TWI583381B - 吡唑衍生物用於治療慢性阻塞性肺疾病急性惡化之用途 - Google Patents

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Description

吡唑衍生物用於治療慢性阻塞性肺疾病急性惡化之用途
本發明係關於有機化合物及其作為醫藥之用途，更特定而言，係關於3-[5-胺基-4-(3-氰基苯甲醯基)-吡唑-1-基]-N-環丙基-4-甲基苯甲醯胺或其醫藥上可接受之衍生物之新穎用途，即用於治療慢性阻塞性肺疾病急性惡化。
國際專利申請案WO 2005/009973揭示各種具有細胞介素抑制活性之基於吡唑及咪唑之化合物或其醫藥上可接受之衍生物。該申請案揭示，該等化合物可用於治療與p38激酶、尤其p38α及β激酶相關之病況，尤其包括氣喘、過敏、成人呼吸窘迫症候群及慢性阻塞性肺疾病。
WO 2005/009973揭示3-[5-胺基-4-(3-氰基苯甲醯基)-吡唑-1-基]-N-環丙基-4-甲基苯甲醯胺作為一種此類基於吡唑之p38激酶新穎抑制劑且闡述其製備方法。
現已發現，3-[5-胺基-4-(3-氰基苯甲醯基)-吡唑-1-基]-N-環丙基-4-甲基苯甲醯胺及其醫藥上可接受之衍生物可用於治療慢性阻塞肺疾病急性惡化。令人驚奇地，單一劑量(例如經口投與)加快向穩定疾病狀態之恢復。因此，此治療代表至少在短期內緩解疾病之新的創新型 治療，且藉此提供顯著優於現有維持療法及現有救援療法之益處。
在第一態樣中，本發明係關於3-[5-胺基-4-(3-氰基苯甲醯基)-吡唑-1-基]-N-環丙基-4-甲基苯甲醯胺在製造用於治療慢性阻塞性肺疾病急性惡化之藥劑中之用途。
在第二態樣中，本發明係關於3-[5-胺基-4-(3-氰基苯甲醯基)-吡唑-1-基]-N-環丙基-4-甲基苯甲醯胺或其醫藥上可接受之衍生物，其用於治療慢性阻塞性肺疾病急性惡化。
在第三態樣中，本發明係關於治療慢性阻塞性肺疾病急性惡化之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量之3-[5-胺基-4-(3-氰基苯甲醯基)-吡唑-1-基]-N-環丙基-4-甲基苯甲醯胺或其醫藥上可接受之衍生物。
在第四態樣中，本發明係關於用於經口投與之醫藥組合物，其含有3-[5-胺基-4-(3-氰基苯甲醯基)-吡唑-1-基]-N-環丙基-4-甲基苯甲醯胺或其醫藥上可接受之衍生物。
術語
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語皆具有與熟習本發明所屬技術者通常所理解之含義相同之含義。
本說明書中所用術語具有以下含義：本文所用「慢性阻塞性肺疾病」或「COPD」係特徵在於持續性氣流受限之可預防且可治療的常見疾病，該持續性氣流受限通常具有漸進性且與氣道及肺對有毒氣體顆粒之慢性發炎反應增強相關。該疾病之特徵性症狀包括呼吸困難、慢性咳嗽及慢性咳痰。
本文所用「慢性阻塞性肺疾病急性惡化」或「AECOPD」意指慢性阻塞性肺疾病之任一症狀之突然惡化，通常相對於穩定COPD涉及氣流減少及肺過度充氣增加。急性惡化通常會對患者之健康產生顯著 的負面影響且通常需要患者在醫院接受緊急醫學治療以嘗試使患者返回至先前的穩定疾病狀態。
本文所用「醫藥上可接受之衍生物」意指適於用作醫藥產品活性成分的所討論治療活性化合物之衍生物。
本文所用「一秒用力呼氣量」或「FEV1」係在充分吸氣後在一秒內可用力呼出之空氣量，其係藉由肺活量計來量測。其係肺功能或性能之量度。健康人中FEV1之平均值主要取決於性別及年齡。認為平均值介於80%與120%之間之值係正常的。
本文所用「BORG計分」係指依照Borg量表對呼吸困難之量測。根據該量表，0代表根本無呼吸急促(breathlessness)且10代表最大呼吸急促。
本文所用「EXACT PRO」係指用於研發慢性肺疾病惡化工具(EXACT)之定性方法，該工具係用於評估慢性阻塞性肺疾病惡化之頻率、嚴重程度及持續時間的由患者報告結果(PRO)的新穎儀器。該工具及其研發係由Leidy等人在International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research，第13卷，第8期，2010年，第965-975頁中闡述。該工具及其驗證係由Leidy等人在Am.J.Respir.Crit.Care Med.第183卷，2011年，第323-329頁中、由Celli及Vestbo在Am.J.Respir.Crit.Care Med.第183卷，2011年，第287-291頁中並由Jones等人在Chest第139卷，第6期，2011年，第1388-1394頁中闡述。
本文所用「p38α」係指揭示於Han等人，(1995)Biochim.Biophys.Acta 1265(2-3)：224-7中之酶。
本文所用「p38β」係指揭示於Jiang等人，(1996)J.Biol.Chem.271(30)：17920-6中之酶。
在整個本說明書及下文之申請專利範圍中，除非上下文另有要 需，否則詞語「包含(comprise)」或變化形式(例如，(「comprises」)或(「comprising」))應理解為暗指包括所述整數或步驟或整數群組或步驟群組，但並不排除任何其他整數或步驟或整數群組或步驟群組。
此專利說明書中所提及之每一美國專利及國際專利申請案之整個揭示內容皆出於所有目的以引用方式完全併入本文中。
本發明係關於3-[5-胺基-4-(3-氰基苯甲醯基)-吡唑-1-基]-N-環丙基-4-甲基苯甲醯胺或其醫藥上可接受之衍生物之新穎用途，即用於治療慢性阻塞性肺疾病急性惡化。
此亦可表示為：(a)3-[5-胺基-4-(3-氰基苯甲醯基)-吡唑-1-基]-N-環丙基-4-甲基苯甲醯胺或其醫藥上可接受之衍生物在製造用於治療慢性阻塞性肺疾病急性惡化之藥劑中之用途；(b)3-[5-胺基-4-(3-氰基-苯甲醯基)-吡唑-1-基]-N-環丙基-4-甲基苯甲醯胺或其醫藥上可接受之衍生物，其用於治療慢性阻塞性肺疾病急性惡化；或(c)治療慢性阻塞性肺疾病急性惡化之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之3-[5-胺基-4-(3-氰基苯甲醯基)-吡唑-1-基]-N-環丙基-4-甲基-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之衍生物。
3-[5-胺基-4-(3-氰基苯甲醯基)-吡唑-1-基]-N-環丙基-4-甲基苯甲醯胺(本文「化合物A」)具有以下化學結構：
國際專利申請案WO 2005/009973揭示各種具有細胞介素抑制活性之基於吡唑及咪唑之化合物或其醫藥上可接受之衍生物。該等化合物包括3-[5-胺基-4-(3-氰基苯甲醯基)-吡唑-1-基]-N-環丙基-4-甲基苯甲醯胺。
WO 2005/009973揭示，以吡唑及咪唑為主之化合物或其醫藥上可接受之衍生物可用於治療與p38α及β激酶相關之病況且可用於治療p38激酶相關性病況，包括胰臟炎(急性或慢性)、氣喘、過敏、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺疾病、腎絲球性腎炎、風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮症、慢性甲狀腺炎、格雷氏病(Grave's disease)、自體免疫性胃炎、糖尿病、自體免疫性溶血性貧血、自體免疫性嗜中性球減少症、血小板減少症、異位性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力、多發性硬化症、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克隆氏病(Crohn's disease)、牛皮癬、移植物抗宿主病、內毒素誘發之發炎反應、結核病、動脈粥樣硬化、肌肉變性、惡病質、牛皮癬性關節炎、萊特氏症候群(Reiter's syndrome)、痛風、創傷性關節炎、風疹性關節炎、急性滑膜炎、胰臟β細胞疾病；特徵為大量嗜中性球浸潤之疾病；類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎及其他關節炎病況；腦性瘧疾、慢性肺發炎疾病、矽肺病、肺肉瘤病、骨再吸收疾病、同種異體移植物排斥、因感染所致之發燒及肌痛、感染繼發性之惡病質、蟹足腫形成、疤痕組織形成、潰瘍性結腸炎、發熱(pyresis)、流行性感 冒、骨質疏鬆症、骨關節炎及多發性骨髓瘤相關骨病症、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、轉移性黑素瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、多發性骨髓瘤、敗血症、敗血性休克及志賀桿菌病(Shigellosis)；阿茲海默氏病、帕金森氏病、大腦缺血或由創傷性損傷引起之神經變性疾病；血管生成性病症，包括實體瘤、眼部新生血管及嬰兒血管瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括A型肝炎、B型肝炎及C型肝炎)、HIV感染及CMV視網膜炎、AIDS、SARS、ARC或惡性腫瘤及皰疹；中風、心肌缺血、中風心臟病發作中之缺血、器官低酸素症(organ hyposia)、血管增生、心及腎再灌注損傷、血栓形成、心肥大、凝血酶誘發之血小板聚集、內毒血症及/或中毒性休克症候群及與前列腺素內過氧化酶合成酶-2相關之病況。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)與慢性阻塞性肺疾病急性惡化(AECOPD)係明顯不同的適應症或至少係關於需要不同治療的明顯不同的疾病狀態。
COPD係特徵為持續性氣流受限之可預防且可治療的常見疾病，該持續性氣流受限通常具有漸進性且與氣道及肺對有毒氣體顆粒之慢性發炎反應增強相關。COPD影響全世界超過8千萬人，其係目前世界上第四頻發的死亡原因，且預測其到2030年將成為第三頻發的死亡原因。該疾病之特徵性症狀包括呼吸困難、慢性咳嗽及慢性咳痰。其中呼吸困難通常係最突出且最令人痛苦的症狀。COPD之主要病理生理特徵係呼氣氣流受限及空氣滯留(air trapping)，其表現為在增加通氣期間肺過度充氣及動態肺過度充氣。此肺過度充氣在穩定疾病期間會造成呼吸困難及因而發生之活動受限。隨著疾病進展，呼吸困難及其他症狀之嚴重程度會增加，且患者之生活品質降低。
呈穩定慢性疾病狀態之COPD之治療通常涉及患者單獨或與皮質類固醇(ICS)組合自行投與長效支氣管擴張劑，例如長效β2激動劑 (LABA)或長效蕈毒鹼拮抗劑(LAMA)。該等化合物通常係經調配以供使用一或多個吸入裝置經肺投與至多一日四次。該治療意欲提供維持療法，從而緩解症狀並幫助預防急性惡化。
患COPD、尤其嚴重COPD的患者可能經歷急性惡化，即其病況突然且嚴重惡化，需要住院以使患者恢復成穩定狀態。醫師通常係以口服類固醇(例如潑尼松(prednisone))及/或抗生素及/或氧治療罹患急性惡化之患者，但臨床益處(尤其對於口服類固醇而言)甚微。患者平均需要住院8.4天才能恢復至先前穩定的疾病狀態，但此會因地區與地區之間的臨床實務及住院費用之差異有所不同，有時恢復不完全。一些急性惡化證實具有致命性。
現已發現，利用單一劑量之化合物A治療正經歷急性惡化之COPD患者會加快恢復時間。此可減少住院時間，由此降低患者之壓力並降低患者、保險人、國家衛生系統或其他相關支付者之住院費用。此外，此治療亦可減少治療失敗、增加恢復至基準、減少或潛在地消除類固醇治療且可能延遲下次急性惡化之發作。因此，此治療代表至少在短期內可緩解疾病之新穎性及創新型治療，且藉此提供顯著優於現有維持療法及現有救援療法之益處。
化合物A可藉由闡述於WO 2005/009973中之方法製備，該案件之內容係以引用方式併入本文中。更特定而言，化合物A可藉由闡述於WO 2005/009973之實例52或實例161中之方法製備。
化合物A之呈混合物或呈純淨或實質上純淨形式之所有立體異構物均涵蓋在內。本文所用化合物A涵蓋所有可能的立體異構物及其混合物。其涵蓋外消旋形式及具有指定活性之經分離光學異構物。外消旋形式可藉由物理方法(例如，對非鏡像異構衍生物實施分級結晶、分離或結晶或藉由對掌性管柱層析分離)來解析。個別光學異構物可根據習用方法自外消旋物獲得，例如，與光學活性酸形成鹽，隨後結 晶。化合物A亦可具有前藥形式。可在活體內轉化以提供生物活性劑之任何化合物皆係前藥。各種形式之前藥在業內眾所周知。
化合物A之醫藥上可接受之衍生物包括其鹽、酯、烯醇醚、烯醇酯、縮醛、縮酮、原酸酯、半縮醛、半縮酮、酸、鹼、溶劑合物、水合物或前藥。該等衍生物可由彼等熟習此項技術者使用用於該衍生化之已知方法容易地製備。可將所產生之化合物投與動物或人類而不產生顯著中毒性效應，且該等化合物具有醫藥活性或為前藥。醫藥上可接受之鹽包括(但不限於)胺鹽，例如(但不限於)N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、氨、二乙醇胺及其他羥基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、普魯卡因(procaine)、N-苯甲基苯乙胺、1-對-氯苯甲基-2-吡咯啶-1'-基甲基-苯并咪唑、二乙胺及其他烷基胺、六氫吡嗪及叁(羥甲基)胺基甲烷；鹼金屬鹽，例如(但不限於)鋰、鉀及鈉；鹼土金屬鹽，例如(但不限於)鋇、鈣及鎂；過渡金屬鹽，例如(但不限於)鋅；及其他金屬鹽，例如(但不限於)磷酸氫二鈉及磷酸二鈉；且亦包括(但不限於)硝酸鹽、硼酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、無機酸之鹽，例如(但不限於)氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽及硫酸鹽；及有機酸之鹽，例如(但不限於)乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽及富馬酸鹽。此外，可形成兩性離子(「內鹽」)。在某些實施例中，鹽形式之化合物改良化合物之溶解率及口服生物可用度。醫藥上可接受之酯包括(但不限於)酸性基團之烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基及雜環基酯，該等酸性基團包括(但不限於)羧酸、磷酸、次膦酸、磺酸、亞磺酸及酸。醫藥上可接受之烯醇醚包括(但不限於)式C=C(OR)之衍生物，其中R為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基或雜環 基。醫藥上可接受之烯醇酯包括(但不限於)式C=C(OC(O)R)之衍生物，其中R為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基或雜環基。醫藥上可接受之溶劑合物及水合物係化合物與一或多個溶劑或水分子之複合物，或與1個至約100個、或1個至約10個、或1個至約2個、3個或4個溶劑或水分子之複合物。
化合物A可經調配以藉由任一適當途徑投與，例如經口，例如以錠劑或膠囊之形式；非經腸，例如經靜脈內；局部投與皮膚，例如用於治療牛皮癬；經鼻內，例如用於治療枯草熱；或藉由吸入。可使用習用稀釋劑或賦形劑及蓋倫氏(galenic)技術中已知之技術製備該等組合物。因此，口服劑型可包括錠劑及膠囊。用於局部投與之組合物可呈乳霜、軟膏、凝膠或經皮遞送系統(如，貼片)形式。用於吸入之組合物可包含氣溶膠或其他可霧化調配物或乾燥粉末調配物。
在本發明之某些較佳實施例中，提供用於經口投與之醫藥組合物，其含有3-[5-胺基-4-(3-氰基苯甲醯基)-吡唑-1-基]-N-環丙基-4-甲基苯甲醯胺或其醫藥上可接受之衍生物。
實踐本發明時所採用之劑量端視(例如)投與模式而變化。在本發明之某些較佳實施例中，提供用於經口投與之醫藥組合物，其含有50mg至100mg(例如60mg至90mg，包括75mg)之3-[5-胺基-4-(3-氰基苯甲醯基)-吡唑-1-基]-N-環丙基-4-甲基苯甲醯胺或其醫藥上可接受之衍生物。
其他實施例及特徵部分地闡述於下文說明中，且部分將在審查本說明書時為彼等熟習此項技術者所明瞭，或可藉由實踐本發明而為人瞭解。
藉由以下實例進一步闡釋本發明，不應將該實例視為具有限制性。
實例 實例1
用於評價經口投與患有急性COPD惡化患者之75mg單一劑量3-[5-胺基-4-(3-氰基-苯甲醯基)-吡唑-1-基]-N-環丙基-4-甲基苯甲醯胺之效能、安全性及耐受性之探索性、隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心研究
實施經口投與患有急性COPD惡化患者之75mg單一劑量3-[5-胺基-4-(3-氰基-苯甲醯基)-吡唑-1-基]-N-環丙基-4-甲基苯甲醯胺(化合物A)之效能、安全性及耐受性研究。
研究目標如下：主要目標：評價75mg單一劑量之化合物A在患有惡化之COPD患者中之效能，其係藉由測量在前5天治療內相對於安慰劑在FEV1方面之改善。
次要目標：安全性及耐受性、患者報告之結果及至下次惡化之時間。
研究設計：將90名患者以1：1：1隨機分為三個治療組。
治療A(n=15)=第1天75mg單一劑量之化合物A+潑尼松安慰劑×10天
治療B(n=15)=第1天單一劑量之化合物A安慰劑+潑尼松安慰劑×10天
治療C(n=15)=第1天單一劑量之化合物A安慰劑+40mg口服潑尼松安慰劑×10天所有治療組=多西環素(doxycycline)100mg劑量×10天或非巨環內酯抗生素，與當地抗生素處方導則一致。
在第3天、第5天及第14天訪視，且隨訪30天及90天。在6個月時結束 研究訪視。
第一次期中分析在第5天包括45名患者。當前數據(第2次期中分析)包括總共91名隨機患者且隨訪30天。
研究群體之納入準則係：
●男性/女性40歲至80歲
●2至4期GOLD
●吸菸史至少10包年(pack year)
●研究人員定義之COPD惡化
研究群體之排除準則係：
●隨機分配時的動脈血液pH<7.26
●有臨床上不受控之左心衰竭史或存在臨床上不受控之左心衰竭
●有肺炎之臨床或放射學證據
●一天長期氧療>15小時
●臨床上顯著之ECG異常史
●有腎功能受損史或存在腎功能受損
●在隨機分配48小時內曾使用巨環內酯抗生素
關鍵效能終點指標：
●在第5天與基線具有FEV1之改善
●BORG計分
●EXACT PRO：
￭恢復，其定義為以開始後14天時期內，以最大觀察計分(MOV：使用3天滾動平均值之最高EXACT計分)為基準之EXACT計分降低9分。
￭恢復時間
￭嚴重程度
￭最大嚴重程度-30天內之最高exact計分
￭總嚴重程度-自起始(即第1天)至恢復/第30天之曲線下面積，基於總exact計分，無論哪一個在先皆可。
￭惡化持續時間(自起始至恢復/第30天之天數)
￭在第30天恢復之患者之頻率
●治療失敗：
￭患者經以口服皮質類固醇治療、因COPD相關症狀入院、在與COPD相關之抗生素療法方面有所改變或以主治醫師之觀點需要治療進一步惡化。
定義：基線係穩定狀態，且每4週進行重新設定，且使用第4週之最後7天重新設定基線值。
事件之起始定義為EXACT計分之增加連續2天高於患者之平均基線計分12分(其中該2天中之第1天用作第1天(事件之起始))或增加連續3天高於患者之平均基線9分，其中該3天中之第1天用作事件之第1天(起始)。
恢復定義為使用3天滾動平均值在事件之14天期間EXACT計分自最大觀察值持續7天改善或降低至少9分。
事件持續時間係藉由以下來確定：起始、3天滾動平均值、最大觀察值、改善臨限值及恢復。
3天滾動平均值用於說明可在惡化期間發生之EXACT計分之逐日變異性(其在起始之第1天開始且在恢復之第1天結束)。
研究結果彙總於以下各表中：
該等結果顯示，經化合物A治療之患者較彼等接受安慰劑或潑尼松(口服類固醇)者較不可能中斷參與研究。
該等結果顯示，群組之間沒有人口統計學差異(相對於化合物A及安慰劑群組，潑尼松群組FEV1 p>0.05)。
該等結果顯示，接受化合物A治療之患者相對於安慰劑及潑尼松在第3天於FEV1方面顯示具有較高的改善。
FEV1自基線之改變係利用用於重複量測之ANCOVA(方差分析)模型來分析。估計患者間之標準偏差為約200ml。
60%接受化合物A治療之患者在第3天有>100ml改善之反應。 27%接受安慰劑治療之患者在第3天有>100ml改善之反應。
該等結果顯示，接受化合物A治療之患者在14天內比接受潑尼松治療之患者具有平均更少之呼吸急促。
LS係最小平方之縮寫。
治療失敗複合終點定義為利用抗生素、口服類固醇再治療、死亡、住院或以研究人員之觀點指示另一惡化之治療。各治療之治療失敗如下：
●化合物A=0名患者
●安慰劑(照護標準+單獨抗生素)=5名患者
●潑尼松=5名患者
安全性結果匯總於下表中：
該等結果顯示，以單一劑量形式投與之化合物A安全且耐受良好。對於化合物A，未觀察到COPD不良事件。
未將基線COPD惡化之初始住院記錄為嚴重不良事件(SAE)。僅記錄隨後之入院。表5僅顯示研究中至少2名個體所經歷之不良事件。未注意皮疹。未注意治療組之間之不尋常事件或不平衡。
上文個別部分中所提及本發明之各種特徵及實施例可視情況準用於其他部分。因此，一個部分中所指定之特徵可視情況與其他部分中所指定之特徵組合。
彼等熟習此項技術者將認識到或僅使用常規實驗即能夠確定本文所述之本發明之特定實施例的許多等效物。該等等效物意欲由以下申請專利範圍涵蓋。

Claims (9)

  1. 一種3-[5-胺基-4-(3-氰基苯甲醯基)-吡唑-1-基]-N-環丙基-4-甲基-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療慢性阻塞性肺疾病急性惡化之藥劑。
  2. 如請求項1之用途，其中該藥劑經調配為單一劑量。
  3. 如請求項1之用途，其中該藥劑係用於口服。
  4. 如請求項3之用途，其中該藥劑包含50mg至100mg之3-[5-胺基-4-(3-氰基苯甲醯基)-吡唑-1-基]-N-環丙基-4-甲基苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
  5. 如請求項4之用途，其中該藥劑包含60mg至90mg之3-[5-胺基-4-(3-氰基苯甲醯基)-吡唑-1-基]-N-環丙基-4-甲基苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
  6. 如請求項5之用途，其中該藥劑包含75mg之3-[5-胺基-4-(3-氰基苯甲醯基)-吡唑-1-基]-N-環丙基-4-甲基苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
  7. 如請求項6之用途，其中該藥劑包含75mg呈游離形式之3-[5-胺基-4-(3-氰基苯甲醯基)-吡唑-1-基]-N-環丙基-4-甲基苯甲醯胺。
  8. 如請求項3之用途，其中該藥劑呈錠劑形式。
  9. 如請求項7之用途，其中該藥劑呈錠劑形式。
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