JP2020536884A - Fshdの治療のためにdux4および下流遺伝子発現を低減するp38キナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年10月5日出願の米国仮特許出願第62/568,673号、2017年10月5日出願の米国仮特許出願第62/568,754号、2018年6月8日出願の米国仮特許出願第62/682,563号、および2018年6月8日出願の米国仮特許出願第62/682,565号の優先権を主張し、これらの全ては、その全体が本明細書に参照により組み込まれる。
2018年10月5日に作成され、サイズが3KBである、「FULC−02602WO_SeqList」と名付けられたテキストファイルの内容は、その全体が本明細書に参照により組み込まれる。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形「a」、「an」、および「the」は、特に内容で明記されない限り、複数の参照物を含む。
いくつかの実施形態では、p38キナーゼ阻害に応答する障害を治療するための方法が提供される。方法は、それを必要とする対象に、有効量の、以下の式I’〜XXIX’のうちの1つ以上から選択されるp38キナーゼ阻害剤:
I属の化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、US7,276,527の開示に従って調製することができる。
式中、
R1は、
(i)水素、
(ii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−14アリール、およびC7−16アラルキル基から選択される基であって、
C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−14アリール、もしくはC7−16アラルキルが、置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、基、
(iii)−(C=O)−R5、−(C=O)−OR5、−(C=O)−NR5R6、−(C=S)−NHR5、もしくは−SO2−R7
(式中、
R5は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−14アリール、または
C7−16アラルキルであり、
C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−14アリール、または
C7−16アラルキルは、置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R6は、水素またはC1−6アルキルであり、
R7は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−14アリール、またはC7−16アラルキルであり、
C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−14アリール、または
C7−16アラルキルは、置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)、または
(iv)アミノ基であって、
(a)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−14アリール、もしくはC7−16アラルキルであって、
置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−14アリール、およびC7−16アラルキル、
(b)−(C=O)−R5、−(C=O)−OR5、−(C=O)−NR5R6、−(C=S)−NHR5、または−SO2−R7、ならびに
(c)置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1−6アルキリデンから選択される置換基で任意に置換されたアミノ基から選択され、
R2は、置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された、C6−14単環式または縮合多環式アリールであり、
R3は、水素またはC6−14アリールであり、C6−14アリールは、置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
Xは、−S−、S(O)−、またはS(O)2−であり、
Yは、結合、−O−、−S−、S(O)−、S(O)2−、またはNR4であり、
式中、R4は、
(a)水素、
(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−14アリール、もしくはC7−16アラルキルであって、
置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−14アリール、およびC7−16アラルキル、または
(c)−(C=O)−R5、−(C=O)−OR5、−(C=O)−NR5R6、−(C=S)−NHR5、もしくは−SO2−R7であり、
Zは、結合、C1−15アルキレン、C2−16アルケニレン、またはC2−16アルキニレンであり、
C1−15アルキレン、C2−16アルケニレン、またはC2−16アルキニレンは、置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
置換基群Aの置換基は、オキソ、ハロゲン、C1−3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、任意にハロゲン化されたC1−6アルキル、任意にハロゲン化されたC2−6アルケニル、カルボキシC2−6アルケニル、任意にハロゲン化されたC2−6アルキニル、任意にハロゲン化されたC3−6シクロアルキル、C6−14アリール、任意にハロゲン化されたC1−8アルコキシ、C1−6アルコキシ−カルボニル−C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、C6−14アリールオキシ、C7−16アラルキルオキシ、メルカプト、任意にハロゲン化されたC1−6アルキルチオ、C6−14アリールチオ、C7−16アラルキルチオ、アミノ、モノ−C1−6アルキルアミノ、モノ−C6−14アリールアミノ、ジ−C1−6アルキルアミノ、ジ−C6−14アリールアミノ、ホルミル、カルボキシ、C1−6アルキル−カルボニル、C3−6シクロアルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−C1−6アルキル−カルバモイル、ジ−C1−6アルキル−カルバモイル、C6−14アリール−カルバモイル、C1−6アルキルスルホニル、C6−14アリールスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル、C6−14アリールスルフィニル、ホルミルアミノ、C1−6アルキル−カルボニルアミノ、C6−14アリール−カルボニルアミノ、C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C6−14アリールスルホニルアミノ、C1−6アルキル−カルボニルオキシ、C6−14アリール−カルボニルオキシ、C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ、C6−14アリール−カルバモイルオキシ、スルホ、スルファモイル、スルフィナモイル、およびスルフェナモイルから選択される。
N−[5−(2−ベンジルアミノ−4−ピリジル)−4−(3,5−ジメチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]アセトアミド、
N−[4−[4−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]ベンズアミド、
N−[4−[2−(4−フルオロフェニル)−4−(3−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]フェニルアセトアミド、
N−[4−[2−エチル−4−(3−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]フェニルアセトアミド、
N−[4−[4−(3−メチルフェニル)−2−プロピル−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]フェニルアセトアミド、
N−[4−[2−ブチル−4−(3−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]フェニルアセトアミド、
N−[4−[4−(3−メチルフェニル)−2−(4−メチルチオフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]フェニルアセトアミド、
N−[4−[2−エチル−4−(3−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]ベンズアミド、
N−[4−[2−エチル−4−(3−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]−3−フェニルプロピオンアミド、
N−[4−[2−エチル−4−(3−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]−3−(4−メトキシフェニル)プロピオンアミド、
N−[4−[2−エチル−4−(3−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]−4−フェニルブチルアミド、
N−[4−[4−(3−メチルフェニル)−2−プロピル−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]ベンズアミド、
N−[4−[4−(3−メチルフェニル)−2−プロピル−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]−3−フェニルプロピオンアミド、
N−[4−[2−ブチル−4−(3−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]ベンズアミド、
N−[4−[2−ブチル−4−(3−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]−3−フェニルプロピオンアミド、
N−[4−[2−(4−フルオロフェニル)−4−(3−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]ベンズアミド、
N−[4−[2−(4−フルオロフェニル)−4−(3−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]−3−フェニルプロピオンアミド、
N−[4−[4−(3−メチルフェニル)−2−(4−メチルチオフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]ベンズアミド、
N−[4−[4−(3−メチルフェニル)−2−(4−メチルチオフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]−3−フェニルプロピオンアミド、
N−ベンジル−N−[4−[2−エチル−4−(3−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]アミン、
N−[4−[2−エチル−4−(3−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]−N−(2−フェニルエチル)アミン、
N−[4−[2−エチル−4−(3−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]−N−(3−フェニルプロピル)アミン、
N−ベンジル−N−[4−[4−(3−メチルフェニル)−2−プロピル−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]アミン、
N−[4−(4−(3−メチルフェニル)−2−プロピル−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]−N−(2−フェニルエチル)アミン、
N−[4−[4−(3−メチルフェニル)−2−プロピル−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]−N−(3−フェニルプロピル)アミン、
N−ベンジル−N−[4−[2−ブチル−4−(3−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]アミン、
N−(4−[2−ブチル−4−(3−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]−N−(2−フェニルエチル)アミン、
N−[4−[2−ブチル−4−(3−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]−N−(3−フェニルプロピル)アミン、
N−ベンジル−N−[4−[4−(3−メチルフェニル)−2−(4−メチルチオフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]アミン、
N−[4−[4−(3−メチルフェニル)−2−(4−メチルチオフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]−N−(2−フェニルエチル)アミン、
N−[4−[4−(3−メチルフェニル)−2−(4−メチルチオフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]−N−(3−フェニルプロピル)アミン、
N−[4−[4−(3−メチルフェニル)−2−(4−メチルスルホニルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]ベンズアミド、
N−[4−[4−(3−メチルフェニル)−2−(4−メチルスルホニルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]フェニルアセトアミド、
N−[4−[4−(3−メチルフェニル)−2−(4−メチルスルホニルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]−3−フェノキシプロピオンアミド、
N−ベンジル−N−[4−[4−(3−メチルフェニル)−2−(4−メチルスルホニルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]アミン、
N−[4−[4−(3−メチルフェニル)−2−(4−メチルスルホニルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]−N−(3−フェニルプロピル)アミン、
N−[4−[4−(3−メチルフェニル)−2−(4−メチルスルホニルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]−N−(2−フェニルエチル)アミン、
N−(4−フルオロベンジル)−N−[4−[4−(3−メチルフェニル)−2−(4−メチルスルホニルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]アミン、
(E)[4−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(2−フェニルメチルオキシ−4−ピリジル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミン、
N−[4−[2−ベンゾイルアミノ−4−(4−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]ベンズアミド、
N−[4−(4−メトキシフェニル)−5−[2−[(3−ピリジルカルボニルアミノ)]−4−ピリジル]−1,3−チアゾール−2−イル]ニコチンアミド、
N−[4−[2−アミノ−4−(4−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]ベンズアミド、
N−[4−[2−アミノ−4−(3,5−ジメチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]ベンズアミド、
N−[4−[2−アミノ−4−(3,5−ジメチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]ベンジルアミン、
N−[4−[2−アミノ−4−(3,5−ジメチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]ベンズアミド、塩酸塩、
N−[4−[2−アミノ−4−(3,5−ジメチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]ベンジルアミン二塩酸塩、および
N−(4−(2−エチル−4−(3−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ピリジル]ベンズアミド(「TAK−715」)、式(I′)。
上記式中、R1は、水素原子、置換基を任意に有する炭化水素基、置換基を任意に有する複素環式基、置換基を任意に有するアミノ基、またはアシル基を表す。
(ii)C1−6アルキルチオ(例えば、メチルチオ)、C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、およびハロゲン原子(例えば、塩素原子、フッ素原子)から選択される置換基で任意に置換されたC6−14アリール基(例えば、フェニル基)、または
(iii)式:−(C=O)−R5′[式中、R5′は、{(1)の丸}C1−6アルキル基(例えば、メチルなどのようなC1−3アルキル基)、{(2)の丸}C6−14アリール基(例えば、フェニル基)、または{(3)の丸}炭素原子に加えて、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される1種または2種の1〜4つのヘテロ原子を含有する5〜14員複素環式基(例えば、ピリジル基のような炭素原子に加えて、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される1〜2つのヘテロ原子を含有する5〜6員複素環式基)を表す]によって表される1つもしくは2つのアシルを任意に有するアミノ基であり、
R2が、ハロゲン原子(例えば、塩素原子、フッ素原子)もしくはC1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)で任意に置換されたC6−14アリール基(例えば、フェニル基、ナフチル基)、または炭素原子に加えて、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される1種もしくは2種の1〜4つのヘテロ原子を含有する5〜14員芳香族複素環式基(例えば、ピリジル基、チエニル基などのような炭素原子に加えて、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される1〜2つのヘテロ原子を含有する5〜6員芳香族複素環式基)であり、
R3が、1つまたは2つのC1−6アルキル(例えば、メチル)またはC1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)で任意に置換されたC6−14アリール基(特に、フェニル基)であり、
Xが、硫黄原子であり、
Yが、酸素原子、任意に酸化された硫黄原子、または式NR4′(R4′は、水素原子またはC1−6アルキル基である)によって表される基(特に、酸素原子、S、SO2、NH、N(CH3)など)であり、
Zが、オキソもしくはC1−6アルキル(例えば、メチルのようなC1−3アルキル)を任意に有するC1−6アルキレン基(特に、C1−3アルキレン基)または結合である、式(I)。
R2が、C6−14アリール基(例えば、フェニル基)、または炭素原子に加えて、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される1種もしくは2種の1〜4つのヘテロ原子を含有する5〜14員芳香族複素環式基(例えば、ピリジル基のような炭素原子に加えて、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選択される1〜2つのヘテロ原子を含有する5〜6員芳香族複素環式基)であり、
R3が、1つまたは2つのC1−6アルキル(例えば、メチル)またはC1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)で任意に置換されたC6−14アリール基(特に、フェニル基)であり、
Xが、硫黄原子であり、
Yが、O、NH、またはSであり、
Zが、結合またはオキソを任意に有するC1−6アルキレン基(特に、メチレン、エチレンなどのようなオキソを任意に有するC1−3アルキレン基)である、式(I)。
II属の化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、US7,115,746の開示に従って調製することができる。
式中、
Ar1およびAr2は、各々独立して、0〜4つのヘテロ原子を有する飽和または不飽和5〜8員環に任意に縮合されたアリールまたはヘテロアリールであり、ただし、Ar1またはAr2は、ヘテロアリールであり、
アリールまたはヘテロアリールは、独立してハロ;−N(R′)2、
−OR′、−CO2R′、−C(O)N(R′)2、−OC(O)N(R′)2、−NR′CO2R′、−NR′C(O)R′、−SO2N(R′)2、
−N=CH−N(R′)2、または−OPO3H2で任意に置換されたC1−C6脂肪族;−N(R′)2、−OR′、
−CO2R′、−C(O)N(R′)2、−OC(O)N(R′)2、−NR′CO2R′、−NR′C(O)R′、−SO2N(R′)2、
−N=H−N(R′)2、または−OPO3H2で任意に置換されたC1−C6アルコキシ;−Ar3;−CF3;−OCF3;−OR′;−SR′;−SO2N(R′)2;−OSO2R′;
−SCF3;−NO2;−CN;−N(R′)2;−CO2R′;−CO2N(R′)2;−C(O)N(R′)2;−NR′C(O)R′;
−NR′CO2R′;−NR′C(O)C(O)R′;−NR′SO2R′;−OC(O)R′;−NR′C(O)R2;−NR′CO2R2;
−NR′C(O)C(O)R2;−NR′C(O)N(R′)2;−OC(O)N(R′)2;−NR′SO2R2;−NR′R2;−N(R2)2;
−OC(O)R2;−OPO3H2;および−N=CH−N(R′)2から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R′は、水素;C1−C6脂肪族;または独立してハロ、C1−C6アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、およびC1−C6脂肪族から選択される1〜3つの置換基で任意に置換された5〜6員炭素環式もしくは複素環式環系から選択され、
R2は、−N(R′)2、−OR′、−CO2R′、−C(O)N(R′)2、もしくは−SO2N(R′)2で任意に置換されたC1−C6脂肪族;または−N(R′)2、−OR′、−CO2R′、−C(O)N(R′)2、もしくは−SO2N(R′)2で任意に置換された炭素環式もしくは複素環式環系であり、
Ar3は、0〜4つのヘテロ原子を有する飽和または不飽和5〜8員環に任意に縮合されたアリールまたはヘテロアリール環系であり、
Ar3は、1つ以上の環原子にて、ハロ;−N(R′)2、−OR′、−CO2R′、−C(O)N(R′)2、−OC(O)N(R′)2、−NR′CO2R′、−NR′C(O)R′、−SO2N(R′)2、−N=C−N(R′)2、または−OPO3H2で任意に置換されたC1−C6脂肪族;
−N(R′)2、−OR′、−CO2R′、−C(O)N(R′)2、−OC(O)N(R′)2、−SO2N(R′)2、−NR′CO2R、
−NR′C(O)R′、−N=C−N(R′)2、または−OPO3H2で任意に置換されたC1−C6アルコキシ;−CF3;−OCF3;−OR′;−SR′;−SO2N(R′)2;
−OSO2R′;−SCF3;−NO2;−CN;−N(R′)2;−CO2R′;−CO2N(R′)2;−C(O)N(R′)2;
−NR′C(O)R′;−NR′CO2R′;−NR′C(O)C(O)R′;−NR′SO2R′;−OC(O)R′;−NR′C(O)R2;
−NR′CO2R2;−NR′C(O)C(O)R2;−NR′C(O)N(R′)2;−OC(O)N(R′)2;−NR′SO2R2;
−NR′R2;−N(R2)2;−OC(O)R2;−OPO3H2;および−N=C−N(R′)2から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
Yは、−C(O)−NH2である。
本明細書で使用されるとき、別段に示されない限り、以下の定義が適用されるものとする。「任意に置換された」という句は、「置換または非置換」という句と交換可能に使用される。また、置換基の組み合わせは、そのような組み合わせが化学的に安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。加えて、別段に示されない限り、官能基ラジカルは、独立して選択される。
III属の化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、US6,696,566の開示に従って調製することができる。
式中、
R1は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、R12−SO2−ヘテロシクロアミノ、−Y1−C(O)−Y2−R11、(ヘテロシクリル)(シクロアルキル)アルキル、または(ヘテロシクリル)(ヘテロアリール)アルキルであり、
式中、
R12は、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、
Y1およびY2は、各々独立して、不在またはアルキレン基であり、
R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、
Wは、NR2であり、
X1は、O、NR4、S、またはCR5R6、またはC=Oであり、
式中、
R4は、水素またはアルキルであり、
R5およびR6は、各々独立して、水素またはアルキルであり、
X2は、OまたはNR7であり、
式中、R7は、水素またはアルキルであり、
Ar1は、アリールまたはヘテロアリールであり、
R2は、水素アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル、または−−R21−−R22であり、
式中、
R21は、アルキレンまたは−−C(=O)−−であり、
R22は、アルキルまたはアルコキシであり、
R3は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−C(O)−−R31、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはNR32−−Y3−−R33であり、
式中、
R31は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、
Y3は、−C(O)、−C(O)O−、−C(O)N(R34)−、−S(O)2−、または−S(O)2N(R35)−であり、
式中、
R34は、水素またはアルキルであり、
R33は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、または任意に置換されたフェニルもしくはアシルである。
2−アミノ−6−(2−フルオロフェノキシ)−8−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(フェノキシ)−8−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(3−フルオロフェノキシ)−8−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−8−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(2−フルオロベンジル)−8−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−[(4−フルオロフェニル)チオール−]−2−[(4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(4−フルオロフェノキシ)−2−[(4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(2−フルオロベンジル)−2−[(4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(2−フルオロフェノキシ)−2−[(4−メトキシシクロヘキシル)アミノ]−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(2−フルオロフェノキシ)−8−メチル−2−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(2−フルオロフェノキシ)−8−(4−フルオロフェニル)−2−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
8−シクロプロピル−6−(2−フルオロフェノキシ)−2−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(2−クロロフェノキシ)−8−メチル−2−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(4−クロロフェノキシ)−8−メチル−2−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
2−(シクロプロピルアミノ)−6−(2−フルオロフェノキシ)−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
2−(シクロペンチルアミノ)−6−(4−フルオロフェノキシ)−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
2−(シクロペンチルアミノ)−6−(3−フルオロフェノキシ)−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
2−(ブチルアミノ)−6−(2−フルオロフェノキシ)−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(2−フルオロフェノキシ)−2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−8メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(2−フルオロフェノキシ)−2−(イソブチルアミノ)−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(2−フルオロフェノキシ)−2−{[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル]アミノ}−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
2−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−6−(2−フルオロフェノキシ)−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(2−フルオロフェノキシ)−8−メチル−2−[(2−ピペリジン−1−イルエチル)アミノ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
2−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−6−(2−フルオロフェノキシ)−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−6−(2−フルオロフェノキシ)−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(2−フルオロフェノキシ)−2−[(2−メトキシエチル)アミノ]−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
2−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}−6−(2−フルオロフェノキシ)−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H1)−オン、
6−(2−フルオロフェノキシ)−8−メチル−2−{[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]アミノ}ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
N−(2−{[6−(2−フルオロフェノキシ)−8−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]アミノ}エチル)アセトアミド、
6−(2−フルオロフェノキシ)−8−メチル−2−[(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
N−[6−(2−フルオロフェノキシ)−8−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−β−アラニン酸エチル
6−(2−フルオロフェノキシ)−2−[(3−メトキシプロピル)アミノ]−8−メルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(4−クロロフェノキシ)−2−{[(1S)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチルプロピル]アミノ}−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−{[(1S)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチルプロピル]アミノ}−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(2−フルオロベンジル)−2−{[(1S)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチルプロピル]アミノ}−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8TH−オン、
6−(2−フルオロフェノキシ)−8−メチル−2−[(1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミノ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
2−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミノ]−6−(2−フルオロフェノキシ)−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−8−メチル−2−[(1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミノ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
2−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミノ]−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(2,6−ジフルオロフェノキシ)−2−{[1−(ヒドロキシメチル)ブチル]アミノ}−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(2,6−ジフルオロフェノキシ)−2−[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(2−フルオロフェノキシ)−2−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(2−フルオロフェノキシ)−2−{[1−(ヒドロキシメチル)−3−(メチルチオ)プロピル]アミノ}−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
2−(ベンジルアミノ)−6−(4−フルオロフェノキシ)−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
2−(ベンジルアミノ)−6−(4−フルオロベンジル)−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(2−フルオロフェノキシ)−8−メチル−2−[(1−フェニルプロピル)アミノ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(2−フルオロフェノキシ)−8−メチル−2−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(2−フルオロフェノキシ)−2−[(3−フリルメチル)アミノ]−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
8−メチル−6−フェノキシ−2−[(2−フェニルエチル)アミノ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(2−クロロフェノキシ)−8−メチル−2−[(2−フェニルエチル)アミノ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
4−{[6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−8−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸エチル
8−メチル−2−{[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]アミノ}−6−フェノキシピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(2−クロロフェノキシ)−8−メチル−2−{[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]アミノ}ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
2−アニリノ−6−(4−フルオロベンジル)−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(4−フルオロフェノキシ)−2−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(2,6−ジクロロフェノキシ)−2−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(4−フルオロベンジル)−2−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
2−{[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]アミノ}−8−メチル−6−フェノキシピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(2−クロロフェノキシ)−2−({4−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル}アミノ)−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
2−({4−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル}アミノ)−6−(4−フルオロフェノキシ)−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(2−フルオロフェノキシ)−2−[(3−ヒドロキシピリジン−2−イル)アミノ]−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(2−フルオロフェノキシ)−8−メチル−2−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
2−(ベンジルチオ)−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−アミン、
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−(ベンジルチオ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
1−tert−ブチル−3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ウレア、
N−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−メタンスルホンアミド、
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−{[(1S)−2−フルオロ−1,2−ジメチルプロピル]アミノ}−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−{[(1S)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチルプロピル]アミノ}−8−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−8−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリジン−7(8H)−オン、
8−アミノ−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン、
6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−8−イソプロピルアミノ−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン、
6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−8−[N−メチル−(N−3−メチル−ブチル)−アミノ]−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン、
6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−8−N,N−ジメチルアミノ−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン、
6−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−2−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチルアミノ)−8−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン、
6−[(2,4−ジフルオロ−フェニル)−メチル−アミノ]−8−メチル−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン、
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−8−エチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−8−エチル−2−(3−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(3−ヒドロキシ−1,3−ジメチル−ブチルアミノ)−8−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン、
6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(3−ヒドロキシ−1(S),3−ジメチル−ブチルアミノ)−8−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン、
6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(3−ヒドロキシ−1(R),3−ジメチル−ブチルアミノ)−8−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン、
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−8−メチル−2−(3−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(2−フルオロフェノキシ)−2−[(5−ヒドロキシピラゾール−3−イル)アミノ]−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(2−フルオロフェノキシ)−2−[(ピリジン−2−イル−メチル)アミノ]−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
2−{[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]アミノ}−6−(2−フルオロフェノキシ)−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
2−{[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]アミノ}−6−(2−フルオロフェノキシ−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(2−フルオロフェノキシ)−2−{[(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)メチル]アミノ}−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
2−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]アミノ}−6−(2−メチルベンジル)−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
2−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}−6−(2−メチルベンジル)−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−ベンジル−2−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
N−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−8−メチル−7−オキソ−4a,7,8,8a−テトラヒドロ−ピリド[2,3d]ピリミジン−2−y]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド、
4−{[6−(2−フルオロフェノキシ)−8−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸エチル、
6−(2−フルオロフェノキシ)−8−メチル−2−{[(1−ベンジルスルホニル)ピペリジニ−4−イル]アミノ}ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(2−メチル−4−フルオロフェノキシ)−8−メチル−2−{[(1−ベンジルスルホニル)ピペリジニ−4−イル]アミノ}ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−8−メチル−2−(N1−メチルスルホニル)−1,3−ジアミノペンタン)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−8−メチル−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(「R1487」)、式III′a、および
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−((1,5−ジヒドロキシペンタン−3−イル)アミノ)−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(「パマピモド」)、式III′b。
「アシル」とは、ラジカル−C(O)Rを意味し、式中、Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはフェニルアルキルであり、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびフェニルアルキルは、本明細書で定義される通りである。代表的な例としては、これらに限定されないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどが挙げられる。
IV属の化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、US2009/0042856の開示に従って調製することができる。
式中、
R1は、水素、置換または非置換低級アルキル、および置換または非置換アリールからなる群から選択され、
R2は、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
R3は、低級アルキルであり、
pは、0、1、または2であり、
R6およびR7は、一緒になって以下の式の基を形成し、
R8は、水素であり、
Xは、酸素またはN−R9であり、式中、R9は、水素、置換もしくは非置換低級アルカノイル、または置換または非置換低級アルキルであるか、あるいは
R8およびR9は、一緒になって結合を形成し得、
mおよびnは、各々独立して、0、1、または2であり、
R10およびR12は、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、シアノ、置換または非置換低級アルキル、置換または非置換アミノ、置換または非置換低級アルコキシ、飽和環式アミノ、置換または非置換カルバモイル、カルボキシ、置換または非置換低級アルコキシカルボニル、および置換または非置換アシルオキシからなる群から選択されるか、あるいは
R9およびR10は、一緒になって低級アルキレンまたは結合を形成し得、
R11、R13、およびR14は、各々独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換低級アルキル、カルボキシ、および置換または非置換低級アルコキシカルボニルからなる群から選択されるか、あるいは
R10およびR11またはR12およびR13は、一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ、1つ以上の炭素がヘテロ原子によって置き換えられ得る置換もしくは非置換低級アルキレン、または置換もしくは非置換低級アルキリデンを形成するか、あるいは
R11およびR12またはR13およびR14は、一緒になって結合を形成し得るが、
ただし、n=1であり、R10、R11、R12、R13、およびR14が同時に水素である場合、R9は、置換もしくは非置換低級アルキルまたは置換もしくは非置換低級アルカノイルである。
6−{2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノン、
6−[1−エチル−6−(4−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−7−イル]−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノン、
6−[2−(4−フルオロフェニル)−6,6−ビス(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
6−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
6−{2−(4−フルオロフェニル)−6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン二塩酸塩、
6−{2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)−4,5−ジヒドロピリダジン−3(2H)−オン、
N−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキサミド、
6−[6,6−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
6−{6−[(tert−ブチルアミノ)メチル]−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
6−[1−アセチル−2′−(4−フルオロフェニル)−4′,5′−ジヒドロスピロ[ピペリジン−4,6′−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン]−3′−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
6−[(5S)−2−(4−フルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
6−[(5S)−2−(4−フルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
3−(4−フルオロフェニル)−2−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−3−オキソプロパン酸エチル
6−(5−イソプロピル−2−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル)−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
6−[2−(4−フルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノン、
6−[2−(4−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノン、
6−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
6−[2′−(4−フルオロフェニル)−2,3,4′,5,5′,6−ヘキサヒドロスピロ[ピラン−4,6′−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン]−3′−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
6−[2′−(4−フルオロフェニル)−4′,5′−ジヒドロスピロ[1,3−ジオキソラン−2,6′−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン]−3′−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
6−[(6R)−2−(4−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
6−[(5S)−2−(4−フルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
6−[(5S)−2−(4−フルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
6−[2−(4−フルオロフェニル)−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(+)−6−[2−(4−フルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(−)−6−[2−(4−フルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(+)−6−{2−(4−フルオロフェニル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(−)−6−{2−(4−フルオロフェニル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(+)−6−{2−(3−メチルフェニル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(−)−6−(2−(3−メチルフェニル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(+)−6−{2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(−)−6−{2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(+)−6−{2,5−ジフルオロフェニル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(−)−6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(+)−6−{2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[(ジエチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(−)−6−{2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[(ジエチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(+)−6−{2−(4−フルオロフェニル)−6−[(ジエチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(−)−6−{2−(4−フルオロフェニル)−6−[(ジエチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(+)−6−{2−(3−メチルフェニル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(−)−6−{2−(3−メチルフェニル)−6−[(ジエチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(+)−6−{2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−[(ジエチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(−)−6−{2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−[(ジエチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(+)−6−{2,5−ジフルオロフェニル)−6−[(ジエチルアミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(−)−6−{2−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−[(ジエチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(+)−6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(−)−6−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(+)−6−[2−(3−メチルフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(−)−6−[2−(3−メチルフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(+)−6−[2−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(−)−6−[2−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(+)−6−[2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(−)−6−[2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(+)−6−{2−(4−フルオロフェニル)−6−[(メチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(−)−6−{2−(4−フルオロフェニル)−6−[(メチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(+)−6−{2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[(メチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(−)−6−{2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[(メチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(+)−6−{2−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−[(メチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(−)−6−{2−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−[(メチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(+)−6−{2−(3−メチルフェニル)−6−[(メチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(−)−6−{2−(3−メチルフェニル)−6−[(メチルアミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(+)−6−{2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−[(メチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(−)−6−{2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−[(メチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(+)−6−{6−[(tert−ブチルアミノ)メチル]−2−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(−)−6−{6−[(tert−ブチルアミノ)メチル]−2−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(+)−6−{6−[(tert−ブチルアミノ)メチル]−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(−)−6−{6−[(tert−ブチルアミノ)メチル]−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(+)−6−{6−[(tert−ブチルアミノ)メチル]−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(−)−6−(6−[(tert−ブチルアミノ)メチル]−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(+)−6−{6−[(tert−ブチルアミノ)メチル]−2−(3−メチルフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(−)−6−{6−[(tert−ブチルアミノ)メチル]−2−(3−メチルフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(+)−6−{2−(4−フルオロフェニル)−6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリダジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(−)−6−{2−(4−フルオロフェニル)−6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(+)−6−{2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(−)−6−{2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(+)−6−{2−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(−)−6−{2−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(+)−6−{2−(3−メチルフェニル)−6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(−)−6−{2−(3−メチルフェニル)−6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
(+)−2−(4−フルオロフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル、
(−)−2−(4−フルオロフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル、
(+)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル、
(−)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル、
(+)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル(−)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル、
(+)−2−(3−メチルフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル、
(−)−2−(3−メチルフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル、および
(R)−6−(2−(4−フルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−2−(o−トリル)ピリダジン−3(2H)−オン(「AS1940477」)、式IV′。
以降、式(IV)の記号を詳細に説明する。本明細書および特許請求の範囲を通して、「低級」という用語は、別段に示されない限り、1〜6つの炭素原子(複数可)を意味することが意図される。
式(I)中、R1は、水素、置換または非置換低級アルキル、および置換または非置換アリールからなる群から選択される。
式(I)中、R2は、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
式(I)中、R3は、低級アルキルである。
式(I)中、pは、0、1、または2である。
式(I)中、R4およびR5は、各々水素であるか、または一緒になって結合を形成する。
式(I)中、R6およびR7は、一緒になって以下の式の基を形成する。
R8は、水素である。
Xは、酸素またはN−R9であり、式中、R9は、水素、置換もしくは非置換低級アルカノイル、または置換または非置換低級アルキルである。
mおよびnは、各々0、1、または2である。
式(IV)中、R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、シアノ、置換または非置換低級アルキル、置換または非置換アミノ、置換または非置換低級アルコキシ、飽和環式アミノ、置換または非置換カルバモイル、カルボキシ、および置換または非置換低級アルコキシカルボニルからなる群から選択される。
(1)ヒドロキシ、
(2)アリールアルコキシ[例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなどのような(C6−14)アリール(C1−6)アルコキシ]、
(3)ジ(C6−14)アリール(C1−6)アルキルシリルオキシ(例えば、メチルジフェニルシリルオキシ、tert−ブチルジフェニルシリルオキシなど)などを含み得る。
R10の好ましい例は、水素、(C6−14)アリール(C1−6)アルコキシ、ジ(C6−14)アリール(C1−6)アルキルシリルオキシ、またはヒドロキシによって任意に置換された(C1−6)アルキルなどを含み得る。
(1)置換もしくは非置換低級アルキレン[例えば、(C2−6)アルキレン(例えば、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなど、好ましいものは、エチレン、プロピレン、ブチレンなどであり得る)]、
(2)置換もしくは非置換低級アルキリデン[例えば、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシレンなどのような(C1−6)アルキリデン、好ましいものは、メチリデン、エチリデン、プロパン−2−イリデンなどであり得る]、
(3)オキソ、または
(4)ヒドロキシイミノなどを形成し得る。
(1)アリールアルコキシカルボニル[例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなどのような(C6−14)アリール(C1−6)アルコキシカルボニル]、
(2)アシル[例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのような(C1−7)アルカノイル、ベンゾイルなどのような(C6−14)アシル]などを含み得る。
上記式(I)中、R12は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、シアノ、置換または非置換低級アルキル、置換または非置換アミノ、置換または非置換低級アルコキシ、飽和環式アミノ、置換または非置換カルバモイル、カルボキシ、置換または非置換低級アルコキシカルボニル、および置換または非置換アシルオキシからなる群から選択される。
(1)ヒドロキシ、ヒドロキシイミノ、またはトリ(低級)アルキルシリルオキシ、
(2)ハロゲン(例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードなど)、
(3)置換または非置換アミノ[例えば、アミノ、モノ−、またはジ−(置換または非置換低級アルキル)アミノ(例えば、モノ−(C1−6)アルキルアミノ(当該(C1−6)アルキルは、(C6−14)アリール、(C3−8)シクロアルキルカルボニル、またはヒドロキシによって置換され得る)(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ヒドロキシメチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、シクロプロパンカルボニルアミノなど)、ジ−(C1−4)アルキルアミノ(当該(C1−4)アルキルの一方または両方は、(C6−14)アリールによって置換され得る)(例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなど)、2−ヒドロキシエチルアミノ、2−メトキシエチルアミノ、2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルアミノ、2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチルアミノ、(2−ヒドロキシエチル)メチルアミノ、(2−メトキシエチル)メチルアミノ、ベンジルメチルアミノ、tert−ブチルベンジルアミノ、ジベンジルアミノなど)、モノ−(C2−7)アルカノイルアミノ(例えば、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、ペンチルカルボニルアミノ、ヘキシルカルボニルアミノなど)、(C3−8)シクロアルキルアミノ(例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノなど)など]、
(4)置換または非置換低級アルコキシ(例えば、(C1−6)アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ネオペンチルオキシなど)、(C6−14)アリール(C1−6)アルコキシ(例えば、ベンジルオキシなど)、2−ヒドロキシエチルオキシ、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルオキシ、2−メトキシエチルオキシ、2−(ジメチルアミノ)エチルオキシなど)、
(5)飽和環式アミノ[例えば、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子(複数可)ならびに/またはアミノ窒素の他にオキソをさらに含み得、アゼチジニル(例えば、3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル、3−アミノ−1−アゼチジニル、3−メチルアミノ−1−アゼチジニルなど)、ピロリジニル(例えば、1−ピロリジニル、3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル、3−アミノ−1−ピロリジニル、3−メチルアミノ−1−ピロリジニルなど)、モルホリニル(例えば、モルホリノなど)、4−(低級)アルキル−1−ピペラジニル(例えば、4−メチル−1−ピペラジニル、4−イソプロピル−1−ピペラジニルなど)、4−(モノ−またはジ−(低級)アルキルアミノ)−1−ピペリジニル(例えば、4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニルなど)、オキソピロリジニル(例えば、2−オキソ−1−ピロリジニルなど)などのような、置換基(複数可)を有し得る、4員、5員、または6員飽和環式アミノ]、
(6)置換または非置換カルバモイル[例えば、カルバモイル、(低級)アルキルカルバモイル(例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイルなどのような(C1−4)アルキルカルバモイル)、(C3−8)シクロアルキルカルバモイル(例えば、シクロプロピルカルバモイルなど)など]、
(7)カルボキシ、
(8)低級アルコキシカルボニル[例えば、(C1−6)アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルバモイル、ヘキシルオキシカルバモイルなど)など]、
(9)低級アルキルウレイド[例えば、(C1−6)アルキルウレイド(例えば、メチルウレイド、エチルウレイドなど)]
(10)低級アシルオキシ[例えば、(C1−7)アルカノイルオキシ(例えば、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシなど]などを含み得る。
(1)ヒドロキシ、
(2)ハロゲン(例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードなど)、
(3)置換または非置換アミノ[例えば、アミノ、モノ−、またはジ−(置換または非置換低級アルキル)アミノ(例えば、モノ−(C1−6)アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ネオペンチルアミノなど)、ジ−(C1−4)アルキルアミノ(例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなど)、2−ヒドロキシエチルアミノ、2−メトキシエチルアミノ、2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルアミノ、2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチルアミノ、(2−ヒドロキシエチル)メチルアミノ、(2−メトキシエチル)メチルアミノなど)、モノ−(C2−7)アルカノイルアミノ(例えば、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、ペンチルカルボニルアミノ、ヘキシルカルボニルアミノなど)、(C3−8)シクロアルキルアミノ(例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノなど)など]、
(4)置換または非置換低級アルコキシ[例えば、(C1−4)アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなど)、2−ヒドロキシエチルオキシ、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルオキシ、2−メトキシエチルオキシ、2−(ジメチルアミノ)エチルオキシなど]、
(5)低級アルカノイルオキシ[例えば、(C1−7)アルカノイルオキシ(例えば、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシなど]などを含み得る。
置換基の数は、1、2、またはそれ以上であり得る。置換基の数が2以上である場合、置換基は、同じでも異なってもよい。
(2)置換もしくは非置換低級アルキリデン(例えば、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデンなどのような(C1−6)アルキリデン、好ましいものは、メチリデン、エチリデン、プロパン−2−イリデンなどであり得る)、
(3)オキソ、または
(4)ヒドロキシイミノなどを形成し得る。
(1)R12についての「置換または非置換低級アルキル」の置換基、および
(2)置換または非置換低級アルキル[例えば、置換または非置換(C1−6)アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど)、置換基の例は、R12についての「置換または非置換低級アルキル」の置換基を含み得る]を含み得る。
など
または
上記式(A)中、R15は、ヒドロキシ、置換または非置換低級アルキル、置換または非置換アミノ、置換または非置換低級アルコキシ、飽和環式アミノ、低級置換または非置換カルバモイル、カルボキシ、および置換または非置換低級アルコキシカルボニルからなる群から選択される。
(1)ヒドロキシ、
(2)置換または非置換アミノ[例えば、アミノ、モノ、またはジ−(置換または非置換低級アルキル)アミノ(例えば、モノ−(C1−6)アルキルアミノ、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ネオペンチルアミノなど、ジ−(C1−4)アルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなど、2−ヒドロキシエチルアミノ、2−メトキシエチルアミノ、2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルアミノ、2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチルアミノ、(2−ヒドロキシエチル)メチルアミノ、(2−メトキシエチル)メチルアミノなど)、モノ−(C2−5)アルカノイルアミノ(例えば、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノなど)、(C3−6)シクロアルキルアミノ、例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノなど)など]、
(3)置換または非置換低級アルコキシ[例えば、(C1−4)アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなど)、2−ヒドロキシエチルオキシ、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルオキシ、2−メトキシエチルオキシ、2−(ジメチルアミノ)エチルオキシなど]、
(4)飽和環式アミノ[例えば、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子(複数可)ならびに/またはアミノ窒素の他にオキソをさらに含み得、アゼチジニル(例えば、3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル、3−アミノ−1−アゼチジニル)、ピロリジニル(例えば、1−ピロリジニルなど)、モルホリニル(例えば、モルホリノなど)、4−(低級)アルキル−1−ピペラジニル(例えば、4−メチル−1−ピペラジニル、4−イソプロピル−1−ピペラジニルなど)、オキソピロリジニル(例えば、2−オキソ−1−ピロリジニルなど)などのような、置換基(複数可)を有し得る、4員、5員、または6員飽和環式アミノ]、
(5)置換または非置換カルバモイル[例えば、カルバモイル、(低級)アルキルカルバモイル(例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイルなどのような(C1−4)アルキルカルバモイル)など]、
(6)カルボキシ、
(7)低級アルコキシカルボニル[例えば、(C1−6)アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル)など]などを含み得る。置換基の数は、1、2、またはそれ以上であり得る。置換基の数が2以上である場合、置換基は、同じでも異なってもよい。
上記式(B1)中、R16は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または非置換低級アルキル、置換または非置換アミノ、飽和環式アミノ、置換または非置換低級アルコキシ、置換または非置換カルバモイル、カルボキシ、および低級アルコキシカルボニルからなる群から選択される。
(1)ヒドロキシまたはトリ(低級)アルキルシリルオキシ、
(2)ハロゲン(例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードなど)、
(3)置換または非置換アミノ[例えば、アミノ、モノ−、またはジ−(置換または非置換低級アルキル)アミノ(例えば、モノ−(C1−6)アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ネオペンチルアミノなど)、ジ−(C1−4)アルキルアミノ(例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなど)、2−ヒドロキシエチルアミノ、2−メトキシエチルアミノ、2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルアミノ、2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチルアミノ、(2−ヒドロキシエチル)メチルアミノ、(2−メトキシエチル)メチルアミノなど)、モノ−(C2−5)アルカノイルアミノ(例えば、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノなど)、(C3−8)シクロアルキルアミノ(例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノなど)など]、
(4)置換または非置換低級アルコキシ(例えば、(C1−4)アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなど)、2−ヒドロキシエチルオキシ、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルオキシ、2−メトキシエチルオキシ、2−(ジメチルアミノ)エチルオキシなど)、
(5)飽和環式アミノ[例えば、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子(複数可)ならびに/またはアミノ窒素の他にオキソをさらに含み得、アゼチジニル(例えば、3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル、3−アミノ−1−アゼチジニル、3−メチルアミノ−1−アゼチジニルなど)、ピロリジニル(例えば、1−ピロリジニル、3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル、3−アミノ−1−ピロリジニル、3−メチルアミノ−1−ピロリジニルなど)、モルホリニル(例えば、モルホリノなど)、4−(低級)アルキル−1−ピペラジニル(例えば、4−メチル−1−ピペラジニル、4−イソプロピル−1−ピペラジニルなど)、4−(モノ−またはジ−(低級)アルキルアミノ)−1−ピペリジニル(例えば、4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニルなど)、オキソピロリジニル(例えば、2−オキソ−1−ピロリジニルなど)などのような、置換基(複数可)を有し得る、4員、5員、または6員飽和環式アミノ]、
(6)置換または非置換カルバモイル[例えば、カルバモイル、(低級)アルキルカルバモイル(例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイルなどのような(C1−4)アルキルカルバモイル)など]、
(7)カルボキシ、
(8)低級アルコキシカルボニル[例えば、(C1−4)アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなど)など]などを含み得る。置換基の数は、1または2以上であり得る。置換基の数が2以上である場合、置換基は、同じでも異なってもよい。
(1)ヒドロキシ、
(2)ハロゲン(例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードなど)、
(3)置換または非置換アミノ[例えば、アミノ、モノ−、またはジ−(置換または非置換低級アルキル)アミノ(例えば、モノ−(C1−6)アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、t−ブチルアミノ、ネオペンチルアミノなど)、ジ−(C1−4)アルキルアミノ(例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなど)、2−ヒドロキシエチルアミノ、2−メトキシエチルアミノ、2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルアミノ、2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチルアミノ、(2−ヒドロキシエチル)メチルアミノ、(2−メトキシエチル)メチルアミノなど)、モノ−(C2−5)アルカノイルアミノ(例えば、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノなど)、(C3−8)シクロアルキルアミノ(例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノなど)など]、
(4)置換または非置換低級アルコキシ[例えば、(C1−4)アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなど)、2−ヒドロキシエチルオキシ、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルオキシ、2−メトキシエチルオキシ、2−(ジメチルアミノ)エチルオキシなど]などを含み得る。置換基の数は、1または2以上であり得る。置換基の数が2以上である場合、置換基は、同じでも異なってもよい。
上記式(B1)中、R18は、水素または置換もしくは非置換低級アルキルであり、ただし、R16およびR17の両方が同時に水素である場合、R1は、置換または非置換低級アルキルである。
(1)ヒドロキシ、
(2)カルボキシ、
(3)ハロゲン(クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード)、
(4)(低級)アルコキシカルボニル[例えば、(C1−6)アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなど)など]、
(5)置換または非置換アミノ(例えば、アミノ、モノ−、またはジ−(置換または非置換低級アルキル)アミノ(例えば、モノ−(C1−6)アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ネオペンチルアミノなど)、ジ−(C1−4)アルキルアミノ(例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなど)、2−ヒドロキシエチルアミノ、2−メトキシエチルアミノ、2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルアミノ、2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチルアミノ、(2−ヒドロキシエチル)メチルアミノ、(2−メトキシエチル)メチルアミノなど)、モノ−(C2−5)アルカノイルアミノ(例えば、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノなど)、(C3−9)シクロアルキルアミノ(例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノなど)など)、
(6)置換または非置換低級アルコキシ[例えば、(C1−4)アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなど)、2−ヒドロキシエチルオキシ、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルオキシ、2−メトキシエチルオキシ、2−(ジメチルアミノ)エチルオキシなど]、
(7)飽和環式アミノ[例えば、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子(複数可)ならびに/またはアミノ窒素の他にオキソをさらに含み得、アゼチジニル(例えば、3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル、3−アミノ−1−アゼチジニル、3−メチルアミノ−1−アゼチジニルなど)、ピロリジニル(例えば、1−ピロリジニル、3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル、3−アミノ−1−ピロリジニル、3−メチルアミノ−1−ピロリジニルなど)、モルホリニル(例えば、モルホリノなど)、4−(低級)アルキル−1−ピペラジニル(例えば、4−メチル−1−ピペラジニル、4−イソプロピル−1−ピペラジニルなど)、4−(モノ−またはジ−(低級)アルキルアミノ)−1−ピペリジニル(例えば、4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニルなど)、オキソピロリジニル(例えば、2−オキソ−1−ピロリジニルなど)などのような、置換基(複数可)を有し得る、4員、5員、または6員飽和環式アミノ]、
(8)低級アルキルスルホニルオキシ[例えば、(C1−6)アルキルスルホニルオキシ(例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、ブチルスルホニルオキシ、ペンチルスルホニルオキシ、ヘキシルスルホニルオキシなど)など]、
(9)置換または非置換アリールスルホニルオキシ(例えば、p−トルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、メシチレンスルホニルオキシなど)などを含み得る。置換基の数は、1または2以上であり得る。置換基の数が2以上である場合、置換基は、同じでも異なってもよい。
上記式(B2)中、R19は、水素、または置換もしくは非置換低級アルキルである。
(1)ヒドロキシ、
(2)カルボキシ、
(3)(低級)アルコキシカルボニル[例えば、(C1−6)アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなど)など]、
(4)飽和環式アミノ[例えば、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子(複数可)ならびに/またはアミノ窒素の他にオキソをさらに含み得、アゼチジニル(例えば、3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル、3−アミノ−1−アゼチジニルなど)、モルホリニル(例えば、モルホリノなど)などのような、置換基(複数可)を有し得る、4員、5員、または6員飽和環式アミノ]、
(5)(飽和環式アミノ)カルボニル[例えば、上記で(4)に例示される飽和環式アミノがカルボニル基(例えば、モルホリノカルボニルなど)に結合している基など]、
(6)(低級)アルキルスルホニルオキシ[例えば、(C1−6)アルキルスルホニルオキシ(例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、ブチルスルホニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシなど)など]、
(7)置換または非置換アミノ[例えば、アミノ、モノ−、またはジ−(置換または非置換低級アルキル)アミノ(例えば、モノ−(C1−6)アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ネオペンチルアミノなど)、ジ−(C1−4)アルキルアミノ(例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなど)、2−ヒドロキシエチルアミノ、2−メトキシエチルアミノ、2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルアミノ、2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチルアミノ、(2−ヒドロキシエチル)メチルアミノ、(2−メトキシエチル)メチルアミノなど)、モノ−(C2−5)アルカノイルアミノ(例えば、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノなど)、(C3−8)シクロアルキルアミノ(例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノなど)など]、
(8)置換または非置換アリールスルホニルオキシ(例えば、p−トルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、メシチレンスルホニルオキシなど)、
(9)ハロゲン(例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードなど)などを含み得る。置換基の数は、1または2以上であり得る。置換基の数が2以上である場合、置換基は、同じでも異なってもよい。
V属の化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、US7,125,898の開示に従って調製することができる。
式中、
R1は、水素、C1−6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシから選択される最大3つの基によって任意に置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、1つ以上のC1−6アルキル基によって任意に置換されたC3−7シクロアルキル、R5およびR6から選択される最大3つの基によって任意に置換されたフェニル、ならびにR5およびR6から選択される最大3つの基によって任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
R2は、水素、C1−6アルキル、および1つ以上のC1−6アルキル基によって任意に置換された−(CH2)q−C3−7シクロアルキルから選択されるか、または
−(CH2)mR1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、最大3つのC1−6アルキル基によって任意に置換された4〜6員複素環式環を形成し、
R3は、クロロまたはメチルであり、
R4は、−NH−CO−R7または−CO−NH−(CH2)q−R8であり、
R5は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、1つ以上のC1−6アルキル基によって任意に置換された−(CH2)q−C3−7シクロアルキル、−CONR9R10、−NHCOR10、−SO2NHR9、(CH2)SNHSO2R10、ハロゲン、
−CN、−OH、−(CH2)SNR11R12、およびトリフルオロメチルから選択され、
R6は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および−(CH2)SNR11R12から選択され、
R7は、水素、C1−6アルキル、1つ以上のC1−6アルキル基によって任意に置換された−(CH2)q−C3−7シクロアルキル、トリフルオロメチル、R13および/またはR14によって任意に置換された−(CH2)r−ヘテロアリール、ならびにR13および/またはR14によって任意に置換された−(CH2)r−フェニルから選択され、
R8は、水素、C1−6アルキル、1つ以上の
C1−6アルキル基によって任意に置換されたC3−7シクロアルキル、−CONHR9、R13および/またはR14によって任意に置換されたフェニル、ならびにR13および/またはR14によって任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
R9およびR10は、各々独立して、水素およびC1−6アルキルから選択されるか、または
R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄、およびN−R15から選択される1つの追加のヘテロ原子を任意に含有する5員または6員複素環式環を形成し、環は、最大2つのC1−6アルキル基によって置換され得、
R11は、水素、C1−6アルキル、および1つ以上のC1−6アルキル基によって任意に置換された−(CH2)q−C3−7シクロアルキルから選択され、
R12は、水素およびC1−6アルキルから選択されるか、または
R11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄、およびN−R15から選択される1つの追加のヘテロ原子を任意に含有する5員または6員複素環式環を形成し、
R13は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、1つ以上のC1−6アルキル基によって任意に置換された−(CH2)q−C3−7シクロアルキル、−CONR9R10、−NHCOR10、ハロゲン、−CN、−(CH2)sNR11R12、トリフルオロメチル、1つ以上のR14基によって任意に置換されたフェニル、および1つ以上のR14基によって任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
R14は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および−NR11R12から選択され、
R15は、水素およびメチルから選択され、
XおよびYは、各々独立して、水素、メチル、およびハロゲンから選択され、
Zは、ハロゲンであり、
mは、0、1、2、3、および4から選択され、得られた炭素鎖の各炭素原子は、独立してC1−6アルキルおよびハロゲンから選択される最大2つの基で任意に置換され得、
nは、0、1、および2から選択され、
qは、0、1、および2から選択され、
rは、0および1から選択され、
sは、0、1、2、および3から選択される。
6−(5−シクロプロピルカルバモイル−3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−N−シクロプロピルメチル−ニコチンアミド、
6−(5−シクロプロピルカルバモイル−3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−N−(1−シクロプロピルエチル)ニコチンアミド、
6−(5−シクロプロピルカルバモイル−3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−N−(2,2−ジメチルプロピル)ニコチンアミド、
6−(5−シクロプロピルカルバモイル−3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−N−(2−メチルプロピル)ニコチンアミド、および
6−(5−シクロプロピルカルバモイル−3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−N−(1−メチルプロピル)ニコチンアミド。
6−(5−シクロプロピルカルバモイル−3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−N−シクロブチル−ニコチンアミド、
6−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−3−フルオロ−2−メチルフェニル}−N−(2,4,5−トリフルオロベンジル)ニコチンアミド、
6−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−3−フルオロ−2−メチルフェニル}−N−(2,5−ジフルオロベンジル)ニコチンアミド、
6−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−3−フルオロ−2−メチルフェニル}−N−(3,4−ジフルオロベンジル)ニコチンアミド、
N−(3−クロロベンジル)−6−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−3−フルオロ−2−メチルフェニル}ニコチンアミド、
N−(4−クロロベンジル)−6−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−3−フルオロ−2−メチルフェニル}ニコチンアミド、
N−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−6−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−3−フルオロ−2−メチルフェニル}ニコチンアミド、
N−(2−クロロ−3,6−ジフルオロベンジル)−6−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−3−フルオロ−2−メチルフェニル}ニコチンアミド、
6−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−3−フルオロ−2−メチルフェニル}−N−(2,3−ジフルオロ−4−メチルベンジル)ニコチンアミド、
6−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−3−フルオロ−2−メチルフェニル}−N−(2,3,5−トリフルオロベンジル)ニコチンアミド、
6−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−3−フルオロ−2−メチルフェニル}−N−(3−フルオロ−4−メチルベンジル)ニコチンアミド、
N−(5−クロロ−2−フルオロベンジル)−6−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−3−フルオロ−2−メチルフェニル}ニコチンアミド、
N−(2−クロロベンジル)−6−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−3−フルオロ−2−メチルフェニル}ニコチンアミド、
6−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−3−フルオロ−2−メチルフェニル}−N−(4−フルオロベンジル)ニコチンアミド、
6−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−3−フルオロ−2−メチルフェニル}−N−(2,3,4−トリフルオロベンジル)ニコチンアミド、
N−ベンジル−6−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−3−フルオロ−2−メチルフェニル}ニコチンアミド、
6−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−3−フルオロ−2−メチルフェニル}−N−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ニコチンアミド、
6−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−3−フルオロ−2−メチルフェニル}−N−(1,1−ジメチルブチル)ニコチンアミド、
N−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−6−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−3−フルオロ−2−メチルフェニル}ニコチンアミド、
6−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−3−フルオロ−2−メチルフェニル}−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ニコチンアミド、
6−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−3−フルオロ−2−メチルフェニル}−N−[(5−メチル−2−フリル)メチル]ニコチンアミド、
6−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−3−フルオロ−2−メチルフェニル}−N−(2,3−ジフルオロベンジル)ニコチンアミド、
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−3−フルオロ−2−メチルフェニル}ニコチンアミド、
6−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−3−フルオロ−2−メチルフェニル}−N−(4−メチルベンジル)ニコチンアミド、
6−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−3−フルオロ−2−メチルフェニル}−N−[(3−メチルチエン−2−イル)メチル]ニコチンアミド、
N−(3−クロロ−2,6−ジフルオロベンジル)−6−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−3−フルオロ−2−メチルフェニル}ニコチンアミド、
6−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−3−フルオロ−2−メチルフェニル}−N−(1−エチル−1−メチルプロピル)ニコチンアミド、
6−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−3−フルオロ−2−メチルフェニル}−N−(2−フルオロベンジル)ニコチンアミド、
6−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−3−フルオロ−2−メチルフェニル}−N−(tert−ペンチル)ニコチンアミド、
6−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−3−フルオロ−2−メチルフェニル}−N−(3−メチルベンジル)ニコチンアミド、および
6−(5−(シクロプロピルカルバモイル)−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−ネオペンチルニコチンアミド(「ロスマピモド」)、式V′。
本明細書で使用されるとき、「アルキル」という用語は、指定の数の炭素原子を含有する直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。例えば、C1−6アルキルとは、少なくとも1つ、多くとも6つの炭素原子を含有する直鎖または分岐アルキルを意味する。本明細書で使用される「アルキル」の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、イソブチル、イソプロピル、およびt−ブチルが挙げられる。C1−4アルキル基、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、またはt−ブチルが好ましい。当該アルキル基は、1つ以上のフッ素原子、例えば、トリフルオロメチルで任意に置換され得る。
VI属の化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、US7,582,652の開示に従って調製することができる。
式中、
Wは、以下から選択され、
Rは、C1−C7アルキル、C3−C7シクロアルキル、(C1−C7アルキレン)−(C3−C7シクロアルキル)、−SO2−(C1−C7アルキル)、または−SO2−NR5R6であり、
R1は、水素、アミノ、メチル、または−N=CH(NMe)2であり、
R2は、独立してハロから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換されたフェニルであり、
R3は、水素、C1−C7アルキル、C3−C7シクロアルキル、または独立してハロおよびトリフルオロメチルから選択される1つもしくは2つの置換基で任意に置換されたフェニルであり、
R4は、水素またはC1−C7アルキルであり、
R5およびR6は、独立して、C1−C7アルキルからなる群から選択される。
5−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フェニル−3H−イミダゾール−4−イル]−3−(2,2−ジメチルプロピル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
5−(2−tert−ブチル−5−フェニル−3H−イミダゾール−4−イル)−3−シクロプロピルメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
5−(2−シクロプロピル−5−フェニル−3H−イミダゾール−4−イル)−3−(2,2−ジメチルプロピル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
3−(2,2−ジメチルプロピル)−5−[5−(4−フルオロフェニル)−2−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチルフェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
3−(2,2−ジメチルプロピル)−5−[2−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチルフェニル)−5−フェニル−3H−イミダゾール−4−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
5−[2−シクロプロピル−5−(4−フルオロフェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−3−(2,2−ジメチルプロピル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
5−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−3−(2,2−ジメチルプロピル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
5−[2−tert−ブチル−5−(4−フルオロフェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−3−(2,2−ジメチルプロピル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
5−[2−tert−ブチル−5−(4−フルオロフェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−3−シクロプロピルメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
5−[2−tert−ブチル−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−3−(2,2−ジメチルプロピル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
R−5−[2−tert−ブチル−5−(4−フルオロフェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−3−(1,2,2−トリメチルプロピル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
R−5−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−3−(1,2,2−トリメチルプロピル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
R−5−[5−(4−フルオロフェニル)−2−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−3−(1,2,2−トリメチルプロピル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
3−シクロプロピルメチル−5−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
3−シクロプロピルメチル−5−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
5−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−3−(2,2−ジメチルプロピル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
5−[2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−フェニル−3H−イミダゾール−4−イル]−3−(2,2−ジメチルプロピル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
3−シクロプロピルメチル−5−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フェニル−3H−イミダゾール−4−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
3−シクロプロピルメチル−5−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−5−フェニル−3H−イミダゾール−4−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
5−[5−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−3−(2,2−ジメチルプロピル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
5−[3−(4−フルオロフェニル)−1−メチルピラゾール−4−イル]−3H−3−イソブチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
5−[5−(4−フルオロフェニル)−1−メチルピラゾール−4−イル]−3H−3−イソブチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
5−[3−(4−フルオロフェニル)−1−モルホリノエチルピラゾール−4−イル]−3H−3−イソブチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミン−メタンスルホン酸塩、
5−[3−(4−フルオロフェニル)−ピラゾール−4−イル]−3H−3−イソブチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンジ−メタンスルホン酸塩、
3H−3−イソブチル−5−(3−フェニル−1−イソプロピルピラゾール−4−イル)−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンジ−メタンスルホン酸塩、
3H−3−イソブチル−5−(3−フェニル−1−メチルピラゾール−4−イル)−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンジ−メタンスルホン酸塩、
3H−3−イソブチル−5−(3−フェニル−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンジ−メタンスルホン酸塩、
5−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル]−3H−3−イソブチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンジ−メタンスルホン酸塩、
5−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フェニル−3H−イミダゾール−4−イル]−3−イソブチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
5−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−5−フェニル−3H−イミダゾール−4−イル]−3−(2,2−ジメチルプロピル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
5−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル]−3−イソブチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
5−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−3−イソブチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
5−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−3−イソブチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
R−5−[2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−3−(1,2,2−トリメチルプロピル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
5−[2−tert−ブチル−5−(4−フルオロフェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−3−(2,2−ジメチルプロピル)−2−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンメタンスルホン酸塩、
5−(2−tert−ブチル−5−フェニル−3H−イミダゾール−4−イル)−3−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−メチル−3H−
イミダゾ[4,5−b]ピリジンメタンスルホン酸塩、
5−[2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−フェニル−3H−イミダゾール−4−イル]−3−(2,2−ジメチル−
プロピル)−2−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンメタンスルホン酸塩、
5−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フェニル−3H−イミダゾール−4−イル]−3−(2,2−ジメチルプロピル)−2−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンメタンスルホン酸塩、
5−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−3−(2,2−ジメチルプロピル)−2−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンメタンスルホン酸塩、
5−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−3−(2,2−ジメチルプロピル)−2−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンメタンスルホン酸塩、
3−シクロプロピルメチル−5−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フェニル−3H−イミダゾール−4−イル]−2−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンメタンスルホン酸塩、
3−シクロプロピルメチル−5−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−5−フェニル−3H−イミダゾール−4−イル]−2−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンメタンスルホン酸塩、
5−(2−シクロプロピル−5−フェニル−3H−イミダゾール−4−イル)−3−(2,2−ジメチルプロピル)−2−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンメタンスルホン酸塩、
5−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−5−フェニル−3H−イミダゾール−4−イル]−3−(2,2−ジメチルプロピル)−2−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンメタンスルホン酸塩、
5−[2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−フェニル−3H−イミダゾール−4−イル]−3−(2,2−ジメチルプロピル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンメタンスルホン酸塩、
5−(2−シクロプロピル−5−フェニル−3H−イミダゾール−4−イル)−3−(2,2−ジメチルプロピル)−3H−イミダゾ
[4,5−b]ピリジンメタンスルホン酸塩、
5−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フェニル−3H−イミダゾール−4−イル]−3−イソブチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンメタンスルホン酸塩、
5−[3−(4−フルオロフェニル)−1−イソプロピルピラゾール−4−イル]−3H−3−イソブチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンジ−メタンスルホン酸塩、
5−[2−tert−ブチル−5−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル]−3−イソブチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンジ−メタンスルホン酸塩、
5−[2−(2−フルオロ−6−クロロフェニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル]−3−イソブチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
5−[2−シクロプロピル−5−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル]−3−イソブチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
5−[2−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチルフェニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル]−3−イソブチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
5−[2−(2−フルオロ−6−クロロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル−1H−イミダゾール−4−イル]−3−イソブチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
5−[2−イソプロピル−5−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル]−3−イソブチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンジ−メタンスルホン酸塩、
5−[2−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチルフェニル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル−1H−イミダゾール−4−イル]−3−イソブチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
5−[2−tert−ブチル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル−1H−イミダゾール−4−イル]−3−イソブチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
5−[2−イソプロピル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル−1H−イミダゾール−4−イル]−3−イソブチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
5−[2−(2−フルオロ−6−クロロフェニル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル−1H−イミダゾール−4−イル]−3−イソブチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
5−[2−シクロプロピル−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−3−イソブチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
5−[2−シクロプロピル−5−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−3−イソブチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンジ−メタンスルホン酸塩、
5−[2−tert−ブチル−5−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−3−イソブチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンジ−メタンスルホン酸塩、
N′−{5−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フェニル−3H−イミダゾール−4−イル]−3−イソブチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}−N,N−ジメチルホルムアミジン、
5−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5−フェニル−3H−イミダゾール−4−イル]−3−イソブチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミン、
5−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−5−フェニル−3H−イミダゾール−4−イル]−3−イソブチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミン、
3−(2,2−ジメチルプロピル)−5−(5−フェニル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
3−(2,2−ジメチルプロピル)−5−[5−(4−フルオロ−フェニル)−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
3−シクロプロピルメチル−5−[5−(4−フルオロ−フェニル)−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
3−シクロプロピルメチル−5−(5−フェニル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
5−[2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル]−3−イソブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジンメタンスルホン酸塩、
5−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル]−3−イソブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジンメタンスルホン酸塩、
5−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−3−イソブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジンメタンスルホン酸塩、
5−[2−tert−ブチル−5−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−3−イソブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジンメタンスルホン酸塩、
2−アミノ−5−(2−tert−ブチル−5−フェニル−3H−イミダゾール−4−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−スルホン酸ジメチルアミドメタンスルホン酸塩、
2−アミノ−5−[(2−フルオロ−6−クロロフェニル)−5−フェニル−3H−イミダゾール−4−イル)]イミダゾ[4,5−
b]ピリジン−3−スルホン酸ジメチル−アミドメタンスルホン酸塩、
2−アミノ−5−[(2,6−ジクロロフェニル)−5−フェニル−3H−イミダゾール−4−イル)]イミダゾ[4,5−
b]ピリジン−3−スルホン酸ジメチル−アミドメタンスルホン酸塩、
2−アミノ−5−(2−tert−ブチル−5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル)イミダゾ[4,5−
b]ピリジン−3−スルホン酸ジメチル−アミドメタンスルホン酸塩、
5−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フェニル−3H−イミダゾール−4−イル]−3−(プロパン−2−スルホニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
3−ブチル−5−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フェニル−3H−イミダゾール−4−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
3−ブチル−5−[2−(2−フルオロフェニル)−5−フェニル−3H−イミダゾール−4−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミン、ジ−メタンスルホン酸塩、
3−ブチル−5−[2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−フェニル−3H−イミダゾール−4−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
3−ブチル−5−(2−tert−ブチル−5−フェニル−3H−イミダゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
3−ブチル−5−[2−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチルフェニル)−5−フェニル−3H−イミダゾール−4−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
2−アミノ−5−(5−(フェニル−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−スルホン酸ジメチルアミド、
5−[2−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチルフェニル)−5−フェニル−3H−イミダゾール−4−イル]−3−(プロパン−2−スルホニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
5−(2−tert−ブチル−5−フェニル−3H−イミダゾール−4−イル)−3−(プロパン−2−スルホニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
5−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−5−フェニル−3H−イミダゾール−4−イル]−3−(プロパン−2−スルホニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
5−[2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−フェニル−3H−イミダゾール−4−イル]−3−(プロパン−2−スルホニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
3−ブチル−5−[2−tert−ブチル−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
5−[2−tert−ブチル−4−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−5−イル]−3−イソブチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミン、
5−[2−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)オキサゾール−5−イル]−3−イソブチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
5−[4−(4−フルオロフェニル)−2−イソプロピルオキサゾール−5−イル]−3−イソブチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
3−イソブチル−5−(2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
5−[4−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−5−イル]−3−イソブチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
2−アミノ−5−(2−tert−ブチル−5−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−5−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−スルホン酸ジメチルアミド、
2−アミノ−5−(2−イソプロピル−5−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−5−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−スルホン酸ジメチルアミドメタン−スルホン酸塩、
5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−3−(2,2−ジメチル−プロピル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
3−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−[5−(4−フルオロ−フェニル)−2−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
5−[2−tert−ブチル−5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−3−(2,2−ジメチル−プロピル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
5−[2−tert−ブチル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−3−(2,2−ジメチル−プロピル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
5−[2−tert−ブチル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−3−(2,2−ジメチル−プロピル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンフマル酸塩、
5−[2−tert−ブチル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−3−(2,2−ジメチル−プロピル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンジメタンスルホン酸塩、
5−[2−tert−ブチル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−3−(2,2−ジメチル−プロピル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンコハク酸塩、
5−[2−tert−ブチル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−3−(2,2−ジメチル−プロピル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンジマレイン酸塩、
5−[2−tert−ブチル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−3−(2,2−ジメチル−プロピル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミン二塩酸塩、
5−[2−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−5−フェニル−3H−イミダゾール−4−イル]−3−(2,2−ジメチルプロピル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
5−[2−tert−ブチル−5−(4−フルオロ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−3−(1(R),2,2−トリメチル−プロピル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
5−[2−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−5−(4−フルオロ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−3−(1(R),2,2−トリメチル−プロピル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンメタンスルホン酸塩、
5−[2−tert−ブチル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−3−(2,2−ジメチル−プロピル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンジメタンスルホネート5−ブロモ−3−(2,2−ジメチル−プロピル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル−アンモニウムブロミド、
5−[2−tert−ブチル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−3−(2,2−ジメチル−プロピル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンジメタンスルホネート2−アミノ−3−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−[2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−アセチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イウムメタンスルホン酸塩、
5−(2−(tert−ブチル)−4−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−3−ネオペンチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミンメタンスルホン酸塩(「LY2228820塩」)、および
5−(2−(tert−ブチル)−4−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−3−ネオペンチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン(「LY2228820」)、式VI’。
上記式で使用される一般的な化学用語は、それらの通常の意味を有する。例えば、「C1−C7アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチル部分を含む。「C1−C7アルキレン」という用語は、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、sec−ブチレン、tert−ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、およびヘプチレン部分を含む。「C3−C7シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル部分を含む。「(C1−C7アルキレン)−(C3−C7シクロアルキル)」という用語は、一緒になって、C1−C7アルキレンリンカーを介して結合したC3−C7シクロアルキルを意味する。「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
VII属の化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、US6,867,209の開示に従って調製することができる。
式中、
YおよびZのうちの一方は、CAまたはCR8Aであり、他方は、CR1、CR1 2、NR6、またはNであり、
式中、
各R1は、独立して、水素であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、−NH−アロイル、ハロ、−OR、−NR2、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−OC(O)R、−NRC(O)R、−NRC(O)NR2、−NRC(O)OR、−OC(O)NR2、−C(O)R、−C(O)OR、アルキル−OC(O)R、−SO3R、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−NRS(O)2NR2、−CN、−CF3、−SiR3、および−NO2であり、
式中、
各Rは、独立して、−H、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、
R6は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、もしくはヘテロアリールであるか、または−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)R、−C(O)OR、−アルキル−C(O)R、−S(O)2OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−CN、−CF3、もしくは−SiR3であり、
式中、
各Rは、独立して、−H、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、
R8は、H、ハロ、アルキル、またはアルケニルであり、
Aは、−Wi−C(O)XjYであり、
式中、
Yは、C(O)R2であり、
式中、
R2は、水素であるか、または各々ハロ、アルキル、−SR、−OR、−NR2、−OC(O)R、−NRC(O)R、−NRC(O)NR2、−NRS(O)2R、−NRS(O)2NR2、−OC(O)NR2、−CN、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)R、もしくは−SiR3で任意に置換された、直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Rは、独立して、−H、アルキル、アルケニル、またはアリールであるか、あるいは
R2は、−OR、−NR2、−NRCONR2、−OC(O)NR2、−NRS(O)2NR2、ヘテロアリールアルキル、−C(O)OR、−NRNR2、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−NR、または−NRORであり、
式中、
各Rは、独立して、−H、アルキル、アルケニル、またはアリールであるか、または
同じN原子に結合した2つのRは、ピペラジン環、モルホリン環、チアゾリジン環、オキサゾリジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、アザシクロプロパン環、アザシクロブタン環、およびアザシクロオクタン環からなる群から選択される3〜8員環を形成し得、
環は、各々ハロ、−SR、−OR、−NR2、−OC(O)R、−NRC(O)R、−NRC(O)NR2、−NRS(O)2R、−NRS(O)2NR2、−OC(O)NR2、または−SiR3で任意に置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルで任意に置換され、
式中、
各Rは、独立して、−H、アルキル、アルケニル、またはアリールであるか、または
同じN原子に結合した2つのRは、上記で定義されるように任意に置換された、3〜8員環を形成し得、
WおよびXの各々は、置換または非置換アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、2−6Åの各々または
Yは、テトラゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、またはイミダゾールであり、
iおよびjの各々は、独立して、0または1であり、
R7は、−Hであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)R、−C(O)OR、−アルキル−COR、−S(O)2OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−CN、−CF3、−NR2、−OR、−アルキル−SR、−アルキル−S(O)R、−アルキル−S(O)2R、−アルキル−OC(O)R、−アルキル−C(O)OR、アルキル−CN、−アルキル−C(O)NR2、もしくは−SiR3であり、
式中、各Rは、独立して、−H、アルキル、アルケニル、もしくはアリールであるか、またはR7は、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、もしくは2−メトキシエチルオキシメチルであり、
各R3は、独立して、ハロ、アルキル、−OC(O)R、−OR、−NRC(O)R、−SR、または−NR2であり、式中、Rは、H、アルキル、またはアリールであり、
nは、0〜3であり、
L1は、−C(O)−、−S(O)2−、またはアルキレン(1−4C)であり、
L2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、−NH−アロイル、ハロ、−OR、−NR2、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−OC(O)R、−NRC(O)R、−NRC(O)NR2、−NRC(O)OR、−OC(O)NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−アルキル−OC(O)R、−S(O)2OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−NRS(O)2NR2CN、−CF3、および−SiR3からなる群から選択される1つまたは2つの部分で任意に置換されたアルキレン(1−4C)またはアルケニレン(2−4C)であり、
式中、各Rは、独立して、H、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、L2の2つの置換基は、結合して、O、S、および/またはNである0〜3つのヘテロ原子を含み、3〜8員を含有する非芳香族飽和または不飽和環を形成することができるか、あるいは当該2つの置換基は、結合して、カルボニル部分、または当該カルボニル部分のオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル、もしくはケタールを形成することができ、
各R4は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、−NH−アロイル、ハロ、−OR、−NR2、−SR、−SOR、−SO2R、−OCOR、−NRCOR、−NRCONR2、−NRCOOR、−OCONR2、−RCO、−COOR、−アルキル−OOCR、−SO3R、−−CONR2、−SO2NR2、−NRSO2NR2、−CN、−CF3、−SiR3、および−NO2からなる群から選択されるか、あるいは
隣接する位置の2つのR4は、結合して、3〜8員を含有する縮合され、任意に置換された芳香族または非芳香族、飽和または不飽和環を形成することができるか、あるいはR4は、=O、またはそのオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル、もしくはケタールであり、
式中、各Rは、独立して、H、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、
mは、0〜4であり、
Arは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、−NH−アロイル、ハロ、−OR、−NR2、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−OC(O)R、−NRC(O)R、−NRC(O)NR2、−NRC(O)OR、−OC(O)NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−アルキル−OC(O)R、−S(O)2OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−NRS(O)2NR2、−CN、−CF3、−SiR3、および−NO2からなる群から選択される0〜5つの置換基で置換されたアリール基であり、各Rは、独立して、−H、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、隣接する位置の当該任意の置換基のうちの2つは、結合して、3〜8員を含有する縮合され、任意に置換された芳香族または非芳香族、飽和または不飽和環を形成することができる。
1−メチル−6−クロロ−[4′−フルオロ−(4−ベンジル−2,5−ジメチルピペラジニル)]−インドール−5−カルボキサミド−3−N,N−ジメチルグリオキサリカミド、
1−メチル−6−クロロ−[4′−フルオロ−(4−ベンジル−2R,5S−ジメチルピペラジニル)]−インドール−5−カルボキサミド−3−N,N−ジメチルグリオキサリカミド、
1−メチル−6−クロロ−[4′−フルオロ−(4−ベンジル−2R,5S−ジメチルピペラジニル)]−インドール−5−カルボキサミド−3−グリオキサリカミド、
1−メチル−6−クロロ−[4′−フルオロ−(4−ベンジル−2R,5S−ジメチルピペラジニル)]−インドール−5−カルボキサミド−3−N−メチル−グリオキサリカミド、
1−メチル−6−メトキシ−[4′−フルオロ−(4−ベンジル−2R,5S−ジメチルピペラジニル)]−インドール−5−カルボキサミド−3−N,N−ジメチルグリオキサリカミド、
1−メチル−6−クロロ−[4′−フルオロ−(4−ベンジル−2R,5S−ジメチルピペラジニル)]−インドール−5−カルボキサミド−3−グリオキサル酸−モルホリンアミド、および
1−メチル−6−メトキシ−[4′−フルオロ−(4−ベンジル−2R,5S−ジメチルピペラジニル)]−インドール−5−カルボキサミド−3−グリオキサル酸−モルホリンアミド。
本明細書で使用されるとき、「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」という用語は、直鎖および分岐鎖ならびに環式一価置換基を含む。例としては、メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、2−プロペニル、3−ブチニルなどが挙げられる。典型的には、アルキル、アルケニル、およびアルキニル置換基は、1−10C(アルキル)または2−10C(アルケニルまたはアルキニル)を含有する。好ましくは、それらは、1−6C(アルキル)または2−6C(アルケニルまたはアルキニル)を含有する。ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、およびヘテロアルキニルは、同様に定義されるが、バックボーン残基内に1〜2つのO、S、もしくはNヘテロ原子、またはこれらの組み合わせを含有し得る。
VIII属の化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、US6,319,921の開示に従って調製することができる。
式中、
Ar1は、任意に1つ以上のR1、R2、またはR3によって置換されたピラゾールであり、
Ar2は、各々任意に1〜3つのR2基で置換されたフェニル、ナフチルキノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル、またはインドールであり、
Lは、C1−10飽和または不飽和分岐または非分岐炭素鎖であり、
1つ以上のメチレン基は、O、N、またはSによって任意に独立して置き換えられ、
結合基は、0〜2つのオキソ基、および1つ以上のハロゲン原子によって置換され得る1つ以上のC1−4分岐または非分岐アルキルで任意に置換され、
Qは、
a)フェニル環が、ハロゲン、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される1〜2つの基で任意に置換されている、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ−またはジ−(C1−3アルキル)アミノ、C1−6アルキル−S(O)m、およびフェニルアミノからなる群から選択される1〜3つの基で任意に置換された、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、オキサゾ[4,5−b]ピリジン、およびイミダゾ[4,5−b]ピリジン、
b)C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ−またはジ−(C1−3アルキル)アミノ−C1−3アルキル、フェニルアミノ−C1−3lアルキル、およびC1−3アルコキシ−C1−3アルキルからなる群から選択される1〜3つの基で任意に置換されている、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホキシド、チオモルホリンスルホン、ピペリジン、ピペリジノン、およびテトラヒドロピリミドンからなる群から選択され、
R1は、
a)任意に部分または完全ハロゲン化され、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、およびイソチアゾリルからなる群から選択される1〜3つのフェニル、ナフチル、または複素環式基で任意に置換され得る、C3−10分岐または非分岐アルキルであって、上記群から選択される各そのようなフェニル、ナフチル、または複素環が、ハロゲン、任意に部分または完全ハロゲンされているC1−6分岐または非分岐アルキル、C3−8シクロアルキル、C5−8シクロアルケニル、ヒドロキシ、シアノ、任意に部分または完全ハロゲン化されているC1−3アルキルオキシ、NH2C(O)、およびジ(C1−3)アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される0〜5つの基で置換されている、C3−10分岐または非分岐アルキル、
b)任意に部分または完全ハロゲン化され得、1〜3つのC1−3アルキル基、または環メチレン基のうちの1つが、独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S、およびNHから選択される基によって置き換えられている、そのようなシクロアルキル基の類似体で任意に置換され得る、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、およびビシクロヘプタニルからなる群から選択されるC3−7シクロアルキル、
c)任意に部分または完全ハロゲンされ得、1〜3つの分岐または非分岐C1−5アルキル、フェニル、ナフチル、または複素環式基で任意に置換されている、C3−10分岐アルケニルであって、各そのような複素環式基が、独立して、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、およびイソチアゾリルからなる群から選択され、各そのようなフェニル、ナフチル、または複素環式基が、ハロゲン、任意に部分または完全ハロゲン化されているC1−6分岐または非分岐アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニルおよびビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、シアノ、任意に部分または完全ハロゲン化されているC1−3アルキルオキシ、NH2C(O)、モノ−またはジ(C1−3)アルキルアミノカルボニルから選択される0〜5つの基で置換されている、C3−10分岐アルケニル、
d)シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル、およびビシクロヘプテニルからなる群から選択されるC5−7シクロアルケニルであって、そのようなシクロアルケニル基が、1〜3つのC1−3アルキル基で任意に置換され得る、C5−7シクロアルケニル、
e)シアノ、ならびに
f)メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびプロポキシカルボニルからなる群から選択され、
R2は、
a)任意に部分または完全ハロゲン化され得るC1−6分岐または非分岐アキル、アセチル、アロイル、任意に部分または完全ハロゲン化され得るC1−4分岐または非分岐アルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル、およびフェニルスルホニルからなる群から選択され、
R3は、
a)ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル、およびインダゾリルからなる群から選択されるフェニル、ナフチル、または複素環式基であって、そのようなフェニル、ナフチル、または複素環式基が、C1−6分岐または非分岐アルキル、フェニルナフチル、上記群から選択される複素環、任意に部分または完全ハロゲン化されているC1−6分岐または非分岐アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルC1−5アルキル、ナフチル、C1−5アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、任意に部分または完全ハロゲン化され得るC1−3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環式部分が上記群から選択されるヘテロアリール、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部分が上記群から選択されるヘテロシクリルアミノ、
NH2C(O)、モノ−またはジ−(C1−3)アルキルアミノカルボニル、C1−5アルキル−C(O)−C1−4アルキル、アミノ−C1−5アルキル、モノ−またはジ−(C1−3)アルキルアミノ−C1−5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−(C1−3)アルキルアミノ−S(O)2、R4−C1−5アルキル、R5−C1−5アルコキシ、R6−C(O)−C1−5アルキル、およびR7−C1−5アルキル(R8)N、
b)ベンゾシクロブタニル、インダニル、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、およびベンゾシクロヘプテニルからなる群から選択される縮合アリール、またはシクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンズイミダゾール、シクロヘキサノベンズイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン、およびシクロヘキサノチオフェンからなる群から選択される縮合ヘテロシクリル
(縮合アリールまたは縮合ヘテロシクリル環は、独立して、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、およびイソチアゾリルからなる群から選択されるフェニルナフチルおよびヘテロシクリル、任意に部分または完全ハロゲン化されているC1−6分岐または非分岐アルキル、ハロ、シアノ、任意に部分または完全ハロゲン化されているC1−3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロシクリル部分が上記群から選択されるヘテロシクリルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部分が上記群から選択されるヘテロシクリルアミノ、
NH2C(O)、モノ−またはジ−(C1−3)アルキルアミノカルボニル、C1−4アルキル−OC(O)、C1−5アルキル−C(O)−C1−4分岐または非分岐アルキル、アミノ−C1−5アルキル、モノ−またはジ−(C1−3)アルキルアミノ−C1−5アルキル、R9−C1−5アルキル、R10−C1−5アルコキシ、R11−C(O)−C1−5アルキル、およびR12−C1−5アルキル(R13)Nからなる群から独立して選択される0〜3つの基で置換されている)、
c)シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、およびビシクロヘプタニルからなる群から選択されるシクロアルキルであって、
任意に部分または完全ハロゲン化され、1〜3つのC1−3アルキル基で任意に置換され得る、シクロアルキル、
d)シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル、およびビシクロヘプテニルからなる群から選択されるC5−7シクロアルケニルであって、
そのようなシクロアルケニル基が、1〜3つのC1−3アルキル基で任意に置換されている、C5−7シクロアルケニル、
e)アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル、またはフェニルスルホニル、ならびに
f)任意に部分または完全ハロゲン化されているC1−6分岐または非分岐アルキルからなる群から選択されるか、あるいはR1およびR2は、一緒になって、縮合フェニルまたはピリジニル環を形成し、
R8およびR13の各々は、独立して、水素および任意に部分または完全ハロゲン化され得るC1−4分岐または非分岐アルキルからなる群から選択され、
各R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、およびR12は、独立して、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール、およびテトラゾールからなる群から選択され、
m=0、1、または2であり、
X=OまたはSである。
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(トランス−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(2−(メトキシメチルモルホリン−4−イル)エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソエトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(モルホリン−4−イル)−2−メチルエトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(モルホリン−4−イル)−1−メチルエトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−チオモルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(1−オキソチオモルホリン−4−イル)エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−3−メチルナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−ピペリジン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(1−アセチルピペリジン−4−イル)エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−チアゾリジン−3−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(モルホリン−4−イル−カルボニルオキソ)エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(テトラヒドロピラン−4−イル)エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(N−メチル−2−メトキシエチルアミノ)エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(1−オキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イル)エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(モルホリン−4−イル−メチル)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(3−チアゾリジン−3−イル−プロピル)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(3−(テトラヒドロピラン−2−イル−オキシ)プロピル)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−ピリジン−4−イル−エチル)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−ピリジン−4−イル−エテニル)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(3−(モルホリン−4−イル)プロピン−1−イル)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(3−(テトラヒドロピラン−2−イル−オキシ)プロピン−1−イル)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(3−(メトキシメチルオキシ)プロピン−1−イル)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(3−(モルホリン−4−イル)−3−メチルプロピン−1−イル)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(3−(モルホリン−4−イル)−3,3−ジメチルプロピン−1−イル)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(3−(テトラヒドロピラン−2−イル−オキシ)ブチン−1−イル)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(3−(フラン−2−イルカルボニルオキシ)プロピン−1−イル)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピン−1−イル)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(3−(2−メトキシメチルモルホリン−4−イル)プロピン−1−イル)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(ピリジン−4−イル−メトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−ピリジン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(3−ピリジン−4−イル−プロポキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−イミダゾール−1−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−ベンズイミダゾール−1−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(ピリジン−4−イル−メチルアミノ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(ピリジン−4−イル−カルボニルアミノ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(モルホリン−4−イル−アセトアミド)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(ピリジン−3−イル−メチルアミノ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(ピリジン−3−イル−カルボニルアミノ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−イソ−プロピル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−(テトラヒドロピラン−3−イル)−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−シクロヘキシル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−(1−メチルシクロプロプ−1−イル)−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−エトキシカルボニル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−(1−メチルシクロヘキス−1−イル)−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−ベンジル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−(4−クロロフェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル)−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−(エトキシカルボニルメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−3−カルバミルフェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−3−(2−エトキシカルボニルビニル)フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−3−(モルホリン−4−イル)メチルフェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−3−ジメチルアミノメチルフェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−(3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−(3−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−(3−ジメチルアミノメチルフェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−(4−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−(4−(3−ベンジルウレイド)フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロピリジン−5−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−(2−メチルピリジン−5−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−(2−メトキシピリジン−5−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−(ピリジン−3−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−(2−メチルピリジン−5−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−ピリジン−4−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−(2−メチルピリジン−5−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(トランス−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−(2−メチルピリジン−5−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロピン−1−イル)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(2−ジメチルアミノメチルモルホリン−4−イル)エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−イソ−プロピル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−(チオフェン−3−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−シクロペンチル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−イソ−プロピル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(テトラヒドロピラン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(1−オキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−(チオフェン−3−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−ピリジニル−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−シクロペンチル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(ピリジン−4−イル−メトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(3−(ピリジン−4−イル)プロピン−1−イル)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(3−(2−メチルアミノピリジン−4−イル)プロピン−1−イル)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(3−(1−オキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イル)プロピン−1−イル)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(3−(チアゾリジン−3−イル)プロピン−1−イル)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(3−(テトラヒドロピラン−4−イル)プロピン−1−イル)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−メチルアミノピリミジン−4−イル−メトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(2−メチルアミノピリミジン−4−イル)エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(4−メトキシベンズイミダゾール−1−イル)エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(4−メチルアミノベンズイミダゾール−1−イル)エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−[1,8]ナフチリジン−4−イル)エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−5−イル)エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−ピリジン−3−イル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−メチルアミノピリミジン−4−メトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−(2−メチルピリジン−5−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(2−メチルアミノピリミジン−4−イル)エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−(2−メチルピリジン−5−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(4−メトキシベンズイミダゾール−1−イル)エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−(2−メチルピリジン−5−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(4−メチルアミノベンズイミダゾール−1−イル)エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−(2−メチルピリジン−5−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(2−イミダゾ[4,5b]ピリジン−1−イル)エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−(2−メチルピリジン−5−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−[1,8]ナフチリジン−4−イル)エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−(2−メチルピリジン−5−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−5−イル)エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−メチルアミノピリミジン−4−イル−メトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(2−メチルアミノピリミジン−4−イル)エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(4−メトキシベンズイミダゾール−1−イル)エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(4−メチルアミノベンズイミダゾール−1−イル)エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−[1,8]ナフチリジン−4−イル)エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−5−イル)エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(トランス−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(2−(メトキシメチル)モルホリン−4−イル)エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソエトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(モルホリン−4−イル)−2−メチルエトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(モルホリン−4−イル)−1−メチルエトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−チオモルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(1−オキソチオモルホリン−4−イル)エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−3−メチルナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(モルホリン−4−イル−カルボニルオキソ)エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(テトラヒドロピラン−4−イル)エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(1−オキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イル)エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(モルホリン−4−イル−メチル)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−ピリジン−4−イル−エチル)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(3−(モルホリン−4−イル)プロピン−1−イル)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(3−(テトラヒドロピラン−2−イル−オキシ)プロピン−1−イル)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(3−(テトラヒドロピラン−2−イル−オキシ)ブチン−1−イル)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピン−1−イル)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(3−(2−メトキシメチルモルホリン−4−イル)プロピン−1−イル)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(ピリジン−4−イル−メトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−ピリジン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(3−ピリジン−4−イル−プロポキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−イミダゾール−1−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(ピリジン−4−イル−メチルアミノ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−イソ−プロピル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−シクロヘキシル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−(1−メチルシクロプロプ−1−イル)−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−(1−メチルシクロヘキス−1−イル)−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−(4−クロロフェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−3−カルバミルフェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−3−(モルホリン−4−イル)メチルフェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチル−3−ジメチルアミノメチルフェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−(3−ジメチルアミノメチルフェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−(2−クロロピリジン−5−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−(2−メチルピリジン−5−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−(2−メトキシピリジン−5−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−(ピリジン−3−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−(2−メチルピリジン−5−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−ピリジン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−(2−メチルピリジン−5−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(トランス−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−(2−メチルピリジン−5−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロピン−1−イル)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−(1−オキソチオモルホリン−4−イル)エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−(2−メチルピリジン−5−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−ピリジン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−(2−メトキシピリジン−5−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、
1−[5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ナフタレン−1−イル]−ウレア、および
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(2−モルホリノエトキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア(「ドラマピモド」)、式VIII′。
本明細書で使用される「アロイル」という用語は、「ベンゾイル」または「ナフトイル」を意味することが理解されるものとする。
IX属の化合物は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、US7,160,883、US7,462,616、およびUS7,759,343の開示に従って調製することができる。
式中、
Xは、−O−、−OC(=O)−、−S−、−S(=O)−、−SO2−、−C(=O)−、−CO2−、−NR8−、−NR8C(=O)−、−NR8C(=O)NR9−、−NR8CO2−、−NR8SO2−、−NR8SO2NR9−、−SO2NR8−、−C(=O)NR8−、ハロゲン、ニトロ、およびシアノから選択されるか、またはXは、不在であり、
Yは、−C(=O)NH−、−NR10aCO−Ba、−NR10CO2−Baa、−NR10SO2、または−SO2NR10であり、
BaおよびBaaは、各々独立して、C3−7シクロアルキル、5員ヘテロアリール、および5〜6員ヘテロシクロからなる群から選択され、C3−7シクロアルキル、5員ヘテロアリール、または5〜6員ヘテロシクロは、1〜2つのR7で任意に置換され、
(a)R7は、BaまたはBaaが、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロ、または置換ヘテロアリールである場合、BaまたはBaaのいずれかの利用可能な炭素または窒素原子に結合し、
(b)各出現で、R7は、独立して、ケト(=O)、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ウレイド、シアノ、−SR20、−OR20、−NR20R21、−NR20SO2R21、−SO2R19、−SO2NR20R21、−CO2R20、−C(=O)R20、−C(=O)NR20R21、−OC(=O)R20、−OC(=O)NR20R21、−NR20C(=O)R21、−NR20CO2R21、アリール、シクロアルキル、複素環、およびヘテロアリールからなる群から選択され、かつ/あるいは
(c)BaまたはBaaがシクロアルキルである場合、2つのR7基は、結合して、3〜4つの炭素原子を有する任意に置換された炭素−炭素架橋を形成し得るか、または2つのR7基は、結合して、縮合炭素環式、複素環式、またはヘテロアリール環を形成し得、当該縮合環は、順にR22の1〜3つで任意に置換され、
Bは、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロ、もしくは任意に置換されたヘテロアリール、または1つR11および0〜2つのR12で置換されたアリールであるか、あるいは
Bは、−C(=O)R13、−CO2R13、および−C(=O)NR13R13aから選択され、
R1およびR5は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、−OR14、−SR14、−OC(=O)R14、−CO2R14、−C(=O)NR14R14a、−NR14R14a、−S(=O)R14、−SO2R14、−SO2NR14R14a、−NR14SO2NR14aR14b、−NR14aSO2R14、−NR14C(=O)R14a、−NR14CO2R14a、−NR14C(=O)NR14aR14b、ハロゲン、ニトロ、およびシアノから選択され、
R2は、水素またはC1−4アルキルであり、
R3は、水素、メチル、パーフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、シアノ、−NH2、または−NH(CH3)であり、
R4は、
a)ただし、Xが−S(=O)−、−SO2−、−NR8CO2−、または−NR8SO2−である場合、R4は水素ではないが、水素、
b)そのいずれかが、ケトおよび/または1〜4つのR17で任意に置換され得る、アルキル、アルケニル、およびアルキニル、
c)そのいずれかが、1〜3つのR16で任意に置換され得る、アリールおよびヘテロアリール、ならびに
d)そのいずれかが、ケトおよび/または1〜3つのR16で任意に置換され得る、ヘテロシクロおよびシクロアルキルから選択されるか、あるいは
R4は、Xがハロゲン、ニトロ、またはシアノである場合、不在であり、
R6は、フェニル環のいずれかの利用可能な炭素原子に結合し、各出現で、独立して、アルキル、ハロゲン、−OCF3、−CF3、−OH、−ORe、−C(=O)Re、−OC(=O)Re、−SH、−SRe、−NHC(=O)NH2、−NO2、−CN、−CO2H、−RfCO2H、−C(=O)NH2、−C(=O)ORe、−S(=O)Re、−S(=O)(アリール)、−NHSO2(アリール)、−NHSO3(アリール)、−NHSO2Re、−SO3H、−SO2(Re)、−SO3(Re)、−SO2NH2、フェニル、ベンジル、−O(アリール)、および−O(ベンジル)から選択され、
式中、
Reは、アルキルであり、
Rfは、アルキレンであり、R6の各アルキル、アルキレン、アリール、またはベンジル基は、順に、1〜2つのR18によってさらに置換され得、
R8およびR9は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され、
R10およびR10aは、各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、およびアリールからなる群から選択され、
R11は、任意に−置換されたシクロアルキル、任意に−置換されたヘテロシクロ、および任意に−置換されたヘテロアリールから選択され、
R12は、アルキル、R17、ならびにケト(=O)および/または1〜3つのR17で置換されたC1−4アルキルから選択され、
R13およびR13aは、独立して、水素、アルキル、および置換アルキルから選択され、
R14が、−S(=O)R14、−SO2R14、および−NR14aSO2R14のように、スルホニル基に結合している場合、R14は水素ではないことを除いて、R14、R14a、およびR14bは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され、
R16は、アルキル、R17、ならびにケト(=O)および/または1〜3つのR17で置換されたC1−4アルキルから選択され、
R17は、(a)ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、−SR23、−OR23、−NR23R24、−NR23SO2R25、−SO2R25、−SO2NR23R24、−CO2R23、−C(=O)R23、−C(=O)NR23R24、−OC(=O)R23、−OC(=O)NR23R24、−NR23C(=O)R24、−NR23CO2R24、(b)そのいずれかが1〜3つのR26で任意に置換され得る、アリールもしくはヘテロアリール、または(c)そのいずれかがケト(=O)および1〜3つのR26のうちの1つ以上で任意に置換され得る、シクロアルキルもしくはヘテロシクロから選択され、
R18およびR26は、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、アミノC1−4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、アルコキシ、C1−4アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシから選択され、
R19は、C1−4アルキル、フェニル、C3−7シクロアルキル、または5〜6員ヘテロシクロもしくはヘテロアリールであり、
R20およびR21は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、フェニル、アリール、C3−7シクロアルキル、ならびに5〜6員ヘテロシクロおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
R22は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、アミノC1−4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシからなる群から選択され、
R23およびR24は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され、
R25は、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロから選択され、
mは、0、1、2、または3である。
「アルキル」という用語は、1〜20個の炭素原子、好ましくは、1〜7個の炭素原子の直鎖または分岐鎖非置換炭化水素基を指す。「低級アルキル」という表現は、1〜4個の炭素原子の非置換アルキル基を指す。下付き文字がアルキルまたは他の基を参照して使用される場合、下付き文字は、基が含有し得る炭素原子の数を指す。例えば、「C0−4アルキル」という用語は、結合および1〜4つの炭素原子のアルキル基を含む。
X属の化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、US2005−0176775の開示に従って調製することができる。
式中、
R1は、独立して、ハロゲン、
−(C1−C6)アルキル−N(R)−CO2R30、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−NR6R7、
R6R7N−(C1−C6アルキル)−、−C(O)NR6R7、−(C1−C4)アルキル−C(O)NR6R7、
−(C1−C4アルキル)−NRC(O)NR16R17、ハロアルコキシ、アルキル、−CN、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、フェニル、−SO2−フェニルである、1、2、3、4、または5つの基で置換されたハロゲンであり、フェニルおよび−SO2−フェニル基は、独立して、ハロゲンもしくは−NO2、または
−OC(O)NR6R7である、1、2、または3つの基で任意に置換され、
式中、
R16およびR17は、独立して、−HもしくはC1−C6アルキルであるか、または
R16、R17、およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環を形成し、
R6およびR7は、独立して、各出現で、−H、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、−SO2−アルキル、−OH、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルコキシカルボニル、−(C1−C4)アルキル−CO2−アルキル、ヘテロアリールアルキル、またはアリールアルカノイルであり、
各々は、非置換、または独立して、ハロゲン、−OH、−SH、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C3−C7シクロアルキル、アルコキシ、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)(アルキル)、−O−アルカノイル、アルキル、ハロアルキル、カルボキサルデヒド、もしくはハロアルコキシである、1、2、もしくは3つの基で置換されているか、あるいは
R6、R7、およびそれらが結合している窒素は、独立して、C1−C4アルキル、アルコキシカルボニル、C1−C4アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、またはハロゲンである、1つまたは2つの基で任意に置換されているモルホリニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−S−オキシド、チオモルホリニルS,S−ジオキシド、ピペリジニル、ピロリジニル、またはピペラジニル環を形成し、
R30は、独立して、−OH、
−SH、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはC3−C6シクロアルキルである、1つまたは2つの基で任意に置換されたC1−C6アルキルであり、
R3は、−H、ハロゲン、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキル、
−OC(O)NH(CH2)nアリール、アリールアルコキシ、−OC(O)N(アルキル)(CH2)nアリール、アリールオキシ、アリールチオ、チオアルコキシ、アリールチオアルコキシ、アルケニル、−NR6R7、NR6R7−(C1−C6)アルキル、またはアルキルであり、
アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキル、
−OC(O)NH(CH2)nアリール、アリールアルコキシ、−OC(O)N(アルキル)(CH2)nアリール、およびアリールチオアルコキシのアリール部分は、非置換、または独立して、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、もしくはハロアルコキシである、1、2、3、4、もしくは5つの基で置換され、
式中、
nは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
R4は、非置換または、独立して、−CO2R、
−CO2−(C1−C6)アルキル、−C(O)NR6R7、−C(O)R6、−N(R30)C(O)NR16R17、
−N(R30)C(O)−(C1−C6)アルコキシ、もしくは−NR6R7である、1つもしくは2つの基で置換されたアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ハロアルキル、R6R7N−(C1−C6アルキル)−、−NR6R7、アルコキシ、カルボキシアルデヒド、−C(O)NR6R7、CO2R、アルコキシアルキル、またはアルコキシアルコキシであり、上記のヘテロアリールまたはアリール部分は、非置換または、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、−CO2−(C1−C6)アルキル、−CONR6R7、−NR6R7、R6R7N−(C1−C6)アルキル−、ニトロ、ハロアルキル、もしくはハロアルコキシである、1、2、3、4、もしくは5つの基で置換され、
R5は、H、アリール、アリールアルキル、アリールチオアルキル、独立して、アリールアルコキシカルボニル、−NR8R9、ハロゲン、−C(O)NR8R9、アルコキシカルボニル、C3−C7シクロアルキル、もしくはアルカノイルである、1、2、もしくは3つの基で任意に置換されたアルキル、アルコキシ、1つのトリメチルシリル基で任意に置換されたアルコキシアルキル、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキニル、−SO2−アルキル、1つのトリメチルシリル基で任意に置換されたアルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−アルキル−S−アリール、−アルキル−SO2−アリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアルコキシカルボニルで任意に置換されたアルケニルであり、
上記の各々は、非置換または、独立して、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アリールアルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、CO2R、CN、OH、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アミジノオキシム、−NR6R7、−NR8R9、R6R7N−(C1−C6アルキル)−、カルボキシアルデヒド、SO2アルキル、−SO2H、−SO2NR6R7、アルキル部分がOH、ハロゲン、もしくはアルコキシで任意に置換されているアルカノイル、−C(O)NR6R7、−(C1−C4アルキル)−C(O)NR6R7、アミジノ、ハロアルキル、−(C1−C4アルキル)−NR15C(O)NR16R17、−(C1−C4アルキル)−NR15C(O)R18、−O−CH2−O、−O−CH2CH2−O−、もしくはハロアルコキシである、1、2、3、4、もしくは5つの基で置換され、式中、
R15は、HまたはC1−C6アルキルであり、
R18は、−O−で任意に置換されたC1−C6アルキル(C2−C6アルカノイル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ジヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、アミノC1−C6アルキル、モノもしくはジアルキルアミノC1−C6アルキルである。
2−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−メチル}ベンゾニトリル、
3−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−メチル}ベンゾニトリル、
4−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−メチル}ベンゾニトリル、
4−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−メチル}ベンズアミド、
メチル4−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−メチル}安息香酸塩
メチル3−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−メチル}安息香酸塩、
3−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−メチル}ベンズアミド、
2−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−メチル}ベンズアミド、
1−[2−(アミノメチル)ベンジル]−3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−1(2H)−イル−オン、
3−ブロモ−1−[3−(ブロモメチル)ベンジル]−4[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−1−[4−(ブロモメチル)ベンジル]−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
1−[4−(アミノメチル)ベンジル]−3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
1−[3−(アミノメチル)ベンジル]−3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
1−[3−((モルホリン−4−イル)メチル)ベンジル]−3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
1−[3−((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル]−3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
1−[3−((イソプロピルアミノ)メチル)ベンジル]−3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
1−[3−((ピペリジン−1−イル)メチル)ベンジル]−3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
1−[3−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ベンジル]−3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
1−[3−((ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ベンジル]−3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
1−[3−((ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジル]−3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}安息香酸、
1−[3−((1−オキシエチル)アミノメチル)ベンジル]−3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
1−[3−(カルボメトキシアミノメチル)ベンジル]−3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
1−[3−(メチルスルホニルアミノメチル)ベンジル]−3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
1−[3−(グリコリルアミノメチル)ベンジル]−3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
1−[3−(アミノカルボニルアミノメチル)ベンジル]−3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
1−[4−(イソプロピルアミノメチル)ベンジル]−3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
1−[4−(モルホリン−4−イルメチル)ベンジル]−3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メトキシピリジン−2(1H)−オン、
1−[4−(ジメチルアミノメチル)ベンジル]−3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
1−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)ベンジル]−3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
1−[4([ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル)ベンジル]−3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
1−[4−((2−エトリル)アミノメチル)ベンジル]−3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
1−[4−ピペラジン−1−イルメチル)ベンジル]−3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
1−[4−(メトキシカルボニルアミノメチル)ベンジル]−3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
1−[4−(アセチルアミノメチルベンジル]−3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
1−[4−(メチルスルホニルアミノメチル)ベンジル]−3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
1−[4−(カルバミルアミノメチル)ベンジル]−3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
4−(4−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ベンジル)−2−メトキシアセトアミド、
メチル2−(4−((4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルカルバモイル)酢酸塩、
N−(4−((4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド、
N−(4−((4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジル)−1−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド、
N−(4−((4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジル)−2−アミノアセトアミド、
N−(4−((4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジル)−2−ヒドロキシアセトアミド、
N−(4−((4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジル)−2−(1−オキソエチルアミノ)アセトアミド、
1−{4−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ベンジル}−3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−1−(4−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ベンジル)ピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
メチル−4−[3−ブロモ−4−[(ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1−(2H)−イル]安息香酸塩、
4−[3−ブロモ−4−[(ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]安息香酸、
4−(ベンジルオキシ)−1−(3−フルオロベンジル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オン、
4−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジルオキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}安息香酸、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−[4−(ヒドロキシメチル)ベンジル]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ベンジル]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−1−{4−[(メチルアミノ)メチル]ベンジル}ピリジン−2(1H)−オン、
4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−(4−メトキシベンジル)−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−(4−メトキシベンジル)−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−(4−ヒドロキシベンジル)−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1{4−[(4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)カルボニル]ベンジル}−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
4−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジルオキシ]−6−メチル−2−オキシピリジン−1(2H)−イル]メチル}−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ベンズアミド、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1{4−[(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)カルボニル]ベンジル}−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
4−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド、
3−ブロモ−4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−6−メチル−1−[4−((アミノエチル)アミノカルボニル)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−6−メチル−1−[4−((アミノプロピル)アミノカルボニル)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−6−メチル−1−[4−(ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−6−メチル−1−[4−((アミノメチル)アミノカルボニル)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−6−メチル−1−[4−(ジメチルアミノカルボニル)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−6−メチル−1−[4−(ジエタノール−2−イルアミノカルボニル)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−6−メチル−1−[4−(イソプロピルアミノカルボニル)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−6−メチル−1−[4−((ジメチルアミノエチル)アミノカルボニル)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−6−メチル−1−[4−((メトキシエチル)アミノカルボニル)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−6−メチル−1−[4−((エタノール−2−イル)メチルアミノカルボニル)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−6−メチル−1−[4−((メトキシエチル)メチルアミノカルボニル)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン、
4−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド、
4−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−(2−アミノエチル)ベンズアミド、
4−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−(3−アミノプロピル)ベンズアミド、
4−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
4−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−メチルベンズアミド、
4−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド、
4−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド、
4−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−イソプロピルベンズアミド、
4−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ベンズアミド、
メチル−4−{[3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}安息香酸塩、
3−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}−N−メチルベンズアミド、
3−((4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)−N−(2−アミノエチル)ベンズアミド、
3−((4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)−N−(3−アミノプロピル)ベンズアミド、
3−((4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
3−((4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)−N,N−ジメチルベンズアミド、
3−((4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド、
3−((4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド、
3−((4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)−N−イソプロピルベンズアミド、
N−(3−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル}ベンジル]−2−メトキシアセトアミド、
N−(3−((4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジル)−2−アミノアセトアミド、
N−(3−((4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジル)−2−(1−オキソエチルアミノ)アセトアミド、
N−(3−((4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジル)−3−オキソブタンアミド、
N−(3−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド、
N−(3−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ベンジル)−1−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド、
N′−(3−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ベンジル)−N,N−ジメチルウレア、
1−(3−((4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジル)−3−メチルウレア、
3−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]安息香酸、
エチル3−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]安息香酸塩、
3−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−メチルベンズアミド、
3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−(2−アミノエチル)ベンズアミド、
3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−(3−アミノプロピル)ベンズアミド、
3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド、
3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド、
3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−イソプロピルベンズアミド、
3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−ベンズアミド、
3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド、
3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N−メチルベンズアミド、
3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルベンズアミド、
3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルベンズアミド、3−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ベンズアミド、
3−[3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]安息香酸、
3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
1−[3−(アミノメチル)フェニル]−3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
N−{3−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ベンジル}メタンスルホンアミド、
N−(3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)ベンジル)アセトアミド、
メチル3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)ベンジルカルバミン酸塩、
N−{3−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ベンジル}−2−メトキシアセトアミド、
N−(3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)ベンジル)−2−アミノアセトアミド、
N−(3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)ベンジル)−2−ヒドロキシアセトアミド、
N′−{3−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ベンジル}−N,N−ジメチルウレア、
1−(3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)ベンジル)−3−メチルウレア、
N−{3−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ベンジル}ウレア、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジルオキシ]−6−メチル−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピリジン−2(1H)−オン、
3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−(ヒドロキシメチル)−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピリジン−2(1H)−オン、
3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−(ヒドロキシメチル)−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−(2,6−ジフルオロ−4−モルホリン−4−イルフェニル)−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−{2,6−ジフルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−{2,6−ジフルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−[4−(ジメチルアミノ)−2,6−ジフルオロフェニル]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−{2,6−ジフルオロ−4−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]フェニル}−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−1−(3,5−ジブロモ−2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
2−{4−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3,5−ジフルオロフェノキシル}アセトアミド、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−{[4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル]オキシ}−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−{[4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル]オキシ}−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−2−メチル)−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)ベンズアミド、
3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−(2−メトキシエチル)−2−メチルベンズアミド、
3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N,N,2−トリメチルベンズアミド、
3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルベンズアミド、
3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N,2−ジメチルベンズアミド、
3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N,2−ジメチルベンズアミド、
4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−1−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル−2−メチルフェニル)−3−ブロモ−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−1−(3−(モルホリン−4−イル)カルボニル−2−メチルフェニル)−3−ブロモ−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−(2−メトキシエチル)−N,2−ジメチルベンズアミド、
3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−2−メチルベンズアミド、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−[3−(ヒドロキシメチル)−2−メチルフェニル]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−[3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジルオキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(2−メトキシエチル)−2−メチルベンズアミド、
3−[3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N,2−ジメチルベンズアミド、
3−[3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルベンズアミド、
3−[3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−2−メチルベンズアミド、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−(2,6−ジメチルフェニル)−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−1−(2,6−ジメチルフェニル)−4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−1−(2,6−ジメチルフェニル)−6−メチル−4−[(2,4,6−トリフルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−(2,6−ジメチルフェニル)−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−1−(2,6−ジクロロフェニル)−4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−1−(2,6−ジクロロフェニル)−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−1−(2,6−ジクロロフェニル)−4−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−(2−メトキシ−6−メチルフェニル)−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
4−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−ヨード−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−[2−(ジメチルアミノ)−4,6−ジフルオロフェニル]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−{2,4−ジフルオロ−6−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]フェニル}−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
2−({[3−ブロモ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]オキシ}メチル)−5−フルオロベンゾニトリル、
4−{[2−(アミノメチル)−4−フルオロベンジル]オキシ}−3−ブロモ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−6−メチルピリジン−2(1H)−オントリフルオロ酢酸塩、
N−[2−({[3−ブロモ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]オキシ}メチル)−5−フルオロベンジル]ウレア、
メチル2−({[3−ブロモ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]オキシ}メチル)−5−フルオロベンジルカルバミン酸塩、
N−[2−({[3−ブロモ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]オキシ}メチル)−5−フルオロベンジル]−2−ヒドロキシアセトアミド、
エチル2−({[3−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]オキシ}メチル)−5−フルオロベンジルカルバミン酸塩、
イソブチル2−({[3−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]オキシ}メチル)−5−フルオロベンジルカルバミン酸塩、
シクロイロニルメチル2−({[3−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]オキシ}メチル)−5−フルオロベンジルカルバミン酸塩、
1−[(4−アミノ−2−メチルピリミジン−5−イル)メチル]−3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オントリフルオロ酢酸塩、
1−[(4−アミノ−2−メチルピリミジン−5−イル)メチル]−3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン塩酸塩、
1−[(4−アミノ−2−メチルピリミジン−5−イル)メチル]−3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オントリフルオロ酢酸塩、
1−[(4−アミノ−2−メチルピリミジン−5−イル)メチル]−3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン塩酸塩、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−(1H−インダゾール−5−イルメチル)−6−メチルピリジン−2(1H)−オントリフルオロ酢酸塩、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−1−{[2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル]メチル}ピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−1−{[2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル]メチル}ピリジン−2(1H)−オン、
4−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ピリミジン−2−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩、
4−{[2−(アミノメチル)−4−フルオロベンジル]オキシ}−3−ブロモ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−6−メチルピリジン−2(1H)−オントリフルオロ酢酸塩、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−[(2−メトキシピリミジン−4−イル)メチル]−6−メチルピリジン−2(1H)−オントリフルオロ酢酸塩、
メチル4−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ピリミジン−2−カルボン酸塩トリフルオロ酢酸塩、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−[(2−ヒドロキシピリジン−4−イル)メチル]−6−メチルピリジン−2(1H)−オントリフルオロ酢酸塩、
4−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ピリミジン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩、
メチル(4−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ピリミジン−2−イル)メチルカルバミン酸塩、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−1−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]ピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−1−(ピラジン−2−イルメチル)ピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−{[5−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル]メチル}−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]ピラジン−2−イル}メチル)−6−メチルピリジン−2(1H)−オントリフルオロ酢酸塩、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−[(5−{[(2−ヒドロキシエチル)−(メチル)アミノ]メチル}ピラジン−2−イル)メチル]−6−メチルピリジン−2(1H)−オントリフルオロ酢酸塩、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−1−({5−[(4−メチルピラジン−1−イル)カルボニル]ピラジン−2−イル}メチル)ピリジン−2(1H)−オントリフルオロ酢酸塩、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−1−({5−[(4−メチルピラジン−1−イル)カルボニル]ピラジン−2−イル}メチル)ピリジン−2(1H)−オン、
5−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド、
5−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)ピラジン−2−カルボキサミド、
5−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}−N−(2−ヒドロキシエチル)ピラジン−2−カルボキサミド、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−{[5−(メトキシメチル)ピラジン−2−イル]メチル}−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−({5−[(2−メトキシエトキシ)メチル]ピラジン−2−イル}メチル)−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(5−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ピラジン−2−イル)メチルカルバミン酸塩、
1−ベンジル−3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−1−(4−フルオロベンジル)−4−[(4−フルオロベンジル)アミノ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−1−(シクロプロピルメチル)−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−1−(ピリジン−4−イルメチル)ピリジン−2(1H)−オン、
4−(4−フルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−1−((ピリジン−4−イル)メチル)ピリジン−2(1H)−オン、
4−(2,4,6−トリフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−1−((ピリジン−4−イル)メチル)ピリジン−2(1H)−オン、
4−(2,6−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−1−((ピリジン−4−イル)メチル)ピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−1−(ピリジン−3−イルメチル)ピリジン−2(1H)−オン、
4−(4−フルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−1−((ピリジン−3−イル)メチル)ピリジン−2(1H)−オン、
4−(2,4,6−トリフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−1−(ピリジン−3−イル)メチル)ピリジン−2(1H)−オン、
4−(2−フルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−1−((ピリジン−3−イル)メチル)ピリジン−2(1H)−オン、
4−(2,4,5−トリフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−1−((ピリジン−3−イルメチル)ピリジン−2(1H)−オン、
4−(4−クロロ−2−フルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−1−((ピリジン−3−イル)メチル)ピリジン−2(1H)−オン、
4−(2−クロロ−4−フルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−1−((ピリジン−3−イル)メチル)ピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−1−(ピリジン−2−イルメチル)ピリジン−2(1H)−オン、
4−(2,6−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−1−((ピリジン−3−イル)メチル)ピリジン−2(1H)−オン、
4−(4−フルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−1−((ピリジン−2−イル)メチル)ピリジン−2(1H)−オン、
4−(2,4,6−トリフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−1−((ピリジン−2−イル)メチル)ピリジン−2(1H)−オン、
4−(2,4,5−トリフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−1−((ピリジン−2−イル)メチル)ピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−6−メチル−1−(ピリジン−3−イルメチル)ピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−6−メチル−1−(ピリジン−4−イルメチル)ピリジン−2(1H)−オン、
3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−1−(ピリジン−3−イルメチル)ピリジン−2(1H)−オン、
1−[(4−アミノ−2−メチルピリミジン−5−イルメチル]−3−ブロモ−6−メチル−4−[(2,4,6−トリフルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2(1H)−オントリフルオロ酢酸塩、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−1−{[2−メチル−4−(メチルアミノ)ピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2(1H)−オントリフルオロ酢酸塩、
エチルN−(5−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}−2−メチルピリミジン−4−イル)グリシン酸塩トリフルオロ酢酸塩、
N−(5−{[3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}−2−メチルピリミジン−4−イル)−2−ヒドロキシアセトアミドトリフルオロ酢酸塩、
3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−({5−[(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)カルボニル]ピラジン−2−イル}メチル)−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
5−{[3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)ピラジン−2−カルボキサミド、
5−{[3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル−ピラジン−2−カルボキサミド、
1−アリル−3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
1−アリル−3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
メチル(2E)−4−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブト−2−エン酸塩、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−1−プロプ−2−イニルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−(ヒドロキシメチル)−1−(ピリジン−3−イルメチル)ピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−[(ジメチルアミノ)メチル−1−(ピリジン−3−イルメチル)ピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2(1H)−オン、
3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2(1H)−オン、
5−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルバルデヒド、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−6−{[(2−メトキシエチル)アミノ]メチル}ピリジン−2(1H)−オン、
5−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸、
メチル4−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−メチル安息香酸塩、
4−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−メチル安息香酸、
4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−1−(4−(ヒドロキシメチル)−2−メチルフェニル)−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
4−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−(2−メトキシエチル)−3−メチルベンズアミド、
4−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N,3−ジメチルベンズアミド、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−1−(2−メチル−4−ビニルフェニル)ピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−[4−(1,2−ジヒドロキシエチル)−2−メチルフェニル]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
メチル3−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−クロロ安息香酸塩、
3−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−クロロ安息香酸、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−[5−(ヒドロキシメチル)−2−メチルフェニル]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−[5−(ヒドロキシメチル)−2−メチルフェニル]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−メチルフェニル}−6−メチルピリジン−2(1H)−オン塩酸塩、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−{5−[(イソプロピルアミノ)メチル]−2−メチルフェニル}−6−メチルピリジン−2(1H)−オン塩酸塩、
3−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルベンズアミド、
3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−(2−メトキシエチル)−4−メチルベンズアミド、
3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N,4−ジメチルベンズアミド、
3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N,N,4−トリメチルベンズアミド、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−メチルフェニル]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
メチル3−[3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メチル安息香酸塩、
メチル4−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−クロロ安息香酸塩、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)アミノ]−6−メチル−1−(ピリジン−4−イルメチル)ピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)アミノ]−6−メチル−1−(ピリジン−3−イルメチル)ピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)アミノ]−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)アミノ]−1−(2,6−ジヒドロフェニル)−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−{[3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)アミノ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ベンゾニトリル、
4−{[3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)アミノ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ベンゾニトリル、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−[2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−[3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−フルオロ安息香酸
3−[3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−フルオロ−N−メチルベンズアミド、
3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−クロロ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−N,N−ジメチルベンズアミド、
3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−クロロ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド、
3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−クロロ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド、
3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−クロロ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルベンズアミド、
3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−クロロ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−N−(3−ヒドロキシプロピル)ベンズアミド、
3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−クロロ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)ベンズアミド、
3−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−フルオロ安息香酸、
3−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシ安息香酸、
3−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシ−N−メチルベンズアミド、
3−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジヒドロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシ−N,N−ジメチルベンズアミド、
1−[(5−アミノメチル)−2−フルオロフェニル]−3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン塩酸塩、
3−[3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−フルオロ−N−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]ベンズアミド、
N−(3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−クロロ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−フルオロベンジル)アセトアミド、
N−(3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−クロロ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−フルオロベンジル)−2−メトキシアセトアミド、
N−(3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−クロロ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−フルオロベンジル)−メチルスルホンアミン、
1−(3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−クロロ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−フルオロベンジル)ウレア、
2−({[3−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]オキシ}メチル)−5−フルオロベンゾニトリル、
4−{[2−(アミノメチル)−4−フルオロベンジル]オキシ}−3−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−6−メチルピリジン−2(1H)−オントリフルオロ酢酸塩、
メチル2−((3−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2−ジヒドロ−6−メチル−2−オキソピリジン−4−イルオキシ)メチル)−5−フルオロベンジルカルバミン酸塩、
N−(2−((3−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2−ジヒドロ−6−メチル−2−オキソピリジン−4−イルオキシ)メチル)−5−フルオロベンジル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド、
イソプロピル2−((3−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2−ジヒドロ−6−メチル−2−オキソピリジン−4−イルオキシ)メチル)−5−フルオロベンジルカルバミン酸塩、
1−(2−((3−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2−ジヒドロ−6−メチル−2−オキソピリジン−4−イルオキシ)メチル)−5−フルオロベンジル)−3−エチルウレア、
テトラヒドロフラン−3−イル2−((3−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2−ジヒドロ−6−メチル−2−オキソピリジン−4−イルオキシ)メチル)−5−フルオロベンジルカルバミン酸塩、
プロピル2−((3−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2−ジヒドロ−6−メチル−2−オキソピリジン−4−イルオキシ)メチル)−5−フルオロベンジルカルバミン酸塩、
アリル2−((3−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2−ジヒドロ−6−メチル−2−オキソピリジン−4−イルオキシ)メチル)−5−フルオロベンジルカルバミン酸塩、
プロプ−2−イニル2−((3−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2−ジヒドロ−6−メチル−2−オキソピリジン−4−イルオキシ)メチル)−5−フルオロベンジルカルバミン酸塩、
またはその薬学的に許容される塩。
t−ブチル2−((3−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2−ジヒドロ−6−メチル−2−オキソピリジン−4−イルオキシ)メチル)−5−フルオロベンジルカルバミン酸塩、
1−(2−((3−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2−ジヒドロ−6−メチル−2−オキソピリジン−4−イルオキシ)メチル)−5−フルオロベンジル)−3−tert−ブチルウレア、
N−(2−((3−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2−ジヒドロ−6−メチル−2−オキソピリジン−4−イルオキシ)メチル)−5−フルオロベンジル)−2−(プロピルスルホニル)アセトアミド、
N−(2−((3−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2−ジヒドロ−6−メチル−2−オキソピリジン−4−イルオキシ)メチル)−5−フルオロベンジル)−2−(エチルスルホニル)アセトアミド、
1−(2−((3−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2−ジヒドロ−6−メチル−2−オキソピリジン−4−イルオキシ)メチル)−5−フルオロベンジル)−3−イソプロピルウレア
1−(2−((3−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2−ジヒドロ−6−メチル−2−オキソピリジン−4−イルオキシ)メチル)−5−フルオロベンジル)−3−メチルウレア、
3−(2−((3−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2−ジヒドロ−6−メチル−2−オキソピリジン−4−イルオキシ)メチル)−5−フルオロベンジル)−1−tert−ブチル−1−メチルウレア、
1−(2−((3−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2−ジヒドロ−6−メチル−2−オキソピリジン−4−イルオキシ)メチル)−5−フルオロベンジル)−3−シクロプロピルウレア、
1−(2−((3−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2−ジヒドロ−6−メチル−2−オキソピリジン−4−イルオキシ)メチル)−5−フルオロベンジル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)ウレア、
1−(2−((3−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2−ジヒドロ−6−メチル−2−オキソピリジン−4−イルオキシ)メチル)−5−フルオロベンジル)−3−(シクロプロピルメチル)ウレア、
1−(2−((3−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2−ジヒドロ−6−メチル−2−オキソピリジン−4−イルオキシ)メチル)−5−フルオロベンジル)−3−ネオペンチルウレア、
3−(2−((3−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2−ジヒドロ−6−メチル−2−オキソピリジン−4−イルオキシ)メチル)−5−フルオロベンジル)−1,1−ジメチルウレア、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]メチル}−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−{[5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
6−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルニコチンアミド、
6−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}−N−(2−ヒドロキシエチル)ニコチンアミド、
6−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}−N,N−ジメチルニコチンアミド、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−6−メチル−5−ビニルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(1,2−ジヒドロキシエチル)−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
4−(ベンジルオキシ)−3−ブロモ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
5−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]メチルカルバミン酸塩、
5−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルバルデヒド、
5−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルバルデヒドオキシム、
5−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル、
4−(ベンジルオキシ)−3−ブロモ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−ヨード−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジルオキシ]−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−6−メチル−5−オキシラン−2−イルピリジン−2(1H)−オン、
4−(ベンジルアミノ)−3−ブロモ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−ヨード−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−6−メチル−5−[(E)−2−フェニルエテニル]ピリジン−2(1H)−オン、
エチル3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソ−2H−1,2′−ビピリジン−5′−カルボン酸塩、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−5′−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6−メチル−2H−1,2−ビピリジン−2−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−(2−フリルメチル)−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−1−(チエン−2−イルメチル)ピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−(2−フリルメトキシ)−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−1−[2−フルオロ−6−(3−フリルメトキシ)フェニル]−4−(3−フリルメトキシ)−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−1−[2−フルオロ−6−(チエン−3−イルメトキシ)フェニル]−6−メチル−4−(チエン−3−イルメトキシ)ピリジン−2(1H)−オン、
メチル2−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−[(メチルアミノ)カルボニル]安息香酸塩、
3−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−N−メチルベンズアミド、
4−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−クロロベンズアミド、
3−[3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンズアミド、
3−[3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジルオキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N,4−ジメチルベンズアミド、
N−{3−[3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−フルオロベンジル}プロパンアミド、
N−{3−[3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−フルオロベンジル}ジメチルウレア、
N−{3−[3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−フルオロベンジル}−2−ヒドロキシアセトアミド、
N−{3−[3−クロロ−4−[(2,4−ジヒドロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−フルオロベンジル}−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド、
N−{3−[3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−フルオロベンジル}グリシンアミド塩酸塩、
3−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−フルオロベンズアミド、
3−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−フルオロ−N−メチルベンズアミド、
3−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−フルオロ−N,N−ジメチルベンズアミド、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−{2−フルオロ−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルベンズアミド、
3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ベンズアミド、
メチル4−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−フルオロ安息香酸塩、
4−{[3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}安息香酸、
4−{[3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ベンズアミド、
4−{[3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}−N,N−ジメチルベンズアミド、
4−{[3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ベンズアミド、
N−{4−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ベンジル}−2−ヒドロキシアセトアミド、
3−[3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ベンズアミド、
1−(4−アミノベンジル)−3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
1−(3−アミノベンジル)−3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
N−(4−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}フェニル)アセトアミド、
N−(4−((4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)フェニル)−2−ヒドロキシアセトアミド、
N−(4−((4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)フェニル)−(ジメチルアミノスルホニルカルボニル)アミン、
N−(3−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}フェニル)アセトアミド、
N−(3−((4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)フェニル)−(ジメチルアミノスルホニルカルボニル)アミン、
N−(3−((4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)フェニル)−2−ヒドロキシアセトアミド、
N−(4−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ベンジル)−N′−メチルウレア、
N−(4−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ベンジル)−N′−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ウレア、
N−(4−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ベンジル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
N−(4−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ベンジル)モルホリン−4−カルボキサミド、
N−(4−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ベンジル)ピペラジン−1−カルボキサミド塩酸塩、
N−(4−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ベンジル)−N′−(2−ヒドロキシエチル)ウレア、
N′−(4−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ベンジル)−N,N−ジメチルウレア、
N−(4−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ベンジル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキサミド、
4−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
4−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド、
4−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド、
3−クロロ−4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−6−メチル−1−(1H−ピラゾール−3−イルメチル)−1H−ピリジン−2−オン、
3−クロロ−4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−6−メチル−1−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イルメチル)−1H−ピリジン−2−オン、
5−[3−クロロ−4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−6−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン、
N−[(5−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ピラジン−2−イル)メチル]−N−メチルメタンスルホンアミド、
メチル(5−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ピラジン−2−イル)メチル(メチル)カルバミン酸塩、
N−[(5−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ピラジン−2−イル)メチル]−2−ヒドロキシ−N,2−ジメチルプロパンアミド、
5−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジルオキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピラジン−2−カルボキサミド、
1−[(5−アミノピラジン−2−イル)メチル]−3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オントリフルオロ酢酸塩、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−1−[(3−メチル−1,2,4−トリアジン−6−イル)メチル]ピリジン−2(1H)−オントリフルオロ酢酸塩、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−(1H−インダゾール−5−イル)−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−(1H−インダゾール−6−イル)−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
メチル2−{[(3−ブロモ−6−メチル−1−{2−メチル−5−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)オキシ]メチル}−5−フルオロベンジルカルバミン酸塩、
メチル2−({[3−ブロモ−1−(5−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−メチルフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]オキシ}メチル)−5−フルオロベンジルカルバミン酸塩、
メチル2−({[3−ブロモ−1−(5−{[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]カルボニル}−2−メチルフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]オキシ}メチル)−5−フルオロベンジルカルバミン酸塩、
メチル2−({[3−ブロモ−1−(5−{[(2−メトキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−メチルフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]オキシ}メチル)−5−フルオロベンジルカルバミン酸塩、
メチル2−[({1−[5−(アミノカルボニル)−2−メチルフェニル]−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)メチル]−5−フルオロベンジルカルバミン酸塩、
N−[2−({[3−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]オキシ}メチル)−5−フルオロベンジル]−N′−フェニルウレア、
チエン−3−イルメチル2−({[3−クロロ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]オキシ}メチル)−5−フルオロベンジルカルバミン酸塩、
エチル2−{[(3−ブロモ−6−メチル−1−{2−メチル−5−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)オキシ]メチル}−5−フルオロベンジルカルバミン酸塩、
3−[3−ブロモ−4−{[2−({[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]アミノ}メチル)−4−フルオロベンジル]オキシ}−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N,4−ジメチルベンズアミド、
3−[3−ブロモ−4−{[2−({[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]アミノ}メチル)−4−フルオロベンジル]オキシ}−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メチル安息香酸、
メチル3−[6−[(アセチルオキシ)メチル]−3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メチル安息香酸塩、
3−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−(ヒドロキシメチル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メチル安息香酸、
3−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−(ヒドロキシメチル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メチル安息香酸、
3−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−(ヒドロキシメチル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルベンズアミド、
3−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−(ヒドロキシメチル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N,4−ジメチルベンズアミド、
3−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−(ヒドロキシメチル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンズアミド、
(5−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−{2−メチル−5−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル酢酸塩、
(2E)−4−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−メチルブト−2−エナミド、
メチル5−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}−2−フロ酸塩、
3−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−(ヒドロキシメチル)−N−メチルベンズアミド、
2−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N,N′−ジメチルテレフタルアミド、
2−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(4−メチルテレフタルアミド、
メチル4−(アミノカルボニル)−2−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]安息香酸塩、
2−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N1,N1,N4−トリメチルテレフタルアミド、
2−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジルカルバミン酸塩、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−(2,6−ジフルオロ−4−ビニルフェニル)−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−[4−(1,2−ジヒドロキシエチル)−2,6−ジフルオロフェニル]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
4−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3,5−ジフルオロベンズアルデヒド、
4−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3,5−ジフルオロベンジルカルバミン酸塩、
4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−クロロ−6−メチル−1−((5−メチルピラジン−2−イル)メチル)ピリジン−2(1H)−オン、
4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−クロロ−1−((5−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル)メチル)−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−1−((1−(2−ヒドロキシアセチル)インドリン−5−イル)メチル)−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
1−((1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−クロロ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N,4−ジメチルベンズアミド、
3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−クロロ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルベンズアミド、
3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−クロロ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−N−メチルベンズアミド、
3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−クロロ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−クロロ−N−メチルベンズアミド、
3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−クロロ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−フルオロベンズアミド、
4−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−クロロ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N,3−ジメチルベンズアミド、
4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−クロロ−1−(4−(1,2−ジヒドロキシエチル)−2−メチルフェニル)−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
N−(4−((4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−クロロ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)フェニル)−2−ヒドロキシアセトアミド、
N−(4−((4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−クロロ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジル)−1−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド、
N−(4−((4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−クロロ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジル)−2−ヒドロキシアセトアミド、
N−(4−((4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−クロロ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H))−イルメチル)フェニル)アセトアミド、
エチル2−((3−ブロモ−1−(2,6−ジフルオロフェニル−1,2−ジヒドロ−6−メチル−2−オキソピリジン−4−イルオキシ)メチル)−5−フルオロベンジルカルバミン酸塩、
3−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N,4−ジメチルベンズアミド、
4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−1−(5−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルフェニル)−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
5−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−2−(2−ヒドロキシエチル)−N,4−ジメチルベンズアミド、
4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−1−(4−メチル−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−5−イル)−ピリジン−2(1H)−オン、
5−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルピリミジン−2−カルボニトリル、
4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−1−(2−(アミノメチル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−ブロモ−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−1−(2−((ジメチルアミノ)メチル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
N−((5−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルピリミジン−2−イル)メチル)−2−ヒドロキシアセトアミド、
5−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルピリミジン−2−カルボン酸、
5−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−4−メチルピリミジン−2−カルボキサミド、
5−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N,4−ジメチルピリミジン−2−カルボキサミド、
N−(4−{[3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ベンジル)−2−ヒドロキシアセトアミド、
N−(4−{[3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ベンジル)−1−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド、
4−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ベンジルカルバミン酸塩、
2−[4−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}フェニル)アミノ]−1−メチル−2−オキソエチル酢酸塩、
2−[4−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}フェニル)アミノ]−1,1−ジメチル−2−オキソエチル酢酸塩、
{1−[3−(アミノカルボニル)フェニル]−5−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル}メチル酢酸塩、
またはその薬学的に許容される塩。
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−1−{[2−(メチルチオ)ピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−1−{[2−(メチルスルホニル)ピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2(1H)−オン、
エチル2−({[3−ブロモ−1−(5−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2−メチルフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]オキシ}メチル)−5−フルオロベンジルカルバミン酸塩、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−[5−(1H−インダゾール−2−イル)−2−メチルフェニル]−6−メチルピリジン−2(1H)−オントリフルオロ酢酸塩、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−[5−(5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メチルフェニル]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−[5−(5−ヒドロキシイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルフェニル]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
5−{[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}−2−フラミド、
5−[3−オモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−2−フラミド、
1−[3,5−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジルオキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
5−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]イソフタルアミド、
1−[3,5−ビス(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
1−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン塩酸塩、
N−{3−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−フルオロフェニル}−2−ヒドロキシアセトアミド、
N−{3−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−フルオロフェニル}−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド、
4−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−フルオロ−N,N−ジメチルベンズアミド、
3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−[(1−グリコロイル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)メチル]−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−{[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]メチル}−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−1−{[1−(メトキシアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]メチル}−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
5−{[3−クロロ−4−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}−N,N−ジメチルインドリン−1−カルボキサミド、および
3−(3−ブロモ−4−((2,4−ジフルオロベンジル)オキシ)−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N,4−ジメチルベンズアミド(「PH−797804」)、式X′。
本明細書で使用されるとき、「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含有する指定の数の炭素原子の直鎖または分岐炭化水素を指す。「アルケニル」の例は、ビニル、アリル、および2−メチル−3−ヘプテンを含む。
XI属の化合物は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、US7,314,881、US7,323,472、およびUS8,058,282の開示に従って調製することができる。
式中、
R1は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリール環であり、
R2は、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環式、およびヘテロシクリルC1−10アルキルから選択される部分であり、各部分は、水素を除いて、任意に置換されているか、あるいは
R2は、X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)またはC(A1)(A2)(A3)であり、
A1は、任意に置換されたC1−10アルキルであり、
A2は、任意に置換されたC1−10アルキルであり、
A3は、水素であるか、または任意に置換されたC1−10アルキルであり、水素を除く、A1、A2、およびA3は、任意に1〜4回(CR10R20)nOR6によって置換され、
R3は、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環式、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、その部分は、任意に置換され、
R6は、水素、またはC1−10アルキルであり、
R10およびR20は、独立して、水素またはC1−4アルキルから選択され、
Xは、R2、OR2、S(O)mR2、(CH2)nN(R10)S(O)mR2、(CH2)nN(R10)C(O)R2、(CH2)nNR4R14、または(CH2)nN(R2)2であり、
X1は、N(R10)、O、S(O)m、またはCR10R20であり、
nは、0または1〜10の値を有する整数であり、
mは、0または1もしくは2の値を有する整数であり、
qは、0または1〜10の値を有する整数である。
4−クロロ−6−(2,6−ジフルオロ−フェニルアミノ)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒド、
4−クロロ−6−(2−クロロ−フェニルアミノ)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒド、
4−クロロ−6−(2−フルオロ−フェニルアミノ)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒド、
4−クロロ−6−(1−エチル−プロピルアミノ)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒド、
4−クロロ−6−イソプロピルアミノ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒド、
4−クロロ−6−シクロプロピルアミノ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒド、
4−クロロ−6−(シクロプロピルメチル−アミノ)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒド、
2−メチルスルファニル−4−フェニル−6−フェニルアミノ−ピリミジン−5−カルバルデヒド、
4−(2−クロロフェニル)−6−(1−エチル−プロピルアミノ)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒド、
4−(2−クロロフェニル)−6−(2−クロロ−フェニルアミノ)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒド、
4−(2−フルオロフェニル)−6−(2−クロロ−フェニルアミノ)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒド、
4−(2−フルオロ−フェニル)−6−イソプロピルアミノ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒド、
4−クロロ−2−メチルスルファニル−6−シクロヘキシルアミノピリミジン−5−カルボキサルデヒド、
2−メチルスルファニル−4−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−6−シクロヘキシルアミノピリミジン−5−カルバルデヒド、
4−アミノ−6−(2−フルオロ−フェニル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒド、
4−シクロプロピルアミノ−6−(2−フルオロ−フェニル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒド、
4−(シクロプロピルメチル−アミノ)−6−(2−フルオロ−フェニル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒド、
4−(2,6−ジフルオロ−フェニルアミノ)−6−(2−フルオロ−フェニル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒド、
4−(2−フルオロフェニル)−6−(2−フルオロ−フェニルアミノ)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒド、
4−sec−ブチルアミノ−6−(2−フルオロ−フェニル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒド、
4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−6−イソプロピルアミノ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒド、
4−シクロプロピルアミノ−6−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒド、
4−(シクロプロピルメチル−アミノ)−6−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒド、
4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−6−(2−フルオロ−フェニルアミノ)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒド、
4−sec−ブチルアミノ−6−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒド、
4−アミノ−6−(2−フルオロ−フェニル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒド、
4−アミノ−6−クロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒド、
4−sec−ブチルアミノ−6−クロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒド、
4−(2,6−ジフルオロ−フェニルアミノ)−6−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒド、
4−(1−エチルプロピルアミノ)−6−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒド、
2−メチルスルファニル−4−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−6−シクロヘキシルアミノピリミジン−5−カルバルデヒド、
4−クロロ−2−メチルスルファニル−6−シクロヘキシルアミノピリミジン−5−カルボキサルデヒド、および
8−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−((1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)−4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(「ジルマピモド」)、式XI′。
本明細書で使用されるとき、「任意に置換された」とは、別段に特に定義されない限り、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素;ヒドロキシ;ヒドロキシ置換C1−10アルキル;C1−10アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシ;ハロ置換C1−10アルコキシ;S(O)mアルキル、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニル、またはメチルスルホニル;−C(O);NR4′R14′(式中、R4′およびR14′は、各々独立して、水素またはC1−4アルキル、例えば、アミノまたはモノもしくはジ置換C1−4アルキルであるか、あるいはR4′R14′は、それらが結合している窒素と一緒に環化して、O/N/Sから選択される追加のヘテロ原子を任意に含有する5〜7員環を形成することができる);C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、またはC3−7シクロアルキルC1−10アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチルなど、またはシクロプロピルメチル;ハロ置換C1−10アルキル、そのようなCF2CF2H、またはCF3;任意に置換されたアリール、例えば、フェニル、または任意に置換されたアリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェネチル(これらのアリール含有部分はまた、ハロゲンによって1〜2回置換され得る);ヒドロキシ;ヒドロキシ置換アルキル;C1−10アルコキシ;S(O)mアルキル;NR4R14基のような、アミノ、モノ、およびジ置換C1−4アルキルアミノ;C1−4アルキル、またはCF3のような基を意味するものとする。
XII属の化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、US6,147,080の開示に従って調製することができる。
式中、
Q1およびQ2の各々は、独立して、フェニルおよび1つの窒素ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環系から選択され、
Q1は、独立して、ハロ;C1−C3アルキル;
−NR´2、−OR´、−CO2R´、もしくは−CONR´2で置換されたC1−C3アルキル;−O−(C1−C3)−アルキル;
−NR´2、−OR´、−CO2R´、もしくは−CONR´2で置換された−O−(C1−C3)−アルキル;−NR´2;−OCF3;−CF3;−NO2;−CO2R´;−CONR´;−SR´;−S(O2)N(R´)2;−SCF3;または−CNから選択される、1〜4つの置換基で置換され、
Q2は、ハロ;C1−C3直鎖もしくは分岐アルキル;−NR´、−NR´2、−OR´、−CO2R´、もしくは−CONR´2で置換されたC1−C3直鎖もしくは分岐アルキル;−O−(C1−C3)−アルキル;−NR´、−NR´2、−OR´、−CO2R´、もしくは−CONR´2で置換された−O−(C1−C3)−アルキル;−NR´2;−OCF3;−CF3;−NO2;−CO2R´;−CONR´;−SR´;−S(O2)N(R´)2;−SCF3;または−CNから独立して選択される、最大4つの置換基で任意に置換され、
R´は、水素、(C1−C3)−アルキル、または(C2−C3)−アルケニルもしくはアルキニルから選択され、
Xは、−S−、−O−、−S(O)2−、−S(O)−、−C(O)−、−N(R)−、または−C(R)2−から選択され、
各Rは、独立して、水素または(C1−C3)アルキルから選択され、
Yは、Cであり、
Aは、CR´であり、
nは、1であり、
R1は、水素、(C1−C3)−アルキル、−OH、または−O−(C1−C3)−アルキルから選択される。
XIII属の化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、US7,521,447の開示に従って調製することができる。
式中、
Ar1は、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、置換または非置換であり得、
Aは、−H、−OH、アミン保護基、−Zn−NR2R3、−Zn−NR2(C=O)R2、−Zn−SO2R2、−Zn−SOR2、−Zn−SR2、−Zn−OR2、−Zn−(C=O)R2、−Zn−(C=O)OR2、−Zn−O−(C=O)R2、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、−Zn−シクロアルキル、−Zn−ヘテロシクロアルキル、または−Zn−Ar1であり、当該アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、−Zn−シクロアルキル、−Zn−ヘテロシクロアルキル、または−Zn−Ar1は、置換または非置換であり得、
Zは、1〜4つの炭素を有するアルキレン、または各々2〜4つの炭素を有するアルケニレンもしくはアルキニレンであり、当該アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンは、置換または非置換であり得、
R2およびR3は、独立して、−H、−OH、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、硫黄保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、−Zn−シクロアルキル、−Zn−ヘテロシクロアルキル、または−Zn−Ar1であり、
アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、−Zn−シクロアルキル、−Zn−ヘテロシクロアルキル、またはZn−Ar1は、置換または非置換であり得、
R2は、R3およびNと一緒になって、環に1つ以上のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和複素環を形成し、複素環は、置換または非置換であり得、複素環は、芳香族環に縮合され得、
Bは、−H、−NH2、または置換もしくは非置換メチルであり、
Eは、−Zn−NR2R3、−Zn−(C=O)R4、−Zn−(C=O)R5、−Zn−NR5(C=O)R5、−Zn−O(C=O)R5、−Zn−OR5、−−Zn−SO2R5、−Zn−SOR5、−Zn−SR5、または−Zn−NH(C=O)NHR5であり、
R4は、mが、1〜4の整数である、−NH(CHR6)(CH2)mOR5、または−NR2R3であり、
R5は、−H、−OH、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、硫黄保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、−Zn−シクロアルキル、−Zn−ヘテロシクロアルキル、または−Zn−Ar1であり、
当該アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、−Zn−シクロアルキル、−Zn−ヘテロシクロアルキル、または−Zn−であり、
Ar1は、置換または非置換であってもよく、
R6は、天然アミノ酸側鎖、−Zn−NR2R3、Zn−OR5、Zn−SO2R5、Zn−SOR5、またはZn−SR5であり、
nは、0または1である。
N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N−((5−(4−フルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−イル)メチル)メタンスルホンアミド、
N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N−((5−(4−フルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−イル)メチル)アセトアミド、
[5−(4−フルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−イル]モルホリン−4−イル−メタノン、
[5−(4−フルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−イル]−(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン、
5−(4−フルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミド、
5−(4−フルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチル−(1−メチルピペリジン−4−イル)アミド、
3−{[5−(4−フルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボニル]−アミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(S)−5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸(1−カルバモイル−3−ジメチルアミノプロピル)アミド
(S)−メチル2−(5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボキサミド)−4−(ジメチルアミノ)ブタン酸塩、
(S)−5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−N−(4−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボキサミド、
(S)−5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−3−イソプロピルアミノプロピル)アミド、
(S)−5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸(3−ジメチルアミノ−1−ジメチルカルバモイルプロピル)アミド、
(S)−5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸(3−ジメチルアミノ−1−メチルカルバモイルプロピル)アミド、
5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸、
{3−[5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−イルオキシ]−プロピル}ジメチルアミン、
5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−6−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−1H−インダゾール、
5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1H−インダゾール、
5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−6−(モルホリン−2−イルメトキシ)−1H−インダゾール、
1−[5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−イルオキシ]−3−ピロリジン−1−イル−プロパン−2−オール、
{3−[5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−イルオキシ]−プロピル}ジメチルアミン、
5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−6−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−1H−インダゾール、
5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−6−(モルホリン−2−イルメトキシ)−1H−インダゾール、N′−[5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−イル]−N,N−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン、
[5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−イル]−ピペリジン−4−イル−アミン、
[5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−イル]−ピペリジン−3−イルメチルアミン、
(S)−2−{[5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボニル]−アミノ}−4−ジメチルアミノ酪酸、
(S)−5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−3−ピペリジン−1−イルプロピル)アミド、
(S)−5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸[1−(2−ジメチルアミノエチル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]アミド、
(S)−5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸{1−ヒドロキシメチル−3−[(2−メトキシエチル)メチルアミノ]プロピル}アミド、
(S)−5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸[3−ジメチルアミノ−1−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)プロピル]アミド、および
(5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−イル)((2−(ジメチルアミノ)エチル)−l2−アザネイル)メタノン(「ARRY−797」)、式XIII′。
一実施形態では、p38キナーゼ阻害剤は、(5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−イル)((2−(ジメチルアミノ)エチル)−l2−アザネイル)メタノン(「ARRY−797」)、式XIII′である。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、1〜12個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指し、アルキルラジカルは、独立して以下で記載される1つ以上の置換基で任意に置換され得る。アルキル基の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどが挙げられる。
XXX属の化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、US8,633,312の開示に従って調製することができる。
式中、
環原子XおよびYのうちの一方は、CH2を表し、他方は、O、S、SO、SO2、もしくはNR5を表すか、または−X−Y−は、−CH2−CH2−もしくは−CH=CH−であり、
R1は、
A)RO−(式中、Rは、
a)1つ、2つ、または3つのヒドロキシルまたはC1−C6−アルコキシ基によって置換されている、C1−C6−アルキル、
b)互いに独立してO、N、およびSから選択される1つ、2つ、または3つのヘテロ原子を含有する、5つまたは6つの環原子を有する飽和または不飽和、非芳香族複素環式ラジカルによって置換されている、C1−C6−アルキルであって、複素環式ラジカルが、1つまたは2つのヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、またはC1−C6−アルキル置換基を任意に含有することができ、フェニル環または5つもしくは6つの環原子を有する飽和もしくは不飽和炭素環式ラジカルと縮合することができる、C1−C6−アルキル、
c)互いに独立してOおよびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含有する、5つまたは6つの環原子を有する非芳香族複素環式ラジカル、
d)C1−C6−アルキル、
e)H、
f)NR6R7によって置換されている、C1−C6−アルキル、
g)CF3SO2−、
h)C1−C6−アルキルカルボニルオキシ−C1−C6−アルキル、および
i)シクロアルキルラジカル上の1つまたは2つのヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、またはC1−C6−アルキル置換基を任意に含有することができる、(C3−C7−シクロアルキル)−C1−C6−アルキルから選択される)、
B)NR6R7、
C)テトラゾロ、および
D)NR8CONR13R14から選択され、
R2は、HまたはC1−C6−アルキルであり、
R3は、以下から選択され、
C1-C6-アルキレン
e)−NH−C1−C6−アルキレン−NR6R7
R4は、H、ハロゲン、またはC1−C6−アルキルであり、
R5は、HまたはC1−C6−アルキルであり、
式中、C1−C6アルキルは、1つ、2つ、または3つのヒドロキシルまたはC1−C6−アルコキシ基によって置換され、
R6およびR7は、各々独立して、H、または1つ、2つ、もしくは3つのヒドロキシルもしくはC1−C6−アルコキシ基によって置換されている、C1−C6−アルキルであり、
R8は、HまたはC1−C6−アルキルであり、
R9、R10、およびR11は、各々独立して、1つ、2つ、または3つのハロゲン原子によって置換されている、H、NH2、モノ−C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、C1−C6−アルキル;CONR6R7;およびNO2から選択され、
R12は、HまたはNH2であり、
R13およびR14は、独立して、HまたはC1−C6−lアルキルから選択されるか、あるいは
R13およびR14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、互いに独立してOおよびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含有する、5つまたは6つの環原子を有する非芳香族複素環式ラジカルを形成する。
(2)2−(2−アミノ−4−フルオロアニリノ)−7−メトキシジベンゾスベロン、
(3)2−(2,4−ジフルオロアニリノ)−7−メトキシジベンゾスベロン、
(4)2−(2−クロロ−4−フルオロアニリノ)−7−メトキシジベンゾスベロン、
(5)2−(2,4,5−トリフルオロアニリノ)−7−メトキシジベンゾスベロン、
(6)2−(2−トリフルオロメチルアニリノ)−7−メトキシジベンゾスベロン、
(7)2−(アニリノ)−7−メトキシジベンゾスベロン、
(8)2−(2−メトキシアニリノ)−7−メトキシジベンゾスベロン、
(9)2−(3−メチル−4−フルオロアニリノ)−7−メトキシジベンゾスベロン、
(10)2−(2−アミノ−4−トリフルオロメチルアニリノ)−7−メトキシジベンゾスベロン、
(11)2−(フェニル)−7−メトキシジベンゾスベロン、
(12)2−(2,4−ジフルオロアニリノ)−7−メトキシジベンゾスベロン、
(13)2−(2,4−ジフルオロアニリノ)−7−(S−1,2−イソプロピリデングリセル−3−イル)−10,11−ジヒドロジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−5−オン、
(14)2−(2,4−ジフルオロアニリノ)−7−(R−1,2−イソプロピリデングリセル−3−イル)−10,11−ジヒドロジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−5−オン、
(15)2−(2−アミノアニリノ)−7−(S−1,2−イソプロピリデングリセル−3−イル)−10,11−ジヒドロジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−5−オン、
(16)2−(2−アミノアニリノ)−7−(R−1,2−イソプロピリデングリセル−3−イル)−10,11−ジヒドロジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−5−オン、
(17)2−(2,4−ジフルオロアニリノ)−7−[2R−,3−ジヒドロキシプロポキシ]−10,11−ジヒドロジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−5−オン、
(18)2−(2,4−ジフルオロアニリノ)−7−[2S−,3−ジヒドロキシプロポキシ]−10,11−ジヒドロジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−5−オン、
(19)2−(2−アミノアニリノ−7−[2R−,3−ジヒドロキシプロポキシ]−10,11−ジヒドロジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−5−オン、
(20)2−(2−アミノアニリノ−7−[2S−,3−ジヒドロキシプロポキシ]−10,11−ジヒドロジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−5−オン、
(21)2−(2,4−ジフルオロアニリノ)−7−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−10,11−ジヒドロジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−5−オン、
(22)2−(2,4−ジフルオロアニリノ)−7−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−10,11−ジヒドロジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−5−オン、
(23)2−(2,4−ジフルオロアニリノ)−7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−10,11−ジヒドロジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−5−オン、
(24)2−(2−アミノアニリノ)−7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−10,11−ジヒドロジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−5−オン、
(25)2−(2,4−ジフルオロアニリノ)−7−(2−テトラヒドロピラン−4−イル−オキシ)−10,11−ジヒドロジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−5−オン、
(26)(S)−2−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)−8−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−10,11−ジヒドロジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−オン、
(27)(R)−2−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)−8−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−10,11−ジヒドロジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−オン、
(28)(S)−2−(2−アミノフェニルアミノ)−8−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−10,11−ジヒドロジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−オン、
(29)(R)−2−(2−アミノフェニルアミノ)−8−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−10,11−ジヒドロジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−オン、
(30)2−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)−8−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−10,11−ジヒドロジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−オン、
(31)8−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)−1−ヒドロキシ−10,11−ジヒドロジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−5−オン、
(32)8−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)−1−メトキシ−10,11−ジヒドロジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−5−オン、
(33)8−(2−アミノフェニルアミノ)−1−メトキシ−10,11−ジヒドロジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−オン、
(34)(S)−8−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)−1−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−10,11−ジヒドロジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−オン、
(35)(R)−8−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)−1−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−10,11−ジヒドロジベンゾ−[a,d]シクロヘプテン−5−オン、
(36)(S)−8−(2−アミノフェニルアミノ)−1−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−10,11−ジヒドロジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−オン、
(37)(R)−8−(2−アミノフェニルアミノ)−1−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−10,11−ジヒドロジベンゾ−[a,d]シクロ−ヘプテン−5−オン、
(38)8−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)−1−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−10,11−ジヒドロジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−オン
(39)8−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)−1−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−10,11−ジヒドロジベンゾ−[a,d]シクロ−ヘプテン−5−オン、
(40)3−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)−8−アミノ−6H−ジベンゾ[b,e]オキセピン−11−オン、
(41)3−(2−アミノフェニルアミノ)−8−アミノ−6H−ジベンゾ[b,e]オキセピン−11−オン、
(42)8−アミノ−3−(2−メトキシフェニルアミノ)−6H−ジベンゾ[b,e]オキセピン−11−オン、
(43)8−アミノ−3−(4−フルオロ−2−メトキシフェニルアミノ)−6H−ジベンゾ[b,e]−オキセピン−11−オン、
(44)8−アミノ−3−(2−アミノ−4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−6H−ジベンゾ[b,e]オキセピン−11−オン、
(45)8−アミノ−3−(テトラゾール−1−イル)−6H−ジベンゾ[b,e]オキセピン−11−オン、
(46)3−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)−8−テトラゾール−1−イル−6H−ジベンゾ[b,e]オキセピン−11−オン、
(47)2−(2−メチル−4−フルオロアニリノ)−7−メトキシジベンゾスベロン、
(48)2−(2−クロロアニリノ)−7−メトキシジベンゾスベロン、
(49)2−(2−アミノ−4−フルオロアニリノ)−7−ヒドロキシ−10,11−ジヒドロジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−5−オン、
(50)2−(2,4−ジフルオロアニリノ)−7−ヒドロキシ−10,11−ジヒドロジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−5−オン、
(51)2−(2−クロロ−4−フルオロアニリノ)−7−ヒドロキシ−10,11−ジヒドロジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−5−オン、
(52)2−(2−クロロアニリノ)−7−ヒドロキシ−10,11−ジヒドロジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−5−オン、
(53)2−(アニリノ)−7−ヒドロキシ−10,11−ジヒドロジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−5−オン、
(54)2−(2,4−ジフルオロアニリノ)−7−ヒドロキシ−ジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−5−オン、
(55)2−(2,4−ジフルオロアニリノ)−7−[3−(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル−プロポキシ)]−10,11−ジヒドロジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−5−オン、
(56)3−(2−アミノ−4−フルオロフェニルアミノ)−8−ニトロ−6H−ジベンゾ[b,e]オキセピン−11−オン、
(57)モルホリン−4−カルボン酸[3−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)−1−オキシ−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−8−イル]アミド、および
(R)−2−((2,4−ジフルオロフェニル)アミノ)−7−(2,3−ジヒドロプロポキシ)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d][7]アンヌレン−5−オン(「スケピノン−L」)、式XXX′。
(他の基、例えば、アルコキシ、ハロアルキルなどと組み合わされても)「アルキル」という表現は、好ましくは1〜6つまたは1〜4つの炭素原子を有する直鎖および分岐アルキル基、例えば、メチル、エチル、n−およびi−プロピル、n−、i−、およびt−ブチル、sec−ブチル、n−ペンチル、ならびにn−ヘキシルを含む。
未修飾化合物と比較して、改善された、例えば、向上された、より大きな、薬学的可溶性、安定性、生物学的利用可能性、および/または治療指数を有する修飾を含む、そのような化合物のいずれか1つの修飾化合物も企図される。修飾の例としては、これらに限定されないが、プロドラッグ誘導体、および同位体標識化合物、例えば、重水素濃縮化合物が挙げられる。
本発明は、本発明の化合物および薬学的賦形剤、ならびに他の従来の薬学的に不活性な作用剤を含む薬学的組成物を包含する。糖、多価アルコール、可溶性ポリマー、塩、および脂質のような、担体または希釈剤として一般的に使用される任意の不活性賦形剤は、本発明の組成物において使用され得る。使用され得る糖および多価アルコールとしては、限定なく、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトールが挙げられる。使用され得る可溶性ポリマーの例は、ポリオキシエチレン、ポロキサマー、ポリビニルピロリドン、およびデキストランである。有用な塩としては、限定なく、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、および塩化カルシウムが挙げられる。使用され得る脂質としては、限定なく、脂肪酸、グリセロール脂肪酸エステル、糖脂質、およびリン脂質が挙げられる。
ASO アンチセンスオリゴヌクレオチド
DAPI 4’,6−ジアミド−2−フェニルインドール(二塩酸塩)
DMSO ジメチルスルホキシド
DUX4 ダブルホメオボックス4
DUX4−fl ダブルホメオボックス4全長
FSHD 顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー
gRNA ガイドRNA
MBD3L2 メチルCpG結合ドメインタンパク質3様2
MHC ミオシン重鎖
MPAK14 マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ14
mRNA メッセンジャーRNA
MYOG ミオゲニン(筋原性因子4)
p HSP27 リン酸化ヒートショックタンパク質27
PCR ポリメラーゼ連鎖反応
pLAM ポリアデニル化シグナル配列
POLR2A RNAポリメラーゼIIサブユニットA
qPCR 定量ポリメラーゼ連鎖反応
RNA リボ核酸
sgRNA シングルガイドRNA
siRNA 小干渉RNA
材料:
ヒト骨格筋筋芽細胞:
FTCE−00016−01(不死化FSDH筋芽細胞株、6.3反復)および同系株A4対照健康正常およびC12FSHD筋芽細胞を、全ての試験に使用した(Mamchaoui et al.,2011、Thorley et al.,2016に記載の通り)。4つの別個の患者筋芽細胞株、FTCE−016、−020、−197、−196がR.Tawilより提供された。FSHD筋芽細胞は、染色体4q35上のD4Z4の脱メチル化を介して異常DUX4を発現することが示された。
15%FBS(Hyclone、SH30071)およびPen/Strep(Gibco、15140148)が補足されたSkeletal Muscle Growth Medium(PromoCell、C−23160)。20%KnockOut Serum Replacement(Gibco、10828010)およびPen/Strep(分化培地)が補足されたSkeletal Muscle Cell Differentiation Medium(PromoCell、C−23061)。EmbryoMax 0.1% Gelatin Solution(EMDmillipore ES−006−B)。PBS(Gibco、10010023)、組織培養処理96ウェルマイクロプレート(Corning、CLS3595)、TC−Treated Multiwell Cell Culture Plat(Falcon、353046)。
溶解バッファー−Roche Realtime Ready溶解バッファー19.5μL.(20 μL用)(Roche、07248431001)、DNAse I(Ambion、AM2222)0.25μL、Protector RNase Inhibitor(Roche、3335402001)0.25μL。RNeasy Micro Kit(Qiagen、74004)、Taqman Preamp Master Mix(ThermoFisher Scientific、4391128)、Taqman Multiplex Master Mix(ThermoFisher Scientific、4484262)、ZSCAN4 Taqman Assay(ThermoFisher Scientific、Hs00537549_m1、FAM−MGB)、MYOG Taqman Assay(ThermoFisher Scientific、Hs01072232_m1、JUN−QSY)、RPLP0 Taqman Assay(ThermoFisher Scientific、Hs99999902_m1)、LEUTX Taqman Assay(ThermoFisher Scientific、Hs00418470_m1)。
ASOは、Exiqonから購入した。FTSE−000001(ExiqonからのDUX4 ASO、CAGCGTCGGAAGGTGG(配列番号1)、300610))、非標的化ASO(Exiqon、AACACGTCTATACGC(配列番号2)、300610)
処置の3日前に行い、1gのゼラチン(例えば、Sigma G9391)および1Lの組織培養グレード水を組み合わせることによって0.1%ゼラチン溶液を作製し、30分間オートクレーブして溶解および滅菌した。滅菌ピペットを用いて十分な0.1%ゼラチンをコーティングし、全ての皿がコーティングされるまで溶液を吸引した。空気乾燥させ、元のスリーブに室温で保存した。
ASOまたは化合物処置について、細胞を、ASOまたは化合物を記載される濃度で含有する100μLのPromocell成長培地に播種した。
0日目、分化培地に変更する。プレートをインキュベーターから取り出し、成長培地を吸引し、96ウェルには100μL、6ウェルプレートには1mLのPBSで1回洗浄し、96ウェルまたは6ウェルにそれぞれ、ウェルあたり100μLまたは2mLの分化培地を添加する。アンチセンスオリゴヌクレオチドまたは薬物を所望の濃度で添加し、インキュベーターに戻す。1〜2日目以内に融合が開始するはずである。3〜4日間インキュベートする。
細胞をインキュベーターから取り出し、培地を吸引した。以下のプロトコルのうちの1つに従って迅速に溶解した。96ウェルプレートにおける溶解について、直接溶解および以下に記載される1ステップRT−Preamp qPCRプロトコル。各96ウェルについて、以下を含有する混合物を調製する。19.5μL Roche Realtime Ready溶解バッファー、0.25μL RNAse阻害剤、0.25μL DNAseI(キットに含まれるものではなくThermoからのもの)。20μLの混合物を各ウェルに添加し、5回混合し、5分RTでインキュベートするか、またはあるいは15分間激しく振盪した。溶解を顕微鏡下で観察した。試料を−80℃で少なくとも15分間冷凍した。
qPCRのために、1:10に希釈し、10μLの1ステップRT−qPCR反応に2μLを使用する。GAPDH、RPLP0、TBP、MYOG、FRG1、MYH3、ACTN2などの検出について。10μLの反応あたり:RNA(1:10希釈溶解物)2μL、Fast Advanced Taqman Master Mix(2倍)5μL、RT酵素ミックス(40倍)0.25μL、Taqmanプローブセット(20倍)0.5μL、H20 2.25μL。以下の反応プロトコルをQuantStudio 7で実行し、48℃15分間、50℃2分間、95℃30秒間、40回、95℃5秒間、60℃30秒間、次いでプレートを製造業者(Thermo)によって指定されるように読み取った。DUX4下流遺伝子、すなわち、MBD3L2、ZSCAN4、LEUTX、TRIM43、KHDC1Lの検出に使用される1ステップRT−前増幅。POL2RA−VICを内因性対照として使用した)。10μLの反応あたり:RNA(1:10希釈溶解物)2.25μL、Taqman Pre−Amp Master Mix(2倍)5μL、RT酵素ミックス(40倍)0.25μL、Taqmanプローブセット(0.2倍)*2.5μL、*TaqMan Assayのプール:等体積の各20倍TaqMan(登録商標)Gene Expression Assay、最大100個のアッセイを組み合わせた。例えば、50個のTaqManアッセイをプールするために、10μLの各アッセイを微小遠心管において組み合わせた。各アッセイが0.2倍の最終濃度であるように、1倍TEバッファーを用いて、プールされたTaqManアッセイを希釈した。上記例について、1mLの総最終体積のために500μLの1倍TEバッファーをプールされたTaqManアッセイに添加する。QuantStudio7プロトコルを使用した48℃15分、95℃10分、10サイクル:95℃15秒、60℃4分、4℃無限。試料を次いで50μLに希釈し、qPCRステップを継続した。10μLの反応あたり:前増幅希釈2μL、Fast Advanced Taqman Master Mix(2倍)5μL、Taqmanプローブセット(20倍)0.5μL、H20 2.5μL。多重化する場合、体積を合計10μLに調整した)。以下のプログラムをQuantStudio7で実行し、50℃2分間、95℃30秒間、40回、95℃5秒間、60℃30秒間、プレートを製造業者の仕様書(Thermo)に従って読み取った。
6ウェルプレートにおいて、450μLのBuffer RLT Plusを添加した。溶解物を、2mL収集管(供給)に配置されたgDNA Eliminatorスピンカラムに溶解物を移すことによってホモジナイズし、30秒間≧8000xg(≧10,000rpm)で遠心分離し、フロースルーを保存しながらカラムを廃棄した。次いで250μLのエタノール(最終35%)をフロースルーに添加し、ピペット操作によって十分に混合し、遠心分離しなかった。次いで試料を、形成された任意の沈殿物を含み、2mL収集管(供給)に配置されたRNeasy MinEluteスピンカラムに移した。次いで15秒間≧8000xgで遠心分離した。フロースルーを廃棄またはタンパク質沈殿のために収集した。700μLのBuffer RW1をRNeasy MinEluteスピンカラムに添加し、次いで15秒間≧8000xg.で遠心分離し、フロースルーを廃棄した。10μLのDNAseIを70μLのBuffer RDDと穏やかに混合することによってDNAse処置を行い、カラムに直接添加し、室温で20分間インキュベートした。次いで、700μLのBuffer RW1を(製造業者の仕様書に従って)RNeasy MinEluteスピンカラムへ、15秒間≧8000xg.で遠心分離し、フロースルーを廃棄した。500μLのBuffer RPEをRNeasy MinEluteスピンカラムに添加し、15秒間≧8000xgで遠心分離し、フロースルーを廃棄した。500μLの80%エタノールをRNeasy MinEluteスピンカラムに添加し、2分間≧8000xgで遠心分離してスピンカラムメンブレンを洗浄し、収集管をフロースルーと共に廃棄した。RNeasy MinEluteスピンカラムを新たな2mL収集管(供給)に配置し、最高速度で5分間遠心分離してメンブレンを乾燥させ、収集管をフロースルーと共に廃棄した。RNeasy MinEluteスピンカラムを新たな1.5mL収集管(供給)に配置した。14μLのRNaseフリー水をスピンカラムメンブレンの中心に直接添加し、1分間最高速度で遠心分離してRNAを溶出した。約12μLの溶出されたRNAを得るはずである。
cDNA調製。10μLの反応あたり:RNA(1μg)1μL、Oligo dT 0.5μL、10mM dNTP 0.5μL、H20 4.5μL、試料を65℃で2分間インキュベートし、迅速に氷へ移し、少なくとも1分間保持した後、酵素ミックス、5倍First strand Buffer 2μL、0.1M DTT 0.5μL、RNAse阻害剤0.5μL、SSIV RT 0.5μLを添加し、試料を55℃で20分間および80℃で10分間インキュベートし、4℃まで冷却した。DUX4前増幅を行った。10μLの反応あたり、RT反応1μL、5倍GCバッファー2μL、DMSO0.8μL、10mM dNTP 0.2μL、10μM TJ38F 0.2μL、10μM TJ40R 0.2μL、Phusion II DNA pol 0.1μL、H20 5.5μL。以下のプロトコルをQuantStudio 7で実行し、98℃2分、10サイクルの98℃、15秒、64℃、20秒、72℃、15秒、4℃無限。ネステッドプライマーでのDUX4 qPCR:10μLの反応あたり、DUX4前増幅DNA1μL、2倍IQ SYBR Mix5μL、10μM TJ38F 0.4μL、10μM TJ41R 0.4μL、H20 3.2μL。以下のプロトコルをQuantStudio7で実行し、95℃3分、40サイクルの、95℃10秒、64℃15秒、72℃20秒、86℃10秒、次いでプレートをQuantStudio7で製造業者の指示(Thermo)に従って読み取った。Ct値をQuantStudio Realtime PCRソフトウェアから抽出し、Genedataを使用して、POLR2Aをハウスキーピング遺伝子として用いる発現の相対レベルを計算した。
簡潔に、細胞を、4%パラホルムアルデヒド中で固定し、4%パラホルムアルデヒド(PFA)中で10分間室温で透過処理した。細胞を、PBST(0.1%Triton X−100を含む1倍PBS溶液)で透過処理した後、PBST中の10%Normal Donkey Serumまたは3%BSA(NDS)でブロックした。細胞を次いで、5%NDSを含むPBST中の適切に希釈された一次抗体と1時間室温で、または12時間4℃でインキュベートし、PBSTで3回室温で洗浄し、次いで5%NDSおよびDAPIを含むTBST中の所望の二次抗体とインキュベートして、核をカウンターストレインした。分化FSHD筋管においてE5−5抗体を用いる免疫細胞化学によってDUX4を検出した。活性化カスパーゼ−3が検出されたICCに使用している細胞シグナル伝達抗体、Asp175(https://www.cellsignal.com/products/primary−antibodies/cleaved−caspase−3−asp175−antibody/9661)。
Illuminaからの40bpシングルエンドリードは、FastQCでチェックすることによって良好な品質を有した(http://www.bioinformatics.babraham.ac.uk/projects/fastqc/)。TopHat v2.1.1を用いてリードをhg19にマップした。gtf形式の既知のGeneをkgXrefテーブルと統合することによって、TopHatの遺伝子モデルを作製した。既知のGeneおよびkgXrefの両方をhg19アセンブリにおけるUCSCテーブルブラウザからダウンロードした。鎖状性オプションを−r2としてSubreadパッケージからの特徴Counts機能を用いてリード数を得た。リードをDESeq2で正規化した。異なる時間で処理された、ニューロン試料におけるバイオロジカルレプリケートは、主成分分析によって示されるようにバッチ効果を有する。結果的に、このバッチ効果を低減するためにCombatを使用した。標準RPKM発現値を計算した。総遺伝子シグネチャーは、非常に小さく、標準統計カットオフ:86/19,799mRNA遺伝子で定義される。DUX4調節遺伝子シグネチャーは、総シグネチャー:77/86mRNA遺伝子=90%のマジョリティーである。非DUX4調節遺伝子は、中度倍率変化:9/86mRNA遺伝子=10%、2〜2.7倍logFCを有する総シグネチャーのマイノリティーである。
合成crRNAsは、Thermo Fisher Scientificから購入し、tracrRNAへのアニーリングは、仕様書に従って行った。要するに、crRNAおよびtracrRNAをTEバッファーに100μMで再懸濁し、混合し、アニーリングバッファーで5倍に希釈した。アニーリングを、ProFlex PCRシステムにおいて製造業者の推奨に従って行った。100ngのアセンブルされたcrRNA:tracrRNAを、500ngのTrueCut Cas9(ThermoFisher、#A36497)と、Neonトランスフェクションシステムキット(ThermoFisher、#MPK10096)と共に提供される再懸濁バッファー中でインキュベートした。15分のインキュベーション後、記載される方法に従って、反応を使用して50.000筋芽細胞をトランスフェクトした。MAPK14(3つのsgRNA)およびpLAM領域(DUX4のポリアデニル化配列、4つのgRNA)の標的化に使用される配列は、NT−CTRL、GTATTACTGATATTGGTGGG(配列番号3)、MAPK14、GCTGAACAAGACAATCTGGG(配列番号4)、CTGCTTTTGACACAAAAACG(配列番号5)、CTTATCTACCAAATTCTCCG(配列番号6)、pLAM、AGAATTTCACGGAAGAACAA(配列番号7)、CAGGTTTGCCTAGACAGCGT(配列番号12)、ATTAAAATGCCCCCTCCCTG(配列番号8)、AATCTTCTATAGGATCCACA(配列番号9)、siRNA MAPK14、アンチセンス:UAGAUUACUAGGUUUUAGGTC(配列番号10)、CCUAAAACCUAGUAAUCUATT(配列番号11)であった。
実施例1
配列指向性アンチセンスオリゴヌクレオチドを使用するDUX4の抑制は下流標的遺伝子を低減する
野生型筋管を、DMSO対照ビヒクルで治療し、DUX4タンパク質を発現する成熟患者由来FSHD筋管を、DMSOビヒクル対照またはExiqonから購入した1μMのDUX4配列指向性アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO、FTX−2)で治療した。治療後、筋管を、19.5μLのRoche Real Time Ready Lysis Buffer、0.25μLのDNAse1(Ambion、AM2222)、0.25μLのProtector RNase Inhibitor(Roche、3335402001)に溶解し、RNAを、RNeasy Micro Kit Master Mixに収集した。DUX4調節下流遺伝子(ZSCAN4、TRIM43、MBD3L2、LEUTX、およびKHDC1L)の発現レベルを、リアルタイムPCR(ThermoFisher Scientific、4484262)、ZSCAN4 Taqman Assay(ThermoFisher Scientific、Hs00537549_m1、FAM−MGB)、MYOG Taqman Assay(ThermoFisher Scientific、Hs01072232_m1、JUN−QSY)、RPLP0 Taqman Assay(ThermoFisher Scientific、Hs99999902_m1)、および/またはLEUTX Taqman Assay(ThermoFisher Scientific、Hs00418470_m1)によって決定した。Ct値をQuantStudio Realtime PCRソフトウェアから抽出し、Genedataを使用して、POLR2Aをハウスキーピング遺伝子として用いる発現の相対レベルを計算した。
p38小分子阻害剤はMBD3L2 mRNA発現を低減する
DUX4タンパク質を発現する野生型筋管および成熟患者由来FSHD筋管を、DMSOビヒクル対照または複数の濃度の、SB239063(図4A、IC50=15nM)、VX−702(図4B)、パマピモド(図4C)、およびTAK−715(図4D)を含む、異なる範囲のアイソフォームおよびキノーム選択性を有する様々なp38α/β阻害剤で治療した。治療後、対照および治療細胞を、MBD3L2 mRNA(DUX4下流遺伝子)およびミオゲニン(MYOG)mRNA(対照)発現のPCR定量化のために処理した。これらのp38α/β阻害剤は、FSHD筋管におけるMYOG mRNA発現への影響なしでのMBD3L2 mRNA発現の強力な(IC50約<10nM、図4A〜D)低減を示した。
siRNAノックダウンを介したp38 MAPK14 mRNAおよびMBD3L2 mRNA低減
p38α MAPK14 85およびp38α MAPK14 86 siRNAsを、材料および方法に記載される患者FSHD筋管にトランスフェクトした。p38α MAPK14 85 siRNAおよびp38α MAPK14 86 siRNAの各々は(より少ない程度に)、非標的対照siRNA(NT CTRL 1およびNT CTRL 2)と比較して、図6Aに示されるように、p38 MAPK14発現を低減し、図6Bに示されるように、MBD3L2 mRNA(DUX4標的遺伝子)発現を低減した。データは、MBD3L2によって例示されるように、p38α MAPK14>50%のゲノム低減が、DUX4および下流標的遺伝子を特に低減したことを示す。
p38αキナーゼCas9/sgRNA RNPを介したMBD3L2 mRNA低減
MAPK14またはpLAM(DUX4のポリアデニル化シグナル配列)のCRISPR gRNA標的化を、材料および方法に記載されるように行った。MAPK14またはpLAM(DUX4のポリアデニル化シグナル配列)に標的化されたCRISPR gRNAは、MBD3L2の発現における低減をもたらしたが、MYOGをもたらさなかった。データは、MBD3L2によって例示されるように、p38α MAPK14のゲノム低減が、DUX4および下流標的遺伝子を特に低減したことを示す。
FTX−1821はDUX4タンパク質およびMBD3L2 mRNAを下方調節する
患者由来FSHD筋管(D4Z4アレイの6個の反復を有する)を、DMSOビヒクル対照および異なるFTX−1821濃度で治療し、DUX4タンパク質およびMBD3L2 mRNAレベルを、方法および材料に記載されるように決定した。DUX4およびMBD3L2について、4つのバイオロジカルレプリケートを分析した。加えて、pHSP27レベルを決定した。pHSP27定量化のために、2つの独立した実験において3つのレプリケートを得た。
FTX−1821は筋管形成に影響を及ぼさない
不死化FHSD筋管を、分化し、DMSOビヒクル対照または1μM、0.33μM、0.11μM、もしくは0.037μMの濃度のFTX−1821で治療した。4日後、細胞を固定し、MHCまたはDAPIに対する抗体で染色した。図8Aを参照されたい。筋管における核は、MHC染色に従って定量化した(図8B)。結果は、試験された濃度のFTX−1821での治療後に筋管形成または融合における変化を示さなかった。
FTX−1821はFSHD筋管におけるアポトーシスを低減する
アポトーシスを、材料および方法に記載されるように、インビトロでのFSHD筋管における活性カスパーゼ−3レベルによって測定した。アポトーシスは、図9Aにおいて白丸および拡大領域によって示されるように、培養中の筋管のサブセットにおいて散発的に検出された。活性カスパーゼ−3シグナルを、異なる濃度のFTX−1821で治療されたFSHD筋管において定量化した(図9B)。結果は、活性カスパーゼ3の検出の低減(IC50=45nM)によって示されるように、アポトーシスシグナルの用量依存性低減を示し、この効果は、対照筋管と比較してFSHD筋管に特異的であった。DMSO治療後、活性カスパーゼ−3シグナルにおける変化は観察されなかった。
FTX−1821は病理的Dux4転写プログラム発現を低減する
DMSOビヒクル対照で治療されたFSHD筋管と比較して、FTX−1821で治療されたFSHD筋管における、その発現が下方調節されるDUX4経路における遺伝子を特定するために、方法および材料に記載されるように試験を行った。加えて、遺伝子発現はまた、DMSOで治療された野生型筋管において決定した。各条件についての3つのレプリケートをRNA−seqによって分析し、遺伝子を変化の方向および強度によってクラスター化した。
様々なFSHD1遺伝子型および表現型におけるMBD3L2 mRNAの低減
様々な異なるFSHD1遺伝子型を有する患者から得られる細胞におけるDUX4標的遺伝子の発現を低減するp38キナーゼ阻害剤の能力を、方法および材料に記載されるように行った。4つの別個のFSHD患者筋芽細胞株、すなわち、FTCE−016、−020、−197、および−196(Rabi Tawil寄贈)を、FTX−1821(1μM)またはFTX−839(1 μM)で治療し、DUX4標的遺伝子、MBD3L2のmRNAレベルを、治療後に決定した。
FSHD1およびFSHD2遺伝子型および表現型からのMBD3L2 mRNAの低減
FSHD1およびFSHD2細胞におけるFTX−1821を用いるp38選択的阻害の効果を評価するために、初代筋芽細胞株は、University of RochesterのRabi Tawilにより寄贈された。図13は、試験において使用される13個のFSHD1および3個のFSHD2患者筋芽細胞の遺伝子型および表現型をまとめる。様々なFSHD1およびFSHD2筋芽細胞をDMSO、FTX−1821、またはFTX−839(1μM)で治療し、治療後、DUX4標的遺伝子、MBD3L2のmRNA発現レベルを決定した。加えて、FSHD1およびFSHD2株における活性カスパーゼ−3を測定することによって、アポトーシスを決定した。
強力で選択的なp38キナーゼ阻害剤での治療後の野生型ラットの筋肉における標的関与
FTX−1821の薬物動態特性を動物モデルにおいて試験した。FTX−1821を雄絶食または非絶食Sprague−Dawleyラット(時点および治療群あたりN=6動物)に経口投与し、ホスホp38α:総p38αレベルを決定した。薬物治療の前および後のホスホMAPキナーゼ活性化タンパク質キナーゼ2(MK2)対総MK2比における変化を測定することによって、筋組織におけるp38系標的関与の薬力学分析を行った。使用される全ての方法は、材料および方法セクションに記載される。
強力で選択的なp38キナーゼ阻害剤での治療後のFSHD異種移植マウスにおけるDUX4ゲノムプログラムの阻害
Sakellariou et al.,2016によって記載されるように、C6(FSHD)およびA4(対照)IPSC由来ヒト不死化同系筋芽細胞株を、約8週齢雄Nod−Ragマウスの両側前脛骨(TA)筋に異種移植することによって、FSHDおよび対照筋異種移植マウスを生成した。4週間長の生着およびINMES手順後、FSHD異種移植動物を、8日間(合計14注射)ビヒクルまたはFTX−2865(10mg/kg)のいずれかのBID注射で治療し、8日目の最後の朝の注射の1時間後の約最大血漿濃度時(Tmax)に犠死させた。犠死時、血漿、僧帽筋、および両側前脛骨筋を収集し、薬物動態エンドポイント、標的関与、およびDUX4依存性mRNAの分析のために急速冷凍させた。MBD3L2を、ヒト特異的プローブを用いるqPCRによって評価し、ハウスキーピング遺伝子CDKN1Bに対して正規化した。pMK2およびMK2タンパク質濃度を、定量MSDアッセイによって評価した。
本発明は、上記の特定の実施形態と併せて記載されたが、その多数の代替、変更、および他の変形が、当業者には明らかであろう。全てのそのような代替、変更、および変形は、本発明の趣旨および範囲内に含まれることが意図される。
Claims (120)
- p38キナーゼ阻害に応答する障害を治療するための方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に、有効量のp38キナーゼ阻害剤であって、
式(V′)によって特徴付けられるp38キナーゼ阻害剤、
前記障害が、DUX4遺伝子発現と関連し、
前記p38キナーゼ阻害剤が、前記対象の細胞におけるDUX4発現レベルおよび/または1つ以上の下流遺伝子の発現を低減する、方法。 - 前記障害が、DUX4遺伝子発現と関連している、請求項1に記載の方法。
- DUX4遺伝子発現が、前記対象が染色体4q35のサブテロメア領域において10個未満のD4Z4反復を有する結果である、請求項2に記載の方法。
- 前記p38キナーゼ阻害剤が、ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aから選択される1つ以上の下流遺伝子を低減する、請求項2に記載の方法。
- DUX4および下流遺伝子ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、またはZNF280Aの転写モジュレーターが、p38キナーゼによって阻害される、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞が、筋細胞である、請求項1に記載の方法。
- 前記筋細胞が、終末分化筋細胞である、請求項6に記載の方法。
- 前記細胞が、対照細胞におけるDUX4ポリペプチドまたは1つ以上の下流標的遺伝子によってコードされたポリペプチドの発現レベルと比較して増加した、DUX4ポリペプチドの、または1つ以上の下流標的遺伝子によってコードされたポリペプチドの発現レベルを有する、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞が、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSHD)と関連している、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞が、染色体4q35のサブテロメア領域に1つ以上のマクロサテライトD4Z4反復の欠失を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞が、染色体4q35のサブテロメア領域に7個以下のマクロサテライトD4Z4反復を含む、請求項10に記載の方法。
- 前記細胞が、染色体の構造維持フレキシブルヒンジドメイン含有1(SMCHD1)遺伝子に1つ以上の突然変異を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞が、少なくとも1つの非欠失4qA対立遺伝子を含む、請求項12に記載の方法。
- p38タンパク質の発現または活性が、前記p38キナーゼ阻害剤の投与時に少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%低減される、請求項1に記載の方法。
- 前記対象が、転写活性DUX4の存在または下流遺伝子ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、もしくはZNF280Aの存在に基づいてFSHDを有するとして特定される、請求項1に記載の方法。
- 前記筋細胞が、前記p38キナーゼ阻害剤の前記投与の前に染色体4q35で調節不全D4Z4アレイを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記調節不全D4Z4アレイが、11個未満の反復単位を含む、請求項16に記載の方法。
- 前記投与の前の前記対象のDUX4ならびにZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aから選択される1つ以上の下流遺伝子のうちの1つ以上の発現レベルを測定することをさらに含み、上昇した発現レベルが、前記障害を示す、請求項1に記載の方法。
- 前記投与の前および後の前記対象のDUX4ならびにZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aから選択される1つ以上の下流遺伝子のうちの1つ以上の発現レベルを測定することをさらに含み、1つ以上のDUX4および下流遺伝子の発現における変化が、前記治療の有効性を示す、請求項1に記載の方法。
- 前記DUX4が、DUX4全長(DUX4−fl)である、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞が、染色体4q35で調節不全D4Z4アレイを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記D4Z4アレイが、11個未満の反復単位を含む、請求項21に記載の方法。
- 前記p38キナーゼ阻害剤が、FSHDの治療のための別の薬学的作用剤と組み合わされる、請求項1に記載の方法。
- 前記投与することが、前記対象において筋変性の減少を引き起こす、請求項1に記載の方法。
- 前記投与することが、前記対象において筋細胞のアポトーシスの低減を引き起こす、請求項1に記載の方法。
- 前記筋細胞が、終末分化される、請求項25に記載の方法。
- 顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSHD)を治療するための方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に、有効量のp38キナーゼ阻害剤であって、
式(V′)によって特徴付けられるp38キナーゼ阻害剤、
- 前記顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーが、FSHD1型(FSHD1)またはFSHD2型(FSHD2)である、請求項27に記載の方法。
- 前記顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーが、FSHD1である、請求項28に記載の方法。
- 前記顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーが、FSHD2である、請求項28に記載の方法。
- p38キナーゼ阻害に応答する障害を治療するための方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に、有効量のp38キナーゼ阻害剤であって、
式I′、II′、III′a、III′b、またはIV′−XIV′によって特徴付けられるp38キナーゼ阻害剤、
前記障害が、DUX4遺伝子発現と関連し、
前記p38キナーゼ阻害剤が、前記対象の細胞におけるDUX4発現レベルおよび/または1つ以上の下流遺伝子の発現を低減する、方法。 - 前記障害が、DUX4遺伝子発現と関連している、請求項31に記載の方法。
- DUX4遺伝子発現が、前記対象が染色体4q35のサブテロメア領域において10個未満のD4Z4反復を有する結果である、請求項32に記載の方法。
- 前記p38キナーゼ阻害剤が、ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、またはZNF280Aから選択される1つ以上の下流遺伝子を低減する、請求項32に記載の方法。
- DUX4および下流遺伝子ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、またはZNF280Aの転写モジュレーターが、p38キナーゼによって阻害される、請求項31に記載の方法。
- 前記細胞が、筋細胞である、請求項31に記載の方法。
- 前記筋細胞が、終末分化筋細胞である、請求項36に記載の方法。
- 前記細胞が、対照細胞におけるDUX4ポリペプチドまたは1つ以上の下流標的遺伝子によってコードされたポリペプチドの発現レベルと比較して増加した、DUX4ポリペプチドの、または1つ以上の下流標的遺伝子によってコードされたポリペプチドの発現レベルを有する、請求項31に記載の方法。
- 前記細胞が、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSHD)と関連している、請求項31に記載の方法。
- 前記細胞が、染色体4q35のサブテロメア領域に1つ以上のマクロサテライトD4Z4反復の欠失を含む、請求項31に記載の方法。
- 前記細胞が、染色体4q35のサブテロメア領域に7個以下のマクロサテライトD4Z4反復を含む、請求項40に記載の方法。
- 前記細胞が、染色体の構造維持フレキシブルヒンジドメイン含有1(SMCHD1)遺伝子に1つ以上の突然変異を含む、請求項31のいずれかに記載の方法。
- 前記細胞が、少なくとも1つの非欠失4qA対立遺伝子を含む、請求項42に記載の方法。
- p38タンパク質の発現または活性が、前記p38キナーゼ阻害剤の投与時に少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%低減される、請求項31のいずれかに記載の方法。
- 前記対象が、転写活性DUX4の存在または下流遺伝子ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、もしくはZNF280Aの存在に基づいてFSHDを有するとして特定される、請求項31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記筋細胞が、前記p38キナーゼ阻害剤の前記投与の前に染色体4q35で調節不全D4Z4アレイを含む、請求項31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記調節不全D4Z4アレイが、11個未満の反復単位を含む、請求項46に記載の方法。
- 前記投与の前の前記対象のDUX4ならびにZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aから選択される1つ以上の下流遺伝子のうちの1つ以上の発現レベルを測定することをさらに含み、上昇した発現レベルが、前記障害を示す、請求項31に記載の方法。
- 前記投与の前および後の前記対象のDUX4ならびにZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、およびZNF280Aから選択される1つ以上の下流遺伝子のうちの1つ以上の発現レベルを測定することをさらに含み、1つ以上のDUX4および下流遺伝子の発現における変化が、前記治療の有効性を示す、請求項31に記載の方法。
- 前記DUX4が、DUX4全長(DUX4−fl)である、請求項31に記載の方法。
- 前記細胞が、染色体4q35で調節不全D4Z4アレイを含む、請求項31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記D4Z4アレイが、11個未満の反復単位を含む、請求項51に記載の方法。
- 前記p38キナーゼ阻害剤が、FSHDの治療のための別の薬学的作用剤と組み合わされる、請求項31いずれかに記載の方法。
- 前記投与することが、前記対象において筋変性の減少を引き起こす、請求項31に記載の方法。
- 前記投与することが、前記対象において筋細胞のアポトーシスの低減を引き起こす、請求項31に記載の方法。
- 前記筋細胞が、終末分化される、請求項55に記載の方法。
- 顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSHD)を治療するための方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に、有効量のp38キナーゼ阻害剤であって、
式I′、II′、III′a、III′b、またはIV′−XIV′によって特徴付けられるp38キナーゼ阻害剤、
- 前記顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーが、FSHD1型(FSHD1)またはFSHD2型(FSHD2)である、請求項557に記載の方法。
- 前記顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーが、FSHD1である、請求項58に記載の方法。
- 前記顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーが、FSHD2である、請求項58に記載の方法。
- p38キナーゼ阻害に応答する障害を治療するための方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に、有効量のp38キナーゼ阻害剤を投与することを含み、
前記p38キナーゼ阻害剤が、I属、II属、III属、IV属、V属、VI属、VII属、VIII属、IX属、X属、XI属、XII属、またはXIII属によって特徴付けられ、
I属:
式(I)の任意にN酸化された化合物、
[式中、
R1は、
(i)水素、
(ii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−14アリール、およびC7−16アラルキル基から選択される基であって、
前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−14アリール、またはC7−16アラルキルが、置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、基、
(iii)−(C=O)−R5、−(C=O)−OR5、−(C=O)−NR5R6、−(C=S)−NHR5、もしくは−SO2−R7、
(式中、
R5は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−14アリール、もしくは
C7−16アラルキルであり、
前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−14アリール、もしくは
C7−16アラルキルは、前記置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R6は、水素もしくはC1−6アルキルであり、
R7は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−14アリール、もしくはC7−16アラルキルであり、
前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−14アリール、もしくは
C7−16アラルキルは、前記置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている、または
(iv)アミノ基であって、
(a)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−14アリール、もしくはC7−16アラルキルであって、
前記置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−14アリール、およびC7−16アラルキル、
(b)−(C=O)−R5、−(C=O)−OR5、−(C=O)−NR5R6、−(C=S)−NHR5、または−SO2−R7、ならびに
(c)前記置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1−6アルキリデンから選択される置換基で任意に置換されたアミノ基から選択され、
R2は、前記置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された、C6−14単環式または縮合多環式アリールであり、
R3は、水素またはC6−14アリールであり、前記C6−14アリールは、前記置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
Xは、−S−、S(O)−、またはS(O)2−であり、
Yは、結合、−O−、−S−、S(O)−、S(O)2−、またはNR4であり、
式中、R4は、
(a)水素、
(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−14アリール、もしくはC7−16アラルキルであって、
前記置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−14アリール、およびC7−16アラルキル、または
(c)−(C=O)−R5、−(C=O)−OR5、−(C=O)−NR5R6、−(C=S)−NHR5、もしくは−SO2−R7であり、
Zは、結合、C1−15アルキレン、C2−16アルケニレン、またはC2−16アルキニレンであり、
前記C1−15アルキレン、C2−16アルケニレン、またはC2−16アルキニレンは、前記置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
前記置換基群Aの置換基は、オキソ、ハロゲン、C1−3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、任意にハロゲン化されたC1−6アルキル、任意にハロゲン化されたC2−6アルケニル、カルボキシC2−6アルケニル、任意にハロゲン化されたC2−6アルキニル、任意にハロゲン化されたC3−6シクロアルキル、C6−14アリール、任意にハロゲン化されたC1−8アルコキシ、C1−6アルコキシ−カルボニル−C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、C6−14アリールオキシ、C7−16アラルキルオキシ、メルカプト、任意にハロゲン化されたC1−6アルキルチオ、C6−14アリールチオ、C7−16アラルキルチオ、アミノ、モノ−C1−6アルキルアミノ、モノ−C6−14アリールアミノ、ジ−C1−6アルキルアミノ、ジ−C6−14アリールアミノ、ホルミル、カルボキシ、C1−6アルキル−カルボニル、C3−6シクロアルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−C1−6アルキル−カルバモイル、ジ−C1−6アルキル−カルバモイル、C6−14アリール−カルバモイル、C1−6アルキルスルホニル、C6−14アリールスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル、C6−14アリールスルフィニル、ホルミルアミノ、C1−6アルキル−カルボニルアミノ、C6−14アリール−カルボニルアミノ、C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C6−14アリールスルホニルアミノ、C1−6アルキル−カルボニルオキシ、C6−14アリール−カルボニルオキシ、C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ、C6−14アリール−カルバモイルオキシ、スルホ、スルファモイル、スルフィナモイル、およびスルフェナモイルから選択される]
II属:
式(II)の化合物、
[式中、
Ar1およびAr2は、各々独立して、0〜4つのヘテロ原子を有する飽和または不飽和5〜8員環に任意に縮合されたアリールまたはヘテロアリールであり、ただし、Ar1またはAr2は、ヘテロアリールであり、
前記アリールまたはヘテロアリールは、独立してハロ;−N(R′)2、
−OR′、−CO2R′、−C(O)N(R′)2、−OC(O)N(R′)2、−NR′CO2R′、−NR′C(O)R′、−SO2N(R′)2、
−N=CH−N(R′)2、または−OPO3H2で任意に置換されたC1−C6脂肪族;−N(R′)2、−OR′、
−CO2R′、−C(O)N(R′)2、−OC(O)N(R′)2、−NR′CO2R′、−NR′C(O)R′、−SO2N(R′)2、
−N=CH−N(R′)2、または−OPO3H2で任意に置換されたC1−C6アルコキシ;−Ar3;−CF3;−OCF3;−OR′;−SR′;−SO2N(R′)2;−OSO2R′;
−SCF3;−NO2;−CN;−N(R′)2;−CO2R′;−CO2N(R′)2;−C(O)N(R′)2;−NR′C(O)R′;
−NR′CO2R′;−NR′C(O)C(O)R′;−NR′SO2R′;−OC(O)R′;−NR′C(O)R2;−NR′CO2R2;
−NR′C(O)C(O)R2;−NR′C(O)N(R′)2;−OC(O)N(R′)2;−NR′SO2R2;−NR′R2;−N(R2)2;
−OC(O)R2;−OPO3H2;および−N=CH−N(R′)2から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R′は、水素;C1−C6脂肪族;または独立してハロ、C1−C6アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、およびC1−C6脂肪族から選択される1〜3つの置換基で任意に置換された5〜6員炭素環式もしくは複素環式環系から選択され、
R2は、−N(R′)2、−OR′、−CO2R′、−C(O)N(R′)2、もしくは−SO2N(R′)2で任意に置換されたC1−C6脂肪族;または−N(R′)2、−OR′、−CO2R′、−C(O)N(R′)2、もしくは−SO2N(R′)2で任意に置換された炭素環式もしくは複素環式環系であり、
Ar3は、0〜4つのヘテロ原子を有する飽和または不飽和5〜8員環に任意に縮合されたアリールまたはヘテロアリール環系であり、
Ar3は、1つ以上の環原子で、独立してハロ;−N(R′)2、−OR′、−CO2R′、−C(O)N(R′)2、−OC(O)N(R′)2、−NR′CO2R′、−NR′C(O)R′、−SO2N(R′)2、−N=C−N(R′)2、または−OPO3H2で任意に置換されたC1−C6脂肪族;
−N(R′)2、−OR′、−CO2R′、−C(O)N(R′)2、−OC(O)N(R′)2、−SO2N(R′)2、−NR′CO2R、
−NR′C(O)R′、−N=C−N(R′)2、または−OPO3H2で任意に置換されたC1−C6アルコキシ;−CF3;−OCF3;−OR′;−SR′;−SO2N(R′)2;
−OSO2R′;−SCF3;−NO2;−CN;−N(R′)2;−CO2R′;−CO2N(R′)2;−C(O)N(R′)2;
−NR′C(O)R′;−NR′CO2R′;−NR′C(O)C(O)R′;−NR′SO2R′;−OC(O)R′;−NR′C(O)R2;
−NR′CO2R2;−NR′C(O)C(O)R2;−NR′C(O)N(R′)2;−OC(O)N(R′)2;−NR′SO2R2;
−NR′R2;−N(R2)2;−OC(O)R2;−OPO3H2;および−N=C−N(R′)2から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
Yは、−C(O)−NH2である]
III属:
式IIIの化合物、
[式中、
R1は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、R12−SO2−ヘテロシクロアミノ、−Y1−C(O)−Y2−R11、(ヘテロシクリル)(シクロアルキル)アルキル、または(ヘテロシクリル)(ヘテロアリール)アルキルであり、
式中、
R12は、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、
Y1およびY2は、各々独立して、不在またはアルキレン基であり、
R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、
Wは、NR2であり、
X1は、O、NR4、S、もしくはCR5R6、またはC=Oであり、
式中、
R4は、水素またはアルキルであり、
R5およびR6は、各々独立して、水素またはアルキルであり、
X2は、OまたはNR7であり、
式中、R7は、水素またはアルキルであり、
Ar1は、アリールまたはヘテロアリールであり、
R2は、水素 アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル、または−−R21−−R22であり、
式中、
R21は、アルキレンまたは−−C(=O)−−であり、
R22は、アルキルまたはアルコキシであり、
R3は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−C(O)−−R31、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはNR32−−Y3−−R33であり、
式中、
R31は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、
Y3は、−C(O)、−C(O)O−、−C(O)N(R34)−、−S(O)2−、または−S(O)2N(R35)−であり、
式中、
R34は、水素またはアルキルであり、
R33は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、または任意に置換されたフェニル)もしくはアシルである]
IV属:
式(IV)の化合物、
[式中、
R1は、水素、置換または非置換低級アルキル、および置換または非置換アリールからなる群から選択され、
R2は、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
R3は、低級アルキルであり、
pは、0、1、または2であり、
R6およびR7は、一緒になって以下の式の基を形成し、
R8は、水素であり、
Xは、酸素またはN−R9であり、式中、R9は、水素、置換もしくは非置換低級アルカノイル、または置換または非置換低級アルキルであるか、あるいは
R8およびR9は、一緒になって結合を形成し得、
mおよびnは、各々独立して、0、1、または2であり、
R10およびR12は、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、シアノ、置換または非置換低級アルキル、置換または非置換アミノ、置換または非置換低級アルコキシ、飽和環状アミノ、置換または非置換カルバモイル、カルボキシ、置換または非置換低級アルコキシカルボニル、および置換または非置換アシルオキシからなる群から選択されるか、あるいは
R9およびR10は、一緒になって低級アルキレンまたは結合を形成し得、
R11、R13、およびR14は、各々独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換低級アルキル、カルボキシ、および置換または非置換低級アルコキシカルボニルからなる群から選択されるか、あるいは
R10およびR11またはR12およびR13は、一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ、1つ以上の炭素がヘテロ原子によって置き換えられ得る置換もしくは非置換低級アルキレン、または置換もしくは非置換低級アルキリデンを形成するか、あるいは
R11およびR12またはR13およびR14は、一緒になって結合を形成し得るが、
ただし、n=1であり、R10、R11、R12、R13、およびR14が同時に水素である場合、R9は、置換もしくは非置換低級アルキルまたは置換もしくは非置換低級アルカノイルである]
V属:
式(V)の化合物、
[式中、
R1は、水素、C1−6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシから選択される最大3つの基によって任意に置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、1つ以上のC1−6アルキル基によって任意に置換されたC3−7シクロアルキル、R5およびR6から選択される最大3つの基によって任意に置換されたフェニル、ならびにR5およびR6から選択される最大3つの基によって任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
R2は、水素、C1−6アルキル、および1つ以上のC1−6アルキル基によって任意に置換された−(CH2)q−C3−7シクロアルキルから選択されるか、または
−(CH2)mR1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、最大3つのC1−6アルキル基によって任意に置換された4〜6員複素環式環を形成し、
R3は、クロロまたはメチルであり、
R4は、−NH−CO−R7または−CO−NH−(CH2)q−R8であり、
R5は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、1つ以上のC1−6アルキル基によって任意に置換された−(CH2)q−C3−7シクロアルキル、−CONR9R10、−NHCOR10、−SO2NHR9、(CH2)SNHSO2R10、ハロゲン、
−CN、−OH、−(CH2)SNR11R12、およびトリフルオロメチルから選択され、
R6は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および−(CH2)SNR11R12から選択され、
R7は、水素、C1−6アルキル、1つ以上のC1−6アルキル基によって任意に置換された−(CH2)q−C3−7シクロアルキル、トリフルオロメチル、R13および/またはR14によって任意に置換された−(CH2)r−ヘテロアリール、ならびにR13および/またはR14によって任意に置換された−(CH2)r−フェニルから選択され、
R8は、水素、C1−6アルキル、1つ以上の
C1−6アルキル基によって任意に置換されたC3−7シクロアルキル、−CONHR9、R13および/またはR14によって任意に置換されたフェニル、ならびにR13および/またはR14によって任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
R9およびR10は、各々独立して、水素およびC1−6アルキルから選択されるか、または
R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄、およびN−R15から選択される1つの追加のヘテロ原子を任意に含有する5員または6員複素環式環を形成し、前記環は、最大2つのC1−6アルキル基によって置換され得、
R11は、水素、C1−6アルキル、および1つ以上のC1−6アルキル基によって任意に置換された−(CH2)q−C3−7シクロアルキルから選択され、
R12は、水素およびC1−6アルキルから選択されるか、または
R11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄、およびN−R15から選択される1つの追加のヘテロ原子を任意に含有する5員または6員複素環式環を形成し、
R13は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、1つ以上のC1−6アルキル基によって任意に置換された−(CH2)q−C3−7シクロアルキル、−CONR9R10、−NHCOR10、ハロゲン、−CN、−(CH2)sNR11R12、トリフルオロメチル、1つ以上のR14基によって任意に置換されたフェニル、および1つ以上のR14基によって任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
R14は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および−NR11R12から選択され、
R15は、水素およびメチルから選択され、
XおよびYは、各々独立して、水素、メチル、およびハロゲンから選択され、
Zは、ハロゲンであり、
mは、0、1、2、3、および4から選択され、得られた炭素鎖の各炭素原子は、独立してC1−6アルキルおよびハロゲンから選択される最大2つの基で任意に置換され得、
nは、0、1、および2から選択され、
qは、0、1、および2から選択され、
rは、0および1から選択され、
sは、0、1、2、および3から選択される]
VI属:
式VIの化合物、
[式中、
Wは、以下から選択され、
Rは、C1−C7アルキル、C3−C7シクロアルキル、(C1−C7アルキレン)−(C3−C7シクロアルキル)、−SO2−(C1−C7アルキル)、または−SO2−NR5R6であり、
R1は、水素、アミノ、メチル、または−N=CH(NMe)2であり、
R2は、独立してハロから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換されたフェニルであり、
R3は、水素、C1−C7アルキル、C3−C7シクロアルキル、または独立してハロおよびトリフルオロメチルから選択される1つもしくは2つの置換基で任意に置換されたフェニルであり、
R4は、水素またはC1−C7アルキルであり、
R5およびR6は、独立して、C1−C7アルキルからなる群から選択される]
VII属:
式(VII)の化合物、
[式中、
YおよびZのうちの一方は、CAまたはCR8Aであり、他方は、CR1、CR1 2、NR6、またはNであり、
式中、
各R1は、独立して、水素であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、−NH−アロイル、ハロ、−OR、−NR2、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−OC(O)R、−NRC(O)R、−NRC(O)NR2、−NRC(O)OR、−OC(O)NR2、−C(O)R、−C(O)OR、アルキル−OC(O)R、−SO3R、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−NRS(O)2NR2、−CN、−CF3、−SiR3、および−NO2であり、
式中、
各Rは、独立して、−H、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、
R6は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、もしくはヘテロアリールであるか、または−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)R、−C(O)OR、−アルキル−C(O)R、−S(O)2OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−CN、−CF3、もしくは−SiR3であり、
式中、
各Rは、独立して、−H、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、
R8は、H、ハロ、アルキル、またはアルケニルであり、
Aは、−Wi−C(O)XjYであり、
式中、
Yは、C(O)R2であり、
式中、
R2は、水素であるか、または各々ハロ、アルキル、−SR、−OR、−NR2、−OC(O)R、−NRC(O)R、−NRC(O)NR2、−NRS(O)2R、−NRS(O)2NR2、−OC(O)NR2、−CN、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)R、もしくは−SiR3で任意に置換された、直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Rは、独立して、−H、アルキル、アルケニル、またはアリールであるか、あるいは
R2は、−OR、−NR2、−NRCONR2、−OC(O)NR2、−NRS(O)2NR2、ヘテロアリールアルキル、−C(O)OR、−NRNR2、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−NR、または−NRORであり、
式中、
各Rは、独立して、−H、アルキル、アルケニル、またはアリールであるか、または
同じN原子に結合した2つのRは、ピペラジン環、モルホリン環、チアゾリジン環、オキサゾリジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、アザシクロプロパン環、アザシクロブタン環、およびアザシクロオクタン環からなる群から選択される3〜8員環を形成し得、
前記環は、各々ハロ、−SR、−OR、−NR2、−OC(O)R、−NRC(O)R、−NRC(O)NR2、−NRS(O)2R、−NRS(O)2NR2、−OC(O)NR2、または−SiR3で任意に置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルで任意に置換され、
式中、
各Rは、独立して、−H、アルキル、アルケニル、またはアリールであるか、または
同じN原子に結合した2つのRは、上記で定義されるように任意に置換された、3〜8員環を形成し得、
WおよびXの各々は、置換または非置換アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、2−6Åの各々または
Yは、テトラゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、またはイミダゾールであり、
iおよびjの各々は、独立して、0または1であり、
R7は、−Hであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)R、−C(O)OR、−アルキル−COR、−S(O)2OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−CN、−CF3、−NR2、−OR、−アルキル−SR、−アルキル−S(O)R、−アルキル−S(O)2R、−アルキル−OC(O)R、−アルキル−C(O)OR、アルキル−CN、−アルキル−C(O)NR2、もしくは−SiR3であり、
式中、各Rは、独立して、−H、アルキル、アルケニル、もしくはアリールであるか、またはR7は、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、もしくは2−メトキシエチルオキシメチルであり、
各R3は、独立して、ハロ、アルキル、−OC(O)R、−OR、−NRC(O)R、−SR、または−NR2であり、式中、Rは、H、アルキル、またはアリールであり、
nは、0〜3であり、
L1は、−C(O)−、−S(O)2−、またはアルキレン(1−4C)であり、
L2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、−NH−アロイル、ハロ、−OR、−NR2、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−OC(O)R、−NRC(O)R、−NRC(O)NR2、−NRC(O)OR、−OC(O)NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−アルキル−OC(O)R、−S(O)2OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−NRS(O)2NR2CN、−CF3、および−SiR3からなる群から選択される1つまたは2つの部分で任意に置換されたアルキレン(1−4C)またはアルケニレン(2−4C)であり、
式中、各Rは、独立して、H、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、L2の2つの置換基は、結合して、O、S、および/またはNである0〜3つのヘテロ原子を含み、3〜8員を含有する非芳香族飽和または不飽和環を形成することができるか、あるいは前記2つの置換基は、結合して、カルボニル部分、または前記カルボニル部分のオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル、もしくはケタールを形成することができ、
各R4は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、−NH−アロイル、ハロ、−OR、−NR2、−SR、−SOR、−SO2R、−OCOR、−NRCOR、−NRCONR2、−NRCOOR、−OCONR2、−RCO、−COOR、−アルキル−OOCR、−SO3R、−−CONR2、−SO2NR2、−NRSO2NR2、−CN、−CF3、−SiR3、および−NO2からなる群から選択されるか、あるいは
隣接する位置の2つのR4は、結合して、3〜8員を含有する縮合され、任意に置換された芳香族または非芳香族、飽和または不飽和環を形成することができるか、あるいはR4は、=O、またはそのオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル、もしくはケタールであり、
式中、各Rは、独立して、H、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、
mは、0〜4であり、
Arは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、−NH−アロイル、ハロ、−OR、−NR2、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−OC(O)R、−NRC(O)R、−NRC(O)NR2、−NRC(O)OR、−OC(O)NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−アルキル−OC(O)R、−S(O)2OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−NRS(O)2NR2、−CN、−CF3、−SiR3、および−NO2からなる群から選択される0〜5つの置換基で置換されたアリール基であり、各Rは、独立して、−H、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、隣接する位置の前記任意の置換基のうちの2つは、結合して、3〜8員を含有する縮合され、任意に置換された芳香族または非芳香族、飽和または不飽和環を形成することができる]
VIII属:
式(VIII)の化合物、
[式中、
Ar1は、任意に1つ以上のR1、R2、またはR3によって置換されたピラゾールであり、
Ar2は、各々任意に1〜3つのR2基で置換されたフェニル、ナフチルキノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル、またはインドールであり、
Lは、C1−10飽和または不飽和分岐または非分岐炭素鎖であり、
1つ以上のメチレン基は、O、N、またはSによって任意に独立して置き換えられ、
前記結合基は、0〜2つのオキソ基、および1つ以上のハロゲン原子によって置換され得る1つ以上のC1−4分岐または非分岐アルキルで任意に置換され、
Qは、
a)フェニル環が、ハロゲン、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される1〜2つの基で任意に置換されている、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ−またはジ−(C1−3アルキル)アミノ、C1−6アルキル−S(O)m、およびフェニルアミノからなる群から選択される1〜3つの基で任意に置換された、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、オキサゾ[4,5−b]ピリジン、およびイミダゾ[4,5−b]ピリジン、
b)C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ−またはジ−(C1−3アルキル)アミノ−C1−3アルキル、フェニルアミノ−C1−3lアルキル、およびC1−3アルコキシ−C1−3アルキルからなる群から選択される1〜3つの基で任意に置換されている、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホキシド、チオモルホリンスルホン、ピペリジン、ピペリジノン、およびテトラヒドロピリミドンからなる群から選択され、
R1は、
a)任意に部分または完全ハロゲン化され、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、およびイソチアゾリルからなる群から選択される1〜3つのフェニル、ナフチル、または複素環式基で任意に置換され得る、C3−10分岐または非分岐アルキルであって、上記群から選択される各そのようなフェニル、ナフチル、または複素環が、ハロゲン、任意に部分または完全ハロゲンされているC1−6分岐または非分岐アルキル、C3−8シクロアルキル、C5−8シクロアルケニル、ヒドロキシ、シアノ、任意に部分または完全ハロゲン化されているC1−3アルキルオキシ、NH2C(O)、およびジ(C1−3)アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される0〜5つの基で置換されている、C3−10分岐または非分岐アルキル、
b)任意に部分または完全ハロゲン化され得、1〜3つのC1−3アルキル基、または環メチレン基のうちの1つが、独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S、およびNHから選択される基によって置き換えられている、そのようなシクロアルキル基の類似体で任意に置換され得る、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、およびビシクロヘプタニルからなる群から選択されるC3−7シクロアルキル、
c)任意に部分または完全ハロゲンされ得、1〜3つの分岐または非分岐C1−5アルキル、フェニル、ナフチル、または複素環式基で任意に置換されている、C3−10分岐アルケニルであって、各そのような複素環式基が、独立して、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、およびイソチアゾリルからなる群から選択され、各そのようなフェニル、ナフチル、または複素環式基が、ハロゲン、任意に部分または完全ハロゲン化されているC1−6分岐または非分岐アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニルおよびビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、シアノ、任意に部分または完全ハロゲン化されているC1−3アルキルオキシ、NH2C(O)、モノ−またはジ(C1−3)アルキルアミノカルボニルから選択される0〜5つの基で置換されている、C3−10分岐アルケニル、
d)シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル、およびビシクロヘプテニルからなる群から選択されるC5−7シクロアルケニルであって、そのようなシクロアルケニル基が、1〜3つのC1−3アルキル基で任意に置換され得る、C5−7シクロアルケニル、
e)シアノ、ならびに
f)メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびプロポキシカルボニルからなる群から選択され、
R2は、
a)任意に部分または完全ハロゲン化され得るC1−6分岐または非分岐アキル、アセチル、アロイル、任意に部分または完全ハロゲン化され得るC1−4分岐または非分岐アルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル、およびフェニルスルホニルからなる群から選択され、
R3は、
a)ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル、およびインダゾリルからなる群から選択されるフェニル、ナフチル、または複素環式基であって、そのようなフェニル、ナフチル、または複素環式基が、C1−6分岐または非分岐アルキル、フェニルナフチル、上記群から選択される複素環、任意に部分または完全ハロゲン化されているC1−6分岐または非分岐アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルC1−5アルキル、ナフチル、C1−5アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、任意に部分または完全ハロゲン化され得るC1−3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環式部分が上記群から選択されるヘテロアリール、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部分が上記群から選択されるヘテロシクリルアミノ、
NH2C(O)、モノ−またはジ−(C1−3)アルキルアミノカルボニル、C1−5アルキル−C(O)−C1−4アルキル、アミノ−C1−5アルキル、モノ−またはジ−(C1−3)アルキルアミノ−C1−5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−(C1−3)アルキルアミノ−S(O)2、R4−C1−5アルキル、R5−C1−5アルコキシ、R6−C(O)−C1−5アルキル、およびR7−C1−5アルキル(R8)Nからなる群から選択される1〜5つの基で任意に置換されている、フェニル、ナフチル、または複素環式基、
b)ベンゾシクロブタニル、インダニル、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、およびベンゾシクロヘプテニルからなる群から選択される縮合アリール、またはシクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンズイミダゾール、シクロヘキサノベンズイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン、およびシクロヘキサノチオフェンからなる群から選択される縮合ヘテロシクリルであって、
縮合アリールまたは縮合ヘテロシクリル環が、独立して、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、およびイソチアゾリルからなる群から選択されるフェニルナフチルおよびヘテロシクリル、任意に部分または完全ハロゲン化されているC1−6分岐または非分岐アルキル、ハロ、シアノ、任意に部分または完全ハロゲン化されているC1−3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロシクリル部分が上記群から選択されるヘテロシクリルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部分が上記群から選択されるヘテロシクリルアミノ、
NH2C(O)、モノ−またはジ−(C1−3)アルキルアミノカルボニル、C1−4アルキル−OC(O)、C1−5アルキル−C(O)−C1−4分岐または非分岐アルキル、アミノ−C1−5アルキル、モノ−またはジ−(C1−3)アルキルアミノ−C1−5アルキル、R9−C1−5アルキル、R10−C1−5アルコキシ、R11−C(O)−C1−5アルキル、およびR12−C1−5アルキル(R13)Nからなる群から選択される0〜3つの基で置換されている、縮合アリールまたは縮合ヘテロシクリル、
c)シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、およびビシクロヘプタニルからなる群から選択されるシクロアルキルであって、
任意に部分または完全ハロゲン化され、1〜3つのC1−3アルキル基で任意に置換され得る、シクロアルキル、
d)シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル、およびビシクロヘプテニルからなる群から選択されるC5−7シクロアルケニルであって、
そのようなシクロアルケニル基が、1〜3つのC1−3アルキル基で任意に置換されている、C5−7シクロアルケニル、
e)アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル、またはフェニルスルホニル、ならびに
f)任意に部分または完全ハロゲン化されているC1−6分岐または非分岐アルキルからなる群から選択されるか、あるいはR1およびR2は、一緒になって、縮合フェニルまたはピリジニル環を形成し、
R8およびR13の各々は、独立して、水素および任意に部分または完全ハロゲン化され得るC1−4分岐または非分岐アルキルからなる群から選択され、
各R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、およびR12は、独立して、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール、およびテトラゾールからなる群から選択され、
m=0、1、または2であり、
X=OまたはSである]
IX属:
式(IX)の化合物、
[式中、
Xは、−O−、−OC(=O)−、−S−、−S(=O)−、−SO2−、−C(=O)−、−CO2−、−NR8−、−NR8C(=O)−、−NR8C(=O)NR9−、−NR8CO2−、−NR8SO2−、−NR8SO2NR9−、−SO2NR8−、−C(=O)NR8−、ハロゲン、ニトロ、およびシアノから選択されるか、またはXは、不在であり、
Yは、−C(=O)NH−、−NR10aCO−Ba、−NR10CO2−Baa、−NR10SO2、または−SO2NR10であり、
BaおよびBaaは、各々独立して、C3−7シクロアルキル、5員ヘテロアリール、および5〜6員ヘテロシクロからなる群から選択され、前記C3−7シクロアルキル、5員ヘテロアリール、または5〜6員ヘテロシクロは、1〜2つのR7で任意に置換され、
式中、
(a)R7は、BaまたはBaaが、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロ、または置換ヘテロアリールである場合、BaまたはBaaのいずれかの利用可能な炭素または窒素原子に結合し、
(b)各出現で、R7は、独立して、ケト(=O)、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ウレイド、シアノ、−SR20、−OR20、−NR20R21、−NR20SO2R21、−SO2R19、−SO2NR20R21、−CO2R20、−C(=O)R20、−C(=O)NR20R21、−OC(=O)R20、−OC(=O)NR20R21、−NR20C(=O)R21、−NR20CO2R21、アリール、シクロアルキル、複素環、およびヘテロアリールからなる群から選択され、かつ/あるいは
(c)BaまたはBaaがシクロアルキルである場合、2つのR7基は、結合して、3〜4つの炭素原子を有する任意に置換された炭素−炭素架橋を形成し得るか、または2つのR7基は、結合して、縮合炭素環式、複素環式、またはヘテロアリール環を形成し得、前記縮合環は、順にR22の1〜3つで任意に置換され、
Bは、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロ、もしくは任意に置換されたヘテロアリール、または1つのR11および0〜2つのR12で置換されたアリールであるか、あるいは
Bは、−C(=O)R13、−CO2R13、および−C(=O)NR13R13aから選択され、
R1およびR5は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、−OR14、−SR14、−OC(=O)R14、−CO2R14、−C(=O)NR14R14a、−NR14R14a、−S(=O)R14、−SO2R14、−SO2NR14R14a、−NR14SO2NR14aR14b、−NR14aSO2R14、−NR14C(=O)R14a、−NR14CO2R14a、−NR14C(=O)NR14aR14b、ハロゲン、ニトロ、およびシアノから選択され、
R2は、水素またはC1−4アルキルであり、
R3は、水素、メチル、パーフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、シアノ、−NH2、または−NH(CH3)であり、
R4は、
a)水素、ただし、Xが−S(=O)−、−SO2−、−NR8CO2−、または−NR8SO2−である場合、R4は水素ではない、
b)そのいずれかが、ケトおよび/または1〜4つのR17で任意に置換され得る、アルキル、アルケニル、およびアルキニル、
c)そのいずれかが、1〜3つのR16で任意に置換され得る、アリールおよびヘテロアリール、ならびに
d)そのいずれかが、ケトおよび/または1〜3つのR16で任意に置換され得る、ヘテロシクロおよびシクロアルキルから選択されるか、あるいは
R4は、Xがハロゲン、ニトロ、またはシアノである場合、不在であり、
R6は、フェニル環のいずれかの利用可能な炭素原子に結合し、各出現で、独立して、アルキル、ハロゲン、−OCF3、−CF3、−OH、−ORe、−C(=O)Re、−OC(=O)Re、−SH、−SRe、−NHC(=O)NH2、−NO2、−CN、−CO2H、−RfCO2H、−C(=O)NH2、−C(=O)ORe、−S(=O)Re、−S(=O)(アリール)、−NHSO2(アリール)、−NHSO3(アリール)、−NHSO2Re、−SO3H、−SO2(Re)、−SO3(Re)、−SO2NH2、フェニル、ベンジル、−O(アリール)、および−O(ベンジル)から選択され、
式中、
Reは、アルキルであり、
Rfは、アルキレンであり、R6の各アルキル、アルキレン、アリール、またはベンジル基は、順に、1〜2つのR18によってさらに置換され得、
R8およびR9は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され、
R10およびR10aは、各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、およびアリールからなる群から選択され、
R11は、任意に−置換されたシクロアルキル、任意に−置換されたヘテロシクロ、および任意に−置換されたヘテロアリールから選択され、
R12は、アルキル、R17、ならびにケト(=O)および/または1〜3つのR17で置換されたC1−4アルキルから選択され、
R13およびR13aは、独立して、水素、アルキル、および置換アルキルから選択され、
R14が、−S(=O)R14、−SO2R14、および−NR14aSO2R14のように、スルホニル基に結合している場合、R14は水素ではないことを除いて、R14、R14a、およびR14bは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され、
R16は、アルキル、R17、ならびにケト(=O)および/または1〜3つのR17で置換されたC1−4アルキルから選択され、
R17は、(a)ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、−SR23、−OR23、−NR23R24、−NR23SO2R25、−SO2R25、−SO2NR23R24、−CO2R23、−C(=O)R23、−C(=O)NR23R24、−OC(=O)R23、−OC(=O)NR23R24、−NR23C(=O)R24、−NR23CO2R24、(b)そのいずれかが1〜3つのR26で任意に置換され得る、アリールもしくはヘテロアリール、または(c)そのいずれかがケト(=O)および1〜3つのR26のうちの1つ以上で任意に置換され得る、シクロアルキルもしくはヘテロシクロから選択され、
R18およびR26は、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、アミノC1−4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、アルコキシ、C1−4アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシから選択され、
R19は、C1−4アルキル、フェニル、C3−7シクロアルキル、または5〜6員ヘテロシクロもしくはヘテロアリールであり、
R20およびR21は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、フェニル、アリール、C3−7シクロアルキル、ならびに5〜6員ヘテロシクロおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
R22は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、アミノC1−4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシからなる群から選択され、
R23およびR24は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され、
R25は、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロから選択され、
mは、0、1、2、または3である]
X属:
式(X)の化合物、
[式中、
R1は、独立して、ハロゲン、
−(C1−C6)アルキル−N(R)−CO2R30、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−NR6R7、
R6R7N−(C1−C6アルキル)−、−C(O)NR6R7、−(C1−C4)アルキル−C(O)NR6R7、
−(C1−C4アルキル)−NRC(O)NR16R17、ハロアルコキシ、アルキル、−CN、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、フェニル、−SO2−フェニルである、1、2、3、4、または5つの基で置換されたハロゲンであり、前記フェニルおよび−SO2−フェニル基は、独立して、ハロゲンもしくは−NO2、または
−OC(O)NR6R7である、1、2、または3つの基で任意に置換され、
式中、
R16およびR17は、独立して、−HもしくはC1−C6アルキルであるか、または
R16、R17、およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環を形成し、
R6およびR7は、独立して、各出現で、−H、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、−SO2−アルキル、−OH、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルコキシカルボニル、−(C1−C4)アルキル−CO2−アルキル、ヘテロアリールアルキル、またはアリールアルカノイルであり、
各々は、非置換、または独立して、ハロゲン、−OH、−SH、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C3−C7シクロアルキル、アルコキシ、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)(アルキル)、−O−アルカノイル、アルキル、ハロアルキル、カルボキサルデヒド、もしくはハロアルコキシである、1、2、もしくは3つの基で置換されているか、あるいは
R6、R7、およびそれらが結合している窒素は、独立して、C1−C4アルキル、アルコキシカルボニル、C1−C4アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、またはハロゲンである、1つまたは2つの基で任意に置換されているモルホリニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−S−オキシド、チオモルホリニルS,S−ジオキシド、ピペリジニル、ピロリジニル、またはピペラジニル環を形成し、
R30は、独立して、−OH、
−SH、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはC3−C6シクロアルキルである、1つまたは2つの基で任意に置換されたC1−C6アルキルであり、
R3は、−H、ハロゲン、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキル、
−OC(O)NH(CH2)nアリール、アリールアルコキシ、−OC(O)N(アルキル)(CH2)nアリール、アリールオキシ、アリールチオ、チオアルコキシ、アリールチオアルコキシ、アルケニル、−NR6R7、NR6R7−(C1−C6)アルキル、またはアルキルであり、
式中、
アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキル、
−OC(O)NH(CH2)nアリール、アリールアルコキシ、−OC(O)N(アルキル)(CH2)nアリール、およびアリールチオアルコキシのアリール部分は、非置換、または独立して、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、もしくはハロアルコキシである、1、2、3、4、もしくは5つの基で置換され、
式中、
nは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
R4は、非置換または、独立して、−CO2R、
−CO2−(C1−C6)アルキル、−C(O)NR6R7、−C(O)R6、−N(R30)C(O)NR16R17、
−N(R30)C(O)−(C1−C6)アルコキシ、もしくは−NR6R7である、1つもしくは2つの基で置換されたアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ハロアルキル、R6R7N−(C1−C6アルキル)−、−NR6R7、アルコキシ、カルボキシアルデヒド、−C(O)NR6R7、CO2R、アルコキシアルキル、またはアルコキシアルコキシであり、上記のヘテロアリールまたはアリール部分は、非置換または、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、−CO2−(C1−C6)アルキル、−CONR6R7、−NR6R7、R6R7N−(C1−C6)アルキル−、ニトロ、ハロアルキル、もしくはハロアルコキシである、1、2、3、4、もしくは5つの基で置換され、
R5は、H、アリール、アリールアルキル、アリールチオアルキル、独立して、アリールアルコキシカルボニル、−NR8R9、ハロゲン、−C(O)NR8R9、アルコキシカルボニル、C3−C7シクロアルキル、もしくはアルカノイルである、1、2、もしくは3つの基で任意に置換されたアルキル、アルコキシ、1つのトリメチルシリル基で任意に置換されたアルコキシアルキル、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキニル、−SO2−アルキル、1つのトリメチルシリル基で任意に置換されたアルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−アルキル−S−アリール、−アルキル−SO2−アリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアルコキシカルボニルで任意に置換されたアルケニルであり、
式中、
上記の各々は、非置換または、独立して、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アリールアルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、CO2R、CN、OH、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アミジノオキシム、−NR6R7、−NR8R9、R6R7N−(C1−C6アルキル)−、カルボキシアルデヒド、SO2アルキル、−SO2H、−SO2NR6R7、アルキル部分がOH、ハロゲン、もしくはアルコキシで任意に置換されているアルカノイル、−C(O)NR6R7、−(C1−C4アルキル)−C(O)NR6R7、アミジノ、ハロアルキル、−(C1−C4アルキル)−NR15C(O)NR16R17、−(C1−C4アルキル)−NR15C(O)R18、−O−CH2−O、−O−CH2CH2−O−、もしくはハロアルコキシである、1、2、3、4、もしくは5つの基で置換され、式中、
R15は、HまたはC1−C6アルキルであり、
R18は、−O−で任意に置換されたC1−C6アルキル(C2−C6アルカノイル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ジヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、アミノC1−C6アルキル、モノもしくはジアルキルアミノC1−C6アルキルである]
XI属:
式(XI)の化合物、
[式中、
R1は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリール環であり、
R2は、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環式、およびヘテロシクリルC1−10アルキルから選択される部分であり、各部分は、水素を除いて、任意に置換されているか、あるいは
R2は、X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)またはC(A1)(A2)(A3)であり、
A1は、任意に置換されたC1−10アルキルであり、
A2は、任意に置換されたC1−10アルキルであり、
A3は、水素であるか、または任意に置換されたC1−10アルキルであり、水素を除く、A1、A2、およびA3は、任意に1〜4回(CR10R20)nOR6によって置換され、
R3は、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環式、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、その部分は、任意に置換され、
R6は、水素、またはC1−10アルキルであり、
R10およびR20は、独立して、水素またはC1−4アルキルから選択され、
Xは、R2、OR2、S(O)mR2、(CH2)nN(R10)S(O)mR2、(CH2)nN(R10)C(O)R2、(CH2)nNR4R14、または(CH2)nN(R2)2であり、
X1は、N(R10)、O、S(O)m、またはCR10R20であり、
nは、0または1〜10の値を有する整数であり、
mは、0または1もしくは2の値を有する整数であり、
qは、0または1〜10の値を有する整数である]
XII属:
式(XII)の化合物、
[式中、
Q1およびQ2の各々は、独立して、フェニルおよび1つの窒素ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環系から選択され、
Q1は、独立して、ハロ;C1−C3アルキル;
−NR´2、−OR´、−CO2R´、もしくは−CONR´2で置換されたC1−C3アルキル;−O−(C1−C3)−アルキル;
−NR´2、−OR´、−CO2R´、もしくは−CONR´2で置換された−O−(C1−C3)−アルキル;−NR´2;−OCF3;−CF3;−NO2;−CO2R´;−CONR´;−SR´;−S(O2)N(R´)2;−SCF3;または−CNから選択される、1〜4つの置換基で置換され、
Q2は、独立して、ハロ;C1−C3直鎖もしくは分岐アルキル;−NR´、−NR´2、−OR´、−CO2R´、もしくは−CONR´2で置換されたC1−C3直鎖もしくは分岐アルキル;−O−(C1−C3)−アルキル;−NR´、−NR´2、−OR´、−CO2R´、もしくは−CONR´2で置換された−O−(C1−C3)−アルキル;−NR´2;−OCF3;−CF3;−NO2;−CO2R´;−CONR´;−SR´;−S(O2)N(R´)2;−SCF3;または−CNから選択される、最大4つの置換基で任意に置換され、
R´は、水素、(C1−C3)−アルキル、または(C2−C3)−アルケニルもしくはアルキニルから選択され、
Xは、−S−、−O−、−S(O)2−、−S(O)−、−C(O)−、−N(R)−、または−C(R)2−から選択され、
各Rは、独立して、水素または(C1−C3)アルキルから選択され、
Yは、Cであり、
Aは、CR´であり、
nは、1であり、
R1は、水素、(C1−C3)−アルキル、−OH、または−O−(C1−C3)−アルキルである]
XIII属:
式(XIII)の化合物、
[式中、
Ar1は、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、置換または非置換であり得、
Aは、−H、−OH、アミン保護基、−Zn−NR2R3、−Zn−NR2(C=O)R2、−Zn−SO2R2、−Zn−SOR2、−Zn−SR2、−Zn−OR2、−Zn−(C=O)R2、−Zn−(C=O)OR2、−Zn−O−(C=O)R2、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、−Zn−シクロアルキル、−Zn−ヘテロシクロアルキル、または−Zn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、−Zn−シクロアルキル、−Zn−ヘテロシクロアルキル、または−Zn−Ar1は、置換または非置換であり得、
Zは、1〜4つの炭素を有するアルキレン、または各々2〜4つの炭素を有するアルケニレンもしくはアルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンは、置換または非置換であり得、
R2およびR3は、独立して、−H、−OH、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、硫黄保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、−Zn−シクロアルキル、−Zn−ヘテロシクロアルキル、または−Zn−Ar1であり、
前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、−Zn−シクロアルキル、−Zn−ヘテロシクロアルキル、またはZn−Ar1は、置換または非置換であり得、
R2は、R3およびNと一緒になって、前記環に1つ以上のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和複素環を形成し、前記複素環は、置換または非置換であり得、前記複素環は、芳香族環に縮合され得、
Bは、−H、−NH2、または置換もしくは非置換メチルであり、
Eは、−Zn−NR2R3、−Zn−(C=O)R4、−Zn−(C=O)R5、−Zn−NR5(C=O)R5、−Zn−O(C=O)R5、−Zn−OR5、−−Zn−SO2R5、−Zn−SOR5、−Zn−SR5、または−Zn−NH(C=O)NHR5であり、
R4は、mが、1〜4の整数である、−NH(CHR6)(CH2)mOR5、または−NR2R3であり、
R5は、−H、−OH、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、硫黄保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、−Zn−シクロアルキル、−Zn−ヘテロシクロアルキル、または−Zn−Ar1であり、
前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、−Zn−シクロアルキル、−Zn−ヘテロシクロアルキル、または−Zn−であり、
Ar1は、置換または非置換であってもよく、
R6は、天然アミノ酸側鎖、−Zn−NR2R3、Zn−OR5、Zn−SO2R5、Zn−SOR5、またはZn−SR5であり、
nは、0または1である]
前記障害が、DUX4遺伝子発現と関連し、
前記p38キナーゼ阻害剤が、前記対象の細胞におけるDUX4発現レベルおよび/または1つ以上の下流遺伝子の発現を低減する、方法。 - 前記障害が、DUX4遺伝子発現と関連している、請求項61に記載の方法。
- DUX4遺伝子発現が、前記対象が染色体4q35のサブテロメア領域において10未満のD4Z4反復を有する結果である、請求項62に記載の方法。
- 前記p38キナーゼ阻害剤が、MBD3L2、ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、およびKHDC1Lから選択される1つ以上の下流遺伝子を低減する、請求項62に記載の方法。
- DUX4および下流遺伝子ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、またはZNF280Aの転写モジュレーターが、p38キナーゼによって阻害される、請求項61に記載の方法。
- 前記細胞が、筋細胞である、請求項61に記載の方法。
- 前記筋細胞が、終末分化筋細胞である、請求項66に記載の方法。
- 前記細胞が、対照細胞におけるDUX4ポリペプチドまたは1つ以上の下流標的遺伝子によってコードされたポリペプチドの発現レベルと比較して増加した、DUX4ポリペプチドの、または1つ以上の下流標的遺伝子によってコードされたポリペプチドの発現レベルを有する、請求項61に記載の方法。
- 前記細胞が、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSHD)と関連している、請求項61に記載の方法。
- 前記細胞が、染色体4q35のサブテロメア領域に1つ以上のマクロサテライトD4Z4反復の欠失を含む、請求項61に記載の方法。
- 前記細胞が、染色体4q35のサブテロメア領域に7個以下のマクロサテライトD4Z4反復を含む、請求項70に記載の方法。
- 前記細胞が、染色体の構造維持フレキシブルヒンジドメイン含有1(SMCHD1)遺伝子に1つ以上の突然変異を含む、請求項61のいずれかに記載の方法。
- 前記細胞が、少なくとも1つの非欠失4qA対立遺伝子を含む、請求項72に記載の方法。
- p38タンパク質の発現または活性が、前記p38キナーゼ阻害剤の投与時に少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%低減される、請求項61のいずれかに記載の方法。
- 前記対象が、転写活性DUX4の存在または下流遺伝子ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、もしくはKHDC1Lの存在に基づいてFSHDを有するとして特定される、請求項61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記筋細胞が、前記p38キナーゼ阻害剤の前記投与の前に染色体4q35で調節不全D4Z4アレイを含む、請求項61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記調節不全D4Z4アレイが、11個未満の反復単位を含む、請求項76に記載の方法。
- 前記投与の前の前記対象のDUX4ならびにZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、およびKHDC1Lから選択される1つ以上の下流遺伝子のうちの1つ以上の発現レベルを測定することをさらに含み、上昇した発現レベルが、前記障害を示す、請求項61に記載の方法。
- 前記投与の前および後の前記対象のDUX4ならびにZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、およびKHDC1Lから選択される1つ以上の下流遺伝子のうちの1つ以上の発現レベルを測定することをさらに含み、DUX4および下流遺伝子のうちの1つ以上の発現における変化が、前記治療の有効性を示す、請求項61に記載の方法。
- 前記DUX4が、DUX4全長(DUX4−fl)である、請求項61に記載の方法。
- 前記細胞が、染色体4q35で調節不全D4Z4アレイを含む、請求項61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記D4Z4アレイが、11個未満の反復単位を含む、請求項81に記載の方法。
- 前記p38キナーゼ阻害剤が、FSHDの治療のための別の薬学的作用剤と組み合わされる、請求項61いずれかに記載の方法。
- 前記投与することが、前記対象において筋変性の減少を引き起こす、請求項61に記載の方法。
- 前記投与することが、前記対象において筋細胞のアポトーシスの低減を引き起こす、請求項61に記載の方法。
- 前記筋細胞が、終末分化される、請求項85に記載の方法。
- 顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSHD)を治療するための方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に、有効量のp38キナーゼ阻害剤を投与することを含み、
前記p38キナーゼ阻害剤が、I属、II属、III属、IV属、V属、VI属、VII属、VIII属、IX属、X属、XI属、XII属、またはXIII属によって特徴付けられる、
I属:
式(I)の任意にN酸化された化合物、
[式中、
R1は、
(i)水素、
(ii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−14アリール、およびC7−16アラルキル基から選択される基であって、
前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−14アリール、またはC7−16アラルキルが、置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、基、
(iii)−(C=O)−R5、−(C=O)−OR5、−(C=O)−NR5R6、−(C=S)−NHR5、もしくは−SO2−R7
(式中、
R5は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−14アリール、または
C7−16アラルキルであり、
前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−14アリール、または
C7−16アラルキルは、前記置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R6は、水素またはC1−6アルキルであり、
R7は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−14アリール、またはC7−16アラルキルであり、
前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−14アリール、または
C7−16アラルキルは、前記置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)、または
(iv)アミノ基であって、
(a)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−14アリール、またはC7−16アラルキルであって、
前記置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−14アリール、およびC7−16アラルキル、
(b)−(C=O)−R5、−(C=O)−OR5、−(C=O)−NR5R6、−(C=S)−NHR5、または−SO2−R7、ならびに
(c)前記置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1−6アルキリデンから選択される置換基で任意に置換されたアミノ基から選択され、
R2は、前記置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された、C6−14単環式または縮合多環式アリールであり、
R3は、水素またはC6−14アリールであり、前記C6−14アリールは、前記置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
Xは、−S−、S(O)−、またはS(O)2−であり、
Yは、結合、−O−、−S−、S(O)−、S(O)2−、またはNR4であり、
式中、R4は、
(a)水素、
(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−14アリール、もしくはC7−16アラルキルであって、
前記置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−14アリール、およびC7−16アラルキル、または
(c)−(C=O)−R5、−(C=O)−OR5、−(C=O)−NR5R6、−(C=S)−NHR5、もしくは−SO2−R7であり、
Zは、結合、C1−15アルキレン、C2−16アルケニレン、またはC2−16アルキニレンであり、
前記C1−15アルキレン、C2−16アルケニレン、またはC2−16アルキニレンは、前記置換基群Aから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
前記置換基群Aの置換基は、オキソ、ハロゲン、C1−3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、任意にハロゲン化されたC1−6アルキル、任意にハロゲン化されたC2−6アルケニル、カルボキシC2−6アルケニル、任意にハロゲン化されたC2−6アルキニル、任意にハロゲン化されたC3−6シクロアルキル、C6−14アリール、任意にハロゲン化されたC1−8アルコキシ、C1−6アルコキシ−カルボニル−C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、C6−14アリールオキシ、C7−16アラルキルオキシ、メルカプト、任意にハロゲン化されたC1−6アルキルチオ、C6−14アリールチオ、C7−16アラルキルチオ、アミノ、モノ−C1−6アルキルアミノ、モノ−C6−14アリールアミノ、ジ−C1−6アルキルアミノ、ジ−C6−14アリールアミノ、ホルミル、カルボキシ、C1−6アルキル−カルボニル、C3−6シクロアルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−C1−6アルキル−カルバモイル、ジ−C1−6アルキル−カルバモイル、C6−14アリール−カルバモイル、C1−6アルキルスルホニル、C6−14アリールスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル、C6−14アリールスルフィニル、ホルミルアミノ、C1−6アルキル−カルボニルアミノ、C6−14アリール−カルボニルアミノ、C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C6−14アリールスルホニルアミノ、C1−6アルキル−カルボニルオキシ、C6−14アリール−カルボニルオキシ、C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ、C6−14アリール−カルバモイルオキシ、スルホ、スルファモイル、スルフィナモイル、およびスルフェナモイルから選択される]
II属:
式(II)の化合物、
[式中、
Ar1およびAr2は、各々独立して、0〜4つのヘテロ原子を有する飽和または不飽和5〜8員環に任意に縮合されたアリールまたはヘテロアリールであり、ただし、Ar1またはAr2は、ヘテロアリールであり、
前記アリールまたはヘテロアリールは、独立してハロ;−N(R′)2、
−OR′、−CO2R′、−C(O)N(R′)2、−OC(O)N(R′)2、−NR′CO2R′、−NR′C(O)R′、−SO2N(R′)2、
−N=CH−N(R′)2、または−OPO3H2で任意に置換されたC1−C6脂肪族;−N(R′)2、−OR′、
−CO2R′、−C(O)N(R′)2、−OC(O)N(R′)2、−NR′CO2R′、−NR′C(O)R′、−SO2N(R′)2、
−N=CH−N(R′)2、または−OPO3H2で任意に置換されたC1−C6アルコキシ;−Ar3;−CF3;−OCF3;−OR′;−SR′;−SO2N(R′)2;−OSO2R′;
−SCF3;−NO2;−CN;−N(R′)2;−CO2R′;−CO2N(R′)2;−C(O)N(R′)2;−NR′C(O)R′;
−NR′CO2R′;−NR′C(O)C(O)R′;−NR′SO2R′;−OC(O)R′;−NR′C(O)R2;−NR′CO2R2;
−NR′C(O)C(O)R2;−NR′C(O)N(R′)2;−OC(O)N(R′)2;−NR′SO2R2;−NR′R2;−N(R2)2;
−OC(O)R2;−OPO3H2;および−N=CH−N(R′)2から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R′は、ハロゲン;C1−C6脂肪族;または独立してハロ、C1−C6アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、およびC1−C6脂肪族から選択される1〜3つの置換基で任意に置換された5〜6員炭素環式もしくは複素環式環系から選択され、
R2は、−N(R′)2、−OR′、−CO2R′、−C(O)N(R′)2、もしくは−SO2N(R′)2で任意に置換されたC1−C6脂肪族;または−N(R′)2、−OR′、−CO2R′、−C(O)N(R′)2、もしくは−SO2N(R′)2で任意に置換された炭素環式もしくは複素環式環系であり、
Ar3は、0〜4つのヘテロ原子を有する飽和または不飽和5〜8員環に任意に縮合されたアリールまたはヘテロアリール環系であり、
Ar3は、1つ以上の環原子で、独立してハロ;−N(R′)2、−OR′、−CO2R′、−C(O)N(R′)2、−OC(O)N(R′)2、−NR′CO2R′、−NR′C(O)R′、−SO2N(R′)2、−N=C−N(R′)2、または−OPO3H2で任意に置換されたC1−C6脂肪族;
−N(R′)2、−OR′、−CO2R′、−C(O)N(R′)2、−OC(O)N(R′)2、−SO2N(R′)2、−NR′CO2R、
−NR′C(O)R′、−N=C−N(R′)2、または−OPO3H2で任意に置換されたC1−C6アルコキシ;−CF3;−OCF3;−OR′;−SR′;−SO2N(R′)2;
−OSO2R′;−SCF3;−NO2;−CN;−N(R′)2;−CO2R′;−CO2N(R′)2;−C(O)N(R′)2;
−NR′C(O)R′;−NR′CO2R′;−NR′C(O)C(O)R′;−NR′SO2R′;−OC(O)R′;−NR′C(O)R2;
−NR′CO2R2;−NR′C(O)C(O)R2;−NR′C(O)N(R′)2;−OC(O)N(R′)2;−NR′SO2R2;
−NR′R2;−N(R2)2;−OC(O)R2;−OPO3H2;および−N=C−N(R′)2から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
Yは、−C(O)−NH2である]
III属:
式IIIの化合物、
[式中、
R1は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、R12−SO2−ヘテロシクロアミノ、−Y1−C(O)−Y2−R11、(ヘテロシクリル)(シクロアルキル)アルキル、または(ヘテロシクリル)(ヘテロアリール)アルキルであり、
式中、
R12は、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、
Y1およびY2は、各々独立して、不在またはアルキレン基であり、
R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、
Wは、NR2であり、
X1は、O、NR4、S、もしくはCR5R6、またはC=Oであり、
式中、
R4は、水素またはアルキルであり、
R5およびR6は、各々独立して、水素またはアルキルであり、
X2は、OまたはNR7であり、
式中、R7は、水素またはアルキルであり、
Ar1は、アリールまたはヘテロアリールであり、
R2は、水素アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル、または−−R21−−R22であり、
式中、
R21は、アルキレンまたは−−C(=O)−−であり、
R22は、アルキルまたはアルコキシであり、
R3は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−C(O)−−R31、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはNR32−−Y3−−R33であり、
式中、
R31は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、
Y3は、−C(O)、−C(O)O−、−C(O)N(R34)−、−S(O)2−、または−S(O)2N(R35)−であり、
式中、
R34は、水素またはアルキルであり、
R33は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、または任意に置換されたフェニル)もしくはアシルである]
IV属:
式(IV)の化合物、
[式中、
R1は、水素、置換または非置換低級アルキル、および置換または非置換アリールからなる群から選択され、
R2は、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
R3は、低級アルキルであり、
pは、0、1、または2であり、
R6およびR7は、一緒になって以下の式の基を形成し、
R8は、水素であり、
Xは、酸素またはN−R9であり、式中、R9は、水素、置換もしくは非置換低級アルカノイル、または置換または非置換低級アルキルであるか、あるいは
R8およびR9は、一緒になって結合を形成し得、
mおよびnは、各々独立して、0、1、または2であり、
R10およびR12は、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、シアノ、置換または非置換低級アルキル、置換または非置換アミノ、置換または非置換低級アルコキシ、飽和環状アミノ、置換または非置換カルバモイル、カルボキシ、置換または非置換低級アルコキシカルボニル、および置換または非置換アシルオキシからなる群から選択されるか、あるいは
R9およびR10は、一緒になって低級アルキレンまたは結合を形成し得、
R11、R13、およびR14は、各々独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換低級アルキル、カルボキシ、および置換または非置換低級アルコキシカルボニルからなる群から選択されるか、あるいは
R10およびR11またはR12およびR13は、一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ、1つ以上の炭素(複数可)がヘテロ原子(複数可)によって置き換えられ得る置換もしくは非置換低級アルキレン、または置換もしくは非置換低級アルキリデンを形成するか、あるいは
R11およびR12またはR13およびR14は、一緒になって結合を形成し得るが、
ただし、n=1であり、R10、R11、R12、R13、およびR14が同時に水素である場合、R9は、置換もしくは非置換低級アルキルまたは置換もしくは非置換低級アルカノイルである]
V属:
式(V)の化合物、
[式中、
R1は、水素、C1−6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシから選択される最大3つの基によって任意に置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、1つ以上のC1−6アルキル基によって任意に置換されたC3−7シクロアルキル、R5およびR6から選択される最大3つの基によって任意に置換されたフェニル、ならびにR5およびR6から選択される最大3つの基によって任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
R2は、水素、C1−6アルキル、および1つ以上のC1−6アルキル基によって任意に置換された−(CH2)q−C3−7シクロアルキルから選択されるか、または
−(CH2)mR1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、最大3つのC1−6アルキル基によって任意に置換された4〜6員複素環式環を形成し、
R3は、クロロまたはメチルであり、
R4は、−NH−CO−R7または−CO−NH−(CH2)q−R8であり、
R5は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、1つ以上のC1−6アルキル基によって任意に置換された−(CH2)q−C3−7シクロアルキル、−CONR9R10、−NHCOR10、−SO2NHR9、(CH2)SNHSO2R10、ハロゲン、
−CN、−OH、−(CH2)SNR11R12、およびトリフルオロメチルから選択され、
R6は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および−(CH2)SNR11R12から選択され、
R7は、水素、C1−6アルキル、1つ以上のC1−6アルキル基によって任意に置換された−(CH2)q−C3−7シクロアルキル、トリフルオロメチル、R13および/またはR14によって任意に置換された−(CH2)r−ヘテロアリール、ならびにR13および/またはR14によって任意に置換された−(CH2)r−フェニルから選択され、
R8は、水素、C1−6アルキル、1つ以上の
C1−6アルキル基によって任意に置換されたC3−7シクロアルキル、−CONHR9、R13および/またはR14によって任意に置換されたフェニル、ならびにR13および/またはR14によって任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
R9およびR10は、各々独立して、水素およびC1−6アルキルから選択されるか、または
R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄、およびN−R15から選択される1つの追加のヘテロ原子を任意に含有する5員または6員複素環式環を形成し、前記環は、最大2つのC1−6アルキル基によって置換され得、
R11は、水素、C1−6アルキル、および1つ以上のC1−6アルキル基によって任意に置換された−(CH2)q−C3−7シクロアルキルから選択され、
R12は、水素およびC1−6アルキルから選択されるか、または
R11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄、およびN−R15から選択される1つの追加のヘテロ原子を任意に含有する5員または6員複素環式環を形成し、
R13は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、1つ以上のC1−6アルキル基によって任意に置換された−(CH2)q−C3−7シクロアルキル、−CONR9R10、−NHCOR10、ハロゲン、−CN、−(CH2)sNR11R12、トリフルオロメチル、1つ以上のR14基によって任意に置換されたフェニル、および1つ以上のR14基によって任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
R14は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および−NR11R12から選択され、
R15は、水素およびメチルから選択され、
XおよびYは、各々独立して、水素、メチル、およびハロゲンから選択され、
Zは、ハロゲンであり、
mは、0、1、2、3、および4から選択され、得られた炭素鎖の各炭素原子は、独立してC1−6アルキルおよびハロゲンから選択される最大2つの基で任意に置換され得、
nは、0、1、および2から選択され、
qは、0、1、および2から選択され、
rは、0および1から選択され、
sは、0、1、2、および3から選択される]
VI属:
式VIの化合物、
[式中、
Wは、以下から選択され、
Rは、C1−C7アルキル、C3−C7シクロアルキル、(C1−C7アルキレン)−(C3−C7シクロアルキル)、−SO2−(C1−C7アルキル)、または−SO2−NR5R6であり、
R1は、水素、アミノ、メチル、または−N=CH(NMe)2であり、
R2は、独立してハロから選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換されたフェニルであり、
R3は、水素、C1−C7アルキル、C3−C7シクロアルキル、または独立してハロおよびトリフルオロメチルから選択される1つもしくは2つの置換基で任意に置換されたフェニルであり、
R4は、水素またはC1−C7アルキルであり、
R5およびR6は、独立して、C1−C7アルキルからなる群から選択される]
VII属:
式(VII)の化合物、
[式中、
YおよびZのうちの一方は、CAまたはCR8Aであり、他方は、CR1、CR1 2、NR6、またはNであり、
式中、
各R1は、独立して、水素であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、−NH−アロイル、ハロ、−OR、−NR2、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−OC(O)R、−NRC(O)R、−NRC(O)NR2、−NRC(O)OR、−OC(O)NR2、−C(O)R、−C(O)OR、アルキル−OC(O)R、−SO3R、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−NRS(O)2NR2、−CN、−CF3、−SiR3、および−NO2であり、
式中、
各Rは、独立して、−H、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、
R6は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、もしくはヘテロアリールであるか、または−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)R、−C(O)OR、−アルキル−C(O)R、−S(O)2OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−CN、−CF3、もしくは−SiR3であり、
式中、
各Rは、独立して、−H、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、
R8は、H、ハロ、アルキル、またはアルケニルであり、
Aは、−Wi−C(O)XjYであり、
式中、
Yは、C(O)R2であり、
式中、
R2は、水素であるか、または各々ハロ、アルキル、−SR、−OR、−NR2、−OC(O)R、−NRC(O)R、−NRC(O)NR2、−NRS(O)2R、−NRS(O)2NR2、−OC(O)NR2、−CN、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)R、もしくは−SiR3で任意に置換された、直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Rは、独立して、−H、アルキル、アルケニル、またはアリールであるか、あるいは
R2は、−OR、−NR2、−NRCONR2、−OC(O)NR2、−NRS(O)2NR2、ヘテロアリールアルキル、−C(O)OR、−NRNR2、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−NR、または−NRORであり、
式中、
各Rは、独立して、−H、アルキル、アルケニル、またはアリールであるか、または
同じN原子に結合した2つのRは、ピペラジン環、モルホリン環、チアゾリジン環、オキサゾリジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、アザシクロプロパン環、アザシクロブタン環、およびアザシクロオクタン環からなる群から選択される3〜8員環を形成し得、
前記環は、各々ハロ、−SR、−OR、−NR2、−OC(O)R、−NRC(O)R、−NRC(O)NR2、−NRS(O)2R、−NRS(O)2NR2、−OC(O)NR2、または−SiR3で任意に置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルで任意に置換され、
式中、
各Rは、独立して、−H、アルキル、アルケニル、またはアリールであるか、または
同じN原子に結合した2つのRは、上記で定義されるように任意に置換された、3〜8員環を形成し得、
WおよびXの各々は、置換または非置換アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、2−6Åの各々または
Yは、テトラゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、またはイミダゾールであり、
iおよびjの各々は、独立して、0または1であり、
R7は、−Hであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)R、−C(O)OR、−アルキル−COR、−S(O)2OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−CN、−CF3、−NR2、−OR、−アルキル−SR、−アルキル−S(O)R、−アルキル−S(O)2R、−アルキル−OC(O)R、−アルキル−C(O)OR、アルキル−CN、−アルキル−C(O)NR2、もしくは−SiR3であり、
式中、各Rは、独立して、−H、アルキル、アルケニル、もしくはアリールであるか、またはR7は、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、もしくは2−メトキシエチルオキシメチルであり、
各R3は、独立して、ハロ、アルキル、−OC(O)R、−OR、−NRC(O)R、−SR、または−NR2であり、式中、Rは、H、アルキル、またはアリールであり、
nは、0〜3であり、
L1は、−C(O)−、−S(O)2−、またはアルキレン(1−4C)であり、
L2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、−NH−アロイル、ハロ、−OR、−NR2、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−OC(O)R、−NRC(O)R、−NRC(O)NR2、−NRC(O)OR、−OC(O)NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−アルキル−OC(O)R、−S(O)2OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−NRS(O)2NR2CN、−CF3、および−SiR3からなる群から選択される1つまたは2つの部分で任意に置換されたアルキレン(1−4C)またはアルケニレン(2−4C)であり、
式中、各Rは、独立して、H、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、L2の2つの置換基は、結合して、O、S、および/またはNである0〜3つのヘテロ原子を含み、3〜8員を含有する非芳香族飽和または不飽和環を形成することができるか、あるいは前記2つの置換基は、結合して、カルボニル部分、または前記カルボニル部分のオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル、もしくはケタールを形成することができ、
各R4は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、−NH−アロイル、ハロ、−OR、−NR2、−SR、−SOR、−SO2R、−OCOR、−NRCOR、−NRCONR2、−NRCOOR、−OCONR2、−RCO、−COOR、−アルキル−OOCR、−SO3R、−−CONR2、−SO2NR2、−NRSO2NR2、−CN、−CF3、−SiR3、および−NO2からなる群から選択されるか、あるいは
隣接する位置の2つのR4は、結合して、3〜8員を含有する縮合され、任意に置換された芳香族または非芳香族、飽和または不飽和環を形成することができるか、あるいはR4は、=O、またはそのオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル、もしくはケタールであり、
式中、各Rは、独立して、H、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、
mは、0〜4であり、
Arは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、−NH−アロイル、ハロ、−OR、−NR2、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−OC(O)R、−NRC(O)R、−NRC(O)NR2、−NRC(O)OR、−OC(O)NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−アルキル−OC(O)R、−S(O)2OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−NRS(O)2NR2、−CN、−CF3、−SiR3、および−NO2からなる群から選択される0〜5つの置換基で置換されたアリール基であり、各Rは、独立して、−H、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、隣接する位置の前記任意の置換基のうちの2つは、結合して、3〜8員を含有する縮合され、任意に置換された芳香族または非芳香族、飽和または不飽和環を形成することができる]
VIII属:
式(VIII)の化合物、
[式中、
Ar1は、任意に1つ以上のR1、R2、またはR3によって置換されたピラゾールであり、
Ar2は、各々任意に1〜3つのR2基で置換されたフェニル、ナフチルキノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル、またはインドールであり、
Lは、C1−10飽和または不飽和分岐または非分岐炭素鎖であり、
1つ以上のメチレン基は、O、N、またはSによって任意に独立して置き換えられ、
前記結合基は、0〜2つのオキソ基、および1つ以上のハロゲン原子によって置換され得る1つ以上のC1−4分岐または非分岐アルキルで任意に置換され、
Qは、
a)フェニル環が、ハロゲン、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される1〜2つの基で任意に置換されている、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ−またはジ−(C1−3アルキル)アミノ、C1−6アルキル−S(O)m、およびフェニルアミノからなる群から選択される1〜3つの基で任意に置換された、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、オキサゾ[4,5−b]ピリジン、およびイミダゾ[4,5−b]ピリジン、
b)C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ−またはジ−(C1−3アルキル)アミノ−C1−3アルキル、フェニルアミノ−C1−3アルキル、およびC1−3アルコキシ−C1−3アルキルからなる群から選択される1〜3つの基で任意に置換されている、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホキシド、チオモルホリンスルホン、ピペリジン、ピペリジノン、およびテトラヒドロピリミドンからなる群から選択され、
R1は、
a)任意に部分または完全ハロゲン化され、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、およびイソチアゾリルからなる群から選択される1〜3つのフェニル、ナフチル、または複素環式基で任意に置換され得る、C3−10分岐または非分岐アルキルであって、上記群から選択される各そのようなフェニル、ナフチル、または複素環が、ハロゲン、任意に部分または完全ハロゲンされているC1−6分岐または非分岐アルキル、C3−8シクロアルキル、C5−8シクロアルケニル、ヒドロキシ、シアノ、任意に部分または完全ハロゲン化されているC1−3アルキルオキシ、NH2C(O)、およびジ(C1−3)アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される0〜5つの基で置換されている、C3−10分岐または非分岐アルキル、
b)任意に部分または完全ハロゲン化され得、1〜3つのC1−3アルキル基、または環メチレン基のうちの1つが、独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S、およびNHから選択される基によって置き換えられている、そのようなシクロアルキル基の類似体で任意に置換され得る、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、およびビシクロヘプタニルからなる群から選択されるC3−7シクロアルキル、
c)任意に部分または完全ハロゲンされ得、1〜3つの分岐または非分岐C1−5アルキル、フェニル、ナフチル、または複素環式基で任意に置換されている、C3−10分岐アルケニルであって、各そのような複素環式基が、独立して、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、およびイソチアゾリルからなる群から選択され、各そのようなフェニル、ナフチル、または複素環式基が、ハロゲン、任意に部分または完全ハロゲン化されているC1−6分岐または非分岐アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニルおよびビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、シアノ、任意に部分または完全ハロゲン化されているC1−3アルキルオキシ、NH2C(O)、モノ−またはジ(C1−3)アルキルアミノカルボニルから選択される0〜5つの基で置換されている、C3−10分岐アルケニル、
d)シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル、およびビシクロヘプテニルからなる群から選択されるC5−7シクロアルケニルであって、そのようなシクロアルケニル基が、1〜3つのC1−3アルキル基で任意に置換され得る、C5−7シクロアルケニル、
e)シアノ、ならびに
f)メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびプロポキシカルボニルからなる群から選択され、
R2は、
a)任意に部分または完全ハロゲン化され得るC1−6分岐または非分岐アルキル、アセチル、アロイル、任意に部分または完全ハロゲン化され得るC1−4分岐または非分岐アルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル、およびフェニルスルホニルからなる群から選択され、
R3は、
a)ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル、およびインダゾリルからなる群から選択されるフェニル、ナフチル、または複素環式基であって、そのようなフェニル、ナフチル、または複素環式基が、C1−6分岐または非分岐アルキル、フェニルナフチル、上記群から選択される複素環、任意に部分または完全ハロゲン化されているC1−6分岐または非分岐アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルC1−5アルキル、ナフチル、C1−5アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、任意に部分または完全ハロゲン化され得るC1−3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環式部分が上記群から選択されるヘテロアリール、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部分が上記群から選択されるヘテロシクリルアミノ、
NH2C(O)、モノ−またはジ−(C1−3)アルキルアミノカルボニル、C1−5アルキル−C(O)−C1−4アルキル、アミノ−C1−5アルキル、モノ−またはジ−(C1−3)アルキルアミノ−C1−5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−(C1−3)アルキルアミノ−S(O)2、R4−C1−5アルキル、R5−C1−5アルコキシ、R6−C(O)−C1−5アルキル、およびR7−C1−5アルキル(R8)Nからなる群から選択される1〜5つの基で任意に置換されている、フェニル、ナフチル、または複素環式基、
b)ベンゾシクロブタニル、インダニル、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、およびベンゾシクロヘプテニルからなる群から選択される縮合アリール、またはシクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンズイミダゾール、シクロヘキサノベンズイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン、およびシクロヘキサノチオフェンからなる群から選択される縮合ヘテロシクリルであって、
前記縮合アリールまたは縮合ヘテロシクリル環が、独立して、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、およびイソチアゾリルからなる群から選択されるフェニルナフチルおよびヘテロシクリル、任意に部分または完全ハロゲン化されているC1−6分岐または非分岐アルキル、ハロ、シアノ、任意に部分または完全ハロゲン化されているC1−3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロシクリル部分が上記群から選択されるヘテロシクリルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部分が上記群から選択されるヘテロシクリルアミノ、
NH2C(O)、モノ−またはジ−(C1−3)アルキルアミノカルボニル、C1−4アルキル−OC(O)、C1−5アルキル−C(O)−C1−4分岐または非分岐アルキル、アミノ−C1−5アルキル、モノ−またはジ−(C1−3)アルキルアミノ−C1−5アルキル、R9−C1−5アルキル、R10−C1−5アルコキシ、R11−C(O)−C1−5アルキル、およびR12−C1−5アルキル(R13)Nからなる群から選択される0〜3つの基で置換されている、縮合アリールまたは縮合ヘテロシクリル、
c)シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、およびビシクロヘプタニルからなる群から選択されるシクロアルキルであって、
任意に部分または完全ハロゲン化され、1〜3つのC1−3アルキル基で任意に置換され得る、前記シクロアルキル、
d)シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル、およびビシクロヘプテニルからなる群から選択されるC5−7シクロアルケニルであって、
そのようなシクロアルケニル基が、1〜3つのC1−3アルキル基で任意に置換されている、C5−7シクロアルケニル、
e)アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル、またはフェニルスルホニル、ならびに
f)任意に部分または完全ハロゲン化されているC1−6分岐または非分岐アルキルからなる群から選択されるか、あるいはR1およびR2は、一緒になって、縮合フェニルまたはピリジニル環を形成し、
R8およびR13の各々は、独立して、水素および任意に部分または完全ハロゲン化され得るC1−4分岐または非分岐アルキルからなる群から選択され、
各R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、およびR12は、独立して、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール、およびテトラゾールからなる群から選択され、
m=0、1、または2であり、
X=OまたはSである]
IX属:
式(IX)の化合物、
[式中、
Xは、−O−、−OC(=O)−、−S−、−S(=O)−、−SO2−、−C(=O)−、−CO2−、−NR8−、−NR8C(=O)−、−NR8C(=O)NR9−、−NR8CO2−、−NR8SO2−、−NR8SO2NR9−、−SO2NR8−、−C(=O)NR8−−、ハロゲン、ニトロ、およびシアノから選択されるか、またはXは、不在であり、
Yは、−C(=O)NH−、−NR10aCO−Ba、−NR10CO2−Baa、−NR10SO2、または−SO2NR10であり、
BaおよびBaaは、各々独立して、C3−7シクロアルキル、5員ヘテロアリール、および5〜6員ヘテロシクロからなる群から選択され、前記C3−7シクロアルキル、5員ヘテロアリール、または5〜6員ヘテロシクロは、1〜2つのR7で任意に置換され、
式中、
(a)R7は、BaまたはBaaが、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロ、または置換ヘテロアリールである場合、BaまたはBaaのいずれかの利用可能な炭素または窒素原子に結合し、
(b)各出現で、R7は、独立して、ケト(=O)、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ウレイド、シアノ、
−SR20、−OR20、−NR20R21、−NR20SO2R21、−SO2R19、−SO2NR20R21、
−CO2R20、−C(=O)R20、−C(=O)NR20R21、−OC(=O)R20、−OC(=O)NR20R21、−NR20C(=O)R21、−NR20CO2R21、アリール、シクロアルキル、複素環、およびヘテロアリールからなる群から選択され、かつ/あるいは
(c)BaまたはBaaがシクロアルキルである場合、2つのR7基は、結合して、3〜4つの炭素原子を有する任意に置換された炭素−炭素架橋を形成し得るか、または2つのR7基は、結合して、縮合炭素環式、複素環式、またはヘテロアリール環を形成し得、前記縮合環は、順にR22の1〜3つで任意に置換され、
Bは、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロ、もしくは任意に置換されたヘテロアリール、または1つのR11および0〜2つのR12で置換されたアリールであるか、あるいは
Bは、−C(=O)R13、−CO2R13、および−C(=O)NR13R13aから選択され、
R1およびR5は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、−OR14、−SR14、−OC(=O)R14、−CO2R14、−C(=O)NR14R14a、−NR14R14a、−S(=O)R14、−SO2R14、−SO2NR14R14a、−NR14SO2NR14aR14b、−NR14aSO2R14、−NR14C(=O)R14a、−NR14CO2R14a、−NR14C(=O)NR14aR14b、ハロゲン、ニトロ、およびシアノから選択され、
R2は、水素またはC1−4アルキルであり、
R3は、水素、メチル、パーフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、シアノ、−NH2、または−NH(CH3)であり、
R4は、
a)水素、ただし、Xが−S(=O)−、−SO2−、−NR8CO2−、または−NR8SO2−である場合、R4は水素ではない、
b)そのいずれかが、ケトおよび/または1〜4つのR17で任意に置換され得る、アルキル、アルケニル、およびアルキニル、
c)そのいずれかが、1〜3つのR16で任意に置換され得る、アリールおよびヘテロアリール、ならびに
d)そのいずれかが、ケトおよび/または1〜3つのR16で任意に置換され得る、ヘテロシクロおよびシクロアルキルから選択されるか、あるいは
R4は、Xがハロゲン、ニトロ、またはシアノである場合、不在であり、
R6は、フェニル環のいずれかの利用可能な炭素原子に結合し、各出現で、独立して、アルキル、ハロゲン、−OCF3、−CF3、−OH、−ORe、−C(=O)Re、−OC(=O)Re、−SH、−SRe、−NHC(=O)NH2、−NO2、−CN、−CO2H、−RfCO2H、−C(=O)NH2、−C(=O)ORe、−S(=O)Re、−S(=O)(アリール)、−NHSO2(アリール)、−NHSO3(アリール)、−NHSO2Re、−SO3H、−SO2(Re)、−SO3(Re)、−SO2NH2、フェニル、ベンジル、−O(アリール)、および−O(ベンジル)から選択され、
式中、
Reは、アルキルであり、
Rfは、アルキレンであり、R6の各アルキル、アルキレン、アリール、またはベンジル基は、順に、1〜2つのR18によってさらに置換され得、
R8およびR9は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され、
R10およびR10aは、各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、およびアリールからなる群から選択され、
R11は、任意に−置換されたシクロアルキル、任意に−置換されたヘテロシクロ、および任意に−置換されたヘテロアリールから選択され、
R12は、アルキル、R17、ならびにケト(=O)および/または1〜3つのR17で置換されたC1−4アルキルから選択され、
R13およびR13aは、独立して、水素、アルキル、および置換アルキルから選択され、
R14が、−S(=O)R14、−SO2R14、および−NR14aSO2R14のように、スルホニル基に結合している場合、R14は水素ではないことを除いて、R14、R14a、およびR14bは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され、
R16は、アルキル、R17、ならびにケト(=O)および/または1〜3つのR17で置換されたC1−4アルキルから選択され、
R17は、(a)ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、−SR23、−OR23、−NR23R24、−NR23SO2R25、−SO2R25、−SO2NR23R24、−CO2R23、−C(=O)R23、−C(=O)NR23R24、−OC(=O)R23、−OC(=O)NR23R24、−NR23C(=O)R24、−NR23CO2R24、(b)そのいずれかが1〜3つのR26で任意に置換され得る、アリールもしくはヘテロアリール、または(c)そのいずれかがケト(=O)および1〜3つのR26のうちの1つ以上で任意に置換され得る、シクロアルキルもしくはヘテロシクロから選択され、
R18およびR26は、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、アミノC1−4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、アルコキシ、C1−4アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシから選択され、
R19は、C1−4アルキル、フェニル、C3−7シクロアルキル、または5〜6員ヘテロシクロもしくはヘテロアリールであり、
R20およびR21は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、フェニル、アリール、C3−7シクロアルキル、ならびに5〜6員ヘテロシクロおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
R22は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、アミノC1−4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシからなる群から選択され、
R23およびR24は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され、
R25は、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロから選択され、
mは、0、1、2、または3である]
X属:
式(X)の化合物、
[式中、
R1は、独立して、ハロゲン、
−(C1−C6)アルキル−N(R)−CO2R30、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−NR6R7、
R6R7N−(C1−C6アルキル)−、−C(O)NR6R7、−(C1−C4)アルキル−C(O)NR6R7、
−(C1−C4アルキル)−NRC(O)NR16R17、ハロアルコキシ、アルキル、−CN、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、フェニル、−SO2−フェニルである、1、2、3、4、または5つの基で置換されたハロゲンであり、前記フェニルおよび−SO2−フェニル基は、独立して、ハロゲンもしくは−NO2、または
−OC(O)NR6R7である、1、2、または3つの基で任意に置換され、
式中、
R16およびR17は、独立して、−HもしくはC1−C6アルキルであるか、または
R16、R17、およびそれらが結合している窒素は、モルホリニル環を形成し、
R6およびR7は、独立して、各出現で、−H、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、−SO2−アルキル、−OH、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルコキシカルボニル、−(C1−C4)アルキル−CO2−アルキル、ヘテロアリールアルキル、またはアリールアルカノイルであり、
各々は、非置換、または独立して、ハロゲン、−OH、−SH、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C3−C7シクロアルキル、アルコキシ、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)(アルキル)、−O−アルカノイル、アルキル、ハロアルキル、カルボキサルデヒド、もしくはハロアルコキシである、1、2、もしくは3つの基で置換されているか、あるいは
R6、R7、およびそれらが結合している窒素は、独立して、C1−C4アルキル、アルコキシカルボニル、C1−C4アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、またはハロゲンである、1つまたは2つの基で任意に置換されているモルホリニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−S−オキシド、チオモルホリニルS,S−ジオキシド、ピペリジニル、ピロリジニル、またはピペラジニル環を形成し、
R30は、独立して、−OH、
−SH、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはC3−C6シクロアルキルである、1つまたは2つの基で任意に置換されたC1−C6アルキルであり、
R3は、−H、水素、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキル、
−OC(O)NH(CH2)nアリール、アリールアルコキシ、−OC(O)N(アルキル)(CH2)nアリール、アリールオキシ、アリールチオ、チオアルコキシ、アリールチオアルコキシ、アルケニル、−NR6R7、NR6R7−(C1−C6)アルキル、またはアルキルであり、
式中、
アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキル、
−OC(O)NH(CH2)nアリール、アリールアルコキシ、−OC(O)N(アルキル)(CH2)nアリール、およびアリールチオアルコキシのアリール部分は、非置換、または独立して、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、もしくはハロアルコキシである、1、2、3、4、もしくは5つの基で置換され、
式中、
nは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
R4は、非置換または、独立して、−CO2R、
−CO2−(C1−C6)アルキル、−C(O)NR6R7、−C(O)R6、−N(R30)C(O)NR16R17、
−N(R30)C(O)−(C1−C6)アルコキシ、もしくは−NR6R7である、1つもしくは2つの基で置換されたアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ハロアルキル、R6R7N−(C1−C6アルキル)−、−NR6R7、アルコキシ、カルボキシアルデヒド、−C(O)NR6R7、CO2R、アルコキシアルキル、またはアルコキシアルコキシであり、上記のヘテロアリールまたはアリール部分は、非置換または、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、−CO2−(C1−C6)アルキル、−CONR6R7、−NR6R7、R6R7N−(C1−C6)アルキル−、ニトロ、ハロアルキル、もしくはハロアルコキシである、1、2、3、4、もしくは5つの基で置換され、
R5は、H、アリール、アリールアルキル、アリールチオアルキル、独立して、アリールアルコキシカルボニル、−NR8R9、ハロゲン、−C(O)NR8R9、アルコキシカルボニル、C3−C7シクロアルキル、もしくはアルカノイルである、1、2、もしくは3つの基で任意に置換されたアルキル、アルコキシ、1つのトリメチルシリル基で任意に置換されたアルコキシアルキル、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキニル、−SO2−アルキル、1つのトリメチルシリル基で任意に置換されたアルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−アルキル−S−アリール、−アルキル−SO2−アリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアルコキシカルボニルで任意に置換されたアルケニルであり、
式中、
上記の各々は、非置換または、独立して、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アリールアルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、CO2R、CN、OH、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アミジノオキシム、−NR6R7、−NR8R9、R6R7N−(C1−C6アルキル)−、カルボキシアルデヒド、SO2アルキル、−SO2H、−SO2NR6R7、アルキル部分がOH、ハロゲン、もしくはアルコキシで任意に置換されているアルカノイル、−C(O)NR6R7、−(C1−C4アルキル)−C(O)NR6R7、アミジノ、ハロアルキル、−(C1−C4アルキル)−NR15C(O)NR16R17、−(C1−C4アルキル)−NR15C(O)R18、−O−CH2−O、−O−CH2CH2−O−、もしくはハロアルコキシである、1、2、3、4、もしくは5つの基で置換され、式中、
R15は、HまたはC1−C6アルキルであり、
R18は、−O−で任意に置換されたC1−C6アルキル(C2−C6アルカノイル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ジヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、アミノC1−C6アルキル、モノもしくはジアルキルアミノC1−C6アルキルである]
XI属:
式(XI)の化合物、
[式中、
R1は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリール環であり、
R2は、水素、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環式、およびヘテロシクリルC1−10アルキルから選択される部分であり、各部分は、水素を除いて、任意に置換されているか、あるいは
R2は、X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)またはC(A1)(A2)(A3)であり、
A1は、任意に置換されたC1−10アルキルであり、
A2は、任意に置換されたC1−10アルキルであり、
A3は、水素であるか、または任意に置換されたC1−10アルキルであり、水素を除く、A1、A2、およびA3は、任意に1〜4回(CR10R20)nOR6によって置換され、
R3は、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、複素環式、またはヘテロシクリルC1−10アルキル部分であり、その部分は、任意に置換され、
R6は、水素、またはC1−10アルキルであり、
R10およびR20は、独立して、水素またはC1−4アルキルから選択され、
Xは、R2、OR2、S(O)mR2、(CH2)nN(R10)S(O)mR2、(CH2)nN(R10)C(O)R2、(CH2)nNR4R14、または(CH2)nN(R2)2であり、
X1は、N(R10)、O、S(O)m、またはCR10R20であり、
nは、0または1〜10の値を有する整数であり、
mは、0または1もしくは2の値を有する整数であり、
qは、0または1〜10の値を有する整数である]
XII属:
式(XII)の化合物、
[式中、
Q1およびQ2の各々は、独立して、フェニルおよび1つの窒素ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環系から選択され、
Q1は、独立して、ハロ;C1−C3アルキル;
−NR´2、−OR´、−CO2R´、もしくは−CONR´2で置換されたC1−C3アルキル;−O−(C1−C3)−アルキル;
−NR´2、−OR´、−CO2R´、もしくは−CONR´2で置換された−O−(C1−C3)−アルキル;−NR´2;−OCF3;−CF3;−NO2;−CO2R´;−CONR´;−SR´;−S(O2)N(R´)2;−SCF3;または−CNから選択される、1〜4つの置換基で置換され、
Q2は、独立して、ハロ;C1−C3直鎖もしくは分岐アルキル;−NR´、−NR´2、−OR´、−CO2R´、もしくは−CONR´2で置換されたC1−C3直鎖もしくは分岐アルキル;−O−(C1−C3)−アルキル;−NR´、−NR´2、−OR´、−CO2R´、もしくは−CONR´2で置換された−O−(C1−C3)−アルキル;−NR´2;−OCF3;−CF3;−NO2;−CO2R´;−CONR´;−SR´;−S(O2)N(R´)2;−SCF3;または−CNから選択される、最大4つの置換基で任意に置換され、
R´は、水素、(C1−C3)−アルキル、または(C2−C3)−アルケニルもしくはアルキニルから選択され、
Xは、−S−、−O−、−S(O)2−、−S(O)−、−C(O)−、−N(R)−、または−C(R)2−から選択され、
各Rは、独立して、水素または(C1−C3)アルキルから選択され、
Yは、Cであり、
Aは、CR´であり、
nは、1であり、
R1は、水素、(C1−C3)−アルキル、−OH、または−O−(C1−C3)−アルキルである]
XIII属:
式(XIII)の化合物、
[式中、
Ar1は、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、置換または非置換であり得、
Aは、−H、−OH、アミン保護基、−Zn−NR2R3、−Zn−NR2(C=O)R2、−Zn−SO2R2、−Zn−SOR2、−Zn−SR2、−Zn−OR2、−Zn−(C=O)R2、−Zn−(C=O)OR2、−Zn−O−(C=O)R2、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、−Zn−シクロアルキル、−Zn−ヘテロシクロアルキル、または−Zn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、−Zn−シクロアルキル、−Zn−ヘテロシクロアルキル、または−Zn−Ar1は、置換または非置換であり得、
Zは、1〜4つの炭素を有するアルキレン、または各々2〜4つの炭素を有するアルケニレンもしくはアルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンは、置換または非置換であり得、
R2およびR3は、独立して、−H、−OH、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、硫黄保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、−Zn−シクロアルキル、−Zn−ヘテロシクロアルキル、または−Zn−Ar1であり、
前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、−Zn−シクロアルキル、−Zn−ヘテロシクロアルキル、またはZn−Ar1は、置換または非置換であり得、
R2は、R3およびNと一緒になって、環に1つ以上のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和複素環を形成し、前記複素環は、置換または非置換であり得、前記複素環は、芳香族環に縮合され得、
Bは、−H、−NH2、または置換もしくは非置換メチルであり、
Eは、−Zn−NR2R3、−Zn−(C=O)R4、−Zn−(C=O)R5、−Zn−NR5(C=O)R5、−Zn−O(C=O)R5、−Zn−OR5、−−Zn−SO2R5、−Zn−SOR5、−Zn−SR5、または−Zn−NH(C=O)NHR5であり、
R4は、mが、1〜4の整数である、−NH(CHR6)(CH2)mOR5、または−NR2R3であり、
R5は、−H、−OH、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、硫黄保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、−Zn−シクロアルキル、−Zn−ヘテロシクロアルキル、または−Zn−Ar1であり、
前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、−Zn−シクロアルキル、−Zn−ヘテロシクロアルキル、または−Zn−であり、
Ar1は、置換または非置換であってもよく、
R6は、天然アミノ酸側鎖、−Zn−NR2R3、Zn−OR5、Zn−SO2R5、Zn−SOR5、またはZn−SR5であり、
nは、0または1である]方法。 - 前記顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーが、FSHD1型(FSHD1)またはFSHD2型(FSHD2)である、請求項87に記載の方法。
- 前記顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーが、FSHD1である、請求項88に記載の方法。
- 前記顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーが、FSHD2である、請求項88に記載の方法。
- 顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーを治療するための方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に、有効量のp38剤を投与することを含み、前記p38剤が、前記対象の筋細胞におけるDUX4発現レベルおよび/または1つ以上の下流標的遺伝子の発現レベルを低減する、方法。
- 顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーを治療するための方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に、有効量のp38剤を投与することを含み、前記p38剤が、DUX4および下流標的遺伝子ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、またはZNF280Aを低減し、前記p38剤が、前記対象の筋細胞におけるDUX4発現レベルおよび/または1つ以上の下流遺伝子の発現レベルを低減する、方法。
- DUX4および下流遺伝子ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、またはZNF280Aの前記転写モジュレーターが、p38キナーゼによって阻害される、請求項91に記載の方法。
- 前記筋細胞が、終末分化筋細胞である、請求項91〜93に記載の方法。
- 前記対象が、転写活性DUX4または下流遺伝子ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、もしくはZNF280Aの存在に基づいてFSHDを有するとして特定される、請求項91〜94のいずれか一項に記載の方法。
- 前記筋細胞が、前記p38剤の前記投与の前に染色体4q35で調節不全D4Z4アレイを含む、請求項91〜95のいずれか一項に記載の方法。
- 前記エピジェネティック調節不全D4Z4アレイが、11個未満の反復単位を含む、請求項96に記載の方法。
- 前記投与の前または後の前記対象のDUX4および下流遺伝子ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、またはZNF280A発現レベルを測定することをさらに含み、DUX4および下流遺伝子発現における変化が、前記治療の有効性を示す、請求項91〜97に記載の方法。
- 前記細胞が、対照細胞におけるDUX4ポリペプチドまたは1つ以上の下流標的遺伝子によってコードされたポリペプチドの発現レベルと比較して増加した、DUX4ポリペプチドの、または1つ以上の下流標的遺伝子によってコードされたポリペプチドの発現レベルを有する、請求項91に記載の方法。
- 前記細胞が、染色体4q35のサブテロメア領域に1つ以上のマクロサテライトD4Z4反復の欠失を含む、請求項91に記載の方法。
- 前記細胞が、染色体4q35のサブテロメア領域に7個以下のマクロサテライトD4Z4反復を含む、請求項100に記載の方法。
- 前記細胞が、染色体の構造維持フレキシブルヒンジドメイン含有1(SMCHD1)遺伝子に1つ以上の突然変異を含む、請求項91のいずれかに記載の方法。
- 前記細胞が、少なくとも1つの非欠失4qA対立遺伝子を含む、請求項102に記載の方法。
- p38タンパク質の発現または活性が、前記p38剤の投与時に少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%低減される、請求項91のいずれかに記載の方法。
- 前記投与することが、前記対象において筋変性の減少を引き起こす、請求項91に記載の方法。
- 前記投与することが、前記対象において筋細胞のアポトーシスの低減を引き起こす、請求項91に記載の方法。
- 前記筋細胞が、終末分化される、請求項106に記載の方法。
- DUX4遺伝子発現のモジュレーターを特定するための方法であって、前記方法が、
DUX4およびZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、またはZNF280Aを含む下流遺伝子の発現によって特徴付けられる細胞に、DUX4および下流遺伝子の発現を調節するp38キナーゼを阻害するための候補作用剤で影響を及ぼすことを含み、
MBD3L3発現を用いるDUX4減少の特定が、候補p38剤での治療後の対照細胞に対して測定する、方法。 - 前記DUX4が、DUX4全長(DUX4−fl)である、請求項108に記載の方法。
- MBD3L2が、DUX4遺伝子発現の代用物である、請求項108および110に記載の方法。
- 前記細胞が、筋細胞、任意に終末分化筋細胞である、請求項108〜110のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が、FSHDを有する患者から得られる、請求項108〜111のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が、染色体4q35で調節不全D4Z4アレイを含む、請求項108〜112のいずれか一項に記載の方法。
- 前記D4Z4アレイが、11個未満の反復単位を含む、請求項113に記載の方法。
- 前記候補p38剤が、化合物ライブラリーから選択される、請求項108〜114のいずれか一項に記載の方法。
- 前記候補p38剤が、小分子である、請求項108〜115のいずれかに記載の方法。
- 前記候補p38剤が、アンチセンスオリゴヌクレオチド、小ヘアピンRNA、短干渉RNA、CRISPR標的化gRNA、またはp38転写物を直接調節する他の分子から選択される、請求項108〜116のいずれかに記載の方法。
- 前記候補p38剤が、FSHDの治療のための別の薬学的作用剤と組み合わされる、請求項108〜116のいずれかに記載の方法。
- p38キナーゼ阻害に応答する障害を治療するための方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に、有効量のp38剤を投与することを含み、前記p38剤が、前記対象の筋細胞におけるDUX4発現レベルおよび/または1つ以上の下流標的遺伝子の発現レベルを低減する、方法。
- p38キナーゼ阻害に応答する障害を治療するための方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に、有効量のp38剤を投与することを含み、前記p38剤が、DUX4および下流標的遺伝子ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15、またはZNF280Aを低減し、前記p38剤が、前記対象の筋細胞におけるDUX4発現レベルおよび/または1つ以上の下流遺伝子の発現レベルを低減する、方法。
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