JP2013528630A - Ｊａｋ阻害剤としてのヘテロアリールイミダゾロン誘導体 - Google Patents

Ｊａｋ阻害剤としてのヘテロアリールイミダゾロン誘導体 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）
Figure 2013528630

で示される化学構造を有する新規ヘテロアリールイミダゾロン誘導体；ならびに、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物およびヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害剤としての治療におけるそれらの使用を開示する。

Description

サイトカインは、免疫細胞の発生および分化から免疫応答の抑制に至る、免疫および炎症の多くの面を制御する重要な機能を有する。Ｉ型およびＩＩ型サイトカイン受容体は、シグナル伝達を仲介し得る内因性の酵素活性を欠き、故に、この目的のためにチロシンキナーゼと結合する必要がある。ＪＡＫキナーゼファミリーには、シグナル伝達を制御するためにＩ型およびＩＩ型サイトカイン受容体と結合する４つの異なるメンバー、すなわちＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２が含まれる(Murray PJ, (2007). The JAK−STAT signalling pathway: input and output integration. J Immunol, 178: 2623)。各ＪＡＫキナーゼは、特定のサイトカイン受容体に選択的である。この点で、ＪＡＫを欠損する細胞株およびマウスは、受容体シグナル伝達における各ＪＡＫタンパク質の重要な役割を証明している：ｇｐ１３０鎖（ＩＬ−６ファミリー）および共通のγ鎖（ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５およびＩＬ−２１）を共有する、クラスＩＩサイトカイン受容体におけるＪＡＫ１（ＩＦＮおよびＩＬ−１０ファミリー）(Rodig et al. (1998). Disruption of the JAK1 gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks in cytokine−induced biological response. Cell, 93:373; Guschin et al. (1995). A major role for the protein tyrosine kinase JAK1 in the JAK／STAT signal transduction pathway in response to interleukin−6. EMBO J. 14: 1421; Briscoe et al. (1996). Kinase−negative mutants of JAK 1 can sustain intereferon−gamma−inducible gene expression but not an antiviral state. EMBO J. 15:799); 造血因子におけるＪＡＫ２（Ｅｐｏ、Ｔｐｏ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−３、ＩＬ−５）およびＩＩ型ＩＦＮ類 (Parganas et al., (1998). JAK2 is essential for signalling through a variety of cytokine receptors. Cell, 93:385);共通のγ鎖を共有する受容体におけるＪＡＫ３(ＩＬ−２ファミリー) (Park et al., (1995). Developmental defects of lymphoid cells in JAK3 kinase−deficient mice. Immunity, 3:771; Thomis et al., (1995). Defects in B lymphocyte maturation and T lymphocyte activation in mice lacking JAK 3. Science, 270:794; Russell et al., (1995). Mutation of JAK 3 in a partient with SCID: Essential role of JAK 3 in lymphoid development. Science, 270:797);ならびに、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１３およびＩ型ＩＦＮ類の受容体におけるＴｙｋ２(Karaghiosoff et al., (2000). Partial impairment of cytokine responses in Tyk2−deficient mice. Immunity, 13:549; Shimoda et al., (2000). Tyk2 plays a restricted role in IFNg signaling, although it is required for IL−12−mediated T cell function. Immunity, 13:561; Minegishi et al., (2006). Human Tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity. Immunity, 25:745)。
受容体刺激は、リン酸化から、受容体リン酸化、ＳＴＡＴタンパク質動員ならびにＳＴＡＴ活性化および二量化へとＪＡＫ活性化をもたらす。次いで、ＳＴＡＴ二量体は、転写因子として機能し、核への移行および複数の応答遺伝子の転写の活性化をもたらす。７個のＳＴＡＴタンパク質が同定されている：ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５ａ、ＳＴＡＴ５ｂおよびＳＴＡＴ６。それぞれの特定のサイトカイン受容体は、特定のＳＴＡＴタンパク質と選択的に結合する。ある結合は細胞タイプによって変化しないが（例えば：ＩＦＮｇ−ＳＴＡＴ１）、他の結合は、細胞タイプによって変化し得る (Murray PJ, (2007). The JAK−STAT signaling pathway: input and output integration. J Immunol, 178: 2623)。
欠損マウスの表現型は、各ＪＡＫおよびそれらを介するサイトカイン受容体シグナル伝達の機能に関する理解を提供する。ＪＡＫ３は、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５およびＩＬ−２１サイトカイン受容体の共通のγ鎖とのみ結合する。この限定的な結合のために、ＪＡＫ３ノックアウトマウスおよび共通のγ鎖を欠損するマウスは、同一の表現型を有する(Thomis et al., (1995). Defects in B lymphocyte maturation and T lymphocyte activation in mice lacking JAK3. Science, 270:794; DiSanto et al., (1995). Lymphoid development in mice with a targeted deletion of the interleukin 2 receptor gamma chain. PNAS, 92:377)。さらに、この表現型は、共通のγ鎖またはＪＡＫ３遺伝子の変異／欠失を有するＳＣＩＤ患者の大部分に共通している(O’Shea et al., (2004). JAK 3 and the pathogenesis of severe combined immunodeficiency. Mol Immunol, 41: 727). ＪＡＫ３欠損マウスは生存可能ではあるが、異常なリンパ球産生を示し、それは、胸腺サイズの減少をもたらす（野生型よりも１０−１００倍小さい）。ＪＡＫ３欠失末梢Ｔ細胞は、無反応であり、活性化／記憶細胞表現型を有する(Baird et al, (1998). T cell development and activation in JAK 3−deficient mice. J. Leuk. Biol. 63: 669)。これらのマウスにおける胸腺の欠陥は、ＩＬ−７およびＩＬ−７受容体ノックアウトマウスで見出されるものと非常に似ており、ＩＬ−７シグナル伝達の不存在が、ＪＡＫ３−／−マウスにおけるこの欠陥を説明することを示唆する(von Freeden−Jeffry et al., (1995). Lymphopenia in Inerleukin (IL)−7 Gene−deleted Mice Identifies IL−7 as a non−redundant Cytokine. J Exp Med, 181:1519; Peschon et al, (1994). Early lymphocyte expansion is severely impaired in interleukin 7 receptor−deficient mice. J Exp Med, 180: 1955)。ＳＣＩＤのヒトと同様、これらのマウスは、おそらくＮＫ細胞の生存因子であるＩＬ−１５シグナル伝達の不存在のために、これらの細胞を有さない。ＪＡＫ３ノックアウトマウスは、ＳＣＩＤ患者と異なり、Ｂ細胞リンパ球産生の欠失を示すが、ヒト患者において、Ｂ細胞は血液循環中に存在するが、低グロブリン血症をもたらす応答ではない (O’Shea et al., (2004). JAK 3 and the pathogenesis of severe combined immunodeficiency. Mol Immunol, 41: 727)。このことは、マウスおよびヒトにおけるＢおよびＴ細胞発生におけるＩＬ−７機能の種特異的な差異によって説明される。一方、Grossmanら(1999. Dysregulated myelopoiesis in mice lacking JAK 3. Blood, 94:932:939)は、Ｔ細胞画分におけるＪＡＫ３の欠失が、無調節な骨髄造血をもたらす骨髄細胞系列の増大をもたらすことを示した。
ＪＡＫ２欠損マウスは、決定的な赤血球産生の欠如のために、胚性致死である。骨髄性前駆細胞は、Ｅｐｏ、Ｔｐｏ、ＩＬ−３またはＧＭ−ＣＳＦに対して応答しないが、Ｇ−ＣＳＦおよびＩＬ−６シグナル伝達は影響を受けない。ＪＡＫ２は、リンパ系前駆細胞の発生、増幅または機能的分化に必要とされない(Parganas et al., (1998). JAK 2 is essential for signaling through a variety of cytokine receptors. Cell, 93:385)。
ＪＡＫ１欠損マウスは、生育障害により周産期に死亡する。ＪＡＫ１は、共有しない受容体サブユニットと結合することによって、共通のγ鎖を共有する受容体の重要な構成要素である、ＩＬ−６サイトカイン類（すなわちＬＩＦ、ＣＮＴＦ、ＯＳＭ、ＣＴ−１）およびＪＡＫ３に共有されるｇｐ１３０鎖とのみ結合する。これ関して、ＪＡＫ１欠損マウスは、ＪＡＫ３欠損マウスと同様の造血障害を示す。さらに、それらは、神経栄養因子および全てのインターフェロン（クラスＩＩサイトカイン受容体）への不完全な反応を示す(Rodig et al, (1998). Disruption of the JAK 1 gene demonstrates obligatory and non−redundant roles of the JAKs in cytokine−induced biological response. Cell, 93:373)。
最後に、Ｔｙｋ２欠損マウスは、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３への応答障害ならびにＩＦＮαへの一部応答障害を示す(Karaghiosoff et al., (2000). Partial impairment of cytokine responses in Tyk2−deficient mice. Immunity, 13:549; Shimoda et al., (2000). Tyk2 plays a restricted role in IFNg signaling, although it is required for IL−12−mediated T cell function. Immunity, 13:561)。しかしながら、ヒトＴｙｋ２欠損は、Ｔｙｋ２が、ＩＦＮ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３からのシグナル伝達に関与することが証明されている (Minegishi et al., (2006). human Tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity. Immunity, 25:745)。
多様なサイトカインからのシグナル伝達におけるＪＡＫキナーゼの役割は、それらを、サイトカインが病因的役割を有する疾患、例えばアレルギーおよび喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、リウマチ性関節炎、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症のような自己免疫疾患、ブドウ膜炎、移植拒絶を含むが、これらに限定されない炎症性疾患、ならびに固体および血液悪性疾患、例えば骨髄増殖性疾患、白血病およびリンパ腫の処置のための可能性のある標的とする。
ＪＡＫキナーゼ、とりわけＪＡＫ１およびＪＡＫ３の阻害は、移植拒絶を予防するために治療的に用いられ得る強力な免疫抑制性を生じさせ得る。これに関して、ＪＡＫ阻害剤ＣＰ−６９０５５０は、移植片の平均生存期間を延長することにより、移植のいくつかの動物モデル（マウスにおける異所心臓移植、マウスにおける耳に移植した心臓異種移植片、カニクイザルにおける腎臓異種移植、ラットにおける大動脈および気管移植）における有効性が示されている(West K (2009). CP−690550, a JAK3 inhibitor as an immunosuppressant for the treatment of rheumatoid arthritis, transplant rejection, psoriasis and other immune−mediated disorders. Curr. Op. Invest. Drugs 10: 491)。
リウマチ様関節では、炎症促進性サイトカインと抗炎症性サイトカインの不均衡が、自己免疫の誘導を活性化し、次いで慢性炎症および組織崩壊が生じる。この点に関して、リウマチ性関節炎（ＲＡ）におけるＩＬ−６の病因的役割は、抗ＩＬ−６Ｒ抗体トシリズマブの使用により臨床的に確認されている。ＩＬ−６は、ｇｐ１３０受容体鎖に結合するＪＡＫ１の使用を介して、転写因子ＳＴＡＴ３を活性化する(Heinrich et al., (2003). Principles of interleukin (IL)−6−type cytokine signaling and its regulation. Biochem J. 374: 1)。構成的ＳＴＡＴ３は、ＲＡ滑膜細胞の異常な増殖および生存特性を仲介する(Ivashkiv and Hu (2003). The JAK／STAT pathway in rheumatoid arthritis: pathogenic or protective？ Arth ＆ Rheum. 48:2092)。関節炎の病因に関与している他のサイトカインには、Ｔｈ１およびＴｈ１７細胞増殖にそれぞれ関係する、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３；ＩＬ−１５およびＧＭ−ＣＳＦが含まれる(McInnes and Schett, (2007). Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Nature Rew Immunol. 7:429.)。これらのサイトカインの受容体もまた、シグナル伝達のためにＪＡＫタンパク質を利用し、この病理学において可能性のある多面的作用を有する薬剤であるＪＡＫ阻害剤を製造する。従って、マウスのコラーゲンによって誘発された関節炎およびラットのアジュバントによって誘発された関節炎の動物モデルにおけるいくつかのＪＡＫ抑制剤の投与は、炎症と組織破壊を低減することが見出されている(Milici et al., (2008). Cartilage preservation by ihibition of Janus kinase 3 in two rodent models of rheumatoid arthritis. Arth. Res. 10:R14)。
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、腸の炎症の２つの主要な疾患である潰瘍性大腸炎およびクローン病を包含する。インターロイキンおよびインターフェロンを含む複数のサイトカインが、ＩＢＤの病因に関与していることを示す証拠が相次いでいる(Strober et al, (2002). The immunology of mucosal models of inflammation. Annu Rev Immunol. 20: 495)。基底膜Ｔ細胞におけるＩＬ−６／ＳＴＡＴ３カスケードの活性化は、病原性Ｔ細胞の生存の延長を誘発することが示されている(Atreya et al, (2000). Blockade of interleukin 6 trans signaling suppresses T−cell resistance against apoptosis in chronic intestinal inflammation: Evidence in Crohn's disease and experimental colitis in vivo. Nature Med. 6:583)。具体的には、ＳＴＡＴ３は、クローン病患者の腸のＴ細胞で構成的に活性であることが示され、ＪＡＫ阻害剤は、これらの細胞においてＳＴＡＴ３の構成的活性化を阻止することが示されている(Lovato et al, (2003). Constitutive STAT3 activation in intestinal T cells from patients with Crohn's disease. J Biol Chem. 278:16777)。これらの所見は、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路がＩＢＤにおいて病原的役割を果たすこと、およびＪＡＫ阻害剤がこの状況で治療的であり得ることを示す。
多発性硬化症は、脳の白質におけるプラークの形成によって特徴付けられる自己免疫性脱髄症である。多発性硬化症の発現におけるサイトカインの役割は、以前から知られていた。有力な治療法は、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路を介するシグナルであるサイトカイン類である、ＩＦＮ−ｇ、ＩＬ−６、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３の阻止を含む(Steinman L. (2008). Nuanced roles of cytokines in three major human brain disorders. J Clin Invest. 118:3557)。ＪＡＫ阻害剤であるチルホスチンの使用は、ＩＬ−１２により誘導されるＳＴＡＴ３のリン酸化を阻害し、能動および受動実験的自己免疫脳炎（ＥＡＥ）の発症率および重症度を低減することが示されている(Bright et al., (1999) Tyrphostin B42 inhibits IL−12−induced tyrosine phosphorylation and activation of Janus kinase−2 and prevents experimental allergic encephalomyelitis. J Immunol. 162:6255)。別のマルチキナーゼ阻害剤であるＣＥＰ７０１は、ＥＡＥを有するマウスの末梢ＤＣにおける、ＴＮＦα、ＩＬ−６およびＩＬ−２３の分泌、ならびにホスホ−ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ５のレベルを低減させ、マウスでのＥＡＥの臨床経過を顕著に改善したことが示されている(Skarica et al, (2009). Signal transduction inhibition of APCs diminishes Th17 and Th1 responses in experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Immunol. 182:4192.)。
乾癬は、上皮再構築に至る、免疫細胞浸潤および活性化の過程を伴う皮膚の炎症性疾患である。乾癬の原因の背後にある現在の理論は、免疫細胞と上皮細胞の間の相互作用に影響を与えるサイトカインネットワークの存在を示す(Nickoloff BJ. (2007). Cracking the cytokine code in psoriasis, Nat Med, 13:242)。これに関して、樹状細胞によって産生されたＩＬ−２３は、乾癬皮膚においてＩＬ−１２と共に上昇することが見出される。ＩＬ−２３は、Ｔｈ１７細胞の形成を誘導し、それはＩＬ−１７およびＩＬ−２２を順に産生し、後者は、表皮肥厚の原因となる。ＩＬ−２３およびＩＬ−２２は、ＳＴＡＴ−３のリン酸化を誘導し、それは乾癬皮膚で豊富に見出される。故に、ＪＡＫ阻害剤は、この状況で治療的であり得る。これと同じく、ＪＡＫ１／３阻害剤であるＲ３４８が、乾癬の自然発生Ｔ細胞依存性マウスモデルにおける乾癬様皮膚炎を軽減することが見出されている(Chang et al., (2009). JAK3 inhibition significantly attenuates psoriasiform skin inflammation on CD18 mutant PL／J mice. J Immunol. 183:2183)。
アレルギーおよび喘息のようなＴｈ２サイトカインによる疾患もまた、ＪＡＫ阻害剤の標的であり得る。ＩＬ−４は、Ｔｈ２分化を促進し、Ｂ細胞機能および免疫グロブリンクラススイッチ組換を制御し、エオタキシン産生を制御し、Ｂ細胞上でのＩｇＥ受容体およびＭＨＣ ＩＩの発現を誘導し、マスト細胞を刺激する。他のＴｈ２サイトカイン様ＩＬ−５およびＩＬ−１３もまた、エオタキシン産生を刺激することにより、気管支肺胞洗浄における好酸球動員に関与し得る。ＪＡＫの薬理学的阻害は、Ｂ細胞におけるＩＬ−４刺激により誘導されるＩｇＥ受容体およびＭＨＣＩＩの発現を低減することが示されている(Kudlacz et al., (2008). The JAK3 inhibitor CP−690550 is a potent anti−inflammatory agent in a murine model of pulmonary eosinophilia. European J. Pharm. 582: 154)。さらに、ＪＡＫ３欠損マウスは、野生型マウスと比較して、ＯＶＡ暴露による気道内腔への好酸球集積および粘液分泌の減少を示す(Malaviya et al, (2000). Treatment of allergic asthma by targeting Janus kinase 3−dependent leukotriene synthesis in mast cells with 4−(3’, 5’− dibromo−4’−hydroxyphenyl)amino−6,7−dimethoxyquinazoline (WHI−P97). JPET 295:912.)。これに関して、マウスにおけるＣＰ−６９０５５０ ＪＡＫ阻害剤の全身投与は、肺好酸球増加症のマウスモデルにおけるＢＡＬでの、好酸球数ならびにエオタキシンおよびＩＬ１３のレベルを低減することが示されている(Kudlacz et al., (2008). The JAK3 inhibitor CP−690550 is a potent anti−inflammatory agent in a murine model of pulmonary eosinophilia. European J. Pharm. 582:154)。
サイトカインが、ブドウ膜炎またはドライアイ症候群のような眼性炎症性疾患において病原的役割を果たすという証拠が増大している。ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−１２およびＩＦＮｇのような実験的自己免疫性ブドウ膜炎に関与するいくつかのサイトカインは、ＪＡＫ阻害の影響を受けやすい(Kudlacz et al., (2008). The JAK3 inhibitor CP−690,550 is a potent anti−inflammatory agent in a murine model of pulmonary eosinophilia. European J. Pharm. 582:154)。このことに関して、シクロスポリンまたは抗ＩＬ−２受容体抗体（ダクリズマブ）のようなＩＬ−２シグナル伝達を妨げる薬剤および生物製剤は、乾性角結膜炎および難治性のブドウ膜炎それぞれの処置において有効性が示されている(Lim et al, (2006). Biologic therapies for inflammatory eye disease. Clin Exp Opht 34:365)。同様に、アレルギー性結膜炎、結膜充血により特徴付けられる通常のアレルギー性眼疾患、マスト細胞活性化および好酸球浸潤は、ＪＡＫ阻害により効果が得られた。通常ＩＬ−４により誘発される、減少したＴＨ２により仲介される免疫応答を示すＳＴＡＴ６欠損マウスは、古典的な早期および遅発相応答を生じず、ＪＡＫ阻害を介するＩＬ−４経路の無効化が、この状況で治療的であり得ることを示唆する(Ozaki et al, (2005). The control of allergic conjunctivitis by suppression of cytokine signaling (SOCS)3 and SOCS5 in a murine model. J Immunol, 175:5489)。
細胞周期調節異常、無制御増殖の促進、生存因子の誘導およびアポトーシスの阻害のような腫瘍形成に関与する過程におけるＳＴＡＴ３活性の重要な役割が相次いで証明されている (Siddiquee et al., (2008). STAT3 as a target for inducing apoptosis in solid and haematological tumors. Cell Res. 18: 254)。ドミナントネガティブ変異体またはアンチセンスオリゴヌクレオチドによるＳＴＡＴ３の拮抗作用は、癌細胞のアポトーシスを促進し、血管形成を阻害し、宿主の免疫能を上方制御することが示されている。ＪＡＫ阻害剤によるヒト腫瘍における構成的に活性なＳＴＡＴ３の阻害は、この疾患の処置への一つの治療選択肢を提供し得る。このことに関して、ＪＡＫ阻害剤チルホスチンの使用は、悪性細胞のアポトーシスを誘発し、インビトロおよびインビボでの細胞増殖を阻害することが示されている(Meydan et al., (1996). Inhibition of acute lymphoblastic leukemia by a JAK−2 inhibitor. Nature, 379:645)。
ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の調節異常を伴う血液学的悪性疾患は、ＪＡＫ阻害によって効果が得られ得る。最近の研究は、真性赤血球増加症、骨髄線維症および本態性血小板血症を含む多様な脊髄増殖性疾患(IhIe and Gililand, 2007)における、シュードキナーゼドメイン（例えば、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異）内での染色体転座および突然変異によるＪＡＫ２キナーゼ活性の調節不全を示唆している。これに関して、ＴＧ−１０１２０９(Pardanani et al., (2007). TG101209, a small molecular JAK2−selective inhibitor potently inhibits myeloproliferative disorder−associated JAK2V617F and MPLW515L／K mutations Leukemia. 21:1658−68)、ＴＧ１０１３４８(Wernig et al, (2008). Efficacy of TG101348, a selective JAK2 inhibitor, in treatment of a murine model of JAK2V617F−induced polycythemia vera. Cancer Cell, 13: 311)、ＣＥＰ７０１(Hexner et al, (2008). Lestaurtinib (CEP701) is a JAK2 inhibitor that suppresses JAK2／STAT5 signaling and the prolifelation of primary erythroid cells from patients with myeloproliferative disorders. Blood, 111: 5663)、ＣＰ−６９０５５０ (Manshouri et al, (2008). The JAK kinase inhibitor CP−690550 suppresses the growth of human polycythemia vera cells carrying the JAK2V617F mutation. Cancer Sci, 99:1265)、およびＣＹＴ３８７ (Pardanani et al., (2009). CYT387, a selective JAK1／JAK2 inhibitor: in vitro assessment of kinase selectivity and preclinical studies using cell lines and primary cells from polycythemia vera patients. Leukemia, 23:1441)のような強力にＪＡＫに対処するいくつかのＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異を担持する細胞におけるそれらの抗増殖活性に基づいて脊髄増殖性疾患を処置するために提案された。同様に、ヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ−１）の形質転換によるＴ細胞白血病は、ＪＡＫ３およびＳＴＡＴ５の構成的活性化と関与し(Migone et al, (1995). Constitutively activated JAK−STAT pathway in T cells transformed with HTLV−I. Science, 269: 79)、ＪＡＫ阻害剤は、この状況で治療的であり得る(Tomita et al, (2006). Inhibition of constitutively active JAK−STAT pathway suppresses cell growth of human T−cell leukemia virus type I−infected T cell lines and primary adult T−cell leukemia cells. Retrovirology, 3:22)。ＪＡＫ１−活性化変異性もまた、新規な抗白血病薬の開発のためにこのキナーゼを標的とする、Ｔ細胞起源の成人急性リンパ球性白血病にて同定されている (Flex et al, (2008). Somatically acquired JAK1 mutations in adult acute lymphoblastic leukemia. J. Exp. Med. 205:751−8)。
ＪＡＫ経路の標的化またはＪＡＫキナーゼ、特にＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３キナーゼの調節が、疾患の処置または予防に治療的に有用であることが意図される状態には、新生物疾患（例えば、白血病、リンパ腫、固形腫瘍）；移植拒絶、骨髄移植適用（例えば、移植片−対−宿主疾患）；自己免疫疾患（例えば、糖尿病、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患）；呼吸器炎症疾患（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患）、炎症と関係する眼疾患またはアレルギー性眼疾患（例えば、ドライアイ、緑内障、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、アレルギー性結膜炎または加齢黄斑変性症）、および炎症性皮膚疾患（例えば、アトピー性皮膚炎または乾癬）が含まれる。
ＪＡＫ経路の調節またはＪＡＫキナーゼの調節を伴う処置により治療的利益を意図される多数の状態を考慮して、ＪＡＫ経路を調節する新規化合物およびこれらの化合物の使用が、多種多様な患者に対して実質的な治療的利益を提供することは、直ちに明らかである。
本発明は、ＪＡＫ経路の標的化またはＪＡＫキナーゼの阻害が治療的に有用であり得る状態の処置における使用のための、新規ヘテロアリールイミダゾロン化合物を提供する。
本発明において記載される化合物は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３に同様に強力な阻害剤、すなわち全ＪＡＫ阻害剤である。この特性は、それらを脊髄増殖性障害（例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症または骨髄線維症）、白血病、リンパ腫および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；または、免疫仲介疾患、例えば自己免疫性疾患および炎症性疾患（リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎またはクローン病）を含む）、炎症と関連する眼疾患もしくはアレルギー性眼疾患（例えば、ドライアイ、ブドウ膜炎またはアレルギー性結膜炎）、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および炎症性皮膚疾患（例えば、アトピー性皮膚炎または乾癬）のような病状または疾患の処置または予防のために有用にする。
この度、特定のヘテロアリールイミダゾロン誘導体が、新規の強力なＪＡＫ阻害剤であり、それ故に、これらの疾患の処置または予防に用いられ得ることが見出された。
故に、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2013528630
［式中、
ｍは、０であるか、または１ないし３の整数であり；
ｐは、０であるか、または１ないし３の整数であり；
ＺおよびＶは、独立して、窒素原子または炭素原子であり、ここで、ＺおよびＶの少なくとも一方が、窒素原子であるとき、他方は、炭素原子であり；
Ｗは、窒素原子または−ＣＲ３基であり；
Ｗ’は、窒素原子または−ＣＲ２基であり；
Ｗ”は、窒素原子または−ＣＲ４基であり；
ＸおよびＹは、独立して、窒素原子または−ＣＲ５基であり、ここで、ＸおよびＹの少なくとも一方は、−ＣＲ５基であり；
Ｙ’は、窒素原子または−ＣＲ５’基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ４アルケニル基、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式もしくは多環式Ｃ５−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基、５ないし９員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基に直接結合した単環式Ｃ５−Ｃ９アリールもしくはヘテロアリール基を含むビシクリル基（該ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む）、１２個までの炭素原子を有するアザ−ビシクロアルキル基、または１２個までの炭素原子を有するアザ−ビシクロアルケニル基、−（ＣＨ２）ｑＳＲ１５基、−（ＣＨ２）ｑＳＯＲ１５基、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２Ｒ１５基、（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６基、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６基、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６基、−（ＣＨ２）ｑＯＲ１５基、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ１５基、−（ＣＨ２）ｑＯ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５基、−（ＣＨ２）ｑ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１５基、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１５Ｒ１６基、−（ＣＨ２）ｑＣＨ（Ｒ１５）ＮＲ１６Ｒ１７基、−（ＣＨ２）ｑ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１５Ｒ１６基、−（ＣＨ２）ｑ’ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１６基または−（ＣＨ２）ｑ’ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１６Ｒ１７基（ここで、各ｑおよびｑ’は、独立して、０、１または２である）であり；
ここで、該アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ビシクリル、アザ−ビシクロアルキルおよびアザ−ビシクロアルケニル基は、非置換であるか、または置換基Ｒａから選択される１個以上の置換基により置換されており、該アルキル基は、非置換であるか、またはＲｂから選択される１個以上の置換基により置換されており；
Ｒ５’は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ４アルケニル基、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基（ここで、該アルキル基は、所望により、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基または６員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環から選択される１個以上の置換基により置換されていてよい）であり；
Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ４アルケニル基、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式もしくは多環式Ｃ５−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基、５ないし９員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基と縮合した単環式Ｃ５−Ｃ９アリールもしくはヘテロアリール基を含むビシクリル基（該ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む）、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし９員のヘテロシクリル基と縮合したＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基を含むビシクリル基、１２個までの炭素原子を有するアザ−ビシクロアルキル基、または１２個までの炭素原子を有するアザ−ビシクロアルケニル基、−（ＣＨ２）ｎＳＲ１５基、−（ＣＨ２）ｎＳＯＲ１５基、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１５基、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６基、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６基、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１５基、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１５基、−（ＣＨ２）ｎＯ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１５基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（ＯＨ）（Ｊ）−（ＣＨ２）ｎＫ基、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１５Ｒ１６基、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｒ１５）ＮＲ１６Ｒ１７基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１５Ｒ１６基、−（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１６基、−（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１６Ｒ１７基（ここで、各ｎおよびｎ’は、独立して、０または１であり；Ｊは、水素原子またはメチル基であり、Ｋは、ヒドロキシル基、メチル基または−ＮＲ’Ｒ”基であり、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基である）であり；
ここで、該アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ビシクリル、アザ−ビシクロアルキルおよびアザ−ビシクロアルケニル基は、非置換であるか、またはＲａから選択される１個以上の置換基、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＮ基または−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は、同一であるか、または異なり、水素原子および直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基から選択される）により置換されており；該アルキル基は、非置換であるか、またはＲｂから選択される１個以上の置換基により置換されており；
Ｒａは、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基、オキソ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されるＣ３−Ｃ７シクロアルキル基もしくはＣ３−Ｃ７シクロアルケニル基、非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換される単環式もしくは多環式Ｃ５−Ｃ１４アリール基、非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換される、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換される、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基、−（ＣＨ２）ｑＳＲ１２基、−（ＣＨ２）ｑＳＯＲ１２基、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２Ｒ１２基、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３基、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３基、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３基、−（ＣＨ２）ｑＯＲ１２基、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ１２基、−（ＣＨ２）ｑＯ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２基、−（ＣＨ２）ｑ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１２基、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１２Ｒ１３基、−（ＣＨ２）ｑＣＨ（Ｒ１２）ＮＲ１３Ｒ１４基、−（ＣＨ２）ｑ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−（ＣＨ２）ｑ’ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１３基、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１３Ｒ１４基（ここで、各ｑおよびｑ’は、独立して、０、１または２である）であり；
Ｒｂは、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されるＣ３−Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ７シクロアルケニル基、非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換される単環式もしくは多環式Ｃ５−Ｃ１４アリール基、非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換される、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換される、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基、−（ＣＨ２）ｑＳＲ１２基、−（ＣＨ２）ｑＳＯＲ１２基、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２Ｒ１２基、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３基、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３基、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３基、−（ＣＨ２）ｑＯＲ１２基、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ１２基、−（ＣＨ２）ｑＯ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２基、−（ＣＨ２）ｑ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１２基、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１２Ｒ１３基、−（ＣＨ２）ｑＣＨ（Ｒ１２）ＮＲ１３Ｒ１４基、−（ＣＨ２）ｑ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−（ＣＨ２）ｑ’ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１３基または−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１３Ｒ１４基（ここで、ｑおよびｑ’は、それぞれ独立して、０、１または２である）であり；
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基、１、２または３個の窒素原子を含む５ないし６員のヘテロシクリル基、５ないし６員のシクロアルキル基もしくはヘテロシクリル基に直接結合した単環式Ｃ５−Ｃ６アリールもしくはヘテロアリール基を含むビシクリル基（該ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、１、２または３個の窒素原子を含み、該ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基およびビシクリル基は、非置換であるか、または置換基Ｒｃから選択される１個以上の置換基により置換されており、該アルキル基は、非置換であるか、または置換基Ｒｄから選択される１個以上の置換基により置換されている）であり；
Ｒｃは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、１、２または３個の窒素原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基、１、２または３個の窒素原子を含む５ないし６員のヘテロシクリル基、または１、２または３個の窒素原子を含むＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルケトン基（ここで、該フェニル基は、非置換であるか、または１個以上のハロゲン原子により置換されており、該ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクロアルキルケトン基は、非置換であるか、または１個以上の直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基により置換されている）であり；
Ｒｄは、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、１、２または３個の窒素原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基、１、２または３個の窒素原子を含む５ないし６員のヘテロシクリル基、または１、２または３個の窒素原子を含むＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルケトン基（ここで、該フェニル基は、非置換であるか、または１個以上のハロゲン原子により置換されており、該ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクロアルキルケトン基は、非置換であるか、または１個以上の直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基により置換されている）であり；
Ｒｅは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基であり；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式もしくは多環式Ｃ５−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、またはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基（ここで、該ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または、置換基Ｒａから選択される１個以上の置換基により置換されており、該アルキル基は、非置換であるか、またはＲｂから選択される１個以上の置換基により置換されている）である。
ただし、式（Ｉ）の化合物は、イミダゾロン窒素原子に直接結合した−（ＣＨ２）ｎＳＲ１５基、−（ＣＨ２）ｎＳＯＲ１５基、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１５基、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６基、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６基、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１５基、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１５基、−（ＣＨ２）ｎＯ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１５基、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１５Ｒ１６基、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｒ１５）ＮＲ１６Ｒ１７基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１５Ｒ１６基、−（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１６基または−（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１６Ｒ１７基を有さない。］
で示されるヘテロアリールイミダゾロン誘導体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくはＮ−オキシドもしくは立体異性体もしくは重水素化誘導体に関する。
本発明はさらに、該化合物の製造に有用である、本明細書に記載の合成方法および中間体を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、治療によりヒト身体の処置または動物の処理に用いるための本発明の化合物を提供する。
本発明はまた、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害により改善される可能性のある病状または疾患、特に、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫仲介疾患および炎症性疾患から選択される病状または疾患、より具体的には、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される病状または疾患の処置に使用するための、本明細書に記載の本発明の化合物に関する。
本発明はまた、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害により改善される可能性のある病状または疾患、特に、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫仲介疾患および炎症性疾患から選択される病状または疾患、より具体的には、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される病状または疾患の処置法であって、治療的有効量の本発明の化合物または本発明の医薬組成物をかかる処置を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、治療によりヒト身体を処置または動物を処理するための医薬であって、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害により改善される可能性のある病状または疾患、より具体的には、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫仲介疾患および炎症性疾患から選択される病状または疾患、さらに具体的には、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される病状または疾患の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
本発明はまた、（ｉ）本明細書に記載の本発明の化合物；ならびに、（ｉｉ）骨髄増殖性障害（例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症または骨髄線維症）、白血病、リンパ性悪性腫瘍および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫仲介疾患および炎症性疾患、より具体的には、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；ならびに、免疫仲介疾患から選択される病状または疾患、より具体的には、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎またはクローン病）、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される病状または疾患の処置に有用であることが知られている１種以上のさらなる活性物質を含む、組合せ製品を提供する。
本明細書で用いる用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１ないし６個の炭素原子、好ましくは１ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状ラジカルを包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチルおよびイソ−ヘキシルラジカルが挙げられる。
本明細書で用いる用語「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」は、２ないし４個の炭素原子を有する、所望により置換されていてよい、直鎖または分枝状モノまたはポリ不飽和ラジカルを包含する。例としては、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルおよび３−ブテニルラジカルが挙げられる。
本明細書で用いる用語「Ｃ２−Ｃ４アルキニル」は、２ないし４個の炭素原子を有する、所望により置換されていてよい、直鎖または分枝状モノまたはポリ不飽和ラジカルを包含する。例としては、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルおよび３−ブチニルラジカルが挙げられる。
アルキル、アルケニルまたはアルキニルラジカルが所望により置換されていてよいと記載されるとき、それは、非置換であるか、または１個以上の置換基により、例えば１、２または３個の置換基により任意の位置で置換されていてよい、上記の直鎖もしくは分枝状アルキル、アルケニルまたはアルキニルラジカルを包含することを意味する。２個またはそれ以上の置換基が存在するとき、各置換基は、同じか、または異なっていてよい。
該所望により置換されていてよいアルキル基は、典型的に、非置換であるか、または同じか、または異なっていてよい、１、２または３個の置換基で置換される。典型的に、アルキル基上の置換基は、それ自体非置換である。好ましいアルキル基上の置換基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基であり、より好ましくはハロゲン原子である。
該所望により置換されていてよいアルケニル基は、典型的に、非置換であるか、または同じか、または異なっていてよい、１、２または３個の置換基で置換される。典型的に、アルケニル基上の置換基は、それ自体非置換である。好ましいアルケニル基上の置換基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基であり、より好ましくはハロゲン原子である。
該所望により置換されていてよいアルキニル基は、典型的に、非置換であるか、または同じか、または異なっていてよい、１、２または３個の置換基で置換される。典型的に、アルキニル基上の置換基は、それ自体非置換である。好ましいアルキニル基上の置換基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基であり、より好ましくはハロゲン原子である。
本明細書で用いる用語「Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基」は、アルキル基、例えばＣ１−４またはＣ１−２アルキル基であり、それは、１個以上の、好ましくは１、２または３個のハロゲン原子と結合している。好ましくは、該ハロアルキル基は、−ＣＣｌ３および−ＣＦ３から選択される。
本明細書で用いる用語「Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル」は、１ないし４個の炭素原子（それらのうち１個以上が、１個以上の、好ましくは１または２個の、より好ましくは１個のヒドロキシルラジカルで置換されていてよい。）を有する直鎖もしくは分枝状アルキルラジカルを包含する。かかるラジカルの例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、およびヒドロキシブチルが挙げられる。
本明細書で用いる用語「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（または、アルキルオキシ）」は、１ないし４個の炭素原子のアルキル部分をそれぞれ有する、直鎖もしくは分枝状オキシ含有ラジカルを包含する。
アルコキシラジカルが、所望により置換されていてよいと記載されるとき、それは、非置換であるか、または１個以上の置換基、例えば１、２または３個の置換基により任意の位置で置換されていてよい、上記の直鎖もしくは分枝状アルコキシラジカルを包含することを意味する。２個以上の置換基が存在するとき、各置換基は、同じか、または異なっていてよい。該所望により置換されていてよいアルコキシ基は典型的に、非置換であるか、または同じか、または異なっていてよい、１、２または３個の置換基により置換される。典型的に、アルコキシ基上の置換基は、それ自体非置換である。好ましいアルコキシラジカルには、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシおよび２−ヒドロキシプロポキシが含まれる。
本明細書で用いる用語「Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（ここで、該Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１ないし４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状炭化水素ラジカルである）で示されるラジカルを包含する。例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニル、ｉ−プロピルオキシカルボニル、ｎ−ブチルオキシカルボニル、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルラジカルが挙げられる。
本明細書で用いる用語「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル」は、３ないし１０個の炭素原子、好ましくは３ないし７個の炭素原子を有する、飽和単環式もしくは多環式炭素環式ラジカルを包含する。
シクロアルキルラジカルが、所望により置換されていてよいと記載されるとき、それは、非置換であるか、または１個以上の置換基、例えば１、２または３個の置換基により任意の位置で置換されていてよい、上記の直鎖もしくは分枝状シクロアルキルを包含することを意味する。２個以上の置換基が存在するとき、各置換基は、同じか、または異なっていてよい。該所望により置換されていてよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルラジカルは典型的に、非置換であるか、または同じか、または異なっていてよい、１、２または３個の置換基により置換される。Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルラジカルが２個またはそれ以上の置換基を有するとき、該置換基は、同じか、または異なっていてよい。典型的に、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基上の置換基は、それ自体非置換である。多環式シクロアルキルラジカルは、２個またはそれ以上の縮合シクロアルキル基、好ましくは２個のシクロアルキル基を含む。典型的に、多環式シクロアルキルラジカルは、デカヒドロナフチル（デカリル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、カンフィル（camphyl）またはボロニル基から選択される。
単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチル，シクロオクチル，シクロノニルおよびシクロデシルが挙げられる。
本明細書で用いる用語「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル」は、３ないし１０個の炭素原子、好ましくは３ないし７個の炭素原子を有する、部分的に不飽和の炭素環式ラジカルを包含する。
シクロアルケニルラジカルが、所望により置換されていてよいと記載されるとき、それは、非置換であるか、または１個以上の置換基、例えば１、２または３個の置換基により任意の位置で置換されていてよい、上記の直鎖もしくは分枝状シクロアルケニルを包含することを意味する。２個以上の置換基が存在するとき、各置換基は、同じか、または異なっていてよい。該所望により置換されていてよいＣ３−Ｃ１０シクロアルケニルラジカルは、典型的に、非置換であるか、または同じか、または異なっていてよい、１、２または３個の置換基により置換される。Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニルラジカルが２個またはそれ以上の置換基を有するとき、該置換基は、同じか、または異なっていてよい。典型的に、シクロアルケニル基上の置換基は、それ自体非置換である。
例としては、シクロブテニル，シクロペンテニル，シクロヘキセニル，シクロヘプテニル，シクロオクテニル、シクロノネニルおよびシクロデシニルが挙げられる。
本明細書で用いる用語「Ｃ５−Ｃ１４アリールラジカル」は、典型的にＣ５−Ｃ１４、好ましくはＣ６−Ｃ１４、より好ましくはＣ６−Ｃ１０単環式もしくは多環式アリールラジカル、例えばフェニル、ナフチル、アントラニルおよびフェナントリルを包含する。フェニルが好ましい。該所望により置換されていてよいＣ５−Ｃ１４アリールラジカルは典型的に、非置換であるか、または同じか、または異なっていてよい、１、２または３個の置換基で置換される。Ｃ５−Ｃ１４アリールラジカルが２個またはそれ以上の置換基を有するとき、該置換基は、同じか、または異なっていてよい。他に特記されない限り、Ｃ５−Ｃ１４アリール基上の置換基は、典型的に、それ自体非置換である。
本明細書で用いる用語「５ないし１４員のヘテロアリールラジカル」は、典型的に、少なくとも１個のヘテロ芳香環ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、５ないし１４員環系、好ましくは５ないし１０員環系、より好ましくは５ないし６員環系を包含する。５ないし１４員のヘテロアリールラジカルは、少なくとも１個の環系が１個のヘテロ原子を含む、単環または２個もしくはそれ以上の縮合環であり得る。
該所望により置換されていてよい５ないし１４員のヘテロアリールラジカルは、典型的に、非置換であるか、または同じか、または異なっていてよい１、２または３個の置換基で置換される。５ないし１４員のヘテロアリールラジカルが２個またはそれ以上の置換基を有するとき、該置換基は、同じか、または異なっていてよい。他に特記されない限り、５ないし１４員のヘテロアリールラジカル上の置換基は、典型的に、それ自体非置換である。
５ないし１４員のヘテロアリールラジカルの例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ベンゾフラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリジニル、シンノリニル、トリアゾリル、インドーリジニル、インドリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イミダゾリジニル、プテリジニル、チアントレニル、ピラゾリル、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニルおよび種々のピロロピリジルラジカルが挙げられる。
本明細書で用いる用語「５ないし１４員のヘテロシクリルラジカル」は、典型的に、非芳香族性、飽和または不飽和Ｃ５−Ｃ１４炭素環式環系、好ましくはＣ５−Ｃ１０炭素環式環系、より好ましくはＣ５−Ｃ６炭素環式環系であって、それらの炭素原子の１個以上、例えば１、２、３または４個、好ましくは１個または２個が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子により置換されるものを包含する。ヘテロシクリルラジカルは、少なくとも１個の環がヘテロ原子を含む、単環または２個もしくはそれ以上の縮合環であり得る。５ないし１４員のヘテロシクリルラジカルは、２個以上の環、好ましくは２個の環（該環は、単一の原子を介して結合しており、少なくとも１個の環がヘテロ原子を含む）からなるスピロ化合物であり得る。
該所望により置換されていてよい５ないし１４員のヘテロシクリルラジカルは、典型的に、非置換であるか、または１、２または３個の置換基で置換されている。典型的に、５ないし１４員のヘテロシクリルラジカル上の置換基は、それ自体非置換である。
５ないし１４員のヘテロシクリルラジカルが、２個またはそれ以上の置換基を有するとき、該置換基は、同じか、または異なっていてよい。
５ないし１４員のヘテロシクリルラジカルの例としては、ピペリジル、ピロリジル、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキシラニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン、１，３−ジオキソール−２−オン、３−アザ−テトラヒドロフラニルおよび１，４−ジオキソスピロ［４．５］デカニルが挙げられる。
本明細書で用いる用語「６員の飽和Ｎ−含有ヘテロ環式基」は、炭素原子の１つが、Ｎで置換され、所望により１、２、または３個、好ましくは１個または２個のさらなる炭素原子が、ＮおよびＯから選択されるヘテロ原子により置換される、Ｃ６飽和炭素環式環系である。
該６員の飽和Ｎ−含有ヘテロ環式基は、典型的に、非置換であるか、または同じか、または異なっていてよい１、２または３個の置換基で置換される。他に特記されない限り、典型的に、６員の飽和Ｎ−含有ヘテロ環式基上の置換基は、それ自体非置換である。
６員の飽和Ｎ−含有ヘテロ環式基の例には、ピペリジルおよびピペラジニルが包含される。
本明細書で用いる用語「Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルケトン基」は、典型的に、炭素原子の１つが、Ｃ＝Ｏ基により置換され、１、２または３個の、好ましくは１個または２個の、より好ましくは１個のさらなる炭素原子が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子により、好ましくはＮにより置換される、非芳香族性、飽和または不飽和Ｃ３−Ｃ７炭素環式環系を包含する。例としては、ピリドン基が含まれる。
本明細書で用いる用語「１２個までの炭素原子を有するアザ−ビシクロアルキル基」は、シクロアルキル基およびＮ含有ヘテロシクリル基から構成される縮合環系を意味する。該Ｎ含有ヘテロシクリル基は、典型的に、本明細書に記載の６員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基である。
本明細書で用いる用語「１２個までの炭素原子を有するアザ−ビシクロアルケニル基」は、少なくとも１個の不飽和炭素−炭素結合を含む、本明細書に記載のアザ−ビシクロアルキル基を包含する。
本明細書で用いる「５ないし９員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル基に直接結合した単環式Ｃ５−Ｃ９アリールまたはヘテロアリール基を含むビシクリル基」は、典型的に、単環式Ｃ５−Ｃ９アリールまたはヘテロアリール基が、単結合を介して、５ないし９員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル基に結合する基を意味する。
本明細書で用いる「５ないし９員のシクロアルキル基またはヘテロシクリル基と縮合した単環式Ｃ５−Ｃ９アリール基またはヘテロアリール基を含むビシクリル基」は、典型的に、単環式Ｃ５−Ｃ９アリール基またはヘテロアリール基と５ないし９員のシクロアルキル基またはヘテロシクリル基との間で共有される結合を含む部分を意味する。例としては、クロマニル基または１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル基が挙げられる。
本明細書で用いる「５ないし９員のヘテロシクリル基と縮合したＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基を含むビシクリル基」は、典型的に、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基と５ないし９員のヘテロシクリル基との間で共有される結合を含む部分を意味する。例としては、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル基および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジニル基が挙げられる。
本明細書で用いる、本発明の一般的構造に存在する原子、ラジカル、部分、鎖および環のいくつかは、“所望により置換されていてよい”。これは、これらの原子、ラジカル、部分、鎖および環が、それぞれ非置換であるか、または１個以上の、例えば１、２、３または４個の置換基により任意の位置で置換され、それにより、非置換の原子、ラジカル、部分、鎖および環に結合する水素原子が、化学的に許容される原子、ラジカル、部分、鎖および環により置換されることを意味する。２個またはそれ以上の置換基が存在するとき、各置換基は、同じか、または異なっていてよい。該置換基は、典型的に、それ自体非置換である。
典型的に、環状ラジカルがアルキレンまたはアルキレンジオキシラジカルにより架橋されているとき、該架橋アルキレンラジカルは、隣接しない原子にて該環に結合する。
本明細書で用いる用語「ハロゲン原子」は、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素原子を含む。ハロゲン原子は、典型的に、フッ素、塩素または臭素原子であり、より好ましくは塩素またはフッ素である。接頭辞として用いる場合の用語ハロも同じ意味を有する。
本明細書で用いる用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸または塩基との塩を包含する。薬学的に許容される酸は、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸、ならびに有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸の両方を含む。薬学的に許容される塩基は、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）水酸化物、ならびに有機塩基、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミンおよびヘテロシクリルアミンを含む。
本発明の他の好ましい塩は、四級アンモニウム化合物であって、アニオン（Ｘ−）の等価物が、Ｎ原子の正電荷と結合する。Ｘ−は、様々な無機酸のアニオン、例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、サルフェート、ニトレート、ホスフェート、または有機酸のアニオン、例えばアセテート、マレート、フマレート、シトレート、オキサレート、スクシナート、タートレート、マレート、マンデレート、トリフルオロアセテート、メタンスルフォネートおよびｐ−トルエンスルフォネートであり得る。Ｘ−は、好ましくは、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、サルフェート、ニトレート、アセテート、マレート、オキサレート、スクシナートまたはトリフルオロアセテートから選択されるアニオンである。より好ましくは、Ｘ−は、クロライド、ブロマイド、トリフルオロアセテートまたはメタンスルフォネートである。
本明細書で用いる「Ｎ−オキシド」は、分子内に存在する三級塩基性アミンまたはイミンから、常用の酸化剤を用いて形成される。
本明細書で用いる用語「溶媒和物」は、非共有的分子間結合力により結合した、化学量論または非化学量論量の水、アセトン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、２−プロパノール等のような溶媒をさらに含む化合物を意味する。溶媒が水であるとき、用語「水和物」を溶媒和物の変わりに用いる。
本明細書で用いる用語「重水素化誘導体」は、特定の位置において、少なくとも１個の水素原子が重水素で置換されている、本発明の化合物を包含する。重水素（Ｄまたは２Ｈ）は、水素の安定な同位体であって、０．０１５モル％の自然界存在率で存在する。
水素−重水素交換（重水素挿入）は、共有結合した水素原子が重水素原子により置換される化学反応である。該交換（挿入）反応は、全体的または部分的に可能である。
典型的に、本発明の化合物の重水素化誘導体は、少なくとも３５００（５２．５％重水素挿入）の化合物上の重水素化の可能な部位として示される部位に存在する各重水素について同位体濃縮係数（同位体存在度とその同位体の自然界での存在度の比、すなわち水素の位置における分子中の所定の位置での重水素の挿入の割合）を有する。
好ましい態様において、同位体濃縮係数は少なくとも５０００（７５％重水素）である。より好ましい態様において、同位体濃縮係数は少なくとも６３３３．３（９５％重水素挿入）である。最も好ましい態様において、同位体濃縮係数は少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素挿入）である。重水素化部分として示される部分に存在する各重水素の同位体濃縮係数は、他の重水素化部分とは独立していることが理解される。
同位体濃縮係数は、質量分析（ＭＳ）および核磁気共鳴（ＮＭＲ）を含む、当業者に公知の常套の分析方法を用いて決定され得る。
式（Ｉ）の化合物中、Ｚ、ＶおよびＮを含む環の中の点線は、その環中に２個の二重結合があることを示し、その位置は、ＺまたはＶのどちらが窒素原子あるいは炭素原子であるかによって変わり得る。故に、Ｚが窒素原子であるとき、該環は、式
Figure 2013528630
で示され、Ｖが窒素原子であるとき、該環は、式
Figure 2013528630
で示される。
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基または−（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基であり；ここで、ｎは０または１であり、Ｒ’およびＲ”は、同じか、または異なり、それぞれが、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基であり；
Ｒ２およびＲ４は、同じか、または異なり、それぞれが、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基であり；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｑ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ基または−（ＣＨ２）ｑ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、ｑおよびｑ’は、それぞれ独立して、０、１または２であり、Ｒは、水素原子、または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基またはシアノ基であり、Ｒ’およびＲ”は、同じか、または異なり、それぞれが、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基である）であり；
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、５ないし１０員のヘテロシクリル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、または５ないし１０員のヘテロアリール基（ここで、該ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、ヒドロキシル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されている）であり；
Ｒ５’は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は、同じか、または異なり、それぞれが、水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員のヘテロアリール基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員のヘテロシクリル基、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｒ’”、−Ｌ−ＮＲ’Ｒ”、−Ｌ−Ａ、−Ａ−ＳＯ２−Ｒ’、−Ａ−ＳＯ−Ｒ’”、−Ａ−Ａ’、−Ａ−Ｌ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ａ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＮ、−Ａ−Ｌ’−ＮＲ’Ｒ”、−Ａ−Ｌ’−ＯＲ’、−Ａ−ＮＲ’Ｒ”、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔ’−Ｌ−ＣＮ、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ）Ｚ−Ａ”、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ）Ｚ−Ｒ’、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ）Ｚ−Ｌ−Ａ’”、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ）ＺＲ’”、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ）Ｚ−Ｌ−ＣＮ、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｌ’−Ｈｅｔ−Ｒ’基または−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（ＯＨ）（Ｊ）−（ＣＨ２）ｎＫ基であり、
ここで、ｚは０または１であり、ｎおよびｎ’は、独立して、０または１であり、Ｊは、水素原子またはメチル基であり、Ｋは、ヒドロキシル基、メチル基または−ＮＲ’Ｒ”基であり；Ｒ’およびＲ”は、同じか、または異なり、それぞれが、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基であり、Ｒ’”は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基であり；該ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は、所望によりフェニル基またはピリジル基と縮合していてよく；該シクロアルキル基は、所望により１，３−ジオキソラン基と縮合していてよく；該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されており、
Ｌは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキレン基であり、Ｌ’は、直鎖Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｈｅｔは、ＯまたはＮＲＩＶであり、Ｈｅｔ’は、ＮＲＩＶ（式中、ＲＩＶは、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基である）であり；
Ａは、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、５ないし１０員のヘテロシクリル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、または５ないし１０員のヘテロアリール基（ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されている）であり；
Ａ’は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル基、５ないし１０員のヘテロシクリル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基または５ないし１０員のヘテロアリール基（ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されている）であり；
Ａ”は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基、１、２または３個の窒素原子を含む５ないし６員のヘテロシクリル基（ここで、該シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されている）であり；
Ａ”’は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、１、２または３個の窒素原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基、１、２または３個の窒素原子を含む５ないし６員のヘテロシクリル基（ここで、該フェニル基は、非置換であるか、または１個以上のハロゲン原子により置換されており、該ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１個以上の直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基により置換されている）である。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基または−（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基であり；ここで、ｎは０または１であり、Ｒ’およびＲ”は、同じか、または異なり、それぞれが、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基であり；
Ｒ２およびＲ４は、同じか、または異なり、それぞれが、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基であり；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｑ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ基または−（ＣＨ２）ｑ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ’Ｒ”基であり；ここで、ｑおよびｑ’は、それぞれ独立して、０、１または２であり、Ｒは、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基またはシアノ基であり、Ｒ’およびＲ”は、同じか、または異なり、それぞれが、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基であり；
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、５ないし１０員のヘテロシクリル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、または５ないし１０員のヘテロアリール基であり；ここで、該ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、ヒドロキシル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されており；
誤解をさけるために、２個以上のＲ５基が存在するとき、それらは同じか、または異なっていてよく、
Ｒ５’は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は、同じか、または異なり、それぞれが、水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員のヘテロアリール基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員のヘテロシクリル基、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｒ’”、−Ｌ−ＮＲ’Ｒ”、−Ｌ−Ａ、−Ａ−ＳＯ２−Ｒ’、−Ａ−ＳＯ−Ｒ’”、−Ａ−Ａ’、−Ａ−Ｌ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ａ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＮ、−Ａ−Ｌ’−ＮＲ’Ｒ”、−Ａ−Ｌ’−ＯＲ’、−Ａ−ＮＲ’Ｒ”、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔ’−Ｌ−ＣＮ、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ）Ｚ−Ａ”、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ）Ｚ−Ｒ’、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ）Ｚ−Ｌ−Ａ’”、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ）ＺＲ’”、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ）Ｚ−Ｌ−ＣＮ、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｌ’−Ｈｅｔ−Ｒ’基、または−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（ＯＨ）（Ｊ）−（ＣＨ２）ｎＫ基であり；ここで、ｚは０または１であり、ｎおよびｎ’は、独立して０または１であり、Ｊは、水素原子またはメチル基であり、Ｋは、ヒドロキシル基、メチル基または−ＮＲ’Ｒ”基であり；Ｒ’およびＲ”は、同じか、または異なり、それぞれが、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基であり、Ｒ’”は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基であり；該ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基は、所望によりフェニル基またはピリジル基と縮合していてよく；該シクロアルキル基は、所望により１，３−ジオキソラン基と縮合していてよく；該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されており、
Ｌは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキレン基であり、Ｌ’は、直鎖Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｈｅｔは、ＯまたはＮＲＩＶであり、Ｈｅｔ’はＮＲＩＶ（ここで、ＲＩＶは、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基である）であり；
Ａは、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、５ないし１０員のヘテロシクリル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基または５ないし１０員のヘテロアリール基であり；ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されており；
Ａ’は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル基、５ないし１０員のヘテロシクリル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基または５ないし１０員のヘテロアリール基であり；ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されており；
Ａ”は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基、１、２または３個の窒素原子を含む５ないし６員のヘテロシクリル基であり；該シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されており；
Ａ”’は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、１、２または３個の窒素原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基、１、２または３個の窒素原子を含む５ないし６員のヘテロシクリル基であり；該フェニル基は、非置換であるか、または１個以上のハロゲン原子により置換されており、該ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１個以上の直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基により置換されている。
一態様において、式（Ｉ）の化合物において、Ｚは窒素原子であり、Ｖは炭素原子である。
他の態様において、式（Ｉ）の化合物において、Ｚは炭素原子であり、Ｖは窒素原子である。
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基または−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、ｎは０または１であり、Ｒ’およびＲ”は、同じか、または異なり、それぞれが、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基である）であり；好ましくは、Ｒ１は、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基または−ＮＲ’Ｒ”基であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は、同じか、または異なり、それぞれが、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；より好ましくは、Ｒ１は、水素原子または−ＮＨ２基であり；最も好ましくは、Ｒ１は水素原子である。
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり；好ましくは、Ｒ２は、水素原子またはハロゲン原子であり；より好ましくは、Ｒ２は水素原子である。
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基または−（ＣＨ２）ｑ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、ｑおよびｑ’は、独立して、０または１であり、Ｒ’およびＲ”は、同じか、または異なり、それぞれが、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基である）であり；好ましくは、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基であり；より好ましくは、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子またはシアノ基であり；最も好ましくは、Ｒ３は、ハロゲン原子またはシアノ基である。
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり；好ましくは、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシル基であり；より好ましくは、Ｒ４は、水素原子またはハロゲン原子であり；最も好ましくは、Ｒ４は水素原子である。
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５およびＲ５’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロシクリル基または−（ＣＨ２）ｎＯＲ”’基（ここで、ｎは０または１であり、Ｒ”’は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基または−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基である）であり；好ましくは、Ｒ５およびＲ５’は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、−Ｏ−ＣＨ３基または−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３基であり；より好ましくは、Ｒ５およびＲ５’は、独立して、水素原子またはハロゲン原子であり；最も好ましくは、Ｒ５およびＲ５’は、独立して、水素原子である。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５およびＲ５’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり；好ましくは、Ｒ５およびＲ５’は、独立して、水素原子、ハロゲン原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；より好ましくは、Ｒ５およびＲ５’は、独立して、水素原子またはハロゲン原子であり；最も好ましくは、Ｒ５およびＲ５’は、独立して、水素原子である。
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうち１個以下が、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ビシクリル基、アザ−ビシクロアルキル基、アザ−ビシクロアルケニル基、−（ＣＨ２）ｑＳＯＲ１５基、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２Ｒ１５基、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６基、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６基、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６基、−（ＣＨ２）ｑＯＲ１５基、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ１５基、−（ＣＨ２）ｑＯ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５基、−（ＣＨ２）ｑ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１５基、−（ＣＨ２）ｑ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１５Ｒ１６基、−（ＣＨ２）ｑ’ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１６基および−（ＣＨ２）ｑ’ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１６Ｒ１７基から選択される置換基であり、ここで各ｑおよびｑ’は、独立して、０、１または２である。
典型的に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５が、置換基Ｒａから選択される１個以上の置換基されるシクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ビシクリル基、アザ−ビシクロアルキル基またはアザ−ビシクロアルケニル基であるとき、１個以下、好ましくは０個のＲａ置換基が、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、−（ＣＨ２）ｑＳＯＲ１２基、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２Ｒ１２基、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３基、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３基、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３基、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ１２基、−（ＣＨ２）ｑＯ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２基、−（ＣＨ２）ｑ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｑ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−（ＣＨ２）ｑ’ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１３基および−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１３Ｒ１４基（ここで、ｑおよびｑ’は、それぞれ独立して、０、１または２である）から選択される置換基である。
典型的に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５が、−（ＣＨ２）ｑＳＯＲ１２基、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２Ｒ１２基、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３基、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３基、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３基、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ１２基、−（ＣＨ２）ｑＯ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２基、−（ＣＨ２）ｑ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｑ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−（ＣＨ２）ｑ’ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１３基および−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１３Ｒ１４基（ここで、ｑおよびｑ’は、それぞれ独立して、０、１または２であり、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、置換基Ｒｃから選択される１個以上の置換基により置換されるシクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基またはビシクリル基である）から選択される置換基により置換されているとき、１個以下、好ましくは０個のＲｃ置換基は、シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基およびヘテロシクロアルキルケトン基から選択される置換基である。
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；より好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）基またはメチル基であり；最も好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素原子またはメチル基である。
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ８またはＲ１１は、独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員のヘテロアリール基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員のヘテロシクリル基、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｒ’”、−Ｌ−Ａ、−Ａ−ＳＯ２−Ｒ’、−Ａ−Ａ’、−Ａ−Ｌ−ＣＮ、−Ａ−Ｌ’−ＮＲ’Ｒ”、−Ａ−Ｌ’−ＯＲ’、−Ａ−ＮＲ’Ｒ”、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ）Ｚ−Ｒ’、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｌ’−Ｈｅｔ−Ｒ’基、または−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（ＯＨ）（Ｊ）−（ＣＨ２）ｎＫ基（ここで、ｚは０または１であり、ｎおよびｎ’は、独立して、０または１であり、Ｊは、水素原子またはメチル基であり、Ｋは、ヒドロキシル基、メチル基または−ＮＲ’Ｒ”基であり；Ｒ’およびＲ”は、同じか、または異なり、それぞれが、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基であり、Ｒ’”は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基である）であり；該ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基は、所望によりフェニル基またはピリジル基と縮合していてよく；該シクロアルキル基は、所望により１，３−ジオキソラン基と縮合していてよく；該シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されている。
典型的に、Ｌは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキレン基である。好ましくは、Ｌは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ５アルキレン基であり；より好ましくは、Ｌは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキレン基である。
典型的に、Ｈｅｔは、ＯまたはＮＲＩＶであり、Ｈｅｔ’は、ＮＲＩＶであり、ここで、ＲＩＶは、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、好ましくは水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ２アルキル基である。好ましくは、ＨｅｔはＯである。
典型的に、Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、５ないし６員のヘテロシクリル基、フェニル基、５ないし６員のヘテロアリール基であり、該シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、フェニル基およびヘテロアリール基は、非置換であるか、または１、２もしくは３個のハロゲン原子、またはヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ２アルキル基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基により置換されている。
典型的に、Ａは、５ないし６員のヘテロシクリル基、フェニル基またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、該ヘテロシクリル基、フェニル基およびシクロアルキル基は、非置換であるか、または１、２もしくは３個の、好ましくは１もしくは２個のハロゲン原子またはヒドロキシル基またはＣ１−Ｃ２アルキル基により置換されている。好ましくは、Ａは、ピペリジニル基、フェニル基またはシクロヘキシル基であり、ここで、ピペリジニル基、フェニル基およびシクロヘキシル基は、非置換であるか、または１個のハロゲン原子またはヒドロキシル基またはＣ１−Ｃ２アルキル基により置換されている。
典型的に、Ａ’は、フェニル基または５もしくは６員のヘテロアリール基であり、ここで、フェニル基およびヘテロアリール基は、非置換であるか、または１、２もしくは３個のハロゲン原子またはシアノ基、ヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ２アルキル基により置換されている。好ましくは、Ａ’は、フェニル基またはピリジニル基であり、それらは、非置換であるか、または１もしくは２個のハロゲン原子またはシアノ基により置換されている。
典型的に、Ａ”は、１、２または３個の窒素原子を含む５ないし６員のヘテロシクリル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基または１、２または３個の窒素原子を含む５もしくは６員の単環式ヘテロアリール基であり、ここで、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基およびヘテロアリール基は、非置換であるか、または１、２もしくは３個のハロゲン原子またはシアノ基、ヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ２アルキル基により置換されている。好ましくは、Ａ”は、ピロリジニル基、シクロプロピル基またはピリジニル基であり、ここで、ピロリジニル基、シクロプロピル基およびピリジニル基は、非置換であるか、または１もしくは２個のハロゲン原子またはシアノ基により置換されている。
典型的に、Ａ’”は、１、２または３個の窒素原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基であり、ここで、ヘテロアリール基は、非置換であるか、または１、２もしくは３個の、好ましくは１もしくは２個のハロゲン原子またはヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ２アルキル基により置換されている。好ましくは、Ａ’”はイミダゾリルきである。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ８またはＲ１１は、独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員のヘテロアリール基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員のヘテロシクリル基、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｒ’”、−Ｌ−Ａ、−Ａ−ＳＯ２−Ｒ’、−Ａ−Ａ’、−Ａ−Ｌ−ＣＮ、−Ａ−Ｌ’−ＮＲ’Ｒ”、−Ａ−Ｌ’−ＯＲ’、−Ａ−ＮＲ’Ｒ”、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ）Ｚ−Ｒ’、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｌ’−Ｈｅｔ−Ｒ’基、または−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（ＯＨ）（Ｊ）−（ＣＨ２）ｎＫ基であり、ここで、ｚは０または１であり、ｎおよびｎ’は、独立して、０または１であり、Ｊは、水素原子またはメチル基であり、Ｋは、ヒドロキシル基、メチル基または−ＮＲ’Ｒ”基であり；Ｒ’およびＲ”は、同じか、または異なり、それぞれが、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基であり、Ｒ’”は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基であり；該ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基は、所望によりフェニル基またはピリジル基と縮合していてよく；該シクロアルキル基は、所望により１，３−ジオキソラン基と縮合していてよく；該シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されており、ここで、
Ｌは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキレン基であり、Ｌ’は、直鎖Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり、
Ｈｅｔは、ＯまたはＮＲＩＶであり、ここで、ＲＩＶは、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基であり、
Ａは、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、５ないし１０員のヘテロシクリル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、または５ないし１０員のヘテロアリール基であり、該シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されており；
Ａ’は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、５ないし１０員のヘテロシクリル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、または５ないし１０員のヘテロアリール基であり、該シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されている。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル基、フェニル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロシクリル基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロシクリル基と縮合したフェニル基またはピリジル基を含むビシクリル基、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル基と縮合したフェニル基またはピリジル基を含むビシクリル基、１，３−ジオキソラン基と縮合したＣ５−Ｃ７シクロアルキル基を含むビシクリル基、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’基、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ”’基、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（ＯＨ）（Ｊ）−（ＣＨ２）ｎＫ基、−（ＣＨ２）ｎＲ”’ＮＲ’Ｒ”基、または−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基であり；ここで、ｎおよびｎ’は、それぞれ独立して、０または１であり；Ｊは、水素原子またはメチル基であり；Ｋは、ヒドロキシル基、メチル基または−ＮＲ’Ｒ”基であり；Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基であり；Ｒ”’は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基であり；ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基およびビシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む４ないし５員のヘテロシクリル基、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’基、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ’基、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ’基、−（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｒ”’）ＮＲ’Ｒ”基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基または−（ＣＨ２）ｎＣＮ基から選択される１個以上の置換基により置換されており；ここで、ｎおよびｎ’は、それぞれ独立して、０または１であり、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基であり、Ｒ”’は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基である。
より好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル基、フェニル基、ピリジル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロシクリル基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロシクリル基に直接結合したフェニル基またはピリジル基を含むビシクリル基、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル基と縮合したフェニル基またはピリジル基を含むビシクリル基、１，３−ジオキソラン基と縮合したＣ５−Ｃ７シクロアルキル基を含むビシクリル基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ”’基、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（ＯＨ）（Ｊ）−（ＣＨ２）ｎＫ基、−（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｒ”’）ＮＲ’Ｒ”基、または−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基であり；ここで、ｎおよびｎ’は、それぞれ独立して、０または１であり；Ｊは、水素原子またはメチル基であり；Ｋは、ヒドロキシル基、メチル基または−ＮＲ’Ｒ”基であり；Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基であり；Ｒ”’は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基であり；ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、フェニル基、ピリジル基、ヘテロシクリル基およびビシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む４ないし５員のヘテロシクリル基、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’基、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ’基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ’基、−（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基または−（ＣＨ２）ｎＣＮ基から選択される１個以上の置換基により置換されており；ここで、ｎおよびｎ’は、それぞれ独立して、０または１であり、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基である。
さらにより好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ８は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、モルホリニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、クロマニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル基、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ”’基、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（ＯＨ）（Ｊ）−（ＣＨ２）ｎＫ基、−（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｒ”’）ＮＲ’Ｒ”基、または−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基であり；ここで、ｎおよびｎ’は、それぞれ独立して、０または１であり；Ｊは、水素原子またはメチル基であり；Ｋは、ヒドロキシル基、メチル基または−ＮＲ’Ｒ”基であり；Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基であり、Ｒ”’は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基であり；ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、モルホリニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、クロマニル基および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル基および１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ’基、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基、−（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基または−（ＣＨ２）ｎＣＮ基から選択される１個以上の置換基により置換されており；ここで、ｎおよびｎ’は、それぞれ独立して、０または１であり、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基である。
より好ましくは、Ｒ８がアルキル基またはヒドロキシアルキル基であるとき、それは、非置換アルキル基またはヒドロキシアルキル基であり；Ｒ８がシクロアルキル基、シクロアルケニル基、フェニル基またはピリジル基であるとき、それは、非置換であるか、またはハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ’基、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基、−（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基または−（ＣＨ２）ｎＣＮ基から選択される１個以上の置換基により置換されており；ここで、ｎおよびｎ’は、それぞれ独立して、０または１であり、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基である。
Ｒ８がヘテロシクリル基であるとき、それは、好ましくは、ＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、より好ましくは、１個または２個の窒素原子を含む５員または６員のヘテロシクリル基である。ピペリジニル基、モルホリニル基およびテトラヒドロピラニル基が好ましい。ピペラジニル基上の置換基は、何れかの環原子上に存在し得るが、好ましくは、窒素原子上に存在する。
さらにより好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１１は、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、フェニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ”’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（ＯＨ）（Ｊ）−（ＣＨ２）ｎＫ基、−（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基または−（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｒ”’）ＮＲ’Ｒ”基であり；ここで、ｎおよびｎ’は、それぞれ独立して、０または１であり；Ｊは、水素原子またはメチル基であり；Ｋは、ヒドロキシル基、メチル基または−ＮＲ’Ｒ”基であり；Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基であり、Ｒ”’は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基であり；ここで、該フェニル基、モルホリニル基およびテトラヒドロピラニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基または−（ＣＨ２）ｎＯＲ’基から選択される１個以上の置換基により置換されており；ここで、ｎは０または１であり、Ｒ’は、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基である。
より好ましくは、Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基である。
典型的に、Ｒ８またはＲ１１が、Ｒａから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されたシクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ビシクリル基、アザ−ビシクロアルキル基またはアザ−ビシクロアルケニル基であるとき、１個以下、好ましくは０個のＲａ置換基は、シクロアルキル基、シクロアルケニル、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、−（ＣＨ２）ｑＳＯＲ１２基、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２Ｒ１２基、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３基、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３基、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３基、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ１２基、−（ＣＨ２）ｑＯ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２基、−（ＣＨ２）ｑ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｑ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−（ＣＨ２）ｑ’ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１３基および−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１３Ｒ１４基（ここで、ｑおよびｑ’は、それぞれ独立して、０、１または２である）から選択される置換基である。
典型的に、Ｒ８またはＲ１１が、−（ＣＨ２）ｑＳＯＲ１２基、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２Ｒ１２基、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３基、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３基、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３基、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ１２基、−（ＣＨ２）ｑＯ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２基、−（ＣＨ２）ｑ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｑ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−（ＣＨ２）ｑ’ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１３基および−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１３Ｒ１４基（ここで、ｑおよびｑ’は、それぞれ独立して、０、１または２であり、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、置換基Ｒｃから選択される１個以上の置換基シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基またはビシクリル基である）であるとき、１個以下、好ましくは、０個のＲｃ置換基は、シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基およびヘテロシクロアルキルケトン基から選択される置換基である。
誤解を避けるために、２個以上のＲａ基が存在するとき、それらは、同じか、または異なっていてよい。
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；好ましくは、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；より好ましくは、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）基またはメチル基であり；最も好ましくは、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素原子またはメチル基である。
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、ｍは、０、１または２であり、好ましくは、０または１である。
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、ｐは、０、１または２であり、好ましくは、０または１である。
特に好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2013528630
［式中、
ｍは、０、１または２であり；
ｐは、０、１または２であり；
ＺおよびＶの一方は、窒素原子であり、他方は、炭素原子であり；
Ｗは、窒素原子または−ＣＲ３基であり；
Ｗ’は、窒素原子または−ＣＲ２基であり；
Ｗ”は、窒素原子または−ＣＲ４基であり；
ＸおよびＹは、独立して、窒素原子または−ＣＲ５基であり、ここで、ＸおよびＹの少なくとも一方は、−ＣＲ５基であり；
Ｙ’は、窒素原子または−ＣＲ５’基であり；
Ｒ１は、水素原子または−ＮＨ２基であり；
Ｒ２は、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基であり；
Ｒ４は、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、モルホリニル基、ピペラジニル基、−Ｏ−ＣＨ３基または−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３基であり；好ましくは、Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ５’は、水素原子であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素原子、メチル基、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル基または−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）基であり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素原子、メチル基、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル基または−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）基であり；
Ｒ８およびＲ１１は、独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、モルホリニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、クロマニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル基、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ”’基、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（ＯＨ）（Ｊ）−（ＣＨ２）ｎＫ基、−（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｒ”’）ＮＲ’Ｒ”基、または−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基であり；ここで、ｎおよびｎ’は、それぞれ独立して、０または１であり；Ｊは、水素原子またはメチル基であり；Ｋは、ヒドロキシル基、メチル基または−ＮＲ’Ｒ”基であり；Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基であり、Ｒ”’は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基であり；ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、モルホリニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、クロマニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル基および１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、オキソ基、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ’基、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基、−（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基または−（ＣＨ２）ｎＣＮ基から選択される１個または２個の置換基により置換されており；ここで、ｎおよびｎ’は、それぞれ独立して、０または１であり、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基である。］
で示される化合物である。
さらに特に好ましい態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ−ａ）
Figure 2013528630
［式中、
ｍは、０、１または２であり；
ｐは、０、１または２であり；
Ｗ”は、窒素原子または−ＣＲ４基であり；好ましくは、Ｗ”は−ＣＲ４基であり；
ＸおよびＹは、独立して、窒素原子または−ＣＲ５基であり、ここでＸおよびＹの少なくとも一方は、−ＣＲ５基であり；好ましくは、Ｘは窒素原子または−ＣＲ５基であり、Ｙは−ＣＲ５基であり；
Ｒ１は、水素原子または−ＮＨ２基であり；
Ｒ２は、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基であり；
Ｒ４は、水素原子であり；
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、モルホリニル基またはピペラジニル基であり；好ましくは、Ｒ５は水素原子であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素原子、メチル基、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル基または−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）基であり；好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素原子またはメチル基であり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素原子、メチル基、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル基または−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）基であり；好ましくは、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素原子またはメチル基であり；
Ｒ８は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、モルホリニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、クロマニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル基、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ”’基、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（ＯＨ）（Ｊ）−（ＣＨ２）ｎＫ基、−（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｒ”’）ＮＲ’Ｒ”基、または−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基であり；ここで、ｎおよびｎ’は、それぞれ独立して、０または１であり；Ｊは、水素原子またはメチル基であり；Ｋは、ヒドロキシル基、メチル基または−ＮＲ’Ｒ”基であり；Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基であり、Ｒ”’は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基であり；ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、モルホリニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、クロマニル基および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル基および１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ’基、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基、−（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基または−（ＣＨ２）ｎＣＮ基から選択される１個以上の置換基により置換されており；ここで、ｎおよびｎ’は、それぞれ独立して、０または１であり、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基であり；
Ｒ１１は、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、フェニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ”’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（ＯＨ）（Ｊ）−（ＣＨ２）ｎＫ基、−（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基または−（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｒ”’）ＮＲ’Ｒ”基であり；ここで、ｎおよびｎ’は、それぞれ０または１であり；Ｊは、水素原子またはメチル基であり；Ｋは、ヒドロキシル基、メチル基または−ＮＲ’Ｒ”基であり；Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基であり、Ｒ”’は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基であり；ここで、該フェニル基、モルホリニル基およびテトラヒドロピラニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基または−（ＣＨ２）ｎＯＲ’基から選択される１個以上の置換基により置換されており；ここで、ｎは０または１であり、Ｒ’は、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基である。］
で示される化合物である。
他に特に好ましい態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ−ｂ）：
Figure 2013528630
［式中、
ｍは０であり；
ｐは０または１であり；
Ｗは、窒素原子または−ＣＲ３基であり；
Ｗ’は、窒素原子または−ＣＲ２基であり；好ましくは、Ｗ’は−ＣＲ２基であり；
Ｘは、窒素原子または−ＣＲ５基であり；
Ｙは−ＣＲ５基であり；
Ｙ’は、窒素原子または−ＣＲ５’基であり；
Ｒ１は水素原子であり；
Ｒ２は、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ３は水素原子であり；
Ｒ４は、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、モルホリニル基、−Ｏ−ＣＨ３基または−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３基であり；
Ｒ５’は水素原子であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素原子またはメチル基であり；
Ｒ８は、シクロヘキシル基、フェニル基、ピリジル基、クロマニル基、テトラヒドロピラニル基であり、ここで、該シクロヘキシル基、フェニル基、ピリジル基、クロマニル基およびテトラヒドロピラニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基または−（ＣＨ２）ｎＣＮ基から選択される１個以上の置換基（ここで、ｎは０または１である）により置換されており；
Ｒ１１は、水素原子またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基である。］
で示される化合物である。
本発明の特定の個々の化合物には、
３−［８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
３−（９−シクロヘキシル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
３−［３−（２−メチルシクロヘキシル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
３−｛９−［（４Ｒ）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
３−［７−メチル−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
３−（９−ベンジル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
３−［７−（２−モルホリン−４−イルエチル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
３−［７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
３−［７−（２−ヒドロキシエチル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
３−［７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
３−［７−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
３−［７−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
３−［７−［（２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
３−［７−（２−メトキシエチル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
３−［７−（２−アミノエチル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
３−（８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
２−（２−（６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）酢酸；
３−［７−（２，４−ジメトキシベンジル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
３−［８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
９−シクロヘキシル−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−［（４Ｒ）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（ピリジン−３−イルメチル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（ピリジン−２−イルメチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−７−（２−ヒドロキシエチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
１−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
（１ｓ，４ｓ）−エチル ４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキサンカルボキシレート；
（１ｒ，４ｒ）−エチル ４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド；
９−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（４−オキソシクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシル）アセトニトリル；
２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７−（２−ヒドロキシエチル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシル）アセトニトリル；
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−シクロブチル−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（３−メチルブタン−２−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（１−メトキシプロパン−２−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ブタノアート；
（Ｒ）−３−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ブタナミド；
９−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−［（３Ｒ）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
（Ｒ）−９−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
３−［２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
３−［１−メチル−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
６−フルオロ−５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
６−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン；
２−（２−アミノ−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
（Ｒ）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−９−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｒ）−９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（８−オキソ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシル）アセトニトリル；
２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（７−（２−ヒドロキシエチル）−８−オキソ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシル）アセトニトリル；
５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
６−フルオロ−５−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
３−［８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−６−モルホリノ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
６−モルホリノ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
６−（２−メトキシエトキシ）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
６−メトキシ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
および、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくはＮ−オキシドもしくは立体異性体もしくは重水素化誘導体が含まれる。
特に注目されるのは、以下：
３−［３−（２−メチルシクロヘキシル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
３−｛９−［（４Ｒ）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
９−シクロヘキシル−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−［（４Ｒ）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−７−（２−ヒドロキシエチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシル）アセトニトリル；
２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７−（２−ヒドロキシエチル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシル）アセトニトリル；
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
６−フルオロ−５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
２−（２−アミノ−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
（Ｒ）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
９−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
（Ｒ）−９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（８−オキソ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシル）アセトニトリル；
２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（７−（２−ヒドロキシエチル）−８−オキソ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシル）アセトニトリル；
５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
６−フルオロ−５−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン．
および、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくはＮ−オキシドもしくは重水素化誘導体である。
一態様において、本発明の化合物は、以下の化合物以外である。
1. ３−（８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
2. メチル （２Ｒ）−２［２−（５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］プロパノアート；
3. （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
4. （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
5. （Ｓ）−３−（９−（１−メトキシプロパン−２−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
6. ３−（９−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
7. ３−（９−（１，１−ジオキソテトラヒドロチエン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
8. ３−（９−（２−フルオロベンジル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
9. ３−（９−（４−メトキシブト−１−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
10. メチル （２Ｓ）−２［２−（５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］プロパノアート；
11. ９−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−（５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
12. （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
13. （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
14. （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
15. ３−（２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ）ピリジン−５−カルボニトリル；
16. （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−オキソ−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
17. （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−オキソ−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
18. （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−オキソ−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
19. （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−（５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
20. ２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
21. ２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
22. （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（８−オキソ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
23. ９−（２−メトキシエチル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
24. ９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
25. メチル （２Ｓ）−２−（８−オキソ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパノアート；
26. （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（８−オキソ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
27. ｔｅｒｔ−ブチル ４−（８−オキソ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
28. ３−（７−メチル−８−オキソ−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
29. （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７−メチル−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
30. （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７−メチル−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
31. ９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−７−メチル−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
32. （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（７−メチル−８−オキソ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
33. ７−メチル−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
34. ３−（１−メチル−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
35. ９−（２−メトキシエチル）−７−メチル−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
36. ７−メチル−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−９−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
37. ３−（９−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
38. ３−（９−（１，１−ジオキソテトラヒドロチエン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７−メチル−８−オキソプリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
39. （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−（５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
40. ３−（９−（２−フルオロベンジル）−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
41. ９−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−７−メチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
42. （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−メチル−２−オキソ−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
43. （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７−メチル−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
44. （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７−メチル−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
45. （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（７−メチル−８−オキソ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
46. （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−メチル−２オキソ−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
47. （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−メチル−２オキソ−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
48. （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−エチル−２−オキソ−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
49. Ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−メチル−８−オキソ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
50. （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（７−メチル−８−オキソ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
51. （Ｓ）−３−（８−オキソ−９−（ピペリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル ヒドロクロライド；
52. （Ｒ）−３−（８−オキソ−９−（ピペリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル ヒドロクロライド；
53. （Ｒ）−３−（７−メチル−８−オキソ−９−（ピペリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル ヒドロクロライド；
54. （Ｓ）−３−（７−メチル−８−オキソ−９−（ピペリジン−３−イル）８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル ヒドロクロライド；
55. ９−（ピペリジン−４−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
56. （Ｓ）−３−（２オキソ−３−（ピペリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル ヒドロクロライド；
57. （Ｓ）−３−（１−メチル−２−オキソ−３−（ピペリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル ヒドロクロライド；
58. （Ｓ）−１−メチル−３−（ピペリジン−３−イル）−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ヒドロクロライド；
59. （Ｓ）−３−（７−メチル−８−オキソ−９−（ピロリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル ヒドロクロライド；
60. （Ｒ）−３−（７−メチル−８−オキソ−９−（ピロリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル ヒドロクロライド；
61. （Ｓ）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン ヒドロクロライド；
62. （Ｓ）−７−メチル−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン ヒドロクロライド；
63. （Ｓ）−３−（８−オキソ−９−（ピロリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル ヒドロクロライド；
64. （Ｒ）−１−メチル−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ヒドロクロライド；
65. （Ｒ）−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ヒドロクロライド；
66. （Ｒ）−３−（８−オキソ−９−（ピロリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル ヒドロクロライド；
67. （Ｓ）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン ヒドロクロライド；
68. （Ｓ）−１−メチル−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ヒドロクロライド；
69. （Ｓ）−２−（５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン ヒドロクロライド；
70. （Ｓ）−１−エチル−３−（ピペリジン−３−イル）−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ヒドロクロライド；
71. ７−メチル−９−（ピペリジン−４−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン ヒドロクロライド；
72. （Ｓ）−７−メチル−９−（ピペリジン−３−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン ヒドロクロライド；
73. （Ｓ）−９−（ピペリジン−３−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン ヒドロクロライド；
74. （Ｓ）−３−（９−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
75. （Ｒ）−３−（９−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
76. （Ｒ）−３−（９−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イル）−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
77. （Ｓ）−３−（９−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イル）−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
78. ３−（９−（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−３−イル）−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
79. ３−（９−（（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
80. （Ｓ）−３−オキソ−３−（３−（８−オキソ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル；
81. （Ｓ）−３−（３−（７−メチル−８−オキソ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
82. （Ｓ）−３−（３−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
83. （Ｓ）−３−（３−（１−メチル−２−オキソ−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
84. ３−（９−（１−（２−シアノアセチル）アゼチジン−３−イル）−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
85. （Ｓ）−３−（３−（２−（５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
86. （Ｓ）−３−（３−（１−エチル−２−オキソ−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
87. ３−オキソ−３−（４−（８−オキソ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル；
88. （Ｓ）−３−（９−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
89. （Ｓ）−９−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
90. ３−（９−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
91. ９−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
92. （Ｓ）−３−（１−イソブチリルピペリジン−３−イル）−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
93. （Ｓ）−３−（９−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
94. （Ｓ）−９−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
95. （Ｓ）−３−（８−オキソ−９−（１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
96. （Ｓ）−３−（８−オキソ−９−（１−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
97. （Ｓ）−３−（９−（１−（イソブチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
98. （Ｓ）−３−（８−オキソ−９−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
99. （Ｓ）−１−メチル−３−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
100. （Ｓ）−２−（５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
101. ７−（２−オキソプロピル）−９−（１−（２−オキソプロピル）ピペリジン−４−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
102. ９−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−７−メチル−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
103. （Ｓ）−３−（９−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
104. （Ｓ）−３−（９−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
105. （Ｓ）−３−（９−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
106. （Ｓ）−３−（９−（１−（２−メトキシアセチル）ピペリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
107. （Ｓ）−３−（９−（１−（２−エチルブタノイル）ピペリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
108. （Ｓ）−３−（９−（１−（２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）アセチル）ピペリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
109. （Ｓ）−３−（８−オキソ−９−（１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
110. （Ｓ）−２−（５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（１−プロピオニルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
111. （Ｓ）−９−（１−（２−メトキシアセチル）ピペリジン−３−イル）−２−（５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
112. （Ｓ）−７−（２−メトキシアセチル）−９−（１−（２−メトキシアセチル）ピリジン−３−イル）−２−（５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
113. （Ｓ）−９−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−２−（５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
114. （Ｓ）−９−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル）−２−（５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
115. （Ｓ）−３−（２−（５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−スルホンアミド；
116. ３−（９−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
117. ３−（７−メチル−９−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
118. （Ｓ）−３−（７−メチル−９−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
119. （Ｒ）−３−（７−メチル−９−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
120. （Ｓ）−９−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
121. （Ｓ）−７−メチル−９−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
122. （Ｓ）−３−（９−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
123. （Ｒ）−１−メチル−３−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
124. （Ｒ）−３−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
125. （Ｒ）−３−（９−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
126. （Ｓ）−３−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
127. （Ｓ）−１−メチル−３−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
128. （Ｓ）−７−メチル−９−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
129. （２Ｒ）−２−［２−（５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］プロパン酸；
130. （２Ｒ）−２−［２−（５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド；
131. （２Ｓ）−２−［２−（５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−３−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタナミド；
132. （Ｒ）−２−（２−（５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド；
133. （Ｒ）−２−（２−（５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）プロパンアミド；
134. （Ｒ）−２−（２−（５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）プロパンアミド；
135. （Ｒ）−２−（２−（５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ−エチルプロパンアミド；
136. （Ｒ）−２−（２−（５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルプロパンアミド；
137. （Ｒ）−２−（２−（５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
138. ３−（７−（２−メトキシエチル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
139. （Ｓ）−３−（９−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イル）−７−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
140. （Ｓ）−３−（７−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−オキソ−９−（ピペリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
141. −（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
142. ３−（７−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
143. ３−（７−（２−ヒドロキシエチル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
144. （Ｓ）−３−（９−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イル）−７−（２−ヒドロキシエチル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
145. （Ｓ）−３−（７−（２−ヒドロキシエチル）−８−オキソ−９−（ピペリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル ヒドロクロライド；
146. （Ｓ）−３−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−１−メチル−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
147. （Ｓ）−１−メチル−３−（１−ピバロイルピペリジン−３−イル）−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
148. （Ｓ）−３−（１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−３−イル）−１−メチル−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
149. （Ｓ）−１−メチル−３−（１−プロピオニルピペリジン−３−イル）−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
150. （Ｓ）−１−（３−（１−メチル−２−オキソ−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボニル）シクロプロパンカルボニトリル；
151. ９−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
152. ９−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
153. （Ｓ）−メチル ３−（２−（５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
154. （Ｓ）−エチル ３−（２−（５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
155. （Ｓ）−イソブチル ３−（２−（５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
156. （Ｓ）−３−（２−（５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルピペリジン−１−カルボキサミド；
157. （Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
158. （Ｓ）−９−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−７−メチル−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
159. （Ｓ）−３−（９−（１−（１−シアノシクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
160. （Ｒ）−３−（９−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；および
161. （Ｒ）−３−（９−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル。
典型的に、この態様において、本発明の化合物は、上記の化合物１ないし１６１、およびそれらの塩および／または溶媒和物および／または多形体および／またはジアステレオ異性体および／または光学異性体および／または同位体で標識された誘導体および／または互変異性体以外である。
好ましくは、この態様において、本発明の化合物は、上記の化合物１ないし１６１および下記の化合物１６２ないし２１９以外である：
162. ３−（９−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
163. ３−（９−（８−フルオロクロマニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
164. ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
165. ９−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−（５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
166. ５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
167. （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−オキソ−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
168. ９−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
169. ５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
170. １−メチル−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
171. （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−メチル−２−オキソ−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
172. ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７−メチル−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
173. ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７−メチル−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
174. Ｒ）−１−メチル−３−（ピペリジン−３−イル）−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
175. （Ｓ）−３−（ピペリジン−３−イル）−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ヒドロクロライド；
176. ３−（７−メチル−８−オキソ−９−（ピペリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル ヒドロクロライド；
177. ３−（８−オキソ−９−（ピペリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
178. ３−（９−（アゼチジン−３−イル）−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル ヒドロクロライド；
179. （Ｓ）−３−（３−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イル）−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
180. （Ｒ）−３−（３−（１−メチル−２−オキソ−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
181. （Ｓ）−３−オキソ−３−（３−（２−オキソ−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル；
182. ３−（９−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
183. （Ｓ）−３−（９−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
184. （Ｓ）−３−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
185. ３−（９−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
186. ３−（９−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
187. （Ｓ）−３−（３−（１−（イソブチリル）ピペリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
188. （Ｓ）−３−（３−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
189. （Ｓ）−３−（７−メチル−９−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
190. （Ｓ）−３−（９−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
191. （Ｓ）−３−（９−（１−（イソブチリル）ピペリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
192.３−（７−メチル−９−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
193. ３−（９−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
194. （Ｓ）−３−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
195. ３−（７−メチル−９−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
196. （Ｓ）−３−（３−（１−（アセチル）ピペリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
197.（Ｓ）−３−（１−（２−メトキシアセチル）ピペリジン−３−イル）−１−メチル−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
198. （Ｓ）−１−メチル−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
199. （Ｓ）−３−（９−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
200. （Ｓ）−３−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−３−イル）−１−メチル−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
201.（Ｓ）−３−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル）−１−メチル−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
202. （Ｓ）−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−３−イル）−１−メチル−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
203. （Ｓ）−１−メチル−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
204. （２Ｓ）−２−［２−（５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］プロパン酸；
205. （Ｓ）−２−（８−オキソ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）プロパン酸；
206.（Ｓ）−２−（２−（５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド；
207. （Ｓ）−Ｎ−メチル−２−（８−オキソ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）プロパンアミド；
208. （Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（８−オキソ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）プロパンアミド；
209. ３−（７−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
210. ３−（９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−７−（３−ヒドロキシプロピル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
211. ３−（９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−７−（２−メトキシエチル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
212. （Ｓ）−３−（３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソ−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
213. （Ｓ）−３−（３−（１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
214. （Ｓ）−３−（３−（１−（シクロプロピルメチル）２−オキソ−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
215. ３−（９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−７−（２−ヒドロキシエチル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
216. （Ｓ）−Ｎ−イソプロピル−３−（１−メチル−２−オキソ−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
217. （Ｓ）−３−（９−（１−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；
218. ３−（９−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル；および
219. ２−（２−（５−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド。
より好ましくは、本発明の化合物は、上記の化合物１ないし２１９およびそれらの塩および／または溶媒和物および／または多形体および／またはジアステレオ異性体および／または光学異性体および／または同位体で標識された誘導体および／または互変異性体以外である。
典型的に、この態様において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基または水素原子以外である。
典型的に、この態様において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４は、水素原子以外である。
典型的に、この態様において、式（Ｉ）の化合物において、Ｘは、窒素原子またはＣＨ基以外である。
典型的に、この態様において、式（Ｉ）の化合物において、Ｙは、ＣＨ基以外である。
より典型的には、この態様において、
−Ｒ３が、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基または水素原子以外であり；Ｒ４が、水素原子以外であるか；
−Ｒ３が、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基または水素原子以外であり；Ｘが、窒素原子またはＣＨ基以外であるか；
−Ｒ３が、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基または水素原子以外であり；Ｙが、ＣＨ基以外であるか；
−Ｒ４が水素原子以外であり；Ｘが、窒素原子またはＣＨ基以外であるか；
−Ｒ４が水素原子以外であり；ＹがＣＨ基以外であるか；または
−Ｘが、窒素原子またはＣＨ基以外であり；ＹがＣＨ基以外である。
さらにより典型的には、この態様において、
−Ｒ３が、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基または水素原子以外であり；Ｒ４が水素原子以外であり；Ｘが、窒素原子またはＣＨ基以外であるか；
−Ｒ３が、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基または水素原子以外であり；Ｒ４が水素原子以外であり；ＹがＣＨ基以外であるか；
−Ｒ３が、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基または水素原子以外であり；Ｘが、窒素原子またはＣＨ基以外であり；ＹがＣＨ基以外であるか；または
−Ｒ４が水素原子以外であり；Ｘが、窒素原子またはＣＨ基以外であり；ＹがＣＨ基以外である。
最も典型的には、この態様において、Ｒ３が、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基または水素原子以外であり；Ｒ４が水素原子以外であり；Ｘが、窒素原子またはＣＨ基以外であり；ＹがＣＨ基以外である。
典型的に、この態様において、式（Ｉ）の化合物は、イミダゾロン窒素原子に直接結合する以下の基を有さない：
−テトラヒドロピラニル基；
−ピペリジニル基（非置換であるか、またはｔｅｒｔブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソブチルカルボニル基、アセチル基、シアノアセチル基、メチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、トリフルオロエチルスルホニル基、トリフルオロプロピルスルホニル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド基、２−オキソプロパンｙｌ基、ジメチルアミノアセチル基、ヒドロキシアセチル基、ヒドロキシメチルプロパノイル基、メトキシアセチル基、エチルブタノイル基、（メチルイソオキサゾリル）アセチル基、トリフルオロプロパノイル基、プロピオニル基、ピバロイル基、イソブチリル基、フルオロベンゾイル基、シアノシクロプロピルカルボニル基、イソプロピルアミド基およびｔｅｒｔブチルアミド基から選択される１個の置換基により置換されている）；
−ピロリジニル基（非置換であるか、またはｔｅｒｔブトキシカルボニル基、シアノアセチル基、アセチル基およびメチルスルホニル基から選択される１個の置換基により置換されている）；
−（メトキシアセチル）ピリジル基；
−メチル基（非置換であるか、またはシクロプロピル基、（シアノアセチル）ピペリジニル基およびテトラヒドロピラニル基から選択される１個の基により置換されている）；
−エチル基（非置換であるか、またはヒドロキシル基、メトキシ基、ジメチルアミノ基、メトキシカルボニル基、メトキシメチル基、Ｎ−トリフルオロエチルアミド基、Ｎ−ヒドロキシエチルアミド基、Ｎ−［（シクロプロピル）メチル］アミド基、Ｎ−（Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミド基、Ｎ−エチルアミド基、Ｎ−イソプロピルアミド基およびＮ，Ｎ−ジメチルアミド基から選択される１個の基により置換されている）；
−プロピル基（ヒドロキシル基またはオキソ基により置換されている）；
−Ｎ−トリフルオロエチルアミド基により置換されているブチル基；
−ジフルオロシクロヘキシル基；
−フルオロベンジル基；
−フルオロクロマニル基；または
−ジオキソテトラヒドロチエニル基。
好ましくは、この態様において、式（Ｉ）の化合物は、イミダゾロン窒素原子に直接結合する以下の基を有さない：
−テトラヒドロピラニル基；
−ピペリジニル基（非置換であるか、またはメチル基、ｔｅｒｔブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソブチルカルボニル基、アセチル基、イソブチリル基、シアノアセチル基、メチルスルホニル基エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、トリフルオロエチルスルホニル基、トリフルオロプロピルスルホニル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド基、２−オキソプロパンｙｌ基、ジメチルアミノアセチル基、ヒドロキシアセチル基、ヒドロキシメチルプロパノイル基、メトキシアセチル基、エチルブタノイル基、（メチルイソオキサゾリル）アセチル基、トリフルオロプロパノイル基、プロピオニル基、ピバロイル基、イソブチリル基、フルオロベンゾイル基、シクロプロピルカルボニル基、シアノシクロプロピルカルボニル基、ヒドロキシルシクロプロピルカルボニル基、イソプロピルアミド基およびｔｅｒｔブチルアミド基から選択される１個の置換基により置換されている）；
−テトラメチルピペリジン基；
−ピロリジニル基（非置換であるか、またはｔｅｒｔブトキシカルボニル基、シアノアセチル基、アセチル基およびメチルスルホニル基から選択される１個の置換基により置換されている）；
−（メトキシアセチル）ピリジル基；
−メチル基（非置換であるか、またはシクロプロピル基、（シアノアセチル）ピペリジニル基およびテトラヒドロピラニル基から選択される１個の置換基により置換されている）；
−エチル基（非置換であるか、またはヒドロキシル基、メトキシ基、ジメチルアミノ基、メトキシカルボニル基、メトキシメチル基、Ｎ−メチルアミド基、Ｎ−トリフルオロエチルアミド基、Ｎ−ヒドロキシエチルアミド基、Ｎ−［（シクロプロピル）メチル］アミド基、Ｎ−（Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミド基、Ｎ−エチルアミド基、Ｎ−イソプロピルアミド基およびＮ，Ｎ−ジメチルアミド基から選択される１個の置換基により置換されている）；
−ヒドロキシル基またはオキソ基により置換されているプロピル基；
−Ｎ−トリフルオロエチルアミド基により置換されているブチル基；
−シクロヘキシル基（非置換であるか、または１個のヒドロキシル基もしくは２個のフッ素原子により置換されている）；
−フルオロベンジル基；
−フルオロクロマニル基；または
−ジオキソテトラヒドロチエニル基。
本発明の化合物は、以下のスキームに記載のような方法により製造され得る。溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当業者により容易に選択され得る。出発物質は市販されているか、または公知の方法を用いて当業者により容易に製造され得る。
本発明の一態様に従い、一般式（Ｉ）の化合物を、スキーム１に示す下記の合成経路により製造することができる。
Figure 2013528630
式（ＩＩ）の化合物［式中、Ｖ、Ｗ、Ｗ’、Ｗ”、ＺおよびＲ１は、請求項に定義の通りの基であり、Ｒｆは、水素原子、ボロン酸もしくはアルキルボロン酸エステルまたはトリブチルスズのようなアルキルスズである］を、好適な触媒を用いて、パラジウム触媒のカップリング条件下で、式（ＩＩＩ）の化合物［式中、Ｘ、Ｙ、Ｙ’およびＲ６−Ｒ１１は、請求項に定義の通りの基であり、Ｒｇは、塩素または臭素原子である］と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
例えば、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒｆは、水素原子である）を、マイクロ波照射あり、またはなしで、１００−１６０℃の範囲の温度で、１，４−ジオキサン、エタノールもしくはＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミドまたはそれらの混合物のような溶媒中、塩基、例えば、酢酸カリウムまたは炭酸カリウムの存在下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフェニルホスフィンから形成された触媒活性種のような好適な触媒の存在下、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
別の例において、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒｆは、ボロン酸またはボロン酸エステル基である）を、鈴木・宮浦反応条件（Miyaura,N.; Suzuki,A. Chem. Rev. 1995,95,2457）下、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。かかる反応は、マイクロ波照射の使用または不使用下、８０−１２０℃の範囲の温度で、炭酸カリウムまたは酢酸カリウムのような塩基の存在下、１，４−ジオキサンのような溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような好適なパラジウム触媒により触媒され得る。
さらに別の例において、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒｆは、トリブチルスズのようなアルキルスズ基である）を、マイクロ波照射の使用または不使用下、８０−１３０℃の範囲の温度で、１，４−ジオキサンのような溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような好適な触媒の存在下、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
一般式（Ｉ）の化合物｛ここで、残基−（Ｒ９−Ｃ−Ｒ１０）ｍ−Ｒ１１、−（Ｒ６−Ｃ−Ｒ７）ｐ−Ｒ８または−ＣＲ５（ＸまたはＹが−ＣＲ５である一般式（Ｉ）の化合物の特定の場合において）は、“保護された”窒素または酸素のようなヘテロ原子を含む｝は、保護基の除去により“脱保護”されて、式（Ｉ）の化合物｛残基−（Ｒ９−Ｃ−Ｒ１０）ｍ−Ｒ１１、−（Ｒ６−Ｃ−Ｒ７）ｐ−Ｒ８または−ＣＲ５は、“脱保護された”ヘテロ原子を含む｝を得ることができる。窒素および酸素のようなヘテロ原子のための保護基の典型例およびそれらの除去（脱保護）は、数種のテキスト、例えば、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,ISBN: 0471697540に見出され得る。さらに、該“脱保護された”ヘテロ原子は、例えば、標準的反応条件下でのアルキル化、アミド化、スルホンアミド化またはアリール化によりさらに官能化され得る。
式（Ｉ）の化合物（式中、ｍ＝０であり、Ｒ１１は、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）基のような好適な窒素保護基である）の特定の場合において、この保護基は、後に、環境温度ないし還流温度の範囲の温度で、テトラヒドロフランのような溶媒中、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて、好適な条件下で除去されて、式（Ｉ）の化合物（式中、ｍ＝０であり、Ｒ１１は水素原子である）を得ることができる。
特定の場合において、下位の一般式（ＩＩ−ａ）の中間体化合物を、下記のスキーム２に示す合成経路により製造することができる。
Figure 2013528630
式（ＩＶ）のヘテロ環式アミノ化合物を、環境温度ないし還流温度の範囲の温度で、アセトニトリルまたはプロパン−２−オールのような好適な溶媒中、塩基、例えば、炭酸水素ナトリウムの存在下、２−クロロ−もしくは２−ブロモアセトアルデヒドのような好適なアルキル化剤で処理して、下位式（ＩＩ−ａ）の化合物を得る。
さらに別の特定の場合において、下位式（ＩＩｂ−ｃ）の中間化合物を、下記のスキーム３に示す合成経路により製造することができる。
Figure 2013528630
式（Ｖ）の塩を、０℃ないし環境温度の範囲の温度で、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下、プロピオール酸エチルのような式（ＶＩ）のアセチレンエステルと反応させて、式（ＶＩＩ）の二環式化合物を得る。
式（ＶＩＩ）の化合物を、環境温度ないし還流温度の範囲の温度で、エタノールのような溶媒中、水酸化ナトリウムのような好適な塩基で処理して、式（ＶＩＩＩ）のカルボン酸を得る。
式（ＶＩＩＩ）の化合物を、環境温度で、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下、Ｎ−ブロモスクシンイミドのような臭素化反応剤で処理して、式（ＩＸ）のブロモ誘導体に変換させ得る。
式（ＩＸ）のブロモ誘導体を、マイクロ波照射の使用または不使用下、８０−１３０℃の範囲の温度で、１，４−ジオキサンのような溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム触媒の存在下、１，１，１，２，２，２−ヘキサブチルジスタンナンのような好適なヘキサ−アルキルジスタンナンで処理して、下位式（ＩＩ−ｂ）の化合物を得る。
別の合成法において、マイクロ波照射の使用または不使用下、８０−１２０℃の範囲の温度で、酢酸カリウムのような塩基の存在下、１，４−ジオキサンのような溶媒中、ビス（ピナコラト）ジボロンのような好適なホウ素反応剤およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム触媒で処理して、下位式（ＩＩ−ｃ）の化合物を得る。
一般式（ＩＩＩ）の中間体化合物を、下記のスキーム４に示す合成経路により製造することができる。
Figure 2013528630
式（Ｘ）の化合物を、−７８℃ないし還流温度の範囲の温度で、ジクロロメタン、クロロホルムまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下、式（ＸＩ）のアミンと反応させて、式（ＸＩＩ）の化合物を得ることができる。
式（ＸＩＩ）の化合物を、次いで、２０−１００℃の範囲の温度で、エタノールのような溶媒中、塩化錫（ＩＩ）で処理するか、または環境温度で、酢酸エチルのような溶媒中、臭化亜鉛のような添加剤の存在下、白金炭素のような好適な触媒を用いて、大気圧下で水素ガスを用いて還元することにより、式（ＸＩＩＩ）の化合物に変換することができる。
式（ＸＩＩＩ）の化合物を、環境温度ないし還流温度の範囲の温度で、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルのような溶媒中、１，１’−カルボニル−ビス−１Ｈ−イミダゾールのような好適な反応剤で処理して、式（ＸＩＶ）の化合物に変換することができる。
式（ＸＩＶ）の化合物を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような好適な塩基で処理し、次いで、０−１００℃の範囲の温度で、求電子剤、例えば、ヨウ化メチルまたは（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシランを添加して、式（ＩＩＩ）の化合物を得る。
別の合成法において、特定の式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｘ＝ＣＨであり、Ｙ＝Ｎである）を、マイクロ波照射下、８０−１５０℃の範囲の温度で、ｎ−ブタノールのような溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンのような式（ＸＩ）のアミンを用いてハロゲン原子のうち１個を選択的に置換することにより式（ＸＶ）のビス−ハロピラジンから得ることができる。
さらに別の合成法において、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、典型的な還元的アミノ化条件下、環境温度で、ジクロロメタンまたはジクロロエタンのような溶媒中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤および酢酸のような酸の存在下、２，４−ジメトキシベンズアルデヒドのような好適なアルデヒド Ｒ１１ＣＨＯと反応させて、式（ＸＶＩ）の化合物（式中、Ｒ９＝Ｒ１０＝Ｈであり、ｍ＝１である）に変換することができる。
式（ＸＶＩ）の化合物を、環境温度ないし還流温度の範囲の温度で、テトラヒドロフランのような溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、トリホスゲンのような反応剤で処理して、式（ＩＩＩ）の化合物を得る。
特定の場合において、下位の一般式（ＩＩＩ−ａ）の中間体化合物を、下記のスキーム５に示す合成法に従い製造することができる。
Figure 2013528630
４，６−ジクロロピリミジン−２，５−ジアミンを、１５０℃で、ｎ−ブタノールのような溶媒中、炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下で式（ＸＩ）のアミンと反応させて、式（ＸＶＩＩ）の化合物を得る。
式（ＸＶＩＩ）の化合物を、環境温度ないし還流温度の範囲の温度で、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルのような溶媒中、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールのような好適な反応剤で処理して、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物に変換することができる。
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、０−１００℃の範囲の温度で、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような好適な塩基で処理して、次いで、求電子剤、例えば、ヨウ化メチルまたは（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシランを添加して、式（ＸＩＸ）の化合物を得る。
式（ＸＩＸ）の化合物を、１５０℃で、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、炭酸セシウムのような塩基の存在下、式（ＸＸ）のアルコールと反応させて、式（ＸＸＩ）の化合物を得ることができる。
式（ＸＸＩ）の化合物を、−１０℃で、ジクロロメタンのような溶媒中、塩化トリメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルニトリルで処理して、式（ＩＩＩ−ａ）の中間体化合物を得る。
別の特定の場合において、下位の一般式（Ｘ−ａ）の中間体化合物を、下記のスキーム６に示す合成経路に従い製造することができる。
Figure 2013528630
２，４，６−トリクロロ−５−ニトロピリジンを、−７８℃ないし環境温度の範囲の温度で、ジクロロメタンのような溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下、式（ＸＸＩＩ）のアミンと反応させて、式（Ｘ−ａ）の中間体化合物を得ることができる。
式（ＸＩＶ）の化合物はまた、下記のスキーム７に示す合成経路に従い製造することもできる。
Figure 2013528630
式（ＸＸＩＶ）の化合物を、マイクロ波照射下、８０−１３０℃の範囲の温度で、アセトニトリルのような溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンのような求核剤（ＸＩ）を用いてハロゲン原子の１つを選択的に置換することにより式（ＸＸＩＩＩ）の化合物から得ることができる。
式（ＸＸＩＶ）のカルボン酸を、環境温度ないし還流温度の範囲の温度で、１，４−ジオキサンのような好適な溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、ジフェニルホスホリルアジドのような反応剤で処理して、式（ＸＩＶ）の化合物に変換することができる。
本発明の別の態様において、下位の一般式（Ｉ−ｃ）の化合物を、下記のスキーム８に示す合成経路に従い、製造することができる。
Figure 2013528630
式（ＸＸＶ）の化合物を、０℃ないし還流温度の範囲の温度で、テトラヒドロフランのような溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、式（ＸＩ）のアミンと反応させて、式（ＸＸＶＩ）の化合物を得ることができる。
次いで、式（ＸＸＶＩ）の化合物を、２０−１００℃の範囲の温度で、エタノールのような溶媒中、塩化錫（ＩＩ）で処理するか、または環境温度で、エタノールまたはメタノールのような溶媒中、パラジウム炭素または白金炭素のような好適な触媒を用いて、大気圧下で水素ガスを用いて還元することにより、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物に変換することができる。
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、環境温度ないし還流温度の範囲の温度で、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルのような溶媒中、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールのような好適な反応剤で処理して、式（Ｉ−ｃ）の化合物に変換することができる。
一般式（Ｉ−ｃ）の化合物（ここで、残基−（Ｒ６−Ｃ−Ｒ７）ｐ−Ｒ８は、窒素または酸素のような、“保護された”ヘテロ原子を含む）を、保護基の除去により“脱保護して”、式（Ｉ−ｃ）の化合物（ここで、残基−（Ｒ６−Ｃ−Ｒ７）ｐ−Ｒ８は、“脱保護された”ヘテロ原子を含む）を得ることができる。さらに、該“脱保護された”ヘテロ原子は、標準条件下、例えばアルキル化、アミド化、スルホンアミド化またはアリール化により、さらに官能化され得る。
一般式（ＸＸＶ）の中間体化合物を、下記のスキーム９に示す合成経路に従い製造することができる。
Figure 2013528630
一般式（ＸＸＶＩＩＩ）のニトリルを、環境温度で、メタノール中、触媒的ナトリウムメトキシドで処理し、次いで、対応するイミダート(imidate)中間体を、還流温度で、メタノール中、塩化アンモニウムで処理して、式（ＸＸＩＸ）のアミジン中間体を得る。
式（ＸＸＩＸ）のアミジンを、還流温度で、エタノールのような溶媒中、トリエチルアミンの存在下、アクリル酸エチル ３−（ジメチルアミノ）−２−ニトロと反応させて、式（ＸＸＸ）の化合物を得る。
式（ＸＸＸ）の化合物を、２５℃ないし還流温度の範囲の温度で、好適な塩素化剤、例えば、オキシ塩化リン（Ｖ）または塩化リン（Ｖ）で処理して、式（ＸＸＶ）の化合物を得ることができる。
特定の場合において、下位式（ＸＸＶＩＩＩ−ａ）の中間体ニトリルを、下記のスキーム１０に示す合成経路に従い製造することができる。
Figure 2013528630
式（ＩＶ）のヘテロ環式アミンを、環境温度ないし還流温度の範囲の温度で、ジオキサンまたは水のような好適な溶媒中、Ｎ−ブロモスクシンイミドの存在下、３−メトキシアクリロニトリルで処理して、下位式（ＸＸＶＩＩＩ−ａ）の中間体ニトリルを得る。
さらに別の特定の場合において、下位式（ＸＸＶＩＩＩ−ｂ）の中間体ニトリルを、下記のスキーム１１に示す合成経路に従い製造することができる。
Figure 2013528630
式（ＶＩＩＩ）の化合物を、環境温度ないし還流温度の範囲の温度で、塩化チオニルのような好適な塩素化剤で処理して、中間体酸塩化物を得て、それを水酸化アンモニウム水のようなアンモニア源で処理したとき、式（ＸＸＸＩ）のアミドが得られる。
式（ＸＸＸＩ）のアミドを、環境温度ないし還流温度の範囲の温度で三塩化リンのような好適な脱水反応剤で処理して、下位式（ＸＸＶＩＩＩ−ｂ）の中間体ニトリルを得る。
さらに別の特定の場合において、一般式（Ｉ−ｄ）の化合物は、下記のスキーム１２に示す合成経路に従い製造することができる。
Figure 2013528630
エチル ４，６−ジクロロニコチネートを、０℃ないし還流温度の範囲の温度で、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、式（ＸＩ）のアミンで処理して、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を得る。
式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を、鈴木・宮浦反応条件（Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457）下、下位式（ＩＩ−ｄ）のボロン酸エステルと反応させて、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を得ることができる。かかる反応は、マイクロ波照射の使用または不使用にて、８０−１２０℃の範囲の温度で、炭酸カリウムまたは酢酸カリウムのような塩基の存在下、１，４−ジオキサンのような溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような好適なパラジウム触媒により触媒され得る。
式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を、環境温度ないし還流温度の範囲の温度で、エタノールのような溶媒中、水酸化ナトリウムのような好適な塩基で処理して、式（ＸＸＸＩＶ）のカルボン酸を得る。
式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を、環境温度ないし還流温度の範囲の温度で、１，４−ジオキサンのような好適な溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、ジフェニルホスホリルアジドのような反応剤で処理することにより下位式（Ｉ−ｄ）の化合物に変換することができる。
さらに別の合成法において、下位の一般式（Ｉ−ｅ）の化合物を、下記のスキーム１３に示す合成経路に従い製造することができる。
Figure 2013528630
式（ＸＸＸＶ）のアルキンを、０−８０℃の範囲の温度で、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下、式（Ｖ）のＮ−アミノピリジニウム（特定の場合において、式中、Ｗ＝ＣＲ３であり、ＷＩ＝ＣＲ２であり、ＷＩＩ＝ＣＲ４である）またはＮ−アミノピラジニウム塩（特定の場合において、Ｗ＝Ｎであり、ＷＩ＝ＣＲ２であり、ＷＩＩ＝ＣＲ４である）と反応させて、式（１−ｅ）の化合物を得る。
式（１−ｅ）の化合物（ここで、ｍ＝０であり、Ｒ１１は、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）基のような好適な窒素保護基である）との反応の特定の場合において、その後、この基を、好適な条件（Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, ISBN: 0471697540）下で除去して、式（Ｉ−ｅ）の化合物（ここで、ｍ＝０であり、Ｒ１１は水素原子である）を得ることができる。
一般式（ＸＸＸＶ）の中間体化合物を、下記のスキーム１４に示す合成経路に従い製造することができる。
Figure 2013528630
式（ＩＩＩ）の化合物を、マイクロ波照射の使用または不使用下、環境温度ないし還流温度の範囲の温度で、テトラヒドロフランのような溶媒中、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドおよびヨウ化銅（Ｉ）のような好適な触媒を用いて、パラジウムおよび銅触媒カップリング条件下で、エチニルトリメチルシランまたは２−メチルブト−３−イン−２−オールのような好適なアセチレンと反応させて、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物（式中、Ｒｈ＝−ＳｉＭｅ３または−Ｃ（Ｍｅ）２ＯＨである）の化合物を得る。
式（ＸＸＸＶＩ）の化合物（ここで、Ｒｈ＝−ＳｉＭｅ３である）を、環境温度でメタノールのような溶媒中、ナトリウムメトキシドのような好適な反応剤で処理して、式（ＸＸＸＶ）の化合物を得る。あるいは、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物（ここで、Ｒｈ＝−Ｃ（Ｍｅ）２ＯＨである）を、還流温度で、トルエンのような溶媒中、水素化ナトリウムのような好適な塩基で処理して、式（ＸＸＸＶ）の化合物を得る。
本発明の化合物の合成およびそれに使用する中間体の合成を、以下の実施例（１−１０１）（製造例１−１１９を含む）により示し、それらは、当業者に、本発明を十分に明確に、かつ完全に説明するために提供されるが、本明細書の上記の一部に記載の通り、その対象とする本質的な面に限定されることを意図するものではない。
製造例１
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
Figure 2013528630
２−クロロアセトアルデヒド（２６．４０ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）の５０％水溶液を、２−アミノニコチノニトリル（１０ｇ、８０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）溶液に添加し、混合物を撹拌し、還流温度まで加熱した。２０時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合物を部分的に濃縮し、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、ｐＨが７に達するまで添加した。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、残渣をジエチルエーテルを用いて粉砕して、表題化合物（１０．７５ｇ、８９％）を褐色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １４４ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.49 (dd, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.75−7.78 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 9.37 (s, 1H)．
製造例２
２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
Figure 2013528630
ａ）２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン
ジイソプロピルエチルアミン（１９．８０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、窒素雰囲気下、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１１．５６ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンヒドロクロライド（ＷＯ２００４２４７２８−Ａ２に記載の通りに製造、７．８１ｇ、６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）中の撹拌懸濁液に１５分かけて滴下した。反応混合物を、−７８℃で２時間撹拌し、次いで、環境温度まで温めた。溶媒を蒸発させ、水を添加し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（１３．６２ｇ、９３％）を黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２５９ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.62−1.80 (m, 2H), 2.06 (d, 2H), 3.59 (t, 2H), 4.04 (d, 2H), 4.45 (td, 1H), 8.33 (br s, 1H), 9.07 (s, 1H)．
ｂ）２−クロロ−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン
臭化亜鉛（２．３７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および５％白金炭素（５．１３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン（製造例２ａ、１３．６２ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２００ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を、水素雰囲気下、環境温度で一晩撹拌した。次いで、混合物を、珪藻土（セライト（登録商標））を通して濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮して、表題化合物（１１．９ｇ、１００％）を固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２２９ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.35−1.62 (m, 2H), 1.85 (d, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.87 (d, 2H), 4.03 (m, 1H), 4.96 (br s, 2H), 6.66 (d, 1H), 7.38 (s, 1H)．
ｃ）２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２−クロロ−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン（製造例２ｂ、５．４０ｇ、２０ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（５．７４ｇ、４０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中の混合物を撹拌し、密封管中、８０℃まで加熱した。２時間後、溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を２Ｍ塩酸水溶液に溶解させた。２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、ｐＨが約７に達するまで添加し、得られた沈殿を濾過し、乾燥させて、表題化合物（４．８０ｇ、８０％）を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２５５ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.75 (m, 2H), 2.68−2.86 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 4.53−4.68 (m, 1H), 8.16 (s, 1H)．
製造例３
２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
Figure 2013528630
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．４０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、０℃で、２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例２、１．９８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に少しずつ添加した。１５分後、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（１．５３ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を環境温度まで温め、４時間撹拌した。次いで、混合物を水と酢酸エチルの間に分配させて、有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９９：１ ジクロロメタン／メタノール）により精製して、表題化合物（２．９４ｇ、９８％）を淡黄色油状物として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３８５ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm −0.20−0.08 (m, 9H), 0.92 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 2.62−2.84 (m, 2H), 3.39−3.71 (m, 4H), 4.15 (m, 2H), 4.48−4.76 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 8.18 (s, 1H)．
製造例４
３−（８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
Figure 2013528630
シュレンク管に、２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例３、１．５０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例１、１．１２ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）を入れた。酢酸カリウム（１．１５ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を真空−アルゴンサイクルを３回行った。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに３回の真空−アルゴンサイクルを行った。反応管を密封し、内容物を撹拌し、１５０℃まで加熱した。２時間後、混合物を環境温度まで冷却し、蒸発させた。酢酸エチルを添加し、有機層を水で洗浄し（ｘ３）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９８：２ ジクロロメタン／メタノール）により精製して、表題化合物（１．７３ｇ、９０％）を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４９２ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.01 (s, 9H), 0.99 (d, 2H), 1.83 (dd, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.51−3.73 (m, 4H), 4.22 (dd, 2H), 4.59−4.76 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.54 (s, 1H)．
製造例５
２−クロロ−９−シクロヘキシル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
Figure 2013528630
ａ）２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−５−ニトロピリミジン−４−アミン
２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンおよびシクロヘキシルアミンから、製造例２ａに記載の実験方法に従い、白色固体（１００％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２５７ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.22−1.53 (m, 4H), 1.54−1.74 (m, 2H), 1.75−1.87 (m, 2H), 1.97−2.11 (m, 2H), 4.02−4.44 (m, 1H), 8.36 (br s, 1H), 9.04 (s, 1H)．
ｂ）２−クロロ−Ｎ４−シクロヘキシルピリミジン−４，５−ジアミン
２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−５−ニトロピリミジン−４−アミン（製造例５ａ、３．３６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）および塩化錫（ＩＩ）二水和物（１１．８１ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）のエタノール（７５ｍＬ）中の懸濁液を、密封管中、撹拌し、８０℃まで撹拌した。７時間後、混合物を冷却し、蒸発させた。残渣を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物（２．６８ｇ、９０％）を泡状物として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２２７ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.09−1.30 (m, 2H), 1.33−1.53 (m, 2H), 1.60−1.82 (m, 4H), 1.96−2.10 (m, 2H), 2.96 (br s, 2H), 3.87−4.08 (m, 1H), 4.96 (br s, 1H), 7.59 (s, 1H)．
ｃ）２−クロロ−９−シクロヘキシル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
製造例２ｃに記載の実験方法に従い、２−クロロ−Ｎ４−シクロヘキシルピリミジン−４，５−ジアミン（製造例５ｂ）から固体（９６％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２５３ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.06−1.49 (m, 4H), 1.60−1.91 (m, 4H), 2.06−2.26 (m, 2H), 4.05−4.22 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 11.62 (s, 1H)．
ｄ）２−クロロ−９−シクロヘキシル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
製造例３に記載の実験方法に従い、２−クロロ−９−シクロヘキシル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例５ｃ）から白色固体（６５％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３８３ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm −0.02 (s, 9H), 0.67−1.00 (m, 2H), 1.24−1.52 (m, 3H), 1.65−1.98 (m, 5H), 2.23−2.44 (m, 2H), 3.46−3.65 (m, 2H), 4.22−4.44 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 8.15 (s, 1H)．
製造例６
３−（９−シクロヘキシル−８−オキソ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
Figure 2013528630
製造例４に記載の実験方法に従い、２−クロロ−９−シクロヘキシル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例５）およびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例１）から白色固体（７４％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４９０ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm −0.01 (s, 9H), 0.95 (d, 2H), 1.38−1.50 (m, 4H), 1.77−2.08 (m, 4H), 2.31−2.57 (m, 2H), 3.63 (d, 2H), 4.29−4.53 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.51 (s, 1H)．
製造例７
２−クロロ−９−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
Figure 2013528630
ａ）２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル］−５−ニトロピリミジン−４−アミン
製造例２ａに記載の実験方法に従い、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンおよび（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキサンアミン（Chemische Berichte, 1984, 117(6), 2076に記載の通りに製造）から黄色固体（７８％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２７１ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 (d, 3H), 1.26−1.54 (m, 3H), 1.55−1.75 (m, 4H), 1.79−1.90 (m, 1H), 1.91−2.03 (m, 1H), 4.29−4.65 (m, 1H), 8.66 (br s, 1H), 9.05 (s, 1H).
ｂ）２−クロロ−Ｎ４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル］ピリミジン−４，５−ジアミン
製造例５ｂに記載の実験方法に従い、２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル］−５−ニトロピリミジン−４−アミン（製造例７ａ）からオフホワイト色固体（９５％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２４１ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.88 (d, 3H), 1.20−1.40 (m, 2H), 1.42−1.53 (m, 2H), 1.53−1.66 (m, 3H), 1.67−1.80 (m, 1H), 1.94−2.03 (m, 1H), 3.03 (br s, 2H), 4.24−4.38 (m, 1H), 5.21 (d, 1H), 7.58 (s, 1H).
ｃ）２−クロロ−９−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
製造例２ｃに記載の実験方法に従い、２−クロロ−Ｎ４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル］ピリミジン−４，５−ジアミン（製造例７ｂ）から白色固体（８１％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２６７ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.90 (d, 3H), 1.23−1.55 (m, 3H), 1.55−1.72 (m, 3H), 1.87 (d, 1H), 2.19 (td, 1H), 2.80 (qd, 1H), 4.22−4.35 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 11.61 (s, 1H)．
ｄ）２−クロロ−９−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
製造例３に記載の実験方法に従い、２−クロロ−９−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例７ｃ）から油状物（６９％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３９７ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm −0.02 (s, 9H), 0.87−0.96 (m, 2H), 0.99 (d, 3H), 1.33−1.46 (m, 1H), 1.47−1.57 (m, 2H), 1.62−1.81 (m, 2H), 1.90−2.02 (m, 1H), 2.34 (q, 1H), 2.98 (qd,1H), 3.52−3.64 (m, 2H), 4.50 (dt, 1H), 5.30 (s, 2H), 8.15 (s, 1H)．
製造例８
３−（９−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル）−８−オキソ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
Figure 2013528630
製造例４に記載の実験方法に従い、２−クロロ−９−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例７ｄ）およびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例１）から白色固体（８１％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５０４ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm −0.01 (s, 9H), 0.95 (d, 2H), 1.07 (d, 3H), 1.17−1.36 (m, 2H), 1.38−1.92 (m, 5H), 2.41 (dd, 1H), 2.87−3.20 (m, 1H), 3.64 (t, 2H), 4.49−4.68 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 10.51 (s, 1H)．
製造例９
２−クロロ−９−［（４Ｒ）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
Figure 2013528630
ａ）２−クロロ−Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−５−ニトロピリミジン−４−アミン
製造例２ａに記載の実験方法に従い、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンおよび（Ｒ）−８−フルオロクロマン−４−アミンヒドロクロライド（ＷＯ２００６／１０８１０３ Ａ１に記載の通りに製造）から橙色固体（１００％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３２３ （Ｍ−１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.19−2.29 (m, 1H), 2.43 (ddd, 1H), 4.28−4.38 (m, 1H), 4.40−4.50 (m, 1H), 5.58−5.71 (m, 1H), 6.83−6.92 (m, 1H), 6.97−7.03 (m, 1H), 7.04−7.12 (m, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.12 (s, 1H)．
ｂ）２−クロロ−Ｎ４−［（４Ｒ）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピリミジン−４，５−ジアミン
製造例２ｂに記載の実験方法に従い、２−クロロ−Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−５−ニトロピリミジン−４−アミン（製造例９ａ）から黄色固体（１００％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２９３ （Ｍ−１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.09−2.39 (m, 2H), 4.25−4.47 (m, 2H), 5.38−5.51 (m, 1H), 6.61 (br s, 1H), 6.82 (td, 1H), 6.95−7.07 (m, 2H), 7.64 (s, 1H)．
ｃ）２−クロロ−９−［（４Ｒ）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
製造例２ｃに記載の実験方法に従い、２−クロロ−Ｎ４−［（４Ｒ）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピリミジン−４，５−ジアミン（製造例９ｂ）から黄色固体（７７％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３２１ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.27−2.36 (m, 1H), 2.94−3.06 (m, 1H), 4.38 (dt, 1H), 4.65−4.72 (m, 1H), 5.89 (m, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 9.44 (s, 1H).
ｄ）２−クロロ−９−［（４Ｒ）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
製造例３に記載の実験方法に従い、２−クロロ−９−［（４Ｒ）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例９ｃ）および（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシランから淡黄色固体（１００％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４５１ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm −0.02 (s, 9H), 0.85−1.02 (m, 2H), 2.22−2.39 (m, 1H), 2.87−3.05 (m, 1H), 3.51−3.61 (m, 2H), 4.24−4.46 (m, 1H), 4.61−4.75 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.78−5.93 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 8.23 (s, 1H)．
製造例１０
（Ｒ）−３−（９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−８−オキソ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
Figure 2013528630
製造例４に記載の実験方法に従い、２−クロロ−９−［（４Ｒ）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例９）およびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例１）から得た（４４％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５５８ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.02 (s, 9H), 0.98 (t, 2H), 2.39−2.46 (m, 1H), 2.88−2.99 (m ,1H), 3.66 (t, 2H), 4.45 (dt, 1H), 4.69−4.76 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.92 (t, 1H), 6.62−6.74 (m, 2H), 7.02 (t, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.37 (s, 1H).
製造例１１
２−クロロ−７−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
Figure 2013528630
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．０１６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、冷（０℃）２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例２ｃ、０．０９０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に少しずつ添加し、反応混合物を０℃でさらに１５分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（０．０２６ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で９０分間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物（０．０７５ｇ、７９％）を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２６９ （Ｍ＋１）＋．
製造例１２
９−ベンジル−２−クロロ−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ａ）Ｎ−ベンジル−２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミン
Figure 2013528630
製造例２ａに記載の実験方法に従い、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンおよびフェニルメタンアミンから淡黄色固体（７９％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２６５ （Ｍ＋１）＋．
ｂ）Ｎ４−ベンジル−２−クロロピリミジン−４，５−ジアミン
製造例５ｂに記載の実験方法に従い、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミン（製造例１２ａ）から得た（９４％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２３５ （Ｍ＋１）＋．
ｃ）９−ベンジル−２−クロロ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
製造例２ｃに記載の実験方法に従い、Ｎ４−ベンジル−２−クロロピリミジン−４，５−ジアミン（製造例１２ｂ）からベージュ色固体（９０％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２６１ （Ｍ＋１）＋．
ｄ）９−ベンジル−２−クロロ−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
製造例１１に記載の実験方法に従い、９−ベンジル−２−クロロ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例１２ｃ）およびヨウ化メチルからベージュ色固体（９５％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２７５ （Ｍ＋１）＋．
製造例１３
２−クロロ−７−（２−モルホリン−４−イルエチル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
Figure 2013528630
４−（２−クロロエチル）モルホリンヒドロクロライド（０．１０５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３２６ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン （製造例２ｃ， ０．１２０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、混合物を撹拌し、９０℃まで加熱した。２時間後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルを添加し、有機層を水（ｘ３）、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、表題化合物（０．１００ｇ、５８％）を淡褐色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３６８ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.75 (m, 2H), 2.5 (m, 4H), 2.60−2.80 (m, 4H), 3.45−3.75 (m, 6H), 3.98 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 8.10 (s, 1H).
製造例１４
２−クロロ−７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
Figure 2013528630
製造例１３に記載の実験方法に従い、２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例２ｃ）および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンヒドロクロライドから白色固体（４５％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３２６ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.68 (dd, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.33−2.60 (m, 4H), 3.27−3.53 (m, 4H), 3.94 (d, 2H), 4.35−4.54 (m, 1H), 8.41 (s, 1H).
製造例１５
２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
Figure 2013528630
製造例１３に記載の実験方法に従い、２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例２ｃ）および２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランから橙色固体（９０％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３８３ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.25−1.56 (m, 6H), 1.68 (d, 2H), 2.35−2.48 (m, 2H), 3.45 (t, 4H), 3.58−3.68 (m, 1H), 3.78−3.89 (m, 1H), 3.97 (d, 2H), 4.01−4.18 (m, 2H), 4.41−4.58 (m, 2H), 8.40 (s, 1H).
製造例１６
２−クロロ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
Figure 2013528630
製造例１３に記載の実験方法に従い、２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例２ｃ）および１−クロロ−２−メチルプロパン−２−オールから褐色固体（７０％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３２７ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 (s, 6H), 1.54 (s, 1H), 1.74 (dd, 2H), 2.67−2.86 (m, 2H), 3.46−3.63 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.08−4.19 (m, 2H), 4.53−4.68 (m, 1H), 8.25 (s, 1H).
製造例１７
２−クロロ−７−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
Figure 2013528630
（Ｓ）−４−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（０．０７７ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例２ｃ、０．１２０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１３０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の懸濁液に添加し、反応混合物を撹拌し、密封管中、９０℃まで加熱した。５時間後、さらに（Ｓ）−４−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（０．２３１ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で３日間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出して、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をヘキサンで処理し、ヘキサンを捨て、油状残渣をジエチルエーテルで処理し、蒸発させて、表題化合物（０．０９０ｇ、５２％）を泡状物として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３６９ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.32 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.73 (d, 2H), 2.74 (dd, 2H), 3.41−3.63 (m, 2H), 3.69−3.81 (m, 1H), 3.83−3.95 (m, 1H), 4.03−4.21 (m, 4H), 4.37−4.50 (m, 1H), 4.52−4.70 (m, 1H), 8.25 (s, 1H)．
製造例１８
２−クロロ−７−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
Figure 2013528630
製造例１７に記載の実験方法に従い、２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例２ｃ）および（Ｒ）−４−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランから泡状物（６７％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３６９ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.32 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.73 (d, 2H), 2.74 (dd, 2H), 3.41−3.63 (m, 2H), 3.69−3.81 (m, 1H), 3.83−3.95 (m, 1H), 4.03−4.21 (m, 4H), 4.37−4.50 (m, 1H), 4.52−4.70 (m, 1H), 8.25 (s, 1H)．
製造例１９
２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
Figure 2013528630
ａ）７−（２−ブロモエチル）−２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
製造例１３に記載の実験方法に従い、２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例２ｃ）および１，２−ジブロモエタンから白色固体（２９％）として得て、次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９８：２ ジクロロメタン／メタノール）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３６１／３６３ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.73 (d, 2H), 2.73 (qd, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 4.13 (dd, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.51−4.68 (m, 1H), 8.16 (s, 1H)．
ｂ）２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
トリエチルアミン（０．０２７ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を、７−（２−ブロモエチル）−２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例１９ａ、０．０６０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエタンアミン（０．０１９ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に添加し、混合物を撹拌し、８０℃まで加熱した。一晩撹拌後、さらに２，２，２−トリフルオロエタンアミン（０．０３８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃でさらに４８時間撹拌した。次いで、酢酸エチルを添加し、有機層を水（ｘ３）、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物（０．０４７ｇ、７５％）を淡黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３８０ （Ｍ＋１）＋．
製造例２０
２−クロロ−７−（２，４−ジメトキシベンジル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
Figure 2013528630
ａ）２−クロロ−Ｎ５−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン
酢酸（０．５２ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．８０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン（製造例２ｂ、０．７００ｇ、３．１ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（０．６１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。環境温度で一晩撹拌後、水および飽和炭酸カリウム水溶液を添加し、有機層を分け、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９８：２ ジクロロメタン／メタノール）により精製して、表題化合物（０．８２ｇ、７１％）を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３７９ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.53 (dd, 2H), 2.03 (dt, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.94−4.04 (m, 2H), 4.07 (d, 2H), 4.16−4.31 (m, 1H), 5.10 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.55 (s, 1H).
ｂ）２−クロロ−７−（２，４−ジメトキシベンジル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
トリホスゲン（０．４４０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３０ｍＬ、１０．１５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−Ｎ５−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン（製造例２０ａ、０．５５０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。３日間撹拌後、ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、有機層を分け、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９９：１ ジクロロメタン／メタノール）により精製して、表題化合物（０．５０４ｇ、７８％）を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４０５ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.71 (d, 2H), 2.66−2.83 (m, 2H), 3.47−3.61 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.13 (d, 2H), 4.50−4.66 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 6.37−6.52 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 8.02 (s, 1H).
製造例２１
６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 2013528630
製造例１に記載の実験方法に従い、２−クロロアセトアルデヒドおよび５−フルオロピリジン−２−アミンから褐色固体（１００％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １３７ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.10 (ddd, 1H), 7.57−7.63 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.08 (d, 1H).
製造例２２
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
製造例４に記載の実験方法に従い、２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例３）および６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２１）から白色固体（３５％）として得て、次いで、逆相クロマトグラフィー（Waters(商標)のＣ−１８ シリカ、溶離剤として水／アセトニトリル／メタノール［０．１％ ｖ／ｖ ギ酸緩衝］０％ないし１００％）により粗生成物を精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４８５ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.00 (s, 9H), 0.98 (d, 2H), 1.82 (dd, 2H), 2.76−2.99 (m, 2H), 3.50−3.72 (m, 4H), 4.20 (dd, 2H), 4.57−4.77 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 7.22−7.33 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.97 (dd, 1H).
製造例２３
９−シクロヘキシル−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
製造例４に記載の実験方法に従い、２−クロロ−９−シクロヘキシル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例５）および６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２１）から白色固体（６０％）として得て、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（１００：１ ジクロロメタン／メタノール）により粗生成物を精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４８５ （Ｍ＋１）＋．
製造例２４
（Ｒ）−９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
製造例４に記載の実験方法に従い、２−クロロ−９−［（４Ｒ）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例９）および６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２１）から得た（４３％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５５１ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.01 (s, 9H), 1.00 (d, 2H), 1.18−1.34 (m, 1H), 2.37 (dt, 1H), 2.87−3.07 (m, 1H), 3.67 (dd, 2H), 4.37−4.52 (m, 1H), 4.64−4.81 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.94 (dd, 1H), 6.58−6.78 (m, 1H), 6.96−7.09 (m, 1H), 7.28−7.37 (m, 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.42 (d, 1H)．
製造例２５
３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 2013528630
ａ）６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１５．８８ｇ、８９．２０ｍｍｏｌ）を、冷却した（０℃）メトキシアクリロニトリル（７．５０ｍＬ、８９．２０ｍｍｏｌ）の３：１ ジオキサン／水（６００ｍＬ）混合物中の撹拌溶液に少しずつ添加した。混合物を、０℃でさらに３０分間撹拌し、次いで、２−アミノ−５−フルオロピリジン（５．００ｇ、４４．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を環境温度まで温め、２時間撹拌し、次いで６０℃まで加熱し、撹拌をこの温度で１６時間継続した。溶媒を真空下で蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。水層を酢酸エチル（ｘ３）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物（６．８０ｇ、９４％）を褐色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １６２ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.39 (m, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.39 (t, 1H)．
ｂ）６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシミドアミド
ナトリウムメトキシド（０．５３ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）を、６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（製造例２５ａ、１５．９ｇ、９８．６７ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中の撹拌懸濁液に添加し、得られた混合物を環境温度で３日間撹拌した。塩化アンモニウム（５．８ｇ、１０８．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流温度まで加熱し、２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、得られた固体を酢酸エチルを用いて粉末化して、表題化合物（１４．３ｇ、８１％）を褐色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １７９ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.68 (m, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.87 (m, 1H)．
ｃ）２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４（３Ｈ）−オン
６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシミドアミド（製造例２５ｂ、１．０３ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−エチル ３−（ジメチルアミノ）−２−ニトロアクリレート（３．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．８ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中の混合物を撹拌し、密封管中９０℃まで加熱した。２２時間後、溶媒を蒸発させ、水を添加し、混合物をクロロホルムで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、半固体を得て、それを飽和炭酸カリウム水溶液で処理して、固体を得て、それを濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（１．２３ｇ、７８％）を固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２７４ （Ｍ−１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.48−7.61 (m, 2H), 7.74−7.88 (m, 1H), 8.39 (br s, 1H), 8.79 (br s, 1H), 10.19 (br s, 1H)．
ｄ）３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
オキシ塩化リン（１０ｍＬ）を、２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４（３Ｈ）−オン（製造例２５ｃ、１．１２ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）に添加し、該懸濁液を撹拌し、密封管中、９０℃に加熱した。２時間後、混合物を蒸発させ、ジクロロメタン中に溶解し、次いで、激しく撹拌しながら、炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてｐＨ７まで中和した。有機層を分け、水層をさらなるジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物（０．８１ｇ、６８％）を黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２９４ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.47 (ddd, 1H), 7.84 (ddd, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.83 (ddd, 1H)．
製造例２６
（Ｓ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４，５−ジアミン
Figure 2013528630
ａ）（Ｓ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４−アミン
ジイソプロピルエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（０．０４６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２５、０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の撹拌懸濁液に添加し、混合物を環境温度で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、水を添加した。混合物を濾過して、表題化合物（０．１０１ｇ、７８％）を黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３７９ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.68 (d, 3H), 5.46−5.66 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.33 (t, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.59−7.71 (m, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.50−9.60 (m, 1H)．
ｂ）（Ｓ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４，５−ジアミン
製造例５ｂに記載の実験方法に従い、（Ｓ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４−アミン（製造例２６ａ）から淡褐色固体（８７％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３４９ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.68 (d, 3H), 3.13 (br s, 2H), 5.31 (d, 1H), 5.34−5.45 (m, 1H), 7.11−7.21 (m, 1H), 7.23−7.30 (m, 1H), 7.32−7.42 (m, 2H), 7.43−7.52 (m, 2H), 7.56−7.68 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.68−9.77 (m, 1H).
製造例２７
（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４，５−ジアミン
Figure 2013528630
ａ）（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４−アミン
製造例２６ａに記載の実験方法に従い、３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２５）および（Ｒ）−１−フェニルエタンアミンから黄色固体（８７％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３７９ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.69 (d, 3H), 5.55 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.34 (t, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.65 (ddd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.53 (dd, 1H)．
ｂ）（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４，５−ジアミン
製造例５ｂに記載の実験方法に従い、（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４−アミン（製造例２７ａ）から淡褐色固体（９１％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３４９ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.67 (d, 3H), 3.13 (br s, 2H), 5.26−5.44 (m, 2H), 7.15 (ddd, 1H), 7.22−7.29 (m, 1H), 7.32−7.40 (m, 2H), 7.42−7.50 (m, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.71 (m, 1H)．
製造例２８
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−４，５−ジアミン
Figure 2013528630
ａ）２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−４−アミン
製造例２６ａに記載の実験方法に従い、３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２５）およびピリジン−３−イルメタンアミンから黄色固体（７５％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３６４ （Ｍ−１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 4.96 (d, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.80−7.94 (m, 2H), 8.42 (dd, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.55 (dd, 1H), 9.65 (m, 1H)．
ｂ）２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−４，５−ジアミン
製造例５ｂに記載の実験方法に従い、２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−４−アミン（製造例２８ａ）から淡黄色固体（９６％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３３６ （Ｍ＋１）＋．
製造例２９
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン
Figure 2013528630
ａ）Ｎ−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−アミン
製造例２６ａに記載の実験方法に従い、３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２５）および５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−アミンから黄色固体（５１％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４０６ （Ｍ＋１）＋．
ｂ）２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン
製造例５ｂに記載の実験方法に従い、Ｎ−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−アミン（製造例２９ａ）から淡緑色固体（９４％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３７６ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.90−2.16 (m, 4H), 2.93 (m, 2H), 5.08 (br s, 2H), 5.58 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.42 (ddd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.41 (dd, 1H), 9.91 (dd, 1H).
製造例３０
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（ピリジン−２−イルメチル）ピリミジン−４，５−ジアミン
Figure 2013528630
ａ）２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピリミジン−４−アミン
製造例２６ａに記載の実験方法に従い、３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２５）およびピリジン−２−イルメタンアミンから黄色固体（８０％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３６４ （Ｍ−１）−．
ｂ）２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（ピリジン−２−イルメチル）ピリミジン−４，５−ジアミン
１０％パラジウム炭素（０．０４８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピリミジン−４−アミン（製造例３０ａ、０．１００ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中の懸濁液に添加し、混合物を、水素雰囲気下、環境温度で撹拌した。２時間後、混合物を珪藻土（セライト（登録商標））を通して濾過し、濾過ケーキをエタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を蒸発させて、表題化合物（０．０８８ｇ、９６％）を淡緑色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３３６ （Ｍ＋１）＋．
製造例３１
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−４，５−ジアミン
Figure 2013528630
ａ）２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン
製造例２６ａに記載の実験方法に従い、３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２５）および（５−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミンから黄色固体（８３％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３８４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 5.01 (d, 2H), 7.55−7.74 (m, 3H), 7.87 (dd, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.47 (dd, 1H), 9.73 (t, 1H).
ｂ）２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−４，５−ジアミン
製造例３０ｂに記載の実験方法に従い、２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン（製造例３１ａ）から淡緑色固体（９６％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３５４ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 4.80 (d, 2H), 5.09 (br s, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.46−7.50 (m, 2H), 7.64−7.72 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 9.62 (dd, 1H)．
製造例３２
（Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミン ヒドロクロライド
Figure 2013528630
ａ）Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ビニル）アセトアミド
５−フルオロピコリノニトリル（９．３０ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を、冷（０℃）臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ、３０．４７ｍＬ、９１．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸無水物（８．６４ｍＬ、９１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。混合物を環境温度まで温め、一晩撹拌した。４％炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物（４．３０ｇ、３１％）を黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １８１ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.21 (s, 3H), 5.47 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 9.07 (br s, 1H)．
ｂ）（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド
Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ビニル）アセトアミド（製造例３２ａ、２．００ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）および１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスホラノ］ベンゼン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート（０．０８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を、１３０ｐｓｉで４時間、水素化した。次いで、混合物を真空下で濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３：１ないし１：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物（１．９１ｇ、９２％）を淡黄色油状物として得た。生成物のエナンチオマー過剰率を、９６％であると決定した（Chiralpak ＩＡ、４：１ ヘプタン／イソプロピルアルコール）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １８３ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.35 (d, 3H), 1.82 (s, 3H), 4.98 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.45 (d, 1H)．
ｃ）（Ｒ）−Ｔｅｒｔ−ブチル １−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルカルバメート
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（製造例３２ｂ、１．８５ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．２４ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．４６ｇ、２０．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の溶液を撹拌し、５０℃まで加熱した。２０時間後、混合物を冷却し、水酸化リチウム一水和物（０．８９ｇ、２１．２１ｍｍｏｌ）の水溶液（１８ｍＬ）を添加し、撹拌を環境温度で５時間継続した。次いで、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物（１．６５ｇ、６８％）を黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２４１ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.35 (d, 3H), 1.40 (s, 9H), 4.87 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 8.57 (d, 1H)．
ｄ）（Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミンヒドロクロライド：
塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、１３ｍＬ）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルカルバメート（製造例３２ｃ、１．６５ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に添加した。環境温度で２．５時間撹拌後、混合物を真空下で濃縮して、表題化合物（１．３０ｇ、１００％）を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １４１ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.45 (d, 3H), 4.62 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.60 (br s, 4H)．
製造例３３
（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）ピリミジン−４，５−ジアミン
Figure 2013528630
ａ）（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン
製造例２６ａに記載の実験方法に従い、３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２５）および（Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミンヒドロクロライド（製造例３２）から黄色固体（９２％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３９８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.68 (d, 3H), 5.68 (m, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.91 (m, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.37 (d, 1H), 9.68 (m, 1H)．
ｂ）（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）ピリミジン−４，５−ジアミン
製造例５ｂに記載の実験方法に従い、（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン（製造例３３ａ）から淡褐色固体（７９％）として得て、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（９５：５ないし９：１ ジクロロメタン／メタノール）により粗生成物を精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３６８ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.58 (d, 3H), 5.21 (br s, 2H), 5.35 (m, 1H), 7.11 (br s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 9.60 (m, 1H)．
製造例３４
１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエタンアミン
Figure 2013528630
ａ）１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエタノンオキシム
ヒドロキシルアミンヒドロクロライド（０．８２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８５ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を、１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエタノン（ＷＯ２００９／００７７５３に記載の通りに製造、１．５０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に連続して添加し、混合物を撹拌し、５０℃まで加熱した。６０分後、混合物を真空下で濃縮して、酢酸エチルと水の間に分配させた。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物（１．６０ｇ、９８％）を異性体の３：１混合物として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １８５ （Ｍ＋１）＋．
ｂ）１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエタンアミン
パラジウム炭素（１０％、０．３００ｇ）を、１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエタノンオキシム（製造例３４ａ、２．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を撹拌し、水素雰囲気（５ｂａｒ）下で４０℃まで加熱した。１０時間後、混合物を珪藻土（セライト（登録商標））を通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０−１０％ メタノール）により精製して、表題化合物（０．９０ｇ、４９％）を黄色油状物として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １７１ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.37 (s, 3H), 3.47 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H), 4.22 (dd, 1H), 7.34−7.43 (m, 2H), 8.41 (d, 1H)．
製造例３５
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエチル）ピリミジン−４，５−ジアミン
Figure 2013528630
ａ）２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエチル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン
製造例２６ａに記載の実験方法に従い、３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２５）および１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエタンアミン（製造例３４）から黄色固体（８５％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４２８ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.34 (s, 3H), 3.85 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 5.72 (m, 1H), 7.60−7.79 (m, 3H), 7.90 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.27 (m, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.55 (m, 1H)．
ｂ）２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエチル）ピリミジン−４，５−ジアミン
製造例３０ｂに記載の実験方法に従い、２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエチル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン（製造例３５ａ）から淡褐色固体（８７％）として得て、次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１−５％のジクロロメタン中のメタノール）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３９８ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.35 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 5.26 (br s, 2H), 5.53 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 9.63 (dd, 1H)．
製造例３６
（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エタンアミンジヒドロクロライド
Figure 2013528630
ａ）Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）ビニル）アセトアミド
製造例３２ａに記載の実験方法に従い、ピコリノニトリルから淡黄色油状物（２３％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １６３ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.21 (s, 3H), 5.45 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 8.56 (m, 1H), 9.21 (br s, 1H)．
ｂ）（Ｒ）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド
製造例３２ｂに記載の実験方法に従い、Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）ビニル）アセトアミド（製造例３６ａ）から淡黄色固体（８９％）として得られた。生成物のエナンチオマー過剰率を、８６％であると決定した（Chiralpak ＩＡ、１：１ ヘプタン／テトラヒドロフラン）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １６５ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 (d, 3H), 2.02 (s, 3H), 5.18 (m, 1H), 6.95 (br s, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 8.56 (d, 1H)．
ｃ）（Ｒ）−Ｔｅｒｔ−ブチル １−（ピリジン−２−イル）エチルカルバメート
製造例３２ｃに記載の実験方法に従い、（Ｒ）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（製造例３６ｂ）から淡黄色油状物（７１％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２２３ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.41 (m, 12H), 4.95 (m, 1H), 5.72 (br s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 8.59 (d, 1H)．
ｄ）（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エタンアミンジヒドロクロライド：
製造例３２ｄに記載の実験方法に従い、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（ピリジン−２−イル）エチルカルバメート（製造例３６ｃ）から白色固体（９５％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １２３ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.45 (d, 3H), 4.57 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.60 (br s, 4H)．
製造例３７
（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）ピリミジン−４，５−ジアミン
Figure 2013528630
ａ）（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロ−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）ピリミジン−４−アミン：
製造例２６ａに記載の実験方法に従い、３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２５）および（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エタンアミンジヒドロクロライド（製造例３６）から黄色固体（８０％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３８０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.63 (d, 3H), 5.64 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.55 (d, 1H), 9.75 (m, 1H)．
ｂ）（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）ピリミジン−４，５−ジアミン
製造例５ｂに記載の実験方法に従い、（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロ−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）ピリミジン−４−アミン（製造例３７ａ）から淡褐色固体（５４％）として得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９５：５ないし９：１ ジクロロメタン／メタノール）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３５０ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.59 (d, 3H), 5.21 (br s, 2H), 5.34 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.66−7.75 (m, 3H), 8.06 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 9.64 (m, 1H)．
製造例３８
（Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミンヒドロクロライド
Figure 2013528630
ａ）Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ビニル）アセトアミド
製造例３２ａに記載の実験方法に従い、５−フルオロピリミジン−２−カルボニトリルから黄色固体（２３％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １８２ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.20 (s, 3H), 6.32 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.8 (br s, 1H)．
ｂ）（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）アセトアミド
製造例３２ｂに記載の実験方法に従い、Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ビニル）アセトアミド（製造例３８ａ）から黄色固体（８０％）として得られた。生成物のエナンチオマー過剰率を、９９％であると決定した（Chiralpak ＩＡ、９：１ ヘプタン／エタノール）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １８４ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (d, 3H), 2.10 (s, 3H), 5.32 (m, 1H), 6.68 (br s, 1H), 8.59 (s, 2H)．
ｃ）（Ｒ）−Ｔｅｒｔ−ブチル １−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチルカルバメート
製造例３２ｃに記載の実験方法に従い、（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）アセトアミド（製造例３８ｂ）から無色油状物（７４％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２４２ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.32−1.49 (m, 12H), 5.02 (m, 1H), 5.60 (br s, 1H), 8.58 (s, 2H)．
ｄ）（Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミンヒドロクロライド
製造例３２ｄに記載の実験方法に従い、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチルカルバメート（製造例３８ｃ）から白色固体（８８％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １４２ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.49 (d, 3H), 4.59 (m, 1H), 8.60 (br s, 3H), 9.02 (m, 1H)．
製造例３９
（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）ピリミジン−４，５−ジアミン
Figure 2013528630
ａ）（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン
製造例２６ａに記載の実験方法に従い、３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２５）および（Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミンヒドロクロライド（製造例３８）から黄色固体（８５％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３９９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.77 (d, 3H), 5.69 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 9.28 (s, 1H), 9.45 (m, 1H), 9.73 (d, 1H)．
ｂ）（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）ピリミジン−４，５−ジアミン
製造例５ｂに記載の実験方法に従い、（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン（製造例３９ａ）から淡褐色固体（８４％）として得られ、次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９５：５ ジクロロメタン／メタノール）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３６９ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.62 (d, 3H), 5.23 (br s, 2H), 5.38 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 9.66 (m, 1H)．
製造例４０
（Ｓ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）ピリミジン−４，５−ジアミン
Figure 2013528630
ａ）（Ｓ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン
製造例２６ａに記載の実験方法に従い、３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２５）および（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミンヒドロクロライド（ＷＯ２００８／１３５７８５−Ａ１に記載の通りに製造）から黄色固体（９２％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３９８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.72 (d, 3H), 5.70 (m, 1H), 7.69−7.85 (m, 3H), 7.94 (m, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.40 (d, 1H), 9.70 (m, 1H)．
ｂ）（Ｓ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）ピリミジン−４，５−ジアミン：
製造例５ｂに記載の実験方法に従い、（Ｓ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン（製造例４０ａ）から淡褐色固体（８３％）として得て、次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９５：５ないし９：１ ジクロロメタン／メタノール）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３６８ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.62 (d, 3H), 5.24 (br s, 2H), 5.39 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.63−7.65 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.55 (m, 1H), 9.64 (m, 1H)．
製造例４１
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノールヒドロクロライド
Figure 2013528630
ａ）（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（２−（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
硫化銅（ＩＩ）（７．２３ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．５０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）および２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（４．３２ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液に添加し、混合物を一晩撹拌した。次いで、混合物を珪藻土（セライト（登録商標））を通して濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物（５．１０ｇ、８９％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.30 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.14 (s, 9H), 4.48 (m, 2H), 7.99 (m, 1H)．
ｂ）（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（１．７Ｍ、８．５ｍＬ）を、冷却した（−７８℃）２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１．３０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（８ｍＬ）中の撹拌溶液に滴下した。−７８℃でさらに１５分間撹拌後、（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（製造例４１ａ、１．００ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２４ｍＬ）溶液を、１５分かけて、カニューレを介して滴下した。−７８℃でさらに３時間撹拌後、反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物（０．９１０ｇ、６４％）を油状物として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３７５ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.00 (s, 3H), 0.30 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.30 (s, 9H), 3.99 (m, 2H), 4.51 (d, 1H), 4.68 (m, 1H),7.42 (d, 2H), 8.49 (s, 1H)．
ｃ）（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノールヒドロクロライド
製造例３２ｄに記載の実験方法に従い、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（製造例４１ｂ）から吸湿性の褐色固体（８０％）として得て、次いで、粗生成物をヘキサンを用いて粉末化した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １５７ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.81 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.66 (s, 1H)．
製造例４２
（Ｓ）−９−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
ａ）（Ｓ）−２−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノール
製造例２６ａに記載の実験方法に従い、３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２５）および（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノールヒドロクロライド（製造例４１）から黄色固体（８５％）として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４１４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 4.00 (m, 2H), 5.42 (t, 1H), 5.56 (m, 1H), 7.68−7.76 (m, 3H), 7.91 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.46 (d, 1H), 9.53 (s, 1H)．
ｂ）（Ｓ）−Ｎ−（２−（Ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン
イミダゾール（０．０７０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（０．３０７ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノール（製造例４２ａ， ０．１９５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に連続して添加し、混合物を一晩撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物（０．２４５ｇ、８０％）を黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ６５２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.92 (s, 9H), 4.21 (m, 2H), 5.73 (m, 1H), 7.23−7.41 (m, 6H), 7.47−7.50 (m, 3H), 7.64−7.79 (m, 4H), 7.90 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.45 (br s, 1H), 9.32 (d, 1H)．
ｃ）（Ｓ）−Ｎ４−（２−（Ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン
製造例３０ｂに記載の実験方法に従い、（Ｓ）−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン（製造例４２ｂ）から黄色固体（９８％）として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ６２２ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.89 (s, 9H), 4.09 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.59 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.32−7.55 (m, 12H), 7.67 (m, 1H), 7.71−7.76 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 9.76 (m, 1H)．
ｄ）（Ｓ）−９−（２−（Ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン：
１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（０．１２０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−Ｎ４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン（製造例４２ｃ、０．２３０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液に添加し、混合物を撹拌し、密封管中で８０℃まで加熱した。３時間後、混合物を真空下で濃縮し、水を添加した。得られた懸濁液を環境温度で１時間撹拌し、次いで、濾過して、表題化合物（０．２０１ｇ、８４％）をオフホワイト色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ６４８ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.77 (s, 9H), 4.62 (dd, 1H), 4.78 (t, 1H), 5.98 (dd, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.23−7.36 (m, 5H), 7.45−7.52 (m, 3H), 7.59 (dd, 1H), 7.72 (dt, 1H), 7.80 (dd, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 9.36 (m, 1H), 11.75 (s, 1H)．
製造例４３
１−（５−アミノ−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル
Figure 2013528630
ａ）１−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル
製造例２６ａに記載の実験方法に従い、３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２５）および１−アミノシクロヘキサンカルボニトリル（ＷＯ２００６／２８５４５に記載の通りに製造）から黄色固体（４２％）として得て、次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９９：１ ジクロロメタン／メタノール）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３８２ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39−1.52 (m, 1H), 1.74−2.01 (m, 7H), 2.60−2.73 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.99 (dd, 1H)．
ｂ）１−（５−アミノ−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル
製造例３０ｂに記載の実験方法に従い、１−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル（製造例４３ａ）から淡褐色固体（１００％）として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３５２ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30−1.44 (m, 1H), 1.74−1.91 (m, 7H), 2.62−2.76 (m, 2H), 3.13 (br s, 2H), 5.09 (br s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.67 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.99 (dd, 1H)．
製造例４４
（１ｓ，４ｓ）−エチル ４−（５−アミノ−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート
Figure 2013528630
ａ）（１ｓ，４ｓ）−エチル ４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート
製造例２６ａに記載の実験方法に従い、３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２５）および（１ｓ，４ｓ）−エチル ４−アミノシクロヘキサンカルボキシレートから黄色固体（７１％）として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４２９ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.21 (t, 3H), 1.71−2.03 (m, 8H), 2.67 (m, 1H), 4.11 (q, 2H), 4.37 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.80 (m, 1H)．
ｂ）（１ｓ，４ｓ）−エチル ４−（５−アミノ−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート
製造例３０ｂに記載の実験方法に従い、（１ｓ，４ｓ）−エチル ４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（製造例４４ａ）から緑色固体（１００％）として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３９９ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 (t, 3H), 1.74−2.09 (m, 8H), 2.61 (m, 1H), 3.07 (br s, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.97 (d, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.96 (dd, 1H)．
製造例４５
（１ｒ，４ｒ）−エチル ４−（５−アミノ−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート
Figure 2013528630
ａ）（１ｒ，４ｒ）−エチル ４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート
製造例２６ａに記載の実験方法に従い、３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２５）および（１ｒ，４ｒ）−エチル ４−アミノシクロヘキサンカルボキシレートから黄色固体（７８％）として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４２９ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.20 (t, 3H), 1.52−1.73 (m, 4H), 1.93−2.20 (m, 4H), 2.36 (m, 1H), 4.08 (q, 2H), 4.23 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.78 (m, 1H)．
ｂ）（１ｒ，４ｒ）−エチル ４−（５−アミノ−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート
製造例３０ｂに記載の実験方法に従い、（１ｒ，４ｒ）−エチル ４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（製造例４５ａ）から緑色固体（８６％）として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３９９ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 (t, 3H), 1.72−2.37 (m, 9H), 3.03 (br s, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.83 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.95 (m, 1H)．
製造例４６
Ｎ４−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン
Figure 2013528630
ａ）Ｎ−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン
製造例２６ａに記載の実験方法に従い、３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２５）および２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンヒドロクロライドから黄色固体（７２％）として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３８７ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.19 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.50−1.78 (m, 2H), 1.84−2.03 (m, 2H), 3.73−3.83 (m, 2H), 4.57−4.84 (m, 1H), 7.70 (ddd, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.78 (dd, 1H)．
ｂ）Ｎ４−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン
製造例５ｂに記載の実験方法に従い、Ｎ−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン（製造例４６ａ）から淡褐色固体（９７％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３５７ （Ｍ＋１）＋．
製造例４７
２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2013528630
ａ）ニコチン酸 メチル２−メトキシ
濃硫酸水溶液（０．１ｍＬ）を、２−メトキシニコチン酸（２．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を撹拌し、加熱還流した。６時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、表題化合物（１．８５ｇ、８５％）を無色油状物として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １６８ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.81 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.11 (dd, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.38 (dd, 1H)．
ｂ）ジメチル ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソエチルホスホネート
ヘキサメチルジシラザンリチウム（トルエン中１Ｍ、１２．６ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）溶液を、撹拌し、冷却した（−７８℃）ジメチルメチルホスホネート（１．２８ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に滴下した。同じ温度で３０分間撹拌後、混合物を−６０℃まで温め、次いで、ニコチン酸 メチル ２−メトキシ（製造例４７ａ、１．００ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を−６０℃で６０分間撹拌し、さらに０℃で６０分間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９８：２ ジクロロメタン／メタノール）により精製して、表題化合物（１．９０ｇ、＞１００％）を淡黄色油状物として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次合成工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２６０ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.60 (d, 6H), 3.87 (d, 2H), 3.99 (s, 3H), 7.14 (dd, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.39 (dd, 1H)．
ｃ）１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルブト−２−エン−１−オン
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．３２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、粗ジメチル ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソエチル ホスホネート（製造例４７ｂ、１．９０ｇ、約７．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に少しずつ添加した。環境温度で３０分間撹拌後、混合物を氷冷水浴で冷却し、アセトン（２５ｍＬ）を添加し、次いで混合物を８０℃まで加熱した。４８時間後、混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルと水の間に分配させた。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、表題化合物（１．８０ｇ、＞１００％）を黄色油状物として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次合成工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １９２ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.95 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.65 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.31 (dd, 1H)．
ｄ）２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４（３Ｈ）−オン
塩化トリメチルシリルおよびヨウ化ナトリウムを、１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルブト−２−エン−１−オン（製造例４７ｃ、１．３０ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。１６時間後、水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９８：２ ジクロロメタン／メタノール）により精製して、表題化合物（０．６２ｇ、５２％）を黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １７８ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.41 (s, 6H), 2.86 (s, 2H), 7.14 (m, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.46 (dd, 1H)．
ｅ）（Ｅ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４（３Ｈ）−オンオキシム
塩酸ヒドロキシルアミン（０．１３０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．１５２ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を、２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４（３Ｈ）−オン（製造例４７ｄ、０．３００ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に添加し、混合物を撹拌し、加熱還流した。１６時間後、混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルと水の間に分配させた。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、表題化合物（０．３２０ｇ、９８％）を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １９３ （Ｍ＋１）＋．
ｆ）２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
ラネーＮｉ（水中５０％懸濁液、１．０ｇ）を、（Ｅ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４（３Ｈ）−オンオキシム（製造例４７ｅ、０．３１０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、混合物を５０ｐｓｉで水素化した。２４時間後、混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を蒸発させて、表題化合物（０．２５５ｇ、８９％）を黄色油状物として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １７９ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.23 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.53 (t, 1H), 2.02 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.97 (m, 2H)．
製造例４８
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン
Figure 2013528630
ａ）Ｎ−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
製造例２６ａに記載の実験方法に従い、３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２５）および２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（製造例４７）から黄色固体（８３％）として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４３６ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.58 (s, 6H), 2.05 (dd, 1H), 2.49 (dd, 1H), 5.95 (m, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.86 (dd, 1H)．
ｂ）Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン
製造例５ｂに記載の実験方法に従い、Ｎ−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（製造例４８ａ）から緑色固体（９２％）として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４０６ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.43 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.90 (t, 1H), 2.34 (dd, 1H), 5.12 (br s, 2H), 5.74 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.67−7.76 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 9.87 (m, 1H)．
製造例４９
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン
Figure 2013528630
ａ）２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロ−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリミジン−４−アミン
製造例２６ａに記載の実験方法に従い、３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２５）および１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミンから黄色固体（７２％）として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４１５ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.72−1.95 (m, 6H), 2.14−2.28 (m, 2H), 4.01 (s, 4H), 4.34 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.87 (m, 1H)．
ｂ）２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン：
製造例３０ｂに記載の実験方法に従い、２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロ−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリミジン−４−アミン（製造例４９ａ）から桃色固体（９３％）として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３８５ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.52−2.10 (m, 8H), 3.90 (s, 4H), 4.09 (m, 1H), 5.06 (br s, 2H), 6.50 (d, 1H), 7.42 (dt, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 8.22 (s, 1H), 9.95 (dd, 1H)．
製造例５０
２−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アセトニトリル
Figure 2013528630
ａ）Ｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカルバメート
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．０４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を、（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）メタノール（１．５０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。環境温度で一晩撹拌後、混合物を蒸発させ、酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をヘキサンで処理し、懸濁液を濾過して、表題化合物（２．１１ｇ、７９％）を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２２８ （Ｍ−Ｈ）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.84−0.95 (m, 2H), 1.05−1.18 (m, 2H), 1.20−1.29 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.71 −1.80 (m, 3H), 3.14 (m, 1H), 3.21 (t, 2H), 4.41 (t, 1H), 6.73 (d, 1H)．
ｂ）（（１ｒ，４ｒ）−４−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）メチル ４−メチルベンゼン−スルホネート
塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（２．２８ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル （１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカルバメート（製造例５０ａ、２．１１ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５９ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液に添加し、混合物を環境温度で一晩撹拌した。混合物を、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ヘキサン）により精製して、表題化合物（２．９１ｇ、８３％）を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３８２ （Ｍ−Ｈ）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.90−1.12 (m, 4H), 1.43 (s, 3H), 1.78 (dd, 2H), 1.99 (d, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.46 (t, 1H), 3.81 (d, 2H), 4.37 (m, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.77 (d, 2H)．
ｃ）Ｔｅｒｔ−ブチル （１ｒ，４ｒ）−４−（シアノメチル）シクロヘキシルカルバメート
シアン化ナトリウム（０．３８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、（（１ｒ，４ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）メチル ４−メチルベンゼン−スルホネート（製造例５０ｂ,１．００ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を撹拌し、５５℃まで加熱した。２０時間攪拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸カリウム水溶液、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタンないし９５：５ ジクロロメタン／メタノール）により精製して、表題化合物（０．４５０ｇ、７２％）を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２３９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.06−1.25 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.65 (m, 1H), 1.90 (d, 2H), 2.06 (d, 2H), 2.25 (d, 2H), 3.39 (m, 1H), 4.38 (m, 1H)．
ｄ）２−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アセトニトリルヒドロクロライド
ｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ，４ｒ）−４−（シアノメチル）シクロヘキシルカルバメート（製造例５０ｃ、０．３４８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のジオキサン中の４Ｍ塩化水素（３．６５ｍＬ）の溶液を、環境温度で一晩撹拌した。混合物を真空下で蒸発させて、ジエチルエーテルで処理し、得られた懸濁液を濾過して、表題化合物の塩酸塩（０．２２６ｇ、８９％）を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １３９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.14 (ddd, 2H), 1.37 (ddd, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.83 (d, 2H), 1.99 (d, 2H), 2.50 (d, 2H), 2.94 (m, 1H), 8.08 (br s, 2H)．
製造例５１
２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−アミノ−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル）アセトニトリル
Figure 2013528630
ａ）２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル）アセトニトリル
製造例２６ａに記載の実験方法に従い、３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２５）および２−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アセトニトリルヒドロクロライド（製造例５０）から黄色固体（８１％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３９６ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.27 (d, 1H), 1.37−1.61 (m, 4H), 1.85 (m, 1H), 2.10 (d, 2H), 2.39 (m, 3H), 4.25 (m, 1H), 7.39 (br t, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.88 (m, 1H)．
ｂ）２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−アミノ−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル）アセトニトリル
製造例３０ｂに記載の実験方法に従い、２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル）アセトニトリル（製造例５１ａ）から淡緑色固体（９２％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３６６ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.26−1.47 (m, 4H), 1.79 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.36 (d, 4H), 3.06 (br s, 2H), 4.06 (m, 1H), 4.85 (d, 1H), 7.21 (ddd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.95 (dd, 1H)．
製造例５２
（１ｒ，４ｒ）−４−（（Ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）シクロヘキサンアミン
Figure 2013528630
ａ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）アセトアミド
エチル ２，２，２−トリフルオロアセテート（２．０ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を、（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）メタノール（１．５０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を環境温度で一晩撹拌した。さらにエチル ２，２，２−トリフルオロアセテート（０．６９ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで、蒸発させて、０．１Ｍ塩酸水溶液を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．６４ｇ、６３％）を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２２４ （Ｍ−１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.04−1.18 (m, 2H), 1.19−1.28 (m, 2H), 1.34 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.90 (d, 2H), 2.09 (dd, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.78 (m, 1H), 6.09 (br s, 1H)．
ｂ）Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（Ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
製造例４２ｂに記載の実験方法に従い、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）アセトアミド（製造例５２ａ）から白色固体（７６％）として得て、次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタンないしジクロロメタン中の５％メタノール）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４６２ （Ｍ−１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05 (s, 9H), 1.10−1.28 (m, 4H), 1.46−1.53 (m, 1H), 1.87 (d, 2H), 2.06 (d, 2H), 3.48 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 6.05 (d, 1H), 7.35−7.43 (m, 6H), 7.63−7.66 (m, 2H), 7.70−7.73 (m, 2H)．
ｃ）（１ｒ，４ｒ）−４−（（Ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）シクロヘキサンアミン
水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）を、Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（製造例５２ｂ、１．００ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を環境温度で一晩撹拌した。メタノールを蒸発させ、残渣をジエチルエーテルと水の間に分配させた。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物（０．８００ｇ、１００％）を無色油状物として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３６８ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.10 (s, 9H), 1.61 (m, 5H), 1.89 (m, 4H), 2.64 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 7.45 (m, 6H), 7.71 (m, 4H）．
製造例５３
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（Ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）シクロヘキシル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
ａ）Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（Ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）シクロヘキシル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン
製造例２６ａに記載の実験方法に従い、３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２５）および（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）シクロヘキサンアミン（製造例５２）から黄色固体（８６％）として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ６２５ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.08 (s, 9H), 1.26−1.53 (m, 4H), 1.65 (m, 1H), 2.01 (d, 2H), 2.31 (d, 2H), 3.56 (br s, 2H), 4.19 (m, 1H), 7.42−7.43 (m, 6H), 7.68 (m, 4H), 7.77 (m, 1H), 8.41 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.87 (br s, 1H)．
ｂ）Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（Ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）シクロヘキシル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン
製造例３０ｂに記載の実験方法に従い、Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）シクロヘキシル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン（製造例５３ａ）から淡緑色固体（９４％）として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５９５ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.09 (s, 9H), 1.26−1.33 (m, 4H), 1.62 (m, 3H), 1.99 (m, 2H), 2.30 (br s, 1H), 3.04 (br s, 1H), 3.56 (d, 2H), 4.03 (m, 1H), 4.84 (d, 1H), 7.20 (ddd, 1H), 7.38−7.48 (m, 6H), 7.64−7.71 (m, 5H), 7.88 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.97 (dd, 1H)．
ｃ）９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（Ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）シクロヘキシル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例４２ｄに記載の実験方法に従い、Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）シクロヘキシル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン（製造例５３ｂ）からベージュ色固体（９１％）として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ６２１ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.06 (s, 9H), 1.18−1.34 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.90 (d, 2H), 1.99 (d, 2H), 2.46 (dd, 2H), 3.59 (d, 2H), 4.27 (br t, 1H), 7.41 (ddd, 1H), 7.49−7.51 (m, 6H), 7.58 (ddd, 1H), 7.66−7.70 (m, 4H), 7.88 (dd, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.96 (dd, 1H)．
製造例５４
（１ｒ，４ｒ）−４−（Ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキサンアミン
Figure 2013528630
ａ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド
製造例５２ａに記載の実験方法に従い、（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキサノールから白色固体（７２％）として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２１０ （Ｍ−１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.26 (m, 4H), 2.05 (m, 4H), 3.65 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 6.06 (m, 1H)．
ｂ）Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（Ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
製造例５２ｂに記載の実験方法に従い、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド（製造例５４ａ）から白色固体（７１％）として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４４８ （Ｍ−１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05 (s, 9H), 1.11 (ddd, 2H), 1.51 (ddd, 2H), 1.81 (dd, 2H), 1.95 (dd, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 5.95 (d, 1H), 7.34−7.46 (m, 6H), 7.64 (m, 2H), 7.67 (m, 2H)．
ｃ）（１ｒ，４ｒ）−４−（Ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキサンアミン
製造例５２ｃに記載の実験方法に従い、Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（製造例５４ｂ）から白色固体（９７％）として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３５４ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ ppm 1.06 (s, 9H), 1.42 (m, 4H), 1.78 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 7.35− 7.44 (m, 6H), 7.67−70 (m, 4H)．
製造例５５
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（Ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキシル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
ａ）Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（Ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキシル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン
製造例２６ａに記載の実験方法に従い、３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２５）および（１ｒ，４ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキサンアミン（製造例５４）から黄色固体（８１％）として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ６１１ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ ppm 1.09 (s, 9H), 1.67−1.92 (m, 8H), 3.04 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 7.40− 7.42 (m, 6H), 7.69−7.79 (m, 5H), 8.33 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.87 (s, 1H)．
ｂ）Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（Ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキシル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン
製造例３０ｂに記載の実験方法に従い、Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキシル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン（製造例５５ａ）からオフホワイト色固体（８２％）として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５８１ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ ppm 1.08 (s, 9H), 1.15−1.31 (m, 2H), 1.60−1.72 (m, 2H), 1.89−1.94 (m, 2H), 2.17−2.18 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.36−7.44 (m, 6H), 7.63−7.72 (m, 5H), 7.83 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.94 (m, 1H)．
ｃ）９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（Ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキシル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例４２ｄに記載の実験方法に従い、Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキシル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン（製造例５５ｂ）からベージュ色固体（９１％）として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ６０７ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ ppm 1.09 (s, 9H), 1.64 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.41−7.48 (m, 6H), 7.71−7.74 (m, 5H), 8.30 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.96 (m, 1H), 9.90 (s, 1H)．
製造例５６
９−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（Ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
ａ）Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン
製造例２６ａに記載の実験方法に従い、３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２５）および（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（ＷＯ２００９／４８４７４に記載の通りに製造）から黄色固体（８７％）として得て、次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ６５９ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.11 (s, 9H), 1.59−1.70 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 5.79 (m, 1H), 7.23−7.31 (m, 6H), 7.34−7.46 (m, 5H), 7.67−7.81 (m, 4H), 8.57 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.92 (s, 1H)．
ｂ）Ｎ４−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン
製造例３０ｂに記載の実験方法に従い、Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン（製造例５６ａ）から緑色固体（７５％）として得て、次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０−５％メタノール）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ６２９ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.09 (s, 9H), 1.96 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.05 (br s, 1H), 5.08 (br s, 1H), 5.61 (m, 1H), 7.16−7.27 (m, 6H), 7.30−7.45 (m, 5H), 7.63−7.79 (m, 5H), 7.89 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.96 (s, 1H)．
ｃ）９−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（Ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例４２ｄに記載の実験方法に従い、Ｎ４−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン（製造例５６ｂ）から淡桃色固体（６７％）として得て、次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５５−１００％酢酸エチル）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ６５５ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.16 (s, 9H), 2.01 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.87 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.09−7.23 (m, 6H), 7.37−7.45 (m, 6H), 7.63−7.82 (m, 4H), 8.32 (s, 1H), 9.08 (br s, 1H), 9.49 (s, 1H)．
製造例５７
（１ｒ，４ｒ）−４−（５−アミノ−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１−メチルシクロヘキサノール
Figure 2013528630
ａ）（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）−１−メチルシクロヘキサノール
製造例２６ａに記載の実験方法に従い、３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２５）および（１ｒ，４ｒ）−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノールヒドロクロライド（ＷＯ２００５／９９６６Ａ１に記載の通りに製造）から黄色固体（５５％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３８７ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.26 (br s, 4H), 1.64 (br s, 3H), 1.78 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.67 (s, 2H), 9.24 (s, 1H), 9.82 (m, 1H)．
ｂ）（１ｒ，４ｒ）−４−（５−アミノ−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１−メチルシクロヘキサノール
製造例３０ｂに記載の実験方法に従い、（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）−１−メチルシクロヘキサノール（製造例５７ａ）からオフホワイト色固体（５１％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３５７ （Ｍ＋１）＋．
製造例５８
Ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシル）メチルカルバメート
Figure 2013528630
ａ）Ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル）メチルカルバメート
製造例２６ａに記載の実験方法に従い、３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２５）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）メチルカルバメート（ＵＳ２００６／２８１７１２に記載の通りに製造）から黄色固体（７７％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４８６ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.16−1.32 (m, 2H), 1.37−1.79 (m, 12H), 1.97 (d, 2H), 2.32 (d, 2H), 3.09 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.67 (br s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.88 (dd, 1H)。
ｂ）Ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−アミノ−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル）メチルカルバメート
製造例３０ｂに記載の実験方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル）メチルカルバメート（製造例５８ａ）から淡褐色固体（９５％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４５６ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.12−1.34 (m, 4H), 1.39−1.81 (m, 10H), 1.92 (d, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.90−3.12 (m, 4H), 4.03 (m, 1H), 4.69 (br s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.97 (dd, 1H)．
ｃ）Ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシル）メチルカルバメート
製造例４２ｄに記載の実験方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−アミノ−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル）メチルカルバメート（製造例５８ｂ）からベージュ色固体（７７％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４８２ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.97−1.61 (m, 12H), 1.74−1.92 (m, 4H), 2.37 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 6.90 (t, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.92 (dd, 1H), 11.50 (br s, 1H)．
製造例５９
Ｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシルカルバメート
Figure 2013528630
ａ）Ｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート
製造例２６ａに記載の実験方法に従い、３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２５）およびｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシルカルバメートから黄色固体（６４％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４７２ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.11−1.49 (m, 11H), 1.66 (q, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.78 (m, 1H)．
ｂ）Ｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ，４ｒ）−４−（５−アミノ−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート
製造例３０ｂに記載の実験方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（製造例５９ａ）から白色固体（９２％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４４２ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.32−1.51 (m, 13H), 2.14 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 3.10 (br s, 2H), 3.52 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.50 (br s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.95 (dd, 1H)．
ｃ）Ｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシルカルバメート
製造例４２ｄに記載の実験方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ，４ｒ）−４−（５−アミノ−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（製造例５９ｂ）から淡桃色固体（８２％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４６８ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.31−1.46 (m, 11H), 1.82 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.92 (m, 1H), 11.50 (s, 1H)．
製造例６０
Ｎ４−シクロブチル−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン
Figure 2013528630
ａ）Ｎ−シクロブチル−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン
製造例２６ａに記載の実験方法に従い、３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２５）およびシクロブチルアミンから黄色固体（７３％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３２９ （Ｍ＋１）＋．
ｂ）Ｎ４−シクロブチル−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン
製造例３０ｂに記載の実験方法に従い、Ｎ−シクロブチル−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン（製造例６０ａ）からオフホワイト色固体（９９％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２９９ （Ｍ＋１）＋．
製造例６１
（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（３−メチルブタン−２−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン
Figure 2013528630
ａ）（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン
製造例２６ａに記載の実験方法に従い、３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２５）および（Ｒ）−３−メチルブタン−２−アミンから黄色固体（８５％）として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３４５ （Ｍ＋１）＋．
ｂ）（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（３−メチルブタン−２−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン
製造例３０ｂに記載の実験方法に従い、（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン（製造例６１ａ）からベージュ色固体（９９％）として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３１５ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.92 (d, 3H), 0.98 (d, 3H), 1.17 (d, 3H), 1.98 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 5.07 (br s, 2H), 6.34 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 8.17 (s, 1H), 9.93 (dd, 1H)．
製造例６２
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（１−メトキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン
Figure 2013528630
ａ）２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン
製造例２６ａに記載の実験方法に従い、３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２５）および１−メトキシプロパン−２−アミンから黄色固体（８１％）として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３４７ （Ｍ＋１）＋．
ｂ）２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（１−メトキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン
製造例３０ｂに記載の実験方法に従い、２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン（製造例６２ａ）から白色固体（１００％）として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３１７ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.27 (d, 3H), 3.31−3.40 (m, 4H), 3.54 (dd, 1H), 4.45 (m, 1H), 5.06 (br s, 2H), 6.45 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.19 (s, 1H), 9.91 (dd, 1H)．
製造例６３
（Ｒ）−Ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−アミノ−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ブタノアート
Figure 2013528630
ａ）（Ｒ）−Ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）ブタノアート
製造例２６ａに記載の実験方法に従い、３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２５）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノブタノアートから黄色固体（８２％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４１７ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.19−1.45 (m, 12H), 2.67 (dd, 1H), 2.79 (dd, 1H), 4.88 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.77 (m, 1H)．
ｂ）（Ｒ）−Ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−アミノ−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ブタノアート
製造例３０ｂに記載の実験方法に従い、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）ブタノアート（製造例６３ａ）から灰色固体（９２％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３８７ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.30 (d, 3H), 1.35 (s, 9H), 2.40 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 4.63 (m, 1H), 5.01 (br s, 2H), 6.54 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.20 (s, 1H), 9.90 (dd, 1H)．
製造例６４
Ｎ４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン
Figure 2013528630
ａ）Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン
製造例２６ａに記載の実験方法に従い、３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２５）および１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−アミンから黄色固体（６８％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４２２ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.82 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 6.18 (tt, 1H), 7.68−7.74 (m, 1H), 7.91−7.97 (dd, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.76 (m, 1H)．
ｂ）Ｎ４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン
製造例３０ｂに記載の実験方法に従い、Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン（製造例６４ａ）からオフホワイト色固体（８８％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３９２ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.71 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.93 (tt, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.63−7.68 (dd, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.93 (m, 1H)．
製造例６５
Ｎ４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン
Figure 2013528630
ａ）Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン
製造例２６ａに記載の実験方法に従い、３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２５）および４，４−ジフルオロシクロヘキサンアミンから黄色固体（８０％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３９３ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.81−2.22 (m, 8H), 4.51 (td, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.83 (dd, 1H)．
ｂ）Ｎ４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン
製造例５ｂに記載の実験方法に従い、Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン（製造例６５ａ）から淡褐色固体（７８％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３６３ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.53−1.72 (m, 2H), 1.74−1.99 (m, 2H), 2.01−2.18 (m, 4H), 3.91 (br s, 2H), 4.05−4.20 (m, 1H), 5.86 (d, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 9.82 (dd, 1H)．
製造例６６
Ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（２−クロロ−８−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2013528630
ａ）Ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−［（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
製造例２ａに記載の実験方法に従い、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートから得られた（８４％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３５８ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (s, 9H), 1.61−1.78 (m, 2H), 1.79−2.03 (m, 2H), 3.17−3.89 (m, 4H), 4.23−4.61 (m, 1H), 8.50 (br s, 1H), 9.07 (s, 1H)．
ｂ）Ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−［（５−アミノ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
製造例２ｂに記載の実験方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−［（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（製造例６６ａ）から油状物（７８％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３２８ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.32−1.38 (m, 11H), 1.76−1.91 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.81 (m, 3H), 5.02 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 7.41 (s, 1H)．
ｃ）Ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−（２−クロロ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
製造例４２ｄに記載の実験方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−［（５−アミノ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（製造例６６ｂ）から橙色油状物（７６％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３５４ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.48 (m, 9H), 1.86 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 8.14 (s, 1H)．
ｄ）Ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−（２−クロロ−８−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
製造例３に記載の実験方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−（２−クロロ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（製造例６６ｃ）から橙色油状物（８２％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４８５ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm −0.01 (s, 9H), 0.89−1.04 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.78−1.99 (m, 2H), 2.31−2.58 (m, 1H), 2.68−2.87 (m, 1H), 3.51−3.69 (m, 4H), 4.01−4.28 (m, 2H), 4.33−4.49 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 8.19 (s, 1H)．
製造例６７
（Ｒ）−Ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2013528630
製造例４に記載の実験方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−（２−クロロ−８−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（製造例６６ｄ）および６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２１）から得られた（５７％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５８４ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.02 (m, 9H), 0.98 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.72 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 3.64−3.80 (m, 3H), 4.24 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 7.49 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.96 (s, 1H)．
製造例６８
（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
ａ）（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（ピペリジン−３−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（製造例６７、３．３８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２．７ｍＬ）およびジクロロメタン中の懸濁液を撹拌し、密封管中、５０℃まで加熱した。２時間後、水を添加し、次いで、混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Waters（商標）のＣ−１８シリカ、溶離剤として水／アセトニトリル／メタノール［０．１％ ｖ／ｖ ギ酸緩衝］０％ないし１００％）により精製して、表題化合物（０．７３ｇ、２６％）を油状物として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４８４ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.00 (s, 9H), 0.96 (t, 2H), 1.82−2.14 (m, 4H), 2.53−2.69 (m, 1H), 2.86−3.03 (m, 1H), 3.21−3.49 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.69−3.82 (m, 1H), 4.69−4.90 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 7.67−7.76 (m, 1H), 8.33−8.40 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 9.91 (br s, 1H)．
ｂ）（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
塩化メタンスルホニル（０．０２４ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（ピペリジン−３−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例６８ａ、０．１００ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に添加し、混合物を環境温度で１時間撹拌した。次いで、混合物を水と酢酸エチルの間に分配し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、表題化合物（０．１１５ｇ、９９％）を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５６２ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.01 (s, 9H), 0.98 (d, 2H), 1.42 (t, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.82−2.91 (m, 1H), 3.07−3.20 (m, 1H), 3.56−3.71 (m, 4H), 3.96 (t, 2H), 4.62−4.80 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 7.35−7.45 (m, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.03 (br s, 1H)．
製造例６９
（Ｒ）−９−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
トリエチルアミン（０．０４８ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．０２５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（ピペリジン−３−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例６８ａ、０．１３０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に連続して添加し、混合物を環境温度で１０分間撹拌した。混合物に酢酸エチルを添加して希釈し、有機溶液を水、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、表題化合物（０．１３２ｇ、９３％）を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５２６ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.01 (s, 9H), 0.96 (dd, 2H), 1.54−1.89 (m, 4H), 1.93−2.28 (m, 4H), 2.55−2.85 (m, 1H), 3.51−3.73 (m, 2H), 3.87−4.06 (m, 1H), 4.50 (td, 1H), 4.80 (t, 1H), 5.35 (s, 2H), 7.19−7.37 (m, 1H), 7.68−7.81 (m, 1H), 8.39−8.48 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.86−10.03 (m, 1H)．
製造例７０
５−クロロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
Figure 2013528630
ａ）６−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（３．００ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．５０ｍＬ、３９．９ｍｍｏｌ）を、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（３．５０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６０ｍＬ）懸濁液に添加し、反応混合物を環境温度で一晩撹拌し、次いで、５０℃で２４時間撹拌した。次いで、混合物を環境温度まで冷却し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９８：２ ジクロロメタン／メタノール）により精製して、表題化合物（４．２０ｇ、９０％）を黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２５８ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.60−1.75 (m, 2H), 2.08 (dd, 2H), 3.60 (td, 2H), 4.03 (ddd, 2H), 4.31−4.50 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.37 (d, 1H)．
ｂ）６−クロロ−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２，３−ジアミン
製造例２ｂに記載の実験方法に従い、６−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン（製造例７０ａ）から褐色固体（１００％）として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２２８ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.43 (qd, 2H), 1.82−1.94 (m, 2H), 3.38−3.49 (m, 2H), 3.79−4.11 (m, 3H), 4.87 (s, 2H), 5.69 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.67 (d, 1H)．
ｃ）５−クロロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
製造例４２ｄに記載の実験方法に従い、６−クロロ−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２，３−ジアミン（製造例７０ｂ）から淡紫色固体（７５％）として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２５４ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.74 (d, 2H), 2.72−2.94 (m, 2H), 3.56 (t, 2H), 4.15 (dd, 2H), 4.54−4.71 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 9.23 (br s, 1H)．
ｄ）５−クロロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
製造例３に記載の実験方法に従い、５−クロロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（製造例７０ｃ）から黄色固体（８９％）として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３８４ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.00 (s, 9H), 0.94 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 3.59 (m, 4H), 4.15 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 5.32 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.30 (d, 1H)．
製造例７１
３−（２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
Figure 2013528630
製造例４に記載の実験方法に従い、５−クロロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（製造例７０）およびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例１）から得られた（３２％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４９１ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.00 (s, 9H), 0.87−1.01 (m, 2H), 1.80−2.00 (m, 2H), 2.84 (dd, 2H), 3.65 (dd, 4H), 4.25 (dd, 2H), 4.62−4.87 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H), 8.18 (s, 1H), 10.25 (s, 1H)．
製造例７２
５−クロロ−１−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
Figure 2013528630
製造例１１に記載の実験方法に従い、５−クロロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（製造例７０ｃ）から褐色固体（１００％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２６８ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.71 (d, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 4.13 (dd, 2H), 4.62 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.11 (d, 1H)．
製造例７３
５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2013528630
製造例４に記載の実験方法に従い、５−クロロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（製造例７０）および６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２１）から得られた（４８％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４８４ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm −0.08−0.11 (m, 9H), 0.94 (d, 2H), 1.86 (dd, 2H), 2.87 (dd, 2H), 3.51−3.74 (m, 4H), 4.21 (dd, 2H), 4.72 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.77 (dd, 1H), 8.13 (s, 2H), 9.72 (dd, 1H)．
製造例７４
５−クロロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
Figure 2013528630
製造例１５に記載の実験方法に従い、５−クロロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（製造例７０ｃ）および２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランから褐色油状物（１００％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３８２ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46−1.72 (m, 8H), 2.79 (m, 2H), 3.42−3.68 (m, 6H), 3.99−4.15 (m, 4H), 4.54 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.35 (d, 1H)．
製造例７５
Ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−クロロ−２−オキソ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2013528630
ａ）Ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
製造例７０ａに記載の実験方法に従い、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンおよびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートから黄色固体（７４％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３７４ （Ｍ＋１８）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.48 (s, 9H), 1.52 (d, 2H), 2.06 (d, 2H), 3.02 (t, 2H), 4.07 (d, 2H), 4.25−4.42 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.36 (d, 1H)．
ｂ）Ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３−アミノ−６−クロロピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
製造例２ｂに記載の実験方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（製造例７５ａ）から褐色固体（８４％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３２７ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.35 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.93 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 3.95 (m, 3H), 4.90 (s, 2H), 5.72 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.72 (d, 1H)．
ｃ）Ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
製造例４２ｄに記載の実験方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３−アミノ−６−クロロピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（製造例７５ｂ）から紫色固体（５１％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３５３ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.52 (s, 9H), 1.77 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 10.12 (br s, 1H)．
ｄ）Ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−クロロ−２−オキソ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
製造例３に記載の実験方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（製造例７５ｃ）および（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシランから油状物（９５％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４８４ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.03 (s, 9H), 0.96 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.81 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.33 (d, 1H)．
製造例７６
Ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2013528630
製造例４に記載の実験方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−クロロ−２−オキソ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（製造例７５）および６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２１）から白色固体（５８％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５８３ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm −0.01 (s, 9H), 0.88−1.02 (m, 2H), 1.50 (br s, 9H), 1.92 (d, 2H), 2.66 (br s, 2H), 2.90 (br s, 2H), 3.64 (d, 2H), 4.39 (br s, 2H), 4.51−4.70 (m, 1H), 5.45 (br s, 2H), 7.29−7.37 (m, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.87 (dd, 1H), 8.15 (s, 1H), 9.64 (dd, 1H)．
製造例７７
５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2013528630
ａ）５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
製造例６８ａに記載の実験方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−オキソ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（製造例７６）から白色固体（９２％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４８３ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.00 (s, 9H), 0.96 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 3.57−3.68 (m, 4H), 4.70 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 7.18−7.29 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 9.51 (m, 1H)．
ｂ）５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
製造例６８ｂに記載の実験方法に従い、５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（製造例７７ａ）から白色固体（７３％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５６１ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.00 (s, 9H), 0.87−1.04 (m, 2H), 1.88−2.13 (m, 4H), 2.84−2.98 (m, 5H), 3.65 (dd, 2H), 4.08 (d, 2H), 4.47−4.68 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 7.22−7.35 (m, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.78 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 9.67 (dd, 1H)．
製造例７８
３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2013528630
製造例６９に記載の実験方法に従い、５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（製造例７７ａ）および塩化アセチルから白色固体（７３％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５２５ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.01 (s, 9H), 0.96 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.53−2.86 (m, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.48−7.55 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 9.64 (m, 1H)．
製造例７９
５−クロロ−６−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
Figure 2013528630
ａ）６−クロロ−５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ニコチン酸
２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸（１．０１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１１ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンヒドロクロライド（３．３０ｇ、２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物を、撹拌し、マイクロ波照射（Biotage（登録商標）の“Initiator sixty”）下で、１３０℃で２１時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、ジクロロメタンを添加し、有機層を５％クエン酸水溶液、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィー（Waters（登録商標）のＣ−１８ シリカ、溶離剤として水／アセトニトリル／メタノール［０．１％ ｖ／ｖ ギ酸緩衝］０％ないし１００％）により精製して、表題化合物（０．５１ｇ、３９％）を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２７３ （Ｍ−１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.48−1.69 (m, 2H), 1.97−2.14 (m, 2H), 3.58 (t, 2H), 4.03 (dd, 2H), 4.29 (ddd, 1H), 5.04 (d, 1H), 7.84 (d, 1H)．
ｂ）５−クロロ−６−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
トリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．１９ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ニコチン酸（製造例７９ａ、０．２００ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に添加し、混合物を撹拌し、１１０℃まで加熱した。２時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルの間に分配させて、有機層を４％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルを用いて粉末化して、固体を得て、それを濾過し、乾燥させて、表題化合物（０．０９２ｇ、４６％）を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２７０ （Ｍ−１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.63 (d, 2H), 2.49 (ddd, 2H), 3.55−3.48 (m, 3H), 3.97 (dd, 2H), 4.41 (tt, 1H), 7.57 (d, 1H)．
ｃ）５−クロロ−６−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
製造例３に記載の実験方法に従い、５−クロロ−６−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（製造例７９ｂ）および（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシランから白色固体（７０％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４０２ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm −0.01 (s, 9H), 0.80−1.05 (m, 2H), 1.64−1.77 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.47−3.65 (m, 4H), 4.14 (dd, 2H), 4.51−4.67 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 7.27 (s, 1H)．
製造例８０
６−フルオロ−５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2013528630
製造例４に記載の実験方法に従い、５−クロロ−６−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（製造例７９）および６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２１）から得られた（５７％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５０２ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm −0.01 (s, 9H), 0.86−1.10 (m, 2H), 1.80−2.07 (m, 2H), 2.83 (dd, 2H), 3.52−3.76 (m, 4H), 4.20 (dd, 2H), 4.60−4.81 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 9.74 (dd, 1H)．
製造例８１
５−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン
Figure 2013528630
ａ）５−ブロモ−Ｎ３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２，３−ジアミン
３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（０．４００ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンヒドロクロライド（０．４４１ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８３ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（３ｍＬ）中の混合物を、撹拌し、マイクロ波照射（Biotage（登録商標）の“Initiator sixty”）下、１５０℃で加熱した。１３時間後、混合物を冷却し、混合物を酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物（０．３４ｇ、７８％）を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２７３、２７５ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.54 (dd, 2H), 1.97−2.18 (m, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.93−4.21 (m, 5H), 7.26−7.28 (m, 1H), 7.47 (s, 1H)．
ｂ）６−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン
５−ブロモ−Ｎ３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２，３−ジアミン（製造例８１ａ、０．３３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニル−ビス−１Ｈ−イミダゾール（０．２７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の混合物を撹拌し、マイクロ波照射（Biotage（登録商標）の“Initiator sixty”）下、１３０℃で４時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を最少量のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドに溶解し、水を添加した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（０．２３ｇ、６４％）を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２９９、３０１ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.64−1.84 (m, 2H), 2.73 (qd, 2H), 3.54 (t, 2H), 4.15 (dd, 2H), 4.60 (tt, 1H), 8.05 (s, 1H), 9.52 (br s, 1H).
ｃ）５−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン
製造例３に記載の実験方法に従い、６−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（製造例８１ｂ）および（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシランから白色固体（８１％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４２９、４３１ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.00 (s, 9H), 0.95 (t, 2H), 1.67−1.83 (m, 2H), 2.63−2.84 (m, 2H), 3.48−3.61 (m, 2H), 3.64−3.76 (m, 2H), 4.15 (dd, 2H), 4.49−4.68 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 8.06 (s, 1H)．
製造例８２
５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2013528630
製造例４に記載の実験方法に従い、５−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（製造例８１）および６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２１）から得られた（３４％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４８５ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.01 (s, 9H), 0.95−1.05 (m, 2H), 1.82−1.95 (m, 2H), 2.78 (dd, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.71−3.82 (m, 2H), 4.20 (dd, 2H), 4.58−4.81 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 7.21−7.33 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.38 (dd, 1H)．
製造例８３
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
Figure 2013528630
ａ）（Ｅ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２（１Ｈ）−イリデン）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（９．３５ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）を、５−フルオロピリジン−２−アミン（５．０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（３４ｍＬ）溶液に添加し、混合物を撹拌し、アルゴン雰囲気下で９０℃まで加熱した。１８時間後、混合物を蒸発乾固させて、水を残渣に添加した。１．５時間撹拌後、沈殿を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（１０．４４ｇ、８８％）を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２６５ （Ｍ−１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.35 (s, 3H), 7.11 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.66 (ddd, 1H), 7.77 (d, 2H), 8.17 (d, 1H), 11.08 (br s, 1H)．
ｂ）（Ｅ）−２−（５−フルオロ−２−（トシルイミノ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド
ジイソプロピルエチルアミン（７．３０ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ）および２−ヨードアセトアミド（７．７０ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２（１Ｈ）−イリデン）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（製造例８３ａ、１０．０７ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（６５ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。環境温度で２０時間撹拌後、さらにジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ）および２−ヨードアセトアミド（１．９３ｇ）を添加し、撹拌をさらに１８時間継続した。混合物を蒸発乾固させて、水を残渣に添加した。１時間攪拌後、沈殿を濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（８．２５ｇ、６８％）を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３２４ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.34 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.79 (br s, 1H), 7.88 (ddd, 1H), 8.33 (dd, 1H)．
ｃ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド：
トリフルオロ酢酸無水物（９．８５ｍＬ、７０．８ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−２−（５−フルオロ−２−（トシルイミノ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド（製造例８３ｂ、１１．４５ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１７０ｍＬ）中の懸濁液に添加し、混合物を撹拌し、加熱還流した。３時間後、混合物を蒸発乾固させて、残渣を酢酸エチルと４％炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配させた。有機層をさらなる４％炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで処理した。得られた沈殿を濾過し、乾燥させて、表題化合物（４．８４ｇ、５５％）を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２４８ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.38 (ddd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.83 (dd, 1H), 12.51 (br s, 1H)．
製造例８４
２−（２−アミノ−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
製造例４に記載の実験方法に従い、２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例３）および２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（製造例８３）から得られた（７８％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５００ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.00 (s, 9H), 0.93 (t, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 3.52−3.69 (m, 4H), 4.07 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.92 (d, 1H)．
製造例８５
２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
製造例４に記載の実験方法に従い、２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例３）およびイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンから得られた（８２％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４６８ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.00 (s, 9H), 0.96 (t, 2H), 1.82 (dd, 2H), 2.86 (ddd, 2H), 3.56−3.68 (m, 4H), 4.21 (dd, 2H), 4.68 (tt, 1H), 5.37 (s, 2H), 8.10 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.23 (d, 1H), 9.75 (dd, 1H)．
製造例８６
１−アミノピラジン−１−イウム ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート
Figure 2013528630
Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（２．１７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２１ｍＬ）溶液を、０℃で、ピラジン（０．８０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）の撹拌溶液に滴下し、混合物を環境温度で撹拌した。１時間半後、ジエチルエーテルを混合物に添加し、形成した沈殿を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（２．２３ｇ、７５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.18 (s, 3H), 2.50 (s, 6H), 6.75 (s, 2H), 8.73 (d, 2H), 9.16 (d, 2H), 9.55 (s, 2H)．
製造例８７
２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
ａ）９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２−［（トリメチルシリル）エチニル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
トリエチルアミン（５．６０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を、シュレンク管中に含まれる、２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例３、４．４０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびエチニルトリメチルシラン（３．２１ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の混合物に添加した。混合物を、真空−アルゴンサイクルを３回行い、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（０．８０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を真空−アルゴンサイクルをさｒない３回行い、密封し、次いで撹拌し、１２０℃まで加熱した。３０分後、反応混合物を冷却し、水と酢酸エチルの間に分配させて、有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、セライト（登録商標）を通して濾過し、蒸発させた。残渣をヘキサン／酢酸エチルの２：１混合物を用いて粉末化し、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物（５．１０ｇ、１００％）を油状物として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４４７ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.01 (s, 9H), 0.05 (s, 9H), 0.98 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 3.53−3.70 (m, 4H), 4.16 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 8.32 (s, 1H)．
ｂ）２−エチニル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
炭酸カリウム（０．１９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２−［（トリメチルシリル）エチニル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例８７ａ、６．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に添加した。環境温度で３０分撹拌後、混合物を濃縮し、水と酢酸エチルの間に分配させて、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９９：１ ジクロロメタン／メタノール）により精製して、表題化合物（１．３０ｇ、３２％）を橙色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３７５ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm −0.02 (s, 9H), 0.67−0.85 (m, 2H), 1.72 (d, 2H), 2.64−2.88 (m, 2H), 3.08 (s, 1H), 3.46−3.65 (m, 4H), 4.13 (dd, 2H), 4.58−4.73 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 8.33 (s, 1H)．
ｃ）２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
１−アミノピラジン−１−イウム ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（製造例８６、０．４７ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２２ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を、密封管中の２−エチニル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例８７ｂ、０．６５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を撹拌し、５５℃まで加熱した。１６時間後、さらに１−アミノピラジン−１−イウム ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（１．４１ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６６ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を添加し、加熱し、撹拌を５５℃で継続した。同量のこれら２種の反応物を、３時間後およびさらに６時間後に再び添加し、次いで、混合物を５５℃でさらに２４時間撹拌した。次いで、混合物を環境温度まで冷却し、ジクロロメタンと水の間に分配させて、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９８：２ ジクロロメタン／メタノール）により精製して、表題化合物（０．２６ｇ、３６％）を黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４６８ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.00 (s, 9H), 0.98 (d, 2H), 1.82 (d, 2H), 2.79−2.99 (m, 2H), 3.52−3.72 (m, 4H), 4.22 (d, 2H), 4.59−4.77 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 8.01 (d, 1H), 8.43 (m, 2H), 8.77 (s, 1H), 10.03 (s, 1H)．
製造例８８
２−クロロ−９−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
Figure 2013528630
ａ）２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピリミジン−４−アミン
製造例２ａに記載の実験方法に従い、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンおよび（１Ｒ）−１−フェニルエタンアミンから黄色固体（９８％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２７９ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.68 (d, 3H), 5.56 (qd, 1H), 7.39 (m, 5H), 8.67 (br s, 1H), 9.05 (s, 1H)．
ｂ）２−クロロ−Ｎ４−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピリミジン−４，５−ジアミン
製造例５ｂに記載の実験方法に従い、２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピリミジン−４−アミン（製造例８８ａ）から固体（９３％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２４９ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.53 (d, 3H), 5.20−5.42 (m, 1H), 7.17−7.35 (m, 5H), 7.51 (s, 1H)．
ｃ）２−クロロ−９−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
製造例４２ｄに記載の実験方法に従い、２−クロロ−Ｎ４−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピリミジン−４，５−ジアミン（製造例８８ｂ）から固体（５７％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２７５ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.06 (d, 3H), 5.79 (q, 1H), 7.28−7.41 (m, 3H), 7.57 (d, 2H), 8.11 (s, 1H)．
ｄ）２−クロロ−９−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
製造例３に記載の実験方法に従い、２−クロロ−９−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例８８ｃ）から得られた（８６％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４０５ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.00 (s, 9H), 0.94 (t, 2H), 2.10 (d, 3H), 3.58 (t, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.83 (q, 1H), 7.33−7.42 (m, 3H), 7.59 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.18 (s, 1H)．
製造例８９
（Ｒ）−９−（１−フェニルエチル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
ａ）２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−９−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
製造例８７ａに記載の実験方法に従い、２−クロロ−９−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例８８）および２−メチルブト−３−イン−２−オールから得られ、次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５：１ないし２：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４５３ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm −0.05 (s, 9H), 0.83−0.95 (m, 2H), 1.67 (s, 6H), 2.05 (d, 3H), 3.40−3.63 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.85 (q, 1H), 7.28−7.39 (m, 3H), 7.56 (m, 2H), 8.27 (s, 1H)．
ｂ）２−エチニル−９−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、０．０１４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−９−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例８９ａ、０．３７０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を撹拌し、オープンエアコンデンサーを備えたフラスコ中で１２０℃まで加熱した。９０分後、反応混合物を冷却し、シリカ栓に適用し、次いで生成物を４：１ ヘキサン／酢酸エチルで溶出して、表題化合物（０．１１０ｇ、３４％）を固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３９５ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm −0.03 (s, 9H), 0.83−1.00 (m, 2H), 1.72 (s, 1H), 2.07 (d, 3H), 3.47−3.64 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.86 (q, 1H), 7.27−7.40 (m, 3H), 7.58 (d, 2H), 8.30 (s, 1H)．
ｃ）（Ｒ）−９−（１−フェニルエチル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
製造例８７ｃに記載の実験方法に従い、２−エチニル−９−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ −８Ｈ−プリン−８−オン（製造例８９ｂ）および１−アミノピラジン−１−イウム ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（製造例８６）から白色固体（６７％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４８８ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.01 (s, 9H), 0.97 (m, 2H), 1.63 (d, 3H), 3.63 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.93 (m, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.61 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.40 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 9.88 (s, 1H)．
製造例９０
３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
Figure 2013528630
ａ）エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキシレート
プロピオール酸エチル（７．４３ｍＬ、７３．３ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（１２．６８ｇ、９１．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１８０ｍＬ）中の懸濁液に添加した。次いで、１−アミノピラジン−１−イウム ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（製造例８６、１９．５０ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を、９０分かけて反応混合物に少しずつ添加した。環境温度で３時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配させ、水層をさらなる酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０：１ないし３：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物（３．６６ｇ、３０％）を橙色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １９２ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (250 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.37 (t, 3H), 4.36 (q, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.00 (dd, 1H), 9.49 (s, 1H)．
ｂ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボン酸
水酸化ナトリウム水溶液（２．５Ｍ、４３．５ｍＬ）を、エチル ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキシレート（製造例９０ａ、５．２０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１４５ｍＬ）溶液に添加し、混合物を撹拌し、加熱還流した。１時間後、混合物を濃縮乾固し、１０％塩化水素水溶液（２０ｍＬ）を添加した。沈殿を濾過し、乾燥させて、表題化合物（３．９２ｇ、８８％）を桃色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １６２ （Ｍ−１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.16 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 9.46 (s, 1H)．
ｃ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド
ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボン酸（製造例９０ｂ、６．７０ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（５０ｍＬ）中の懸濁液を撹拌し、加熱還流した。７時間後、混合物を真空下で濃縮し、残渣をトルエンと共沸した（２ｘ３０ｍＬ）。得られた固体を、２５％水酸化アンモニウム水溶液（８０ｍＬ）に懸濁し、混合物を環境温度で１６時間撹拌した。混合物を濃縮乾固して、粗表題化合物（１０．０ｇ、＞１００％）をベージュ色固体として得て、それをさらに精製することなく用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １６３ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.06 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 9.55 (s, 1H)．
ｄ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
粗ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド（製造例９０ｃ、６．６６ｇ）の三塩化ホスホリル（８０ｍＬ）中の懸濁液を撹拌し、加熱還流した。２．５時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、次いで、１０％水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを７−８に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物（３．１０ｇ、５２％）を黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １４５ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.25 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 9.48 (s, 1H)．
ｅ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキシミドアミドヒドロクロライド
新鮮に調製したナトリウムメトキシド（０．４４ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル（製造例９０ｄ、６．０９ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）の無水メタノール（３５０ｍＬ）中の懸濁液に添加し、混合物を環境温度で撹拌した。２０時間後、さらにナトリウムメトキシド（０．４４ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに４８時間撹拌した。塩化アンモニウム（３．９１ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌し、密封管中で７０℃まで加熱した。３日後、混合物を濃縮乾固させて、固体を得て、それを酢酸エチルに懸濁し、一晩撹拌した。沈殿を濾過し、真空下で乾燥させて、粗表題化合物（８．５０ｇ、＞１００％）を白色固体として得て、それをさらに精製することなく用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １６２ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.24 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 9.47 (s, 1H)．
ｆ）５−ニトロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−オール
粗ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキシミドアミドヒドロクロライド（製造例９０ｅ、４．８８ｇ）、（Ｚ）−エチル ３−（ジメチルアミノ）−２−ニトロアクリレート（８．０４ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．２５ｍＬ、４４．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１６５ｍＬ）中の混合物を、撹拌し、密封管中で９０℃まで加熱した。２２時間後、反応混合物を冷却し、沈殿を濾過し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（３．１２ｇ、６６％）を黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２５７ （Ｍ−１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.06 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 9.94 (s, 1H)．
ｇ）３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
５−ニトロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−オール（製造例９０ｆ、１．５０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の三塩化ホスホリル（１２ｍＬ）中の懸濁液を撹拌し、密封管中で９０℃まで加熱した。２時間後、混合物を真空下で濃縮し、残渣をトルエンと共沸させた。得られた固体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、器壁を擦って、形成された固体を濾過し、水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（１．３８ｇ、８６％）を黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２７７ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.30 (d, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.88 (s, 1H)．
製造例９１
（Ｒ）−Ｎ４−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン
Figure 2013528630
ａ）（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−５−ニトロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
製造例２６ａに記載の実験方法に従い、３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（製造例９０）および（Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミンヒドロクロライド（製造例３１ｄ）から黄色固体（８６％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３８１ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.68 (d, 3H), 5.77 (m, 1H), 7.76−7.79 (m, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.99 (m, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.38 (d, 1H), 9.77 (s, 1H)．
ｂ）（Ｒ）−Ｎ４−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン
製造例５ｂに記載の実験方法に従い、（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−５−ニトロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（製造例９１ａ）からオフホワイト色固体（９７％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３５１ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.59 (d, 3H), 5.11 (s, 2H), 5.39 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.72 (m, 1H), 9.46 (s, 1H)．
製造例９２
２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリミジン−４，５−ジアミン
Figure 2013528630
ａ）５−ニトロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリミジン−４−アミン
製造例２６ａに記載の実験方法に従い、３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（製造例９０）および（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンから黄色固体（９８％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３５６ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.33 (dq, 2H), 1.67 (d, 2H), 2.08 (m, 1H), 3.25 (t, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.86 (dd, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.02 (dd, 1H), 9.05 (m, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.87 (d, 1H)．
ｂ）２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリミジン−４，５−ジアミン
製造例３０ｂに記載の実験方法に従い、５−ニトロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリミジン−４−アミン（製造例９２ａ）から淡褐色固体（９１％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３２６ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (dq, 2H), 1.76 (d, 2H), 2.04 (m, 1H), 3.01 (br s, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.57 (m, 2H), 4.02 (dd, 2H), 5.09 (br s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.97 (d, 1H)．
製造例９３
Ｎ４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン
Figure 2013528630
ａ）Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−ニトロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
製造例２６ａに記載の実験方法に従い、３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（製造例９０）および４，４−ジフルオロシクロヘキサンアミンから黄色固体（８６％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３７６ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.88−2.17 (m, 8H), 4.58 (m, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.86 (s, 1H)．
ｂ）Ｎ４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン
製造例５ｂに記載の実験方法に従い、Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−ニトロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（製造例９３ａ）からオフホワイト色固体（８７％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３４６ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.66 (m, 2H), 2.03−2.18 (m, 6H), 4.32 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 6.44 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 9.84 (s, 1H)．
製造例９４
Ｎ−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−ニトロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
Figure 2013528630
ａ）Ｎ−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−ニトロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
製造例２６ａに記載の実験方法に従い、３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（製造例９０）および２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンから黄色固体（５９％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３７０ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.22 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.81 (m, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.89 (s, 1H)．
ｂ）Ｎ４−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン
製造例３０ｂに記載の実験方法に従い、Ｎ−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−ニトロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（製造例９４ａ）から黄色固体（８７％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３４０ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.20 (s, 3H), 1.29 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.50 (m, 1H), 2.0 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 6.36 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 9.87 (s, 1H)．
製造例９５
（Ｒ）−Ｎ４−（８−フルオロクロマン−４−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン
Figure 2013528630
ａ）（Ｒ）−Ｎ−（８−フルオロクロマン−４−イル）−５−ニトロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
製造例２６ａに記載の実験方法に従い、３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（製造例９０）および（Ｒ）−８−フルオロクロマン−４−アミンヒドロクロライドから黄色固体（９４％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４０８ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.36 (m, 2H), 4.47 (m, 2H), 5.97 (d, 1H), 6.69 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 9.02 (d, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.84 (s, 1H)．
ｂ）（Ｒ）−Ｎ４−（８−フルオロクロマン−４−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン
製造例３０ｂに記載の実験方法に従い、（Ｒ）−Ｎ−（８−フルオロクロマン−４−イル）−５−ニトロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（製造例９５ａ）から黄色固体（９５％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３７８ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.41 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 4.30−4.49 (m, 2H), 5.20 (d, 1H), 5.56 (d, 1H), 6.83 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.94 (m, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.94 (s, 1H)．
製造例９６
２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−アミノ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル）アセトニトリル
Figure 2013528630
ａ）２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−ニトロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル）アセトニトリル
製造例２６ａに記載の実験方法に従い、３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（製造例９０）および２−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アセトニトリルヒドロクロライド（製造例５０ｄ）から黄色固体（９０％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３７９ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.28−1.44 (m, 3H), 1.59 −1.78 (m, 4H), 1.94 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.06 (d, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.87 (s, 1H)．
ｂ）２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−アミノ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル）アセトニトリル
製造例３０ｂに記載の実験方法に従い、２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−ニトロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル）アセトニトリル（製造例９６ａ）から淡黄色固体（７８％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３４９ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.32−1.38 (m, 4H), 1.75 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 6.41 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 9.84 (s, 1H)．
製造例９７
３−（トリブチルスタンニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
Figure 2013528630
ａ）３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
炭酸水素ナトリウム（６．０６ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（４．２８ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボン酸（製造例９０ｂ、３．９２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（６７ｍＬ）中の懸濁液に連続して添加し、混合物を環境温度で撹拌した。６時間後、混合物を酢酸エチルと水の間に分配させて、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物（３．６０ｇ、７６％）をクリーム色の固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １９８／２００ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (250 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.00 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.83 (dd, 1H), 9.11 (d, 1H)．
ｂ）３−（トリブチルスタンニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（製造例９７ａ、２．００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、１，１，１，２，２，２−ヘキサブチルジスタンナン（２１．０ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物を撹拌し、アルゴン雰囲気下で、マイクロ波照射（Biotage（登録商標）の“Initiator sixty”）下、１３０℃で加熱した。１時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土（セライト（登録商標））を通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物（１．３９ｇ、３４％）を油状物として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４０９ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.86−0.92 (m, 9H), 1.15−1.21 (m, 6H), 1.32−1.39 (m, 6H), 1.52−1.59 (m, 6H), 7.85 (d, 1H), 7.94 (s 1H), 8.46 (d, 1H), 8.97 (s, 1H)．
製造例９８
５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2013528630
シュレンク管中に含まれる、５−クロロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（製造例７０、０．８７７ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）および３−（トリブチルスタンニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（製造例９７、０．５５０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン中の混合物を、真空−アルゴンサイクルを３回行い、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１６５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに３回の真空−アルゴンサイクルを行い、密封し、次いで撹拌して、１００℃まで加熱した。２０時間後、反応混合物を冷却し、メタノールで希釈し、珪藻土（セライト（登録商標））を通して濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９８：２ ジクロロメタン／メタノール）により精製して、表題化合物（０．４４４ｇ、６６％）を黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４６７ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.03 (s, 9H), 0.97 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 3.59−3.69 (m, 4H), 4.22 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.98 (d, 1H)．
製造例９９
６−フルオロ−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2013528630
ａ）６−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
製造例８７ａに記載の実験方法に従い、５−クロロ−６−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（製造例７９）およびエチニルトリメチルシランから褐色油状物（６８％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４６４ （Ｍ＋１）＋．
ｂ）５−エチニル−６−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
製造例８７ｂに記載の実験方法に従い、６−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（製造例９９ａ）から黄色固体（５０％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３９２ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.02 (s, 9H), 0.94 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.47−3.64 (m, 5H), 4.15 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.20 (d, 1H)．
ｃ）６−フルオロ−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
製造例８７ｃに記載の実験方法に従い、５−エチニル−６−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（製造例９９ｂ）および１−アミノピラジン−１−イウム ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（製造例８６）から黄色固体（５１％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４８５ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.00 (s, 9H), 0.76−1.05 (m, 2H), 1.82 (dd, 2H), 2.91 (dd, 2H), 3.52−3.71 (m, 4H), 4.22 (dd, 2H), 4.63−4.80 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.33 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.45 (dt, 1H), 8.59 (dd, 1H), 10.03 (s, 1H)．
製造例１００
１−アミノピリジニウム ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート
Figure 2013528630
製造例８６に記載の実験方法に従い、Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンおよびピリジンから白色固体（６５％）として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.23 (s, 3H), 2.61 (s, 6H), 6.82 (s, 2H), 7.63 (t, 2H), 7.85 (t, 1H), 8.96 (d, 2H)．
製造例１０１
２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
製造例８７ｃに記載の実験方法に従い、１−アミノピリジニウム ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（製造例１００）および２−エチニル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例８７ｂ）から橙色油状物（４１％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４６７ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.01 (s, 9H), 0.96 (t, 2H), 1.85 (d, 2H), 2.94 (dq, 2H), 3.58−3.68 (m, 4H), 4.20 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 6.91 (t, 1H), 7.39 (t, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.73 (s, 1H)．
製造例１０２
エチル ６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレートおよびエチル ４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート
Figure 2013528630
ａ）１−アミノ−３−フルオロピリジニウム ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート
製造例８６に記載の実験方法に従い、Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンおよび３−フルオロピリジンから白色固体（６０％）として得られた。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 2.23 (s, 3H), 2.61 (s, 6H), 6.86 (s, 2H), 8.00 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.92 (s, 1H)．
ｂ）エチル ６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレートおよびエチル ４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート
製造例９０ａに記載の実験方法に従い、１−アミノ−３−フルオロピリジニウム ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（製造例１０２ａ）およびプロピオール酸エチルから異性体混合物として得られた。環境温度で３日間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配させて、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０：１ないし１０：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、エチル ６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．４５０ｇ、１７％）を白色固体として、
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２０９ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ ppm 1.42 (t, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.35 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.48 (s, 1H)．
および、エチル ４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（１．０２ｇ、３８％）を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２０９ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ ppm 1.41 (t, 3H), 4.40 (q, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.44 (s, 1H)．
製造例１０３
６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2013528630
ａ）６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
製造例９０ｂに記載の実験方法に従い、エチル ６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（製造例１０２）から白色固体（８６％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １７９ （Ｍ−１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69 (m, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.23 (m, 1H)．
ｂ）３−ブロモ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
製造例９７ａに記載の実験方法に従い、６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（製造例１０３ａ）から白色固体（８７％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２１５／２１７ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.16 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.41 (s, 1H)．
ｃ）６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
シュレンク管中の、３−ブロモ−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（製造例１０３ｂ、０．３００ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４９２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（２．７７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の混合物を、３回の真空−アルゴンサイクルに付し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３８０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、さらに３回の真空−アルゴンサイクルに付し、密封し、次いで撹拌し、１００℃まで加熱した。２０時間後、反応混合物を冷却し、蒸発させて、次いでペンタン中に溶解し、珪藻土（セライト（登録商標））を通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル／エーテル（３：２）の混合物で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を蒸発させ、残渣を逆相クロマトグラフィー（Waters（商標）のＣ−１８ シリカ、溶離剤として水／アセトニトリル／メタノール［０．１％ ｖ／ｖ ギ酸緩衝］０％ないし１００％）により精製して、表題化合物（０．１３０ｇ、３６％）を黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２６３ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm (２セットのピークが、ボロネートおよびボロン酸の両方の存在のためにＮＭＲで見られる）: ボロネートのNMR: 1.21 (s, 12H), 7.56 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.16 (m, 1H)．
製造例１０４
２−（６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
シュレンク管中の、２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例３、０．１５０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（製造例１０３、０．１８３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．１３４ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の混合物を、３回の真空−アルゴンサイクルに付し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４０ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに３回の真空−アルゴンサイクルに付し、密封し、次いで撹拌して、マイクロ波照射（Biotage（登録商標）の“Initiator sixty”）下で、１２０℃でアルゴン雰囲気下で加熱した。４０分後、さらに２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．０６０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２０ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を９０分間継続した。反応混合物を蒸発させ、次いで、酢酸エチルと水の間に分配させて、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３：１ないし２：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物（０．０９６ｇ、５０％）を淡黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４８５ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.06 (s, 9H), 1.00 (t, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.91 (dq, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 7.38 (t, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.78 (s, 1H)．
製造例１０５
４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2013528630
ａ）４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
製造例９０ｂに記載の実験方法に従い、エチル ４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（製造例１０２）から白色固体（１００％）として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １７９ （Ｍ−１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.15 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.75 (d, 1H)．
ｂ）３−ブロモ−４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
製造例９７ａに記載の実験方法に従い、４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（製造例１０５ａ）から白色固体（７０％）として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２１５／２１７ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.02 (m, 1H), 7.22 (dd, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.65 (d, 1H)．
ｃ）４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
製造例１０３ｃに記載の実験方法に従い、３−ブロモ−４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（製造例１０５ｂ）およびビス（ピナコラト）ジボロンから固体（１００％）として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２６３ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.15 (s, 12H), 7.02 (m, 1H), 7.23 (dd, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.69 (d, 1H)．
製造例１０６
２−（４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
製造例１０４に記載の実験方法に従い、２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例３）および４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（製造例１０５ｃ）から油状物として得た。粗生成物をさらなる精製なしに用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４８５ （Ｍ＋１）＋．
製造例１０７
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
Figure 2013528630
シュレンク管中の、３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．００ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．７８ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（５．７７ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物を、３回の真空−アルゴンサイクルに付し、次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（０．１８０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに３回の真空−アルゴンサイクルに付し、密封し、次いで撹拌して、１００℃まで加熱した。２０時間後、反応混合物を冷却し、蒸発させて、次いでペンタン中に溶解し、珪藻土（セライト（登録商標））を通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル／エーテル（３：２）混合物で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を蒸発させて、残渣をｎ−ペンタン（１５ｍＬ）と共に−４０℃で３０分間撹拌した。固体を濾過し、冷ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（１．６６ｇ、＞１００％）を固体として得て、それをさらなる精製なしに用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２４６ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.26 (s, 12H), 6.89 (dd, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.63−8.83 (m, 2H)．
製造例１０８
２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
製造例１０４に記載の実験方法に従い、２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例３）および３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（製造例１０７）から淡黄色固体（４３％）として得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９８：２ないし９７：３ ジクロロメタン／メタノール）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４６８ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.16 (s, 9H), 0.96 (t, 2H), 1.89 (m, 2H), 2.93 (dq, 2H), 3.62 (m, 4H), 4.19 (dd, 2H), 4.88 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 7.02 (m, 2H), 8.58 (s, 2H), 8.74−8.86 (m, 2H), 8.95 (s, 1H)．
製造例１０９
６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ニコチン酸
Figure 2013528630
ａ）エチル ６−クロロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ニコチネート
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．４８ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を、エチル ４，６−ジクロロニコチネート（ＥＰ１３６４９５０Ａ１（２００３に記載の通りに製造、２．００ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中の冷却した撹拌溶液に添加した。テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンアセテート（１．７６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物を撹拌し、密封管中、７０℃まで加熱した。２４時間後、混合物を冷却し、真空下で濃縮して、残渣を酢酸エチルと水の間に分配させた。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５：１ないし３：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物（２．０１ｇ、７８％）を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２８５ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40 (t, 3H), 1.57−1.70 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 3.53−3.66 (m, 3H), 4.01 (dt, 2H), 4.35 (q, 2H), 6.56 (s, 1H), 8.28 (br d, 1H), 8.69 (s, 1H)．
ｂ）エチル ６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ニコチネート
製造例１０４に記載の実験方法に従い、エチル ６−クロロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ニコチネート（製造例１０９ａ）および３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（製造例１０７）から淡黄色固体（１９％）として得た。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Waters（商標）のＣ−１８シリカ、溶離剤として水／アセトニトリル／メタノール［０．１％ ｖ／ｖ ギ酸緩衝］０％ないし１００％）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３６８ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.43 (t, 3H), 1.72 (m, 2H), 2.16 (d, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 4.07 (d, 2H), 4.38 (q, 2H), 6.99 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.80 (d, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.06 (s, 1H)．
ｃ）６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ニコチン酸
２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｍＬ）を、エチル ６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ニコチネート（製造例１０９ｂ、０．０５５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のエタノール（１．５ｍＬ）中の懸濁液に添加し、混合物を撹拌し、密封バイアル中、５０℃まで加熱した。５時間後、混合物を真空下で濃縮して、水に溶解し、２Ｍ塩化水素水溶液を用いてｐＨを約６に調整した。混合物を蒸発乾固させて、粗表題化合物を得て、それを次実験工程にそのまま用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３４０ （Ｍ＋１）＋．
製造例１１０
Ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−｛［２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2013528630
ａ）Ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−（｛［２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
製造例２６ａに記載の実験方法に従い、３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２５）およびｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートから黄色固体（８１％）として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４７２ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9.89 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.60−8.71 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.54−3.84 (m, 2H), 2.82−3.16 (m, 2H), 1.87−2.15 (m, 2H), 1.68−1.80 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)
ｂ）Ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−（｛［５−アミノ−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
製造例３０ｂに記載の実験方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−（｛［２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（製造例１１０ａ）から定量的収率で赤色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４４２ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.94−10.04 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (td,1H), 6.85 (br. s., 1H), 5.04 (s, 2H), 3.69 (br.s., 1H), 3.77 (m, 1H), 3.45−3.55 (m, 1H), 2.88 (t, 2H), 1.85−1.95 (m, 2H), 1.65−1.75 (m, 2H), 1.39−1.46 (m, 2H), 1.35 (s, 9H)．
ｃ）Ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−｛［２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
製造例２ｃに記載の実験方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−（｛［５−アミノ−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（製造例１１０ｂ）から桃色固体（６８％）として得て、次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０−１０％ メタノール）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４６８ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.97 (dd, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.59 (td, 1H), 3.85 (d, 2H), 3.74 (d, 2H), 2.68−2.98 (m, 2H), 2.02−2.22 (m, 1H), 1.63−1.89 (m, 2H), 1.40−1.45 (m, 2H), 1.31 (s, 9H)。
製造例１１１
Ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−｛［２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2013528630
ａ）Ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−（｛［２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
製造例２６ａに記載の実験方法に従い、３−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２５）およびｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートから黄色固体（８７％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４７２ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9.89 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.60−8.71 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.54−3.84 (m, 2H), 2.82−3.16 (m, 2H), 1.87−2.15 (m, 2H), 1.68−1.80 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)。
ｂ）Ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−（｛［５−アミノ−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
製造例３０ｂに記載の実験方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−（｛［２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（製造例１１１ａ）から定量的収率で赤色固体として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４４２ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.94−10.04 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (td,1H), 6.85 (br. s., 1H), 5.04 (s, 2H), 3.69 (br.s., 1H), 3.77 (m, 1H), 3.45−3.55 (m, 1H), 2.88 (t, 2H), 1.85−1.95 (m, 2H), 1.65−1.75 (m, 2H), 1.39−1.46 (m, 2H), 1.35 (s, 9H)．
ｃ）Ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−｛［２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
製造例２ｃに記載の実験方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−（｛［５−アミノ−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（製造例１１１ｂ）から桃色固体（８４％）として得られ、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０−１０％ メタノール）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４６８ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.97 (dd, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.59 (td, 1H), 3.85 (d, 2H), 3.74 (d, 2H), 2.68−2.98 (m, 2H), 2.02−2.22 (m, 1H), 1.63−1.89 (m, 2H), 1.40−1.45 (m, 2H), 1.31 (s, 9H)。
製造例１１２
２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
Figure 2013528630
ａ）４−（２，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）モルホリン
モルホリン（３６２ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５８ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１１ｍＬ）溶液を、２，４，６−トリクロロ−５−ニトロピリミジン（９５０ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）の冷却（０℃）溶液に少しずつ添加し、得られた混合物を環境温度で一晩撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させて、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物（７８０ｍｇ、６７％）を黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２７９ （Ｍ＋１）＋
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.77 (m, 4H), 3.50−3.67 (m, 4H)．
ｂ）２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン
トリエチルアミン（０．５６７ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩三猿（ＷＯ２００４２４７２８−Ａ２に記載の通りに製造、２８０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍＬ）中の冷却した（０℃）懸濁液に添加した。次いで、４−（２，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）モルホリン（製造例１１２ａ、３７９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍＬ）溶液を、添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、環境温度で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、水層を分け、塩化メチレン（ｘ３）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（１：９ ヘキサン／酢酸エチルないし１００％ 酢酸エチル）により精製して、表題化合物（４１４ｍｇ、８９％）を黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３４４ （Ｍ＋１）＋
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.42 (br. s., 1H), 4.24−4.50 (m, 1H), 3.92−4.06 (m, 2H), 3.71−3.84 (m, 4H), 3.46−3.64 (m, 6H), 1.95−2.09 (m, 2H), 1.53−1.74 (m, 2H)．
ｃ）２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン
製造例２ｂに記載の実験方法に従い、２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン（製造例１１２ｂ）から定量的収率でベージュ色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３１４ （Ｍ＋１）＋
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 4.18−4.34 (m, 1H), 3.97−4.08 (m, 2H), 3.83−3.98 (m, 4H), 3.46−3.68 (m, 2H), 3.09−3.31 (m, 4H), 1.98−2.15 (m, 2H), 1.51−1.70 (m, 2H)．
ｄ）２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
製造例２ｃに記載の実験方法に従い、２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン（製造例１１２ｃ）から白色固体（７８％）として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３４０ （Ｍ＋１）＋
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 11.34 (br. s., 1H), 4.42−4.73 (m, 1H), 4.03−4.22 (m, 2H), 3.81−3.94 (m, 4H), 3.69−3.80 (m, 4H), 3.35−3.62 (m, 2H), 2.50−2.78 (m, 2H), 1.58−1.88 (m, 2H)．
製造例１１３
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
Figure 2013528630
ａ）２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
製造例３に記載の実験方法に従い、２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例１１２ｄ）から白色固体（７５％）として得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０−１００％ 酢酸エチル）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４７０ （Ｍ＋１）＋
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 5.39 (s, 2H), 4.45−4.73 (m, 1H), 4.02−4.25 (m, 2H), 3.65−3.98 (m, 8H), 3.29−3.62 (m, 4H), 2.59−2.91 (m, 2H), 1.64−1.79 (m, 2H), 0.80−0.98 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)．
ｂ）２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
製造例４に記載の実験方法に従い、２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例１１３ａ）および６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２１）から白色固体（３２％）として得られ、次いで粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Waters（商標）のＣ−１８ シリカ、溶離剤として水／アセトニトリル／メタノール［０．１％ ｖ／ｖ ギ酸緩衝］０％ないし１００％）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５７１ （Ｍ＋１）＋
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9.76−9.90 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.51−7.80 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.46−4.85 (m, 1H), 4.12−4.26 (m, 2H), 3.86−4.00 (m, 4H), 3.72−3.84 (m, 2H), 3.43−3.67 (m, 6H), 2.79−2.94 (m, 2H), 1.73−1.87 (m, 2H), 0.86−1.04 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)．
製造例１１４
Ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−クロロ−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2013528630
ａ）２，６−ジクロロ−５−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン
ジイソプロピルエチルアミン（４．８８ｍＬ、２８．０２ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、２，４，６−トリクロロ−５−ニトロピリジン（３．２０ｇ、１４．０１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩（ＷＯ２００４２４７２８−Ａ２に記載の通りに製造、１．９３ｇ、１４．０３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）中の撹拌懸濁液に少しずつ添加した。−７８℃で２時間撹拌後、反応混合物を環境温度まで温め、水を添加した。有機層を分け、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物（２．０ｇ、４９％）を固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２９３ （Ｍ＋１）＋
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.71 (br. s., 1H), 4.22−4.64 (m, 1H), 4.03 (d, 2H), 3.57 (t, 2H), 2.03 (d, 2H), 1.60−1.76 (m, 2H)．
ｂ）Ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−クロロ−５−ニトロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシレート（１２８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を、０℃で、２，６−ジクロロ−５−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン（製造例１１４ａ、２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１２０ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の撹拌溶液に滴下した。０℃で３０分間撹拌後、溶媒を蒸発させて、得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題生成物（２６６ｍｇ、８８％）を黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４４３ （Ｍ＋１）＋
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.40 (d, 1H), 4.23−4.52 (m, 1H), 3.90−4.08 (m, 2H), 3.35−3.66 (m, 10H), 1.89−2.31 (m, 2H), 1.53−1.76 (m, 2H), 1.48 (s, 9 H)．
ｃ）Ｔｅｒｔ−ブチル ４−［５−アミノ−２−クロロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
製造例２ｂに記載の実験方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−クロロ−５−ニトロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（製造例１１４ｂ）から定量的収率で黄色固体として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４１３ （Ｍ＋１）＋
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 4.18−4.37 (m, 1H), 3.96−4.07 (m, 2H), 3.36−3.75 (m, 6H), 3.02−3.23 (m, 4H), 1.98−2.10 (m, 2H), 1.53−1.80 (m, 2H), 1.42−1.51 (m, 9H)．
ｄ）Ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−クロロ−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
製造例２ｃに記載の実験方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［５−アミノ−２−クロロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（製造例１１４ｃ）から褐色固体（８０％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４３９ （Ｍ＋１）＋
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 4.25−4.55 (m, 1H), 3.76−4.15 (m, 2H), 3.49−3.66 (m, 4H), 3.31−3.47 (m, 6H), 2.39−2.50 (m, 2H), 1.50−1.74 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)．
製造例１１５
Ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2013528630
ａ）Ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−クロロ−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
製造例３に記載の実験方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−クロロ−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（製造例１１４ｄ）から油状物（７７％）として得て、次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０−１００％ 酢酸エチル）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５７０ （Ｍ＋１）＋
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 5.29 (s, 2H), 4.39−4.70 (m, 1H), 4.12 (dd, 2H), 3.66−3.86 (m, 2H), 3.46−3.66 (m, 6H), 3.32−3.44 (m, 4H), 2.58−2.87 (m, 2H), 1.64−1.81 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.84−1.03 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)．
ｂ）Ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
製造例４に記載の実験方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−クロロ−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（製造例１１５ａ）および６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２１）から白色固体（４３％）として得られ、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９８：２ ジクロロメタン／メタノール）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ６７０ （Ｍ＋１）＋
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9.83 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.54−7.79 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.53−4.83 (m, 1H), 4.08−4.32 (m, 2H), 3.71−3.88 (m, 2H), 3.53−3.70 (m, 6H), 3.40−3.52 (m, 4H), 2.72−2.93 (m, 2H), 1.73−1.89 (m, 2H), 1.57−1.73 (m, 9H), 0.87−1.05 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)．
製造例１１６
６−モルホリン−４−イル−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
Figure 2013528630
製造例９８に記載の実験方法に従い、２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例１１３ａ）および３−（トリブチルスタンニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（製造例９７）から黄色固体（７４％）として得られ、次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９：１ ヘキサン／酢酸エチルないし１００％酢酸エチル）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５５４ （Ｍ＋１）＋
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 10.00 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.69 (m, 1H), 4.19−4.24 (m, 2H), 3.87−3.99 (m, 4H), 3.75−3.86 (m, 2H), 3.58−3.66 (m, 2H), 3.54 (m, 4H), 2.84−2.98 (m, 2H), 1.71−1.89 (m, 2H), 0.87−1.05 (m, 2H), 0.04 (s, 9H)．
製造例１１７
２−アミノ−６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
Figure 2013528630
ａ）６−クロロ−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２，４，５−トリアミン
４，６−ジクロロピリミジン−２，５−ジアミン（５５０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンアセテート（５４１ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１０３２ｍｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）のブタン−１−オール（１０ｍＬ）中の混合物を、密封管中、１５０℃で５時間加熱した。環境温度まで冷却後、水を添加し、形成した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、４３０ｍｇの表題化合物を得た。水層を塩化メチレン（ｘ３）で洗浄し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、さらに１３５ｍｇの最終生成物（全体の収率＝７６％）を得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２４４ （Ｍ＋１）＋
ｂ）２−アミノ−６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２５℃で、製造例２ｃに記載の実験方法に従い、６−クロロ−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２，４，５−トリアミン（製造例１１７ａ）および１，１’−カルボニル ビス−１Ｈ−イミダゾールのテトラヒドロフラン溶液から桃色固体（９６％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２７０ （Ｍ＋１）＋
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 11.32 (s, 1H), 6.66 (br. s., 2H), 4.20−4.49 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.39−3.58 (m, 2H), 2.36−2.63 (m, 2H), 1.65 (m, 2H)．
ｃ）２−アミノ−６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
製造例３に記載の実験方法に従い、２−アミノ−６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例１１７ｂ）から白色固体（８３％）として得られ、次いで粗精製物をフラッシュクロマトグラフィー（９５：５ ジクロロメタン／メタノール）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４００ （Ｍ＋１）＋
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 5.33−5.56 (s, 2H), 4.94 (br. s., 2H), 4.39−4.71 (m, 1H), 3.97−4.23 (m, 2H), 3.36−3.76 (m, 4H), 2.54−2.92 (m, 2H), 1.63−1.85 (m, 2H), 0.74−1.08 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)。
製造例１１８
６−（２−メトキシエトキシ）−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
Figure 2013528630
ａ）２−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
２−アミノ−６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例１１７ｃ、４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタノール（０．４０ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６５２ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の混合物を、密封管中、１５０℃で４時間加熱した。環境温度まで冷却後、反応混合物を酢酸エチルの添加により希釈し、水で洗浄した（ｘ３）。有機層を分け、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物（３２０ｍｇ、６６％）を黄色油状物として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４４０ （Ｍ＋１）＋
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 5.34 (s, 2H), 4.72 (br. s., 2H), 4.46−4.63 (m, 2H), 4.01−4.22 (m, 2H), 3.72−3.82 (m, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.46−3.60 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.66−2.86 (m, 2H), 1.64−1.76 (m, 2H), 0.95 (t, 2H), 0.00 (s, 9H)．
ｂ）２−クロロ−６−（２−メトキシエトキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
塩化トリメチルシリル（０．１４３ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を、−１０℃で、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３５ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に滴下した。次いで、２−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例１１８ａ、２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液を滴下し、得られた混合物を−１０℃で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンの添加により希釈し、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄した。有機層を分け、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（５：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４５９ （Ｍ＋１）＋
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 5.30−5.47 (m, 2H), 4.64−4.75 (m, 2H), 4.49−4.65 (m, 1H), 4.15 (dd, 2H), 3.74−3.85 (m, 2H), 3.63−3.73 (m, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.64−2.87 (m, 2H), 1.68−1.79 (m, 2H), 0.96 (t , 2H), 0.00 (s, 9H)．
ｃ）６−（２−メトキシエトキシ）−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
製造例９８に記載の実験方法に従い、２−クロロ−６−（２−メトキシエトキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例１１８ｂ）および３−（トリブチルスタンニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（製造例９７）から褐色固体（８９％）として得られ、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５４３ （Ｍ＋１）＋
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 10.00 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.82 (dd, 2H), 4.56−4.77 (m, 1H), 4.22 (dd, 2H), 3.89 (dd, 2H), 3.68−3.78 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.90 (dd, 2H), 1.75−1.91 (m, 2H), 0.99 (t, 2H), 0.00 (s, 9H)．
製造例１１９
６−メトキシ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
Figure 2013528630
ａ）２−アミノ−６−メトキシ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
製造例１１８ａに記載の実験方法に従い、２−アミノ−６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例１１７ｃ）およびメタノールから白色固体（４６％）として得られ、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３９６ （Ｍ＋１）＋
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 5.34 (s, 2H), 4.76 (br.s., 2H), 4.40−4.60 (m, 1H), 4.09−4.21 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.62−3.73 (m, 2H), 3.48−3.62 (m, 2H), 2.65−2.91 (m, 2H), 1.67−1.78 (m, 2H), 0.88−1.06 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)．
ｂ）２−クロロ−６−メトキシ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
製造例１１８ｂに記載の実験方法に従い、２−アミノ−６−メトキシ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例１１９ａ）から白色固体（６６％）として得られ、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４１５ （Ｍ＋１）＋
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 5.30−5.46 (s, 2H), 4.48−4.72 (m, 1H), 4.03−4.26 (m, 5H), 3.63−3.74 (m, 2H), 3.50−3.63 (m, 2H), 2.68−2.91 (m, 2H), 1.67−1.81 (m, 2H), 0.88−1.05 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)．
ｃ）６−メトキシ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
製造例９８に記載の実験方法に従い、２−クロロ−６−メトキシ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例１１９ｂ）および３−（トリブチルスタンニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（製造例９７）から褐色固体（８９％）として得られ、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４９９ （Ｍ＋１）＋
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 10.02 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.57−4.79 (m, 1H), 4.11−4.33 (m, 5H), 3.50−3.81 (m, 4H), 2.75−3.03 (m, 2H), 1.72−1.94 (m, 2H), 0.98 (t, 2H), 0.00 (s, 9H)．
実施例１
３−［８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
Figure 2013528630
３−（８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例４、１．００ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の４Ｎ塩酸（２５ｍＬ）中の懸濁液を撹拌し、密封管中、７０℃まで加熱した。１時間後、混合物を環境温度まで冷却し、酢酸エチルで洗浄した。水層を固体の炭酸水素ナトリウムを添加して中和し、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（０．５４ｇ、７８％）を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３６２ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.85 (d, 2H), 2.87 (dd, 2H), 3.50−3.72 (m, 2H), 4.22 (dd, 2H), 4.54−4.80 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.52 (s, 1H)．
実施例２
３−（９−シクロヘキシル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
Figure 2013528630
実施例１に記載の実験方法に従い、３−（９−シクロヘキシル−８−オキソ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例６）から（６６％）得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３６０ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.35−1.52 (m, 3H), 1.70−1.96 (m, 5H), 2.27−2.43 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.38 (d, 1H).
実施例３
３−（９−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
Figure 2013528630
実施例１に記載の実験方法に従い、３−（９−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル）−８−オキソ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例８）から白色固体（８６％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３７４ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.99 (d, 3H), 1.30−2.03 (m, 7H), 2.27 (br s, 1H), 2.89−3.11 (m, 1H), 4.12−4.49 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 10.45 (s, 1H)．
実施例４
３−｛９−［（４Ｒ）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
Figure 2013528630
実施例１に記載の実験方法に従い、（Ｒ）−３−（９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−８−オキソ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例１０）から得られた（４１％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４２８ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.34 (dt, 1H), 2.70−2.92 (m, 1H), 4.44 (t, 1H), 4.54−4.67 (m, 1H), 5.83 (t, 1H), 6.65−6.81 (m, 2H), 7.04−7.18 (m, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 10.26 (s, 1H)．
実施例５
３−［７−メチル−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
Figure 2013528630
製造例４に記載の実験方法に従い、２−クロロ−７−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例１１）およびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例１）から淡黄色固体（２０％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３７６ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.81 (d, 2H), 2.85 (dd, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 4.20 (dd, 2H), 4.56−4.76 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.69 (br s, 1H), 10.54 (br s, 1H).
実施例６
３−（９−ベンジル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
Figure 2013528630
製造例４に記載の実験方法に従い、９−ベンジル−２−クロロ−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例１２）およびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例１）から白色固体（５０％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３８２ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.46 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 7.23−7.42 (m, 3H), 7.47−7.55 (m, 2H), 7.67−7.77 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 10.36 (s, 1H)．
実施例７
３−［７−（２−モルホリン−４−イルエチル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
Figure 2013528630
製造例４に記載の実験方法に従い、２−クロロ−７−（２−モルホリン−４−イルエチル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例１３）およびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例１）から白色固体（１１％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４７５ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.77−1.90 (m, 2H), 2.55 (d, 4H), 2.69−2.98 (m, 4H), 3.53−3.74 (m, 6H), 4.02−4.13 (m, 2H), 4.16−4.27 (m, 2H), 4.55−4.76 (m, 1H), 7.39−7.50 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.53 (s, 1H)．
実施例８
３−［７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
Figure 2013528630
製造例４に記載の実験方法に従い、２−クロロ−７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例１４）およびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例１）から淡黄色固体（４１％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４３３ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.80 (d, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.55−2.75 (m, 4H), 3.40−3.60 (m, 4H), 4.03 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.40 (s, 1H)．
実施例９
３−［７−（２−ヒドロキシエチル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
Figure 2013528630
製造例４に記載の実験方法に従い、２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例１５、０．０８７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例１、０．０６６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から得られた。粗生成物をジオキサン（２ｍＬ）中に溶解し、２Ｍ塩化水素水溶液（２ｍＬ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を蒸発させて、２Ｍ塩化水素水溶液（５ｍＬ）に溶解し、少量の不溶性黒色固体を濾過により除去した。濾液を固体の炭酸水素ナトリウムで中和して、沈殿を得て、それを濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（０．０７１ｇ、７７％）を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４０６ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.66−1.87 (m, 2H), 2.54−2.70 (m, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.66−3.78 (m, 2H), 3.90−4.14 (m, 4H), 4.51−4.69 (m, 1H), 5.01 (br s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 10.38 (s, 1H)．
実施例１０
３−［７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
Figure 2013528630
製造例４に記載の実験方法に従い、２−クロロ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例１６）およびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例１）から得られた（３８％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４３４ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.17 (s, 6H), 1.80 (d, 2H), 2.53−2.73 (m, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.79 (s, 2H), 4.04 (d, 2H), 4.43−4.70 (m, 1H), 7.67−7.77 (m, 1H), 7.88−7.99 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 10.40 (s, 1H)．
実施例１１
３−［７−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
Figure 2013528630
実施例９に記載の実験方法に従い、２−クロロ−７−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例１７）およびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例１）から固体（４７％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４３６ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.60−1.86 (m, 2H), 2.61 (qd, 2H), 3.39−3.58 (m, 4H), 3.74−3.87 (m, 2H), 3.91−4.12 (m, 3H), 4.48−4.67 (m, 1H), 4.81 (t, 1H), 5.12 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.39 (d, 1H)．
実施例１２
３−［７−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
Figure 2013528630
実施例９に記載の実験方法に従い、２−クロロ−７−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例１８）およびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例１）から固体（４３％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４３６ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.79 (d, 2H), 2.60 (dd, 2H), 3.37−3.57 (m, 2H), 3.74−3.89 (m, 2H), 3.95−4.13 (m, 3H), 4.58 (td, 1H), 4.81 (t, 2H), 5.12 (d, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.39 (s, 1H)．
実施例１３
３−［７−［（２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
Figure 2013528630
ａ）３−［７−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル］−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．００８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、０℃で、３−［８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例１、０．０６０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の撹拌懸濁液に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、（Ｓ）−２−（クロロメチル）オキシラン（０．０３０ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌し、６０℃まで加熱した。２０時間後、混合物を環境温度まで冷却し、酢酸エチルと水の間に分配させ、有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物（０．０５０ｇ、７２％）をベージュ色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４１８ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.83 (m, 2H), 2.73−2.98 (m, 4H), 3.30 (m, 1H), 3.62 (m, 4H), 4.22 (m, 2H), 4.66 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.55 (s, 1H)．
ｂ）３−［７−［（２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
メタノール中の２Ｍジメチルアミン（０．４２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を、３−［７−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル］−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例１３ａ、０．０４５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）中の懸濁液に添加し、混合物を撹拌し、４０℃まで加熱した。４時間後、混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００：８：１ ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製して、表題化合物（０．０２４ｇ、４４％）を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４６３ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.83 (d, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.37−2.45 (m, 2H), 2.75−2.97 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.80 (dd, 1H), 3.98−4.29 (m, 4H), 4.58−4.76 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.55 (s, 1H)．
実施例１４
３−［７−（２−メトキシエチル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
Figure 2013528630
反応を環境温度で行ったことを除いて製造例１３に記載の実験方法に従い、３−［８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例１）および１−ブロモ−２−メトキシエタンから白色固体（６０％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４２０ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.83 (dd, 1H), 2.86 (qd, 2H), 2.90−2.91 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 4.13 (t, 2H), 4.21 (dd, 2H), 4.58−4.77 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.56 (s, 1H)．
実施例１５
３−［７−（２−アミノエチル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
Figure 2013528630
ａ）Ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［２−（６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル］エチル｝カルバメート
炭酸カリウム（０．０３４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモエチルカルバメート（０．０４１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、３−［８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例１、０．０４５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を環境温度で一晩撹拌した。混合物を水と酢酸エチルの間に分配させて、有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物（０．０６３ｇ、１００％）を淡黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５０５ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40 (s, 9H), 1.82 (m, 2H), 2.84 (m, 4H), 3.56 (m, 4H), 4.15 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 10.53 (s, 1H)．
ｂ）３−［７−（２−アミノエチル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
トリフルオロ酢酸（０．０４５ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［２−（６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル］エチル｝カルバメート（実施例１５ａ、０．０６０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に添加し、混合物を環境温度で一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を水に溶解し、固体の炭酸水素ナトリウムを用いて中和した。水性混合物をクロロホルムで抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００：８：１ ジクロロメタン／エタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製して、表題化合物（０．０１３ｇ、２７％）を黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４０５ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.83 (d, 2H), 2.86 (qd, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.60 (t, 2H), 4.01 (t, 2H), 4.21 (dd, 2H), 4.59−4.77 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.53 (s, 1H)．
実施例１６
３−（８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
Figure 2013528630
製造例４に記載の実験方法に従い、２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例１９ｂ）およびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例１）から白色固体（３５％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４８７ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.78 (d, 2H), 2.54−2.76 (m, 2H), 2.98 (d, 2H), 3.19−3.31 (m, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.87−4.12 (m, 4H), 4.50−4.70 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.40 (s, 1H)．
実施例１７
２−（２−（６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）酢酸
Figure 2013528630
炭酸カリウム（０．０３８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびメチル ２−ブロモアセテート（０．０３１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、３−（８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例１、０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。５時間後、水酸化ナトリウム水溶液（８Ｍ、０．１０７ｍＬ）を添加し、撹拌をさらに６０分継続した。混合物を、２Ｍ塩化水素水溶液を用いて約ｐＨ４−５とし、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％メタノール）により精製して、表題化合物（０．０１５ｇ、２６％）を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４２０ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.81 (m, 2H), 2.60 (dq, 2H), 3.51 (t, 2H), 4.04 (dd, 2H), 4.62 (m, 3H), 7.70 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 10.37 (m, 1H)．
実施例１８
３−［７−（２，４−ジメトキシベンジル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
Figure 2013528630
製造例４に記載の実験方法に従い、２−クロロ−７−（２，４−ジメトキシベンジル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例２０ｂ）およびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例１）からベージュ色固体（６０％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５１２ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.81 (dd, 2H), 2.85 (dd, 2H), 3.52−3.67 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.20 (dd, 2H), 4.67 (tt, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.47−6.57 (m, 2H), 7.33−7.47 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 10.52 (s, 1H)．
実施例１９
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
Figure 2013528630
フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例２２、０．１８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に添加し、混合物を撹拌し、密封管中で８０℃まで加熱した。２４時間後、混合物を濃縮し、混合物をジクロロメタンと水の間に分配させて、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物（０．１００ｇ、７６％）を白色固体として得た。固体をメタノール中に溶解し、塩化水素の１，４−ジオキサン（４Ｍ、０．５ｍＬ）溶液で処理し、濃縮して、表題化合物の塩酸塩（０．１０５ｇ）を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３５５ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.79 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 10.01 (m, 1H)．
実施例２０
３−［８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
Figure 2013528630
実施例９に記載の実験方法に従い、２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例１５）および６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２１）から固体（４６％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３９９ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.78 (dd, 2H), 2.61 (dd, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.71 (t, 2H), 4.04 (dd, 4H), 4.59 (td, 1H), 7.90−8.00 (m, 1H), 8.02−8.11 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.11 (br s, 1H)．
実施例２１
９−シクロヘキシル−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
実施例１９に記載の実験方法に従い、９−シクロヘキシル−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例２３）から白色固体（６０％）として得られ、次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９７：３ ジクロロメタン／メタノール）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３５３ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.05−1.57 (m, 4H), 1.62−2.05 (m, 4H), 2.19−2.52 (m, 2H), 4.28 (t, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.22−8.58 (m, 2H), 9.93 (d, 1H)．
実施例２２
９−［（４Ｒ）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
Figure 2013528630
実施例１９に記載の実験方法に従い、（Ｒ）−９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例２４）から白色固体（３２％）として得られた。粗生成物を徹底的に水で洗浄し、次いで少量のメタノールで洗浄して、純粋な表題化合物を得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４２１ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.18−2.38 (m, 1H), 2.68−2.88 (m, 1H), 4.46 (t, 1H), 4.57 (t, 1H), 5.85 (dd, 1H), 6.64−6.86 (m, 2H), 7.01−7.19 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.31 (d, 1H), 11.71 (s, 1H)．
実施例２３
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
Figure 2013528630
製造例４２ｄに記載の実験方法に従い、２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ４−［（１Ｒ）−１−ピリジン−３−イルエチル］ピリミジン−４，５−ジアミン（製造例２６ｂ）および１，１’−カルボニル ビス−１Ｈ−イミダゾールから淡桃色固体（５３％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３７５ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.01 (d, 3H), 5.75 (q, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.47−7.57 (m, 3H), 7.76−7.91 (m, 1H), 8.39 (d, 2H), 9.65−9.80 (m, 1H), 11.60 (br s, 1H)．
実施例２４
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
Figure 2013528630
製造例４２ｄに記載の実験方法に従い、２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ４−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピリミジン−４，５−ジアミン（製造例２７ｂ）および１，１’−カルボニル ビス−１Ｈ−イミダゾールから白色固体（３０％）として得られ、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９７：３ ジクロロメタン／メタノール）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３７５ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.01 (d, 3H), 5.75 (q, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.47−7.57 (m, 3H), 7.76−7.91 (m, 1H), 8.39 (d, 2H), 9.65−9.80 (m, 1H), 11.60 (br s, 1H)．
実施例２５
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（ピリジン−３−イルメチル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
Figure 2013528630
製造例４２ｄに記載の実験方法に従い、２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−４，５−ジアミン（製造例２８ｂ）および１，１’−カルボニル ビス−１Ｈ−イミダゾールから淡桃色固体（２７％）として得られ、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９５：５ ジクロロメタン／メタノール）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３６２ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 5.28 (s, 2H), 7.72−7.92 (m, 2H), 8.00 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.67−8.80 (m, 2H), 8.95 (br s, 1H), 10.03 (br s, 1H)．
実施例２６
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
製造例４２ｄに記載の実験方法に従い、２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン（製造例２９ｂ）および１，１’−カルボニル ビス−１Ｈ−イミダゾールから淡桃色固体（５０％）として得られ、次いで粗精製物をフラッシュクロマトグラフィー（９９：１ないし９０：１０ ジクロロメタン／メタノール）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４０２ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.82−2.27 (m, 4H), 2.88−3.24 (m, 2H), 5.72 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.42−7.57 (m, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.30−8.51 (m, 2H), 9.40 (d, 1H).
実施例２７
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（ピリジン−２−イルメチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
製造例４２ｄに記載の実験方法に従い、２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（ピリジン−２−イルメチル）ピリミジン−４，５−ジアミン（製造例３０ｂ）および１，１’−カルボニル ビス−１Ｈ−イミダゾールから白色固体（４０％）として得られ、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９８：２ないし９２：８ ジクロロメタン／メタノール）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３６２ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 5.27 (s, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.42−7.64 (m, 2H), 7.69−7.95 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 9.77 (dd, 1H)．
実施例２８
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
製造例４２ｄに記載の実験方法に従い、２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−４，５−ジアミン（製造例３１ｂ）および１，１’−カルボニル ビス−１Ｈ−イミダゾールから淡桃色固体（７０％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３８０ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 5.23 (s, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.72−7.82 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 9.71 (dd, 1H), 11.62 (br s, 1H)．
実施例２９
（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
製造例４２ｄに記載の実験方法に従い、（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）ピリミジン−４，５−ジアミン（製造例３２ｂ）および１，１’−カルボニル ビス−１Ｈ−イミダゾールから白色固体（７５％）として得られた。粗生成物をメタノールに懸濁し、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素で処理し、濃縮して、表題化合物のビス塩酸塩ヒドロクロライドを得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３９４ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.01 (d, 3H), 5.82 (q, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.75 (td, 1H), 8.01−8.16 (m, 2H), 8.42−8.53 (m, 2H), 8.80 (s, 1H), 9.94 (dd, 1H)．
実施例３０
（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−７−（２−ヒドロキシエチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
実施例１５ａに記載の実験方法に従い、（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（実施例２９）および２−ブロモエタノールから白色固体（４６％）として得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９８：２ないし９５：５ ジクロロメタン／メタノール）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４３８ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.01 (d, 3H), 3.74 (t, 2H), 3.99 (t, 2H), 5.04 (br s, 1H), 5.84 (q, 1H), 7.46−7.84 (m, 4H), 8.31 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.57 (m, 1H)．
実施例３１
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
製造例４２ｄに記載の実験方法に従い、２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエチル）ピリミジン−４，５−ジアミン（製造例３５ｂ）から淡桃色固体（６１％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４２４ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.31 (s, 3H), 4.32 (dd, 1H), 4.59 (t, 1H), 5.88 (dd, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.73−7.83 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 9.66 (dd, 1H), 11.66 (s, 1H).
実施例３２
（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
製造例４２ｄに記載の実験方法に従い、（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）ピリミジン−４，５−ジアミン（製造例３７ｂ）および１，１’−カルボニル ビス−１Ｈ−イミダゾールから白色固体（５９％）として得られた。粗生成物をメタノールに懸濁し、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素で処理し、濃縮して、表題化合物のビス塩酸塩を得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３７６ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.05 (d, 3H), 5.90 (q, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.87−8.19 (m, 3H), 8.49 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.81 (s, 1H)．
実施例３３
（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
製造例４２ｄに記載の実験方法に従い、（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）ピリミジン−４，５−ジアミン（製造例３９ｂ）および１，１’−カルボニル ビス−１Ｈ−イミダゾールから白色固体（６９％）として得られた。粗生成物をメタノールに懸濁し、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素で処理し、濃縮して、表題化合物のビス塩酸塩を得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３９５ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.09 (d, 3H), 5.96 (q, 1H), 8.16 (br s, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.70−9.09 (m, 3H), 9.93 (br s, 1H)．
実施例３４
（Ｓ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
製造例４２ｄに記載の実験方法に従い、（Ｓ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）ピリミジン−４，５−ジアミン（製造例４０ｂ）および１，１’−カルボニル ビス−１Ｈ−イミダゾールから白色固体（７５％）として得られた。粗生成物をメタノールに懸濁し、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素で処理し、濃縮して、表題化合物のビス塩酸塩を得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３９４ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.03 (d, 3H), 5.83 (q, 1H), 7.60−7.71 (m, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.91−8.18 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.90 (dd, 1H)．
実施例３５
（Ｓ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
（Ｓ）−９−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例４２ｄ、０．２００ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、メタノール中の１．２５Ｍの塩化水素（５ｍＬ）に溶解し、混合物を一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテルを用いて粉末化し、乾燥させて、表題化合物の塩酸塩（０．０９２ｇ、６４％）をベージュ色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４１０ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 4.38 (dd, 1H), 4.61 (t, 1H), 5.73 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.76 (m, 1H), 8.13 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.86 (s, 1H), 10.02 (m, 1H), 11.93 (s, 1H)．
実施例３６
１−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
Figure 2013528630
製造例４２ｄに記載の実験方法に従い、１−（５−アミノ−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル（製造例４３ｂ）からオフホワイト色固体（５３％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３７８ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.29−1.99 (m, 6H), 2.67 (m, 4H), 7.55 (m, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.88 (dd, 1H), 11.79 (s, 1H)．
実施例３７
（１ｓ，４ｓ）−エチル ４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
Figure 2013528630
製造例４２ｄに記載の実験方法に従い、（１ｓ，４ｓ）−エチル ４−（５−アミノ−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（製造例４４ｂ）からオフホワイト色固体（６３％）として得られ、次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１−４％ メタノール）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４２５ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.23 (t, 3H), 1.59−1.76 (m, 4H), 2.23 (d, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 4.19−4.30 (m, 3H), 7.53 (m, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.92 (dd, 1H)．
実施例３８
（１ｒ，４ｒ）−エチル ４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
Figure 2013528630
製造例４２ｄに記載の実験方法に従い、（１ｒ，４ｒ）−エチル ４−（５−アミノ−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（製造例４５ｂ）からオフホワイト色固体（７３％）として得られ、次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１−３％ メタノール）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４２５ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.21 (t, 3H), 1.54 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.10 (d, 2H), 2.44−2.60 (m, 3H), 4.09 (q, 2H), 4.26 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.94 (dd, 1H)．
実施例３９
（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2013528630
水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．０４８ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を、（１ｒ，４ｒ）−エチル ４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（実施例３８、０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（１．５ｍＬ）中の懸濁液に添加し、混合物を撹拌し、８０℃まで加熱した。ＨＰＬＣが反応の完了を示した後、混合物を蒸発乾固させて、残渣を水に溶解した。塩化水素水溶液を用いてｐＨを約５に調整し、沈殿を濾過し、乾燥させて、表題化合物（０．０３０ｇ、６４％）を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３９５ （Ｍ−１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.52 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.10 (d, 2H), 2.42−2.60 (m, 3H), 4.27 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.98 (m, 1H)．
実施例４０
（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
Figure 2013528630
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０８１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキサンカルボン酸（実施例３９、０．０６０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の懸濁液に添加した。環境温度で５分間撹拌後、メチルアミン塩酸塩（０．０１１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固させて、残渣を水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間に分配させた。不溶性沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（０．０３１ｇ、５０％）を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４１０ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.54 (m, 2H), 1.74−1.96 (m, 5H), 2.21−2.50 (m, 3H), 2.59 (d, 2H), 4.23 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.72−7.86 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.96 (m, 1H)．
実施例４１
９−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
Figure 2013528630
製造例４２ｄに記載の実験方法に従い、Ｎ４−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン（製造例４６ｂ）および１，１’−カルボニル ビス−１Ｈ−イミダゾールから淡桃色固体（５５％）として得られ、次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９８：２ないし９６：４ ジクロロメタン／メタノール）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３８３ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.25 (br s, 3H), 1.31 (br s, 3H), 1.74 (d, 2H), 2.36−2.62 (m, 2H), 3.66−3.92 (m, 2H), 4.54−4.80 (m, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.79−7.88 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.87 (br s, 1H), 11.52 (br s, 1H)．
実施例４２
９−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
製造例４２ｄに記載の実験方法に従い、Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン（製造例４８ｂ）からオフホワイト色固体（２７％）として得られ、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の２−５％メタノール）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４３２ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.55 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 2.18 (dd, 1H), 3.03 (t, 1H), 5.95 (dd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.20−7.30 (m, 2H), 7.67 (dd, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.46 (br m, 1H)．
実施例４３
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
製造例４２ｄに記載の実験方法に従い、２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン（製造例４９ｂ）および１，１’−カルボニル ビス−１Ｈ−イミダゾールから淡桃色固体（６０％）として得られ、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９８：２ないし９５：５ ジクロロメタン／メタノール）により精製いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４１１ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.67−1.86 (m, 6H), 2.61−2.75 (m, 2H), 3.89−4.00 (m, 4H), 4.37 (m, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.83 (dd, 1H), 11.49 (br s, 1H)．
実施例４４
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（４−オキソシクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物（０．３５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（実施例４３、０．７８０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の懸濁液に添加し、混合物を撹拌し、７０℃まで加熱した。４０時間後、アセトンを除去して懸濁液を得て、それを、固体の炭酸水素ナトリウムを用いて塩基性とした。懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（０．６６０ｇ、９５％）を桃色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３６７ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.13 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.66−2.85 (m, 4H), 4.87 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.89 (dd, 1H)．
実施例４５
２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシル）アセトニトリル
Figure 2013528630
製造例４２ｄに記載の実験方法に従い、２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−アミノ−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル）アセトニトリル（製造例５１ｂ）および１，１’−カルボニル ビス−１Ｈ−イミダゾールから淡桃色固体（４８％）として得られて、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１００：０ないし９０：１０ ジクロロメタン／メタノール）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３９２ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.07−1.50 (m, 2H), 1.69−2.13 (m, 6H), 2.32−2.70 (m, 4H), 4.16−4.41 (m, 1H), 7.44−7.74 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.98 (br s, 1H)．
実施例４６
２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７−（２−ヒドロキシエチル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシル）アセトニトリル
Figure 2013528630
実施例１５ａに記載の実験方法に従い、２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシル）アセトニトリル（実施例４５）および２−ブロモエタノールからオフホワイト色固体（５８％）として得られて、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９８：２ないし９５：５ ジクロロメタン／メタノール）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４３６ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.18−1.41 (m, 3H), 1.78−2.05 (m, 6H), 2.56 (d, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.95 (t, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.99 (t, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.93 (m, 1H)．
実施例４７
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
実施例３５に記載の実験方法に従い、９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）シクロヘキシル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例５３ｃ）から白色固体（５２％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３８３ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.92−1.35 (m, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.72−2.12 (m, 3H), 2.40 (d, 1H), 3.40 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.58 (br s, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.99 (m, 1H)．
実施例４８
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
実施例３５に記載の実験方法に従い、９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）シクロヘキシル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例５５ｃ）から白色固体（５５％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３６９ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.36 (m, 2H), 1.78 (d, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.73 (br s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.91 (m, 1H)．
実施例４９
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ ナフタレン−１−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
フッ化セシウム（０．２７４ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を、（９−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例５６ｃ、０．１１８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に添加し、混合物を撹拌し、６０℃まで加熱した。３０時間後、混合物を酢酸エチルと水の間に分配させて、有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０−６％メタノール）により精製して、表題化合物（０．０４１ｇ、４７％）をクリーム色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４１７ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.76−1.90 (m, 1H), 2.12−2.33 (m, 2H), 2.40−2.55 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 5.50 (d, 1H), 5.70 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.20 (m, 1H)．
実施例５０
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
製造例４２ｄに記載の実験方法に従い、（１ｒ，４ｒ）−４−（５−アミノ−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１−メチルシクロヘキサノール（製造例５７ｂ）および１，１’−カルボニル ビス−１Ｈ−イミダゾールから淡桃色固体（６５％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３８３ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.20−1.75 (m, 11H), 4.25 (m, 1H), 4.55 (br s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.40 (m, 2H), 9.90 (m, 1H), 11.55 (br s, 1H)．
実施例５１
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシル）メチルカルバメート（製造例５８、０．２２５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液（５ｍＬ）の懸濁液を、一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を温ジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）およびメタノール（１．０ｍＬ）に溶解して、濾過した。固体をメタノール／ジエチルエーテル（１：２）、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物の塩酸塩（０．１９０ｇ、８９％）を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３８２ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.16 (q, 2H), 1.68−1.98 (m, 5H), 2.36 (q, 2H), 2.71 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.95 (br s, 3H), 7.99 (dd, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.05 (dd, 1H), 11.64 (s, 1H)．
実施例５２
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
ｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシルカルバメート（製造例５９、０．２０４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液（１０ｍＬ）の懸濁液を、一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を逆相クロマトグラフィー（Waters（商標）のＣ−１８シリカ、溶離剤として水／アセトニトリル／メタノール［０．１％ ｖ／ｖ ギ酸緩衝］０％ないし１００％）により精製して、表題化合物（０．０７０ｇ、４４％）を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３６８ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.29 (q, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.95 (dd, 1H)．
実施例５３
９−シクロブチル−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
製造例４２ｄに記載の実験方法に従い、Ｎ４−シクロブチル−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン（製造例６０ｂ）および１，１’−カルボニル ビス−１Ｈ−イミダゾールからオフホワイト色固体（６３％）として得られ、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９９：１ないし９０：１０ ジクロロメタン／メタノール）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３２５ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.74−2.19 (m, 2H), 2.22−2.49 (m, 2H), 2.96−3.26 (m, 2H), 4.80−5.12 (m, 1H), 7.06 (br s, 1H), 7.42−7.77 (m, 2H), 7.89 (dd, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.49 (s, 1H)．
実施例５４
（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（３−メチルブタン−２−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
製造例４２ｄに記載の実験方法に従い、（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（３−メチルブタン−２−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン（製造例６１ｂ）からオフホワイト色固体（２２％）として得られ、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５−１０％メタノール）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３４１ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.76 (d, 3H), 1.06 (d, 3H), 1.58 (d, 3H), 2.52 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.91 (dd, 1H)．
実施例５５
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（１−メトキシプロパン−２−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
製造例４２ｄに記載の実験方法に従い、２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（１−メトキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン（製造例６２ｂ）からオフホワイト色固体（６０％）として得られ、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５−１０％メタノール）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３４３ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.52 (d, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.65 (dd, 1H), 4.10 (t, 1H), 4.74 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.92 (dd, 1H)．
実施例５６
（Ｒ）−Ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ブタノアート
Figure 2013528630
製造例４２ｄに記載の実験方法に従い、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−アミノ−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ブタノアート（製造例６３ｂ）からオフホワイト色固体（５８％）として得られ、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０−１０％メタノール）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４１３ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.19 (s, 9H), 1.55 (d, 3H), 2.87 (dd, 1H), 3.23 (dd, 1H), 4.88 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.91 (dd, 1H), 11.52 (br s, 1H)．
実施例５７
（Ｒ）−３−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ブタン酸
Figure 2013528630
１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液（９ｍＬ）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ブタノアート（実施例５６、０．１８９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．９ｍＬ）中の冷（０℃）懸濁液に添加し、混合物を撹拌し、室温まで温めた。３時間後、混合物を真空下で蒸発させて、表題化合物の塩酸塩（０．１８９ｇ、９６％）をベージュ色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３５５ （Ｍ−１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.54 (d, 3H), 2.98 (dd, 1H), 3.24 (dd, 1H), 4.89 (m, 1H), 8.05−8.17 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 10.21 (m, 1H), 11.74 (br s, 1H)．
実施例５８
（Ｒ）−３−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ブタナミド
Figure 2013528630
濃水酸化アンモニウム水溶液（０．０７６ｍＬ）を、（Ｒ）−３−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ブタン酸 塩酸塩（実施例５７、０．０６６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０４４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０３１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の混合物に添加し、混合物を撹拌し、６０℃まで加熱した。４時間後、さらにＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０１５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０１０ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および濃水酸化アンモニウム水溶液（０．０７６ｍＬ）を添加し、加熱をさらに３時間継続した。混合物を水で希釈し、沈殿を濾過した。固体を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、次いで、混合物を２Ｍ塩化水素水溶液を用いて中和し、細かい沈殿を濾過し、乾燥させて、表題化合物（０．０２６ｇ、４５％）を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３５６ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.51 (d, 3H), 2.90 (m, 2H), 4.92 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.84 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.95 (m, 1H)．
実施例５９
９−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
製造例４２ｄに記載の実験方法に従い、Ｎ４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン（製造例６４ｂ）および１，１’−カルボニル ビス−１Ｈ−イミダゾールから淡桃色固体（８８％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４１８ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.75 (d, 2H), 2.38 (t, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.84 (dt, 2H), 3.09 (d, 2H), 4.28 (m, 1H), 6.18 (tt, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.90 (m, 1H), 11.52 (br s, 1H)．
実施例６０
９−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
Figure 2013528630
製造例４２ｄに記載の実験方法に従い、Ｎ４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン（製造例６５ｂ）および１，１’−カルボニル ビス−１Ｈ−イミダゾールから固体（３４％）として得られ、次いで粗精製物をフラッシュクロマトグラフィー（９８：２ないし９５：５ ジクロロメタン／メタノール）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３８９ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.79−1.97 (m, 2H), 1.98−2.23 (m, 4H), 2.61 (dd, 2H), 4.39−4.62 (m, 1H), 7.81−7.93 (m, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.97 (dd, 1H), 11.69 (s, 1H)．
実施例６１
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
Figure 2013528630
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（製造例６７、４．２０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）に懸濁し、混合物を撹拌し、５０℃まで加熱した。２時間後、水を添加し、混合物を固体の炭酸水素ナトリウムを用いて中和し、次いで少量の酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（Waters（商標）のＣ−１８ シリカ、溶離剤として水／アセトニトリル／メタノール［０．１％ ｖ／ｖ ギ酸緩衝］０％ないし１００％）により精製して表題化合物（０．４５ｇ、２６％）を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３５４ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.86 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.25−3.51 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.98 (m, 1H)．
実施例６２
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−［（３Ｒ）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
Figure 2013528630
実施例１９に記載の実験方法に従い、（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例６８）から白色固体（３１％）として得られ、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９８：２ ジクロロメタン／メタノール）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４３２ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.00 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.94 (m, 1H)．
実施例６３
（Ｒ）−９−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
実施例１９に記載の実験方法に従い、（Ｒ）−９−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例６９）から白色固体（４６％）として得られ、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９８：２ ジクロロメタン／メタノール）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３９６ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.89 (m, 2H), 2.00−2.10 (2 singlets due to presence of rotamers, 3H in total), 2.60 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.88−4.31 (m, 3H), 4.50 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.93 (dd, 1H)．
実施例６４
３−［２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
Figure 2013528630
実施例１に記載の実験方法に従い、３−（２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例７１）から得られた（６９％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３６１ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.90 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.67 (m, 2H), 5.39 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.64 (m, 1H), 10.36 (s, 1H), 11.55 (br s, 1H)．
実施例６５
３−［１−メチル−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
Figure 2013528630
製造例４に記載の実験方法に従い、５−クロロ−１−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（製造例７２）およびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例１）から淡黄色固体（３１％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３７５ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.85 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 4.66 (m, 1H), 7.77−7.87 (m, 3H), 8.00 (d, 1H), 9.60 (s, 1H), 10.33 (s, 1H)．
実施例６６
５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
Figure 2013528630
実施例１９に記載の実験方法に従い、５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（製造例７３）から得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３５４ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.77 (d, 2H), 2.54−2.75 (m, 2H), 3.48 (t, 2H), 4.02 (dd, 2H), 4.43−4.65 (m, 1H), 7.37−7.52 (m, 2H), 7.60−7.69 (m, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.74 (d, 1H)．
実施例６７
５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
Figure 2013528630
製造例４に記載の実験方法に従い、５−クロロ−１−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（製造例７２）および６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２１）から得られた（３２％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３６８ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.85 (dd, 2H), 2.87 (qd, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 4.20 (dd, 2H), 4.62−4.82 (m, 1H), 7.16−7.34 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 9.70 (dd, 1H)．
実施例６８
５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
Figure 2013528630
実施例９に記載の実験方法に従い、５−クロロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（製造例７４）および６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（製造例２１）から得られた（１３％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３９８ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.86 (dd, 2H), 2.68 (dq, 2H), 3.20−3.46 (m, 4H), 3.99−4.07 (m, 4H), 4.65 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.75−7.85 (m, 3H), 8.38 (m, 1H), 9.79 (m, 1H)．
実施例６９
Ｔｅｒｔ−ブチル ４−［５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2013528630
実施例１９に記載の実験方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（製造例７６）から白色固体（８４％）として得られ、次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９８：２ないし９５：５ ジクロロメタン／メタノール）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４５３ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.39 (s, 9H), 1.84 (d, 2H), 2.32−2.60 (m, 2H), 2.76−3.02 (m, 2H), 4.16 (d, 2H), 4.32−4.61 (m, 1H), 4.32−4.56 (m, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.56 (dd, 1H)．
実施例７０
５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
Figure 2013528630
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例６９、０．０２５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の５Ｎ塩酸（０．７０ｍＬ）の懸濁液を、８０℃で１時間加熱した。次いで、混合物を水とジエチルエーテルの間に分配させ、有機層を分けた。水層を固体の炭酸水素ナトリウムを用いて中和し、クロロホルムで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、表題化合物（０．０１５ｇ、７３％）をベージュ色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３５３ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.35 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 7.40−7.52 (m, 3H), 7.66 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.78 (m, 1H)．
実施例７１
５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
Figure 2013528630
実施例１９に記載の実験方法に従い、５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（製造例７７）から白色固体（３３％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４３１ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.96 (dd, 2H), 2.63 (dd, 2H), 2.82−3.02 (m, 5H), 3.75 (d, 2H), 4.45 (td, 1H), 7.38−7.51 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.64 (dd, 1H)．
実施例７２
３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
Figure 2013528630
実施例１９に記載の実験方法に従い、３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（製造例７８）から白色固体（２０％）として得られ、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１００：８：１ ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３９５ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.75−1.98 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.22−2.44 (m, 1H), 2.56−2.74 (m, 2H), 3.95−4.19 (m, 2H), 4.42−4.73 (m, 2H), 7.41−7.52 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.63 (dd, 1H), 11.33 (br s, 1H).
実施例７３
６−フルオロ−５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
Figure 2013528630
実施例１９に記載の実験方法に従い、６−フルオロ−５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（製造例８０）から白色固体（５７％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３７２ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.65−1.84 (m, 2H), 2.57 (dd, 2H), 3.41−3.55 (m, 2H), 4.00 (dd, 2H), 4.38−4.62 (m, 1H), 7.46−7.55 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 9.59 (dd, 1H)．
実施例７４
６−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン
Figure 2013528630
実施例１９に記載の実験方法に従い、５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン（製造例８２）から得られ（１８％）、次いで粗精製物を逆相クロマトグラフィー（Waters（商標）のＣ−１８ シリカ、溶離剤としての水／アセトニトリル／メタノール［０．１％ ｖ／ｖ ギ酸緩衝液］０％ないし１００％）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３５５ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ ppm 1.85 (dd, 2H), 2.72 (dq, 2H), 3.55 (t, 2H), 4.11 (dd, 2H), 4.62 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.64 (dd, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.31 (dd, 1H)．
実施例７５
２−（２−アミノ−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
実施例１９に記載の実験方法に従い、２−（２−アミノ−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例８４）から得られた（６３％）。反応の完了後、溶媒を蒸発させて、水を添加した。固体を濾過し、水で洗浄後、粗生成物をメタノールと１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素の混合物中に溶解し、次いで濃縮して、表題化合物のビス塩酸塩を得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３７０ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.81 (d, 2H), 2.55 (m, 2H), 3.50 (t, 2H), 4.02 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 10.07 (m, 1H), 11.57 (s, 1H)．
実施例７６
２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
実施例１９に記載の実験方法に従い、２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例８５）から得られた（７９％）。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、水を添加した。固体を濾過し、水で数回洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３３８ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.78 (d, 2H), 2.63 (m, 2H), 3.54 (t ,2H), 4.06 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.71 (d, 1H), 11.63 (br s, 1H)．
実施例７７
２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
Figure 2013528630
実施例１９に記載の実験方法に従い、２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例８７）から淡黄色固体（７４％）として得られ、次いで粗精製物をフラッシュクロマトグラフィー（９５：５ ジクロロメタン／メタノール）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３３８ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.85 (d, 2H), 2.91 (dd, 2H), 3.52−3.71 (m, 2H), 4.16−4.31 (m, 2H), 4.58−4.81 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 10.03 (s, 1H)．
実施例７８
９−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
Figure 2013528630
実施例１９に記載の実験方法に従い、（Ｒ）−９−（１−フェニルエチル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例８９）から白色固体（６８％）として得られ、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９８：２ないし９５：５ ジクロロメタン／メタノール）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３５８ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.03 (d, 3H), 5.79 (q, 1H), 7.16−7.42 (m, 3H), 7.44−7.61 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.87 (dd, 1H), 9.68 (d, 1H)．
実施例７９
（Ｒ）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
製造例４２ｄに記載の実験方法に従い、（Ｒ）−Ｎ４−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン（製造例９１）および１，１’−カルボニル ビス−１Ｈ−イミダゾールからベージュ色固体（６４％）として得られ、次いで粗精製物をフラッシュクロマトグラフィー（９：１ ジクロロメタン／メタノール）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３７７ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.02 (d, 3H), 5.83 (q, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 9.55 (s, 1H), 11.54 (br s, 1H)．
実施例８０
２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−９−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
製造例４２ｄに記載の実験方法に従い、２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリミジン−４，５−ジアミン（製造例９２）から白色固体（４８％）として得られ、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９８：２ メタノール／ジクロロメタン）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３５２ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.34 (dq, 2H), 1.57 (d, 2H), 2.16 (m, 1H), 3.25 (t, 2H), 3.82 (m, 4H), 8.04 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 9.91 (s, 1H)．
実施例８１
９−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
製造例４２ｄに記載の実験方法に従い、Ｎ４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン（製造例９３）および１，１’−カルボニル ビス−１Ｈ−イミダゾールからベージュ色固体（６５％）として得られ、次いで粗生成物をジエチルエーテルを用いて粉末化した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３７２ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.80−2.01 (m, 2H), 2.05−2.34 (m, 4H), 2.57−2.88 (m, 2H), 4.38−4.67 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 9.90 (s, 1H)．
実施例８２
９−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
製造例４２ｄに記載の実験方法に従い、Ｎ４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン（製造例９４）および１，１’−カルボニル ビス−１Ｈ−イミダゾールからオフホワイト色固体（６２％）として得られ、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９８：２ ジクロロメタン／メタノール）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４０４ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.82 (t, 2H), 2.60−3.02 (m, 2H), 3.74−4.12 (m, 2H), 4.77−4.99 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 9.03 (br s, 1H), 10.05 (s, 1H)．
実施例８３
（Ｒ）−９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
製造例４２ｄに記載の実験方法に従い、（Ｒ）−Ｎ４−（８−フルオロクロマン−４−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン（製造例９５）および１，１’−カルボニル ビス−１Ｈ−イミダゾールからオフホワイト色固体（２７％）として得られ、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９８：２ないし９５：５ ジクロロメタン／メタノール）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３６６ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.41 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 4.47 (t, 1H), 4.74 (m, 1H), 5.97 (t, 1H), 6.74 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.40 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.73 (s, 1H)．
実施例８４
２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（８−オキソ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシル）アセトニトリル
Figure 2013528630
製造例４２ｄに記載の実験方法に従い、２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−アミノ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル）アセトニトリル（製造例９６）および１，１’−カルボニル ビス−１Ｈ−イミダゾールからベージュ色固体（７０％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３７５ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.20 −1.40 (m, 3H), 1.76−2.03 (m, 6H), 2.57 (d, 2H), 4.26 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.89 (dd, 1H), 9.89 (d, 1H), 11.45 (br s, 1H)．
実施例８５
２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（７−（２−ヒドロキシエチル）−８−オキソ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシル）アセトニトリル
Figure 2013528630
実施例１５ａに記載の実験方法に従い、２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（８−オキソ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシル）アセトニトリル（実施例８４）および２−ブロモエタノールから淡橙色固体（７０％）として得られ、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９８：２ないし９５：５ ジクロロメタン／メタノール）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４１９ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.20−1.42 (m, 3H), 1.76−2.04 (m, 6H), 2.58 (d, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.95 (t, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.97 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 9.90 (s, 1H)．
実施例８６
５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2013528630
実施例１９に記載の実験方法に従い、５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（製造例９８）から黄色固体（３５％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３３７ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.73 (dd, 2H), 2.71 (dq, 2H), 3.50 (t, 2H), 4.04 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.82 (dd, 1H), 9.90 (s, 1H), 11.23 (br s, 1H)．
実施例８７
６−フルオロ−５−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
Figure 2013528630
実施例１９に記載の実験方法に従い、６−フルオロ−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（製造例９９）から黄色固体（３１％）として得られ、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９８：２ないし９５：５ ジクロロメタン／メタノール）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３５５ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.77 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 9.89 (s, 1H), 11.47 (s, 1H)．
実施例８８
２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
実施例１９に記載の実験方法に従い、２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例１０１）から黄色固体（４２％）として得られた。粗精製物をジクロロメタンで洗浄した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３３７ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.75 (dd, 2H), 2.56−2.82 (m, 2H), 3.51 (t, 2H), 4.05 (dd, 2H), 4.53 (tt, 1H), 7.05 (td, 1H), 7.47 (ddd, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.80 (d, 1H)．
実施例８９
２−（６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
実施例１９に記載の実験方法に従い、２−（６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例１０４）から黄色固体（４８％）として得られた。粗生成物をジエチルエーテルで洗浄した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３５５ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.74 (dd, 2H), 2.64 (dd, 2H), 3.47−3.58 (m, 2H), 4.05 (dd, 2H), 4.38−4.64 (m, 1H), 7.54−7.67 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.14 (dd, 1H)．
実施例９０
２−（４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
実施例１９に記載の実験方法に従い、２−（４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例１０６）から黄色固体（４２％）として得られ、次いで粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Waters（商標）のＣ−１８シリカ、溶離剤として水／アセトニトリル／メタノール［０．１％ ｖ／ｖ ギ酸緩衝］０％ないし１００％）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３５５ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.78 (d, 2H), 2.76−3.02 (m, 2H), 3.58 (t, 2H), 4.03−4.28 (m, 2H), 4.63 (t, 1H), 6.72−6.91 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.60 (s, 1H)．
実施例９１
２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
実施例１９に記載の実験方法に従い、２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（製造例１０８）から黄色固体（２０％）として得られ、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９８：２ないし９５：５ ジクロロメタン／メタノール）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３３８ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.78 (d, 2H), 2.64−2.90 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 4.06−4.12 (m, 2H), 4.45−4.67 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.82 (m, 2H), 9.28 (d, 1H)．
実施例９２
６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2013528630
トリエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．０４０ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を、粗６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ニコチン酸（製造例１０９ｃ、約０．１５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中の懸濁液に添加し、混合物を撹拌し、１１０℃まで加熱した。２時間後に、さらなるトリエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．０４０ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、７時間に再び添加し、撹拌を継続した。２４時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をジエチルエーテルで洗浄した。２Ｍ塩化水素水溶液を用いて、水層のｐＨを６−７に調整し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、残渣をイオン交換クロマトグラフィーによりVarian Bond Elute(登録商標) SCXカートリッジ（ジクロロメタン／メタノールで溶出して、溶出不純物を得て、次いでメタノール中の７Ｍアンモニア溶液で溶出して、所望の生成物を得る）を用いて精製して、表題化合物（０．０３０ｇ、５９％）を黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３３７ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.80 (m, 2H), 2.46−2.64 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 4.17 (dd, 2H), 4.55 (m, 1H), 6.93 (dd, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.74 (dd, 1H), 8.77 (s, 1H)．
実施例９３
３−［８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
Figure 2013528630
３−［７−（２，４−ジメトキシベンジル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例１８、０．２９ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびチオアニソール（０．６７ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１．３０ｍＬ）中の混合物を撹拌し、密封管中で１００℃まで加熱した。２０時間後、水を添加し、混合物を固体の炭酸水素ナトリウムを用いて中和した。えられた沈殿を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（０．０４０ｇ、２０％）をベージュ色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３８０ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.80 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 11.67 (s, 1H)．
実施例９４
（Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素水溶液（１０．５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−｛［２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（製造例１１０、６５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン中の懸濁液に添加し、得られた混合物を環境温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、ｐＨ＝８に達するまで添加した。水溶液を逆相クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ（商標）のＣ−１８シリカ、溶離剤として水／アセトニトリル／メタノール［０．１％ ｖ／ｖ ギ酸緩衝］０％ないし１００％）により精製して、表題化合物（３４５ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３６８ （Ｍ＋１）＋
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.99 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.51 (t, 1H), 3.75 (d, 2H), 2.73−2.94 (m, 2H), 2.27−2.49 (m, 2H), 2.02 (br. s., 1H), 1.67 (m, 2H), 1.09−1.42 (m, 2H)．
実施例９５
（Ｓ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
実施例９４に記載の実験方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−｛［２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（製造例１１１）から白色固体（４７％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３６８ （Ｍ＋１）＋
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.99 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.51 (t, 1H), 3.75 (d, 2H), 2.73−2.94 (m, 2H), 2.27−2.49 (m, 2H), 2.02 (br. s., 1H), 1.67 (m, 2H), 1.09−1.42 (m, 2H)．
実施例９６
（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
Figure 2013528630
実施例５８に記載の実験方法に従い、（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキサンカルボン酸（実施例３９）から白色固体（７１％）として得られた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３９６ （Ｍ＋１）＋
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 11.57 (br. s., 1H), 10.01 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 2.26−2.44 (m, 3H), 1.78−2.12 (m, 4H), 1.48−1.71 (m, 2H)．
実施例９７
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−６−モルホリノ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
実施例１９に記載の実験方法に従い、２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例１１３）から得られた。反応混合物を真空下で濃縮し、水を添加した。形成した沈殿を濾過し、水および少量のメタノールで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体（５５％）として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４４０ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 11.27 (br. s., 1H), 9.62−10.06 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.39−7.71 (m, 1H), 4.37−4.79 (m, 1H), 3.93−4.23 (m, 2H), 3.74−3.91 (m, 4H), 3.62−3.74 (m, 4H), 3.44−3.60 (m, 2H), 2.59−2.88 (m, 2H), 1.53−1.93 (m, 2H)．
実施例９８
２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（製造例１１５、１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を撹拌し、密封管中で３時間、８５℃まで加熱した。環境温度まで冷却後、溶媒を蒸発させ、水を添加した。形成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。塩化メチレン（２ｍＬ）を固体に添加し、得られた懸濁液を０℃まで冷却した。次いで、トリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を環境温度で一晩撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（３ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。形成した沈殿を濾過し、表題生成物（１９ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４３９ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.76−10.02 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.36−7.64 (m, 1H), 4.40−4.75 (m, 1H), 3.88−4.15 (m, 2H), 3.63−3.85 (m, 4H), 3.42−3.60 (m, 6H), 2.60−2.80 (m, 2H), 1.61−1.80 (m, 2H)．
実施例９９
６−モルホリノ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
実施例１９に記載の実験方法に従い、６−モルホリン−４−イル−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例１１６）から得られた。水を反応混合物に添加し、形成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。固体を塩化メチレンと共に撹拌し、濾過し、乾燥させて、表題生成物（５１％）を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４２３ （Ｍ＋１）＋
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 11.20 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.46−4.74 (m, 1H), 4.09 (d, 2H), 3.80 (s, 4H), 3.68 (s, 4H), 3.48−3.60 (m, 2H), 2.63−2.84 (m, 2H), 1.75 (d, 2H)．
実施例１００
６−（２−メトキシエトキシ）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
実施例１９に記載の実験方法に従い、６−（２−メトキシエトキシ）−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例１１８）から得られた。溶媒を蒸発させ、水を反応混合物に添加し、形成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。固体を、塩化メチレン／ジエチルエーテルの１：１混合物で処理し、濾過し、乾燥させて、表題生成物（２９％）をベージュ色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４１２ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 11.61 (br.s., 1H), 9.93 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 4.82 (m, 2H), 4.48−4.69 (m, 1H), 4.01−4.17 (m, 2H), 3.79−3.94 (m, 2H), 3.48−3.65 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.62−2.82 (m, 2H), 1.72−1.91 (m, 2H)．
実施例１０１
６−メトキシ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
Figure 2013528630
実施例１９に記載の実験方法に従い、６−メトキシ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（製造例１１９）から得られた。溶媒を蒸発させて、水を反応混合物に添加し、形成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。次いで、固体をメタノールおよび塩化メチレン／メタノールの９５：５混合物で処理し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（１３％）をベージュ色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３６８ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.95 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 4.40−4.73 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.96−4.15 (m, 2H), 3.44−3.61 (m, 2H), 2.60−2.83 (m, 2H), 1.61−1.99 (m, 2H)．
薬理学的活性
インビトロＪＡＫキナーゼアッセイ
下記のアッセイを用いて、本発明の化合物のＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３を阻害する能力をスクリーニングした。
ヒトＪＡＫ１（ａａ ８５０−１１５４）、ＪＡＫ２（ａａ ８２６−１１３２）、ＪＡＫ３（ａａ ７９５−１１２４）およびＴｙｋ２（ａａ ８７１−１１８７）の触媒ドメインは、バキュロウイルス発現系を用いてＮ末端ＧＳＴ融合タンパク質として発現され、Carna Biosciencesから購入した。
酵素活性を、ビオチニル化ペプチドであるポリ（ＧＴ）−ビオチン（ＣｉｓＢｉｏ）を基質として用いてアッセイした。反応中のペプチド濃度は、ＪＡＫ１について６０ｎＭ、ＪＡＫ２について２０ｎＭ、ＪＡＫ３について１４０ｎＭ、そしてＴｙｋ２について５０ｎＭであった。リン酸化の程度を、ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光エネルギー転移）により検出した。
化合物のＩＣ５０値を、８ｍＭ ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０５％ β−メルカプトエタノール、０．４５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ中に酵素、ＡＴＰおよびペプチドを含む反応混合物中の各キナーゼについて測定した。反応物中のＡＴＰ濃度は、ＪＡＫ１について３μＭ、ＪＡＫ２について０．２μＭ、ＪＡＫ３について０．６μＭ、そしてＴｙｋ２について１．８μＭであった。酵素反応は、室温で３０分間行った。次いで、反応を、０．１１５μｇ／ｍＬの抗ホスホＴｙｒ（ＰＴ６６）−クリプテート（ＣｉｓＢｉｏ）およびＳＡ−Ｂ比を一定に保つために可変濃度のＳＡ−ＸＬ６６５（ＣｉｓＢｉｏ）を含む、２０μＬのクエンチ検出緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．５Ｍ ＫＦ、ＥＤＴＡ ０．２５Ｍ、０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、ｐＨ７．５）を用いて停止させた。３時間インキュベートし、蛍光共鳴エネルギー移動を読み出すために設定したVictor 2V スペクトロフルオロメーター（PerkinElmer）で読み出した。
上記で用いた略語のいくつかは以下の意味を有する：
ＡＡ：アミノ酸
ＧＳＴ：グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ
ＭＯＰＳ：３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＡＴＰ：アデノシン酸リン酸
ＥＤＴＡ：エチレンジアミンテトラ酢酸
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸。
表１は、本発明で記載される任意の例示的化合物についてのＩＣ５０値を示す。表１において、“Ａ”は、０．１μＭ（１００ｎＭ）未満のＩＣ５０値を示し、“Ｂ”は、０．１μＭ（１００ｎＭ）ないし１μＭの範囲のＩＣ５０値を示し、“Ｃ”は、１μＭ超のＩＣ５０値を示す。
Figure 2013528630
式（Ｉ）の化合物が、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３キナーゼの強力な阻害剤であることは、表１から見出され得る。本発明の好ましいヘテロアリールイミダゾロン誘導体は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３キナーゼの阻害について（上記の通りに側定）１μＭ以下のＩＣ５０値、好ましくは各ＪＡＫキナーゼについて０．５μＭ以下のＩＣ５０値を有する。
組合せ剤
本発明のヘテロアリールイミダゾロン誘導体はまた、ヤヌスキナーゼの阻害により改善される可能性のある病状または疾患の処置において、他の有効化合物と併用され得る。
本発明の組合せ剤は、所望により、脊髄増殖性障害（例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症または骨髄線維症）、白血病、リンパ性悪性腫瘍および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫仲介疾患および炎症性疾患、より具体的には、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される病状または疾患の処置に有用であることが知られている１種以上の付加的活性剤、例えば（ａ）ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、例えば、メトトレキサートまたはＣＨ−１５０４；（ｂ）ＤＨＯＤＨ阻害剤、例えばレフルノミド、テリフルノミドまたは国際特許出願番号ＷＯ２００８／０７７６３９およびＷＯ２００９０２１６９６に記載の化合物；（ｃ）免疫調節剤、例えば、酢酸グラチラマー（Ｃｏｐａｘｏｎｅ）、ラキニモドまたはイミキモド；（ｄ）ＤＮＡ合成および修復の阻害剤、例えば、ミトキサントロンまたはクラドリビン；（ｅ）抗α４インテグリン抗体、例えばナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ）；（ｆ）α４インテグリンアンタゴニスト、例えば、Ｒ−１２９５、ＴＢＣ−４７４６、ＣＤＰ−３２３、ＥＬＮＤ−００２、ＦｉｒａｔｅｇｒａｓｔおよびＴＭＣ−２００３；（ｇ）コルチコイドおよびグルココルチコイド、例えば、プレドニゾンまたはメチルプレドニゾロン、フルチカゾン、モメタゾンまたはベータ−メタゾン；（ｈ）フマル酸エステル、例えばＢＧ−１２；（ｉ）抗ＴＮＦα抗体、例えばインフリキシマブ、アダリムマブまたはセルトリズマブペゴール；（ｊ）可溶性ＴＮＦα受容体、例えばエタネルセプト；（ｋ）抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、例えばリツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブまたはＴＲＵ−０１５；（ｌ）抗ＣＤ５２、例えば、アレムツズマブ；（ｍ）抗ＣＤ２５、例えば、ダクリズマブ；（ｎ）抗ＣＤ８８、例えば、エクリズマブまたはペキシリズマブ；（ｏ）抗ＩＬ１２Ｒ／ＩＬ２３Ｒ、例えばウステキヌマブ；（ｐ）カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリンＡまたはタクロリムス；（ｑ）ＩＭＰＤＨ阻害剤、例えば、ミコフェノール酸モフェチル；（ｒ）カンナビノイド受容体アゴニスト、例えば、Ｓａｔｉｖｅｘ；（ｓ）ケモカインＣＣＲ１アンタゴニスト、例えば、ＭＬＮ−３８９７またはＰＳ−０３１２９１；（ｔ）ケモカインＣＣＲ２アンタゴニスト、例えば、ＩＮＣＢ−８６９６；（ｕ）ＮＦ−κＢ活性化阻害剤、例えば、ＭＬＮ−０４１５；（ｖ）Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト、例えばフィンゴリモド、ＢＡＦ−３１２、ＡＣＴ１２８８００または国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００７３４８もしくはＰＣＴ／ＥＰ２００９／００８９６８に記載の化合物；（ｗ）Ｓ１Ｐリアーゼ阻害剤、例えばＬＸ２９３１；（ｘ）Ｓｙｋ阻害剤、例えばＲ−１１２；（ｙ）ＰＫＣ阻害剤、例えばＮＶＰ−ＡＥＢ０７１；（ｚ）Ｍ３アンタゴニスト、例えばチオトロピウムまたはアクリジニウム；（ａａ）長時間作用型βアドレナリンアゴニスト、例えばサルメテロール、フォルモテロールまたはインダカテロール；（ｂｂ）ビタミンＤ誘導体様カルシポトリオール（Ｄａｉｖｏｎｅｘ）；（ｃｃ）ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤、例えばロフルミラストまたはＧＲＣ−４０３９；（ｄｄ）ｐ３８阻害剤、例えばＡＲＲＹ−７９７；（ｅｅ）ＭＥＫ阻害剤、例えばＡＲＲＹ−１４２８８６またはＡＲＲＹ−４３８１６２；（ｆｆ）ＰＩ３Ｋδγ阻害剤；（ｇｇ）インターフェロンβ１ａ、例えばアボネックス（Biogen Idec）、ＣｉｎｎｏＶｅｘ（CinnaGen）およびＲｅｂｉｆ（EMD Serono）、ならびにインターフェロンβ１ｂ、例えばベタフェロン（Schering）およびＢｅｔａｓｅｒｏｎ（Berlex）を含む、インターフェロン類；ならびに（ｈｈ）インターフェロンα、例えばスミフェロンＭＰを含んでいてよい。
本発明のＪＡＫ阻害剤と組み合わされ得る好適なコルチコイドおよびグルココルチコイド類の特定の例は、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、デキサメサゾンシペシル酸エステル、ナフロコート（naflocort）、デフラザコート、ハロプレドンアセテート、ブデソニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ピバリン酸クロコルトロン、メチルプレドニゾロンアセポナート、パルミチン酸デキサメサゾン、チプレダン（tipredane）、ヒドロコルチゾンアセポン酸エステル、プレドニカルベート（prednicarbate）、アルクロメタゾン（alclometasone）ジプロピオネート、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、リメキソロン、プレドニゾロンファルネシレート、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコート、ＲＰＲ−１０６５４１、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ハロベタソールプロピオネート、エタボン酸ロテプレドノール、ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル、フルニソリド、プレドニゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、トリアムシノロン、１７−吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウムおよびヒドロコルチゾンプロブテート（probutate）である。
本発明のＪＡＫ阻害剤と組み合わされ得る好適なＳｙｋキナーゼ阻害剤の特定の例は、フォスタマチニブ（Rigel）、Ｒ−３４８（Rigel）、Ｒ−３４３（Rigel）、Ｒ−１１２（Rigel）、ピシアタンノール、２−（２−アミノエチルアミノ）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド、Ｒ−０９１（Rigel）、６−［５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン ベンゼンスルホン酸（RigelからのＲ−４０６）、１−（２，４，６−トリヒドロキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エタン−１−オン、Ｎ−［４−［６−（シクロブチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（NovartisからのＱＡＢ−２０５）、２−［７−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ］ピリジン−３−カルボキサミドジヒドロクロライド（BayerからのＢＡＹ−６１−３６０６）およびＡＶＥ−０９５０（Sanofi−Aventis）である。
本発明のＪＡＫ阻害剤と組み合わされ得る好適なＭ３アンタゴニスト（抗コリン剤）の特定の例は、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩、トロスピウム塩、ザミフェナシン、レバトロパート、エスパトロペート、臭化ダロトロピウム、ＣＩ−９２３、ＮＰＣ−１４６９５、ＢＥＡ−２１０８、３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス（２−チエニル）アセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩（特に、アクリジニウム塩、より好ましくは臭化アクリジニウム）、１−（２−フェニルエチル）−３−（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−カルボン酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル エステル塩（ＤＡＵ−５８８４）、３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−シクロブチル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−オン（ＮＰＣ−１４６９５）、Ｎ−［１−（６−アミノピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２（Ｒ）−［３，３−ジフルオロ−１（Ｒ）−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（Ｊ−１０４１３５）、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［１−［４（Ｓ）−メチルヘキシル］ピペリジン−４−イル］−２−フェニルアセトアミド（Ｊ−１０６３６６）、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−メチル−３−ペンテニル）−４−ピペリジニル］−２−フェニルアセトアミド（Ｊ−１０４１２９）、１−［４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−イル］−２（Ｒ）−［３，３−ジフルオロシクロペント−１（Ｒ）−イル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタン−１−オン（Ｂａｎｙｕ−２８０６３４）、Ｎ−［Ｎ−［２−［Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−３（Ｒ）−イルメチル］カルバモイル］エチル］カルバモイルメチル］−３，３，３−トリフェニルプロピオンアミド（Ｂａｎｙｕ ＣＰＴＰ）、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸 ４−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−２−ブチニルエステル（Ｒａｎｂａｘｙ ３６４０５７）、３（Ｒ）−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１−メチル−１−［２−オキソ−２−（３−チエニル）エチル］ピロリジニウム アイオダイド、Ｎ−［１−（３−ヒドロキシベンジル）−１−メチルピペリジニウム−３（Ｓ）−イル］−Ｎ−［Ｎ−［４−（イソプロポキシカルボニル）フェニル］カルバモイル］−Ｌ−チロシンアミド トリフルオロアセテート、ＵＣＢ−１０１３３３、Ｍｅｒｃｋ’ｓ ＯｒＭ３、７−エンド−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０（２，４）］ノナン塩、３（Ｒ）−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１−メチル−１−（２−フェニルエチル）ピロリジニウム アイオダイド、トランス−４−［２−［ヒドロキシ−２，２−（ジチエン−２−イル）アセトキシ］−１−メチル−１−（２−フェノキシエチル）ピペリジニウム ブロマイド(Novartis (412682))、７−（２，２−ジフェニルプロピオニルオキシ）−７，９，９−トリメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０＊２，４＊］ノナン塩、７−ヒドロキシ−７，９，９−トリメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０＊２，４＊］ノナン ９−メチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸エステル塩であり、それらの全ては、所望によりそれらのラセミ体形態、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態および混合物、ならびに所望によりそれらの薬理学的に適合性の酸付加塩形態である。該塩のうち、塩化物、臭化物、ヨウ化物およびメタンスルホン酸塩が好ましい。
本発明のＪＡＫ阻害剤と組み合わされ得る好適な長時間作用型ベータアドレナリンアゴニスト（β２−アゴニスト）の特定の例は、硫酸テルブタリン、フマル酸エフォルモテロール、フマル酸フォルモテロール、バンブテロール、イブテロール（ibuterol）、塩酸イソプレナリン、ドペキサミン、メタプロテレノール（metaprotenerol）、ツロブテロール、塩酸プロカテロール、塩酸シベナデット（sibenadet）、塩酸マブテロール、硫酸アルブテロール、硫酸サルブタモール、サルメファモール、キシナホ酸サルメテロール、塩酸カルモテロール、塩酸（Ｒ）−アルブテロール、塩酸レバルブテロール；塩酸レボサルブタモール；塩酸（−）−サルブタモール、酒石酸（Ｒ，Ｒ）−フォルモテロール；酒石酸アルフォルモテロール、スルフォンテロール（sulfonterol）、硫酸ベドラドリン、インダカテロール、トランチンテロール塩酸塩、ミルベテロール塩酸塩、オロダテロール、フェノテロール塩酸塩、リモテロール（rimoterol）塩酸塩、リプロテロール塩酸塩、ビランテロール、ブロキサテロール（broxaterol）、ピルブテロール塩酸塩、ビトルテロールメシル酸塩、クレンブテロール塩酸塩、ＡＺＤ−３１９９、ＧＳＫ−１５９８０２；ＧＳＫ−５９７９０１、ＧＳＫ−６７８００７、ＧＳＫ−６４２４４４；ＧＳＫ−９６１０８１；４−［２−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，１−ジメチルプロピルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−（４−メトキシベンジルアミノ）フェノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、ＫＵＬ−１２４８、ＨＯＫＵ−８１、ＳＭ−１１０４４４、ＲＰ−５８８０２Ｂ、ＬＡＳ １００９７７、ならびに国際特許出願番号ＷＯ２００７／１２４８９８、ＷＯ２００６／１２２７８８Ａ１、ＷＯ２００８／０４６５９８およびＷＯ２００８０９５７２０に記載の化合物である。
本発明のＪＡＫ阻害剤と組み合わされ得る好適なホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤の特定の例は、二マレイン酸ベナフェントリン、エタゾレート、デンブフィリン、ロリプラム、シパムフィリン（cipamfylline）、ザルダベリン（Zardaverine）、アロフィリン、フィラミナスト（filaminast）、チペルカスト（tipelukast）、トフィミラスト（tofimilast）、ピクラミラスト、トラフェントリン、メソプラム（mesopram）、塩酸ドロタベリン、リリミラスト（Lirimilast）、ロフルミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、アプレミラスト、テトミラスト、フィラミナスト（filaminast）、（Ｒ）−（＋）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ピリジン（ＣＤＰ−８４０）、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド（ＧＳＫ−８４２４７０）、９−（２−フルオロベンジル）−Ｎ６−メチル−２−（トリフルオロメチル）アデニン（ＮＣＳ−６１３）、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−８−メトキシキノリン−５−カルボキサミド（Ｄ−４４１８）、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン塩酸塩（Ｖ−１１２９４Ａ）、６−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル］−４−（３−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド塩酸塩（ＧＳＫ−２５６０６６）、４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）ナフタレン−１−イル］−１−（２−メトキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｔ−４４０）、（−）−トランス−２−［３’−［３−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イル］−３−フルオロビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボン酸（ＭＫ−０８７３）、ＣＤＣ−８０１、ＵＫ−５００００１、ＢＬＸ−９１４、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、シス［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール、ＧＲＣ−４０３９、ＣＤＣ−８０１、５（Ｓ）−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３（Ｓ）−（３−メチルベンジル）ピペリジン−２−オン（ＩＰＬ−４５５９０３）、ＯＮＯ−６１２６（Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557）、ならびに国際特許出願番号ＷＯ０３／０９７６１３、ＷＯ２００４／０５８７２９、ＷＯ２００５／０４９５８１、ＷＯ２００５／１２３６９３およびＷＯ２００５／１２３６９２にて特許請求される化合物である。
本発明のＪＡＫ阻害剤と組み合わされ得る好適なＰＩ３Ｋδγ阻害剤の例は、２−メチル−２−［４−［３−メチル−２−オキソ−８−（３−キノリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル］プロパンニトリル（NovartisからのＢＥＺ−２３５）、ＣＡＬ−１０１（Calistoga Pharmaceuticals）およびＮ−エチル−Ｎ’−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］チオウレア（Aeterna ZentarisからのＡＥＺＳ−１２６）である。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物およびそれらの組合せ剤は、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫仲介疾患および炎症性疾患の処置に用いられ得る；ここで、ＪＡＫ阻害剤の使用は、例えばリウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎またはクローン病）、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬に有益な効果を有することが期待される。
該組合せ剤における有効化合物は、同一の医薬組成物で、または同じか、もしくは異なる経路により、別個、同時、併用もしくは逐次投与を意図した異なる組成物で、共に投与され得る。
全ての活性物質は同時にもしくは極く近い時間に投与されることが意図されている。あるいは、１個もしくは２個の活性物質を朝に、そしてその他(複数を含む)を同日のその後に投与することができる。または、別の計画では、１個もしくは２個の活性物質を１日２回、そして他のもの(複数を含む)を１日２回行われる投与のうちの投与の１回と同時に、または別個に、１日１回投与することができる。好ましくは、少なくとも２個の、より好ましくは全ての活性物質が、同時に共に投与され得る。好ましくは、少なくとも２個の、より好ましくは全ての活性物質を、混合剤として投与し得る。
本発明はまた、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害により改善される可能性のある病状または疾患、特に、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫仲介疾患および炎症性疾患、例えば骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；ならびに免疫仲介疾患および炎症性疾患から選択される病状または疾患、より具体的には、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される病状または疾患の処置における使用のための１個以上の他の治療剤と共に本発明の化合物を含む組合せ製品に関する。
本発明はまた、これらの疾患の処置のための製剤または医薬を製造するために、本発明の化合物を１個以上の他の治療剤と組み合わせて使用することを包含する。
本発明はまた、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害により改善される可能性のある病状または疾患の処置法を提供し、特に該病状または疾患は、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫仲介疾患および炎症性疾患から選択され、より具体的には、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択され；治療的有効量の本発明の化合物を１個以上の他の治療剤と共に含む組合せ剤を投与することを含む方法を提供する。
本発明の組合せ剤における有効化合物は、処置される障害の性質に応じた何れかの好適な経路、例えば、経口的（シロップ、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、制御放出製剤、速溶性製剤等として）；局所的（クリーム、軟膏、ローション、鼻腔スプレーまたはエアゾール等として）；注射（皮下、皮内、筋肉内、静脈内等）または吸入（乾燥粉末、溶液、分散物等として）により投与することができる。
組合せ剤中の有効化合物、すなわち、本発明のヘテロアリールイミダゾロン誘導体と他の任意の有効化合物は、同じ医薬組成物として共に、または同一もしくは異なる経路による別個、同時、併用もしくは逐次投与を意図した異なる組成物として投与することができる。
本発明の１つの態様は、本発明のヘテロアリールイミダゾロン誘導体を、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫仲介疾患および炎症性疾患、例えば骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫仲介疾患および炎症性疾患、より具体的には、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬の処置に有用な別の有効化合物と組み合わせて、同時、併用、別個または逐次使用するための指示書と共に含む複数部分のキットからなる。
本発明の別の態様は、本発明のヘテロアリールイミダゾロン誘導体と、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫仲介疾患および炎症性疾患、より具体的には、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬の処置に有用な別の有効化合物とを含むパッケージからなる。
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。
本発明はさらに、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害により改善される可能性のある病状または疾患、例えば上記のような病状または疾患の処置に使用するための、本発明の化合物ならびに薬学的に許容される希釈剤または担体を１個以上の他の治療剤と共に含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害により改善される可能性のある病状または疾患、特に骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫仲介疾患および炎症性疾患から選択される病状または疾患、より具体的には、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；ならびに免疫仲介疾患から選択される病状または疾患、より具体的には、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される病状または疾患の処置における使用のための医薬組成物を提供する。本発明はまた、これらの疾患の処置のための医薬の製造を目的とする、本発明の医薬組成物の使用を包含する。
本発明はまた、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害により改善される可能性のある病状または疾患、特に骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫仲介疾患および炎症性疾患から選択される病状または疾患、より具体的には、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される病状または疾患の処置法であって、本発明の医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、有効成分として、少なくとも式（Ｉ）のヘテロアリールイミダゾロンまたはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される添加剤、例えば担体または希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。有効成分は、製剤の性質によって変わり、組成物の０．００１重量％ないし９９重量％、好ましくは０．０１重量％ないし９０重量％含まれ、さらなる希釈が、適用前にされてもされなくてもよい。好ましくは該組成物は、経口、吸入、局所、経鼻、経直腸、経皮的または注射可能な投与に好適な形態で製造される。
本発明の組成物を形成する、有効化合物またはかかる化合物の塩類と混合される薬学的に許容される添加剤は、それ自体周知であり、実際に使用される添加剤は、とりわけ組成物の投与方法によって変わる。
経口投与のための組成物は、錠剤、持続性（retard）錠剤、舌下錠、カプセル剤、吸入エアロゾル剤、吸入溶液、乾燥粉末吸入剤、または混合物、エリキシル剤、シロップ剤もしくは懸濁液（全て、本発明の化合物を含む。）のような液体調製物の形態であり得る；かかる調製物は、当技術分野で公知の方法により製造され得る。
組成物の製造に使用され得る希釈剤には、要すれば、着色剤または風味剤と共に、有効成分と混合可能なその液体および固体希釈剤が含まれる。錠剤またはカプセル剤は、便宜には０．０１−３０００ｍｇ、より好ましくは０．５−１０００ｍｇの有効成分または相当量のその薬学的に許容される塩を含み得る。
経口使用に適する液体組成物は、溶液または懸濁液の形態であり得る。該溶液は、有効化合物の可溶性塩または他の誘導体の水溶液を、例えばスクロースと合わせてシロップを形成し得る。該懸濁液は、本発明の不溶性有効化合物またはその薬学的に許容される塩を、水、懸濁化剤または風味剤と共に含み得る。
非経腸投与用の組成物を、可溶性塩から製造することができ、それは凍結乾燥してもよく、しなくてもよい。そして、それを発熱物質不含有水性媒体または他の適する非経腸注射剤用溶液に溶解してよい。
局所投与のための組成物は、軟膏、クリームまたはローションの形態であってよく、全てが、本発明化合物を含有する。かかる調製物は、当業界で公知の方法により製造され得る。
有効用量は、通常、１日あたり、０．０１−３０００ｍｇ、より好ましくは０．５−１０００ｍｇの有効成分または相当量のその薬学的に許容される塩である。一日投与量は、一日当たり、１回以上の処置、好ましくは１〜４回の処置で投与され得る。
該医薬組成物は、便宜には、単位投与量形態で提供され得て、製薬分野で公知の何れかの方法によって製造され得る。
経口投与に適する本発明の医薬組成物は、一定量の有効成分を、粉末または顆粒として；水性液または非水性液中の溶液または懸濁液として；または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとしてそれぞれ含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤のような個別単位として提供され得る。有効成分はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤として提供され得る。
シロップ製剤は典型的に、風味剤または着色剤と共に、例えば、エタノール、落花生油、オリーブ油、グリセリンまたは水のような液体担体中の化合物または塩の懸濁液または溶液からなる。
組成物が錠剤形態であるとき、固体製剤を製造するために通常用いられる何れかの薬学的担体を用いてもよい。このような担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アラビアガム、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびスクロースが挙げられる。
錠剤は、所望により１個以上の副成分と共に圧縮または成型(moulding)することにより製造され得る。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような易流動性の有効成分を、所望により結合剤、滑剤（lubricant）、不活性希釈剤、滑性物質（lubricating）、界面活性剤または分散剤と混合し、適当な機械で圧縮することにより製造することができる。
成形錠剤(moulded tablet)は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することにより製造することができる。これらの錠剤は、所望によりコーティングされるか、または割線を入れられてもよく、その中の有効成分の徐放または制御放出を提供するように製剤化され得る。
組成物がカプセル剤の形態であるとき、例えばゼラチン硬カプセルにおいて上記の担体を用いるなど、何らかの常套的なカプセル化が好適である。組成物がゼラチン軟カプセルの形態であるとき、例えば水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油など、分散液または懸濁液に通常用いられる何れかの薬学的担体が考慮されてよく、ゼラチン軟カプセル中に組み込まれる。
吸入による肺への局所送達用の乾燥粉末組成物は、吸入器または吹き入れ器に用いるための、例えばゼラチン製のカプセルおよびカートリッジ、または例えばラミネートアルミ箔のようなブリスターで提供され得る。製剤は、一般的に、本発明の化合物と、ラクトースまたはデンプンのような好適な粉末基剤（担体物質）の吸入用粉末混合物を含有する。ラクトースの使用が好ましい。各カプセルまたはカートリッジは一般に、２μｇ〜１５０μｇの各治療的有効成分を含有する。あるいは、有効成分は添加剤を用いずに提供され得る。
吸入用製剤のパッケージングは、以下の特許出願ＷＯ９７／０００７０３、ＷＯ０３／０００３２５、ＷＯ０３／０６１７４２およびＷＯ２００６／００８０２７に記載されているＧｅｎｕａｉｒ（登録商標）（以前は、Ｎｏｖｏｌｉｚｅｒ（登録商標）ＳＤ２ＦＬと称されていた）のような適当な吸入装置を用いて行われ得る。
経鼻送達用の典型的な組成物としては、吸入に関して上記のものが含まれ、さらに、所望により経鼻ポンプにより投与可能な緩衝剤、抗菌剤、張力調節剤および粘度調節剤のような常用の添加剤と組み合わせた、水のような不活性ビヒクル中の溶液または懸濁液の形態の非加圧組成物を含む。
例えばクリーム、軟膏、ローションまたはペーストのような典型的な皮膚用および経皮製剤は、慣例の水性または非水性ビヒクルを含み、あるいは薬剤添加絆創膏、パッチまたは膜の形態である。
好ましくは、該組成物は、患者が単回用量を投与することができる、例えば錠剤、カプセル剤または一定量エアロゾル用量のような単位投与量形態である。
治療効果を達成するのに必要とされる各有効成分の量は、当然のことながら、特定の有効成分、投与経路、処置される対象および処置されるべき特定の障害もしくは疾患によって異なる。
以下の製剤形態を製剤例として挙げる。
組成物例１
それぞれ１００ｍｇの２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（有効成分）を含有する５０，０００カプセルを以下の製剤方法に従って製造した。
Figure 2013528630
方法
これらの有効成分を６０メッシュの篩を通し、適当なミキサーにかけ、５０，０００個のゼラチンカプセルに充填した。
組成物例２
それぞれ５０ｍｇの２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（有効成分）を含有する５０，０００錠剤を以下の製剤方法に従って製造した。
Figure 2013528630
方法
全ての粉末を孔径０．６ｍｍの篩に通し、次いで適当なミキサーで２０分間混合し、９ｍｍディスクと平面傾斜パンチ(flat beveled punchs)を用いて３００ｍｇ錠剤に打錠した。これらの錠剤の崩壊時間は約３分であった。
本明細書に記載の化合物、組合せ剤または医薬組成物の本質的な面を改変、変更、変化または修飾しない変更は、本発明の範囲内に包含される。

Claims (27)

  1. ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３の同時阻害における使用のための、式（Ｉ）：
    Figure 2013528630
    ［式中、
    ｍは、０であるか、または１ないし３の整数であり；
    ｐは、０であるか、または１ないし３の整数であり；
    ＺおよびＶは、独立して、窒素原子または炭素原子であり、ここで、ＺおよびＶの少なくとも一方が、窒素原子であるとき、他方は、炭素原子であり；
    Ｗは、窒素原子または−ＣＲ３基であり；
    Ｗ’は、窒素原子または−ＣＲ２基であり；
    Ｗ”は、窒素原子または−ＣＲ４基であり；
    ＸおよびＹは、独立して、窒素原子または−ＣＲ５基であり、ここで、ＸおよびＹの少なくとも一方は、−ＣＲ５基であり；
    Ｙ’は、窒素原子または−ＣＲ５’基であり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ４アルケニル基、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式もしくは多環式Ｃ５−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基、５ないし９員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基に直接結合した単環式Ｃ５−Ｃ９アリールもしくはヘテロアリール基を含むビシクリル基（該ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む）、１２個までの炭素原子を有するアザ−ビシクロアルキル基、または１２個までの炭素原子を有するアザ−ビシクロアルケニル基、−（ＣＨ２）ｑＳＲ１５基、−（ＣＨ２）ｑＳＯＲ１５基、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２Ｒ１５基、（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６基、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６基、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６基、−（ＣＨ２）ｑＯＲ１５基、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ１５基、−（ＣＨ２）ｑＯ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５基、−（ＣＨ２）ｑ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１５基、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１５Ｒ１６基、−（ＣＨ２）ｑＣＨ（Ｒ１５）ＮＲ１６Ｒ１７基、−（ＣＨ２）ｑ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１５Ｒ１６基、−（ＣＨ２）ｑ’ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１６基または−（ＣＨ２）ｑ’ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１６Ｒ１７基（ここで、各ｑおよびｑ’は、独立して、０、１または２である）であり；
    ここで、該アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ビシクリル、アザ−ビシクロアルキルおよびアザ−ビシクロアルケニル基は、非置換であるか、または置換基Ｒａから選択される１個以上の置換基により置換されており、該アルキル基は、非置換であるか、またはＲｂから選択される１個以上の置換基により置換されており；
    Ｒ５’は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ４アルケニル基、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基であり；
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基（ここで、該アルキル基は、所望により、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基または６員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環から選択される１個以上の置換基により置換されていてよい）であり；
    Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ４アルケニル基、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式もしくは多環式Ｃ５−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基、５ないし９員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基と縮合した単環式Ｃ５−Ｃ９アリールもしくはヘテロアリール基を含むビシクリル基（該ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む）、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし９員のヘテロシクリル基と縮合したＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基を含むビシクリル基、１２個までの炭素原子を有するアザ−ビシクロアルキル基、または１２個までの炭素原子を有するアザ−ビシクロアルケニル基、−（ＣＨ２）ｎＳＲ１５基、−（ＣＨ２）ｎＳＯＲ１５基、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１５基、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６基、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６基、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１５基、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１５基、−（ＣＨ２）ｎＯ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１５基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（ＯＨ）（Ｊ）−（ＣＨ２）ｎＫ基、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１５Ｒ１６基、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｒ１５）ＮＲ１６Ｒ１７基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１５Ｒ１６基、−（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１６基、−（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１６Ｒ１７基（ここで、各ｎおよびｎ’は、独立して、０または１であり；Ｊは、水素原子またはメチル基であり、Ｋは、ヒドロキシル基、メチル基または−ＮＲ’Ｒ”基であり、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基である）であり；
    ここで、該アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ビシクリル、アザ−ビシクロアルキルおよびアザ−ビシクロアルケニル基は、非置換であるか、またはＲａから選択される１個以上の置換基、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＮ基または−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は、同一であるか、または異なり、水素原子および直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基から選択される）により置換されており；該アルキル基は、非置換であるか、またはＲｂから選択される１個以上の置換基により置換されており；
    Ｒａは、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基、オキソ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されるＣ３−Ｃ７シクロアルキル基もしくはＣ３−Ｃ７シクロアルケニル基、非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換される単環式もしくは多環式Ｃ５−Ｃ１４アリール基、非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換される、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換される、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基、−（ＣＨ２）ｑＳＲ１２基、−（ＣＨ２）ｑＳＯＲ１２基、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２Ｒ１２基、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３基、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３基、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３基、−（ＣＨ２）ｑＯＲ１２基、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ１２基、−（ＣＨ２）ｑＯ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２基、−（ＣＨ２）ｑ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１２基、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１２Ｒ１３基、−（ＣＨ２）ｑＣＨ（Ｒ１２）ＮＲ１３Ｒ１４基、−（ＣＨ２）ｑ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−（ＣＨ２）ｑ’ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１３基、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１３Ｒ１４基（ここで、各ｑおよびｑ’は、独立して、０、１または２である）であり；
    Ｒｂは、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換されるＣ３−Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ７シクロアルケニル基、非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換される単環式もしくは多環式Ｃ５−Ｃ１４アリール基、非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換される、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、非置換であるか、または置換基Ｒｅから選択される１個以上の置換基により置換される、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基、−（ＣＨ２）ｑＳＲ１２基、−（ＣＨ２）ｑＳＯＲ１２基、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２Ｒ１２基、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３基、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３基、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３基、−（ＣＨ２）ｑＯＲ１２基、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ１２基、−（ＣＨ２）ｑＯ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２基、−（ＣＨ２）ｑ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１２基、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１２Ｒ１３基、−（ＣＨ２）ｑＣＨ（Ｒ１２）ＮＲ１３Ｒ１４基、−（ＣＨ２）ｑ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−（ＣＨ２）ｑ’ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１３基または−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１３Ｒ１４基（ここで、ｑおよびｑ’は、それぞれ独立して、０、１または２である）であり；
    Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基、１、２または３個の窒素原子を含む５ないし６員のヘテロシクリル基、５ないし６員のシクロアルキル基もしくはヘテロシクリル基に直接結合した単環式Ｃ５−Ｃ６アリールもしくはヘテロアリール基を含むビシクリル基（該ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、１、２または３個の窒素原子を含み、該ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基およびビシクリル基は、非置換であるか、または置換基Ｒｃから選択される１個以上の置換基により置換されており、該アルキル基は、非置換であるか、または置換基Ｒｄから選択される１個以上の置換基により置換されている）であり；
    Ｒｃは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、１、２または３個の窒素原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基、１、２または３個の窒素原子を含む５ないし６員のヘテロシクリル基、または１、２または３個の窒素原子を含むＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルケトン基（ここで、該フェニル基は、非置換であるか、または１個以上のハロゲン原子により置換されており、該ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクロアルキルケトン基は、非置換であるか、または１個以上の直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基により置換されている）であり；
    Ｒｄは、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、１、２または３個の窒素原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基、１、２または３個の窒素原子を含む５ないし６員のヘテロシクリル基、または１、２または３個の窒素原子を含むＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルケトン基（ここで、該フェニル基は、非置換であるか、または１個以上のハロゲン原子により置換されており、該ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクロアルキルケトン基は、非置換であるか、または１個以上の直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基により置換されている）であり；
    Ｒｅは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基であり；
    Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式もしくは多環式Ｃ５−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、またはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基（ここで、該ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または、置換基Ｒａから選択される１個以上の置換基により置換されており、該アルキル基は、非置換であるか、またはＲｂから選択される１個以上の置換基により置換されている）である。
    ただし、式（Ｉ）の化合物は、イミダゾロン窒素原子に直接結合した−（ＣＨ２）ｎＳＲ１５基、−（ＣＨ２）ｎＳＯＲ１５基、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１５基、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６基、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６基、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１５基、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１５基、−（ＣＨ２）ｎＯ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１５基、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１５Ｒ１６基、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｒ１５）ＮＲ１６Ｒ１７基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１５Ｒ１６基、−（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１６基または−（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１６Ｒ１７基を有さない。］
    で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくはＮ−オキシドもしくは立体異性体もしくは重水素化誘導体。
  2. Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基または−（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基であり；ここで、ｎは０または１であり、Ｒ’およびＲ”は、同じか、または異なり、それぞれが、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基であり；
    Ｒ２およびＲ４が、同じか、または異なり、それぞれが、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基であり；
    Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｑ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ基、または−（ＣＨ２）ｑ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ’Ｒ”基であり、ここで、ｑおよびｑ’は、それぞれ独立して、０、１または２であり、Ｒは、水素原子、または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基またはシアノ基であり、Ｒ’およびＲ”は、同じか、または異なり、それぞれが、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基であり；
    Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、５ないし１０員のヘテロシクリル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、または５ないし１０員のヘテロアリール基であり、ここで、該ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、ヒドロキシル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されており；
    Ｒ５’が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり；
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０が、同じか、または異なり、それぞれが、水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり；
    Ｒ８およびＲ１１が、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員のヘテロアリール基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員のヘテロシクリル基、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｒ’”、−Ｌ−ＮＲ’Ｒ”、−Ｌ−Ａ、−Ａ−ＳＯ２−Ｒ’、−Ａ−ＳＯ−Ｒ’”、−Ａ−Ａ’、−Ａ−Ｌ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ａ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＮ、−Ａ−Ｌ’−ＮＲ’Ｒ”、−Ａ−Ｌ’−ＯＲ’、−Ａ−ＮＲ’Ｒ”、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔ’−Ｌ−ＣＮ、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ）Ｚ−Ａ”、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ）Ｚ−Ｒ’、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ）Ｚ−Ｌ−Ａ’”、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ）ＺＲ’”、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ）Ｚ−Ｌ−ＣＮ、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｌ’−Ｈｅｔ−Ｒ’基、または−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（ＯＨ）（Ｊ）−（ＣＨ２）ｎＫ基であり、ここで、ｚは０または１であり、ｎおよびｎ’は、独立して、０または１であり、Ｊは、水素原子またはメチル基であり、Ｋは、ヒドロキシル基、メチル基または−ＮＲ’Ｒ”基であり；Ｒ’およびＲ”は、同じか、または異なり、それぞれが、水素原子、または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基であり、Ｒ’”は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基であり；該ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基は、所望によりフェニル基またはピリジル基と縮合していてよく；該シクロアルキル基は、所望により１，３−ジオキソラン基と縮合していてよく；該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されており、
    Ｌは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキレン基であり、Ｌ’は、直鎖Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり；
    Ｈｅｔは、ＯまたはＮＲＩＶであり、Ｈｅｔ’は、ＮＲＩＶであり、ここで、ＲＩＶは、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基であり；
    Ａは、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、５ないし１０員のヘテロシクリル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、または５ないし１０員のヘテロアリール基であり、ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されており；
    Ａ’は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル基、５ないし１０員のヘテロシクリル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、または５ないし１０員のヘテロアリール基であり、ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されており；
    Ａ”は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基、１、２または３個の窒素原子を含む５ないし６員のヘテロシクリル基であり、ここで、該シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されており；
    Ａ”’は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、１、２または３個の窒素原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基、１、２または３個の窒素原子を含む５ないし６員のヘテロシクリル基であり、該フェニル基は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のハロゲン原子により置換されており、該ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基により置換されている、
    請求項１に記載の使用のための化合物。
  3. Ｒ８またはＲ１１が、独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員のヘテロアリール基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員のヘテロシクリル基、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｒ’”、−Ｌ−Ａ、−Ａ−ＳＯ２−Ｒ’、−Ａ−Ａ’、−Ａ−Ｌ−ＣＮ、−Ａ−Ｌ’−ＮＲ’Ｒ”、−Ａ−Ｌ’−ＯＲ’、−Ａ−ＮＲ’Ｒ”、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ）Ｚ−Ｒ’、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｌ’−Ｈｅｔ−Ｒ’基、または−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（ＯＨ）（Ｊ）−（ＣＨ２）ｎＫ基であり、ここで、ｚは０または１であり、ｎおよびｎ’は、独立して、０または１であり、Ｊは、水素原子またはメチル基であり、Ｋは、ヒドロキシル基、メチル基または−ＮＲ’Ｒ”基であり；Ｒ’およびＲ”は、同じか、または異なり、それぞれが、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基であり、Ｒ’”は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基であり；該ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基は、所望によりフェニル基またはピリジル基と縮合していてよく；該シクロアルキル基は、所望により１，３−ジオキソラン基と縮合していてよく；該シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されており、
    Ｌは、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキレン基であり、Ｌ’は、直鎖Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり；
    Ｈｅｔは、ＯまたはＮＲＩＶであり、ここで、ＲＩＶは、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基であり、
    Ａは、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、５ないし１０員のヘテロシクリル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、または５ないし１０員のヘテロアリール基であり、該シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されており；
    Ａ’は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、５ないし１０員のヘテロシクリル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、または５ないし１０員のヘテロアリール基であり、該シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されている、
    請求項１または２に記載の使用のための化合物。
  4. 式（Ｉ）の化合物において、Ｚが窒素原子であり、Ｖが炭素原子である、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  5. 式（Ｉ）の化合物において、Ｚが炭素原子であり、Ｖが窒素原子である、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  6. Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基または−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’Ｒ”基であり、ここで、ｎは０または１であり、Ｒ’およびＲ”は、同じか、または異なり、それぞれが、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基であり；好ましくは、Ｒ１が、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基または−ＮＲ’Ｒ”基であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は、同じか、または異なり、それぞれが、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；より好ましくは、Ｒ１が、水素原子または−ＮＨ２基であり；最も好ましくは、Ｒ１が水素原子である、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  7. Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり；好ましくは、Ｒ２が、水素原子またはハロゲン原子であり；より好ましくは、Ｒ２が水素原子である、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  8. Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基または−（ＣＨ２）ｑ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ’Ｒ”基であり、ここで、ｑおよびｑ’は、独立して、０または１であり、Ｒ’およびＲ”は、同じか、または異なり、それぞれが、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基であり；好ましくは、Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基であり；より好ましくは、Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子またはシアノ基であり；最も好ましくは、Ｒ３がハロゲン原子またはシアノ基である、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  9. Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり；好ましくは、Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシル基であり；より好ましくは、Ｒ４が水素原子またはハロゲン原子であり；最も好ましくは、Ｒ４が水素原子である、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  10. Ｒ５およびＲ５’が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロシクリル基、または−（ＣＨ２）ｎＯＲ”’基であり、ここでｎは０または１であり、Ｒ”’は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基または−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基であり；好ましくは、Ｒ５およびＲ５’が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、−Ｏ−ＣＨ３基または−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３基であり；より好ましくは、Ｒ５およびＲ５’が、独立して、水素原子またはハロゲン原子であり；最も好ましくは、Ｒ５およびＲ５’が、独立して、水素原子である、請求項１ないし９のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  11. Ｒ５およびＲ５’が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり；好ましくは、Ｒ５およびＲ５’が、独立して、水素原子、ハロゲン原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；より好ましくは、Ｒ５およびＲ５’が、独立して、水素原子またはハロゲン原子であり；最も好ましくは、Ｒ５およびＲ５’が、独立して、水素原子である、請求項１ないし９のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  12. Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；好ましくは、Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；より好ましくは、Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）基またはメチル基であり；最も好ましくは、Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素原子またはメチル基である、請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  13. Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；好ましくは、Ｒ９およびＲ１０が、独立して、水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；より好ましくは、Ｒ９およびＲ１０が、独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）基またはメチル基であり；最も好ましくは、Ｒ９およびＲ１０が、独立して、水素原子またはメチル基である、請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  14. Ｒ８およびＲ１１が、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル基、フェニル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロシクリル基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロシクリル基に縮合したフェニル基またはピリジル基を含むビシクリル基、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル基に縮合したフェニル基またはピリジル基を含むビシクリル基、１，３−ジオキソラン基に縮合したＣ５−Ｃ７シクロアルキル基を含むビシクリル基、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’基、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ”’基、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（ＯＨ）（Ｊ）−（ＣＨ２）ｎＫ基、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｒ”’）ＮＲ’Ｒ”基、または−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基であり；ここで、ｎおよびｎ’は、それぞれ独立して、０または１であり；Ｊは、水素原子またはメチル基であり；Ｋは、ヒドロキシル基、メチル基または−ＮＲ’Ｒ”基であり；Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基であり；Ｒ”’は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基であり；ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基およびビシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１，２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む４ないし５員のヘテロシクリル基、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’基、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ’基、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ’基、−（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｒ”’）ＮＲ’Ｒ”基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基または−（ＣＨ２）ｎＣＮ基から選択される１個以上の置換基により置換されており；ここで、ｎおよびｎ’は、それぞれ独立して、０または１であり、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基であり、Ｒ”’は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基である、請求項１ないし１３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  15. Ｒ８およびＲ１１が、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル基、フェニル基、ピリジル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロシクリル基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロシクリル基に直接結合したフェニル基またはピリジル基を含むビシクリル基、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル基に縮合したフェニル基またはピリジル基を含むビシクリル基、１，３−ジオキソラン基に縮合したＣ５−Ｃ７シクロアルキル基を含むビシクリル基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ”’基、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（ＯＨ）（Ｊ）−（ＣＨ２）ｎＫ基、−（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｒ”’）ＮＲ’Ｒ”基、または−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基であり；ここで、ｎおよびｎ’は、それぞれ独立して、０または１であり；Ｊは、水素原子またはメチル基であり；Ｋは、ヒドロキシル基、メチル基または−ＮＲ’Ｒ”基であり；Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基であり、Ｒ”’は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基であり；ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、フェニル基、ピリジル基、ヘテロシクリル基およびビシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の単環式ヘテロアリール基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む４ないし５員のヘテロシクリル基、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’基、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ’基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ’基、−（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基または−（ＣＨ２）ｎＣＮ基から選択される１個以上の置換基により置換されており；ここで、ｎおよびｎ’は、それぞれ独立して、０または１であり、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基である、請求項１４に記載の使用のための化合物。
  16. 式（Ｉ）：
    Figure 2013528630
    ［式中、
    ｍは、０、１または２であり；
    ｐは、０、１または２であり；
    ＺおよびＶのうち一方は、窒素原子であり、他方は炭素原子であり；
    Ｗは、窒素原子または−ＣＲ３基であり；
    Ｗ’は、窒素原子または−ＣＲ２基であり；
    Ｗ”は、窒素原子または−ＣＲ４基であり；
    ＸおよびＹは、独立して、窒素原子または−ＣＲ５基であり、ＸおよびＹのうち少なくとも一方は、−ＣＲ５基であり；
    Ｙ’は、窒素原子または−ＣＲ５’基であり；
    Ｒ１は、水素原子または−ＮＨ２基であり；
    Ｒ２は、水素原子またはハロゲン原子であり；
    Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基であり；
    Ｒ４は、水素原子またはハロゲン原子であり；
    Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、モルホリニル基、ピペラジニル基、−Ｏ−ＣＨ３基または−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３基であり；
    Ｒ５’は、水素原子であり；
    Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素原子、メチル基、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル基または−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）基であり；
    Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素原子、メチル基、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル基または−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）基であり；
    Ｒ８およびＲ１１は、独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、モルホリニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、クロマニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル基、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ”’基、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（ＯＨ）（Ｊ）−（ＣＨ２）ｎＫ基、−（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｒ”’）ＮＲ’Ｒ”基、または−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基であり；ここで、ｎおよびｎ’は、それぞれ独立して、０または１であり；Ｊは、水素原子またはメチル基であり；Ｋは、ヒドロキシル基、メチル基または−ＮＲ’Ｒ”基であり；Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基であり、Ｒ”’は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基であり；ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、モルホリニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、クロマニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル基および１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、オキソ基、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ’基、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基、−（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基または−（ＣＨ２）ｎＣＮ基から選択される１個または２個の置換基により置換されており；ここで、ｎおよびｎ’は、それぞれ独立して、０または１であり、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基である。］
    で示される、請求項１に記載の使用のための化合物。
  17. 式（Ｉ）：
    Figure 2013528630
    ［式中、
    ｍは、０、１または２であり；
    ｐは、０、１または２であり；
    ＺおよびＶの一方は、窒素原子であり、他方は、炭素原子であり；
    Ｗは、窒素原子または−ＣＲ３基であり；
    Ｗ’は、窒素原子または−ＣＲ２基であり；
    Ｗ”は、窒素原子または−ＣＲ４基であり；
    ＸおよびＹは、独立して、窒素原子または−ＣＲ５基であり、ここで、ＸおよびＹの少なくとも一方が、−ＣＲ５基であり；
    Ｙ’は、窒素原子または−ＣＲ５’基であり；
    Ｒ１は、水素原子または−ＮＨ２基であり；
    Ｒ２は、水素原子またはハロゲン原子であり；
    Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基であり；
    Ｒ４は、水素原子またはハロゲン原子であり；
    Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子であり；
    Ｒ５’は、水素原子であり；
    Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素原子、メチル基、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル基または−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）基であり；
    Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素原子、メチル基、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル基または−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）基であり；
    Ｒ８およびＲ１１は、独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、モルホリニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、クロマニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル基、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ”’基、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（ＯＨ）（Ｊ）−（ＣＨ２）ｎＫ基、−（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｒ”’）ＮＲ’Ｒ”基、または−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基であり；ここで、ｎおよびｎ’は、それぞれ独立して、０または１であり；Ｊは、水素原子またはメチル基であり；Ｋは、ヒドロキシル基、メチル基または−ＮＲ’Ｒ”基であり；Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基であり、Ｒ”’は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基であり；ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、モルホリニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、クロマニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル基および１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、オキソ基、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ’基、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基、−（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基または−（ＣＨ２）ｎＣＮ基から選択される１個または２個の置換基により置換されており；ここで、ｎおよびｎ’は、それぞれ独立して、０または１であり、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基である。］
    で示される、請求項１に記載の使用のための化合物。
  18. 式（Ｉ−ａ）：
    Figure 2013528630
    ［式中、
    ｍは、０、１または２であり；
    ｐは、０、１または２であり；
    Ｗ”は、窒素原子または−ＣＲ４基であり；好ましくは、Ｗ”は−ＣＲ４基であり；
    ＸおよびＹは、独立して、窒素原子または−ＣＲ５基であり、ここでＸおよびＹの少なくとも一方は、−ＣＲ５基であり；好ましくは、Ｘは窒素原子または−ＣＲ５基であり、Ｙは−ＣＲ５基であり；
    Ｒ１は、水素原子または−ＮＨ２基であり；
    Ｒ２は、水素原子またはハロゲン原子であり；
    Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基であり；
    Ｒ４は、水素原子であり；
    Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、モルホリニル基またはピペラジニル基であり；好ましくは、Ｒ５は水素原子であり；
    Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素原子、メチル基、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル基または−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）基であり；好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素原子またはメチル基であり；
    Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素原子、メチル基、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル基または−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）基であり；好ましくは、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素原子またはメチル基であり；
    Ｒ８は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、モルホリニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、クロマニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル基、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ”’基、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（ＯＨ）（Ｊ）−（ＣＨ２）ｎＫ基、−（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｒ”’）ＮＲ’Ｒ”基、または−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基であり；ここで、ｎおよびｎ’は、それぞれ独立して、０または１であり；Ｊは、水素原子またはメチル基であり；Ｋは、ヒドロキシル基、メチル基または−ＮＲ’Ｒ”基であり；Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基であり、Ｒ”’は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基であり；ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、モルホリニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、クロマニル基および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル基および１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ’基、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基、−（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基または−（ＣＨ２）ｎＣＮ基から選択される１個以上の置換基により置換されており；ここで、ｎおよびｎ’は、それぞれ独立して、０または１であり、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基であり；
    Ｒ１１は、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、フェニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ”’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（ＯＨ）（Ｊ）−（ＣＨ２）ｎＫ基、−（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基または−（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｒ”’）ＮＲ’Ｒ”基であり；ここで、ｎおよびｎ’は、それぞれ０または１であり；Ｊは、水素原子またはメチル基であり；Ｋは、ヒドロキシル基、メチル基または−ＮＲ’Ｒ”基であり；Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基であり、Ｒ”’は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基であり；ここで、該フェニル基、モルホリニル基およびテトラヒドロピラニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基または−（ＣＨ２）ｎＯＲ’基から選択される１個以上の置換基により置換されており；ここで、ｎは０または１であり、Ｒ’は、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基である。］
    で示される、請求項１６に記載の使用のための化合物。
  19. 式（Ｉ−ａ）：
    Figure 2013528630
    ［式中、
    ｍは、０、１または２であり；
    ｐは、０、１または２であり；
    Ｗ”は、窒素原子または−ＣＲ４基であり；好ましくは、Ｗ”は−ＣＲ４基であり；
    ＸおよびＹは、独立して、窒素原子または−ＣＲ５基であり、ＸおよびＹの少なくとも一方は、−ＣＲ５基であり；好ましくは、Ｘは窒素原子または−ＣＲ５基であり、Ｙは−ＣＲ５基であり；
    Ｒ１は、水素原子または−ＮＨ２基であり；
    Ｒ２は、水素原子またはハロゲン原子であり；
    Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基であり；
    Ｒ４は、水素原子であり；
    Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子であり；好ましくは、Ｒ５は水素原子であり；
    Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素原子、メチル基、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル基または−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）基であり；好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素原子またはメチル基であり；
    Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素原子、メチル基、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル基または−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）基であり；好ましくは、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素原子またはメチル基であり；
    Ｒ８は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、モルホリニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、クロマニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル基、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ”’基、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（ＯＨ）（Ｊ）−（ＣＨ２）ｎＫ基、−（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｒ”’）ＮＲ’Ｒ”基、または−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基であり；ここで、ｎおよびｎ’は、それぞれ独立して、０または１であり；Ｊは、水素原子またはメチル基であり；Ｋは、ヒドロキシル基、メチル基または−ＮＲ’Ｒ”基であり；Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基であり、Ｒ”’は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基であり；ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、モルホリニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、クロマニル基および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル基および１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ’基、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基、−（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基または−（ＣＨ２）ｎＣＮ基から選択される１個以上の置換基により置換されており；ここで、ｎおよびｎ’は、それぞれ独立して、０または１であり、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基であり；
    Ｒ１１は、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、フェニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ”’基、−（ＣＨ２）ｎ’Ｃ（ＯＨ）（Ｊ）−（ＣＨ２）ｎＫ基、−（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”基または−（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｒ”’）ＮＲ’Ｒ”基であり；ここで、ｎおよびｎ’は、それぞれ０または１であり；Ｊは、水素原子またはメチル基であり；Ｋは、ヒドロキシル基、メチル基または−ＮＲ’Ｒ”基であり；Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基であり、Ｒ”’は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基であり；ここで、該フェニル基、モルホリニル基およびテトラヒドロピラニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基または−（ＣＨ２）ｎＯＲ’基から選択される１個以上の置換基により置換されており；ここで、ｎは０または１であり、Ｒ’は、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基である。］
    で示される、請求項１６または１７に記載の使用のための化合物。
  20. 式（Ｉ−ｂ）：
    Figure 2013528630
    ［式中、
    ｍは０であり；
    ｐは０または１であり；
    Ｗは、窒素原子または−ＣＲ３基であり；
    Ｗ’は、窒素原子または−ＣＲ２基であり；好ましくは、Ｗ’は−ＣＲ２基であり；
    Ｘは、窒素原子または−ＣＲ５基であり；
    Ｙは−ＣＲ５基であり；
    Ｙ’は、窒素原子または−ＣＲ５’基であり；
    Ｒ１は水素原子であり；
    Ｒ２は、水素原子またはハロゲン原子であり；
    Ｒ３は水素原子であり；
    Ｒ４は、水素原子またはハロゲン原子であり；
    Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、モルホリニル基、−Ｏ−ＣＨ３基または−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３基であり；
    Ｒ５’は水素原子であり；
    Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素原子またはメチル基であり；
    Ｒ８は、シクロヘキシル基、フェニル基、ピリジル基、クロマニル基、テトラヒドロピラニル基であり、ここで、該シクロヘキシル基、フェニル基、ピリジル基、クロマニル基およびテトラヒドロピラニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基または−（ＣＨ２）ｎＣＮ基から選択される１個以上の置換基（ここで、ｎは０または１である）により置換されており；
    Ｒ１１は、水素原子またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基である。］
    で示される、請求項１６に記載の使用のための化合物。
  21. 式（Ｉ−ｂ）：
    Figure 2013528630
    ［式中、
    ｍは０であり；
    ｐは、０または１であり；
    Ｗは、窒素原子または−ＣＲ３基であり；
    Ｗ’は、窒素原子または−ＣＲ２基であり；好ましくは、Ｗ’は−ＣＲ２基であり；
    Ｘは、窒素原子または−ＣＲ５基であり；
    Ｙは−ＣＲ５基であり；
    Ｙ’は、窒素原子または−ＣＲ５’基であり；
    Ｒ１は水素原子であり；
    Ｒ２は、水素原子またはハロゲン原子であり；
    Ｒ３は水素原子であり；
    Ｒ４は、水素原子またはハロゲン原子であり；
    Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子であり；
    Ｒ５’は水素原子であり；
    Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素原子またはメチル基であり；
    Ｒ８は、シクロヘキシル基、フェニル基、ピリジル基、クロマニル基、テトラヒドロピラニル基であり、ここで、該シクロヘキシル基、フェニル基、ピリジル基、クロマニル基およびテトラヒドロピラニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基または−（ＣＨ２）ｎＣＮ基から選択される１個以上の置換基（ここで、ｎは０または１である）により置換されており；
    Ｒ１１は、水素原子またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基である。］
    で示される、請求項１６または１７に記載の使用のための化合物。
  22. ３−［８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
    ３−（９−シクロヘキシル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
    ３−［３−（２−メチルシクロヘキシル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
    ３−｛９−［（４Ｒ）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
    ３−［７−メチル−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
    ３−（９−ベンジル−７−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
    ３−［７−（２−モルホリン−４−イルエチル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
    ３−［７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
    ３−［７−（２−ヒドロキシエチル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
    ３−［７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
    ３−［７−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
    ３−［７−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
    ３−［７−［（２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
    ３−［７−（２−メトキシエチル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
    ３−［７−（２−アミノエチル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
    ３−（８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−｛２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
    ２−（２−（６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）酢酸；
    ３−［７−（２，４−ジメトキシベンジル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
    ２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
    ３−［８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
    ９−シクロヘキシル−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    ９−［（４Ｒ）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
    ２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
    ２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
    ２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（ピリジン−３−イルメチル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
    ２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    ２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（ピリジン−２−イルメチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    ２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    （Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    （Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−７−（２−ヒドロキシエチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    ２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    （Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    （Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    （Ｓ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    （Ｓ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    １−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
    （１ｓ，４ｓ）−エチル ４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキサンカルボキシレート；
    （１ｒ，４ｒ）−エチル ４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
    （１ｒ，４ｒ）−４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
    （１ｒ，４ｒ）−４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド；
    ９−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
    ９−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    ２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    ２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（４−オキソシクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    ２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシル）アセトニトリル；
    ２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７−（２−ヒドロキシエチル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシル）アセトニトリル；
    ２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    ２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    ２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    ２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    ９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    ９−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    ９−シクロブチル−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    （Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（３−メチルブタン−２−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    ２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（１−メトキシプロパン−２−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ブタノアート；
    （Ｒ）−３−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ブタン酸；
    （Ｒ）−３−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ブタナミド；
    ９−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    ９−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
    ２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
    ２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−［（３Ｒ）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
    （Ｒ）−９−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    ３−［２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
    ３−［１−メチル−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
    ５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
    ５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
    ５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
    ｔｅｒｔ−ブチル ４−［５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
    ５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
    ３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
    ６−フルオロ−５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
    ６−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン；
    ２−（２−アミノ−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    ２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    ２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
    ９−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
    （Ｒ）−９−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    ２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−９−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    ９−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    ９−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    （Ｒ）−９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    ２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（８−オキソ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシル）アセトニトリル；
    ２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（７−（２−ヒドロキシエチル）−８−オキソ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキシル）アセトニトリル；
    ５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    ６−フルオロ−５−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
    ２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    ２−（６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    ２−（４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    ２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    ６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    ３−［８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
    （Ｒ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    （Ｓ）−２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    （１ｒ，４ｒ）−４−（２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
    ２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−６−モルホリノ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    ２−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    ６−モルホリノ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    ６−（２−メトキシエトキシ）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    ６−メトキシ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
    または、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくはＮ−オキシドもしくは立体異性体もしくは重水素化誘導体のうちの１つである、請求項１に記載の使用のための化合物。
  23. 請求項１ないし２２のいずれか一項に記載の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
  24. ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３を同時に阻害するための医薬の製造を目的とする、請求項１ないし２２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  25. ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３を同時に阻害するための方法であって、治療的有効量の請求項１ないし２２のいずれか一項に記載の化合物、または請求項２３に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
  26. 式（Ｉ）：
    Figure 2013528630
    ［式中、ｍ、ｐ、Ｚ、Ｖ、Ｗ、Ｗ’、Ｗ”、Ｘ、Ｙ、Ｙ’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、請求項１ないし２１のいずれか一項に記載の通りである。］で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくはＮ−オキシドもしくは立体異性体もしくは重水素化誘導体。
  27. ヒトまたは動物の処置における同時、別個または連続使用のための、（ｉ）請求項１ないし２２のいずれか一項に記載の化合物ならびに（ｉｉ）：
    ａ）ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、例えば、メトトレキサートまたはＣＨ−１５０４；
    ｂ）ＤＨＯＤＨ阻害剤、例えばレフルノミド、テリフルノミドまたは国際特許出願番号ＷＯ２００８／０７７６３９およびＷＯ２００９０２１６９６に記載の化合物；
    ｃ）免疫調節剤、例えば、酢酸グラチラマーまたはラキニモド；
    ｄ）ＤＮＡ合成および修復の阻害剤、例えば、ミトキサントロンまたはクラドリビン；
    ｅ）抗α４インテグリン抗体、例えばナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ）；
    ｆ）α４インテグリンアンタゴニスト、例えば、Ｒ−１２９５、ＴＢＣ−４７４６、ＣＤＰ−３２３、ＥＬＮＤ−００２、ＦｉｒａｔｅｇｒａｓｔまたはＴＭＣ−２００３；
    ｇ）コルチコイドおよびグルココルチコイド、例えば、プレドニゾンまたはメチルプレドニゾロン、フルチカゾン、モメタゾンまたはベータ−メタゾン；
    ｈ）フマル酸エステル、例えばＢＧ−１２；
    ｉ）抗ＴＮＦα抗体、例えばインフリキシマブ、アダリムマブまたはセルトリズマブペゴール；
    ｊ）可溶性ＴＮＦα受容体、例えばエタネルセプト；
    ｋ）抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、例えばリツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブまたはＴＲＵ−０１５；
    ｌ）抗ＣＤ５２、例えば、アレムツズマブ；
    ｍ）抗ＣＤ２５、例えば、ダクリズマブ；
    ｎ）抗ＣＤ８８、例えば、エクリズマブまたはペキシリズマブ；
    ｏ）抗ＩＬ１２Ｒ／ＩＬ２３Ｒ、例えばウステキヌマブ；
    ｐ）カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリンＡまたはタクロリムス；
    ｑ）ＩＭＰＤＨ阻害剤、例えば、ミコフェノール酸モフェチル；
    ｒ）カンナビノイド受容体アゴニスト、例えば、Ｓａｔｉｖｅｘ；
    ｓ）ケモカインＣＣＲ１アンタゴニスト、例えば、ＭＬＮ−３８９７またはＰＳ−０３１２９１；
    ｔ）ケモカインＣＣＲ２アンタゴニスト、例えば、ＩＮＣＢ−８６９６；
    ｕ）ＮＦ−κＢ活性化阻害剤、例えば、ＭＬＮ−０４１５；
    ｖ）Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト、例えばフィンゴリモド、ＢＡＦ−３１２、ＡＣＴ１２８８００、または国際特許出願番号ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００７３４８およびＰＣＴ／ＥＰ２００９／００８９６８に記載の化合物；
    ｗ）Ｓ１Ｐリアーゼ阻害剤、例えばＬＸ２９３１；
    ｘ）Ｓｙｋ阻害剤、例えばＲ−１１２；
    ｙ）ＰＫＣ阻害剤、例えばＮＶＰ−ＡＥＢ０７１；
    ｚ）Ｍ３アンタゴニスト、例えばチオトロピウムまたはアクリジニウム；
    ａａ）長時間作用型βアドレナリンアゴニスト、例えばフォルモテロール；
    ｂｂ）ビタミンＤ誘導体様カルシポトリオール（Ｄａｉｖｏｎｅｘ）；
    ｃｃ）ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤、例えばロフルミラストまたはＧＲＣ−４０３９；
    ｄｄ）ｐ３８阻害剤、例えばＡＲＲＹ−７９７；
    ｅｅ）ＭＥＫ阻害剤、例えばＡＲＲＹ−１４２８８６またはＡＲＲＹ−４３８１６２；
    ｆｆ）ＰＩ３Ｋδγ阻害剤；
    ｇｇ）インターフェロンβ１ａ、例えばアボネックス（Biogen Idec）、ＣｉｎｎｏＶｅｘ（CinnaGen）およびＲｅｂｉｆ（EMD Serono）、ならびにインターフェロンβ１ｂ、例えばベタフェロン（Schering）およびＢｅｔａｓｅｒｏｎ（Berlex）を含む、インターフェロン類；ならびに
    ｈｈ）インターフェロンα、例えばスミフェロンＭＰ、
    から選択される他の化合物を含む、組合せ製品。
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