CN104987331A - 3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法 - Google Patents

3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法 Download PDF

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耿宣平
韩猛
来新胜
曹惊涛
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Abstract

本发明涉及一种3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法。以2-氨基-5-溴吡啶、氯乙醛水溶液、N-氯代丁二酰亚胺为原料，2-氨基-5-溴吡啶，氯乙醛二者物质的量之比为1:0.8-2.6，2-氨基-5-溴吡啶与N-氯代丁二酰亚胺物质的量之比为1:0.95-2.0，在适当的溶剂中，于碱的作用下，于35-120℃连续反应生成3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶粗产品，经提纯后得到3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶纯品。本发明的原料比较易得，价格合理，同时制备反应中没有使用重金属和腐蚀性气体，反应温和，对反映设备没有特殊的要求，普通的耐腐蚀设备即可生产，另外本发明反应条件适中。

Description

3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法
（一）        技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法。
（二）        背景技术
2015.02.25公布了咪唑并 [1,2-a] 吡啶类化合物及其制备方法和用途，其公开了咪唑并 [1,2-a] 吡啶类化合物的制备方法：化 合 物 3a(150mg，0.33mmol)、2- 胺 基 - 苯 并 恶 唑 -5- 硼 酸 盐 酸 盐 (92mg，0.43mmol)、四三苯基磷钯 (31mg，0.027mmol)、碳酸钠 (175mg，1.65mmol) 和二氧六环 - 水(10mL-3mL)，氩气保护下回流 5 小时，冷却，加入水 (30mL)，振摇、抽滤得灰色固体，快速硅胶柱纯化 ( 二氯甲烷∶甲醇＝ 15 ∶ 1 洗脱 )，浓缩得类白色固体 (6-(2- 氨基苯并恶唑 -5- 基 )- 咪唑并 [1，2-a] 吡啶 -3- 基 )(4-(3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )甲酮 ( 化合物 I-a)110mg，产率 ：65.8％。
2014年5月14号公布了一种 6- 溴咪唑并 [1,2-a] 吡啶的合成方法，步骤：在 250 毫升的单口园底烧瓶中加入 2- 氨基 -5 溴 - 吡啶（51.9g，300mmol），40% 的氯乙醛水溶液（70.7g，360mmol）、三乙胺 (36.4g，360mmol) 和 66.9g 水。反应瓶中的混合物在55℃下搅拌反应 20 小时。反应结束后，加入 200mL 乙酸乙酯，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（2×200mL），合并有机相后用无水Na2SO4 干燥。旋转蒸发除去溶剂得棕色油状物，该油状物冷冻得棕色固体，将此棕色固体用正己烷 / 乙酸乙酯溶液重结晶后得 31.6g 浅褐色晶体。产率 53.4%。
3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶作为咪唑并 [1,2-a] 吡啶类化合物的一种，是有机合成的重要中间体，主要用于医药中间体，有机合成，也可应用于农药生产及香料等方面。
（三）        发明内容
    本发明需要解决的问题是针对现有技术，提供一种工艺简单合理、成本低，产品纯度高，适于工业化的3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特殊之处在于：包括以下步骤：
以2-氨基-5-溴吡啶、氯乙醛水溶液、N-氯代丁二酰亚胺为原料，2-氨基-5-溴吡啶，氯乙醛二者物质的量之比为1:0.8-2.6，2-氨基-5-溴吡啶与N-氯代丁二酰亚胺物质的量之比为1:0.95-2.0，在适当的溶剂中，于碱的作用下，于35-120℃连续反应生成3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶粗产品，经提纯后得到3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶纯品。
本发明的3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：溶剂为乙腈，异丙醇，氯仿，水，乙酸乙酯，乙醇，叔丁醇中的一种或两种。
本发明的3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：所述碱是碳酸氢钠，氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾，碳酸氢钾中的一种。
本发明的3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：反应物与溶剂的投料量为：m（2-氨基-5-溴吡啶）：m（溶剂）=1:1.2-9.0，以上为重量之比。
本发明的3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：提纯步骤为加入萃取剂萃取，旋转蒸发浓缩，重结晶。
本发明的3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：重结晶的溶剂为乙酸乙酯/正己烷混合溶剂，乙酸乙酯：正己烷=1:3，以上为体积比。
本发明的3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：氯乙醛水溶液中氯乙醛的质量浓度为40%。
本发明的3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：在35-120℃连续反应4-16个小时。
本发明3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成工艺及合成步骤如下：
本发明的有益效果：采用本发明制备3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶，反应条件温和，易于操作，且产品质量稳定，纯度高。
（四）        具体实施方式
实施例1：
在500毫升的单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（17.30g，100mmol），40%的氯乙醛水溶液（15.70g，氯乙醛80mmol）、碳酸氢钾(10g，100mmol)和100mL(78.90g)乙醇，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在80℃下搅拌反应7.5小时。TLC检测原料2-氨基-5-溴吡啶反应完毕，加入N-氯代丁二酰亚胺（13.35g，100mmol）,水浴加热50℃搅拌下再反应5小时，TLC和GC检测确定中间体6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶，干燥后，计算收率60.38%,纯度98.75%（HPLC）。核磁共振分析： 1HNMR(400Hz，氘代DMSO)δ:8.59(s,1H)，7.73(s,1H)，7.61(s,1H)，7.46(s,1H)。
实施例2：
    在1000毫升的单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（51.90g，300mmol），40%的氯乙醛水溶液（58.88g，氯乙醛300mmol）、碳酸氢钾(30.00g，300mmol)和150mL(135g)乙酸乙酯，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在80℃下搅拌反应7.5小时。TLC检测原料2-氨基-5-溴吡啶反应完毕，加入N-氯代丁二酰亚胺（38.06g，285mmol）,水浴加热50℃搅拌下再反应5小时，TLC和GC检测确定中间体6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶，干燥后，计算收率72.53%,纯度99.00%（HPLC）。
实施例3：
在1000毫升的单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（51.90g，300mmol），40%的氯乙醛水溶液（70.65g，氯乙醛360mmol）、碳酸氢钠(30.24g，360mmol)和480mL(377.28g)乙腈，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在80℃下搅拌反应7.5小时。TLC检测原料2-氨基-5-溴吡啶反应完毕，加入N-氯代丁二酰亚胺（40.06g，300mmol）,水浴加热50℃搅拌下再反应5小时，TLC和GC检测确定中间体6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶，干燥后，计算收率76.28%，纯度99.50%（HPLC）。
实施例4：
在1000毫升的单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（51.90g，300mmol），40%的氯乙醛水溶液（70.65g，氯乙醛360mmol）、氢氧化钠(14.40g，360mmol)和200mL(158g)乙醇，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在80℃下搅拌反应7.5小时。TLC检测原料2-氨基-5-溴吡啶反应完毕，加入N-氯代丁二酰亚胺（40.06g，300mmol）,水浴加热50℃搅拌下再反应5小时，TLC和GC检测确定中间体6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶，干燥后，计算收率80.10%，纯度98.53%（HPLC）。
实施例5：
在1000毫升的单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（51.90g，300mmol），40%的氯乙醛水溶液（117.8g，氯乙醛600mmol）、碳酸氢钠(30.24g，360mmol)和350mL(350g)水，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在80℃下搅拌反应7.5小时。TLC检测原料2-氨基-5-溴吡啶反应完毕，加入N-氯代丁二酰亚胺（40.06g，300mmol）,水浴加热50℃搅拌下再反应5小时，TLC和GC检测确定中间体6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶，干燥后，计算收率73.50%，纯度99.00%（HPLC）。
实施例6：
在2000毫升的单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（103.80g，600mmol），40%的氯乙醛水溶液（117.75g，氯乙醛600mmol）、碳酸氢钠(50.4g，600mmol)和600mL(473.4g)乙醇，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在80℃下搅拌反应7.5小时。TLC检测原料2-氨基-5-溴吡啶反应完毕，加入N-氯代丁二酰亚胺（80.12g，600mmol）,水浴加热60℃搅拌下再反应4.5小时，TLC和GC检测确定中间体6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶，干燥后，计算收率75.68%，纯度98.61%（HPLC）。
实施例7：
在2000毫升的单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（103.8g，600mmol），40%的氯乙醛水溶液（235.5g，氯乙醛1200mmol）、碳酸氢钠(84g，1000mmol)和1100mL(867.9g)乙醇，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在95℃下搅拌反应7小时。TLC检测原料2-氨基-5-溴吡啶反应完毕，加入N-氯代丁二酰亚胺（80.12g，600mmol）,水浴加热60℃搅拌下再反应4.5小时，TLC和GC检测确定中间体6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶，干燥后，计算收率85.20%，纯度99.00%（HPLC）。
实施例8：
在2000毫升的单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（51.9g，300mmol），40%的氯乙醛水溶液（153.08g，氯乙醛780mmol）、碳酸氢钠(50.40g，600mmol)和500mL(448.5g)乙酸乙酯，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在120℃下搅拌反应5小时。TLC检测原料2-氨基-5-溴吡啶反应完毕，加入N-氯代丁二酰亚胺（101.24g，450mmol）,水浴加热60℃搅拌下再反应4.5小时，TLC和GC检测确定中间体6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶，干燥后，计算收率86.73%，纯度98.75%（HPLC）。
实施例9：
在2000毫升的单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（103.80g，600mmol），40%的氯乙醛水溶液（117.75g，氯乙醛600mmol）、氢氧化钾(33.6g，600mmol)和600mL(473.4g)乙醇，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在80℃下搅拌反应7.5小时。TLC检测原料2-氨基-5-溴吡啶反应完毕，加入N-氯代丁二酰亚胺（80.12g，600mmol）,水浴加热60℃搅拌下再反应4.5小时，TLC和GC检测确定中间体6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶，干燥后，计算收率75.68%，纯度98.61%（HPLC）。
实施例10：
在2000毫升的单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（51.9g，300mmol），40%的氯乙醛水溶液（153.08g，氯乙醛780mmol）、氢氧化钾(600mmol)和500mL异丙醇，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在85℃下搅拌反应1.5小时。TLC检测原料2-氨基-5-溴吡啶反应完毕，加入N-氯代丁二酰亚胺（101.24g，450mmol）,水浴加热60℃搅拌下再反应4.5小时，TLC和GC检测确定中间体6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶，干燥后，计算收率86.78%，纯度98.87%（HPLC）。
实施例11：
在2000毫升的单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（51.9g，300mmol），40%的氯乙醛水溶液（153.08g，氯乙醛780mmol）、碳酸钾(600mmol)和500mL氯仿，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在65℃下搅拌反应1.5小时。TLC检测原料2-氨基-5-溴吡啶反应完毕，加入N-氯代丁二酰亚胺（101.24g，450mmol）,水浴加热60℃搅拌下再反应3.5小时，TLC和GC检测确定中间体6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶，干燥后，计算收率87.71%，纯度97.69%（HPLC）。
实施例12：
在2000毫升的单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（51.9g，300mmol），40%的氯乙醛水溶液（153.08g，氯乙醛780mmol）、碳酸钾(600mmol)和700mL二氯甲烷，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在35℃下搅拌反应1.5小时。TLC检测原料2-氨基-5-溴吡啶反应完毕，加入N-氯代丁二酰亚胺（101.24g，450mmol）,水浴加热60℃搅拌下再反应3.5小时，TLC和GC检测确定中间体6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶，干燥后，计算收率88.04%，纯度97.74%（HPLC）。
实施例13：
在2000毫升的单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（51.9g，300mmol），40%的氯乙醛水溶液（153.08g，氯乙醛780mmol）、碳酸钾(600mmol)和700mL氯仿，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在63℃下搅拌反应0.2小时，然后加入N-氯代丁二酰亚胺50mmol继续反应0.2小时。再加入N-氯代丁二酰亚胺（101.24g，450mmol）,水浴加热60℃搅拌下再反应3.5小时，TLC和GC检测确定中间体6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶，干燥后，计算收率90.04%，纯度97.74%（HPLC）。

Claims (8)

1.一种3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
以2-氨基-5-溴吡啶、氯乙醛水溶液、N-氯代丁二酰亚胺为原料，2-氨基-5-溴吡啶，氯乙醛二者物质的量之比为1:0.8-2.6，2-氨基-5-溴吡啶与N-氯代丁二酰亚胺物质的量之比为1:0.95-2.0，在适当的溶剂中，于碱的作用下，于35-120℃连续反应生成3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶粗产品，经提纯后得到3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶纯品。
2.根据权利要求1所述的3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：溶剂为乙腈，异丙醇，氯仿，水，乙酸乙酯，乙醇，叔丁醇中的一种或两种。
3.根据权利要求1或2所述的3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：所述碱为碳酸氢钠，氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾、碳酸氢钾中的一种。
4.根据权利要求1或2所述的3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：反应物与溶剂的投料量为：m（2-氨基-5-溴吡啶）：m（溶剂）=1:1.2-9.0，以上为重量之比。
5.根据权利要求1或2所述的3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：提纯步骤为加入萃取剂萃取，蒸发浓缩，重结晶。
6.根据权利要求1或2所述的3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：重结晶溶剂为乙酸乙酯/正己烷混合溶剂，乙酸乙酯：正己烷=1:3，以上为体积比。
7.根据权利要求1或2所述的3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：氯乙醛水溶液中氯乙醛的质量浓度为40%。
8.根据权利要求1或2所述的3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶吡啶的合成方法，其特征在于：在35-120℃反应4-16个小时。
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CN115417869A (zh) * 2022-09-19 2022-12-02 安徽大学 一种6-溴咪唑[1.2a]吡啶-3-甲酰胺的合成方法

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