CN104203234B - 吡唑衍生物用于治疗慢性阻塞性肺病急性恶化的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及3‑[5‑氨基‑4‑(3‑氰基苯甲酰基)‑吡唑‑1‑基]‑N‑环丙基‑4‑甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的衍生物在制造用于治疗慢性阻塞性肺病急性恶化的药物中的用途。治疗涉及口服给予单一剂量的活性成分。

Description

吡唑衍生物用于治疗慢性阻塞性肺病急性恶化的用途
技术领域
本发明涉及有机化合物及其作为医药的用途，更特定而言，涉及3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的衍生物的新颖用途，即用于治疗慢性阻塞性肺病急性恶化。
发明背景
国际专利申请案WO 2005/009973揭示各种具有细胞因子抑制活性的基于吡唑和咪唑的化合物或其药学上可接受的衍生物。该申请案揭示，这种化合物可用于治疗与p38激酶、尤其p38α及β激酶相关的病况，包括哮喘、过敏、成人呼吸窘迫综合征及慢性阻塞性肺病。
WO 2005/009973揭示3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺作为一种此类基于吡唑的p38激酶新颖抑制剂且阐述其制备方法。
现已发现，3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺及其药学上可接受的衍生物可用于治疗慢性阻塞肺疾病急性恶化。令人惊奇地，单一剂量(例如口服给予)加快向稳定疾病状态的恢复。因此，此治疗代表至少在短期内缓解疾病的新的创新型治疗，且藉此提供显著优于现有维持疗法及现有救援疗法的益处。
发明内容
在第一方面，本发明涉及3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺在制造用于治疗慢性阻塞性肺病急性恶化的药物中的用途。
在第二方面，本发明涉及3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的衍生物，其用于治疗慢性阻塞性肺病急性恶化。
在第三方面，本发明涉及治疗慢性阻塞性肺病急性恶化的方法，该方法包括向有需要的个体给予有效量的3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的衍生物。
在第四方面，本发明涉及用于口服给予的药物组合物，其含有3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的衍生物。
术语
除非另外定义，否则本文所用的所有技术及科学术语皆具有与熟习本发明所属技术者通常所理解的含义相同的含义。
本说明书中所用术语具有以下含义：
本文所用“慢性阻塞性肺病”或“COPD”是特征在于持续性气流受限的可预防且可治疗的常见疾病，该持续性气流受限通常具有渐进性且与气道及肺对有毒气体颗粒的慢性炎性反应增强相关。该疾病的特征性症状包括呼吸困难、慢性咳嗽及慢性咳痰。
本文所用“慢性阻塞性肺病急性恶化”或“AECOPD”意指慢性阻塞性肺病的任一症状的突然恶化，通常相对于稳定COPD涉及气流减少及肺过度充气增加。急性恶化通常会对患者的健康产生显著的负面影响且通常需要患者在医院接受紧急医学治疗以尝试使患者返回至先前的稳定疾病状态。
本文所用“药学上可接受的衍生物”意指适于用作医药产品活性成分的所讨论治疗活性化合物的衍生物。
本文所用“一秒用力呼气量”或“FEV1”是在充分吸气后在一秒内可用力呼出的空气量，其是藉由肺活量计来量测。其是肺功能或性能的量度。健康人中FEV1的平均值主要取决于性别及年龄。认为平均值介于80％与120％之间的值是正常的。
本文所用“BORG计分”是指依照Borg量表对呼吸困难的量测。根据该量表，0代表根本无气促(breathlessness)且10代表最大气促。
本文所用“EXACT PRO”是指用于研发慢性肺疾病恶化工具(EXACT)的定性方法，该工具是用于评估慢性阻塞性肺病恶化的频率、严重程度及持续时间的由患者报告结果(PRO)的新颖仪器。该工具及其研发是由Leidy等人在International Society forPharmacoeconomics and Outcomes Research，第13卷，第8期，2010年，第965-975页中阐述。该工具及其验证是由Leidy等人在Am.J.Respir.Crit.Care Med.第183卷，2011年，第323-329页中、由Celli及Vestbo在Am.J.Respir.Crit.Care Med.第183卷，2011年，第287-291页中并由Jones等人在Chest第139卷，第6期，2011年，第1388-1394页中阐述。
本文所用“p38α”是指揭示于Han等人，(1995)Biochim.Biophys.Acta1265(2-3):224-7中的酶。
本文所用“p38β”是指揭示于Jiang等人，(1996)J.Biol.Chem.271(30):17920-6中的酶。
在整个本说明书及下文的申请专利范围中，除非上下文另有要需，否则词语“包括”或变化形式例如“包括”或“包含”应理解为暗指包括所述物质或步骤或物质群组或步骤群组，但并不排除任何其他物质或步骤或物质群组或步骤群组。
此专利说明书中所提及的每一美国专利及国际专利申请案的整个揭示内容皆出于所有目的以引用方式完全并入本文中。
发明详述
本发明涉及3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的衍生物的新颖用途，即用于治疗慢性阻塞性肺病急性恶化。
此亦可表示为：(a)3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的衍生物在制造用于治疗慢性阻塞性肺病急性恶化的药物中的用途；(b)3-[5-氨基-4-(3-氰基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的衍生物，其用于治疗慢性阻塞性肺病急性恶化；或(c)治疗慢性阻塞性肺病急性恶化的方法，其包括向有需要的个体给予有效量的3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺或其药学上可接受的衍生物。
3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(本文“化合物A”)具有以下化学结构：
国际专利申请案WO 2005/009973揭示各种具有细胞因子抑制活性的基于吡唑及咪唑的化合物或其药学上可接受的衍生物。这种化合物包括3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺。
WO 2005/009973揭示，基于吡唑及咪唑的化合物或其药学上可接受的衍生物可用于治疗与p38α及β激酶相关的病况且可用于治疗p38激酶相关性病况，包括胰脏炎(急性或慢性)、哮喘、过敏、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、肾丝球性肾炎、风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、硬皮症、慢性甲状腺炎、格雷氏病(Grave's disease)、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性嗜中性粒细胞减少症、血小板减少症、异位性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化症、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病(Crohn's disease)、牛皮癣、移植物抗宿主病、内毒素诱发的发炎反应、结核病、动脉粥样硬化、肌肉变性、恶病质、牛皮癣性关节炎、莱特综合征(Reiter's syndrome)、痛风、创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、胰脏β细胞疾病；特征为大量嗜中性粒细胞浸润的疾病；类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎及其他关节炎病况；脑性疟疾、慢性肺炎性疾病、硅肺病、肺肉瘤病、骨再吸收疾病、同种异体移植物排斥、因感染所致的发烧及肌痛、感染继发性恶病质、蟹足肿形成、疤痕组织形成、溃疡性结肠炎、发热(pyresis)、流行性感冒、骨质疏松症、骨关节炎及多发性骨髓瘤相关骨病症、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑素瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、多发性骨髓瘤、败血症、败血性休克及志贺杆菌病(Shigellosis)；阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、大脑缺血或由创伤性损伤引起的神经变性疾病；血管生成性病症，包括实体瘤、眼部新生血管及婴儿血管瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括A型肝炎、B型肝炎及C型肝炎)、HIV感染及CMV视网膜炎、AIDS、SARS、ARC或恶性肿瘤及疱疹；中风、心肌缺血、中风心脏病发作中的缺血、器官低酸素症(organhyposia)、血管增生、心及肾再灌注损伤、血栓形成、心肥大、凝血酶诱发的血小板聚集、内毒血症和/或中毒性休克综合征及与前列腺素内过氧化酶合成酶-2相关的病况。
慢性阻塞性肺病(COPD)与慢性阻塞性肺病急性恶化(AECOPD)是明显不同的适应症或至少涉及需要不同治疗的明显不同的疾病状态。
COPD是特征为持续性气流受限的可预防且可治疗的常见疾病，该持续性气流受限通常具有渐进性且与气道及肺对有毒气体颗粒的慢性炎性反应增强相关。COPD影响全世界超过8千万人，其是目前世界上第四频发的死亡原因，且预测其到2030年将成为第三频发的死亡原因。该疾病的特征性症状包括呼吸困难、慢性咳嗽及慢性咳痰。其中呼吸困难通常是最突出且最令人痛苦的症状。COPD的主要病理生理特征是呼气气流受限及空气滞留(airtrapping)，其表现为在增加通气期间肺过度充气及动态肺过度充气。此肺过度充气在稳定疾病期间会造成呼吸困难及因而发生的活动受限。随着疾病进展，呼吸困难及其他症状的严重程度会增加，且患者的生活质量降低。
呈稳定慢性疾病状态的COPD的治疗通常涉及患者单独或与皮质类固醇(ICS)组合自行给予长效支气管扩张剂，例如长效β2激动剂(LABA)或长效蕈毒碱拮抗剂(LAMA)。这种化合物通常是经配制以供使用一或多个吸入装置经肺给予至多一日四次。该治疗意欲提供维持疗法，从而缓解症状并帮助预防急性恶化。
患COPD、尤其严重COPD的患者可能经历急性恶化，即其病况突然且严重恶化，需要住院以使患者恢复成稳定状态。医师通常是以口服类固醇(例如泼尼松(prednisone))和/或抗生素和/或氧治疗罹患急性恶化的患者，但临床益处(尤其对于口服类固醇而言)甚微。患者平均需要住院8.4天才能恢复至先前稳定的疾病状态，但这会因地区与地区之间的临床实务及住院费用差异有所不同，有时恢复不完全。一些急性恶化证实具有致命性。
现已发现，利用单一剂量的化合物A治疗正经历急性恶化的COPD患者会加快恢复时间。此可减少住院时间，由此降低患者的压力并降低患者、保险人、国家卫生系统或其他相关支付者的住院费用。此外，此治疗亦可减少治疗失败、增加恢复至基准、减少或潜在地消除类固醇治疗且可能延迟下次急性恶化的发作。因此，此治疗代表至少在短期内可缓解疾病的新颖性及创新型治疗，且藉此提供显著优于现有维持疗法及现有救援疗法的益处。
化合物A可藉由阐述于WO 2005/009973中的方法制备，该案件的内容是以引用方式并入本文中。更特定而言，化合物A可藉由阐述于WO 2005/009973的实施例52或实施例161中的方法制备。
化合物A的呈混合物或呈纯或实质纯形式的所有立体异构物均涵盖在本发明内。本文所用化合物A涵盖所有可能的立体异构物及其混合物。其涵盖外消旋形式及具有指定活性的分离的光学异构物。外消旋形式可藉由物理方法(例如，对非对映异构衍生物实施分级结晶、分离或结晶或藉由对手性柱层析分离)来解析。个别光学异构物可根据习用方法自外消旋物获得，例如，与光学活性酸形成盐，随后结晶。化合物A亦可具有前药形式。可在活体内转化以提供生物活性剂的任何化合物都是前药。各种形式的前药在业内众所周知。
化合物A的药学上可接受的衍生物包括其盐、酯、烯醇醚、烯醇酯、缩醛、缩酮、原酸酯、半缩醛、半缩酮、酸、碱、溶剂合物、水合物或前药。这种衍生物可由本领域技术人员使用用于该衍生化的已知方法容易地制备。可将所产生的化合物给予动物或人类而不产生显著中毒性效应，且这种化合物具有医药活性或为前药。药学上可接受的盐包括(但不限于)胺盐，例如(但不限于)N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、氨、二乙醇胺及其他羟基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、普鲁卡因(procaine)、N-苯甲基苯乙胺、1-对-氯苯甲基-2-吡咯烷-1'-基甲基-苯并咪唑、二乙胺及其他烷基胺、哌嗪及三(羟甲基)氨基甲烷；碱金属盐，例如(但不限于)锂、钾及钠；碱土金属盐，例如(但不限于)钡、钙及镁；过渡金属盐，例如(但不限于)锌；及其他金属盐，例如(但不限于)磷酸氢钠及磷酸氢二钠；且亦包括(但不限于)硝酸盐、硼酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、无机酸的盐，例如(但不限于)氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐及硫酸盐；及有机酸的盐，例如(但不限于)乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐及富马酸盐。此外，可形成两性离子(“内盐”)。在某些实施方式中，盐形式的化合物改良化合物的溶解率及口服生物利用度。药学上可接受的酯包括(但不限于)酸性基团的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基及杂环基酯，这种酸性基团包括(但不限于)羧酸、磷酸、次膦酸、磺酸、亚磺酸及硼酸。药学上可接受的烯醇醚包括(但不限于)式C＝C(OR)的衍生物，其中R为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环基。药学上可接受的烯醇酯包括(但不限于)式C＝C(OC(O)R)的衍生物，其中R为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环基。药学上可接受的溶剂合物及水合物是化合物与一或多个溶剂或水分子的复合物，或与1个至约100个、或1个至约10个、或1个至约2个、3个或4个溶剂或水分子的复合物。
化合物A可经配制以藉由任一适当途径给予，例如口服，例如以片剂或胶囊的形式；非胃肠，例如经静脉内；局部给予皮肤，例如用于治疗牛皮癣；经鼻内，例如用于治疗枯草热；或藉由吸入。可使用习用稀释剂或赋形剂及盖伦氏(galenic)技术中已知的技术制备这种组合物。因此，口服剂型可包括片剂及胶囊。用于局部给予的组合物可呈乳膏、软膏、凝胶或经皮递送系统(如贴片)形式。用于吸入的组合物可包括气溶胶或其他可雾化制剂或干燥粉末制剂。
在本发明的某些较佳实施方式中，提供用于口服给予的药物组合物，其含有3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的衍生物。
实施本发明时所采用的剂量视给药方式而变化。在本发明的某些较佳实施方式中，提供用于口服给予的药物组合物，其含有50mg至100mg(例如60mg至90mg，包括75mg)的3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的衍生物。
其他实施方式及特征部分地阐述于下文说明中，且部分将在阅读本说明书时为本领域技术人员所明了，或可藉由实践本发明而为人了解。
藉由以下实施例进一步阐释本发明，不应将该实施例视为具有限制性。
实施例
实施例1
用于评价口服给予患有急性COPD恶化患者的75mg单一剂量3-[5-氨基-4-(3-氰基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的功效、安全性及耐受性的探索性、随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究
口服给予患有急性COPD恶化患者的75mg单一剂量3-[5-氨基-4-(3-氰基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(化合物A)的功效、安全性及耐受性研究。
研究目标如下：
主要目标：评价75mg单一剂量的化合物A在患有恶化的COPD患者中的功效，其是藉由测量在前5天治疗内相对于安慰剂在FEV1方面的改善。
次要目标：安全性及耐受性、患者报告的结果及至下次恶化的时间。
研究设计：
将90名患者以1:1:1随机分为三个治疗组。
治疗A(n＝15)
＝第1天75mg单一剂量的化合物A+泼尼松安慰剂×10天
治疗B(n＝15)
＝第1天单一剂量的化合物A安慰剂+泼尼松安慰剂×10天
治疗C(n＝15)
＝第1天单一剂量的化合物A安慰剂+40mg口服泼尼松安慰剂×10天
所有治疗组
＝多西环素(doxycycline)100mg剂量×10天或非大环内酯抗生素，与当地抗生素处方指导原则一致。
在第3天、第5天及第14天访视，且随访30天及90天。在6个月时结束研究访视。
第一次期中分析在第5天包括45名患者。当前数据(第2次期中分析)包括总共91名随机患者且随访30天。
研究群体的入组准则是：
●男性/女性≥40岁至≤80岁
●2至4期GOLD
●吸烟史至少10包年(pack year)
●研究人员定义的COPD恶化
研究群体的排除准则是：
●随机分配时的动脉血液pH<7.26
●有临床上不受控的左心衰竭史或存在临床上不受控的左心衰竭
●有肺炎的临床或放射学证据
●一天长期氧疗>15小时
●临床上显著的ECG异常史
●有肾功能受损史或存在肾功能受损
●在随机分配48小时内曾使用大环内酯抗生素
关键功效终点指标：
●在第5天与基线具有FEV1的改善
●BORG计分
●EXACT PRO：
·恢复，其定义为以开始后14天时期内，以最大观察计分(MOV：使用3天滚动平均值的最高EXACT计分)为基准的EXACT计分降低≥9分。
·恢复时间
·严重程度
·最大严重程度–30天内的最高exact计分
·总严重程度–自起始(即第1天)至恢复/第30天的曲线下面积，基于总exact计分，无论哪一个在先皆可。
·恶化持续时间(自起始至恢复/第30天的天数)
·在第30天恢复的患者的频率
●治疗失败：
·经口服皮质类固醇治疗、因COPD相关症状入院、在与COPD相关的抗生素疗法方面有所改变或以主治医师的观点需要治疗进一步恶化的患者。
定义：
基线是稳定状态，且每4周进行重新设定，且使用第4周的最后7天重新设定基线值。
事件的起始定义为EXACT计分的增加连续2天高于患者的平均基线计分≥12分(其中该2天中的第1天用作第1天(事件的起始))或增加连续3天高于患者的平均基线≥9分，其中该3天中的第1天用作事件的第1天(起始)。
恢复定义为使用3天滚动平均值在事件的14天期间EXACT计分自最大观察值持续7天改善或降低至少9分。
事件持续时间是藉由以下来确定：起始、3天滚动平均值、最大观察值、改善临限值及恢复。
3天滚动平均值用于说明可在恶化期间发生的EXACT计分的逐日变异性(其在起始的第1天开始且在恢复的第1天结束)。
研究结果汇总于以下各表中：
表1
患者处置
该结果显示，经化合物A治疗的患者较接受安慰剂或泼尼松(口服类固醇)者较不可能中断参与研究。
表2
人口统计数据及基线特征
*FEV1的基线差异在统计学上不显著(p值＝0.1584)。
该结果显示，群组之间没有人口统计学差异(相对于化合物A及安慰剂群组，泼尼松群组FEV1 p>0.05)。
表3
藉由FEV1量测的功效
在第5天：与安慰剂相比，化合物A与基线的FEV1比较具有46毫升改善(p值为0.19)在统计学上不显著；相对于泼尼松(p值为0.02)在统计学上显著，但泼尼松是比安慰剂更为不合格的阳性对照
在第3天：化合物A与安慰剂(p值为0.016)及与泼尼松(p值为0.03)之间达到显著性
该结果显示，接受化合物A治疗的患者相对于安慰剂及泼尼松在第3天于FEV1方面改善较多。
FEV1自基线的改变是利用用于重复量测的ANCOVA(方差分析)模型来分析。估计患者间的标准偏差为约200ml。
60％接受化合物A治疗的患者在第3天有>100ml改善的反应。27％接受安慰剂治疗的患者在第3天有>100ml改善的反应。
表4
以Borg CR 10计分藉由AUC[第2至14天]量测的功效(针对第1天进行调节)
该结果显示，接受化合物A治疗的患者在14天内比接受泼尼松治疗的患者具有平均更少的气促。
LS是最小平方的缩写。
治疗失败复合终点定义为利用抗生素、口服类固醇再治疗、死亡、住院或治疗以研究人员的观点指示另一恶化。各治疗的治疗失败如下：
●化合物A＝0名患者
●安慰剂(护理标准+单独抗生素)＝5名患者
●泼尼松＝5名患者
安全性结果汇总于下表中：
表5
优先条款下的最常见不良事件
该结果显示，以单一剂量形式给予的化合物A安全且耐受良好。对于化合物A，未观察到COPD不良事件。
未将基线COPD恶化的初始住院记录为严重不良事件(SAE)。仅记录随后的入院。表5仅显示研究中至少2名个体所经历的不良事件。未注意皮疹。未注意治疗组之间的不寻常事件或不平衡。
上文个别部分中所提及本发明的各种特征及实施方式可视情况应用于其他部分。因此，一个部分中所指定的特征可视情况与其他部分中所指定的特征组合。
本领域技术人员将认识到或仅使用常规实验即能够确定本文所述的本发明的特定实施方式的许多等效物。这种等效物应由权利要求范围所涵盖。

Claims (13)

1.3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐在制造治疗慢性阻塞性肺病急性恶化的药物中的用途。
2.单一剂量3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐在制造治疗慢性阻塞性肺病急性恶化的药物中的用途。
3.单一剂量3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐在制造治疗慢性阻塞性肺病急性恶化的药物中的用途，其特征在于，所述单一剂量包含50mg至100mg的3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求3的用途，其特征在于，所述单一剂量包含60mg至90mg的3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求3的用途，其特征在于，所述单一剂量包含75mg的3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求3的用途，其特征在于，该单一剂量包含75mg呈游离形式的3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺。
7.3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐在制备治疗慢性阻塞性肺病急性恶化的口服药物组合物中的用途。
8.如权利要求7的用途，其中所述药物组合物含有50mg至100mg的3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求8的用途，其中所述药物组合物含有60mg至90mg的3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求9的用途，其中所述药物组合物含有75mg的3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求10的用途，其中所述药物组合物含有75mg呈游离形式的3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺。
12.如权利要求7的用途，其中所述药物组合物呈片剂形式。
13.如权利要求11的用途，其中所述药物组合物呈片剂形式。
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