CN101838282B - 一种碳青霉烯类抗生素中间体的制备方法 - Google Patents

一种碳青霉烯类抗生素中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

一种碳青霉烯类抗生素中间体的制备方法属于合成领域。本发明步骤：40～80℃下，将拆分剂溶于溶剂中，将与拆分剂等摩尔量的待拆分原料加进去，搅拌30～60分钟至澄清，5～20℃静置10～20h，过滤，得到固体，用溶剂重结晶；向重结晶后固体中加入碱的水溶液，用乙醚萃取，干燥，浓缩得到拆分后的产物；待拆分原料为2-(苄氨基)甲基-3-叔丁基二甲基硅氧基丁酸甲酯、2-(苄氨基)甲基-3-叔丁基二甲基硅氧基丁酸、2-(苄氨基)甲基-3-羟基丁酸甲酯、2-(苄氨基)甲基-3-羟基丁酸或2-氨甲基-3-叔丁基二甲基硅氧基丁酸。本发明所用原料价廉易得，操作过程简单，避免使用昂贵的手性催化剂，提供了一种新型的构建手性中心的方法。

Description

一种碳青霉烯类抗生素中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种碳青霉烯类抗生素中间体的制备方法。
背景技术
(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮为合成碳青霉烯类抗生素的重要中间体，简称4-AA，化学结构如式(1)中所示：
Figure GSA00000138209200011
它的关键结构是一个β-内酰胺环，分子中含有三个手性中心。合成的重点和难点在于四元酰胺环的构建和三个手性中心的确立。现有技术中，主要采用Tetrahedron Lett.，1988，29(8)：949-952等文献中所提供的方法合成4-AA：采用手性催化剂BINAP-Ru，经不对称氢化后，再合环，从而得到β-内酰胺环，然后再得到4-AA。但是BINAP-Ru价格过高，使得该路线的成本过高，不利于工业化生产。如反应式Ⅰ中所示。
Figure GSA00000138209200012
因此，有必要研究一种新型的合成4-AA的方法，避免使用昂贵的手性催化剂，降低生产成本。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中的问题，采用化学拆分法，提供了一种新型的构建手性中心的方法，本发明所提供的拆分方法包括以下步骤(如反应式Ⅱ中所示)：
Figure GSA00000138209200021
40～80℃下，将拆分剂溶于一种或两种混合溶剂中，将等摩尔量的待拆分原料A加进去，搅拌30～60分钟至澄清，5～20℃静置10～20h，过滤，得到固体，用一种或两种混合溶剂重结晶。向重结晶后固体中加入碱的水溶液，用乙醚萃取，干燥，浓缩得到拆分后的产物B。
其中，待拆分原料A为2-(苄氨基)甲基-3-叔丁基二甲基硅氧基丁酸甲酯、2-(苄氨基)甲基-3-叔丁基二甲基硅氧基丁酸、2-(苄氨基)甲基-3-羟基丁酸甲酯、2-(苄氨基)甲基-3-羟基丁酸、2-氨甲基-3-叔丁基二甲基硅氧基丁酸甲酯或2-氨甲基-3-叔丁基二甲基硅氧基丁酸。
其中，所述的拆分剂为L-酒石酸，D-二苯甲酰酒石酸(D-DBTA)，N-乙酰-L-苯丙氨酸，S-扁桃酸，α-苯乙胺。优选L-酒石酸。
所述的溶解拆分剂的溶剂为丙酮，甲醇，二氧六环，乙醇，乙腈，乙醚，水，四氢呋喃，异丙醇或丁酮的一种或任意两种的混合。优选丁酮和甲醇混合溶剂。
所述的重结晶溶剂为丙酮，甲醇，二氧六环，乙醇，乙腈，乙醚，水，四氢呋喃，异丙醇或丁酮的一种或任意两种的混合。优选丁酮和甲醇混合溶剂。
所述的碱为碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，吡啶和N，N-二甲基苯胺。优选碳酸钠和碳酸钾。
所述的反应温度优选为40～50℃，优选的静置温度为10～15℃，优选的静置时间为10～15h。溶解拆分剂溶剂的总体积与拆分剂的质量比优选5～10mL/g。
本发明具有以下有益效果：
本发明所用原料价廉易得，操作过程简单，避免使用昂贵的手性催化剂，成本较其他路线大大降低。
以下结合具体实施方式对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不仅限于下述实施方式。
具体实施方式
实施例1
(2S，3R)-2-(苄氨基)甲基-3-羟基丁酸甲酯的制备
1)40℃下6.33g(0.042mol)L-酒石酸溶于40mL丁酮与5mL甲醇混合溶剂中，将10g(0.042mol)2-(苄氨基)甲基-3-羟基丁酸甲酯慢慢滴加进反应体系，充分搅拌至澄清。15℃下静置15h，过滤得7.14g白色固体，为L-(+)-酒石酸-2-(苄氨基)甲基-3-羟基丁酸甲酯盐，粗产率87.45％，用丁酮和甲醇混合溶剂重结晶，得6.42g白色结晶固体。mp61.3～63.6℃。
2)将1.93g(0.005mol)白色固体，加入0.53g碳酸钠的40ml水溶液，充分搅拌后乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得1.15g(2S，3R)-2-(苄氨基)甲基-3-羟基丁酸甲酯。液相检测产物e.e.值65％。1H NMR(D2O)δ7.37-7.26(m，5H)，4.16(p，J＝6.3Hz，1H)，3.71(8，2H)，3.63(s，3H)，3.03(dd，J12.3，6.7Hz，1H)，2.94(dd，J12.3，4.0Hz，1H)，2.41(ddd，J6.7，6.3，4.0Hz，1H)，1.18(d，J6.3Hz，3H)
实施例2
(2S，3R)-2-(苄氨基)甲基-3-羟基丁酸甲酯的制备：
1)65℃下将7.5g(0.05mol)L-酒石酸溶于50ml THF中，慢慢滴加11.86g(0.05mol)2-(苄氨基)甲基-3-羟基丁酸甲酯，充分搅拌至澄清。15℃下静置15h，过滤得6.22g白色固体，用甲醇/异丙醇重结晶，得白色固体4.68g。
2)将1.93g(0.005mol)白色固体，加入0.53g碳酸钠的40ml水溶液，充分搅拌后乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得1.12g(2S，3R)-2-(苄氨基)甲基-3-羟基丁酸甲酯。液相检测产物e.e.值31％。1H NMR(D2O)δ7.37-7.26(m，5H)，4.16(p，J＝6.3Hz，1H)，3.71(8，2H)，3.63(s，3H)，3.03(dd，J12.3，6.7Hz，1H)，2.94(dd，J12.3，4.0Hz，1H)，2.41(ddd，J6.7，6.3，4.0Hz，1H)，1.18(d，J6.3Hz，3H)
实施例3
(2S，3R)-2-(苄氨基)甲基-3-叔丁基二甲基硅氧基丁酸甲酯制备：
1)45℃下，将15g(0.1mol)L-酒石酸溶于95mL丁酮与12mL甲醇混合溶剂中，慢慢滴加35.56g(0.1mol)2-(苄氨基)甲基-3-叔丁基二甲基硅氧基丁酸甲酯，充分搅拌至澄清。15℃下静置15h，得24.2g固体，为L-(+)-酒石酸-2-(苄氨基)甲基-3-叔丁基二甲基硅氧基丁酸甲酯盐。用丁酮和甲醇混合溶剂重结晶，得20.1g白色固体，收率79.5％。
2)将2.53g(0.01mol)白色固体，加入1.06g碳酸钠的80ml水溶液，充分搅拌后乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得1.6g(2S，3R)-2-(苄氨基)甲基-3-叔丁基二甲基硅氧基丁酸甲酯，液相检测产物e.e.40％。1H NMR(D2O)δ7.31-7.23(m，5H)，4.08(p，J6.4Hz，1H)，3.78(8，2H)，3.69(s，3H)，2.94(dd，J11.8，9.2Hz，1H)，2.88(dd，J11.8，4.5Hz，1H)，2.62(ddd，J9.2，6.4，4.5Hz，1H)，1.66(bs，1H)，1.15(d，J6.4Hz，3H)，0.84(s，9H)，0.03(s，3H)，0.01(s，3H)
实施例4
(2S，3R)-2-氨甲基-3-叔丁基二甲基硅氧基丁酸甲酯的制备：
1)80℃下，将15.2g(0.1mol)S-扁桃酸溶于100mL丙酮中，加入24.4g(0.1mol)2-氨甲基-3-叔丁基二甲基硅氧基丁酸甲酯，充分搅拌至澄清。15℃下静置15h，得18.2g固体，用乙醇重结晶，得16.9g固体。收率85.4％。
2)将1.98g(0.01mol)固体，加入0.8g氢氧化钠的60mL水溶液，充分搅拌后乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得0.93g(2S，3R)-2-氨甲基-3-叔丁基二甲基硅氧基丁酸甲酯，液相检测产物e.e.48％。
1H NMR(CDCl3)δ0.04(s，3H)，0.06(s，3H)，0.83(s，9H)，1.18(d，J6.2Hz，3H)，2.45(ddd，J4.5Hz，6.7Hz，8.3Hz，1H)，2.98(dd，J4.5Hz，13.0Hz，1H)，3.04(dd，J8.3Hz，13.0Hz，1H)，3.70(m，1H)，4.12(m，1H)
实施例5
(2S，3R)-2-氨甲基-3-叔丁基二甲基硅氧基丁酸甲酯的制备：
1)50℃下，35.83g(0.1mol)D-二苯甲酰酒石酸溶于250mL甲醇中，加入入24.4g(0.1mol)2-氨甲基-3-叔丁基二甲基硅氧基丁酸甲酯，充分搅拌至澄清。15℃下静置15h，得27.3g固体，用乙醇重结晶，得23.6g固体。收率78.15％。
2)将1.98g(0.01mol)固体，加入0.85g氢氧化钾的60mL水溶液，充分搅拌后乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得0.9g(2S，3R)-2-氨甲基-3-叔丁基二甲基硅氧基丁酸甲酯，液相检测产物e.e.53％。
1H NMR(CDCl3)δ0.04(s，3H)，0.06(s，3H)，0.83(s，9H)，1.18(d，J6.2Hz，3H)，2.45(ddd，J4.5Hz，6.7Hz，8.3Hz，1H)，2.98(dd，J4.5Hz，13.0Hz，1H)，3.04(dd，J8.3Hz，13.0Hz，1H)，3.70(m，1H)，4.12(m，1H)

Claims (1)

1.一种碳青霉烯类抗生素中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
40～80℃下，将拆分剂溶于溶剂中，将与拆分剂等摩尔量的待拆分原料加进去，搅拌30～60分钟至澄清，5～20℃静置10～20h，过滤，得到固体，用溶剂重结晶；向重结晶后固体中加入碱的水溶液，用乙醚萃取，干燥，浓缩得到拆分后的产物；
其中，待拆分原料为2-(苄氨基)甲基-3-叔丁基二甲基硅氧基丁酸甲酯、2-(苄氨基)甲基-3-羟基丁酸甲酯或2-氨甲基-3-叔丁基二甲基硅氧基丁酸甲酯；所述的拆分剂为L-酒石酸，D-二苯甲酰酒石酸(D-DBTA)，N-乙酰-L-苯丙氨酸或S-扁桃酸；所述溶剂为丙酮，甲醇，二氧六环，乙醇，乙腈，乙醚，水，四氢呋喃，异丙醇或丁酮的一种或任意两种的混合；所述的碱为碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，吡啶或N，N-二甲基苯胺。
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