クロロベンゾイル）−２−エチルアミノ−６
−メチルピリジン 参考例９ ３−（３−ブロモベンゾイル）−２−エチルアミノ−６
−メチルピリジン 参考例10 ３−ブロモトルエン（35.1g,200mmol）のテトラヒド
ロフラン（300ml）溶液にマグネシウム（4.82g,200mmo
l）を加え、室温下撹拌した。自然に発熱したので発熱
がおさまるまで撹拌した。反応液を−40℃に冷却し、２
−クロロ−６−メチルニコチン酸（11.6g,68mmol）を加
え、室温16時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムを濾去
し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、２−クロ
ロ−６−メチル−３−（３−メチルベンゾイル）ピリジ
ン（8.70g,52％）を淡黄色油状物として得た。

参考例11 マグネシウム（1.70g,70.0mmol）のテトラヒドロフラ
ン（200ml）懸濁液に、３−ブロモトルエン（12.5g,73.
1mmol）を加え、マグネシウム片が消失するまで撹拌し
た。反応液を−20℃まで冷却し、２−クロロ−３−シア
ノ−６−エチルピリジン（10.6g,63.6mmol）を加え、室
温下、17時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム
水溶液と1N−塩酸を加え室温下２時間撹拌した後、酢酸
エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、硫酸マグネシウムを濾去し、減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチ
ル）で精製し、２−クロロ−６−エチル−３−（３−メ
チルベンゾイル）ピリジン（9.19g,56％）を黄色油状物
として得た。

参考例12 ２−クロロ−６−メチル−３−（３−メチルベンゾイ
ル）ピリジン（2.45g,10mmol）及び70％エチルアミン水
溶液（10ml）の混合物を封管中100℃にて４時間撹拌し
た。室温まで冷却した後、分液ロートに移した。1N−塩
酸を加えてpH1にし、激しく振とうした後、1N−水酸化
ナトリウム水溶液を加えてpH10にし、クロロホルムで抽
出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸
マグネシウムを濾去し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）
で精製し、２−エチルアミノ−６−メチル−３−（３−
メチルベンゾイル）ピリジン（2.10g,83％）を黄色油状
物として得た。

参考例13 参考例12と同様にして以下の化合物を得た。

２−エチルアミノ−６−エチル−３−（３−メチルベン
ゾイル）ピリジン 参考例14 ｎ−ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液（100ml,160m
mol）のテトラヒドロフラン（500ml）溶液に−65℃以下
でジイソプロピルアミン（23ml,175mmol）を加え、−40
℃まで加温した。反応液に−70℃以下で２−クロロピリ
ジン（17g,150mmol）を加え、−70℃以下で1.5時間撹拌
した。反応液に−70℃以下でシクロヘキサンカルバルデ
ヒド（17g,151mmol）を加え、−70℃以下で２時間撹拌
した。反応液に水を加え室温まで加温し、酢酸エチルで
抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム）で精製し、２−クロロ−α−シクロ
ヘキシル−３−ピリジンメタノール（17g,50％）を得
た。

参考例15 アルゴン雰囲気下、−78℃に冷却したジイソプロピル
アミン（5.52g,54.7mmol）のテトラヒドロフラン（200m
l）溶液に、ｎ−ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液（3
0ml）を滴下し、30分撹拌した。反応溶液に２−クロロ
ピリジン（5.71g,50.3mmol）を滴下し90分撹拌した。反
応溶液に２−チオフェンカルバルデヒド（6.01g,53.7mm
ol）を滴下し30分撹拌した。反応溶液に飽和食塩水を加
え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリ
ウムを濾去後溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精
製し、α−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−チ
オフェンメタノール（6.66g,27.5mmol,59％）を得た。

参考例15と同様にして以下の参考例16−20の化合物を
得た。

参考例16 α−（２−クロロピリジン−３−イル）−３−チオフェ
ンメタノール 参考例17 α−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−チアゾー
ルメタノール 参考例18 α−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−ピリジン
メタノール 参考例19 α−（２−クロロピリジン−３−イル）−３−ピリジン
メタノール 参考例20 α−（２−クロロピリジン−３−イル）−４−ピリジン
メタノール 参考例21 ２−クロロ−６−メチルニコチン酸（3.43g,20mmol）
のテトラヒドロフラン（30ml）溶液を−40℃に冷却し、
2.0Mシクロヘキシルマグネシウムクロリドエーテル溶液
（30ml）を加え、室温で一夜撹拌した。反応液を飽和塩
化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、減圧濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−
酢酸エチル）で精製し、２−クロロ−３−シクロヘキシ
ルカルボニル−６−メチルピリジン（650mg,14％）を褐
色油状物として得た。

参考例22 ２−クロロ−α−シクロヘキシル−３−ピリジンメタ
ノール（17.0g,75mmol）のジクロロメタン（200ml）溶
液に、クロロクロム酸ピリジニウム（20.0g,93mmol）を
加え、室温下４時間撹拌した。クロロクロム酸ピリジニ
ウム（10.0g,46mmol）を加え、室温下２時間撹拌後、反
応液にエーテルを加え不溶物を濾去した。溶媒を減圧下
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン−クロロホルム）で精製し、２−クロロ−３
−シクロヘキシルカルボニルピリジン（14.9g,88％）を
油状物として得た。

参考例23 α−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−チオフ
ェンメタノール（6.14g,27.2mmol）のトルエン（100m
l）溶液に85％二酸化マンガン（25g,245mmol）を加え、
２時間加熱還流した。反応溶液をセライト濾過し、濾液
を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン−クロロホルム）で精製
し、２−クロロ−３−（２−チオフェンカルボニル）ピ
リジン（5.32g,23.8mmol,87％）を得た。

参考例23と同様にして以下の参考例24−28の化合物を
得た。

参考例24 ２−クロロ−３−（３−チオフェンカルボニル）ピリジ
ン 参考例25 ２−クロロ−３−（２−チアゾールカルボニル）ピリジ
ン 参考例26 ２−クロロ−３−（２−ピリジンカルボニル）ピリジン 参考例27 ２−クロロ−３−（３−ピリジンカルボニル）ピリジン 参考例28 ２−クロロ−３−（４−ピリジンカルボニル）ピリジン 参考例６と同様にして以下の参考例29−36の化合物を
得た。

参考例29 ３−シクロヘキシルカルボニル−２−エチルアミノ−６
−メチルピリジン 参考例30 ３−シクロヘキシルカルボニル−２−エチルアミノピリ
ジン 参考例31 ２−エチルアミノ−３−（２−チオフェンカルボニル）
ピリジン 参考例32 ２−エチルアミノ−３−（３−チオフェンカルボニル）
ピリジン 参考例33 ２−エチルアミノ−３−（２−チアゾールカルボニル）
ピリジン 参考例34 ２−エチルアミノ−３−（２−ピリジンカルボニル）ピ
リジン 参考例35 ２−エチルアミノ−３−（３−ピリジンカルボニル）ピ
リジン 参考例36 ２−エチルアミノ−３−（４−ピリジンカルボニル）ピ
リジン 参考例35と同様にして以下の参考例37−38の化合物を
得た。

参考例37 ２−クロロ−α−（３−クロロフェニル）−６−トリフ
ルオロメチル−３−ピリジンメタノール 参考例38 α−（３−ブロモフェニル）−２−クロロ−６−トリフ
ルオロメチル−３−ピリジンメタノール 参考例23と同様にして以下の参考例39−40の化合物を
得た。

参考例39 ２−クロロ−３−（３−クロロベンゾイル）−６−トリ
フルオロメチルピリジン 参考例40 ３−（３−ブロモベンゾイル）−２−クロロ−６−トリ
フルオロメチルピリジン 参考例６と同様にして以下の参考例41−42の化合物を
得た。

参考例41 ３−（３−クロロベンゾイル）−２−エチルアミノ−６
−トリフルオロメチルピリジン 参考例42 ３−（３−ブロモベンゾイル）−２−エチルアミノ−６
−トリフルオロメチルピリジン 参考例43 ２−アミノ−３−シアノ−６−ジメトキシメチルピリ
ジン39.6g（0.2mol）及びアセトアルデヒド12ml（0.2mo
l）を400mlの酢酸に溶解した溶液に、トリアセトキシ水
素化ホウ素ナトリウム45.5g（0.2mol）を加え、室温下
2.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、クロロホルム
で希釈し、1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウム
を濾去し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、３
−シアノ−２−エチルアミノ−６−ジメトキシメチルピ
リジン33.9gを油状物として得た。収率は77％であっ
た。

参考例44 ３−ブロモクロロベンゼン146.7g（0.77mol）をテト
ラヒドロフラン500mlに溶解した溶液に、マグネシウム1
8.6g（0.76mol）を加え室温下撹拌した。自然に発熱し
たので発熱がおさまるまで撹拌した。反応液を−20℃に
冷却し、３−シアノ−２−エチルアミノ−６−ジメトキ
シメチルピリジン33.9g（0.15mol）を加え一夜加熱還流
した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸
エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、溶媒を減
圧下に留去し粗製の３−（３−クロロベンゾイル）−２
−エチルアミノ−６−ジメトキシメチルピリジンを得
た。粗製の３−（３−クロロベンゾイル）−２−エチル
アミノ−６−ジメトキシメチルピリジンをテトラヒドロ
フラン500mlで希釈し、6N塩酸を加え室温下６時間撹拌
した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液でpH10とし酢酸
エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、硫酸マグネシウムを濾去し減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸
エチル）で精製し、３−（３−クロロベンゾイル）−２
−エチルアミノピリジン−６−カルバルデヒドを得た。

参考例45 α−（３−クロロベンゾイル）アセトアミド19.76g
（0.1mol）をエタノール250mlに溶解した溶液に、1,1−
ジエトキシ−３−ペンタノン19.15g（0.11mol）を加え4
0時間加熱還流した。室温に冷却後反応液を氷水に注ぎ
クロロホルムで抽出した。有機層を1N塩酸、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネ
シウムを濾去し減圧濃縮した。残渣にエーテルを加え、
結晶を濾取しエーテルで洗浄して３−（３−クロロベン
ゾイル）−６−エチル−２−ピリドン18.50gを結晶とし
て得た。収率は71％であった。

参考例45と同様にして以下の参考例46−47の化合物を
得た。

参考例46 ３−（３−クロロベンゾイル）−６−フェニル−２−ピ
リドン 参考例47 ３−（３−クロロベンゾイル）−６−シクロプロピル−
２−ピリドン 参考例48 ３−（３−クロロベンゾイル）−６−エチル−２−ピ
リドン95.8g（366mmol）をジクロロエタン1000mlに溶解
した溶液に、トリエチルアミン56.4ml（403mmol）、ジ
メチルアミノピリジン4.52g（366mmol）及びｐ−トルエ
ンスルホニルクロリド76.7g（403mmol）を加え室温下１
時間撹拌した。反応液を水、1N塩酸飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウム
を濾去し減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンよ
り再結晶し、３−（３−クロロベンゾイル）−６−エチ
ル−２−ピリジル ｐ−トルエンスルホナート139.90g
を結晶として得た。収率は91.9％であった。

参考例48と同様にして以下の参考例49−50の化合物を
得た。

参考例49 ３−（３−クロロベンゾイル）−６−フェニル−２−ピ
リジル ｐ−トルエンスルホナート 参考例50 ３−（３−クロロベンゾイル）−６−シクロプロピル−
２−ピリジル ｐ−トルエンスルホナート 参考例51 ３−（３−クロロベンゾイル）−６−エチル−２−ピ
リジル ｐ−トルエンスルホナート26.20g（63mmol）を
トルエン400mlに溶解した溶液に70％エチルアミン水溶
液50mlを加え、４時間加熱還流した。室温に冷却後、反
応液を減圧濃縮し、エーテルで希釈後、水、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムで濾去し、溶媒を
減圧留去して３−（３−クロロベンゾイル）−６−エチ
ル−２−エチルアミノピリジン19.50gを油状物として得
た。収率は100％であった。

参考例51と同様にして以下の参考例52−53の化合物を
得た。

参考例52 ３−（３−クロロベンゾイル）−２−エチルアミノ−６
−フェニルピリジン 参考例53 ３−（３−クロロベンゾイル）−６−シクロプロピル−
２−エチルアミノピリジン 参考例45と同様にして以下の参考例54−55の化合物を
得た。

参考例54 ６−エチル−３−［（３−メチルシクロヘキシル）カル
ボニル］−２−ピリドン 参考例55 ６−メチル−３−［（３−メチルシクロヘキシル）カル
ボニル］−２−ピリドン 参考例56 ６−エチル−３−［（３−メチルシクロヘキシル）カ
ルボニル］−２−ピリドン4.16g（17.9mmol）を1,2−ジ
クロロエタン100mlに溶解した溶液に、トリエチルアミ
ン6.0ml（43mmol）、４−ジメチルアミノピリジン600mg
（492mmol）及び塩化ｐ−トルエンスルホニル6.00g（3
1.6mmol）を加え、油温70℃で２時間、加熱撹拌した。
室温まで冷却した後、水を加え、クロロホルムで抽出し
た。有機層を、1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシ
ウムを濾去し減圧濃縮することにより、６−エチル−３
−［（３−メチルシクロヘキシル）カルボニル］−２−
ピリジル ｐ−トルエンスルホナートの粗精製物7.80g
を得た。この粗精製物をトルエン100mlに溶解した溶液
に70％エチルアミン水溶液20mlを加え８時間加熱還流し
た。さらに70％エチルアミン水溶液20mlを加え、一晩、
加熱還流した。室温まで冷却した後1N塩酸を加えpHを１
として15分間撹拌した。1N水酸化ナトリウム水溶液で中
和した後、クロロホルムで抽出を行った。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナ
トリウムを濾去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）
で精製し、６−エチル−２−エチルアミノ−３−［（３
−メチルシクロヘキシル）カルボニル］ピリジン2.60g
を得た。収率は56％であった。

参考例57 参考例56と同様にして以下の化合物を得た。

６−メチル−２−エチルアミノ−３−［（３−メチルシ
クロヘキシル）カルボニル］ピリジン 参考例４と同様にして以下の参考例58−59の化合物を
得た。

参考例58 ２−クロロ−３−（３−クロロベンゾイル）−６−メチ
ルピリジン 参考例59 ２−クロロ−６−メチル−３−（３−メチルベンゾイ
ル）ピリジン 参考例６と同様にして以下の参考例60−63の化合物を
得た。

参考例60 ３−（３−クロロベンゾイル）−６−メチル−２−（プ
ロピルアミノ）ピリジン 参考例61 ３−（３−クロロベンゾイル）−２−（シクロプロピル
メチルアミノ）−６−メチルピリジン 参考例62 ６−メチル−２−（プロピルアミノ）−３−（３−メチ
ルベンゾイル）ピリジン 参考例63 ２−（シクロプロピルメチルアミノ）−６−メチル−３
−（３−メチルベンゾイル）ピリジン 参考例64 参考例４と同様にして以下の化合物を得た。

３−ベンゾイル−２−クロロ−６−メチルピリジン 参考例65 ３−ベンゾイル−２−クロロ−６−メチルピリジン3.
00g（12.9mmol）の濃硫酸溶液40mlを５℃以下に冷却
し、発煙硝酸1.0mlをゆっくり滴下した後、30分撹拌し
た。反応溶液を氷水に加え、水酸化ナトリウム水溶液で
中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マ
グネシウムを濾去した後、減圧下溶媒を留去し、得られ
た残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶
し、２−クロロ−６−メチル−３−（３−ニトロベンゾ
イル）ピリジン1.81g（51％）を得た。

参考例66 参考例６と同様にして以下の化合物を得た。

２−エチルアミノ−６−メチル−３−（３−ニトロベン
ゾイル）ピリジン 参考例67 参考例45と同様にして以下の化合物を得た。

６−メチル−３−（１−ナフチルカルボニル）−２−ピ
リドン 参考例68 参考例48と同様にして以下の化合物を得た。

６−メチル−３−（１−ナフチルカルボニル）−２−ピ
リジル ｐ−トルエンスルホナート 参考例69 参考例51と同様にして以下の化合物を得た。

２−エチルアミノ−６−メチル−３−（１−ナフチルカ
ルボニル）ピリジン 実施例１ ３−（３−クロロベンゾイル）−６−エチル−２−エ
チルアミノピリジン（2.6g,9mmol）のテトラヒドロフラ
ン（50ml）溶液に氷冷下クロロスルホニルイソシアナー
ト（0.8ml,9mmol）を加え、氷冷下１時間撹拌した。反
応液に水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、室温下30分撹拌した。1N−水酸化ナトリウム水溶液
を加えてpH10とし、クロロホルムで抽出した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムを濾
去し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、４−（３
−クロロフェニル）−1,7−ジエチルピリド［2,3−ｄ］
ピリミジン−２（1H）−オン（1.7g,60％）を結晶とし
て得た。

実施例１と同様にして以下の実施例２−８の化合物を
得た。

実施例２ ４−（３−ブロモフェニル）−1,7−ジエチルヒリド
［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン 実施例３ ４−（３−クロロフェニル）−１−エチル−７−メチル
ピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン 実施例４ ４−（３−ブロモフェニル）−１−エチル−７−メチル
ピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン 実施例５ １−エチル−７−メチル−４−（３−メチルフェニル）
ピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン 実施例６ 1,7−ジエチル−４−（３−メチルフェニル）ピリド
［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン 実施例７ ４−シクロヘキシル−１−エチル−７−メチルピリド
［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン 実施例８ ４−シクロヘキシル−１−エチルピリド［2,3−ｄ］ピ
リミジン−２（1H）−オン 実施例９ ２−エチルアミノ−３−（２−チオフェンカルボニ
ル）ピリジン（1.01g,4.35mmol）のテトラヒドロフラン
（50ml）溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアナー
ト（0.5ml,5.6mmol）を加え、30分撹拌した。反応溶液
に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫
酸ナトリウムを濾去後、減圧下濃縮し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−
酢酸エチル）で精製し、さらに酢酸エチルより再結晶し
て、１−エチル−４−（２−チエニル）ピリド［2,3−
ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン（613mg,2.38mmol,55
％）を得た。

実施例９と同様にして実施例10−16の化合物を得た。

実施例10 １−エチル−４−（３−チエニル）ピリド［2,3−ｄ］
ピリミジン−２（1H）−オン 実施例11 １−エチル−４−（２−チアゾリル）ピリド［2,3−
ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン 実施例12 １−エチル−４−（２−ピリジル）ピリド［2,3−ｄ］
ピリミジン−２（1H）−オン 実施例13 １−エチル−４−（３−ピリジル）ピリド［2,3−ｄ］
ピリミジン−２（1H）−オン 実施例14 １−エチル−４−（４−ピリジル）ピリド［2,3−ｄ］
ピリミジン−２（1H）−オン 実施例15 ４−（３−クロロフェニル）−１−エチル−７−トリフ
ルオロメチルピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）
−オン 実施例16 ４−（３−ブロモフェニル）−１−エチル−７−トリフ
ルオロメチルピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）
−オン 実施例17 実施例１と同様にして以下の化合物を得た。

４−（３−クロロフェニル）−１−エチルピリド［2,3
−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン−７−カルバルデヒ
ド 実施例18 ４−（３−クロロフェニル）−１−エチルピリド［2,
3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン−７−カルバルデ
ヒド1.16g（3.7mmol）とエタノール20mlの混合物に、氷
冷下、水素化ホウ素ナトリウム35mg（0.9mmol）を加
え、氷冷下30分撹拌した。反応液にアセトンを加え減圧
濃縮し、残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。クロ
ロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグ
ネシウムを濾去し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル−クロ
ロホルム）で精製後、アセトニトリル−エタノールから
再結晶して４−（３−クロロフェニル）−１−エチル−
７−ヒドロキシメチルピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−
２（1H）−オン271mgを得た。収率は23％であった。

実施例19 ４−（３−クロロフェニル）−１−エチルピリド［2,
3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン−７−カルバルデ
ヒド4.4g（14mmol）をテトラヒドロフラン50mlに溶解し
た溶液に、氷冷下、1Mメチルマグネシウムブロミド14ml
（14mmol）を加え、氷冷下30分撹拌後、1Mメチルマグネ
シウムブロミド7ml（7mmol）を加え氷冷下30分撹拌し
た。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えクロロ
ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、硫酸マグネシウムを濾去し減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸
エチル−クロロホルム）で精製し４−（３−クロロフェ
ニル）−１−エチル−７−（１−ヒドロキシエチル）ピ
リド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン1.4gを得
た。収率は30％であった。

実施例20 ４−（３−クロロフェニル）−１−エチル−７−（１
−ヒドロキシエチル）ピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−
２（1H）−オン366mg（1.1mmol）をクロロホルム20mlに
溶解した溶液に、二酸化マンガン1.00gを加え１時間加
熱還流した。反応液に二酸化マンガン1.00gを加え１時
間加熱還流した後、さらに、二酸化マンガン500mgを加
え１時間加熱還流した。不溶物を濾去後減圧濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−
酢酸エチル−クロロホルム）で精製して、７−アセチル
−４−（３−クロロフェニル）−１−エチルピリド［2,
3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン303mgを得た。収率
は84％であった。

実施例１と同様にして以下の実施例21−22の化合物を
得た。

実施例21 ４−（３−クロロフェニル）−１−エチル−７−フェニ
ルピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン 実施例22 ４−（３−クロロフェニル）−７−シクロプロピル−１
−エチルピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オ
ン 実施例23 ４−（３−クロロフェニル）−1,7−ジエチルピリド
［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン15.0g（47.8mm
ol）を四塩化炭素150mlに溶解した溶液に、Ｎ−ブロモ
スクシンイミド8.94g（50.2mmol）、2,2′−アゾビス
（イソブチロニトリル）200mgを加え３時間加熱還流し
た。Ｎ−ブロモスクシンイミド1.28g（7.17mmol）、2,
2′−アゾビス（イソブチロニトリル）100mgを加えてさ
らに１時間加熱還流した。室温まで冷却した後、不溶物
を濾去し、水を加えて四塩化炭素で抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
硫酸マグネシウムを濾去後、減圧濃縮し残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）
で精製し、７−（１−ブロモエチル）−４−（３−クロ
ロフェニル）−１−エチルピリド［2,3−ｄ］ピリミジ
ン−２（1H）−オン11.5gを結晶として得た。収率は61
％であった。

実施例24 ４−（３−クロロフェニル）−1,7−ジエチルピリド
［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン940mg（3mmo
l）を四塩化炭素20mlに溶解した溶液に、Ｎ−ブロモス
クシンイミド590mg（3.3mmol）及び2,2′−アゾビス
（イソブチロニトリル）10mgを加え５時間加熱還流し
た。反応液にＮ−ブロモスクシンイミド210mg（1.2mmo
l）を加えて一夜加熱還流した。不溶物を濾去後、水を
加えて四塩化炭素で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウム
を濾去し減圧濃縮した。残渣にメタノール10ml及び酢酸
ナトリウム300mgを加えて一夜加熱還流した。反応液を
クロロホルムで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグ
ネシウムを濾去し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製
し、７−（１−アセトキシエチル）−４−（３−クロロ
フェニル）−１−エチルピリド［2,3−ｄ］ピリミジン
−２（1H）−オン520mgを結晶として得た。収率は47％
であった。

実施例25 ７−（１−アセトキシエチル）−４−（３−クロロフ
ェニル）−１−エチルピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−
２（1H）−オン6.78g（18.2mmol）にメタノール30ml、1
N水酸化ナトリウム水溶液30mlを加え、室温で20分撹拌
した。反応液に1N塩酸を加えて中和した後、クロロホル
ムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムを濾去した
後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム）で精製し、４−（３−クロロフ
ェニル）−１−エチル−７−（１−ヒドロキシエチル）
ピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン4.50gを
結晶として得た。収率は75％であった。

実施例１と同様にして以下の実施例26−27の化合物を
得た。

実施例26 １−エチル−７−メチル−４−（３−メチルシクロヘキ
シル）ピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン 実施例27 1,7−ジエチル−４−（３−メチルシクロヘキシル）ピ
リド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン 実施例28 ４−（３−クロロフェニル）−１−エチル−７−メチ
ルピリド［2,3−ｄ］ピリミジン2.00g（6.69mmol）を1,
2−ジクロロエタン100mlに溶解した溶液に、五硫化二リ
ン3.00g（13.5mmol）を加え、６時間加熱還流した。室
温まで冷却した後、飽和重曹水を加えクロロホルムで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、硫酸マグネシウムを濾去し、減圧下で
濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン−クロロホルム）で精製後、酢酸エ
チル−ジイソプロピルエーテルから再結晶して、４−
（３−クロロフェニル）−１−エチル−７−メチルピリ
ド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−チオン1.14gを得
た。収率は54％であった。

実施例１と同様にして以下の実施例29−34の化合物を
得た。

実施例29 ４−（３−ブロモフェニル）−6,7−ジメチル−１−エ
チルピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン 実施例30 ４−（３−クロロフェニル）−７−メチル−１−プロピ
ルピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン 実施例31 ４−（３−クロロフェニル）−１−シクロプロピルメチ
ル−７−メチルピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1
H）−オン 実施例32 ７−メチル−４−（３−メチルフェニル）−１−プロピ
ルピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン 実施例33 １−シクロプロピルメチル−７−メチル−４−（３−メ
チルフェニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1
H）−オン 実施例34 ４−シクロヘキシル−1,7−ジエチルピリド［2,3−ｄ］
ピリミジン−２（1H）−オン 実施例35 実施例５の副生成物として以下の化合物を得た。

６−クロロ−１−エチル−７−メチル−４−（３−メチ
ルフェニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）
−オン 実施例36 ４−（３−クロロフェニル）−１−エチル−２−オキ
ソ−1,2−ジヒドロピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−７−
カルバルデヒド900mg（2.9mmol）をメタノール10mlに溶
解した溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩420mg（6.0mmo
l）および酢酸ナトリウム550mg（6.7mmol）を加え室温
で一夜撹拌した。不溶物を水およびクロロホルムで洗浄
後、ジメチルホルムアミド−アセトニトリルで再結晶し
４−（３−クロロフェニル）−１−エチル−７−ヒドロ
キシイミノメチルピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1
H）−オン171mg（18％）を得た。

実施例37 実施例１と同様にして以下の化合物を得た。

１−エチル−７−メチル−４−（３−ニトロフェニル）
ピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン 実施例38 実施例23と同様にして以下の化合物を得た。

７−ブロモメチル−４−（３−クロロフェニル）−１−
エチルピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン 実施例39 実施例１の副生成物として以下の化合物を得た。

６−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−1,7−ジエ
チルピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン 実施例40 ７−（１−ブロモエチル）−４−（３−クロロフェニ
ル）−１−エチルピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1
H）−オン1.57g（40mmol）をジメチルホルムアミド16ml
に溶解した溶液にチオ酢酸カリウム0.54g（48mmol）を
加え、室温で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加
えた後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、減圧濃縮し
た後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン−酢酸エチル）で精製し、７−（１−アセチルチ
オエチル）−４−（３−クロロフェニル）−１−エチル
ピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン1.13g
（73％）を得た。

実施例41 実施例28と同様にして以下の化合物を得た。

４−（３−クロロフェニル）−1,7−ジエチルピリド
［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−チオン 実施例42 実施例１と同様にして以下の化合物を得た。

１−エチル−７−メチル−４−（１−ナフチル）ピリド
［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン 実施例43 ７−アセチル−４−（３−クロロフェニル）−１−エ
チルピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン1.6
2g（495mmol）およびオルトギ酸メチル30mlをメタノー
ル30mlに溶解した溶液にDowex−50W−X4を触媒量加え、
一夜加熱還流した。室温まで冷却した後不溶物を濾去
し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル）で
精製後さらにジイソプロピルエーテルより再結晶して４
−（３−クロロフェニル）−１−エチル−７−（1,1−
ジメトキシエチル）ピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２
（1H）−オン1.27g（69％）を得た。

以下、上記参考例および実施例で得られた化合物の物
性値を表３および表４にそれぞれ示す。

なお、表中Rex.No.は参考例番号を、Ex.No.は実施例
番号を、NMRはTMSを内部標準とし、参考例45−47はDMSO
−d₆を、それ以外はCDCl₃をNMR用溶媒とし、室温で400M
Hzで測定した核磁気共鳴スペクトルを、mp.は融点を、A
nal.は元素分析値を、dec.は分解を、calcd.は計算値
を、foundは実験値を、Etはエチル基、Acはアセチル
基、iPrはイソプロピル基をそれぞれ示す。

以下表5,表６及び表７に、実施例で得られた化合物の
化学構造を表形式でタイプ別に示す。

なお、表中Ex.No.、Et、iPr及びAcは前記と同様であ
り、Meはメチル基を、nPrはノルマルプロピル基を、cPr
はシクロプロピル基を、cHexはシクロヘキシル基を、Ph
はフェニル基を、Naphはナフチル基を、Pyはピリジル基
をそれぞれ表す。

前記した実施例の化合物以外に、以下の表８及び表９
に本発明の別の化合物を示す。これらの化合物は、上記
の製造法及び実施例中に記載した合成経路と方法、及び
通常の当業者にとって公知であるそれらの変法を用いて
合成することができ、特別の実験を必要とするものでは
ない。

なお、表８に掲記した化合物には各種異性体が存在す
る場合があり、本発明化合物にはその異性体の単離され
たもの及びその混合物が含まれる。また、表中、Me、E
t、nPr、iPr、cPr、cHex、Ac、Ph、Naph、及びPyは前記
の意味を有し、Compnd.No.は化合物番号を、cBuはシク
ロブチル基を、cPeはシクロペンチル基を、cHepはシク
ロヘプチル基をそれぞれ表す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 特願平8−141868 (32)優先日 平成８年６月４日(1996．6．4) (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） (72)発明者 久保田 秀樹 茨城県つくば市二の宮３丁目13番１ ル ーミーにのみや327 (72)発明者 青木 源典 茨城県つくば市二の宮４丁目８番３， ５−401 (56)参考文献 特開 昭53−94040（ＪＰ，Ａ) 特公 昭49−25275（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭48−43920（ＪＰ，Ｂ１) 米国特許3758475（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 471/04 118 A61K 31/519 A61P 11/06 A61P 29/00 A61P 43/00 111 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（Ｉ）で示されるピリド［2,3
   −ｄ］ピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される
   塩。 ［式中の記号は以下の意味を表す。 X:酸素原子、又は硫黄原子、 R¹:低級アルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、
   又はシクロアルキル基、 R²:水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲ
   ノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、メルカ
   プト低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、
   低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アルカノイルオ
   キシ低級アルキル基、低級アルカノイルチオ低級アルキ
   ル基、低級アルカノイル低級アルキル基、ヒドロキシイ
   ミノ低級アルキル基、低級アルコキシイミノ低級アルキ
   ル基、シクロアルキル基、アリール基、又は低級アルカ
   ノイル基、 R³:水素原子、ハロゲン原子、又は低級アルキル基、 R⁴:水素原子、又は低級アルキル基、 R⁵:R⁶と同一の基で置換されていてもよいシクロアルキ
   ル基;R⁶と同一の基で置換されていてもよいナフチル基;
   R⁶と同一の基で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮
   合していてもよい、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子
   からなる群から選択された１乃至４個の異項原子を有す
   る５又は６員単環ヘテロ環基；又は式 で示される基、 R⁶:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アル
   キル基、水酸基、低級アルコキシ基、シアノ基、又はニ
   トロ基。 ただし、R⁵が式 で示される基であって、R⁶がハロゲン原子、低級アルキ
   ル基、又は低級アルコキシ基であり、R¹が低級アルキル
   基、又はシクロアルキル基であり、R³及びR⁴が共に水素
   原子であり、かつＸが酸素原子であるときは、R²は水素
   原子以外の基を意味する。］
2. 【請求項２】４−（３−クロロフェニル）−1,7−ジエ
   チルピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン、
   ４−（３−ブロモフェニル）−1,7−ジエチルピリド
   ［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン、４−（３−
   クロロフェニル）−１−エチル−７−メチルピリド［2,
   3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン、４−（３−ブロ
   モフェニル）−１−エチル−７−メチルピリド［2,3−
   ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン、１−エチル−７−メ
   チル−４−（３−メチルフェニル）ピリド［2,3−ｄ］
   ピリミジン−２（1H）−オン、1,7−ジエチル−４−
   （３−メチルフェニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリミジン
   −２（1H）−オン、４−シクロヘキシル−１−エチル−
   ７−メチルピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−
   オン、４−（３−クロロフェニル）−１−エチル−７−
   （１−ヒドロキシエチル）ピリド［2,3−ｄ］ピリミジ
   ン−２（1H）−オン、４−（３−クロロフェニル）−７
   −シクロプロピル−１−エチルピリド［2,3−ｄ］ピリ
   ミジン−２（1H）−オン、１−エチル−７−メチル−４
   −（３−メチルシクロヘキシル）ピリド［2,3−ｄ］ピ
   リミジン−２（1H）−オン、1,7−ジエチル−４−（３
   −メチルシクロヘキシル）ピリド［2,3−ｄ］ピリミジ
   ン−２（1H）−オン、４−（３−クロロフェニル）−１
   −エチル−７−メチルピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−
   ２（1H）−チオン、１−シクロプロピルメチル−７−メ
   チル−４−（３−メチルフェニル）ピリド［2,3−ｄ］
   ピリミジン−２（1H）−オン、４−シクロヘキシル−1,
   7−ジエチルピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1H）−
   オン、４−（３−クロロフェニル）−１−エチル−７−
   ヒドロキシイミノピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−２（1
   H）−オン、７−（１−アセチルチオエチル）−４−
   （３−クロロフェニル）−１−エチルピリド［2,3−
   ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン、又は1,7−ジエチル
   −４−（３−クロロフェニル）ピリド［2,3−ｄ］ピリ
   ミジン−２（1H）−チオンである請求の範囲１記載のピ
   リド［2,3−ｄ］ピリミジン誘導体。
3. 【請求項３】請求の範囲１記載のピリド［2,3−ｄ］ピ
   リミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩と、製
   薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
4. 【請求項４】IV型ホスホジエステラーゼ阻害剤である請
   求の範囲３記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】気管支喘息の予防又は治療剤である請求の
   範囲３記載の医薬組成物。