CN102131806A

CN102131806A - 用作激酶抑制剂的三唑并吡啶化合物

Info

Publication number: CN102131806A
Application number: CN2009801323144A
Authority: CN
Inventors: 约翰·海因斯
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2008-06-20
Filing date: 2009-06-18
Publication date: 2011-07-20
Also published as: EP2307411A1; WO2009155389A1; US8410128B2; US20110077243A1; JP2011525184A; EP2307411B1

Abstract

本发明披露了式I化合物及其对映异构体、非对映异构体和可药用盐。本发明还披露了含有式I化合物的药物组合物，以及治疗与p38激酶活性相关的病症的方法。

Description

用作激酶抑制剂的三唑并吡啶化合物

本申请要求于2008年6月20日提交的美国临时专利申请61/074,201的权益，在此将其全部引入作为参考。

技术领域

本发明涉及用于治疗p38激酶相关病症(p38 kinase-associated condition)的三唑并吡啶化合物。本发明还涉及含有至少一种本发明化合物的药物组合物，其可用于治疗激酶相关病症如p38激酶相关病症的，以及本发明还涉及在患者中抑制激酶活性的方法。

背景技术

很多种细胞因子参与炎症应答(inflammatory response)，包括IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α。在很多种疾病中涉及细胞因子如IL-1和TNF-α的过量产生(overproduction)，这些疾病包括炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化、内毒素休克(endotoxin shock)、骨质疏松、阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease)和充血性心力衰竭(congestive heart failure)等[Henry et al.，Drugs Fut.，24：1345-1354(1999)和Salituro et al.，Curr.Med.Chem.，6：807-823(1999)]。人类患者中的证据表明细胞因子的蛋白拮抗剂对于治疗慢性炎性障碍(chronic inflammatory disease)是有效的，所述蛋白拮抗剂如TNF-α的单克隆抗体(Enbrel)[Rankin et al.，Br.J.Rheumatol.，34：334-342(1995)]和可溶性TNF-α受体-Fc融合蛋白(soluble TNF-αreceptor-Fc fusion protein)(Etanercept)[Moreland et al.，Ann.Intern.Med.，130：478-486(1999)]。

TNF-α的生物合成应答于外部刺激如促细胞分裂原(mitogen)、传染性生物体或创伤而发生在多种细胞类型中。产生TNF-α的重要介质为促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein(MAP)kinase)。这些激酶应答于各种应激刺激(stress stimuli)包括但不限于促炎细胞因子(proinflammatory cytokine)、内毒素、紫外线和渗透压休克(osmotic shock)而被活化。

一种重要的MAP激酶是p38激酶，也称为细胞因子抑制性抗炎药结合蛋白(cytokine suppressive anti-inflammatory drug binding protein(CSBP)或IK。p38的活化需要通过上游MAP激酶激酶(MKK3和MKK6)对p38同工酶(p38isozyme)的Thr-Gly-Tyr基序特征中的苏氨酸和酪氨酸进行双重磷酸化(dual phosphorylation)。存在p38的四种已知的同工型，即p38α、p38β、p38γ和p38δ。α和β同工型在炎症细胞中表达，并且是产生TNF-α的关键介质。在细胞中抑制p38α和β酶导致TNF-α表达水平降低。此外，在炎性障碍的动物模型中给药p38α和β抑制剂已证明所述抑制剂对于治疗那些疾病是有效的。因此，所述p38酶在由IL-1和TNF-α介导的炎性过程中发挥重要的作用。

据报道抑制p38激酶和细胞因子如IL-1和TNF-α的用于治疗炎性障碍的化合物披露在以下文献中：Scios，Inc的美国专利6,277,989和6,130,235；Vertex Pharmaceuticals Inc的美国专利6,147,080和5,945,418；Smith-Kline Beecham Corp.的美国专利6,251,914、5,977,103和5,658,903；G.D.Searle & Co.的美国专利5,932,576和6,087,496；Astra Zeneca的PCT公开号WO 00/56738和WO 01/27089；Johnson & Johnson的WO 01/34605；WO 00/12497(作为p38激酶抑制剂的喹唑啉衍生物)；WO 00/56738(用于相同目的的吡啶和嘧啶衍生物)；WO 00/12497(讨论了p38激酶抑制剂之间的关系)；和WO 00/12074(可用作p38抑制剂的哌嗪和哌啶化合物)。

本发明提供了用作激酶抑制剂，特别是激酶p38激酶的某些三唑并吡啶化合物。

发明内容

本发明一般性地涉及式I化合物，及其对映异构体、非对映异构体和可药用盐(特别是可药用盐)，

其中：

R¹为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；以及

R²为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷氧、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳基氨基、任选取代的单环芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基或任选取代的环烯基，

前提条件是：

(i)当R¹为取代的噻唑基时，则所述噻唑基不被乙氧基取代；以及

(ii)当R²为取代的苯基时，则所述苯基不被三氟甲基或甲磺酰基取代。

下文列出的是用于描述本发明的各种术语的定义。除非在具体情况下另有限制，当术语单独或作为较大基团的部分在说明书各处使用时，这些定义用于所述术语。

术语“酰基”是指基团-C(＝O)CH₃。

术语“烷基”和“烷(alk)”是指含有1至12个碳原子，优选1至6个碳原子的直链或支链烷(烃)基。示例性基团包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。本申请所使用的术语“低级烷基”是指具有约1至约6个碳原子的那些烷基，更具体地为具有1-4个碳原子的烷基。

“取代的烷基”是指在烷基直链或支链上的任何可用连接点处被一个或多个取代基，优选1至4个取代基取代的烷基。示例性取代基包括一个或多个以下基团：卤素(例如单个卤素取代基或多个卤素取代基，在多个卤素取代基的情况下形成例如以下的基团：全卤烷基或带有多个氯或多个氟的烷基)、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)、芳基-O-、杂环基-O-、芳基-亚烷基-O-、卤代烷基-O-、烷基硫基-、羧基(即-COOH)、烷氧基羰基-、烷基羰基氧基-、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、氨基甲酸酯基团、取代的氨基甲酸酯基团、脲基团、取代的脲基团、脒基(脒基)、取代的脒基、芳基、杂环基、环烷基、-NR^cR^d、-OC(＝O)NR^cR^d、-C(＝O)NR^cR^d、-NR^eC(＝O)NR^cR^d、-NR^eC(O)²-NR^cR^d、-N(R^e)S(O)₂NR^cR^d、-N(R^e)P(O)₂NR^cR^d(其中R^c和R^d中的每个独立选自氢、烷基、芳基和杂环基，以及R^e为氢、烷基或苯基)、-SR^f、-S(＝O)R^g、-S(O)₂R^g、-NR^eS(O)₂-R^g、-P(O)₂-R^g、-NR^eP(O)₂-R^g、-NR^eC(＝O)R^f、-NR^eC(O)₂R^f、-OC(＝O)R^f、-OC(＝O)OR^f、-C(＝O)OR^f和-C(＝O)R^f(其中R^e如上文所刚刚定义，R^f为氢、烷基、芳基或杂环基，以及R^g为烷基、芳基或杂环基)。在上述取代基中，在每种情况下，所述烷基、芳基、杂环基或环烷基(R^c、R^d、R^e、R^f和R^g)接下来可任选被一至四个，优选一至三个另外的基团取代，所述另外的基团选自R^k、-O-R^k、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、-NR^kR^m、-OC(＝O)NR^kR^m、-C(＝O)NR^kR^m、-NR^kC(＝O)R^m、-SR^k、-S(＝O)Rⁿ、-S(O)₂Rⁿ、-OC(＝O)R^k、-C(＝O)OR^k、-C(＝O)R^k、苯基、苄基、苯基氧基或苄基氧基以及被以下基团中的一至两个取代的低级烷基：-O-R^k、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、-NR^kR^m、-OC(＝O)NR^kR^m、-C(＝O)NR^kR^m、-NR^kC(＝O)R^m、-SR^k、-S(＝O)Rⁿ、-S(O)₂Rⁿ、-OC(＝O)R^k、-C(＝O)OR^k、-C(＝O)R^k、苯基、苄基、苯基氧基或苄基氧基，其中R^k和R^m选自氢、低级烷基、羟基(低级烷基)、卤素(低级烷基)、氰基(低级烷基)和氨基(低级烷基)，以及Rⁿ为低级烷基。

如本申请使用的“亚烷基”是指具有通式-(CH₂)_n-的二价烷基基团，其中n为1至10(具体为1-6，更具体为1-4)。非限制性实例包括亚甲基、亚乙基(dimethylene)、亚丙基(trimethylene)、亚丁基(tetramethylene)、亚戊基(pentamethylene)和亚己基(hexamethylene)。本申请的术语“低级亚烷基”是指具有约1至约6个碳原子，更具体1-4个碳原子的那些亚烷基。“取代的亚烷基”是指在任何可用连接点处被一个或多个取代基，优选1至4个取代基取代的亚烷基。示例性取代基包括但不限于烷基、取代的烷基和上文作为示例性烷基取代基而引用的那些基团。

当使用术语“烷基”作为在另一个具体命名的基团后的后缀时，如在“芳基烷基”、“取代的芳基烷基”、“环烷基烷基”等中那样，或如在羟基(低级烷基)中那样，这种情况是指具有一个或两个(优选一个)选自其它具体命名的基团的取代基的烷基。由此，例如芳基烷基包括苄基和苯基乙基。“取代的芳基烷基”可在所述基团的烷基部分被选自上文就烷基所述的那些取代基中的一个或多个基团取代，和/或可在所述基团的芳基部分被下文就取代的芳基所述的那些取代基中的一个或多个基团取代。

术语“烯基”是指含有2至12个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。示例性基团包括乙烯基或烯丙基。“取代的烯基”是指在任何可用连接点处被一个或多个取代基，优选1至4个取代基取代的烯基。烯基上的示例性取代基包括但不限于烷基、取代的烷基和上文作为示例性烷基取代基所述的那些基团。用于烯基的取代基的具体实例为选自由2-6个碳构成的基团的那些取代基。

术语“亚烯基”是指含有2至12个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链二价烃基。示例性基团包括亚乙烯基或亚烯丙基。“取代的亚烯基”是指在任何可用连接点处被一个或多个取代基，优选1至4个取代基取代的亚烯基。示例性取代基包括但不限于烷基、取代的烷基和上文作为示例性烷基取代基所述的那些基团。用于亚烯基的取代基的具体实例为选自由2-6个碳构成的基团的那些取代基。

术语“炔基”是指含有2至12个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。示例性基团包括乙炔基。“取代的炔基”是指在任何可用连接点处被一个或多个取代基，优选1至4个取代基取代的炔基。示例性取代基包括但不限于烷基、取代的烷基和上文作为示例性烷基取代基所述的那些基团。用于炔基的取代基的具体实例为选自由2-6个碳构成的基团的那些取代基。

术语“亚炔基”是指含有2至12个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链或支链二价烃基。示例性基团包括亚乙炔基。“取代的亚炔基”是指在任何可用连接点处被一个或多个取代基，优选1至4个取代基取代的亚炔基。示例性取代基包括但不限于烷基、取代的烷基和上文作为示例性烷基取代基所述的那些基团。用于亚炔基的取代基的具体实例为选自由2-6个碳构成的基团的那些取代基。

术语“环烷基”是指含有1至3个环并且每个环含有3至8个碳的完全饱和环状烃基。示例性基团包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基，具体值为环丙基。术语“环烷基”还包括具有一至两个桥头碳原子的碳-碳桥的基团，以及二环和三环基团，在所述二环和三环基团中，至少一个环是饱和含碳环，在此情况下，第二个或第三个环可以是碳环或杂环，条件是连接点在环烷基上。另外的环可按螺(spiro)或稠合(fused)方式与饱和含碳环连接。“取代的环烷基”是指在任何可用连接点处被一个或多个取代基，优选1至4个取代基取代的环烷基。示例性取代基包括但不限于烷基、取代的烷基、氧代(＝O)和上文作为示例性烷基取代基所述的那些基团。

术语“亚环烷基”是指二价的如上文所定义的环烷基。示例性基团包括亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基和亚环己基。“取代的亚环烷基”是指在任何可用连接点处被一个或多个取代基，优选1至4个取代基取代的亚环烷基，所述取代基选自就取代的环烷基所述的那些取代基。

术语“环烯基”是指含有1至3个环并且每个环含有4至8个碳的部分不饱和环状烃基。示例性基团包括环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。术语“环烯基”还包括二环和三环基团，在所述二环和三环基团中，至少一个环是部分不饱和含碳环，以及第二个或第三个环可以是碳环或杂环，条件是连接点在环烯基上。“取代的环烯基”是指在任何可用连接点处被一个或多个取代基，优选1至4个取代基取代的环烯基，所述取代基选自上文就环烷基所述的那些取代基。

术语“亚环烯基”是指二价的如上文所定义的环烯基。示例性基团包括亚环丁烯基、亚环戊烯基和亚环己烯基。“取代的亚环烯基”是指在任何可用连接点处被一个或多个取代基，优选1至4个取代基取代的亚环烯基，所述取代基选自就取代的环烷基所述的那些取代基。

术语“烷氧基”或“烷基硫基”是指分别通过氧键(-O-)或硫键(-S-)连接的如上所述的烷基。术语“取代的烷氧基”或“取代的烷基硫基”是指分别通过氧键或硫键连接的如上所述的取代的烷基。

术语“环烷氧基”是指通过氧键(-O-)连接的如上所述的环烷基。术语“取代的环烷氧”是指通过氧键链接的如上所述的取代的环烷基。

术语“巯基(thiol)”是指-SH。

术语“烷氧基羰基”是指通过羰基连接的烷氧基(即烷基-O-C(＝O)-)。术语“取代的烷氧基羰基”是指通过羰基连接的如上所述的取代的烷氧基。

术语“烷氧基羰基甲基”是指通过亚甲基连接的如上所述的烷氧基羰基(即，-CH₂-C(＝O)-O-烷基)。术语“取代的烷氧基羰基甲基”是指通过亚甲基连接的如上所述的取代的烷氧基羰基。

术语“烷基羰基”是指通过羰基连接的烷基(即烷基-C(＝O)-)。

术语“烷基羰基氧基”是指通过氧键连接的烷基羰基(即烷基-C(＝O)-O-)。

术语“酰氨基”是指基团-NHC(＝O)H，以及“脒基”是指基团-C(＝NH)(NH₂)。“取代的酰氨基”是指基团-NR^pC(＝O)R^q，以及“取代的脒基”是指基团-C(＝NR^p)(NR^qR^r)，其中R^p、R^q和R^r选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂环基和取代的杂环基，条件是R^p、R^q和R^r中的至少一个不是氢。对于R^p、R^q和R^r而言更具体的值选自H或烷基。

术语“芳基”包括单环芳基和在第一个环上仅含有碳的多环芳基。术语“单环芳基”是指苯基(其中所述环仅含有碳)，以及术语“多环芳基”是指萘基和蒽基，是指具有至少第二个与之稠合的环的苯基环，以及是指具有第三个与之稠合的环的萘基环。在由具有第二个或第三个与之稠合的环的苯基环或具有第三个与之稠合的环的萘基环构成的多环芳基的情况下，另外的环可以是芳族碳环或杂环或非芳族碳环或杂环，条件是在此情况下，连接点应该在碳环芳族环上。例如，这种芳基的一个亚类是多环芳基，其中第二个环为“杂芳基”，所述杂芳基含有碳原子和至少一个选自O、N和S的杂原子(条件是O和S在同一个环中不能彼此相邻)。可供选择地，第二个和/或第三个另外的环的环碳原子可被羰基[-C(＝O)基团]代替(例如当所述环为非芳族时)。“取代的芳基”是指在任何环的任何连接点处被一个或多个取代基，优选1至4个取代基(更优选1或2个取代基)取代的芳基，所述取代基选自烷基、取代的烷基和上文就取代的烷基所述的取代基。

相应地，在形成本发明化合物时所涉及的芳基的实例包括：

以及另外的类似结构。

术语“亚芳基”是指二价的如上文所定义的芳基。

术语“芳基氨基”是指通过氨基连接的如上所述的芳基。术语“取代的芳基氨基”是指通过氨基连接的如上所述的取代的芳基。

术语“芳基氧基”是指通过氧键(-O-)连接的如上所述的芳基。术语“取代的芳基氧基”是指通过氧键连接的如上所述的取代的芳基。

“氨甲酰基”是指基团-C(＝O)-NR^hRⁱ，其中R^h和Rⁱ独立选自氢、烷基、环烷基、芳基和杂环基。

术语“氨甲酰基甲基”是指通过甲基连接的如上所述的氨甲酰基(即，-CH₂-C(＝O)-NR^hRⁱ，其中R^h和Rⁱ如上所定义)。

“氨基甲酸酯基团”是指基团-O-C(＝O)-NR^hRⁱ，以及“脲基团”是指基团-NH-C(＝O)-NR^hRⁱ和-N(烷基)-C(＝O)-NR^hRⁱ，其中R^h和Rⁱ选自就氨甲酰基所述的相同基团。

“取代的氨甲酰基”、“取代的氨基甲酸酯基团”和“取代的脲基团”分别是指基团-C(＝O)-NR^hRⁱ、-O-C(＝O)-NR^hRⁱ和-N(R^j)-C(＝O)-NR^hRⁱ，，其中R^h、Rⁱ和R^j选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂环基和取代的杂环基，条件是R^h、Rⁱ和R^j中的至少一个为取代的烷基、取代的环烷基、取代的芳基或取代的杂环基。“N-取代的氨甲酰基甲基”是指基团-CH₂-C(＝O)-NR^hRⁱ，其中R^h和Rⁱ选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂环基和取代的杂环基，条件是R^h和Rⁱ中的至少一个是取代的烷基、取代的环烷基、取代的芳基或取代的杂环基。

术语“羧基”是指基团-C(＝O)OH。

术语“杂环(heterocycle)”、“杂环的(heterocyclic)”和“杂环基(heterocyclo)”是指完全饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，包括芳族(即“杂芳基”)的环状基团(例如3至7元单环环系、7至11元二环环系或10至16元三环环系)，所述环状基团在至少一个含碳环中具有至少一个杂原子。由此，术语“杂芳基”是杂环基的一个亚类。含有杂原子的杂环基的每个环可含有1、2、3或4个选自氮原子、氧原子和/或硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子可任选被氧化，以及氮杂原子可任选被季胺化，条件是硫和氧在环中不彼此相邻。术语“杂芳基

(heteroarylium)”是指带有季胺氮原子由此带有正电荷的杂芳基。此外，当化合价允许时，杂环基环的一个或多个(优选一个)碳环原子可被羰基(即-C(＝O)-)代替。杂环基可在环或环系的任何杂原子或碳原子处与分子的其余部分相连。

示例性单环杂环基包括选自下列的那些基团：环氧乙烷基团(oxiranyl)、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、

唑基、

唑烷基、异

唑啉基、异唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂

基、氮杂

基、六氢二氮杂

基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、三唑基、四唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧代硫吗啉基(thiamorpholinyl sulfoxide)、S，S-二氧代硫吗啉基(thiamorpholinyl sulfone)、1，3-二氧杂环戊烷基和四氢-1，1-二氧代噻吩基等。

示例性二环杂环基包括选自下列的那些基团：吲哚基、异吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并

唑基、苯并

Figure DEST_PATH_GDA00000527031200000910

二唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基]或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢苯并二氧杂环己二烯基、二氢二氧化苯并噻吩基、二氢异吲哚基、二氢吲哚基、二氢喹啉基、二氢喹唑啉基(如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、三嗪基氮杂

Figure DEST_PATH_GDA00000527031200000911

基(triazinylazepinyl)、四氢喹啉基等。示例性三环杂环基包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基(phenanthrolinyl)、二苯并呋喃基、吖啶基(acridinyl)、菲啶基(phenanthridinyl)、呫吨基等。

术语“亚杂环基(heterocylene)”是指二价的如上文所定义的杂环基。

“取代的杂环(substituted heterocycle)”、“取代的杂环的(heterocyclic)”和“取代的杂环基(substituted heterocyclo)”(如“取代的杂芳基”)是指在任何可用连接点处被一个或多个取代基，优选1至4个取代基取代的杂环、杂环的或杂环基，其中所述取代基选自上文就取代的环烷基所述的那些取代基。

术语“季胺氮(quaternary nitrogen)”指四价正电性氮原子，包括例如四烷基铵基团(例如四甲基铵或N-甲基吡啶

Figure DEST_PATH_GDA00000527031200000912

)中的正电性氮、质子化铵物质(例如三甲基氢铵或N-氢吡啶

Figure DEST_PATH_GDA00000527031200000913

)中的正电性氮、胺N-氧化物(例如N-甲基-吗啉-N-氧化物或吡啶-N-氧化物)中的正电性氮及N-氨基-铵基团(例如N-氨基吡啶

Figure DEST_PATH_GDA00000527031200000914

)中的正电性氮。

术语“杂芳基”是指五元和六元单环芳族杂环基，以及二环和三环杂环环系，在所述二环和三环杂环环系中，环系与另一个基团的连接点经由环系的五元或六元芳族环。由此，例如术语“杂芳基”包括基团如五元或六元杂芳基，如噻吩基、吡咯基、

唑基、吡啶基、吡嗪基等，其中形成二环和三环基团的稠环可仅含有碳原子，并且可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。为二环或三环的杂芳基必须包含至少一个完全芳族的环，但其它稠环或环可以是芳族的或非芳族的。

术语“取代的杂芳基”是指在任何可用连接点处被一个或多个取代基，如1至4个取代基(更具体1-3个取代基，甚至更具体1-2个取代基)取代的五元和六元单环芳族杂环基，其中所述取代基选自上文就取代的环烷基所述的那些取代基。

示例性单环杂芳基包括选自下列的那些基团：吡咯基、吡唑基、咪唑基、

唑基、异

唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、

二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基等。

示例性二环杂芳基包括选自下列的那些基团：吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并

唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基等。

示例性三环杂芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。

术语“羟基胺基团(羟氨基)”和“羟基酰胺基团(羟基酰氨基)”分别是指基团-NH-OH和-C(＝O)-NH-OH。

除非另有说明，本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“取代的氨基”是指被一个或两个取代基取代的氨基，所述取代基可以相同或不同，如烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、巯基烷基(thioalkyl)、-C(O)R^t、-C(＝O)OR^t、-C(＝O)NR^tR^u、-S(O)₂R^t、-S(O)₂OR^t或-S(O)₂NR^tR^u，其中R^t和R^u各自独立选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基或杂环基。这些取代基可进一步被羧酸基团和/或上文就烷基列出的任何取代基取代。

此外，R^t和R^u可与它们所连接的氮原子一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂

基、4-吗啉基、4-硫吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳基烷基-1-哌嗪基、4-(二芳基烷基)-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-氮杂

基，这些基团任选被以下基团取代：烷基、芳基、杂环基、烷氧基、烷基硫基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、-C(O)R^f、-C(＝O)OR^f、-C(＝O)NR^fR^g、-S(O)₂R^f、-S(O)₂OR^f或-S(O)₂NR^fR^g，其中R^f和R^g可以是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基或杂环基。

术语“杂原子”应该包括氧、硫和氮。

术语“卤素(halogen)”或“卤代(halo)”是指氯、溴、氟或碘。

术语“卤代烷基”意指具有一个或多个卤素取代基的烷基，特别是当烷基部分选自C₁-C₃时。例如，卤代烷基可以是CF₃。

术语“卤代烷氧基”意指具有一个或多个卤素取代基的烷氧基，特别是当烷氧基部分包含C₁-C₃。例如，“卤代烷氧基”包括-OCF₃。

术语“低级烷基磺酰基”是指通过磺酰键(-S(＝O)(＝O)-)连接的如上所述的低级烷基。术语“取代的低级烷基磺酰基”是指通过磺酰键连接的如上所述的取代的烷基。

术语“碳环”意指饱和或不饱和的单环或二环，其中所有环的所有原子都为碳。由此，所述术语包括环烷基环和芳基环。碳环可被取代，在此情况下，取代基选自上文就环烷基和芳基所述的那些取代基。

当术语“不饱和”在本申请中用于描述环或基团时，所述环或基团可以是完全不饱和的或部分不饱和的。

当描述基团可以是“任选取代的”时，这种情况旨在包括未取代的基团和取代的基团，其中所述取代基选自上文就具体命名的基团所述的那些取代基。由此，当提及任选取代的芳基时，其旨在描述未取代的芳基如苯基或萘基，和具有一个或多个(优选1至4个，更优选1或2个)取代基的那些芳基，所述取代基选自烷基、取代的烷基和就取代的烷基所述的那些取代基。当术语“任选取代的”处于马库什基团(Markush group)前时，术语“任选取代的”旨在修饰马库什基团中所述的每种基团。由此，例如短语“任选取代的芳基、环烷基或杂环基”包括芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基和取代的杂环基。

在本发明化合物中，在化合物含有硫化物基团的情况下，硫原子可在适当的氧化状态转化为氧化形式，并且所有这些氧化形式衍生物都包括在本申请中。

“N-氧化物”是指这样的化合物，其中杂芳族环或叔胺的碱性氮原子被氧化，得到带有正电荷的季胺氮和所连接的带有负电荷的氧原子

“溶剂化物”是指溶剂的分子或离子与溶质的分子或离子所形成的分子或离子复合物。还应该理解的是，式I化合物的溶剂化物(例如水合物)也在本发明的范围中。溶剂化的方法是本领域公知的。

当官能团被称为“经保护的”时，这种情况意指所述基团呈经修饰的形式以减轻尤其是排除在经保护的位点发生不期望的副反应。用于本申请所述方法和化合物的合适保护基包括但不限于标准教科书中所述的那些保护基，所述标准教科书如Greene，T.W.et al.，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley，N.Y.(1991)，将其引入作为有关列出所述保护基的参考。

除非另有说明，认为具有不满足化合价的任何碳原子或杂原子具有足以满足化合价的氢原子。

羧酸根阴离子是指负电性基团-COO^-。

本发明旨在包括在本发明化合物中存在的原子的各种同位素。同位素包括原子数相同但是质量数不同的那些原子。作为一般性的实例而非限制性的，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括¹³C和¹⁴C。本发明的同位素标记的化合物通常可使用合适的同位素标记的试剂代替所使用的其它非同位素标记的试剂，通过本领域的技术人员已知的常规技术制备或通过类似于本申请中描述的那些方法制备。所述化合物具有各种潜在的用途，例如用作确定潜在药物化合物与靶标蛋白或受体的结合能力的标准物或试剂，或者用于造影与生物受体体内或体外结合的本发明化合物。

本发明化合物可形成也在本发明范围内的盐。尽管其它盐也可用于例如分离或纯化本发明化合物，但药学上可接受的(即无毒性的生理学上可接受的)盐是优选的。

本发明化合物可与碱金属如钠、钾和锂，与碱土金属如钙和镁，以及与有机碱如二环己胺、三丁胺、吡啶和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成盐。可如本领域技术人员已知的那样来形成这些盐。

本发明化合物可与各种有机酸和无机酸形成盐。这些盐包括与盐酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、马来酸、苯磺酸、甲苯磺酸形成的那些盐以及各种其它盐(例如硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐等)。可如本领域技术人员已知的那样来形成这些盐。化合物的盐形式对于改善化合物的溶出率和口服生物利用度可能是有益的。

此外，可形成两性离子(“内盐”)。

本发明包括呈混合物形式或呈纯或基本纯形式的本发明化合物的所有立体异构体。本发明化合物的定义涵盖所有可能的立体异构体及其混合物；其还涵盖外消旋形式和分离的具有特定活性的光学异构体。外消旋形式可通过物理方法来拆分，所述物理方法为例如对非对映异构体衍生物进行分级结晶、分离或结晶，或通过手性柱色谱进行分离。可通过常规方法例如与光学活性酸形成盐接着进行结晶，从外消旋体得到单独的光学异构体。

本发明化合物还可具有前药形式。可在体内转化以提供生物活性药剂(即式I化合物)的任何化合物是在本发明范围和主旨内的前药。

各种形式的前药是本领域公知的。这些前药衍生物的实例请参见：

a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard，ed.，Elsevier(1985)，and Methods in Enzymology，112：309-396，K.Widder et al.，eds.，Academic Press(1985)；

b)Bundgaard，H.，Chapter 5，“Design and Application of Prodrugs，”A Textbook of Drug Design and Development，pp.113-191，P.Krosgaard-Larsen et al.，eds.，Harwood Academic Publishers(1991)；and

c)Bundgaard，H.，Adv.Drug Deliv.Rev.，8：1-38(1992))，

将上述每篇文献引入本申请作为参考。

具体实施方式

本发明的一个实施方式涉及式I化合物及其对映异构体、非对映异构体和可药用盐，

其中：

R¹选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；以及

R²选自氢、任选取代的低级烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷氧、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳基氨基、任选取代的单环芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基和任选取代的环烯基，

前提条件是

在另一具体实施方案中，R¹为任选取代的噻唑基。

本发明的另一实施方案涉及式I化合物及其对映异构体、非对映异构体和可药用盐，

其中：

R¹为任选取代的噻唑基；以及

前提条件是：

在具体实施方案中，当R¹为任选取代的噻唑基时，则所述噻唑基在碳原子上被选自以下的取代基取代：任选取代的低级烷基、任选取代的烷硫基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、羟基、氰基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的硫基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的烷基羰基、任选取代的烷基羰基氧基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的脒基、任选取代的氨甲酰基、任选取代的氨基甲酸酯基、任选取代的脲基、任选取代的羟氨基、任选取代的羟基酰氨基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基。

R¹的另一具体实例为噻唑-5-基。在具体实施方案中，当R¹为噻唑-5-基时，所述噻唑-5-基在2位上被选自以下的基团取代：任选取代的低级烷基、任选取代的烷硫基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、羟基、氰基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的硫基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的烷基羰基、任选取代的烷基羰基氧基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的脒基、任选取代的氨甲酰基、任选取代的氨基甲酸酯基、任选取代的脲基、任选取代的羟氨基、任选取代的羟基酰氨基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基。

在另一具体实施方案中，当R¹为噻唑-5-基时，所述噻唑-5-基在2位被任选取代的氨基取代。

在另一具体实施方案中，当R¹为噻唑-5-基，所述噻唑-5-基在2位被低级烷基氨基取代。

R¹的更具体实例参见实施例中所述的化合物，例如表1中列出的化合物。例如，R¹可选自：

在另一具体实施方案中，R²选自氢和任选取代的单环芳基。

R²的更具体实例为任选取代的苯基。

R²的另一具体实例为未取代的苯基。

R²的另一具体实例为取代的苯基。

当R²为苯基时，所述苯基可在一个或多个位置任选地和独立地被选自以下的取代基取代：任选取代的低级烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷硫基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、羟基、氰基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的硫基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的烷基羰基、任选取代的烷基羰基氧基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的脒基、任选取代的氨甲酰基、任选取代的氨基甲酸酯基、任选取代的脲基、任选取代的羟氨基、任选取代的羟基酰氨基、卤素和卤代烷氧基。

当R²为苯基时，更具体地，所述苯基在一个或多个位置任选地和独立地被选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C₁-C₄烷基和羟基。

当R²为苯基时，更具体地，所述苯基在一个或多个位置任选地和独立地被选自以下的取代基取代：卤素、氰基、甲基和羟基。

在另一具体实施方案中，R¹为任选取代的噻唑基，以及R²为任选取代的苯基。

在另一具体实施方案中，R¹为低级烷基氨基噻唑基，以及R²为被卤素取代的苯基。

在另一实施方案中，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含至少一种式I化合物(包括所有的上述亚组和具体组)以及可药用载体或稀释剂。

在另一实施方案中，所述药物组合物是固体剂型。

本发明的其它实施方案涉及1)治疗疾病或障碍的方法，所述方法包括对需要治疗的患者给药治疗有效量的式I化合物，2)用于治疗疾病或障碍的式I化合物，以及3)式I化合物在制备用于治疗疾病或障碍的药物中的用途；其中所述疾病或障碍是炎性障碍。

在另一实施方案中，上述炎性障碍选自类风湿性关节炎、哮喘、急性呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、慢性肺部炎性疾病、炎性肠病、骨质疏松、牛皮藓、移植物抗宿主排斥、动脉粥样硬化、多发性骨髓瘤、多发性硬化、疼痛、心肌缺血和关节炎。更具体地，所述障碍选自牛皮藓、动脉粥样硬化、疼痛和类风湿性关节炎。

在另一实施方案中，本发明涉及抑制需要治疗的患者中的p38激酶的方法，所述方法包括对所述患者给药治疗有效量的式I化合物(包括所有的上述亚组和具体组)。

本发明可体现在其它具体形式中，而没有偏离本发明的精神或实质属性。本发明也包括本申请中提及的本发明的备选方面和实施方案的所有组合。应当理解的是，任意和所有实施方案可与任何其他实施方案组合来描述本发明的额外实施方案。而且，实施方案的任意组成意图与任何实施方案的任意和所有其它组成结合来描述额外的实施方案。

实用性

本发明化合物是p38激酶活性的选择性抑制剂。相应地，式I化合物在治疗与p38激酶活性相关的病症中具有实用性。所述病症包括其中作为经由p38的细胞内信号传导的结果细胞因子水平受到调节的疾病，以及具体地是与细胞因子IL-1、IL-4、IL-8和TNF-α的过量产生相关的疾病。本申请使用的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括响应措施或预防措施中的一种，或响应措施和预防措施两者，例如设计用来抑制或延迟疾病或紊乱的发作，实现症状或病症的完全或部分减少，和/或缓解(alleviate)、改善 (ameliorate)、减轻(lessen)或治愈疾病或紊乱和/或其症状的措施。

鉴于式I化合物作为p38激酶抑制剂的活性，它们可用于治疗p38相关病症，包括但不限于炎性障碍、自身免疫性疾病、破坏性骨疾病(destructive bone disorder)、增殖性疾病(proliferative disorder)、血管源性疾病(angiogenic disorder)、感染性疾病、神经变性疾病和病毒疾病。

更具体地，可用本发明化合物治疗的具体病症或疾病包括但不限于胰腺炎(急性胰腺炎或慢性胰腺炎)、哮喘、变态反应(allergy)、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome)、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease)、肾小球肾炎(glomerulonephritis)、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮(systemic lupus erythematosis)、硬皮病(scleroderma)、慢性甲状腺炎(chronic thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、自身免疫性胃炎(autoimmune gastritis)、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia)、自身免疫性嗜中性粒细胞减少(autoimmune neutropenia)、血小板减少(thrombocytopenia)、特应性皮炎(atopic dermatitis)、慢性活动性肝炎(chronic active hepatitis)、重症肌无力(myasthenia gravis)、多发性硬化、炎性肠病、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)、克罗恩病(Crohn’s disease)、牛皮癣、移植物抗宿主疾病(graft vs.host disease)、由内毒素诱发的炎性反应(inflammatory reaction induced by endotoxin)、结核病(tuberculosis)、动脉粥样硬化(动脉粥样硬化)、肌肉变性(muscle degeneration)、恶病质(cachexia)、牛皮癣性关节炎(psoriatic arthritis)、莱特综合征(Reiter’s syndrome)、痛风(gout)、创伤性关节炎(traumatic arthritis)、风疹性关节炎(rubella arthritis)、急性滑膜炎(acute synovitis)、胰β-细胞疾病(pancreatic β-cell disease)、以大量嗜中性粒细胞浸润(massive neutrophil infiltration)为特征的疾病、类风湿性脊椎炎(rheumatoid spondylitis)、痛风性关节炎(gouty arthritis)和其它关节炎病症、脑型疟(cerebral malaria)、慢性肺部炎性疾病(chronic pulmonary inflammatory disease)、矽肺(silicosis)、肺结节病(pulmonary sarcoidosis)、骨再吸收疾病(bone resorption disease)、同种异体移植物排斥(allograft rejection)、由感染引起的发热和肌痛(myalgia)、继发于感染的恶病质(cachexia secondary to infection)、meloid formation、瘢痕组织形成(scar tissue formation)、溃疡性结肠炎、发热(pyresis)、流行性感冒(influenza)、骨质疏松(osteoporosis)、骨关节炎(osteoarthritis)和多发性骨髓瘤相关骨疾病(multiple myeloma-related bone disorder)、急性骨髓性白血病(acute myelogenous leukemia)、慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemia)、转移性黑素瘤(metastatic melanoma)、卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、多发性骨髓瘤(multiple myeloma)、败血症(sepsis)、败血症性休克(septic shock)和志贺菌病(Shigellosis)、阿尔兹海默病、帕金森病(Parkinson’s disease)、由创伤性损伤引起的脑缺血(cerebral ischemia)或神经变性疾病、血管源性疾病包括实体瘤(solid tumor)、眼部新血管形成(ocular neovascularization)和婴儿血管瘤(infantile haemangioma)、病毒疾病包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎(CMV retinitis)、AIDS、ARC或恶性肿瘤(malignancy)和疱疹(herpes)、中风、心肌缺血、心脏病发作中的缺血(ischemia in stroke heart attack)、器官缺氧(organ hyposia)、血管增生(vascular hyperplasia)、心脏和肾脏再灌注损伤(cardiac and renal reperfusion injury)、血栓形成(thrombosis)、心脏肥大(cardiac hypertrophy)、凝血酶诱导的血小板聚集(thrombin-induced platelet aggregation)、内毒素血症(endotoxemia)和/或中毒性休克综合征(toxic shock syndrome)和与前列腺素内过氧化酶合酶-2相关的病症(condition associated with prostaglandin endoperoxidase syndase-2)。

此外，本发明的p38抑制剂抑制可诱导的促炎蛋白(inducible pro-inflammatory protein)如前列腺素内过氧化物合酶-2(prostaglandin endoperoxide synthase-2，PGHS-2)(也称为环氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2))的表达。相应地，其它p38相关病症包括水肿、痛觉缺失(analgesia)、发热和疼痛如神经肌肉疼痛(neuromuscular pain)、头痛、由癌症引起的疼痛、牙痛和关节炎疼痛。本发明化合物还可用于治疗兽医病毒感染(veterinary viral infection)，如慢病毒属感染(lentivirus infection)，包括但不限于马传染性贫血病病毒(equine infectious anemia virus)，或逆转录病毒感染(retro virus infection)，包括猫免疫缺陷病毒(feline immunodeficiency virus)、牛免疫缺陷病毒(bovine immunodeficiency virus)和犬免疫缺陷病毒(canine immunodeficiency virus)。

当术语“p38相关病症”或“p38相关疾病或障碍”在本申请中使用时，每种术语旨在包括上文确定的所有病症(如同详尽地重复)，以及受p38激酶活性影响的任何其它病症。

可受益于p38抑制剂的疾病的具体实例为类风湿性关节炎、哮喘、急性呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、慢性肺部炎性疾病、糖尿病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、骨质疏松、牛皮癣、移植物抗宿主排斥、动脉粥样硬化、急性冠心病(acute coronary disease)、多发性骨髓瘤、多发性硬化、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、疼痛、心肌缺血和关节炎包括类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、创伤性关节炎、风疹性关节炎、痛风性关节炎和骨关节炎。更具体的实例包括选自以下的病症或障碍：类风湿性关节炎、哮喘、急性呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、慢性肺部炎性疾病、炎性肠病、骨质疏松、牛皮藓、移植物抗宿主排斥、动脉粥样硬化、多发性骨髓瘤、多发性硬化、疼痛、心肌缺血和关节炎，特别是选自牛皮藓、动脉粥样硬化、疼痛和类风湿性关节炎的那些病症或障碍。

本发明由此提供了治疗所述病症的方法，所述方法包括向需要所述治疗的受试者给药有效量的至少一种式I化合物或其盐。治疗p38激酶相关病症的方法可包括将式I化合物单独给药，或将式I化合物与其它可用于治疗所述病症的合适治疗药物联合给药。所述其它治疗药物的实例包括皮质激素(corticosteroid)、咯利普兰(rolipram)、卡弗他丁(calphostin)、CSAID(细胞因子抑制性抗炎药)、美国专利4,200,750中披露的4-取代的咪唑并[1，2-A]喹喔啉；白细胞介素-10、糖皮质激素、水杨酸酯(盐)(salicylate)、一氧化氮(nitric oxide)和其它免疫抑制剂(immunosuppressants)；核转位抑制剂(nuclear translocation inhibitor)，如脱氧精胍菌素(deoxyspergualin，DSG)；非甾类抗炎药(NSAID)，如布洛芬(ibuprofen)、塞来考昔(celecoxib)和罗非考昔(rofecoxib)；甾类，如泼尼松(prednisone)或地塞米松(dexamethasone)；抗病毒剂，如阿巴卡韦(abacavir)；抗增殖剂，如甲氨喋呤(methotrexate)、来氟米特(leflunomide)、FK506(他克莫司(tacrolimus)， )；细胞毒类药物(cytotoxic drug)，如硫唑嘌呤(azathiprine)和环磷酰胺；TNF-α抑制剂，如替尼达普(tenidap)、抗TNF抗体或可溶性TNF受体；和雷帕霉素(rapamycin)(西罗莫司(sirolimus)或雷帕鸣

)；或上述药物的衍生物。

上述其它治疗药物，当与本发明化合物联用时，可例如以Physicians’ Desk Reference(PDR)中指示的那些量或由本领域技术人员确定的那些量来使用。在本发明的方法中，所述其它治疗药物(或多种其它治疗药物)可在给药本发明化合物之前、同时或之后给药。

如上文所述，本发明还提供了能够治疗p38激酶相关病症(包括TNF-α、 IL-1和/或IL-8介导的病症)的药物组合物。本发明组合物可含有如上文描述的其它治疗药物，并且可例如如下配制：根据例如药物制剂领域公知的技术，使用常规固态或液态载体或稀释剂以及一类适于所期望给药模式的药物添加剂(例如赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂等)。

式I化合物可通过适于待治疗病症的任何方式给药，这可取决于对位点特异性治疗或待递送药物量的需要。局部给药通常优选用于皮肤相关疾病，全身治疗优选用于癌症病症或癌前病症(pre-cancerous condition)，然而其它递送模式也包括在本发明中。例如，所述化合物可例如以片剂、胶囊剂、粉末剂或液态制剂包括糖浆剂的形式口服给药；例如以溶液剂、混悬剂、凝胶剂或软膏剂的形式局部给药；舌下给药；口腔给药；例如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如以无菌可注射水性或非水性溶液剂或混悬剂的形式)肠胃外给药；通过吸入喷雾剂经鼻给药；例如以乳膏剂或软膏剂的形式局部给药；以栓剂的形式经直肠给药；或通过脂质体(liposomally)给药。含有无毒可药用载体或稀释剂的剂量单位制剂可被给药。所述化合物可按适于立即释放或延长释放的形式给药。立即释放或延长释放可通过以下方法来实现：使用合适的药物组合物，或尤其在延长释放的情况下，使用诸如皮下植入物或渗透泵那样的装置。

用于局部给药的示例性组合物包括局部载体如Plastibase(与聚乙烯胶化的矿物油)。

用于口服给药的示例性组合物包括以下制剂：混悬剂，其可含有例如用于赋予体积(bulk)的微晶纤维素、作为助悬剂的海藻酸或海藻酸钠，作为增稠剂的甲基纤维素，以及如本领域已知的那些增甜剂和矫味剂；以及立即释放片剂，其可含有例如微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖，和/或其它如本领域已知的那些赋形剂、粘合剂、增容剂(extender)、崩解剂、稀释剂和润滑剂。本发明化合物还可通过舌下和/或口腔给药例如以模制的、压制的或冷冻干燥的片剂的形式经口递送。示例性组合物可包括快速溶出用稀释剂，如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精。所述制剂还可包括高分子量赋形剂如纤维素

或聚乙二醇(PEG)；辅助粘膜粘附的赋形剂如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)和/或马来酸酐共聚物(例如Gantrez)；以及控制释放的物质如聚丙烯酸(酯)共聚物(例如Carbopol 934)。还可加入润滑剂、助流剂、矫味剂、着色剂和稳定剂以便于加工和使用。

用于鼻气雾剂或吸入给药的示例性组合物包括溶液剂，其可含有例如苄醇或其它合适的防腐剂，提高吸收和/或生物利用度的吸收促进剂，和/或如本领域已知的那些其它增溶剂或分散剂。

用于肠胃外给药的示例性组合物包括注射用溶液剂或混悬剂，其可含有例如合适的无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，诸如甘露醇，1，3-丁二醇，水，林格溶液(Ringer’s solution)，等张氯化钠溶液，或其它合适的分散剂或湿润剂及助悬剂，包括合成的甘油一酯或甘油二酯，及脂肪酸，包括油酸。

用于直肠给药的示例性组合物包括栓剂，其可含有例如合适的非刺激性的赋形剂，如可可酯、合成的甘油酯或聚乙二醇，所述栓剂在常温是固态的，但在直肠腔道中液化和/或溶解以释放药物。

本发明化合物的有效量可由本领域技术人员来确定，并且包括用于哺乳动物的约0.05-100mg活性化合物/kg体重/日的示例性剂量，其可按单一剂量的形式给药或按分份剂量的形式(诸如每天1至4次)给药。应该理解的是，用于任何具体受试者的具体剂量水平及给药频率可发生变化且取决于多种因素，这些因素包括所使用的具体化合物的活性、所述化合物的代谢稳定性及作用持续时间、受试者的物种、年龄、体重、一般健康情况、性别及饮食、给药模式及时间、排泄速率、药物组合及具体病症的严重程度。接受治疗的优选受试者包括动物，最优选为哺乳动物物种，诸如人类及家畜(诸如狗、猫、马等)。由此，当术语“患者”在本申请中使用时，该术语旨在包括受p38酶水平介导所影响的所有受试者，最优选为哺乳动物物种。

已在一项或多项以下所述的测定中对实施例中描述的化合物进行了试验，且这些化合物显示出作为p38酶活性。

生物测定

p38激酶的产生

对于该测定，通过PCR对人p38α、β和γ同工酶的cDNA进行克隆。将这些cDNA在pGEX表达载体(Pharmacia)中亚克隆。将GST-p38融合蛋白在大肠杆菌(E.Coli)中表达，然后经亲和色谱法使用谷胱甘肽琼脂糖从细菌沉淀物中纯化。p38融合蛋白如下活化：用组成性活性MKK6(constitutively active MKK6)进行孵育。经亲和色谱法从MKK6中分离活性p38。组成性活性MKK6根据Raingeaud等人(Mol.Cell.Biol.，1247-1255(1996))产生。

p38测定

所述测定在V形底96孔板中进行。最终测定体积为60μl，其通过三次加入20μl酶于测定缓冲液(50mM Tris pH 7.5、10mM MgCl₂、50mM NaCl和1mM DTT)中的溶液、20μl底物(MBP和ATP)于测定缓冲液(50mM Tris pH7.5、10mM MgCl₂、50mM NaCl和1mM DTT)中的溶液和20μl测试化合物于测定缓冲液(50mM Tris pH 7.5、10mM MgCl₂、50mM NaCl和1mM DTT)中的溶液来制备。将细菌表达的活化的p38与测试化合物一起孵育10分钟，然后开始与底物反应。将反应混合物在25℃孵育45分钟，然后通过向每种样品中加入5μl 0.5M EDTA来终止。使用

Micro96细胞收集器(Skatron，Inc.)将反应混合物抽吸到预润湿的过滤垫(filtermat)上，然后用PBS洗涤。然后将过滤垫在微波炉中干燥1分钟，用

A闪烁蜡(Wallac)处理，然后在

闪烁计数器1450型(Wallac)上计数。通过非线性最小二乘法回归使用

(GraphPadSoftware)对抑制数据进行分析。测定中试剂的最终浓度为：ATP，1μM；[γ-³³P]ATP，3nM；MBP(Sigma，#M1891)，2μg/孔；p38，10nM；以及DMSO，0.3％。

制备方法

本发明化合物可按有机合成领域技术人员公知的多种方法来制备。本发明化合物可利用下述方法连同合成有机化学领域所已知的合成方法或通过本领域技术人员所理解的这些方法的变化形式来合成。优选的方法包括但不限于下面所描述的方法。在此将本申请所引用的所有文献完整引入作为参考。

可使用该部分中所描述的反应与技术来制备本发明的新颖化合物。反应在适于所用试剂与物质的溶剂中进行，且适于所进行的转化。此外，在对下文所述合成方法的说明中，应理解的是，选择所提出的各种反应条件(包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间及处理操作)，使之就该反应而言为标准的条件，这可容易地被本领域技术人员所理解。有机合成领域技术人员应理解的是，存在于分子各个部分上的官能性应当与所提出的试剂和反应相容。对与反应条件相容的取代基的这些限制可容易地被本领域技术人员所理解，由此必须使用替换的方法。这有时需要作出判断，以改变合成步骤的顺序或选择一种优于另一种方案的特定流程方案，得到期望的本发明化合物。也应理解的是，在本领域中在设计任何合成途径时所要考虑的另一主要问题是合理地选择保护基，以对存在于本发明所述化合物中的反应性官能团进行保护。就本领域技术人员而言，描述多种替换方法的权威报告请参见Greene，T.W.et al.(Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition，Wiley and Sons(1999))。

缩写

为了便于引用，在本申请(包括以下的制备方法和实施例)中使用下述缩写：

Ph＝苯基

Bz＝苄基

t-Bu＝叔丁基

Me＝甲基

Et＝乙基

Pr＝丙基

Iso-P＝异丙基

MeOH＝甲醇

EtOH＝乙醇

EtOAc＝乙酸乙酯

Boc＝叔丁氧基羰基

CBZ＝苄氧基羰基或苯甲氧基羰基

DMF＝二甲基甲酰胺

DMSO＝二甲亚砜

TFA＝三氟乙酸

THF＝四氢呋喃

KOH＝氢氧化钾

K₂CO₃＝碳酸钾

POCl₃＝三氯氧磷

KOtBu＝叔丁醇钾

EDC or EDCI＝3-乙基-3′-(二甲基氨基)丙基-碳二亚胺

DIPEA＝二异丙基乙胺

HOBt＝1-羟基苯并三唑水合物

NaH＝氢化钠

NaOH＝氢氧化钠

Na₂S₂O₃＝硫代硫酸钠

Pd＝巴

min＝分钟

L＝升

mL＝毫升

μL＝微升

g＝克

mg＝毫克

mol＝摩尔

mmol＝毫摩尔

meq＝毫克当量

RT＝室温

RBF＝圆底烧瓶

ret.t.＝HPLC保留时间(分钟)

sat或sat’d＝饱和的

aq.＝含水的或水溶液

TLC＝薄层色谱

HPLC＝高效液相色谱

LC/MS＝高效液相色谱/质谱

MS＝质谱

NMR＝核磁共振

mp＝熔点

通常，如方案1所示，式(I.1)的p38抑制剂可由取代的吡啶酮1.1制备，所述取代的吡啶酮1.1可根据文献中描述的方法制备。可利用例如POCl₃将吡啶酮1.1衍生成氯化物1.2，然后与肼反应，形成中间体1.3。可在酸的存在下，用原甲酸三甲酯对吡啶1.3进行环化，形成稠合的6，5-三唑并吡啶中间体1.4。用各种交联偶联剂，例如芳基硼酸进行反应，然后对侧挂的酯进行水解，可得到中间体1.5。使1.5与衍生化试剂，例如DPPA进行反应，然后在亲核试剂的存在下进行加热，可得到式(I.1)的化合物。

方案1

方案2和3示出了制备本发明通式化合物的替代方法。然而，对本领域的普通技术人员明显的是，方案2和3仅表示2个具体合成路线的子集，并且可以对示出的路线进行修改，从而制备其它的通式(I)化合物。例如，可将商购的硼酸2.1与芳基卤化物偶联，生成中间体2.2。用肼置换氟，可得到2.3，而在酸的存在下用原甲酸酯对2.3进行环化，得到2.4。用乙烯基醚锡或合适的等同物进行偶联，可生成2.5，当2.5与NBS和硫脲进一步反应时，可生成通式结构1.2a的化合物。可供选择地，可将2-乙氧基噻唑转化为锡中间体2.7，然后与芳基溴化物2.4反应，生成另外的通式1.2b化合物。

方案2

可供选择的制备方法概述于方案3中。可用溴/乙酸将吡啶基醛(3.1)溴化成中间体3.2。所述醛与烯化试剂(例如(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻/KOtBu)的进一步反应，可得到乙烯基醚3.3。在取代的硫脲，例如3.4的存在下用NBS的水溶液处理所述醚，可得到取代的氨基噻唑3.5。水解可得到3.6，可用POCl₃将3.6转化成氯化物3.7。可使中间体3.7与肼反应，生成2-肼基吡啶3.8，可对2-肼基吡啶3.8进行环化，生成3.9。可进一步使3.9的溴化物与各种交叉交联剂反应，生成通式I.3的化合物。

方案3

在另一实施方案中，通式I.4的化合物可根据方案4中概述的方法制备。可将6-氨基烟酸甲酯保护为单氨基甲酸酯(4.2)，然后用合适的还原剂，例如氢化铝锂还原成相应的醇(4.3)。可将醇4.3氧化成相应的醛，然后转化成乙烯基醚4.5，如方案3所示。在硫脲的存在下用NBS进行反应，可得到氨基噻唑4.6，当氨基噻唑4.6与α-卤代羰基物质反应时，可得到通式4.7的化合物。化合物4.7与碱水溶液的进一步反应，可得到酸4.8，将其衍生成通式I.4的酰胺。

方案4

可供选择地，通式I.5化合物(含有相对于化合物I.4在6元环核上额外取代)可根据类似于方案5中的类似方法进行制备。由6-氨基-5-碘烟酸甲酯5.1开始，将其还原成醇5.2，还原可由合适的还原剂，例如DIBAL进行。用α-卤代酮，例如2-溴丙酮酸乙酯进行环化，可生成中间体5.3。对所述醇进行氧化，可得到醛5.4，可使用上述方法通过对5.5进行中间化操作将所述醛5.4转化成氨基噻唑5.6。用芳基硼酸或锡烷进行交叉偶联，得到5.7，可将5.7水解成5.8，然后在标准酰胺键形成条件下与各种胺偶联，生成通式I.5的化合物。

方案5

可供选择的制备方法概述于方案6中。使3，5，-二溴吡啶-2-胺与α卤代羰基物质，例如氯乙醛反应，可生成6.1，可使6.1进一步与芳基硼酸或锡烷反应，生成化合物，例如6.2。6.2与官能化的氨基噻唑中间体(硼酸或锡烷)的进一步反应，然后进行任何所需的脱保护，可生成通式I.6的化合物。构建化合物，例如I.6的另一类方法可如下获得：由3，5，-二溴吡啶-2-胺与芳基硼酸反应，得到6.3，然后可用合适的α卤代羰基试剂对6.3进行环化，得到化合物，例如6.4。将溴化物转化成硼酸，可得到6.5，可将6.5与各种芳基和杂芳基卤化物反应，生成其它的通式I.6的化合物。

方案6

在另一实施方案中，通式I.7的化合物可根据方案7中概述的方法制备。3，5-二溴吡嗪-2-胺可与官能化的芳基化合物，例如苯基硼酸或合适的芳基锡烷反应，生成中间体7.1。7.1进一步与官能化的杂环化合物反应，可得到通式7.2的化合物。中间体7.2可与卤代酮反应，生成环状的类似物7.3，必要时可对7.3进行脱保护，得到通式I.7化合物。

方案7

实施例

下述实施例提供作为示例，构成本发明的一部分，并不意图限制本发明的范围。除非另有指出，使用本申请的方法和其它方法来制备、分离和表征这些实施例。本申请使用的缩写如上所述。

在这些实施例中，“HPLC条件A”是指YMC S5ODS-A 4.6x 50mm柱， 4mL/分钟流速，4分钟线性梯度洗脱(起始溶剂％B＝0；最终溶剂％B＝100)，溶剂A＝10％MeOH/90％H₂O/0.2％H₃PO₄；溶剂B＝90％MeOH/10％H₂O/0.2％H₃PO₄。“HPLC条件B”是指Chromolith Speedrod 4.6x 50mm柱，4mL/分钟流速，4分钟线性梯度洗脱(起始溶剂％B＝0；最终溶剂％B＝100)，溶剂A＝10％MeOH/90％H₂O/0.2％H₃PO₄；溶剂B＝90％MeOH/10％H₂O/0.2％H₃PO₄。“HPLC条件C”是指Waters Sunfire C184.6x50mm柱，4mL/分钟流速，4分钟线性梯度洗脱(起始溶剂％B＝0；最终溶剂％B＝100)，溶剂A＝10％MeOH/90％H₂O/0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH/10％H₂O/0.1％TFA。

实施例4

5-(8-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-N-丙基噻唑-2-胺

步骤1.制备5-溴-2-氟-3-苯基吡啶

将5-溴-2-氟吡啶-3-基硼酸(620mg，2.82mmol)和1-碘苯(292μL，2.6mmol)于1，4-二噁烷(50μL)中的溶液经氮气气囊脱气15分钟。然后向混合物中加入Pd(PPh₃)₄(150mg，0.13mmol)和Na₂CO₃水溶液(24μL，5.7mmol)，接着加热至90℃，保持30分钟。将反应混合物冷却至室温，然后倾倒至乙酸乙酯(50mL)中。混合物用乙酸乙酯萃取，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物经快速柱色谱纯化(使用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液)。对含有产物的级分进行浓缩，得到了5-溴-2-氟-3-苯基吡啶(2.2)(326mg，49.8％收率)。

步骤2.制备1-(5-溴-3-苯基吡啶-2-基)肼

在室温将肼一水合物(1.76mL，13mmol)加至5-溴-2-氟-3-苯基吡啶(326mg，1.29mmol)于异丙醇(12mL)中的溶液。历时5小时将反应混合物逐渐加热至82℃，继续加热过夜，冷却至室温，然后浓缩，得到1-(5-溴-3-苯基吡啶-2-基)肼，将其直接用于下一步。

步骤3.制备6-溴-8-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶

将原甲酸三甲酯(564μL，5.16mmol)加至1-(5-溴-3-苯基吡啶-2-基)肼(1.29mmol，粗制的)于CH₂Cl₂(12mL)中的溶液中。15分钟后，加入TFA(100μL，1.29mmol)。反应将混合物在室温搅拌30分钟，然后进行浓缩。残余物经快速柱色谱纯化(使用乙酸乙酯(50-80％)/庚烷作为洗脱液)。对含有产物的级分进行浓缩，得到了6-溴-8-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(328.7mg，85％收率)。

步骤4.制备(Z)-6-(2-乙氧基乙烯基)-8-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶

向6-溴-8-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(26.1mg，0.095mmol)，(Z)-tributyl(2-乙氧基乙烯基)锡烷(34.6mg，0.095mmol)和四乙基氯化铵(16mg，0.095mmol)于DMF(0.5mL)中的混合物中，加入PdCl₂(PPh₃)₂(2mg，0.005mmol)。将反应混合物在80℃加热过夜，冷却至室温，加入KF(1.1当量)于水(95μL)中的水溶液，然后再搅拌30分钟，接着用乙酸乙酯(2mL)稀释，过滤后，用乙酸乙酯(8mL)漂洗。然后混合物用水(2x 2mL)洗涤，分离，干燥后，浓缩。残余物经快速柱色谱纯化(使用乙酸乙酯/己烷(50-75％)作为洗脱液)，得到了化合物(13mg，52％收率)。

步骤5.制备5-(8-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-N-丙基噻唑-2-胺

向(Z)-6-(2-乙氧基乙烯基)-8-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(13mg，0.049mmol)于1，4-二噁烷(1mL)和水(1mL)中的溶液中，加入NBS(9.4mg，0.054mmol)，并且在室温搅拌1小时。然后向混合物中1-丙基硫脲(6.4mg，0.054mmol)，加热至85-90℃，保持10小时，然后冷却和浓缩。将残余物溶于20％MeOH于二氯甲烷中的混合物中，经500μm硅胶制备性板纯化(使用75％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液)。收集产物(4.5mg，27.4％收率)。LCMS：336.55(M+H)，Tr 2.98分钟，(条件A)。

实施例6

5-(8-(2-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-N-异丙基噻唑-2-胺

步骤1.制备5-溴-6-甲氧基吡啶-3-甲醛

向6-甲氧基吡啶-3-甲醛(3g，0.0219mol)和NaOAc(3.5g，0.0427mol)于HOAc(10mL)中的混合物中，通过滴加漏斗加入溴(1.64mL，0.031mol)于HOAc(10mL)中的溶液，历时30分钟。将混合物加热至90℃，保持5小时，然后冷却至室温。向反应混合物中加入冰水(100mL)，用NaOH水溶液(5N)中和至pH＝7.5，用乙酸乙酯(4X50mL)萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物经快速柱色谱纯化(使用二氯甲烷作为洗脱液)。收集含有产物的级分，并且浓缩，得到了5-溴-6-甲氧基吡啶-3-甲醛(1.854g，39％收率)。

步骤2.制备(E)-3-溴-2-甲氧基-5-(2-甲乙氧基乙烯基)吡啶

在-78℃，向(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(737mg，2.15mmol)于THF(10mL)中的溶液中，加入t-BuOK(1M的THF溶液，2.15mL，2.15mmol)，并且在0℃搅拌30分钟，然后利用套管滴加0℃的5-溴-6-甲氧基吡啶-3-甲醛(310mg，1.435mmol)于THF(6mL)中的溶液。对混合物进行搅拌，然后逐渐温热至室温，保持过夜。对混合物进行浓缩，然后残余物经快速柱色谱纯化(使用50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液)。对含有产物的级分进行浓缩，得到了(E)-3-溴-2-甲氧基-5-(2-甲乙氧基乙烯基)吡啶(296.9mg，85％收率)。

步骤3.制备5-(5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)-N-异丙基噻唑-2-胺

向5-(5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)-N-异丙基噻唑-2-胺(1.25g，7.56mmol)于1，4-二噁烷(38mL)和水(38mL)的1∶1比例的混合物中的溶液中，加入NBS(1.57g，8.32mmol)，并且搅拌1.5小时。然后向混合物中加入异丙基硫脲(0.983g，8.32mmol)，加热至75℃，保持5小时。将混合物冷却并浓缩。残余物用饱和的NH₄OH中和，然后对沉淀物进行超声处理，过滤，用水漂洗，干燥后，得到了产物。

步骤4.制备3-溴-5-(2-(异丙基氨基)噻唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮

向5-(5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)-N-异丙基噻唑-2-胺(390mg，1.18mmol)于THF(1mL)中的溶液中，加入HCl(4N，10mL)，然后在90℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用NaOH水溶液(5N)中和，并且搅拌1小时。过滤出固体，用水漂洗，干燥后得到3-溴-5-(2-(异丙基氨基)噻唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(359.4mg，96％)。

步骤5.制备5-(5-溴-6-氯吡啶-3-基)-N-异丙基噻唑-2-胺

将3-溴-5-(2-(异丙基氨基)噻唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(359mg，1.14mmol)的混合物在100℃加热过夜，然后冷却至室温。对混合物进行浓缩，然后加入二氯甲烷(20mL)、水(3mL)和饱和NaHCO₃水溶液(3mL)。对混合物进行快速搅拌，然后分离。水层用二氯甲烷萃取两次。合并有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到了产物(378mg，99％收率)。

步骤6.制备5-(8-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-N-异丙基噻唑-2-胺

向5-(5-溴-6-氯吡啶-3-基)-N-异丙基噻唑-2-胺(341mg，1.02mmol)于n-BuOH(5mL)中的混合物中，加入肼一水合物(806μL，2.55mmol)。将于密封的试管中反应混合物在105℃加热过夜，；冷却并浓缩。向残余物中，加入原甲酸三甲酯(335μL，3.06mmol)、CH₂Cl₂(5mL)，然后搅拌10分钟，接着加入TFA(118μL，1.53mmol)。将反应混合物继续搅拌45分钟，然后进行浓缩。向残余物中加入水(10mL)，用NaHCO₃中和，搅拌过夜，过滤，然后用水洗涤。干燥的固体经快速柱色谱纯化(使用5％MeOH/二氯甲烷作为洗脱液)。对含有产物的级分进行浓缩，得到了产物(208.1mg，两步收率60％)。

步骤7.制备5-(8-(2-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-N-异丙基噻唑-2-胺

将5-(8-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-N-异丙基噻唑-2-胺(19.6mg，0.0579mmol)和2-氟苯基硼酸(12.7mg，0.081mmol)于甲苯(0.58mL)中的混合物经氮气气囊脱气，然后加入Pd(PPh₃)₄(3.3mg，0.003mmol)、K₃PO₄水溶液(2M，58μL，0.116mmol)和乙醇(84μL)。将反应混合物加热至100℃，保持过夜，然后冷却至室温，用EtOH(1mL)稀释，过滤并浓缩。残余物直接经反相制备性HPLC纯化，然后对含有产物的级分进行浓缩，用NaHCO₃水溶液中和，然后产物析出。过滤出固体，洗涤并且干燥，得到了产物(9.7mg，47％收率)。LCMS 354.23，Tr 3.50分钟(条件A)。

实施例7至29

通式3.I的其它化合物根据上述方案2和3中的方法制备，示于表1中。

表1

实施例32

(R)-6-(2-(仲丁基氨基)噻唑-5-基)-N-甲基-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺

步骤1.制备(6-氨基-5-碘吡啶-3-基)甲醇

在0℃，向6-氨基-5-碘烟酸甲酯(335mg，1.205mmol)于二氯甲烷(18mL)中的溶液中，经注射器滴加DIBAL(1.5M的甲苯溶液，1.61mL，2.41mmol)。反应由LC MS监测，加入更多的DIBAL(0.8mL，1.2mmol)，以使反应完全。反应通过在0℃滴加MeOH(1mL)猝灭，在室温搅拌2小时，然后经

垫过滤，用乙酸乙酯和二氯乙烷洗涤。合并有机层，在SiO₂上浓缩，经快速柱色谱纯化(使用50％、80％和100％乙酸乙酯/庚烷作为洗脱液)，得到了产物(204mg，68mmol)。

步骤2.制备6-(羟基甲基)-8-碘H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯

向(6-氨基-5-碘吡啶-3-基)甲醇(0.616mmol)于THF(3mL)中的溶液中，加入2-溴乙酸乙酯(123μL，0.878mmol)。将混合物加热回流4小时。将反应混合物冷却和搅拌。过滤出固体，用THF漂洗，然后干燥，得到了产物(266 mg，64％收率)。

步骤3.制备6-甲酰基-8-碘H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(5.4)

向6-(羟基甲基)-8-碘H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(266mg，0.768mmol)和三乙胺(321μL，2.3mmol)于DMSO(1.3mL)中的混合物中，分份加入吡啶·SO₃(366mg，2.3mmol)，在15℃搅拌2.5小时。反应用冰(10-15g)猝灭，搅拌2.5小时。过滤出固体，用水漂洗，干燥后，经快速柱色谱纯化(使用50％乙酸乙酯作为洗脱液)。对含有产物的级分进行浓缩，得到了醛(139mg，53％收率)。

步骤4.制备(E)-8-碘-6-(2-甲乙氧基乙烯基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯

在-78℃，向(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(239mg，0.696mmol)于THF(3mL)中的溶液中，加入KOBU-t(1M的THF溶液，696μL，0.696mmol)，然后在0℃的冰浴中搅拌30分钟。然后将混合物加至6-甲酰基-8-碘H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯于THF(5mL)中的溶液，并且在室温搅拌过夜。对混合物进行过滤并浓缩。残余物经快速柱色谱纯化(使用20-33％乙酸乙酯/庚烷作为洗脱液)，得到了产物(83mg，58％收率)。

步骤5.制备(R)-6-(2-(仲丁基氨基)噻唑-5-基)-8-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯

向(E)-8-碘-6-(2-甲乙氧基乙烯基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(83mg，0.223mmol)于THF(1mL)和水(1mL)中的中的溶液，加入NBS(44mg，0.245mmol)。将混合物在室温搅拌45分钟，然后加入(R)-1-仲丁基硫脲(33mg，0.245mmol)。将反应混合物在65℃加热过夜，然后冷却至室温，用乙酸乙酯(15mL)、NaHCO3(1mL)和水(2mL)洗涤，然后分离。水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物经快速柱色谱纯化(使用33-50％乙酸乙酯/庚烷作为洗脱液)，得到了产物(73.2mg，69％收率)。

步骤6.制备(R)-6-(2-(仲丁基氨基)噻唑-5-基)-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯

将(E)-8-碘-6-(2-甲乙氧基乙烯基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(68.6mg，0.1459mmol)和苯基硼酸(25mg，0.2mmol)于甲苯中的混合物经氮气气囊脱气15分钟，然后加入Pd(PPh₃)₄(8.4mg，0.007mmol)、K₃PO₄(2M，146μL，0.29mmol)和乙醇(180μL)。将反应混合物在75℃加热3小时，然后在80℃继续加热过夜，接着冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后浓缩。残余物经快速柱色谱纯化(使用33％乙酸乙酯/庚烷作为洗脱液)，得到了产物(66mg，100％).LCMS：421.2，HPLC rt3.84分钟(条件B)。

步骤7.制备(R)-6-(2-(仲丁基氨基)噻唑-5-基)-8-苯基H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸

向(R)-6-(2-(仲丁基氨基)噻唑-5-基)-8-苯基H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(60mg，0.1429mmol)与THF(290μL)和MeOH(290μL)中的溶液中，加入1N NaOH(290μL，0.29mmol)，然后在室温搅拌2小时。然后对混合物进行浓缩，用AcOH中和，搅拌过夜。过滤出沉淀物，用水漂洗，干燥后，得到了所述酸(42mg，77％收率)。

步骤8.制备(R)-6-(2-(仲丁基氨基)噻唑-5-基)-N-烷基-8-苯基H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺

向(R)-6-(2-(仲丁基氨基)噻唑-5-基)-8-苯基H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(42mg，0.107mmol)于DMF(600μL)中的溶液中，加入HOBt(17.3mg，0.128mmol)和EDCI(24.5mg，0.128mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后分成三等份。向各等份中加入甲胺(2M的THF溶液，45μL，0.089mmol)、乙胺(7.3mg，0.089mmol)或环丙胺(6.2μL，0.089mmol)，然后在室温搅拌1小时。向混合物中加入水(0.6mL)，搅拌数小时。过滤出固体，用水漂洗，然后干燥，得到了相应的酰胺(甲基-：16.3mg，100％收率)，乙基-：10.3mg，69％收率，环丙基-：7.2mg，47％收率)。LCMS 406.3，HPLC Tr 3.67分钟(条件B)。

实施例33

6-(2-氨基噻唑-5-基)-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯

步骤1.制备6，8-二溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯氢溴酸盐

将3，5-二溴吡啶-2-胺(2.51g，10mmol)和3-溴-2-氧代丙酸乙酯(2.5g，13mmol)于THF(50mL)中的混合物加热回流48小时。对溶液进行蒸发，残余物用乙醚研磨，过滤出生成的固体，干燥后，得到了6，8-二溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯氢溴酸盐(3.0g，69％收率)。LCMS(条件C)：2.70分钟(RT)；(M+H)⁺＝347.09(60％)，349.09(100％)，351.08(60％).¹H NMR，400MHz，CDCl₃：δ8.39(d，1.5Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.67(d，1.5Hz，1H)，4.46(q，J＝7.0Hz，2H)，1.43(t，J＝7.0Hz，3H)。

步骤2.制备6-溴-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯

向6，8-二溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯氢溴酸盐(0.5g，1.2mmol)和苯基硼酸(0.15g，1.2mmol)于甲苯(10mL)和乙醇(2mL)中的溶液中鼓入氮气20分钟。然后混合物用Pd(PPh₃)₄(30mg，0.026mmol)和K₃PO₄(2M，1mL，2mmol)处理，在80℃加热过夜。将反应混合物冷却，然后倾倒至乙酸乙酯(200mL)中，用盐水洗涤，分离，然后进行浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(使用乙酸乙酯/己烷(10％)作为洗脱液)。对含有产物的级分进行浓缩，得到了0.23g(58％收率)产物6-溴-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯，为白色固体。LCMS(条件C)：3.41分钟(RT)；(M+H)⁺＝347.24(100％)，345.24(100％).¹HNMR，400MHz，CDCl₃：δ8.27(d，J＝1.6Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.02(m，2H)，7.52-7.41(m，4H)，4.45(q，J＝7.1Hz，2H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H)。

步骤3.制备6-(2-(二(叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-5-基)-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯

向6-溴-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(0.10g，0.29mmol)和(叔丁氧基羰基)(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(0.14g，0.33mmol)于甲苯(3mL)和乙醇(1mL)中的溶液中鼓入氮气20分钟。然后混合物用Pd(PPh₃)₄(30mg，0.026mmol)和K₃PO₄(2M，1mL，2mmol)处理，在80℃加热过夜。将反应混合物冷却，然后倾倒至乙酸乙酯(200mL)中，用盐水洗涤，分离后进行浓缩。残余物残余物经柱色谱纯化(使用乙酸乙酯/己烷(10-30％)作为洗脱液)。对含有产物的级分进行浓缩，得到了28mg(15％收率)6-(2-(二(叔丁氧基羰基)-氨基)噻唑-5-基)-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯，为白色固体。LCMS(条件C)：4.15分钟(RT)；(M+H)⁺＝565.62(100％)。

步骤4.制备6-(2-氨基噻唑-5-基)-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯

将6-(2-(二(叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-5-基)-8-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(28mg)于3ml TFA中的溶液在室温搅拌2小时。蒸发溶剂，残余物用NH₄OH/MeOH/CH₂Cl₂(1∶9∶90)溶液变成碱性，然后蒸发干燥。残余物经硅胶柱色谱纯化(使用乙酸乙酯作为洗脱液)，得到了7mg 6-(2-氨基噻唑-5-基)-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯，为白色固体。LCMS(条件C)：2.53分钟(RT)；(M+H)⁺＝365.28(100％).¹H NMR，400MHz，DMSO：δ8.56(m，2H)，8.11(m，2H)，7.81(s，1H)，7.65(s，1H)，7.56-7.47(m，3H)，7.32(bs，2H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H)。

实施例34

6-(2-(异丙基氨基)噻唑-5-基)-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯

步骤1.制备5-溴噻唑-2-基氨基甲酸叔丁基酯

在室温将一缩二碳酸二叔丁基酯(28.90g，132.4mmol)分份加至2-氨基-5-溴噻唑单氢溴酸盐(28.64g，110.3mmol)于吡啶(100mL)中的悬浮液中，历时20分钟。将混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂。将残余物在0.5N HCl(200mL)和乙酸乙酯(200mL)之间萃取。分离出有机层并进行浓缩。残余物经硅胶垫过滤(使用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液)。对滤液进行浓缩，得到了5-溴噻唑-2-基氨基甲酸叔丁基酯(19.5g，63％收率)，为白色固体。LCMS(条件A)：3.40分钟(RT)；(M+H)⁺＝225.12(100％)，223.12(95％).¹H NMR，400MHz，CDCl₃：δ7.27(s，1H)，1.60(s，9H)。

步骤2.制备5-溴噻唑-2-基(异丙基)氨基甲酸叔丁基酯

在0℃，向5-溴噻唑-2-基氨基甲酸叔丁基酯(3g，10.7mmol、异丙醇(6.40g，107.4mmol)和三苯基膦(5.63g，21.5mmol)于THF(30mL)中的溶液中，滴加偶氮二羧酸二乙酯。将混合物在0℃搅拌，然后缓慢温热至室温，保持过夜。蒸发溶剂。将残余物再溶于二氯甲烷(20mL)，然后过滤除去未溶解的固体。对滤液进行浓缩，经硅胶柱色谱纯化硅胶柱色谱(使用100％己烷洗脱)，得到了淡黄色油状物(3.10g，90％收率)。LCMS(条件C)：4.19分钟(RT)；(M+H)⁺＝267.01(100％)，265.01(95％)，224.95(60％)，222.95(60％).¹HNMR，400MHz，CDCl₃：δ7.34(s，1H)，5.29(m，1H)，1.59(s，9H)，1.45(d，6.8Hz，6H)。

步骤3.制备异丙基(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁基酯

在-78℃，向5-溴噻唑-2-基(异丙基)氨基甲酸叔丁基酯(7.5g，23.3mmol)于THF(50mL)中的混合物中，滴加正丁基锂(1.6M的己烷溶液，21.8mL)。溶液变成橙色。将溶液在-78℃搅拌10分钟，然后滴加2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环(6.49g，34.9mmol)。将混合物在-78℃搅拌2小时，然后温热至室温。反应用1∶1氯化铵/水(50mL)猝灭。所生成的混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。分离出有机层，用水和盐水洗涤，然后浓缩。向棕色固体残余物中，加入己烷(30mL)。对混合物进行过滤，滤饼用己烷(20mL)洗涤，然后干燥，得到了黄色固体(4.17g，48％收率)。LCMS(条件C)：3.21分钟(RT)；(M+H)⁺＝247.12(40％)，245.12(50％)，233.10(75％)，231.10(100％). ¹H NMR，400MHz，CDCl₃：δ7.95(s，1H)，5.37(m，1H)，1.60(s，9H)，1.44(d，6.7Hz，6H)，1.34(s，12H)。

步骤4.制备6-(2-(叔丁氧基羰基-(异丙基)氨基)噻唑-5-基)-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯

向6-溴-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(0.10g，0.29mmol)和异丙基(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(0.128g，0.34mmol)于甲苯(3mL)和乙醇(1mL)中的溶液中鼓入氮气20分钟。然后混合物用Pd(PPh₃)₄(30mg，0.026mmol)和K₃PO₄(2M，1mL，2mmol)处理，接着在80℃加热过夜。将反应混合物冷却，倾倒至乙酸乙酯(200mL)中，用盐水洗涤，分离后进行浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(使用乙酸乙酯/己烷(10-50％)作为洗脱液)。对含有产物的级分进行浓缩，得到了75mg(53％收率)6-(2-(叔丁氧基羰基-(异丙基)氨基)噻唑-5-基)-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯，为白色固体。LCMS(条件C)：4.30分钟(RT)；(M+H)⁺＝507.38(100％)。

步骤5.制备6-(2-(异丙基)氨基)噻唑-5-基)-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯

将6-(2-(叔丁氧基羰基-(异丙基)氨基)噻唑-5-基)-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(75mg)于4ml TFA中的溶液在室温搅拌2小时。蒸发溶剂，残余物经硅胶柱色谱纯化(使用乙酸乙酯/己烷(50-100％)作为洗脱液)，得到了50mg 6-(2-(异丙基氨基)噻唑-5-基)-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯，为淡黄色固体。LCMS(条件C)：2.90分钟(RT)；(M+H)⁺＝407.33(100％).¹HNMR，400MHz，CDCl₃：δ8.25(s，1H)，8.16(m，1H)，8.02(m，2H)，7.52-7.43(m，3H)，7.37(d，1H)，7.29(s，1H)，4.44(q，J＝7.1Hz，2H)，3.60(m，1H)，1.42(m，9H)。

实施例35

(6-(2-(异丙基氨基)噻唑-5-基)-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲醇

步骤1.制备5-(2-(羟基甲基)-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-基(异丙基)氨基甲酸叔丁基酯

将6-(2-(叔丁氧基羰基-(异丙基)氨基)噻唑-5-基)-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(100mg，0.2mmol)于乙醚中的溶液在冰浴中冷却，然后用LAH固体(15mg，0.4mmol)处理。将混合物在0℃搅拌2小时。反应用水猝灭，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水洗涤，进行浓缩后，得到了5-(2-(羟基甲基)-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-基(异丙基)氨基甲酸叔丁基酯。LCMS(条件C)：3.36分钟(RT)；(M+H)⁺＝465.32(100％)。

步骤2.制备(6-(2-(异丙基氨基)噻唑-5-基)-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲醇

将5-(2-(羟基甲基)-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-基(异丙基)氨基甲酸叔丁基酯(75mg)于4ml TFA中的溶液在室温搅拌2小时。蒸发溶剂，残余物用1N NaOH变成碱性，然后萃取至CH₂Cl₂中。真空除去溶剂，残余物经硅胶柱色谱纯化(使用乙酸乙酯作为洗脱液)，得到了(6-(2-(异丙基氨基)噻唑-5-基)-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲醇，为淡黄色固体。LCMS(条件C)：1.82分钟(RT)；(M+H)⁺＝365.31(100％).¹H NMR，400MHz，CDCl₃/CD₃OD：δ8.08(d，1H)，7.89(m，2H)，7.61-7.31(m，6H)，4.74(s，2H)，3.71(m，1H)，1.32(d，J＝6.4Hz，6H)。

实施例36

6-(2-(异丙基氨基)噻唑-5-基)-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸

步骤1.制备6-(2-(叔丁氧基羰基(异丙基)氨基)噻唑-5-基)-8-苯基咪唑并 [1，2-a]吡啶-2-羧酸

将6-(2-(叔丁氧基羰基-(异丙基)氨基)噻唑-5-基)-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(1.00g，2.0mmol)于THF/MeOH(2∶1，15mL)中的溶液在室温用1N NaOH(5mL，5mmol)处理5小时。真空除去有机溶剂，含水残余物用1N HCl酸化，将固体萃取至CH₂Cl₂中。萃取液用水洗涤，然后浓缩，得到了940mg 6-(2-(叔丁氧基羰基(异丙基)-氨基)噻唑-5-基)-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸，为黄色固体。LCMS(条件C)：3.98分钟(RT)；(M+H)⁺＝479.43(100％)。

步骤2.6-(2-(异丙基氨基)噻唑-5-基)-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸

将6-(2-(叔丁氧基羰基(异丙基)-氨基)噻唑-5-基)-8-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(100mg，0.2mmol)于3ml TFA中的溶液在室温搅拌2小时。真空除去有机溶剂，残余物经HPLC纯化，得到了40mg 6-(2-(异丙基氨基)噻唑-5-基)-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸。LCMS(条件C)：2.27分钟(RT)；(M+H)⁺＝379.34(100％)。¹H NMR，400MHz，DMSO：δ8.64(s，1H)，8.52(s，1H)，8.13(d，J＝7.3Hz，2H)，7.83(m，2H)，7.57-7.47(m，3H)，3.87(m，1H)，1.23(d，J＝6.5Hz，6H)。

实施例37

6-(2-(异丙基氨基)噻唑-5-基)-N-甲基-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺

步骤1.制备异丙基(5-(2-(甲基氨甲酰基)-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基) 噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁基酯

将6-(2-(叔丁氧基羰基(异丙基)-氨基)噻唑-5-基)-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(100mg，0.21mmol)于二氯甲烷中的溶液用EDC(48mg，0.25mmol)、HOBT(34mg，0.25mmol)、Et₃N(25mg.0.25mmol)、甲胺(2M的THF溶液：3ml，6mmol)处理，并且在室温搅拌过夜。将反应混合物在旋转蒸发器上进行浓缩，残余物经硅胶色谱纯化(使用乙酸乙酯/己烷(50％)作为洗脱液)，得到了30mg(30％收率)异丙基(5-(2-(甲基氨甲酰基)-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁基酯，为白色固体。LCMS(条件C)：4.26分钟(RT)；(M+H)⁺＝492.43(100％)。

步骤2.制备6-(2-(异丙基氨基)噻唑-5-基)-N-甲基-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺

异丙基(5-(2-(甲基氨甲酰基)-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(30mg)于二氯甲烷(2ml)中的溶剂用TFA(4ml)处理，然后在室温搅拌2小时。真空除去有机溶剂，残余物经硅胶色谱纯化(使用乙酸乙酯作为洗脱液)，得到了15mg 6-(2-(异丙基氨基)噻唑-5-基)-N-甲基-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，为褐色固体。LCMS(条件C)：2.62分钟(RT)；(M+H)⁺＝392.14(100％).¹H NMR，500MHz，CDCl₃/CD₃OD：δ8.20(s，1H)，8.19(d，J＝1.65Hz，1H)，7.89(d，J＝1.37Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.42-7.53(m，3H)，7.36(d，J＝1.92Hz，1H)，7.34(s，1H)，3.55-3.64(m，1H)，1.34(d，J＝6.32Hz，6H)。

实施例38至69

其它化合物根据以上概述的一般方法制备，示于表2中。

表2

制备6，8-二溴H-咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐

将3，5-二溴吡啶-2-胺(9.03g，35.8mmol)和氯乙醛(50％的H₂O溶液，9.1mL，71.6mmol)于乙醇(50mL)中的溶液在50℃加热过夜，冷却后，进行浓缩。向残余物中，加入丙酮(20mL)，快速搅拌2小时。过滤出固体，干燥后得到了6，8-二溴H-咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐(1)(9.7g，75.9％收率)。

制备6-溴-8-(4-氟苯基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶

将6，8-二溴H-咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐(1.51g，4.8mmol)和4-氟苯基硼酸(0.67g，4.84mmol)于甲苯(10mL)和乙醇(0.5mL)中的溶液经氮气气囊脱气20分钟。然后向混合物中加入Pd(PPh₃)₄(279mg，0.242mmol)和K₃PO₄(2M，7.26mL，14.5mmol)，并且在80℃加热过夜。将反应混合物冷却，然后倾倒至乙酸乙酯(200mL)中，用盐水洗涤，分离后，经Na₂SO₄干燥，并且进行浓缩。残余物经快速柱色谱纯化(使用乙酸乙酯/己烷(8％)作为洗脱液)。将含有产物的级分浓缩成固体，用二氯甲烷(10mL)研磨，过滤后，得到黄色固体(0.56g，39.8％收率)。

制备5-溴-3-(2，4-二氟苯基)吡啶-2-胺

将3，5-二溴吡啶-2-胺(2.95g，11.71mmol)和2，4-二氟苯基硼酸(1.85g，11.71mmol)于甲苯中的溶液经氮气气囊脱气20分钟。然后将混合物中加入Pd(PPh₃)₄(0.677g，0.585mmol)、K₃PO₄(2M，11.8mL，23.4mmol)和乙醇(1mL)，然后在80℃加热过夜。将反应混合物冷却，倾倒至乙酸乙酯(150mL)中，用盐水洗涤，分离，经Na₂SO₄干燥，然后浓缩，得到了粗制的5-溴-3-(2，4-二氟苯基)吡啶-2-胺(3)，将其直接用于下一步，而没有纯化。

制备6-溴-8-(2，4-二氟苯基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶

将5-溴-3-(2，4-二氟苯基)吡啶-2-胺(2)(粗制的，0.93g，3.26mmol)和氯乙醛(0.54mL，4.24mmol)于乙醇(15mL)中的溶液在60℃加热过夜。将反应混合物冷却，concentrated and added乙酸乙酯(150mL).混合物was用盐水洗涤(50ml)，分离，经Na₂SO₄干燥，然后浓缩。残余物经快速柱色谱纯化(使用乙酸乙酯/己烷(8％)作为洗脱液)，得到了灰白色固体(4)(0.54g，53.6％收率)。

制备8-(2，4-二氟苯基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基硼酸

将6-溴-8-(2，4-二氟苯基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶(4)(185mg，0.599mmol)和硼酸三异丙基酯(165μL，0.718mmol)于THF(10mL)中的溶液经氮气气囊脱气20分钟，然后在-78℃和氮气气氛中加入n-BuLi(2.5M，287μL，0.718mmol)。将混合物在-40℃搅拌1小时，然后逐渐温热至室温，用HCl(2N，4mL) 猝灭。将混合物在室温搅拌2小时，用NaOH水溶液(4N)中和，用THF(3X20mL)萃取。有机层经干燥后，进行浓缩。向残余物中加入乙腈(5mL)，超声处理后，搅拌2小时。过滤出固体，用乙腈漂洗，干燥后，得到8-(2，4-二氟苯基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基硼酸(5)(146mg，88.9％收率)。

实施例70

制备5-(8-(2，4-二氟苯基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-(3-甲基丁-2-基)噻唑-2-胺

将8-(2，4-二氟苯基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基硼酸(5)(20mg，0.073mmol)和5-溴噻唑-2-基(3-甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(25mg，0.073mmol)于甲苯(2mL)和乙醇(100μL)中的溶液经氮气气囊脱气20分钟。向混合物中加入Pb(PPh₃)₄(4.2mg，0.00365mmol)和K₃PO₄(2M，73μL，0.146mmol)，然后加热至80℃，保持过夜。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯(2X10mL)萃取，用盐水洗涤，干燥后进行浓缩。残余物经快速柱色谱纯化(使用乙酸乙酯/己烷(10-40％)的梯度洗脱)。对含有产物的级分进行浓缩，然后加入二氯甲烷(2mL)和TFA(500μL)。将混合物在室温搅拌4h，然后进行浓缩。残余物直接经反相制备性HPLC纯化，对含有产物的级分进行浓缩，然后用NaHCO₃水溶液进行中和，产物析出。过滤出固体，洗涤后，经干燥，得到5-(8-(2，4-二氟苯基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-(3-甲基丁-2-基)噻唑-2-胺(6)(10mg，34.4％收率)。

实施例71至160

其它化合物根据以上概述的一般方法制备，示于表3。

表3

实施例161

2-(6-(5-(异丙基氨基)噻唑-2-基)-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酸甲酯

步骤1.制备2-(6，8-二溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酸甲酯盐酸盐。

将3，5-二溴吡啶-2-胺(9.03g，35.8mmol)和4-氯-3-氧代丁酸甲酯(2.0g，13mmol)于THF(50mL)中的混合物加热回流48小时。过滤出固体，干燥后，得到了2-(6，8-二溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酸甲酯盐酸盐(1.48g，36％收率)。LCMS B：1.54分钟(RT)；(M+H)⁺＝347.07(75％)，349.07(100％)，351.04(75％).¹H NMR，400MHz，CDCl₃：δ9.01(d，1.4Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.07(d，1.4Hz，1H)，4.25(s，2H)，3.40(s，3H)。

步骤2.制备2-(6-溴-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酸甲酯

向2-(6，8-二溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酸甲酯盐酸盐(0.26g，0.68mmol)和苯基硼酸(0.083g，0.68mmol)于甲苯(9mL)和乙醇(0.5mL)中的溶液中鼓入氮气20分钟。然后混合物用Pd(PPh₃)₄(26mg，0.022mmol)和K₃PO₄(2M，1mL，2.0mmol)处理，在80℃加热过夜。将反应混合物冷却，倾倒至乙酸乙酯(200mL)中，用盐水洗涤，分离后进行浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(使用乙酸乙酯/己烷(10-25％)作为洗脱液)。对含有产物的级分进行浓缩，得到了170mg(73％收率)2-(6-溴-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酸甲酯，为白色固体。LCMS B：2.11分钟(RT)；(M+H)⁺＝347.21(100％)，345.21(100％).¹HNMR，400MHz，CDCl₃：δ8.20(d，J＝1.6Hz，1H)，7.96(m，2H)，7.65(s，1H)，7.50-7.40(m，3H)，7.33(d，J＝1.6Hz，1H)，3.92(s，2H)，3.75(s，3H)。

步骤3.2-(6-(5-(异丙基氨基)噻唑-2-基)-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酸甲酯

根据实施例34，步骤#4类似的方法，由异丙基(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁基酯和2-(6-溴-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酸甲基酯制备。LCMS 407.4，HPLC Tr 2.02分钟(条件C)。

实施例162

2-(6-(5-(异丙基氨基)噻唑-2-基)-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-N-甲基乙酰胺

实施例162由2-(6-(5-(异丙基氨基)噻唑-2-基)-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酸甲酯以类似于实施例32，步骤7-8的方法制备。LCMS 406.7(M+H)，HPLC Tr 1.84分钟(条件C)。

实施例163

2-(6-(5-(异丙基氨基)噻唑-2-基)-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙醇

实施例163由2-(6-(5-(异丙基氨基)噻唑-2-基)-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酸甲酯以类似于实施例35的方式制备。LCMS 379.4(M+H)，HPLC Tr1.84分钟(条件C)。

实施例164至170

其它化合物根据以上概述的一般方法制备，示于表4。

表4

制备异丙基(噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁基酯

向Boc-2-氨基噻唑(400mg，2mmol)于THF(8mL)中的0℃溶液中，加入三苯基膦(655mg，2.5mmol)和IPA(0.19mL，2.5mmol)。加入DEAD(0.39mL，2.5mmol)，然后将反应混合物温热至室温。将反应混合物搅拌2小时，然后储存在-20℃过夜。然后将反应混合物浓缩成油状物，直接经硅胶纯化(2.5％EtOAc/庚烷)，得到了异丙基(噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(432mg，90％收率)。

制备异丙基(5-(三丁基锡基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁基酯

将LDA(0.55M 1.1mmol，2M)加至含有THF(5mL)的RBF(冷却至-78℃)中。经套管加入异丙基(噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(242mg，1mmol)于THF(5mL)中的溶液，将所生成的溶液在-78℃搅拌2小时。加入三丁基氯化锡(0.27mL，1mmol)，将反应混合物缓慢地温热至室温，然后搅拌过夜。反应混合物然后用NH₄Cl(2mL，饱和水溶液)中和，然后用水稀释。混合物然后用EtOAc(3x25mL)萃取，对合并的有机萃取物进行干燥(Na₂SO₄)，过滤并进行真空浓缩。产物经柱色谱(SiO₂，2％EtOAc/庚烷)分离，得到了产物(214mg，40％收率)，为无色油状物。

实施例171

N-异丙基-5-(8-苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)噻唑-2-胺

步骤1.制备5-溴-3-苯基吡嗪-2-胺

将3，5-二溴吡嗪-2-胺(214mg，0.83mmol)和苯基硼酸(100mg，0.8mmol)于甲苯(8mL)中的混合物脱气，然后回充氮气三次。先后加入Pd(PPh₃)₄(46mg)、2M K₃PO₄(0.8mL)和EtOH(1mL)。将混合物加热回流18小时。将溶液冷却至室温，分配在EtOAc(25mL)和水(5mL)之间。分离各层，有机层经Na₂SO₄干燥，过滤后浓缩成油状物，将其经硅胶色谱纯化(15％EtOAc/庚烷)，得到了产物(187mg，95％收率)。

步骤2.制备2-(5-氨基-6-苯基吡嗪-2-基)噻唑-5-基(异丙基)氨基甲酸叔丁基酯

向5-溴-3-苯基吡嗪-2-胺(26mg，0.1mmol)和异丙基(5-(三丁基锡基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(80mg，0.15mmol)于DMF(0.4mL)中的溶液中，加入PdCl₂(PPh₃)₂(7mg，0.01mmol)，然后加入DIPEA(0.044mL，0.25mmol)，接着将反应混合物在85℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(6mL)和水(2mL)稀释。分离各层，水层进一步用EtOAc萃取。合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，进行真空浓缩。产物经柱色谱分离(SiO₂，25％EtOAc/庚烷)，得到了产物(44mg，100％收率)。

步骤3.制备异丙基(2-(8-苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)噻唑-5-基)氨基甲酸叔丁基酯

向2-(5-氨基-6-苯基吡嗪-2-基)噻唑-5-基(异丙基)氨基甲酸叔丁基酯(23.7mg，0.06mmol)于EtOH(0.25mL)中的溶液中，加入氯乙醛(11.8μL， 50％的水溶液)，然后将反应混合物加热至60℃加热24小时，然后浓缩干燥。粗产物经高真空干燥，直接使用而没有进一步干燥。

步骤4.制备N-异丙基-5-(8-苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)噻唑-2-胺

将步骤3中制备的粗制的异丙基(2-(8-苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)噻唑-5-基)氨基甲酸叔丁基酯溶于二氯甲烷(0.5mL)中，加入TFA(0.5mL)。将反应混合物搅拌4小时，然后除去溶剂。将残余物溶于水(0.5mL)中，用NaHCO₃(饱和的水溶液)中和。将固体搅拌过夜，过滤，经制备性板色谱(50％EtOAc/庚烷)纯化，得到了N-异丙基-5-(8-苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)噻唑-2-胺，为黄色固体(9.5mg，49％收率)。LCMS 336.2(M+H)，HPLC 3.49分钟(条件B)。

实施例172至175

其它化合物根据以上概述的一般方法制备，示于表5。

表5

实施例176

5-(8-乙氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-异丙基噻吩-2-胺

步骤1.制备6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-8-醇盐酸盐

将2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶(Heterocycles，1995，41，2799)(124mg，0.65mmol)溶于EtOH(3mL)中，然后加入氯乙醛(0.2mL，1.3mmol，50％的水溶液)，将所生成的溶液在60℃加热过夜。然后除去溶剂，产物从丙酮中结晶，得到了6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-8-醇盐酸盐(151mg，92％)。

步骤2.制备6-溴-8-乙氧基咪唑并[1，2-a]吡啶

向6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-8-醇盐酸盐(40mg，0.16mmol)和Cs₂CO₃(104mg，0.32mmol)于丙酮(0.64mL)和DMF(0.2mL)中的溶液中，加入乙基溴(12μL)。将反应混合物搅拌48小时，然后除去挥发性溶剂，接着向残余物中加入水(0.8mL)。将生成的固体搅拌，过滤，用水漂洗。水性滤液用EtOAc萃取，然后与固体粗产物合并。残余物经柱色谱纯化(先后使用25％和50％EtOAc/庚烷洗脱)，得到了产物(19mg，50％收率)。

步骤3

向上述步骤2的产物(19mg)中，加入异丙基(5-(三丁基锡基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(64mg，0.12mmol)和DMF(0.5mL)。加入PdCl₂(PPh₃)₂(5.6mg，0.008mmol)，将反应混合物在85℃搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温，然后将该溶液直接施加至硅胶垫上(50％EtOAc/庚烷)，对含有产物的级分进行浓缩，直接使用而没有进一步纯化。

将上述粗制固体溶于二氯甲烷(1mL)中，加入TFA(0.25mL)并且搅拌过夜。除去溶剂，向所生成的油状物中加入NaHCO₃(91mL，饱和的水溶液)。收集固体，然后经HPLC纯化，得到了5-(8-乙氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-异丙基噻吩-2-胺(11.3mg，47％收率)，为TFA盐。LCMS 303.22(M+H)；HLPCTr 1.98分钟(条件B)。

实施例177至179

其它化合物根据以上概述的一般方法制备，示于表6。

表6

实施例180

6-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶

实施例180由4-溴-5-甲基-1-苯基-1H-吡唑开始以类似于实施例70所述的方式进行制备。LCMS 351.3(M+H)；HPLC Tr 3.35分钟(条件B)。

实施例181

2-(8-苯基-6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酸甲酯

实施例181以类似于实施例161，步骤3所述的类似方式，使用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁基酯来制备。LCMS333.3(M+H)；HPLC Tr 1.92分钟(条件C)。

实施例182

8-(2，4-氟苯基)-6-(2-异丁基噻唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯

步骤1.2-异丁基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)噻唑

在-78℃，向5-溴-2-异丁基噻唑(2.10g，9.54mmol)于THF(20mL)中的溶液中，滴加1.6M正丁基锂于己烷溶液(7.15mL，11.44mmol)，历时45分钟。将所生成的溶液在-78℃搅拌10分钟。然后将2-异丙基氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环(2.13g，11.44mmol)加至上述溶液中，在-78℃搅拌1.5小时。反应用1∶1的饱和氯化铵和水猝灭，然后温热至接近室温。所生成的混合物用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，然后浓缩。残余物经经快速柱色谱纯化(使用30％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到了黄色油状物(454mg，18％收率)。¹H NMR，400MHz，CDCl₃：δ8.13(s，1H)，2.95(d，J＝7.1Hz，2H)，2.10-2.19(m，1H)，1.36(s，12H)，1.00(d，J＝6.6Hz，6H)。

实施例182使用类似于实施例33，步骤2中所述的方法制备。LCMS(条件C)：3.92分钟(Tr)；(M+H)⁺＝442.29(100％)，443.32(30％)，444.32(10％)。

实施例183

8-(2，4-二氟苯基)-6-(2-异丁基噻唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醇

向8-(2，4-二氟苯基)-6-(2-异丁基噻唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(47.2mg，0.107mmol)于THF(2mL)中的溶液中，加入氢化铝锂粉末(12.2mg， 0.321mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后加入1N NaOH(12mL)和水(3mL)，用二氯甲烷萃取，然后浓缩。残余物经快速柱色谱纯化(使用80％乙酸乙酯和己烷洗脱)，得到了白色固体(3.9mg，9％收率)。LCMS(条件C)：Tr2.83分钟；(M+H)⁺＝400.25(100％)，401.36(20％)，402.36(10％).¹H NMR，400MHz，CDCl₃：8.22(d，J＝1.5Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.76(s，1H)，7.58(s，1H)，7.39(s，1H)，7.00-6.88(m，2H)，4.78(s，2H)，2.84(d，J＝7.1Hz，2H)，2.08(m，1H)，0.97(d，J＝6.6Hz，6H)。

实施例184

8-(2，4-二氟苯基)-6-(2-异丁基噻唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸

向8-(2，4-二氟苯基)-6-(2-异丁基噻唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(47.7mg，0.108mmol)于MeOH(2mL)和THF(2mL)中的溶液中，加入1NNaOH(2mL)。将混合物在室温搅拌过夜。对混合物进行浓缩，用EtOAc(10mL)稀释，用水(5mL)洗涤，然后浓缩。残余物经制备性HPLC纯化，得到了白色固体，为TFA盐形式(32mg，56％收率)。LCMS(条件C)：Tr 3.55分钟；(M+H)⁺＝414.29(100％)，415.37(20％)，416.26(10％).¹H NMR，400MHz，CDCl₃：8.37(d，J＝1.5Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.92(s，1H)，7.88(m，1H)，7.61(s，1H)，7.13-7.03(m，2H)，2.96(d，J＝7.1Hz，2H)，2.18(m，1H)，1.06(d，J＝6.6Hz，6H)。

实施例186

其它化合物根据以上概述的一般方法制备，示于表7中。

表7

实施例189

2-异丁基-5-(8-邻甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻唑

步骤1.5-溴-2-异丁基噻唑

向2-异丁基噻唑(600mg，4.25mmol)于DMF(2mL)中的中的溶液中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.134g，6.37mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，然后经快速柱色谱纯化(使用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到了黄色油状物(815.2mg，87％收率)。LCMS(条件C)：Tr 3.51分钟；(M+H)⁺：219.90(100％)，221.90(100％)。

步骤2。

实施例189使用实施例34，步骤4描述的操作由5-溴-2-异丁基噻唑和8-邻甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基硼酸制备。LCMS(条件C)：Tr 2.86分钟；(M+H)⁺：348.0

实施例190

2-(异丙基硫基)-5-(8-邻甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻唑

步骤1.2-(异丙基硫基)噻唑

在室温，向噻唑-2-硫醇(300mg，2.56mmol)、异丙醇(154mg，2.56mmol)和三苯基膦(671.5mg，2.56mmol)于THF(5mL)中的溶液中，滴加DEAD(445.8mg，2.56mmol)。将混合物在室温搅拌3小时。反应基于TLC完成。将反应混合物搅拌过周末，然后浓缩，残余物经快速柱色谱纯化(使用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液)，得到了无色油状物(260mg，64％收率)。

步骤2.5-溴-2-(异丙基硫基)噻唑

向2-(异丙基硫基)噻唑(260mg，1.63mmol)于DMF(2mL)中的溶液中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(435.8mg，2.45mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，然后经快速柱色谱纯化(使用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到了黄色油状物(390mg，100％收率)。LCMS(条件C)：Tr 3.67分钟；(M+H)⁺：237.86(30％)，239.86(30％)，195.86(100％)，197.86(100％)。

步骤3

使用实施例34，步骤4描述的操作由5-溴-2-(异丙基硫基)噻唑和8-邻甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基硼酸制备。LCMS(条件C)：Tr 2.96分钟；(M+H)⁺：366.3。

实施例191

2-(乙氧基)-5-(8-邻甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)噻唑

步骤1.5-溴-2-乙氧基噻唑

向2-异丙氧基噻唑(300mg，2.32mmol)于DMF(2mL)中的溶液中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(620mg，3.48mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，然后经快速柱色谱纯化(使用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到了无色油状物(440mg，91％收率)。LCMS(条件C)：Tr 3.27分钟；(M+H)⁺：207.88(20％)，209.88(20％)，179.87(100％)，181.87(100％)。

步骤2。

实施例190使用实施例34，步骤4所述的操作由5-溴-2-(异丙基氧基)噻唑和8-邻甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基硼酸制备。LCMS(条件C)：Tr 2.63分钟；(M+H)⁺：336.31

实施例192

类似于制备实施例32-39、41、45、47-67、70-92、94-98、101-110、112-146、149-153、156-159、161-170、176-186和189-191的咪唑并吡啶化合物，使用上述方案1、2或3制备三唑并吡啶化合物，不同的是，实施例中的咪唑环替换为三唑环。

实施例193

类似于制备实施例171-175的咪唑并吡嗪化合物，使用上述方案1、2或3制备三唑并吡啶化合物，不同的是，实施例的咪唑环替换为三唑环，以及实施例中吡嗪环替换为吡啶环。

实验数据

下表8中的数据描述了所选择实施例的活性。这些数据使用上述测定获得的。

本发明优选的三唑并吡啶化合物的p38抑制活性(IC₅₀)少于约0.1μM，优选少于约0.05μM，更优选少于约0.02μM，以及最优选少于约0.01μM。p38抑制活性(IC₅₀)的优选范围包括约0.01μM至约0.1μM，优选约0.01μM至约0.02μM。

本发明的优选咪唑并吡啶化合物的p38抑制活性(IC₅₀)少于约0.04μM，优选少于约0.03μM，更优选少于约0.006μM，以及最优选少于约0.003μM.IC₅₀可低至0.001μM。p38抑制活性(IC₅₀)的优选范围包括约0.003μM至约 0.04μM，优选约0.003μM至约0.006μM。

本发明优选的咪唑并吡嗪化合物的p38抑制活性(IC₅₀)少于约0.1μM，优选少于约0.06μM，更优选少于约0.04μM，以及最优选少于约0.02μM。p38抑制活性(IC₅₀)的优选范围包括约0.02μM至约0.1μM，优选约0.02μM至约0.04μM。

表8

实施例编号	P38IC50(uM)
		6	0.013
10	0.015
		12	0.581
15	0.091
		26	0.604
37	0.037
		48	0.040
56	0.006
		72	0.0059
73	0.0034
		74	0.0057
83	0.0390
		86	0.0416
104	0.0358
		117	0.807
128	0.926
		129	0.669
131	1.543
		132	0.005
140	1.780
		151	0.0052
156	0.003
		157	0.795

[0528]

Claims

1.式I化合物或其对映异构体、非对映异构体或可药用盐：

其中：

R¹为任选取代的噻唑基；以及

前提条件是：

2.权利要求1的化合物，其中R¹为噻唑基，所述噻唑基任选地在碳原子上被选自以下的取代基取代：任选取代的低级烷基、任选取代的烷硫基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、羟基、氰基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的硫基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的烷基羰基、任选取代的烷基羰基氧基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的脒基、任选取代的氨甲酰基、任选取代的氨基甲酸酯基、任选取代的脲基、任选取代的羟氨基、任选取代的羟基酰氨基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基。

3.权利要求1或2的化合物，其中R¹为噻唑-5-基，所述噻唑-5-基任选地在2位被选自以下的取代基取代：任选取代的低级烷基、任选取代的烷硫基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、羟基、氰基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的硫基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的烷基羰基、任选取代的烷基羰基氧基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的脒基、任选取代的氨甲酰基、任选取代的氨基甲酸酯基、任选取代的脲基、任选取代的羟氨基、任选取代的羟基酰氨基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基。

4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R¹为噻唑-5-基，所述噻唑-5-基在2位被任选取代的氨基取代。

5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R¹为噻唑-5-基，所述噻唑-5-基在2位被低级烷基氨基取代。

6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R¹选自以下：

7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R²选自氢和任选取代的单环芳基。

8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R²为任选取代的苯基。

9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R²为苯基，所述苯基被选自以下的一个或多个取代基取代：任选取代的低级烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷硫基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、羟基、氰基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的硫基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的烷基羰基、任选取代的烷基羰基氧基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的脒基、任选取代的氨甲酰基、任选取代的氨基甲酸酯基、任选取代的脲基、任选取代的羟氨基、任选取代的羟基酰氨基、卤素和卤代烷氧基。

10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R²为苯基，所述苯基被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、C₁-C₄烷基和羟基。

11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R¹为任选取代的噻唑基和R²为任选取代的苯基。

12.一种药物组合物，其包含至少一种权利要求1-11中任一项的化合物和可药用载体或稀释剂。

13.权利要求12的药物组合物，其中所述组合物为固体剂型。

14.权利要求1-13中任一项的化合物在制备用于治疗炎性障碍的药物中的用途。

15.权利要求14的用途，其中所述炎性障碍选自多发性硬化、哮喘、急性呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、慢性肺部炎性疾病、糖尿病、炎性肠病、骨质疏松、牛皮藓、移植物抗宿主排斥、动脉粥样硬化、多发性骨髓瘤、疼痛、心肌缺血和类风湿性关节炎。