ES2605942T3 - Uso de un derivado de pirazol en el tratamiento de exacerbaciones agudas de enfermedad pulmonar obstructiva crónica - Google Patents

Abstract

3-[5-Amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma para usar en el tratamiento de exacerbaciones agudas de enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Description

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DESCRIPCION

Uso de un derivado de pirazol en el tratamiento de exacerbaciones agudas de enfermedad pulmonar obstructiva cronica

Campo de la invencion

Esta invencion se refiere a 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida o una sal, hidrato o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva cronica.

Fundamento de la invencion

La solicitud de patente internacional WO 2005/009973 describe varios compuestos con base de pirazol e imidazol o derivados farmaceuticamente aceptables de los mismos que tienen actividad inhibidora de citoquina. Describe que dichos compuestos pueden usarse para tratar procesos asociados con p38 quinasas, especialmente p38a y p quinasas, que incluyen entre otros, asma, alergias, slndrome de distres respiratorio de adultos y enfermedad pulmonar obstructiva cronica.

El documento WO 2005/009973 describe 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida como un nuevo inhibidor de p38 quinasa con base de pirazol y describe procedimientos para su preparacion.

Se ha encontrado actualmente que 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida y derivados farmaceuticamente aceptables de los mismos son utiles en el tratamiento de exacerbaciones agudas de enfermedad pulmonar obstructiva cronica. Sorprendentemente una unica dosis, por ejemplo administrada oralmente, acelera la recuperacion al estado de enfermedad estable. Como tal este tratamiento representa un nuevo e innovador tipo de tratamiento que es modificador de la enfermedad, al menos a corto plazo, y proporciona as! beneficios significativos sobre terapias de mantenimiento existentes y terapias de rescate existentes.

Compendio de la invencion

En un primer aspecto, la presente invencion se refiere a 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4- metilbenzamida o una sal, hidrato o solvato farmaceuticamente aceptable de la misma para usar en el tratamiento de exacerbaciones agudas de enfermedad pulmonar obstructiva cronica.

En un segundo aspecto, la presente invencion se refiere a una unica dosis de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol- 1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida o una sal, hidrato o solvato farmaceuticamente aceptable de la misma para usar en el tratamiento de exacerbaciones agudas de enfermedad pulmonar obstructiva cronica.

En un tercer aspecto, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica oral que contiene 3-[5-amino- 4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida o una sal, hidrato o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento de exacerbaciones agudas de enfermedad pulmonar obstructiva cronica.

Terminos

A menos que se defina otra cosa, todos los terminos tecnicos y cientlficos usados en esta memoria tienen el mismo significado que se entiende normalmente por un experto en la tecnica a la que pertenece(n) la(s) invencion(ones).

Los terminos en la memoria tienen los siguientes significados:

“Enfermedad pulmonar obstructiva cronica” o “EPOC” como se usa en esta memoria es una enfermedad comun prevenible y tratable que se caracteriza por limitacion persistente del flujo de aire que es normalmente progresiva y esta asociada con una respuesta inflamatoria cronica aumentada en las vlas respiratorias y el pulmon a partlculas nocivas de gases. Los slntomas caracterlsticos de la enfermedad incluyen disnea, tos cronica y produccion cronica de esputo.

“Exacerbaciones agudas de enfermedad pulmonar obstructiva cronica” o “EAEPOC” como se usa en esta memoria significa un repentino empeoramiento de cualquiera de los slntomas de la enfermedad pulmonar obstructiva cronica, que implica tlpicamente el flujo de aire disminuido y el hiperinflado pulmonar aumentado frente al EPOC estable. Las exacerbaciones agudas generalmente tienen un impacto negativo sustancial en el bienestar de los pacientes y necesita tlpicamente que el paciente reciba tratamiento medico urgente en un hospital en un intento de devolver al paciente al estado de enfermedad anteriormente estable.

“Derivado farmaceuticamente aceptable” como se usa en esta memoria significa una sal, hidrato o solvato del compuesto terapeuticamente activo en cuestion que es adecuado para usar como un ingrediente activo de un producto farmaceutico.

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“Volumen espiratorio forzado en un segundo” o “VEFi” como se usa en esta memoria es el volumen de aire que puede soplarse a la fuerza en un segundo, despues de inspiracion completa, que se mide mediante un espirometro. Es una medida de la funcion o rendimiento pulmonar. Los valores promedio para VEFi en gente sana dependen principalmente del sexo y la edad. Los valores de entre el 80% y 120% del valor promedio se consideran normales.

“Puntuacion de BORG” como se usa en esta memoria se refiere a una medida de disnea de acuerdo con la escala de Borg. En esa escala 0 representa ninguna dificultad al respirar y 10 representa la dificultad al respirar maxima.

“EXACT PRO” como se usa en esta memoria se refiere a un metodo cualitativo usado para desarrollar la Herramienta de exacerbacion de enfermedad pulmonar cronica (EXACT), un nuevo instrumento de Resultado presentado al paciente (PRO) para evaluar la frecuencia, gravedad y duracion de las exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva cronica. La herramienta y su desarrollo se describe por Leidy et al en International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research, vol. 13, num. 8, 2010, paginas 965-975. La herramienta y su validation se describen por Leidy et al en Am. J. Respir. Crit. Care Med. Vol. 183, 2011, paginas 323-329, por Celli y Vestbo en Am. J. Respir. Crit. Care Med. Vol. 183, 2011, paginas 287-291, y por Jones et al en Chest vol. 139, num. 6, 2011, paginas 1388-1394.

“p38a” como se usa en esta memoria se refiere a la enzima descrita en Han et al. (1995) Biochim. BioPhys. Acta 1265(2-3):224-7.

“p38p” como se usa en esta memoria se refiere a la enzima descrita en Jiang et al. (1996) J. Biol. Chem. 271 (30):17920-6.

A lo largo de esta memoria y las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto necesite otra cosa, la palabra “comprender”, o variaciones tales como “comprende” o “que comprende”, deberla entenderse que implican la inclusion de un numero entero o etapa o grupo de numeros enteros o etapas expuestos pero no la exclusion de ningun otro numero entero o etapa o grupo de numeros enteros o etapas.

Descripcion detallada de la invencion

La presente invencion afecta a 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida o una sal, hidrato o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de exacerbaciones agudas de enfermedad pulmonar obstructiva cronica.

3-[5-Amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (en esta memoria “Compuesto A”) tiene la siguiente estructura qulmica:

imagen1

La solicitud de patente internacional WO 2005/009973 describe diversos compuestos con base de pirazol e imidazol o derivados farmaceuticamente aceptables de los mismos que tienen actividad inhibidora de citoquina. Estos compuestos incluyen 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida.

El documento WO 2005/009973 describe que los compuestos con base de pirazol e imidazol o derivados farmaceuticamente aceptables de los mismos pueden usarse para tratar procesos asociados con p38a y p quinasas y para tratar procesos asociados con p38 quinasa que incluyen pancreatitis (aguda o cronica), asma, alergias, slndrome de distres respiratorio en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistemico, escleroderma, tiroiditis cronica, enfermedad de Grave, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolltica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, dermatitis atopica, hepatitis activa cronica, miastenia grave, esclerosis multiple, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, soriasis, enfermedad de injerto frente a huesped, reaction inflamatoria inducida por endotoxina, tuberculosis, aterosclerosis, degeneration muscular, caquexia, artritis soriatica, slndrome de Reiter, gota, artritis traumatica, artritis rubeolica, sinovitis aguda, enfermedad de celulas p pancreaticas; enfermedades caracterizadas por infiltration masiva de neutrofilos: espondilitis reumatoide, artritis gotosa y otros procesos artrlticos, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar cronica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad

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de resorcion osea, rechazos a aloinjertos, fiebre y mialgias debido a infeccion, caquexia secundaria a la infeccion, formacion mieloide, formacion del tejido de cicatriz, colitis ulcerosa, pirexia, gripe, osteoporosis, osteoartritis y trastorno oseo relacionado con mieloma multiple, leucemia mielogena aguda, leucemia mielogena cronica, melanoma metastasico, sarcoma de Kaposi, mieloma multiple, 5 sepsis, choque septico y Shigelosis; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa provocada por lesion traumatica; trastornos angiogenicos que incluyen tumores solidos, neovasculacion ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades vlricas que incluyen infeccion de hepatitis aguda (que incluyen hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infeccion de VIH y retinitis por CMV, SIDA, SARS, ARC o malignidad, y herpes; ictus, isquemia de miocardio, isquemia en ataques cerebrovasculares, hipoxia de organos, hiperplasia vascular, lesion por reperfusion cardiaca y renal, trombosis, hipertrofia cardiaca, agregacion plaquetaria inducida por trombina, endotoxemia y/o slndrome de choque toxico y procesos asociados con prostaglandina endoperoxidasa sintasa-2.

La enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC) y las exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EAEPOC) son indicaciones distintas o al menos afectan a distintos estados de la enfermedad que necesitan diferente tratamiento.

La EPOC es una enfermedad comun prevenible y tratable que se caracteriza por limitacion persistente del flujo de aire que es normalmente progresiva y esta asociada con una respuesta inflamatoria cronica aumentada en las vlas respiratorias y el pulmon a partlculas nocivas de gases. La EPOC afecta a mas de 80 millones de personas en el mundo. Es actualmente la cuarta causa de muerte mas frecuente en el mundo y se ha predicho que se volvera la tercera causa de muerte mas frecuente en 2030. Los slntomas caracterlsticos de la enfermedad incluyen disnea, tos cronica y produccion cronica de esputo. De estos la disnea es normalmente el slntoma mas prominente y distresante. Las caracterlsticas patofisiologicas principales de la EPOC son limitacion de flujo de aire espiratorio y atrapamiento de aire, que se manifiesta como hiperinflado del pulmon e hiperinflado dinamico del pulmon durante la ventilacion aumentada. Este hiperinflado del pulmon contribuye a la disnea y las limitaciones de actividad resultantes durante la enfermedad estable. Mientras la enfermedad progresa, la gravedad de la disnea y otros slntomas aumenta y la calidad de vida para el paciente disminuye.

El tratamiento de la EPOC en su estado de enfermedad cronica estable implica tlpicamente la auto-administracion al paciente de un broncodilatador de accion prolongada, por ejemplo, un p2-agonista de accion prolongada (LABA) o un antagonista muscarlnico de accion prolongada (LAMA) solo o en combinacion con un corticosteroide (ICS). Estos compuestos se formulan generalmente para la administracion pulmonar hasta cuatro veces al dla usando uno o mas dispositivos de inhalacion. Dicho tratamiento pretende proporcionar una terapia de mantenimiento, aliviando los slntomas y ayudando a prevenir las exacerbaciones agudas.

Los pacientes que tienen EPOC, especialmente EPOC grave, pueden experimentar una exacerbacion aguda, es decir, un repentino y serio empeoramiento de su estado que necesite hospitalizacion para devolver al paciente a un estado estable. Los medicos tlpicamente tratan a los pacientes que experimentan una exacerbacion aguda con esteroides orales (por ejemplo, prednisona) y/o antibioticos y/u oxlgeno pero el beneficio cllnico, especialmente por esteroides orales, es como mucho marginal. De media un paciente necesitara pasar 8,4 dla en el hospital para recuperar el estado de enfermedad estable previo, aunque esto varla de pals a pals debido a las diferencias en la practica cllnica y los costes de hospitalizacion. A veces la recuperacion no es completa. Algunas exacerbaciones agudas se prueban fatales.

Actualmente se ha encontrado que tratar a un paciente de EPOC que esta experimentando una exacerbacion aguda con una unica dosis de Compuesto A acelera el tiempo de recuperacion. Esto reduce el tiempo pasado en el hospital reduciendo as! el estres para el paciente y reduciendo los costes de hospitalizacion para el paciente, aseguradora, sistema nacional de salud u otro pagador relevante. Ademas este tratamiento puede reducir los fallos de tratamiento, aumentar los regresos a la llnea base, reducir o eliminar potencialmente el tratamiento con esteroides y quizas retrasar el comienzo de la siguiente exacerbacion aguda. Como tal este tratamiento representa un nuevo e innovador tipo de tratamiento que es modificador de la enfermedad, al menos a corto plazo, y proporciona as! beneficios significativos sobre las terapias de mantenimiento existente y las terapias de rescate existentes.

El Compuesto A puede prepararse mediante los procedimientos descritos en el documento WO 2005/009973. Mas especlficamente, el Compuesto A puede prepararse mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 52 o Ejemplo 161 del documento WO 2005/009973.

Todos los estereoisomeros del Compuesto A se contemplan, o bien en mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. El Compuesto A como se usa en esta memoria abarca todos los posibles estereoisomeros y sus mezclas. Abarca las formas racemicas y los isomeros opticos aislados que tienen la actividad especificada. Las formas racemicas pueden resolverse por metodos flsicos, tales como, por ejemplo, cristalizacion fraccional, separacion o cristalizacion de derivados diastereomericos o separacion por cromatografla de columna quiral. Los isomeros opticos individuales pueden obtenerse a partir de los racematos a partir de los metodos convencionales, tales como, por ejemplo, la formacion de sal con un acido opticamente activo seguido por cristalizacion. El Compuesto A puede tener tambien formas de profarmaco. Cualquier compuesto que se convertira in vivo para proporcionar el agente bioactivo es un profarmaco. Varias formas de profarmacos se conocen bien en la tecnica.

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Los derivados farmaceuticamente aceptables de Compuesto A incluyen sales, hidratos o solvatos. Dichos derivados pueden prepararse facilmente por los expertos en esta tecnica usando metodos conocidos para dicha derivacion. Los compuestos producidos pueden administrarse a animales o seres humanos sin efectos toxicos sustanciales y son o bien activos farmaceuticamente o son profarmacos. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen, aunque no estan limitada a, sales de amina, tales como aunque no limitadas a N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocalna, colina, amoniaco, dietanolamina y otras hidroxialquilaminas, etilendiamina, N-metilglucamina, procalna, N- bencilfenetilamina, I-para-clorobencil-2-pirrolidin-1'-ilmetil-benzimidazol, dietilamina y otras alquilaminas, piperazina y tris(hidroximetil)aminometano; sales de metal alcalino, tales como aunque no limitadas a litio, potasio y sodio; sales de metal alcalinoterreo, tales como aunque no limitados a bario, calcio y magnesio; sales de metal de transicion, tales como aunque no limitados a zinc, y otras sales metalicas, tales como aunque no limitadas a fosfato de hidrogeno y sodio y fosfato disodico; y que incluyen tambien, aunque no estan limitadas a, nitratos, boratos, metanosulfonatos, bencenosulfonatos, toluensulfonatos, sales de acidos minerales, tales como aunque no limitados a hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros y sulfatos; y sales de acidos organicos, tales como aunque no limitados a acetatos, trifluoroacetatos, oxalatos, benzoatos, salicilatos, maleatos, lactatos, malatos, tartratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos y fumaratos. Ademas, pueden formarse zwitteriones (“sales internas”). En ciertas realizaciones, las formas salinas de los compuestos mejoran la velocidad de disolucion de los compuestos y la biodisponibilidad oral. Los solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables son complejos de un compuesto con una o mas moleculas de disolvente o agua, o 1 a aproximadamente 100, o 1 a aproximadamente 10, o uno a aproximadamente 2,3 o 4, moleculas de disolvente o agua.

El Compuesto A puede formularse para administrarse mediante cualquier ruta apropiada, por ejemplo, oralmente, por ejemplo en forma de un comprimido o capsula; parenteralmente, por ejemplo de forma intravenosa; topicamente a la piel, por ejemplo en el tratamiento de soriasis; de forma intranasal, por ejemplo en el tratamiento de la fiebre del heno; o por inhalacion. Dichas composiciones pueden prepararse usando diluyentes o excipientes convencionales y tecnicas conocidas en la tecnica galenica. As! las formas de dosificacion oral pueden incluir comprimidos y capsulas. Las composiciones para la administracion topica pueden tomar la forma de cremas, pomadas, geles o sistemas de reparto transdermico, por ejemplo, parches. Las composiciones para la inhalacion pueden comprender aerosol u otras formulaciones atomizables o formulaciones de polvo seco.

En ciertas realizaciones preferidas de la invencion se proporciona una composicion farmaceutica para la administracion oral que contiene 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida o una sal, hidrato o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo. La composicion oral puede ser un comprimido.

Las dosis empleadas en la practica de la invencion variaran dependiendo, por ejemplo, del modo de administracion. En ciertas realizaciones preferidas de la invencion se proporciona una composicion farmaceutica para la administracion oral que contiene 50 a 100 mg, por ejemplo 60 a 90 mg, que incluyen 75 mg de 3-[5-amino-4-(3- cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida o una sal, hidrato o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.

Realizaciones y caracterlsticas adicionales se presentan en parte en la descripcion que sigue, y en parte seran evidentes a los expertos en la tecnica en el examen de la memoria o pueden aprenderse por la practica de la invencion.

Esta invencion se ilustra adicionalmente mediante el siguiente ejemplo.

Ejemplos Ejemplo 1

Un estudio exploratorio, aleatorio, doble ciego, controlado por placebo, multi-centro, para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de una unica dosis de 75 mg de 3-[5-amino-4-(3-ciano-benzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4- metilbenzamida administrada oralmente a pacientes que tienen una exacerbacion de EPOC aguda.

Se gestiona la eficacia, seguridad y tolerabilidad de una unica dosis de 75 mg de 3-[5-amino-4-(3-ciano-benzoil)- pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (Compuesto A) administrada oralmente a pacientes que tienen una exacerbacion EPOC aguda.

Los objetivos del estudio fueron como sigue:

Objetivo principal: Evaluar la eficacia de una unica dosis de 75 mg de Compuesto A en pacientes de EPOC que se presentan con una exacerbacion como se mide por la mejora en VEF1 durante los primeros 5 dlas del tratamiento respecto al placebo.

Objetivos secundarios: Seguridad y tolerabilidad, resultados presentados del paciente, y tiempo para la siguiente exacerbacion.

Diseno del estudio:

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Se distribuyeron al azar 90 pacientes 1:1:1 a tres ramas de tratamiento.

Tratamiento A (n = 15)

= dosis unica de 75 mg de Compuesto A en el dla 1 + placebo de prednisona x 10 dlas Tratamiento B (n = 15)

= dosis unica de placebo de Compuesto A en el dla 1 + placebo de prednisona x 10 dla.

Tratamiento C ( n = 15)

= dosis unica de placebo de Compuesto A en el dla 1 + 40 mg de placebo de prednisona oral x 10 dlas.

Todas las ramas del tratamiento

= dosis de 100 mg de doxiciclina x 10 dlas o un antibiotico no macrolido de acuerdo con las directrices de antibiotico de prescripcion local.

Visitas en los dlas 3, 5 y 14 y visitas de seguimiento los dlas 30 y 90. Visita del final del estudio a los 6 meses.

El primer analisis provisional incluyo 45 pacientes el dla 5.

Los datos actuales (en el 2° Interin) incluyen un total de 91 pacientes distribuidos al azar con 30 dlas de seguimiento. Los criterios de inclusion para la poblacion del estudio fueron:

Hombres/mujeres de >40 a <80 anos Etapas GOLD 2 a 4

Historial de fumador de al menos 10 paquetes al ano Exacerbacion EPOC definida por el investigador Los criterios de exclusion para la poblacion del estudio fueron: pH de la sangre arterial <7,26 en la distribution al azar Historial o presencia de fallo cardiaco izquierdo no controlado cllnicamente Evidencia cllnica o radiologica de neumonla Oxlgeno prolongado de >15 horas al dla Historial de anormalidades de ECG cllnicamente significativas Historial o presencia de funcion renal disminuida Uso de antibioticos macrolidos en las 48 horas de la distribucion al azar.

Puntos finales de eficacia claves:

Mejora de VEF1 desde la llnea base al dla 5 Puntuaciones de BORG • EXACT PRO:

■ Recuperation definida como la reduction en la puntuacion EXACT >9 puntos comparado con la puntuacion maxima observada (MOV: la mayor puntuacion EXACT usando un promedio escalonado de 3 dlas) durante el periodo de 14 dlas despues del comienzo.

■ Tiempo de recuperacion

■ Gravedad

o Maxima gravedad - la mayor puntuacion exact durante los 30 dlas

o Gravedad total - area bajo la curva desde el comienzo (es decir, dla 1) a la recuperacion/dla 30 cualquiera que venga antes en base a la puntuacion exact total.

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■ Duracion de la exacerbacion (dlas desde el comienzo a la recuperacion/dla 30)

■ Frecuencia de pacientes que se recuperaron en el dla 30 • Fallo del tratamiento:

■ Pacientes que fueron tratados con corticosteroides orales, admitidos en el hospital con slntomas relacionados con EPOC, cambiados en la terapia de antibioticos relacionados con EPOC, o que en la opinion de los medicos que atendlan necesitados de tratamiento por una exacerbacion adicional.

Definiciones:

La llnea base es el estado estable y se reajusta cada 4 semanas y los ultimos 7 dlas de la semana 4 se usan para reajustar el valor de la llnea base.

El comienzo de un suceso se define o bien como un aumento en la puntuacion EXACT de >12 puntos por encima de las puntuaciones de la llnea base media de los pacientes durante 2 fechas consecutivas, con el dla 1 de los dos dlas sirviendo como dla 1 (comienzo del suceso) o un aumento >9 puntos por encima de la llnea base media de los pacientes durante 3 dlas consecutivos, con el dla 1 de los 3 dlas sirviendo como dla 1 (comienzo) del suceso.

Recuperacion se define como la mejora o disminucion en la puntuacion EXACT de al menos 9 puntos a partir del valor maximo observado durante 14 dlas de un suceso que se mantiene durante 7 dlas usando un promedio escalonado de 3 dlas.

Duracion del suceso se identifica por: comienzo, tres dlas de promedio escalonado, valor maximo observado, umbral para la mejora y recuperacion.

El promedio escalonado de tres dlas se usa para contar dla a dla la variabilidad en las puntuaciones EXACT que pueden darse durante una exacerbacion (se inicia en el dla 1 del comienzo y termina en el dla 1 de la recuperacion).

Los resultados del estudio se resumen en las siguientes tablas:

Tabla 1

Disposicion del paciente

Disposicion/razon para la suspension

Compuesto A (N=31)n(%) Placebo (N=30) n (%) Prednisona (N=30)n(%) Todo(N=91) n (%)

Distribuido al azar

31 (100) 30 (100) 30 (100) 91 (100)

En curso

24 (77,4) 24 (80,0) 21 (70,0) 69 (75,8)

Suspendido

0(0,0) 0 (0,0) 4 (13,3) 4 (4,4)

Sucesos adversos

0(0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0(0,0)

Consentimiento retirado por el sujeto

0(0,0) 0 (0,0) 1 (3,3) 1 (1,1)

Perdida de seguimiento

0(0,0) 0 (0,0) 1 (3,3) 1 (1,1)

Muerte

0(0,0) 0 (0,0) 2 (6,7) 2 (2,2)

Estos resultados muestran que no era mas probable que los pacientes tratados con Compuesto A suspendieran la participacion en el estudio que los que recibieron placebo o prednisona (un esteroide oral).

Tabla 2

Estadlsticas demograficas y caracterlsticas de llnea base

Estadlstica demografica

Compuesto A (N=31) Placebo (N=30) Prednisona (N=30) Todo(N=91)

Edad (anos) Media (DE)

60,2 (8,58) 60,7 (6,82) 63,1 (7,98) 61,3 (7,85)

Raza caucasica n (%)

31 (100) 30 (100) 30 (100) 91 (100)

Estadlstica demografica

Compuesto A (N=31) Placebo (N=30) Prednisona (N=30) Todo(N=91)

Etnia predominante

Hispana/latina n (%)

1 (3,2) 0 (0,0) 1 (3,3) 2 (2,2)

Otra n (%)

30 (96,8) 30 (100) 29 (96,7) 2 (2,2)

Sexo

Hombre n (%)

23 (74,2) 20 (66,7) 26 (86,7) 69 (75,8)

Mujer n (%)

8 (25,8) 10 (33,3) 4 (13,3) 69 (75,8)

Llnea base

VEF1 (L) Media (DE)*

1,336 (0,5511) 1,402 (0,7084) 1,186 (0,4817) 1,308 (0,5885)

CV

0,41 0,51 0,41 0,45

CVF (L) media (DE)

2,507 (0,8184) 2,609 (0,9322) 2,579 (0,7247) 2,565 (0,8198)

* La diferencia de ilnea base en VEF1 no es estadlsticamente significativa (valor p = 0,1584).

Estos resultados muestran que no hay diferencias en demografla entre los grupos (VEF1 del grupo de prednisona p>0,05 frente a los grupos de Compuesto A y placebo).

Tabla 3

5 Eficacia medida por VEF1

Comparacion

Dla 3 Dla 5

Diferencia

Cl al 95% Valor P Diferencia Cl al 95% Valor P

Compuesto A frente a placebo

119,59 (11,13, 228,04) 0,016 46,56 (-58,88, 152,00) 0,191

Compuesto A frente a prednisona

102,28 (-6,67, 211,22) 0,033 109,15 (3,23, 215,07) 0,022

En el dla 5: Sin mejora estadlsticamente significativa desde la llnea base en VEF1 para el Compuesto A comparado con placebo (p 0,19), mejora de 46 ml; Estadlsticamente significativa frente a prednisona (p 0,02) aunque un control positivo fallado como prednisolona peor que el placebo. En el dla 3: Significancia alcanzada entre el Compuesto A y 10 el placebo (p 0,016) y prednisona (p 0,03).

Estos resultados muestran que los pacientes que recibieron el tratamiento con Compuesto A mostraron mayor mejora en VEF1 frente a placebo y prednisona en el dla 3.

El cambio de VEF1 desde la llnea base se analizo con modelo ANCOVA (analisis de varianza) para medidas repetidas. Se estimo entre la desviacion estandar del paciente de ~200 ml.

15 El 60% de los pacientes que recibieron el tratamiento con Compuesto A respondieron con >100 ml de mejora en el dla 3. El 27% de los pacientes que recibieron el tratamiento con el placebo respondieron con >100 ml de mejora en el dla 3.

Tabla 4

Eficacia medida por AUC[dias 2-i4] en puntuaciones Borg CR 10 (ajustado para el dla 1)

Tratamiento

Media LS Diferencia

Comparacion

Media LS Cl al 95% Valor P

Compuesto A (N=31)

3,25 Compuesto A- placebo -0,23 -0,65 ~ 0,19 0,1401

Prednisona (N=30)

3,61 Prednisona-placebo 0,13 -0,28 ~ 0,54 0,7378

Placebo (N=30)

3,48 Compuesto A- prednisona -0,36 -0,77 ~ 0,05 0,0418

Estos resultados muestran que los pacientes que recibieron el tratamiento con Compuesto A estuvieron en promedio 5 menos sin aliento durante l4 dlas que los pacientes que recibieron tratamiento con prednisona.

LS es una abreviatura de mlnimos cuadrados.

El punto final compuesto del fallo de tratamiento se definio como tratamiento de nuevo con antibioticos, esteroides orales, muerte, hospitalizacion o tratamiento en la opinion del investigador que indica otra exacerbacion. Los fallos de tratamiento para cada tratamiento fueron como sigue:

10 • Compuesto A = 0 pacientes

• Placebo (patron de cuidado + antibiotico solo) = 5 pacientes

• Prednisona = 5 pacientes

Los resultados de seguridad se resumen en la siguiente tabla:

Tabla 5

15 Sucesos adversos mas comunes por termino preferido

Numero de sujetos con SA Termino preferido

Compuesto A (N=31) n (%) Placebo (N=30) n (%) Prednisona (N=30) n (%)

Cualquier SA

8 (25,8) 12 (40,0) 12 (40,0)

EPOC

0 (0,0) 5 (16,7) 5 (16,7)

Dolor de cabeza

1 (3,2) 3 (10,0) 3 (10,0)

Nausea

0 (0,0) 3 (10,0) 2 (6,7)

Diarrea

1 (3,2) 2 (6,7) 0 (0,0)

Mareo

2 (6,5) 0 (0,0) 0 (0,0)

Vertigo

1 (3,2) 1 (3,3) 1 (3,3)

Nasofaringitis

1 (3,2) 1 (3,3) 1 (3,3)

Sangre oculta

1 (3,2) 1 (3,3) 1 (3,3)

Dolor abdominal superior

1 (3,2) 0 (0,0) 1 (3,3)

Estos resultados muestran que el Compuesto A administrado como una unica dosis era seguro y bien tolerado. No se observaron sucesos adversos de EPOC con el Compuesto A.

La hospitalizacion por exacerbacion de EPOC en la llnea base no se grabo como un suceso adverso serio (SAS). 20 Solo se grabaron las posteriores admisiones. La Tabla 5 muestra solo sucesos adversos que fueron experimentados

por al menos 2 sujetos en el estudio. No se anoto sarpullido. No se anotaron sucesos o desequilibrios inusuales entre las ramas del tratamiento.

Las diversas caracterlsticas y realizaciones de la presente invencion, mencionadas en secciones individuales anteriormente se aplican, como sea apropiado, a otras secciones, cambiando lo que haya que cambiar. Por 5 consiguiente las caracterlsticas especificadas en una seccion pueden combinarse con caracterlsticas especificadas en otras secciones, segun sea apropiado.

Claims (7)

1. REIVINDICACIONES

   1. 3-[5-Amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida o una sal, hidrato o solvato farmaceuticamente aceptable de la misma para usar en el tratamiento de exacerbaciones agudas de enfermedad pulmonar obstructiva cronica.

   5 2. Una unica dosis de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida o una sal, hidrato o

   solvato farmaceuticamente aceptable de la misma para usar en el tratamiento de exacerbaciones agudas de enfermedad pulmonar obstructiva cronica.
2. 3. Una composicion farmaceutica oral que contiene 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4- metilbenzamida o una sal, hidrato o solvato farmaceuticamente aceptable de la misma para usar en el tratamiento de

   10 exacerbaciones agudas de enfermedad pulmonar obstructiva cronica.
3. 4. Una composicion farmaceutica para usar segun la reivindicacion 3 que contiene 50 a 100 mg de 3-[5-amino-4-(3- cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida o una sal, hidrato o solvato farmaceuticamente aceptable de la misma.
4. 5. Una composicion farmaceutica para usar segun la reivindicacion 4 que contiene 60 a 90 mg de 3-[5-amino-4-(3- 15 cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida o una sal, hidrato o solvato farmaceuticamente aceptable

   de la misma.
5. 6. Una composicion farmaceutica para usar segun la reivindicacion 5 que contiene 75 mg de 3-[5-amino-4-(3- cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida o una sal, hidrato o solvato farmaceuticamente aceptable de la misma.

   20 7. Una composicion farmaceutica para usar segun la reivindicacion 6 que contiene 75 mg de 3-[5-amino-4-(3-

   cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida en su forma libre.
6. 8. Una composicion farmaceutica para usar segun la reivindicacion 3 en forma de un comprimido.
7. 9. Una composicion farmaceutica para usar segun la reivindicacion 7 en forma de un comprimido.