CN107253940A - 不对称o‑共轭加成反应在奥格列汀中间体合成中的应用 - Google Patents

不对称o‑共轭加成反应在奥格列汀中间体合成中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种式（1）化合物奥格列汀中间体的合成方法，由式（2）和式（3）化合物作为起始原料，经下列一系列反应，最终制得式（1）化合物，即所述奥格列汀中间体：

Description

不对称o-共轭加成反应在奥格列汀中间体合成中的应用
技术领域
本发明涉及一种奥格列汀中间体的合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
奥格列汀(通用名：Omarigliptin，商品名为Marizev)，化学名为((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-(甲磺酰基)吡咯[3,4-c]吡唑基-5(2H,4H,6H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺)。奥格列汀的分子量：398.43；CAS登记号：1226781-44-7；结构式为式1所示：
式1
奥格列汀由默克公司研发。 2015年9月30日在日本批准的治疗Ⅱ型糖尿病的药物，Omarigliptin是一类DPP-4抑制剂，仅需每周服用一次即可达到疗效。
现有技术文献
非专利文献： 1 ：Org. Lett., 2014, vol.16, pp5422-5425；非专利文献2 ：J. Med.Chem., 2014, vol.57, pp3205-3212
专利文献：WO 2013/003249和US2010/120863A1。
现有技术中，奥格列汀中间体的合成工艺，往往比较复杂，成本较高，而且还存在产品收率低和质量差的缺陷，无法适合工业化大生产。
发明内容
发明目的：为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供了一种奥格列汀中间体的合成方法。
技术方案：为实现上述目的，本发明提供了一种式（1）化合物奥格列汀中间体的合成方法，由式（2）和式（3）化合物作为起始原料，经下列一系列反应，最终制得式（1）化合物，即所述奥格列汀中间体：
。
作为优选，所述化合物（2）和化合物（3）经不对称oxa-Michael/carbocyclization反应制得化合物（4）；化合物（4）经氨化反应制得化合物（5）；化合物（5）经重排反应制得化合物（6）；化合物（6）经Boc-保护反应制得化合物（7）；最后化合物（7）经脱保护反应制得化合物（1），即所述奥格列汀中间体。
作为进一步优选，所述化合物（2）和化合物（3）的反应中：反应溶剂选自无水四氢呋喃，无水乙醚，无水甲基叔丁基醚，无水二氯甲烷，无水甲苯，无水乙腈，无水叔丁基醚，水和无水2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种；反应温度为25～110℃；
所述化合物（2）和化合物（3）的摩尔比为1:1～2.0；反应中所使用的碱选自碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸锂，LiHMDS，NaHMDS，KHMDS，碳酸铯，叔丁基醇钠，叔丁基醇钾，三乙胺，二异丙基乙胺，N,N-二甲基苯胺和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）中的一种或者几种。
所述化合物（2）和化合物（3）的反应中：反应催化剂为：，化合物（2）与催化剂的摩尔比为200:1～20。
有益效果：相对于现有技术中奥格列汀中间体合成步骤多，合成工艺复杂，本发明合成方法简单易行，成本较低，收率较高，产品质量较好，适合大工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作更进一步的说明。
实施例
化合物（4）的制备
在室温条件下往50L反应釜中加入2.19 kg（12 mol）化合物（3）和2.1 kg （10 mol）化合物（2）于20L无水四氢呋喃中，缓慢加入33 g（0.05 mol）催化剂。搅拌半小时后缓慢加入1.94 kg（15 mol）二异丙基乙胺，TLC监控反应完成后，缓慢加入20L水，搅拌析晶，过滤，滤饼用10L水洗涤，烘干得化合物（4）粗品，粗品经乙酸乙酯重结晶得化合物（4）精制品3.29kg（8.81 mol），收率为88.1%。HPLC检测纯度：97.9%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.27 – 7.05 (m, 3H), 5.16 (dd, J = 6.9,1.0 Hz, 1H), 4.42 – 4.22 (m, 2H), 4.10 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.95 (dd, J =12.3, 6.1 Hz, 1H), 3.23 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.93 – 2.65 (m, 4H), 2.56 (m,2H), 1.95 (m, 2H), 1.17 (t, J = 6.0 Hz, 3H).
ESI+ [M+H]+=375.
化合物（5）的制备
在室温条件下往50L反应釜中加入3.2 kg（8.6 mol）化合物（4）于25L乙酸乙酯中，缓慢通入氨气， TLC监控反应完成后，将有机相经减压浓缩得化合物（5）2.95 kg（8.6 mol），收率为100%。HPLC检测纯度：97.8%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.32 – 7.07 (m, 3H), 6.97 (s, 2H), 5.47(m, 1H), 4.38 – 3.98 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.87 – 2.29 (m, 6H), 2.20 – 1.75(m, 2H).
ESI+ [M+H]+=346.
化合物（6）的制备
在0℃条件下往50L反应釜中加入2.9 kg（8.4 mol）化合物（5）于15L 30%的NaOH水溶液中，缓慢加入10L 25%的NaOCl溶液。在0℃搅拌6小时后加热到在60℃，TLC监控反应完成后，降温至0℃左右，用37%的盐酸调节至pH到9.0左右，加入10L乙酸乙酯萃取（2次），合并有机相，有机相再用10L水洗涤直至无NaOCl，减压浓缩得化合物（6）粗品，直接用于下步反应。
化合物（7）的制备
在0℃条件下往50L反应釜中加入上述化合物（6）粗品（8.4 mol）于25L二氯甲烷中，缓慢加入（Boc）2O 2.0 kg（9.2 mol）， 升至室温，TLC监控反应完成后，加入20L水，搅拌30min后分液，将有机相经减压浓缩得化合物（7）粗品，粗品经乙酸乙酯重结晶得化合物（7）精制品2.65 kg（6.35 mol），收率为75.6%（2步）。HPLC检测纯度：99.1%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.48 (s, 1H), 7.39 – 7.05 (m, 3H), 5.50(dd, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 4.40 – 4.14 (m, 2H), 4.00 (d, J = 11.6 Hz, 1H),2.88 – 2.45 (m, 5H), 2.27 – 1.75 (m, 3H), 1.39 (s, 9H).
ESI+ [M+H]+=418.
化合物（1）的制备
在氮气保护下，在0℃条件下往50L反应釜中加入2.6 kg（6.2 mol）化合物（7）和氯化锌933 g（6.86 mol）于20L乙醇中。TLC监控反应完成后，缓慢加入20L水，升至室温，搅拌析晶，过滤，滤饼用10L水洗涤，烘干得化合物（1）粗品，粗品经甲醇\水重结晶得化合物（1）精制品1.90 kg（5.8 mol），收率为93.5%。HPLC检测纯度：99.2%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.07−6.95 (m, 2H), 4.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.63 (br, 1 H), 4.33−4.22 (m, 1 H), 4.15−4.00(m, 2 H), 3.05(dd, J = 5.3, 16.5 Hz, 1 H), 2.75 (d, J = 10.7 Hz, 1 H), 1.37−1.17 (m, 9H).
ESI+ [M-Boc]+=228.
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (4)

1.一种式（1）化合物奥格列汀中间体的合成方法，其特征在于，由式（2）和式（3）化合物作为起始原料，经下列一系列反应，最终制得式（1）化合物，即所述奥格列汀中间体：
。
2.根据权利要求1所述的奥格列汀中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物（2）和化合物（3）经不对称oxa-Michael/carbocyclization反应制得化合物（4）；化合物（4）经氨化反应制得化合物（5）；化合物（5）经重排反应制得化合物（6）；化合物（6）经Boc-保护反应制得化合物（7）；最后化合物（7）经脱保护反应制得化合物（1），即所述奥格列汀中间体。
3.根据权利要求2所述的奥格列汀中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物（2）和化合物（3）的反应中：反应溶剂选自无水四氢呋喃，无水乙醚，无水甲基叔丁基醚，无水二氯甲烷，无水甲苯，无水乙腈，无水叔丁基醚，水和无水2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种；反应温度为25～110℃；
所述化合物（2）和化合物（3）的摩尔比为1:1～2.0；反应中所使用的碱选自碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸锂，LiHMDS，NaHMDS，KHMDS，碳酸铯，叔丁基醇钠，叔丁基醇钾，三乙胺，二异丙基乙胺，N,N-二甲基苯胺和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）中的一种或者几种。
4.根据权利要求2所述的奥格列汀中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物（2）和化合物（3）的反应中：反应催化剂为：，化合物（2）与催化剂的摩尔比为200:1～20。
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