KR20140146073A - 만성 폐쇄성 폐 질환의 급성 악화의 치료에서의 피라졸 유도체의 용도 - Google Patents

만성 폐쇄성 폐 질환의 급성 악화의 치료에서의 피라졸 유도체의 용도 Download PDF

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Abstract

만성 폐쇄성 폐 질환의 급성 악화의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 용도. 치료는 경구 투여에 의한 단일 용량의 활성 성분을 수반할 수 있다.

Description

만성 폐쇄성 폐 질환의 급성 악화의 치료에서의 피라졸 유도체의 용도 {USE OF A PYRAZOLE DERIVATIVE IN THE TREATMENT OF ACUTE EXACERBATIONS OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE}
본 발명은 유기 화합물 및 제약으로서의 그의 용도, 보다 구체적으로 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의, 즉 만성 폐쇄성 폐 질환의 급성 악화의 치료에서의 신규 용도에 관한 것이다.
국제 특허 출원 WO 2005/009973은 시토카인 억제 활성을 갖는 다양한 피라졸계 및 이미다졸계 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 개시하고 있다. 이는 이러한 화합물이 특히 천식, 알레르기, 성인 호흡 곤란 증후군 및 만성 폐쇄성 폐 질환을 비롯한, p38 키나제, 특히 p38α 및 β 키나제와 연관된 상태를 치료하는데 사용될 수 있음을 개시하고 있다.
WO 2005/009973은 이러한 신규 피라졸계 p38 키나제 억제제 중 하나로서의 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드를 개시하고 있고, 그의 제조 방법을 기재하고 있다.
본 발명에 이르러, 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 및 그의 제약상 허용되는 유도체는 만성 폐쇄 폐 질환의 급성 악화를 치료하는데 유용한 것으로 밝혀졌다. 놀랍게도, 예를 들어 경구로 투여되는 단일 용량은 안정한 질환 상태로의 회복을 가속화한다. 이와 같이, 이 치료는 적어도 단기간에 질환-조절하는 새로운 혁신적인 유형의 치료를 나타내며, 이에 따라 기존 유지 요법 및 기존 구조 요법에 비해 상당한 이익을 제공한다.
제1 측면에서, 본 발명은 만성 폐쇄성 폐 질환의 급성 악화의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 용도에 관한 것이다.
제2 측면에서, 본 발명은 만성 폐쇄성 폐 질환의 급성 악화의 치료에 사용하기 위한 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체에 관한 것이다.
제3 측면에서, 본 발명은 만성 폐쇄성 폐 질환의 급성 악화의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 만성 폐쇄성 폐 질환의 급성 악화의 치료 방법에 관한 것이다.
제4 측면에서, 본 발명은 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 함유하는 경구 투여용 제약 조성물에 관한 것이다.
용어
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명(들)이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서에 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다:
본원에 사용된 "만성 폐쇄성 폐 질환" 또는 "COPD"는, 통상적으로 진행성이고 기도 및 폐에서 유해한 기체 입자에 대한 증강된 만성 염증 반응과 연관된 지속적 기류 제한을 특징으로 하는 흔한 예방가능하고 치료가능한 질환이다. 질환의 특징적 증상은 호흡곤란, 만성 기침 및 만성 객담 생성을 포함한다.
본원에 사용된 "만성 폐쇄성 폐 질환의 급성 악화" 또는 "AECOPD"는 안정한 COPD에 비해 전형적으로 감소된 기류 및 증가된 폐 과팽창을 포함하는, 만성 폐쇄성 폐 질환의 임의의 증상의 갑작스러운 악화를 의미한다. 급성 악화는 일반적으로 환자의 웰빙에 대해 실질적 부정적 영향을 가지고 있고, 전형적으로 환자를 이전의 안정한 질환 상태로 회복시키기 위한 시도에서 환자는 병원에서 응급 의료 치료를 제공받을 필요가 있다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 유도체"는, 제약 제품의 활성 성분으로 사용하기에 적합한, 해당 치료 활성 화합물의 유도체를 의미한다.
본원에 사용된 "1초간 강제 호기량" 또는 "FEV1"은 완전 흡기 후에 1초간 강제적으로 내뿜을 수 있는 공기의 부피이며, 이는 폐활량계에 의해 측정된다. 이는 폐 기능 또는 성능의 측정치이다. 건강한 사람에서 FEV1에 대한 평균 값은 성별 및 연령에 주로 의존적이다. 평균 값의 80% 내지 120%의 값이 정상인 것으로 여겨진다.
본원에 사용된 "보그(BORG) 점수"는 보그 스케일에 따른 호흡곤란의 측정치를 지칭한다. 이와 관련하여, 스케일 0은 숨가쁨이 전혀 나타나지 않은 것이고, 10은 최대 숨가쁨을 나타낸다.
본원에 사용된 "이그젝트 프로(EXACT PRO)"는 만성 폐쇄성 폐 질환의 악화의 빈도, 중증도 및 지속기간을 평가하기 위한, 만성 폐 질환 악화의 도구(EXAcerbation of Chronic pulmonary disease Tool (이그젝트(EXACT))), 새로운 환자-보고 결과(Patient-Reported Outcome (프로(PRO))) 기구를 개발하기 위해 사용되는 정량적 방법을 지칭한다. 도구 및 그의 개발은 문헌 [Leidy et al., International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research, vol. 13, no. 8, 2010, pages 965-975]에 기재되어 있다. 도구 및 그의 확인은 문헌 [Leidy et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. vol. 183, 2011, pages 323-329, Celli and Vestbo, Am. J. Respir. Crit. Care Med. vol. 183, 2011, pages 287-291, 및 Jones et al., Chest vol. 139, no.6, 2011, pages 1388-1394]에 기재되어 있다.
본원에 사용된 "p38α"는 문헌 [Han et al. (1995) Biochim. Biophys. Acta 1265(2-3):224-7]에 개시된 효소를 지칭한다.
본원에 사용된 "p38β"는 문헌 [Jiang et al. (1996) J. Biol. Chem. 271 (30):17920-6]에 개시된 효소를 지칭한다.
본 명세서 전반에 걸쳐 및 하기 특허청구범위에서, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 용어 "포함하다", 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 변형은 언급된 정수 또는 단계, 또는 정수들 또는 단계들의 군의 포함을 암시하지만, 임의의 다른 정수 또는 단계, 또는 정수들 또는 단계들의 군의 배제를 의미하지는 않음을 이해해야 한다.
본 특허 명세서에서 언급된 각각의 미국 특허 및 국제 특허 출원의 전체 개시내용은 전체가 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의, 즉 만성 폐쇄성 폐 질환의 급성 악화의 치료에서의 신규 용도에 관한 것이다.
이것은 또한, (a) 만성 폐쇄성 폐 질환의 급성 악화의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 용도; (b) 만성 폐쇄성 폐 질환의 급성 악화의 치료에 사용하기 위한 3-[5-아미노-4-(3-시아노-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체; 또는 (c) 만성 폐쇄성 폐 질환의 급성 악화의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 만성 폐쇄성 폐 질환의 급성 악화를 치료하는 방법으로서 표현될 수 있다.
3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 (본원에서 "화합물 A")는 하기 화학 구조를 갖는다.
Figure pct00001
국제 특허 출원 WO 2005/009973은 시토카인 억제 활성을 갖는 다양한 피라졸계 및 이미다졸계 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 개시하고 있다. 이들 화합물은 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드를 포함한다.
WO 2005/009973은 피라졸계 및 이미다졸계 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체가 p38α 및 β 키나제와 연관된 상태의 치료, 및 p38 키나제-연관 상태, 예컨대 췌장염 (급성 또는 만성), 천식, 알레르기, 성인 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 사구체신염, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 경피증, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 자가면역 위염, 당뇨병, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 호중구감소증, 혈소판감소증, 아토피성 피부염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 건선, 이식편 대 숙주 질환, 내독소에 의해 유발된 염증 반응, 결핵, 아테롬성동맥경화증, 근육 변성, 악액질, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 통풍, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 급성 활막염, 췌장 β-세포 질환; 대량 호중구 침윤을 특징으로 하는 질환; 류마티스 척추염, 통풍성 관절염 및 다른 관절염성 상태, 뇌 말라리아, 만성 폐 염증성 질환, 규폐증, 폐 사르코이드증, 골 재흡수 질환, 동종이식편 거부, 감염으로 인한 열 및 근육통, 감염에 속발성인 악액질, 켈로이드 형성, 반흔 조직 형성, 궤양성 결장염, 발열, 인플루엔자, 골다공증, 골관절염 및 다발성 골수종-관련 골 장애, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 패혈증, 패혈성 쇼크 및 시겔라증; 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌 허혈, 또는 외상성 손상에 의해 유발된 신경변성 질환; 혈관신생 장애, 예컨대 고형 종양, 안구 신생혈관화, 및 영아 혈관종; 바이러스성 질환, 예컨대 급성 간염 감염 (A형 간염, B형 간염 및 C형 간염 포함), HIV 감염 및 CMV 망막염, AIDS, SARS, ARC 또는 악성종양, 및 헤르페스; 졸중, 심근 허혈, 졸중 심장 발작에서의 허혈, 기관 저산소증, 혈관 증식증, 심장 및 신장 재관류 손상, 혈전증, 심장 비대증, 트롬빈 유발 혈소판 응집, 내독소혈증 및/또는 독성 쇼크 증후군, 및 프로스타글란딘 엔도퍼옥시다제 신타제-2와 연관된 상태의 치료에 사용될 수 있다는 것을 개시하고 있다.
만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 만성 폐쇄성 폐 질환의 급성 악화 (AECOPD)는 별개의 적응증이거나 또는 상이한 치료를 필요로 하는 별개의 질환 상태에 적어도 관련된 것이다.
COPD는, 통상적으로 진행성이고 기도 및 폐에서 유해한 기체 입자에 대한 증강된 만성 염증 반응과 연관된 지속적 기류 제한을 특징으로 하는 흔한 예방가능하고 치료가능한 질환이다. COPD는 세계적으로 8천만명 초과의 사람에서 발생한다. 이는 현재 세계에서 네번째로 가장 빈번한 사망 원인이고, 2030년까지 세번째로 가장 빈번한 사망 원인이 될 것으로 예측되고 있다. 질환의 특징적 증상은 호흡곤란, 만성 기침 및 만성 객담 생성을 포함한다. 이들 중 호흡곤란이 통상적으로 가장 현저하고 고통스러운 증상이다. COPD의 주요 병리생리학적 특징은 호기성 기류 제한 및 공기 트래핑이며, 이는 증가된 환기 동안 폐 과팽창 및 동적 폐 과팽창으로서 나타난다. 이러한 폐 과팽창은 안정한 질환 동안 호흡곤란 및 생성된 활동 제한에 기여한다. 질환이 진행함에 따라, 호흡곤란 및 다른 증상의 중증도가 증가하고, 환자를 위한 삶의 질은 감소한다.
안정한 만성 질환 상태에서의 COPD의 치료는 전형적으로 장기-작용 기관지확장제, 예를 들어 장기-작용 β2-효능제 (LABA) 또는 장기-작용 무스카린성 길항제 (LAMA)를 단독으로 또는 코르티코스테로이드 (ICS)와 조합하여 환자 자가-투여하는 것을 포함한다. 이들 화합물은 일반적으로 하나 이상의 흡입 장치를 사용하여 1일 최대 4회의 폐 투여를 위해 제제화된다. 이러한 치료는 유지 요법을 제공하도록 의도되며, 이는 증상을 경감시키고, 급성 악화의 예방을 보조한다.
COPD, 특히 중증 COPD를 갖는 환자는 환자를 안정한 상태로 회복시키기 위한 입원을 필요로 하는 이들 상태의 급성 악화, 즉 갑작스러운 및 심각한 악화를 겪을 수 있다. 의사는 전형적으로 급성 악화를 겪는 환자를 경구 스테로이드 (예를 들어 프레드니손) 및/또는 항생제 및/또는 산소로 치료하지만, 임상적 이익은 특히 경구 스테로이드의 경우에 기껏해야 미미한 정도이다. 평균적으로 환자는, 임상 실시 및 입원 비용에서의 차이로 인해 나라마다 다양하지만, 종전의 안정한 질환 상태로 회복하기 위해 8.4일 입원할 필요가 있을 것이다. 종종 회복은 완전하지 않다. 일부 급성 악화는 치명적인 것으로 입증된다.
본 발명에 이르러 급성 악화를 겪는 COPD 환자를 단일 용량의 화합물 A로 치료하는 것이 회복 시간을 가속화하는 것으로 밝혀졌다. 이는 입원으로 소비되는 시간을 감소시키고, 이에 따라 환자 스트레스를 감소시키며, 환자, 보험회사, 국가 건강 시스템 또는 다른 관련 지급자를 위해 입원 비용을 감소시킨다. 또한, 이 치료는 치료 실패를 감소시키고, 기저선으로의 회복을 증가시키고, 스테로이드 치료를 감소시키거나 또는 잠재적으로 제거하고, 다음 급성 악화의 발병을 지연시킬 수 있다. 이와 같이, 이 치료는 적어도 단기간에 질환-조절하는 새로운 혁신적인 유형의 치료를 나타내고, 이에 따라 기존 유지 요법 및 기존 구조 요법에 비해 상당한 이익을 제공한다.
화합물 A는 WO 2005/009973 (그 내용이 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 보다 구체적으로, 화합물 A는 WO 2005/009973의 실시예 52 또는 실시예 161에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물 A의 모든 입체이성질체는 혼합 형태로, 또는 순수하거나 또는 실질적으로 순수한 형태로 고려된다. 본원에 사용된 화합물 A는 모든 가능한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포괄한다. 이는 명시된 활성을 갖는 라세미 형태 및 단리된 광학 이성질체를 포괄한다. 라세미 형태는 물리적 방법, 예컨대 예를 들어, 부분입체이성질체 유도체의 분별 결정화, 분리 또는 결정화, 또는 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 분해될 수 있다. 개별 광학 이성질체는 라세미체로부터 통상의 방법, 예컨대 예를 들어 광학적으로 활성인 산과의 염을 형성한 후에 결정화시키는 방법으로부터 수득될 수 있다. 화합물 A는 또한 전구약물 형태를 가질 수 있다. 생물활성제를 생체내 제공하는, 전환될 임의의 화합물은 전구약물이다. 다양한 형태의 전구약물이 당업계에 널리 공지되어 있다.
화합물 A의 제약상 허용되는 유도체는 그의 염, 에스테르, 엔올 에테르, 엔올 에스테르, 아세탈, 케탈, 오르토에스테르, 헤미아세탈, 헤미케탈, 산, 염기, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 포함한다. 이러한 유도체는 이러한 유도체화를 위해 공지된 방법을 사용하여 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 제조된 화합물은 실질적인 독성 효과 없이 동물 또는 인간에게 투여될 수 있고, 제약상 활성이거나 또는 전구약물이다. 제약상 허용되는 염은 아민 염, 예컨대 비제한적으로 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 암모니아, 디에탄올아민 및 다른 히드록시알킬아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 프로카인, N-벤질페네틸아민, 1-파라-클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸-벤즈이미다졸, 디에틸아민 및 다른 알킬아민, 피페라진 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 염; 알칼리 금속 염, 예컨대 비제한적으로 리튬, 칼륨 및 나트륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 비제한적으로 바륨, 칼슘 및 마그네슘 염; 전이 금속 염, 예컨대 비제한적으로 아연 염; 및 다른 금속 염, 예컨대 비제한적으로 인산수소나트륨 및 인산이나트륨; 및 또한 니트레이트, 보레이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 무기 산의 염, 예컨대 비제한적으로 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드 및 술페이트; 유기 산의 염, 예컨대 비제한적으로 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 말레에이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 부티레이트, 발레레이트 및 푸마레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 쯔비터이온 ("내부 염")이 형성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물의 염 형태는 화합물의 용해 속도 및 경구 생체이용률을 개선한다. 제약상 허용되는 에스테르는, 산성 기, 예컨대 비제한적으로 카르복실산, 인산, 포스핀산, 술폰산, 술핀산 및 보론산의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴 에스테르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 엔올 에테르는 화학식 C=C(OR) (여기서, R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴임)의 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 엔올 에스테르는 화학식 C=C(OC(O)R) (여기서, R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴임)의 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물은 1개 이상의 용매 또는 물 분자, 또는 1 내지 약 100개, 또는 1 내지 약 10개, 또는 1 내지 약 2, 3 또는 4개의 용매 또는 물 분자와 화합물의 착물이다.
화합물 A는 임의의 적절한 경로에 의해, 예를 들어 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로; 비경구로, 예를 들어 정맥내로; 피부에 국소적으로, 예를 들어 건선 치료시; 비강내로, 예를 들어 고초열 치료시; 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 통상의 희석제 또는 부형제, 및 생약 분야에서 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 따라서, 경구 투여 형태는 정제 및 캡슐을 포함할 수 있다. 국소 투여용 조성물은 크림, 연고, 겔 또는 경피 전달 시스템, 예를 들어 패치의 형태를 취할 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로졸 또는 다른 분무가능한 제제 또는 건조 분말 제제를 포함할 수 있다.
본 발명의 특정의 바람직한 실시양태에서 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 함유하는 경구 투여용 제약 조성물이 제공된다.
본 발명을 실시함에 있어서 사용된 투여량은, 예를 들어 투여 방식에 따라 다양할 것이다. 본 발명의 특정의 바람직한 실시양태에서 50 내지 100 mg, 예를 들어 60 내지 90 mg, 예컨대 75 mg의 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 함유하는 경구 투여용 제약 조성물이 제공된다.
추가 실시양태 및 특징은 부분적으로 하기 기재에 개시되어 있고, 부분적으로 본 명세서의 검토시 당업자에게 분명해질 것이거나 또는 본 발명의 실시에 의해 학습될 수 있다.
본 발명은, 제한적인 것으로 해석되지 않아야 하는 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다.
실시예
실시예 1
급성 COPD 악화를 갖는 환자에게 경구로 투여된 단일 75 mg 용량의 3-[5-아미노-4-(3-시아노-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 탐색적, 무작위, 이중-맹검, 위약 제어된, 다중-중심 연구
급성 COPD 악화를 갖는 환자에게 경구로 투여된 단일 75 mg 용량의 3-[5-아미노-4-(3-시아노-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 (화합물 A)의 효능, 안전성 및 내약성을 수행하였다.
연구 목적은 다음과 같았다:
1차 목적: 위약과 비교하여, 치료 처음 5일에 걸쳐 FEV1에서의 개선에 의한 측정시에, 악화로 나타난 COPD 환자에서 단일 75 mg 용량의 화합물 A의 효능을 평가함.
2차 목적: 안전성 및 내약성, 환자 보고 결과, 및 다음 악화까지의 시간.
연구 설계:
90명 환자를 3개 치료 부문에 1:1:1로 무작위화하였다.
치료 A (n = 15)
= 제1일에 단일 75 mg 용량의 화합물 A + 프레드니손 위약 x 10일
치료 B (n = 15)
= 제1일에 단일 용량의 화합물 A 위약 + 프레드니손 위약 x 10일
치료 C (n = 15)
= 제1일에 단일 용량의 화합물 A 위약 + 40 mg 경구 프레드니손 위약 x 10일
모든 치료 부문
= 100 mg 용량의 독시시클린 x 10일 또는 국부 처방 항생제 가이드라인과 일치하는 비-마크롤리드 항생제.
제3일, 제5일 및 제14일에 방문, 및 30 및 90일 추적 방문. 6개월에 연구 방문 종료.
제1 중간 분석은 제5일에 45명 환자를 포함하였다.
현 데이터 (제2 중간)는 30일 추적된 총 91명 무작위 환자를 포함한다.
연구 집단을 위한 포함 기준은 하기와 같다:
Figure pct00002
남성/여성 ≥40세 내지 ≤80세
Figure pct00003
GOLD 병기 2 내지 4
Figure pct00004
연 10갑 이상의 흡연 이력
Figure pct00005
연구자가 정의한 COPD 악화
연구 집단을 위한 배제 기준은 하기와 같다:
Figure pct00006
무작위화시 동맥 혈액 pH <7.26
Figure pct00007
임상적 비제어성 좌심부전의 병력 또는 존재
Figure pct00008
폐렴의 임상적 또는 방사선학적 증거
Figure pct00009
장기간 산소 1일에 >15시간
Figure pct00010
임상적으로 유의한 ECG 이상의 병력
Figure pct00011
신기능 장애의 병력 또는 존재
Figure pct00012
무작위화 48시간 이내에 마크롤리드 항생제의 사용
주요 효능 종점:
Figure pct00013
제5일에 기준선으로부터의 FEV1 개선
Figure pct00014
보그 점수
Figure pct00015
이그젝트 프로:
Figure pct00016
개시 후 14일 기간에 걸쳐, 최대 관찰 점수 (MOV: 3-일 순환 평균을 사용한 최고의 이그젝트 점수)에 대해 기준이 되는 이그젝트 점수 ≥9점에서의 감소로서 정의된 회복.
Figure pct00017
회복 시간
Figure pct00018
중증도
Figure pct00019
최대 중증도 - 30일에 걸쳐 최고 이그젝트 점수
Figure pct00020
총 중증도 - 총 이그젝트 점수를 기준으로 하여 최우선으로 고려되는, 개시 (즉, 제1일)로부터 회복/제30일까지의 곡선하 면적.
Figure pct00021
악화 지속기간 (개시로부터 회복/제30일까지의 일수)
Figure pct00022
제30일에 회복된 환자의 빈도
Figure pct00023
치료 실패:
Figure pct00024
경구 코르티코스테로이드로 치료되거나, COPD 관련 증상으로 인해 병원에 입원하거나, COPD에 관련된 항생제 요법에서 변경되거나, 또는 담당의 견해에서 추가 악화에 대한 치료를 필요로 하는 환자.
정의:
기준선은 안정한 상태이고, 매 4주마다 재설정되고, 제4주의 마지막 7일은 기준선 값을 재설정하는데 사용된다.
사례의 개시는 연속 2일 (2일 중 제1일은 제1일 (사례 개시)로 작용함) 동안 pt 평균 기준선 점수를 초과하는 ≥ 12점의 이그젝트 점수에서의 증가로서, 또는 연속 3일 (3일 중 제1일은 사례의 제1일 (개시)로 작용함) 동안 pt 평균 기준선을 초과하는 ≥ 9점의 이그젝트 점수에서의 증가로서 정의된다.
회복은 3일 순환 평균을 사용하여 7일 동안 유지되는 사례 14일 동안의 최대 관찰 값으로부터, 9점 이상의 이그젝트 점수에서의 개선 또는 감소로서 정의된다.
사례 지속기간은 개시, 3일 순환 평균, 최대 관찰 값, 개선 및 회복에 대한 역치에 의해 확인된다.
3일 순환 평균은 악화 (이는 개시 제1일에 시작하여, 회복 제1일에 종결됨) 동안 발생할 수 있는 이그젝트 점수의 일일 가변성을 설명하기 위해 사용된다.
연구의 결과는 하기 표에 요약된다:
<표 1>
Figure pct00025
이들 결과는 화합물 A로 치료된 환자가 위약 또는 프레드니손 (경구 스테로이드)를 제공받는 환자보다 연구에 참여하는 것을 중단할 가능성이 더 높지 않았던 것으로 나타났다.
<표 2>
Figure pct00026
* FEV1에서의 기준선 차이는 통계학적으로 유의하지 않다 (p-값 = 0.1584).
이들 결과는 군 사이의 인구통계에 있어서 차이가 없음을 제시한다 (프레드니손 군 FEV1 p > 0.05 vs. 화합물 A 및 위약 군).
<표 3>
Figure pct00027
제5일에: 화합물 A 대 위약에 대한 FEV1에서는 기준선으로부터의 통계학적으로 유의한 개선은 없음 (p 0.19) , 46ml 개선; 프레드니솔론으로서 실패한 양성 대조군이 위약보다 더 불량하지만, 프레드니손에 대해 통계학적으로 유의함 (p 0.02)
제3일에: 화합물 A 및 위약 (p 0.016) 및 프레드니손 (p 0.03) 사이에서 도달된 유의성
이들 결과는 화합물 A로의 치료를 제공받는 환자가 제3일에서의 위약 및 프레드니손보다 FEV1에서 더 큰 개선을 나타냄을 보여준다.
기준선으로부터의 FEV1 변화는 반복 측정을 위해 ANCOVA (분산 분석) 모델을 사용하여 분석하였다. 환자 표준 편차 사이의 추정치 ~ 200 ml.
화합물 A로의 치료를 제공받는 환자 중 60%가 제3일에 > 100 ml 개선으로 반응하였다. 위약으로의 치료를 제공받는 환자 중 27%가 제3일에 > 100 ml 개선으로 반응하였다.
<표 4>
Figure pct00028
이들 결과는 화합물 A로의 치료를 제공받는 환자가 프레드니손으로의 치료를 제공받는 환자보다 14일에 걸쳐 평균적으로 숨가쁨이 덜 있었음을 나타낸다.
LS는 최소 제곱에 대한 약어이다.
치료 실패 복합 종점은, 또 다른 악화를 나타내는, 항생제, 경구 스테로이드로의 재치료, 사망, 입원, 또는 연구자의 견해에서의 치료로서 규정되었다. 각 치료에 대한 치료 실패는 하기와 같았다:
Figure pct00029
화합물 A = 0명 환자
Figure pct00030
위약 (표준 치료 + 항생제 단독) = 5명 환자
Figure pct00031
프레드니손 = 5명 환자
안전성 결과는 하기 표에 요약된다.
<표 5>
Figure pct00032
이들 결과는 단일 용량으로서 투여된 화합물 A가 안전하고 내약성이 우수함을 제시한다. COPD 유해 사례가 화합물 A를 사용하는 경우에는 관찰되지 않았다.
기준선에서 COPD 악화로 인한 초기 입원은 심각한 유해 사례 (SAE)로서 기록되지는 않았다. 단지 후속적인 입원만이 기록되었다. 표 5는 연구시 2명 이상의 대상체가 겪는 유해 사례만을 제시한다. 발진은 언급되지 않았다. 치료 부문 사이의 비통상적 사례 또는 불균형이 주목되지 않았다.
상기 개별 섹션에서 언급된 본 발명의 다양한 특징 및 실시양태는 적절하다면 필요한 변경을 가하여 다른 섹션에 적용한다. 결과적으로, 한 섹션에 명시된 특징은 다른 섹션에 명시된 특징과 적절하게 조합될 수 있다.
당업자는 통상의 실험만을 이용하여, 본원에 기재된 본 발명의 구체적 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 특허청구범위에 포괄되는 것으로 의도된다.

Claims (17)

  1. 만성 폐쇄성 폐 질환의 급성 악화의 치료에 사용하기 위한 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
  2. 만성 폐쇄성 폐 질환의 급성 악화의 치료에 사용하기 위한 단일 용량의 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
  3. 만성 폐쇄성 폐 질환의 급성 악화의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드의 용도.
  4. 만성 폐쇄성 폐 질환의 급성 악화의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 단일 용량의 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 용도.
  5. 만성 폐쇄성 폐 질환의 급성 악화의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 만성 폐쇄성 폐 질환의 급성 악화의 치료를 위한 방법.
  6. 제5항에 있어서, 단일 용량의 3-[5-아미노-4-(3-시아노-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 투여하는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 단일 용량이 50 내지 100 mg의 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 포함하는 것인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 단일 용량이 60 내지 90 mg의 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 포함하는 것인 방법.
  9. 제6항에 있어서, 단일 용량이 75 mg의 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 포함하는 것인 방법.
  10. 제6항에 있어서, 단일 용량이 75 mg의 유리 형태의 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드를 포함하는 것인 방법.
  11. 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 함유하는 경구 투여용 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 50 내지 100 mg의 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 함유하는 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 60 내지 90 mg의 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 함유하는 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 75 mg의 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 함유하는 제약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 75 mg의 유리 형태의 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드를 함유하는 제약 조성물.
  16. 제11항에 있어서, 정제 형태의 제약 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 정제 형태의 제약 조성물.
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