CN115417869A - 一种6-溴咪唑[1.2a]吡啶-3-甲酰胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种6‑溴咪唑[1.2A]吡啶‑3‑甲酰胺的合成方法以2‑氨基‑5‑溴吡啶为起始原料，和2‑氯‑2甲酰基乙腈反应生成6‑溴咪唑[1.2A]吡啶‑3‑甲腈，再经过盐酸水解，生成最终产物6‑溴咪唑[1.2A]吡啶‑3‑甲酰胺。本发明所诉的6‑溴咪唑[1.2A]吡啶‑3‑甲酰胺的合成方法，反应条件温和，易于操作，产品收率稳定，纯度高。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种6-溴咪唑[1.2A]吡啶-3-甲酰胺的合成方法。
背景技术
咪唑[1.2A]吡啶类化合物具有很高的生物活性，广泛应用于抗肿瘤，抗病毒及抗感染等药物的开发。其传统合成方法是以2-氨基-5溴吡啶为原料，经过甲脒中间体，合环制备6-溴咪唑[1.2A]吡啶-3-甲腈，在经过水解成酸，酰氯化反应，氨解反应共计5步反应生成6-溴咪唑[1.2A]吡啶-3-甲酰胺。该反应路线长，操作复杂，且反应需先制备甲腈化合物，在经过水解制备羧酸，酰氯制备酰胺，反应选择性差，总反应产率只有32％。
发明内容
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种6-溴咪唑[1.2A]吡啶-3-甲酰胺的合成方法，该合成方法操作简单、产率高，适用于实验室及工业化生产。
本发明是通过如下技术方案实现的：
本发明6-溴咪唑[1.2A]吡啶-3-甲酰胺的合成方法，是以2-氨基-5-溴吡啶为起始原料，和2-氯-2甲酰基乙腈反应生成6-溴咪唑[1.2A]吡啶-3-甲腈，再经过盐酸水解，生成最终产物6-溴咪唑[1.2A]吡啶-3-甲酰胺。
反应路线如下所示：
具体包括如下步骤：
步骤1：2-氨基-5溴吡啶和2-氯-2甲酰基乙腈在碱的存在下于50-100℃反应2-10小时，反应液用水和乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯蒸干，得粗品，粗品重结晶制得6-溴咪唑[1.2A]吡啶-3-甲腈；
步骤2：在溶剂中，6-溴咪唑[1.2A]吡啶-3-甲腈和盐酸在10-80℃发生水解反应，冷却，过滤，水洗，得6-溴咪唑[1.2A]吡啶-3-甲酰胺。
步骤1中，2-氨基-5-溴吡啶和2-氯-2甲酰基乙腈的摩尔比为1:2.8-3.6。
步骤1中，所述碱为碳酸钾、三乙胺、碳酸钠中的一种。2-溴-5-氨基吡啶和碱的摩尔比为1：1.5-2.0。
步骤1中，2-氨基-5-溴吡啶和2-氯-2甲酰基乙腈反应所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
步骤1中，重结晶所用溶剂为无水乙醇、乙酸乙酯/正己烷(体积比1:1)。
步骤2中，2-氨基-5-溴吡啶和盐酸的体积比为1:2.5-4.0。所述盐酸的质量浓度为15％。
本发明的有益效果：采用本发明制备6-溴咪唑[1.2A]吡啶-3-甲酰胺的合成方法，反应条件温和，易于操作，产品收率稳定，纯度高。
附图说明
图1为原料2-氨基-5溴吡啶的核磁共振氢谱图。
图2为产品6-溴咪唑[1.2A]吡啶-3-甲酰胺的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面图通具体实施例子进一步阐述本发明，这些实例只是为了说明问题，并不是一种限制。
实施例1：
本实施例中3-氨基异烟酸甲酯的合成方法包括以下步骤：
1、6-溴咪唑[1.2A]吡啶-3-甲腈的合成
在50mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5溴吡啶(3g，17.3mmol)和DMF(30mL)，碳酸钾(4.78g，34.6mmol)，室温氮气保护下加入2-氯-2甲酰基乙腈(4.48g，43.3mmol)，反应温度70℃，8h后结束反应，反应液用水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)萃取两遍，乙酸乙酯蒸干，得棕色固体，此棕色固体用无水乙醇、乙酸乙酷/正己烷1:1溶液分别重结晶后得3.18g淡黄色固体，产率83％，HPLC纯度99.1％。
2、6-溴咪唑[1.2A]吡啶-3-甲酰胺的合成
在250mL三口烧瓶中加入6-溴咪唑[1.2A]吡啶-3-甲腈(20g，90mmol)和溶剂，室温下加入盐酸(80mL)，升温30-45℃反应，3h后反应结束，降温抽滤，100mL水洗涤两次，烘干白色固体19.24g。产率89％，HPLC纯度98.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(d,J＝2.0Hz,1H),8.31(s,1H),7.67(d,J＝9.5Hz,1H),7.55(dd,J＝9.5,2.0Hz,1H).
实施例2：
1、6-溴咪唑[1.2A]吡啶-3-甲腈的合成
在500mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5溴吡啶(30g,173mmol)和DMF(300mL)，碳酸钾(47.8g，346mmol)，室温氮气保护下加入2-氯-2甲酰基乙腈(44.8g，433mmol)，反应温度80℃，7.5h后结束反应，反应液用水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)萃取两遍，乙酸乙酯蒸干，得棕色固体，此棕色固体用无水乙醇、乙酸乙酷/正己烷1:1溶液分别重结晶后得32.73g淡黄色固体，产率85％，HPLC纯度98.9％。
2、6-溴咪唑[1.2A]吡啶-3-甲酰胺的合成
在500mL三口烧瓶中加入6-溴咪唑[1.2A]吡啶-3-甲腈(40g，180mmol)和溶剂，室温下加入盐酸(160mL)，升温40-50℃反应，3h后反应结束，抽滤，100ml水洗涤两次，烘干白色固体38.06g，产率88％，HPLC纯度97.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(d,J＝2.0Hz,1H),8.31(s,1H),7.67(d,J＝9.5Hz,1H),7.55(dd,J＝9.5,2.0Hz,1H).
通过上述实施例1-2可得出如下结论：
1、在6-溴咪唑[1.2A]吡啶-3-甲腈时，应当加入过量的2-氯-2甲酰基乙腈，能够使2-氨基-5-溴吡啶充分反应，从而提高6-溴咪唑[1.2A]吡啶-3-甲腈的产率。
2、在合成6-溴咪唑[1.2A]吡啶-3-甲酰胺时，应当加入过量的15％HCL水溶液，能够使6-溴咪唑[1.2A]吡啶-3-甲腈充分反应，从而提高6-溴咪唑[1.2A]吡啶-3-甲酰胺的产率。
本发明提供了一种6-溴咪唑[1.2A]吡啶-3-甲酰胺的合成方法，以2-氨基-5-溴吡啶为起始原料，反应生成6-溴咪唑[1.2A]吡啶-3-甲腈，在经过盐酸水解，生成最终产物6-溴咪唑[1.2A]吡啶-3-甲酰胺。反应条件温和，易于操作，产品收率稳定，纯度高。
以上所述仅为本发明优选实例，应当指出，对于本技术领域的技术人员来说，在不脱离本发明原理的情况下，还可以做出若干改进，这些改进也是为本发明的改进范围。
Claims (6)
1.一种6-溴咪唑[1.2A]吡啶-3-甲酰胺的合成方法，其特征在于：
以2-氨基-5-溴吡啶为起始原料，和2-氯-2甲酰基乙腈反应生成6-溴咪唑[1.2A]吡啶-3-甲腈，再经过盐酸水解，生成最终产物6-溴咪唑[1.2A]吡啶-3-甲酰胺；
反应路线如下所示：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤1：2-氨基-5溴吡啶和2-氯-2甲酰基乙腈在碱的存在下于50-100℃反应2-10小时，反应液用水和乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯蒸干，得粗品，粗品重结晶制得6-溴咪唑[1.2A]吡啶-3-甲腈；
步骤2：在溶剂中，6-溴咪唑[1.2A]吡啶-3-甲腈和盐酸在10-80℃发生水解反应，冷却，过滤，水洗，得6-溴咪唑[1.2A]吡啶-3-甲酰胺。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
步骤1中，2-氨基-5-溴吡啶和2-氯-2甲酰基乙腈的摩尔比为1:2.8-3.6。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
步骤1中，所述碱为碳酸钾、三乙胺、碳酸钠中的一种；2-溴-5-氨基吡啶和碱的摩尔比为1：1.5-2.0。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
步骤1中，重结晶所用溶剂为无水乙醇，或者为乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
步骤2中，盐酸的质量浓度为15％，2-氨基-5-溴吡啶和盐酸的体积比为1:2.5-4.0。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant |