CN107235944A - 一种奥格列汀中间体的合成方法 - Google Patents

一种奥格列汀中间体的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107235944A
CN107235944A CN201710598884.9A CN201710598884A CN107235944A CN 107235944 A CN107235944 A CN 107235944A CN 201710598884 A CN201710598884 A CN 201710598884A CN 107235944 A CN107235944 A CN 107235944A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
anhydrous
synthetic method
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN201710598884.9A
Other languages
English (en)
Inventor
佘阳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suzhou Xinen Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Suzhou Xinen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suzhou Xinen Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Suzhou Xinen Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201710598884.9A priority Critical patent/CN107235944A/zh
Publication of CN107235944A publication Critical patent/CN107235944A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本发明提供了一种式（1）化合物奥格列汀中间体的合成方法，由式（2）和式（3）化合物作为起始原料，经下列一系列反应，最终制得式（1）化合物，即所述奥格列汀中间体：

Description

一种奥格列汀中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及一种奥格列汀中间体的合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
奥格列汀(通用名：Omarigliptin，商品名为Marizev)，化学名为((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-(甲磺酰基)吡咯[3,4-c]吡唑基-5(2H,4H,6H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺)。奥格列汀的分子量：398.43；CAS登记号：1226781-44-7；结构式为式1所示：
式1
奥格列汀由默克公司研发。 2015年9月30日在日本批准的治疗Ⅱ型糖尿病的药物，Omarigliptin是一类DPP-4抑制剂，仅需每周服用一次即可达到疗效。
现有技术文献
非专利文献： 1 ：Org. Lett., 2014, vol.16, pp5422-5425；非专利文献2 ：J. Med.Chem., 2014, vol.57, pp3205-3212
专利文献：WO 2013/003249和US2010/120863A1。
现有技术中，奥格列汀中间体的合成工艺，往往比较复杂，成本较高，而且还存在产品收率低和质量差的缺陷，无法适合工业化大生产。
发明内容
发明目的：为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供了一种奥格列汀中间体的合成方法。
技术方案：为实现上述目的，本发明提供了一种式（1）化合物奥格列汀中间体的合成方法，由式（2）和式（3）化合物作为起始原料，经下列一系列反应，最终制得式（1）化合物，即所述奥格列汀中间体：
。
作为优选，所述化合物（2）和化合物（3）经oxa-Michael/carbocyclization反应制得化合物（4）；化合物（4）和化合物（5））经不对称共轭加成反应制得手性化合物（6）；最后化合物（6）经脱保护反应制得化合物（1），即所述奥格列汀中间体。
作为进一步优选，所述化合物（2）和化合物（3）的反应中：反应溶剂选自无水四氢呋喃，无水乙醚，无水甲基叔丁基醚，无水二氯甲烷，无水甲苯，无水乙腈，无水叔丁基醚，水和无水2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种；反应温度为25～110℃；
所述化合物（2）和化合物（3）的摩尔比为1:1～2.0；反应中所使用的碱选自碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸锂，LiHMDS，NaHMDS，KHMDS，碳酸铯，叔丁基醇钠，叔丁基醇钾，三乙胺，二异丙基乙胺，N,N-二甲基苯胺和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）中的一种或者几种。
所述化合物（2）和化合物（3）的反应中：反应催化剂为：，化合物（2）与催化剂的摩尔比为200:1～20：。
所述化合物（4）和化合物（5）的不对称共轭加成反应中：反应溶剂选自无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃中的一种或几种；反应温度为-20～80℃；
反应中化合物（4）和化合物（5）的摩尔比为1:（1～2.0）；手性配体的结构为：，手性配体与CuBr-SMe2的摩尔比为（2～3）:1。
所述化合物（6）的脱保护反应中：反应溶剂选自无水二氯甲烷，无水丙酮，无水甲醇，无水乙醇，无水异丙醇，无水四氢呋喃和无水2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种；反应温度为0～25℃；反应中所使用的试剂选自氧化汞，氯化汞，三氟化硼和三氯化铝中的一种或者几种。
有益效果：相对于现有技术中奥格列汀中间体合成步骤多，合成工艺复杂，本发明合成方法简单易行，成本较低，收率较高，产品质量较好，适合大工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作更进一步的说明。
实施例1
化合物（4）的制备
在室温条件下往50L反应釜中加入2.18 kg（12 mol）化合物（3）和710 g （10 mol）化合物（2）于20L无水四氢呋喃中，缓慢加入27 g（0.05 mol）催化剂。搅拌半小时后缓慢加入1.94 kg（15 mol）二异丙基乙胺，TLC监控反应完成后，缓慢加入20L水，搅拌析晶，过滤，滤饼用10L水洗涤，烘干得化合物（4）粗品，粗品经乙酸异丙酯两次重结晶得化合物（4）精制品2.07 kg（8.87 mol），收率为88.7%。HPLC检测纯度：98.1%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.85 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.78-2.71 (m,2H), 2.59-2.52 (m, 4H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 1H).
ESI+ [M+H]+=234.
化合物（6）的制备
在氮气保护下，在-20℃条件下往50L反应釜中加入1.93 kg（8.3 mol）化合物（4），催化剂CuBr-SMe2 17 g（0.083 mol）和配体106 g（0.166mol）于15L无水四氢呋喃中。搅拌半小时后缓慢滴加1.98 kg （9.13 mol）化合物（5）(1M THF溶液)， TLC监控反应完成后，反应液用氯化铵饱和溶液（20L）中和至pH为7.0左右，分液，水相用乙酸乙酯萃取（2次*10L）,合并有机相，减压浓缩得化合物（6）粗品，粗品经乙酸乙酯重结晶得化合物（5）精制品2.64 kg（7.62 mol），收率为91.8%。HPLC检测纯度：96.3%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.38 – 7.24 (m, 1H), 7.25 – 7.08 (m, 2H),5.42 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.23 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 11.6 Hz,1H), 2.87 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.67 – 2.44 (m, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.87 (m,1H).
ESI+ [M+H]+=248.
化合物（1）的制备
在氮气保护下，在0℃条件下往50L反应釜中加入2.6 kg（7.5 mol）化合物（6）和三氟化硼 553 g（8.25 mol）于20L乙醇中。TLC监控反应完成后，缓慢加入20L水，升至室温，搅拌析晶，过滤，滤饼用10L水洗涤，烘干得化合物（1）粗品，粗品经丙酮\水重结晶得化合物（1）精制品1.83 kg（7.14 mol），收率为95.2%。HPLC检测纯度：99.1%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.21-7.18 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H),5.90-5.84 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.07-3.03 (m, 1H), 2.81-2.77 (m, 1H).
ESI+ [M+H]+=258.
实施例2
化合物（4）的制备
按照实施例1方法，反应溶剂替换为无水甲苯；反应温度为110℃，化合物（2）和化合物（3）的摩尔比为1:1；反应中所使用的碱替换为NaHMDS。化合物（2）与催化剂的摩尔比为200:1，最后得化合物（4）精制品，收率为87.4%。HPLC检测纯度：97.8%。
化合物（6）的制备
按照实施例1方法，溶剂替换为无水2-甲基四氢呋喃，反应温度为20～80℃，其中优选温度为65-75℃，化合物（4）与催化剂的摩尔比为100:1，最后得化合物（6）精制品，收率为92.6%。HPLC检测纯度：97.2%。
化合物（1）的制备
按照实施例1方法，反应溶剂替换为无水丙酮；反应温度为5℃，最后得化合物（1）精制品，收率为95.4%。HPLC检测纯度：99.3%。
实施例3
化合物（4）的制备
按照实施例1方法，反应溶剂替换为无水二氯甲烷；反应温度为40℃，化合物（2）和化合物（3）的摩尔比为1:2.0；化合物（2）与催化剂的摩尔比为200:1～20，最后得化合物（4）精制品，收率为89.3%。HPLC检测纯度：98.8%。
化合物（6）的制备
按照实施例1方法，溶剂替换为无水乙醚，反应温度为0℃，化合物（4）与催化剂的摩尔比为100: 10，最后得化合物（6）精制品，收率为93.6%。HPLC检测纯度：97.9%。
化合物（1）的制备
按照实施例1方法，反应溶剂替换为甲醇；反应温度为0℃，最后得化合物（1）精制品，收率为95.6%。HPLC检测纯度：99.8%。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (6)

1.一种式（1）化合物奥格列汀中间体的合成方法，其特征在于，由式（2）和式（3）化合物作为起始原料，经下列一系列反应，最终制得式（1）化合物，即所述奥格列汀中间体：
。
2.根据权利要求1所述的奥格列汀中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物（2）和化合物（3）经oxa-Michael/carbocyclization反应制得化合物（4）；化合物（4）和化合物（5））经不对称共轭加成反应制得手性化合物（6）；最后化合物（6）经脱保护反应制得化合物（1），即所述奥格列汀中间体。
3.根据权利要求2所述的奥格列汀中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物（2）和化合物（3）的反应中：反应溶剂选自无水四氢呋喃，无水乙醚，无水甲基叔丁基醚，无水二氯甲烷，无水甲苯，无水乙腈，无水叔丁基醚，水和无水2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种；反应温度为25～110℃；
所述化合物（2）和化合物（3）的摩尔比为1:1～2.0；反应中所使用的碱选自碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸锂，LiHMDS，NaHMDS，KHMDS，碳酸铯，叔丁基醇钠，叔丁基醇钾，三乙胺，二异丙基乙胺，N,N-二甲基苯胺和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）中的一种或者几种。
4.根据权利要求2所述的奥格列汀中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物（2）和化合物（3）的反应中：反应催化剂为：，化合物（2）与催化剂的摩尔比为200:1～20。
5.根据权利要求2所述的奥格列汀中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物（4）和化合物（5）的不对称共轭加成反应中：反应溶剂选自无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃中的一种或几种；反应温度为-20～80℃；
反应中化合物（4）和化合物（5）的摩尔比为1:（1～2.0）；手性配体的结构为：，手性配体与CuBr-SMe2的摩尔比为（2～3）:1。
6.根据权利要求2所述的奥格列汀中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物（6）的脱保护反应中：反应溶剂选自无水二氯甲烷，无水丙酮，无水甲醇，无水乙醇，无水异丙醇，无水四氢呋喃和无水2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种；反应温度为0～25℃；反应中所使用的试剂选自氧化汞，氯化汞，三氟化硼和三氯化铝中的一种或者几种。
CN201710598884.9A 2017-07-21 2017-07-21 一种奥格列汀中间体的合成方法 Withdrawn CN107235944A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710598884.9A CN107235944A (zh) 2017-07-21 2017-07-21 一种奥格列汀中间体的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710598884.9A CN107235944A (zh) 2017-07-21 2017-07-21 一种奥格列汀中间体的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107235944A true CN107235944A (zh) 2017-10-10

Family

ID=59988048

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710598884.9A Withdrawn CN107235944A (zh) 2017-07-21 2017-07-21 一种奥格列汀中间体的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107235944A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3133061B1 (en) Florfenicol synthesizing method
Li et al. An efficient enantioselective synthesis of florfenicol via a vanadium-catalyzed asymmetric epoxidation
BR112016020703B1 (pt) Método para produzir homosserina lactona e ácido orgânico
WO2007105729A1 (ja) シクロプロピルアミド化合物の製造方法
CN112062712A (zh) 一种2-（5-溴-3-甲基吡啶-2-基）乙酸盐酸盐的制备方法
CN112500361B (zh) 一种(s)-4-苯基-2-恶唑烷酮的制备方法
CN112301370B (zh) 一种1,3-二甲基-3-二氟乙基-2-氧化吲哚化合物的电化学合成方法
CN113135840A (zh) 一种共轭烯基脒类化合物的合成方法
CN104513837B (zh) 一种(r)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇的手性合成方法
CN107235944A (zh) 一种奥格列汀中间体的合成方法
WO2012121079A1 (ja) 化合物、及びその製造方法、並びにリン酸オセルタミビルの製造方法
CN107253940A (zh) 不对称o‑共轭加成反应在奥格列汀中间体合成中的应用
CN111646958B (zh) 一种卡非佐米的制备方法
CN105294556A (zh) 一种制备孟鲁司特酸的方法
CN107513056A (zh) 一种含四氢呋喃基团的喹啉类化合物的合成方法
CN110092726B (zh) 一种Bictegravir中间体的合成方法
CN104987325B (zh) 一种伏立康唑的制备方法
CN105018541B (zh) (s)‑叔丁基‑2‑羟基丙基氨基甲酸酯的合成方法
CN106966948A (zh) 一种偕二氟取代吡咯烷酮化合物的合成方法
CN107698518A (zh) 一种瑞舒伐他汀钙差向异构体杂质的制备方法
CN107382929A (zh) 酶催化技术在奥格列汀中间体合成中的应用
CN113493386B (zh) 一种2-氟环丙胺的高选择性不对称合成新工艺
CN107382757A (zh) 不对称烯丙基取代反应在依格列汀中间体合成中的应用
CN102976995B (zh) 吡咯赖氨酸的手性合成方法
CN103073472B (zh) 2‑三氟甲基‑1‑苄氧羰基‑1‑氮杂环烷烃的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20171010

WW01 Invention patent application withdrawn after publication