JP2018525404A - Hiv−1プロテアーゼ阻害剤およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2015年8月17日に出願された米国仮特許出願第62/206,054号の恩典を主張し、これは、その全文が本明細書において記載されたのと同様に、参照により組み入れられる。
本発明は、米国国立衛生研究所によって交付された助成金GM053386の下に政府の支援を受けてなされた。米国政府は本発明に一定の権利を有する。
AIDSの流行は21世紀の医学における最も困難な課題の1つである。この疾患と戦う数多くの戦略のうち、HIVプロテアーゼ阻害剤(PI)を逆転写酵素阻害剤(RTI)と併用する高活性抗レトロウイルス療法(HAART)は、HIV感染症を管理するための第一選択処置であり続けている。そのような併用療法は生活の質を向上させ、HIVマネジメントを強化し、疾患の進行を停止させたが、この破壊的な疾患の処置には、これらの処置レジメンの毒性と複雑さをどちらも減らすことを含めて、数多くの課題が残っている。加えて、HIVの多剤耐性株を発生させている患者の数も増えつつある。そして、これらの株がさらに伝染しうることを示す十分な証拠もある。
以下に、本明細書に開示する内容の一定の態様を詳述し、その例を一部は添付の図面に図解する。列挙した請求項との関連において本明細書に開示する内容を説明するが、例示する内容によって、特許請求の範囲を本明細書に開示された内容に限定しようとする意図がないことは理解されるであろう。
を有する基があり、式中、Rは本明細書において定義するとおりである。イソインドリノニル基の例には、一般式:
を有する基があり、式中、Rは本明細書において定義するとおりである。ベンゾオキサゾリニル基の例には、一般式:
を有する基があり、式中、Rは本明細書において定義するとおりである。ベンゾチアゾリニル基の例には、一般式:
を有する基があり、式中、Rは本明細書において定義するとおりである。いくつかの態様において、ベンゾオキサゾリニル基およびベンゾチアゾリニル基中の基Rは、N(R)2基である。いくつかの態様において、各Rは水素またはアルキルであり、前記アルキル基は置換されているか、または無置換である。いくつかの態様において、前記アルキル基はヘテロシクリル基(例えばピロリジニル基)で置換されている。
またはその薬学的に許容される塩、多形、プロドラッグ、溶媒和物もしくはクラスレートに向けられ、式中、nは0〜3の整数であり; XおよびX1は、それぞれ独立して(-CH2-)mであって、ここでmは1または2であり; R1は-N3または-NR5 2であって、ここで各R5は、独立して、H、無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換アルケニル、または窒素保護基、例えば、t-ブチルオキシカルボニル基を含むアルキルオキシカルボニル基であり; R7はHまたは無置換もしくは置換アルキルであるか、あるいはR1およびR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって複素環を形成し; R2は無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換アルケニル、無置換もしくは置換アルコキシ、無置換もしくは置換ヒドロキシアルキル、ハロ、無置換もしくは置換ヘテロシクリルアルキルオキシ、-O-(CH2)0〜2P(O)(OR6)2であって、ここで各R6は、独立して、Hまたは無置換もしくは置換アルキルまたは置換もしくは無置換アリールであるか、あるいは、R1は-NR5 2であって、ここで1つのR5と1つのR2とが連結されて基-(CH2)p(CHCH)d(CH2)qO-となり、ここで、pは0〜5の整数であり、dは0または1であり、qは0〜5の整数であり; R3は置換または無置換アルキルであり; R4は無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ベンゾチアゾール(benzthiazole)、無置換もしくは置換ベンゾオキサゾール、無置換もしくは置換ベンゾフラニル、または無置換もしくは置換インドリルである。
またはその薬学的に許容される塩、多形、プロドラッグ、溶媒和物もしくはクラスレートに向けられ、式中、n、X、X1、R1、R2、R4、およびR7は本明細書において定義されるとおりである。
を含む、式(I)および(Ia)の化合物のすべてのジアステレオマーが考えられ、式中、n、X、X1、R1、R2、R3、R4、およびR7は本明細書において定義されるとおりである。
であり、式中、R8はC1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C3〜C6シクロアルキルアミノ、C3〜C6シクロアルキル-C3〜C6ヘテロシクロアミノ、C3〜C6ヘテロシクロ-C3〜C6シクロアルキルアミノまたはC3〜C6ヘテロシクロアミノであり; X2はS、OまたはNR9であって、R9はH、アルキル(alklyl)、シクロアルキル(cylcoalkyl)またはアルキルアリールであり; X3はS、O、NR9またはCR9であって、R9はH、アルキル(alklyl)、シクロアルキル(cylcoalkyl)またはアルキルアリールである。R4の非限定的な例として、-NHCH3、-NHCH(CH3)2、-NHシクロプロピル、-NHCH2CH(CH3)2、-NHC(CH3)3、および
が挙げられる。
またはそれらの薬学的に許容される塩、多形、プロドラッグ、溶媒和物もしくはクラスレートも挙げられるが、それらに限定されるわけではなく、式中、eは0または1であり; R’はHまたは無置換もしくは置換アルキル(例えばメチル)である。
またはそれらの薬学的に許容される塩、多形、プロドラッグ、溶媒和物もしくはクラスレートも挙げられるが、それらに限定されるわけではなく、式中、eは0または1(例えば0)であり; X7は
である。
またはそれらの薬学的に許容される塩、多形、プロドラッグ、溶媒和物もしくはクラスレートも挙げられるが、それらに限定されるわけではなく、式中、eは0または1(例えば0)であり; R’はHまたは無置換もしくは置換アルキル(例えばメチル)であり; 各R’’は独立してHまたはハロ(例えばF)であり; X4はCHまたはNであり; X5はCHまたはNである。いくつかの例において、R’はHであり; R’’のうちの1つだけがハロ(例えば3-Fまたは4-F)であり; X4およびX5のうちの1つだけがN(例えばX4がN)である。別の例において、R’はHであり; 両R’’基はHであり; X4およびX5のうちの1つだけがN(例えばX5がN)である。
またはそれらの薬学的に許容される塩、多形、プロドラッグ、溶媒和物もしくはクラスレートも挙げられるが、それらに限定されるわけではなく、式中、eは0または1(例えば0)であり; R’はHまたは無置換もしくは置換アルキル(例えばメチル)であり; X6は
である。いくつかの例において、R’はHである。
またはそれらの薬学的に許容される塩、多形、プロドラッグ、溶媒和物もしくはクラスレートも挙げられるが、それらに限定されるわけではなく、式中、fは0、1、2、3、4または5であり; R8はC1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C3〜C6シクロアルキルアミノ(例えばイソプロピルまたはシクロプロピル)、C3〜C6シクロアルキル-C3〜C6ヘテロシクロアミノ、C3〜C6ヘテロシクロ-C3〜C6シクロアルキルアミノまたはC3〜C6ヘテロシクロアミノである。
またはそれらの薬学的に許容される塩、多形、プロドラッグ、溶媒和物もしくはクラスレートも挙げられるが、それらに限定されるわけではなく、式中、fは0、1、2、3、4または5である。
またはそれらの薬学的に許容される塩、多形、プロドラッグ、溶媒和物もしくはクラスレートに向けられ、式中、nは0〜3の整数であり; XおよびX1は、それぞれ独立して(-CH2-)mであって、ここでmは1または2であり; R5は無置換もしくは置換アルキルであり; R7はHまたは無置換もしくは置換アルキルであり; R2は無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換アルケニル、無置換もしくは置換アルコキシ、無置換もしくは置換ヒドロキシアルキル、ハロ、無置換もしくは置換ヘテロシクリルアルキルオキシ、-O-(CH2)0〜2P(O)(OR6)2であって、ここで各R6は、独立して、Hまたは無置換もしくは置換アルキルまたは置換もしくは無置換アリールであり; R3は置換または無置換アルキルであり; R4は無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ベンゾチアゾール、無置換もしくは置換ベンゾオキサゾール、無置換もしくは置換ベンゾフラニル、または無置換もしくは置換インドリルである。
またはそれらの薬学的に許容される塩、多形、プロドラッグ、溶媒和物もしくはクラスレートに向けられ、式中、n、X、X1、R2、R4、R5、およびR7は本明細書において定義されるとおりである。
を含む、式(II)および(IIa)の化合物のすべてのジアステレオマーが考えられ、式中、n、X、X1、R1、R2、R4、R5、およびR7は本明細書において定義されるとおりである。
であり、式中、R8はC1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C3〜C6シクロアルキルアミノ、C3〜C6シクロアルキル-C3〜C6ヘテロシクロアミノ、C3〜C6ヘテロシクロ-C3〜C6シクロアルキルアミノまたはC3〜C6ヘテロシクロアミノであり; X2はS、OまたはNR9であって、R9はH、アルキル(alklyl)、シクロアルキル(cylcoalkyl)またはアルキルアリールであり; X3はS、O、NR9またはCR9であって、R9はH、アルキル(alklyl)、シクロアルキル(cylcoalkyl)またはアルキルアリールである。R4の非限定的な例として、-NHCH3、-NHCH(CH3)2、-NHシクロプロピル、-NHCH2CH(CH3)2、-NHC(CH3)3、および
が挙げられる。
またはその薬学的に許容される塩、多形、プロドラッグ、溶媒和物もしくはクラスレートに関し、式中、nは0〜3の整数であり; XおよびX1は、それぞれ独立して(-CH2-)mであって、ここでmは1または2であり; R1は-N3または-NR5 2であって、ここで各R5は、独立して、H、無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換アルケニル、または窒素保護基、例えば、t-ブチルオキシカルボニル基を含むアルキルオキシカルボニル基であり; R7はHまたは無置換もしくは置換アルキルであるか、あるいはR1およびR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって複素環を形成し; R2は無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換アルケニル、無置換もしくは置換アルコキシ、無置換もしくは置換ヒドロキシアルキル、ハロ、無置換もしくは置換ヘテロシクリルアルキルオキシ、-O-(CH2)0〜2P(O)(OR6)2であって、ここで各R6は、独立して、Hまたは無置換もしくは置換アルキルまたは置換もしくは無置換アリールであるか、あるいは、R1は-NR5 2であって、ここで1つのR5と1つのR2とが連結されて基-(CH2)p(CHCH)d(CH2)qO-となり、ここで、pは0〜5の整数であり、dは0または1であり、qは0〜5の整数であり; R3は置換または無置換アルキルであり; R4は無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ベンゾチアゾール、無置換もしくは置換ベンゾオキサゾール、無置換もしくは置換ベンゾフラニル、または無置換もしくは置換インドリルである。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形、プロドラッグ、溶媒和物もしくはクラスレートであり、式中、eは0または1であり; R'はHまたは無置換もしくは置換アルキルである、第1項の化合物に関する。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形、プロドラッグ、溶媒和物もしくはクラスレートであり、式中、eは0または1であり; R’はHまたは無置換もしくは置換アルキルである、第1項の化合物に関する。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形、プロドラッグ、溶媒和物もしくはクラスレートであり、式中、eは0または1であり; X7は
である、第1項の化合物に関する。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形、プロドラッグ、溶媒和物もしくはクラスレートであり、式中、eは0または1であり; R’はHまたは無置換もしくは置換アルキルであり; 各R’’は、独立して、Hまたはハロであり; X4はCHまたはNであり; X5はCHまたはNである、第1項の化合物に関する。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形、プロドラッグ、溶媒和物もしくはクラスレートであり、式中、eは0または1であり; R’はHまたは無置換もしくは置換アルキルであり; X6は
である、第1項の化合物に関する。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形、プロドラッグ、溶媒和物もしくはクラスレートであり、式中、fは0、1、2、3、4または5であり;R8はC1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C3〜C6シクロアルキルアミノ(例えばイソプロピルまたはシクロプロピル)、C3〜C6シクロアルキル-C3〜C6ヘテロシクロアミノ、C3〜C6ヘテロシクロ-C3〜C6シクロアルキルアミノ、またはC3〜C6ヘテロシクロアミノである、第1項の化合物に関する。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形、プロドラッグ、溶媒和物もしくはクラスレートであり、式中、fは0、1、2、3、4または5である、第1項の化合物に関する。
またはその薬学的に許容される塩、多形、プロドラッグ、溶媒和物もしくはクラスレートに関し、式中、
nは0〜3の整数であり;
XおよびX1は、それぞれ独立して(-CH2-)mであって、ここでmは1または2であり;
R5は無置換もしくは置換アルキルであり;
R7はHまたは無置換もしくは置換アルキルであり; R2は無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換アルケニル、無置換もしくは置換アルコキシ、無置換もしくは置換ヒドロキシアルキル、ハロ、無置換もしくは置換ヘテロシクリルアルキルオキシ、-O-(CH2)0〜2P(O)(OR6)2であって、ここで各R6は、独立して、Hまたは無置換もしくは置換アルキルまたは置換もしくは無置換アリールであり;
R3は置換または無置換アルキルであり;
R4は無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ベンゾチアゾール、無置換もしくは置換ベンゾオキサゾール、無置換もしくは置換ベンゾフラニル、または無置換もしくは置換インドリルである。
Claims (20)
- 式(I)の化合物
、またはその薬学的に許容される塩、多形、プロドラッグ、溶媒和物もしくはクラスレート:
式中、
nは0〜3の整数であり;
XおよびX1は、それぞれ独立して(-CH2-)mであって、ここでmは1または2であり;
R1は-N3または-NR5 2であって、ここで各R5は、独立して、H、無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換アルケニル、または窒素保護基、例えば、t-ブチルオキシカルボニル基を含むアルキルオキシカルボニル基であり;
R7はHまたは無置換もしくは置換アルキルであるか、あるいはR1およびR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって複素環を形成し;
R2は無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換アルケニル、無置換もしくは置換アルコキシ、無置換もしくは置換ヒドロキシアルキル、ハロ、無置換もしくは置換ヘテロシクリルアルキルオキシ、-O-(CH2)0〜2P(O)(OR6)2であって、ここで各R6は、独立して、Hまたは無置換もしくは置換アルキルまたは置換もしくは無置換アリールであるか、あるいは、R1は-NR5 2であって、ここで1つのR5と1つのR2とが連結されて基-(CH2)p(CHCH)d(CH2)qO-となり、ここで、pは0〜5の整数であり、dは0または1であり、qは0〜5の整数であり;
R3は置換または無置換アルキルであり;かつ
R4は無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ベンゾチアゾール(benzthiazole)、無置換もしくは置換ベンゾオキサゾール、無置換もしくは置換ベンゾフラニル、または無置換もしくは置換インドリルである。 - R2が無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換アルケニル、無置換もしくは置換アルコキシ、無置換もしくは置換ヒドロキシアルキル、ハロ、無置換もしくは置換ヘテロシクリルアルキルオキシであり;かつ
R4が無置換もしくは置換ベンゾチアゾール、無置換もしくは置換ベンゾオキサゾール、無置換もしくは置換ベンゾフラニルまたは無置換もしくは置換インドリルである、
請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形、プロドラッグ、溶媒和物もしくはクラスレート。 - R4が無置換または置換ベンゾチアゾールである、請求項2記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形、プロドラッグ、溶媒和物もしくはクラスレート。
- R1が-NR5 2である、請求項2記載の化合物。
- R’がHであり; R’’のうちの1つだけがハロであり; X4およびX5のうちの1つだけがNである、請求項9記載の化合物。
- R’がHであり;両R’’基がHであり;X4およびX5のうちの1つだけがNである、請求項9記載の化合物。
- R’がHである、請求項12記載の化合物。
- 約1fM〜約200nMのHIV-1プロテアーゼ阻害定数(Ki)を有する、請求項1記載の化合物。
- インビトロで、野生型実験室株HIV-1LA1に対して、50%阻害濃度(IC50)が約1fM〜約200nMである抗ウイルス活性を有する、請求項1記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物と1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物。
- 治療有効量の1種または複数種の請求項1記載の化合物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、HIV感染症を処置するための方法。
- HIV感染症の緩和を必要とする患者を処置するための医薬として使用するための、請求項1記載の化合物。
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