JP2005511593A - 骨粗鬆症を治療するための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は骨吸収、骨粗鬆症、関節炎、腫瘍転移、パジェット病及び骨吸収増加を特徴とする他の代謝性骨疾患等の疾患の治療に有用なカテプシンK阻害剤を含有する医薬組成物に関する。
Description
ヒト及び他の哺乳動物の種々の疾患が異常骨吸収に関係又は関連している。このような疾患としては、限定しないが、骨粗鬆症,パジェット病、人工器官周囲骨損失ないし骨溶解及び悪性腫瘍の高カルシウム血症が挙げられる。これらの疾患のうちで最も一般的なものは骨粗鬆症であり、閉経後の女性に発症することが最も多い。骨粗鬆症は低骨量と骨組織の微小構造損傷を特徴とする全身骨格疾患であり、その結果として骨が脆く、骨折し易くなる。骨粗鬆症による骨折は高齢者の疾病率と死亡率の主因である。女性の70%と男性の3分の1もが骨粗鬆症による骨折の危険がある。それ以外の高齢者も大半が既に骨密度が低下しており、骨折の危険が高い。骨粗鬆症と骨吸収に関連する他の疾患を予防及び治療する必要性は大きい。骨粗鬆症と骨損失に関連する他の疾患は一般に慢性病であるので、適切な治療は一般に慢性治療が必要であると考えられる。
骨粗鬆症は骨構造の進行性損失と鉱物化による骨強度の低下と骨折率の増加を特徴とする。骨格は新しい骨を生成する骨芽細胞と骨を分解ないし吸収する破骨細胞のバランスにより常に再生されている。所定の疾患状態や高齢者では骨形成と吸収のバランスが崩れ、骨の除去速度が高まる。このように吸収が形成を上回るアンバランスが長期化すると、骨構造が弱化し、骨折の危険が増す。
骨吸収は主に多核巨細胞である破骨細胞により行われる。破骨細胞は骨組織と初期細胞結合を形成した後に細胞外区画ないし小窩を形成することにより骨を吸収する。小窩はプロトン−ATPポンプにより低pHに維持されている。小窩内は酸性環境であるため、骨の初期脱塩後、骨蛋白質又はコラーゲンがシステインプロテアーゼ等のプロテアーゼにより分解される。いずれも参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込むDelaisse,J.M.ら,1980,Biochem J 192:365−368; Delaisse,J.ら,1984,Biochem Biophys Res Commun:441−447; Delaisse,J.M.ら,1987,Bone 8:305−313参照。コラーゲンは骨の有機基質の95%を構成する。従って、コラーゲン分解に関与するプロテアーゼは骨ターンオーバーの必須成分であり、従って、骨粗鬆症の発症と進行の必須成分である。
カテプシンはシステインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーに属する。これらにプロテアーゼは結合組織の正常生理的及び病的分解で機能する。カテプシンは細胞内蛋白質分解及びターンオーバー及び再生に重要な役割を果たす。今日までに多数のカテプシンが同定され、多数の起源から配列決定されている。これらのカテプシンは多様な組織に天然に存在する。例えば、カテプシンB、F、H、L、K、S、W及びZがクローニングされている。カテプシンK(略語cat Kでも知られる)はカテプシンO及びカテプシンO2として知られている。参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込むPCT出願WO96/13523(出願人Khepri Pharmaceuticals,Inc.,公開日1996年5月9日)参照。カテプシンLは正常リソソーム蛋白分解と数種の疾患状態(限定しないが、例えばメラノーマの転移)に関与している。カテプシンSはアルツハイマー病や所定の自己免疫疾患(限定しないが、例えば若年型糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーブス病、重症性筋無力症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ及び橋本病)、アレルギー疾患(限定しないが、例えば喘息)及び同種免疫応答(限定しないが、例えば臓器移植又は組織移植の拒絶反応)に関与している。腫瘍では関節かカテプシンB濃度の増加とこの酵素の再分配が認められ、腫瘍浸潤と転移における役割を示唆している。更に、関節リウマチ、骨関節炎、ニューモシスティス・カリニ肺炎、急性膵炎、炎症性気道疾患及び骨関節疾患等の疾患には異常カテプシンB活性が関与している。
E−64(trans−エポキシスクシニル−L−ロイシルアミド−(4−グアニジノ)ブタン)等のシステインプロテアーゼ阻害剤は骨吸収の抑制に有効であることが知られている。参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込むDelaisse,J.M.ら,1987,Bone 8:305−313参照。最近、カテプシンKがクローニングされ、破骨細胞で特異的に発現されることが判明した。参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込むTezuka,K.ら,1994,J Biol Chem 269:1106−1109; Shi,G.P.ら,1995,FEBS Lett 357:129−134; Bromme,D.とOkamoto,K.,1995,Biol Chem Hoppe Seyler 376:379−384; Bromme,D.ら,1996,J Biol Chem 271:2126−2132; Drake,F.H.ら,1996,J Biol Chem 271:12511−12516参照。クローニングと同時に、骨吸収の低下した骨石化症表現型を特徴とする常染色体劣性病であるピクノジスオストーシスがカテプシンK遺伝子に存在する突然変異にマッピングされた。今日までにカテプシンK遺伝子で同定された全突然変異は不活性蛋白質を生じることが分かっている。参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込むGelb,B.D.ら,1996,Science 273:1236−1238; Johnson,M.R.ら,1996,Genome Res 6:1050−1055参照。従って、カテプシンKは破骨細胞に媒介される骨吸収に関与していると思われる。
カテプシンKはリソソーム区画に局在し、低pHで成熟27kDa酵素に自己活性化されると予想される37kDaプレ−プロ酵素として合成される。参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込むMcQueney,M.S.ら,1997,J Biol Chem 272:13955−13960;Littlewood−Evans,A.ら,1997,Bone20:81−86参照。カテプシンKはアミノ酸レベルで56%配列一致度をもつカテプシンSに最も密接に関連している。カテプシンKのS2P2基質特異性はカテプシンSと類似しているが、夫々P1及びP2位でアルギニン等の正電荷残基とフェニルアラニンやロイシン等の疎水性残基に選択的である。参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込むBromme,D.ら,1996,J Biol Chem 271:2126−2132; Bossard,M.J.ら,1996,J Biol Chem 271:12517−12524参照。カテプシンKは広いpH範囲で活性であり、pH4〜8で有意活性をもつので、pHが約4〜5である破骨細胞の吸収小窩で良好な触媒活性が得られる。
骨の主要コラーゲンであるヒトI型コラーゲンはカテプシンKの良好な基質である。参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込むKafienah,W.ら,1998,Biochem J 331:727−732参照。カテプシンKに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用したインビトロ実験によると、恐らくカテプシンKmRNAの翻訳低下により骨吸収のインビトロ低下が示されている。Inui,T.ら,1997,J Biol Chem 272:8109−8112参照。カテプシンKの結晶構造は解明されている。参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込む。McGrath,M.E.ら,1997,Nat Struct Biol 4:105−109; Zhao,B.ら,1997,Nat Struct Biol 4:109−11参照。選択的ペプチドに由来するカテプシンKの阻害剤も開発されている。参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込む。Bromme,D.ら,1996,Biochem J 315:85−89; Thompson,S.K.ら,1997,Proc Natl Acad Sci U S A 94:14249−14254参照。従って、カテプシンKの阻害剤は骨吸収を低減することができる。このような阻害剤は骨粗鬆症等の骨吸収を伴う疾患の治療に有用であると思われる。
併用療法には骨粗鬆症,パジェット病、人工器官周囲骨損失ないし骨溶解及び悪性腫瘍の高カルシウム血症等の潜在的骨損失疾患のより有効な治療を始めとする多数の利点がある。併用療法は関節炎状態の治療又は予防、特に骨関節炎と関節リウマチの治療又は予防(軟骨下骨損失、骨棘形成、及び最終的に関節損傷/破壊の予防を含む)、並びに転移性骨疾患の予防と治療にも有益である。併用療法の利点としては単独療法で見られない効果を挙げることができる。
本発明はカテプシンK阻害剤又は医薬的に許容可能なその塩と、
a)有機ビスホスホネート又は医薬的に許容可能なその塩もしくはエステル、
b)エストロゲン受容体モジュレーター、
c)アンドロゲン受容体モジュレーター
d)エストロゲン−プロゲストゲン−アンドロゲン混合特性をもつステロイド、
e)細胞障害抗増殖剤、
f)マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、
g)表皮由来増殖因子阻害剤、繊維芽細胞由来増殖因子阻害剤、血小板由来増殖因子阻害剤、
h)VEGF阻害剤、
i)増殖因子に対する抗体、増殖因子受容体に対する抗体、
j)Flk−1/KDR阻害剤、Flt−1阻害剤、Tck/Tie−2阻害剤、Tie−1阻害剤、
k)ανβ3受容体アンタゴニスト、
l)成長ホルモン、成長ホルモンアナログ、成長ホルモン分泌促進薬、
m)破骨細胞ATPase阻害剤、
n)ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、
o)腫瘍特異抗体−インターロイキン2融合蛋白質、
p)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、
q)p38キナーゼ阻害剤、
r)ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γのアクチベーター、
s)プレニル化阻害剤、
t)COX−1阻害剤、COX−2阻害剤、COX−1/COX−2二重阻害剤、
u)カルシリティック、
v)増殖因子、
w)副甲状腺ホルモン(PTH)、PTHフラグメント、PTHアナログ、
x)副甲状腺ホルモン関連蛋白質(PTHrP)、PTHrPフラグメント、PTHrPアナログ、
y)プロスタノイドEP2受容体アゴニスト、非プロスタノイドEP2受容体アゴニスト、及びその混合物、
z)骨芽細胞Cbfa−1インデューサー、
aa)骨芽細胞活性を直接刺激する骨同化剤、
bb)腫瘍壊死因子α阻害剤、
cc)抗炎症剤、
dd)Dkk阻害剤又はWntシグナル伝達経路の刺激剤、
ee)Y2受容体アンタゴニスト、
ff)レプチンシグナル伝達中枢阻害剤、
gg)スクレロスチンアンタゴニスト、
hh)P2X7受容体アゴニスト、
ii)CIC阻害剤、
並びに医薬的に許容可能なその塩及び混合物から選択される1種以上の活性成分を含有する医薬組成物に関する。
a)有機ビスホスホネート又は医薬的に許容可能なその塩もしくはエステル、
b)エストロゲン受容体モジュレーター、
c)アンドロゲン受容体モジュレーター
d)エストロゲン−プロゲストゲン−アンドロゲン混合特性をもつステロイド、
e)細胞障害抗増殖剤、
f)マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、
g)表皮由来増殖因子阻害剤、繊維芽細胞由来増殖因子阻害剤、血小板由来増殖因子阻害剤、
h)VEGF阻害剤、
i)増殖因子に対する抗体、増殖因子受容体に対する抗体、
j)Flk−1/KDR阻害剤、Flt−1阻害剤、Tck/Tie−2阻害剤、Tie−1阻害剤、
k)ανβ3受容体アンタゴニスト、
l)成長ホルモン、成長ホルモンアナログ、成長ホルモン分泌促進薬、
m)破骨細胞ATPase阻害剤、
n)ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、
o)腫瘍特異抗体−インターロイキン2融合蛋白質、
p)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、
q)p38キナーゼ阻害剤、
r)ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γのアクチベーター、
s)プレニル化阻害剤、
t)COX−1阻害剤、COX−2阻害剤、COX−1/COX−2二重阻害剤、
u)カルシリティック、
v)増殖因子、
w)副甲状腺ホルモン(PTH)、PTHフラグメント、PTHアナログ、
x)副甲状腺ホルモン関連蛋白質(PTHrP)、PTHrPフラグメント、PTHrPアナログ、
y)プロスタノイドEP2受容体アゴニスト、非プロスタノイドEP2受容体アゴニスト、及びその混合物、
z)骨芽細胞Cbfa−1インデューサー、
aa)骨芽細胞活性を直接刺激する骨同化剤、
bb)腫瘍壊死因子α阻害剤、
cc)抗炎症剤、
dd)Dkk阻害剤又はWntシグナル伝達経路の刺激剤、
ee)Y2受容体アンタゴニスト、
ff)レプチンシグナル伝達中枢阻害剤、
gg)スクレロスチンアンタゴニスト、
hh)P2X7受容体アゴニスト、
ii)CIC阻害剤、
並びに医薬的に許容可能なその塩及び混合物から選択される1種以上の活性成分を含有する医薬組成物に関する。
他の態様では本発明は骨吸収の抑制を必要とする哺乳動物における骨吸収の抑制方法として、本発明の組成物の1種を投与する方法に関する。
他の態様では本発明は骨吸収の抑制を必要とする哺乳動物における骨吸収の抑制方法として、本発明の医薬組成物の成分を順次投与する方法に関する。
他の態様では本発明は骨吸収の抑制を必要とする哺乳動物における骨吸収の抑制方法として、本発明の医薬組成物の成分を同時に投与する方法に関する。
他の態様では本発明は骨吸収の抑制を必要とする哺乳動物で骨吸収を抑制するための医薬の製造における本発明の医薬組成物の使用に関する。
他の態様では本発明は骨吸収の抑制を必要とする哺乳動物で骨吸収を抑制するための本発明の医薬組成物の使用に関する。
本明細書で使用する全百分率及び比は特に指定しない限り重量に基づく。本発明は本明細書に記載する必須及び任意成分、要素及び方法を含むか、これらから構成されるか、又はこれらから主に構成される。
本発明は骨吸収の抑制を必要とする哺乳動物で骨吸収を抑制するための組成物と方法に関する。
本明細書で使用する「医薬的に有効な量」なる用語は所望治療計画に従って投与した場合に所望治療効果もしくは応答を誘発するか又は所望メリットを提供する化合物又は組成物の量を意味する。好ましい医薬的に有効な量は骨吸収を抑制する量である。
本発明は骨吸収の抑制、あるいはより具体的には望ましくないか又は異常な骨吸収の抑制に関する。本明細書で使用する「異常骨吸収」なる用語は骨吸収度が局所又は骨格全体の骨形成度を上回ることを意味する。あるいは、「異常骨吸収」はパジェット病のように異常構造をもつ骨形成に関連する場合もある。
本明細書で使用する「骨吸収抑制」なる用語は破骨細胞形成又は活性の直接又は間接改変による骨吸収の予防を意味する。骨吸収抑制とは破骨細胞形成又は活性の直接又は間接改変による骨損失の予防、特に無機相及び/又は有機基質相から既存の骨が損失しないようにすることを意味する。
本明細書で使用する「所望治療効果が達成されるまで」なる用語は治療下の疾患又は状態に求められる臨床又は医療効果が臨床医又は研究者により観測される時点まで選択した投薬スケジュールに従って治療剤を連続投与することを意味する。本発明の治療方法では、骨量又は構造の所望変化が観測されるまで医薬組成物を連続投与する。このような場合には、骨量増加又は正常骨構造による異常骨構造の置換の達成が所望目的である。本発明の予防方法では、望ましくない状態を予防するために必要な期間にわたって医薬組成物を連続投与する。このような場合には、骨量密度維持を目的とすることが多い。投与期間の非限定的な例は約2週間〜哺乳動物の一生涯とすることができる。ヒトでは、投与期間は約2週間〜ヒトの一生涯、好ましくは約2週間〜約20年間、より好ましくは約1カ月〜約20年間、より好ましくは約6カ月〜約10年間、最も好ましくは約1年〜約10年間とすることができる。
本明細書で使用する「カテプシンK阻害剤」なる用語は破骨細胞で高度に発現され、骨吸収に関与するリソソームシステインプロテアーゼであるカテプシンKの強力且つ選択的な阻害剤である化合物を意味する。
本明細書で使用する「骨吸収」なる用語は破骨細胞が骨を分解するプロセスを意味する。
本発明の1態様は本発明の成分と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物である。本発明の別の態様は2種以上の上記成分と医薬的に許容可能なキャリヤーを配合する医薬組成物の製造方法である。
本発明の別の態様は処置を必要とする哺乳動物でカテプシンK酵素を阻害することにより調節される疾患の治療及び/又は予防方法であり、治療上有効な量の上記組成物を哺乳動物に投与することを含む。
本発明の医薬組成物は骨吸収、骨粗鬆症、関節炎状態、骨関節炎、関節リウマチ、腫瘍転移、乳癌、前立腺癌、転移性骨疾患、パジェット病及び骨吸収増加を特徴とする他の代謝性骨疾患等の疾患の治療に有用である。
本発明の具体例はカテプシンK阻害剤と、
a)有機ビスホスホネート又は医薬的に許容可能なその塩もしくはエステル、
b)エストロゲン受容体モジュレーター、
c)アンドロゲン受容体モジュレーター
d)エストロゲン−プロゲストゲン−アンドロゲン混合特性をもつステロイド、
e)細胞障害抗増殖剤、
f)マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、
g)表皮由来増殖因子阻害剤、
h)繊維芽細胞由来増殖因子阻害剤、
i)血小板由来増殖因子阻害剤、
j)VEGF阻害剤、
k)増殖因子に対する抗体、増殖因子受容体に対する抗体、
l)Flk−1/KDR阻害剤、
m)Flt−1阻害剤、
n)Tck/Tie−2阻害剤、
o)Tie−1阻害剤、
p)ανβ3受容体アンタゴニスト、
q)成長ホルモン、
r)成長ホルモンアナログ、
s)成長ホルモン分泌促進薬、
t)破骨細胞ATPase阻害剤、
u)ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、
v)腫瘍特異抗体−インターロイキン2融合蛋白質、
w)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、
x)p38キナーゼ阻害剤、
y)ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γのアクチベーター、
z)プレニル化阻害剤、
aa)COX−1阻害剤、
bb)COX−2阻害剤、
cc)COX−1/COX−2二重阻害剤、
dd)カルシリティック、
ee)増殖因子、
ff)副甲状腺ホルモン(PTH)、
gg)PTHフラグメント、
hh)PTHアナログ、
ii)副甲状腺ホルモン関連蛋白質(PTHrP)、
jj)PTHrPフラグメント、
kk)PTHrPアナログ、
ll)プロスタノイドEP2受容体アゴニスト、
mm)非プロスタノイドEP2受容体アゴニスト、
nn)骨芽細胞Cbfa−1インデューサー
oo)骨芽細胞活性を直接刺激する骨同化剤、
pp)腫瘍壊死因子α阻害剤、
qq)抗炎症剤、
rr)Dkk阻害剤又はWntシグナル伝達経路の刺激剤、
ss)Y2受容体アンタゴニスト、
tt)レプチンシグナル伝達中枢阻害剤、
uu)スクレロスチンアンタゴニスト、
vv)P2X7受容体アゴニスト、
ww)CIC−7阻害剤、
並びに医薬的に許容可能なその塩及び混合物から選択される1種以上の活性成分とを含有する医薬組成物である。
a)有機ビスホスホネート又は医薬的に許容可能なその塩もしくはエステル、
b)エストロゲン受容体モジュレーター、
c)アンドロゲン受容体モジュレーター
d)エストロゲン−プロゲストゲン−アンドロゲン混合特性をもつステロイド、
e)細胞障害抗増殖剤、
f)マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、
g)表皮由来増殖因子阻害剤、
h)繊維芽細胞由来増殖因子阻害剤、
i)血小板由来増殖因子阻害剤、
j)VEGF阻害剤、
k)増殖因子に対する抗体、増殖因子受容体に対する抗体、
l)Flk−1/KDR阻害剤、
m)Flt−1阻害剤、
n)Tck/Tie−2阻害剤、
o)Tie−1阻害剤、
p)ανβ3受容体アンタゴニスト、
q)成長ホルモン、
r)成長ホルモンアナログ、
s)成長ホルモン分泌促進薬、
t)破骨細胞ATPase阻害剤、
u)ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、
v)腫瘍特異抗体−インターロイキン2融合蛋白質、
w)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、
x)p38キナーゼ阻害剤、
y)ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γのアクチベーター、
z)プレニル化阻害剤、
aa)COX−1阻害剤、
bb)COX−2阻害剤、
cc)COX−1/COX−2二重阻害剤、
dd)カルシリティック、
ee)増殖因子、
ff)副甲状腺ホルモン(PTH)、
gg)PTHフラグメント、
hh)PTHアナログ、
ii)副甲状腺ホルモン関連蛋白質(PTHrP)、
jj)PTHrPフラグメント、
kk)PTHrPアナログ、
ll)プロスタノイドEP2受容体アゴニスト、
mm)非プロスタノイドEP2受容体アゴニスト、
nn)骨芽細胞Cbfa−1インデューサー
oo)骨芽細胞活性を直接刺激する骨同化剤、
pp)腫瘍壊死因子α阻害剤、
qq)抗炎症剤、
rr)Dkk阻害剤又はWntシグナル伝達経路の刺激剤、
ss)Y2受容体アンタゴニスト、
tt)レプチンシグナル伝達中枢阻害剤、
uu)スクレロスチンアンタゴニスト、
vv)P2X7受容体アゴニスト、
ww)CIC−7阻害剤、
並びに医薬的に許容可能なその塩及び混合物から選択される1種以上の活性成分とを含有する医薬組成物である。
本発明の他の具体例によると、活性成分はカテプシンK阻害剤と、
a)有機ビスホスホネート又は医薬的に許容可能なその塩もしくはエステル、
b)エストロゲン受容体モジュレーター、
c)アンドロゲン受容体モジュレーター、
d)破骨細胞プロトンATPase阻害剤、
e)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、
f)ανβ3受容体アンタゴニスト、及びその混合物、
g)骨芽細胞同化剤(例えばPTH)、
並びに医薬的に許容可能なその塩及び混合物から選択される1種以上の活性成分とから選択される。
a)有機ビスホスホネート又は医薬的に許容可能なその塩もしくはエステル、
b)エストロゲン受容体モジュレーター、
c)アンドロゲン受容体モジュレーター、
d)破骨細胞プロトンATPase阻害剤、
e)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、
f)ανβ3受容体アンタゴニスト、及びその混合物、
g)骨芽細胞同化剤(例えばPTH)、
並びに医薬的に許容可能なその塩及び混合物から選択される1種以上の活性成分とから選択される。
カテプシンK阻害剤の非限定的な例はPCT公開WO00/55126(Axys Pharmaceuticals)及びWO01/49288(Merck Frosst Canada & Co.及びAxys Pharmaceuticals)に記載されている。
ビスホスホネートの非限定的な例はとしては、アレンドロネート、シマドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、ピリドロネート、リセドロネート、チルドロネート及びゾレンドロネートと医薬的に許容可能なその塩及びエステルが挙げられる。特に好ましいビスホスホネートはアレンドロネート、特にアレンドロン酸のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又はアンモニウム塩である。好適ビスホスホネートの具体例はアレンドロン酸のナトリウム塩、特にアレンドロンの水和ナトリウム塩である。塩は自然数モルの水又は非自然数モルの水で水和することができる。好適ビスホスホネートの別の具体例は特に水和塩がアレンドロン酸1ナトリウム・3水和物であるアレンドロン酸の水和ナトリウム塩である。
エストロゲン受容体モジュレーターの非限定的な例はとしてはエストロゲン、プロゲストゲン、エストラジオール、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、TSE−424及びタモキシフェンが挙げられる。エストロゲン受容体モジュレーターの非限定的な例はいずれも参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込む国際公開WO01/82923(公開日11/08/01)及びWO02/41835(公開日05/30/02)(名義人Merck & Co.,Inc.に譲渡された)に記載されている。
細胞障害/抗増殖剤の非限定的な例はタキソール、ビンクリスチン、ビンブラスチン、シクロホスファミド及びドキソルビシンである。
抗炎症剤の非限定的な例としては伝統的なNSAID,ロフェコキシブ、セレコキシブ、アザチオプリン、ペニシラミン、メトトレキセート、スルファサラジン、プレドニゾン、レフルノミド、インフリキシマブ及びエタネルセプトが挙げられる。
インテグリン受容体アンタゴニストとその製造方法の非限定的な例は、米国特許第5,925,655号(発行日07/20/99)、6,211,184号(発行日04/03/01)、5,919,792号(発行日07/06/99)、5,952,792号(発行日09/14/99)、6,017,925号(発行日01/25/00)、6,048,861号(発行日04/11/00)、6,232,308号(発行日05/15/01)、6,358,970号(発行日03/19/02)、6,040,311号(発行日03/21/00)、6,066,648号(発行日05/23/00)、6,211,191号(発行日04/03/01)、6,017,926号(発行日01/25/00)、6,090,944 (07/18/00)、6,410,526号(発行日06/25/02)、6,413,955号(発行日07/02/02)、6,426,353号(発行日07/30/02)、6,444,680号(発行日09/03/02)、及びPCT国際公開WO00/48603(公開日08/24/00)、WO01/53297(公開日07/26/01)、WO01/53262(公開日07/26/01)、WO02/22616(公開日03/21/02)、WO02/07730(公開日01/31/02)、WO02/28840(公開日04/11/02)、WO02/40505(公開日05/23/02)に記載されている。
アンドロゲンステロイドが男女骨量増加に生理的役割を果たすことと、アンドロゲンが骨に直接作用することの証拠が示されている。アンドロゲン受容体はヒト骨芽細胞様細胞系で示されており、アンドロゲンは骨細胞増殖及び分化を直接刺激することが示されている。詳細については、S.R.Davis,“The therapeutic use of androgen in women,”J.Steroid Biochem.Mol.Biol.,69:177−184(1999)及びK.A.HansenとS.P.T.Tho,“Androgen and Bone Health,”Seminars in Reproductive Endocrinology,16:129−134(1998)参照。従って、アンドロゲン受容体モジュレーターは女性の骨損失の治療と予防に有用であると思われる。
骨に作用するエストロゲン−プロゲストゲン−アンドロゲン混合特性をもつ合成ステロイドの使用についてはデータが存在している。チボロンはその1例であり、初期及び後期閉経後女性で脊椎及び近位股関節の骨損失を予防することが臨床試験で示されている。詳細については、B Berningら,“Tibolone and its effects on bone:a review,”Climacteric,4:120−136(2001)参照。フラボノイド(イプリフラボン)も骨損失を部分的に抑制することが示されている[M.Gambaccianiら,“Effects of combined low dose of the isoflavone derivative ipriflavone and estrogen replacement on bone mineral density and metabolism in postmenopausal women,”Maturitas 28:75−81(1997)及びC.Gennariら,“Effect of chronic treatment with ipriflavone in postmenopausal women with low bone mass,”Calcif Tiss Int 61:S19−S22(1997)参照]。
マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)の活性化と誘導は骨吸収とそれに伴う骨基質の分解に関与していると思われる。MMPは軟骨と骨の炎症と破壊を特徴とする自己免疫疾患である関節リウマチ(RA)等の関節炎にも役割を果たす。RAの関節破壊はサイトカイン、基質分解酵素及び他の分子により媒介されることが立証されている(H.B.SunとH.Yokota,“Messenger−RNA expression of matrix metalloproteinases,tissue inhibitors of metalloproteinases,and transcription factors in rheumatic synovial cells undermechanical stimuli,”Bone 28:303−309(2000)参照)。メタロプロテイナーゼの1種であるアグレカナーゼ1の同定も関節炎における軟骨損失を予防するための薬剤開発の潜在的ターゲットとして役立つと思われる(M.D.Tortoreallaら,“Purification and cloning of aggrecenase−1: a member of the ADAMTS family of proteins,”Science284:1664−1666(1999)参照)。マトリックスメタロプロテイナーゼ、特にMMP−2は腫瘍浸潤と転移形成を予防するための抗腫瘍治療開発のターゲットである(E.Morgunovaら,“Structure of human pro−matrix metalloproteinase−2 : activation mechanism revealed,”Science 284:1667−1670(1999)参照)。ανβ3インテグリンに結合するMMP−2の阻害剤は無制御脈管形成疾患の治療に有望である(S.Stillettiら,“Disruption of the matrix metalloproteinase 2 binding to integrin ανβ3 by an organic molecule inhibits angiogenesis and tumor growth in vivo”PNAS 98:119−124(2001)参照)。従って、マトリックスメタロプロテイナー、ってって1666 ナトリウム塩ゼの阻害剤は関節炎、骨吸収及び転移性骨疾患の治療に有用であると思われる。
塩基性繊維芽細胞増殖因子(FGF−2)は骨細胞機能の重要なモジュレーターであり、卵巣切除したラットで骨量を回復することが報告されている[H.Liangら,“Bone anabolic effects of basic fibroblast growth factor in ovariectomized rats,”J Clin End Metab 140:5780−5788(1999)参照]。更に、FGF−2分裂の結果として骨形成が減少し、骨量が減少する(A.Monteroら,“Disruption of the fibroblast growth factor−2 gene results in decreased bone mass and bone formation,”J Clin Invest 105:1085−1093(2000)参照)。酸性繊維芽細胞増殖因子(FGF−1)を局所及び全身投与すると骨微小構造が回復し、エストロゲン離脱に伴う骨損失を予防することも示されている[C.R.Dunstanら,“Systemic administration of acidic fibroblast growth factor (FGF−1) prevents bone loss and increases new bone formation in ovariectomized rats,” J Bone Miner Res 14:953−959(1999)参照]。
血小板由来増殖因子(PDGF)はマイトジェン活性をもち、その放出は骨折修復に役割を果たすと考えられる[E.Canalis and S.Rydziel,“Platelet−derived growth factor and the skeleton,”In:Principles of Bone Biology,Bilezikian,Raisz及びRodan編,Academic Press (1996)参照]。PDGF、表皮増殖因子(EGF)及びIGF−1等の増殖因子は新生ラット中足骨で軟骨内骨化を増加することが示されている[G.Krishnanら,“Effect of growth factors such as IGF−1, EGF, PDGF−BB, and FGF−2 on the neonatal rat metatarsal organ culture model,”J Bone Miner Res S264(2000)参照]。
血管新生因子VEGFは破骨細胞でその受容体と結合することにより単離成熟ウサギ破骨細胞の骨吸収活性を刺激することが示されている(M.Nakagawaら,“Vascular endothelial growth factor (VEGF) directly enhances osteoclastic bone resorption and survival of mature osteoclasts,” FEBS Letters,473:161−164 (2000)参照)。従って、KDR/Flk−1やFlt−1等の破骨細胞受容体に結合するVEGFのアンタゴニストが開発されるならば、骨吸収の治療又は予防に更に別のアプローチとなる。
ανβ3インテグリン受容体アンタゴニストは現在入手可能な全薬剤と異なる新規メカニズムにより骨吸収を抑制する。インテグリンは細胞−細胞及び細胞−基質相互作用を媒介するヘテロダイマー膜貫通型接着受容体である。α及びβインテグリンサブユニットは非共有的に相互作用し、2価カチオン依存的に細胞外基質リガンドに結合する。破骨細胞に最も多量に存在するインテグリンはανβ3であり(>107/破骨細胞)、細胞移動及び分極に重要な細胞骨格組織化に律速役割を果たすと思われる。ανβ3阻害効果は骨吸収の抑制、再狭窄の抑制、黄斑変性の抑制、関節炎の抑制、並びに癌及び転移性増殖の抑制から選択される。
成長ホルモン(GH)は骨ターンオーバーを増加し、骨芽細胞活性を刺激し、高齢ラットで皮質骨の強度を増すことが示されている[TT Andreassenら,“Growth hormone stimulates bone formation andstrength of cortical bone in aged rats,”J Bone Miner Res 10:1057−1067(1995)参照]。組換えヒト成長ホルモン(rhGH)を連続使用すると、成長ホルモン欠損成人で18か月までにBMDが増加する[G.Johannsonら,“Two years of growth hormone (GH) increases bone mineral content and density in hypopituitary patients with adult−onset GH deficiency” J Clin End Metab 81:2865−2873参照]。更に、活性GH分泌促進薬を経口投与すると、大腿骨頸BMDが増加することが示されている[M.G.Murphyら,“Effect of alendronate and MK−677 (a growth hormone secretagogue), individually and in combination, on markers of bone turnover and bone mineral density in postmenopausal osteoporotic women,”J Clin Endo Metab 86:1116−1125(2001)参照]。
破骨細胞の頂端膜に存在するプロトンATPaseは骨吸収プロセスに重要な役割を果たすことが報告されている。従って、このプロトンポンプは骨粗鬆症と関連代謝性疾患の治療と予防に潜在的に有用な骨吸収阻害剤の設計の有望なターゲットである(C.Farinaら,“Selective inhibitors of the osteoclast vacuolar proton ATPase as novel bone antiresorptive agents,”DDT,4:163−172(1999)参照)。
ウロキナーゼ−ウロキナーゼ受容体(u−PA−u−PAR)が傷の治癒と発生中に脈管形成、腫瘍浸潤、炎症及び基質再生に重大な役割を果たすことの証拠が示されている [Y.Koshelnickら,“Mechanisms of signaling through Urokinase Receptor and the Cellular Response” Thrombosis and Haemostasis 82:305−311(1999)及びF.Blasi,“Proteolysis,Cell Adhesion,Chemotaxis,and Invasiveness Are Regulated by the u−PA−u−PAR−PAI−1 System,”Thrombosis and Haemostasis 82:298−304(1999)参照]。従って、u−PAとu−PARの結合の特異的アンタゴニストはインビトロ及びインビボ両者のモデルで細胞表面プラスミノーゲン活性化、腫瘍増殖及び脈管形成を抑制する。
H.N.Lodeら,PNAS USA 96:1591−1596(1999)は自然腫瘍転移の根治における抗脈管形成ανインテグリンアンタゴニストと腫瘍特異抗体−サイトカイン(インターロイキン−2)融合蛋白質の相乗効果を指摘している。その結果から、この併用は癌及び転移性腫瘍増殖の治療に利用できることが示唆された。
「スタチン」として知られる類のHMG−CoAレダクターゼ阻害剤のメンバーは破骨細胞骨吸収をインビトロ抑制することが示されている[J.E.Fisherら,“Alendronate mechanism of action: geranylgeraniol, an intermediate in the mevalonate pathway, prevents inhibition of osteoclast formation, bone resorption, and kinase activation in vitro,”PNAS USA 96:133−137(1999)及びS.P.Luckmanら,“Nitrogen−containing bisphosphonates inhibit mevalonate pathway and prevent post−translantional prenylation of GTP−binding proteins, including RAS,”JBMR 13:581−589(1998)参照]。更に、恐らくBMP−2の誘導により新規骨形成を刺激することも判明した [G.Mundyら,“Stimulation of bone formationin vitro and in rodents by statins,”Science 286:1946−1949(1999)及びJ.E.Fisherら,“In vivo effects of bisphosphonates on the osteoclast mevalonate pathway,”Endocrinol 141:4793−4796(2000)参照]。従って、スタチンは骨粗鬆症の治療に有望である。スタチンの非限定的な例は、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン及びロスバスタチンである。
骨吸収はp38キナーゼが律速機能をもつ炎症に類似している。p38キナーゼ阻害剤 は破骨細胞活性を遮断し、関節炎の治療に加えて抗吸収剤としての可能性もあることが示されている[A.M.Baderら,“Pharmacological profile of SB 203580, a selective inhibitor of cytokine suppressive binding protein/p38 kinase, in animal models of arthritis, bone resorption, endotoxin shock and immune function,”J Pharmacol Exp Therap 279:1453−1461(1996)及びG.A.RodanとT.J.Martin,“Therapeutic approaches to bone diseases,”Science 289:1508−1514(2000)参照]。
チアゾリジンジオン(TZD)等のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ(PPARγ)のアクチベーターは破骨細胞様細胞形成と骨吸収をインビトロ抑制する。R.Okazakiら,Endocrinology,140,pp 5060−5065,(1999)により報告されている結果は骨髄細胞に関する局所メカニズムとグルコース代謝に関する全身メカニズムを指摘している。PPARγアクチベーターの非限定的な例としてはトログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及びBRL49653が挙げられる。
プレニル化阻害剤としては限定されないが、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ阻害剤及びファルネシル/ゲラニルゲラニル二重トランスフェラーゼ阻害剤が挙げられる。ゲラニルゲラニオールとその誘導体はテルペンとして知られる1種の天然化合物に属する。テルペンは複数の5炭素イソプレン単位から構成される。参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込むLehninger,A.L.,Biochemistry,1975,pp.296及び682−683参照。
例えば、ゲラニルゲラニオールは以下の化学構造:
ゲラニルゲラニオール誘導体であるゲラニルゲラニルピロリン酸はコレステロール生合成経路の中間体であり、蛋白質のプレニル化における基質である。参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込むJ.A.Glomsetら,Geranylgeranylated proteins,Biochem−Soc−Trans.,1992 May,20(2):479−484参照。これらの蛋白質の所定のもの、例えば小GTPaseであるRac、Rho及びCdc42は細胞骨格機能を調節する。
Rasアイソフォームはヒト癌の20〜30%で突然変異しているので、Rasは抗癌薬開発の有望なターゲットである。Ras蛋白質はファルネシル化され、生体活性のためにはプレニル化を必要とするので、Ras機能を抑制し、癌遺伝子Rasにより誘導される腫瘍進行を抑制するためにファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(FTI)が開発されている(参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込むLaw,BK ら,“Farnesyltransferase inhibitor induces rapid growth arrest and blocks p70s6k activation by multiple stimuli,”JBC 2000;275:10796−108010参照)。FTIはマウスモデルの腫瘍増殖と培養腫瘍細胞及び非形質転換細胞系の増殖を強力に抑制することが示されている。FTIはK−ras突然変異や他のras突然変異をもつ腫瘍とras突然変異をもたない腫瘍の増殖を阻止する(参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込むBarinaga,M.,“From Bench to Bedside,”Science 1997;278:1036−1039参照)。アミノビスホスホネートとFTIを併用すると、腫瘍細胞浸潤及び転移に関与する蛋白質のプレニル化と機能を相乗的に抑制することが示されている(参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込むAndela V.ら,“Synergistic suppression of metastatic phenotype in vitro and metastasis in vivo by a bisphosphonate plus a farnesyl transferase inhibitor,” J Bone Miner Res 2001;16(suppl 1):S1920参照)。カテプシンKは乳癌(参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込むCleaton−Roberts Mら,“Chracterization of polyclonal and monoclonal anti−cathepsin K antibodies and the demonstration of the expression of this protein inprimary breast carcinoma and skeletal metastasis,” J Bone Miner Res 1999; 14 (suppl 1):S35参照)と前立腺癌(参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込むBrubaker KDら,“Expression and activity of cathepsin K in prostate cancer,” J Bone Miner Res 2001; 16 (suppl 1):S334参照)の両者により発現されるので、骨転移の治療と予防にFTIとカテプシンK阻害剤を併用することも可能である。
プロスタグランジン阻害剤は関節炎の治療に日常的に使用されている。これらの物質としてはNSAID(COX−1/COX−2二重)と選択的COX−2阻害剤が挙げられる。これらの物質は骨代謝に何らかの効果があるようである(NH Bellら,“Diclofenac inhibits bone resorption in postmenopausal women,”Am J Med 96:349−353(1994); K.Igarashiら,“The cyclooxygenase−2 inhibitor, celecoxib, inhibits bone resorption elicited byinterleukin−1−β, endothelin−1 and triiodothyronine, but not by prostaglandin E2 in neonatal mouse calvarial organ cultures,”JBMR 15 (suppl 1),S272(2000))が、抗吸収剤と併用すると、関節炎に関連する骨損失も治療できると思われる。
Ca2+受容体のアンタゴニストであるカルシリティックは低カルシウム血症に似た状態を生じるので、PTH分泌を促進する。毎日繰返し投与するならば、骨に同化作用があると思われる。M.Gowenら,JCI,105,pp 1595−1604,(2000)により報告されている結果によると、副甲状腺カルシウム受容体の阻害は骨減少症ラットで副甲状腺ホルモン分泌と骨形成を刺激する。カルシリティックの非限定的な例としてはNPS2143が挙げられる。
骨形態形成蛋白質(BMP)とその受容体を含むTGF−βスーパーファミリーのメンバーは骨格組織の形成に重要な役割を果たし、新規臨床適用としては骨折治癒や骨欠損修復の局所適用がある[T.Sakou,“Bone morphogenetic proteins: from basic studies to clinical applications,”Bone 22:591−603(1998)参照]。これらは骨疾患、特に重度骨粗鬆症の治療にも利用できると思われる。増殖因子はペプチドであるため経口投与が制限され、送達には遺伝子治療が必要である。これはBMP遺伝子を含むベクターを骨芽細胞にトランスフェクトすることにより実施することができる[J.Bonadioら,“Localized,direct plasmid gene delivery in vivo:prolonged therapy results in reproducible tissue regeneration,”Nature Medicine 5:753−759(1999)参照]。
副甲状腺ホルモン(PTH)又はそのアミノ末端フラグメントとアナログを断続的に投与すると、動物とヒトで骨損失を予防、阻止、部分的に逆行させ、骨形成を刺激することが示されている。詳細についてはD.W.Dempsterら,“Anabolic actions of parathyroid hormoneon bone,”Endocr Rev 14:690−709(1993)参照。骨形成を刺激して骨量及び強度を増加するのに副甲状腺ホルモンが臨床的に有益であることも立証されている。RM Neerら,New Eng J Med 344 1434−1441(2001)により結果が報告されている。
副甲状腺ホルモン関連蛋白質フラグメント又はアナログ(例えばPTHrP−(1−36)) は強力な抗カルシウム尿症作用をもつことが示され[M.A.Syedら,“Parathyroid hormone−related protein−(1−36) stimulates renal tubular calcium reabsorption in normal human volunteers: implications for the pathogenesis of humoral hypercalcemia of malignancy,”JCEM 86:1525−1531(2001)参照]、骨粗鬆症治療用同化剤としても有望である。
プロスタグランジンE(PGE)は骨芽細胞アポトーシスを阻止する[M.Machwateら,“Sphingosine kinase mediates cyclic AMP suppression of apoptosis in rat periostea cells”Mol Pharmacol 54:70−77参照]ので、PGEのプロスタノイド及び非プロスタノイドアナログ又はこの経路を介して作用する物質は骨に同化作用があると思われる(HZ Keら,“Discovery of a non−prostanoid EP2 receptor selective prostaglandin E2 (PGE2) agonist that mimics the local anabolic effects of PGE2,”JBMR 15(suppl 1)S377(2000)参照)。
骨芽細胞Cbfa1のインデューサーは骨粗鬆症の治療に利用できると思われる。Cbfalは骨芽細胞分化及び機能の両者の重要なレギュレーターである[G.Karsenty,“Role of Cbfal in osteoblast differentiation and function,” Cell Dev Biol 11:343−346(2000)参照]。更に、Cbfalを過剰発現するトランスジェニックマウスは同年齢の同腹仔に比較して骨量が高く、この表現型は経時的に増加する。[M.H.Priemelら,“Increased bone formation in Cbfal overexpressing mice,”JBMR 14 (suppl 1)S171(1999)参照]。
骨芽細胞のLRP5におけるDkk作用を薬理的に阻止すると、骨密度が増加し、骨粗鬆症/骨減少症の治療に有望であると思われる[MS Patel,G Karsenty,“Regulation of bone formation and vision by LRP5”NEJM 346:1572−1574(2002)]。リポ蛋白質受容体関連蛋白質5(LRP5)は骨芽細胞シグナル伝達経路でWnt補助受容体として機能し、LRP5の機能突然変異の獲得によりWnt経路の正常アンタゴニストの作用を付与することによりWntシグナル伝達を増加し、その結果、高骨量表現型となる[L.M.Boydenら,“High bone mass due to mutation in LDL−receptor−related protein 5,”NEJM 346:1513−1521(2002)参照]。Wntシグナル伝達経路は分泌Dickkopf(Dkk)蛋白質ファミリーにより阻止することができるので、Dkkアンタゴニストはプレ受容体レベル又はLRP5の結合もしくは作用の阻害により骨粗鬆症の治療/予防に期待できる。
視床下部Y2受容体のアンタゴニストは骨粗鬆症の治療に有用であると思われる。視床下部Y2受容体は骨形成の持続的阻害に関与しており、Y2受容体欠損マウスは対照マウスに比較して骨梁容量が2倍に増加し、骨梁数と厚みも大きい[PA Baldockら,“Hypothalamic Y2 receptors regulate bone formation”,JCI 109:915−921(2002)]。
レプチン経路の薬理的操作は骨粗鬆症を予防及び治療するための新規治療につながると思われる[P Ducyら,“Leptin inhibits bone formation through a hypothalamic relay: a central control of bone mass”,Cell 100:197−207(2000)]。レプチンシグナル伝達の不在は骨基質堆積の増加によりob/ob及びdb/dbマウスの両者で高骨量表現型に結び付けられ、骨量制御の中枢性は更に明白である。
スクレロスチン/BMP相互作用を阻止するアンタゴニストは骨粗鬆症治療用同化剤として有望である[DG Winklerら,“Sclerostin, the protein product of the Sclerostosis gene (SOST) and a key regulator of bone matrix formation, binds to BMPs and antagonizes their function”,JBMR 16 (Suppl 1)S322(2002)]。骨硬化は骨形成増加を特徴とする骨格形成異常であり、SOST遺伝子産物であるスクレロスチンの低下に起因する。スクレロスチンはBMP−6に誘導されるALP活性を用量依存的に阻止することが立証されているので、スクレロスチンアンタゴニストは妨害のない同化BMP活性により骨形成を増加すると思われる[RL van Bezooijenら,“BMP−antagonist sclerostin is expressed in mineralized bone and blocks BMP−induced bone formation in vitro”,JBMR 16 (Suppl 1)S163(2002)]。
P2X7受容体のアゴニストは骨粗鬆症の治療と予防に利用できる可能性がある[HZ Keら,“P2X7 receptor regulates bone formation and bone resorption”,JBMR 17 (Suppl 1)S150(2002)]。P2X7Rは破骨細胞と骨芽細胞の亜集団で発現されるATP開閉型イオンチャネルであり、骨膜及び海綿骨形成を刺激する役割と、海綿骨吸収を抑制する役割をもつと考えられる。
CIC−7クロライドチャネルの阻害剤は骨粗鬆症を治療及び予防するために潜在的に使用できると思われる。遍在的に発現されるCIC−7クロライドチャネルを欠損するマウスは骨を吸収できないので重度骨石化症を発症する[U Kornakら,“Loss of the CIC−7 chloride channel leads to osteopetrosis in mice and men”,Cell 104:205−215(2001)}。このCIC−7遺伝子の突然変異も骨石化症のヒトで記載されている[SG Waguespackら,“Characterization of mutations in the chloride channel 7 (CICN7) gene that cause autosomal dominant osteopetrosis,TypeII”,JBMR 17(Suppl 1) S144(2002)]。
腫瘍壊死因子α(「TNFa」)は破骨細胞骨吸収の活性化により閉経後骨粗鬆症の病因に役割を果たす。閉経後骨粗鬆症の女性は閉経前の女性よりも血清TNFa値が高く、これは年齢と閉経年齢に相関することが示されている(参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込むUzun Hら,“The study of interleukin−lb,interleukin−6,tumor necrosis factor−a role in postmenopausal osteoporosis.,” J Bone Miner Res 1999; 14 (suppl 1)参照)。TNF−aとIL−1は関節リウマチ患者の滑液中で検出することができ、関節リウマチの病因に主要な役割を果たすと思われる(参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込む“Choy EHS, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis,”N Eng J Med 2001; 344:907−916参照)。TNFa阻害剤であるエタネルセプトとインフリキシマブは関節リウマチの治療に認可された最初の生体応答調節剤である(参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込むDM Lee,ME,“Weinblatt Rheumatoid arthritis,”Lancet 2001; 358:903−911参照)。更に、カテプシンKは破骨細胞様細胞に存在しており、軟骨下骨と軟骨及びパンヌス−軟骨接合部の糜爛に役割を果たすと思われる[M.Kanekoら,Expression of proteinases and inflammatory cytokines in subchondral bone regions in the destructive joint of rheumatoid arthritis. Rheumatology 2001;40: 247−255参照]。従って、TNF遮断薬とカテプシンK阻害剤を併用すると、関節リウマチ及び関連潜在骨損失を治療できると思われる。
本発明は骨粗鬆症、関節炎状態、骨関節炎、関節リウマチ、腫瘍転移、乳癌、前立腺癌、転移性骨疾患、パジェット病及び骨吸収増加を特徴とする他の代謝性骨疾患の予防又は治療に有用な1種以上の物質と本発明の化合物の併用にも関する。例えば、本発明の化合物は有効量の有機ビスホスホネート、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、ανβ3インテグリン受容体アンタゴニスト、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、PPARγアクチベーター、VEGF受容体アンタゴニスト又は破骨細胞プロトンATPase阻害剤等の他の物質と有効に併用投与することができる。
本発明の付加態様は治療を必要とする哺乳動物における癌又は転移性腫瘍増殖の治療方法であり、治療上有効な量の上記化合物と細胞障害性/抗増殖性であることが知られている1種以上の物質を哺乳動物に投与することを含む。また、本発明の化合物を放射線療法と併用投与して癌及び転移性腫瘍増殖を治療することもできる。
更に、本発明のカテプシンK阻害剤はカルシウム又はリン酸代謝障害及び関連疾患の治療又は予防処置に成長ホルモン分泌促進薬と有効に併用投与することができる。これらの疾患としては骨吸収低下により改善可能な状態が挙げられる。骨吸収低下は吸収と形成のバランスを改善し、骨損失を低減し、又は骨増加をもたらす。骨吸収低下は骨溶解病変に関連する疼痛を緩和し、これらの病変の発生及び/又は進行を抑制することができる。これらの疾患としては骨粗鬆症(エストロゲン欠損、運動不足、グルココルチコイドにより誘発されるものや、老年性のものを含む)、骨形成異常症、パジェット病、骨化性筋炎、ベヒテレフ病、悪性高カルシウム血症、転移性骨疾患、歯周病、胆石症、腎結石症、尿路結石症、尿結石、動脈硬化(硬化症)、関節炎、滑液包炎及び神経炎が挙げられる。骨吸収増加は血漿中カルシウム及びリン酸濃度の病的増加を伴うことがあるので、この治療により緩和される。同様に、本発明は成長ホルモン欠損患者の骨量を増加するのにも有用である。従って、好適併用は本発明のカテプシンK阻害剤と成長ホルモン分泌促進薬の同時又は交互投与であり、場合により有機ビスホスホネート、好ましくはアレンドロネート1ナトリウム3水和物を含む第3の成分を加える。
本発明の方法によると、併用剤の個々の成分を治療期間中の異なる時点で別々に投与してもよいし、分配又は単一併用形態で同時に投与してもよい。従って、本発明はこのような全同時又は交互投与方式を含むものであり、「投与」なる用語は相応に解釈すべきである。当然のことながら、上記任意疾患の治療に有用な他の物質と本発明の化合物の併用の範囲は原則として骨粗鬆症の治療に有用な任意医薬組成物との併用を含む。
本明細書で使用する「組成物」なる用語は特定量の特定成分を含む製剤と、特定量の特定成分の併用により直接又は間接的に得られる製剤を含むものとする。
本明細書で使用する「医薬的に許容可能な塩」なる用語は形成される無機又は有機酸としての本発明の化合物の慣用非毒性塩を意味する。例えば、慣用非毒性塩としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導される塩と、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸から製造される塩が挙げられる。上記医薬的に許容可能な塩及び他の典型的な医薬的に許容可能な塩は参考資料として本明細書に組込むBergら,“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.,1977:66:1−19により詳細に記載されている。本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩は慣用化学法により塩基性又は酸性部分を含む本発明の化合物から合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩はイオン交換クロマトグラフィーにより製造するか、あるいは適当な溶媒又は種々の併用溶媒中で化学量論的量又は過剰の所望塩形成無機又は有機酸と遊離塩基を反応させることにより製造される。同様に、酸性化合物の塩は適当な無機又は有機塩基との反応により形成される。
本発明の組成物は錠剤、カプセル剤(各々持続放出ないし徐放製剤を含む)、ピル、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、無菌溶液又は懸濁液剤、シロップ及びエマルション等の経口剤形で投与することができる。同様に、いずれも製薬分野の当業者に周知の形態を使用する静脈内(ボーラス剤又は輸液)、腹腔内、局所(例えば点眼剤)、鼻腔内、吸入、皮下、筋肉内又は経皮(例えばパッチ)形態、計量式エアゾール又は液体スプレー、点滴剤、アンプル剤、自己注射器装置又は座剤として投与してもよい。有効且つ非毒性量の所望組成物を利用することができる。組成物は経口、非経口、鼻腔内、舌下又は直腸投与、あるいは吸入により投与される。本発明の組成物の処方は例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences,第17版,1995に記載されている当分野で公知の方法により簡便に実施することができる。
本発明の組成物を使用する投薬計画は患者の型、種、年齢、体重、性別及び病態、治療する疾患の重篤度、投与経路、患者の腎及び肝機能、並びに使用する特定化合物又はその塩等の種々の因子に従って選択される。通常の技術をもつ医師、獣医又は臨床医は疾患の進行を予防、抑制又は阻止するために必要な薬剤の有効量を容易に決定及び処方することができる。
本発明の化合物は3カ月、1カ月、1週間又は1日1回投与してもよいし、合計1日用量を1日2回、3回又は4回に分けて投与してもよい。更に、本発明の化合物は適当な鼻腔内媒体の局所使用により鼻腔内形態で投与してもよいし、当業者に周知の経皮パッチ形態を使用して経皮経路で投与してもよい。経皮送達システムの形態で投与するには、当然のことながら投薬期間を通して断続的でなく連続的に投与する。
用量は1日1回投与してもよいし、合計1日用量を1日2回、3回又は4回に分けて投与してもよい。更に、投与に選択する個々の化合物の性質に基づいて投与頻度を減らし、例えば週1回、週2回、1カ月に1回等としてもよい。単位用量は当然のことながら投与頻度が少ないほど多くなる。
本発明のカテプシンK阻害剤の経口用量は指定効果に使用する場合には約0.01mg/kg体重/日(mg/kg/日)〜約100mg/kg/日、好ましくは0.01〜10mg/kg/日、最も好ましくは0.1〜5.0mg/kg/日である。経口投与の場合、組成物は治療する患者の症状に合わせて活性成分0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100及び500mgを含有する錠剤として投与することが好ましい。医薬は一般に活性成分約0.01mg〜約500mg、好ましくは活性成分約1mg〜約100mgを含有する。静脈内に最適な用量は定速輸液中に約0.1〜約10mg/kg/分である。
本発明のカテプシンK阻害剤と併用することができる本発明の活性成分の経口用量は指定効果に使用する場合には約0.01mg/kg体重/日(mg/kg/日)〜約100mg/kg/日、好ましくは0.01〜10mg/kg/日、最も好ましくは0.1〜5.0mg/kg/日である。経口投与の場合、組成物は治療する患者の症状に合わせて活性成分0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100及び500mgを含有する錠剤として投与することが好ましい。医薬は一般に活性成分約0.01mg〜約500mg、好ましくは活性成分約1mg〜約100mgを含有する。静脈内に最適な用量は定速輸液中に約0.1〜約10mg/kg/分である。
ビスホスホネートの厳密な用量は投薬計画、選択する特定ビスホスホネートの経口効力、哺乳動物又はヒトの年齢、寸法、性別及び状態、治療する疾患の種類と重篤度、並びに他の関連医学的及び身体的因子により異なる。一般に、骨吸収阻害効果を得るのに適したビスホスホネート量を選択し、即ち骨吸収阻害量のビスホスホネートを投与する。ヒトの場合には、ビスホスホネートの有効経口用量は約1.5〜約6000μg/kg体重、好ましくは約10〜薬2000μg/kg体重である。
アレンドロネート、医薬的に許容可能なその塩又は医薬的に許容可能なその誘導体を含有するヒト経口組成物の場合、単位用量は一般にアレンドロン酸活性重量即ち対応する酸に換算してアレンドロネート化合物約8.75mg〜約140mgを含む。
本発明のエストロゲン受容体モジュレーターの経口用量は指定効果に使用する場合には約0.01mg/kg体重/日(mg/kg/日)〜約100mg/kg/日、好ましくは0.01〜10mg/kg/日、最も好ましくは0.1〜5.0mg/kg/日である。経口投与の場合、組成物は治療する患者の症状に合わせて活性成分0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100及び500mgを含有する錠剤として投与することが好ましい。医薬は一般に活性成分約0.01mg〜約500mg、好ましくは活性成分約1mg〜約100mgを含有する。静脈内に最適な用量は定速輸液中に約0.1〜約10mg/kg/分である。
一般に、本発明のアンドロゲン受容体モジュレーターの1日用量は0.01〜1000mg/成人/日の範囲とすることができる。用量は0.1〜200mg/日が最も好ましい。経口投与の場合、組成物は治療する患者の症状に合わせて活性成分0.01〜1000mg、特に0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、3.0、5.0、6.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75、100、125、150、175、180、200、225及び500mgを含有する錠剤として投与することが好ましい。
本発明のATPase阻害剤の経口用量は指定効果に使用する場合には約0.01mg/kg体重/日(mg/kg/日)〜約100mg/kg/日、好ましくは0.01〜10mg/kg/日、最も好ましくは1.0〜10.0mg/kg/日である。経口投与の場合、組成物は治療する患者の症状に合わせて活性成分5.0及び10.0mgを含有する錠剤として投与することが好ましい。医薬は一般に活性成分約0.01mg〜約500mg、好ましくは活性成分約1mg〜約100mgを含有する。静脈内に最適な用量は定速輸液中に約0.1〜約10mg/kg/分である。
特に、毎日投与する場合、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤の量は高コレステロール血症に使用する量と同一又は同等とすることができ、このような量は参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込むPhysicians’Desk Reference (PDR),第52版,PDR,1998(Medical Economics Co)に記載されている。付加活性剤については、用量は当分野で公知の用量と同一又は同等とすることができる。
HMG−CoAレダクターゼ阻害剤は経口投与、静脈内投与、鼻腔内投与、注射、眼内投与等の多様な経路で投与することができる。好適送達経路は経口投与である。
HMG−CoAレダクターゼ阻害剤の経口用量は約1〜200mg/日、より好ましくは約5〜160mg/日である。しかし、用量は使用する特定HMG−CoAレダクターゼ阻害剤の効力と上記のような他の因子によって異なる。効力の十分に高いHMG−CoAレダクターゼ阻害剤は1mg以下の1日用量を投与すればよい。HMG−CoAレダクターゼ阻害剤は1日1〜4回、好ましくは1日1回投与することができる。
例えば、シンバスタチンの1日用量は5mg、10mg、20mg、40mg、及び80mg、ロバスチタンは10mg、20mg、40mg及び80mg、フルバスタチンナトリウムは20mg、40mg及び80mg、プラバスタチンナトリウムは10mg、20mg、及び40mg、アトルバスタチンカルシウムは10mg、20mg、及び40mgから選択することができる。
本発明のανβ3阻害剤の経口用量は指定効果に使用する場合には約0.01mg/kg体重/日(mg/kg/日)〜約100mg/kg/日、好ましくは0.01〜10mg/kg/日、最も好ましくは0.1〜5.0mg/kg/日である。経口投与の場合、組成物は治療する患者の症状に合わせて活性成分0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100及び500mgを含有する錠剤として投与することが好ましい。医薬は一般に活性成分約0.01mg〜約500mg、好ましくは活性成分約10mg〜約400mgを含有する。静脈内に最適な用量は定速輸液中に約0.1〜約10mg/kg/分である。
PTHの経口用量は指定効果に使用する場合には約0.001μg/kg体重/日(mg/kg/日)〜約10mg/kg/日、好ましくは0.001〜10mg/kg/日である。皮下投与の場合、PTHは治療する患者の症状に合わせて活性成分20μg及び40μgの用量を投与する。医薬は一般に活性成分約0.01mg〜約500mg、好ましくは活性成分約1mg〜約100mgを含有する。静脈内に最適な用量は定速輸液中に約0.1〜約10mg/kg/分である。
本発明の方法
本発明は哺乳動物の異常骨吸収の治療方法を含む。本発明は哺乳動物の異常骨吸収の予防方法も含む。本発明の好適態様では、哺乳動物はヒトである。
本発明は哺乳動物の異常骨吸収の治療方法を含む。本発明は哺乳動物の異常骨吸収の予防方法も含む。本発明の好適態様では、哺乳動物はヒトである。
本発明の方法と組成物は異常骨吸収及び関連疾患の治療及び予防に有用である。異常骨吸収に関連する疾患としては全身性及び局限性骨損失が挙げられる。パジェット病のように異常構造をもつ骨の形成も異常骨吸収に結び付けられる。「全身性骨損失」なる用語は多重骨格部位又は骨格系全体の骨損失を意味する。「局限性骨損失」なる用語は1カ所以上の特定限定骨格部位の骨損失を意味する。
全身性骨損失は骨粗鬆症に結び付けられることが多い。骨粗鬆症は閉経後の女性に最も一般的であり、エストロゲン生産が大幅に低下している。他方、骨粗鬆症はステロイドに誘発されることもあり、加齢により男性でも診断されている。骨粗鬆症は例えば関節リウマチ等の疾患により誘発されることもあるし、例えばグルココルチコイド療法等の副因により誘発される場合もあるし、あるいは特定できない原因で生じる場合もある(即ち特発性骨粗鬆症)。本発明では、好適方法は骨粗鬆症のヒトにおける異常骨吸収の治療又は予防を含む。
局限性骨損失は歯周病、骨折及び人工器官周囲骨溶解(換言するならば人工インプラントの近傍に骨吸収が生じている)に関連付けられている。
全身性又は局限性骨損失は寝たきり又は車椅子患者や、ギブス又は牽引で手足を固定した患者で問題となることが多い不使用に起因する場合もある。
本発明の方法と組成物は閉経後骨粗鬆症、コルチコステロイド誘発骨粗鬆症、男性骨粗鬆症、疾病誘発骨粗鬆症、特発性骨粗鬆症を含む骨粗鬆症;パジェット病;骨ターンオーバーの異常増加;骨軟化症;歯周病;人工器官周囲骨溶解に伴う局限性骨損失;及び骨折等の疾患の治療又は予防に有用である。
本発明の方法と組成物は骨吸収の抑制に有用である。更に、患者の骨塩密度を増加するのにも有用である。更に、本発明の方法と組成物は脊椎又は非脊椎骨折の危険を減らすためにも有用である。
本発明の方法と組成物は骨ターンオーバー吸収マーカーを低下させるために有用である。骨ターンオーバーは尿中ヒドロキシプロリン(Hyp)、尿中総ピリジノリン、尿中総デオキシピリジノリン(dPyr)、尿中遊離ピリジノリン(f−Pyr)、尿中遊離デオキシピリジノリン(f−dPyr)、尿中1型コラーゲン架橋N−テロペプチド(NTx)、尿中1型コラーゲン架橋C−テロペプチド(CTx)、血清中1型コラーゲンカルボキシ末端テロペプチド(1TCP)等の種々の血清又は尿マーカーの測定により評価することができる。これらのマーカーの1種以上の測定から患者の骨折の危険を予想することができ、骨塩密度試験と併用して骨疾患をスクリーニング又は診断することができ、骨ターンオーバーレベルが高いと骨の疾患状態の指標となり得る。初期診断に加え、骨ターンオーバーマーカーの測定により治療応答を評価することもできる。例えば、Watts,N.B.“Clinical utility of biochemical markers of bone remodeling,”Clin Chem.1999; Miller,P.D.,Baran,D.T.,Bilezekian J.ら,“Practical clinical application of biochemical markers of bone turnover,”J Clin Densiometry 1999参照。
本発明の組成物と方法は関節炎状態の治療又は予防、特に骨関節炎と関節リウマチの治療又は予防(軟骨下骨吸収、骨棘形成、及び最終的に関節損傷/破壊の予防を含む)並びに転移性骨疾患の予防と治療に有用である。
「関節炎状態」とは炎症性病変が関節に局限されている疾患又は関節の任意炎症疾患を意味し、特に骨関節炎と関節リウマチである(Academic Press Dictionary of Science Technology; Academic Press; 第1版,January 15,1992)。本発明の組成物はベーチェット病、滑液包炎及び腱炎、CPPD沈着症、手根管症候群、エーラー−ダンロス症候群、繊維筋肉痛、通風、感染性関節炎、炎症性腸疾患、若年性関節炎、紅斑性狼瘡、ライム病、 マルファン症候群、筋炎、骨関節炎、骨形成不全症、骨壊死、多発動脈炎、リウマチ性多発性筋痛症、乾癬性関節炎、レイノー現象、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、ライター症候群、関節リウマチ、強皮症、及びシェーグレン症候群等の関節炎状態を治療又は予防するために単独又は併用して有用である。本発明の1態様は関節炎状態の治療又は予防を含み、治療上有効な量の本発明の組成物を投与することを含む。下位態様は骨関節炎の治療又は予防であり、治療上有効な量の本発明の組成物を投与することを含む。Cutolo M,Seriolo B,Villaggio B,Pizzomi C,Craviotto C,Sulli A.Ann.N.Y.Acad.Sci.2002 Jun; 966:131−42; Cutolo,M.Rheum Dis Clin North Am 2000 Nov; 26(4):881−95; Bijlsma JW,Van den Brink HR.Am J Reprod Immunol 1992 Oct−Dec; 28(3−4):231−4; Jansson L,Holmdahl R.; Arthritis Rheum 2001 Sep; 44(9):2168−75;及びPurdie DW.Br Med Bull 2000; 56(3):809−23参照。更に、Merck Manual,第17版,pp.449−451も参照。
関節炎状態を治療するために併用する場合には、本発明の組成物は併用療法に有用であるとして本明細書に開示する任意薬剤と併用してもよいし、コルチコステロイド、細胞傷害性薬剤(又は他の疾患調節もしくは寛解誘導薬剤)、金療法、メトトレキセート、NSAID及びCOX−2阻害剤等の関節炎状態を治療又は予防することが知られている薬剤と併用してもよい。
関節炎状態を治療するために併用する場合には、本発明の組成物は併用療法に有用であるとして本明細書に開示する任意薬剤と併用してもよいし、コルチコステロイド、細胞傷害性薬剤(又は他の疾患調節もしくは寛解誘導薬剤)、金療法、メトトレキセート、NSAID及びCOX−2阻害剤等の関節炎状態を治療又は予防することが知られている薬剤と併用してもよい。
骨関節炎(OA)は結合組織疾患であり、機械的損傷により誘発される関節軟骨変性、限定的滑液包炎症反応及び軟骨下骨再生に起因する。これらの活性の最終転帰は関節表面の糜爛、関節周囲軟骨内骨化/骨棘形成、及び軟骨下骨硬化と嚢胞形成に続発する関節変形である[R Oettmeier,K.Abendroth“Osteoarthritis and bone: osteologic types of osteoarthritis of the hip”,Skeletal Radiol 18:165−174(1989)]。OAは主に軟骨性疾患であるとみなされるが、関節の骨梁の明確な変化を伴い、軟骨下骨変化がOAの発症と進行に潜在的に関与している可能性がある[K Senior.“Osteoarthritis research: on the verge of a revolution”Lancet 355:208(2000)]。
カテプシンKはOA内で滑液組織を形成する巨大細胞で高度に発現され、OAで関節表面からの骨及び軟骨フラグメントを主に消化すると思われる[RA Doddsら,“Expression of cathepsin K messenger RNA in giant cells and their precursors in human osteoarthritic synovial tissues”,Arth Rheum 42:1588−1593(1999)]。更に、カテプシンKはOAで表現型の変化した軟骨細胞で誘導されることが知られており、OAで関節硝子軟骨の表層滑面を分解するのに潜在的に有用である[YT Konttinenら,“Acidic cysteine endoproteinase cathepsin K in the degeneration of the superficial articular hyaline cartilage in osteoarthritis”,Arth Rheum 46:953−960(2002)]。カテプシンKはほぼ軟骨のみに局限されるII型コラーゲンを分解することも立証されている[W Kafienehら,“Human cathepsin K cleaves native type−I and type−II collagens at the n−terminal end of the triple−helix”,Biochem J 331:727−732(1998)]。従って、カテプシンK阻害剤は軟骨保護剤として骨関節炎の予防と治療に潜在的に有用であると思われる[YT Konttinenら,“Acidic cysteine endoproteinase cathepsin K in the degeneration of the superficial articular hyaline cartilage in osteoarthritis”,Arth Rheum 46:953−960(2002)]。
関節リウマチ(RA)は滑膜の慢性炎症を特徴とする関節疾患であり[ED Harris,Jr.“Rheumatoid arthritis: pathophysiology and implications for therapy”,NEJM 322:1277−1289(1990)]、多数の増殖因子と炎症性サイトカイン(例えばIL−1β、TNF−α及び基質分解プロテアーゼ)を含むパンヌスと呼ばれる炎症性細胞増殖の形成を伴う。カテプシンK発現はヒトRA滑液繊維芽細胞でIL−1βとTNF−αの両者により刺激され、このプロテアーゼがRAの病因に潜在的役割をもつのではないかと思われる[W−S Houら,“Comparison of cathepsins K and S expression within the rheumatoid and osteoarthritic synovium”Arth Rheum 46:663−674(2002)]。従って、カテプシンKは単独又は他の物質と併用してRAの軟骨分解治療の治療ターゲットとなると思われる。
転移性骨疾患(MBD)は腫瘍細胞が破骨細胞に媒介される骨吸収に有利なように微小環境を最適化する場合に生じる乳癌、前立腺癌及び他の癌の一般的な合併症である。従って、カテプシンK阻害剤は破骨細胞をターゲットとすることにより腫瘍骨溶解を治療するために使用することができる。カテプシンKは前立腺癌細胞と乳癌細胞でも発現されるので、コラーゲン分解を開始及び増進することにより骨転移の成立に関与している可能性がある[KD Brubakerら,“Expression and activity of cathepsin K in prostate cancer”JBMR 16(Suppl 1)S334(2001)]。従って、カテプシンK阻害剤は単独又は他の物質との併用によるMBDの治療と予防に加え、腫瘍細胞が骨又は他の組織に結合するのを予防するのにも有望であると思われる。
本発明の組成物と方法は所望治療効果が達成されるまで投与及び実施される。
Claims (19)
- カテプシンK阻害剤と、
a)有機ビスホスホネート又は医薬的に許容可能なその塩もしくはエステル、
b)エストロゲン受容体モジュレーター、
c)アンドロゲン受容体モジュレーター
d)エストロゲン−プロゲストゲン−アンドロゲン混合特性をもつステロイド、
e)細胞障害抗増殖剤、
f)マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、
g)表皮由来増殖因子阻害剤、
h)繊維芽細胞由来増殖因子阻害剤、
i)血小板由来増殖因子阻害剤、
j)VEGF阻害剤、
k)増殖因子に対する抗体、増殖因子受容体に対する抗体、
l)Flk−1/KDR阻害剤、
m)Flt−1阻害剤、
n)Tck/Tie−2阻害剤、
o)Tie−1阻害剤、
p)ανβ3受容体アンタゴニスト、
q)成長ホルモン、
r)成長ホルモンアナログ、
s)成長ホルモン分泌促進薬、
t)破骨細胞ATPase阻害剤、
u)ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、
v)腫瘍特異抗体−インターロイキン2融合蛋白質、
w)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、
x)p38キナーゼ阻害剤、
y)ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γのアクチベーター、
z)プレニル化阻害剤、
aa)COX−1阻害剤、
bb)COX−2阻害剤、
cc)COX−1/COX−2二重阻害剤、
dd)カルシリティック、
ee)増殖因子、
ff)副甲状腺ホルモン(PTH)、
gg)PTHフラグメント、
hh)PTHアナログ、
ii)副甲状腺ホルモン関連蛋白質(PTHrP)、
jj)PTHrPフラグメント、
kk)PTHrPアナログ、
ll)プロスタノイドEP2受容体アゴニスト、
mm)非プロスタノイドEP2受容体アゴニスト、
nn)骨芽細胞Cbfa−1インデューサー、
oo)骨芽細胞活性を直接刺激する骨同化剤、
pp)腫瘍壊死因子α阻害剤、
qq)抗炎症剤、
rr)Dkk阻害剤又はWntシグナル伝達経路の刺激剤、
ss)Y2受容体アンタゴニスト、
tt)レプチンシグナル伝達中枢阻害剤、
uu)スクレロスチンアンタゴニスト、
vv)P2X7受容体アゴニスト、
ww)CIC−7阻害剤、
並びに医薬的に許容可能なその塩及び混合物から選択される1種以上の活性成分とを含有する医薬組成物。 - カテプシンK阻害剤と、
a)有機ビスホスホネート又は医薬的に許容可能なその塩もしくはエステル、
b)エストロゲン受容体モジュレーター、
c)アンドロゲン受容体モジュレーター、
d)破骨細胞プロトンATPase阻害剤、
e)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、
f)ανβ3受容体アンタゴニスト、
g)骨芽細胞同化剤、
並びに医薬的に許容可能なその塩及び混合物から選択される1種以上の活性成分とを含有する請求項1に記載の医薬組成物。 - 有機ビスホスホネートがアレンドロネート、シマドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、ピリドロネート、リセドロネート、チルドロネート及びゾレンドロネートと医薬的に許容可能なその塩及びエステルを含む群から選択される請求項2に記載の医薬組成物。
- 有機ビスホスホネートがアレンドロネートである請求項3に記載の医薬組成物。
- エストロゲン受容体モジュレーターがエストロゲン、プロゲストゲン、エストラジオール、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、TSE−424、タモキシフェン及び医薬的に許容可能なその塩から構成される群から選択される請求項2に記載の医薬組成物。
- 骨芽細胞同化剤がPTH、PTHフラグメント、PTHアナログ、BMP及び医薬的に許容可能なその塩から構成される群から選択される請求項2に記載の医薬組成物。
- HMG−CoAレダクターゼ阻害剤がロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン及び医薬的に許容可能なその塩から構成される群から選択される請求項2に記載の医薬組成物。
- HMGCoAレダクターゼ阻害剤がロバスタチン、シンバスタチン及び医薬的に許容可能なその塩から構成される群から選択される請求項7に記載の医薬組成物。
- カテプシンK阻害剤と、
a)有機ビスホスホネート又は医薬的に許容可能なその塩もしくはエステル、
b)エストロゲン受容体モジュレーター、
c)アンドロゲン受容体モジュレーター、
d)破骨細胞プロトンATPase阻害剤、
e)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、
f)ανβ3受容体アンタゴニスト、
g)骨芽細胞同化剤、
並びに医薬的に許容可能なその塩及び混合物から選択される1種以上の活性成分を配合することにより製造される医薬組成物。 - 骨粗鬆症の治療又は予防を必要とする哺乳動物における骨粗鬆症の治療又は予防方法であって、カテプシンK阻害剤と、
a)有機ビスホスホネート又は医薬的に許容可能なその塩もしくはエステル、
b)エストロゲン受容体モジュレーター、
c)アンドロゲン受容体モジュレーター
d)エストロゲン−プロゲストゲン−アンドロゲン混合特性をもつステロイド、
e)細胞障害抗増殖剤、
f)マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、
g)表皮由来増殖因子阻害剤、
h)繊維芽細胞由来増殖因子阻害剤、
i)血小板由来増殖因子阻害剤、
j)VEGF阻害剤、
k)増殖因子に対する抗体、増殖因子受容体に対する抗体、
l)Flk−1/KDR阻害剤、
m)Flt−1阻害剤、
n)Tck/Tie−2阻害剤、
o)Tie−1阻害剤、
p)ανβ3受容体アンタゴニスト、
q)成長ホルモン、
r)成長ホルモンアナログ、
s)成長ホルモン分泌促進薬、
t)破骨細胞ATPase阻害剤、
u)ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、
v)腫瘍特異抗体−インターロイキン2融合蛋白質、
w)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、
x)p38キナーゼ阻害剤、
y)ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γのアクチベーター、
z)プレニル化阻害剤、
aa)COX−1阻害剤、
bb)COX−2阻害剤、
cc)COX−1/COX−2二重阻害剤、
dd)カルシリティック、
ee)増殖因子、
ff)副甲状腺ホルモン(PTH)、
gg)PTHフラグメント、
hh)PTHアナログ、
ii)副甲状腺ホルモン関連蛋白質(PTHrP)、
jj)PTHrPフラグメント、
kk)PTHrPアナログ、
ll)プロスタノイドEP2受容体アゴニスト、
mm)非プロスタノイドEP2受容体アゴニスト、
nn)骨芽細胞Cbfa−1インデューサー、
oo)骨芽細胞活性を直接刺激する骨同化剤、
pp)腫瘍壊死因子α阻害剤、
qq)抗炎症剤、
rr)Dkk阻害剤又はWntシグナル伝達経路の刺激剤、
ss)Y2受容体アンタゴニスト、
tt)レプチンシグナル伝達中枢阻害剤、
uu)スクレロスチンアンタゴニスト、
vv)P2X7受容体アゴニスト、
ww)CIC−7阻害剤、
並びに医薬的に許容可能なその塩及び混合物から選択される1種以上の活性成分とを含有する医薬組成物を投与することからなる前記方法。 - カテプシンK阻害剤と、
a)有機ビスホスホネート又は医薬的に許容可能なその塩もしくはエステル、
b)エストロゲン受容体モジュレーター、
c)アンドロゲン受容体モジュレーター、
d)破骨細胞プロトンATPase阻害剤、
e)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、
f)ανβ3受容体アンタゴニスト、
g)骨芽細胞同化剤、
並びに医薬的に許容可能なその塩及び混合物から選択される1種以上の活性成分とを含む請求項10に記載の方法。 - 関節炎状態の治療又は予防を必要とする哺乳動物における関節炎状態の治療又は予防方法であって、カテプシンK阻害剤と、
a)有機ビスホスホネート又は医薬的に許容可能なその塩もしくはエステル、
b)エストロゲン受容体モジュレーター、
c)アンドロゲン受容体モジュレーター
d)エストロゲン−プロゲストゲン−アンドロゲン混合特性をもつステロイド、
e)細胞障害抗増殖剤、
f)マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、
g)表皮由来増殖因子阻害剤、
h)繊維芽細胞由来増殖因子阻害剤、
i)血小板由来増殖因子阻害剤、
j)VEGF阻害剤、
k)増殖因子に対する抗体、増殖因子受容体に対する抗体、
l)Flk−1/KDR阻害剤、
m)Flt−1阻害剤、
n)Tck/Tie−2阻害剤、
o)Tie−1阻害剤、
p)ανβ3受容体アンタゴニスト、
q)成長ホルモン、
r)成長ホルモンアナログ、
s)成長ホルモン分泌促進薬、
t)破骨細胞ATPase阻害剤、
u)ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、
v)腫瘍特異抗体−インターロイキン2融合蛋白質、
w)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、
x)p38キナーゼ阻害剤、
y)ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γのアクチベーター、
z)プレニル化阻害剤、
aa)COX−1阻害剤、
bb)COX−2阻害剤、
cc)COX−1/COX−2二重阻害剤、
dd)カルシリティック、
ee)増殖因子、
ff)副甲状腺ホルモン(PTH)、
gg)PTHフラグメント、
hh)PTHアナログ、
ii)副甲状腺ホルモン関連蛋白質(PTHrP)、
jj)PTHrPフラグメント、
kk)PTHrPアナログ、
ll)プロスタノイドEP2受容体アゴニスト、
mm)非プロスタノイドEP2受容体アゴニスト、
nn)骨芽細胞Cbfa−1インデューサー、
oo)骨芽細胞活性を直接刺激する骨同化剤、
pp)腫瘍壊死因子α阻害剤、
qq)抗炎症剤、
rr)Dkk阻害剤又はWntシグナル伝達経路の刺激剤、
ss)Y2受容体アンタゴニスト、
tt)レプチンシグナル伝達中枢阻害剤、
uu)スクレロスチンアンタゴニスト、
vv)P2X7受容体アゴニスト、
ww)CIC−7阻害剤、
並びに医薬的に許容可能なその塩及び混合物から選択される1種以上の活性成分とを含有する医薬組成物を投与することからなる前記方法。 - 関節炎状態が骨関節炎である請求項12に記載の方法。
- カテプシンK阻害剤と、
a)有機ビスホスホネート又は医薬的に許容可能なその塩もしくはエステル、
b)エストロゲン受容体モジュレーター、
c)アンドロゲン受容体モジュレーター、
d)破骨細胞プロトンATPase阻害剤、
e)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、
f)ανβ3受容体アンタゴニスト、
g)骨芽細胞同化剤、
並びに医薬的に許容可能なその塩及び混合物から選択される1種以上の活性成分とを含む請求項12に記載の方法。 - 関節炎状態が骨関節炎である請求項14に記載の方法。
- 請求項1に記載の医薬組成物を投与することによる患者の骨吸収抑制方法。
- 請求項1に記載の医薬組成物を投与することによる患者の骨塩密度の増加方法。
- 請求項1に記載の医薬組成物を投与することによる患者の脊椎又は非脊椎骨折の危険の低減方法。
- 請求項1に記載の医薬組成物を投与することによる患者の尿中NTxの低減方法。
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