CN102633804B - 一种制备7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的方法 - Google Patents
一种制备7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及的是用于制备生物荧光探针和生物医药等有机化学中重要中间体7-氮杂二环[2.2.1]庚烷的方法。以反式-4-氨基环己醇为原料，与三氟乙酸酯在乙腈中反应，使胺基完全被酰化保护而羟基不受影响，收率100％；第二步将氨基保护产物与磺酰氯作用，得到了羟基的保护产物，收率为100％左右；最后弱碱的存在下，在醇的水溶液中同时进行脱保护和环化反应，得到高纯度的7-氮杂二环[2.2.1]庚烷，收率为90％。在本发明中采用的胺基的保护基为比较容易脱去的三氟乙酰基，同时在第一步采用三氟乙酸酯而不是酸酐保护胺基，可以选择性地保护胺基而羟基不受影响。在三步合成的过程中，前两步几乎得到了定量的高纯度产物，总产率在90％左右，同时第一步和第三步反应在室温下进行，反应条件温和，操作简单、方便。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的方法，具体的说，涉及一种用于制备生物荧光探针和医药有机化学中重要的中间体7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的方法。
背景技术
近年来，含有7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的一系列含氮衍生物引起了人们极大的研究兴趣。关于含氮双环[2.2.1]庚烷衍生物的合成与反应的研究报道层出不穷。而对于7-氮杂双环[2.2.1]庚烷这种有机物来说，它作为一种特殊有效的二烷基胺助色团在荧光探针的研究中有着广泛的应用(Song，X.；Johnson，A.；Foley，J.7-Azabicyclo[2.2.1]heptane as a Unique and EffectiveDialkylamino Auxochrome Moiety：Demonstration in a Fluorescent Rhodamine Dye[J]J.Am.Chem.Soc.，2008，130，17652-17653)。用它代替传统的二烷基胺基团在荧光染料中作为电子给予体助色团具有许多优良性质，主要表现在：(1)它能显著提高荧光量子产率；(2)它作为助色团的引进使得荧光寿命和量子产率不受温度的影响；(3)它能显著提高荧光染料抗光氧化去烷基化的能力。同时，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷其特殊的N-桥双环结构在合成医药有机化学中间体中也有着重要的应用(Andrews，D.M.；Arnould，J.C.；Boutron，P.；Delouvrie，B.；Delvare，C.；Foote，K.M.；Hamon，A.；Harris，C.S.；Lambertvan der Brempt，C.；Lamorlette，M.；Matusiak，Z.M.Fischer synthesis of isomeric thienopyrrole LHRH antagonists[J]Tetrahedron 2009，65，5805-5816)。
目前已见文献报道的合成方法可包括有：7-氮杂双环[2.2.1]庚烷最实际可行的合成方法是在1970年由Fraser和Swingle提出的(Fraser，R.R.；Swingle，R.B.Synthesis of 7-azabicyclo[2.2.1]heptane，exo-2-chloro-7-azabicyclo[2.2.1]heptane and derivatives[J]Canadian Journal ofChemistry，1970，48，2065-2074)。他们给出的五步制备化合物的合成路线总产率较低(18-36％)，不适合工业化生产，合成路线如下：
Jie Cheng和Mark L.Trudell(Cheng，J.；Trudell，M.L. Synthesis ofN-Heter-oaryl-7-aza-bicyclo[2.2.1]heptane Derivatives via Palladium-Bisimidazol-2-ylidene Complex CatalyzedAmination Reactions[J]Organic Letters，2001，3，1371-1374)的合成路线中不需要繁杂的保护和去保护步骤，而直接采用对以前合成方法改进的直接环化。但它的缺点也是非常明显的，在最后一步中，需要采用萘酚的钠盐，反应物难以制备，并且反应条件苛刻，需要较低的温度，不易操作，而且总产率也不高，仅有50％左右。合成路线如下：
Horacio F.Olivo(Olivo，H.F.；Peeples，T.L.；Rios，M.Y.；Velazquez，F.；Kim，J.W.；Narang，S.Microbial C-hydroxylation and 4-O-methylglucosidation of Methylbenzamide 7-azanorbornaneethers with Beauveria bassiana[J]Journal ofMolecular Catalysis B：Enzymatic，2003，21，97-105)等设计的合成方法中反应步骤多，路线长。同时路线反应物难以制备，反应条件要求苛刻，最后一步采用钯碳加氢反应，对仪器设备要求较高，总产率79％左右。合成路线如下：
发明内容
本发明的目的是提供一种制备7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的方法，此方法反应物易得，反应条件温和，合成路线短，产率较高，反应操作简便、安全、更适合工业化生产。
本发明一种制备7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的方法，需要经过3步合成反应，技术方案如下：
第一步，以反式-4-氨基环己醇为原料，与三氟乙酸烷基酯(含总C数为1～4的直链或支链烷基)，在非质子溶剂中发生酰化反应，使氨基完全被酰化保护而羟基不受影响，得到产物反式-4-三氟乙酰氨基环己醇；反应温度为10～35℃；
第二步，将反式-4-三氟乙酰氨基环己醇与化学式为R2SO2Cl的化合物溶解于非质子溶剂中后，发生磺酰化反应，得到反式-4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)环己基磺酸酯；反应温度为-5～5℃；所述R2SO2Cl中R2为烷基(R2表示总C数为1～4的直链或支链烷基)、苯基、对甲苯基、萘基或对硝基苯基；反应过程中加入有机中和碱中和产生的氯化氢；
第三步，将反式-4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)环己基磺酸酯与碱性反应介质在醇的水溶液中进行水解脱保护同时闭合环，得到7-氮杂双环[2.2.1]庚烷；反应的温度为10～30℃。
本发明制备7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的方法，其合成路线如下：
其中三氟乙酸烷基酯中的烷基为含总C数为1～4的直链或支链烷基，R2为总C数为1～4的
直链或支链烷基、苯基、对甲苯基、萘基或对硝基苯基，优选为甲基。
本发明制备7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的方法，第一步采用三氟乙酸烷基酯而不是酸酐保护氨基，是为了选择性地对胺基进行保护而羟基不受影响，本发明采用的胺基的保护基为比较容易通过水解反应脱去的三氟乙酰基，使对胺基进行保护和去保护的步骤简单，反应易于操作，而且三氟乙酰基在通过反应的第一步引入和第三步脱除的过程中，均在室温下进行，使反应条件温和。
本发明的三氟乙酸酯选自以下试剂：三氟乙酸甲酯、三氟乙酸乙酯、三氟乙酸丙酯等各种三氟乙酸烷基酯，优选为三氟乙酸甲酯和三氟乙酸乙酯；
本发明的1)步和2)步中的非质子溶剂各自独立的选自无水的乙腈、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷(氯仿)、二甲基亚砜、N，N’-二甲基甲酰胺等非质子有机溶剂，1)步中非质子溶剂优选为无水乙腈；2)步中非质子溶剂优选为二氯甲烷或三氯甲烷(氯仿)。
本发明的化学式为R2SO2Cl的化合物包括：甲基磺酰氯、乙基磺酰氯等多种烷基磺酰氯；苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、萘磺酰氯、对硝基苯磺酰等多种取代苯磺酰氯，优选为甲基磺酰氯。
本发明的有机中和碱包括三乙胺、吡啶以及其衍生物等，优选为吡啶。
本发明的醇为甲醇、乙醇、正丁醇、丙醇、异丁醇或异丙醇，优选为甲醇；
本发明的碱性反应介质为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾等，优选为碳酸钠。
本发明一种制备7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的方法，详细的反应步骤如下：
(1)反式-4-三氟乙酰氨基环己醇的制备：以反式-4-氨基环己醇为原料，溶解于非质子溶剂中后，在室温下与加入的三氟乙酸烷基酯反应，定量得到100％纯度的反式-4-三氟乙酰氨基环己醇，收率为100％，反应温度为室温25℃左右(10～35℃)；
(2)反式-4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)环己基磺酸酯的制备：将反式-4-三氟乙酰氨基环己醇与化学式为R2SO2Cl的化合物溶解于非质子溶剂中后，发生磺酰化反应，定量得到100％纯度的反式-4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)环己基磺酸酯，收率为100％，反应温度为-5～5℃，最好为0℃，所述R2SO2Cl中R2为烷基(R2表示总C数为4的直链或支链烷基)、苯基、对甲苯基、萘基或对硝基苯基；反应过程中需要加入有机中和碱中和产生的氯化氢。
(3)7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备：反式-4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)环己基磺酸酯与碱性反应介质在醇的水溶液(V∶V＝1∶1)中，水解脱保护并闭环得到产物7-氮杂双环[2.2.1]庚烷，三氟乙酰氨基的水解和闭环反应同时进行，反应的温度是10～30℃，最好为20℃。
本发明制备7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的方法，反应操作简便、安全，合成路线短，只需要三步便可以完成反应，第一步和第三步反应在室温下进行，反应条件温和，并且产率较高，在三步合成反应的过程中，前两步几乎得到了定量的高纯度产物，总产率在90％左右，更适合于工业化生产，解决了现有方法中存在反应难于操作、合成路线长、反应条件苛刻和总产率低的问题。
附图说明
图1为实施例1的反式-4-三氟乙酰氨基环己醇核磁共振氢谱图。
图2为实施例2反式-4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)环己基甲磺酸酯的核磁共振氢谱图。
图3为实施例3的7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
实施例1：反式-4-三氟乙酰氨基环己醇的制备
室温下，在100mL三颈瓶中加入4.6g(0.04mol)反式-4-氨基环己醇，用35mL乙腈溶解，缓慢滴加6.2g(0.05mol)三氟乙酸甲酯。滴加完毕后，有白色沉淀生成，搅拌过液，抽滤，将固体干燥，得到几乎定量的白色产品8.4g，收率100％。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，ppm)δ9.23(d，J＝7.6Hz，1H)，4.60(d，J＝4.4Hz，1H)，3.60-3.52(m，1H)，3.39-3.32(m，1H)，1.84-1.73(m，4H)，1.40-1.16(m，4H)；
实施例2：反式-4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)环己基甲磺酸酯的制备
冰浴下，将氨基保护产物8.4g(0.04mol)溶解在100mL二氯甲烷溶液中，加入8.5mL(0.106mol)吡啶，滴加溶解有5.04g(0.044mol)甲磺酰氯的二氯甲烷溶液。滴加完毕后，在此温度下继续搅拌1小时。抽滤，将滤液倒入80mL二氯甲烷中，用80mL水洗，80mL 1mol/L盐酸洗。有机相无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到几乎定量的白色固体11.5g，收率为100％。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，ppm)δ9.33(t，J＝7.6Hz，1H)，4.59-4.52(m，1H)，3.68-3.32(m，1H)，3.18(d，J＝9.6Hz，3H)，2.08-2.05(m，2H)，1.85-1.82(m，2H)，1.63-1.43(m，4H)；
实施例3：7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
室温下，在250mL单颈瓶中加入上步产物2.89g(0.01mol)，2.65g碳酸钠，用120mL50％(V/V)甲醇/水的混合溶液，搅拌48小时。过滤除去固体，滤液用37％的盐酸调节至pH为4，减压除去溶剂，得到白色固体。将白色固体溶解在20mL水中，用氢氧化钠溶液调节至pH为12。溶液用100mL乙醚萃取，无水硫酸钠干燥过液。常压除去乙醚得到淡黄色液体，缓慢加入6N盐酸。减压除去溶剂得到1.2g白色固体即为产品，产率90％。
1H NMR(D2O，400MHz，ppm)δ4.21-4.19(m，2H)，1.93-1.90(m，4H)，1.72(d，J＝8.0Hz，4H)。
Claims (1)
1.一种制备7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以反式-4-氨基环己醇为原料，在非质子溶剂中与三氟乙酸甲酯发生酰化反应，使胺基完全被酰化保护而羟基不受影响，得到产物反式-4-三氟乙酰氨基环己醇；反应温度为10～35℃；
(2)将反式-4-三氟乙酰氨基环己醇与甲磺酰氯溶解于非质子溶剂中后，发生磺酰化反应，得到反式-4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)环己基磺酸酯；反应温度为-5～5℃；反应过程中加入有机中和碱中和产生的氯化氢；有机中和碱为吡啶；
(3)将反式-4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)环己基磺酸酯与碱性反应介质在甲醇的水溶液中进行水解脱保护同时闭环，得到7-氮杂双环[2.2.1]庚烷；反应的温度为10～30℃；所述的碱性反应介质为碳酸钠；所述的甲醇与水的体积比V:V＝1:1；
所述的(1)步中非质子溶剂为无水乙腈；所述的(2)步中非质子溶剂为二氯甲烷。
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| Synthesis of N-Heteroaryl-7-azabicyclo[2.2.1]heptane Derivatives via Palladium-Bisimidazol-2-ylidene Complex Catalyzed Amination Reactions;Jie Cheng,等;《Organic Letters》;20010407;第3卷(第9期);第1371-1374页 * |
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