CN103788092A - 一种6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法 - Google Patents

一种6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103788092A
CN103788092A CN201410076183.5A CN201410076183A CN103788092A CN 103788092 A CN103788092 A CN 103788092A CN 201410076183 A CN201410076183 A CN 201410076183A CN 103788092 A CN103788092 A CN 103788092A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyridine
solvent
amino
synthetic method
bromine imidazo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410076183.5A
Other languages
English (en)
Inventor
樊红莉
李鑫
来新胜
曹惊涛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dingyao County You Bang Chemical Co Ltd
Original Assignee
Dingyao County You Bang Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dingyao County You Bang Chemical Co Ltd filed Critical Dingyao County You Bang Chemical Co Ltd
Priority to CN201410076183.5A priority Critical patent/CN103788092A/zh
Publication of CN103788092A publication Critical patent/CN103788092A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明属于有机合成领域，特别涉及一种6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法。该6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，包括以下步骤：2-氨基-5溴-吡啶与40%的氯乙醛水溶液在25~50℃时，反应经2~24小时制得6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶。采用本发明制备6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶，反应条件温和，易于操作，且产品质量稳定，纯度高。

Description

一种6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，特别涉及一种6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法。
背景技术
6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶是奥普力农关键中间体。奥普力农（olprinone）是选择性地阻碍环磷酸腺苷的特异的PDEIII抑制剂，对人心脏PDEⅢ的抑制作用具有高选择性。奥普力农作为PDEⅢ抑制剂，适用于治疗急性心衰或心脏外科手术后早期心衰。同时，还可应用于治疗哮喘、增强呼吸衰竭时的膈肌收缩力。由于其增加CAMP，抑制炎症细胞聚集以及炎症因子的产生，因此还具有抗炎和对抗IRI的作用。预防各种病理生理情况下各脏器I/R损伤。可见，未来该药物的临床应用范围将明显扩大，临床应用前景可观。
目前，6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶常用的制备方法是以2-氨基-5-溴吡啶和溴代乙醛缩二乙醇为原料，以正丁醇为溶剂，回流24小时以上，发生环合反应，反应结束后过滤得到粗品；粗品溶于水并加入碱调节pH，然后用有机溶剂萃取，萃取后的有机相浓缩、干燥后溶于乙醇脱色，再次浓缩、干燥后得到略粘的深棕色固体，即为6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶产品。该方法反应时间长，反应温度高，能耗较大，而且副反应较多，后续处理程序复杂，产品质量较差。
发明内容
本发明为了弥补现有技术的缺陷，提供了一种能够应用于实验室及工业化合成的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
以2-氨基-5溴-吡啶和40%的氯乙醛水溶液为原料，在溶剂中，碱的作用下，于25~50℃温度下连续反应2~24小时，经乙酸乙酯萃取、水洗涤、无水硫酸钠干燥、旋转蒸发浓缩后得6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶粗产品，粗产品溶剂重结晶得纯品。
所述碱是碳酸氢钠，氢氧化钠、三乙胺和碳酸钠中的一种。
所述溶剂为水、乙醇、甲醇和异丙醇中的一种。
所述重结晶溶剂为乙酸乙酯/正己烷混合溶剂，乙酸乙酯：正己烷=1:1，以上为体积比。
所述原料用量为：2-氨基-5溴-吡啶：40%的氯乙醛水溶液：碱=1：1.2：1.2或者2-氨基-5溴-吡啶：40%的氯乙醛水溶液：碱=1：1.2：0，以上为摩尔比。
所述溶剂用量为2-氨基-5-溴吡啶：溶剂=4.5：5.8或者2-氨基-5-溴吡啶：溶剂=4.5：0，以上为重量比。
本发明的有益效果是：采用本发明制备6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶，反应条件温和，易于操作，且产品质量稳定，纯度高。
具体实施方式
实施例1：
在250毫升的单口园底烧瓶中加入2-氨基-5溴-吡啶（51.9g，300mmol），40%的氯乙醛水溶液（70.7g，360mmol）、碳酸氢钠(30.2g，360mmol)和66.9g乙醇。反应瓶中的混合物在55℃下搅拌反应5小时。反应结束后，旋蒸除去溶剂，加入200mL水和200mL乙酸乙酯，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（2×200mL），合并有机相后用无水Na2SO4干燥。旋转蒸发除去溶剂得棕色油状物，该油状物冷冻得棕色固体，将此棕色固体用正己烷/乙酸乙酯溶液重结晶后得45.6g类白色晶体，产率72.0%，熔点.：76.5~78.0℃，1HNMR(400Hz，CDCl3)δ:8.19(s,1H),7.65(s,1H),7.28(m,2H),7.21(d,1H)。
实施例2：
在250毫升的单口园底烧瓶中加入2-氨基-5溴-吡啶（51.9g，300mmol），40%的氯乙醛水溶液（70.7g，360mmol）、碳酸钠(15.0g，180mmol)和66.9g乙醇。反应瓶中的混合物在55℃下搅拌反应10小时。反应结束后，旋蒸除去溶剂，加入200mL水和200mL乙酸乙酯，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（2×200mL），合并有机相后用无水Na2SO4干燥。旋转蒸发除去溶剂得棕色油状物，该油状物冷冻得棕色固体，将此棕色固体用正己烷/乙酸乙酯溶液重结晶后得40.1g浅褐色晶体，产率67.8%，熔点：76.3~78.2℃。
实施例3：
在250毫升的单口园底烧瓶中加入2-氨基-5溴-吡啶（51.9g，300mmol），40%的氯乙醛水溶液（70.7g，360mmol）、氢氧化钠(14.4g，360mmol)和66.9g甲醇。反应瓶中的混合物在55℃下搅拌反应12小时。反应结束后，加入200mL水和200mL乙酸乙酯，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（2×200mL），合并有机相后用无水Na2SO4干燥。旋转蒸发除去溶剂得黑色油状物，该油状物冷冻得黑色固体，将此黑色固体用正己烷/乙酸乙酯溶液重结晶后得20.8g浅褐色晶体，产率35.2%，熔点.：75.6~78.2℃。
实施例4：
在250毫升的单口园底烧瓶中加入2-氨基-5溴-吡啶（51.9g，300mmol），40%的氯乙醛水溶液（70.7g，360mmol）、三乙胺(36.4g，360mmol)和66.9g水。反应瓶中的混合物在55℃下搅拌反应20小时。反应结束后，加入200mL乙酸乙酯，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（2×200mL），合并有机相后用无水Na2SO4干燥。旋转蒸发除去溶剂得棕色油状物，该油状物冷冻得棕色固体，将此棕色固体用正己烷/乙酸乙酯溶液重结晶后得31.6g浅褐色晶体。产率53.4%，熔点：76.3~77.8℃。
实施例5：
在250毫升的单口园底烧瓶中加入2-氨基-5溴-吡啶（51.9g，300mmol），40%的氯乙醛水溶液（70.7g，360mmol）。反应瓶中的混合物在55℃下搅拌反应6小时。反应结束后，用饱和NaHCO3溶液中和至pH=8，加入200mL乙酸乙酯，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（2×200mL），合并有机相后用无水Na2SO4干燥。旋转蒸发除去溶剂得棕色油状物，该油状物冷冻得棕色固体，将此棕色固体用正己烷/乙酸乙酯溶液重结晶后得42.8g浅褐色晶体。产率72.4%，熔点：76.5~77.8℃。
实施例6：
在250毫升的单口园底烧瓶中加入2-氨基-5溴-吡啶（51.9g，300mmol），40%的氯乙醛水溶液（70.7g，360mmol）和66.9g水。反应瓶中的混合物在55℃下搅拌反应20小时。反应结束后，用饱和NaHCO3溶液中和至pH=8，加入200mL乙酸乙酯，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（2×200mL），合并有机相后用无水Na2SO4干燥。旋转蒸发除去溶剂得棕色油状物，该油状物冷冻得棕色固体，将此棕色固体用正己烷/乙酸乙酯溶液重结晶后得19.7g褐色晶体。产率33.4%，熔点：76.8~78.5℃。

Claims (6)

1.一种6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
以2-氨基-5溴-吡啶和40%的氯乙醛水溶液为原料，在溶剂中，碱的作用下，于25~50℃温度下连续反应2~24小时，经乙酸乙酯萃取、水洗涤、无水硫酸钠干燥、旋转蒸发浓缩后得6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶粗产品，粗产品溶剂重结晶得纯品。
2.根据权利要求1所述6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：所述碱是碳酸氢钠，氢氧化钠、三乙胺和碳酸钠中的一种。
3.根据权利要求1所述6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：所述溶剂为水、乙醇、甲醇和异丙醇中的一种。
4.根据权利要求1所述6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：所述重结晶溶剂为乙酸乙酯/正己烷混合溶剂，乙酸乙酯：正己烷=1:1，以上为体积比。
5.根据权利要求1所述6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：所述原料用量为：2-氨基-5溴-吡啶：40%的氯乙醛水溶液：碱=1：1.2：1.2或者2-氨基-5溴-吡啶：40%的氯乙醛水溶液：碱=1：1.2：0，以上为摩尔比。
6.根据权利要求1所述6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：所述溶剂用量为2-氨基-5-溴吡啶：溶剂=4.5：5.8或者2-氨基-5-溴吡啶：溶剂=4.5：0，以上为重量比。
CN201410076183.5A 2014-03-04 2014-03-04 一种6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法 Pending CN103788092A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410076183.5A CN103788092A (zh) 2014-03-04 2014-03-04 一种6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410076183.5A CN103788092A (zh) 2014-03-04 2014-03-04 一种6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103788092A true CN103788092A (zh) 2014-05-14

Family

ID=50664194

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410076183.5A Pending CN103788092A (zh) 2014-03-04 2014-03-04 一种6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103788092A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104557922A (zh) * 2014-12-31 2015-04-29 定陶县友帮化工有限公司 6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102131806A (zh) * 2008-06-20 2011-07-20 百时美施贵宝公司 用作激酶抑制剂的三唑并吡啶化合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102131806A (zh) * 2008-06-20 2011-07-20 百时美施贵宝公司 用作激酶抑制剂的三唑并吡啶化合物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104557922A (zh) * 2014-12-31 2015-04-29 定陶县友帮化工有限公司 6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103012472B (zh) 一种磷酸肌酸钠的结晶制备方法
Belavagi et al. A practical one-pot synthesis of coumarins in aqueous sodium bicarbonate via intramolecular Wittig reaction at room temperature
CN103087059B (zh) 一种高纯度盐酸奥普力农的制备方法
CN106632093A (zh) 一种2‑溴‑5,6‑二苯基吡嗪的制备方法
CN106748879B (zh) 一种对硝基苯甲醛席夫碱衍生物及其制备方法与应用
CN106496065B (zh) 一种邻苯二胺席夫碱衍生物及其制备方法与应用
CN103965191A (zh) 一种6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法
CN103788092A (zh) 一种6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法
CN105037216A (zh) 一种月桂酰精氨酸盐酸盐的制备方法
CN103896941A (zh) 6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法
CN103524555B (zh) 大黄酸氨基膦酸酯衍生物及其合成方法和应用
CN104876991A (zh) 一种阿维菌素B1a结晶母液中二次结晶制备阿维菌素B1a精粉的方法
CN101974064B (zh) 一种合成山楂酸的方法
CN102093248B (zh) 一种制备盐酸丙胺卡因的方法
CN105566424A (zh) 一种二丁酰环磷腺苷钙的制备方法
CN103539728A (zh) 一种拉唑类药物中间体氯甲基吡啶衍生物的合成方法
CN110372600A (zh) 一种2-氯-4-氰基嘧啶的合成方法
CN103965192A (zh) 一种6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法
CN104910154A (zh) 3-溴-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法
CN104987331A (zh) 3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法
CN105037351A (zh) 3,6-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法
CN104844598A (zh) 8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法
CN103864800A (zh) 6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法
CN104557922A (zh) 6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法
CN103524556B (zh) 双乙酰大黄酸氨基膦酸酯衍生物及其合成方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20140514