CN102933583A - 作为jak抑制剂的杂芳基咪唑酮衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了具有式(I)化学结构的新的杂芳基咪唑酮衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物、以及它们在治疗法中作为酪氨酸蛋白激酶(JAK)抑制剂的用途。
Description
背景技术
细胞因子在调节免疫性和炎症等的许多方面(其范围可以从免疫细胞的发育和分化延伸至对免疫反应的抑制)具有关键性的作用。I型和II型细胞因子受体缺乏固有的能够介导信号转导的酶活性,因此,其需要与酪胺酸激酶联合才能达到上述目的。JAK家族激酶包括四种不同成员,即JAK1、JAK2、JAK3和TYK2,它们通过结合I型和II型细胞因子受体来控制信号转导(Murray PJ,(2007).The JAK-STATsignalling pathway:input and output integration.J Immunol,178:2623)。每种JAK激酶对特定细胞因子受体具有选择性。对此,JAK-缺陷细胞系和小鼠已经证实了每种JAK蛋白在受体通路中具有以下重要的作用:JAK1结合II型细胞因子受体(IFN和IL-10家族),它们共用gp130链(IL-6家族)和共有的γ链(IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21)(Rodig等1998).Disruption of the JAK1 gene demonstratesobligatory and nonredundant roles of the Jaks in cytokine-inducedbiological response.Cell,93:373;Guschin等(1995).A major role forthe protein tyrosine kinase JAK1 in the JAK/STAT signal transductionpathway in response to interleukin-6.EMBO J14:1421;Briscoe等(1996).Kinase-negative mutants of JAK1 can sustainintereferon-gamma-inducible gene expression but not an antiviral state.EMBO J.15:799);JAK2结合造血因子(Epo、Tpo、GM-CSF、IL-3、IL-5)和II型IFNs(Parganas等(1998).JAK2is essential for signallingthrough a variety of cytokine receptors.Cell,93:385);JAK3结合共享共有的γ链的受体(IL-2家族)(Park等(1995).Developmental defectsof lymphoid cells in JAK3 kinase-deficient mice.Immun ity,3:771;Thomis等(1995).Defects in B lymphocyte maturation and T lymphocyteactivation in mice lacking JAK3.Science,270:794;Russell等(1995).Mutation of JAK3 in a partient with SCID:Essential role of JAK3 inlymphoid development.Science,270:797);以及Tyk2结合IL-12、IL-23、IL-13和I型IFNs受体(Karaghiosoff等(2000).Partial impairment ofcytokine responses in Tyk2-deficient mice.Immunity,13:549;Shimoda等(2000).Tyk2 plays a restricted role in IFNg signaling,although it isrequired for IL-12-mediated T cell function.Immunity,13:561;Minegishi等(2006).Human Tyrosine kinase 2 deficiency reveals itsrequisite roles in multiple cytokine signals involved in innate andacquired immunity.Immunity,25:745)。
通过进行磷酸化、受体磷酸化、STAT蛋白质募集和STAT活化以及二聚化,受体被刺激,使JAK依次被活化。之后STAT二聚体起到转录因子的作用转录入核并激活多重应答基因发生转录。鉴定到七种STAT蛋白:STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6。每种特定细胞因子受体优选地与特定STAT蛋白结合。某些结合不依赖于细胞类型(例如IFNg-STAT1),而其它结合可能依赖于细胞类型(Murray PJ,(2007).The JAK-STAT signaling pathway:input and output integration.J Immunol,178:2623)。
缺陷性小鼠的表型已经示出每种JAK的功能以及通过它们的细胞因子受体信号。JAK3排他性地与IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21细胞因子受体上的共有γ链结合。通过该排他性结合,JAK3基因被敲除的小鼠与缺乏共有的γ链的小鼠具有相同的表型(Thomis等(1995).Defects in B lymphocyte maturation and T lymphocyteactivation in mice lacking JAK3.Science,270:794;DiSanto等(1995).Lymphoid development in mice with a targeted deletion of theinterleukin 2 receptor gamma chain.PNAS,92:377)。此外,该表型也多见于共有γ链或JAK3基因发生突变/存在缺陷的SCID患者中(O’Shea等(2004).JAK3 and the pathogenesis of severe combinedimmunodeficiency.Mol Immunol,41:727)。缺少JAK3的小鼠具有生殖力,但显示其淋巴组织增殖异常,这导致胸腺的大小减小(比野生型小10至100倍)。缺少JAK3的外周T细胞无应答反应,并且具有活化/记忆细胞表型(Baird等(1998).T cell development andactivation in JAK3-deficient mice.J.Leuk.Biol.63:669)。这些小鼠中的胸腺缺陷非常类似于IL-7和IL-7受体基因被敲除的小鼠中所见的那样,这表明JAK3-/-小鼠中的缺陷是由IL-7信号的缺失导致的(vonFreeden-Jeffry等(1995).Lymphopenia in Interleukin(IL)-7Gene-deleted Mice Identifies IL-7 as a non-redundan tCytokine.J ExpMed,181:1519;Peschon等(1994).Early lymphocyte expansion isseverely impaired in interleukin 7 receptor-deficient mice.J Exp Med,180:1955)。类似于SCID人类,这些小鼠不具有NK细胞,这很可能是由于这些细胞缺乏细胞存活因子IL-15信号。不同于SCID患者的是,JAK3基因被敲除了的小鼠表现出B淋巴细胞增殖缺陷,而在人类患者中,B细胞存在于循环系统中但不具有应答性,从而导致低丙种球蛋白血症(hypoglobulinemia)(O’Shea等2004).JAK3 and thepathogenesis of severe combined immunodeficiency.Mol Immunol,41:727)。这可以通过小鼠和人类的B和T细胞发育中IL-7功能的种属特异性差别来解释。另一方面,Grossman等(1999.Dysregulatedmyelopoiesis in mice lacking JAK3.Blood,94:932:939)已经表明T细胞室中JAK3的损失导致骨髓系统的扩张,从而导致骨髓系统的异常表达。
由于缺乏发育完全的造血红细胞,JAK2缺陷小鼠是胚胎致死的。髓样祖细胞对Epo、Tpo、IL-3或GM-CSF无应答,而G-CSF和IL-6信号不受影响。在淋巴样祖细胞的产生、扩增或功能分化中不需要JAK2(Parganas等(1998).JAK2is essential for signaling through avariety of cytokine receptors.Cell,93:385)。
由于护理缺陷,JAK1缺陷小鼠会在围产期内死亡。通过结合非共有的受体亚单位,JAK1排他性地结合由IL-6细胞因子家族(例如LIF、CNTF、OSM、CT-1)共用并带有JAK3的gp130链,其中gp130链是所共用的公共γ链受体的必要成分。在这一点上,JAK1缺陷小鼠表现出与JAK3缺陷小鼠类似的血细胞生成缺陷。此外,它们对神经营养因子和所有干扰素(II型细胞因子受体)表现出缺陷性应答(defective responses)(Rodig等(1998).Disruption of the JAK1 genedemonstrates obligatory and non-redundant roles of the Jaks incytokine-induced biological response.Cell,93:373)。
最后,Tyk2缺陷小鼠对IL-12和IL023表现出受损的应答(impairedresponse),并且对IFN-α仅表现出部分受损(Karaghiosoff等(2000).Partial impairment of cytokine responses in Tyk2-deficient mice.Immunity,13:549;Shimoda等(2000).Tyk2 plays a restricted role inIFNg signaling,although it is required for IL-12-mediated T cellfunction.Immunity,13:561)。然而,人类Tyk2缺失表明Tyk2涉及来自IFN-α、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23的信号(Minegishi等(2006).HumanTyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiplecytokine signals involved in innate and acquired immunity.Immunity,25:745)。
JAK激酶在转导来自各种细胞因子的信号中的作用使得它们成为治疗细胞因子为致病原的疾病中的潜在靶标,这样的疾病例如是炎性疾病,包括但不限于过敏和哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣;自身免疫性疾病,例如类风湿性关节炎、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)和多发性硬化症;葡萄膜炎;移植排斥反应;以及顽固性和血液型恶性肿瘤(solid and hematologicmaligancies),例如骨髓增生殖性疾病、白血病和淋巴瘤病。
对JAK激酶特别是JAK1和JAK3进行抑制,可以获得有效的免疫抑制,这在治疗学上可以用于抑制移植排斥反应。就这一点而言,通过延长植入物的平均存活时间,JAK抑制剂CP-690550已经在数种动物模型的移植中表现出功效(小鼠心脏移植、将心脏同种异体植入小鼠的耳朵、食蟹猴肾脏异体移植、大鼠主动脉和气管移植)(West K(2009).CP-690550,a JAK3 inhibitors as an immunosuppressant for thetreatment of rheumatoid arthritis,transplant rejection,psoriasis andother immune-mediated disorders.Curr.Op.Invest.Drugs10:491)。
在类风湿性关节中,前炎性细胞因子和抗炎性细胞因子活性之间的不平衡性易于诱发自身免疫作用,随后导致慢性炎症和组织破坏。就这一点而言,IL-6在类风湿性关节炎(RA)中的致病作用已经通过使用抗IL-6R抗体塔西单抗(tocilizumab)得到临床证实。通过使用结合至gp130受体链的JAK1,IL-6使转录因子STAT3激活(Heinrich等(2003).Principles of interleukin(IL)-6-type cytokine signaling and itsregulation.Biochem J.374:1)。组成性STAT3介导RA滑膜细胞的异常生长和存活性(Ivashkiv and Hu(2003).The JAK/STAT pathway inrheumatoid arthritis:pathogenic or protective? Arth & Rheum.48:2092)。关节炎的发病机理中涉及到的其它细胞因子包括:IL-12和IL-23,它们分别涉及Th1和Th17细胞增殖;IL-15和GM-CSF(McInnes and Schett,(2007).Cytokines in the pathogenesis ofrheumatoid arthritis.Nature Rew Immunol.7:429.)。这些细胞因子的受体也利用JAK蛋白进行信号转导,使得JAK抑制剂成为该病理学过程中潜在的多效性药物。因此,在鼠类胶原诱导性关节炎和大鼠佐剂性关节炎的动物模型中,施用一些JAK抑制剂已经表现出减少炎症和组织重建(Milici等(2008).Cartilage preservation by inhibition of Januskinase 3 in two rodent models of rheumatoid arthritis.Arth.Res.10:R14)。
炎症性肠病(IBD)包括两种主要形式的肠炎:溃疡性结肠炎和克罗恩病。越来越多的证据表明包括白介素和干扰素的多种细胞因子涉及IBD的发病机理(Strober等(2002).The immunology of mucosalmodels of inflammation.Annu Rev Immunol.20:495)。在固有层(laminapropia)状T细胞中IL-6/STAT3级联反应的活化已经表明能够诱导病原T细胞存活力的延长(Atreya等(2000).Blockade of interleukin 6 transsignaling suppresses T-cell resistance against apoptosis in chronicintestinal inflammation:Evidence in Crohn′s disease and experimentalcolitis in vivo.Nature Med.6:583)。具体而言,已经表明STAT3在克罗恩病患者的小肠T细胞中具有构成型活性(constitutively active),并且JAK抑制剂已经示出也能够阻碍STAT3在这些细胞中的构成型活力(Lovato等(2003).Constitutive STAT3 activation in intestinal Tcells from patients with Crohn’s disease.J Biol Chem.278:16777)。这些资料表明JAK-STAT通路在IBD中起到致病作用,并且JAK抑制剂可以在这种情况下起到治疗作用。
多发性硬化症是自身免疫脱髓鞘疾病,其特征在于白质中斑块的形成。细胞因子在多发性硬化症的生成中的作用已经是众所周知的。可能的治疗方法包括阻断通过JAK-STAT通路的传输信号IFN-g、IL-6、IL-12和IL-23(Steinman L.(2008).Nuanced roles of cytokines inthree major human brain disorders.J Clin Invest.118:3557),以及细胞因子。JAK抑制剂酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)的使用证明能够抑制IL-12诱导的STAT3磷酸化,并且可以减少主动和被动实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的发生和严重性(Bright等(1999)Tyrphostin B42 inhibits IL-12-induced tyrosine phosphorylation andactivation of Janus kinase-2and prevents experimental allergicencephalomyelitis.J Immunol.162:6255)。另一多重激酶抑制剂CEP701已经示出能够减少在具有EAE的小鼠外周DC中的TNF-α、IL-6和IL-23的分泌量,以及磷酸-STAT1、STAT3和STAT5的水平,显著改善小鼠中EAE的临床病程(Skarica等(2009).Signaltransduction inhibition of APCs diminishes Th17 and Th1 responses inexperimental autoimmune encephalomyelitis.J. Immunol.182:4192.)。
牛皮癣是皮肤炎性疾病,其包括上皮重建中达到顶点的免疫细胞浸润和活化的过程。牛皮癣致病原因的现有理论表明:存在支配免疫和上皮细胞之间相互作用的细胞因子网络(Nickoloff BJ.(2007).Cracking the cytokine code in psoriasis,Nat Med,13:242)。就这一点而言,人们发现在牛皮癣皮肤中由树突细胞产生的IL-23有所增加并且存在IL-12。IL-23诱导Th17细胞的形成,由此产生IL-17和IL-22,后者是表皮增厚的原因。IL-23和IL-22诱导STAT-3(发现其大量存在于牛皮癣皮肤中)。因此,JAK抑制剂在这种情况中可能具有治疗作用。相应地还发现,JAK1/3抑制剂R348能够减轻在牛皮癣的自发T细胞依赖性小鼠模型中的牛皮癣样皮肤炎症(Chang等(2009).JAK3inhibition significantly attenuates psoriasiform skin inflammation onCD18 mutant PL/J mice.J Immunol.183:2183)。
诸如过敏和哮喘这样的Th2细胞因子诱发的疾病也可以称为JAK抑制剂的靶标。IL-4促进Th2分化、调节B细胞功能和免疫球蛋白类型转换、调节嗜酸细胞活化趋化因子的产生、诱导B细胞上IgE受体和MHC II的表达,并且刺激肥大细胞。在支气管肺泡灌洗中,通过刺激嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)的产生,诸如IL-5和IL-13的其他细胞因子也导致嗜酸性粒细胞募集。JAK的药理抑制作用已经示出能够在B细胞中减少IL-4刺激诱导的IgE受体和MHCII表达(Kudlacz等(2008).The JAK3 inhibitor CP-690550 is a potentanti-inflammatory agent in a murine model of pulmonary eosinophilia.European J.Pharm.582:154)。此外,相比于野生型小鼠,在OVA激发时,JAK3缺陷小鼠表现出较差的嗜酸性粒细胞募集和至气道腔的粘液分泌(Malaviya等(2000).Treatment of allergic asthma bytargeting Janus kinase 3-dependent leukotriene synthesis in mast cellswith4-(3’,5’-dibromo-4’-hydroxyphenyl)amino-6,7-dimethoxyquinazoline(WHI-P97).JPET295:912.)。就这一点而言,在小鼠中系统性施用JAK抑制剂CP-690550已经证实能够减少肺嗜酸性粒细胞增加症鼠类模型中的嗜酸性粒细胞数目和BAL中的嗜酸细胞活化趋化因子和IL13的水平(Kudlacz等(2008).The JAK3 inhibitor CP-690550 is a potentanti-inflammatory agent in a murine model of pulmonary eosinophilia.EuropeanJ.Pharm.582:154)。
越来越多的证据表明细胞因子在诸如葡萄膜炎或干眼症的眼部炎性疾病中起到致病原的作用。涉及实验性自身免疫葡萄膜炎的某些细胞因子(例如IL-2、IL-6、IL-12和IFNg)是JAK抑制作用的原因(Vallochi等(2007).The role of cytokines in the regulation of ocularautoimmune inflammation.Cytok Growth Factors Rev.18:135)。就这一点而言,干扰IL-2信号的药物或生物制剂(例如环孢霉素或抗IL-2受体的抗体(赛尼哌))已经示出分别在干眼症(keratoconjuctivitissicca)和难治性的治疗中具有疗效(Lim等(2006).Biologic therapiesfor inflammatory eye disease.Clin Exp Opht34:365)。类似地,过敏性结膜炎(常见的过敏性眼部疾病,其特征在于结膜充血、肥大细胞激活以及嗜酸性粒细胞浸润)可从JAK抑制作用中获益。STAT6缺陷小鼠表现出通常由IL-4引发的TH2介导的免疫应答降低,所述STAT6缺陷小鼠没有表现出常见的早期和晚期反应,这表明:取消通过JAK抑制的IL-4通路可以在这种情况下起到治疗作用(Ozaki等(2005).Thecontrol of allergic conjunctivitis by suppression of cytokine signaling(SOCS)3 and SOCS5 in a murine model.J Immunol,175:5489)。
越来越多的证据表明STAT3活性在致肿瘤性(诸如细胞周期紊乱、促进生长失控、诱导存活因子以及抑制凋亡)的过程中具有重要作用(Siddiquee等(2008).STAT3 as a target for inducing apoptosis insolid and haematological tumors.Cell Res.18:254)。通过显性负突变体(dominant-negative mutant)或反义寡核苷酸对抗的STAT3已经表现出能够促进癌细胞凋亡、抑制血管生成以及上调宿主的免疫活性。通过JAK抑制剂来抑制人类肿瘤中的构成型活化STAT3可以为治疗这些疾病提供一种治疗选项。就这一点而言,在体外和体内使用JAK抑制剂酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)已经显示能够诱导恶性肿瘤细胞凋亡并抑制细胞增殖(Meydan等(1996).Inhibition of acutelymphoblastic leukemia by a JAK-2 inhibitor.Nature,379:645)。
JAK-STAT通路异常表达的血液恶性肿瘤也可获益于JAK的抑制。近来的研究表明:在骨髓增生性疾病(包括真性红细胞增多症、骨髓纤维化和原发性血小板增多症)光谱中的假激酶区域中,染色体的易位和突变(例如JAK2V617F突变)(IhIe和Gililand,2007)可使JAK2激酶活性失调。就这一点而言,已经提出许多能强有力地阻截JAK2的JAK抑制剂并在它们对携带有JAK2V617F突变体的细胞的抗增殖活性(antiproliferative activity)的基础上将其用于治疗骨髓增生性疾病,这些JAK抑制剂例如是:TG-101209(Pardanani等(2007).TG101209,a small molecular JAK2-selective inhibitors potently inhibitsmyeloproliferative disorder-associated JAK2V617F and MPLW515L/Kmutations Leukemia.21:165868)、TG101348(Wernig等(2008).Efficacy of TG101348,a selective JAK2 inhibitor,in treatment of amurine model of JAK2V617F-induced polycythemia vera.Cancer Cell,13:311)、CEP701(Hexner等(2008).Lestaurtinib(CEP701)is a JAK2inhibitor that suppresses JAK2/STAT5 signaling and the proliferation ofprimary erythroid cells fom patients with myeloproliferative disorders.Blood,111:5663)、CP-690550(Manshouri等(2008).The JAK kinase抑制剂CP-690550suppresses the growth of human polycythemia veracells carrying the JAK2V617F mutation.Cancer Sci,99:1265)、以及CYT387(Pardanani等(2009).CYT387,a selective JAK1/JAK2 inhibitor:invitro assessment of kinase selectivity and preclinical studies using celllines and primary cells from polycythemia vera patients.Leukemia,23:1441)。类似地,由人类T细胞白血病病毒(HTLV-1)转化引起的T细胞白血病与JAK3和STAT5构成型活化相关(Migone等(1995).Constitutively activated JAK-STAT pathway in T cells transformed withHTLV-I.Science,269:79),并且JAK抑制剂可以在这种情况下起到治疗作用(Tomita等(2006).Inhibition of constitutively active JAK-STATpathway suppresses cell growth of human T-cell leukemia virus typeI-infected T cell lines and primary adult T-cell leukemia cells.Retrovirology,3:22)。也已经在源于T细胞的成人急性淋巴细胞白血病中鉴定到JAK1活化突变体(lex等(2008).Somatically acquired JAK1mutations in adult acute lymphoblastic leukemia.J.Exp.Med.205:751-8),这表明该激酶可以作为研究全新抗白血病药物的靶标。
在以下状况中,预期可以通过导向JAK通路或调节JAK激酶(conditions in which targeting of the JAK pathway or modulation ofthe JAK kinases)(特别是JAK1、JAK2和JAK3激酶)来治疗或预防疾病,所述状况包括:肿瘤性疾病(例如白血病、淋巴瘤病、实性肿瘤);移植排斥反应、骨髓移植应用(例如,移植物抗宿主疾病);自身免疫疾病(例如糖尿病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎症性肠病);呼吸道炎性疾病(例如哮喘、慢性阻塞性肺病)、炎症相关的眼部疾病或过敏性眼部疾病(例如干眼症、青光眼、葡萄膜炎、糖尿病视网膜病变、过敏性结膜炎或老年性黄斑变性)以及皮肤炎性疾病(例如异位性皮炎或牛皮癣)。
考虑到预期能够通过治疗(包括调节JAK通路或调节JAK激酶)而获益的众多状况,显然的是,能够调节JAK通路的新化合物以及使用这些化合物应当能够为广大患者提供实质性的治疗益处。
本发明提供了用于治疗以下状况的新的杂芳基咪唑酮衍生物,在所述状况中,靶向JAK通路或抑制JAK激酶在治疗学上是有用的。
本发明所述的化合物是对JAK1、JAK2和JAK3具有同时有效的抑制剂,即全JAK抑制剂。该特性使得它们能够用于治疗或预防病理状况或疾病,例如骨髓增生殖性疾病(例如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症或骨髓纤维变性)、白血病、淋巴瘤病和实性肿瘤;骨髓和器官移植排斥反应;或免疫介导的疾病,例如自身免疫和炎性疾病,包括类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病(例如溃疡性结肠炎或克罗恩病)、炎症相关的眼部疾病或过敏性眼部疾病(例如干眼症、葡萄膜炎或过敏性结膜炎)、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、以及皮肤炎性疾病(例如异位性皮炎或牛皮癣)。
目前人们已经发现某些杂芳基咪唑酮衍生物是全新的且是有效的JAK抑制剂,因此可以用于治疗或预防这些疾病。
发明内容
因此,本发明涉及具有式(I)的新的杂芳基咪唑酮衍生物、或其药学可接受的盐、或溶剂化物、或N-氧化物、或立体异构体、或氘代衍生物:
其中
m为0或1至3的整数;
p为0或1至3的整数;
Z和V独立地表示氮原子或碳原子,其中Z和V中的至少一者表示氮原子,并且另一者表示碳原子;
W表示氮原子或基团-CR3;
W’表示氮原子或基团-CR2;
W”表示氮原子或基团-CR4;
X和Y独立地表示氮原子或基团-CR5,其中X和Y中的至少一者表示基团-CR5;
Y’表示氮原子或基团-CR5’;
R1、R2、R3、R4和R5独立地表示氢原子;卤素原子;羟基;氰基;直链或支链C1-C6烷基;C2-C4烯;C2-C4炔基;C1-C4卤代烷基;C1-C4羟烷基;C3-C10环烷基;C3-C10环烯基;单环或多环C5-C14芳基;包含至少一个选自氧、硫和氮原子的杂原子的5元至14元杂芳基;包含至少一个选自O、S和N的杂原子的5元至14元杂环基团;含有与5元至9元环烷基或杂环基直接键合的单环C5-C9芳基或杂芳基的双环基,所述杂芳基或杂环基具有至少一个选自氧、硫和氮原子的杂原子;具有至多12个碳原子的氮杂-双环烷基或具有至多12个碳原子的氮杂-双环烯基;基团-(CH2)qSR15;-(CH2)qSOR15;-(CH2)qS(O)2R15;-(CH2)qS(O)2NR15R16;-(CH2)qNR15S(O)2R16;-(CH2)qNR15S(O)2NR16;-(CH2)qOR15;-(CH2)qC(O)OR15;-(CH2)qO-C(O)R15;-(CH2)q’C(O)-(CH2)q-R15;-(CH2)qNR15R16;-(CH2)qCH(R15)NR16R17;-(CH2)q’C(O)-(CH2)q-NR15R16;-(CH2)q’NR15C(O)-(CH2)q-R16或-(CH2)q’NR15C(O)-(CH2)q-NR16R17,其中q和q’各自独立地为0、1或2,
其中所述烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、双环基、氮杂-双环烷基和氮杂-双环烯基未被取代或被选自取代基Ra的一个或多个取代基取代,并且所述烷基未被取代或被选自取代基Rb的一个或多个取代基取代;
R5’表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基或C3-C10环烷基;
各R6、R7、R9和R10独立地表示氢原子、羟基、C1-C4羟烷基、基团-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)或直链或支链C1-C6烷基,其中所述烷基任选被选自氰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、苯基或6元含氮饱和杂环基环的一种或多种取代基取代;
各R8和R11独立地表示氢原子;卤素原子;氰基;直链或支链C1-C6烷基;C2-C4烯基;C2-C4炔基;C1-C4卤代烷基;C1-C4羟烷基;C3-C10环烷基;C3-C10环烯基;单环或多环C5-C14芳基;具有至少1个选自氧、硫和氮原子的杂原子的5元至14元杂芳基;具有至少1个选自氧、硫和氮原子的杂原子的5至14元杂环基;含有与5至9元环烷基或杂环基稠合的单环C5-C9芳基或杂芳基的双环基,所述杂芳基或杂环基含有至少1个选自氧、硫和氮原子的杂原子;含有与5至9元杂环基稠合的C3-C10环烷基的双环基,所述杂环基含有至少1个选自氧、硫和氮原子的杂原子;具有至多12个碳原子的氮杂-双环烷基或具有至多12个碳原子的氮杂-双环烯基;-(CH2)nSR15基团;-(CH2)nSOR15基团;-(CH2)nS(O)2R15基团;-(CH2)nS(O)2NR15R16基团;-(CH2)nNR15S(O)2R16基团;-(CH2)nNR15S(O)2NR16基团;-(CH2)nOR15基团;-(CH2)nC(O)OR15基团;-(CH2)nO-C(O)R15基团;-(CH2)n’C(O)-(CH2)n-R15基团;-(CH2)n’C(OH)(J)-(CH2)nK基团;-(CH2)nNR15R16基团;-(CH2)nCH(R15)NR16R17基团;-(CH2)n’C(O)-(CH2)n-NR15R16基团;-(CH2)n’NR15C(O)-(CH2)n-R16基团或-(CH2)n’NR15C(O)-(CH2)n-NR16R17基团;其中n和n’各自独立地为0或1;并且J表示氢原子或甲基,K表示羟基、甲基或基团-NR’R”,并且R’和R”分别独立地表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟烷基,
其中所述烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、双环基、氮杂-双环烷基和氮杂-双环烯基未被取代或被选自Ra、基团-(C1-C4烷基)-CN或-(C1-C4烷基)-C(O)NR'R″中的一个或多个取代基取代,其中R'和R''相同或不同并且选自氢原子和直链或支链C1-C4烷基;并且所述烷基未被取代或被选自Rb的一个或多个取代基取代;
Ra为卤素原子;氰基;羟基;氧桥基;直链或支链C1-C6烷基;C1-C4卤代烷基;C1-C4烷氧基;C1-C4羟烷基;被选自Re取代基的一个或多个取代基取代或未取代的C3-C7环烷基或C3-C7环烯基;被选自Re取代基的一个或多个取代基取代或未取代的单环或多环C5-C14芳基;被选自Re取代基的一个或多个取代基取代或未取代的含有至少1个选自氧、硫和氮原子的杂原子的5至14元杂芳基;基团-(CH2)qSR12、基团-(CH2)qSOR12、基团-(CH2)qS(O)2R12、基团-(CH2)qS(O)2NR12R13、基团-(CH2)qNR12S(O)2R13、基团-(CH2)qNR12S(O)2NR13、基团-(CH2)qOR12、基团-(CH2)qC(O)OR12、基团-(CH2)qO-C(O)R12、基团-(CH2)q’C(O)-(CH2)q-R12、基团-(CH2)qNR12R13、基团-(CH2)qCH(R12)NR13R14、基团-(CH2)q’C(O)-(CH2)q-NR12R13、基团-(CH2)q’NR12C(O)-(CH2)q-R13或基团-NR12C(O)-(CH2)q-NR13R14,其中q和q’各自独立地为0、1或2;
Rb为氰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟烷基、被选自Re取代基的一个或多个取代基取代或未取代的的C3-C7环烷基或C3-C7环烯基、被选自Re取代基的一个或多个取代基取代或未取代的单环或多环C5-C14芳基、被选自Re取代基的一个或多个取代基取代或未取代的含有至少1个选自氧、硫和氮原子的杂原子的5至14元杂芳基、基团-(CH2)qSR12、基团-(CH2)qSOR12、基团-(CH2)qS(O)2R12、基团-(CH2)qS(O)2NR12R13、基团-(CH2)qNR12S(O)2R13、基团-(CH2)qNR12S(O)2NR13、基团-(CH2)qOR12、基团-(CH2)qC(O)OR12、基团-(CH2)qO-C(O)R12、基团-(CH2)q’C(O)-(CH2)q-R12、基团-(CH2)qNR12R13、基团-(CH2)qCH(R12)NR13R14、基团-(CH2)q’C(O)-(CH2)q-NR12R13、基团-(CH2)q’NR12C(O)-(CH2)q-R13或基团-NR12C(O)-(CH2)q-NR13R14,其中q和q’各自独立地为0、1或2;
R12、R13和R14分别独立地表示氢原子;氰基;直链或支链C1-C6烷基;C1-C4卤代烷基;C1-C4羟烷基;C1-C4烷氧羰基;C3-C7环烷基;苯基;含有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5至6元单环杂芳基;含有1、2或3个氮原子的5至6元杂环基;含有与5至6元环烷基或杂环基直接键合的单环C5-C6芳基或杂芳基的双环基,其中所述杂芳基或杂环基含有1、2或3个氮原子;所述卤代烷基、羟烷基、烷氧羰基、环烷基、苯基、杂芳基、杂环基和双环基被选自Rc取代基的一个或多个取代基取代或未取代,并且所述烷基被选自Rd取代基的一个或多个取代基取代或未取代;
Rc为卤素原子;羟基;氰基;直链或支链C1-C6烷基;C1-C4卤代烷基;C1-C4烷氧基;C1-C4羟烷基;C3-C7环烷基;苯基;含有1、2或3个氮原子的5至6元单环杂芳基;含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮;其中所述苯基被一个或多个卤素原子取代或未取代,并且其中所述杂芳基、杂环基和杂环烷基酮基团被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代或未取代;
Rd为氰基;C1-C4卤代烷基;C1-C4烷氧基;C1-C4羟烷基;C3-C7环烷基;苯基;含有1、2或3个氮原子的5至6元单环杂芳基;含有1、2或3个氮原子的5至6元杂环基;或含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基团,其中所述苯基被一个或多个卤素原子取代或未取代,并且其中所述杂芳基、杂环基和杂环烷基酮基团被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代或未取代;
Re为卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基;
R15、R16和R17分别独立地表示氢原子;氰基;直链或支链C1-C6烷基;C1-C4卤代烷基;C1-C4羟烷基;C1-C4烷氧羰基;C3-C7环烷基;单环或多环C5-C14芳基;含有至少1个选自氧、硫和氮原子的杂原子的5至14元杂芳基;或含有至少1个选自氧、硫和氮原子的杂原子的5至14元杂环基;其中所述卤代烷基、羟烷基、烷氧羰基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基被选自Ra取代基的一个或多个取代基取代或未取代,并且所述烷基被选自Rb取代基的一个或多个取代基取代或未取代;
前提是具有式(I)的化合物不带有直接键合至咪唑酮氮原子上的-(CH2)nSR15基团、-(CH2)nSOR15基团、-(CH2)nS(O)2R15基团、-(CH2)nS(O)2NR15R16基团、-(CH2)nNR15S(O)2R16基团、-(CH2)nNR15S(O)2NR16基团、-(CH2)nOR15基团、-(CH2)nC(O)OR15基团、-(CH2)nO-C(O)R15基团、-(CH2)n’C(O)-(CH2)n-R15基团、-(CH2)nNR15R16基团、-(CH2)nCH(R15)NR16R17基团、-(CH2)n’C(O)-(CH2)n-NR15R16基团、-(CH2)n’NR15C(O)-(CH2)n-R16基团或-(CH2)n’NR15C(O)-(CH2)n-NR16R17基团。
本发明还提供了本文所述的可用于制备所述化合物的合成方法和中间体。
本发明还提供了一种药物组合物,所述药物组合物含有本发明所述的化合物和药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明还提供了本发明的用于通过治疗法来治疗人体或动物体的化合物。
如本文所述,本发明还涉及本发明用于治疗通过抑制酪氨酸激酶(JAK)而易于得到改善的病理状况或疾病的化合物,特别是所述病理状况或疾病选自:骨髓增生殖性疾病、白血病、淋巴性恶性肿瘤和实性肿瘤;骨髓和器官移植排斥反应;免疫介导的疾病和炎性疾病,更加特别地是,所述病理状况或疾病选自:类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、异位性皮炎和牛皮癣。
本发明还提供了用于治疗通过抑制酪氨酸激酶(JAK)而易于得到改善的病理状况或疾病的方法,特别是所述病理状况或疾病选自:骨髓增生殖性疾病、白血病、淋巴性恶性肿瘤和实性肿瘤;骨髓和器官移植排斥反应;免疫介导的疾病和炎性疾病,更加特别地是,所述病理状况或疾病选自:类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、异位性皮炎和牛皮癣;所述方法包括向需要进行所述治疗的对象施用治疗有效量的本发明所述的化合物或本发明的药物组合物。
本发明还提供了本发明的化合物在制备用于通过治疗法治疗人体或动物体的药物中的用途,特别是所述药物是用于治疗能够通过抑制酪氨酸激酶(JAK)而易于得到改善的病理状况或疾病,更加特别地是,所述病理状况或疾病选自:骨髓增生殖性疾病、白血病、淋巴性恶性肿瘤和实性肿瘤;骨髓和器官移植排斥反应;免疫介导的疾病和炎性疾病,还更加特别地是所述病理状况或疾病选自:类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、异位性皮炎和牛皮癣。
本发明还提供了一种组合产品,其包含(i)本发明所述的化合物;以及(ii)一种或多种另外的活性物质,其已知可用于治疗:骨髓增生殖性疾病(例如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症或骨髓纤维变形);白血病;淋巴性恶性肿瘤和实性肿瘤;骨髓和器官移植排斥反应;免疫介导的疾病和炎性疾病;更加特别地是,所病理状况或疾病选自:类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病(例如溃疡性结肠炎或克罗恩病)、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、异位性皮炎和牛皮癣。
本文所用的术语C1-C6烷基包括:具有1至6个碳原子的直链或支链基团,优选具有1至4个碳原子。例子包括:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、正己基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基和异己基。
如本文所用,术语C2-C4烯基包括任选取代的、具有2至4个碳原子的直链或支链单不饱和或多不饱和基团。例子包括:乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基。
如本文所用,术语C2-C4炔基包括任选取代的、具有2至4个碳原子的直链或支链单不饱和或多不饱和基团。例子包括:1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
当本文中提到烷基、烯基或炔基可任选被取代时,其是指包括如上所述的直链或支链烷基、烯基或炔基,它们可以被一个或多个取代基(例如1、2或3个取代基)在任意位置取代或未取代。当存在两个或更多个取代基时,各取代基可相同或不同。
所述任选地被取代的烷基典型地被1、2或3个相同或不同的取代基取代或未取代。典型地,烷基上的取代基本身是未取代的。烷基上优选的取代基为卤素原子和羟基,并且更优选卤素原子。
所述任选被取代的烯基典型地被1、2或3个相同或不同的取代基取代或未取代。典型地,烯基上的取代基本身是未取代的。烯基上优选的取代基为卤素原子和羟基,并且更优选卤素原子。
所述任选地被取代的炔基典型地被1、2或3个相同或不同的取代基取代或未取代。典型地,炔基上的取代基本身是未被取代的。炔基上优选的取代基为卤素原子和羟基,并且更优选卤素原子。
如本文所用,术语C1-C4卤代烷基为烷基,例如结合一个或多个卤素原子(优选1、2或3个卤素原子)的C1-4或C1-2烷基。优选地,所述卤代烷基选自–CCl3和–CF3。
如本文所用,术语C1-C4羟烷基包括具有1至4个碳原子的直链或支链烷基,所述碳原子中的任意一个可被一个或多个羟基(优选为1或2个羟基,或者更优选1个羟基)取代。这种基团的例子包括羟甲基、羟乙基、羟丙基和羟丁基。
如本文所用,术语C1-C4烷氧基(或烷基氧)包括直链或支链的含氧基团,各基团具有1至4个碳原子的烷基部分。
当本文中提到烷氧基可任选被取代时,其是指包括如上所述的直链或支链烷氧基,它们可在任意位置被一个或多个取代基(例如1、2或3个取代基)取代或未取代。当存在两个或更多个取代基时,各取代基可相同或不同。所述任选地被取代的烷氧基典型地被1、2或3个相同或不同的取代基取代或未取代。典型地,烷氧基上的取代基本身是未被取代的。优选的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基甲氧基、2-羟基乙氧基和2-羟基丙氧基。
如本文所用,术语C1-C4烷氧羰基包括具有式-C(O)O(C1-C4烷基)的基团,其中所述C1-C4烷基为具有1至4个碳原子的直链或支链基团。例子包括甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、仲丁氧羰基和叔丁氧羰基。
如本文所用,术语C3-C10环烷基包括具有3至10个碳原子的饱和单环或多环碳环基团,优选具有3至7个碳原子。
当提到环烷基可任选被取代时,其是指包括如上所述的直链或支链环烷基,它们可在任意位置被一个或多个取代基(例如1、2或3个取代基)取代或未取代。当存在两个或更多个取代基时,各取代基可相同或不同。所述任选地被取代的C3-C10环烷基典型地为未取代的或被1、2或3个相同或不同的取代基取代。当C3-C10环烷基带有2个或更多个取代基时,所述取代基可相同或不同。典型地,C3-C10环烷基上的取代基本身是未被取代的。多环环烷基含有两个或更多个稠合环烷基,优选含有两个环烷基。典型地,多环环烷基选自十氢萘基(二环癸基(decalyl))、二环[2.2.2]辛基、金刚烷基、莰基或冰片基。
单环环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基。
如本文所用,术语C3-C10环烯基包括具有3至10个碳原子的部分不饱和碳环基,优选具有3至7个碳原子。
当提到环烯基可任选被取代时,其是指包括如上所述的直链或支链环烯基,它们可为未被取代的或在任意位置被一个或多个取代基取代,例如1、2或3个取代基。当存在两个或更多个取代基时,各取代基可相同或不同。所述任选地被取代的C3-C10环烯基典型地为未被取代的或被1、2或3个相同或不同的取代基取代。当C3-C10环烷基带有2个或更多个取代基时,所述取代基可相同或不同。典型地,C3-C10环烯基上的取代基本身是未被取代的。例子包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基、环癸烯基。
如本文所用,术语C5-C14芳基包括C5-C14、优选C6-C14、更优选C6-C10单环或多环芳基,例如苯基、萘基、蒽基和菲基。苯基是优选的。所述任选地被取代的C5-C14芳基典型地为未被取代的或被1、2或3个相同或不同的取代基取代。当C5-C14芳基带有2个或更多个取代基时,所述取代基可相同或不同。除非特别说明,C5-C14芳基上的取代基自身典型地为未被取代的。
如本文所用,术语5至14元杂芳基包括含有至少一个杂芳环并含有至少1个选自氧、硫和氮原子的杂原子的5至14元环体系,优选5至10元环体系,更优选5至6元环体系。5至14元杂芳基可为单环、或是两个或更多个稠合环,其中至少一个环含有杂原子。
所述任选地被取代的5至14元杂芳基典型地为未被取代的或是由1、2或3个相同或不同的取代基取代。当5至14元杂芳基带有2个或更多个取代基时,所述取代基可相同或不同。除非特别说明,5至14元杂芳基上的取代基自身典型地为未被取代的。
5至14元杂芳基的例子包括吡啶基(pyridyl)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡咯基、吡啶基(dyridinyl)、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、2,3-二氮杂萘基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹嗪基、噌啉基、三唑基、吲嗪基、二氢吲哚基(indolinyl)、异二氢吲哚基(isoindolinyl)、异吲哚基、四氢咪唑基、蝶啶基(pteridinyl)、噻蒽基(thianthrenyl)、吡唑基、2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基以及各种吡咯并吡啶基(pyrrolopyridyl)。
如本文所用,术语5至14元杂环基包括非芳香、饱和或不饱和C5-C14碳环体系,优选C5-C10碳环体系,更优选C5-C6碳环体系,其中一个或多个(例如1、2、3或4个,优选为1或2个碳原子)碳原子被选自氮、氧和硫的杂原子替换。杂环基可以为单环、或两个或更多个稠合环,其中至少一个环含有杂原子。5至14元杂环基可为包含两个或更多个环(优选两个环)的螺环化合物,所述环通过单个原子连接,其中至少一个环含有杂原子。
所述任选地被取代的5至14元杂环基典型地为未被取代的或是由1、2或3个取代基取代。典型地,5至14元杂环基上的取代基本身是未被取代的。
当5至14元杂环基带有2个或更多个取代基时,所述取代基可相同或不同。
5至14元杂环基的例子包括哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌嗪基(poperazinyl)、吗啉基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、吡咯基、吡唑啉基、吡唑烷基、奎宁环基、三唑基、吡唑基、四唑基、四氢咪唑基、咪唑基、环氧乙基(oxiranyl)、4,5-二氢-噁唑基、2-苯并呋喃-1(3H)-酮、1,3-二氧杂-2-酮、3-氮杂-四氢呋喃基和1,4-二氧杂螺[4.5]癸基(1,4-dioxospiro[4.5]decanyl)。
如本文所用,术语6元饱和含氮杂环基为其中碳原子之一被氮替换的C6饱和碳环体系,并且其中任选地1、2或3个(优选1或2个)碳原子还被选自氮和氧的杂原子替换。
所述6元饱和含氮杂环基典型地为未被取代的或是由1、2或3个相同或不同的取代基取代。典型地,除非特别说明,6元饱和含氮杂环基上的取代基本身是未被取代的。
6元饱和含氮杂环基的例子包括哌啶基和哌嗪基。
如本文所用,术语C3-C7杂环烷基酮包括非芳香、饱和或不饱和C3-C7碳环体系,其中碳原子之一被C=O基团替换,并且其中1、2或3个(优选1或2个,更优选1个)碳原子还被选自氮、氧和硫的杂原子(优选被氮原子)替换。例子包括吡啶酮基团。
如本文所用,术语具有至多12个碳原子的氮杂-双环烷基表示含有环烷基和含氮杂环基的稠合环体系。所述含氮杂环基典型地为如上所述的6元饱和含氮杂环基。
如本文所用,术语具有至多12个碳原子的氮杂-双环烯基包括如上所述的氮杂-双环烷基,其包括至少一个不饱和碳-碳键。
如本文所用,含有与5至9元环烷基或杂环基直接键合的单环C5-C9芳基或杂芳基的双环基典型地为指这样的基团,所述基团中单环C5-C9芳基或杂芳基通过单键连接至5至9元环烷基或杂环基。
如本文所用,含有与5至9元环烷基或杂环基稠合的单环C5-C9芳基或杂芳基的双环基典型地为指这样的基团,所述基团中含有在单环C5-C9芳基或杂芳基和5至9元环烷基或杂环基之间共享的键部分。例子包括苯并二氢吡喃基或1,2,3,4-四氢萘基。
如本文所用,含有与5至9元杂环基稠合的C3-C10环烷基的双环基典型地为指这样的基团,所述基团中含有在C3-C10环烷基和5至9元杂环基之间共享的键部分。例子包括5,6,7,8-四氢喹啉基和3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶基。
如本文所用,存在于本发明的通用结构中的某些原子、基团、部分、链和环是“任选地被取代的”。这是指这些原子、基团、部分、链和环可以是未取代的或在任意位置被一个或多个取代基取代,例如1、2、3或4个取代基,由此,结合在未取代的原子、基团、部分、链和环上的氢原子被化学上可接受的原子、基团、部分、链和环替换。当存在两个或更多个取代基时,各取代基可相同或不同。典型地,这些取代基本身是未取代的。
典型地,当环状基团被亚烃基或烷撑二氧基(alkylenedioxyradical)桥接时,桥连亚烷基在不相邻的原子上与所述环结合。
如本文所用,术语卤素原子包括氯、氟、溴和碘原子。卤素原子一般为氟、氯或溴原子,最优选为氯或氟。当术语卤素作为前缀使用时,其具有与此相同的含义。
如本文所用,术语药学上可接受的盐包括与药学上可接受的酸或碱形成的盐。药学上可接受的酸包括:无机酸,如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸;以及有机酸,如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、苯乙醇酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、醋酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。药学上可接受的碱包括:碱金属(如钠或钾)和碱土金属(如钙或镁)的氢氧化物;以及有机碱,如烷基胺、芳烷基胺和杂环胺。
本发明的其他优选的盐为季铵化合物,其中1当量的阴离子(X-)与氮原子的正电荷偶联。X-可以是各种无机酸的阴离子,如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根,或者X-可以是有机酸的阴离子,如醋酸根、马来酸根、富马酸根、柠檬酸根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、苹果酸根、苯乙醇酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根和对甲苯磺酸根。X-优选为选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、醋酸根、马来酸根、草酸根、琥珀酸根或三氟乙酸根的阴离子。X-更优选为氯离子、溴离子、三氟乙酸根或者甲磺酸根。
如本文所用,通过使用常规的氧化剂,由分子中存在的碱性叔胺或亚胺而形成N-氧化物。
如本文所用,术语溶剂化物是指还包括通过非共价分子间结合力结合的化学计量数量或非化学计量数量的溶剂,如水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、2-丙醇等。当所述溶剂为水时,使用术语水合物来代替溶剂化物。
如本文所用,术语氘代衍生物包括在本发明化合物的特定位置的至少一个氢原子被氘替换的化合物。氘(D或2H)为氢的稳定同位素,其自然丰度为0.015摩尔%。
氢氘交换(氘合并)是共价结合的氢原子被氘原子替代的化学反应。所述交换(合并)反应可为全部或是部分发生。
典型地,本发明的氘代衍生物对每个存在于所述化合物上被指定为氘代潜在位点上的氘的同位素浓缩因子(所述同位素的丰度与该同位素的自然丰度之间的比率,即在分子中指定位置中用于替代氢原子的氘的合并百分比)为至少3500(52.5%的氘合并)。
在优选的实施方案中,所述同位素浓缩因子至少为5000(75%的氘)。在更优选的实施方案中,所述同位素浓缩因子至少为6333.3(95%的氘合并)。在最优选的实施方案中,所述同位素浓缩因子至少为6633.3(99.5%的氘合并)。应当理解的是,存在于被指定为氘代位点的位点处的各氘的同位素浓缩因子与其他氘位点上的氘的同位素浓缩因子是彼此独立的。
可以使用本领域技术人员已知的传统分析方法确定同位素浓缩因子,包括质谱法(MS)和核磁共振(NMR)。
在具有式(I)的化合物中,含有Z、V和N的环中的虚线表示该环中存在两个双键,其位置可根据Z或V表示氮原子或碳原子而有所不同。因此,当Z表示氮原子时,所述环如下式所示:
并且当V表示氮原子时,所述环如下式所示:
典型地在式(I)的化合物中,R1表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C10环烷基或基团-(CH2)nNR’R”;其中n为0或1,并且R'和R''相同或不同,并且分别表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟烷基;
R2和R4相同或不同,并且分别表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基或C3-C10环烷基;
R3表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C10环烷基、基团-(CH2)q’C(O)-(CH2)q-R或-(CH2)q’C(O)-(CH2)q-NR'R″,其中q和q’分别独立地为0、1或2,R表示氢原子、或直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基或氰基,并且R'和R″相同或不同,并且分别为氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟烷基;
R5表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C6烷氧基、基团-O-(C1-C4烷基)-O-(C1-C6烷基)、C3-C10环烷基、5至10元杂环基、C6-C10芳基、或5至10元杂芳基,其中所述杂环基、芳基、杂芳基为未取代的或被选自卤素原子、直链或支链C1-C6烷基、氰基、羟基或C1-C4烷氧基中的一个或多个取代基取代;
R5’表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基或C3-C7环烷基;
R6、R7、R9和R10相同或不同,并且分别表示氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、基团-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、或直链或支链C1-C6烷基;
R8和R11分别独立地表示氢原子;直链或支链C1-C6烷基;C1-C4卤代烷基;C1-C4羟烷基;C3-C10环烷基;C3-C10环烯基;C6-C10芳基;含有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5至10元杂芳基;含有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5至10元杂环基;基团:-L-Het-R'″、-L-NR'R″、-L-A、-A-SO2-R'、-A-SO-R′″、-A-A'、-A-L’-C(O)NR'R″、-A-(C1-C4烷基)--CN、-A-L’-NR'R'’、-A-L’-OR'、-A-NR'R”、-A-C(O)-Het'-L-CN、-A-C(O)-NR'R″、-A-C(O)-(O)Z-A″、-A-C(O)-(O)Z-R'、-A-C(O)-(O)Z-L-A′'、-A-C(O)-(O)ZR′'、-A-C(O)-(O)Z-L-CN、-A-C(O)-L’-Het-R'基团或-(CH2)n’C(OH)(J)-(CH2)nK基团,其中z为0或1,n和n’独立地为0或1,J表示氢原子或甲基,K表示羟基、甲基或基团-NR’R”;并且其中R'和R''相同或不同,并且分别表示氢原子、或直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、或C1-C4羟烷基,并且R′″表示直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、或C1-C4羟烷基;所述杂环基和杂芳基任选地与苯基或吡啶基稠合;所述环烷基任选地与1,3-二氧戊环稠合;并且其中所述环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基被选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4烷氧基的一种或多种取代基取代或未取代,并且其中
L为直链或支链C1-C6亚烷基,L’为直链C1-C2亚烷基;
Het表示O或NRIV,并且Het'表示NRIV,其中RIV为氢原子、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟烷基;
A表示C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、5至10元杂环基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基,其中所述环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基被选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4烷氧基的一个或多个取代基取代或未取代;
A’表示C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、5至10元杂环基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基,其中所述环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基为被选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4烷氧基的一个或多个取代基取代或未取代;
A”表示C3-C7环烷基;苯基;含有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5至6元单环杂芳基;含有1、2或3个氮原子的5至6元杂环基;其中所述环烷基、苯基、杂芳基和杂环基被选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4烷氧基的一个或多个取代基取代或未取代;
A”’表示C3-C7环烷基;苯基;含有1、2或3个氮原子的5至6元单环杂芳基;含有1、2或3个氮原子的5至6元杂环基;其中所述苯基被一个或多个卤素原子取代或未取代,并且其中所述杂芳基和杂环基被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代或未取代。
优选地,在式(I)的化合物中,R1表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C10环烷基或基团-(CH2)nNR’R”;其中n为0或1,并且R'和R″相同或不同,并且分别表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟烷基;
R2和R4相同或不同,并且分别表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基或C3-C10环烷基;
R3表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C10环烷基、基团-(CH2)q’C(O)-(CH2)q-R或-(CH2)q’C(O)-(CH2)q-NR'R″,其中q和q’独立地为0、1或2,R表示氢原子、或直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基或氰基,并且R'和R″相同或不同,并且分别表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基或C1-C4羟烷基;
R5表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C10环烷基、5至10元杂环基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基,其中所述杂环基、芳基、杂芳基为未取代的或被选自卤素原子、直链或支链C1-C6烷基、氰基、羟基或C1-C4烷氧基中的一个或多个取代基取代;
为了避免疑虑,当存在大于1个R5时,它们可以相同或不同。
R5’表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基或C3-C7环烷基;
R6、R7、R9和R10相同或不同,并且分别表示氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、基团-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、或直链或支链C1-C6烷基;
R8和R11分别独立地表示氢原子;直链或支链C1-C6烷基;C1-C4卤代烷基;C1-C4羟烷基;C3-C10环烷基;C3-C10环烯基;C6-C10芳基;含有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5至10元杂芳基;含有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5至10元杂环基;基团-L-Het-R′';-L-NR'R'';-L-A;-A-SO2-R';-A-SO-R′″;-A-A';-A-L’-C(O)NR'R″;-A-(C1-C4烷基)—CN;-A-L’-NR'R'’;-A-L’-OR';-A-NR'R”;-A-C(O)-Het'-L-CN;-A-C(O)-NR'R″;-A-C(O)-(O)Z-A″;-A-C(O)-(O)Z-R';-A-C(O)-(O)Z-L-A′″;-A-C(O)-(O)ZR′';-A-C(O)-(O)Z-L-CN;-A-C(O)-L’-Het-R'或-(CH2)n’C(OH)(J)-(CH2)nK;其中z为0或1,n和n’独立地为0或1,J表示氢原子或甲基,K表示羟基、甲基或基团-NR’R”;以及其中R'和R''相同或不同,并且分别表示氢原子、或直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、或C1-C4羟烷基,并且R'''为直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、或C1-C4羟烷基;所述杂环基和杂芳基可任选地与苯基或吡啶基稠合;所述环烷基可任选地与1,3-二氧戊环稠合;并且其中所述环烷基、环炔基、杂环基、芳基和杂芳基为未取代的或被选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4烷氧基的一个或多个取代基取代,并且其中
L为直链或支链C1-C6烯基,L’为直链C1-C2烯基;
Het表示O或NRIV,并且Het'表示NRIV,其中RIV为氢原子、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟烷基;
A表示C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、5至10元杂环基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基,其中所述环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基为未取代的或被选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4烷氧基的一个或多个取代基取代;
A’为C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、5至10元杂环基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基,其中所述环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基为未取代的或被选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4烷氧基的一个或多个取代基取代;
A”表示C3-C7环烷基;苯基;含有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5至6元单环杂芳基;含有1、2或3个氮原子的5至6元杂环基,其中所述环烷基、苯基、杂芳基和杂环基为未取代的或是被选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4烷氧基的一个或多个取代基取代;
A”’为C3-C7环烷基;苯基;含有1、2或3个氮原子的5至6元单环杂芳基;含有1、2或3个氮原子的5至6元杂环基;其中所述苯基为未取代的或是由一个或多个卤素原子取代,并且其中所述杂芳基和杂环基为未取代的或是由一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代。
在一个实施方案中,在式(I)的化合物中,Z表示氮原子并且V表示碳原子。
在另一个实施方案中,在式(I)的化合物中,Z表示碳原子并且V表示氮原子。
典型地,在式(I)的化合物中,R1表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C3-C7环烷基或基团-(CH2)n-NR'R″,其中n为0或1,并且R'和R''相同或不同,并且分别表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟烷基;优选地,R1为氢原子、直链或支链C1-C3烷基或基团-NR’R”,其中R'和R''相同或不同,并且分别表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基;更优选地,R1表示氢原子或基团-NH2;最优选地,R1表示氢原子。
典型地,在式(I)的化合物中,R2表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C3-C7环烷基;优选地,R2表示氢原子或基团卤素原子;更优选地,R2表示氢原子。
典型地,在式(I)的化合物中,R3表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C3-C7环烷基或基团-(CH2)q’C(O)-(CH2)q-NR′R″,其中q和q’独立地为0或1,并且R'和R''相同或不同,并且分别表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基;优选地,R3表示氢原子、卤素原子、氰基或基团-C(O)-NH2;更优选地,R3表示氢原子、卤素原子或氰基;最优选地,R3表示卤素原子或氰基。
典型地,在式(I)的化合物中,R4表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C3-C7环烷基;优选地,R4表示氢原子、卤素原子或羟基;更优选地,R4表示氢原子或基团卤素原子;最优选地,R4表示氢原子。
典型地,在式(I)的化合物中,R5和R5’分别独立地表示氢原子;卤素原子;羟基;氰基;直链或支链C1-C6烷基;含有至少1个选自氧、硫和氮原子的杂原子的5至7元杂环基;或基团-(CH2)nOR”’,其中n为0或1,并且R”’表示直链或支链C1-C6烷基或基团-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基);优选地,R5和R5’独立地表示氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C3烷基、吗啉基、哌嗪基、基团-O-CH3或-O-(CH2)2-O-CH3;更优选地,R5和R5’独立地表示氢原子或卤素原子;最优选地,R5为R5’独立地表示氢原子。
优选地,在式(I)的化合物中,R5和R5’分别独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、或直链或支链C1-C6烷基;优选地,R5和R5’独立地表示氢原子、卤素原子、或直链或支链C1-C3烷基;更优选地,R5和R5’独立地表示氢原子或卤素原子;最优选地,R5和R5’独立地表示氢原子。
典型地,在式(I)的化合物中,R1、R2、R3、R4和R5中不多于1个为选自以下基团的取代基:环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、双环基、氮杂-双环烷基、氮杂-双环烯基、基团-(CH2)qSOR15、-(CH2)qS(O)2R15、-(CH2)qS(O)2NR15R16、-(CH2)qNR15S(O)2R16、-(CH2)qNR15S(O)2NR16、-(CH2)qOR15、-(CH2)qC(O)OR15、-(CH2)qO-C(O)R15、-(CH2)q’C(O)-(CH2)q-R15、-(CH2)q’C(O)-(CH2)q-NR15R16、-(CH2)q’NR15C(O)-(CH2)q-R16和-(CH2)q’NR15C(O)-(CH2)q-NR16R17,其中q和q’独立地为0、1或2。
典型地,当R1、R2、R3、R4或R5为被选自取代基Ra的一个或多个取代基取代的环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、双环基、氮杂-双环烷基或氮杂-双环烯基时,Ra中不多于1个(优选无)取代基为选自以下基团的取代基:环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、基团-(CH2)qSOR12、-(CH2)qS(O)2R12、-(CH2)qS(O)2NR12R13、-(CH2)qNR12S(O)2R13、-(CH2)qNR12S(O)2NR13、-(CH2)qC(O)OR12、-(CH2)qO-C(O)R12、-(CH2)q’C(O)-(CH2)q-R12、-(CH2)q’C(O)-(CH2)q-NR12R13、-(CH2)q’NR12C(O)-(CH2)q-R13和-NR12C(O)-(CH2)q-NR13R14,其中q和q’独立地为0、1或2。
典型地,当R1、R2、R3、R4或R5被以下基团取代时:基团-(CH2)qSOR12、-(CH2)qS(O)2R12、-(CH2)qS(O)2NR12R13、-(CH2)qNR12S(O)2R13、-(CH2)qNR12S(O)2NR13、-(CH2)qC(O)OR12、-(CH2)qO-C(O)R12、-(CH2)q’C(O)-(CH2)q-R12、-(CH2)q’C(O)-(CH2)q-NR12R13、-(CH2)q’NR12C(O)-(CH2)q-R13和-NR12C(O)-(CH2)q-NR13R14,其中q和q’独立地为0、1或2,并且R12、R13和R14分别独立地为被选自取代基Rc的一个或多个取代基取代的环烷基、苯基、杂芳基、杂环基或双环基,那么,Rc取代基中不多于1个(优选无)为选自环烷基、苯基、杂芳基、杂环基和杂环烷基酮的取代基。
典型地,在式(I)的化合物中,R6和R7分别独立地表示氢原子、羟基、C1-C4羟烷基、基团-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、或直链或支链C1-C4烷基;优选地,R6和R7独立地表示氢原子、羟基、C1-C3羟烷基、基团-(C1-C3烷基)-O-(C1-C3烷基)、或直链或支链C1-C3烷基;更优选地,R6和R7独立地表示氢原子、C1-C2羟烷基、基团-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基)、或甲基;最优选地,R6和R7独立地表示氢原子或甲基。
典型地,在式(I)的化合物中,R8或R11独立地表示氢原子;直链或支链C1-C6烷基;C1-C4卤代烷基;C1-C4羟烷基;C3-C10环烷基;C6-C10芳基;含有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5至10元杂芳基;含有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5至10元杂环基;基团-L-Het-R′″;-L-A、-A-SO2-R';-A-A';-A-L-CN;-A-L’-NR′R’';-A-L’-OR';-A-NR′R”;-A-C(O)-NR'R’';-A-C(O)-(O)Z-R';-A-C(O)-L’-Het-R'或-(CH2)n’C(OH)(J)-(CH2)nK,其中z为0或1,n和n’独立地为0或1,J表示氢原子或甲基,K表示羟基、甲基或基团-NR’R”;并且其中R'和R''相同或不同,并且分别表示氢原子、或直链或支链C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3羟烷基,并且R'''为直链或支链C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3羟烷基;所述杂环基和杂芳基可任选地与苯基或吡啶基稠合;所述环烷基可任选地与1,3-二氧戊环稠合;并且其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基为未取代的或是被选自以下基团中的一个或两个取代基取代:卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C1-C4烷氧基。
典型地,L为直链或支链C1-C6烯基。优选地,L为直链或支链C1-C5烯基;更优选地,L为直链或支链C1-C3烯基。
典型地,Het表示O或NRIV,并且Het'表示NRIV,其中RIV表示氢原子或直链或支链C1-C4烷基,优选表示氢原子、或直链或支链C1-C2烷基。优选地,Het表示O。
典型地,A表示C3-C6环烷基、5至6元杂环基、苯基、5至6元杂芳基,所述环烷基、杂环基、苯基和杂芳基为未取代的或是被1、2或3个卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C2烷基或C1-C2烷氧基取代。
典型地,A为5至6元杂环基、苯基或C3-C6环烷基,所述杂环基、苯基和环烷基为未取代的或是被1、2或3个(优选1或2个)卤素原子、羟基、或C1-C2烷基取代。优选地,A表示哌啶基、苯基或环己基,其中哌啶基、苯基或环己基为未取代的或是被1个卤素原子、羟基、或C1-C2烷基取代。
典型地,A'表示苯基或5或6元杂芳基,其中苯基和杂芳基为未取代的或是被1、2或3个卤素原子、氰基、羟基、或C1-C2烷基取代。优选地,A'表示苯基或吡啶基,其为未取代的或是由1或2个卤素原子或氰基中取代。
典型地,A″为含有1、2或3个氮原子的5至6元杂环基;C3-C6环烷基或含有1、2或3个氮原子的5或6元单环杂芳基,其中杂环基、环烷基和杂芳基为未取代的或是被1或2个卤素原子、氰基、羟基、或C1-C2烷基取代。优选地,A″为吡咯烷基、环丙基或吡啶基,其中吡咯烷基、环丙基和吡啶基为未取代的或是由1或2个卤素原子或氰基取代。
典型地,A′″为含有1、2或3个氮原子的5至6元单环杂芳基,其中杂芳基为未取代的或是被1或2个卤素原子、羟基、或C1-C2烷基取代。优选地,A′″为咪唑基。
优选地,在式(I)的化合物中,R8或R11独立地表示氢原子;直链或支链C1-C6烷基;C1-C4卤代烷基;C1-C4羟烷基;C3-C10环烷基;C6-C10芳基;含有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5至10元杂芳基;含有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5至10元杂环基;或表示以下基团:-L-Het-R′'、-L-A、-A-SO2-R'、-A-A'、-A-L-CN、-A-L’-NR'R’'、-A-L’-OR'、-A-NR'R”、-A-C(O)-NR'R’'、-A-C(O)-(O)Z-R'、-A-C(O)-L’-Het-R'或-(CH2)n’C(OH)(J)-(CH2)nK,其中z为0或1,n和n’独立地为0或1,J为氢原子或甲基,K为羟基、甲基或基团-NR’R”;并且R’和R”相同或不同,并且分别独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3羟烷基,并且R”’表示直链或支链C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3羟烷基;所述杂环基和杂芳基可任选地与苯基或吡啶基稠合;所述环烷基可任选地与1,3-二氧戊环稠合;并且其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基为未取代的或是被选自以下基团中的一个或多个取代基取代:卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C1-C4烷氧基,并且其中
L为直链或支链C1-C3烯基,L’为直链C1-C2烯基,
Het为O或NRIV,其中RIV为氢原子、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、或C1-C4羟烷基,
A表示C3-C10环烷基、5至10元杂环基、C6-C10芳基、或5至10元杂芳基,所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基为未取代的或是被选自以下基团中的一个或多个取代基取代:卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C1-C4烷氧基;
A’表示C3-C7环烷基、5至10元杂环基、C6-C10芳基、或5至10元杂芳基,所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基为未取代的或是被选自以下基团中的一个或多个取代基取代:卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C1-C4烷氧基。
优选地,在式(I)的化合物中,R8和R11分别独立地表示氢原子;直链或支链C1-C6烷基;C1-C4羟烷基;C3-C7环烷基;C3-C7环烯基;苯基;含有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5至6元单环杂芳基;含有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5至7元杂环基;含有与5至7元杂环基稠合的苯基或吡啶基的双环基,所述杂环基具有至少1个选自氧、硫和氮原子的杂原子、含有与C5-C7环烷基稠合的苯基或吡啶基的双环基;含有与1,3二氧戊环稠合的C5-C7环烷基的双环基;以下基团:-S(O)R’、-S(O)2R’、-(CH2)nOR”’、-(CH2)nC(O)OR’、-(CH2)n’C(O)-(CH2)n-R’、-(CH2)n’C(OH)(J)-(CH2)nK、-(CH2)nR”’NR’R”或-(CH2)n’C(O)(CH2)nNR’R”;其中n和n’分别独立地为0或1;并且J表示氢原子或甲基;并且K表示羟基、甲基或基团-NR’R”;并且R’和R”分别独立地表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟烷基;并且R”’为直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟烷基;并且其中所述环烷基、环烯基、苯基、杂芳基、杂环基和双环基为未取代的或是被选自以下基团中的一个或多个取代基取代:卤素原子;直链或支链C1-C6烷基;C1-C4卤代烷基;C3-C7环烷基;苯基;含有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5至6元单环杂芳基;含有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的4至5元杂环基;以下基团-S(O)R’、-S(O)2R’、-(CH2)nOR’、-(CH2)nC(O)OR’、-(CH2)n’C(O)-(CH2)n-R’、-(CH2)nNR’R”、-(CH2)nCH(R”’)NR’R”、-(CH2)n’C(O)(CH2)nNR’R”或-(CH2)nCN;其中n和n’分别独立地为0或1,并且R’和R”分别独立地表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟烷基,并且R”’为直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟烷基。
更优选地,在式(I)的化合物中,R8和R11分别独立地表示氢原子;直链或支链C1-C6烷基;C1-C4羟烷基;C3-C7环烷基;C3-C7环烯基;苯基;吡啶基;含有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5至7元杂环基;含有与5至7元杂环基直接或间接连接的苯基或吡啶基的双环基,所述杂环基具有至少1个选自氧、硫和氮原子的杂原子;含有与C5-C7环烷基稠合的苯基或吡啶基的双环基;含有与1,3二氧戊环稠合的C5-C7环烷基的双环基;以下基团:-(CH2)nOR”’、-(CH2)nC(O)OR’、-(CH2)n’C(O)-(CH2)n-R’、-(CH2)n’C(OH)(J)-(CH2)nK、-(CH2)nNR’R”、-(CH2)nCH(R”’)NR’R”或-(CH2)n’C(O)(CH2)nNR’R”;其中n和n’分别独立地为0或1;并且J表示氢原子或甲基;并且K表示羟基、甲基或基团-NR’R”;并且R’和R”分别独立地表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟烷基,并且R”’表示直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟烷基;并且其中所述环烷基、环烯基、苯基、吡啶基、杂环基和双环基未取代的或是被选自以下基团中的一个或多个取代基取代:卤素原子;直链或支链C1-C3烷基;C1-C4卤代烷基;C3-C7环烷基;苯基;含有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5至6元单环杂芳基;含有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的4至5元杂环基;以下基团:-S(O)R’、-S(O)2R’、-(CH2)nOR’、-C(O)OR’、-(CH2)n’C(O)-(CH2)n-R’、-(CH2)nNR’R”、-(CH2)n’C(O)(CH2)nNR’R”或-(CH2)nCN;其中n和n’分别独立地为0或1,并且R’和R”分别独立地表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟烷基。
还更优选地,在式(I)的化合物中,R8表示直链或支链C1-C3烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢萘基、5,6,7,8-四氢喹啉基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸基、基团-(CH2)nOR”’、-(CH2)nC(O)OR’、-(CH2)n’C(O)-(CH2)n-R’、-(CH2)n’C(OH)(J)-(CH2)nK、-(CH2)nNR’R”、-(CH2)nCH(R”’)NR’R”或-(CH2)n’C(O)(CH2)nNR’R”;其中n和n’分别独立地为0或1;并且J表示氢原子或甲基;并且K表示羟基、甲基或基团-NR’R”;并且R’和R”分别独立地表示氢原子、直链或支链C1-C3烷基或C1-C4卤代烷基,并且R”’表示直链或支链C1-C3烷基或C1-C4卤代烷基;并且其中所述环烷基、环烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、苯并二氢吡喃基和3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢萘基,5,6,7,8-四氢喹啉基以及1,4-二氧杂螺[4.5]癸基为未取代的或是被选自以下基团中的一个或多个取代基取代:卤素原子、直链或支链C1-C3烷基、基团-S(O)2R’、-(CH2)nOR’、-(CH2)nC(O)OR’、-(CH2)n’C(O)-(CH2)n-R’、-(CH2)n’C(O)(CH2)nNR’R”、-(CH2)nNR’R”或-(CH2)nCN;其中n和n’分别独立地为0或1,并且R’和R”分别独立地表示氢原子、直链或支链C1-C3烷基或C1-C4卤代烷基。
更优选地,当R8为烷基或羟烷基时,其为未取代的烷基或羟烷基;当R8为环烷基、环烯基、苯基或吡啶基时,其为未被取代的或是被选自以下基团中的一个或多个取代基取代:卤素原子、直链或支链C1-C3烷基、基团-S(O)2R’、-(CH2)nOR’、-(CH2)nC(O)OR’、-(CH2)n’C(O)-(CH2)n-R’、-(CH2)n’C(O)(CH2)nNR’R”、-(CH2)nNR’R”或-(CH2)nCN;其中n和n’分别独立地为0或1,并且R’和R”分别独立地表示氢原子、直链或支链C1-C3烷基或C1-C4卤代烷基。
当R8为杂环基时,其优选为含有1或2个选自氮和氧原子的杂原子的5或6元杂环基,更优选地含有1或2个氮原子。优选哌啶基、吗啉基和四氢吡喃基。哌啶基上的取代基可存在于任意环原子上,但是优选存在于氮原子上。
还更优选地,在式(I)的化合物中,R11表示氢原子、直链或支链C1-C3烷基、C1-C4羟烷基,苯基、吗啉基、四氢吡喃基、基团-(CH2)nOR”’、-(CH2)n’C(OH)(J)-(CH2)nK、-(CH2)nNR’R”或-(CH2)nCH(R”’)NR’R”;其中n和n’分别独立地为0或1;并且J表示氢原子或甲基;并且K表示羟基、甲基或基团-NR’R”;并且R’和R”分别独立地为氢原子、直链或支链C1-C3烷基或C1-C4卤代烷基,并且R”’表示直链或支链C1-C3烷基或C1-C4卤代烷基;并且其中所述苯基、吗啉基和四氢吡喃基为未取代的或是被选自以下基团中的一个或多个取代基取代:卤素原子、直链或支链C1-C3烷基或基团-(CH2)nOR’;其中n为0或1,并且R’表示氢原子、直链或支链C1-C3烷基或C1-C4卤代烷基。
更优选地,R11表示氢原子、C1-C3烷基或C1-C4羟烷基。
典型地,当R8或R11表示被选自取代基Ra的一个或多个取代基取代的环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、双环基、氮杂-双环烷基或氮杂-双环烯基时,Ra中不多于1个(优选无)取代基为选自以下基团的取代基:环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、基团-(CH2)qSOR12、-(CH2)qS(O)2R12、-(CH2)qS(O)2NR12R13、-(CH2)qNR12S(O)2R13、-(CH2)qNR12S(O)2NR13、-(CH2)qC(O)OR12、-(CH2)qO-C(O)R12、-(CH2)q’C(O)-(CH2)q-R12、-(CH2)q’C(O)-(CH2)q-NR12R13、-(CH2)q’NR12C(O)-(CH2)q-R13和-NR12C(O)-(CH2)q-NR13R14,其中q和q’独立地为0、1或2。
典型地,当R8或R11被选自以下基团的取代基取代时:基团-(CH2)qSOR12、-(CH2)qS(O)2R12、-(CH2)qS(O)2NR12R13、-(CH2)qNR12S(O)2R13、-(CH2)qNR12S(O)2NR13、-(CH2)qC(O)OR12、-(CH2)qO-C(O)R12、-(CH2)q’C(O)-(CH2)q-R12、-(CH2)q’C(O)-(CH2)q-NR12R13、-(CH2)q’NR12C(O)-(CH2)q-R13和-NR12C(O)-(CH2)q-NR13R14,其中q和q’独立地为0、1或2,并且R12、R13和R14为被选自取代基Rc的一个或多个取代基取代的环烷基、苯基、杂芳基、杂环基或双环基,那么,Rc中不多于1个(优选无)取代基为选自以下基团的基团:环烷基、苯基、杂芳基、杂环基和杂环烷基酮。
为了避免疑虑,当存在多于1个R5时,它们可以相同或不同。
典型地,在式(I)的化合物中,R9和R10分别独立地表示氢原子、羟基、C1-C4羟烷基、基团-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)或直链或支链C1-C4烷基;优选地,R9和R10独立地表示氢原子、羟基、C1-C3羟烷基、基团-(C1-C3烷基)-O-(C1-C3烷基)、或直链或支链C1-C3烷基;更优选地,R9和R10独立地表示氢原子、C1-C2羟烷基、基团-(C1-C3烷基)-O-(C1-C3烷基)、或甲基;最优选地,R9和R10独立地表示氢原子或甲基。
典型地,在式(I)的化合物中,m为0、1或2,优选为0或1。
典型地,在式(I)的化合物中,p为0、1或2,优选为0或1。
在特别优选的实施方案中,式(I)的化合物为如下所示:
其中
m为0、1或2;
p为0、1或2;
Z和V其中一者表示氮原子,并且另一者为碳原子;
W表示氮原子或基团-CR3;
W’表示氮原子或基团-CR2;
W”表示氮原子或基团-CR4;
X和Y独立地表示氮原子或基团-CR5,其中X和Y中的至少一者为基团-CR5;
Y’表示氮原子或基团-CR5’;
R1表示氢原子或基团-NH2;
R2表示氢原子或卤素原子;
R3表示氢原子、卤素原子、氰基或基团-C(O)-NH2;
R4表示氢原子或卤素原子;
R5表示氢原子、卤素原子、吗啉基、哌嗪基、基团-O-CH3或-O-(CH2)2-O-CH3;优选地,R5表示氢原子、卤素原子;
R5’表示氢原子;
R6和R7独立地表示氢原子、甲基、C1-C2羟烷基或基团-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基);
R9和R10独立地表示氢原子、甲基、C1-C2羟烷基或基团-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基);
R8和R11独立地表示氢原子、直链或支链C1-C3烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢萘基、5,6,7,8-四氢喹啉基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸基、基团-(CH2)nOR”’、-(CH2)nC(O)OR’、-(CH2)n’C(O)-(CH2)n-R’、-(CH2)n’C(OH)(J)-(CH2)nK、-(CH2)nNR’R”、-(CH2)nCH(R”’)NR’R”或-(CH2)n’C(O)(CH2)nNR’R”;其中n和n’分别独立地为0或1;并且J表示氢原子或甲基;并且K表示羟基、甲基或基团-NR’R”;并且R’和R”分别独立地表示氢原子、直链或支链C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基,并且R”’为直链或支链C1-C3烷基或C1-C4卤代烷基;并且其中所述环烷基、环烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢萘基、5,6,7,8-四氢喹啉基和1,4-二氧杂螺[4.5]癸基为未取代的或是被选自以下基团中的一个或两个取代基取代:卤素原子、直链或支链C1-C3烷基、直链或支链C1-C3卤代烷基、氧代、基团-S(O)2R’、-(CH2)nOR’、-(CH2)nC(O)OR’、-(CH2)n’C(O)-(CH2)n-R’、-(CH2)n’C(O)(CH2)nNR’R”、-(CH2)nNR’R”或-(CH2)nCN;其中n和n’分别独立地为0或1,并且R’和R”分别独立地表示氢原子、直链或支链C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
在特别优选的实施方案中,本发明的化合物具有式(I-a)的结构:
其中
m为0、1或2;
p为0、1或2;
W”表示氮原子或基团-CR4;优选地,W”为基团-CR4;
X和Y独立地表示氮原子或基团-CR5,其中X和Y中的至少一者为基团-CR5;优选地,X为氮原子或基团-CR5,并且Y为基团-CR5;
R1表示氢原子或基团-NH2;
R2表示氢原子或卤素原子;
R3表示氢原子、卤素原子、氰基或基团-C(O)-NH2;
R4表示氢原子;
R5表示氢原子、卤素原子、吗啉基或哌嗪基;优选地,R5表示氢原子或基团卤素原子;更优选地,R5表示氢原子;
R6和R7独立地表示氢原子、甲基、C1-C2羟烷基或基团-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基);优选地,R6和R7独立地表示氢原子或甲基;
R9和R10独立地表示氢原子、甲基、C1-C2羟烷基或基团-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基);优选地,R9和R10独立地表示氢原子或甲基;
R8表示直链或支链C1-C3烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢萘基、5,6,7,8-四氢喹啉基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸基、基团-(CH2)nOR”’、-(CH2)nC(O)OR’、-(CH2)n’C(O)-(CH2)n-R’、-(CH2)n’C(OH)(J)-(CH2)nK、-(CH2)nNR’R”、-(CH2)nCH(R”’)NR’R”或-(CH2)n’C(O)(CH2)nNR’R”;其中n和n’分别独立地为0或1;并且J表示氢原子或甲基;并且K表示羟基、甲基或基团-NR’R”;并且R’和R”分别独立地表示氢原子、直链或支链C1-C3烷基或C1-C4卤代烷基,并且R”’为直链或支链C1-C3烷基或C1-C4卤代烷基;并且其中所述环烷基、环烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、苯并二氢吡喃基和3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢萘基、5,6,7,8-四氢喹啉基和1,4-二氧杂螺[4.5]癸基为未取代的或是被选自以下基团中的一个或多个取代基取代:卤素原子、直链或支链C1-C3烷基、基团-S(O)2R’、-(CH2)nOR’、-(CH2)nC(O)OR’、-(CH2)n’C(O)-(CH2)n-R’、-(CH2)n’C(O)(CH2)nNR’R”、-(CH2)nNR’R”或-(CH2)nCN;其中n和n’分别独立地为0或1,并且R’和R”分别独立地表示氢原子、直链或支链C1-C3烷基或C1-C4卤代烷基。
R11表示氢原子、直链或支链C1-C3烷基、C1-C4羟烷基、苯基、吗啉基、四氢吡喃基、基团-(CH2)nOR”’、-(CH2)n’C(OH)(J)-(CH2)nK、-(CH2)nNR’R”或-(CH2)nCH(R”’)NR’R”;其中n和n’分别独立地为0或1;并且J表示氢原子或甲基;并且K表示羟基、甲基或基团-NR’R”;并且R’和R”分别独立地表示氢原子、直链或支链C1-C3烷基或C1-C4卤代烷基,并且R”’表示直链或支链C1-C3烷基或C1-C4卤代烷基;并且其中所述苯基、吗啉基和四氢吡喃基为未取代的或是被选自以下基团中的一个或多个取代基取代:卤素原子、直链或支链C1-C3烷基或基团-(CH2)nOR’;其中n为0或1,并且R’为氢原子、直链或支链C1-C3烷基或C1-C4卤代烷基。
在可供替代的特别优选的实施方案中,本发明的化合物具有式(I-b)的结构:
其中
m为0;
p为0或1;
W表示氮原子或基团-CR3;
W’表示氮原子或基团-CR2;优选地,W’表示基团-CR2;
X表示氮原子或基团-CR5;
Y表示基团-CR5;
Y’表示氮原子或基团-CR5’;
R1表示氢原子;
R2表示氢原子或卤素原子;
R3表示氢原子;
R4表示氢原子或卤素原子;
R5表示氢原子、卤素原子、吗啉基、基团-O-CH3或-O-(CH2)2-O-CH3;优选地,R5表示氢原子或基团卤素原子;
R5’表示氢原子;
R6和R7独立地表示氢原子或甲基;
R8表示环己基、苯基、吡啶基、苯并二氢吡喃基、四氢吡喃基,其中所述环己基、苯基、吡啶基、苯并二氢吡喃基和四氢吡喃基表示未被取代的或是被选自以下基团中的一个或多个取代基取代:卤素原子、直链或支链C1-C3烷基或基团-(CH2)nCN,其中n为0或1;
R11表示氢原子或C1-C4羟烷基.
本发明的个别具体化合物包括:以下化合物中的一者,或者为其药学可接受的盐、或溶剂化物、或N-氧化物、或立体异构体、或氘代衍生物,所述化合物为:
3-[8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;
3-(9-环己基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;
3-[3-(2-甲基环己基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;
3-{9-[(4R)-8-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;
3-[7-甲基-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;
3-(9-苯甲基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;
3-[7-(2-吗啉-4-基乙基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;
3-[7-[2-(二甲氨基)乙基]-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;
3-[7-(2-羟乙基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;
3-[7-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;
3-[7-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;
3-[7-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;
3-[7-[(2S)-3-(二甲氨基)-2-羟丙基]-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;
3-[7-(2-甲氧基乙基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;
3-[7-(2-氨乙基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;
3-(8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;
2-(2-(6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-基)乙酸;
3-[7-(2,4-二甲氧基苯甲基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
3-[8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;
9-环己基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
9-[(4R)-8-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-[(1S)-1-苯乙基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-[(1R)-1-苯乙基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(吡啶-3-基甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(5,6,7,8-四氢喹啉-5-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(吡啶-2-基甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-7-(2-羟乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(1-(吡啶-2-基)乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-羟乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
1-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己甲腈;
(1s,4s)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己烷甲酸乙酯;
(1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己烷甲酸乙酯
(1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己烷甲酸;
(1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)-N-甲基环己烷甲酰胺;
9-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
9-(2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡喃[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸基-8-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(4-氧代环己基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
2-((1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己基)乙腈;
2-((1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-(2-羟乙基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己基)乙腈;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-((1r,4r)-4-(羟甲基)环己基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-((1r,4r)-4-羟基环己基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-((1R,4R)-4-羟基-1,2,3,4-四氢萘基-1-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
9-((1r,4r)-4-(氨甲基)环己基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
9-((1r,4r)-4-氨基环己基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
9-环丁基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(3-甲基丁烷-2-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(1-甲氧基丙烷-2-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)丁酸叔丁酯;
(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)丁酸;
(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)丁酰胺;
9-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
9-(4,4-二氟环己基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-[(3R)-哌啶-3-基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-[(3R)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
(R)-9-(1-乙酰基哌啶-3-基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
3-[2-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;
3-[1-甲基-2-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;
5-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮;
5-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮;
5-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2-羟乙基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮;
4-[5-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯;
5-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-哌啶-4-基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮;
5-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮;
3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮;
6-氟-5-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮;
6-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮;
2-(2-氨基-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
2-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
9-[(1R)-1-苯乙基]-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
(R)-9-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
9-(4,4-二氟环己基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
9-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
(R)-9-(8-氟色满-4-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
2-((1r,4r)-4-(8-氧代-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己基)乙腈;
2-((1r,4r)-4-(7-(2-羟乙基)-8-氧代-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己基)乙腈;
5-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮;
6-氟-5-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮;
2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
2-(6-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
2-(4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮;
3-[8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺;
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(哌啶-3-基甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(哌啶-3-基甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
(1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己烷甲酰胺;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-吗啉基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(哌嗪-1-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
6-吗啉基-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
6-(2-甲氧基乙氧基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
6-甲氧基-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。
其中,特别感兴趣的是以下化合物以及它们药学可接受的盐、或溶剂化物、或N-氧化物、或氘化衍生物,所述化合物为:
3-[3-(2-甲基环己基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;
3-{9-[(4R)-8-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;
9-环己基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
9-[(4R)-8-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-[(1R)-1-苯乙基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(5,6,7,8-四氢喹啉-5-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-7-(2-羟乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(1-(吡啶-2-基)乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-羟乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
9-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
2-((1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己基)乙腈;
2-((1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-(2-羟乙基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己基)乙腈;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-((1r,4r)-4-(羟甲基)环己基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-((1r,4r)-4-羟基环己基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-((1R,4R)-4-羟基-1,2,3,4-四氢萘基-1-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
9-(4,4-二氟环己基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
6-氟-5-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮;
2-(2-氨基-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
9-[(1R)-1-苯乙基]-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
(R)-9-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
9-(4,4-二氟环己基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
9-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
(R)-9-(8-氟色烯-4-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
2-((1r,4r)-4-(8-氧代-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己基)乙腈;
2-((1r,4r)-4-(7-(2-羟乙基)-8-氧代-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己基)乙腈;
5-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮;
6-氟-5-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮;
2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮.
在一个实施方案中,本发明的化合物不为以下的化合物:
1.3-(8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
2.(2R)-2[2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基]丙酸甲酯;
3.(S)-3-(2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯;
4.(R)-3-(2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯;
5.(S)-3-(9-(1-甲氧基丙烷-2-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
6.3-(9-(4,4-二氟环己基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
7.3-(9-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
8.3-(9-(2-氟苄基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
9.3-(9-(4-甲氧基-丁-1-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
10.(2S)-2[2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基]丙酸甲酯;
11.9-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-(5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
12.(S)-3-(2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯;
13.(R)-3-(2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯;
14.(S)-3-(2-(5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯;
15.3-(2-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a)吡啶-5-甲腈;
16.(S)-3-(2-氧代-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯;
17.(R)-3-(2-氧代-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯;
18.(S)-3-(2-氧代-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯;
19.(S)-3-(5-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-2-氧代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯;
20.2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
21.2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
22.(S)-3-(8-氧代-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯;
23.9-(2-甲氧基乙基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
24.9-(8-氟色满-4-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
25.(2S)-2-(8-氧代-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙酸甲酯;
26.(S)-3-(8-氧代-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯;
27.4-(8-氧代-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯;
28.3-(7-甲基-8-氧代-9-四氢-2H-吡喃-4-基-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
29.(S)-3-(2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7-甲基-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯;
30.(R)-3-(2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7-甲基-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯;
31.9-(8-氟色满-4-基)-7-甲基-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
32.(S)-3-(7-甲基-8-氧代-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯;
33.7-甲基-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
34.3-(1-甲基-2-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
35.9-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
36.7-甲基-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
37.3-(9-(4,4-二氟环己基)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
38.3-(9-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-8,9-二氢-7-甲基-8-氧代嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
39.(S)-3-(5-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-2-氧代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯;
40.3-(9-(2-氟苄基)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
41.9-(1-乙酰基哌啶-4-基)-7-甲基-2-(5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
42.(S)-3-(1-甲基-2-氧代-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯;
43.(S)-3-(2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7-甲基-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯;
44.(R)-3-(2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7-甲基-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯;
45.(S)-3-(7-甲基-8-氧代-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯;
46.(R)-3-(1-甲基-2氧代-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯;
47.(S)-3-(1-甲基-2氧代-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯;
48.(S)-3-(1-乙基-2-氧代-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯;
49.4-(7-甲基-8-氧代-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯;
50.(S)-3-(7-甲基-8-氧代-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯;
51.(S)-3-(8-氧代-9-(哌啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈盐酸盐;
52.(R)-3-(8-氧代-9-(哌啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈盐酸盐;
53.(R)-3-(7-甲基-8-氧代-9-(哌啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈盐酸盐;
54.(S)-3-(7-甲基-8-氧代-9-(哌啶-3-基)8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈盐酸盐;
55.9-(哌啶-4-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
56.(S)-3-(2氧代-3-(哌啶-3-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈盐酸盐;
57.(S)-3-(1-甲基-2-氧代-3-(哌啶-3-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈盐酸盐;
58.(S)-1-甲基-3-(哌啶-3-基)-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮盐酸盐;
59.(S)-3-(7-甲基-8-氧代-9-(吡咯-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈盐酸盐;
60.(R)-3-(7-甲基-8-氧代-9-(吡咯-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈盐酸盐;
61.(S)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9-(吡咯-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮盐酸盐;
62.(S)-7-甲基-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9-(吡咯-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮盐酸盐;
63.(S)-3-(8-氧代-9-(吡咯-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈盐酸盐;
64.(R)-1-甲基-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(吡咯-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮盐酸盐;
65.(R)-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(吡咯-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮盐酸盐;
66.(R)-3-(8-氧代-9-(吡咯-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈盐酸盐;
67.(S)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9-(吡咯-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮盐酸盐;
68.(S)-1-甲基-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(吡咯-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮盐酸盐;
69.(S)-2-(5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9-(哌啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮盐酸盐;
70.(S)-1-乙基-3-(哌啶-3-基)-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮盐酸盐;
71.7-甲基-9-(哌啶-4-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮盐酸盐;
72.(S)-7-甲基-9-(哌啶-3-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮盐酸盐;
73.(S)-9-(哌啶-3-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮盐酸盐;
74.(S)-3-(9-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
75.(R)-3-(9-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
76.(R)-3-(9-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
77.(S)-3-(9-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
78.3-(9-(1-(2-氰基乙酰基)吡咯-3-基)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
79.3-(9-((1-(2-氰基乙酰基)哌啶-4-基)甲基)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
80.(S)-3-氧代-3-(3-(8-氧代-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-基)丙腈;
81.(S)-3-(3-(7-甲基-8-氧代-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈;
82.(S)-3-(3-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
83.(S)-3-(3-(1-甲基-2-氧代-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈;
84.3-(9-(1-(2-氰基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
85.(S)-3-(3-(2-(5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈;
86.(S)-3-(3-(1-乙基-2-氧代-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈;
87.3-氧代-3-(4-(8-氧代-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-基)丙腈;
88.(S)-3-(9-(1-乙酰基哌啶-3-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
89.(S)-9-(1-乙酰基哌啶-3-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
90.3-(9-(1-乙酰基哌啶-4-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
91.9-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
92.(S)-3-(1-异丁酰基哌啶-3-基)-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮;
93.(S)-3-(9-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
94.(S)-9-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
95.(S)-3-(8-氧代-9-(1-(丙磺酰基)哌啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
96.(S)-3-(8-氧代-9-(1-(2,2,2-三氟乙基磺酰基)哌啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
97.(S)-3-(9-(1-(异丁磺酰基)哌啶-3-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
98.(S)-3-(8-氧代-9-(1-(3,3,3-三氟丙磺酰基)哌啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
99.(S)-1-甲基-3-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮;
100.(S)-2-(5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
101.7-(2-氧代丙基)-9-(1-(2-氧代丙基)哌啶-4-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
102.9-(1-乙酰基哌啶-4-基)-7-甲基-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
103.(S)-3-(9-(1-(2-(二甲氨基)乙酰基)哌啶-3-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
104.(S)-3-(9-(1-(2-羟乙酰基)哌啶-3-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
105.(S)-3-(9-(1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌啶-3-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
106.(S)-3-(9-(1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-3-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
107.(S)-3-(9-(1-(2-乙基丁酰基)哌啶-3-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
108.(S)-3-(9-(1-(2-(3-甲基异噁唑-5-基)乙酰基)哌啶-3-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
109.(S)-3-(8-氧代-9-(1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
110.(S)-2-(5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9-(1-丙酰基哌啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
111.(S)-9-(1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-3-基)-2-(5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
112.(S)-7-(2-甲氧基乙酰基)-9-(1-(2-甲氧基乙酰基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
113.(S)-9-(1-乙酰基哌啶-3-基)-2-(5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
114.(S)-9-(1-(2-羟乙酰基)哌啶-3-基)-2-(5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
115.(S)-3-(2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)-N,N-二甲基哌啶-1-磺酰胺;
116.3-(9-(1-乙酰基吡咯-3-基)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
117.3-(7-甲基-9-(1-(甲磺酰基)吡咯-3-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
118.(S)-3-(7-甲基-9-(1-(甲磺酰基)吡咯-3-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
119.(R)-3-(7-甲基-9-(1-(甲磺酰基)吡咯-3-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
120.(S)-9-(1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
121.(S)-7-甲基-9-(1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
122.(S)-3-(9-(1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
123.(R)-1-甲基-3-(1-(甲磺酰基)吡咯-3-基)-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮;
124.(R)-3-(1-(甲磺酰基)吡咯-3-基)-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮;
125.(R)-3-(9-(1-(甲磺酰基)吡咯-3-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
126.(S)-3-(1-(甲磺酰基)吡咯-3-基)-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮;
127.(S)-1-甲基-3-(1-(甲磺酰基)吡咯-3-基)-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮;
128.(S)-7-甲基-9-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
129.(2R)-2-[2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基]丙酸;
130.(2R)-2-[2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)丙酰胺;
131.(2S)-2-[2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基]-3-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺;
132.(R)-2-(2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)-N-(2-羟乙基)丙酰胺;
133.(R)-2-(2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)-N-(环丙基甲基)丙酰胺;
134.(R)-2-(2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)丙酰胺;
135.(R)-2-(2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)-N-乙基丙酰胺;
136.(R)-2-(2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)-N-异丙基丙酰胺;
137.(R)-2-(2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)-N,N-二甲基丙酰胺;
138.3-(7-(2-甲氧基乙基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
139.(S)-3-(9-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基)-7-(2-(二甲氨基)乙基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
140.(S)-3-(7-(2-(二甲氨基)乙基)-8-氧代-9-(哌啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
141.7-(2-(二甲氨基)乙基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
142.3-(7-(2-(二甲氨基)乙基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
143.3-(7-(2-羟乙基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
144.(S)-3-(9-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基)-7-(2-羟乙基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
145.(S)-3-(7-(2-羟乙基)-8-氧代-9-(哌啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈盐酸盐;
146.(S)-3-(1-乙酰基哌啶-3-基)-1-甲基-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮;
147.(S)-1-甲基-3-(1-新戊酰基哌啶-3-基)-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮;
148.(S)-3-(1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-3-基)-1-甲基-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮;
149.(S)-1-甲基-3-(1-丙酰基哌啶-3-基)-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮;
150.(S)-1-(3-(1-甲基-2-氧代-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)哌啶-1-羰基)环丙烷甲腈;
151.9-(1-异丁酰基哌啶-4-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
152.9-(1-(2-(二甲氨基)乙酰基)哌啶-4-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
153.(S)-3-(2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-羧酸甲酯;
154.(S)-3-(2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-羧酸乙酯;
155.(S)-3-(2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-羧酸异丁酯;
156.(S)-3-(2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)-N-异丙基哌啶-1-甲酰胺;
157.(S)-N-叔丁基-3-(2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-甲酰胺;
158.(S)-9-(1-乙酰基哌啶-3-基)-7-甲基-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
159.(S)-3-(9-(1-(1-氰基环丙甲酰基)哌啶-3-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
160.(R)-3-(9-(1-羟基丙烷-2-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
161.(R)-3-(9-(1-羟基丙烷-2-基)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈。
典型地,在该实施方案中,本发明的化合物不为上述1至161的化合物,也不为其盐、和/或其溶剂化物、和/或其多晶型体、和/或其非对映异构体、和/或其光学异构体、和/或其同位素标记的衍生物、和/或其互变异构体。
优选地,在该实施方案中,本发明的化合物不为上述1至161的化合物,也不为下列的162至219的化合物:
162.3-(9-(反式-5-羟基环己基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
163.3-(9-(8-氟苯并二氢吡喃基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
164.4-(2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯;
165.9-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-(5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
166.5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮;
167.(R)-3-(2-氧代-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯;
168.9-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
169.5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮;
170.1-甲基-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮;
171.(R)-3-(1-甲基-2-氧代-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯;
172.4-(2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7-甲基-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯;
173.3-(2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7-甲基-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯;
174.(R)-1-甲基-3-(哌啶-3-基)-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮;
175.(S)-3-(哌啶-3-基)-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮盐酸盐;
176.3-(7-甲基-8-氧代-9-(哌啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈盐酸盐;
177.3-(8-氧代-9-(哌啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
178.3-(9-(氮杂环丁烷-3-基)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈盐酸盐;
179.(S)-3-(3-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
180.(R)-3-(3-(1-甲基-2-氧代-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈;
181.(S)-3-氧代-3-(3-(2-氧代-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)哌啶-1-基)丙腈;
182.3-(9-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-4-基)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
183.(S)-3-(9-(1-乙酰基哌啶-3-基)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
184.(S)-3-(1-乙酰基哌啶-3-基)-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮;
185.3-(9-(1-乙酰基哌啶-4-基)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
186.3-(9-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
187.(S)-3-(3-(1-(异丁酰基)哌啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
188.(S)-3-(3-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
189.(S)-3-(7-甲基-9-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
190.(S)-3-(9-(1-(乙磺酰基)哌啶-3-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲腈;
191.(S)-3-(9-(1-(异丁酰基)哌啶-3-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
192.3-(7-甲基-9-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
193.3-(9-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
194.(S)-3-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮;
195.3-(7-甲基-9-(1-(甲磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
196.(S)-3-(3-(1-(乙酰基)哌啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
197.(S)-3-(1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-3-基)-1-甲基-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮;
198.(S)-1-甲基-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(1-(2,2,2-三氟乙基磺酰基)哌啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮;
199.(S)-3-(9-(1-(环丙甲酰基)哌啶-3-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
200.(S)-3-(1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌啶-3-基)-1-甲基-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮;
201.(S)-3-(1-(2-羟乙酰基)哌啶-3-基)-1-甲基-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮;
202.(S)-3-(1-(2-(二甲氨基)乙酰基)哌啶-3-基)-1-甲基-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮;
203.(S)-1-甲基-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮;
204.(2S)-2-[2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基]丙酸;
205.(S)-2-(8-氧代-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)丙酸;
206.(S)-2-(2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙酰胺;
207.(S)-N-甲基-2-(8-氧代-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)丙酰胺;
208.(S)-N,N-二甲基-2-(8-氧代-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)丙酰胺;
209.3-(7-(2-(二甲氨基)乙基)-9-(8-氟色烯-4-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
210.3-(9-(8-氟色烯-4-基)-7-(3-羟丙基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
211.3-(9-(8-氟色烯-4-基)-7-(2-甲氧基乙基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
212.(S)-3-(3-(1-(2-(二甲氨基)乙基)-2-氧代-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈;
213.(S)-3-(3-(1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈;
214.(S)-3-(3-(1-(环丙基甲基)2-氧代-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈;
215.3-(9-(8-氟色烯-4-基)-7-(2-羟乙基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
216.(S)-N-异丙基-3-(1-甲基-2-氧代-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酰胺;
217.(S)-3-(9-(1-(1-羟基环丙甲酰基)哌啶-3-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;
218.3-(9-(反式-4-羟基环己基)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈;以及
219.2-(2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺。
更优选地,本发明的化合物不为上述1至219的化合物,也不为其盐、和/或其溶剂化物、和/或其多晶型体、和/或其非对映异构体、和/或其光学异构体、和/或其同位素标记的衍生物、和/或其互变异构体。
典型地,在该实施方案中,在式(I)的化合物中,R3不为氰基、三氟甲基、甲基或氢原子。
典型地,在该实施方案中,在式(I)的化合物中,R4不为氢原子。
典型地,在该实施方案中,在式(I)的化合物中,X不为氮原子或基团CH。
典型地,在该实施方案中,在式(I)的化合物中,Y不为基团CH。
更典型地,在该实施方案中:
-R3不为氰基、三氟甲基、甲基或氢原子;并且R4不为氢原子;或者
-R3不为氰基、三氟甲基、甲基或氢原子;并且X不为氮原子或基团CH;或者
-R3不为氰基、三氟甲基、甲基或氢原子;并且Y不为基团CH;或者
-R4不为氢原子;并且X不为氮原子或基团CH;或者
-R4不为氢原子;并且Y不为基团CH;或者
-X不为氮原子或基团CH;并且Y不为基团CH。
还更典型地,在该实施方案中:
-R3不为氰基、三氟甲基、甲基或氢原子;R4不为氢原子;并且X不为氮原子或基团CH;或者
-R3不为氰基、三氟甲基、甲基或氢原子;R4不为氢原子;并且Y不为基团CH;或者
-R3不为氰基、三氟甲基、甲基或氢原子;X不为氮原子或基团CH;并且Y不为基团CH;或者
-R4不为氢原子;X不为氮原子或基团CH;并且Y不为基团CH。
最典型地,在该实施方案中,R3不为氰基、三氟甲基、甲基或氢原子;R4不为氢原子;X不为氮原子或基团CH;并且Y不为基团CH。
典型地,在该实施方案中,式(I)的化合物不含有:直接与咪唑啉酮氮原子结合的以下基团:
-四氢吡喃基;
-哌啶基,其为未取代的或是被选自以下基团中的一种取代基取代:
-叔丁氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丁基羰基、乙酰基、氰基乙酰基、甲磺酰基、丙磺酰基、异丁基磺酰基、三氟乙基磺酰基、三氟丙磺酰基、N,N-二甲基磺酰胺基、2-氧代丙基(oxopropanyl group)、二甲氨基乙酰基、羟乙酰基、羟甲基丙酰基、甲氧基乙酰基、乙基丁酰基、(甲基异噁唑基)乙酰基、三氟丙酰基、丙酰基、新戊酰基、异丁酰基、氟苯甲酰基、氰基环丙基羰基、异丙胺基和叔丁胺基;
-吡咯烷基,其为未取代的或是被选自以下基团中的一种取代基取代:
-叔丁氧羰基、氰基乙酰基、乙酰基和甲磺酰基;
-(甲氧基乙酰基)吡啶基;
-甲基,其为未取代的或是被以下基团取代:
-环丙基、(氰基乙酰基)哌啶基和四氢吡喃基;
-乙基,其为未取代的或是被以下基团取代:
-羟基、甲氧基、二甲胺基、甲氧羰基、甲氧基甲基、N-三氟乙氨基、N-羟乙氨基、N-[(环丙基)甲基]氨基、N-(N-二甲氨基)乙氨基、N-乙氨基、N-异丙胺基和N,N-二甲氨基;
-被羟基或氧代基取代的丙基;
-被N-三氟乙氨基取代的丁基;
-二氟环己基;
-氟苄基;
-氟苯并二氢吡喃基;或者
-二氧代四氢噻吩基。
优选地,在该实施方案中,式(I)的化合物不含有:直接与咪唑啉酮氮原子结合的以下基团
-四氢吡喃基;
-哌啶基,其为未取代的或是被以下取代基取代:
-甲基、叔丁氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丁基羰基、乙酰基、异丁酰基、氰基乙酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丁基磺酰基、三氟乙基磺酰基、三氟丙磺酰基、N,N-二甲基磺酰胺基、2-氧代丙酰基、二甲氨基乙酰基、羟乙酰基、羟甲基丙酰基、甲氧基乙酰基、乙基丁酰基、(甲基异噁唑基)乙酰基、三氟丙酰基、丙酰基、新戊酰基、异丁酰基、氟苯甲酰基、环丙基羰基、氰基环丙基羰基、羟基环丙基羰基、异丙胺基和叔丁胺基;
-四甲基哌啶基;
-吡咯烷基,其为未取代的或是被选自以下基团中的一个取代基取代:
-叔丁氧羰基、氰基乙酰基、乙酰基和甲磺酰基;
-(甲氧基乙酰基)吡啶基;
-甲基,其为未被取代的或是被选自以下基团中的一个取代:
-环丙基、(氰基乙酰基)哌啶基和四氢吡喃基;
-乙基,其为未被取代的或是被选自以下基团中的一个取代:
-羟基、甲氧基、二甲胺基、甲氧羰基、甲氧基甲基、N-甲氨基、N-三氟乙氨基、N-羟乙氨基、N-[(环丙基)甲基]氨基、N-(N-二甲氨基)乙氨基、N-乙氨基、N-异丙胺基和N,N-二甲氨基;
-被羟基或氧代基取代的丙基;
-被N-三氟乙氨基取代的丁基;
-环己基,其为未被取代的或是被一个羟基或两个氟原子取代;
-氟苄基;
-氟苯并二氢吡喃基;或者
-二氧代四氢噻吩基。
本发明的化合物可由下述方案示出的方法制备。本领域技术人员可以容易地选自溶剂、温度、压力和其它反应条件。起始物质为市售可得的,或是可以由本领域技术人员通过已知方法制备而得。
根据本发明的一个实施方案,通式(I)的化合物可按照如下方案1中所示的合成路线获得。
方案1
在钯催化的偶联反应条件下以及合适的催化剂的条件下,式(II)所示的化合物[其中V、W、W’、W”、Z和R1表示权利要求中所限定的基团,并且Rf为氢原子、硼酸、或硼酸烷基酯、或诸如三丁基锡的烷基锡基团]可与式(III)所示的化合物[其中X、Y、Y’和R6-R11表示权利要求中所限定的基团,并且Rg为氯或溴原子]反应获得式(I)所示的化合物。
例如,在100至160℃的温度下、使用或不使用微波辐射的条件下、在诸如1,4-二噁烷、乙醇、或N,N’-二甲基乙酰胺、或是它们的混合物的溶剂中,式(II)所示的化合物(其中Rf为氢原子)可在合适的催化剂的存在下与式(III)所示的化合物反应以获得式(I)所示的化合物,所述合适的催化剂例如是四(三苯基膦)钯(0)、或是在碱的存在下由乙酸钯(II)/三苯基膦的催化活性物质生成的,所述碱例如是乙酸钾或碳酸钾。
在另一个实例中,式(II)所示的化合物(其中Rf为硼酸或硼酸盐基团)可以在Suzuki-Miyaura反应条件(Miyaura,N.;Suzuki,A.Chem.Rev.1995,95,2457)下与式(III)所示的化合物反应获得式(I)所示的化合物。这类反应可以在溶剂(如1,4-二噁烷)中、在碱(如碳酸钾或乙酸钾)的存在下、于80℃至120℃的温度下、在使用或不使用微波辐射的条件下,由合适的钯催化剂(如四(三苯基膦)钯(0))来催化。
在另一个实例中,在80℃至130℃的温度下、使用或不使用微波辐射的条件下、在诸如1,4-二噁烷的溶剂中,式(II)所示的化合物(其中Rf为烷基锡基团,例如三丁基锡)可在合适的催化剂(如四(三苯基膦)钯(0))的存在下与式(III)所示的化合物反应以获得式(I)所示的化合物。
通式(I)所示的化合物中,残基–(R9-C-R10)m-R11、–(R6-C-R7)p-R8或-CR5(在通式(I)所示化合物中的X或Y为基团-CR5的特定条件下)含有“受保护的”杂原子(如氮或氧),所述“受保护的”杂原子可以通过除去保护基团而“脱保护”以获得下述式(I)所示的化合物:在所述式(I)所示的化合物中残基–(R9-C-R10)m-R11、–(R6-C-R7)p-R8或–CR5含有“脱保护”的杂原子。杂原子的典型例子如氮和氧原子,可根据许多教科书(如Greenes Protective Groups in Organic Synthesis,ISBN:0471697540)除去这些杂原子(脱保护)。此外,所述“脱保护”的杂原子可在标准反应条件下被进一步官能化,例如烷基化、酰胺化、磺酰胺化或芳基化。
如果在式(I)所示的化合物中,其中m=0并且R11为合适的氮保护基团(如三甲基硅烷基乙氧甲基基团(SEM)),那么可在合适的条件下除去该基团从而获得式(I)所示的化合物,在所得式(I)所示的化合物中m=0并且R11为氢原子,所述条件例如是在溶于诸如四氢呋喃的溶剂中的四丁基氟化铵中、在室温至回流温度下进行。
在特定情况下,可由如下方案2中所示的合成路线获得通用子式(II-a)所示的中间体化合物。
方案2
在碱的存在下,在合适的溶剂(如乙腈或2-丙醇)中、在室温至回流温度下,用合适的烷化剂(如2-氯-乙醛或2-溴-乙醛)处理式(IV)所示的化合物中的杂环氨基,获得子式(II-a)所示的化合物。
在另一特定情况下,可由如下方案3中所示的合成路线获得通用子式(IIb-c)所示的中间体化合物。
方案3
在碱(如碳酸钾)的存在下,在溶剂(如N,N’-二甲基甲酰胺)中、在0℃至室温下,使式(V)所示的盐与式(VI)所示的酯(如丙炔酸乙酯)反应获得二环的式(VII)所示的化合物。
在溶剂(如乙醇)中、在室温至回流温度下,用合适的碱(如氢氧化钠)处理式(VII)所示的化合物以获得式(VIII)所示的羧酸。
在碱(如碳酸钾)的存在下,在溶剂(如N,N’-二甲基甲酰胺)中、在室温下,可用溴化试剂(如N-溴代琥珀酰亚胺)将式(VIII)所示的化合物转化为式(IX)所示的溴衍生物。
在钯催化剂(如四(三苯基膦)钯(0))的存在下、在溶剂(如1,4-二噁烷)中、在80℃至130℃的温度下、在使用或不使用微波辐射的条件下,用合适的六烷基二锡(如1,1,1,2,2,2-六正丁基二锡)处理式(IX)所示的溴衍生物得到子式(II-b)所示的化合物。
在另一合成方法中,在钯催化剂(如如四(三苯基膦)钯(0))的存在下、在溶剂(如1,4-二噁烷)中、在碱(如乙酸钾)的存在下、在80℃至120℃的温度下、在使用或不使用微波辐射的条件下,用合适的硼试剂(如双戊酰二硼)处理式(IX)所示的溴衍生物得到子式(II-c)所示的化合物。
可由如下方案4中所示的合成路线获得通式(III)所示的中间体化合物。
方案4
在碱(如N,N-二异丙基乙胺或三乙基胺)的存在下,在合适的溶剂(如二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃)中、在-78℃至回流温度下,式(X)所示的化合物可与式(XI)所示的胺反应获得式(XII)的化合物。
在合适的溶剂(如乙醇)中、在20℃至100℃的温度下,用氯化锡(II)进行处理,或者在添加剂(如溴化锌)的存在下、在溶剂(如乙酸乙酯)中、在室温下,使用合适的催化剂(如碳载铂)在大气压下用氢气进行还原,式(XII)所示的化合物可转化为式(XIII)所示的化合物。
通过在溶剂(如四氢呋喃或乙腈)中、在室温至回流温度下,用合适的试剂(如1,1'-羰基二-1H-咪唑)处理式(XIII)所示的化合物使其转变为式(XIV)所示的化合物。
在溶剂(如N,N’-二甲基甲酰胺)中,用合适的碱(氢化钠或碳酸钾)处理式(XIV)所示的化合物,随后在0至100℃的温度下加入亲电试剂(如碘甲烷或(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷),从而获得式(III)所示的化合物。
在另一合成路线中,特别是式(XIII)所示的化合物(其中X=CH并且Y=N)可以通过对式(XV)所示的二卤代吡嗪进行如下处理获得的,所述处理为在碱(如N,N-二异丙基乙胺)的存在下、在溶剂(如正丁醇)中、在80至150℃的温度下、在微波辐射下,使用式(XI)所示的胺(如四氢-2H-吡喃-4-胺)选择性置换式(XV)所示的二卤代吡嗪中的一个卤素原子。
在另一合成路线中,在典型还原胺化条件下、在还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠)和酸(如乙酸)的存在下、在溶剂(如二氯甲烷或二氯乙烷)中、在室温下,式(XIII)所示的化合物可与合适的醛R11CHO(如2,4-二甲氧基苯甲醛)反应而转变为式(XVI)所示的化合物,其中R9=R10=H并且m=1。
在碱(如三乙基胺)的存在下,在溶剂(如四氢呋喃)中、在室温至回流温度下,用诸如三光气的试剂处理式(XVI)的化合物获得式(III)所示的化合物。
在特定情况下,可由如下方案5中所示的合成路线获得通用子式(III-a)所示的中间体化合物。
方案5
在碱(如碳酸氢钠)的存在下,在溶剂(如正丁醇)中、在150℃的温度下,4,6-二氯嘧啶-2,5-二胺可与式(XI)所示的胺反应得到式(XVII)所示的化合物。
在溶剂(如四氢呋喃或乙腈)中、在室温至回流温度下,可用合适的试剂(1,1'-羰基二-1H-咪唑)处理式(XVII)所示的化合物获得式(XVIII)所示的化合物。
在溶剂(如N,N’-二甲基甲酰胺)中,用合适的碱(氢化钠或碳酸钾)处理式(XVIII)所示的化合物,随后在0至100℃的温度下加入亲电试剂(如碘甲烷或(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷),从而获得式(XIX)所示的化合物。
在溶剂(如二氯甲烷)中、在-10℃的温度下,用三甲基氯硅烷和亚硝酸叔丁酯处理式(XXI)所示的化合物获得式(III-a)所示的中间体化合物。
在另一特定情况下,可由如下方案6中所示的合成路线获得通用子式(X-a)所示的中间体化合物。
方案6
在碱(如N,N-二异丙基乙胺或三乙基胺)的存在下、在溶剂(如二氯甲烷)中、在-78℃至室温下,2,4,6-三氯-5-硝基吡啶可与式(XXII)所示的胺反应得到式(X-a)所示的中间体分子。
也可由如下方案7中所示的合成路线获得式(XIV)所示的化合物。
方案7
在碱(如N,N-二异丙基乙胺)的存在下、在溶剂(如乙腈)中、在80至130℃的温度下、在微波辐射下,使用亲核试剂(XI)(如四氢-2H-吡喃-4-胺)选择性置换式(XXIII)所示的化合物中的一个卤素原子获得式(XXIV)所示的化合物。
在碱(如三乙基胺)的存在下、在合适的溶剂(如1,4-二噁烷)中、在室温至回流温度下,用诸如叠氮磷酸二苯酯的试剂处理式(XXIV)所示的羧酸,使其转化为式(XIV)所示的化合物。
在本发明的另一实施方案中,可由如下方案8中所示的合成路线获得通用子式(I-c)所示的化合物。
方案8
在碱(如N,N-二异丙基乙胺)的存在下、在合适的溶剂(如四氢呋喃)中、在0℃至回流温度下,式(XXV)所示的化合物可与式(XI)所示的胺反应获得式(XXVI)所示的化合物。
在溶剂(如乙醇)中、在20至100℃的温度下,用氯化锡(II)进行处理,或者在溶剂(如乙醇或甲醇)中、在室温下,使用合适的催化剂(如钯或碳载铂)在大气压下用氢气进行还原,式(XXVI)所示的化合物可转化为式(XXVII)所示的化合物。
在溶剂(如四氢呋喃或乙腈)中、在室温至回流温度下,用合适的试剂(如1,1′-羰基二-1H-咪唑)处理式(XXVII)所示的化合物,使其转变为式(I-c)所示的化合物。
通式(I-c)所示的化合物中,基团-(R6-C-R7)p-R8含有“受保护的”杂原子(如氮或氧),可以通过除去保护基团进行“脱保护”以获得式(I-c)所示的化合物,所述式(I-c)所示的化合物中残基-(R6-C-R7)p-R8中含有“脱保护”的杂原子。此外,所述“脱保护”的杂原子可在标准反应条件下被进一步官能化,例如烷基化、酰胺化、磺酰胺化或芳基化。
可由如下方案9中所示的合成路线获得通式(XXV)所示的中间体化合物。
方案9
在甲醇中、在室温下,用催化性甲醇钠处理通式(XXVIII)所示的腈,随后在甲醇中、在回流温度下,用氯化铵处理其对应的酰亚胺中间体以获得式(XXIX)所示的脒中间体。
在三乙基胺的存在下、在溶剂(如乙醇)中、在回流温度下,式(XXIX)所示的脒与3-(二甲氨基)-2-硝基丙烯酸乙酯反应获得式(XXX)所示的化合物。
在25℃至回流温度下,用合适的氯化剂(如氧氯化磷(V)或氯化磷(V))处理式(XXX)所示的化合物获得式(XXV)所示的化合物。
在特定情况下,可由如下方案10中所示的合成路线获得子式(XXVIII-a)所示的腈化物中间体。
方案10
在N-溴代琥珀酰亚胺的存在下、在合适的溶剂(如二噁烷或水)中、在室温至回流温度下,用3-甲氧基丙烯腈处理式(IV)所示的环胺获得子式(XXVIII-a)所示的腈中间体。
在另一特定情况下,可由如下方案11中所示的合成路线获得子式(XXVIII-b)所示的腈化物中间体。
方案11
在室温至回流温度下,用合适的氯化试剂(如亚硫酰氯)处理式(VIII)所示的化合物,当用氨源(如氢氧化铵水溶液)处理时获得酰氯中间体,进而产生式(XXXI)所示的酰胺。
在室温至回流温度下,用合适的脱水试剂(如三氯氧磷(phosphoryl trichloride))处理式(XXXI)所示的酰胺,获得子式(XXVIII-b)所示的腈中间体。
在另一特定情况下,可由如下方案12中所示的合成路线获得子通式(I-d)的化合物。
方案12
在碱(如N,N-二异丙基乙胺)的存在下,在溶剂(如乙腈或四氢呋喃)中、在0℃至回流温度下,用式(XI)所示的胺处理4,6-二氯烟酸乙酯,获得式(XXXII)所示的化合物。
式(XXXII)所示的化合物可以在Suzuki-Miyaura反应条件(Miyaura,N.;Suzuki,A.Chem.Rev.1995,95,2457)下与子式(II-d)所示的硼酸盐反应获得式(XXXIII)所示的化合物。这类反应可以在溶剂(如1,4-二噁烷)中、在碱(如碳酸钾或乙酸钾)的存在下、于80至120℃的温度下、在使用或不使用微波辐射的条件下,由合适的钯催化剂(如四(三苯基膦)钯(0))来催化。
在溶剂(如乙醇)中、在室温至回流温度下,可用合适的碱(如氢氧化钠)处理式(XXXIII)所示的化合物以获得式(XXXIV)所示的羧酸。
在碱(如三乙基胺)的存在下、在合适的溶剂(如1,4-二噁烷)中、在室温至回流温度下,可用试剂(如叠氮磷酸二苯酯)处理式(XXXIV)所示的化合物,将其转变为子式(I-d)所示的化合物。
在另一合成路径中,可由如下方案13中所示的合成路线获得通用子式(I-e)的化合物。
方案13
在碱(如碳酸钾)的存在下、在溶剂(如N,N’-二甲基甲酰胺)中、在0至80℃的温度下,将式(XXXV)所示的炔与式(V)所示的N-氨基吡啶鎓盐(特别是当W=CR3、WI=CR2并且WII=CR4的情况)或者与N-氨基吡嗪鎓盐(特别是当W=N、WI=CR2并且WII=CR4WII=CR4的情况)进行反应,从而获得式(I-e)所示的化合物。
如果式(I-e)所示的化合物中的m=0并且R11为合适的氮保护基团(如三甲基硅烷基乙氧甲基基团(SEM)),那么可在合适的条件下(Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis,ISBN:0471697540)除去该基团从而获得下述式(I-e)所示的化合物,在所得式(I-e)所示的化合物中m=0并且R11为氢原子。
可由如下方案14中所示的合成路线获得通式(XXXV)的中间体化合物。
方案14
在钯和铜催化偶联反应条件下、在合适的催化剂(如双(三苯基膦)二氯化钯(II)和碘化亚铜(I))在碱(如三乙基胺)的存在下、在溶剂(如四氢呋喃)中、在室温至回流温度下、在使用或不使用微波辐射的条件下,式(III)所示的化合物可与合适的炔(如)反应获得式(XXXVI)所示的化合物,其中Rh=-SiMe3或–C(Me)2OH。
在溶剂(如甲醇)中、在室温下,用合适的试剂(如甲醇钠)处理式(XXXVI)所示的化合物(其中Rh=-SiMe3)获得式(XXXV)所示的化合物。可供替代的,在溶剂(如甲苯)中、在回流温度下,用合适的碱(如氢化钠)处理式(XXXVI)所示的化合物(其中Rh=-C(Me)2OH),也可获得式(XXXV)所示的化合物。
具体实施方式
通过下述实施例(1-101)(包括制备例(制备例1-119))说明本发明的化合物及其所用的中间体的合成,并且这些实施例使本领域技术人员充分理解本发明并能够更完整地说明本发明,但是这些实施例不应当被理解为是对本说明书前述的本发明的主要方面的限定。
制备例1
咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
将50%的2-氯乙醛水溶液(26.40mL,210mmol)加入到含有2-氨基烟腈(10g,80mmol)的乙腈(300mL)溶液中,搅拌所得混合物并加热至回流温度。20小时后,加入饱和碳酸氢钠水溶液,所得混合物部分饱和,再次加入饱和碳酸氢钠水溶液直至pH达到7。用二氯甲烷萃取混合物,将有机层干燥(MgSO4)并蒸发,将残余物与乙醚一起研磨,得到标题化合物(10.75g,89%),为棕色固体。
LRMS(m/z):144(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm7.49(dd,1H),7.72(s,1H),7.75-7.78(m,1H),8.07(s,1H),9.37(s,1H)。
制备例2
2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
a)2-氯-5-硝基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺
在氮气氛围中,用15分钟将二异丙基乙胺(19.80mL,110mmol)滴加至搅拌的、-78℃下的2,4-二氯-5-硝基嘧啶(11.56g,60mmol)和四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐(按照WO200424728-A2所述制备,7.81g,60mmol)的二氯甲烷(400mL)悬浮液中。在-78℃下搅拌反应混合物2小时,然后加热至室温。蒸发溶剂,加水并将过滤所得固体,用水洗涤并干燥,得到标题化合物(13.62g,93%),为黄色固体。
LRMS(m/z):259(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.62-1.80(m,2H),2.06(d,2H),3.59(t,2H),4.04(d,2H),4.45(td,1H),8.33(br s,1H),9.07(s,1H)。
b)2-氯-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4,5-二胺
将溴化锌(2.37g,10.5mmol)和5%碳载铂(5.13g,25.7mmol)加入到2-氯-5-硝基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺(制备例2a,13.62g,51.0mmol)的乙酸乙酯(200mL)溶液中,将反应混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌过夜。用硅藻土过滤混合物,并将滤饼用甲醇洗涤。将滤液和洗涤液合并并浓缩,得到标题化合物(11.9g,100%),为固体。
LRMS(m/z):229(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.35-1.62(m,2H),1.85(d,2H),3.40(t,2H),3.87(d,2H),4.03(m,1H),4.96(br s,2H),6.66(d,1H),7.38(s,1H)。
c)2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在封闭管中搅拌2-氯-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4,5-二胺(制备例2b,5.40g,20mmol)和1,1'-羰基二-1H-咪唑(5.74g,40mmol)的乙腈(100mL)溶剂,并加热至80℃。2小时后,减压蒸发溶剂,并将残余物溶于2M盐酸溶液中。加入2M氢氧化钠水溶液,直至pH近似为7,过滤所得沉淀物并干燥,得到标题化合物(4.80g,80%),为白色固体。
LRMS(m/z):255(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.75(m,2H),2.68-2.86(m,2H),3.55(m,2H),4.16(m,2H),4.53-4.68(m,1H),8.16(s,1H)。
制备例3
2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在0℃下,在氩气氛围中,将氢化钠(60%的矿物油分散体,0.40g,10.0mmol)分批加入到搅拌的2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例2,1.98g,7.8mmol)的N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中。15分钟后,加入三甲基硅烷(1.53mL,8.6mmol),加热混合物至室温并搅拌4小时。混合物分为水层和乙酸乙酯层,用水和盐水洗涤有机层,干燥(MgSO4)并减压蒸发溶剂。用急骤层析法(99:1二氯甲烷/甲醇)纯化残余物,得到标题化合物(2.94g,98%),为淡黄色油状残留物。
LRMS(m/z):385(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm-0.20-0.08(m,9H),0.92(m,2H),1.73(m,2H),2.62-2.84(m,2H),3.39-3.71(m,4H),4.15(m,2H),4.48-4.76(m,1H),5.31(s,2H),8.18(s,1H)。
制备例4
3-(8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
在施兰克(Schlenk)试管中装入2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例3,1.50g,3.90mmol)、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈(制备例1,1.12g,7.82mmol)和N,N’-二甲基乙酰胺(20mL)。加入乙酸钾(1.15g,11.72mmol),并使反应混合物通过三次真空-氩气循环。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.45g,0.39mmol),并使混合物再次通过三次真空-氩气循环。密封反应容器,搅拌内容物并加热至150℃。2小时后,将混合物冷却至室温并蒸发。加入乙酸乙酯,用水洗涤有机层(3次),用硫酸镁干燥,干燥(MgSO4)并蒸发。用急骤层析法(98:2二氯甲烷/甲醇)纯化残余物,得到标题化合物(1.73g,90%),为白色固体。
LRMS(m/z):492(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm0.01(s,9H),0.99(d,2H),1.83(dd,2H),2.86(m,2H),3.51-3.73(m,4H),4.22(dd,2H),4.59-4.76(m,1H),5.38(s,2H),7.45(dd,1H),7.84(d,1H),8.44(s,1H),8.68(s,1H),10.54(s,1H)。
制备例5
2-氯-9-环己基-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
a)2-氯-N-环己基-5-硝基嘧啶-4-胺
采用2,4-二氯-5-硝基嘧啶和环己胺,按照制备例2a所述的实验步骤制备获得标题化合物,为白色固体(100%)。
LRMS(m/z):257(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.22-1.53(m,4H),1.54-1.74(m,2H),1.75-1.87(m,2H),1.97-2.11(m,2H),4.02-4.44(m,1H),8.36(br s,1H),9.04(s,1H)。
b)2-氯-N4-环己基嘧啶-4,5-二胺
在封闭管中搅拌2-氯-N-环己基-5-硝基嘧啶-4-胺(制备例5a,3.36g,13.1mmol)和氯化锡(II)二水合物(11.81g,52.3mmol)的乙醇(75mL)悬浮液,并加热至80℃。7小时后,冷却混合物并蒸发。用2M氢氧化钠水溶液处理残余物,并用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机层,干燥(MgSO4)并蒸发,得到标题化合物(2.68g,90%),为泡沫状。
LRMS(m/z):227(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.09-1.30(m,2H),1.33-1.53(m,2H),1.60-1.82(m,4H),1.96-2.10(m,2H),2.96(br s,2H),3.87-4.08(m,1H),4.96(br s,1H),7.59(s,1H)。
c)2-氯-9-环己基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
采用2-氯-N4-环己基嘧啶-4,5-二胺(制备例5b),按照制备例2c所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为固体(96%)。
LRMS(m/z):253(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.06-1.49(m,4H),1.60-1.91(m,4H),2.06-2.26(m,2H),4.05-4.22(m,1H),8.12(s,1H),11.62(s,1H)。
d)2-氯-9-环己基-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
采用2-氯-9-环己基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例5c),按照制备例3所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为白色固体(65%)。
LRMS(m/z):383(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm-0.02(s,9H),0.67-1.00(m,2H),1.24-1.52(m,3H),1.65-1.98(m,5H),2.23-2.44(m,2H),3.46-3.65(m,2H),4.22-4.44(m,1H),5.28(s,2H),8.15(s,1H)。
制备例6
3-(9-环己基-8-氧代-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
采用2-氯-9-环己基-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例5)和咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈(制备例1),按照制备例4所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为白色固体(74%)。
LRMS(m/z):490(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm-0.01(s,9H),0.95(d,2H),1.38-1.50(m,4H),1.77-2.08(m,4H),2.31-2.57(m,2H),3.63(d,2H),4.29-4.53(m,1H),5.37(s,2H),7.43(d,1H),7.83(d,1H),8.41(s,1H),8.65(s,1H),10.51(s,1H)。
制备例7
2-氯-9-[(1S,2R)-2-甲基环己基]-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
a)2-氯-N-[(1S,2R)-2-甲基环己基]-5-硝基嘧啶-4-胺
采用2,4-二氯-5-硝基嘧啶和(1S,2R)-2-甲基环己胺(按照Chemische Berichte,1984,117(6),2076所述制备),按照制备例2a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(78%)。
LRMS(m/z):271(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm0.94(d,3H),1.26-1.54(m,3H),1.55-1.75(m,4H),1.79-1.90(m,1H),1.91-2.03(m,1H),4.29-4.65(m,1H),8.66(br s,1H),9.05(s,1H)。
b)2-氯-N4-[(1S,2R)-2-甲基环己基]嘧啶-4,5-二胺
采用2-氯-N-[(1S,2R)-2-甲基环己基]-5-硝基嘧啶-4-胺(制备例7a),按照制备例5b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为类白色固体(95%)。
LRMS(m/z):241(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm0.88(d,3H),1.20-1.40(m,2H),1.42-1.53(m,2H),1.53-1.66(m,3H),1.67-1.80(m,1H),1.94-2.03(m,1H),3.03(br s,2H),4.24-4.38(m,1H),5.21(d,1H),7.58(s,1H)。
c)2-氯-9-[(1S,2R)-2-甲基环己基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
采用2-氯-N4-[(1S,2R)-2-甲基环己基]嘧啶-4,5-二胺(制备例7b),按照制备例2c所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为白色固体(81%)。
LRMS(m/z):267(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm0.90(d,3H),1.23-1.55(m,3H),1.55-1.72(m,3H),1.87(d,1H),2.19(td,1H),2.80(qd,1H),4.22-4.35(m,1H),8.11(s,1H),11.61(s,1H)。
d)2-氯-9-[(1S,2R)-2-甲基环己基]-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
采用2-氯-9-[(1S,2R)-2-甲基环己基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例7c),按照制备例3所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为油状(69%)。
LRMS(m/z):397(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm-0.02(s,9H),0.87-0.96(m,2H),0.99(d,3H),1.33-1.46(m,1H),1.47-1.57(m,2H),1.62-1.81(m,2H),1.90-2.02(m,1H),2.34(q,1H),2.98(qd,1H),3.52-3.64(m,2H),4.50(dt,1H),5.30(s,2H),8.15(s,1H)。
制备例8
3-(9-((1S,2R)-2-甲基环己基)-8-氧代-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
采用2-氯-9-[(1S,2R)-2-甲基环己基]-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例7d)和咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈(制备例1),按照制备例4所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为白色固体(81%)。
LRMS(m/z):504(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm-0.01(s,9H),0.95(d,2H),1.07(d,3H),1.17-1.36(m,2H),1.38-1.92(m,5H),2.41(dd,1H),2.87-3.20(m,1H),3.64(t,2H),4.49-4.68(m,1H),5.37(s,2H),7.43(dd,1H),7.82(d,1H),8.41(s,1H),8.62(s,1H),10.51(s,1H)。
制备例9
2-氯-9-[(4R)-8-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
a)2-氯-N-[(4R)-8-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-5-硝基嘧啶-4-胺
采用2,4-二氯-5-硝基嘧啶和(R)-8-氟色烯基-4-胺盐酸盐(按照WO2006/108103A1所述制备),按照制备例2a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为橙色固体(100%)。
LRMS(m/z):323(M-1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm2.19-2.29(m,1H),2.43(ddd,1H),4.28-4.38(m,1H),4.40-4.50(m,1H),5.58-5.71(m,1H),6.83-6.92(m,1H),6.97-7.03(m,1H),7.04-7.12(m,1H),8.57(d,1H),9.12(s,1H)。
b)2-氯-N4-[(4R)-8-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]嘧啶-4,5-二胺
采用2-氯-N-[(4R)-8-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-5-硝基嘧啶-4-胺(制备例9a),按照制备例2b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(100%)。
LRMS(m/z):293(M-1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm2.09-2.39(m,2H),4.25-4.47(m,2H),5.38-5.51(m,1H),6.61(br s,1H),6.82(td,1H),6.95-7.07(m,2H),7.64(s,1H)。
c)2-氯-9-[(4R)-8-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
采用2-氯-N4-[(4R)-8-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]嘧啶-4,5-二胺(制备例9b),按照制备例2c所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(77%)。
LRMS(m/z):321(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm2.27-2.36(m,1H),2.94-3.06(m,1H),4.38(dt,1H),4.65-4.72(m,1H),5.89(m,1H),6.56(dd,1H),6.75(m,1H),7.02(m,1H),8.19(s,1H),9.44(s,1H)。
d)2-氯-9-[(4R)-8-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
采用2-氯-9-[(4R)-8-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例9c)和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷,按照制备例3所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为淡黄色固体(100%)。
LRMS(m/z):451(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm-0.02(s,9H),0.85-1.02(m,2H),2.22-2.39(m,1H),2.87-3.05(m,1H),3.51-3.61(m,2H),4.24-4.46(m,1H),4.61-4.75(m,1H),5.31(s,2H),5.78-5.93(m,1H),6.52(m,1H),6.72(m,1H),7.01(m,1H),8.23(s,1H)。
制备例10
(R)-3-(9-(8-氟色满-4-基)-8-氧代-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
采用2-氯-9-[(4R)-8-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例9)和咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈(制备例1),按照制备例4所述的实验步骤,制备获得了标题化合物(44%)。
LRMS(m/z):558(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm0.02(s,9H),0.98(t,2H),2.39–2.46(m,1H),2.88-2.99(m,1H),3.66(t,2H),4.45(dt,1H),4.69–4.76(m,1H),5.40(s,2H),5.92(t,1H),6.62–6.74(m,2H),7.02(t,1H),7.41(dd,1H),7.77(dd,1H),8.38(s,1H),8.45(s,1H),10.37(s,1H)。
制备例11
2-氯-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
将氢化钠(60%的矿物油分散体,0.016g,0.40mmol)分批加入到2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例2c,0.090g,0.35mmol)的N,N’-二甲基甲酰胺(2mL)冷(0℃)溶液中,在0℃下再搅拌反应混合物15分钟。加入碘甲烷(0.026mL,0.42mmol),并在0℃下搅拌所得混合物90分钟。加水并用乙酸乙酯萃取混合物。用水和盐水洗涤有机层,干燥(MgSO4)并蒸发,得到标题化合物(0.075g,79%),为白色固体。
LRMS(m/z):269(M+1)+。
制备例12
9-苯甲基-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
a)N-苯甲基-2-氯-5-硝基嘧啶-4-胺
采用2,4-二氯-5-硝基嘧啶和苯甲胺,按照制备例2a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为淡黄色固体(79%)。
LRMS(m/z):265(M+1)+。
b)N4-苯甲基-2-氯嘧啶-4,5-二胺
采用N-苯甲基-2-氯-5-硝基嘧啶-4-胺(制备例12a),按照制备例5b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物(79%)。
LRMS(m/z):235(M+1)+。
c)9-苯甲基-2-氯-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
采用N4-苯甲基-2-氯嘧啶-4,5-二胺(制备例12b),按照制备例2c所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为浅褐色固体(90%)。
LRMS(m/z):261(M+1)+。
d)9-苯甲基-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
采用9-苯甲基-2-氯-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例12c)和碘甲烷,按照制备例11所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为浅褐色固体(95%)。
LRMS(m/z):275(M+1)+。
制备例13
2-氯-7-(2-吗啉-4-基乙基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
将4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(0.105g,0.57mmol)和碳酸钾(0.326g,2.36mmol)加入到搅拌的2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例2c,0.120g,0.47mmol)的N,N’-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中,搅拌所得混合物并加热至90℃。2小时后,冷却反应混合物,并用水洗涤有机层(3次)、用盐水洗涤,干燥(MgSO4)并蒸发溶剂,得到标题化合物(0.100g,58%),为浅棕色固体。
LRMS(m/z):368(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.75(m,2H),2.5(m,4H),2.60-2.80(m,4H),3.45-3.75(m,6H),3.98(m,2H),4.05(m,2H),4.58(m,1H),8.10(s,1H)。
制备例14
2-氯-7-[2-(二甲氨基)乙基]-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
采用2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例2c)和2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐,按照制备例13所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为白色固体(45%)。
LRMS(m/z):326(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.68(dd,2H),2.15(s,6H),2.33-2.60(m,4H),3.27-3.53(m,4H),3.94(d,2H),4.35-4.54(m,1H),8.41(s,1H)。
制备例15
2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
采用2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例2c)和2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃,按照制备例13所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为橙色固体(90%)。
LRMS(m/z):383(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.25-1.56(m,6H),1.68(d,2H),2.35-2.48(m,2H),3.45(t,4H),3.58-3.68(m,1H),3.78-3.89(m,1H),3.97(d,2H),4.01-4.18(m,2H),4.41-4.58(m,2H),8.40(s,1H)。
制备例16
2-氯-7-(2-羟基-2-甲基丙基-)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
采用2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例2c)和1-氯-2-甲基-2-丙醇,按照制备例13所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为棕色固体(70%)。
LRMS(m/z):327(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.33(s,6H),1.54(s,1H),1.74(dd,2H),2.67-2.86(m,2H),3.46-3.63(m,2H),3.85(s,2H),4.08-4.19(m,2H),4.53-4.68(m,1H),8.25(s,1H)。
制备例17
2-氯-7-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧环戊-4-基]甲基}-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在封闭管中,将(S)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(0.077mL,0.56mmol)加入到2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例2c,0.120g,0.47mmol)和碳酸钾(0.130g,0.94mmol)的N,N’-二甲基甲酰胺(2mL)悬浮液中,搅拌反应混合物并加热至90℃。5小时后,再次加入(S)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(0.231mL,1.68mmol),并在90℃下搅拌混合物3天。加入水并用乙酸乙酯萃取混合物,干燥(MgSO4)有机层并蒸发。用己烷处理残余物,除去己烷,用乙醚处理油状残余物并蒸发,得到标题化合物(0.090g,52%),为泡沫状。
LRMS(m/z):369(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.32(s,3H),1.35(s,3H),1.73(d,2H),2.74(dd,2H),3.41-3.63(m,2H),3.69-3.81(m,1H),3.83-3.95(m,1H),4.03-4.21(m,4H),4.37-4.50(m,1H),4.52-4.70(m,1H),8.25(s,1H)。
制备例18
2-氯-7-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧环戊-4-基]甲基}-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
采用2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例2c)和(R)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环,按照制备例17所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为泡沫状(67%)。
LRMS(m/z):369(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.32(s,3H),1.35(s,3H),1.73(d,2H),2.74(dd,2H),3.41-3.63(m,2H),3.69-3.81(m,1H),3.83-3.95(m,1H),4.03-4.21(m,4H),4.37-4.50(m,1H),4.52-4.70(m,1H),8.25(s,1H)。
制备例19
2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
a)7-(2-溴乙基)-2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
采用2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例2c)和1,2-二溴乙烷,按照制备例13所述的实验步骤,之后将粗品用急骤层析法(98:2二氯甲烷/甲醇)纯化,制备获得了标题化合物,为白色固体(29%)。
LRMS(m/z):361/363(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.73(d,2H),2.73(qd,2H),3.53(t,2H),3.69(t,2H),4.13(dd,2H),4.30(t,2H),4.51-4.68(m,1H),8.16(s,1H)。
b)2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
将三乙基胺(0.027mL,0.19mmol)加入到7-(2-溴乙基)-2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例19a,0.060g,0.17mmol)和2,2,2-三氟乙胺(0.019mL,0.24mmol)的N,N’-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中,搅拌所得混合物并加热至80℃。搅拌过夜后,再次加入2,2,2-三氟乙胺(0.038mL,0.48mmol),并在80℃下搅拌所述反应48小时。加入乙酸乙酯并用水(3次)、盐水洗涤有机层,干燥(MgSO4)并蒸发,得到标题化合物(0.047g,75%),为浅黄色固体。
LRMS(m/z):380(M+1)+。
制备例20
2-氯-7-(2,4-二甲氧基苯甲基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
a)2-氯-N5-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4,5-二胺
将乙酸(0.52mL,9.2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.80g,8.5mmol)加入到搅拌的2-氯-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4,5-二胺(制备例2b,0.700g,3.1mmol)和2,4-二甲氧基苯甲醛(0.61g,3.7mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中。在室温下搅拌过夜后,加入水和饱和碳酸钾溶液分离有机层,用二氯甲烷萃取所述水层。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4),蒸发并用急骤层析法(98:2二氯甲烷/甲醇)纯化残余物,得到标题化合物(0.82g,71%),为白色固体。
LRMS(m/z):379(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.53(dd,2H),2.03(dt,2H),3.56(t,2H),3.82(s,3H),3.85(s,3H),3.94-4.04(m,2H),4.07(d,2H),4.16-4.31(m,1H),5.10(d,1H),6.46(d,1H),6.51(s,1H),7.12(d,1H),7.26(s,1H),7.55(s,1H)。
b)2-氯-7-(2,4-二甲氧基苯甲基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
将三光气(0.440g,1.45mmol)和三乙基胺(1.30mL,10.15mmol)加入到搅拌的2-氯-N5-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4,5-二胺(制备例20a,0.550g,1.45mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中。搅拌3天后,加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液分离有机层,用盐水洗涤,干燥(MgSO4)并蒸发。用急骤层析法(99:1二氯甲烷/甲醇)纯化残余物,得到标题化合物(0.504g,78%),为白色固体。
LRMS(m/z):405(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.71(d,2H),2.66-2.83(m,2H),3.47-3.61(m,2H),3.80(s,3H),3.83(s,3H),4.13(d,2H),4.50-4.66(m,1H),4.97(s,2H),6.37-6.52(m,2H),7.33(d,1H),8.02(s,1H)。
制备例21
6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶
采用2-氯乙醛和5-氟吡啶-2-胺,按照制备例1所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为棕色固体(100%)。
LRMS(m/z):137(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm7.10(ddd,1H),7.57-7.63(m,2H),7.68(s,1H),8.08(d,1H)。
制备例22
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例3)和6-氟咪唑并[1,2-a]嘧啶(制备例21),按制备例4所述的实验步骤,之后用反相色谱法(C-18二氧化硅,得自用水/乙腈/甲醇作为洗脱剂[用0.1%(v/v)甲酸缓冲]0%到100%)纯化,制备获得了标题化合物,为白色固体(35%)。
LRMS(m/z):485(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm0.00(s,9H),0.98(d,2H),1.82(dd,2H),2.76-2.99(m,2H),3.50-3.72(m,4H),4.20(dd,2H),4.57-4.77(m,1H),5.36(s,2H),7.22-7.33(m,1H),7.73(dd,1H),8.42(s,1H),8.61(s,1H),9.97(dd,1H)。
制备例23
9-环己基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用2-氯-9-环己基-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例5)和6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(制备例21),按制备例4所述的实验步骤,之后将粗品用急骤层析法(100:1二氯甲烷/甲醇)纯化,制备获得了标题化合物,为白色固体(60%)。
LRMS(m/z):485(M+1)+。
制备例24
(R)-9-(8-氟色满-4-基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用2-氯-9-[(4R)-8-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例9)和6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(制备例21),按制备例4所述的实验步骤,制备获得了标题化合物(43%)。
LRMS(m/z):551(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm0.01(s,9H),1.00(d,2H),1.18-1.34(m,1H),2.37(dt,1H),2.87-3.07(m,1H),3.67(dd,2H),4.37-4.52(m,1H),4.64-4.81(m,1H),5.41(s,2H),5.94(dd,1H),6.58-6.78(m,1H),6.96-7.09(m,1H),7.28-7.37(m,1H),7.76(dd,1H),8.40(s,1H),8.46(s,1H),9.42(d,1H)。
制备例25
3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶
a)6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
将N-溴代琥珀酰亚胺(15.88g,89.20mmol)分批加入到冷的(0℃)、搅拌的甲氧基丙烯腈(7.50mL,89.20mmol)的二噁烷/水(600mL)3:1混合物中。在0℃下再搅拌所得混合物30分钟,然后加入2-氨基-5-氟吡啶(5.00g,44.60mmol)。加热混合物至室温,搅拌2小时,然后加热至60℃,并在该温度下继续搅拌16小时。真空蒸发溶剂,并加入饱和碳酸氢钠溶液。用乙酸乙酯萃取(x3)水层,并干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物,过滤并蒸发溶剂。将残余物溶于甲醇中,并用急骤层析法(己烷/乙酸乙酯)纯化,得到标题化合物(6.80g,94%),为棕色固体。
LRMS(m/z):162(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm7.39(m,1H),7.78(dd,1H),8.18(s,1H),8.39(t,1H)。
b)6-氟咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲脒
将甲醇钠(0.53g,9.87mmol)加入到搅拌的6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(制备例25a,15.9g,98.67mmol)的甲醇(200mL)悬浮液中,并在室温下搅拌所得混合物3天。加入氯化铵(5.8g,108.5mmol),加热混合物至回流温度并搅拌24小时。蒸发溶剂,用乙酸乙酯研磨所得固体,得到标题化合物(14.3g,81%),为棕色固体。
LRMS(m/z):179(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm7.68(m,1H),7.87(dd,1H),8.33(s,1H),8.87(m,1H)。
c)2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4(3H)-酮
在封闭管中,搅拌6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲脒(制备例25b,1.03g,5.75mmol)、(Z)-3-(二甲氨基)-2-硝基丙烯酸乙酯(3.0g,15.9mmol)和三乙基胺(4.8mL,34.4mmol)的乙醇(15mL)溶液的混合物,并加热至90℃。22小时后,蒸发溶剂,加水并用氯仿萃取所得混合物。干燥(MgSO4)所述合并的有机萃取物并浓缩,获得半固体,用饱和碳酸钾水溶液处理,获得固体,过滤,用水洗涤并干燥,得到标题化合物(1.23g,78%),为固体。
LRMS(m/z):274(M-1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm7.48-7.61(m,2H),7.74-7.88(m,1H),8.39(br s,1H),8.79(br s,1H),10.19(br s,1H)。
d)3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]嘧啶
在封闭管中,将三氯氧磷(10mL)加入到2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4(3H)-酮(制备例25c,1.12g,4.07mmol),搅拌所述悬浮液并加热至90℃。2小时后,蒸发所得混合物,溶于二氯甲烷,然后通过剧烈搅拌,用碳酸氢钠水溶液中和至pH7。分离有机层,再次用二氯甲烷萃取水层。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物并蒸发,得到标题化合物(0.81g,68%),为黄色固体。
LRMS(m/z):294(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm7.47(ddd,1H),7.84(ddd,1H),8.84(s,1H),9.35(s,1H),9.83(ddd,1H)。
制备例26
(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(1-苯乙基)嘧啶-4,5-二胺
a)(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基-N-(1-苯乙基)嘧啶-4-胺
将二异丙基乙胺(0.071mL,0.41mmol)和(S)-1-苯乙胺(0.046mL,0.36mmol)加入到搅拌的3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(制备例25,0.10g,0.34mmol)的四氢呋喃(1mL)悬浮液,在室温下过夜搅拌所得混合物。蒸发溶剂并加水。过滤所得混合物,得到标题化合物(0.101g,78%),为黄色固体。
LRMS(m/z):379(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.68(d,3H),5.46-5.66(m,1H),7.23(d,1H),7.33(t,2H),7.54(d,2H),7.59-7.71(m,1H),7.87(dd,1H),8.56(s,1H),8.95(d,1H),9.22(s,1H),9.50-9.60(m,1H)。
b)(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(1-苯乙基)嘧啶-4,5-二胺
采用(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基-N-(1-苯乙基)嘧啶-4-胺(制备例26a),按照制备例5b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为浅棕色固体(87%)。
LRMS(m/z):349(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.68(d,3H),3.13(br s,2H),5.31(d,1H),5.34-5.45(m,1H),7.11-7.21(m,1H),7.23-7.30(m,1H),7.32-7.42(m,2H),7.43-7.52(m,2H),7.56-7.68(m,1H),7.90(s,1H),8.37(s,1H),9.68-9.77(m,1H)。
制备例27
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(1-苯乙基)嘧啶-4,5二胺
a)(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基-N-(1-苯乙基)嘧啶-4-胺
采用3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(制备例25)和(R)-1-苯乙胺,按照制备例26a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(87%)。
LRMS(m/z):379(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.69(d,3H),5.55(m,1H),7.24(d,1H),7.34(t,2H),7.54(d,2H),7.65(ddd,1H),7.87(dd,1H),8.56(s,1H),8.95(d,1H),9.22(s,1H),9.53(dd,1H)。
b)(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(1-苯乙基)嘧啶-4,5-二胺
采用(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基-N-(1-苯乙基)嘧啶-4-胺(制备例27a),按照制备例5b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为浅棕色固体(91%)。
LRMS(m/z):349(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.67(d,3H),3.13(br s,2H),5.26-5.44(m,2H),7.15(ddd,1H),7.22-7.29(m,1H),7.32-7.40(m,2H),7.42-7.50(m,2H),7.61(dd,1H),7.89(s,1H),8.36(s,1H),9.71(m,1H)。
制备例28
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(吡啶-3-基甲基)嘧啶-4,5-二胺
a)2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)嘧啶-4-胺
采用3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(制备例25),按照制备例26a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(75%)。
LRMS(m/z):364(M-1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm4.96(d,2H),7.33(dd,1H),7.64(dd,1H),7.80-7.94(m,2H),8.42(dd,1H),8.59(s,1H),8.69(s,1H),9.25(s,1H),9.55(dd,1H),9.65(m,1H)。
b)2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(吡啶-3-基甲基)嘧啶-4,5-二胺
采用2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)嘧啶-4-胺(制备例28a),按照制备例5b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为淡黄色固体(96%)。
LRMS(m/z):336(M+1)+。
制备例29
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(5,6,7,8-四氢喹啉-5-基)嘧啶-4,5-二胺
a)N-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢喹啉-5-胺
采用3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(制备例25)和5,6,7,8-四氢喹啉-5-胺,按照制备例26a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(51%)。
LRMS(m/z):406(M+1)+。
b)2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(5,6,7,8-四氢喹啉-5-基)嘧啶-4,5-二胺
采用N-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢喹啉-5-胺(制备例29a),按照制备例5b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为浅绿色固体(94%)。
LRMS(m/z):376(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.90–2.16(m,4H),2.93(m,2H),5.08(br s,2H),5.58(dd,1H),6.99(d,1H),7.20(dd,1H),7.42(ddd,1H),7.67(d,1H),7.74(dd,1H),7.76(s,1H),8.22(s,1H),8.41(dd,1H),9.91(dd,1H)。
制备例30
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-4,5-二胺
a)2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基-N-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-4-胺
采用3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(制备例25)和吡啶-2-基甲胺,按照制备例26a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(80%)。
LRMS(m/z):364(M-1)-。
b)2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-4,5-二胺
将10%碳载钯(0.048g,0.05mmol)加入到2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基-N-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-4-胺(制备例30a,0.100g,0.27mmol)的乙醇(15mL)悬浮液中,在氢气氛围中、在室温下搅拌所得混合物。2小时后,将混合物用硅藻土过滤,并将滤饼用乙醇洗涤。将滤液和洗涤液合并并蒸发,得到标题化合物(0.088g,96%),为浅绿色固体.
LRMS(m/z):336(M+1)+。
制备例31
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-((5-氟吡啶-2-基)甲基)嘧啶-4,5-二胺
a)2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-胺
采用3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(制备例25)和(5-氟吡啶-2-基)甲胺,按照制备例26a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(83%)。
LRMS(m/z):384(M+H)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm5.01(d,2H),7.55-7.74(m,3H),7.87(dd,1H),8.54(d,1H),8.56(s,1H),9.25(s,1H),9.47(dd,1H),9.73(t,1H)。
b)2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-((5-氟吡啶-2-基)甲基)嘧啶-4,5-二胺
采用2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-胺(制备例31a),制备例30b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为浅绿色固体(96%)。
LRMS(m/z):354(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm4.80(d,2H),5.09(br s,2H),7.39(dd,1H),7.46–7.50(m,2H),7.64–7.72(m,2H),7.76(s,1H),8.11(s,1H),8.53(d,1H),9.62(dd,1H)。
制备例32
(R)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺盐酸盐
a)N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙烯基)乙酰胺
将5-氟吡啶甲腈(9.30g,76.2mmol)的四氢呋喃(40mL)滴加到冷的(0℃)、搅拌的甲基溴化镁(3M,溶于二乙醚中,30.47mL,91.4mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中。将混合物在0℃下搅拌30分钟,然后用二氯甲烷稀释,并在0℃下向其中滴加乙酸酐(8.64mL,91.4mmol)的二氯甲烷(2mL)。加热混合物至室温并搅拌过夜。加入4%碳酸氢钠水溶液,并用乙酸乙酯萃取所得混合物。干燥(MgSO4)有机层,蒸发并用急骤层析法(3:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物,得到标题化合物(4.30g,31%),为黄色固体。
LRMS(m/z):181(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm2.21(s,3H),5.47(s,1H),6.47(s,1H),7.48(m,1H),7.78(m,1H),8.37(m,1H),9.07(br s,1H)。
b)(R)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)乙酰胺
将N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙烯基)乙酰胺(制备例32a,2.00g,11.1mmol)和1,2-双[(2R,5R)-2,5-二乙基膦]苯(1,5-环辛二烯)三氟甲磺酸铑(I)(0.08g,0.11mmol)的甲醇(15mL)溶液,在130psi下氢化4小时。然后真空浓缩所得混合物,并用急骤层析法(3:1至1:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物,得到标题化合物(1.91g,92%),为淡黄色油状残留物。确定产物中对映体过量为96%(Chiralpak IA,4:1庚烷/异丙醇)。
LRMS(m/z):183(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.35(d,3H),1.82(s,3H),4.98(m,1H),7.40(m,1H),7.72(m,1H),8.38(d,1H),8.45(d,1H)。
c)(R)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
搅拌(R)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)乙酰胺(制备例32b,1.85g,10.15mmol)、N,N-甲基吡啶-4-胺(0.24g,1.96mmol)和二碳酸二叔丁酯(4.46g,20.44mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液,并加热至50℃。20小时后,冷却所得混合物,加入一水合氢氧化锂(0.89g,21.21mmol)的水(18mL)溶液,继续在室温下搅拌5小时。然后加入乙醚(100mL),用盐水洗涤有机层有机层,干燥(MgSO4)并浓缩,用急骤层析法(4:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物,得到标题化合物(1.65g,68%),为黄色固体。
LRMS(m/z):241(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.35(d,3H),1.40(s,9H),4.87(m,1H),7.41(m,2H),7.78(m,1H),8.57(d,1H)。
d)(R)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺盐酸盐:
将盐酸的二噁烷(4M,13mL)溶液加入到(R)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(制备例32c,1.65g,6.87mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液中。在室温下搅拌2.5小时后,真空浓缩所得混合物,得到标题化合物(1.30g,100%),为白色固体。
LRMS(m/z):141(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.45(d,3H),4.62(m,1H),7.62(m,1H),7.92(m,1H),8.60(br s,4H)。
制备例33
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)嘧啶-4,5-二胺
a)(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-5-硝基嘧啶-4-胺
采用3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(制备例25)和(R)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(制备例32),按照制备例26a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(92%)。
LRMS(m/z):398(M+H)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.68(d,3H),5.68(m,1H),7.72(m,3H),7.91(m,1H),8.60(d,1H),8.64(s,1H),9.27(s,1H),9.37(d,1H),9.68(m,1H)。
b)(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)嘧啶-4,5-二胺
采用(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-5-硝基嘧啶-4-胺(制备例33a),按照制备例5b所述的实验步骤,之后将粗品用急骤层析法(95:5至9:1二氯甲烷/甲醇)纯化,制备获得了标题化合物,为浅棕色固体(79%)。
LRMS(m/z):368(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.58(d,3H),5.21(br s,2H),5.35(m,1H),7.11(br s,1H),7.49(m,1H),7.53(m,1H),7.66(m,2H),7.73(s,1H),8.07(s,1H),8.52(d,1H),9.60(m,1H)。
制备例34
1-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙胺
a)1-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酮肟
依次将盐酸羟胺(0.82g,11.8mmol)和三乙基胺(1.85mL,13.3mmol)加入到1-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酮(按照WO2009/007753所述制备,1.50g,8.9mmol)的乙醇(15mL)溶液中,搅拌所得混合物并加热至50℃。60分钟后,真空浓缩所得混合物,并在乙酸乙酯和水中分层。用盐水洗涤有机萃取物,干燥(MgSO4)并浓缩,用急骤层析法(己烷/乙酸乙酯)纯化残余物,得到标题化合物(1.60g,98%),为异构体的3:1混合物。
LRMS(m/z):185(M+1)+。
b)1-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙胺
将碳载钯(10%,0.300g)加入到1-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酮肟(制备例34a,2.00g,10.9mmol)的乙酸乙酯(30mL)溶液中,在氢气氛围(5bar)中搅拌所得混合物并加热至40℃。10小时后,将混合物用硅藻土过滤,并将滤饼用乙酸乙酯洗涤。将滤液和洗涤液合并并蒸发,用急骤层析法(0-10%甲醇,溶于二氯甲烷中)纯化残余物,得到标题化合物(0.90g,49%),为黄色油状。
LRMS(m/z):171(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm3.37(s,3H),3.47(dd,1H),3.61(dd,1H),4.22(dd,1H),7.34-7.43(m,2H),8.41(d,1H)。
制备例35
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基)嘧啶-4,5-二胺
a)2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基)-5-硝基嘧啶-4-胺
采用3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(制备例25)和1-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙胺(制备例34),按照制备例26a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(85%)。
LRMS(m/z):428(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm3.34(s,3H),3.85(dd,1H),3.98(dd,1H),5.72(m,1H),7.60–7.79(m,3H),7.90(m,1H),8.62(s,1H),9.27(m,1H),9.38(s,1H),9.55(m,1H)。
b)2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基)嘧啶-4,5-二胺
采用2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基)-5-硝基嘧啶-4-胺(制备例35a),按照制备例30b所述的实验步骤,之后将粗品用急骤层析法(1-5%甲醇,溶于二氯甲烷中)纯化,制备获得了标题化合物,为浅棕色固体(87%)。
LRMS(m/z):398(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm3.35(s,3H),3.82(m,2H),5.26(br s,2H),5.53(m,1H),7.11(d,1H),7.39(m,1H),7.56(dd,1H),7.69(m,1H),7.74(s,1H),8.10(s,1H),8.55(d,1H),9.63(dd,1H)。
制备例36
(R)-1-(吡啶-2-基)乙胺二盐酸盐
a)N-(1-(吡啶-2-基)乙烯基)乙酰胺
采用吡啶甲腈,按照制备例32a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为淡黄色油状残留物(23%)。
LRMS(m/z):163(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm2.21(s,3H),5.45(s,1H),6.43(s,1H),7.22(m,1H),7.78(m,2H),8.56(m,1H),9.21(br s,1H)。
b)(R)-N-(1-(吡啶-2-基)乙基)乙酰胺
采用N-(1-(吡啶-2-基)乙烯基)乙酰胺(制备例36a),按照制备例32b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为淡黄色固体(89%)。确定产物中对映体过量为86%(Chiralpak IA,4:1庚烷/异丙醇)。
LRMS(m/z):165(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.42(d,3H),2.02(s,3H),5.18(m,1H),6.95(br s,1H),7.21(m,2H),7.66(m,1H),8.56(d,1H)。
c)(R)-1-(吡啶-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
采用(R)-N-(1-(吡啶-2-基)乙基)乙酰胺(制备例36b),按照制备例32c所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为淡黄色油状残留物(71%)。
LRMS(m/z):223(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.41(m,12H),4.95(m,1H),5.72(br s,1H),7.18(m,1H),7.22(m,1H),7.62(m,1H),8.59(d,1H)。
d)(R)-1-(吡啶-2-基)乙胺二盐酸盐:
采用(R)-1-(吡啶-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(制备例36c),按照制备例32d所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为白色固体(95%)。
LRMS(m/z):123(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.45(d,3H),4.57(m,1H),7.49(m,1H),7.65(d,1H),7.98(m,1H),8.60(br s,4H)。
制备例37
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(1-(吡啶-2-基)乙基)嘧啶-4,5-二胺
a)(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基-N-(1-(吡啶-2-基)乙基)嘧啶-4-胺:
采用3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(制备例25)和(R)-1-(吡啶-2-基)乙胺二盐酸盐(制备例36),按照制备例26a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(80%)。
LRMS(m/z):380(M+H)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.63(d,3H),5.64(m,1H),7.34(m,1H),7.62(d,1H),7.70(m,1H),7.83(m,1H),7.92(m,1H),8.63(m,1H),8.66(s,1H),9.28(s,1H),9.55(d,1H),9.75(m,1H)。
b)(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(1-(吡啶-2-基)乙基)嘧啶-4,5-二胺
采用(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基-N-(1-(吡啶-2-基)乙基)嘧啶-4-胺(制备例37a),按照制备例5b所述的实验步骤,之后将粗品用急骤层析法(95:5至9:1二氯甲烷/甲醇)纯化,制备获得了标题化合物,为浅棕色固体(54%)。
LRMS(m/z):350(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.59(d,3H),5.21(br s,2H),5.34(m,1H),7.10(d,1H),7.20(m,1H),7.40(m,2H),7.66-7.75(m,3H),8.06(s,1H),8.53(d,1H),9.64(m,1H)。
制备例38
(R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺盐酸盐
a)N-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙烯基)乙酰胺
采用5-氟嘧啶-2-甲腈,按照制备例32a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(23%)。
LRMS(m/z):182(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm2.20(s,3H),6.32(s,1H),6.60(s,1H),8.58(s,2H),8.8(br s,1H)。
b)(R)-N-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)乙酰胺
采用N-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙烯基)乙酰胺(制备例38a),按照制备例32b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(80%)。确定产物中对映体过量为99%(Chiralpak IA,9:1庚烷/乙醇)。
LRMS(m/z):184(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.45(d,3H),2.10(s,3H),5.32(m,1H),6.68(br s,1H),8.59(s,2H)。
c)(R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
采用(R)-N-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)乙酰胺(制备例38b),按照制备例32c所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为无色油状(74%)。
LRMS(m/z):242(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.32-1.49(m,12H),5.02(m,1H),5.60(br s,1H),8.58(s,2H)。
d)(R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺盐酸盐
采用(R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(制备例38c),按照制备例32d所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为白色固体(88%)。
LRMS(m/z):142(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.49(d,3H),4.59(m,1H),8.60(br s,3H),9.02(m,1H)。
制备例39
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)嘧啶-4,5-二胺
a)(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)-5-硝基嘧啶-4-胺
采用3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(制备例25)和(R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺盐酸盐(制备例38),按照制备例26a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(85%)。
LRMS(m/z):399(M+H)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.77(d,3H),5.69(m,1H),7.72(m,1H),7.92(m,1H),8.60(s,1H),8.99(s,2H),9.28(s,1H),9.45(m,1H),9.73(d,1H)。
b)(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)嘧啶-4,5-二胺
采用(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)-5-硝基嘧啶-4-胺(制备例39a),按照制备例5b所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(95:5二氯甲烷/甲醇)纯化,制备获得了标题化合物,为浅棕色固体(84%)。
LRMS(m/z):369(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.62(d,3H),5.23(br s,2H),5.38(m,1H),7.18(m,1H),7.39(m,1H),7.66(m,1H),7.71(s,1H),7.96(s,1H),8.85(s,2H),9.66(m,1H)。
制备例40
(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)嘧啶-4,5-二胺
a)(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-5-硝基嘧啶-4-胺
采用3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(制备例25)和(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(按照WO2008/135785-A1中所述制备),按照制备例26a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(92%)。
LRMS(m/z):398(M+H)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.72(d,3H),5.70(m,1H),7.69-7.85(m,3H),7.94(m,1H),8.64(d,1H),8.66(s,1H),9.30(s,1H),9.40(d,1H),9.70(m,1H)。
b)(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)嘧啶-4,5-二胺:
采用(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-5-硝基嘧啶-4-胺(制备例40a),按照制备例5b所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(95:5至9:1二氯甲烷/甲醇)纯化,制备获得了标题化合物,为浅棕色固体(83%)。
LRMS(m/z):368(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.62(d,3H),5.24(br s,2H),5.39(m,1H),7.14(d,1H),7.45(m,1H),7.55(m,1H),7.63-7.65(m,2H),7.77(s,1H),8.11(s,1H),8.55(m,1H),9.64(m,1H)。
制备例41
(S)-2-氨基-2-(5-氟吡啶-2-基)乙醇盐酸盐
a)(S,Z)-N-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将硫酸铜(II)(7.23g,32.4mmol)加入到(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.50g,20.6mmol)和2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙醛(4.32mL,22.7mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中,过夜搅拌所得混合物。将混合物用硅藻土过滤,并将滤饼用二氯甲烷洗涤。将滤液和洗涤液合并并真空浓缩,用急骤层析法(5:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物,得到标题化合物(5.10g,89%),为黄色油状。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm0.30(s,6H),0.85(s,9H),1.14(s,9H),4.48(m,2H),7.99(m,1H)。
b)(S)-N-((S)-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将叔丁基锂的戊烷(1.7M,8.5mL)溶液滴加到冷的(-78℃)、搅拌的2-溴-5-氟吡啶(1.30g,7.4mmol)的乙醚(8mL)溶液中。在-78℃下继续搅拌15分钟后,通过套管在15分钟内滴加(S,Z)-N-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(制备例41a,1.00g,3.8mmol)的乙醚(24mL)溶液。在-78℃下继续搅拌3小时后,在真空中用饱和氯化铵溶液淬灭反应,并用乙酸乙酯稀释。干燥(MgSO4)有机层并浓缩,用急骤层析法(3:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物,得到标题化合物(0.910g,64%),为油状。
LRMS(m/z):375(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm0.00(s,3H),0.30(s,3H),0.89(s,9H),1.30(s,9H),3.99(m,2H),4.51(d,1H),4.68(m,1H),7.42(d,2H),8.49(s,1H)。
c)(S)-2-氨基-2-(5-氟吡啶-2-基)乙醇盐酸盐
采用(S)-N-((S)-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(制备例41b),按照制备例32d所述的实验步骤,然后将粗产品与己烷一起研磨,制备获得了标题化合物,为吸湿性棕色固体(80%)。
LRMS(m/z):157(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm3.81(m,2H),4.47(m,1H),7.70(m,1H),7.89(m,1H),8.59(s,2H),8.66(s,1H)。
制备例42
(S)-9-(2-(叔丁基二苯基硅氧基)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
a)(S)-2-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基氨基)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙醇
采用3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(制备例25)和(S)-2-氨基-2-(5-氟吡啶-2-基)乙醇盐酸盐(制备例41),按照制备例26a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(85%)。
LRMS(m/z):414(M+H)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm4.00(m,2H),5.42(t,1H),5.56(m,1H),7.68-7.76(m,3H),7.91(m,1H),8.64(s,1H),9.31(s,1H),9.46(d,1H),9.53(s,1H)。
b)(S)-N-(2-(叔丁基二苯基硅氧基)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺
将咪唑(0.070g,1.02mmol)和叔丁基二苯基氯硅烷(0.307mL,1.18mmol)依次加入到(S)-2-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基氨基)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙醇(制备例42a,0.195g,0.47mmol)的N,N’-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中,过夜搅拌所得混合物。加入水并用乙酸乙酯萃取混合物,干燥(MgSO4)有机层并蒸发。用急骤层析法(3:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物,得到标题化合物(0.245g,80%),为黄色固体。
LRMS(m/z):652(M+H)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm0.92(s,9H),4.21(m,2H),5.73(m,1H),7.23-7.41(m,6H),7.47-7.50(m,3H),7.64-7.79(m,4H),7.90(m,1H),8.60(s,1H),8.62(s,1H),9.30(s,1H),9.45(br s,1H),9.32(d,1H)。
c)(S)-N4-(2-(叔丁基二苯基硅氧基)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4,5-二胺
采用(S)-N-(2-(叔丁基二苯基硅氧基)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺(制备例42b),按照制备例30b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(98%)。
LRMS(m/z):622(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm0.89(s,9H),4.09(m,2H),5.18(s,2H),5.59(m,1H),7.01(d,1H),7.32-7.55(m,12H),7.67(m,1H),7.71-7.76(m,2H),8.17(s,1H),8.55(d,1H),9.76(m,1H)。
d)(S)-9-(2-(叔丁基二苯基硅氧基)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮:
在封闭管中,将1,1'-羰基二-1H-咪唑(0.120g,0.74mmol)加入到(S)N4-(2-(叔丁基二苯基硅氧基)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4,5-二胺(制备例42c,0.230g,0.37mmol)的乙腈(6mL)溶液中,搅拌所得混合物并加热至80℃。3小时后,真空浓缩所得混合物并加入水。在室温下搅拌所得悬浮液1小时,然后过滤,得到标题化合物(0.201g,84%),为类白色固体。
LRMS(m/z):648(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm0.77(s,9H),4.62(dd,1H),4.78(t,1H),5.98(dd,1H),6.95(m,2H),7.05(m,1H),7.23-7.36(m,5H),7.45-7.52(m,3H),7.59(dd,1H),7.72(dt,1H),7.80(dd,1H),8.30(s,1H),8.44(s,1H),8.51(d,1H),9.36(m,1H),11.75(s,1H)。
制备例43
1-(5-氨基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)环己甲腈
a)1-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基氨基)环己甲腈
采用3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(制备例25)和1-氨基环己甲腈(按照WO2006/28545所述制备),按照制备例26a所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(99:1二氯甲烷/甲醇)纯化,制备获得了标题化合物,为黄色固体(42%)。
LRMS(m/z):382(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.39-1.52(m,1H),1.74-2.01(m,7H),2.60-2.73(m,2H),7.40(m,1H),7.78(dd,1H),8.53(br s,1H),8.82(s,1H),9.35(s,1H),9.99(dd,1H)。
b)1-(5-氨基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)环己甲腈
采用1-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基氨基)环己甲腈(制备例43a),按照制备例30b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为浅棕色固体(100%)。
LRMS(m/z):352(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.30-1.44(m,1H),1.74-1.91(m,7H),2.62-2.76(m,2H),3.13(br s,2H),5.09(br s,1H),7.21(m,1H),7.67(dd,1H),8.00(s,1H),8.51(s,1H),9.99(dd,1H)。
制备例44
(1s,4s)-4-(5-氨基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)环己甲酸乙酯
a)(1s,4s)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基氨基)环己甲酸乙酯
采用3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(制备例25)和(1s,4s)-4-氨基环己甲酸乙酯,按照制备例26a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(71%)。
LRMS(m/z):429(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.21(t,3H),1.71–2.03(m,8H),2.67(m,1H),4.11(q,2H),4.37(m,1H),7.71(m,1H),7.93(dd,1H),8.58(d,1H),8.64(s,1H),9.22(s,1H),9.80(m,1H)。
b)(1s,4s)-4-(5-氨基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)环己甲酸乙酯
采用(1s,4s)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基氨基)环己甲酸乙酯(制备例44a),按照制备例30b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为绿色固体(100%)。
LRMS(m/z):399(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.29(t,3H),1.74-2.09(m,8H),2.61(m,1H),3.07(br s,2H),4.17(q,2H),4.27(m,1H),4.97(d,1H),7.20(m,1H),7.65(dd,1H),7.88(s,1H),8.43(s,1H),9.96(dd,1H)。
制备例45
(1r,4r)-4-(5-氨基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)环己甲酸乙酯
a)(1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基氨基)环己甲酸乙酯
采用3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(制备例25)和(1r,4r)-4-氨基环己甲酸乙酯,按照制备例26a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(78%)。
LRMS(m/z):429(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.20(t,3H),1.52–1.73(m,4H),1.93–2.20(m,4H),2.36(m,1H),4.08(q,2H),4.23(m,1H),7.70(m,1H),7.93(dd,1H),8.53(d,1H),8.65(s,1H),9.20(s,1H),9.78(m,1H)。
b)(1r,4r)-4-(5-氨基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)环己甲酸乙酯
采用(1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基氨基)环己甲酸乙酯(制备例45a),按照制备例30b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为绿色固体(86%)。
LRMS(m/z):399(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.29(t,3H),1.72–2.37(m,9H),3.03(br s,2H),4.09(m,1H),4.16(q,2H),4.83(s,1H),7.19(m,1H),7.66(dd,1H),7.88(s,1H),8.43(s,1H),9.95(m,1H)。
制备例46
N4-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4,5-二胺
a)N-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺
采用3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(制备例25)和2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐,按照制备例26a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(72%)。
LRMS(m/z):387(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.19(s,3H),1.33(s,3H),1.50-1.78(m,2H),1.84-2.03(m,2H),3.73-3.83(m,2H),4.57-4.84(m,1H),7.70(ddd,1H),7.93(dd,1H),8.53(d,1H),8.63(s,1H),9.22(s,1H),9.78(dd,1H)。
b)N4-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4,5-二胺
采用N-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺(制备例46a),按照制备例5b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为浅棕色固体(97%)。
LRMS(m/z):357(M+1)+。
制备例47
2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-胺
a)2-甲氧基烟酸甲酯
将浓硫酸水溶液(0.1mL)加入到2-甲氧基烟酸(2.00g,13.1mmol)的甲醇(20mL)溶液中,搅拌所得混合物并加热至回流温度。6小时后,加入饱和碳酸氢钠水溶液,并用乙酸乙酯萃取所得混合物。干燥(MgSO4)有机层并浓缩,得到标题化合物(1.85g,85%),为无色油状。
LRMS(m/z):168(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm3.81(s,3H),3.92(s,3H),7.11(dd,1H),8.13(dd,1H),8.38(dd,1H)。
b)2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧乙基膦酸二甲酯
将六甲基二硅基烷氨基锂(1M,溶于甲苯中,12.6mL,12.6mmol)溶液滴加到搅拌的、冷的(-78℃)甲基膦酸二甲酯(1.28mL,12.0mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中。在相同温度下搅拌30分钟后,将混合物加热至-60℃,然后向其中滴加2-甲氧基烟酸甲酯(制备例47a,1.00g,6.0mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液,并在-60℃下搅拌所得混合物60分钟,再在0℃下继续搅拌60分钟。用饱和氯化铵水溶液稀释所得混合物,并用二氯甲烷萃取。干燥(MgSO4)有机萃取物,蒸发,并用急骤层析法(98:2二氯甲烷/甲醇)纯化残余物,得到标题化合物(1.90g,>100%),为淡黄色油状残留物。在下一合成步骤中直接使用粗产品,不需进一步纯化。
LRMS(m/z):260(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm3.60(d,6H),3.87(d,2H),3.99(s,3H),7.14(dd,1H),8.04(dd,1H),8.39(dd,1H。
c)1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基丁-2-烯-1-酮
在氩气氛围中,将氢化钠(60%的矿物油分散体,0.32g,8.0mmol)分批加入到搅拌的、粗制2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧乙基膦酸二甲酯(制备例47b,1.90g,ca.7.0mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中。在室温下搅拌30分钟后,在冰水浴中冷却混合物并加入丙酮(25mL),然后加热混合物至80℃。48小时后,真空浓缩所得混合物,并在乙酸乙酯和水之间分层。用盐水洗涤有机萃取物,干燥(MgSO4)并浓缩,得到标题化合物(1.80g,>100%),为黄色油状。在下一合成步骤中直接使用粗产品,不需进一步纯化.
LRMS(m/z):192(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.95(s,3H),2.14(s,3H),3.93(s,3H),6.65(s,1H),7.09(m,1H),7.88(dd,1H),8.31(dd,1H)。
d)2,2-二甲基-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4(3H)-酮
将三甲基氯硅烷和碘化钠加入到搅拌的1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基丁-2-烯-1-酮(制备例47c,1.30g,6.80mmol)的乙腈(25mL)溶液中。16小时后,加入水并用二氯甲烷萃取所得混合物。干燥有机萃取物(MgSO4),浓缩并用急骤层析法(98:2二氯甲烷/甲醇)纯化残余物,得到标题化合物(0.62g,52%),为黄色固体。
LRMS(m/z):178(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.41(s,6H),2.86(s,2H),7.14(m,1H),8.13(dd,1H),8.46(dd,1H)。
e)(E)-2,2-二甲基-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4(3H)-酮肟
将盐酸羟胺(0.130g,1.87mmol)和乙酸钠(0.152g,1.85mmol)加入到2,2-二甲基-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4(3H)-酮(制备例47d,0.300g,1.69mmol)的乙醇(15mL)溶液中,搅拌所得混合物并加热至回流温度。16小时后,真空浓缩所得混合物,并在乙酸乙酯和水之间分层。用水、盐水洗涤有机萃取物,干燥(MgSO4)并浓缩,得到标题化合物(0.320g,98%),为白色固体。
LRMS(m/z):193(M+1)+。
f)2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-胺
将雷尼镍(Raney-Ni)(50%悬浮液,溶于水中,1.0g)加入到搅拌的(E)-2,2-二甲基-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4(3H)-酮肟(制备例47e,0.310g,1.61mmol)的甲醇(15mL)溶液中,并在50psi下氢化所得混合物。24小时后,用过滤所得的混合物,用甲醇洗涤滤饼。将滤液和洗涤液合并并蒸发,得到标题化合物(0.255g,89%),为黄色油状。
LRMS(m/z):179(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.23(s,3H),1.39(s,3H),1.53(t,1H),2.02(m,1H),3.88(m,1H),6.93(dd,1H),7.97(m,2H)。
制备例48
N4-(2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4,5-二胺
a)N-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-胺
采用3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(制备例25)和2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-胺(制备例47),按照制备例26a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(83%)。
LRMS(m/z):436(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.58(s,6H),2.05(dd,1H),2.49(dd,1H),5.95(m,1H),6.96(dd,1H),7.39(m,1H),7.69(m,1H),7.79(dd,1H),8.26(m,1H),8.67(d,1H),8.70(s,1H),9.37(s,1H),9.86(dd,1H)。
b)N4-(2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4,5-二胺
采用N-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-胺(制备例48a),按照制备例5b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为绿色固体(92%)。
LRMS(m/z):406(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.43(s,3H),1.47(s,3H),1.90(t,1H),2.34(dd,1H),5.12(br s,2H),5.74(m,1H),6.95(m,1H),7.14(d,1H),7.40(m,1H),7.67–7.76(m,2H),7.79(s,1H),8.08(d,1H),8.19(s,1H),9.87(m,1H)。
制备例49
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸基-8-基)嘧啶-4,5-二胺
a)2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基-N-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸基-8-基)嘧啶-4-胺
采用3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(制备例25)和1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-胺,按照制备例26a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(72%)。
LRMS(m/z):415(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.72-1.95(m,6H),2.14-2.28(m,2H),4.01(s,4H),4.34(m,1H),7.38(m,1H),7.77(m,1H),8.47(m,1H),8.72(s,1H),9.27(s,1H),9.87(m,1H)。
b)2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸基-8-基)嘧啶-4,5-二胺:
采用2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基-N-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸基-8-基)嘧啶-4-胺(制备例49a),按照制备例30b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为粉色固体(93%)。
LRMS(m/z):385(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.52–2.10(m,8H),3.90(s,4H),4.09(m,1H),5.06(br s,2H),6.50(d,1H),7.42(dt,1H),7.69(s,1H),7.74(dd,1H),8.22(s,1H),9.95(dd,1H)。
制备例50
2-((1r,4r)-4-氨基环己基)乙腈
a)(1r,4r)-4-(羟甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯
将二碳酸二叔丁酯(3.04g,13.9mmol)加入到搅拌的((1r,4r)-4-氨基环己基)甲醇(1.50g,11.6mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中。在室温下搅拌过夜后,蒸发所得混合物并分成乙酸乙酯层和水层。用水、盐水洗涤有机层,干燥(MgSO4)并蒸发。用己烷处理残余物,过滤所得悬浮液,得到标题化合物(2.11g,79%),为白色固体。
LRMS(m/z):228(M-H)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm0.84-0.95(m,2H),1.05-1.18(m,2H),1.20–1.29(m,2H),1.40(s,9H),1.71-1.80(m,3H),3.14(m,1H),3.21(t,2H),4.41(t,1H),6.73(d,1H)。
b)((1r,4r)-4-(叔丁氧羰基氨基)环己基)4-甲基苯磺酸甲酯
将4-甲基苯-1-磺酰氯(2.28g,11.96mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液加入到(1r,4r)-4-(羟甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(制备例50a,2.11g,9.2mmol)和三乙基胺(1.59mL,11.4mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中,在室温下过夜搅拌所得混合物。用1M氢氧化钠水溶液洗涤所得混合物,干燥(MgSO4)有机层,蒸发并用急骤层析法(二乙醚/己烷)纯化残余物,得到标题化合物(2.91g,83%),为白色固体。
LRMS(m/z):382(M-H)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm0.90–1.12(m,4H),1.43(s,3H),1.78(dd,2H),1.99(d,2H),3.34(m,1H),3.46(t,1H),3.81(d,2H),4.37(m,1H),7.34(d,2H),7.77(d,2H)。
c)(1r,4r)-4-(氰基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯
将氰化钠(0.38g,7.8mmol)加入到((1r,4r)-4-(叔丁氧羰基氨基)环己基)4-甲基苯磺酸甲酯(制备例50b,1.00g,2.6mmol)的二甲亚砜(10mL)溶液中,搅拌所得混合物并加热至55℃。搅拌20小时后,用乙酸乙酯稀释混合物,并用碳酸钾水溶液、水、盐水洗涤,干燥(MgSO4)并蒸发。用急骤层析法(100%二氯甲烷至95:5二氯甲烷/甲醇)纯化残余物,得到标题化合物(0.450g,72%),为白色固体。
LRMS(m/z):239(M+H)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.06–1.25(m,4H),1.44(s,9H),1.65(m,1H),1.90(d,2H),2.06(d,2H),2.25(d,2H),3.39(m,1H),4.38(m,1H)。
d)2-((1r,4r)-4-氨基环己基)乙腈盐酸盐
将(1r,4r)-4-(氰基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(制备例50c,0.348g,1.46mmol)溶于4M盐酸的二噁烷(3.65mL)溶液在室温下过夜搅拌。真空蒸发所得混合物,并用乙醚处理,过滤所得悬浮液,得到标题化合物的盐酸盐(0.226g,89%),为白色固体。
LRMS(m/z):139(M+H)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.14(ddd,2H),1.37(ddd,2H),1.60(m,1H),1.83(d,2H),1.99(d,2H),2.50(d,2H),2.94(m,1H),8.08(br s,2H)。
制备例51
2-((1r,4r)-4-(5-氨基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)乙腈
a)2-((1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基氨基)环己基)乙腈
采用3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(制备例25)和2-((1r,4r)-4-氨基环己基)乙腈盐酸盐(制备例50),按照制备例26a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(81%)。
LRMS(m/z):396(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.27(d,1H),1.37–1.61(m,4H),1.85(m,1H),2.10(d,2H),2.39(m,3H),4.25(m,1H),7.39(br t,1H),7.78(dd,1H),8.41(d,1H),8.72(s,1H),9.27(s,1H),9.88(m,1H)。
b)2-((1r,4r)-4-(5-氨基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)乙腈
采用2-((1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基氨基)环己基)乙腈(制备例51a),按照制备例30b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为浅绿色固体(92%)。
LRMS(m/z):366(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.26-1.47(m,4H),1.79(m,1H),2.05(m,2H),2.36(d,4H),3.06(br s,2H),4.06(m,1H),4.85(d,1H),7.21(ddd,1H),7.66(dd,1H),7.89(s,1H),8.43(s,1H),9.95(dd,1H)。
制备例52
(1r,4r)-4-((叔丁基二苯基硅氧基)甲基)环己胺
a)2,2,2-三氟-N-((1r,4r)-4-(羟甲基)环己基)乙酰胺
将2,2,2-三氟乙酸乙酯(2.0mL,16.8mmol)加入到((1r,4r)-4-氨基环己基)甲醇(1.50g,11.6mmol)的1,4-二噁烷(20mL)溶液中,在室温下过夜搅拌所得混合物。继续加入2,2,2-三氟乙酸乙酯(0.69mL,5.8mmol),继续搅拌所得混合物30分钟,蒸发并加入0.1M盐酸溶液。用二氯甲烷萃取所得混合物,用盐水洗涤有机层,干燥(MgSO4)并蒸发,用急骤层析法纯化残余物,得到标题化合物(1.64g,63%),为白色固体。
LRMS(m/z):224(M-1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.04–1.18(m,2H),1.19–1.28(m,2H),1.34(m,1H),1.49(m,1H),1.90(d,2H),2.09(dd,2H),3.49(t,2H),3.78(m,1H),6.09(br s,1H)。
b)N-((1r,4r)-4-((叔丁基二苯基硅氧基)甲基)环己基)-2,2,2-三氟乙酰胺
采用2,2,2-三氟-N-((1r,4r)-4-(羟甲基)环己基)乙酰胺(制备例52a),按照制备例42b所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(100%二氯甲烷至5%甲醇的二氯甲烷溶液)纯化,制备获得了标题化合物,为白色固体(76%)。
LRMS(m/z):462(M-1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.05(s,9H),1.10-1.28(m,4H),1.46-1.53(m,1H),1.87(d,2H),2.06(d,2H),3.48(d,2H),3.75(m,1H),6.05(d,1H),7.35-7.43(m,6H),7.63-7.66(m,2H),7.70-7.73(m,2H)。
c)(1r,4r)-4-((叔丁基二苯基硅氧基)甲基)环己胺
将氢氧化钠水溶液(2M,10mL)加入到N-((1r,4r)-4-((叔丁基二苯基硅氧基)甲基)环己基)-2,2,2-三氟乙酰胺(制备例52b,1.00g,2.2mmol)的甲醇(20mL)溶液中,在室温下过夜搅拌所得混合物。蒸发甲醇,并将残余物在二乙醚和水之间分层。用盐水洗涤有机层,干燥(MgSO4)并蒸发,得到标题化合物(0.800g,100%),为无色油状。
LRMS(m/z):368(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.10(s,9H),1.61(m,5H),1.89(m,4H),2.64(m,1H),3.52(m,2H),7.45(m,6H),7.71(m,4H)。
制备例53
9-((1r,4r)-4-((叔丁基二苯基硅氧基)甲基)环己基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
a)N-((1r,4r)-4-((叔丁基二苯基硅氧基)甲基)环己基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺
采用3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(制备例25)和(1r,4r)-4-((叔丁基二苯基硅氧基)甲基)环己胺(制备例52),按照制备例26a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(86%)。
LRMS(m/z):625(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.08(s,9H),1.26–1.53(m,4H),1.65(m,1H),2.01(d,2H),2.31(d,2H),3.56(br s,2H),4.19(m,1H),7.42–7.43(m,6H),7.68(m,4H),7.77(m,1H),8.41(br s,1H),8.72(s,1H),9.27(s,1H),9.87(br s,1H)。
b)N4-((1r,4r)-4-((叔丁基二苯基硅氧基)甲基)环己基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4,5-二胺
采用N-((1r,4r)-4-((叔丁基二苯基硅氧基)甲基)环己基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺(制备例53a),按照制备例30b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为浅绿色固体(94%)。
LRMS(m/z):595(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.09(s,9H),1.26–1.33(m,4H),1.62(m,3H),1.99(m,2H),2.30(br s,1H),3.04(br s,1H),3.56(d,2H),4.03(m,1H),4.84(d,1H),7.20(ddd,1H),7.38–7.48(m,6H),7.64–7.71(m,5H),7.88(s,1H),8.44(s,1H),9.97(dd,1H)。
c)9-((1r,4r)-4-((叔丁基二苯基硅氧基)甲基)环己基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用N4-((1r,4r)-4-((叔丁基二苯基硅氧基)甲基)环己基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4,5-二胺(制备例53b),按照制备例42d所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为浅褐色固体(91%)。
LRMS(m/z):621(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.06(s,9H),1.18–1.34(m,2H),1.76(m,1H),1.90(d,2H),1.99(d,2H),2.46(dd,2H),3.59(d,2H),4.27(br t,1H),7.41(ddd,1H),7.49-7.51(m,6H),7.58(ddd,1H),7.66-7.70(m,4H),7.88(dd,1H),8.40(s,1H),8.47(s,1H),9.96(dd,1H)。
制备例54
(1r,4r)-4-(叔丁基二苯基硅氧基)环己胺
a)2,2,2-三氟-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)乙酰胺
采用(1r,4r)-4-氨基环己醇,按照制备例52a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为白色固体(72%)。
LRMS(m/z):210(M-1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.26(m,4H),2.05(m,4H),3.65(m,1H),3.81(m,1H),6.06(m,1H)。
b)N-((1r,4r)-4-(叔丁基二苯基硅氧基)环己基)-2,2,2-三氟乙酰胺
采用2,2,2-三氟-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)乙酰胺(制备例54a),按照制备例52b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为白色固体(71%)。
LRMS(m/z):448(M-1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.05(s,9H),1.11(ddd,2H),1.51(ddd,2H),1.81(dd,2H),1.95(dd,2H),3.60(m,1H),3.78(m,1H),5.95(d,1H),7.34–7.46(m,6H),7.64(m,2H),7.67(m,2H)。
c)(1r,4r)-4-(叔丁基二苯基硅氧基)环己胺
采用N-((1r,4r)-4-(叔丁基二苯基硅氧基)环己基)-2,2,2-三氟乙酰胺(制备例54b),按照制备例52c所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为白色固体(97%)。
LRMS(m/z):354(M+1)+。
1H NMR(300MHz CDCl3)δppm1.06(s,9H),1.42(m,4H),1.78(m,4H),2.65(m,1H),3.60(m,1H),7.35-7.44(m,6H),7.67-70(m,4H)。
制备例55
9-((1r,4r)-4-(叔丁基二苯基硅氧基)环己基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
a)N-((1r,4r)-4-(叔丁基二苯基硅氧基)环己基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺
采用3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(制备例25)和(1r,4r)-4-(叔丁基二苯基硅氧基)环己胺(制备例54),按照制备例26a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(81%)。
LRMS(m/z):611(M+1)+。
1H NMR(300MHz CDCl3)δppm1.09(s,9H),1.67-1.92(m,8H),3.04(m,1H),4.23(m,1H),7.40-7.42(m,6H),7.69-7.79(m,5H),8.33(m,1H),8.71(s,1H),9.24(s,1H),9.87(s,1H)。
b)N4-((1r,4r)-4-(叔丁基二苯基硅氧基)环己基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4,5-二胺
采用N-((1r,4r)-4-(叔丁基二苯基硅氧基)环己基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺(制备例55a),按照制备例30b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为类白色固体(82%)。
LRMS(m/z):581(M+1)+。
1H NMR(300MHz CDCl3)δppm1.08(s,9H),1.15-1.31(m,2H),1.60-1.72(m,2H),1.89-1.94(m,2H),2.17-2.18(m,2H),3.68(m,1H),4.04(m,1H),7.23(m,1H),7.36-7.44(m,6H),7.63-7.72(m,5H),7.83(s,1H),8.42(s,1H),9.94(m,1H)。
c)9-((1r,4r)-4-(叔丁基二苯基硅氧基)环己基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用N4-((1r,4r)-4-(叔丁基二苯基硅氧基)环己基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4,5-二胺(制备例55b),按照制备例42d所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为浅褐色固体(91%)。
LRMS(m/z):607(M+1)+。
1H NMR(300MHz CDCl3)δppm1.09(s,9H),1.64(m,2H),1.80(m,2H),2.02(m,2H),2.35(m,2H),3.85(m,1H),4.40(m,1H),7.24(m,1H),7.41-7.48(m,6H),7.71-7.74(m,5H),8.30(s,1H),8.43(s,1H),8.96(m,1H),9.90(s,1H)。
制备例56
9-((1R,4R)-4-(叔丁基二苯基硅氧基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
a)N-((1R,4R)-4-(叔丁基二苯基硅氧基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺
采用3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(制备例25)和(1R,4R)-4-(叔丁基二苯基硅氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(按照WO2009/48474所述制备),按照制备例26a所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(1:1己烷/乙酸乙酯)纯化,制备获得了标题化合物,制备获得了标题化合物,为黄色固体(87%)。
LRMS(m/z):659(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.11(s,9H),1.59–1.70(m,1H),1.98(m,2H),2.63(m,1H),4.93(m,1H),5.79(m,1H),7.23–7.31(m,6H),7.34–7.46(m,5H),7.67–7.81(m,4H),8.57(d,1H),8.73(s,1H),9.30(s,1H),9.92(s,1H)。
b)N4-((1R,4R)-4-(叔丁基二苯基硅氧基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4,5-二胺
采用N-((1R,4R)-4-(叔丁基二苯基硅氧基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺(制备例56a),按照制备例30b所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(0–5%甲醇溶于二氯甲烷中)纯化,制备获得了标题化合物,为绿色固体(75%)。
LRMS(m/z):629(M+1)+.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.09(s,9H),1.96(m,2H),2.56(m,1H),2.97(m,1H),4.86(m,1H),5.05(br s,1H),5.08(br s,1H),5.61(m,1H),7.16–7.27(m,6H),7.30–7.45(m,5H),7.63–7.79(m,5H),7.89(s,1H),8.45(s,1H),9.96(s,1H).
c)9-((1R,4R)-4-(叔丁基二苯基硅氧基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用N4-((1R,4R)-4-(叔丁基二苯基硅氧基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4,5-二胺(制备例56b),按照制备例42d所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(55–100%乙酸乙酯溶于己烷中)纯化,制备获得了标题化合物,为浅粉色固体(67%)。
LRMS(m/z):655(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.16(s,9H),2.01(m,1H),2.19(m,2H),2.35(m,1H),5.22(m,1H),5.87(m,1H),6.90(d,1H),7.09–7.23(m,6H),7.37–7.45(m,6H),7.63–7.82(m,4H),8.32(s,1H),9.08(br s,1H),9.49(s,1H)。
制备例57
(1r,4r)-4-(5-氨基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-1-甲基环己醇
a)(1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基氨基)-1-甲基环己醇
采用3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(制备例25)和(1r,4r)-4-氨基-1-甲基环己醇盐酸盐(按照WO2005/9966-A1所述制备),按照制备例26a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(55%)。
LRMS(m/z):387(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.26(br s,4H),1.64(br s,3H),1.78(m,1H),2.01(m,2H),4.31(m,1H),4.48(s,1H),7.75(m,1H),7.97(m,1H),8.67(s,2H),9.24(s,1H),9.82(m,1H)。
b)(1r,4r)-4-(5-氨基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-1-甲基环己醇
采用(1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基氨基)-1-甲基环己醇(制备例57a),按照制备例30b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为类白色固体(51%)。
LRMS(m/z):357(M+1)+。
制备例58
((1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯
a)((1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基氨基)环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯
采用3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(制备例25)和((1r,4r)-4-氨基环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(按照US2006/281712所述制备),按照制备例26a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(77%)。
LRMS(m/z):486(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.16-1.32(m,2H),1.37-1.79(m,12H),1.97(d,2H),2.32(d,2H),3.09(m,2H),4.20(m,1H),4.67(br s,1H),7.38(m,1H),7.78(dd,1H),8.40(d,1H),8.72(s,1H),9.27(s,1H),9.88(dd,1H)。
b)((1r,4r)-4-(5-氨基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯
采用((1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基氨基)环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(制备例58a),按照制备例30b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为浅棕色固体(95%)。
LRMS(m/z):456(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.12-1.34(m,4H),1.39-1.81(m,10H),1.92(d,2H),2.30(m,2H),2.90–3.12(m,4H),4.03(m,1H),4.69(br s,1H),7.19(m,1H),7.66(dd,1H),7.87(s,1H),8.43(s,1H),9.97(dd,1H)。
c)((1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯
采用((1r,4r)-4-(5-氨基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(制备例58b),按照制备例42d所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为浅褐色固体(77%)。
LRMS(m/z):482(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm0.97–1.61(m,12H),1.74–1.92(m,4H),2.37(m,2H),2.87(m,2H),4.23(m,2H),6.90(t,1H),7.54(m,1H),7.84(dd,1H),8.37(s,1H),8.43(s,1H),9.92(dd,1H),11.50(br s,1H)。
制备例59
(1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己基氨基甲酸叔丁酯
a)(1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
采用3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(制备例25)和(1r,4r)-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯,按照制备例26a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(64%)。
LRMS(m/z):472(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.11-1.49(m,11H),1.66(q,2H),1.90(m,2H),2.10(m,2H),4.14(m,1H),6.93(d,1H),7.72(m,1H),7.94(dd,1H),8.53(d,1H),8.63(s,1H),9.21(s,1H),9.78(m,1H)。
b)(1r,4r)-4-(5-氨基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
采用(1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(制备例59a),按照制备例30b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为白色固体(92%)。
LRMS(m/z):442(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.32-1.51(m,13H),2.14(m,2H),2.28(m,2H),3.10(br s,2H),3.52(m,1H),4.04(m,1H),4.50(brs,1H),7.20(m,1H),7.66(dd,1H),7.87(s,1H),8.43(s,1H),9.95(dd,1H)。
c)(1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己基氨基甲酸叔丁酯
采用(1r,4r)-4-(5-氨基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(制备例59b),按照制备例42d所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为浅粉色固体(82%)。
LRMS(m/z):468(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.31–1.46(m,11H),1.82(m,2H),1.97(m,2H),2.43(m,2H),3.42(m,1H),4.20(m,1H),6.84(d,1H),7.56(m,1H),7.84(dd,1H),8.36(s,1H),8.45(s,1H),9.92(m,1H),11.50(s,1H)。
制备例60
N4-环丁基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4,5-二胺
a)N-环丁基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺
采用3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(制备例25)和环丁胺,按照制备例26a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(73%)。
LRMS(m/z):329(M+1)+。
b)N4-环丁基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4,5-二胺
采用N-环丁基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺(制备例60a),按照制备例30b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为类白色固体(99%)。
LRMS(m/z):299(M+1)+。
制备例61
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(3-甲基丁烷-2-基)嘧啶-4,5-二胺
a)(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(3-甲基丁烷-2-基)-5-硝基嘧啶-4-胺
采用3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(制备例25)和(R)-3-甲基丁烷基-2-胺,按照制备例26a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(85%)。
LRMS(m/z):345(M+1)+。
b)(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(3-甲基丁烷-2-基)嘧啶-4,5-二胺
采用(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(3-甲基丁烷-2-基)-5-硝基嘧啶-4-胺(制备例61a),按照制备例30b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为浅褐色固体(99%)。
LRMS(m/z):315(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm0.92(d,3H),0.98(d,3H),1.17(d,3H),1.98(m,1H),4.17(m,1H),5.07(br s,2H),6.34(d,1H),7.42(m,1H),7.67(s,1H),7.74(dd,1H),8.17(s,1H),9.93(dd,1H)。
制备例62
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(1-甲氧基丙烷-2-基)嘧啶-4,5-二胺
a)2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(1-甲氧基丙烷-2-基)-5-硝基嘧啶-4-胺
采用3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(制备例25)和1-甲氧基丙烷基-2-胺,按照制备例26a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(81%)。
LRMS(m/z):347(M+1)+。
b)2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(1-甲氧基丙烷-2-基)嘧啶-4,5-二胺
采用2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(1-甲氧基丙烷-2-基)-5-硝基嘧啶-4-胺(制备例62a),按照制备例30b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为白色固体(100%)。
LRMS(m/z):317(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.27(d,3H),3.31–3.40(m,4H),3.54(dd,1H),4.45(m,1H),5.06(br s,2H),6.45(d,1H),7.42(m,1H),7.70(s,1H),7.73(dd,1H),8.19(s,1H),9.91(dd,1H)。
制备例63
(R)-3-(5-氨基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)丁酸叔丁酯
a)(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基氨基)丁酸叔丁酯
采用3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(制备例25)和(R)-3-氨基丁酸叔丁酯,按照制备例26a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(82%)。
LRMS(m/z):417(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.19–1.45(m,12H),2.67(dd,1H),2.79(dd,1H),4.88(m,1H),7.69(m,1H),7.91(dd,1H),8.61(s,1H),8.85(d,1H),9.22(s,1H),9.77(m,1H)。
b)(R)-3-(5-氨基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)丁酸叔丁酯
采用(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基氨基)丁酸叔丁酯(制备例63a),按照制备例30b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为灰色固体(92%)。
LRMS(m/z):387(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.30(d,3H),1.35(s,9H),2.40(dd,1H),2.68(dd,1H),4.63(m,1H),5.01(br s,2H),6.54(d,1H),7.42(m,1H),7.70(s,1H),7.73(dd,1H),8.20(s,1H),9.90(dd,1H)。
制备例64
N4-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4,5-二胺
a)N-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺
采用3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(制备例25)和1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-胺,按照制备例26a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(68%)。
LRMS(m/z):422(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.82(m,2H),1.89(m,2H),2.42(m,2H),2.78(m,2H),3.00(m,2H),4.23(m,1H),6.18(tt,1H),7.68-7.74(m,1H),7.91-7.97(dd,1H),8.58(d,1H),8.63(s,1H),9.21(s,1H),9.76(m,1H)。
b)N4-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4,5-二胺
采用N-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺(制备例64a),按照制备例30b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为类白色固体(88%)。
LRMS(m/z):392(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.71(m,2H),2.17(m,2H),2.49(m,2H),2.82(m,2H),3.03(m,2H),4.15(m,1H),5.20(d,1H),5.93(tt,1H),7.21(m,1H),7.63-7.68(dd,1H),7.84(s,1H),8.38(s,1H),9.93(m,1H)。
制备例65
N4-(4,4-二氟环己基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4,5-二胺
a)N-(4,4-二氟环己基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺
采用3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(制备例25)和4,4-二氟环己胺,按照制备例26a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(80%)。
LRMS(m/z):393(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.81-2.22(m,8H),4.51(td,1H),7.71(ddd,1H),7.94(dd,1H),8.62(d,1H),8.71(s,1H),9.24(s,1H),9.83(dd,1H)。
b)N4-(4,4-二氟环己基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4,5-二胺
采用N-(4,4-二氟环己基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺(制备例65a),按照制备例5b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为浅棕色固体(78%)。
LRMS(m/z):363(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.53-1.72(m,2H),1.74-1.99(m,2H),2.01-2.18(m,4H),3.91(br s,2H),4.05-4.20(m,1H),5.86(d,1H),7.04(ddd,1H),7.49(dd,1H),7.65(s,1H),8.20(s,1H),9.82(dd,1H)。
制备例66
(3R)-3-(2-氯-8-氧代-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
a)(3R)-3-[(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
采用2,4-二氯-5-硝基嘧啶和(3R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯,按照制备例2a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物(84%)。
LRMS(m/z):358(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.46(s,9H),1.61-1.78(m,2H),1.79-2.03(m,2H),3.17-3.89(m,4H),4.23-4.61(m,1H),8.50(br s,1H),9.07(s,1H)。
b)(3R)-3-[(5-氨基-2-氯嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
采用(3R)-3-[(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(制备例66a),按照制备例2b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为油状(78%)。
LRMS(m/z):328(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.32-1.38(m,11H),1.76-1.91(m,2H),3.12(m,2H),3.81(m,3H),5.02(s,2H),6.53(s,1H),7.41(s,1H)。
c)(3R)-3-(2-氯-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
采用(3R)-3-[(5-氨基-2-氯嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(制备例66b),按照制备例42d所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为橙色油状(76%)。
LRMS(m/z):354(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.48(m,9H),1.86(m,2H),2.84(m,2H),3.63(m,2H),4.17(m,2H),4.40(m,1H),8.14(s,1H)。
d)(3R)-3-(2-氯-8-氧代-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
采用(3R)-3-(2-氯-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(制备例66c),按照制备例3所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为为橙色油状(82%)。
LRMS(m/z):485(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)ppm-0.01(s,9H),0.89-1.04(m,2H),1.47(s,9H),1.78-1.99(m,2H),2.31-2.58(m,1H),2.68-2.87(m,1H),3.51-3.69(m,4H),4.01-4.28(m,2H),4.33-4.49(m,1H),5.30(s,2H),8.19(s,1H)。
制备例67
(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
采用(3R)-3-(2-氯-8-氧代-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(制备例66d)和6-氟咪唑并[1,2-a]嘧啶(制备例21),按照制备例4所述的实验步骤,制备获得了标题化合物(57%)。
LRMS(m/z):584(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm0.02(m,9H),0.98(m,2H),1.49(s,9H),1.72(m,1H),1.92(m,1H),2.62(m,1H),3.00(m,2H),3.64-3.80(m,3H),4.24(m,2H),4.52(m,1H),5.36(s,2H),7.49(m,1H),8.10(d,1H),8.43(s,1H),8.57(s,1H),9.96(s,1H)。
制备例68
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
a)(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(哌啶-3-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
在封闭管中,搅拌(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(制备例67,3.38g,5.8mmol)的三氟乙酸(2.7mL)与二氯甲烷悬浮液,并加热至50℃。2小时后加水,然后用碳酸氢钠水溶液中和。用乙酸乙酯萃取所得混合物,干燥(MgSO4)有机层并浓缩。用反相色谱法(C-18二氧化硅,得自用水/乙腈/甲醇作为洗脱剂[用0.1%(v/v)甲酸缓冲]0%到100%)纯化残余物,得到标题化合物(0.73g,26%),为油状。
LRMS(m/z):484(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm0.00(s,9H),0.96(t,2H),1.82-2.14(m,4H),2.53-2.69(m,1H),2.86-3.03(m,1H),3.21-3.49(m,2H),3.64(t,2H),3.69-3.82(m,1H),4.69-4.90(m,1H),5.32(s,2H),7.67-7.76(m,1H),8.33-8.40(m,2H),8.57(s,1H),9.91(br s,1H)。
b)(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
将甲烷磺酰氯(0.024mL,0.31mmol)加入到(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(哌啶-3-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(制备例68a,0.100g,0.21mmol)的无水二氯甲烷(1.5mL)溶液中,在室温下搅拌所得混合物1小时。所得混合物在水和乙酸乙酯中分层,用水洗涤有机层,干燥(MgSO4)并浓缩,得到标题化合物(0.115g,99%),为白色固体。
LRMS(m/z):562(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm0.01(s,9H),0.98(d,2H),1.42(t,2H),2.18(s,3H),2.82-2.91(m,1H),3.07-3.20(m,1H),3.56-3.71(m,4H),3.96(t,2H),4.62-4.80(m,1H),5.36(s,2H),7.35-7.45(m,1H),7.90(dd,1H),8.45(s,1H),8.59(s,1H),10.03(br s,1H)。
制备例69
(R)-9-(1-乙酰基哌啶-3-基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
依次将三乙基胺(0.048mL,0.34mmol)和乙酰氯(0.025mL,0.35mmol)加入到(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(哌啶-3-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(制备例68a,0.130g,0.27mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中,在室温下搅拌所得混合物10分钟。加入乙酸乙酯稀释混合物,用水、盐水洗涤有机溶液,干燥(MgSO4)并浓缩,得到标题化合物(0.132g,93%),为白色固体。
LRMS(m/z):526(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm0.01(s,9H),0.96(dd,2H),1.54-1.89(m,4H),1.93-2.28(m,4H),2.55-2.85(m,1H),3.51-3.73(m,2H),3.87-4.06(m,1H),4.50(td,1H),4.80(t,1H),5.35(s,2H),7.19-7.37(m,1H),7.68-7.81(m,1H),8.39-8.48(m,1H),8.56(s,1H),9.86-10.03(m,1H)。
制备例70
5-氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
a)6-氯-3-硝基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-胺
将四氢-2H-吡喃-4-胺(3.00g,21.8mmol)和三乙基胺(5.50mL,39.9mmol)加入到2,6-二氯-3-硝基吡啶(3.50g,18.1mmol)的氯仿(60mL)悬浮液中,在室温下过夜搅拌反应混合物,然后在50℃下搅拌24小时。冷却所得混合物至室温,用水洗涤,干燥(MgSO4)并蒸发。用急骤层析法(98:2二氯甲烷/甲醇)纯化残余物,得到标题化合物(4.20g,90%),为黄色固体。
LRMS(m/z):258(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.60-1.75(m,2H),2.08(dd,2H),3.60(td,2H),4.03(ddd,2H),4.31-4.50(m,1H),6.64(d,1H),8.30(br s,1H),8.37(d,1H)。
b)6-氯-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2,3-二胺
采用6-氯-3-硝基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-胺(制备例70a),按照制备例2b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为棕色固体(100%)。
LRMS(m/z):228(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.43(qd,2H),1.82-1.94(m,2H),3.38-3.49(m,2H),3.79-4.11(m,3H),4.87(s,2H),5.69(d,1H),6.33(d,1H),6.67(d,1H)。
c)5-氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
采用6-氯-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2,3-二胺(制备例70b),按照制备例42d所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为浅紫色固体(75%)。
LRMS(m/z):254(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.74(d,2H),2.72-2.94(m,2H),3.56(t,2H),4.15(dd,2H),4.54-4.71(m,1H),7.03(d,1H),7.25(d,1H),9.23(br s,1H)。
d)5-氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
采用5-氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(制备例70c),按照制备例3所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(89%)。
LRMS(m/z):384(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm0.00(s,9H),0.94(m,2H),1.75(m,2H),2.84(m,2H),3.59(m,4H),4.15(m,2H),4.65(m,1H),5.32(m,2H),7.08(d,1H),7.30(d,1H)。
制备例71
3-(2-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
采用5-氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(制备例70)和咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈(制备例1),按照制备例4所述的实验步骤,制备获得了标题化合物(32%)。
LRMS(m/z):491(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm0.00(s,9H),0.87-1.01(m,2H),1.80-2.00(m,2H),2.84(dd,2H),3.65(dd,4H),4.25(dd,2H),4.62-4.87(m,1H),5.37(s,2H),7.39(dd,1H),7.52(m,2H),7.79(dd,1H),8.18(s,1H),10.25(s,1H)。
制备例72
5-氯-1-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
采用5-氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(制备例70c),按照制备例11所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为棕色固体(100%)。
LRMS(m/z):268(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.71(d,2H),2.80(m,2H),3.42(s,3H),3.55(t,2H),4.13(dd,2H),4.62(m,1H),7.03(d,1H),7.11(d,1H)。
制备例73
5-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
采用5-氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(制备例70)和6-氟咪唑并[1,2-a]嘧啶(制备例21),按照制备例4所述的实验步骤,制备获得了标题化合物(48%)。
LRMS(m/z):484(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm-0.08-0.11(m,9H),0.94(d,2H),1.86(dd,2H),2.87(dd,2H),3.51-3.74(m,4H),4.21(dd,2H),4.72(m,1H),5.37(s,2H),7.50(d,2H),7.77(dd,1H),8.13(s,2H),9.72(dd,1H)。
制备例74
5-氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
采用5-氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(制备例70c)和2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃,按照制备例15所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为棕色油状(100%)。
LRMS(m/z):382(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.46-1.72(m,8H),2.79(m,2H),3.42-3.68(m,6H),3.99-4.15(m,4H),4.54(m,1H),4.62(m,1H),7.00(d,1H),7.35(d,1H)。
制备例75
4-(5-氯-2-氧代-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
a)4-[(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
采用2,6-二氯-3-硝基吡啶和4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯,按照制备例70a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(74%)。
LRMS(m/z):374(M+18)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.48(s,9H),1.52(d,2H),2.06(d,2H),3.02(t,2H),4.07(d,2H),4.25-4.42(m,1H),6.64(d,1H),8.29(d,1H),8.36(d,1H)。
b)4-[(3-氨基-6-氯吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
采用4-[(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(制备例75a),按照制备例2b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为棕色固体(84%)。
LRMS(m/z):327(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.35(m,2H),1.45(s,9H),1.93(m,2H),2.94(m,2H),3.95(m,3H),4.90(s,2H),5.72(d,1H),6.40(d,1H),6.72(d,1H)。
c)4-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
采用4-[(3-氨基-6-氯吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(制备例75b),按照制备例42d所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为紫色固体(51%)。
LRMS(m/z):353(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.52(s,9H),1.77(m,2H),2.63(m,2H),2.87(m,2H),4.30(m,2H),4.55(m,1H),7.05(d,1H),7.28(d,1H),10.12(br s,1H)。
d)4-(5-氯-2-氧代-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
采用4-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(制备例75c)和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷,按照制备例3所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为油状(95%)。
LRMS(m/z):484(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm0.03(s,9H),0.96(m,2H),1.54(s,9H),1.81(m,2H),2.66(m,2H),2.89(m,2H),3.63(m,2H),4.34(m,2H),4.57(m,1H),5.32(s,2H),7.08(d,1H),7.33(d,1H)。
制备例76
4-(5-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-氧代-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
采用4-(5-氯-2-氧代-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(制备例75)和6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(制备例21),按照制备例4所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为白色固体(58%)。
LRMS(m/z):583(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm-0.01(s,9H),0.88-1.02(m,2H),1.50(br s,9H),1.92(d,2H),2.66(br s,2H),2.90(br s,2H),3.64(d,2H),4.39(br s,2H),4.51-4.70(m,1H),5.45(br s,2H),7.29-7.37(m,1H),7.51(s,2H),7.87(dd,1H),8.15(s,1H),9.64(dd,1H)。
制备例77
5-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
a)5-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(哌啶-4-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
采用4-(5-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-氧代-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(制备例76),按照制备例68a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为白色固体(92%)。
LRMS(m/z):483(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm0.00(s,9H),0.96(m,2H),2.10(m,2H),2.88(m,2H),3.06(m,2H),3.57-3.68(m,4H),4.70(m,1H),5.36(s,2H),7.18-7.29(m,2H),7.50(d,1H),7.68(m,1H),8.09(s,1H),9.51(m,1H)。
b)5-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
采用5-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(哌啶-4-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(制备例77a),按照制备例68b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为白色固体(73%)。
LRMS(m/z):561(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm0.00(s,9H),0.87-1.04(m,2H),1.88-2.13(m,4H),2.84-2.98(m,5H),3.65(dd,2H),4.08(d,2H),4.47-4.68(m,1H),5.36(s,2H),7.22-7.35(m,1H),7.52(d,2H),7.78(dd,1H),8.14(s,1H),9.67(dd,1H)。
制备例78
3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
采用5-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(哌啶-4-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(制备例77a)和乙酰氯,按照制备例69所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为白色固体(73%)。
LRMS(m/z):525(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm0.01(s,9H),0.96(m,2H),2.03(m,2H),2.20(s,3H),2.53-2.86(m,3H),3.28(m,1H),3.65(m,2H),4.09(m,1H),4.71(m,1H),4.92(m,1H),5.37(s,2H),7.24(m,1H),7.48-7.55(m,2H),7.70(m,1H),8.13(s,1H),9.64(m,1H)。
制备例79
5-氯-6-氟-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
a)6-氯-5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)烟酸
在微波辐射(来自的"Initiator sixty")条件下、在130℃下,搅拌并加热含有2,6-二氯-5-氟烟酸(1.01g,4.8mmol)、二异丙基乙胺(11mL,62.5mmol)和四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐(3.30g,24mmol)的乙腈(5mL)混合物21小时。随后冷却所得混合物,用5%柠檬酸水溶液、水、盐水洗涤有机层,干燥(MgSO4)并蒸发溶剂。将所得残余物用反相色谱法(C-18二氧化硅,来自用水/乙腈/甲醇作为洗脱剂[用0.1%(v/v)甲酸缓冲]0%到100%)纯化,得到标题化合物(0.51g,39%),为白色固体。
LRMS(m/z):273(M-1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.48-1.69(m,2H),1.97-2.14(m,2H),3.58(t,2H),4.03(dd,2H),4.29(ddd,1H),5.04(d,1H),7.84(d,1H)。
b)5-氯-6-氟-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
将三乙基胺(0.20mL,1.43mmol)和叠氮磷酸二苯酯(0.19mL,0.88mmol)加入到6-氯-5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)烟酸(制备例79a,0.200g,0.74mmol)的1,4-二噁烷(5mL)溶液中,搅拌所得混合物并加热至110℃。2小时后,蒸发溶剂,使残余物在水和乙酸乙酯之间分层,用4%碳酸氢钠水溶液洗涤有机层并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂,将残余物与乙醚一起研磨,过滤固体并干燥,得到标题化合物(0.092g,46%),为白色固体。
LRMS(m/z):270(M-1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.63(d,2H),2.49(ddd,2H),3.55–3.48(m,3H),3.97(dd,2H),4.41(tt,1H),7.57(d,1H)。
c)5-氯-6-氟-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
采用5-氯-6-氟-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(制备例79b)和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷,按照制备例3所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为白色固体(70%)。
LRMS(m/z):402(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm-0.01(s,9H),0.80-1.05(m,2H),1.64-1.77(m,2H),2.78(m,2H),3.47-3.65(m,4H),4.14(dd,2H),4.51-4.67(m,1H),5.28(s,2H),7.27(s,1H)。
制备例80
6-氟-5-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
采用5-氯-6-氟-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(制备例79)和6-氟咪唑并[1,2-a]嘧啶(制备例21),按照制备例4所述的实验步骤,制备获得了标题化合物(57%)。
LRMS(m/z):502(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm-0.01(s,9H),0.86-1.10(m,2H),1.80-2.07(m,2H),2.83(dd,2H),3.52-3.76(m,4H),4.20(dd,2H),4.60-4.81(m,1H),5.35(s,2H),7.38(d,1H),7.79(dd,1H),8.09(s,1H),8.31(d,1H),9.74(dd,1H)。
制备例81
5-溴-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮
a)5-溴-N3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2,3-二胺
在微波辐射(来自的"Initiator sixty")条件下、在150℃下,搅拌并加热含有3,5-二溴吡嗪-2-胺(0.400g,1.6mmol)、四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐(0.441g,3.20mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.83mL,4.8mmol)的正丁醇(3mL)混合物。13小时后,冷却混合物并使其在乙酸乙酯和水之间分层。干燥(MgSO4)有机层并浓缩,用急骤层析法(2:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物,得到标题化合物(0.34g,78%),为白色固体。
LRMS(m/z):273,275(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.54(dd,2H),1.97-2.18(m,2H),3.57(t,2H),3.93-4.21(m,5H),7.26-7.28(m,1H),7.47(s,1H)。
b)6-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮
在微波辐射(来自的"Initiator sixty")条件下、在130℃下,搅拌并加热含有5-溴-N3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2,3-二胺(制备例81a,0.33g,1.2mmol)和1,1'-羰基二-1H-咪唑(0.27g,1.5mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液4小时。浓缩溶剂,将所得残余物溶解在最小量的N,N’-二甲基甲酰胺中并加水。将所得沉淀物过滤,用水洗涤并干燥,得到标题化合物(0.23g,64%),为白色固体。
LRMS(m/z):299,301(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.64-1.84(m,2H),2.73(qd,2H),3.54(t,2H),4.15(dd,2H),4.60(tt,1H),8.05(s,1H),9.52(br s,1H)。
c)5-溴-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮
采用6-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮(制备例81b)和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷,按照制备例3所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为白色固体(81%)。
LRMS(m/z):429,431(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm0.00(s,9H),0.95(t,2H),1.67-1.83(m,2H),2.63-2.84(m,2H),3.48-3.61(m,2H),3.64-3.76(m,2H),4.15(dd,2H),4.49-4.68(m,1H),5.38(s,2H),8.06(s,1H)。
制备例82
5-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮
采用5-溴-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮(制备例81)和6-氟咪唑并[1,2-a]嘧啶(制备例21),按照制备例4所述的实验步骤,制备获得了标题化合物(34%)。
LRMS(m/z):485(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm0.01(s,9H),0.95-1.05(m,2H),1.82-1.95(m,2H),2.78(dd,2H),3.60(t,2H),3.71-3.82(m,2H),4.20(dd,2H),4.58-4.81(m,1H),5.45(s,2H),7.21-7.33(m,1H),7.73(dd,1H),8.14(s,1H),8.45(s,1H),9.38(dd,1H)。
制备例83
2,2,2-三氟-N-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰胺
a)(E)-N-(5-氟吡啶-2(1H)-亚基)-4-甲基苯磺酰胺
将4-甲基苯-1-磺酰氯(9.35g,49.0mmol)加入到5-氟吡啶-2-胺(5.0g,44.6mmol)的无水嘧啶(34mL)溶液中,在氩气氛围中搅拌所得混合物并加热至90℃。18小时后,蒸干所得混合物,并向残余物中加入水。搅拌1.5小时后,过滤所得沉淀物,用水和二乙醚洗涤,干燥并得到标题化合物(10.44g,88%),为白色固体。
LRMS(m/z):265(M-1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.35(s,3H),7.11(dd,1H),7.37(d,2H),7.66(ddd,1H),7.77(d,2H),8.17(d,1H),11.08(br s,1H)。
b)(E)-2-(5-氟-2-(甲苯磺酰亚氨基)吡啶-1(2H)-基)乙酰胺
将二异丙基乙胺(7.30mL,41.8mmol)和2-碘乙酰胺(7.70g,41.6mmol)加入到搅拌的(E)-N-(5-氟吡啶-2(1H)-亚基)-4-甲基苯磺酰胺(制备例83a,10.07g,37.8mmol)的N,N’-二甲基甲酰胺(65mL)溶液中。在室温下搅拌20小时后,再加入二异丙基乙胺(1.8mL)和2-碘乙酰胺(1.93g),继续搅拌18小时。蒸干所得混合物,并向残余物中加入水。搅拌1小时后,过滤沉淀物,用水和乙酸乙酯洗涤,干燥得到标题化合物(8.25g,68%),为白色固体。
LRMS(m/z):324(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.34(s,3H),4.77(s,2H),7.27(d,2H),7.36(dd,1H),7.41(br s,1H),7.66(d,2H),7.79(br s,1H),7.88(ddd,1H),8.33(dd,1H)。
c)2,2,2-三氟-N-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰胺:
将三氟乙酸酐(9.85mL,70.8mmol)加入到(E)-2-(5-氟-2-(甲苯磺酰亚氨基)吡啶-1(2H)-基)乙酰胺(制备例83b,11.45g,35.4mmol)的二氯甲烷(170mL)悬浮液中,搅拌所得混合物并加热至回流温度。3小时后,蒸干所得混合物,使残余物在乙酸乙酯和4%碳酸氢钠水溶液之间分层。再用4%碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤有机层,干燥(MgSO4)并蒸发,用二乙醚处理所得残余物。过滤所得沉淀物并干燥,得到标题化合物(4.84g,55%),为白色固体。
LRMS(m/z):248(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm7.38(ddd,1H),7.58(dd,1H),8.26(s,1H),8.83(dd,1H),12.51(br s,1H)。
制备例84
2-(2-氨基-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(制备例3)和2,2,2-三氟-N-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰胺(制备例83),按照制备例4所述的实验步骤,制备获得了标题化合物(78%)。
LRMS(m/z):500(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm0.00(s,9H),0.93(t,2H),1.88(m,2H),2.60(m,2H),3.52-3.69(m,4H),4.07(m,2H),4.63(m,1H),5.37(s,2H),6.75(s,1H),7.46(d,1H),8.86(s,1H),9.92(d,1H)。
制备例85
2-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(制备例3)和咪唑并[1,2-a]吡嗪,按照制备例4所述的实验步骤,制备获得了标题化合物(82%)。
LRMS(m/z):468(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm0.00(s,9H),0.96(t,2H),1.82(dd,2H),2.86(ddd,2H),3.56–3.68(m,4H),4.21(dd,2H),4.68(tt,1H),5.37(s,2H),8.10(d,1H),8.45(s,1H),8.69(s,1H),9.23(d,1H),9.75(dd,1H)。
制备例86
1-氨基吡嗪-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸酯
在0℃下,将2,4,6-三甲基苯磺酰羟胺(2.17g,10.1mmol)的无水二氯甲烷(21mL)溶液滴加至搅拌的吡嗪(0.80g,10.1mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液,并在室温下搅拌所得混合物。1小时30分钟后,将乙醚加入到所得混合物中,过滤收集形成的沉淀物,用乙醚洗涤并真空干燥,得到标题化合物(2.23g,75%),为白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.18(s,3H),2.50(s,6H),6.75(s,2H),8.73(d,2H),9.16(d,2H),9.55(s,2H)。
制备例87
2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
a)9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2-[(三甲基硅烷基)乙炔基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在施兰克(Schlenk)试管中,将三乙基胺(5.60mL,40.0mmol)加入到含有2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例3,4.40g,11.4mmol)和乙炔基三甲基硅烷(3.21mL,22.9mmol)的N,N’-二甲基甲酰胺(20mL)混合物中。将所得混合物通过三次真空-氩气循环,并加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.80g,1.14mmol)和碘化亚铜(I)(0.11g,0.58mmol)。将所得混合物再次通过三次真空-氩气循环,密封并搅拌,并加热至120℃。30分钟后,冷却反应混合物,并使其在水和乙酸乙酯中分层,用水洗涤有机层,干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯中,用过滤并蒸发。用2:1己烷/乙酸乙酯混合物研磨所得残余物并过滤,浓缩滤液,得到标题化合物(5.10g,100%),为油状。
LRMS(m/z):447(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm0.01(s,9H),0.05(s,9H),0.98(m,2H),1.68(m,2H),2.81(m,2H),3.53-3.70(m,4H),4.16(m,2H),4.68(m,1H),5.33(s,2H),8.32(s,1H)。
b)2-乙炔基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在氩气氛围中,将碳酸钾(0.19g,1.4mmol)加入到9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2-[(三甲基硅烷基)乙炔基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例87a,6.00g,10.8mmol)的甲醇(20mL)溶液中。在室温下搅拌30分钟后,浓缩所得混合物,使其在水和乙酸乙酯中分层并用盐水洗涤有机层,干燥(MgSO4)并蒸发。用急骤层析法(99:1二氯甲烷/甲醇)纯化残余物,得到标题化合物(1.30g,32%),为橙色固体。
LRMS(m/z):375(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm-0.02(s,9H),0.67-0.85(m,2H),1.72(d,2H),2.64-2.88(m,2H),3.08(s,1H),3.46-3.65(m,4H),4.13(dd,2H),4.58-4.73(m,1H),5.44(s,2H),8.33(s,1H)。
c)2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
在封闭管中,将1-氨基吡嗪-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸酯(制备例86,0.47g,1.60mmol)和碳酸钾(0.22g,1.60mmol)加入到2-乙炔基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例87b,0.65g,1.74mmol)的N,N’-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中,搅拌反应混合物并加热至55℃。16小时后,继续加入1-氨基吡嗪-1-阳离子2,4,6-三甲基苯磺酸酯(1.41g,4.80mmol)和碳酸钾(0.66g,4.80mmol)并加热,在55℃下继续搅拌。3小时后再次加入相同量的两种反应物,然后在6小时后再次加入相同量的两种反应物,然后在55℃下搅拌所得混合物24小时。冷却混合物至室温,使其在二氯甲烷和水中分层,干燥(MgSO4)有机层并蒸发。用急骤层析法(98:2二氯甲烷/甲醇)纯化残余物,得到标题化合物(0.26g,36%),为黄色固体。
LRMS(m/z):468(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)ppm0.00(s,9H),0.98(d,2H),1.82(d,2H),2.79-2.99(m,2H),3.52-3.72(m,4H),4.22(d,2H),4.59-4.77(m,1H),5.36(s,2H),8.01(d,1H),8.43(m,2H),8.77(s,1H),10.03(s,1H)。
制备例88
2-氯-9-[(1R)-1-苯乙基]-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
a)2-氯-5-硝基-N-[(1R)-1-苯乙基]嘧啶-4-胺
采用2,4-二氯-5-硝基嘧啶和(1R)-1-苯乙胺,按照制备例2a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(98%)。
LRMS(m/z):279(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.68(d,3H),5.56(qd,1H),7.39(m,5H),8.67(br s,1H),9.05(s,1H)。
b)2-氯-N4-[(1R)-1-苯乙基]嘧啶-4,5-二胺
采用2-氯-5-硝基-N-[(1R)-1-苯乙基]嘧啶-4-胺(制备例88a),按照制备例5b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为固体(93%)。
LRMS(m/z):249(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.53(d,3H),5.20-5.42(m,1H),7.17-7.35(m,5H),7.51(s,1H)。
c)2-氯-9-[(1R)-1-苯乙基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
采用2-氯-N4-[(1R)-1-苯乙基]嘧啶-4,5-二胺(制备例88b),按照制备例42d所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为固体(57%)。
LRMS(m/z):275(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm2.06(d,3H),5.79(q,1H),7.28-7.41(m,3H),7.57(d,2H),8.11(s,1H)。
d)2-氯-9-[(1R)-1-苯乙基]-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
采用2-氯-9-[(1R)-1-苯乙基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例88c),按照制备例3所述的实验步骤,制备获得了标题化合物(86%)。
LRMS(m/z):405(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm0.00(s,9H),0.94(t,2H),2.10(d,3H),3.58(t,2H),5.31(s,2H),5.83(q,1H),7.33–7.42(m,3H),7.59(d,1H),7.62(d,1H),8.18(s,1H)。
制备例89
(R)-9-(1-苯乙基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
a)2-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-9-[(1R)-1-苯乙基]-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
采用2-氯-9-[(1R)-1-苯乙基]-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例88)和2-甲基丁-3-炔-醇,按照制备例87a所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(5.1至2:1己烷/乙酸乙酯)纯化,制备获得了标题化合物(66%)。
LRMS(m/z):453(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm-0.05(s,9H),0.83-0.95(m,2H),1.67(s,6H),2.05(d,3H),3.40-3.63(m,2H),5.28(s,2H),5.85(q,1H),7.28-7.39(m,3H),7.56(m,2H),8.27(s,1H)。
b)2-乙炔基-9-[(1R)-1-苯乙基]-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在配有开式空气冷凝器的烧瓶中,将氢化钠(60%的矿物油分散体,0.014g,0.35mmol)加入到2-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-9-[(1R)-1-苯乙基]-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例89a,0.370g,0.82mmol)的甲苯(6mL)溶液中,搅拌反应混合物并加热至120℃。90分钟后,冷却反应混合物并加入二氧化硅,然后将所得产物用4:1己烷/乙酸乙酯洗脱,得到标题化合物(0.110g,34%),为固体。
LRMS(m/z):395(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm-0.03(s,9H),0.83-1.00(m,2H),1.72(s,1H),2.07(d,3H),3.47-3.64(m,2H),5.30(s,2H),5.86(q,1H),7.27-7.40(m,3H),7.58(d,2H),8.30(s,1H)。
c)(R)-9-(1-苯乙基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用2-乙炔基-9-[(1R)-1-苯乙基]-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例89b)和1-氨基吡嗪-1-阳离子2,4,6-三甲基苯磺酸酯(制备例86),按照制备例87c所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为白色固体(67%)。
LRMS(m/z):488(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm0.01(s,9H),0.97(m,2H),1.63(d,3H),3.63(m,2H),5.37(s,2H),5.93(m,1H),7.39(m,3H),7.61(m,2H),8.01(s,1H),8.40(m,2H),8.73(s,1H),9.88(s,1H)。
制备例90
3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪
a)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羧酸乙酯
将丙炔酸乙酯(7.43mL,73.3mmol)加入到碳酸钾(12.68g,91.8mmol)的N,N’-二甲基甲酰胺(180mL)悬浮液中。然后在90分钟内向所述反应混合物中逐渐加入1-氨基吡嗪-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸酯(制备例86,19.50g,66.0mmol)。在室温下搅拌3小时后,使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分层,再用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并蒸发,用急骤层析法(10:1至3:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物,得到标题化合物(3.66g,30%),为橙色固体。
LRMS(m/z):192(M+1)+。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm1.37(t,3H),4.36(q,2H),8.19(d,1H),8.66(s,1H),9.00(dd,1H),9.49(s,1H)。
b)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羧酸
将氢氧化钠(2.5M,43.5mL)水溶液加入到吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羧酸乙酯(制备例90a,5.20g,27.2mmol)的乙醇(145mL)溶液中,搅拌所得混合物并加热至回流温度。1小时后,浓缩混合物至干燥,并加入10%的盐酸(20mL)水溶液。过滤所得沉淀物并干燥,得到标题化合物(3.92g,88%),为粉色固体。
LRMS(m/z):162(M-1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.16(d,1H),8.55(s,1H),8.96(d,1H),9.46(s,1H)。
c)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
搅拌吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羧酸(制备例90b,6.70g,41.1mmol)的亚硫酰氯(50mL)悬浮液,并加热至回流温度。7小时后,真空浓缩所得混合物,将残余物与甲苯一起共沸(2x30mL)。将所得残余物在25%氢氧化铵水溶液(80mL)中悬浮,在室温下搅拌所得混合物16小时。浓缩混合物至干燥,得到了标题化合物粗品(10.0g,>100%),为浅褐色固体,使用时不需要再次纯化。
LRMS(m/z):163(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.06(d,1H),8.68(s,1H),8.86(d,1H),9.55(s,1H)。
d)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈
搅拌粗品吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(制备例90c,6.66g)的三氯氧磷(80mL)悬浮液,并加热至回流温度。2.5小时后,将所得混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)中,然后用10%氢氧化钠水溶液调节pH至7-8。用乙酸乙酯萃取所得混合物,干燥(MgSO4)有机层并蒸发,用急骤层析法(1:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物,得到标题化合物(3.10g,52%),为黄色固体。
LRMS(m/z):145(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.25(d,1H),8.84(s,1H),9.05(d,1H),9.48(s,1H)。
e)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲脒盐酸盐
将新鲜制备的甲醇钠(0.44g,8.1mmol)加入到吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈(制备例90d,6.09g,42.3mmol)的无水甲醇(350mL)悬浮液中,在室温下搅拌混合物。20小时后,再次加入甲醇钠(0.44g,8.1mmol),继续搅拌反应混合物48小时。在封闭管中,加入氯化铵(3.91g,73.1mmol),并搅拌所得混合物并加热至70℃。3天后,浓缩混合物至干燥,得到固体,将其悬浮于乙酸乙酯中并搅拌过夜。过滤沉淀物,并真空干燥,得到标题化合物粗品(8.50g,>100%),为白色固体使用时不需要再次纯化。
LRMS(m/z):162(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.24(d,1H),8.78(s,1H),9.04(d,1H),9.47(s,1H)。
f)5-硝基-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-醇
在封闭管中,搅拌含有粗品吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲脒盐酸盐(制备例90e,4.88g)、(Z)-3-(二甲氨基)-2-硝基丙烯酸乙酯(8.04g,42.7mmol)和三乙基胺(6.25mL,44.8mmol)的乙醇(165mL)溶液,并加热至90℃。22小时后,冷却反应混合物,并过滤所得沉淀,用乙醇和二乙醚洗涤,干燥得到标题化合物(3.12g,66%),为黄色固体。
LRMS(m/z):257(M-1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.06(d,1H),8.65(s,1H),8.82(s,1H),8.90(d,1H),9.94(s,1H)。
g)3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪
在封闭管中,搅拌5-硝基-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-醇(制备例90f,1.50g,5.8mmol)的三氯氧磷(12mL)悬浮液,并加热至90℃。2小时后,真空浓缩所得混合物,并将残余物与甲苯一起共沸。用饱和碳酸氢钠水溶液处理所得固体,刮下所形成的固体,过滤并用水(40mL)洗涤,干燥得到标题化合物(1.38g,86%),为黄色固体。
LRMS(m/z):277(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.30(d,1H),8.97(s,1H),9.10(d,1H),9.57(s,1H),9.88(s,1H)。
制备例91
(R)-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4,5-二胺
a)(R)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-5-硝基-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺
采用3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(制备例90)和(R)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(制备例31d),按照制备例26a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(86%)。
LRMS(m/z):381(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.68(d,3H),5.77(m,1H),7.76-7.79(m,2H),8.20(d,1H),8.64(d,1H),8.86(s,1H),8.99(m,1H),9.26(s,1H),9.38(d,1H),9.77(s,1H)。
b)(R)-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4,5-二胺
采用(R)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-5-硝基-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺(制备例91a),按照制备例5b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为类白色固体(97%)。
LRMS(m/z):351(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.59(d,3H),5.11(s,2H),5.39(m,1H),6.99(d,1H),7.49(m,1H),7.65(m,1H),7.69(s,1H),7.90(d,1H),8.40(s,1H),8.53(d,1H),8.72(m,1H),9.46(s,1H)。
制备例92
2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-N4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)嘧啶-4,5-二胺
a)5-硝基-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)嘧啶-4-胺
采用3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(制备例90)和(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺,按照制备例26a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(98%)。
LRMS(m/z):356(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.33(dq,2H),1.67(d,2H),2.08(m,1H),3.25(t,2H),3.66(m,2H),3.86(dd,2H),8.19(d,1H),8.86(s,1H),9.02(dd,1H),9.05(m,1H),9.21(s,1H),9.87(d,1H)。
b)2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-N4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)嘧啶-4,5-二胺
采用5-硝基-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)嘧啶-4-胺(制备例92a),按照制备例30b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为浅棕色固体(91%)。
LRMS(m/z):326(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.46(dq,2H),1.76(d,2H),2.04(m,1H),3.01(br s,2H),3.41(t,2H),3.57(m,2H),4.02(dd,2H),5.09(br s,1H),7.88(s,1H),7.93(d,1H),8.40(dd,1H),8.65(s,1H),9.97(d,1H)。
制备例93
N4-(4,4-二氟环己基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4,5-二胺
a)N-(4,4-二氟环己基)-5-硝基-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺
采用3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(制备例90)和4,4-二氟环己胺,按照制备例26a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(86%)。
LRMS(m/z):376(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.88-2.17(m,8H),4.58(m,1H),8.20(d,1H),8.54(d,1H),8.95(s,1H),9.02(d,1H),9.23(s,1H),9.86(s,1H)。
b)N4-(4,4-二氟环己基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4,5-二胺
采用N-(4,4-二氟环己基)-5-硝基-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺(制备例93a),按照制备例5b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为类白色固体(87%)。
LRMS(m/z):346(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.66(m,2H),2.03-2.18(m,6H),4.32(m,1H),4.99(s,2H),6.44(d,1H),7.71(s,1H),7.96(d,1H),8.60(s,1H),8.84(d,1H),9.84(s,1H)。
制备例94
N-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-5-硝基-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺
a)N-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-5-硝基-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺
采用3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(制备例90)和2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-胺,按照制备例26a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(59%)。
LRMS(m/z):370(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.22(s,3H),1.42(s,3H),1.60(m,1H),1.77(m,1H),1.97(m,2H),3.80(m,2H),4.81(m,1H),8.22(d,1H),8.47(d,1H),8.87(s,1H),9.04(d,1H),9.24(s,1H),9.89(s,1H)。
b)N4-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4,5-二胺
采用N-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-5-硝基-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺(制备例94a),按照制备例30b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(87%)。
LRMS(m/z):340(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.20(s,3H),1.29(m,1H),1.39(s,3H),1.50(m,1H),2.0(m,2H),3.77(m,2H),4.51(m,1H),4.96(s,2H),6.36(d,1H),7.67(s,1H),7.95(d,1H),8.53(s,1H),8.80(d,1H),9.87(s,1H)。
制备例95
(R)-N4-(8-氟色满-4-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4,5-二胺
a)(R)-N-(8-氟色满-4-基)-5-硝基-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺
采用3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(制备例90)和(R)-8-氟色烯基-4-胺盐酸盐,按照制备例26a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(94%)。
LRMS(m/z):408(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.36(m,2H),4.47(m,2H),5.97(d,1H),6.69(m,1H),7.17(m,2H),8.20(d,1H),8.94(s,1H),8.96(d,1H),9.02(d,1H),9.31(s,1H),9.84(s,1H)。
b)(R)-N4-(8-氟色满-4-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4,5-二胺
采用(R)-N-(8-氟色满-4-基)-5-硝基-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺(制备例95a),按照制备例30b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(95%)。
LRMS(m/z):378(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm2.41(m,2H),3.08(s,2H),4.30-4.49(m,2H),5.20(d,1H),5.56(d,1H),6.83(m,1H),7.09(m,2H),7.94(m,2H),8.40(d,1H),8.67(s,1H),9.94(s,1H)。
制备例96
2-((1r,4r)-4-(5-氨基-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)乙腈
a)2-((1r,4r)-4-(5-硝基-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)乙腈
采用3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(制备例90)和2-((1r,4r)-4-氨基环己基)乙腈盐酸盐(制备例50d),按照制备例26a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(90%)。
LRMS(m/z):379(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.28-1.44(m,3H),1.59-1.78(m,4H),1.94(m,2H),2.15(m,2H),4.31(m,1H),8.24(d,1H),8.50(d,1H),8.90(s,1H),9.06(d,1H),9.26(s,1H),9.87(s,1H)。
b)2-((1r,4r)-4-(5-氨基-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)乙腈
采用2-((1r,4r)-4-(5-硝基-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)乙腈(制备例96a),按照制备例30b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为淡黄色固体(78%)。
LRMS(m/z):349(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.32-1.38(m,4H),1.75(m,1H),1.95(m,2H),2.21(m,2H),4.02(m,1H),4.97(s,2H),6.41(d,1H),7.67(s,1H),7.96(d,1H),8.54(s,1H),8.83(d,1H),9.84(s,1H)。
制备例97
3-(三丁基甲锡烷基)吡唑并[1,5-a]吡嗪
a)3-溴吡唑并[1,5-a]吡嗪
将碳酸氢钠(6.06g,72.1mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(4.28g,24.0mmol)依次加入吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羧酸(制备例90b,3.92g,24.0mmol)的N,N’-二甲基甲酰胺(67mL)悬浮液中,并在室温下搅拌混合物。6小时后,使混合物在乙酸乙酯和水之间分层,再用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并蒸发,用急骤层析法(4:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物,得到标题化合物(3.60g,76%),乳白色固体。
LRMS(m/z):198/200(M+1)+。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm8.00(d,1H),8.35(s,1H),8.83(dd,1H),9.11(d,1H)。
b)3-(三丁基甲锡烷基)吡唑并[1,5-a]吡嗪
在微波辐射(来自的"Initiator sixty")下、在130℃下、在氩气氛围中,搅拌并加热含有3-溴吡唑并[1,5-a]吡嗪(制备例97a,2.00g,10.1mmol)、1,1,1,2,2,2-六正丁基二锡(21.0mL,41.3mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(1.17g,1.0mmol)的1,4-二噁烷(20mL)的混合物。1小时后,用乙酸乙酯稀释反应混合物,并用硅藻土过滤,浓缩滤液。用急骤层析法(己烷/乙酸乙酯)纯化残余物,得到标题化合物(1.39g,34%),为油状。
LRMS(m/z):409(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm0.86-0.92(m,9H),1.15-1.21(m,6H),1.32-1.39(m,6H),1.52-1.59(m,6H),7.85(d,1H),7.94(s1H),8.46(d,1H),8.97(s,1H)。
制备例98
5-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
在施兰克(Schlenk)试管中装入含有5-氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(制备例70,0.877g,2.15mmol)和3-(三丁基甲锡烷基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(制备例97,0.550g,1.43mmol)的1,4-二噁烷混合物,通过三次真空-氩气循环,然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.165g,0.14mmol)。将混合物再次通过三次真空-氩气循环,密封,然后搅拌并加热至100℃。20小时后,冷却反应混合物,用甲醇稀释,用硅藻土过滤并蒸发。用急骤层析法(98:2二氯甲烷/甲醇)纯化残余物,得到标题化合物(0.444g,66%),为黄色固体。
LRMS(m/z):467(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm0.03(s,9H),0.97(m,2H),1.84(m,2H),2.97(m,2H),3.59-3.69(m,4H),4.22(m,2H),4.75(m,1H),5.38(s,2H),7.48(m,2H),7.98(d,1H),8.42(d,1H),8.44(s,1H),9.98(d,1H)。
制备例99
6-氟-5-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
a)6-氟-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-5-[(三甲基硅烷基)乙炔基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
采用5-氯-6-氟-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(制备例79)和乙炔基三甲基硅烷,按照制备例87a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为棕色油状(68%)。
LRMS(m/z):464(M+1)+。
b)5-乙炔基-6-氟-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
采用6-氟-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-5-[(三甲基硅烷基)乙炔基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(制备例99a),按照制备例87b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(50%)。
LRMS(m/z):392(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm0.02(s,9H),0.94(m,2H),1.74(m,2H),2.82(m,2H),3.47-3.64(m,5H),4.15(m,2H),4.65(m,1H),5.30(s,2H),7.20(d,1H)。
c)6-氟-5-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
采用5-乙炔基-6-氟-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(制备例99b)和1-氨基吡嗪-1-阳离子2,4,6-三甲基苯磺酸酯(制备例86),按照制备例87c所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(51%)。
LRMS(m/z):485(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm0.00(s,9H),0.76-1.05(m,2H),1.82(dd,2H),2.91(dd,2H),3.52-3.71(m,4H),4.22(dd,2H),4.63-4.80(m,1H),5.34(s,2H),7.33(dd,1H),8.01(dd,1H),8.45(dt,1H),8.59(dd,1H),10.03(s,1H)。
制备例100
1-氨基吡啶鎓2,4,6-三甲基苯磺酸酯
采用o-(2,4,6-三甲基苯磺酰)羟胺和嘧啶,按照制备例86所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为白色固体(65%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm2.23(s,3H),2.61(s,6H),6.82(s,2H),7.63(t,2H),7.85(t,1H),8.96(d,2H)。
制备例101
2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用1-氨基吡啶鎓2,4,6-三甲基苯磺酸酯(制备例100)和2-乙炔基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例87b),按照制备例87c所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为橙色油状(41%)。
LRMS(m/z):467(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm0.01(s,9H),0.96(t,2H),1.85(d,2H),2.94(dq,2H),3.58-3.68(m,4H),4.20(m,2H),4.67(m,1H),5.35(s,2H),6.91(t,1H),7.39(t,1H),8.39(s,1H),8.57(d,1H),8.61(d,1H),8.73(s,1H)。
制备例102
6-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯和4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
a)1-氨基-3-氟吡啶鎓2,4,6-三甲基苯磺酸酯
采用o-(2,4,6-三甲基苯磺酰)羟胺和3-氟吡啶,按照制备例86所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为白色固体(60%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm2.23(s,3H),2.61(s,6H),6.86(s,2H),8.00(m,1H),8.15(m,1H),8.64(m,1H),8.92(s,1H)。
b)6-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯和4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
采用1-氨基-3-氟吡啶嗡2,4,6-三甲基苯磺酸酯(制备例102a)和丙炔酸乙酯,按照制备例90a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为异构体混合物。在室温下搅拌3天后,使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分层,并用乙酸乙酯萃取水层。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物并蒸发,用急骤层析法(20:1至10:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物,制备获得了6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(0.450g,17%),为白色固体
LRMS(m/z):209(M+1)+。
1H NMR(300MHz CDCl3)δppm1.42(t,3H),4.40(q,2H),7.35(m,1H),8.16(m,1H),8.40(s,1H),8.48(s,1H)。
以及4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(1.02g,38%),为白色固体。
LRMS(m/z):209(M+1)+.
1H NMR(300MHz CDCl3)δppm1.41(t,3H),4.40(q,2H),6.90(m,1H),7.10(m,1H),8.40(d,1H),8.44(s,1H)。
制备例103
6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶
a)6-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸
采用6-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(制备例102),按照制备例90b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为白色固体(86%)。
LRMS(m/z):179(M-1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm7.69(m,1H),8.10(dd,1H),8.44(s,1H),9.23(m,1H)。
b)3-溴-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶
采用6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(制备例103a),按照制备例97a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为白色固体(87%)。
LRMS(m/z):215/217(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm7.16(m,1H),7.50(m,1H),7.92(s,1H),8.41(s,1H)。
c)6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶
在施兰克(Schlenk)试管中装入含有3-溴-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶(制备例103b,0.300g,1.4mmol)、乙酸钾(0.492g,5.0mmol)和双戊酰二硼(2.77g,10.9mmol)的1,4-二噁烷(5mL)混合物,通过三次真空-氩气循环,然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.380g,0.33mmol)。将混合物再次通过三次真空-氩气循环,密封,然后搅拌并加热至100℃。20小时后,冷却反应混合物,蒸发并溶于戊烷中,用硅藻土过滤,用乙酸乙酯/乙醚混合物(3:2)洗涤滤饼。将滤液和洗涤液合并并蒸发,将所得残余物用反相色谱法(C-18二氧化硅,得自用水/乙腈/甲醇作为洗脱剂[用0.1%(v/v)甲酸缓冲]0%到100%)纯化,得到标题化合物(0.130g,36%),为黄色固体。
LRMS(m/z):263(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm(由于硼酸盐和硼酸同时存在,可以观测到两组峰):硼酸盐的NMR:1.21(s,12H),7.56(m,1H),8.02(m,1H),8.36(s,1H),9.16(m,1H)。
制备例104
2-(6-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
在施兰克(Schlenk)试管中装入含有2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例3,0.150g,0.39mmol)、6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(制备例103,0.183g,0.70mmol)和乙酸钾(0.134g,1.37mmol)的1,4-二噁烷(5mL)和水(1.5mL)混合物,通过三次真空-氩气循环,然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.040g,0.03mmol)。将混合物再次通过三次真空-氩气循环,密封,然后在微波辐射(购自的"Initiator sixty")下、在120℃下,在氩气氛围中搅拌并加热。40分钟后,再加入2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(0.060g,0.16mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.020g,0.017mmol),继续加热90分钟。蒸发反应混合物,然后使其在乙酸乙酯和水之间分层,干燥(MgSO4)有机层并浓缩。用急骤层析法(3:1至2:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物,得到标题化合物(0.096g,50%),为浅黄色固体。
LRMS(m/z):485(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm0.06(s,9H),1.00(t,2H),1.80(m,2H),2.91(dq,2H),3.49(s,2H),3.68(m,2H),4.22(m,2H),4.63(m,1H),5.25(s,2H),7.38(t,1H),8.40(s,1H),8.52(m,1H),8.65(dd,1H),8.78(s,1H)。
制备例105
4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶
a)4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸
采用4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(制备例102),按照制备例90b所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为白色固体(100%)。
LRMS(m/z):179(M-1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm7.15(m,1H),7.42(dd,1H),8.45(s,1H),8.75(d,1H)。
b)3-溴-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶
采用4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(制备例105a),按照制备例97a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为白色固体(70%)。
LRMS(m/z):215/217(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm7.02(m,1H),7.22(dd,1H),8.21(s,1H),8.65(d,1H)。
c)4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶
采用3-溴-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶(制备例105b)和双戊酰二硼,按照制备例103c所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为固体(100%)。
LRMS(m/z):263(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.15(s,12H),7.02(m,1H),7.23(dd,1H),8.18(s,1H),8.69(d,1H)。
制备例106
2-(4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例3)和4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(制备例105c),按照制备例104所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为油状。直接使用该粗产品不需要进一步纯化。
LRMS(m/z):485(M+1)+。
制备例107
3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
在施兰克(Schlenk)试管中装入含有3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶(1.00g,5.1mmol)、乙酸钾(1.78g,18.1mmol)和双戊酰二硼(5.77g,22.7mmol)的1,4-二噁烷(20mL)混合物,通过三次真空-氩气循环,然后加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.180g,0.26mmol)。将混合物再次通过三次真空-氩气循环,密封,然后搅拌并加热至100℃。20小时后,冷却反应混合物,蒸发并溶于戊烷中,用硅藻土过滤,并用乙酸乙酯/乙醚混合物(3:2)洗涤滤饼。将滤液和洗涤液合并并蒸发,在-40℃下将残余物与正戊烷(15mL)一起搅拌30分钟。过滤所得固体,用冷戊烷洗涤并真空干燥,得到标题化合物(1.66g,>100%),为固体。使用时不需要再次纯化。
LRMS(m/z):246(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.26(s,12H),6.89(dd,1H),8.44(s,1H),8.63-8.83(m,2H)。
制备例108
2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例3)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(制备例107),按照制备例104所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为淡黄色固体(43%)。用急骤层析法(98:2至97:3二氯甲烷/甲醇)纯化粗产品。
LRMS(m/z):468(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm0.16(s,9H),0.96(t,2H),1.89(m,2H),2.93(dq,2H),3.62(m,4H),4.19(dd,2H),4.88(m,1H),5.36(s,2H),7.02(m,2H),8.58(s,2H),8.74-8.86(m,2H),8.95(s,1H)。
制备例109
6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)烟酸
a)6-氯-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)烟酸乙酯
在封闭管中,将N,N-二异丙基乙胺(3.48mL,20.0mmol)加入到冷的、搅拌的4,6-二氯烟酸乙酯(按照EP1364950A(2003)所述制备1,2.00g,9.1mmol)的乙腈(15mL)溶液中。分批加入四氢-2H-吡喃-4-胺乙酸盐(1.76g,10.9mmol),搅拌所得混合物并加热至70℃。24小时后,冷却混合物并真空浓缩,使残余物在乙酸乙酯和水之间分层。干燥(MgSO4)有机萃取物并蒸发,用急骤层析法(5:1至3:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物,得到标题化合物(2.01g,78%),为白色固体。
LRMS(m/z):285(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.40(t,3H),1.57-1.70(m,2H),2.01(m,2H),3.53-3.66(m,3H),4.01(dt,2H),4.35(q,2H),6.56(s,1H),8.28(br d,1H),8.69(s,1H)。
b)6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)烟酸乙酯
采用6-氯-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)烟酸乙酯(制备例109a)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(制备例107),按照制备例104所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为淡黄色固体(19%)。将粗产品用反相色谱法(C-18二氧化硅,得自用水/乙腈/甲醇作为洗脱剂[用0.1%(v/v)甲酸缓冲]0%到100%)纯化。
LRMS(m/z):368(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.43(t,3H),1.72(m,2H),2.16(d,2H),3.65(m,2H),3.89(m,1H),4.07(d,2H),4.38(q,2H),6.99(dd,1H),8.00(s,1H),8.47(d,1H),8.67(m,1H),8.80(d,1H),9.01(s,1H),9.06(s,1H)。
c)6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)烟酸
在密闭管中,将2M氢氧化钠水溶液(0.15mL)加入到6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)烟酸乙酯(制备例109b,0.055g,0.15mmol)的乙醇(1.5mL)悬浮液中,搅拌所得混合物并加热至50℃。5小时后,真空浓缩所得混合物,溶于水中并用2M盐酸水溶液调节pH至6。蒸干所得混合物,获得标题化合物粗品,其可直接用于下一实验中。LRMS(m/z):340(M+1)+。
制备例110
(3S)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
a)(3S)-3-({[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基]氨基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
采用3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(制备例25)和(3S)-3-(氨甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯,按照制备例26a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(81%)。
LRMS(m/z):472(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm9.89(s,1H),9.28(s,1H),8.60-8.71(m,2H),7.77(m,1H),7.38(m,1H),3.93(m,1H),3.54-3.84(m,2H),2.82-3.16(m,2H),1.87-2.15(m,2H),1.68-1.80(m,4H),1.44(s,9H)。
b)(3S)-3-({[5-氨基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
采用(3S)-3-({[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基]氨基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(制备例110a),按照制备例30b所述的实验步骤,制备获得了定量的标题化合物,为红色固体。
LRMS(m/z):442(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm9.94-10.04(m,1H),8.25(s,1H),7.79(dd,1H),7.74(s,1H),7.49(td,1H),6.85(br.s.,1H),5.04(s,2H),3.69(br.s.,1H),3.77(m,1H),3.45-3.55(m,1H),2.88(t,2H),1.85-1.95(m,2H),1.65-1.75(m,2H),1.39-1.46(m,2H),1.35(s,9H)。
c)(3S)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
采用(3S)-3-({[5-氨基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(制备例110b),按照制备例2c所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(0–10%甲醇溶于二氯甲烷中)纯化,制备获得了标题化合物,为粉色固体(68%)。
LRMS(m/z):468(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm9.97(dd,1H),8.48(s,1H),8.44(s,1H),7.88(dd,1H),7.59(td,1H),3.85(d,2H),3.74(d,2H),2.68-2.98(m,2H),2.02-2.22(m,1H),1.63-1.89(m,2H),1.40-1.45(m,2H),1.31(s,9H)。
制备例111
(3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
a)(3R)-3-({[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基]氨基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
采用3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(制备例25)和(3R)-3-(氨甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯,按照制备例26a所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(87%)。
LRMS(m/z):472(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm9.89(s,1H),9.28(s,1H),8.60-8.71(m,2H),7.77(m,1H),7.38(m,1H),3.93(m,1H),3.54-3.84(m,2H),2.82-3.16(m,2H),1.87-2.15(m,2H),1.68-1.80(m,4H),1.44(s,9H)。
b)(3R)-3-({[5-氨基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
采用(3R)-3-({[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基]氨基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(制备例111a),按照制备例30b所述的实验步骤,制备获得了定量的标题化合物,为红色固体。
LRMS(m/z):442(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm9.94-10.04(m,1H),8.25(s,1H),7.79(dd,1H),7.74(s,1H),7.49(td,1H),6.85(br.s.,1H),5.04(s,2H),3.69(br.s.,1H),3.77(m,1H),3.45-3.55(m,1H),2.88(t,2H),1.85-1.95(m,2H),1.65-1.75(m,2H),1.39-1.46(m,2H),1.35(s,9H)。
c)(3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
采用(3R)-3-({[5-氨基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(制备例111b),按照制备例2c所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(0-10%甲醇溶于二氯甲烷中)纯化,制备获得了标题化合物,为粉色固体(84%)。
LRMS(m/z):468(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm9.97(dd,1H),8.48(s,1H),8.44(s,1H),7.88(dd,1H),7.59(td,1H),3.85(d,2H),3.74(d,2H),2.68-2.98(m,2H),2.02-2.22(m,1H),1.63-1.89(m,2H),1.40-1.45(m,2H),1.31(s,9H)。
制备例112
2-氯-6-吗啉-4-基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
a)4-(2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)吗啉
将吗啉(362mg,4.16mmol)和三乙基胺(0.58mL,4.16mmol)的二氯甲烷(11mL)溶液滴加至冷的(0℃)2,4,6-三氯-5-硝基嘧啶(950mg,4.16mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中,并在室温下过夜搅拌所得混合物。然后蒸发溶剂,将所得粗产品用急骤层析法(3:1己烷/乙酸乙酯,得到标题化合物(780mg,67%),为黄色固体。
LRMS(m/z):279(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm3.77(m,4H),3.50-3.67(m,4H)。
b)2-氯-6-吗啉-4-基-5-硝基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺
将三乙基胺(0.567mL,4.07mmol)加入到冷的(0℃)四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐(按照WO200424728-A2所述制备,280mg,2.03mmol)的二氯甲烷(8mL)悬浮液中。然后加入4-(2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)吗啉(制备例112a,379mg,1.36mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液,在0℃下搅拌所得混合物1小时,并在室温下搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液,分离水层,并用二氯甲烷(3次)洗涤。干燥(MgSO4)合并的有机层,蒸发溶剂并将所得粗产品用急骤层析法纯化(1:9己烷/乙酸乙酯至100%乙酸乙酯),得到标题化合物(414mg,89%),为黄色固体。
LRMS(m/z):344(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm8.42(br.s.,1H),4.24-4.50(m,1H),3.92-4.06(m,2H),3.71-3.84(m,4H),3.46-3.64(m,6H),1.95-2.09(m,2H),1.53-1.74(m,2H)。
c)2-氯-6-吗啉-4-基-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4,5-二胺
采用2-氯-6-吗啉-4-基-5-硝基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺(制备例112b),按照制备例2b所述的实验步骤,制备获得了定量的标题化合物,为浅褐色固体。
LRMS(m/z):314(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm4.18-4.34(m,1H),3.97-4.08(m,2H),3.83-3.98(m,4H),3.46-3.68(m,2H),3.09-3.31(m,4H),1.98-2.15(m,2H),1.51-1.70(m,2H)。
d)2-氯-6-吗啉-4-基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
采用2-氯-6-吗啉-4-基-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4,5-二胺(制备例112c),按照制备例2c所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为白色固体(78%)。
LRMS(m/z):340(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm11.34(br.s.,1H),4.42-4.73(m,1H),4.03-4.22(m,2H),3.81-3.94(m,4H),3.69-3.80(m,4H),3.35-3.62(m,2H),2.50-2.78(m,2H),1.58-1.88(m,2H)。
制备例113
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-吗啉-4-基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
a)2-氯-6-吗啉-4-基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
采用2-氯-6-吗啉-4-基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例112d),按照制备例3所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(20–100%乙酸乙酯溶于己烷中)纯化,制备获得了标题化合物,为白色固体(75%)。
LRMS(m/z):470(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm5.39(s,2H),4.45-4.73(m,1H),4.02-4.25(m,2H),3.65-3.98(m,8H),3.29-3.62(m,4H),2.59-2.91(m,2H),1.64-1.79(m,2H),0.80-0.98(m,2H),0.01(s,9H)。
b)2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-吗啉-4-基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
采用2-氯-6-吗啉-4-基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例113a)和6-氟咪唑并[1,2-a]嘧啶(制备例21),按照制备例4所述的实验步骤,之后用反相色谱法(C-18二氧化硅,得自用水/乙腈/甲醇作为洗脱剂[用0.1%(v/v)甲酸缓冲]0%到100%)纯化,制备获得了标题化合物,为白色固体(32%)。
LRMS(m/z):571(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm9.76-9.90(m,1H),8.57(s,1H),7.51-7.80(m,2H),5.39(s,2H),4.46-4.85(m,1H),4.12-4.26(m,2H),3.86-4.00(m,4H),3.72-3.84(m,2H),3.43-3.67(m,6H),2.79-2.94(m,2H),1.73-1.87(m,2H),0.86-1.04(m,2H),0.00(s,9H)。
制备例114
4-[2-氯-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
a)2,6-二氯-5-硝基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺
在-78℃下,将二异丙基乙胺(4.88mL,28.02mmol)滴加至搅拌的2,4,6-三氯-5-硝基吡啶(3.20g,14.01mmol)和四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐(按照所述制备WO200424728-A2,1.93g,14.03mmol)的二氯甲烷(50mL)悬浮液中。在-78℃下搅拌2小时后,使反应混合物升温至室温,并加入水。分离有机层并干燥(MgSO4),蒸发溶剂,将所得粗品用急骤层析法(3:1己烷/乙酸乙酯)纯化,得到标题化合物(2.0g,49%),为固体。
LRMS(m/z):293(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm7.71(br.s.,1H),4.22-4.64(m,1H),4.03(d,2H),3.57(t,2H),2.03(d,2H),1.60-1.76(m,2H)。
b)4-[2-氯-5-硝基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在0℃下,将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(128mg,0.69mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液滴加至2,6-二氯-5-硝基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺(制备例114a,200mg,0.68mmol)和二异丙基乙胺(0.120mL,0.69mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中。在0℃下搅拌30分钟后,蒸发溶剂,将所得粗产品用急骤层析法(3:1己烷/乙酸乙酯)纯化,获得标题化合物(266mg,88%),为黄色固体。
LRMS(m/z):443(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm8.40(d,1H),4.23-4.52(m,1H),3.90-4.08(m,2H),3.35-3.66(m,10H),1.89-2.31(m,2H),1.53-1.76(m,2H),1.48(s,9H)。
c)4-[5-氨基-2-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
采用4-[2-氯-5-硝基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(制备例114b),按照制备例2b所述的实验步骤,制备获得了定量的标题化合物,为黄色固体。
LRMS(m/z):413(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm4.18-4.37(m,1H),3.96-4.07(m,2H),3.36-3.75(m,6H),3.02-3.23(m,4H),1.98-2.10(m,2H),1.53-1.80(m,2H),1.42-1.51(m,9H)。
d)4-[2-氯-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
采用4-[5-氨基-2-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(制备例114c),按照制备例2c所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为棕色固体(80%)。
LRMS(m/z):439(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm4.25-4.55(m,1H),3.76-4.15(m,2H),3.49-3.66(m,4H),3.31-3.47(m,6H),2.39-2.50(m,2H),1.50-1.74(m,2H),1.42(s,9H)。
制备例115
4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
a)4-(2-氯-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
采用4-[2-氯-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(制备例114d),按照制备例3所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(20–100%乙酸乙酯溶于己烷中)纯化,制备获得了标题化合物,为油状(77%)。
LRMS(m/z):570(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm5.29(s,2H),4.39-4.70(m,1H),4.12(dd,2H),3.66-3.86(m,2H),3.46-3.66(m,6H),3.32-3.44(m,4H),2.58-2.87(m,2H),1.64-1.81(m,2H),1.49(s,9H),0.84-1.03(m,2H),0.01(s,9H)。
b)4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
采用4-(2-氯-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(制备例115a)和6-氟咪唑并[1,2-a]嘧啶(制备例21),按照制备例4所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(98:2二氯甲烷/甲醇)纯化,制备获得了标题化合物,为白色固体(43%)。
LRMS(m/z):670(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm9.83(m,1H),8.57(s,1H),7.54-7.79(m,2H),5.39(s,2H),4.53-4.83(m,1H),4.08-4.32(m,2H),3.71-3.88(m,2H),3.53-3.70(m,6H),3.40-3.52(m,4H),2.72-2.93(m,2H),1.73-1.89(m,2H),1.57-1.73(m,9H),0.87-1.05(m,2H),0.00(s,9H)。
制备例116
6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
采用2-氯-6-吗啉-4-基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例113a)和3-(三丁基甲锡烷基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(制备例97),按照制备例98所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(9:1己烷/乙酸乙酯至100%乙酸乙酯)纯化,制备获得了标题化合物,为黄色固体(74%)。
LRMS(m/z):554(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm10.00(s,1H),8.76(s,1H),8.47(dd,1H),8.02(d,1H),5.41(s,2H),4.69(m,1H),4.19-4.24(m,2H),3.87-3.99(m,4H),3.75-3.86(m,2H),3.58-3.66(m,2H),3.54(m,4H),2.84-2.98(m,2H),1.71-1.89(m,2H),0.87-1.05(m,2H),0.04(s,9H)。
制备例117
2-氨基-6-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
a)6-氯-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2,4,5-三胺
在封闭管中,将4,6-二氯嘧啶-2,5-二胺(550mg,3.07mmol)、四氢-2H-吡喃-4-胺乙酸盐(541mg,3.38mmol)和碳酸氢钠(1032mg,12.28mmol)的1-丁醇(10mL)混合物在150℃下加热5小时。冷却至室温后,加水并过滤所形成的固体,用水洗涤并干燥,得到430mg的标题化合物。用二氯甲烷洗涤水层(3次),干燥(MgSO4)合并的有机萃取物,蒸发溶剂,另外产生135mg的终产物(总产率为76%)。
LRMS(m/z):244(M+1)+。
b)2-氨基-6-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在25℃下,采用6-氯-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2,4,5-三胺(制备例117a)和1,1'-羰基二-1H-咪唑的四氢呋喃,按照制备例2c所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为粉色固体(96%)。
LRMS(m/z):270(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm11.32(s,1H),6.66(br.s.,2H),4.20-4.49(m,1H),4.00(m,2H),3.39-3.58(m,2H),2.36-2.63(m,2H),1.65(m,2H)。
c)2-氨基-6-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
采用2-氨基-6-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例117b),按照制备例3所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(95:5二氯甲烷/甲醇)纯化,制备获得了标题化合物,为白色固体(83%)。
LRMS(m/z):400(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm5.33-5.56(s,2H),4.94(br.s.,2H),4.39-4.71(m,1H),3.97-4.23(m,2H),3.36-3.76(m,4H),2.54-2.92(m,2H),1.63-1.85(m,2H),0.74-1.08(m,2H),0.01(s,9H)。
制备例118
6-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
a)2-氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在封闭管中,在150℃下,将2-氨基-6-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例117c,400mg,1.0mmol)、2-甲氧基乙醇(0.40mL,5.07mmol)和碳酸铯(1652mg,5.07mmol)的N,N’-二甲基甲酰胺(5mL)混合物加热4小时。冷却至室温后,通过加入乙酸乙酯稀释反应混合物,并用水洗涤(3次)。分离有机层并干燥(MgSO4),蒸发溶剂,将所得粗产品用急骤层析法纯化(3:1己烷/乙酸乙酯),获得了标题化合物(320mg,66%),为黄色油状。
LRMS(m/z):440(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm5.34(s,2H),4.72(br.s.,2H),4.46-4.63(m,2H),4.01-4.22(m,2H),3.72-3.82(m,2H),3.66(t,2H),3.46-3.60(m,2H),3.45(s,3H),2.66-2.86(m,2H),1.64-1.76(m,2H),0.95(t,2H),0.00(s,9H)。
b)2-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在-10℃下,将三甲基氯硅烷(0.143mL,1.13mmol)滴加到亚硝酸叔丁酯(0.135mL,1.14mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中。然后滴加2-氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例118a,200mg,0.45mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液,并在-10℃下搅拌所得混合物1小时。通过加入二氯甲烷稀释反应混合物,并用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机层并干燥(MgSO4),蒸发溶剂并将所得粗产品用急骤层析法(5:1己烷/乙酸乙酯)纯化,得到标题化合物(120mg,58%),为白色固体。
LRMS(m/z):459(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm5.30-5.47(m,2H),4.64-4.75(m,2H),4.49-4.65(m,1H),4.15(dd,2H),3.74-3.85(m,2H),3.63-3.73(m,2H),3.55(t,2H),3.45(s,3H),2.64-2.87(m,2H),1.68-1.79(m,2H),0.96(t,2H),0.00(s,9H)。
c)6-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
采用2-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例118b)和3-(三丁基甲锡烷基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(制备例97),按照制备例98所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(1:1己烷/乙酸乙酯)纯化,制备获得了标题化合物,为棕色固体(89%)。
LRMS(m/z):543(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm10.00(s,1H),8.77(s,1H),8.48(d,1H),8.03(d,1H),5.47(s,2H),4.82(dd,2H),4.56-4.77(m,1H),4.22(dd,2H),3.89(dd,2H),3.68-3.78(m,2H),3.62(t,2H),3.49(s,3H),2.90(dd,2H),1.75-1.91(m,2H),0.99(t,2H),0.00(s,9H)。
制备例119
6-甲氧基-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
a)2-氨基-6-甲氧基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
采用2-氨基-6-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例117c)和甲醇,按照制备例118a所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(5:1己烷/乙酸乙酯)纯化,制备获得了标题化合物,为白色固体(46%)。
LRMS(m/z):396(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm5.34(s,2H),4.76(br.s.,2H),4.40-4.60(m,1H),4.09-4.21(m,2H),4.02(s,3H),3.62-3.73(m,2H),3.48-3.62(m,2H),2.65-2.91(m,2H),1.67-1.78(m,2H),0.88-1.06(m,2H),0.01(s,9H)。
b)2-氯-6-甲氧基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
采用2-氨基-6-甲氧基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例119a),按照制备例118b所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(2:1己烷/乙酸乙酯)纯化,制备获得了标题化合物,为白色固体(66%)。
LRMS(m/z):415(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm5.30-5.46(s,2H),4.48-4.72(m,1H),4.03-4.26(m,5H),3.63-3.74(m,2H),3.50-3.63(m,2H),2.68-2.91(m,2H),1.67-1.81(m,2H),0.88-1.05(m,2H),0.00(s,9H)。
c)6-甲氧基-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
采用2-氯-6-甲氧基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例119b)和3-(三丁基甲锡烷基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(制备例97),按照制备例98所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(1:1己烷/乙酸乙酯)纯化,制备获得了标题化合物,为棕色固体(89%)。
LRMS(m/z):499(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm10.02(s,1H),8.78(s,1H),8.47(d,1H),8.02(d,1H),5.44(s,2H),4.57-4.79(m,1H),4.11-4.33(m,5H),3.50-3.81(m,4H),2.75-3.03(m,2H),1.72-1.94(m,2H),0.98(t,2H),0.00(s,9H)。
实施例1
3-[8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
在封闭管中,搅拌3-(8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈(制备例4,1.00g,2.03mmol)溶于4N盐酸(25mL)的悬浮液,并加热至70℃。1小时后,冷却混合物至室温,并用乙酸乙酯洗涤。通过加入碳酸氢钠固体中和水层,过滤所得沉淀物,用水洗涤并真空干燥,得到标题化合物(0.54g,78%),为白色固体。
LRMS(m/z):362(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.85(d,2H),2.87(dd,2H),3.50-3.72(m,2H),4.22(dd,2H),4.54-4.80(m,1H),7.44(dd,1H),7.83(d,1H),8.37(s,1H),8.68(s,1H),10.52(s,1H)。
实施例2
3-(9-环己基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
采用3-(9-环己基-8-氧代-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈(制备例6),按照实施例1所述的实验步骤,制备获得了标题化合物(66%)。
LRMS(m/z):360(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.35–1.52(m,3H),1.70–1.96(m,5H),2.27–2.43(m,2H),4.26(m,1H),7.72(m,1H),7.92(dd,1H),8.41(s,1H),8.53(s,1H),10.38(d,1H)。
实施例3
3-(9-((1S,2R)-2-甲基环己基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
采用3-(9-((1S,2R)-2-甲基环己基)-8-氧代-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈(制备例8),按照实施例1所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为白色固体(86%)。
LRMS(m/z):374(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm0.99(d,3H),1.30-2.03(m,7H),2.27(br s,1H),2.89-3.11(m,1H),4.12-4.49(m,1H),7.81(d,1H),7.97(d,1H),8.40(s,1H),8.60(s,1H),10.45(s,1H)。
实施例4
3-{9-[(4R)-8-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
采用(R)-3-(9-(8-氟色满-4-基)-8-氧代-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈(制备例10),按照实施例1所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,(41%)。
LRMS(m/z):428(M+1)+。.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.34(dt,1H),2.70-2.92(m,1H),4.44(t,1H),4.54-4.67(m,1H),5.83(t,1H),6.65-6.81(m,2H),7.04-7.18(m,1H),7.67(dd,1H),7.88(d,1H),8.20(s,1H),8.44(s,1H),10.26(s,1H).
实施例5
3-[7-甲基-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
采用2-氯-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例11)和咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈(制备例1),按照制备例4所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为淡黄色固体(20%)。
LRMS(m/z):376(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.81(d,2H),2.85(dd,2H),3.52(s,3H),3.60(t,2H),4.20(dd,2H),4.56-4.76(m,1H),7.44(d,1H),7.83(d,1H),8.27(s,1H),8.69(br s,1H),10.54(br s,1H)。
实施例6
3-(9-苯甲基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
采用9-苯甲基-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例12)和咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈(制备例1),按照制备例4所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为白色固体(50%)。
LRMS(m/z):382(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm3.46(s,3H),5.17(s,2H),7.23-7.42(m,3H),7.47-7.55(m,2H),7.67-7.77(m,1H),7.92(d,1H),8.55(s,1H),8.62(s,1H),10.36(s,1H)。
实施例7
3-[7-(2-吗啉-4-基乙基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
采用2-氯-7-(2-吗啉-4-基乙基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例13)和咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈(制备例1),按照制备例4所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为白色固体(11%)。
LRMS(m/z):475(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.77-1.90(m,2H),2.55(d,4H),2.69-2.98(m,4H),3.53-3.74(m,6H),4.02-4.13(m,2H),4.16-4.27(m,2H),4.55-4.76(m,1H),7.39-7.50(m,1H),7.83(d,1H),8.33(s,1H),8.66(s,1H),10.53(s,1H)。
实施例8
3-[7-[2-(二甲氨基)乙基]-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
采用2-氯-7-[2-(二甲氨基)乙基]-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例14)和咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈(制备例1),按照制备例4所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为淡黄色固体(41%)。
LRMS(m/z):433(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.80(d,2H),2.26(s,6H),2.55-2.75(m,4H),3.40-3.60(m,4H),4.03(m,2H),4.58(m,1H),7.71(d,1H),7.93(d,1H),8.53(s,1H),8.68(s,1H),10.40(s,1H)。
实施例9
3-[7-(2-羟乙基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
采用2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例15,0.087g,0.23mmol)和咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈(制备例1,0.066g,0.46mmol),按照制备例4所述的实验步骤,制备得到标题化合物粗品。将粗品溶于二噁烷(2mL)中,并加入2M盐酸水溶液(2mL),过夜搅拌所得混合物。蒸发所得混合物,并将其溶于2M盐酸水溶液(5mL)中,过滤除去小量的不可溶黑色固体。用碳酸氢钠固体中和滤液,过滤所得沉淀,用水洗涤并真空干燥,制备得到标题化合物(0.071g,77%),为白色固体。
LRMS(m/z):406(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.66-1.87(m,2H),2.54-2.70(m,2H),3.50(t,2H),3.66-3.78(m,2H),3.90-4.14(m,4H),4.51-4.69(m,1H),5.01(br s,1H),7.69(d,1H),7.91(d,1H),8.51(s,1H),8.61(s,1H),10.38(s,1H)。
实施例10
3-[7-(2-羟基-2-甲基丙基-)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
采用2-氯-7-(2-羟基-2-甲基丙基-)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例16)和咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈(制备例1),按照制备例4所述的实验步骤,制备获得了标题化合物(38%)。
LRMS(m/z):434(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.17(s,6H),1.80(d,2H),2.53-2.73(m,2H),3.50(t,2H),3.79(s,2H),4.04(d,2H),4.43-4.70(m,1H),7.67-7.77(m,1H),7.88-7.99(m,1H),8.53(s,1H),8.61(s,1H),10.40(s,1H)。
实施例11
3-[7-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
采用2-氯-7-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧环戊-4-基]甲基}-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例17)和咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈(制备例1),按照实施例9所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为固体(47%)。
LRMS(m/z):436(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.60-1.86(m,2H),2.61(qd,2H),3.39-3.58(m,4H),3.74-3.87(m,2H),3.91-4.12(m,3H),4.48-4.67(m,1H),4.81(t,1H),5.12(d,1H),7.70(dd,1H),7.93(d,1H),8.52(s,1H),8.59(s,1H),10.39(d,1H)。
实施例12
3-[7-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
采用2-氯-7-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧环戊-4-基]甲基}-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例18)和咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈(制备例1),按照实施例9所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,固体(43%)。
LRMS(m/z):436(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.79(d,2H),2.60(dd,2H),3.37-3.57(m,2H),3.74-3.89(m,2H),3.95-4.13(m,3H),4.58(td,1H),4.81(t,2H),5.12(d,2H),7.70(dd,1H),7.92(d,1H),8.52(s,1H),8.59(s,1H),10.39(s,1H)。
实施例13
3-[7-[(2S)-3-(二甲氨基)-2-羟丙基]-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
a)3-[7-[(2R)-环氧乙-2-基甲基]-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
在0℃下,将氢化钠(60%的矿物油分散体,0.008g,0.20mmol)加入到搅拌的3-[8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈(实施例1,0.060g,0.17mmol)的N,N’-二甲基甲酰胺(1.5mL)悬浮液中。在0℃下搅拌混合物30分钟,然后加入(S)-2-(氯甲基)环氧乙烷(0.030mL,0.38mmol),搅拌所得混合物并加热至60℃。20小时后,冷却混合物至室温,并在乙酸乙酯和水之间分层,用水洗涤有机层,干燥(MgSO4)并蒸发,得到标题化合物(0.050g,72%),为浅褐色固体。
LRMS(m/z):418(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.83(m,2H),2.73-2.98(m,4H),3.30(m,1H),3.62(m,4H),4.22(m,2H),4.66(m,1H),7.46(d,1H),7.82(d,1H),8.52(s,1H),8.68(s,1H),10.55(s,1H)。
b)3-[7-[(2S)-3-(二甲氨基)-2-羟丙基]-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
将2M二甲胺的甲醇(0.42mL,0.84mmol)溶液加入到3-[7-[(2R)-环氧乙-2-基甲基]-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈(实施例13a,0.045g,0.11mmol)的乙醇(1.0mL)悬浮液中,搅拌所得混合物并加热至40℃。4小时后,浓缩混合物,并用急骤层析法(100:8:1二氯甲烷/甲醇/c.NH4OH)纯化残余物,得到标题化合物(0.024g,44%),为白色固体。
LRMS(m/z):463(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.83(d,2H),2.32(s,6H),2.37-2.45(m,2H),2.75-2.97(m,2H),3.60(t,2H),3.80(dd,1H),3.98-4.29(m,4H),4.58-4.76(m,1H),7.42(d,1H),7.82(d,1H),8.58(s,1H),8.65(s,1H),10.55(s,1H)。
实施例14
3-[7-(2-甲氧基乙基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
采用3-[8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈(实施例1)和1-溴-2-甲氧乙醚,按照制备例13所述的实验步骤,除了在室温下进行所述反应,制备获得了标题化合物,为白色固体(60%)。
LRMS(m/z):420(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.83(dd,1H),2.86(qd,2H),2.90-2.91(m,1H),3.41(s,3H),3.60(t,2H),3.73(t,2H),4.13(t,2H),4.21(dd,2H),4.58-4.77(m,1H),7.43(dd,1H),7.82(d,1H),8.45(s,1H),8.65(s,1H),10.56(s,1H)。
实施例15
3-[7-(2-氨乙基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
a){2-[2-(6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
将碳酸钾(0.034g,0.25mmol)和2-溴氨基甲酸叔丁酯(0.041g,0.18mmol)加入到3-[8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈(实施例1,0.045g,0.12mmol)的N,N’-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液中,并在室温下过夜搅拌所得混合物。使所得混合物在水和乙酸乙酯中分层,并用水洗涤有机层,干燥(MgSO4)并蒸发,得到标题化合物(0.063g,100%),为浅黄色固体。
LRMS(m/z):505(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.40(s,9H),1.82(m,2H),2.84(m,4H),3.56(m,4H),4.15(m,2H),4.86(m,1H),7.46(d,1H),7.86(d,1H),8.05(s,1H),8.40(s,1H),8.67(s,1H),10.53(s,1H)。
b)3-[7-(2-氨乙基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
将三氟乙酸(0.045mL,0.58mmol)加入到{2-[2-(6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(实施例15a,0.060g,0.12mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中,并在室温下过夜搅拌所得混合物。然后浓缩所得混合物,将残余物溶于水中,并用碳酸氢钠固体中和。用氯仿萃取水性混合物,用水洗涤合并的有机萃取物,干燥(MgSO4)并蒸发。用急骤层析法(100:8:1二氯甲烷/乙醇/c.NH4OH)纯化残余物,得到标题化合物(0.013g,27%),为黄色固体。
LRMS(m/z):405(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.83(d,2H),2.86(qd,2H),3.17(t,2H),3.50(s,2H),3.60(t,2H),4.01(t,2H),4.21(dd,2H),4.59-4.77(m,1H),7.43(dd,1H),7.82(d,1H),8.39(s,1H),8.66(s,1H),10.53(s,1H)。
实施例16
3-(8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
采用2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例19b)和咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈(制备例1),按照制备例4所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为白色固体(35%)。
LRMS(m/z):487(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.78(d,2H),2.54-2.76(m,2H),2.98(d,2H),3.19-3.31(m,2H),3.50(t,2H),3.87-4.12(m,4H),4.50-4.70(m,1H),7.71(d,1H),7.93(d,1H),8.53(s,1H),8.66(s,1H),10.40(s,1H)。
实施例17
2-(2-(6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-基)乙酸
将碳酸钾(0.038g,0.27mmol)和2-溴乙酸甲酯(0.031g,0.20mmol)加入到搅拌的3-(8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈(实施例1,0.050g,0.14mmol)的N,N’-二甲基甲酰胺(4.0mL)溶液中。5小时后,加入氢氧化钠水溶液(8M,0.107mL),并继续搅拌60分钟。用2M盐酸水溶液使所得混合物的pH为4-5,并用氯仿萃取。干燥(MgSO4)有机层,蒸发并用急骤层析法(10%甲醇溶于二氯甲烷中)纯化残余物,得到标题化合物(0.015g,26%),为白色固体。
LRMS(m/z):420(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.81(m,2H),2.60(dq,2H),3.51(t,2H),4.04(dd,2H),4.62(m,3H),7.70(m,1H),7.92(d,1H),8.53(s,1H),8.60(s,1H),10.37(m,1H)。
实施例18
3-[7-(2,4-二甲氧基苯甲基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
采用2-氯-7-(2,4-二甲氧基苯甲基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例20b)和咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈(制备例1),按照制备例4所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为浅褐色固体(60%)。
LRMS(m/z):512(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.81(dd,2H),2.85(dd,2H),3.52-3.67(m,2H),3.82(s,3H),3.92(s,3H),4.20(dd,2H),4.67(tt,1H),5.05(s,2H),6.47-6.57(m,2H),7.33-7.47(m,2H),7.80(dd,1H),8.24(s,1H),8.62(s,1H),10.52(s,1H)。
实施例19
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在封闭管中,将四丁基氟化铵(1M溶于四氢呋喃中,1.5mL,1.5mmol)加入到2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(制备例22,0.18g,0.37mmol)的四氢呋喃(4mL)中,搅拌所得混合物并加热至80℃。24小时后,浓缩所得混合物,并使其在二氯甲烷和水之间分层,干燥(MgSO4)有机层并蒸发,得到标题化合物(0.100g,76%),为白色固体。将固体溶于甲醇中,用盐酸的1,4-二噁烷(4M,0.5mL)溶液处理,浓缩得到标题化合物的盐酸盐(0.105g),为白色固体。
LRMS(m/z):355(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.79(m,2H),2.65(m,2H),3.53(m,2H),4.07(m,2H),4.55(m,1H),7.57(m,1H),7.87(m,1H),8.34(s,1H),8.44(s,1H),10.01(m,1H)。
实施例20
3-[8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
采用2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例15)和6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(制备例21),按照实施例9所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为固体(46%)。
LRMS(m/z):399(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.78(dd,2H),2.61(dd,2H),3.51(t,2H),3.71(t,2H),4.04(dd,4H),4.59(td,1H),7.90-8.00(m,1H),8.02-8.11(m,1H),8.66(s,1H),8.80(s,1H),10.11(br s,1H)。
实施例21
9-环己基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用9-环己基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(制备例23),按照实施例19所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(97:3二氯甲烷/甲醇)纯化,制备获得了标题化合物,为白色固体(60%)。
LRMS(m/z):353(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.05-1.57(m,4H),1.62-2.05(m,4H),2.19-2.52(m,2H),4.28(t,1H),7.54(t,1H),7.84(dd,1H),8.22-8.58(m,2H),9.93(d,1H)。
实施例22
9-[(4R)-8-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
采用(R)-9-(8-氟色烯-4-基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(制备例24),按照实施例19所述的实验步骤,制备得到粗品。用水彻底洗涤所得粗品,然后用少量甲醇洗涤,得到纯的标题化合物,为白色固体(32%)。
LRMS(m/z):421(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.18-2.38(m,1H),2.68-2.88(m,1H),4.46(t,1H),4.57(t,1H),5.85(dd,1H),6.64-6.86(m,2H),7.01-7.19(m,1H),7.49(m,1H),7.78(dd,1H),8.23(s,1H),8.43(s,1H),9.31(d,1H),11.71(s,1H)。
实施例23
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-[(1S)-1-苯乙基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
采用2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-[(1R)-1-吡啶-3-基乙基]嘧啶-4,5-二胺(制备例26b)和1,1'-羰基二-1H-咪唑,按照制备例42d所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为浅粉色固体(53%)。
LRMS(m/z):375(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.01(d,3H),5.75(q,1H),7.36(t,1H),7.51(d,2H),7.47-7.57(m,3H),7.76-7.91(m,1H),8.39(d,2H),9.65-9.80(m,1H),11.60(br s,1H)。
实施例24
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-[(1R)-1-苯乙基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
采用2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-[(1R)-1-苯乙基]嘧啶-4,5-二胺(制备例27b)和1,1'-羰基二-1H-咪唑,按照制备例42d所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(97:3二氯甲烷/甲醇)纯化,制备获得了标题化合物,为白色固体(30%)。
LRMS(m/z):375(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.01(d,3H),5.75(q,1H),7.36(t,1H),7.51(d,2H),7.47-7.57(m,3H),7.76-7.91(m,1H),8.39(d,2H),9.65-9.80(m,1H),11.60(br s,1H)。
实施例25
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(吡啶-3-基甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
采用2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(吡啶-3-基甲基)嘧啶-4,5-二胺(制备例28b)和1,1'-羰基二-1H-咪唑,按照制备例42d所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(95:5二氯甲烷/甲醇)纯化,制备获得了标题化合物,为浅粉色固体(27%)。
LRMS(m/z):362(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm5.28(s,2H),7.72-7.92(m,2H),8.00(dd,1H),8.33(d,1H),8.45(s,1H),8.67-8.80(m,2H),8.95(br s,1H),10.03(br s,1H)。
实施例26
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(5,6,7,8-四氢喹啉-5-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(5,6,7,8-四氢喹啉-5-基)嘧啶-4,5-二胺(制备例29b)和1,1'-羰基二-1H-咪唑,按照制备例42d所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(99:1至90:10二氯甲烷/甲醇)纯化,制备获得了标题化合物,为浅粉色固体(50%)。
LRMS(m/z):402(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.82-2.27(m,4H),2.88-3.24(m,2H),5.72(dd,1H),7.06(dd,1H),7.35(d,1H),7.42-7.57(m,1H),7.78(dd,1H),8.18(s,1H),8.30-8.51(m,2H),9.40(d,1H)。
实施例27
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(吡啶-2-基甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-4,5-二胺(制备例30b)和1,1'-羰基二-1H-咪唑,按照制备例42d所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(98:2至92:8二氯甲烷/甲醇)纯化,制备获得了标题化合物,为白色固体(40%)。
LRMS(m/z):362(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm5.27(s,2H),7.33(dd,1H),7.42-7.64(m,2H),7.69-7.95(m,2H),8.36(s,1H),8.44(s,1H),8.51(d,1H),9.77(dd,1H)。
实施例28
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-((5-氟吡啶-2-基)甲基)嘧啶-4,5-二胺(制备例31b)和1,1'-羰基二-1H-咪唑,按照制备例42d所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为浅粉色固体(70%)。
LRMS(m/z):380(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm5.23(s,2H),7.51(m,1H),7.61(dd,1H),7.72–7.82(m,2H),8.34(s,1H),8.41(s,1H),8.48(d,1H),9.71(dd,1H),11.62(br s,1H)。
实施例29
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)嘧啶-4,5-二胺(制备例32b)和1,1'-羰基二-1H-咪唑,按照制备例42d所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为白色固体(75%)。将所得粗品重悬浮于甲醇中,并用4M盐酸的1,4-二噁烷溶液处理,浓缩得到标题化合物的二盐酸盐。
LRMS(m/z):394(M+1)+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm2.01(d,3H),5.82(q,1H),7.66(dd,1H),7.75(td,1H),8.01-8.16(m,2H),8.42-8.53(m,2H),8.80(s,1H),9.94(dd,1H)。
实施例30
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-7-(2-羟乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(实施例29)和2-溴乙醇,按照实施例15a所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(98:2至95:5二氯甲烷/甲醇)纯化,制备获得了标题化合物,为白色固体(46%)。
LRMS(m/z):438(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.01(d,3H),3.74(t,2H),3.99(t,2H),5.04(br s,1H),5.84(q,1H),7.46–7.84(m,4H),8.31(s,1H),8.50(s,1H),8.58(s,1H),9.57(m,1H)。
实施例31
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基)嘧啶-4,5-二胺(制备例35b),按照制备例42d所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为浅粉色固体(61%)。
LRMS(m/z):424(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm3.31(s,3H),4.32(dd,1H),4.59(t,1H),5.88(dd,1H),7.52(m,1H),7.64(dd,1H),7.73–7.83(m,2H),8.34(s,1H),8.42(s,1H),8.53(d,1H),9.66(dd,1H),11.66(s,1H)。
实施例32
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(1-(吡啶-2-基)乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(1-(吡啶-2-基)乙基)嘧啶-4,5-二胺(制备例37b)和1,1'-羰基二-1H-咪唑,按照制备例42d所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为白色固体(59%)。将所得粗品重悬浮于甲醇中,并用4M盐酸的1,4-二噁烷溶液处理,浓缩得到标题化合物的二盐酸盐。
LRMS(m/z):376(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.05(d,3H),5.90(q,1H),7.44(dd,1H),7.69(d,2H),7.87-8.19(m,3H),8.49(s,1H),8.57(d,1H),8.81(s,1H)。
实施例33
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)嘧啶-4,5-二胺(制备例39b)和1,1'-羰基二-1H-咪唑,按照制备例42d所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为白色固体(69%)。将所得粗品重悬浮于甲醇中,并用4M盐酸的1,4-二噁烷溶液处理,浓缩得到标题化合物的二盐酸盐。
LRMS(m/z):395(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.09(d,3H),5.96(q,1H),8.16(br s,2H),8.53(s,1H),8.70-9.09(m,3H),9.93(br s,1H)。
实施例34
(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)嘧啶-4,5-二胺(制备例40b)和1,1'-羰基二-1H-咪唑,按照制备例42d所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为白色固体(75%)。将所得粗品重悬浮于甲醇中,并用4M盐酸的1,4-二噁烷溶液处理,浓缩得到标题化合物的二盐酸盐。
LRMS(m/z):394(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.03(d,3H),5.83(q,1H),7.60-7.71(m,1H),7.75(dd,1H),7.91-8.18(m,2H),8.47(s,1H),8.50(d,1H),8.73(s,1H),9.90(dd,1H)。
实施例35
(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-羟乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
将(S)-9-(2-(叔丁基二苯基硅氧基)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(制备例42d,0.200g,0.32mmol)溶于1.25M盐酸的甲醇(5mL)溶液中,过夜搅拌所得混合物。浓缩混合物至干燥,将残余物与二乙醚一起研磨并干燥,得到标题化合物的盐酸盐(0.092g,64%),为浅褐色固体。
LRMS(m/z):410(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm4.38(dd,1H),4.61(t,1H),5.73(dd,1H),7.67(dd,1H),7.76(m,1H),8.13(m,2H),8.50(s,1H),8.52(d,1H),8.86(s,1H),10.02(m,1H),11.93(s,1H)。
实施例36
1-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己烷甲腈
采用1-(5-氨基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)环己甲腈(制备例43b),按照制备例42d所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为类白色固体(53%)。
LRMS(m/z):378(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.29–1.99(m,6H),2.67(m,4H),7.55(m,1H),7.84(dd,1H),8.42(s,1H),8.44(s,1H),9.88(dd,1H),11.79(s,1H)。
实施例37
(1s,4s)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己酸乙酯
采用(1s,4s)-4-(5-氨基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)环己甲酸乙酯(制备例44b),按照制备例42d所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(1-4%甲醇溶于二氯甲烷中)纯化,制备获得了标题化合物,为类白色固体(63%)。
LRMS(m/z):425(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.23(t,3H),1.59-1.76(m,4H),2.23(d,2H),2.55(m,2H),2.78(m,1H),4.19-4.30(m,3H),7.53(m,1H),7.82(dd,1H),8.35(s,1H),8.43(s,1H),9.92(dd,1H)。
实施例38
(1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己酸乙酯
采用(1r,4r)-4-(5-氨基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)环己甲酸乙酯(制备例45b),按照制备例42d所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(1-3%甲醇溶于二氯甲烷中)纯化,制备获得了标题化合物,为类白色固体(73%)。
LRMS(m/z):425(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.21(t,3H),1.54(m,2H),1.88(m,2H),2.10(d,2H),2.44–2.60(m,3H),4.09(q,2H),4.26(m,1H),7.54(m,1H),7.83(dd,1H),8.36(s,1H),8.52(s,1H),9.94(dd,1H)。
实施例39
(1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己甲酸
将氢氧化钠水溶液(2M,0.048mL,0.39mmol)加入到(1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己甲酸乙酯(实施例38,0.050g,0.12mmol)的乙醇(1.5mL)悬浮液中,搅拌所得混合物并加热至80℃。HPLC检测显示完全反应后,蒸干所得混合物,并将残余物溶于水中。用盐酸水溶液调节pH至5,过滤获得沉淀物,干燥得到标题化合物(0.030g,64%),为白色固体。
LRMS(m/z):395(M-1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.52(m,2H),1.87(m,2H),2.10(d,2H),2.42–2.60(m,3H),4.27(m,1H),7.63(m,1H),7.88(dd,1H),8.38(s,1H),8.58(s,1H),9.98(m,1H)。
实施例40
(1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)-N-甲基环己甲酰胺
将O-(7-偶氮苯丙三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(0.081g,0.21mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.058g,0.45mmol)加入到((1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己甲酸(实施例39,0.060g,0.15mmol)的N,N’-二甲基甲酰胺(0.5mL)悬浮液中。在室温下搅拌5分钟后,加入甲胺盐酸盐(0.011g,0.16mmol),并过夜搅拌所得混合物。蒸干所得混合物,使所得残余物在氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯之间分层。过滤不可溶沉淀物,用水洗涤并干燥,得到标题化合物(0.031g,50%),为白色固体。
LRMS(m/z):410(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.54(m,2H),1.74-1.96(m,5H),2.21-2.50(m,3H),2.59(d,2H),4.23(m,1H),7.52(m,1H),7.72-7.86(m,2H),8.28(s,1H),8.42(s,1H),9.96(m,1H)。
实施例41
9-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
采用N4-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4,5-二胺(制备例46b)和1,1'-羰基二-1H-咪唑,按照制备例42d所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(98:2至96:4二氯甲烷/甲醇)纯化,制备获得了标题化合物,为浅粉色固体(55%)。
LRMS(m/z):383(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.25(br s,3H),1.31(br s,3H),1.74(d,2H),2.36-2.62(m,2H),3.66-3.92(m,2H),4.54-4.80(m,1H),7.54(dd,1H),7.79-7.88(m,1H),8.37(s,1H),8.41(s,1H),9.87(br s,1H),11.52(br s,1H)。
实施例42
9-(2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用N4-(2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4,5-二胺(制备例48b),按照制备例42d所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(2-5%甲醇溶于二氯甲烷中)纯化,制备获得了标题化合物,为类白色固体(27%)。
LRMS(m/z):432(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.55(s,3H),1.65(s,3H),2.18(dd,1H),3.03(t,1H),5.95(dd,1H),6.82(dd,1H),7.20–7.30(m,2H),7.67(dd,1H),7.72(s,1H),8.21(m,1H),8.36(br s,1H),8.38(s,1H),9.46(br m,1H)。
实施例43
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸基-8-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸基-8-基)嘧啶-4,5-二胺(制备例49b)和1,1'-羰基二-1H-咪唑,按照制备例42d所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(98:2至95:5二氯甲烷/甲醇)纯化,制备获得了标题化合物,为浅粉色固体(60%)。
LRMS(m/z):411(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.67-1.86(m,6H),2.61-2.75(m,2H),3.89-4.00(m,4H),4.37(m,1H),7.54(dd,1H),7.83(dd,1H),8.36(s,1H),8.41(s,1H),9.83(dd,1H),11.49(br s,1H)。
实施例44
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(4-氧代环己基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
将4-甲基苯磺酸一水合物(0.350g,1.8mmol)加入到2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸基-8-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(实施例43,0.780g,1.9mmol)的丙酮(20mL)和水(20mL)的悬浮液中,搅拌所得混合物并加热至70℃。40小时后,除去丙酮得到悬浮液,用碳酸氢钠固体使其为碱性。过滤悬浮液,用水洗涤所得固体,真空干燥,得到标题化合物(0.660g,95%),为粉色固体。
LRMS(m/z):367(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.13(m,2H),2.38(m,2H),2.66-2.85(m,4H),4.87(m,1H),7.54(m,1H),7.84(dd,1H),8.39(s,1H),8.47(s,1H),9.89(dd,1H)。
实施例45
2-((1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己基)乙腈
采用2-((1r,4r)-4-(5-氨基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)乙腈(制备例51b)和1,1'-羰基二-1H-咪唑,按照制备例42d所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(100:0至90:10二氯甲烷/甲醇)纯化,制备获得了标题化合物,为浅粉色固体(48%)。
LRMS(m/z):392(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.07-1.50(m,2H),1.69-2.13(m,6H),2.32-2.70(m,4H),4.16-4.41(m,1H),7.44-7.74(m,1H),7.87(d,1H),8.41(s,1H),8.52(s,1H),9.98(br s,1H)。
实施例46
2-((1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-(2-羟乙基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己基)乙腈
采用2-((1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己基)乙腈(实施例45)和2-溴乙醇,按照实施例15a所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(98:2至95:5二氯甲烷/甲醇)纯化,制备获得了标题化合物,为类白色固体(58%)。
LRMS(m/z):436(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.18-1.41(m,3H),1.78-2.05(m,6H),2.56(d,2H),3.70(m,2H),3.95(t,2H),4.29(m,1H),4.99(t,1H),7.55(m,1H),7.84(dd,1H),8.50(s,1H),8.57(s,1H),9.93(m,1H)。
实施例47
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-((1r,4r)-4-(羟甲基)环己基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用9-((1r,4r)-4-((叔丁基二苯基硅氧基)甲基)环己基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(制备例53c),按照实施例35所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为白色固体(52%)。
LRMS(m/z):383(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm0.92-1.35(m,3H),1.59(m,1H),1.72-2.12(m,3H),2.40(d,1H),3.40(m,2H),4.24(m,1H),4.58(br s,1H),7.56(t,1H),7.85(m,1H),8.35(s,1H),8.44(s,1H),9.99(m,1H)。
实施例48
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-((1r,4r)-4-羟基环己基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用9-((1r,4r)-4-(叔丁基二苯基硅氧基)环己基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(制备例55c),按照实施例35所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为白色固体(55%)。
LRMS(m/z):369(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.36(m,2H),1.78(d,2H),1.99(m,2H),2.43(m,2H),3.61(m,1H),4.23(m,1H),4.73(br s,1H),7.53(m,1H),7.82(m,1H),8.33(s,1H),8.43(s,1H),9.91(m,1H)。
实施例49
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-((1R,4R)-4-羟基-1,2,3,4-四氢萘基-1-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
将氟化铯(0.274g,1.80mmol)加入到(9-((1R,4R)-4-(叔丁基二苯基硅氧基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(制备例56c,0.118g,0.18mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中,搅拌所得混合物并加热至60℃。30小时后,使混合物在乙酸乙酯和水之间分层,干燥(MgSO4)有机萃取层并蒸发,用急骤层析法(0–6%甲醇溶于二氯甲烷中)纯化残余物,得到标题化合物(0.041g,47%),为淡黄色固体。.
LRMS(m/z):417(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.76-1.90(m,1H),2.12-2.33(m,2H),2.40-2.55(m,1H),4.94(m,1H),5.50(d,1H),5.70(m,1H),6.85(d,1H),7.07(t,1H),7.23(t,1H),7.48(t,1H),7.68(d,1H),7.78(dd,1H),8.22(s,1H),8.40(s,1H),9.20(m,1H)。
实施例50
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用(1r,4r)-4-(5-氨基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-1-甲基环己醇(制备例57b)和1,1'-羰基二-1H-咪唑,按照制备例42d所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为浅粉色固体(65%)。
LRMS(m/z):383(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.20-1.75(m,11H),4.25(m,1H),4.55(br s,1H),7.55(m,1H),7.85(m,1H),8.40(m,2H),9.90(m,1H),11.55(br s,1H)。
实施例51
9-((1r,4r)-4-(氨甲基)环己基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
过夜搅拌((1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(制备例58,0.225g,0.47mmol)溶于4M盐酸的1,4-二噁烷(5mL)溶液的悬浮液。过滤悬浮液并将其重悬于温的二甲亚砜(0.5mL)和甲醇(1.0mL)中,并过滤。用甲醇/乙醚(1:2)、二乙醚洗涤所得固体,干燥得到标题化合物的二盐酸盐(0.190g,89%),为白色固体。
LRMS(m/z):382(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.16(q,2H),1.68–1.98(m,5H),2.36(q,2H),2.71(m,2H),4.24(m,1H),7.84(m,1H),7.95(br s,3H),7.99(dd,1H),8.39(s,1H),8.68(s,1H),10.05(dd,1H),11.64(s,1H)。
实施例52
9-((1r,4r)-4-氨基环己基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
过夜搅拌(1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己基氨基甲酸叔丁酯(制备例59,0.204g,0.44mmol)溶于4M盐酸的1,4-二噁烷(10mL)溶液的悬浮液。蒸发混合物,并将所得残余物用反相色谱法(C-18二氧化硅,得自Waters,用水/乙腈/甲醇作为洗脱剂[用0.1%(v/v)甲酸缓冲]0%到100%)纯化,得到标题化合物(0.070g,44%),为白色固体。
LRMS(m/z):368(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.29(q,2H),1.78(m,2H),1.97(m,2H),2.45(m,2H),2.85(m,1H),4.23(m,1H),7.52(m,1H),7.82(dd,1H),8.28(s,1H),8.41(s,1H),9.95(dd,1H)。
实施例53
9-环丁基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用N4-环丁基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4,5-二胺(制备例60b)和1,1'-羰基二-1H-咪唑,按照制备例42d所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(99:1至90:10二氯甲烷/甲醇)纯化,制备获得了标题化合物,为类白色固体(63%)。
LRMS(m/z):325(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.74-2.19(m,2H),2.22-2.49(m,2H),2.96-3.26(m,2H),4.80-5.12(m,1H),7.06(br s,1H),7.42-7.77(m,2H),7.89(dd,1H),8.41(s,1H),8.49(s,1H)。
实施例54
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(3-甲基丁烷-2-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(3-甲基丁烷-2-基)嘧啶-4,5-二胺(制备例61b),按照制备例42d所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(5-10%甲醇溶于二氯甲烷中).纯化,制备获得了标题化合物,为类白色固体(22%)。
LRMS(m/z):341(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm0.76(d,3H),1.06(d,3H),1.58(d,3H),2.52(m,1H),4.12(m,1H),7.54(m,1H),7.82(dd,1H),8.38(s,1H),8.42(s,1H),9.91(dd,1H)。
实施例55
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(1-甲氧基丙烷-2-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(1-甲氧基丙烷-2-基)嘧啶-4,5-二胺(制备例62b),按照制备例42d所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(5-10%甲醇溶于二氯甲烷中)纯化,制备获得了标题化合物,为类白色固体(60%)。
LRMS(m/z):343(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.52(d,3H),3.23(s,3H),3.65(dd,1H),4.10(t,1H),4.74(m,1H),7.55(m,1H),7.83(dd,1H),8.38(s,1H),8.43(s,1H),9.92(dd,1H)。
实施例56
(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)丁酸叔丁酯
采用(R)-3-(5-氨基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)丁酸叔丁酯(制备例63b),按照制备例42d所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(0-10%甲醇溶于二氯甲烷中)纯化,制备获得了标题化合物,为类白色固体(58%)。
LRMS(m/z):413(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.19(s,9H),1.55(d,3H),2.87(dd,1H),3.23(dd,1H),4.88(m,1H),7.55(m,1H),7.85(dd,1H),8.39(s,1H),8.43(s,1H),9.91(dd,1H),11.52(br s,1H)。
实施例57
(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)丁酸
将4M盐酸的1,4-二噁烷(9mL)溶液加入到冷的(0℃)(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)丁酸叔丁酯(实施例56,0.189g,0.46mmol)的1,4-二噁烷(5mL)和水(0.9mL)的悬浮液中,搅拌混合物并加热至室温。3小时后,真空蒸发混合物,得到标题化合物的二盐酸盐(0.189g,96%),为浅褐色固体。.
LRMS(m/z):355(M-1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.54(d,3H),2.98(dd,1H),3.24(dd,1H),4.89(m,1H),8.05-8.17(m,2H),8.45(s,1H),8.97(s,1H),10.21(m,1H),11.74(br s,1H)。
实施例58
(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)丁酰胺
将浓的氢氧化铵水溶液(0.076mL)加入到(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)丁酸二盐酸盐(实施例57,0.066g,0.15mmol)、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二酰亚胺盐酸盐(0.044g,0.23mmol)和1-羟基苯并三唑一水合物(0.031g,0.23mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)的溶液中,搅拌所得混合物并加热至60℃。4小时后,再加入N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二酰亚胺盐酸盐(0.015g,0.08mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(0.010g,0.08mmol)和浓氢氧化铵水溶液(0.076mL),并继续加热3小时。用水稀释混合物并过滤沉淀。将所得固体溶于2M氢氧化钠水溶液中,并用2M盐酸水溶液中和所得混合物,过滤细小的沉淀物,干燥得到标题化合物(0.026g,45%),为白色固体。
LRMS(m/z):356(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.51(d,3H),2.90(m,2H),4.92(m,1H),6.85(s,1H),7.51(m,2H),7.84(m,1H),8.35(s,1H),8.49(s,1H),9.95(m,1H)。
实施例59
9-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用N4-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4,5-二胺(制备例64b)和1,1'-羰基二-1H-咪唑,按照制备例42d所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为浅粉色固体(88%)。
LRMS(m/z):418(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.75(d,2H),2.38(t,2H),2.61(m,2H),2.84(dt,2H),3.09(d,2H),4.28(m,1H),6.18(tt,1H),7.55(m,1H),7.84(dd,1H),8.38(s,1H),8.41(s,1H),9.90(m,1H),11.52(br s,1H)。
实施例60
9-(4,4-二氟环己基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
采用N4-(4,4-二氟环己基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4,5-二胺(制备例65b)和1,1'-羰基二-1H-咪唑,按照制备例42d所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(98:2至95:5二氯甲烷/甲醇)纯化,制备获得了标题化合物,为固体(34%)。
LRMS(m/z):389(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.79-1.97(m,2H),1.98-2.23(m,4H),2.61(dd,2H),4.39-4.62(m,1H),7.81-7.93(m,1H),8.01(dd,1H),8.40(s,1H),8.64(s,1H),9.97(dd,1H),11.69(s,1H)。
实施例61
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-[(3R)-哌啶-3-基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
将(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(制备例67,4.20g,5.76mmol)悬浮于三氟乙酸(20mL)中,搅拌所得混合物并加热至50℃。2小时后,加水并用碳酸氢钠固体中和混合物,并用若干份乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)有机层并浓缩,将所得残余物用反相色谱法(C-18二氧化硅,得自Waters,用水/乙腈/甲醇作为洗脱剂[用0.1%(v/v)甲酸缓冲]0%到100%)纯化,得到标题化合物(0.45g,26%),为白色固体。
LRMS(m/z):354(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.86(m,2H),2.67(m,2H),3.07(m,2H),3.25-3.51(m,2H),4.39(m,1H),7.59(m,1H),7.85(m,1H),8.22(s,1H),8.39(s,1H),8.48(s,1H),9.98(m,1H)。
实施例62
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-[(3R)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
采用(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(制备例68),按照实施例19所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(98:2二氯甲烷/甲醇)纯化,制备获得了标题化合物,为白色固体(31%)。
LRMS(m/z):432(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.00(m,2H),2.84(m,2H),2.95(s,3H),3.29(m,2H),3.73(m,2H),4.42(m,1H),7.55(m,1H),7.84(m,1H),8.40(s,1H),8.52(s,1H),9.94(m,1H)。
实施例63
(R)-9-(1-乙酰基哌啶-3-基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用(R)-9-(1-乙酰基哌啶-3-基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(制备例69),按照实施例19所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(98:2二氯甲烷/甲醇)纯化,制备获得了标题化合物,为白色固体(46%)。
LRMS(m/z):396(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.89(m,2H),2.00–2.10(2singlets due to presence of rotamers,3H in total),2.60(m,2H),3.15(m,1H),3.88–4.31(m,3H),4.50(m,1H),7.53(m,1H),7.83(dd,1H),8.37(s,1H),8.51(s,1H),9.93(dd,1H)。
实施例64
3-[2-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
采用3-(2-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈(制备例71),按照实施例1所述的实验步骤,制备获得了标题化合物(69%)。
LRMS(m/z):361(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.90(m,2H),3.23(m,2H),4.12(m,2H),4.67(m,2H),5.39(m,1H),7.59(d,1H),7.78(d,1H),7.90(s,1H),8.06(m,1H),8.64(m,1H),10.36(s,1H),11.55(br s,1H)。
实施例65
3-[1-甲基-2-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
采用5-氯-1-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(制备例72)和咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈(制备例1),按照制备例4所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为淡黄色固体(31%)。
LRMS(m/z):375(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.85(m,2H),2.65(m,2H),3.46(s,3H),3.59(m,2H),4.08(m,2H),4.66(m,1H),7.77-7.87(m,3H),8.00(d,1H),9.60(s,1H),10.33(s,1H)。
实施例66
5-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
采用5-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(制备例73),按照实施例19所述的实验步骤,制备获得了标题化合物。
LRMS(m/z):354(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.77(d,2H),2.54-2.75(m,2H),3.48(t,2H),4.02(dd,2H),4.43-4.65(m,1H),7.37-7.52(m,2H),7.60-7.69(m,1H),7.78(dd,1H),8.30(s,1H),9.74(d,1H)。
实施例67
5-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
采用5-氯-1-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(制备例72)和6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(制备例21),按照制备例4所述的实验步骤,制备获得了标题化合物(32%)。
LRMS(m/z):368(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.85(dd,2H),2.87(qd,2H),3.49(s,3H),3.60(t,2H),4.20(dd,2H),4.62-4.82(m,1H),7.16-7.34(m,2H),7.51(d,1H),7.68(dd,1H),8.10(s,1H),9.70(dd,1H)。
实施例68
5-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2-羟乙基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
采用5-氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(制备例74)和6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(制备例21),按照实施例9所述的实验步骤,制备获得了标题化合物(13%)。
LRMS(m/z):398(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.86(dd,2H),2.68(dq,2H),3.20-3.46(m,4H),3.99-4.07(m,4H),4.65(m,1H),7.51(m,1H),7.75-7.85(m,3H),8.38(m,1H),9.79(m,1H)。
实施例69
4-[5-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
采用4-(5-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-氧代-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(制备例76),按照实施例19所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(98:2至95:5二氯甲烷/甲醇)纯化,制备获得了标题化合物,为白色固体(84%)。
LRMS(m/z):453(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.39(s,9H),1.84(d,2H),2.32-2.60(m,2H),2.76-3.02(m,2H),4.16(d,2H),4.32-4.61(m,1H),4.32-4.56(m,1H),7.45(d,2H),7.62(d,1H),7.76(dd,1H),8.26(s,1H),9.56(dd,1H)。
实施例70
5-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-哌啶-4-基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
在80℃下,4-[5-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例69,0.025g,0.06mmol)的5N盐酸(0.70mL)悬浮液加热1小时。然后使混合物在水和二乙醚之间分层,并分离有机层。用碳酸氢钠固体中和水层,并用氯仿萃取。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物,蒸发溶剂,得到标题化合物(0.015g,73%),为浅褐色固体。
LRMS(m/z):353(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.35(m,2H),1.78(m,2H),2.63(m,2H),3.15(m,2H),4.37(m,1H),7.40-7.52(m,3H),7.66(m,1H),7.79(m,1H),8.31(s,1H),9.78(m,1H)。
实施例71
5-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
采用5-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(制备例77),按照实施例19所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为白色固体(33%)。
LRMS(m/z):431(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.96(dd,2H),2.63(dd,2H),2.82-3.02(m,5H),3.75(d,2H),4.45(td,1H),7.38-7.51(m,2H),7.65(d,1H),7.78(dd,1H),8.29(s,1H),9.64(dd,1H)。
实施例72
3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
采用3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(制备例78),按照实施例19所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(100:8:1二氯甲烷/甲醇/c.NH4OH)纯化,制备获得了标题化合物,为白色固体(20%)。
LRMS(m/z):395(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.75-1.98(m,2H),2.13(s,3H),2.22-2.44(m,1H),2.56-2.74(m,2H),3.95-4.19(m,2H),4.42-4.73(m,2H),7.41-7.52(m,2H),7.66(d,1H),7.77(d,1H),8.30(s,1H),9.63(dd,1H),11.33(br s,1H)。
实施例73
6-氟-5-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
采用6-氟-5-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(制备例80),按照实施例19所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为白色固体(57%)。
LRMS(m/z):372(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.65-1.84(m,2H),2.57(dd,2H),3.41-3.55(m,2H),4.00(dd,2H),4.38-4.62(m,1H),7.46-7.55(m,1H),7.58(d,1H),7.81(dd,1H),8.12(d,1H),9.59(dd,1H)。
实施例74
6-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮
采用5-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮(制备例82),按照实施例19所述的实验步骤,之后用反相色谱法(C-18二氧化硅,得自Waters,用水/乙腈/甲醇作为洗脱剂[用0.1%(v/v)甲酸缓冲]0%到100%)纯化,制备获得了标题化合物(18%)。
LRMS(m/z):355(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm1.85(dd,2H),2.72(dq,2H),3.55(t,2H),4.11(dd,2H),4.62(m,1H),7.26(m,1H),7.64(dd,1H),8.03(s,1H),8.33(s,1H),9.31(dd,1H)。
实施例75
2-(2-氨基-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用2-(2-氨基-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(制备例84),按照实施例19所述的实验步骤,制备获得了标题化合物(63%)。反应完成后,蒸发溶剂并加水。过滤得到固体,并用水洗涤,将粗品溶于甲醇和4M盐酸的1,4-二噁烷的混合物中,然后浓缩得到标题化合物的二盐酸盐。
LRMS(m/z):370(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.81(d,2H),2.55(m,2H),3.50(t,2H),4.02(m,2H),4.55(m,1H),7.73(m,2H),8.40(s,1H),10.07(m,1H),11.57(s,1H)。
实施例76
2-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用2-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(制备例85),按照实施例19所述的实验步骤,制备获得了标题化合物(79%)。反应完成后,蒸发溶剂并加水。过滤得到固体,并用水洗涤若干次,干燥得到标题化合物。
LRMS(m/z):338(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.78(d,2H),2.63(m,2H),3.54(t,2H),4.06(m,2H),4.58(m,1H),8.17(d,1H),8.43(s,1H),8.56(s,1H),9.26(s,1H),9.71(d,1H),11.63(br s,1H)。
实施例77
2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
采用2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(制备例87),按照实施例19所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(95:5二氯甲烷/甲醇)纯化,制备获得了标题化合物,为淡黄色固体(74%)。
LRMS(m/z):338(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.85(d,2H),2.91(dd,2H),3.52-3.71(m,2H),4.16-4.31(m,2H),4.58-4.81(m,1H),8.02(d,1H),8.36(s,1H),8.45(d,1H),8.76(s,1H),10.03(s,1H)。
实施例78
9-[(1R)-1-苯乙基]-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
采用(R)-9-(1-苯乙基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(制备例89),按照实施例19所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(98:2至95:5二氯甲烷/甲醇)纯化,制备获得了标题化合物,为白色固体(68%)。
LRMS(m/z):358(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.03(d,3H),5.79(q,1H),7.16-7.42(m,3H),7.44-7.61(m,2H),8.03(d,1H),8.34(s,1H),8.69(s,1H),8.87(dd,1H),9.68(d,1H)。
实施例79
(R)-9-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用(R)-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4,5-二胺(制备例91)和1,1'-羰基二-1H-咪唑,按照制备例42d所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(9:1二氯甲烷/甲醇)纯化,制备获得了标题化合物,为浅褐色固体(64%)。
LRMS(m/z):377(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.02(d,3H),5.83(q,1H),7.64(dd,1H),7.75(m,1H),8.34(s,1H),8.01(d,1H),8.51(d,1H),8.61(s,1H),8.85(d,1H),9.55(s,1H),11.54(br s,1H)。
实施例80
2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-N4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)嘧啶-4,5-二胺(制备例92),按照制备例42d所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(98:2甲醇/二氯甲烷)纯化,制备获得了标题化合物,为白色固体(48%)。
LRMS(m/z):352(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.34(dq,2H),1.57(d,2H),2.16(m,1H),3.25(t,2H),3.82(m,4H),8.04(d,1H),8.31(s,1H),8.71(s,1H),8.88(d,1H),9.91(s,1H)。
实施例81
9-(4,4-二氟环己基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用N4-(4,4-二氟环己基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4,5-二胺(制备例93)和1,1'-羰基二-1H-咪唑,按照制备例42d所述的实验步骤,得到粗品,将粗品与二乙醚一起研磨,制备获得了标题化合物,为浅褐色固体(65%)。
LRMS(m/z):372(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.80-2.01(m,2H),2.05-2.34(m,4H),2.57-2.88(m,2H),4.38-4.67(m,1H),8.05(d,1H),8.33(s,1H),8.69(s,1H),8.90(d,1H),9.90(s,1H)。
实施例82
9-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用N4-(4,4-二氟环己基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4,5-二胺(制备例94)和1,1'-羰基二-1H-咪唑,按照制备例42d所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(98:2二氯甲烷/甲醇)纯化,制备获得了标题化合物,为类白色固体(62%)。
LRMS(m/z):404(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.40(s,3H),1.42(s,3H),1.82(t,2H),2.60-3.02(m,2H),3.74-4.12(m,2H),4.77-4.99(m,1H),8.02(m,1H),8.38(d,1H),8.46(d,1H),8.75(d,1H),9.03(br s,1H),10.05(s,1H)。
实施例83
(R)-9-(8-氟色满-4-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用(R)-N4-(8-氟色满-4-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4,5-二胺(制备例95)和1,1'-羰基二-1H-咪唑,按照制备例42d所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(98:2至95:5二氯甲烷/甲醇)纯化,制备获得了标题化合物,为类白色固体(27%)。
LRMS(m/z):366(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm2.41(m,1H),3.03(m,1H),4.47(t,1H),4.74(m,1H),5.97(t,1H),6.74(m,2H),7.04(m,1H),8.00(d,1H),8.40(m,2H),8.57(s,1H),9.56(s,1H),9.73(s,1H)。
实施例84
2-((1r,4r)-4-(8-氧代-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己基)乙腈
采用2-((1r,4r)-4-(5-氨基-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)乙腈(制备例96)和1,1'-羰基二-1H-咪唑,按照制备例42d所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为浅褐色固体(70%)。
LRMS(m/z):375(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.20-1.40(m,3H),1.76–2.03(m,6H),2.57(d,2H),4.26(m,1H),8.04(d,1H),8.32(s,1H),8.76(s,1H),8.89(dd,1H),9.89(d,1H),11.45(br s,1H)。
实施例85
2-((1r,4r)-4-(7-(2-羟乙基)-8-氧代-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己基)乙腈
采用2-((1r,4r)-4-(8-氧代-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己基)乙腈(实施例84)和2-溴乙醇,按照实施例15a所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(98:2至95:5二氯甲烷/甲醇)纯化,制备获得了标题化合物,为浅橘色固体(70%)。
LRMS(m/z):419(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.20-1.42(m,3H),1.76-2.04(m,6H),2.58(d,2H),3.70(m,2H),3.95(t,2H),4.31(m,1H),4.97(t,1H),8.05(d,1H),8.54(s,1H),8.78(s,1H),8.91(d,1H),9.90(s,1H)。
实施例86
5-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
采用5-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(制备例98),按照实施例19所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(35%)。
LRMS(m/z):337(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.73(dd,2H),2.71(dq,2H),3.50(t,2H),4.04(m,2H),4.56(m,1H),7.40(d,1H),7.65(d,1H),7.97(d,1H),8.76(s,1H),8.82(dd,1H),9.90(s,1H),11.23(br s,1H)。
实施例87
6-氟-5-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
采用6-氟-5-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(制备例99),按照实施例19所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(98:2至95:5二氯甲烷/甲醇)纯化,制备获得了标题化合物,为黄色固体(31%)。
LRMS(m/z):355(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.77(m,2H),2.65(m,2H),3.50(m,2H),4.03(m,2H),4.55(m,1H),7.50(d,1H),8.04(d,1H),8.57(s,1H),8.88(d,1H),9.89(s,1H),11.47(s,1H)。
实施例88
2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(制备例101),按照实施例19所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(42%)。将粗品用二氯甲烷洗涤。
LRMS(m/z):337(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.75(dd,2H),2.56-2.82(m,2H),3.51(t,2H),4.05(dd,2H),4.53(tt,1H),7.05(td,1H),7.47(ddd,1H),8.28(s,1H),8.54(d,1H),8.60(s,1H),8.80(d,1H)。
实施例89
2-(6-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用2-(6-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(制备例104),按照实施例19所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为黄色固体(48%)。将粗品用二乙醚洗涤。
LRMS(m/z):355(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.74(dd,2H),2.64(dd,2H),3.47-3.58(m,2H),4.05(dd,2H),4.38-4.64(m,1H),7.54-7.67(m,1H),8.28(s,1H),8.56(dd,1H),8.62(s,1H),9.14(dd,1H)。
实施例90
2-(4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用2-(4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(制备例106),按照实施例19所述的实验步骤,之后用反相色谱法(C-18二氧化硅,得自Waters,用水/乙腈/甲醇作为洗脱剂[用0.1%(v/v)甲酸缓冲]0%到100%)纯化,制备获得了标题化合物,为黄色固体(42%)。
LRMS(m/z):355(M+1)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm1.78(d,2H),2.76-3.02(m,2H),3.58(t,2H),4.03-4.28(m,2H),4.63(t,1H),6.72-6.91(m,1H),7.02(t,1H),7.28(s,1H),8.30(s,1H),8.39(d,1H),8.60(s,1H)。
实施例91
2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(制备例108),按照实施例19所述的实验步骤,得到粗品,之后将粗品用急骤层析法(98:2至95:5二氯甲烷/甲醇)纯化,制备获得了标题化合物,为黄色固体(20%)。
LRMS(m/z):338(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.78(d,2H),2.64-2.90(m,2H),3.54(t,2H),4.06-4.12(m,2H),4.45-4.67(m,1H),5.83(s,1H),7.23(dd,1H),8.38(s,1H),8.82(m,2H),9.28(d,1H)。
实施例92
6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮
将三乙基胺(0.042mL,0.3mmol)和叠氮磷酸二苯酯(0.040mL,0.19mmol)加入到粗品6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)烟酸(制备例109c,ca.0.15mmol)的1,4-二噁烷(1.5mL)悬浮液中,搅拌所得混合物并加热至110℃。在2小时和7小时后再分批加入三乙基胺(0.042mL,0.3mmol)和叠氮磷酸二苯酯(0.040mL,0.19mmol),并继续搅拌。24小时后,蒸发溶剂并将残余物溶于2M氢氧化钠水溶液(3mL)中,将所得溶液用二乙醚洗涤。用2M盐酸水溶液将水层的pH调至6-7,并用二氯甲烷萃取所得混合物。干燥(MgSO4)有机萃取物并蒸发,使用Varian BondSCX cartridge(用二氯甲烷/甲醇洗去杂质,然后用7M氨的甲醇溶液洗脱所需产物)通过离子交换层析法纯化残余物,得到标题化合物(0.030g,59%),为黄色固体。
LRMS(m/z):337(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.80(m,2H),2.46-2.64(m,2H),3.59(m,2H),4.17(dd,2H),4.55(m,1H),6.93(dd,1H),8.26(s,1H),8.37(s,1H),8.66(dd,1H),8.74(dd,1H),8.77(s,1H)。
实施例93
3-[8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
在封闭管中,搅拌3-[7-(2,4-二甲氧基苯甲基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈(实施例18,0.29g,0.57mmol)和茴香硫醚(0.67mL,5.7mmol)的三氟乙酸(1.30mL)混合物,并加热至100℃。20小时后,加水并用碳酸氢钠固体中和所得混合物。过滤所得沉淀,用水和二乙醚洗涤,干燥得到标题化合物(0.040g,20%),为浅褐色固体。
LRMS(m/z):380(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.80(m,2H),2.57(m,2H),3.45(m,2H),4.03(m,2H),4.60(m,1H),7.85(s,1H),7.98(m,1H),8.11(m,1H),8.35(s,1H),8.45(s,1H),8.68(s,1H),10.54(s,1H),11.67(s,1H)。
实施例94
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(哌啶-3-基甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
将4M盐酸的1,4-二噁烷(10.5mL)溶液加入到(3S)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(制备例110,650mg,1.39mmol)的1,4-二噁烷悬浮液中,在室温下搅拌所得混合物2小时。蒸发溶剂,加入饱和碳酸氢钠水溶液直到pH为8。用反相色谱法(C-18二氧化硅,得自用水/乙腈/甲醇作为洗脱剂[用0.1%(v/v)甲酸缓冲]0%到100%)纯化所得水溶液,得到标题化合物(345mg,68%),为白色固体。
LRMS(m/z):368(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm9.99(d,1H),8.39(s,1H),8.28(s,1H),7.81(dd,1H),7.51(t,1H),3.75(d,2H),2.73-2.94(m,2H),2.27-2.49(m,2H),2.02(br.s.,1H),1.67(m,2H),1.09-1.42(m,2H)。
实施例95
(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(哌啶-3-基甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用(3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(制备例111),按照实施例94所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为白色固体(47%)。
LRMS(m/z):368(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm9.99(d,1H),8.39(s,1H),8.28(s,1H),7.81(dd,1H),7.51(t,1H),3.75(d,2H),2.73-2.94(m,2H),2.27-2.49(m,2H),2.02(br.s.,1H),1.67(m,2H),1.09-1.42(m,2H)。
实施例96
(1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己甲酰胺
采用(1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己甲酸(实施例39),按照实施例58所述的实验步骤,制备获得了标题化合物,为白色固体(71%)。
LRMS(m/z):396(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm11.57(br.s.,1H),10.01(s,1H),8.53(s,1H),8.44(s,1H),7.91(s,1H),7.62(s,1H),7.36(s,1H),6.85(s,1H),4.30(s,1H),2.26-2.44(m,3H),1.78-2.12(m,4H),1.48-1.71(m,2H)。
实施例97
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-吗啉基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-吗啉-4-基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例113),按照实施例19所述的实验步骤进行制备。真空浓缩反应混合物并加水。过滤形成的沉淀,用水和少量的甲醇洗涤,干燥获得标题化合物,为白色固体(55%)。
LRMS(m/z):440(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm11.27(br.s.,1H),9.62-10.06(m,1H),8.44(s,1H),7.86(m,1H),7.39-7.71(m,1H),4.37-4.79(m,1H),3.93-4.23(m,2H),3.74-3.91(m,4H),3.62-3.74(m,4H),3.44-3.60(m,2H),2.59-2.88(m,2H),1.53-1.93(m,2H)。
实施例98
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(哌嗪-1-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
在封闭管中,将四丁基氟化铵(1M溶于四氢呋喃中,0.5mL,0.5mmol)加入到4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(制备例115,110mg,0.16mmol)中,搅拌所得混合物并加热至85℃3小时。冷却至室温后,蒸发溶剂并加水。过滤所形成的沉淀,用水洗涤沉淀并干燥。将二氯甲烷(2mL)加入到固体中,并将所得悬浮液冷却至0℃。然后加入三氟乙酸(1.2mL,1.56mmol),并在室温下过夜搅拌所得混合物。用二氯甲烷(3mL)稀释反应混合物,并加入饱和碳酸氢钠水溶液。过滤所形成的沉淀,干燥获得标题化合物(19mg,26%),为白色固体。
LRMS(m/z):439(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm9.76-10.02(m,1H),8.37(s,1H),7.83(m,1H),7.36-7.64(m,1H),4.40-4.75(m,1H),3.88-4.15(m,2H),3.63-3.85(m,4H),3.42-3.60(m,6H),2.60-2.80(m,2H),1.61-1.80(m,2H)。
实施例99
6-吗啉基-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用6-吗啉-4-基-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例116),按照实施例19所述的实验步骤。向反应混合物中加入水,过滤所形成的沉淀,用水洗涤并干燥。用二氯甲烷与所得固体一起搅拌,过滤并干燥,制备获得了标题化合物(51%),为白色固体。
LRMS(m/z):423(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm11.20(s,1H),9.88(s,1H),8.93(s,1H),8.74(s,1H),8.08(s,1H),4.46-4.74(m,1H),4.09(d,2H),3.80(s,4H),3.68(s,4H),3.48-3.60(m,2H),2.63-2.84(m,2H),1.75(d,2H)。
实施例100
6-(2-甲氧基乙氧基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用6-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例118),按照实施例19所述的实验步骤。蒸发溶剂,将水加入到反应混合物中,过滤所形成的沉淀,用水洗涤并干燥。用1:1混合的二氯甲烷/乙醚混合物处理所得固体,过滤并干燥,获得标题化合物(29%),为浅褐色固体。
LRMS(m/z):412(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm11.61(br.s.,1H),9.93(s,1H),8.97(d,1H),8.81(s,1H),8.13(d,1H),4.82(m,2H),4.48-4.69(m,1H),4.01-4.17(m,2H),3.79-3.94(m,2H),3.48-3.65(m,2H),3.40(s,3H),2.62-2.82(m,2H),1.72-1.91(m,2H)。
实施例101
6-甲氧基-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
采用6-甲氧基-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(制备例119),按照实施例19所述的实验步骤。蒸发溶剂,将水加入到反应混合物中,过滤所形成的沉淀,用水洗涤并干燥。先后用甲醇以及95:5混合的二氯甲烷/甲醇混合物处理所得固体,过滤,用二乙醚洗涤并干燥,获得标题化合物(13%),为浅褐色固体。
LRMS(m/z):368(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm9.95(s,1H),8.97(s,1H),8.80(s,1H),8.13(s,1H),4.40-4.73(m,1H),4.21(s,3H),3.96-4.15(m,2H),3.44-3.61(m,2H),2.60-2.83(m,2H),1.61-1.99(m,2H)。
药理活性
体外JAK激酶分析
使用如下所述的分析来筛选具有抑制JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2能力的化合物。
利用杆状病毒表达系统表达人JAK1(aa850-1154)、JAK2(aa826-1132)、JAK3(aa795-1124)和Tyk2(aa871-1187)的催化结构域(catalytic domains)的N端GST融合蛋白,并从Carna生物科技公司购买这些人JAK1(aa850-1154)、JAK2(aa826-1132)、JAK3(aa795-1124)和Tyk2(aa871-1187)的催化结构域。
利用生物素化的肽、聚(GT)-生物素(CisBio)作为底物分析酶活性。反应中肽的浓度对JAK1为60nM、对JAK2为20nM、对JAK3为140nM、对Tyk2为50nM。通过TR-FRET(时间分辨荧光能量转移)检测磷酸化的程度。
在含有酶、ATP、肽的8mM MOPS(pH7.0)溶液、10mM MgCl2、0.05%β-巯基乙醇、0.45mg/mL BSA的反应混合物中测量每种酶的化合物IC50。反应中ATP的浓度对JAK1为3μM、对JAK2为0.2μM、对JAK3为0.6μM、以及对Tyk2为1.8μM。酶反应在室温下进行30分钟。然后用含有0.115μg/mL抗磷酸Tyr(PT66)-Cryptate(CisBio公司)的20μL淬灭检测缓冲液(50mM HEPES,0.5M KF,EDTA0.25M,0.1%(w/v)BSA,pH7.5)停止反应,并改变SA-XL665(CisBio公司)的浓度保持SA-B的比率恒定。孵育3小时后,在Victor2V荧光光谱仪(PerkinElmer)上读取荧光共振能量转移。
上述的某些缩略词具有以下意义:
AA:氨基酸
GST:谷胱甘肽-S-转移酶
MOPS:3-(N-吗啉)丙烷磺酸
BSA:牛血清白蛋白
ATP:腺苷三磷酸
EDTA:乙二胺四乙酸
HEPES:4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
表1示出了本发明所述的特定示例性化合物的IC50值。在表1中,“A”表示小于0.1μM(100nM)的IC50值,“B”表示在0.1μM(100nM)至1μM范围之内的IC50值,并且“C”表示高于1μM的IC50值。
表1
从表1中可以看出,式(I)的化合物为JAK1、JAK2和JAK3激酶的有效抑制剂。优选本发明的杂芳基咪唑酮衍生物对JAK1、JAK2和JAK3激酶抑制(如上述定义的)的IC50值小于1μM,优选对每种JAK激酶抑制的IC50值小于0.5μM。
联合用药
在治疗通过抑制JAK激酶可以得到改善的病理状况或疾病中,本发明的杂芳基咪唑酮衍生物可与其它活性化合物联用。
本发明的组合产品任选地包含一种或多种已知可用于治疗以下疾病的其它活性物质,所述疾病包括:骨髓增生性疾病(例如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症或骨髓纤维化)、白血病、淋巴性恶性肿瘤和实性肿瘤;骨髓和器官移植排斥反应;免疫介导的疾病和炎性疾病;更具体而言,其中所述病理状况或疾病选自:类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、异位性皮炎和牛皮癣;所述活性物质例如是(a)二氢叶酸还原酶抑制剂,如甲氨蝶呤或CH-1504;(b)DHODH抑制剂,例如来氟米特(leflunomide)、特立氟胺(teriflunomide)或国际专利申请Nos.WO2008/077639和WO2009021696中所述的化合物;(c)免疫调节剂,如醋酸格拉替雷(Copaxone)、拉喹莫德或米喹模特(Imiquimod);(d)DNA合成和修复抑制剂,如米托蒽醌或克拉屈滨;(e)抗-α4整合蛋白抗体,例如那他珠单抗(Natalizumab,Tysabri);(f)α4整合蛋白拮抗剂,如R-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、非拉司特(Firategrast)或TMC-2003;(g)皮质激素和糖皮质激素,如强的松或甲基强的松龙、氟替卡松、莫米松或β-美达松;(h)富马酸酯,如BG-12;(i)抗-TNFα抗体,如因福利美(Infliximab)、阿达木单抗(Adalimumab)或赛妥珠单抗(Certolizumab pegol);(j)可溶TNFα受体,如依那西普(Ethanercept);(k)抗-CD20单克隆抗体,如利妥昔单抗(Rituximab)、阿伦单抗(Ocrelizumab)、奥伐单抗(Ofatumumab)或TRU-015;(l)抗-CD52,如阿仑单抗(alemtuzumab);(m)抗-CD25,如达利珠(daclizumab);(n)抗-CD88,如依库丽单抗(eculizumab)或培克珠单抗(pexilizumab);(o)抗-IL12R/IL23R,如优特克诺(ustekinumab);(p)钙神经素抑制剂(Calcineurin inhibitors),如环孢霉素A或他克莫司(tacrolimus);(q)IMPDH抑制剂,如霉酚酸吗啉乙酯(mycophenolate mophetyl);(r)大麻素受体拮抗剂,如(大麻口腔喷剂Sativex);(s)趋化因子CCR1拮抗剂,如MLN-3897或PS-031291;(t)趋化因子CCR2拮抗剂,如INCB-8696;(u)NF-κB活化抑制剂,如MLN-0415;(v)S1P受体拮抗剂,如芬戈利德(fingolimod)、BAF-312、ACT128800或国际专利申请Nos.PCT/EP2009/007348和PCT/EP2009/008968中所述的化合物;(w)S1P裂解酶抑制剂,如LX2931;(x)Syk抑制剂,例如R-112;(y)PKC抑制剂,例如NVP-AEB071;(z)M3拮抗剂,如联合噻托溴铵或阿地铵(aclidinium);(aa)长效β肾上腺素激动药,例如沙美特罗、福莫特罗(formoterol)或茚达特罗;(bb)维生素D衍生物,如卡泊三醇(Daivonex);(cc)磷酸二酯酶IV抑制剂,如罗氟司特(roflumilast)或GRC-4039;(dd)p38抑制剂,如ARRY-797;(ee)MEK抑制剂,如ARRY-142886或ARRY-438162;(ff)PI3Kδγ抑制剂;(gg)包括干扰素β1a的干扰素,如来自Biogen Idec公司的Avonex、来自CinnaGen公司的CinnoVex、以及来自EMD Serono公司的利比(Rebif)、以及干扰素β1b,如Schering公司生产的贝他费隆(Betaferon)以及Berlex公司生产的倍泰龙(Betaseron);以及(hh)干扰素α,如噬菌抗原MP。
可与本发明的JAK抑制剂联合用药的合适的皮质激素和糖皮质激素的具体例子为:强的松龙、甲基强的松龙,地塞米松、西浦地塞米松(dexamethasone cipecilate)、萘非可特、地夫可特、卤泼尼松醋酸酯、布地奈德、二丙酸倍氯米松、氢化可的松、曲安奈德、肤轻松、氟轻松醋酸酯、氯可托龙新戊酸酯、醋丙甲泼尼龙、地塞米松棕榈油酸酯(dexamethasone palmitoate)、替泼尼旦、醋丙氢可的松、泼尼卡酯、阿氯米松双丙酸酯、卤米松、磺庚甲基强的松龙(methylprednisolone suleptanate)、糠酸莫米松、利美索龙、强的松龙法呢酸酯(prednisolone farnesylate)、环索奈德、布替可特丙酸酯、RPR-106541、地泼罗酮丙酸酯、丙酸氟替卡松、氟替卡松糠酸酯、卤倍他索丙酸酯、依他波酸氯替泼诺酯、丁酸丙酸倍他米松、氟尼缩松、强的松、地塞米松磷酸钠、去炎松、倍他米松17-戊酸酯、倍他米松、二丙酸倍他米松、醋酸氢化可的松、氢化可的松琥珀酸钠、强的松龙磷酸钠和氢化可的松丙丁酯(hydrocortisone probutate)。
可与本发明的JAK抑制剂联合用药的合适的Syk激酶抑制剂的的例子为:fosfamatinib(来自Rigel)、R-348(来自Rigel)、R-343(来自Rigel)、R-112(来自Rigel)、白皮杉醇、2-(2-氨基乙氨基)-4-[3-(三氟甲基)苯基氨基]嘧啶-5-甲酰胺、R-091(来自Rigel)、6-[5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基]-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮苯磺酸盐(R-406,来自Rigel)、1-(2,4,6-三羟基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮、N-[4-[6-(环丁基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]苯基]-N-甲基乙酰胺(QAB-205,来自Novartis)、2-[7-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基氨基]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐(BAY-61-3606,来自Bayer)和AVE-0950(来自Sanofi-Aventis)。
可与本发明的JAK抑制剂联合用药的合适的M3拮抗剂(抗胆碱能药物)的例子为:噻托铵盐(tiotropium salts)、氧托铵盐、氟托铵盐、异丙托铵盐、格隆铵盐、曲司氯铵盐、托司铵盐、扎非那新、瑞伐托酯(revatropate)、艾帕托酯(espatropate)、达罗溴铵(darotropiumbromide)、CI-923、NPC-14695、BEA-2108、3-[2-羟基-2,2-双(2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷盐(特别是阿地铵盐,更优选阿地溴铵)、1-(2-苯乙基)-3-(9H-氧杂蒽-9-基羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷盐、2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-羧酸桥-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基酯盐(DAU-5884)、3-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-环丁基-1-羟基-1-苯基丙-2-酮(NPC-14695)、N-[1-(6-氨基吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-2(R)-[3,3-二氟-1(R)-环戊基]-2-羟基-2-苯乙酰胺(J-104135)、2(R)-环戊基-2-羟基-N-[1-[4(S)-甲基己基]哌啶-4-基]-2-苯乙酰胺(J-106366)、2(R)-环戊基-2-羟基-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)-4-哌啶]-2-苯乙酰胺(J-104129)、1-[4-(2-氨乙基)哌啶-1-基]-2(R)-[3,3-二氟环戊-1(R)-基]-2-羟基-2-苯乙基-1-酮(Banyu-280634)、N-[N-[2-[N-[1-(环己基甲基)哌啶-3(R)-基甲基]氨甲酰基]乙基]氨甲酰基甲基]-3,3,3-三苯基丙酰胺(Banyu CPTP)、2(R)-环戊基-2-羟基-2-苯乙酸4-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-2-丁炔酯(Ranbaxy364057)、3(R)-[4,4-双(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基]-1-甲基-1-[2-氧代-2-(3-噻吩基)乙基]碘化吡咯鎓烷、N-[1-(3-羟苄基)-1-甲基哌啶-3(S)-基]-N-[N-[4-(异丙氧羰基)苯基]氨甲酰基]-L-酪氨酰胺三氟乙酸酯、UCB-101333、Merck公司的OrM3、7-桥-(2-羟基-2,2-二苯基乙酰氧基)-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0(2,4)]壬烷盐、3(R)-[4,4-Bis(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基]-1-甲基-1-(2-苯乙基)碘化吡咯鎓烷、Novartis公司的反式-4-[2-[羟基-2,2-(二噻吩-2-基)乙酰氧基]-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)溴化哌啶(412682)、7-(2,2-二苯基丙酰氧基)-7,9,9-三甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0*2,4*]壬烷盐、7-羟基-7,9,9-三甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0*2,4*]壬烷9-甲基-9H-芴-9-羧酸酯盐,所有这些M3拮抗剂可任选地为消旋体、对映体、非对映体、及其混合物的形式,并且可任选地为其药理学相容的酸加成盐的形式。在所述的盐中,优选氯化物、溴化物、碘化物和甲磺酸盐。
可与本发明的JAK抑制剂联合用药的合适的长效β肾上腺素激动药(β2-激动剂)的例子为:博利康尼都保(terbutaline sulphate)、延胡索酸沙美特罗、延胡索酸福莫特罗、班布特罗、异丁特罗、盐酸异丙肾上腺素、多培沙明、美他普罗特尼罗(metaprotenerol)、妥布特罗、盐酸丙卡特罗、盐酸西贝奈迪、盐酸马布特罗、硫酸沙丁胺醇(albuterol sulphate)、硫酸柳丁氨醇(salbutamol sulphate)、沙甲胺醇、昔萘酸沙美特罗、盐酸卡莫特罗、(R)-盐酸沙丁胺醇、盐酸左旋沙丁胺醇;盐酸左旋柳丁氨醇;(-)-盐酸柳丁氨醇、(R,R)-酒石酸福莫特罗;酒石酸阿福特罗、磺酰特罗、硫酸贝多拉君、茚达特罗、盐酸川丁特罗、盐酸米威特罗(Milveterol hydrochloride)、欧达特罗(Olodaterol)、氢溴酸非诺特罗、氢溴酸瑞莫特罗(rimoterolhydrobromide)、盐酸瑞普特罗(riproterol hydrochloride)、维兰特罗溴沙特罗(Vilanterol broxaterol)、盐酸吡布特罗、甲磺酸比托特罗、盐酸克仑特罗、AZD-3199、GSK-159802;GSK-597901、GSK-678007、GSK-961081;4-[2-[3-(1H-苯并咪唑-1-基)-1,1-二甲基丙基氨基]-1-羟乙基]-2-(4-甲氧基苄基氨基)苯酚、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N,N-二甲氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-二甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、KUL-1248、HOKU-81、SM-110444、RP-58802B、LAS100977、以及国际专利申请WO2007/124898、WO2006/122788A1、WO2008/046598和WO2008095720所要求保护的化合物。
可与本发明的JAK抑制剂联合用药的合适磷酸二酯酶IV抑制剂的例子为:马来酸氢苯芬群(benafentrine dimaleate)、依他唑酯、登布茶碱、咯利普兰、西潘茶碱、扎达维林、阿罗茶碱、非明司特、泰鲁司特、妥非司特、吡拉米司特、托拉芬群、美索普莱姆(mesopram)、屈他维林盐酸盐、利米司特、罗氟斯特(roflumilast)、西洛司特、奥格米拉斯特(oglemilast)、艾普米拉斯特(apremilast)、替托司特、非明司特、(R)-(+)-4-[2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯乙基]吡啶(CDP-840)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺(GSK-842470)、9-(2-氟苄基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤(NCS-613)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲酰胺(D-4418)、3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧苄基]-6-(乙氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤盐酸盐(V-11294A)、6-[3-(N,N-二甲基氨甲酰基)苯磺酰基]-4-(3-甲氧基苯基氨基)-8-甲基喹啉-3-甲酰胺盐酸盐(GSK-256066)、4-[6,7-二乙氧基-2,3-双(羟甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮(T-440)、(-)-反式-2-[3'-[3-(N-环丙基氨甲酰基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-1-基]-3-氟二苯基-4-基]环丙烷羧酸(MK-0873)、CDC-801、UK-500001、BLX-914、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己-1-酮、顺式[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己-1-醇、GRC-4039、CDC-801、5(S)-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-3(S)-(3-甲基苄基)哌啶2-酮(IPL-455903)、ONO-6126(Eur Respir J2003,22(Suppl.45):Abst2557)和PCT专利申请WO03/097613、WO2004/058729、WO2005/049581、WO2005/123693和WO2005/123692中所要求保护的化合物。
可与本发明的JAK抑制剂联合用药的合适的抑制剂的例子为:2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(3-喹啉基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈(BEZ-235,得自Novartis)、CAL-101(得自Calistoga Pharmaceuticals)和N-乙基-N'-[3-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基]硫脲(AEZS-126,得自Aeterna Zentaris)。
式(I)的化合物和本发明的组合可用于治疗骨髓增生性疾病、白血病、淋巴性恶性肿瘤和实性肿瘤;骨髓和器官移植排斥反应;免疫介导的疾病和炎性疾病,在这些疾病中,预期使用JAK抑制剂可具有有益效果,例如类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病(如溃疡性结肠炎或克罗恩病)、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、异位性皮炎和牛皮癣中。
本发明的联合用药中的活性化合物可以以处于同一药物组合物或不同组合物中的方式一起施用,其中在处于不同组合物中的情况下,打算通过相同或不同的给药途径将所述的不同组合物分开、同时、相伴或顺序地给药。
组合物中的所有活性剂均同时或以极靠近的时间施用。或者,一种或两种活性剂可在早晨服用,而其它活性剂在当日稍后服用。或在另一方案中,一种或两种活性剂可每日服用两次,而其它活性剂每日服用一次,其中所述其它活性剂与所进行的每天两次给药中的一次同时服用,或者分开服用。优选至少两种活性剂(更优选所有活性剂)同时一起服用。优选至少两种活性剂(更优选所有活性剂)以混合物形式施用。
本发明还涉及用于治疗预期通过抑制酪氨酸激酶(JAK)能够得到改善的病理状况或疾病的本发明化合物与一起使用的一种或多种其它治疗剂的组合产品,特别是,其中所述病理状况或疾病选自:骨髓增生性疾病、白血病、淋巴性恶性肿瘤和实性肿瘤;骨髓和器官移植排斥反应;免疫介导的疾病和炎性疾病;更具体而言,其中所述病理状况或疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、异位性皮炎和牛皮癣。
本发明还包括本发明化合物与一起使用的一种或多种其它治疗剂的组合在制备用于治疗这些疾病的制剂或药物中的用途。
本发明还提供了用于治疗通过抑制酪氨酸激酶(JAK)易于得到改善的病理状况或疾病的方法,特别是,其中所述病理状况或疾病选自骨髓增生性疾病、白血病、淋巴性恶性肿瘤和实性肿瘤;骨髓和器官移植排斥反应;免疫介导的疾病和炎性疾病;更具体而言,其中所述病理状况或疾病选自:类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、异位性皮炎和牛皮癣;所述治疗方法包括施用治疗有效量的本发明化合物与一起使用的一种或多种其它治疗剂的联合用药。
本发明联合用药中的活性化合物可根据待治疗疾病的性质,通过任何合适的途径进行施用,例如口服(如糖浆、片剂、胶囊、糖锭、控释制剂、快速溶解制剂等);局部(如乳剂、软膏剂、洗剂、喷鼻剂或气雾剂等);注射(如皮下、皮内、肌肉内、静脉内等);吸入(如干粉、溶液、分散液等)。
本发明的联合用药中的活性化合物(即杂芳基咪唑酮衍生物)可以与其他可任选的活性化合物以处于同一药物组合物或不同组合物中的方式一起施用,其中在处于不同组合物中的情况下,打算通过相同或不同的给药途径将所述的不同组合物分开、同时、相伴或顺序地给药。
本发明的一个实施方式包括:一种包含本发明的杂芳基咪唑酮衍生物和用药指导的药盒(a kit of parts),其用于同时、共同、分开或依次地与其他可以用于治疗以下疾病的活性化合物组合使用,所述疾病为:骨髓增生性疾病、白血病、淋巴性恶性肿瘤和实性肿瘤;骨髓和器官移植排斥反应;免疫介导的疾病和炎性疾病;更具体而言是:类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、异位性皮炎和牛皮癣。
本发明的另一个实施方式包括一种包装体,其含有本发明的杂芳基咪唑酮衍生物和另外的可用于治疗以下疾病的活性化合物,所述疾病是:骨髓增生性疾病、白血病、淋巴性恶性肿瘤和实性肿瘤;骨髓和器官移植排斥反应;免疫介导的疾病和炎性疾病;更具体而言是:类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、异位性皮炎和牛皮癣。
药物组合物
本发明的药物组合物包含本发明的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明还提供了用于治疗通过抑制酪氨酸激酶(JAK)而易于得到改善的病理状况或疾病的药物组合物,其包含本发明的化合物、药学上可接受的稀释剂或载体以及一种或多种其它治疗剂。
本发明还涉及用于治疗通过抑制酪氨酸激酶(JAK)而易于得到改善的病理状况或疾病的本发明药物组合物,具体而言,其中所述病理状况或疾病选自:骨髓增生性疾病、白血病、淋巴性恶性肿瘤和实性肿瘤;骨髓和器官移植排斥反应;免疫介导的疾病和炎性疾,更具体而言其中所述病理情况或疾病选自:类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、异位性皮炎和牛皮癣。本发明也包括本发明的药物组合物在制备用于治疗这些疾病的药物中的用途。
本发明也提供了用于治疗通过抑制酪氨酸激酶(JAK)易于得到改善的病理状况或疾病的方法,具体而言,其中所述病理状况或疾病选自:骨髓增生性疾病、白血病、淋巴性恶性肿瘤和实性肿瘤;骨髓和器官移植排斥反应;免疫介导的疾病和炎性疾病;更具体而言,其中所述病理状况或疾病选自:类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、异位性皮炎和牛皮癣;所述治疗方法包括施用治疗有效量的本发明的药物组合物。
本发明还提供了一种药物组合物,其包含作为活性成分的式(I)所表示的杂芳基咪唑酮或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂(如载体或稀释剂)。所述活性成分可占组合物的0.001重量%-99重量%,优选为0.01重量%-90重量%,这取决于制剂的性质以及在施用前是否还进行稀释。优选的是,组合物被配制成适合于口服、吸入、局部施用、经鼻、经直肠、经皮或可注射给药的剂型。
与活性化合物或该化合物的盐混合而形成本发明所述组合物的可药用的赋形剂,其本身是众所周知的,实际使用的赋形剂尤其取决于组合物给药的预定方式。
对于口服给药,组合物可具有含有本发明化合物的以下剂型:片剂、缓释片、胶囊、吸入气雾剂、吸入溶液、干粉吸入剂、或液体制剂(如合剂、酏剂、糖浆或混悬剂);这些制剂均可通过本领域已知的方法进行制备。
在制备所述组合物的过程中可使用的稀释剂包括那些与所述活性成分相容的液体和固体稀释剂,如果需要,还可以包括着色剂或调味剂。片剂或胶囊可适宜地含有0.01mg至3000mg的活性成分或其当量的盐,更优选地包含0.5mg至1000mg活性成分或其当量的盐。
适合于口服给药的液体组合物可以是溶液或混悬剂的形式。所述溶液可以是活性化合物的可溶盐或其他衍生物与(例如)蔗糖(用以形成糖浆)一起形成的水溶液。所述混悬剂可包含本发明的不溶性的活性化合物或其可药用的盐和水、以及助悬剂或调味剂。
用于肠胃外注射的组合物可以由可溶盐制备而成,所述可溶盐可以经过冷冻干燥或者未经冷冻干燥,并且可将其溶于无热原的水性介质或其他适宜的肠胃外注射液中。
用于的局部给药的组合物可以具有含有本发明化合物的以下剂型:软膏剂、乳剂或洗剂;这些制剂可通过本领域已知的方法进行制备。
有效剂量通常为每天0.01mg至3000mg活性成分或其当量的盐,优选每天0.5mg至1000mg活性成分或其当量的盐。每日剂量可以以一次或多次治疗的方式给药,优选为每天治疗1-4次。
本发明的组合物可简便地以单位剂型提供,且可由药学领域熟知的任何方法制备。
适合经口施用的本发明的组合物可以如下形式提供:各自含有预定量的活性成分的离散单元(如胶囊、扁囊剂或片剂);粉末或颗粒剂;在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液;或水包油型液体乳液或油包水型液体乳液。活性成分也可以大丸剂、舐剂或糊剂形式提供。
糖浆调配物通常由化合物或盐及调味剂或着色剂在液体载剂(例如乙醇、花生油、橄榄油、甘油或水)中的悬浮液或溶液组成。
当组合物呈片剂形式时,可使用常规用于制备固体调配物的任何药物载剂。所述载剂的实例包括硬脂酸镁、滑石、明胶、阿拉伯胶(acacia)、硬脂酸、淀粉、乳糖以及蔗糖。
可视情况通过在一种或多种配合成分的存在下进行压缩或模制来制造片剂。可在合适的机器中将呈自由流动形式(如粉状物或颗粒物)的活性成分压缩(可视情况与黏合剂、滑润剂、惰性稀释剂、润滑剂(lubricating agent)、表面活性剂或分散剂混合)来制备压缩片剂。
可通过在合适机器中将经惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物模制来制造模制片剂。可视情况将片剂包衣或刻痕,并且可调配片剂以使得其中的活性成分缓慢或控制释放。
当组合物呈胶囊形式时,任何常规的囊封方法均是合适的,例如在硬质明胶胶囊中使用上述载剂。当组合物呈软质明胶胶囊形式时,可考虑常规用于制备分散液或悬浮液的任何药物载剂(例如水性胶、纤维素、硅酸盐或油类),且可将其并入软质明胶胶囊中。
通过吸入而输送至肺部的局部给药的干粉组合物可以(例如)被装在(例如)明胶或泡囊(blisters)材质的胶囊或药管中,或者被装在(例如)叠层铝箔泡囊中,用于吸入器或吹药器。这样的制剂通常含有由本发明的化合物以及合适的粉末基质(载体物质,如乳糖或淀粉)形成的供吸入用的粉末混合物。优选使用乳糖。各胶囊或药匣通常可含有2微克与150微克的各治疗活性成分。或者,活性成分可以无赋形剂的形式提供。可通过使用诸如(以前为SD2FL)等合适的吸入器装置进行吸入用调配物的封装,所述装置在以下专利申请案中描述:WO97/000703、WO03/000325、WO03/061742以及WO2006/008027。
用于经鼻递送的典型组合物包含以上所提及的用于吸入的组合物,并且还包括在诸如水等惰性媒剂中的溶液或悬浮液形式的可经鼻用泵施用的非加压组合物,所述非加压组合物可视情况与诸如缓冲剂、抗微生物剂、张力调节剂以及黏度调节剂等常规赋形剂组合。
典型的皮肤及经皮用调配物包括例如乳膏、软膏、洗剂或糊剂等常规的水性或非水性媒剂,或呈药用硬膏剂、贴片或膜的形式。
组合物优选呈单位剂型的形式(例如片剂、胶囊或计量气雾剂剂量的形式),使得患者可施用单独的剂量。
实现治疗效果所必需的各活性剂的量会随着特定的活性剂、施用途径、所治疗的个体以及所治疗的特定病症或疾病而变化。
以下述制剂形式作为配制物的实施例:
组合物实施例1
根据以下配方制备50,000个胶囊,各自含有100mg的2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-[(1R)-1-苯乙基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(活性成分):
活性成分 | 5Kg |
乳糖一水合物 | 10Kg |
胶体二氧化硅 | 0.1Kg |
玉米淀粉 | 1Kg |
硬脂酸镁 | 0.2Kg |
工序
用60目筛子筛上述成分,并将其装入合适的混合器中,并装填到50,000个明胶胶囊中。
组合物实施例2
根据以下配方制备50,000个片剂,各自含有50mg的2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-[(1R)-1-苯乙基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(活性成分):
活性成分 | 2.5Kg |
微晶纤维素 | 1.95Kg |
喷雾干燥乳糖 | 9.95Kg |
羧甲基淀粉 | 0.4Kg |
硬脂酰富马酸钠 | 0.1Kg |
胶态二氧化硅 | 0.1Kg |
工序
将所有粉末经过孔眼为0.6mm的筛子,然后在合适的混合器中混合20分钟,并使用9mm圆片和平的斜面冲头将其压制为300mg片剂。所述片剂的崩解时间为约3分钟。
不会对本发明所述的化合物、组合或药物组合物的本质方面产生影响、改变、变更或改进的变体包括在本发明的范围内。
Claims (27)
1.一种用于同时抑制JAK1、JAK2和JAK3用途的化合物,所述化合物是具有式(I)的化合物,或者是所述具有式(I)的化合物的药学可接受的盐、或溶剂化物、或N-氧化物、或立体异构体、或氘代衍生物:
其中
m为0或1至3的整数;
p为0或1至3的整数;
Z和V独立地表示氮原子或碳原子,其中Z和V中的至少一者表示氮原子,并且另一者表示碳原子;
W表示氮原子或基团-CR3;
W’表示氮原子或基团-CR2;
W”表示氮原子或基团-CR4;
X和Y独立地表示氮原子或基团-CR5,其中X和Y中的至少一者表示基团-CR5;
Y’表示氮原子或基团-CR5’;
R1、R2、R3、R4和R5独立地表示氢原子;卤素原子;羟基;氰基;直链或支链C1-C6烷基;C2-C4烯;C2-C4炔基;C1-C4卤代烷基;C1-C4羟烷基;C3-C10环烷基;C3-C10环烯基;单环或多环C5-C14芳基;包含至少一个选自氧、硫和氮原子的杂原子的5元至14元杂芳基;包含至少一个选自O、S和N的杂原子的5元至14元杂环基团;含有与5元至9元环烷基或杂环基直接结合的单环C5-C9芳基或杂芳基的双环基,所述杂芳基或杂环基具有至少一个选自氧、硫和氮原子的杂原子;具有至多12个碳原子的氮杂-双环烷基或具有至多12个碳原子的氮杂-双环烯基;基团-(CH2)qSR15;-(CH2)qSOR15;-(CH2)qS(O)2R15;-(CH2)qS(O)2NR15R16;-(CH2)qNR15S(O)2R16;-(CH2)qNR15S(O)2NR16;-(CH2)qOR15;-(CH2)qC(O)OR15;-(CH2)qO-C(O)R15;-(CH2)q’C(O)-(CH2)q-R15;-(CH2)qNR15R16;-(CH2)qCH(R15)NR16R17;-(CH2)q’C(O)-(CH2)q-NR15R16;-(CH2)q’NR15C(O)-(CH2)q-R16或-(CH2)q’NR15C(O)-(CH2)q-NR16R17,其中q和q’各自独立地为0、1或2,
其中所述烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、双环基、氮杂-双环烷基和氮杂-双环烯基未被取代或被选自取代基Ra的一个或多个取代基取代,并且所述烷基未被取代或被选自取代基Rb的一个或多个取代基取代;
R5’表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基或C3-C10环烷基;
各R6、R7、R9和R10独立地表示氢原子、羟基、C1-C4羟烷基、基团-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)或直链或支链C1-C6烷基,其中所述烷基任选被选自氰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、苯基或6元含氮饱和杂环基环的一种或多种取代基取代;
各R8和R11独立地表示氢原子;卤素原子;氰基;直链或支链C1-C6烷基;C2-C4烯基;C2-C4炔基;C1-C4卤代烷基;C1-C4羟烷基;C3-C10环烷基;C3-C10环烯基;单环或多环C5-C14芳基;具有至少1个选自氧、硫和氮原子的杂原子的5元至14元杂芳基;具有至少1个选自氧、硫和氮原子的杂原子的5至14元杂环基;含有与5至9元环烷基或杂环基稠合的单环C5-C9芳基或杂芳基的双环基,所述杂芳基或杂环基含有至少1个选自氧、硫和氮原子的杂原子;含有与5至9元杂环基稠合的C3-C10环烷基的双环基,所述杂环基含有至少1个选自氧、硫和氮原子的杂原子;具有至多12个碳原子的氮杂-双环烷基或具有至多12个碳原子的氮杂-双环烯基;-(CH2)nSR15基团;-(CH2)nSOR15基团;-(CH2)nS(O)2R15基团;-(CH2)nS(O)2NR15R16基团;-(CH2)nNR15S(O)2R16基团;-(CH2)nNR15S(O)2NR16基团;-(CH2)nOR15基团;-(CH2)nC(O)OR15基团;-(CH2)nO-C(O)R15基团;-(CH2)n’C(O)-(CH2)n-R15基团;-(CH2)n’C(OH)(J)-(CH2)nK基团;-(CH2)nNR15R16基团;-(CH2)nCH(R15)NR16R17基团;-(CH2)n’C(O)-(CH2)n-NR15R16基团;-(CH2)n’NR15C(O)-(CH2)n-R16基团或-(CH2)n’NR15C(O)-(CH2)n-NR16R17基团;其中n和n’各自独立地为0或1;并且J表示氢原子或甲基,K表示羟基、甲基或基团-NR’R”,并且R’和R”分别独立地表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟烷基,
其中所述烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、双环基、氮杂-双环烷基和氮杂-双环烯基未被取代或被选自Ra、基团-(C1-C4烷基)-CN或-(C1-C4烷基)-C(O)NR′R″中的一个或多个取代基取代,其中R'和R''相同或不同并且选自氢原子和直链或支链C1-C4烷基;并且所述烷基未被取代或被选自Rb的一个或多个取代基取代;
Ra为卤素原子;氰基;羟基;氧桥基;直链或支链C1-C6烷基;C1-C4卤代烷基;C1-C4烷氧基;C1-C4羟烷基;被选自Re取代基的一个或多个取代基取代或未取代的C3-C7环烷基或C3-C7环烯基;被选自Re取代基的一个或多个取代基取代或未取代的单环或多环C5-C14芳基;被选自Re取代基的一个或多个取代基取代或未取代的含有至少1个选自氧、硫和氮原子的杂原子的5至14元杂芳基;基团-(CH2)qSR12、基团-(CH2)qSOR12、基团-(CH2)qS(O)2R12、基团-(CH2)qS(O)2NR12R13、基团-(CH2)qNR12S(O)2R13、基团-(CH2)qNR12S(O)2NR13、基团-(CH2)qOR12、基团-(CH2)qC(O)OR12、基团-(CH2)qO-C(O)R12、基团-(CH2)q’C(O)-(CH2)q-R12、基团-(CH2)qNR12R13、基团-(CH2)qCH(R12)NR13R14、基团-(CH2)q’C(O)-(CH2)q-NR12R13、基团-(CH2)q’NR12C(O)-(CH2)q-R13或基团-NR12C(O)-(CH2)q-NR13R14,其中q和q’各自独立地为0、1或2;
Rb为氰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟烷基、被选自Re取代基的一个或多个取代基取代或未取代的C3-C7环烷基或C3-C7环烯基、被选自Re取代基的一个或多个取代基取代或未取代的单环或多环C5-C14芳基、被选自Re取代基的一个或多个取代基取代或未取代的含有至少1个选自氧、硫和氮原子的杂原子的5至14元杂芳基、基团-(CH2)qSR12、基团-(CH2)qSOR12、基团-(CH2)qS(O)2R12、基团-(CH2)qS(O)2NR12R13、基团-(CH2)qNR12S(O)2R13、基团-(CH2)qNR12S(O)2NR13、基团-(CH2)qOR12、基团-(CH2)qC(O)OR12、基团-(CH2)qO-C(O)R12、基团-(CH2)q’C(O)-(CH2)q-R12、基团-(CH2)qNR12R13、基团-(CH2)qCH(R12)NR13R14、基团-(CH2)q’C(O)-(CH2)q-NR12R13、基团-(CH2)q’NR12C(O)-(CH2)q-R13或基团-NR12C(O)-(CH2)q-NR13R14,其中q和q’各自独立地为0、1或2;
R12、R13和R14分别独立地表示氢原子;氰基;直链或支链C1-C6烷基;C1-C4卤代烷基;C1-C4羟烷基;C1-C4烷氧羰基;C3-C7环烷基;苯基;含有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5至6元单环杂芳基;含有1、2或3个氮原子的5至6元杂环基;含有与5至6元环烷基或杂环基直接键合的单环C5-C6芳基或杂芳基的双环基,其中所述杂芳基或杂环基含有1、2或3个氮原子;所述卤代烷基、羟烷基、烷氧羰基、环烷基、苯基、杂芳基、杂环基和双环基被选自Rc取代基的一个或多个取代基取代或未取代,并且所述烷基被选自Rd取代基的一个或多个取代基取代或未取代;
Rc为卤素原子;羟基;氰基;直链或支链C1-C6烷基;C1-C4卤代烷基;C1-C4烷氧基;C1-C4羟烷基;C3-C7环烷基;苯基;含有1、2或3个氮原子的5至6元单环杂芳基;含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮;其中所述苯基被一个或多个卤素原子取代或未取代,并且其中所述杂芳基、杂环基和杂环烷基酮基团被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代或未取代;
Rd为氰基;C1-C4卤代烷基;C1-C4烷氧基;C1-C4羟烷基;C3-C7环烷基;苯基;含有1、2或3个氮原子的5至6元单环杂芳基;含有1、2或3个氮原子的5至6元杂环基;或含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基团,其中所述苯基被一个或多个卤素原子取代或未取代,并且其中所述杂芳基、杂环基和杂环烷基酮基团被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代或未取代;
Re为卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基;
R15、R16和R17分别独立地表示氢原子;氰基;直链或支链C1-C6烷基;C1-C4卤代烷基;C1-C4羟烷基;C1-C4烷氧羰基;C3-C7环烷基;单环或多环C5-C14芳基;含有至少1个选自氧、硫和氮原子的杂原子的5至14元杂芳基;或含有至少1个选自氧、硫和氮原子的杂原子的5至14元杂环基;其中所述卤代烷基、羟烷基、烷氧羰基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基被选自Ra取代基的一个或多个取代基取代或未取代,并且所述烷基被选自Rb取代基的一个或多个取代基取代或未取代;
前提是具有式(I)的化合物不带有直接结合至咪唑酮氮原子上的-(CH2)nSR15基团、-(CH2)nSOR15基团、-(CH2)nS(O)2R15基团、-(CH2)nS(O)2NR15R16基团、-(CH2)nNR15S(O)2R16基团、-(CH2)nNR15S(O)2NR16基团、-(CH2)nOR15基团、-(CH2)nC(O)OR15基团、-(CH2)nO-C(O)R15基团、-(CH2)n’C(O)-(CH2)n-R15基团、-(CH2)nNR15R16基团、-(CH2)nCH(R15)NR16R17基团、-(CH2)n’C(O)-(CH2)n-NR15R16基团、-(CH2)n’NR15C(O)-(CH2)n-R16基团或-(CH2)n’NR15C(O)-(CH2)n-NR16R17基团。
2.根据权利要求1所述的用于所述用途的化合物,其中
R1表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C10环烷基或基团-(CH2)nNR’R”;其中n为0或1,并且R'和R″相同或不同并且分别表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟烷基;
R2和R4相同或不同,并且分别表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基或C3-C10环烷基;
R3表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C10环烷基、-(CH2)q’C(O)-(CH2)q-R基团或-(CH2)q’C(O)-(CH2)q-NR'R″基团,其中q和q’分别独立地为0、1或2,R表示氢原子、或直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基或氰基,并且R'和R″相同或不同,并且分别表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟烷基;
R5表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C6烷氧基、基团-O-(C1-C4烷基)-O-(C1-C6烷基)、C3-C10环烷基、5至10元杂环基、C6-C10芳基、或5至10元杂芳基,其中所述杂环基、芳基、杂芳基被选自卤素原子、直链或支链C1-C6烷基、氰基、羟基或C1-C4烷氧基中的一种或多种取代基取代或未取代;
R5’表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基或C3-C7环烷基;
R6、R7、R9和R10相同或不同,并且分别表示氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、基团-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、或直链或支链C1-C6烷基;
R8和R11分别独立地表示氢原子;直链或支链C1-C6烷基;C1-C4卤代烷基;C1-C4羟烷基;C3-C10环烷基;C3-C10环烯基;C6-C10芳基;含有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5至10元杂芳基;含有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5至10元杂环基;基团:-L-Het-R'″、-L-NR'R″、-L-A、-A-SO2-R'、-A-SO-R′″、-A-A'、-A-L’-C(O)NR'R″、-A-(C1-C4烷基)--CN、-A-L’-NR'R'’、-A-L’-OR'、-A-NR'R”、-A-C(O)-Het'-L-CN、-A-C(O)-NR'R″、-A-C(O)-(O)Z-A″、-A-C(O)-(O)Z-R'、-A-C(O)-(O)Z-L-A′″、-A-C(O)-(O)ZR′″'、-A-C(O)-(O)Z-L-CN、-A-C(O)-L’-Het-R'基团或-(CH2)n’C(OH)(J)-(CH2)nK基团,其中z为0或1,n和n’独立地为0或1,J表示氢原子或甲基,K表示羟基、甲基或基团-NR’R”;并且其中R'和R''相同或不同,并且分别表示氢原子、或直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、或C1-C4羟烷基,并且R′″表示直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、或C1-C4羟烷基;所述杂环基和杂芳基任选地与苯基或吡啶基稠合;所述环烷基任选地与1,3-二氧戊环稠合;并且其中所述环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基被选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4烷氧基的一种或多种取代基取代或未取代,并且其中
L为直链或支链C1-C6亚烷基,L’为直链C1-C2亚烷基;
Het表示O或NRIV,并且Het'表示NRIV,其中RIV为氢原子、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟烷基;
A表示C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、5至10元杂环基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基,其中所述环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基被选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4烷氧基的一个或多个取代基取代或未取代;
A’表示C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、5至10元杂环基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基,其中所述环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基为被选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4烷氧基的一个或多个取代基取代或未取代;
A”表示C3-C7环烷基;苯基;含有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5至6元单环杂芳基;含有1、2或3个氮原子的5至6元杂环基;其中所述环烷基、苯基、杂芳基和杂环基被选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4烷氧基的一个或多个取代基取代或未取代;
A’”表示C3-C7环烷基;苯基;含有1、2或3个氮原子的5至6元单环杂芳基;含有1、2或3个氮原子的5至6元杂环基;其中所述苯基被一个或多个卤素原子取代或未取代,并且其中所述杂芳基和杂环基被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代或未取代。
3.根据上述权利要求中任意一项所述的用于所述用途的化合物,其中R8或R11独立地表示氢原子;直链或支链C1-C6烷基;C1-C4卤代烷基;C1-C4羟烷基;C3-C10环烷基;C6-C10芳基;含有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5至10元杂芳基;具有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5至10元杂环基;基团-L-Het-R'″;-L-A、-A-SO2-R';-A-A';-A-L-CN;-A-L’-NR'R’';-A-L’-OR';-A-NR'R”;-A-C(O)-NR′R’';-A-C(O)-(O)Z-R';-A-C(O)-L’-Het-R'或-(CH2)n’C(OH)(J)-(CH2)nK;其中z为0或1,n和n’独立地为0或1,J表示氢原子或甲基,K表示羟基、甲基或基团-NR’R”;并且其中R'和R″相同或不同,并且分别为氢原子、或直链或支链C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3羟烷基,并且R′″表示直链或支链C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3羟烷基;所述杂环基和杂芳基任选地与苯基或吡啶基稠合;所述环烷基任选地与1,3-二氧戊环稠合;并且其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基被选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4烷氧基的一个或多个取代基取代或未取代,并且其中
L为直链或支链C1-C3亚烷基,L’为直链C1-C2亚烷基;
Het表示O或NRIV,其中RIV为氢原子、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟烷基,
A表示C3-C10环烷基、5至10元杂环基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基,所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基被选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4烷氧基的一个或多个取代基取代或未取代;
A’为C3-C7环烷基、5至10元杂环基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基,其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基被选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4烷氧基的一个或多个取代基取代或未取代。
4.根据上述权利要求中任意一项所述的用于所述用途的化合物,其中在所述具有式(I)的化合物中,Z表示氮原子并且V表示碳原子。
5.根据权利要求1至3中任意一项所述的用于所述用途的化合物,其中在所述具有式(I)的化合物中,Z表示碳原子并且V表示氮原子。
6.根据上述权利要求中任意一项所述的用于所述用途的化合物,其中R1表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C3-C7环烷基或基团-(CH2)n-NR'R″,其中n为0或1,并且R'和R''相同或不同,并且分别表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟烷基;优选地,R1表示氢原子、直链或支链C1-C3烷基或基团-NR’R”,其中R'和R''相同或不同,并且分别表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基;更优选地,R1为氢原子或基团-NH2;最优选地,R1表示氢原子。
7.根据上述权利要求中任意一项所述的用于所述用途的化合物,其中R2表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C3-C7环烷基;优选地,R2表示氢原子或卤素原子;更优选地,R2表示氢原子。
8.根据上述权利要求中任意一项所述的用于所述用途的化合物,其中R3为氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C3-C7环烷基或基团-(CH2)q’C(O)-(CH2)q-NR'R″,其中q和q’独立地为0或1,并且R'和R''相同或不同,并且分别表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基;优选地,R3表示氢原子、卤素原子、氰基或基团-C(O)-NH2;更优选地,R3表示氢原子、卤素原子或氰基;最优选地,R3表示卤素原子或氰基。
9.根据上述权利要求中任意一项所述的用于所述用途的化合物,其中R4表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C3-C7环烷基;优选地,R4表示氢原子、卤素原子或羟基;更优选地,R4表示氢原子或卤素原子;最优选地,R4表示氢原子。
10.根据上述权利要求中任意一项所述的用于所述用途的化合物,其中R5和R5’分别独立地表示氢原子;卤素原子;羟基;氰基;直链或支链C1-C6烷基;具有至少1个选自氧、硫和氮原子的杂原子的5至7元杂环基、或基团-(CH2)nOR’”,其中n为0或1,并且R’”表示直链或支链C1-C6烷基或基团-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基);优选地,R5和R5’独立地表示氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C3烷基、吗啉基、哌嗪基、基团-O-CH3或-O-(CH2)2-O-CH3;更优选地,R5和R5’独立地表示氢原子或卤素原子;最优选地,R5为R5’独立地表示氢原子。
11.根据权利要求1至9中任意一项所述的用于所述用途的化合物,其中R5和R5’分别独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、或直链或支链C1-C6烷基;优选地,R5和R5’独立地为氢原子、卤素原子、或直链或支链C1-C3烷基;更优选地,R5和R5’独立地表示氢原子或卤素原子;最优选地,R5和R5’独立地表示氢原子。
12.根据上述权利要求中任意一项所述的用于所述用途的化合物,其中R6和R7分别独立地表示氢原子、羟基、C1-C4羟烷基、基团-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、或直链或支链C1-C4烷基;优选地,R6和R7独立地表示氢原子、羟基、C1-C3羟烷基、基团-(C1-C3烷基)-O-(C1-C3烷基)、或直链或支链C1-C3烷基;更优选地,R6和R7独立地表示氢原子、C1-C2羟烷基、基团-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基)、或甲基;最优选地,R6和R7独立地表示氢原子或甲基.
13.根据上述权利要求中任意一项所述的用于所述用途的化合物,其中R9和R10分别独立地为氢原子、羟基、C1-C4羟烷基、基团-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)或直链或支链C1-C4烷基;优选地,R9和R10独立地表示氢原子、羟基、C1-C3羟烷基、基团-(C1-C3烷基)-O-(C1-C3烷基)或直链或支链C1-C3烷基;更优选地,R9和R10独立地表示氢原子、C1-C2羟烷基、基团-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基)或甲基;最优选地,R9和R10独立地表示氢原子或甲基。
14.根据上述权利要求中任意一项所述的用于所述用途的化合物,其中R8和R11分别独立地表示氢原子;直链或支链C1-C6烷基;C1-C4羟烷基;C3-C7环烷基;C3-C7环烯基;苯基;含有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5至6元单环杂芳基;含有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5至7元杂环基;含有与5至7元杂环基稠合的苯基或吡啶基的双环基,所述杂环基含有至少1个选自氧、硫和氮原子的杂原子;含有与C5-C7环烷基稠合的苯基或吡啶基的双环基;含有与1,3二氧戊环稠合的C5-C7环烷基的双环基;-S(O)R’基团;-S(O)2R’基团;-(CH2)nOR’”’基团;-(CH2)nC(O)OR’基团;-(CH2)n’C(O)-(CH2)n-R’基团;-(CH2)n’C(OH)(J)-(CH2)nK基团;-(CH2)nCH(R’”’)NR’R”基团或-(CH2)n’C(O)(CH2)nNR’R”基团;其中n和n’分别独立地为0或1;并且J表示氢原子或甲基;并且K表示羟基、甲基或基团-NR’R”;并且R’和R”分别独立地表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟烷基;并且R’”’表示直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟烷基;并且其中所述环烷基、环烯基、苯基、杂芳基、杂环基和双环基未取代或被选自以下基团中的一个或多个取代基取代:卤素原子;直链或支链C1-C6烷基;C1-C4卤代烷基;C3-C7环烷基;苯基;含有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5至6元单环杂芳基;含有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的4至5元杂环基;-S(O)R’基团;-S(O)2R’基团;-(CH2)nOR’基团;-(CH2)nC(O)OR’基团;-(CH2)n’C(O)-(CH2)n-R’基团;-(CH2)nNR’R”基团;-(CH2)nCH(R’”’)NR’R”基团;-(CH2)n’C(O)(CH2)nNR’R”基团或-(CH2)nCN基团;其中n和n’分别独立地为0或1,并且R’和R”分别独立地为氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟烷基,并且R’”’为直链或支链C1-C6烷基,C1-C4卤代烷基或C1-C4羟烷基。
15.根据权利要求14所述的用于所述用途的化合物,其中R8和R11分别独立地表示氢原子;直链或支链C1-C6烷基;C1-C4羟烷基;C3-C7环烷基;C3-C7环烯基;苯基;吡啶基;含有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5至7元杂环基;含有与5至7元杂环基直接或间接键合的苯基或吡啶基的双环基,所述杂环基具有至少1个选自氧、硫和氮原子的杂原子;含有与C5-C7环烷基稠合的苯基或吡啶基的双环基;含有与1,3二氧戊环稠合的C5-C7环烷基的双环基;-(CH2)nOR’”’基团、-(CH2)nC(O)OR’基团、-(CH2)n’C(O)-(CH2)n-R’基团、-(CH2)n’C(OH)(J)-(CH2)nK基团、-(CH2)nNR’R”基团、-(CH2)nCH(R’”’)NR’R”基团或-(CH2)n’C(O)(CH2)nNR’R”基团;其中n和n’分别独立地为0或1;并且J表示氢原子或甲基;并且K表示羟基、甲基或基团-NR’R”;并且R’和R”分别独立地表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟烷基,并且R’”’表示直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟烷基;并且其中所述环烷基、环烯基、苯基、吡啶基、杂环基和双环基未取代或被选自以下基团中的一个或多个取代基取代:卤素原子;直链或支链C1-C3烷基;C1-C4卤代烷基;C3-C7环烷基;苯基;含有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5至6元单环杂芳基;含有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的4至5元杂环基;-S(O)R’基团;-S(O)2R’基团;-(CH2)nOR’基团;-C(O)OR’基团;-(CH2)n’C(O)-(CH2)n-R’基团;-(CH2)nNR’R”基团;-(CH2)n’C(O)(CH2)nNR’R”基团或-(CH2)nCN基团;其中n和n’分别独立地为0或1,并且R’和R”分别独立地表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟烷基。
16.根据权利要求1所述的用于所述用途的化合物,其具有以下式(I):
式(I)
其中
m为0、1或2;
p为0、1或2;
Z和V其中一者为氮原子,并且另一者为碳原子;
W表示氮原子或基团-CR3;
W’表示氮原子或基团-CR2;
W”表示氮原子或基团-CR4;
X和Y独立地表示氮原子或基团-CR5,其中X和Y中的至少一者表示基团-CR5;
Y’表示氮原子或基团-CR5’;
R1表示氢原子或基团-NH2;
R2表示氢原子或卤素原子;
R3表示氢原子、卤素原子、氰基或基团-C(O)-NH2;
R4表示氢原子或卤素原子;
R5表示氢原子、卤素原子、吗啉基、哌嗪基、基团-O-CH3或-O-(CH2)2-O-CH3;
R5’表示氢原子;
R6和R7独立地表示氢原子、甲基、C1-C2羟烷基或基团-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基);
R9和R10独立地表示氢原子、甲基、C1-C2羟烷基或基团-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基);
R8和R11独立地表示氢原子、直链或支链C1-C3烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢萘基、5,6,7,8-四氢喹啉基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸基、-(CH2)nOR’”’基团、-(CH2)nC(O)OR’基团、-(CH2)n’C(O)-(CH2)n-R’基团、-(CH2)n’C(OH)(J)-(CH2)nK基团、-(CH2)nNR’R”基团、-(CH2)nCH(R’”’)NR’R”基团或-(CH2)n’C(O)(CH2)nNR’R”基团;其中n和n’分别独立地为0或1;并且J表示氢原子或甲基;并且K表示羟基、甲基或基团-NR’R”;并且R’和R”分别独立地表示氢原子、直链或支链C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基,并且R’”表示直链或支链C1-C3烷基或C1-C4卤代烷基;并且其中所述环烷基、环烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢萘基、5,6,7,8-四氢喹啉基和1,4-二氧杂螺[4.5]癸基为未取代或被选自以下基团中的一个或两个取代基取代:卤素原子、直链或支链C1-C3烷基、直链或支链C1-C3卤代烷基、氧代基团、基团-S(O)2R’、-(CH2)nOR’基团、-(CH2)nC(O)OR’基团、-(CH2)n’C(O)-(CH2)n-R’基团、-(CH2)n’C(O)(CH2)nNR’R”基团、-(CH2)nNR’R”基团或-(CH2)nCN基团;其中n和n’分别独立地为0或1,并且R’和R”分别独立地表示氢原子、直链或支链C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
17.根据权利要求1所述的用于所述用途的化合物,其具有下式(I):
式(I)
其中
m为0、1或2;
p为0、1或2;
Z和V其中一者表示氮原子,并且另一者表示碳原子;
W表示氮原子或基团-CR3;
W’表示氮原子或基团-CR2;
W”表示氮原子或基团-CR4;
X和Y独立地表示氮原子或基团-CR5,其中X和Y中的至少一者表示基团-CR5;
Y’表示氮原子或基团-CR5’;
R1表示氢原子或基团-NH2;
R2表示氢原子或卤素原子;
R3表示氢原子、卤素原子、氰基或基团-C(O)-NH2;
R4表示氢原子或卤素原子;
R5表示氢原子或卤素原子;
R5’表示氢原子;
R6和R7独立地表示氢原子、甲基、C1-C2羟烷基或基团-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基);
R9和R10独立地表示氢原子、甲基、C1-C2羟烷基或基团-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基);
R8和R11独立地表示氢原子、直链或支链C1-C3烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、基团3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢萘基、5,6,7,8-四氢喹啉基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸基、-(CH2)nOR’”’基团、-(CH2)nC(O)OR’基团、-(CH2)n’C(O)-(CH2)n-R’基团、-(CH2)n’C(OH)(J)-(CH2)nK基团、-(CH2)nNR’R”基团、-(CH2)nCH(R’”’)NR’R”基团或-(CH2)n’C(O)(CH2)nNR’R”基团;其中n和n’分别独立地为0或1;并且J表示氢原子或甲基;并且K表示羟基、甲基或基团-NR’R”;并且R’和R”分别独立地表示氢原子、直链或支链C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基,并且R’”表示直链或支链C1-C3烷基或C1-C4卤代烷基;并且其中所述环烷基、环烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢萘基、5,6,7,8-四氢喹啉基和1,4-二氧杂螺[4.5]癸基为未取代或被选自以下基团中的一个或两个取代基取代:卤素原子、直链或支链C1-C3烷基、直链或支链C1-C3卤代烷基、氧代基团、-S(O)2R’基团、-(CH2)nOR’基团、-(CH2)nC(O)OR’基团、-(CH2)n’C(O)-(CH2)n-R’基团、-(CH2)n’C(O)(CH2)nNR’R”基团、-(CH2)nNR’R”基团或-(CH2)nCN基团;其中n和n’分别独立地为0或1,并且R’和R”分别独立地表示氢原子、直链或支链C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
18.根据权利要求16所述的用于所述用途的化合物,其具有下式(I-a):
式(I-a)
其中
m为0、1或2;
p为0、1或2;
W”表示氮原子或基团-CR4;优选地,W”表示基团-CR4;
X和Y独立地表示氮原子或基团-CR5,其中X和Y中的至少一者表示基团-CR5;优选地,X表示氮原子或基团-CR5,并且Y表示基团-CR5;
R1表示氢原子或基团-NH2;
R2表示氢原子或卤素原子;
R3表示氢原子、卤素原子、氰基或基团-C(O)-NH2;
R4表示氢原子;
R5表示氢原子、卤素原子、吗啉基或哌嗪基;优选地,R5表示氢原子;
R6和R7独立地表示氢原子、甲基、C1-C2羟烷基或基团-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基);优选地,R6和R7独立地表示氢原子或甲基;
R9和R10独立地表示氢原子、甲基、C1-C2羟烷基或基团-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基);优选地,R9和R10独立地表示氢原子或甲基;
R8表示直链或支链C1-C3烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢萘基、5,6,7,8-四氢喹啉基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸基、-(CH2)nOR’”基团、-(CH2)nC(O)OR’基团、-(CH2)n’C(O)-(CH2)n-R’基团、-(CH2)n’C(OH)(J)-(CH2)nK基团、-(CH2)nNR’R”基团、-(CH2)nCH(R’”’)NR’R”基团或-(CH2)n’C(O)(CH2)nNR’R”基团;其中n和n’分别独立地为0或1;并且J表示氢原子或甲基;并且K表示羟基、甲基或基团-NR’R”;并且R’和R”分别独立地表示氢原子、直链或支链C1-C3烷基或C1-C4卤代烷基,并且R’”’表示直链或支链C1-C3烷基或C1-C4卤代烷基;并且其中所述环烷基、环烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、苯并二氢吡喃基和3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢萘基、5,6,7,8-四氢喹啉基和1,4-二氧杂螺[4.5]癸基为未取代或被选自以下基团中的一个或多个取代基取代:卤素原子、直链或支链C1-C3烷基、-S(O)2R’基团、-(CH2)nOR’基团、-(CH2)nC(O)OR’基团、-(CH2)n’C(O)-(CH2)n-R’基团、-(CH2)n’C(O)(CH2)nNR’R”基团、-(CH2)nNR’R”基团或-(CH2)nCN基团;其中n和n’分别独立地为0或1,并且R’和R”分别独立地表示氢原子、直链或支链C1-C3烷基或C1-C4卤代烷基;
R11表示氢原子、直链或支链C1-C3烷基、C1-C4羟烷基、苯基、吗啉基、四氢吡喃基、基团-(CH2)nOR’”’、-(CH2)n’C(OH)(J)-(CH2)nK基团、-(CH2)nNR’R”基团或-(CH2)nCH(R’”’)NR’R”基团;其中n和n’分别为0或1;并且J表示氢原子或甲基;并且K表示羟基、甲基或基团-NR’R”;并且R’和R”分别独立地表示氢原子、直链或支链C1-C3烷基或C1-C4卤代烷基,并且R’”’表示直链或支链C1-C3烷基或C1-C4卤代烷基;并且其中所述苯基、吗啉基和四氢吡喃基为未取代或被选自由以下基团中的一个或多个取代基取代:卤素原子、直链或支链C1-C3烷基或基团-(CH2)nOR’;其中n为0或1,并且R’表示氢原子、直链或支链C1-C3烷基或C1-C4卤代烷基。
19.根据权利要求16或17所述的用于所述用途的化合物,其具有下式(I-a):
式(I-a)
其中
m为0、1或2;
p为0、1或2;
W”表示氮原子或基团-CR4;优选地,W”表示基团-CR4;
X和Y独立地表示氮原子或基团-CR5,其中X和Y中的至少一者表示基团-CR5;优选地,X表示氮原子或基团-CR5,并且Y表示基团-CR5;
R1表示氢原子或基团-NH2;
R2表示氢原子或卤素原子;
R3表示氢原子、卤素原子、氰基或基团-C(O)-NH2;
R4表示氢原子;
R5表示氢原子或基团卤素原子;优选地,R5表示氢原子;
R6和R7独立地表示氢原子、甲基、C1-C2羟烷基或基团-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基);优选地,R6和R7独立地表示氢原子或甲基;
R9和R10独立地表示氢原子、甲基、C1-C2羟烷基或基团-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基);优选地,R9和R10独立地表示氢原子或甲基;
R8表示直链或支链C1-C3烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢萘基、5,6,7,8-四氢喹啉基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸基、-(CH2)nOR’”基团、-(CH2)nC(O)OR’基团、-(CH2)n’C(O)-(CH2)n-R’基团、-(CH2)n’C(OH)(J)-(CH2)nK基团、-(CH2)nNR’R”基团、-(CH2)nCH(R’”’)NR’R”基团或-(CH2)n’C(O)(CH2)nNR’R”基团;其中n和n’分别独立地为0或1;并且J表示氢原子或甲基;并且K表示羟基、甲基或基团-NR’R”;并且R’和R”分别独立地表示氢原子、直链或支链C1-C3烷基或C1-C4卤代烷基,并且R’”’表示直链或支链C1-C3烷基或C1-C4卤代烷基;并且其中所述环烷基、环烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、苯并二氢吡喃基和3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢萘基、5,6,7,8-四氢喹啉基和1,4-二氧杂螺[4.5]癸基为未取代或被选自以下基团中的一个或多个取代基取代:卤素原子、直链或支链C1-C3烷基、基团-S(O)2R’、-(CH2)nOR’基团、-(CH2)nC(O)OR’基团、-(CH2)n’C(O)-(CH2)n-R’基团、-(CH2)n’C(O)(CH2)nNR’R”基团、-(CH2)nNR’R”基团或-(CH2)nCN基团;其中n和n’分别独立地为0或1,并且R’和R”分别独立地表示氢原子、直链或支链C1-C3烷基或C1-C4卤代烷基;
R11表示氢原子、直链或支链C1-C3烷基、C1-C4羟烷基、苯基、吗啉基、四氢吡喃基、基团-(CH2)nOR’”’、-(CH2)n’C(OH)(J)-(CH2)nK基团、-(CH2)nNR’R”或-(CH2)nCH(R’”)NR’R”;其中n和n’分别为0或1;并且J表示氢原子或甲基;并且K表示羟基、甲基或基团-NR’R”;并且R’和R”分别独立地表示氢原子、直链或支链C1-C3烷基或C1-C4卤代烷基,并且R’”表示直链或支链C1-C3烷基或C1-C4卤代烷基;并且其中所述苯基、吗啉基和四氢吡喃基为未取代或被选自以下基团中的一个或多个取代基取代:卤素原子、直链或支链C1-C3烷基或基团-(CH2)nOR’;其中n为0或1,并且R’表示氢原子、直链或支链C1-C3烷基或C1-C4卤代烷基。
20.根据权利要求16所述的用于所述用途的化合物,其具有下式(I-b):
式(I-b)
其中
m为0;
p为0或1;
W表示氮原子或基团-CR3;
W’表示氮原子或基团-CR2;优选地,W’表示基团-CR2;
X表示氮原子或基团-CR5;
Y表示基团-CR5;
Y’表示氮原子或基团-CR5’;
R1表示氢原子;
R2表示氢原子或卤素原子;
R3表示氢原子;
R4表示氢原子或卤素原子;
R5表示氢原子、卤素原子、吗啉基、基团-O-CH3或-O-(CH2)2-O-CH3;
R5’表示氢原子;
R6和R7独立地表示氢原子或甲基;
R8表示环己基、苯基、吡啶基、苯并二氢吡喃基、四氢吡喃基,其中所述环己基、苯基、吡啶基、苯并二氢吡喃基和四氢吡喃基为未取代或被选自以下基团中的一个或多个取代基取代:卤素原子、直链或支链C1-C3烷基或基团-(CH2)nCN,其中n为0或1;
R11表示氢原子或基团C1-C4羟烷基。
21.根据权利要求16或17所述的用于所述用途的化合物,其具有下(I-b):
式(I-b)
其中
m为0;
p为0或1;
W表示氮原子或基团-CR3;
W’表示氮原子或基团-CR2;优选地,W’表示基团-CR2;
X表示氮原子或基团-CR5;
Y表示基团-CR5;
Y’表示氮原子或基团-CR5’;
R1表示氢原子;
R2表示氢原子或卤素原子;
R3表示氢原子;
R4表示氢原子或卤素原子;
R5表示氢原子或卤素原子;
R5’表示氢原子;
R6和R7独立地表示氢原子或甲基;
R8表示环己基、苯基、吡啶基、苯并二氢吡喃基、四氢吡喃基,其中所述环己基、苯基、吡啶基、苯并二氢吡喃基和四氢吡喃基为未取代或被选自以下基团中的一个或多个取代基取代:卤素原子、直链或支链C1-C3烷基或基团-(CH2)nCN,其中n为0或1;
R11表示氢原子或基团C1-C4羟烷基。
22.根据权利要求1所述的用于所述用途的化合物,所述化合物为以下化合物中的一者,或者为其药学可接受的盐、或溶剂化物、或N-氧化物、或立体异构体、或氘代衍生物,所述化合物为:
3-[8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;
3-(9-环己基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;
3-[3-(2-甲基环己基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;
3-{9-[(4R)-8-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;
3-[7-甲基-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;
3-(9-苯甲基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;
3-[7-(2-吗啉-4-基乙基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;
3-[7-[2-(二甲氨基)乙基]-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;
3-[7-(2-羟乙基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;
3-[7-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;
3-[7-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;
3-[7-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;
3-[7-[(2S)-3-(二甲氨基)-2-羟丙基]-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;
3-[7-(2-甲氧基乙基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;
3-[7-(2-氨乙基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;
3-(8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;
2-(2-(6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-基)乙酸;
3-[7-(2,4-二甲氧基苯甲基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
3-[8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;
9-环己基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
9-[(4R)-8-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-[(1S)-1-苯乙基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-[(1R)-1-苯乙基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(吡啶-3-基甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(5,6,7,8-四氢喹啉-5-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(吡啶-2-基甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-7-(2-羟乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(1-(吡啶-2-基)乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-羟乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
1-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己甲腈;
(1s,4s)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己烷甲酸乙酯;
(1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己烷甲酸乙酯
(1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己烷甲酸;
(1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)-N-甲基环己烷甲酰胺;
9-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
9-(2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡喃[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸基-8-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(4-氧代环己基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
2-((1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己基)乙腈;
2-((1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-(2-羟乙基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己基)乙腈;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-((1r,4r)-4-(羟甲基)环己基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-((1r,4r)-4-羟基环己基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-((1R,4R)-4-羟基-1,2,3,4-四氢萘基-1-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
9-((1r,4r)-4-(氨甲基)环己基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
9-((1r,4r)-4-氨基环己基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
9-环丁基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(3-甲基丁烷-2-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(1-甲氧基丙烷-2-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)丁酸叔丁酯;
(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)丁酸;
(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)丁酰胺;
9-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
9-(4,4-二氟环己基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-[(3R)-哌啶-3-基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-[(3R)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
(R)-9-(1-乙酰基哌啶-3-基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
3-[2-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;
3-[1-甲基-2-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;
5-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮;
5-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮;
5-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(2-羟乙基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮;
4-[5-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯;
5-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-哌啶-4-基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮;
5-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮;
3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮;
6-氟-5-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮;
6-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮;
2-(2-氨基-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
2-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
9-[(1R)-1-苯乙基]-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
(R)-9-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
9-(4,4-二氟环己基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
9-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
(R)-9-(8-氟色满-4-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
2-((1r,4r)-4-(8-氧代-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己基)乙腈;
2-((1r,4r)-4-(7-(2-羟乙基)-8-氧代-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己基)乙腈;
5-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮;
6-氟-5-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮;
2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
2-(6-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
2-(4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮;
3-[8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺;
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(哌啶-3-基甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-9-(哌啶-3-基甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
(1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己烷甲酰胺;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-吗啉基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(哌嗪-1-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
6-吗啉基-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
6-(2-甲氧基乙氧基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮;
6-甲氧基-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。
23.一种药物组合物,包含权利要求1至22中任意一项所述的化合物与药学上可接受的稀释剂或载体的组合。
24.如权利要求1至22中任意一项所定义的化合物在制备用于同时抑制JAK1、JAK2和JAK3的药物中的用途。
25.一种同时抑制JAK1、JAK2和JAK3的方法,包括向存在需求的患者施用治疗有效量的权利要求1至22中任意一项所定义的化合物、或权利要求23中所定义的药物组合物。
27.一种在人体或动物体的治疗中同时、分开或依次使用的组合产品,其包含(i)权利要求1至22中任意一项所定义的化合物;以及(ii)选自以下物质的另一化合物:
a)二氢叶酸还原酶抑制剂,例如甲氨蝶呤或CH-1504;
b)DHODH抑制剂,例如来氟米特、特立氟胺或国际专利申请Nos.WO2008/077639和WO2009021696中所述的化合物;
c)免疫调节剂,例如醋酸格拉替雷或拉喹莫德;
d)DNA合成和修复抑制剂,例如米托蒽醌或克拉屈滨;
e)抗-α4整合素抗体,例如那他珠单抗;
f)α4整合素拮抗剂,例如R-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、非拉司特或TMC-2003;
g)类皮质激素和糖皮质激素,例如强的松或甲基强的松龙、氟替卡松、莫米松或β-美达松;
h)富马酸酯,例如BG-12;
i)抗-TNFα抗体,例如因福利美、阿达木单抗或赛妥珠单抗;
j)可溶TNFα受体,例如依那西普;
k)抗-CD20单克隆抗体,例如利妥昔单抗、阿伦单抗、奥伐单抗或TRU-015;
l)抗-CD52,例如阿仑单抗;
m)抗-CD25,例如达利珠;
n)抗-CD88,例如依库丽单抗或培克珠单抗;
o)抗-IL12R/IL23R,例如优特克诺;
p)钙神经素抑制剂,例如环孢霉素A或他克莫司;
q)IMPDH抑制剂,例如霉酚酸吗啉乙酯;
r)大麻素受体拮抗剂,例如大麻口腔喷剂Sativex;
s)趋化因子CCR1拮抗剂,例如MLN-3897或PS-031291;
t)趋化因子CCR2拮抗剂,例如INCB-8696;
u)NF-κB活化抑制剂,例如MLN-0415;
v)S1P受体拮抗剂,例如芬戈利德、BAF-312、ACT128800或国际专利申请Nos.PCT/EP2009/007348和PCT/EP2009/008968中所述的化合物;
w)S1P裂解酶抑制剂,例如LX2931;
x)Syk抑制剂,例如R-112;
y)PKC抑制剂,例如NVP-AEB071;
z)M3拮抗剂,例如噻托类或阿地铵类;
aa)长效β肾上腺素激动剂,例如福莫特罗;
bb)维生素D衍生物,例如卡泊三醇;
cc)磷酸二酯酶IV抑制剂,例如罗氟司特或GRC-4039;
dd)p38抑制剂,例如ARRY-797;
ee)MEK抑制剂,例如ARRY-142886或ARRY-438162;
ff)PI3Kδγ抑制剂;
gg)包括干扰素β1a的干扰素,例如来自Biogen Idec公司的Avonex、来自CinnaGen公司的CinnoVex、以及来自EMD Serono公司的利比;以及干扰素β1b,例如来自Schering公司的贝他费隆以及来自Berlex公司的倍泰龙;以及
hh)干扰素α,例如噬菌抗原MP。
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