TW201201811A - Heteroaryl imidazolone derivatives as JAK inhibitors - Google Patents

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TW201201811A
TW201201811A TW100120860A TW100120860A TW201201811A TW 201201811 A TW201201811 A TW 201201811A TW 100120860 A TW100120860 A TW 100120860A TW 100120860 A TW100120860 A TW 100120860A TW 201201811 A TW201201811 A TW 201201811A
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TW
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alkyl
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hydrogen atom
crc4
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TW100120860A
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Paul Robert Eastwood
Rodriguez Jacob Gonzalez
Castillo Elena Gomez
Tana Jordi Bach
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Almirall Sa
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201201811 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關-種雜芳基味嗤_衍生物，尤指一種作 為JAK抑制劑，且可同時抑制JAK1、JAK2以及jak3之雜 芳基咪唑酮衍生物。 【先前技術】 細胞激素在調節免疫性以及發炎之許多態樣中具有 關鍵功能，範圍為免疫細胞之發育以及分化至免疫反應之 抑制。I型以及II型細胞激素受體缺乏能夠介導信號轉導 之固有酶活性’且因此需要與酪胺酸激酶締合以用於此目 的。JAK家族之激酶包括四個不同成員，亦即JAK1、 JAK2、JAK3以及TYK2，其結合於I型以及η型細胞激 素受體以控制信號轉導（Murray PJ，（2007). The JAK-STAT signalling pathway, input and output integration. JImmunol, 178: 2623)。JAK激酶各對於某些細胞激素之受體具有選 擇性。就此而言’ JAK缺陷細胞株以及小鼠已證實各jak 蛋白在受體信號傳導中之基本作用：JAK1在II型細胞激 素受體（IFN以及IL-10家族）中，彼等受體共有gpi3〇 鏈（IL-6 家族）以及常見 γ 鏈（il-2、IL-4、IL-7、IL-9、 IL- 15 以及 IL-21) (Rodig 等人（1998). Disruption of the JAK1 gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks in cytokine-induced biological response. Cell, 93:373 ; Guschin 等人（1995). A major role for the protein 4 201201811 tyrosine kinase JAK1 in the JAK/STAT signal transduction pathway in response to interleukin-6. EMBO J. 14: 1421 ； Briscoe 等人（1996). Kinase-negative mutants of JAK1 can sustain intereferon-gamma-inducible gene expression but not an antiviral state.五J. 15:799) ; JAK2 在造血因子 (Epo、Tpo、GM-CSF、IL-3、IL-5)以及 II 型 IFN 中（Parganas 等人，（1998). JAK2 is essential for signalling through a variety of cytokine receptors. Ce//，93:385 ) ; JAK3 在共有常 見γ鏈之受體（IL-2家族）中（Park等人，（1995). Developmental defects of lymphoid cells in JAK3 kinase-deficient mice. 3:771 ;Thomis 等人，（1995).
Defects in B lymphocyte maturation and T lymphocyte activation in mice lacking JAK3. Science, 270:794 ； Russell 等人，（1995). Mutation of JAK3 in a partient with SCID: Essential role of JAK3 in lymphoid development. Science^ 270:797);以及 Tyk2 在 IL-12、IL-23、IL-13 以及 I 型 IFN 之受體中（Karaghiosoff 等人，（2000). Partial impairment of cytokine responses in Tyk2-deficient mice. Immunity, 13:549 ; Shimoda 等人，（2000). Tyk2 plays a restricted role in IFNg signaling, although it is required for IL-12-mediated T cell function. Immunity, 13:561 ; Minegishi 等人，（2006).
Human Tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity. Immunity，25:745)。 201201811 受體刺激依序導致由磷酸化引起之jAK活化、受體填 酸化、STAT蛋白募集以及STAT活化與二聚化。接著STAT 二聚物起轉錄因子之作用，從而移位至細胞核且活化多種 反應基因之轉錄。存在七種鑑別出之STAT蛋白：STAT1、 STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b 以及 STAT6。 各特定細胞激素受體優先與特定STAT蛋白締合。一些締 合與細胞類型無關（例如：IFNg_STAT1)，而其他締合可
具有細跑類型依賴性（Murray PJ，（2007). The JAK-STAT signaling pathway: input and output integration. J Immunol, 178: 2623) 〇 缺陷小鼠之表型已對各JAK以及經由其之細胞激素 受體信號傳導的功能提供瞭解。JAK3專門與IL-2、IL-4、 IL-7、IL_9、IL-15以及IL-21細胞激素受體之常見γ鏈締 合。由於此專門締合’ JAK3剔除小鼠以及常見γ鏈缺陷小 鼠具有相同表型（Thomis等人，（1995). Defects in Β lymphocyte maturation and T lymphocyte activation in mice lacking JAK3. 270:794 ; DiSanto 等人，（1995).
Lymphoid development in mice with a targeted deletion of the interleukin 2 receptor gamma chain. 92:377)。此 外，此表型在很大程度上與保留常見γ鏈或JAK3基因中 之突變/缺陷的SCID患者共有（O’Shea等人，（2004). JAK3 and the pathogenesis of severe combined immunodeficiency. 41: 727)。JAK3缺陷小鼠可存活，但呈現異 常淋巴細胞形成，此導致胸腺尺寸減小（是野生型之 6 201201811 1/100-1/10)。JAK3缺陷外周T細胞無反應且具有活化/記 憶細胞表型（Baird 等人，（1998). T cell development and activation in JAK3-deflcient mice. J· ZewA：.所〇/. 63: 669 )。此 等小鼠之胸腺缺陷與IL-7以及IL-7受體基因剔除小鼠中 所見非常類似，從而表明IL-7信號傳導之不存在可說明 JAK3 小鼠具有此缺陷（v〇n Freeden-Jeffry 等人，（1995).
Lymphopenia in Interleukin (IL)-7 Gene-deleted Mice
Identifies IL-7 as a non-redundant Cytokine. J Exp Med, 181:1519 ;Peschon 等人，（1994). Early lymphocyte expansion is severely impaired in interleukin 7 receptor-deficient mice.
Med, 180: 1955)。類似SCID人類，此等小鼠無NK 細胞’此可能歸因於不存在IL-15信號傳導（此等細胞之 存活因子）。不同於SCID患者，JAK3基因剔除小鼠顯示 缺陷B細胞淋巴細胞形成，而在人類患者中，b細胞存在 於循環中，但無反應，從而導致低球蛋白血症（O’Shea等 Λ, (2004). JAK3 and the pathogenesis of severe combined immunodeficiency. 41: 727)° 對於此之解釋是 IL-7在小鼠以及人類之B以及T細胞發育中之功能的物種 特異性差異。另一方面，Grossman等人（1999. Dysregulated myelopoiesis in mice lacking JAK3. Blood, 94:932:939) 示T細胞區室中損失JAK3促使骨髓系之擴增，從而導致 失調的骨髓形成。
JAK2缺陷小鼠由於不存在定向型紅血球生成而在胚 胎時致命。骨髓祖細胞無法對Epo、Tpo、IL-3或GM-CSF 201201811 有反應，而G-CSF以及IL-6信號傳導不受影響。jAK2並 非淋巴祖細胞之產生、擴增或功能分化所需的（Parganas 等人，（1998). JAK2 is essential for signaling through a variety of cytokine receptors. CW/，93:385 )。 JAK1缺陷小鼠由於哺乳缺陷而在圍產期死亡。JAKi 專門結合於IL-6細胞激素家族（亦即LIF、CNTF、OSM、 CT-1 )共有之gpl3〇鏈且藉由結合於非共有受體次單元而 與JAK3同為共有常見γ鏈之受體的基本組分。就此而言， JAK1缺陷小鼠顯示與JAK3缺陷小鼠類似之血細胞生成缺 陷。另外，其顯示對神經營養因子以及所有干擾素（Π型 細胞激素受體）之缺陷反應（Rodig等人，（1998). Disruption of the JAK1 gene demonstrates obligatory and non-redundant roles of the Jaks in cytokine-induced biological response. Cell, 93:373)° 最後，Tyk2缺陷小鼠顯示對IL-12以及IL-23之反應 減弱且對IFN-α之反應僅部分減弱（Karaghiosoff等人， (2000). Partial impairment of cytokine responses in Tyk2-deficient mice. /mmwwYy，13:549 ; Shimoda 等人， (2000). Tyk2 plays a restricted role in IFNg signaling, although it is required for IL-12-mediated T cell function. 13:561 )。然而，人類Tyk2缺陷證明Tyk2與來 自IFN-α、IL-6、IL-10、IL-12以及IL-23之信號傳導有關 (Minegishi 等人，（2006). Human Tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine 8 201201811 signals involved in innate and acquired immunity. Immunity, 25:745)。 ’ JAK激酶在轉導無數細胞激素的信號中之作用使其 成為用於治療細胞激素具有病原性作用之疾病的潛在標 靶，所述疾病諸如發炎性疾病，包含（但不限於）過敏以 及哮喘、慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、牛皮癖、自體免疫疾病（諸如類風濕性 關節炎（rheumatoid arthritis )、肌肉萎縮性側索硬化 (amyotrophic lateral sclerosis )以及多發性硬化症（multiple sclerosis))、葡萄膜炎、移植排斥反應，以及實體與血液學 惡性疾病（諸如脊趙增生性病症（myel〇pr〇liferative disorder)、白血病以及淋巴瘤）〇 對JAK激酶（尤其JAK1以及JAK3)之抑制可產生 有效免疫抑制，其可治療性地用於預防移植排斥反應。就 此而言’ JAK抑制劑CP-690550已藉由延長移植物之平均 存活時間而顯示在數種動物移植模型（小鼠之heret〇pic心 臟移植、植入小鼠耳中之心臟同種異體移植物、獼猴之腎 異體移植、大鼠之主動脈以及氣管移植）中之功效（West κ (2009). CP-690550, a JAK3 inhibitor as an immunosuppressant for the treatment of rheumatoid arthritis, transplant rejection, psoriasis and other immune-mediated disorders. Cwrr. Qp. /⑽它对.10: 491 )。 在類風濕性關節中，促炎性與消炎性細胞激素活性之 間的不平衡促使誘導自體免疫，隨後誘導慢性炎症以及組 201201811 織破壞。就此而言，IL-6在類風濕性關節炎（ra)中之病 原性作用已藉由使用抗IL-6R抗體妥利株單抗 (tocilizumab)而在臨床上得以證實。IL-6經由使用結合於 gpl30受體鏈之JAK1而活化轉錄因子STAT3(Heinrich等 人，（2003). Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signaling and its regulation. J. 374: 1)。組成性 STAT3介導RA滑膜細胞之異常生長以及存活性質 (Ivashkiv 以及 Hu (2003). The JAK/STAT pathway in rheumatoid arthritis: pathogenic or protective? Arth & Rheum. 48:2092)。與關節炎發病機制有關之其他細胞激素包含 IL-12以及IL-23,其分別與Thl以及Thl7細胞增殖有關； IL-15 以及 GM-CSF(McInnes 以及 Schett，（2007). Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Nature Rew /www«o/. 7:429.)。此等細胞激素之受體亦使用JAK蛋白進 行信號轉導’使得JAK抑制劑成為此病理學中之潛在多效 性藥物。因此，已顯示在鼠類膠原蛋白誘導之關節炎以及 大鼠佐劑誘導之關節炎的動物模型中投與數種JAK抑制 劑減少發炎以及組織破壞（Milici等人，（2008). Cartilage preservation by inhibition of Janus kinase 3 in two rodent models of rheumatoid arthritis. Arth. Res. 10:R14) ° 發炎性腸病（inflammatory bowel disease ;IBD)包括 兩種主要形式之腸炎：潰癌性結腸炎（ulcerative colitis) 以及克羅恩氏病（Crohn's disease)。愈來愈多的證據已顯 不多種細胞激素（包含介白素以及干擾素）與IBD發病機 201201811 制有關（Strober 等人，（2002). The immunology of mucosal models of inflammation. 乂肋w /mm期〇/· 20: 495 )。已顯 示固有層（lamina propia) T細胞中之IL-6/STAT3級聯反 應的活化誘導病原性Τ細胞之長時間存活（Atreya等人， (2000). Blockade of interleukin 6 trans signaling suppresses T-cell resistance against apoptosis in chronic intestinal inflammation: Evidence in Crohn's disease and experimental colitis in vivo. TVaiwre Med. 6:583 )。具體而言，已顯示 STAT3在克羅恩氏病患者之腸道T細胞中具有組成性活性 且已顯示JAK抑制劑阻斷此等細胞中之STAT3的組成性 活化（Lovato 等人，（2003). Constitutive STAT3 activation in intestinal T cells from patients with Crohn's disease. J Biol C/zew. 278:16777)。此等觀察結果指示JAK-STAT路徑在 IBD中起病原性作用且JAK抑制劑可在此環境中具有治療 性0 多發性硬化症是一種自體免疫脫髓鞘疾病，其特徵為 白質中形成斑塊。早就已知細胞激素在產生多發性硬化症 中之作用。潛在療法包含阻斷IFN-g、IL-12以及IL-23 (Steinman L. (2008). Nuanced roles of cytokines in three major human brain disorders. J C/z« Invest. 118:3557 ) ,¾ 經由JAK-STAT路徑進行信號傳導之細胞激素。已顯示酪 胺酸填酸化抑制劑（tyrphostin ) ( JAK抑制劑）之用途為 抑制IL-12誘導之STAT3磷酸化，以及降低主動以及被動 實驗性自體免疫性腦炎（EAE )之發病率與嚴重性（Bright 11 201201811 等人，（1999) Tyrphostin B42 inhibits IL-12-induced tyrosine phosphorylation and activation of Janus kinase-2 and prevents experimental allergic encephalomyelitis. J Immunol. 162:6255 )。已顯示另一多激酶抑制劑即CEP701減少 TNF-α、IL-6以及IL-23之分泌，以及降低患有EAE之小 鼠的外周DC中磷酸化STAT1、STAT3以及STAT5之含量， 從而明顯改善小鼠之EAE的臨床發病病程（Skarica等人， (2009). Signal transduction inhibition of APCs diminishes Thl7 and Thl responses in experimental autoimmune encephalomyelitis. ♦/· immimo/. 182:4192.)。 牛皮癬是一種皮膚發炎性疾病，其涉及以上皮重塑 (epithelial remodeling )終結之免疫細胞滲透以及活化之過 程。牛皮癬病因背後之當前理論聲明存在控制免疫與上皮 細胞之間的相互作用之細胞激素網（NickoloffBJ. (2007). Cracking the cytokine code in psoriasis, Nat Med, 13:2420)。就此而言，在牛皮癬性皮膚中發現由樹突狀細 胞產生之IL-23與IL-12 —起增加。il-23誘導形成Thl7 細胞，其轉而又產生IL-17以及IL-22,後者負責表皮變厚。 IL-23以及IL-22誘導STAT-3之磷酸化，其大量地存在於 牛皮癬性皮膚中。因此，JAK抑制劑可在此環境中具有治 療性。因此，已發現在牛皮癣之自發性T細胞依賴性小鼠 模型中，JAK1/3抑制劑即R348減少牛皮癬狀皮膚發炎 (Chang 等人，（2009). JAK3 inhibition significantly attenuates psoriasiform skin inflammation on CD 18 mutant 12 201201811 PL/J mice, «//wwimo/. 183:2183 )。
Th2細胞激素引起之疾病（諸如過敏以及哮喘）亦可 為JAK抑制劑之標乾。IL-4促進Th2分化，調節b細胞 功能以及免疫球蛋白類別轉換，調節嗜酸性粒細胞趨化因 子（eotaxin)產生’誘導lgE受體以及]V1HC II在B細胞 上之表現’以及刺激肥大細胞。其他Th2細胞激素（如IL-5 以及IL-13)亦可有助於在支氣管肺泡灌洗術中藉由刺激 嗜酸性粒細胞趨化因子產生而募集嗜伊紅血球。已顯示 JAK之藥理學抑制可減少由B細胞上之IL-4刺激誘導之 IgE受體以及MHCII的表現（Kudlacz等人，（2008). The JAK3 inhibitor CP-690550 is a potent anti-inflammatory agent in a murine model of pulmonary eosinophilia. Ewrapeaw ·/· 582: 154 )。此外，與野生型小鼠相比， JAK 3缺陷小鼠在Ο VA激發後呈現弱的嗜伊紅血球募集以 及黏液向氣管腔分泌（Malaviya等人，（2000). Treatment of allergic asthma by targeting Janus kinase 3-dependent leukotriene synthesis in mast cells with 4-(3', 5'- dibromo-4'-hydroxyphenyl)amino-6,7-dimethoxyquinazoline (WHI-P97). ·7/^£Τ 295:912.)。就此而言，已顯示在肺部嗜 伊紅血球增多之鼠類模型中，CP-690550 JAK抑制劑在小 鼠中之全身投藥減少BAL中嗜伊紅血球計數以及降低嗜 酸性粒細胞趨化因子與IL13之含量（Kudlacz等人，（2008). The JAK3 inhibitor CP-690550 is a potent anti-inflammatory agent in a murine model of pulmonary eosinophilia. 13 201201811
European J. Pharm. 582:154) 〇 愈來愈多的證據證明細胞激素在眼部發炎性疾病（諸 如葡萄膜炎或乾眼症候群）中起致病作用。與實^性自體 免疫葡萄膜炎有關之一些細胞激素（諸如 以及丽g )將受JAK抑制影響（Vallochi等人，（2〇〇7) The role of cytokines in the regulation of ocular aut〇iinmune inflammation. G/owZ/z 及ev. 18:135)。就此而 5，干擾IL-2 L说傳導之藥物或生物製品（諸如環孢徽素 (cyclosporine )或抗il_2受體抗體（達利珠單抗 (dadizumab ))已分別顯示在乾燥性角膜結膜炎以及難治 性葡萄膜炎治療中的功效（Lim等人，（2006). Biologic therapies for inflammatory eye disease. Clin Exp Opht 34:365)。類似地，過敏性結膜炎（一種常見過敏性眼病， 特徵為結膜充血、肥大細胞活化以及嗜伊紅血球浸潤）可 受益於JAK抑制。顯示TH2介導之免疫反應（其通常由 IL-4引發）降低的STAT6缺陷小鼠不產生典型早期以及晚 期反應’從而表明經由JAK抑制取消IL-4路徑可在此環 土兄中具有治療性（Ozaki 等人，（2005). The control of allergic conjunctivitis by suppression of cytokine signaling (SOCS)3 and SOCS5 in a murine model, •//wwtrno/，175:5489)。 愈來愈多的證據證明STAT3活性在腫瘤形成所涉及 之過程（如細胞週期失調、促進不受控制生長、誘導存活 因子以及抑制細胞凋亡）中之關鍵作用（Siddiquee等人， (2008). STAT3 as a target for inducing apoptosis in solid and 14 201201811 haematologicaltumors. 18: 254)。已顯示藉助於顯 性-陰性突變體或反義寡核苷酸拮抗STAT3可促進癌細胞 凋亡、血管生成抑制以及宿主免疫能力調升。藉助於JAK 抑制劑抑制人類腫瘤中之組成性活性STAT3可提供治療 此疾病之治療性選擇。就此而言，已顯示JAK抑制劑酪胺 酸磷酸化抑制劑之用途為活體外以及活體内誘導惡性細胞 凋亡以及抑制細胞增殖（Meydan等人，（1996). Inhibition of acute lymphoblastic leukemia by a JAK-2 inhibitor. Nature, 379:645)。 JAK-STAT路徑失調之血液學惡性疾病可受益於JAK 抑制。最新研究已暗示在骨髓增生性疾病範圍（Ihle以及 Gililand，2007)(包含真性多血症（polycythemia vera)、骨 髓纖維化（myelofibrosis )以及原發性血小板增多症 (essential thrombocythemia))中藉由假性激酶域中之染色 體易位以及突變（諸如JAK2V617F突變）使JAK2激酶活 性失調。就此而言，已提出有效處理JAK2之數種JAK抑 制劑，諸如 TG-101209 (Pardanani 等人，（2007). TG101209, a small molecular JAK2-selective inhibitor potently inhibits myeloproliferative disorder-associated JAK2V617F and MPLW515L/K mumiom Leukemia. 21:1658-68)' TGI01348 (Wernig 等人，（2008). Efficacy of TG101348, a selective JAK2 inhibitor, in treatment of a murine model of JAK2V617F-induced polycythemia vera. Cancer Cell, 13: 311 )、CEP701 (Hexner 等人，（2008)· Lestaurtinib (CEP701) 15 201201811 is a JAK2 inhibitor that suppresses JAK2/STAT5 signaling and the proliferation of primary erythroid cells from patients with myeloproliferative disorders. Blood, 111: 5663 )、 CP-690550 (Manshouri 等人，（2008)· The JAK kinase inhibitor CP-690550 suppresses the growth of human polycythemia vera cells carrying the JAK2V617F mutation. C⑽99:1265)以及 CYT387(Pardanani 等人，（2009). CYT387, a selective JAK1/JAK2 inhibitor: invitro assessment of kinase selectivity and preclinical studies using cell lines and primary cells from polycythemia vera patients. Zew心wk，23:1441)用於基於其對帶有JAK2V617F突變之 細胞的抗增殖活性來治療骨髓增生性疾病。類似地，由人 類T細胞白jk病病毒（HTLV-1)轉型引起之T細胞白血病 與JAK3以及STAT5組成性活化相關（Migone等人，（1995). Constitutively activated JAK-STAT pathway in T cells transformed with HTLV-I. 269: 79)且 JAK 抑制劑 可在此環境中具有治療性（Tomita等人，（2006). Inhibition of constitutively active JAK-STAT pathway suppresses cell growth of human T-cell leukemia virus type I-infected T cell lines and primary adult T-cell leukemia cells. Retrovirology^ 3:22)。JAK1活化突變亦已在因T細胞引起之成人急性淋 巴母細胞白血病中鑑別（Flex等人，（2008)· Somatically acquired JAKJ mutations in adult acute lymphoblastic leukemia. / Exp. 205:751-8 ) ’表明此激酶可作為開發 16 201201811 新顆抗白血病藥物之標乾。 Μ 路徑或調節ΜΚ激酶（尤其咖、MK2 =贅t療上適用於治療或預防疾病之病狀 棺排斤/5座=病（例如白血病、淋巴瘤、實體腫瘤）；移 植應用（例如移植物抗宿主疾病）；自 ，免例如糖尿病、多發性硬化症、類風濕性關節 =肺t tit幻；啊道發炎雜（例如哮喘、慢性阻塞 詰鐘$Λ炎相關眼病或過敏性眼病（例如乾眼、青光眼、 &萄膜炎、糖尿病性視網膜病（diabetic retinopathy)、過 f性結膜炎或年齡相關黃斑變性（age-related macular egeneration)) α及皮膚發炎性疾病（例如異位性皮膚炎 (atopic dermatitis )或牛皮癬）。
a寥於翻許多錄受益於涉及調節MK路徑或jAK 激酶之’。療’立即顯而胃見，調節胤路徑之新穎化合物 以及此等化。物之用途應向各種患者提供實質治療性益 處0 本文提供新穎雜芳基°米嗅酮衍生物，其用於治療乾向 jak路徑或抑制:rAK激酶可在治療上有肖之病狀。 本發明中所述之化合物同時為有效的〗AKWAK2以 及JAK3抑制劑’亦即泛JAK抑制劑。此性質使其適用於 治療或預防病理學錄或赫，諸如脊_生性病症（諸 如真性夕血症、原發十生企小板增多症或骨聽纖維化）、白血 病、淋巴瘤以及實體軸；骨_及器官移植排斥反應； 或免疫介導性軸，諸如自體免疫以及發炎疾病，包含類 17 201201811 風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病（諸如潰癌性 結腸炎或克羅恩氏病）、發炎相關眼病或過敏性眼病（諸如 乾眼、葡萄膜炎或過敏性結膜炎）、過敏性鼻炎、哮喘、慢 性阻塞性肺病（COPD)以及皮膚發炎性疾病（諸如異位 性皮膚炎或牛皮癬）。 現已發現某些雜芳基咪唑酮衍生物為新穎且有效的 JAK抑制劑並因此可用於治療或預防此等疾病。 【發明内容】
:方丞咪唑酮衍 或N-氧化物或
201201811 m為〇或1至3之整數； Ρ為〇或1至3之整數； Ζ以及V獨立地表示氮原子或碳原子，其中ζ以及ν 中之至少一者表示氮原子，且另一者表示碳原子； W表示氮原子或-CR3基團； W'表示氮原子或_CR2基團； W"表示氮原子或-CR4基團； X以及γ獨立地表示氮原子或_CR5基團，其中χ以 及Y中之至少一者表示_CR5基團； Y’表示氮原子或-cr5,基團； 心、^、1、仏以及^獨立地表示氫原子；鹵素原 子；經基；氰基；直鏈或分支鏈CrC6烷基；C2_C4埽基； c2-c4炔基；crc4鹵烧基；Crc4經燒基；c3_Ci〇環烷ς | C3-C1()環烯基；單環或多環C5_Ci4芳基；含有至少一^選 自〇、S以及N之雜原子的5至14員雜芳基；含有至少一 個選自〇、S以及N之雜原子的5至14員雜環基；含有 環Q-C9芳基或雜芳基直接鍵結於5至9 M魏基或雜产 基之雙環基，所述雜芳基或雜環基含有至少一個選自0长 S以及N之雜原子；具有至多12個礙原子之氮雜-雙環户 基或具有至多12個碳原子之氮雜雙環稀基； 基團、_(CH2)qSOR15 基團、_(CH2)qS(〇)2Ri5 基團、 -(CH2)qS(0)2NR15R16 基團、_(CH2)qNRi5S(〇)2Ri6 基團、 -(CH2)qNR15S(0)2NR16 基團、基團、 -(CH2)qC(0)0R15 基團、_(CH2)q〇_c(〇)Ri5 基團、 201201811 -(CH2)q.C(0)-(CH2)q-R15 基團、-(CH2)qNR15R16 基團、 _(CH2)qCH(R15)NR16R17基團、-(CH2)q,C(0)-(CH2)q-NR15R16 基團、-(CH2)q，NR15C(〇HCH2)q-R16 基團或 -(CH2)qiNR15C(〇HCH2)q-NR16R17 基團，其中各 q 以及 q， 獨立地為0、1或2， 其中所述烯基、炔基、豳烷基、羥烷基、環烷基、環 烯基、芳基、雜芳基、雜環基、雙環基、氮雜-雙環烷基以 及氮雜-雙環烯基未經取代或經一或多個選自取代基Ra之 取代基取代，且所述烷基未經取代或經一或多個選自Rb 之取代基取代； R5,表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或分支 鏈Crc6烧基、cvQ職、CrC4快基、Ci_Q献基、c 羥烷基或C3_C1G環烷基； 一 R6、R7、R9以及Rio各獨立地表示氫原子、羥基、Ci_c 3基、:(CrC4烧基)-°_(Cl·。4烧基)或直鍵或分支鏈CrC6 、中所魏基視情況經-或多個選自氰基、cvc4 齒坑基、cvc4躲基、Ci_C4絲祕、Μ?環狀 基或6員飽和含1^雜環基環之取代基取代； 土 8以及Ru各獨立地表示氫原子；齒 . ； c2-c4W& ； ;^c i坑基，crc4隨基；CrCiQ環絲 1 4 環或多環㈣4芳基;含有至少一個選自3〇:= ，原子的5至14員雜芳基；含有至少—個選自二= 之雜原子的5至14員雜環基；含有單環CVC9芳基或= 201201811 芳基與5至9員環烷基或雜環基稠合之雙環基，所述雜芳 基或雜環基含有至少一個選自〇、s以及N之雜原子；含 有crC1()環烷基與含有至少一個選自〇、s以及N之雜原 子之5至9員雜環基稠合的雙環基；具有至多12個碳原子 之氮雜-雙環烧基或具有至多12個；ε炭原子之氮雜·雙環稀 基；-(CH2)nSR15 基團、-(CH2)nSOR15 基團、-(CH2)nS(0)2R15 基團、-(CH2)nS(0)2NR15R16 基團、_(CH2)nNR15S(〇)2R16 基 團、-(CH2)nNR15S(0)2NR16 基團、-(CH2)n〇R15 基團、 -(CH2)nC(0)0R15 基團、_(CH2)n〇-C(0)R15 基團、 _(CH2)n，C(0)-(CH2)n-R15 基團、-(CH2)n，C(OH)(J)-(CH2)nK 基 團、-(CHANRuR!6 基團、_(CH2)nCH(R15)NR16R17 基團、 -(CH2)n，C ⑼-(CH2)n-NR15R16 基 團 、 -(CH2)n，NR15C(0)._(CH2)n-R16 基團或 -(CH2)n，NRi5C(0)-(CH2)n-NR16R17 基團，其中各 n 以及 n， 獨立地為0或1 ;且J表示氫原子或甲基，Κ表示羥基、 甲基或-NR'R’’基團，且R’以及R”各獨立地表示氫原子、直 鏈或分支鏈CrC6烷基、CrC4鹵烷基或CrC4羥烷基， 其中所述烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、環 烯基、芳基、雜芳基、雜環基、雙環基、氮雜·雙環烷基以 及氮雜-雙環烯基未經取代或經一或多個選自Ra、-(CrC4 烷基)-CN基團或-(CrC4烷基)-C(0)NRiR”基團之取代基取 代，其中R’以及R，’相同或不同且選自氫原子以及直鏈或分 支鏈CrC4烷基；且所述烷基未經取代或經一或多個選自 Rb之取代基取代； 21 201201811
Ra為鹵素原子；氰基；經基；侧氧基（oxo);直鏈或 分支鏈CrQ烷基；CrC4鹵烷基；CrC4烷氧基；CrC4羥 烧基，C；3-C7環炫基或C；j-C7環稀基，其未經取代或經一或 多個選自取代基Re之取代基取代；單環或多環c5_Cl4芳 基’其未經取代或經一或多個選自取代基Re之取代基取 代；含有至少一個選自Ο、S以及N之雜原子的5至14 員雜芳基，其未經取代或經一或多個選自取代基Re之取 代基取代；含有至少一個選自0、S以及N之雜原子的5 至14員雜環基，其未經取代或經一或多個選自取代基Re 之取代基取代；-(CI^qSRu基團、-(CH2)qS〇Ri2基團、 -(CH2)qS(0)2R12 基團、-(CH2)qS(0)2NR12R13 基團、 -(CH2)qNR12S(0)2R13 基團、-(CH2)qNR12S(；0)2NR]3 基團、 -(CH2)qOR12基團、-(CH2)qC(0)〇R12基團、_(cH2)q〇_c(〇)R12 基團、_(CH2)q’C(〇HCH2)q-Rl2 基團、-(CH2)qNR12R13 基團、 -(CH2)qCH(R12)NR13R14 基團、-(CHJq.CXOHCHzVNR^R^ 基團、-(CH2)q，NR12C(0)-(CH2)q-R13 基團或 -NRnQPHCHJq-NRnRM基團，其中各q以及口,獨立地為 0、1 或 2 ;
Rb為氰基’ CrC4鹵燒基；crQ烧氧基；c「C4經烧 基；Q-C7環烷基或CVC7環烯基，其未經取代或經一或多 個選自取代基Re之取代基取代；單環或多環C5_Ci4芳基， 其未經取代或經一或多個選自取代基Re之取代基取代； 含有至少一個選自0、S以及N之雜原子的5至^員雜芳 基，其未經取代或經一或多個選自取代基Re之取代基取 22 201201811 代；含有至少一個選自〇、s以及N之雜原子的5至14 員雜環基，其未經取代或經一或多個選自取代基Re之取 代基取代；-(CH2)qSR12 基團、-(CH2)qSOR12 基團、 -(CH2)qS(0)2R12 基團、-(CH2)qS(0)2NR12R13 基團、 -(CH2)qNR12S(0)2R13 基團、-(CH2)qNR12S(0)2NR13 基團、 -(CH2)qOR12 基團、-(CH2)qC(0)0R12 基團、-(CH2)q0-C(0)R12 基團、-(CH2)q，C(0)-(CH2)q-Ri2 基團、-(CiyqNRuRn 基團、 -(CH2)qCH(R12)NR13R14 基團、·(CH^q.CXOXCiyq-NRuRn 基團、-(CH2)q,NR12C(0)-(CH2)q-R13 基團或 -NR^CCOXCHOq-NRuR〗4基團，其中各q以及獨立地為 0、1 或 2 ;
Ki2 〜3 Μ汉谷獨立地表示氫原子，氰基，直鏈 或分支鏈CrQ烷基，CrQ i烷基，Cl_c4羥烷基， 烷氧羰基’ c^c：7環烷基，苯基，含有i、2或3個選自n、 〇以及S之雜原子的5至6員單環雜芳基，含有1、2或3 個氮原子之5至6貞雜環基，含有 基直接鍵結於5£6員瑗P发μ 及雜方 芳基或雜環基含有丨2 基之雙縣，所述雜 L tit 苯基、雜芳基、雜環基以及雙環 基未經取代或經一或多個 芰衣 =—:===代 直鏈或分支鏈crc6燒 C】-C4經烧基，C3-C7環
Rc為鹵素原子，羥基，氰美， 基，CrC4鹵燒基，CrC4烧氧 23 201201811 烷基，苯基，含有1、2或3個氮原子之5至6員單環雜芳 基，含有1、2或3個氮原子之5至6員雜環基，或含有卜 2或3個氮原子之C；3-C7雜環烧基酮基，其中所述苯基未經 取代或經一或多個齒素原子取代，且其中所述雜芳基、雜 環基以及雜環烧基酮基未經取代或經一或多個直鏈或分支 鏈CrC3烷基取代；
Rd為氰基’ CrQ鹵烧基’ CrC4烧氧基，crC4羥烧 基’ CrC7環炫基’苯基’含有1、2或3個氮原子之5至 6員單環雜芳基，含有1、2或3個氮原子之5至6員雜環 基，或含有1、2或3個氮原子之crC7雜環烷基酮基，其 中所述笨基未經取代或經一或多個齒素原子取代，且其中 所述雜芳基、雜環基以及雜環烧基酮基未經取代或經一或 夕個直鍵或分支鍵C1-C3烧基取代；
Re為鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或分支鏈crC6烷 基或CrC4齒烷基； R15、Rw以及R17各獨立地表示氫原子，氰基，直鏈 或分支鏈CrC6烷基，CrC4 _烷基，crC4羥烷基，Crc4 燒氣羰基，C3-C7環烷基，單環或多環C5-C14芳基，含有 至少一個選自0、s以及N之雜原子的5至14員雜芳基， 或含有至少一個選自〇、S以及N之雜原子的5至14員雜 環基’其中所述齒烷基、羥烷基、烷氧羰基、環烷基、芳 基、雜芳基以及雜環基未經取代或經一或多個選自取代基 Ra之取代基取代，且所述烷基未經取代或經一或多個選自 Rb<取代基取代； 24 201201811 其限制條件為該式（i)化合物不帶有直接鍵結於咪唑 酮氮原子之-(CH2)nSR15基團、-(CH2)nSOR15基團、 -(CH2)nS(0)2R15 基團、-(CH2)nS(0)2NR15R16 基團、 -(CH2)nNR15S(0)2R16 基團、-(CH2)nNR15S(0)2NR16 基團、 -(CH2)nOR15 基團、-(CH2)nC(0)0R15 基團、-(CH2)n0-C(0)R15 基團、-(CH2)n.C(0)-(CH2)n-R15 基團、-(CH2)nNR15R16 基團、 -(CH2)nCH(R15)NR16R17 基團、-(CH2)n.C(0)-(CH2)n-NR15R16 基團、-(CH2)n.NR15C(0)-(CH2)n-R16 基團或 (CH2)n’NR15C(〇)-(CH2)n-NRi6Ri7 基團。 本發明進一步提供本文所述之合成方法以及中間 物，其適用於製備所述化合物。 本發明亦^供一種醫藥組合物，其包括本發明之化合 物以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 本發明亦提供一種用於藉由療法治療人體或動物體 之本發明化合物。 本發明亦關於如本文所述之本發明化合物，其用於治 療易藉由抑制傑納斯激酶（jAK)來改善之病理學病狀或 ^在詳言之’其中所述病理學餘或疾病是選自脊趙增 :症白血病、淋巴惡性疾病以及實體腫瘤；骨骑以 應;免疫介導性疾病以及發炎性二 過敏性結膜炎、過敏性==，乂=、 (叫異位性皮膚上皮:喘、慢性阻綱 25 201201811 本發明亦提供—種治療If藉由抑織崎激酶（jAK) 來改善之病理學病狀或疾病的方法，詳言之，其中所述病 理學病狀或疾病是選自脊趙增生性病症、白血病、淋巴惡 性疾病以及實體腫瘤；骨髏以及器官移植排斥反應.免疫 1 導性疾病以及發炎性疾病，更特定言之，其^述病理 =病狀或疾病是選自類風祕關節炎、多發性硬化症、發 炎性腸病、乾眼、葡萄犋炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、 =喘、慢性阻塞性肺病（COTD)、異位性皮膚炎以及牛皮 癖；所述方法包括向需要所述治療之個體投與治療有效量 的本發明之化合物或本發明之醫藥組合物。 本發明亦提供本發明之化合物的用途，其用於製造供 藉，療法治療人體或動物體之藥劑，詳言之，其中所述藥 劑是用於治療胃藉由抑觸賴麟（MK)來改善之病 理學病狀或疾病，更特定言之，其中所述病理學病i或疾 =選自賴增生性病症、白血病、淋巴惡性疾病以^ 體通瘤；骨髓以及器官移植排斥反應；免疫介導性疾病以 及f炎性疾病’且更特定言之，其中所述病理學病狀或疾 病疋選自類風濕性關節炎、多發性硬化 、 乾眼、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、哮^慢 性阻塞性肺病（CX)PD)、異位性皮膚炎以及牛皮癖。 本發明亦提供一種組合產品，其包括：〇)如本文所 ，之本發明化合物；以及⑻—或多種其他活性物質， 、已知適用於治療脊髓增生性病症（諸如真性多血症、原 發性血小板增多症或骨賴維化）、白血病、淋巴惡性疾病 26 201201811 以及實體腫瘤骨髓以及器官移植排斥反應；免疫介導性 疾病以及發炎性疾病，更特定言之，其中所述病理學病狀 或疾病是選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸 病（讀如潰癌性結腸炎或克羅恩氏病）、乾眼、葡萄膜炎、 過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病 (COPD)、異位性皮膚炎以及牛皮癬。 如本文中所使用，術語CrC6烷基涵蓋直鏈或分支鍵 基團’其具有1至6個碳原子、較佳1至4個ί炭原子。實 例包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、 第三丁基、正戊基、1-甲基丁基、2·曱基丁基、異戊基、 1-乙基丙基、1，1-二曱丙基、1,2-二曱丙基、正己基、；[_乙 基丁基、2-乙基丁基、U-二曱基丁基、1，2-二曱基丁基、 1,3-二曱基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二曱基丁基、2_曱 基戊基、3-曱基戊基以及異己基。 如本文中所使用，術語CVC4烯基涵蓋視情況經取代 之直鏈或分支鏈單或多不飽和基團，其具有2至4個碳原 子。實例包含乙烯基、稀丙基、1-丙稀基、異丙烯基、1_ 丁烯基、2-丁烯基以及3-丁烯基。 如本文中所使用，術語CVC4炔基涵蓋視情況經取代 之直鏈或分支鏈單或多不飽和基團，其具有2至4個碳原 子。實例包含1-丙炔基、2-丙快基、1-丁快基、2-丁炔基 以及3-丁炔基。 當提及烷基、烯基或炔基可視情況經取代時，其意欲 包含如上文所定義之直鏈或分支鏈烧基、烯基或炔基，其 27 I：： 201201811 可未輊取代或在任何位置經—❹錄代基（例如經工、2 或3個取代基）取代。當存在兩個或兩個以上取代基時， 各取代基可相同或不同。 所述視情況經取代之烷基通常未經取 個可相同或不同之取代基取代。絲上之取代基通常自身 未經取代。所述絲上之難取代基為㈣原子以及輕 基，且更佳為鹵素原子。 所述視情況經取代之烯基通常未經取代或經1、2或3 個可相同或不同之取代基取代。婦基上之取代基通常自身 未經取代。所述縣上之擁取代基為錢原子以総 基，且更佳為齒素原子。 所述視情況經取代之炔基通常未經取代或經卜2或3 個可相同或不同之取代絲代。&基上之取代基通常自身 未經取代。所述炔基上之較佳取代基為齒素原子以及羥 基，且更佳為鹵素原子。 如本文中所使用，術語CrC4鹵烷基為鍵結於一或多 個、較佳1、2或3個齒素原子之烷基，例如c〗_4或Ci 2 院基。所述ώ烧基較佳選自_CC13及-CF3。 如本文中所使用，術語crc4羥烷基涵蓋具有1至4 個碳原子之直鏈或分支鏈烧基’其中任一個碳原子經一或 多個、較佳1或2個、更佳丨個羥基取代。所述基團之實 例包含經甲基、經乙基、經丙基以及經丁基。 如本文中所使用’術語CrC4烷氧基涵蓋直鏈或分支 鏈含氧基團’其各具有1至4個碳原子之烷基部分。 28 201201811 當提及烧氧基可視情況經取代時，其意欲包含如上文 所定義之直賊分支舰減，討未鋒倾在任何位 置經-或多個取代基（例如經i、2或3個取代基）取代。 當存在兩個或兩似上取絲時，各取代基可相同或不 同。所述視情況經取代之烷氧基通常未經取代或經丨、2 或3個可相同衫同之取代基取代。絲基上之取代基通 常自身未經取代。較佳烷氧基包含甲氧基、 氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第;;氧:丙 二氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基甲氧基、2_羥基乙氧基以 及2_經基丙氧基。 如本文中所使用，術語CrC4烷氧羰基涵蓋式 -c(〇)〇(crc：4烷基)之基團，其中所述Ci_C4烷基為具有i 至4個碳原子之直鏈或分支鏈烴基。實例包含曱氧羰基、 乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、^二 丁氧羰基以及第三丁氧羰基。 如本文中所使用’術§吾C3-Ci〇環烧基涵蓋具有3至1〇 個碳原子、較佳3至7個碳原子之飽和單環或多環碳環基。 當提及環烷基可視情況經取代時，其意欲包含如上文 所定義之直鏈或分支鏈環烷基，其可未經取代或在任何位 置經一或多個取代基（例如經1、2或3個取代基）取代。 當存在兩個或兩個以上取代基時，各取代基可相同或不 同。所述視情況經取代之CrCw環烷基通常未經取代或經 1、2或3個可相同或不同之取代基取代。當c3-C10環烧基 帶有2個或2個以上取代基時’所述取代基可相同或不同。
29 S 201201811 C3 c1Q環燒基上之取代基通常自身未經取代。多環環院基 含有兩個或兩個以上稠合環烷基、較佳兩個環烷基。多環 環烧基通常選自十氫萘基、雙環[2.22]辛基、金剛烧基、 棒腦基或冰片基。 單環％院基之實例包含環丙基、環丁基、環戊基、環 己基、環庚基、環辛基、環壬基以及環癸基。 如本文中所使用’術語CrC10環烯基涵蓋具有3至10 個碳原子、較佳3至7個碳原子之部分不飽和碳環基。 —當提及環烯基可視情況經取代時，其意欲包含如上文 所定義之直鏈或分支鏈環烯基，其可未經取代或在任何位 置經一或多個取代基（例如經丨、2或3個取代基）取代。 當存在兩個或兩伽上取代基時，各取代基可相同或不 同。所述視情況經取代之C3-CIG環烯基通常未經取代或經 卜2或3個可相同或不同之取代基取代。t c3_CiG環稀基 帶有2個或2 _上取代基時，所述取代基可拥或不同。 環烯基上之取代基通常自身未經取代。 實例包含環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、 環辛烯基、環壬烯基以及環癸烯基。 如本文中所使用，術語C5_CM芳基通常涵蓋c5_ci4、 較佳Q-c]4、更佳Q-Cu)單環或多環芳基，諸如苯基、萘 基、蒽基以及菲基。苯基為較佳。所述視情況經取代之 C5_C]4芳基通常未經取代或經丨、2或3個可相同或不同之 取代基取代。當CVm芳基帶有2個或2個以上取代基時， 所述取代基可相同或不同。除非另外規定，否則c5_Ci4芳 201201811 基上之取代基通常自身未經取代。 如本文中所使用’術語5至14員雜芳基通 員環系統、較佳5至10員環系統、更佳5至6 系統，其包括至少一個雜芳環且含有至少一個選自〇衣 之雜原子。5至Μ員雜芳基可為單環或兩個或兩： 以上铜環’其中至少一個環含有雜原子。 一所述視情況經取代之5至14員雜芳基通常未經取代 或經1、2或3個可相同或不同之取代基取代。當5至 員雜芳基帶有2個或2個以上取代基時，所述取代基可相 同或不同。除非另外規定，否則5至14員雜芳基上之取代 基通常自身未經取代。 5至14員雜芳基之實例包含η比咬基、η比嗓基、喷唆基、 噠唤基、咬喃基、苯並吱喃基、噪二嗤基、嚼唾基、異噪 °坐基、苯並惡唾基、味嗤基、笨並咪嗤基、嗟唾基、β塞二 嗤基、售吩基、η比洛基、η比咬基、苯並vr塞唑基、吲哚基、 吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、呔嗪基、啶基、 喹喏啉基、喹唑啉基、喹嗪基、啉基、三唑基、吲嗪基、 吲哚琳基、異吲哚嘛基、異吲哚基、啼唑啶基、喋啶基、 噻嗯基、吼唑基、2H-吡唑並[3,4_d]嘧啶基、1H-吡唑並[3,4-d] 嘧啶基、噻吩並[2,3-d]嘧啶基以及多種吡咯並吡啶基。
如本文中所使用，術語5至14員雜環基通常涵蓋非 芳族飽和或不飽和Q-Cm碳環系統、較佳c5-C10碳環系 統、更佳Q-C6碳環系統，其中一或多個（例如1、2、3 或4個碳原子）、較佳1或2個碳原子經選自N、Ο以及S
31 S 201201811 其中至少一個環二單5核或兩個或兩個以上稠環， 或兩個以上環、較佳兩觀至可為由兩個 所述視情況經取代之5至14 或經卜2或3姉代絲代。5取代 基通常自身未經取代。 貝雜％基上之取代 其申5至14員雜環基帶有2個赤，加、 所述取代基可姻或不同。 5個以上取代基時， 5至14員雜環基之實例包含哌 啉基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、：咯基、I:坐：各 吼錢基（Pi_Hdinyl)、絲、三錄、対坐基琳基四 唾基、味姐基、咪、$基、4,5·二氫+坐基、2· 本並峽喃·1(3Η)_酮、丨，3_二氧雜環戊烯仰、3•氮雜-四氮 °夫喃基以及1，4-一側氧基螺[4.5]癸基。 如本文中所使用’術語6員飽和含_環基為⑽ 和碳環系統’其中-個碳原子經N置換且視情況其中卜2 或3個、較佳1或2個其他碳原子經選自N以及〇之雜原 子置換。 所述6員飽和含N雜環基通常未經取代或經卜2或 3個可相同或不同之取代基取代。除非另外規定，否則通 常6員飽和含N雜環基上之取代基自身未經取代。 6員飽和含N雜環基之實例包含派咬基以及略嗓基。 如本文中所使用，術語eve?雜環烷基酮基通常涵蓋 32 201201811 非芳族飽和或不飽和CVCz碳環系統，其中一個碳原子經 〇=0基團置換且卜2或3個、較佳i或2個、更佳1個 其他碳原子經選自N、0以及S之雜原子韻，且較佳經 N置換。實例包含吡啶酮基團。 、 如本文中所使用，術語具有至多12個碳原子之氮雜_ 雙環烧基表示由如本文所定義之環絲以及奸雜環基电 成之稠合環純。職含N雜縣通f為如本文所定義之 6員飽和含N雜環基。 如本文中所使用，術語具有至多12個碳原子之氮雜 雙環烯基涵蓋如本文駭義之含有至少—個不飽 鍵的氮雜-雙環烷基。 如本文情㈣’含林環CrC9絲或 i 9 環基之雙環基通常是指』 j9團方基或雜方基由早鍵鍵結於5至9貝魏基或雜環基 如^文情顧’含有轉C5_C9^_芳基血5 至9貝城基祕環_合之魏基果' 芳基或料基與5至9員環燒基或雜環基二 鍵之部分。實例包含⑦基或u，3,4，氮萃其。、、 如本文中所使用，含有c3_c環 '"土 =合之雙環基通常是指含有CrCi‘基與 =，共終-鍵之部分。實例包含5，咖四氫噎3 以及3,4·一虱-2H-娘喃並[2,3-b]〇比唆基。 土 如本文中所使用，本發明之通用結構中存在的一些原 33 201201811 子、基團、部分、鏈以及環“視情況經取代，，。此意謂此 等原子、基團、部分、鏈以及環可未經取代或在任何位置 經—或多個（例如1、2、3或4個）取代基取代，藉此結 合於未經取代之原子、基團、部分、鏈以及環的氫原子經 化干上可接受之原子、基團、部分、鏈以及環置換。當存 在兩個或兩個以上取代基時，各取代基可相同或不同。所 述取代基通常自身未經取代。 虽％狀基團由伸烷基或伸烷二氧基橋接時 吊 田wnaj tt/ ΊΤ >[中， 述橋接伸烷基在非相鄰原子鍵結於環 庭ί本ί主中所使用，術語齒素原子涵蓋氣、氟、漠以及 通常為氣、氣或填原子，最佳為氣或氟。 術π鹵基在用作字首時具有相同含義。 如本文中所使用，術語醫藥學上可接受之鹽包含 樂予上可接受之酸或鹼形成的鹽。 含無機酸，例如鹽酸、硫酸、鱗酸可^之酸包 桃以及雜，以及有機酸，例如捧檬酸 飞 順丁烤二酸、蘋果酸、杏仁酸、抗二：、 酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲續酸 ^旱3夂丁一酸、 苯續酸。醫藥學上可接受之驗包人^、料酸或對甲 以及驗土金屬（例如約或鎮）氫^化物屬、(例如納或鉀） 如院基胺、芳烧基胺以及雜環基胺。’以及有機驗’例 本發明之其他較佳鹽為四級銨化人 “ 離子（X·)與Ν原子之正電荷缔合中1當量陰 陰離子，例如氯離子、溴離子、诚 了為各種無機酸之 ”子、硫酸根、硝酸根、 34 201201811 填酸根；或有機酸之陰離子，例如乙酸根、順丁烯二酸根、 反丁浠二酸根、扣·檬酸根、乙二酸根、丁二酸根、酒石酸 根、蘋果酸根、杏仁酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根以及對 曱苯磺酸根。X-較佳為選自以下之陰離子：氣離子、漠離 子、碘離子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、順丁烯二酸根、 乙二酸根、丁二酸根或.三氟乙酸根。X-更佳為氣離子、溴 離子、三氟乙酸根或甲續酸根。 如本文中所使用，N-氧化物是使用習知氧化劑，由分 子中存在之三級鹼性胺或亞胺形成。 如本文中所使用，術語溶劑合物意謂另外包含化學計 量或非化學計量量之由非共價分子間力結合之溶劑（諸如 水、丙酮、乙醇、曱醇、二氣甲烷、2_丙醇或其類似物） 的化合物。當所述溶劑為水時，使用術語水合物替代溶劑 合物。 如本文中所使用，術語氘化衍生物涵蓋特定位置之至 少二個氫原子經氘置換的本發明之化合物。氘（D或2h) 為氫之穩定同位素，其以0·015莫耳％之天然豐度存在。 氣氣交換（仇併入）為共價鍵結之氫原子經氘原子置 換之化學反應。所述交換（併人）反應可為完全或部分的。 ，常’本發明之化合物的氘化衍生物對於稱為化合物 上之汛化潛在位點的位點存在之各氘具有同位素增濃因素 同位素豐度與所述同位素之天然豐度之間的比率，亦即氣 并入分子特定位置以替代氫之百分比），所述因素為至少 35〇〇 (52 5%氘併入）。 35 201201811 在一較佳實施例中，同位素增濃因素為至少5000 (75%氘）。在一更佳實施例中，同位素增濃因素為至少 6333·3 (95°/〇氘併入）。在一最佳實施例中，同位素增濃因 素為至少6633.3 ( 99.5❶/〇氘併入）。應瞭解稱為氘化位點之 位點存在的各氘之同位素增濃因素與其他氘化位點無關。 同位素增濃因素可使用一般技術者亦已知之習知分 析方法來測定’包含質譜法（mass spectrometry ; MS)以 及核磁共振（nuclear magnetic resonance ; NMR)。 抑在式（I)化合物中含有Z、v以及N之環中的點線表 示環中存在兩個雙鍵，其位置可視z或V中哪個表示氮原 子或碳原子而變化。因此，當Z表示氮原子時，所述環由 下式表示：
Ri 且當V表喊原子時，所述環由下式表示：
V/
N 36 201201811 通常，在式（I)化合物中，Ri表示氫廣孑、齒素原 子、羥基、氰基、直鏈或分支鏈CrC6烷基、齒烧基、 C丨-C4羥烷基、（：3-(：10環烷基或_(CH2)nNR’R，，；其中n為0 或1，且R’以及R”相同或不同且各表示氫原孑，直鍵或分 支鍵Ci-Cg烧基、C1-C4齒炫基或C1-C4經烧恭’ R2以及R4相同或不同且各表示氫原子、濃素原子、 羥基、氰基、直鏈或分支鏈CrC6烷基、CrC4通姨*基、CrC4 羥烷基或C3-C1()環烷基； 八 Κ·3表示氫原子、鹵素原子、經基、氣基、真S 鏈crc6烷基、crc4鹵烷基、crc4羥烷基' e；rC：1() mi _i? 基 、 -(CH2)q.C(0)-(CH2)q-R 基 ^ 基團，其中各 q 以及 q '、、 〇、1或2，R表示氫原子或直鏈或分支鏈C1-C6疼f : C4 鹵院基、C〗-C4經烧基或氰基，且r，以及R"相同〆不同且 各表示氫原子、直鏈或分支鏈CrC6烷基、CrC4鹵烷基或 Ci-C4·烷基； 尺5表示氫原子、鹵素原子、經基、氰基、真或刀支 鏈CVC6烷基、Crc4函烷基、Ci_Q羥烷基、CrC6烷氧基、 _〇-(Cl_C4烷基KKCrQ烷基）、c3_Cl〇瓖嫁基，5至10員 雜環基、C6-Cl〇芳基或5幻〇員雜芳基，其中戶斤述雜環基、 方基以及雜芳基未經取代或經—或多個選自i素原子、直 鏈或分支鏈CrC6烷基、氰基、羥基或CrC4烷氧基之取代
Jt VI： · ιΕ： 37 201201811 Κ·5,表示氫原子、鹵素原孑、經基、氛基、直鏈或分支 鏈Crc6烷基、crc4鹵烷基、CrC4經烷基或（：3-(：7環烷基； R6、R7、R9以及R10相同或不同且各表示氫原子、crc4 鹵烷基、crc4羥烷基、-(crc4烧基K)-(CrC4烷基)或直 鏈或分支鏈crc6烷基； R8以及Ru各獨立地表禾氫原子’直鏈或分支鏈CrC6 烷基，CrQ鹵烷基，Crc4羥烷基’匸3-(：10環烷基，c3-c10 環烯基，C6-C丨〇芳基，含有1、2或3個選自N、〇以及S 之雜原子的5至1〇員雜芳基，含有1、2或3個選自N、 0以及S之雜原子的5至1〇員雜環基，-L-Het-R，，，， -L-NR'R"，-L-A，-A-S02-R'，-A-SO-R'，'，-A-A，， -A-L'-C(0)NR’R”，-A-(CrC4 炫基）--CN，-A_L'-NR'R'，， -A-L'-〇R' ， -A-NRfRM ， -A-C(0)-Het'-L-CN ， -A-C(0)-NR'R" > -A-C(0)-(0)z-A" , -A-C(0)-(〇)z-R', -A-C(0)-(0)z-L-A"' ， -A-C(0)-(0)zR"' ， -A-C(0).(0)z-L-CN ， _A-C(0)-L’-Het-R’ 基團或 -(CH2)n’C(OH)(J)-(CH2)nK 基團’其中 z為 0或 i，n以及 η·獨立地為0或1 ’ J表示氫原子或曱基，K表示羥基、曱 基或-NR’R”基團；且其中R，以及R”相同或不同且各表示氫 原子或直鏈或分支鏈CpC：6烷基、CrC4鹵烷基或crC4羥 烷基’且R，，'表示直鏈或分支鏈q-C6烷基、CrC4鹵烷基 或CrC4羥烷基；所述雜環基以及雜芳基視情況與苯基或 吡啶基稠合；所述環烷基視情況與u_二氧雜環戊烷&辋 合；且其中所述魏基、環烯基、雜環基、芳基以及ς芳 38 201201811 基未經取代或經一或多個 鏈或分支鏈crc6烷基或c、子、羥基、氰基、直 中 广4烷氧基之取代基取代，且其 1為直鏈或分支鏈cvp从^甘 基； 6伸烷基’L，為直鏈CrC2伸烷
Het 表示 〇 或 NR1V，曰 u，士一 τν 原子、直鏈或分支鏈cvc =表;"顺，其中RIV為氫 烷基； 4烷基、CrC4齒烷基或CrC4羥 A表示C3-C1()環境基、Γ 基、C-r1 C3_CH)%烯基、5至10員雜環 烯λ、6二其二其、2 Q _芳基’其中所述環烧基、環 白衣土方土1及雜芳基未經取代或經一或多個選 自鹵素原子、羥基、氰基、直铋 、 院氧基之取代基取代；鏈^支鏈C1_C6絲或Q-C4 A’表示C3-C7環燒基、CK：7環稀基、5至ι〇員雜環 &'CVC1G芳基或5至1〇員雜芳基，其中所述環烧基、環 烯基、雜¥基、絲以及㈣基未經取代或經―或多個選 自鹵素原子、減、氰基、直鍵或分支鍵Ci_C6烧基或Ci_C4 烷氧基之取代基取代； Απ表示CrC7環烷基、笨基、含有卜2或3個選自N、 〇以及S之雜原子的5至6員單環雜芳基、含有i、2或3 個氮原子之5至6員雜環基，其中所述環烷基、笨基、雜 芳基以及雜環基未經取代或經一或多個選自齒素原子、羥 基、氰基、直鏈或分支鏈^^^烷基或CrC4烷氧基之取代 基取代； 39 201201811 子 表示匚3七7環院基、苯基、含有1、2或3個氣原 至t員I6員單環雜芳基、含有卜2或3個氮原子之5 原子衣基，其中所述苯基未經取代或經一或多個鹵素 ，且其中所述雜芳基以及雜環基未經取代或經一 或多個直鏈或分支鏈Ci_C3烧基取代。 m 原子⑴化合物中，Ri表示氫原子、幽素 祕、氰基、直鏈或分支鏈crc6燒基、 ==rC4 經烧基、c3_Ci〇 環烧基 t(CH2)nNR，R";其中 n :八1卜且R’以及R”相同或不同且各表示氫原子、直鏈 或刀支鏈C丨-Q烷基、CrC4 _烷基或Ci_c4·烷基； 以及R4相同或不同且各表示氫原子、_素原子、 鼠基、直鏈或分支鏈CrC6絲、CrC4岐基、c 經烧基或C3-C1Q環烧基； R3表示氫原子、i素原子、經基、氰基、直鍵或 鏈Crc6烷基、crc4鹵烷基、CVC4羥烷基、c c 基、_(CH2)q.C(0)-(CH2VR 基 團 10 衣= -(CH2)q，(:(〇Hch2vnr，r，，基團，其中各q以及q，獨立地^ 〇、1或2，R表示氫原子或直鏈或分支鏈烷美、c i烧基、crc4經烧基或氰基，且R，以及不同_2 各表示氫原子、直鏈或分支鏈CrC6烷基、CrC4 _燒義 CrC4經烧基； 3 R5表示氩原子、鹵素原子、羥基、氰基、直鏈 鏈Crc6烷基、CrC4 i烷基、Crc4羥烷基、c3_CiQ環产 基、5至10員雜環基、C6-CW芳基或5至1〇員雜芳義 201201811 、方基以及雜芳基未經取代或經-或多個 選自=、直贼分核㈣絲、氰基、經基或 匕1七4烷氧基之取代基取代； 為避免疑義，當存在—個以上Rs基團時，其可相 或不同。 心·表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或分支 鏈Crc6烧基、CrQ ii烧基、crc邊烧基或C3_C4烧基; R·6 R~7、R9以及r10相同或不同且各表示氫原子、Ci_C4 鹵烧基、CA經烧基、-(CrC4烧基)_〇_%々絲)或直 鏈或分支鏈crc6烷基；
Rs以及Ru各獨立地表示氫原子，直鏈或分支鏈Ci_C6 烧基，crc4 i烧基，crc4M烧基，c3_ClQ環燒基，C3_Ci〇 環稀基’ C6-C1()芳基，含有1、2或3個選自N、〇以及S 之雜原子的5至10員雜芳基，含有1、2或3個選自N、 〇以及S之雜原子的5至10員雜環基，-L-Het-R，'，， -L-NR，Rn，-L-A，-A-S02-R，，-A-SO-R…，-A-A'， •A-L'-C(0)NR’R"，-A-(CrC4 烷基）--CN，-A-L’-NR'R'，， -A-L'-ORf ’ -A-NR'R" ， -A-C(0)-Het'-L-CN ， -A-C(0)-NR’R"，-A-C(0)-(0)z-A，，，-A-C(0)-(0)z-R，， -A-C(0)-(0)z-L-Am ， -A-C(0)-(0)zRM' ， -A-C(0)-(0)z-L-CN ， -A-C(0)-L，-Het-R，基團或 -(CH2)n，C(OH)(J)-(CH2)nK 基團，其中 z為 0或 l，n以及 n'獨立地為0或1，J表示氫原子或甲基，K表示經基、甲 基或-NR’R’’基團；且其中R·以及R’’相同或不同且各表示氣 201201811 :=所，兄與二氧雜環戊“ 二土其中所述禮基、％烯基、雜環基、芳基以及 基未經取代或經一或多個選自齒素原子、羥美、’、方 ，分支鏈Q-Q絲或CrC道氧基之取“取代土，2 基；L為錢或分支鏈CrC6伸絲，L，為直鏈ca伸燒
Het表示Ο或NR〜，且如，表示nrIV，其中r =直鏈或分支鍵ck:遭基、c]_c顧基或a: A表示C3-Cl。環烷基、％環烯基、$至ι〇員雜产 基^至W，芳基，其中所述環院基、ΐ 白二去: 土以及雜芳基未經取代或經—或多個選 烧氧基之取代絲^料分支鏈0^綠或％ a、ί m 、。心環烯基、5至1〇員雜環 巷Q-C丨〇方基或5至1〇員雜鬈楗 播这貝雜方基，其中所述環烷基、環 及_基未經取代或經-或多個選 自鹵素原子、羥基、氰基、直鍵或 Y1固選 烧氧基之取代基取代；—鍵rQ烧基或CVc4 A"表示㈣環烧基、笨基、含有1、2或3個選自N、 42 201201811 子的5至6員單環雜芳基、含有卜2或3 芳基以及雜環.基其中所述祕、苯基、雜 m代或經—或多個選自齒素原子、羥 ^取代； 5分支鏈Cl-C6烷基或CrC4烷氧基之取代 子二 原至未經取代或經，《素 或多個线衫从絲未娜代或經一 V表二ί:例中’在式(1)化合物中，Ζ表示氮原子且 且；:財，在式⑴化合物中，一子 子、氣i化合物中’R1表示氫原子、画素原 ==子其中-0或心==; 烧基或^，分支鏈Cl_C6燒基、crc4 i CVC3燒基或_NR，“H表喊原子、直鏈或分支鏈 表示氣原子或直鏈或基; 子或姻2基團；Rl最佳表示氫原=’Rl更佳表不氫原 子、=、’===。表_子、錄原 ^支鏈CrC6烷基或C3-C7環烷基；r2 43 201201811 較佳表示氫原子或㈣原子；R2更佳表示氣原子。 通常’在式⑴化合物中，r3表示氮原子 子、氰基、直鏈或分支鏈crC6燒基、C3_C = ==)·(卿q•麗，，射q叹_立;^ 或i，且R，以及R”相同或不同且各表示氣原子、^八 支鏈CrC6烷基或CrC4鹵烷基；^較佳及刀 素原子、氰基或-C(0)-NH2基團；r3更佳搭、、鹵 素原子或氰基；&最佳表示鹵素原子或氰基^虱，、子、鹵 通常，在式（I)化合物中，心表示^原 子、經基、氰基、直鏈或分支鏈CrC6燒基或原 R4較佳表不風原子、齒素原子或經基；R4更佳凡土 或鹵素原子；R4最佳表示氫原子。 /、虱原子 通常，在式（I)化合物中，R以芬 氫原子，时原子’羥基，氰基’直鏈心’η 基，含有至少-個選自0、s以及Ν之雜原^ 雜環基或-(CH2)n0R"，基團，其中n為〇或1， 7 = 鏈或分支鏈CrQ烧基或-(CrC4燒基) =不直 以及R5,較佳獨立地表示氫原子、_素 rC4烷基）；R5 CrC3烷基、嗎啉基、哌嗪基:、七鏈，支鏈 -〇_(ch2)2-0-CH3基團；R5以及R5，更佳獨立二_基= 或齒素原子；Rs以及Ry最佳獨立地表示氣表不虱原子 較佳地，在式（I)化合物中，r “ 示氫原子、咖+、、峨5 烧基；r5mr5細敎地表錢科、自^子= 201201811 鏈或分支鏈CrC3烷基；Rs以及R5,更佳獨立地表示氫原子 或鹵素原子；R5以及R5,最佳獨立地表示氩原子。 通常’在式（I)化合物中’ Ri、R_2、R3、R4以及r5 中不超過一個表示選自以下之取代基：環烧基、環稀基、 芳基、雜芳基、雜環基、雙環基、氮雜-雙環烷基、氮雜_ 雙環烯基、-(CH2)qSOR15 基團、-(CH2)qS(0)2R15 基團、 _(CH2)qS(0)2NR15R16 基團、-(CH2)qNR15S(0)2R16 基團、 -(CH2)qNR15S(0)2NR16 基團、-(CH2)qOR15 基團、 -(CH2)qC(0)0R15 基團、-(CH2)q0-C(0)R15 基團、 -(CH2)q.C(0)-(CH2)q-R15 基團、-(CH2)q.C(0)-(CH2)q_NR15R16 基團、-(CH2)q,NR15C(0)-(CH2)q-R16 基團以及 -(CH2)q’NR15C(〇HCH2)q-NR16R17 基團，其中各 q 以及 q， 獨立地為0、1或2。 通常，當R〗、R2、R3、尺4或R5表示經一或多個選自 取代基Ra之取代基取代的環烷基、環烯基、芳基、雜芳 基、雜環基、雙環基、氮雜-雙環烷基或氮雜-雙環烯基時， 不超過一個、較佳無Ra取代基為選自以下之取代基：環 烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、_(CH2)qSOR12基 團、-(CH2)qS(0)2R12 基團、-(CH2)qS(0)2NR12R13 基團、 -(CH2)qNR12S(0)2R13 基團、-(CH2)qNR12S(0)2NR13 基團、 -(CH2)qC(0)0R12 基團、-(CH2)q0-C(0)R12 基團、 (CH2)q.C⑼-(CH2)q-R12，-(CH2)q.C(〇HCH2)q-NR12R13 基 團、_(CH2)q.NR12C(〇HCH2)q_R13 基團以及 -NRuCCOHCiyq-NRuRM基團，其中各q以及q'獨立地為 45 201201811 0、1 或 2。 通常，當 Rl、R2、R_3、Κ·4 或 R5 經_(CH2)qSOR】2 基團、 _(CH2)qS(0)2R12 基團、-(CH2)qS(0)2NRI2R13 基團、 -(CH2)qNR12S(0)2R13 基團、-(CH2)qNR12S(0)2NR13 基團、 -(CH2)qC(0)0R12 基團、-(CH2)q0-C(0)R12 基團、 -(CH2)q_C(0)-(CH2)q-R12、-(CH2)q，C(0)-(CH2)q-NR12R13 基 團、-(CH2)q,NR12C(0)-(CH2)q-R13 基團以及 •NRuC^OHCHJq-NRuRi4基團取代，其中各q以及q,獨立 地為0、1或2，且R丨2、Rl3以及Rm表示經一或多個選自 取代基Rc之取代基取代的觀基、苯基、雜芳基、雜環 =雙環基時’不超過-個、較佳無Re取代基為選
通本常Π^ _基叹雜環絲峨之取代基。 通吊，在式（I)化合物中，R 氫原子、錄、CrQ舰基、7 ^立地表示 或直鏈或分支鏈CrQ烷基；r6以及二（rC4烷基） 原子、經基、crc3經烧基、(c ^ ,二、獨立地表示氫 或直鏈或分支鏈Crc3絲；^ 3 1)_〇-(cvC3燒基） 原子、C】-C2銳基、·((ν(：2 ^ „地表示氫 R0以及R7最佳獨立地表示 ’ -(CrC2⑥基〕或甲基； :常，在式⑴化合物中、，R=; 子，直鏈或分支鏈CrQ炫基，c8=】i獨立地表示氫原 基C3-Cl。觀基，％。芳基燒基，％航 〇以及s之雜原子的5至 2或3個選自N、 選自N、0以及S之雜原子的5員至雜=，含有U或3個 至ω員雜環基，切⑽”， 46 201201811 -L-A，-A-S02-R' ’ -A-A，，-A-L-CN，-A-L，-NR，R”，-A L，-〇R，， A-NR'FT ，-A-C(0)-NR，R” ，-A-C(0)-(〇)z_R.， _A-C(〇H’-Het-R’基團或_(CH2)n，C(OH)(J)-(CH2)nK 基團， 其中z為〇或1，n以及n，獨立地為〇或丨，；表示氫原子 或甲基，K表示羥基、甲基4_NR，R，，基團；且其中R，以及 ^相同或不同且各表示氫原子或直鏈或分支鏈烧 ί 烧基或CrC3銳基，且R…表示直鏈或分支 以及雜ϋζ、^rc3 s烧基或Crc邊絲；所述雜環基 况與苯基或讀合;所述環烧基視情 基、、芳美環戊烧基稠合；且其中所述環烧基、雜環 子、‘nt基未經取代或經—或多個選自齒素原 之取代i取代 =鏈或分支鏈CrQ烧基或㈣院氧基 鏈或支鏈C1_C6伸絲。L較佳為直 伸垸基。 5元土，L更佳為直鏈或分支鏈 為氣::二1二0支=:且财_^^ 笨基、 未麵取代或經1、2$ 1 ”衣基、笨基以及雜芳基 ^ ^八為5至6昌汹: 員雜絲、苯基或％環燒基， 201201811 所述雜環基、苯基以及環烷基未經取代或經1、2或3個、 較佳1或2個鹵素原子或經基或CpC]烧基取代。A較佳 為哌啶基、苯基或環己基，所述哌啶基、苯基以及環己基 未經取代或經一個齒素原子或羥基或Crc2烷基取代。 通常’ A’為苯基或5或6員雜芳基，所述苯基以及雜 芳基未經取代或經1、2或3個鹵素原子或氰基、羥基或 Ci-C2烧基取代。A，較佳為苯基或吡啶基，其未經取代或經 1或2個鹵素原子或氰基取代。 通常’ A’’為含有1、2或3個氮原子之5至6員雜環
CrC6環烷基，或含有1、2或3個氮原子之5或6員 單環雜芳基，所述雜環基、環烷基以及雜芳基未經取代或 ^ 1、2或3個鹵素原子或氰基、羥基或Ci_C2烷基取代。 A較佳為吡咯啶基、環丙基或吡啶基，所述吡咯啶基、環 丙基以及°比啶基未經取代或經1或2個齒素原子或氰基取 代。 ，常，A，，’為含有卜2或3個氮原子之5至6員單環 :、方土，所述雜芳基未經取代或經1、2或3個、較佳1 = 鹵素原子或經基或CrC2烧基取代。A較佳為味°坐 暴。 較佳地，在式（I)化合物中，尺8或11"獨立地表示氣 户=直鏈或分支鏈CrC6烷基，crC4齒烷基，Ci-Q羥 ^0’C3·^環燒基，C6-CU)芳基，含有1、2或3個選自 個、里s之雜原子的5至10員雜芳基，含有卜2或3 、 0以及S之雜原子的5炱10員雜環基， 48 201201811 L-Het-Rn, ’ -L-A ’ ·Α-8〇2_Κ/，·α-Α’，Ά-L-CN， -A-L’-NR’R’·，-A-L’-ORf ’ -A-NR’Rn，-A-C(〇)-NR，R，，， -A-C(0)-(0)z-R' ’ -A-C(0)-L'-Het-R'基團或 -(CH2)n.C(OH)(JHCH2)nK基團，其中z為0或卜n以及 n1獨立地為〇或1，J表示氫原子或甲基，κ表示經基、甲 基或-NR’R”基團；且其中R’以及R”相同或不同且各表示氫 原子或直鏈或分支鏈CrC3烷基、鹵烷基或crC3經 烧基’且R”'表示直鍵或分支鏈CrC3烷基、cvc3齒烧基 或CpC：3羥烷基；所述雜環基以及雜芳基視情況與笨基或 °比啶基稠合；所述環烷基視情況與1，3_二氧雜環，桉其 合；且其情述雜基、雜環基、轉以及料 代或經一或多個選自S素原子、羥基、氰基、直鏈或分支 鏈CrC6烷基或CrC4烷氧基之取代基取代，且其中 L為直鏈或分支鏈CrC3伸烷基，L，為直鏈Ci_C2伸烷
Het表示Ο或NR〜，其中RIV為氫原子、直鍵或分支 鏈Crc4烷基、C.rC4 4烷基或Crc4羥烷基， A表示C3-C10環院基、5至1〇員雜環土基、c6_Q芳武 ^至則雜芳基’所述環烧基、雜環基、芳基以及^ 基未經取代或經-或多個選自齒素原子、”方 鏈或分支鏈CVQ絲WrC4綠基直 A1表示Q-C7環烷基、5 〜丞取代， 或5至1〇員雜芳基，所迷 j基、C6_C10芳基 基未經取代或經一或多個二原雜;==雜芳 土 直 49 201201811 鏈或分支鏈crC6烷基或C]_C4烷氧基之取代基取代。 較佳地，在式（I)化合物中，R8以及R”各獨立地表 示氫原子，直鏈或分支鏈CrC6烷基，Crc4羥烷基，C3_c7 環烷基，CVC7環烯基，苯基，含有丨、2或3個選自N、 Ο以及S之雜原子的5至6員單環雜芳基，含有卜2或3 個選自N、Ο以及S之雜原子的5至7員雜環基，含有苯 基或吡啶基與含有至少一個選自〇、s以及N之雜原子之 5至7員雜環基稠合的雙環基，含有苯基或吡啶基與c^_C7 環烷基稍合之雙環基’含有Q—C：7環烷基與u二氧雜環 戊烷基稠合之雙環基，-S(0)R，基團、-s(〇)2R，基團、 _(CH2)nOR’’，基團、_(CH2)nC(〇)〇R，基團、 -(CH2)ntC(0)-(CH2)n-R，基團、_(CH2)n.c(〇H)(J) (CH2)nK 基 團、-(CH2)nR,'，NR,R"基團或 _(CH2)n，C(0)(CH2)nNR，R,，基 =其中各η以及η，獨立地為〇或i ;且；表示氣原子威 ，且κ表示羥基、甲基或视’R”基團；且R，以及R" 表示氫原子、直鏈或分支鏈队烧基、⑽處 烧基，且R’n表示直鏈或分支鏈Cl_C6炫基、 苯美4、雜^V Cl_C4城基；且其中所述環絲、環稀基、 選雜環基以及雙環基未經取代或經一或多個 選自以下之取代基取代：_素原 飞〆 烷基，ρ 原千，直鏈或分支鏈C丨：6 miN Ο Λ :選自N、〇以及S之雜原子的 二"或3個選自N、。以及8之二=“ 基’•基團、，2R,基團、7=^ 201201811 (CH2)nC(0)0R’ 基團、-(CH2)n，c(0)_(CH2)n-R’ 基團、 _(CH2)nNR’R” 基團、_(CH2)nCH(R…)NR，R"基團、 •((^^((^((^▲^，基團或-^私乂⑶基團：其中各]^ 以及η’獨立地為〇或卜且R，以及R”各獨立地表示氫原子、 直鏈或分支鏈CrQ烷基、Cl_C4齒烷基或Cl_C4·烷基， 且Ri'·表示直鏈或分支鏈CrC6烷基、CrC4鹵烷基或Ci_C4 經烧基。 更佳地’在式⑴化合物中，R8以及Rii各獨立地表 不氫原子，直鏈或分支鏈Ci_c6烷基，Crc4羥烷基，c3_C7 環烷基，Q3-C7環烯基，笨基，α比啶基，含有丨、2或3個 選自N、0以及S之雜原子的5至7員雜環基，含有苯基 或吼啶基直接鍵結於含有至少一個選自〇、s以及N之雜 原子之5至7貞雜縣的雙縣，含有絲或吼咬基與 c5-c:環絲稠合之雙縣，含有C5_C7環絲與u二氧 雜環戊烷基稠合之雙環基，-(CH2)nOR，，，基團、 -(CH2)nC(0)0R’基團、仰2)nC(〇)_(cH2)n R，基團、 -(CH2)n’C(OH)(J)-(CH2)nK：基團、_(CH丄NR，R，，基團、 ^CH2^nCH(R )NRR” 基團或 _(CH2乂 c(〇)(CH2)nNR，RII 基 並’、中各η以及η’獨立地為〇或1 ;且】表示氮原子或 :基，且Κ表示經基、甲基或撕R”基團；且R，以及R” 表示氫原子、直鏈或分支鏈CrQ院基、Ci_C4齒 = H R”’h直鏈或分支鏈Μ烧基、 」其4元土/ Cl·?經燒基；且其中所述環烧基、環烯基、 本土比咬土、雜後基以及雙環基未經取代或經—或多個 51 201201811 選自以下之取代基取代：齒素原子，直鏈或分支鏈crc3 烷基，CrC4 i烷基，CrC7環烷基，笨基，含有丨、2或3 個選自N、〇以及s之雜原子的5至6員單環雜芳基，含 有1、2或3個選自N、〇以及S之雜原子的4至5員雜環 基 ’ -S(0)R’基團、_s(〇)2r，基團、_(CH2)n〇R，基團、·(；；(〇)〇&, 基團、-(CH2)n.C(0)-(CH2)n-R，基團、-(CH2)nNR，R'，基團、 以及η’獨立地為〇或1，且R，以及R”各獨立地表示氫原子、 直鏈或分支鏈CrQ烧基、CrC4齒烧基或Q-C4經烧基。 甚至更佳地，在式（I)化合物中，r8表示直鏈或分 支鏈CrC3烷基、CrC4經烷基、CrC7環烷基、C3-C7環婦 基、苯基、吡啶基、嘧啶基、嗎啉基、哌啶基、四氫哌喃 基、烧基、3,4-二氫-2H-派°南並[2,3-b]nita定基、1，2,3,4_ 四氫萘基、5,6,7,8-四氫喹啉基、1,4-二氧雜螺[4.5]癸基、 _(CH2)nORn'基團、-(CH2)nC(0)0R，基團、 -(CH2)n，C(0)-(CH2)n-R’基團、-(CH2)n.C(OH)(JHCH2)nK 基 團、-(CH2)nNR'R"基團、-(〇Ι2)η(：Η(ΙΙ，π)ΝΙΙ'ΙΤ 基團或 -(CH2)n’C(0)(CH2)nNR'R"基團；其中各η以及η·獨立地為〇 或1，且J表不風原子或甲基；且Κ表示經基、甲基或-NR’R11 基團；且R’以及Rn各獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈 crC3烧基或crc：4鹵燒基’且r”’表示直鏈或分支鏈Ci_C3 烧基或CrC4鹵烷基；且其中所述環烧基、環烯基、苯基、 D比唆基、痛σ定基、嗎嚇·基、派咬基、四氫η辰喃基、烧基 以及3,4-二氫-2H-哌喃並p,3-b]吡啶基、1，2,3,4-四氫萘 52 201201811 基、5,6,7,8-四氫喹啉基以及1，4-二氧雜螺[4.5]癸基未經取 代或經一或多個選自以下之取代基取代：函素原子、直鏈 或分支鏈Q-C3烷基、-S(0)2R’基團、_(CH2)n〇R’基團、 -(CH2)nC(0)OR·基團、-(CH2)n，C(0)-(CH2)n-R| 基團、 -(CH2)n，C(0)(CH2)nNR’R” 基團、-(CH2)nNR’R” 基團或 -(CH2)nCN基團；其中各11以及11'獨立地為0或1，且1^ 以及R'，各獨立地表示氩原子、直鏈或分支鏈CrC3烧基或 CrC4 i烷基。 更佳地’當R8為烷基或羥烷基時，其為未經取代之 烧基或輕烧基，當Rs為環烧基、環稀基、苯基或吼唆棊時， 其未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原 子、直鏈或分支鏈CrC3烷基、-S(〇)2R'基團、-(CH2)n〇R， 基團、-(CH2)nC(C))〇R，基團、_(CH2)n,c(C))_(CH2)n_R，基團、 -(CH2)n.C(0)(CH2)nNR’R” 基團、_(CH2)nNR’R，，基團或 -(CH2)nCN基團；其中各η以及n’獨立地為〇或1，且R， 以及R”各獨立地表錢原子、直鏈或分支鏈Crq烧基或 C1-C4南烧基。 當Rs為雜環基時，其較佳為含有 一或兩個選自N以
及0之雜原子、更佳含有—或兩個氮原子之5或6員雜環 基K基、嗎淋基以及四氫旅喃基為較佳“㈣基上之 取代基可存在於任何環軒上，但齡存在於1原子上。 甚至更佳地，在式⑴化合物中，r】i表示氮原子、 ，或分支鏈crc3絲、CrC4^基、苯基、嗎琳基、 四虱派祕、·(CH2)1^’"基目、_(CH2)n，C(QH)(IHCH2)nK ¢: 53 201201811 基團、-(CHANR’R”基團或-((^丄⑶⑻”如⑽”基團：其 中各η以及η’獨立地為〇或丨；且j表示氫原子或曱基； 且K表示羥基、甲基或·nr'r”基團；且Rl以及R"各獨立 地表示氫原子、直鏈或分支鏈CrC3烷基或CrC4函烷基， 且R'n表示直鏈或分支鏈CrC3烷基或CrC4鹵烷基；且其 中所述苯基、嗎啉基以及四氫哌喃基未經取代或經一或多 個選自鹵素原子、直鏈或分支鏈CrC3烷基或_(CH2)n〇RI 基團之取代基取代；其中η為〇或1，且R，表示氫原子、 直鏈或分支鏈CrC3烷基或crC4 _烷基。 更佳地，Ru為氫原子、CrC3烷基或CrC4羥烷基。 通常’當Rs或Rii表示經一或多個選自Ra之取代基 取代的環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、雙環基、 氮雜-雙環焼•基或氮雜-雙環烯基時，不超過一個、較佳無 Ra取代基表示選自以下之取代基：環烷基、環烯基、芳基、 雜芳基、雜環基、-(CHyqSORu 基團、-(CH2)qS(0)2R12 基 團、-(CH2)qS(0)2NR12R13 基團、_(CH2)qNR12S(0)2R13 基團、 -(CH2)qNR12S(0)2NR13 基團、-(CH2)qC(0)0R12 基團、 -(CH2)q0-C(0)R12 基團、-(CH2)q,C(0)-(CH2)q-R12、 -(CH2)q.C(0)-(CH2)q-NR12R13 基 團 、 -(CH2)q，NR12C(0)-(CH2)q-R 丨 3 基 團以及 -NRuCXOHCHzVNRuRm基團，其中各q以及q，獨立地為 0、1 或 2。 通常，當R8或R„經以下取代：-(CH2)qSOR12基團、 _(CH2)qS(0)2R12 基團、-(CH2)qS(0)2NR12R13 基團、 54 201201811 -(CH2)qNR12S(0)2R13 基團、-(CH2)qNR12S(0)2NR13 基團、 -(CH2)qC(0)0R12 基團、-(CH2)q0-C(0)R12 基團、 -(CH2)q.C(0)-(CH2)q-R12，-(CH2)q.C(0)-(CH2)q_NR12R13 基 團、_(CH2)q，NR12C(〇HCH2)q-R13 基團以及 -NR丨fCOHCHOq-NRuRH基團，其中各q以及q'獨立地為 〇、1或2 ’且Ri2、R13以及R14表示經一或多個選自取代 基Rc之取代基取代的環烧基、苯基、雜芳基、雜環基咬 雙環基時，不超過一個、較佳無！^取代基為選自環烷基、 苯基、雜芳基、雜環基以及雜環烷基酮基之取代基。 為避免疑義，當存在一個以上Ra基團時，其可相同 ^通常，在式（1)化合物中，R9以及R1()各獨立地表示 氫原子、經基、（VQ羥烷基、-(Cl_C4烷基)-0_(Ci_C4烷基) 或直鏈或分支鏈Cl_c4^ ; R9以及RiGjfe麵立地^土干 虱原子、羥基、C]-C3羥烷基、·(CrQ烷基)_a(Ci_ ，直鏈或分支鏈（:乂絲；R9以及Ri。更佳獨立地表二 ^原『、crc2經烧基、-(CrC2炫基)_0_(CrC2絲)或甲 ，％以及R]〇最佳獨立地表示氫原子或甲基。 或i通常’在式⑴化合物中’ m為〇、1或2 ’較佳為〇 或2，較佳為〇 u通常’在式⑴化合物中，p為〇、 合物在-尤其較佳實補中，式⑴化合物知下彼等化 55 201201811
其中 m為〇、1或2 ; Ρ為Ο、1或2 ; w裘及之—者表不氮原子，且另一者表示碳原子; W表不氮原子或_Cr3基團； w'表示氮原子或_CR2基團； 表示氮原子或_Cr4基團； 及Y獨立地表示氮原子或_CR5基團，其中乂以 及Y中之至少一者表示-CR5基團； Y’表示氮原子或-CR5,基團； Rl表示氫原子或-NH2基團； 尺2表示氫原子或鹵素原子； 心表不，原子、鹵素原子、氰基或-C(0)-NH2基團； R4表示氫原子或鹵素原子； 56 201201811
Rs表示氫原子、鹵告原子、嗎啉基、哌噪基、_〇 ch 基團或-0-(CH2)2_〇-CH3基團；較佳表示氫原子、齒素 原子； ' ' R5.表不鼠原子， R6以及R7獨立地表示氫原子、甲基、CrC^f烧基或 -(C1-C2 烧基)-0-(Ci_C2 烧基）； 以及R10獨立地表示氫原子、甲基、c c 或-(CrC2 烷基K)-(CrC2 烷基）； R8以及Rn獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈Ci_C3 烷基、CrQ羥烷基、q-C：7環烷基、C3_C7環烯基、苯基、 吡啶基、嘧啶基、嗎啉基、哌啶基、四氫哌喃基、烷基、 3,4-二氫-2H-哌喃並[2,3-b]吼啶基、1，2,3,4-四氫萘基、 5,6,7,8-四氫喹啉基、1，4-二氧雜螺[4.5]癸基、-((：112)11011，，， 基團、_(CH2)nC(0)0R’基團、-(CH2)n,C(0)-(CH2)n-R，基團、 -(CH2)n，C(OH)(J)-(CH2)nK 基團、_(CH2)nNR，R'，基團、 -(CH^CHCR^NR’R1'基團或 _((：Η2)η,<：(0)(<：Η2)ηΝΚ；ΙΤ 基 團；其中各η以及η，獨立地為〇或丨；且j表示氫原子或 甲基；且K表示羥基、甲基或_NR，R，，基團；且R·以及R” 各獨立地表示氳原子、直鏈或分支鏈CrC4烷基或C「C4 齒烧基’且R"’表示直鏈或分支鏈Ci_C3烷基、CrC4鹵烷 基’·且其中所述環烷基、環烯基、苯基、D比啶基、嘧啶基、 嗎琳基、哌啶基、四氫哌喃基、烷基、3,4_二氫_2Η·娘喃 並[2,3-b>比啶基、l，2,3,4-四氫萘基、5,6,7,8-四氫喹啉基以 及1，4-二氧雜螺[4 5]癸基未經取代或經一或兩個選自以下 57 201201811 之取代基取代：齒素原子、直鏈或分支鏈crc3烷基、直 鏈或分支鏈crc3鹵烷基、侧氧基、-s(o)2r，基團、 -(CH2)nOR'基團、_(CH2)nC(0)0R，基團、 -(CH2)n_C(0)-(CH2)n-R，基團、-(CH2)n,C(0)(CH2)nNR，R，，基 團、_(CH2)nNR'R”基團或-(CHACN基團；其中以及 η’獨立地為0或1，且R，以及R”各獨立地表示氫原子、直 鍵或分支鍵C1-C4烧基或C1-C4南燒基。 在另一尤其較佳實施例中，本發明之化合物具有式 (I-a)
(R9-C-R10)m 式（I-a) 其中 m為0、1或2 ; p為0、1或2 ; W·’表示氮原子或-CR4基團；較佳表示-CR4基團； 58 201201811 氰基或-C(0)-NH2基團
Rl表示氫原子或-NH2基團； R2表示氫原子或鹵素原子； R3表示氫原子、鹵素原子、 R4表不風原子； /表示氫原子鹵素原子、嗎琳基或旅嗪基；心較佳 表示氫原子或鹵素原子；Rs更佳表示氫原子； r6以及r7獨立地表示氫原子、甲基、Ci_c2經烧基或 -(Q-C2烧基)-〇-((vC2絲）；r6以及R7齡獨立地表示 氫原子或甲基； R9以及Rio獨立地表示氫原子、曱基、Ci_C2羥烷基 或-(CrC2烷基)-0-(CrC2烷基）；R9以及Rl〇較佳獨立地表 示氫原子或曱基；
Rs表示直鏈或分支鏈CrC3烷基、CVQ羥烷基、C3-C7 環烷基、eve：7環烯基、苯基、η比啶基、嘧啶基、嗎琳基、 0底啶基、四氫哌喃基、烷基、3,4-二氫-2Η-派喃並p，3-b] 吡啶基、1，2,3,4-四氫萘基、5,6,7,8-四氫喹啉基、1,4-二氧 雜螺[4.5]癸基、-(CH2)nOR'n基團、_(CH2)nC(0)OR，基團、 -(CH2)n，C(0)-(CH2)n-R’基團、-(CH2)n，C(OH)(J)-(CH2)nK 基 團、-(CHDnNR'R'’ 基團、-(Cl·l2)nCl·l(Rπ’)NR’R’’基團或 _(CH2)n，C(0)(CH2)nNR'R”基團；其中各η以及n’獨立地為0 或1;且J表示氫原子或甲基；且Κ表示羥基、曱基或-NR’R’· 59 201201811 基團；且R’以及R’’各獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈 C1-C3烧基或C1-C4齒燒基，且R"’表示直鍵或分支鏈 烧基或CrQ鹵院基；且其中所述環燒基、環埽基、苯基、 吡啶基、嘧啶基、嗎啉基、哌啶基、四氫哌喃基、烷基 以及3,4-一氩-2Η-β底喃並[2,3-b]n比。定基、i，2,3,4_四氫萘 基、5,6,7,8-四氫啥琳基以及ΐ，4·二氧雜螺[4 5]癸基未經取 代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、直鏈 或分支鏈CpC：3烷基、-S⑼成，基團、_(CH2)n〇R,基團、 -(CH2)nC(0)0R’ 基團、_(CH2)n,C(〇)-(CH2)n-R，基團、 -(CH2)n，C(0)(CH2)nNR’R’’ 基團、_(CH2)nNR，R，，基團或 -(CHACN基團；其中各n以及n，獨立地為〇或卜且R， 以及R"各獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈烷基或 C1-C4齒烧基。
Ru表示氩原子、直鏈或分支鏈CrC3烷基、CVQ經 烧基、苯基、嗎啉基、四氫哌喃基、_(CH2)n〇R”，基團、 -(CH2)n，C(OH)(J)-(CH2)nK 基團、_(CH2)nNR，R’，基團或 _(CH2)nCH(R”’)NR’R”基團；其中各n以及n，獨立地為〇或 1;且:r表示氫原子或甲基；且κ表示羥基、曱基或—顺见， 基團，且R以及R”各獨立地表示氫原子、直鍵或分支鍵 CrC3烷基或CrQ鹵烷基，且R”，表示直鏈或分支鏈CrC3 烷基或Q-C4鹵烷基；且其中所述苯基、嗎啉基以及四氫 哌喃基未經取代或經一或多個選自齒素原子、直鏈或分支 鏈CrC3烷基或_(CH2)nOR|基團之取代基取代；其中η為〇 或1 ’且R，表示氫原子、直鏈或分支鏈CrC3烷基或Ci_C4 201201811 鹵烷基。 在一替代尤其較佳實施例中，本發明之化合物具有式
式（I-b) 其中 m為〇 ; P為0或1 ; w表示氮原子或-CR3基團； w'表示氮原子或_CR2基團；w，較佳表示-CR2基團； X表示氣原子或_cr5基團； γ表示-cr5基團； γ’表示氮原子或-cr5,基團；
Ri表示氫原子； R2表示氫原子或鹵素原子； 201201811 表不虱原子， R_4表示氫原子或鹵素原子； R5表示氫原子、鹵素原子、嗎啉基、-〇-CH3基團或 -0-(CH2)2-0-CH3基團；R5較佳表示氫原子或鹵素原子； R51表示氫原子； R6以及R7獨立地表示氫原子或曱基；
Rs表示環己基、苯基、°比咬基、院基、四氫a底°南基， 其中所述環己基、苯基、π比啶基、烷基以及四氫哌喃基 未經取代或經一或多個選自鹵素原子、直鏈或分支鏈crc3 烷基或-(CH2)nCN基團之取代基取代，其中η為0或1 ; Rn表示氫原子或CrC4羥烷基。 本發明之特定個別化合物包含： 3-[8-側氧基-9-(四氫-2//-哌喃-4-基)-8,9-二氫-7//-嘌呤 -2-基]11 米σ坐並[1，2-ίζ]σ比°定-6-曱猜， 3-(9-ί衷己基-8-側氧基-8,9-二鼠-7//·^吟-2-基)ρ米β坐並 [1，2-α]0比咬-6-曱猜， 3-[3-(2-曱基環己基)-2-側氧基-2,3-二氫-1//-咪唑並 [4,5-6]0比唆-5-基]咪嗤並咬-6-曱腈； 3-{9-[(4i?)-8-氟-3,4-二氫-2//-烯-4-基]-8-側氧基 -8,9-二氫-7i/-0票呤-2-基}口米嗤並[1，2-<3]吼咬-6-甲腈； 3-[7-曱基-8-側氧基-9-(四氫-2//-哌喃-4-基)-8,9-二氫 -7//-嘌呤-2-基]σ米峻並[1，2-<2]0比咬-6-曱腈； 3-(9-苯曱基-7-曱基-8-側氧基-8,9-二氫-7从嘌呤-2-基) 咪唑並[1,2-β]吡啶-6-甲腈； 62 201201811 3-[7-(2-嗎啉-4-基乙基)-8-侧氧基-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-8,9·二氫-7H-嘌呤-2-基]咪唑並[l，2-a]吡啶-6-甲腈； 3-[7-[2-(二曱胺基）乙基]各側氧基_9-(四氫-2私哌喃 -4-基)-8,9-二氫-ΤίΛ嘌呤-2-基]咪唑並[1，2-β]吡啶-6-曱腈； 3-[7-(2_羥乙基)-8·側氧基-9-(四氫-2//-哌喃-4-基)-8,9-二氫-m-嘌呤·2·基]咪唑並[1，2·β]吡啶_6_曱腈； 3-[7-(2-經基-2-曱基丙基)-8-側氧基-9-(四氮-2//"-痕喃 -4-基)·8,9-二氫-7//-嘌呤-2-基]«米唑並[1，2-α]0比啶-6-甲腈； 3-[7-[(2/?)-2,3-二羥丙基]-8-側氧基-9-(四氫-2从哌喃 -4-基)-8,9-二氫_7从嘌呤-2-基]咪唑並[1，2·β]吡啶-6-甲腈； 3-[7-[(2*S>2,3-二羥丙基]-8-侧氧基-9-(四氫-2丑-哌喃 -4-基)-8,9-二氫-7/f-嘌呤-2-基]味唑並[1，2-α]吡啶-6-曱腈； 3-[7-[(25>3-(二甲胺基)-2-經丙基]-8-側氧基-9-(四氫 -2付-哌喃-4-基)-8,9-二氫-7//-嘌呤-2-基]咪唑並[1，2-α]吡啶 _6_甲腈； 3-[7-(2-曱氧基乙基)·8·側氧基-9-(四氫-2//-。辰喃-4-基)-8,9-二氳-7//-嘌呤-2-基]咪嗤並[1，2-α]吼咬-6-曱腈； 3-[7·(2-胺基乙基）-8-側氧基-9-(四氫-27/-略喃-4-基)-8,9-二氫票吟_2·基]咪嗤並[1，2-ίζ]α比咬_6·曱腈； 3-(8-側氧基-.9-(四氫-2好-哌喃-4-基)-7-{2_[(2,2,2-三氟 乙基)胺基]乙基}~8,9-二氫-7//-0票吟-2-基)咪σ坐並[1，2-<3]d比 啶-6_曱腈； 2-(2-(6-氰基咪唾並[l，2-a]D比咬-3-基)-8-側氧基-9-(四 風_2Η-α底喃-4-基)-8,9-二風-7H-嗓吟-7-基）乙酸； 63 201201811 3-[7-(2,4-二曱氧基苯甲基)各側氧基_9_(四氫_2从哌 喃_4·基)-8,9-二氫-777-嘌呤-2-基]咪唑並[i，2_4吡啶_6·曱 將， 2- (6-氣咪π坐並[ι，2·β] η比π定_3_基）_9_(四氫_2//_β底喃_4_ 基Η,9-二氫-87/-嘌呤-8-酮； 3- [8-侧氧基-9-(四氫-2//-旅喃-4·基)·8,9-二氫-7//-嗓吟 -2-基]咪唑並[ΐ，2·α]°比啶-6-曱腈； 9-環己基-2-(6-氟ρ米唾並[l，2-a]Dfca定_3_基）_71^-嘌吟 -8(9H)-酮； 9_[(4幻各氟-3,4-二氫-2//-烯-4-基]-2-(6-氟咪唑並 [1,2·β]吡啶-3-基)-7,9-二氫-8/f-嘌呤-8-酮； 2-(6-氟咪唑並[ΐ，2-α]吡啶-3-基）-9-[(15)-1-苯乙 基]-7,9-二氫-8//·嗓吟-8-酮； 2-(6-氟咪唑並[ΐ，2-α]吼咬-3·基）-9-[(li?)-l-苯乙 基]-7,9-二氫票吟-8-嗣； 2-(6-氟咪嗤並[i，2-a]0比唆-3-基）-9-( 〇比咬-3-基甲 基)-7,9-二氫_8Η-β票吟·8-_ ; 2-(6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基)·9·(5,6,7,8-四氫喹啉 -5-基)-7H-嗓吟-8(9Η)-_ ; 2-(6-氟口米t»坐並[i，2-a] 〇比咬-3-基）·9-( η比咬-2-基甲 基)-7Η-嗓呤-8(9Η)-酮； 2-(6-氟咪唑並[i，2-a]吡啶-3-基)-9-((5-氟吡啶-2-基）甲 基)_7Η·嗓呤-8(9H)-酮； (R)-2-(6-氟咪 π坐並[i，2_a]n 比 σ定-3-基)-9-(1-(5-氟D 比咬-2- 64 201201811 基）乙基)-7H_^^-8(9H)-嗣； (R)-2-(6·氟1 米唾並[l,2-a]°比咬-3-基)-9-(l—(5-氟0比咬-2-基）乙基)-7_(2-羥乙基)-7H-嘌呤-8(9H)_酮； 2-(6-氟 σ米唾並[1,2-a]σ比咬-3-基）-9-(1-(5-氟 °比唆-2-基)-2-曱氧基乙基)-7Η-嘌呤-8(9Η)-酮； (R)-2-(6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶-3 -基)-9-( 1 -(吡啶-2-基） 乙基)-7H-嘌呤-8(9H)·酮； (R) -2-(6-氟味嗤並[1,2-a]11 比σ定-3-基)-9-(1-(5-氟^咬-2-基）乙基)-7Η-^°^-8(9Η)-嗣； (S) -2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吼啶-3-基)-9-(1-(5_氟吼啶-2-基）乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； (S)-2-(6-氣哺唾並[l，2-a]nit^-3-基)-9-(l-(5-氟o比咬-2-基)·2-羥乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 1-(2-(6-氟p米唾並[l，2-a]a比唆-3-基)-8-侧氧基-7H-嗓吟 •9(8H)-基)環己烷曱腈； (ls，4s)-4-(2-(6-氟味 β坐並[l，2-a]π比咬-3-基)-8-侧氧基 _7Η-嘌呤-9(8Η)_基)環己烷甲酸乙酯； (lr，4r)-4-(2-(6-氟 〇米 β坐並[l，2-a]α比咬-3-基）-8-侧氧基 -?Η-嘌呤·9(8Η)_基)環己烷曱酸乙酯； (lr,4r)-4-(2-(6-氟咪唑並[1，2-a]π比啶-3-基)-8-側氧基 ·7Η-嘌呤·9(8Η)_基)環己烷曱酸； (lr，4r)-4-(2-(6-氣〇米唾並[1,2-a]11 比咬-3-基）-8-側氧基 -7H-嘌呤-9(8H)-基)-N-甲基環己烷甲醯胺； 9-(2,2-二曱基四氬-2//·旅喃-4-基）-2-(6-氣咪τ»坐並 65 201201811 [1，2-β]吡啶-3-基)-7,9-二氫-87/-嘌呤-8-酮； 9-(2,2-二甲基-3,4-二 ft -2Η-派喃並[2,3_b]。比咬 基)-2-(6-氟咪嗤並[l,2-a]°比咬-3-基)-7Η-嘌呤-8(阳)-嗣； 2-(6-氣咪比咬-3-基)-9-(1，4-二氧雜螺[4 5] 癸-8-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 2-(6-氟0米〇坐並[l，2-a]11比咬-3-基）-9-(4-側氧基環己 基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 2-((lr，4r)-4-(2-(6-l^嗤並[l，2-a]0比咬-3·基)·8_側惫其 ·7Η_嘌呤-9(8Η)-基)環己基）乙腈； 土 2-((lr，4r)-4-(2-(6-氟咪唾並[l，2-a]nA^-3-*)-7-(2-^ 乙基)-8_侧氧基-7H-嗓吟_9(8H)-基)環己基）乙腈； 2-(6-氟咪嗤並[l，2-a]n比咬-3-基)-9-((lr,4r)-4-(經甲基) 環己基)-7H-嘌呤-8(9H)-嗣； 2-(6-氟咪唑並[1,2-a]»比啶-3-基)-9-((lr，4r)-4-羥基環己 基K7H-嘌呤_8(9H)-酮； 2-(6•氟咪唑並[l，2-a]吡啶·3·基）_9-((ir，4R)-4-羥基 -1，2,3,4-四虱萘-1-基)-7H-嗓吟-8(9H)-酮； 2-(6-氟咪唑並[ΐ，2-φ 比啶-3D_9_((lr，4r)-4-羥基-4-甲 基環己基)-7H-°票吟_8(9H)-酮； 9_(( 1 Mr)-4-(胺基甲基)環己基氟_ 0坐並[j，2_a] °比咬-3-基)·7Η-嗓呤-8(9H)-酮； 9-((lr，4r)-4-胺基環己基)_2_(6_氣咪唑並[u—ap比啶_3_ 基)-7H“票吟·8(9Η)-酮； 9-環丁基-2-(6-氟咪唑並p，2_a]吡啶_3_基)_7Η_嘌呤 66 201201811 -8(9H)-酮； (R)-2-(6-敦咪唑並[1,2-a]«比啶-3-基)-9-(3-甲基丁 -2-基)·7Η-嘌呤-8(9Η)-酮； 2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基）_9-(1-甲氧基丙-2-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； (R)-3-(2-(6-氟咪唑並[l，2-a]«比啶-3-基)各侧氧基-7H-嘌呤-9(8H)-基)丁酸第三丁酯； (R)-3-(2-(6-氟咪唑並[1，2-a]批啶_3·基)·8-侧氧基-7H-嘌呤-9(8Η)-基)丁酸； (R)-3 -(2-(6-氟咪唑並[1，2-a]咐啶-3-基)-8-側氧基-7Η-嘌呤-9(8H)-基)丁醯胺； 9-(1-(2,2-二氟乙基）〇底咬-4-基)-2-(6-氟咪唾並[l，2-a] 吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 9-(4,4-二氟環己基）-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 2-(6·氟咪唑並[1，2-〇]吡啶-3-基）-9-[(3i?)-哌啶-3-基]-7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮； 2- (6-氟咪唑並[1,2-β]°比啶_3_基)-9-[(3及)-1·(甲基磺醯 基)哌啶-3-基]_7,9_二氫_8//嘌呤各酮； (R)-9-(l-乙酿基α辰咬-3-基)-2-(6-氟_嗤並[l，2-a]0比咬 -3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 3- [2-侧氧基_3_(四氫-2//-哌喃-4-基)-2,3-二氫-1//-咪唑 並[4,5-冲比咬·5_基]口米峻並[1,2-冲比咬_6_曱腈； 3-[1·甲基-2-側氧基-3-(四氫-2//-派喃-4·基)-2,3-二氫 li；： 67 201201811 -17/-咪唑並[4,5仲比咬基]咪唑並[❻啦唆各甲腈； 5-(6-氟味π坐並Π，2♦比咬_3_基)_3 (四氣.哌喃_4· 基)-1，3-一氫-2//-咪唾並[4,5-ό]°比咬-2-酮； 5-(6-氟喃口坐並Π，2♦比咬_3_基)小甲基_3 (四氣揽 哌喃_4_基)-13-二氫_2//_咪唑並[4,50]吡啶_2•酮； -2从哌喃-4-基)-l，3-二氫·27/+坐並[4,5•冲比咬_2嗣； H5-(6L坐並Π，2冲比糾·基)_2_側氧基·u•二氫 -3从咪唑並[4,5-ό]吡啶-3-基]哌啶_ι_甲酸第三丁酯； 5-(6-氟咪唑並[i，2-a]吡啶_3·基)_3·哌啶_4_基·丨，3•二氫 -2H-味唾並[4,5-冲比^定_2_酮； 5-(6-氟哺唾並似·啦咬_3_基)·3识甲基續酿基)旅 啶-4-基]-1，3-二氫-2仏咪唑並[4,5·ό]吡啶_2·酮； 3-(1 -乙醯基哌啶-4-基)-5-(6-氟咪唑並[丨，2心]吡啶_3_ 基)-1,3-一 虱-2β-ϋ米嗤並[4,5-&]«» 比咬 _2·酮； 6·氟_5-(6_氟咪嗤並[1，2-a]吡啶氺基)·3 _(四氮·2Η_哌 喃-4-基)-1，3-二氫_2Η』米唑並[4,5-b]口比啶-2,; 6 (6-氟。米嗤並[ΐ，2-αρ比咬_3_基)·〗_(四氫·2^σ底喃_4-基)-1，3-二氫-2从咪唑並[4,5-Ζ>]吼嗪·2-酮； 2-(2-胺基-6-氟咪唑並[丨，2-a]吡啶_3 _基四氫-2Η_ 。底喃-彳-基)-?!!-^^·^^^!)-,; 2-(咪嗤並[l，2-a] »比嗓-3-基）-9-(四氫_2Η- 〇底喃_4_ 基)-7Η-嘌呤-8(9Η)-酮； 2-口比嗤並[1，5-ίζ]〇比嗪-3-基-9-(四氫-2//·π底喃 _4•基)_7,9_ 68 201201811 二氫-8好-°票吟-8-酮； 9-[(1及)-1_苯乙基]-2-口比唑並⑴5外t -8//·嘌呤-8·_ ; ” ·基·7,9-二氫 (R)-9-(lL比啶_2_基）乙基)_2七比 -3·基HH-嗓吟·8(9Η)_酮； 並Π，5_Φ比嗪 2柳坐並[丨，5-啦嗪·3_基)_9_((四氫翁 基)·7Η-嗓吟·8(9Η)_酮； 展喃-4-基）甲 9-(4,4-二氣環己基)-2十比唑並Π,5_φ 吟-8(9Η)-酮； 秦3-基)_7Η_嘌 9-(2,2-二甲基四氫-2Η·—·4·基)奸比 嗪-3-基)_7Η-嘌呤-8(9Η)-酮； 儿U，）aj比 (R)-9-(8-氟烷-4-基)-2-(吡唑並[1,5外 嘌呤-8(9H)-嗣； 2-((lr，4r)-4-(8-侧氧基-2-(吼唑並[l，5外比嗓_3 嘌呤-9(8H)-基)環己基)乙腈； 夂1 h H- 2-((1Γ，4Γ)-4_(7·(2-羥乙基)-8-侧氧基_2个坐並 «比嗪_3_基)-7Η·嘌呤-9(8H)-基)環己基）乙腈； 、’ _a] 5-(吡唑並[l，5_a]吡嗪-3·基）-3-(四氫·％ Λ + 、口底喃 _4_ 基)-1Η-咪唑並[4,5_b]吡啶-2(3Η)-酮； 6·氟-5-吡唑並[l，5-a]吡嗪-3-基_3-(四梟& + 乳2$哌喃_4- 基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-b]°比咬-2_酮； 2-( 比嗅並[1,5-a] °比啶-3-基）-9-(四氳α底喊4 基)-7Η-嘌呤-8(9Η)-酮； 2-(6·氟吼唾並[l，5_a]n比咬_3_基)冬(四氫略味4 69 201201811 基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 2-(4-氟°比唾並[1，5 -a] °比咬-3-基)-9-(四氫-2H-派喃-4-基)-7H-嘌呤 _8(9H)_ 酮； 2- (吡唑並[l，5-a]嘧啶-3-基）-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 6-(吡唑並[l，5-a]嘧啶-3-基）-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1Η-咪唑並[4,5-()]吼啶-2(3H)-酮； 3- [8-側氧基-9-(四氫-2//-旅喃-4-基)-8,9-二氫票岭 -2-基]咪唑並[1，2-α]吡啶-6-曱醯胺； (R) -2-(6- It0米0坐並[l，2-a]0比0定-3-基)-9-(〇辰 σ定 _3-基甲 基)-7Η-嘌呤-8(9Η)__ ; (S) -2-(6-氟〇米。坐並[l，2-a]0比咬-3-基)-9-(〇辰π定_3_基甲 基)-7H-嘌呤-8(9H)_ 酮； (1 r，4r)-4_(2-(6-氟咪唑並[1，2_a]吼啶-3-基)-8-側氧基 _7Η·嘌呤_9(8H)_基)環己烷曱醯胺； 2_(6_氟13米嗤並[l，2_a]n比咬基)-6-(N-嗎琳基)_9_(四氫 -2H-哌喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 2-(6_氟味°坐並[1，2冲比啶_3·基)-6-(派嗪基)_9_(四氫 -2H-a底鳴-4-基)-7Η-π票吟 _8(9H)_ 嗣； 6-(N-嗎琳基)_2十比唾並[l，5_a]吡嗪j基冰(四氮-纽 娘喃-4-基)-7Η·α票吟-8(9H)-酉同； 6_(2_曱氧基乙氧基 氫-2H-哌喃_4_基)_7H-嘌呤-8(9H),; 幻四 6-甲氧基-2-(吡唑並[1，5-小比嗪_3 ”丞)-9-(四氫切-派 201201811 喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 以及其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物 或立體異構體或氘化衍生物。 備受關注的是： 3-[3-(2-曱基環己基)-2-側氧基-2,3-二氫-li/-咪唑並 [4,5-办]0比咬-5-基]味峻並[1，2-<3]11比唆-6-甲腈； 3-{9-[(4i?)-8-氟-3,4-二氫 烯-4-基]-8-側氧基 -8,9--一鼠-7//-°票吟-2-基}11 米σ坐並[1，2-〇]°比咬-6-曱猜， 9-環己基-2-(6-氟咪唑並[1，2-a]吼啶-3-基)-7Η-嘌呤 -8(9Η)-酮； 9-[(4i〇-8-氟-3,4-二氫-2//-烯-4-基]-2-(6-氟咪唑並 [1，2-α]吡啶-3-基)-7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮； 2-(6-氟咪唑並[1，2-α]吼啶-3-基）-9-[(1幻-1·苯乙 基]-7,9-二鼠-8//· °票吟-8-嗣， 2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吼啶-3-基)-9-(5,6,7,8-四氳喹啉 -5-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 2-(6-乱11米σ坐並[1，2-3]°比唆-3-基)-9-((5-氣π比咬-2-基）曱 基)-7Η-嘌呤-8(9Η)-酮； (R)_2-(6-氟味 β坐並[l，2-a]n 比咬-3-基)-9-(1-(5-氣π 比咬-2_ 基）乙基)-7Η-嘌呤-8(9Η)-酮； (R)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)-9-(1-(5-氟吼啶-2-基）乙基)-7-(2-羥乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； (R)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)-9-(1-(吼啶-2-基) 乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 71 201201811 (R) -2-(6-氟咪唾並[1，2-a]。比咬-3-基)-9-( 1 -(5-氟》密咬-2-基）乙基)-7Η-嘌呤·8(9Η)-酮； (S) -2-(6-氟。米唑並[1，2-a]吡啶-3-基)冬(1 -(5-氟《比啶-2-基)-2_羥乙基)-7Η·嘌呤_8(9Η)-酮； 9-(2,2_二甲基四氫_2//_派喃_4_基）-2-(6-氟口米嗤並 [1，2-α]η 比咬 _3_ 基)·7,9-二氫-87/-»票吟-8-明； 2<(1γ，4γ)·4·(2_(6-氟咪唑並[l，2_a]吡啶-3-基)-8-側氧基 7Η·嘌呤_9(8H)-基)環己基）乙腈； 2-((lr，4r)-4-(2-(6-氟 p米唾並[l，2-a]D比唆-3-基)-7_(2-經 乙基)-8-侧氧基-7H-嗓吟-9(8H)-基)環己基)乙腈； 2-(6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基)-9-((lr，4r)-4-(羥甲基） 環己基)·7Η-嘌吟-8(9H)-_ ; 2-(6-氟咪唑並[1，2-a]吼啶-3-基)-9-((lr，4r)-4-羥基環己 基)-7H-嘌吟-8(9H)-酮； 2-(6-氟咪唑並[i，2-a] n比啶 _3-基）-9_((lR，4R)-4-羥基 -1，2,3,4-四氫萘·ι_ 基)_7H-嘌呤 _8(9H)_ 酮； 2-(6-氟咪唑並[l，2-a]» 比啶-3-基)-9-((lr，4r)-4_ 羥基-4-甲 基環己基)-7H-嘌吟-8(9H)-酮； 9_(M-二氟環己基）-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3- 基)-7,9-二氫-8H-噪吟-8-_ ; 6-氟-5 -(6-氟咪唑並[1，2-a]吼啶-3 -基)-3 -(四氫-2H·哌 喃-4-基)-1，3-二氫—2H-味唑並[4,5-b]吼啶-2-酮； 2-(2-胺基-6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基)-9-(四氫-2H-派喃-4-基)-7H_嘌吟-8(9H)-酮； 72 201201811 2-口比唑並[1，5-α]吼嗪·3_基冬(四氫_2仏哌喃_4基 二風令-8-嗣， 9-[⑽小苯乙基]-2“比嗤並[以啦私基·7,9二氮 嗓吟-8-嗣， ⑻·9-(1·(5·氣料_2_基）乙基)_2作唾並[丨，坤比嘻 -3-基)-7Η-嘌呤-8(9Η)-酮； ' 9-(4,4-二氟環己基)·2十比哇並⑴^小比嘻_3 7η』 呤-8(9Η)-酮； ^
9-(2,2-二曱基四氫视旅喃_4_基)_2十比 嗪-3-基)-7Η-嘌呤-8(9Η)-酮； J (R)-9-(8-氟烷-4-基)-2·(吡唑並[丨^] 嘌呤-8(9H)-酮； ’、幻η 2-((lr，4r)-4-(8-側氧基-2十比。坐並[^啦 嘌呤-9(8Η)-基)環己基）乙腈； 、-ΙΗΗ-
2-((1洲-4-(7-(2-經乙基)-8_侧氧基_2个比唾 吡嗪斗基ΗΗ·嗓呤-9(8Η)-基)環己基)乙腈； ' L 5- (吡唑並n，5_a]吡嗪_3_基）·3_(四氫_2h-哌 基)-1Η-口米唾並[4,5_b；K咬_2(3H)，； 南 4· 6- 氟-5-吡唑並_吡嗪·3_基小(四氫·2η 基)-1，3,二氫-2Η-»米唑並[4,5-b]« 比啶-2-酿1 ; 2-(吡唑並[l，5-a]吡啶·3_基）_9_(四氫·2η· 基)-7Η-嗓呤·8(9Η)-酮； 辰南-4- 以及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、 氘化衍生物。 -乳化物或 73 201201811 在—實施例中，本發明之化合物不為： 1 · 3_(8_侧氧基-9-(四氫_2H_哌喃斗基)·8,9·二氫 7H示0令_2·基)0比口坐並[l，5-a]n比咬_5·甲腈； 2. (2R)-2[2-〇氰基η比唾並比咬3基)_8側氧 基二氫-9Η-嘌呤-9-基]丙酸曱酯； 3. ⑻各(2_(5_氰基0比唑並小比咬3基)·8侧氧 基-7Η-嘌呤_9(8Η)-基)哌啶_丨_甲酸第三丁酯； 4. (r)_3-(2-(5-氰基。比唑並p，5_a] η比咬_3基)_8_侧氧 基-7Η~嘌呤-9(8Η)-基)哌啶-1-曱酸第三丁酯； 5. ⑻_3_(9·(1_曱氧基丙_2基)_8_側氧基·8 9二氫 _7Η-嘌呤·2·^)〇比唑並[以外比咬士甲腈； 6· 3_(9_(4,4-一氟環己基)-8-側氧基-8,9-二氩-7Η-嘌 0令-2-基)α比〇坐並[i，5_a]a比咬_5_甲腈； 3_(9_(U_二側氧基四氫噻吩-3-基)-8_侧氧基_8,9_ 二氫-7H-嗓呤-2-基)》比唑並[ny吡啶_5·甲腈； 8. 3-(9-(2-氟本甲基)_8_側氧基_匕9·二氣_7幵_嗓吟_2_ 基)°比唑並[l，5-a]°比啶-5-甲腈； 9. 3-(9-(4-甲氧基丁·ι_基)_8_側氧基_8,9二氫_7Ή嗓 呤-2-基)吡唑並[l，5-a]吡啶-5-甲腈； 10. (2S)_2[2-(5·氰基吼嗤並[!，5♦比咬_3_基)各側氧 基·7,8-二氫-9H-嗓吟-9-基]丙酸甲醋； 11. 9-(1 -乙酿基《底咬·4·基）_2·(5_(三氟甲基）η比唑並 [l，5-a]吡啶-3·基)-7Η-嘌呤-8(9Η)-酮； Π. (S)-3-(2-(5-氰基対並[u♦比咬3基)各側氧 201201811 基-7H-嘌吟_9(8H)-墓)《比洛咬_丨_甲酸第三丁酯； 13. ⑻-3-(2-(5-氰基呢唆並[^外比咬_3_基 基-7H-11 票呤-9(8H)-基)。比洛咬·卜曱酸第三丁醋； 14. (S)-3-(2-(5-甲基対並[仏十比唆·3基 基-7Η-嗓吟-9(8印-基>底啶_ι_曱酸第三丁酯； 15. 3-(2-側氧基·3-(四氳-2Η-口底喃_4_基)2,3_二氣 咪唑並[4,5_b]吼啶·5_基)吡唑並[y-a)吡啶$曱腈； 16. (S)-3_(2_侧氡基·5·(0比唑並吡啶3基)_出 咪唑並[4,5-b]吼咬-3(2Η)-基)旅啶小甲酸第三丁酉旨； _ 17. ⑻-3-0側氧基_5七比唑並[ι，5♦比啶_3_基)1Η_ 咪唑並[4,5-b]吡啶·3(2Η)-Α)η比咯啶小曱酸第三丁酯； 18. (S)-3-(2-側氧基-5 七比唑並[i，5-a]a 比啶 _3-基;)_1Η_ 咪唑並[4,5-bH咬-3(2Η)·基)吼咯啶小曱酸第三丁酯； 19. (S)-3-(5-(5-氰基吼唑並[1，5_a] π比啶_3_基)_2•侧氧 基-1Η-1坐並[4,5_b]吡咬·3(2Η)·基)旅啶小甲酸第三丁酯； 20. 2-(吡唑並[l，5-a]吡啶_3_基)_9_(四氳_2Η·哌喃_4_ 基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 21. 2々比唑並[l，5-a]吡啶-3-基)-9-((四氫-2H-娘喃-4_ 基）曱基HH-嘌呤_8(9H)_酮； 22. (S)-3-(8-側氧基-2-(吼唾並[1，54]°比咬-3-基)_7H- 嘌吟-8(9H)-基)娘唆-1-甲酸第三丁酯； 23. 9-(2- T氧基乙基）_2_( α比σ坐並[i，5_a]»比咬_3-基)-7H-嘌呤-8(9H)·酮； 24. 9-(8-氟烧-4-基）-2-( °比嗤並[1,5-a]π比咬-3- 75 201201811 基)-7Η-β票吟-8(9H)-_ ; 25. (2S)-2-(8-側氧基-2-( °比唑並[l，5-ap比啶-3-基)·7,8·二氫-9H-嘌呤-9-基)丙酸曱酯； 26. (S)-3-(8-側氧基-2-(吡唑並[l，5-a]吡啶-3-基)-7Η-嘌呤-8(9Η)-基)吡咯啶小甲酸第三丁酯； 27. 4-(8-側氧基-2-0比唑並[l，5-a]吡啶-3-基)-7Η-嘌呤 -8(9Η)-基)旅啶-1-曱酸第三丁酯； 28. 3-(7-曱基-8-側氧基-9-四氫-2Η-哌喃-4-基-8,9-二 氫-7Η-嘌呤-2-基)-吡唑並[i，5-a]吡啶-5-甲腈； 29. (S)-3-(2-(5-氰基吼唑並[1，5-a]吼啶-3-基)-7-甲基 -8-侧氧基-7H-嗓吟-9(8H)-基)娘啶-1-甲酸第三丁酯； 30. (R)-3-(2-(5_氰基吼唑並[l，5-a]吼啶-3-基)-7-甲基 -8-側氧基-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-曱酸第三丁酯； 31. 9-(8-鼠烧-4-基)-7-甲基-2-(α比嗤並[l，5-a]π比咬 -3-基)-7Η-嗓呤-8(9Η)-酮； 32. (S)-3-(7·甲基-8-侧氧基_2-(σι：[^坐並[l，5-a]a比咬-3-基)_7Η·嘌呤-9(8H)-基)旅啶-1-曱酸第三丁酯； 33. 7-曱基-2-(吡唑並[l，5-a]吡啶-3-基)-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7Η·嘌呤-8(9H)-酮； 34. 3-(1-曱基-2-側氧基-3-(四氫_2Η-β底喃-4-基)-2,3·* '一氫-1Η-咪唾並[4,5-1>]°比咬-5·基）π比唾並[i，5_a]n比咬甲 腈； 35. 9-(2·甲氧基乙基)_7_甲基_2_(〇比嗤並[1，5_小比喷 -3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 76 201201811 36. 7·-曱基-2-(吡唑並[l，5-a]吡啶-3-基)-9-[_(四氫-2H-哌喃-4-基）甲基]-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 37. 3-(9-(4,4-二氟環己基)-7-曱基-8-側氧基-8,9-二氫 -711-'1票〇令-2-基)11比°坐並[1，5-&]0比咬-5-曱猜， 38. 3-(9-(1,1-二側氧基四氫噻吩-3-基)-8,9-二氫-7-曱 基-8-侧氧基α票吟-2-基)atba坐並[l，5-a]n比咬-5-甲猜， 39. (S)-3-(5-(5-氰基吼唑並[l，5-a]吼啶-3-基)-1-甲基 -2-側氧基-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第 三丁酯； 40. 3-(9-(2-氟苯曱基)-7-曱基-8-側氧基-8,9-二氳-7H-嘌呤-2-基)D比β坐並[l，5-a]%b^-5-曱腈； 41. 9-(1-乙酿基0底咬-4-基)-7-曱基-2-(5-(二氣曱基） 0 比 σ坐並[1,5-α]πΛ°^-3-基)-7H-d票吟-8(9H)-酮； 42. (S)-3-(l-甲基-2-側氧基-5十比唑並[l，5-a]«比啶-3-基)-1Η-咪唑並[4,5-b]吡啶-3(2H)-基）哌啶-1-曱酸第三丁 酯； 43· (S)-3-P-(5-氰基吼唑並[l，5-a]吼啶-3-基)-7-曱基 -8-側氧基-7H-嘌呤-9(8H)-基)吡咯啶-1-曱酸第三丁酯； 44. (R)-3-(2-(5-氰基吼唑並[1,5-a]吼啶-3-基)-7-甲基 -8-側氧基-7H-嘌呤-9(8H)-基)吡咯啶-1-曱酸第三丁酯； 45. (S)-3-(7-曱基-8-側氧基-2-(吡唑並[l，5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)吼咯啶-1-甲酸第三丁酯； 46. (R)-3-(l-曱基-2側氧基-5-(吡唑並[l，5-a]吡啶-3-基)-1Η-咪唑並[4,:5-b]吡啶-3(2H)-基)吡咯啶-1-曱酸第三丁 丨I:: 77 201201811
47. (S)-3-( 1 -甲基-2侧氧基-5-(吡唑並[1，5-a]吼啶_ 基)-1 Η-咪唑並[4,5-b]吡啶-3 (2H)-基)吡咯啶-1 -甲酸第三丁 酯； 48. (S)-3-(l-乙基-2-側氧基-5十比唑並[l，5-a]吼啶-3-基)-1H-味唑並[4,5-b]吡啶-3(2H)-基）哌啶-1 -曱酸第三丁 酯； 49，4-(7-甲基-8-側氧基-2-(吡唑並[l，5-a]吡啶-3-基)-7Η-嘌呤·9(8Η)·基)哌啶-1-甲酸第三丁酯； 50. (S)-3-(7-曱基-8-側氧基-2十比唑並[1，5-a]吼啶冬 基)-7Η·嘌呤-9(8H)-基)旅咬-1-曱酸第三丁酯； 51. (S)-3-(8-側氧基-9-(哌啶-3-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤 -2·基)吡唑並[i，5_a]吡啶-5-曱腈鹽酸鹽； 52. (R)-3-(8·側氧基-9-(派啶-3-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤 -2-基)吡唑並[i，5-a]吡啶-5-曱腈鹽酸鹽； 53·⑻-3·(7-曱基-8-側氧基_9-(哌啶-3-基)-8,9-二氫 -7ΗΚ2-基户比峻並[l，5-a]°比咬-5-曱腈鹽酸鹽； 54. (S)-3-(7-曱基-8-側氧基_9·(派啶-3-基)8,9-二氫 _7H-嘌呤-2-基)吡唑並[ιχ吡啶甲腈鹽酸鹽； 55. 9_(旅啶_4_基)_2十比唑並[y-a]吡啶_3_基)_7H嘌 呤-8(9H)-酮； 56. (S)-3-(2 側氧基-3-(旅咬_3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑 並[4,5仲比咬_5_基)吼嗤並♦比咬_5_曱腈鹽酸鹽； 57. (S)-3-(l-曱基 _2_側氧基_3_(π；^_3_ 基)_2,3_二氫 78 201201811 -ίϊί-咪唑並[4,5-b]'呲啶-5-基）吡唑並[l，5-a]吡啶二5-甲腈鹽 酸鹽； 58. (S)-l-曱基-3-(哌啶-3-基)-5-(吡唑並[l，5-a]吡啶 -3-基)-1Η-咪唑並[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮鹽酸鹽； 59. (S)-3-(7·甲基-8-侧氧基冬(吡咯啶-3-基)-8,9-二 氫-7H-嘌呤-2-基)咣唑並[l，5-a]吡啶-5-甲腈鹽酸鹽； 60. (R)-3-(7·甲基-8-側氧基-9-(«比咯啶-3-基)·8,9-二 氫-7Η-嘌呤-2-基)吡唑並[l，5-a]吡啶-5-甲腈鹽酸鹽； 61. (S)-2-(π比唾並[l，5-a]σ比咬-3-基）-9-( 〇比 u各唆 _3· 基)-7Η-嘌呤-8(9Η)-嗣鹽酸鹽； 62· (SK7-曱基_2十比唑並[l，5_a]吡啶·3·基)_9十比略唆 -3-基)-7Η-嘌呤-8(9Η)-酮鹽酸鹽； 63. (S)-3-(8-側氧基-9-(η 比咯咬-3-基)-8,9-二氫 _7Η-η票 呤-2-基)吡唑並[i，5-a]吡啶-5-曱腈鹽酸鹽； 64. (R)-l-甲基-5七比唑並[y-ap比啶_3_基)_3七比哈 啶-3-基)-1Η-咪唑並[4,5-b]吡啶·2(3Η)_酮鹽酸鹽； 65. (R)-5-( 11比 σ坐並[l，5-a]π比咬-3-基）-3-(吼略唆 基)-1Η-咪唑並[4,5_b]吡啶-2(3Η)-酮鹽酸鹽； 66. (R)-3-(8-側氧基-9-(0 比11 各咬-3-基)-8,9·二氳-7Η-1 吟-2-基)吡唑並[i:,5-a]吡啶-5-曱腈鹽酸鹽； 67. (S)-2-(吡唑並[l，5-a]吡啶-3-基）_9-(吡洛咬 基)-7H-嘌呤-8(9H)·酮鹽酸鹽； 68. (S)-l-曱基-5十比唑並[1,5-a]吡啶-3-基)_3-(吼π各唆 -3-基；HH-咪唑並[4,5-b]吡啶_2(3H)-酮鹽酸鹽； 79 2〇l2〇i8ii 基相_3训 •3都0lH^1-、乙基·3々祕3_基)钟比°坐並[1，5♦比咬 7 厂、°坐並[4,5-15]°比咬-2(3印-_鹽酸鹽； 基):鄉咐[I，5啦料 -基;基)-2_(w[1，5--基二r(対並[1，5·… -89 I ^评㈣·氰基乙醯基)°終3·基)·8·侧氧基 ，-—11·7Η-嗓呤·2_基)吡唑並ρ，5^]吡啶j甲腈； 75. (R)_3_(9_(H2_氰基乙醯基)旅啶j基从側 -8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基户比唑並[i，5_a]吡啶_5•甲腈；土 76. (R)-3-(9-(l-〇氰基乙醯基)娘啶士基)巧甲基各 側氧基-8,9-二氫-7H-嗓呤-2-基)吼唑並[αφ比咬_5_甲产； 77，（S)-3-(9-(l-(2_氰基乙醯基)0底啶_3_基)々·曱基 側氧基-8,9-二氫-7H-。票呤-2-基)吡唑並[1,5_a]D比咬_5_甲猜· 78.3-(9-(l-(2·氰基乙醯基)吡咯啶_3_基)_7_甲基_8_側 氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)η比唑並[i，5_a]0比唆5甲猜. 79. 3_(9_((1-(2·氰基乙醯基)〇辰咬冬基）甲基)々_甲其 -8-侧氧基-8,9-二氫-瓜嗓呤_2·基)吡唑並[ι，5·φ比咬j·甲 腈； 80. (S)-3-侧氧基-3-(3-(8-侧氧基_2·(。比唑並ρ 5 201201811 咬_3_基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-基）丙腈； 81. (S)-3-(3-(7-甲基-8-側氧基-2七比唑並[1,5-a] «比啶 -3-基)-71^嗓吟-9(811)-基)旅咬-1-基)-3-侧氧基丙猜， 82. (S)-3-(3-(l-(2-氰基乙醯基）哌啶-3-基)-2-側氧基 -2,3-二氬-1H-11米β坐並[4,5-b]β比唆-5-基）D比嗤並[1,5-a] °比咬 -5-甲腈； 83. (S)-3-(3-(l-甲基-2-側氧基-5-(吼唑並[1,5-a]吼啶 •3-基)-1Η-咪唑並[4,5-b]吼啶-3(2H)-基)哌啶-1-基)-3-側氧 基丙腈； 84. 3-(9-(1-(2-氰基乙醯基）氮雜環丁烷-3-基)-7-曱基 -8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-甲 腈； 85. (S)-3-(3-(2-(5-曱基吼唑並[l，5-a]«比啶-3-基)-8-側 氧基-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈； 86. (S)-3-(3-(l-乙基-2-側氧基-5-(» 比唑並[1,5-a]» 比啶 -3-基)-1Η-咪唑並[4,5-b]吼啶-3(2H)-基)哌啶-1-基)-3-側氧 基丙腈； 87. 3-側氧基-3-(4-(8-側氧基-2-(吼唑並[l，5-a]«比啶 -3-基)-7Η-σ票11 令-9(.8Η)-基)旅咬-1-基）丙猜， 88. (S)-3-(9-(l-乙醯基哌啶-3-基)-8-侧氧基-8,9-二氫 -7Η-β票〇令-2-基)π比σ坐並[1，5-&]°比唆-5-甲猜， 89. (S)-9-(l-乙醯基哌啶-3-基)-2-(吼唑並[l，5-a]吼啶 -3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 90. 3-(9-(1-乙醯基哌啶-4-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H- c. 81 201201811 嗓吟-2-基)π比唾並[1，5-3]吼0定_5·甲腈； 91. 9-(1-乙醯基哌啶_4_基)_2_(吡唑並^ 基)-7Η·嗓呤·8(9Η)-酮； ％·3- 92· (S)-3-(l-異丁醯基哌啶_3_基)_5_(吡唑並[1 $ 啶-3-基)-1Η-咪唑並[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮； &比 93. (S)-3-(9-(l-(甲基磺醯基）哌啶_3•基)8•側 •8’9-一氫-7H-嗓吟-2-基)η比唾並[i，5-a]!»比口定_5_甲腈；土 94· (S)-9-(l-(甲基磺醯基)派啶_3•基)_2十比唑 0比咬-3-基)-7Η·嗓吟-8(9H)-酮； 、,，a] 95. (S)-3-(8·侧氧基_9-(H丙基磺醯基）哌啶j 基)·8,9-二氫-7H-嗓呤-2-基)吼唑並[u-a]吡啶_5甲腈；- 96. (S)-3_(8_側氧基_9_(1_(2,2,2_三氟乙基磺醯基)口辰 啶-3-基)-8,9-二氫_71^票呤_2_基）11比唑並[1，5_&]吡啶5 腈； _ 97. (S)-3-(9-(l·(異丁基磺醯基)娘咬_3_基)8·側氣義 -8,9-二氫-7Η-0票口令-2·基)口比唑並[i，5，a]!»比唆_5_甲腈； 土 98. (S)-3-(8-侧氧基-9_(l-(3,3,3-三氟丙基續醯基)呢 啶-3-基)-8,9-二氫·7Η·嘌呤-2-基）吡唑並[丨，5_a]吡啶_5· Π叙 · 丁 W， 99，（S)-l-曱基-3-(1-(曱基磺醯基)派啶·3·基)_5十比啥 並[l，5-a]°比啶-3-基)-1Η-味唑並[4,5仲比唆-2(3Η)-酮； 100. (S)-2_(5_甲基吡唑並[i，5_a]吡啶J基)9 ^ (甲基 磺醯基)娘啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)·酮； 土 1 〇 1. 7-(2-側氧基丙基)-9-( 1 -(2-側氧基丙基）哌啶 82 201201811 基)-2十比唑並[I，5♦比咬_3_基)_7仏嘌呤部Η)·酮；
102. 9-(1-乙醯基派咬冰基)_7·甲基奸比唾並 吡啶-3-基)-7Η-嘌呤-8(9Η)-酮； J 103. (^_3_(9-(1_(2仁f胺基）乙酿基)㈣_3舟8-側 氧基_8,9_二氫·7Η1呤-2-基)如坐並ρ，5_φ比咬·5_甲浐； 1〇4.(S)-3-(9-(l-(2-經基乙醯基)派咬_3_基)·8侧月氧其 -8,9-二氫-7Η-嘌呤-2-基)吼唑並[1，5_外比咬_5_甲猜； 105. (S)-3-(9_(l-(2-經基-2-甲基丙醯基)0底唆_3_基)冬 侧氧基-8,9_二氫-7H-嘌呤-2-基)吡唑並[υ-φ比咬_5•甲猜； 106. (S)-3-(9-(l-(2-甲氧基乙醯基)派咬士基外側"氧 基-8,9-一鼠-7H-嗓吟-2-基)吼嗤並[i，5_a]n比咬j-曱腈； 107· (S)-3-(9-(l-(2-乙基丁醯基)哌啶_3_基)_8_侧氧基 -8,9-二虱-7H-嗓呤-2_基)吼嗤並[i，5_a]吼咬-5-甲腈； 108· (S)-3-(9-(l-(2-(3_甲基異噁唑_5_基）乙醯基)派啶 -3-基)-8·侧氧基-8,9-二氫-7H·嘌呤-2-基)《比唑並[i，5♦比咬 •5-曱腈； 109. (S)-3-(8-侧氧基-9-(l-(3,3,3-三氟丙醯基)派啶_3_ 基)-8,9-二氫-7H-嗓吟-2-基)η比峻並[ij-ap比咬-5-甲腈； 110. (S)-2-(5-曱基吼唑並[1，5-a]»比啶-3-基)冬(1 -丙醯 基旅咬-3-基)-7H-嗓呤-8(9H)-酮； 111. (S)-9-(l-(2-曱氧基乙醯基）哌啶-3-基)-2-(5-曱基 吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-7Η·嘌呤-8(9H)-酮； m. (S)-7_(2-曱氧基乙醯基)-9-(1-(2·甲氧基乙醯基) σ比咬-3-基)-2-(5-曱基0比嗤並[l,5-a]0比唆-3-基）-7H-嗓吟 201201811 -8(9H)-酮； 113. (S)-9-(l-乙醯基旅咬_3·基）_2-(5-甲基n比ϋ坐並 [l，5-a]吡啶-3-基)-7Η-嘌呤-8(9Η)-酮； 1Η. (S)-9-(l-(2-經基乙醯基)哌啶_3_基)_2_(5_曱基吡 唾並[l，5-a]吡啶-3-基)-7H_嘌呤_8(9H)_酮； 115. (S)-3-(2-(5-氰基吡唑並[i，5-a]吡啶-3-基)-8·側氧 基·7Η-嗓呤·9(8Η)-基)-N，N-二曱基哌啶小續醯胺； 116· 3-(9-(1-乙醯基吡咯啶曱基各側氧基 _8,9_二氫·7Η_嗓呤-2-基)°比唑並[l，5-a]吡啶-5-曱腈； 117. 3·〇甲基-9-(1-(曱基磺醯基）吡咯啶_3_基)_8•側 氧基-8,9-二氫-711-嗓呤-2-基)吼唑並[1，5冲比啶-5-甲腈； 118. (S)-3-(7-甲基-9-(1-(甲基磺醯基)吼咯啶·3_基) 側氧基-8,9-二虱-7^1-〇票呤-2_基)。比〇坐並[1，5_&]11比咬_5_甲腈； 119. (R)-3-(7-甲基-9-(1-(甲基磺醯基)吡咯啶_3-基)_8_ 側氧基-8,9-二氫-7H-嗓呤-2-基)吼唑並[i，5-a]吡啶_5·甲腈； l2〇. (S)-9-(l·(曱基磺醯基）吡咯啶士基）_2_(π比唑並 [l，5-a]n 比咬-3-基)-7Η-°票吟-8(9Η)-酮； 121. (S)-7-甲基-9-(1-(甲基磺醯基)π比咯啶_3_基)2_(〇比 唑並[l，5-a]吡啶-3-基>7Η-嘌呤_8(9Η)-酮； 122. (S)-3-(9-(l-(甲基磺醯基)吼咯啶_3_基)_8·側氧基 -8,9-二曼-7H··»票呤-2-基)《比嗤並[i，5_a]0比咬_5甲腈； 123. (R)-l-甲基-3-(1-(甲基磺醯基)π比咯啶_3基)_5_(吡 唾並[l，5-a]»比啶-3-基)-1Η-咪唑並[4,5帅比咬·2(3Η),; 124. (R)-3-(l-(甲基磺醯基）吡咯啶_3_基)·5_(吡唑並 84 201201811 [1,5-a].吡啶-3-基):1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮； 125. (R)-3-(9-(l-(甲基磺醯基)吼咯啶-3-基)-8-側氧基 _8,9-二鼠-711-11票〇令-2-基)11比〇坐並[1，5-&]0比淀-5-甲猜， 126. (S)-3-(l-(曱基磺醯基）吼咯啶-3-基)-5-〇t唑並 [1,5-a]吡啶-3-基)-1Η-咪唑並[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮； 127. (S)-l-曱基-3-(1-(曱基磺醯基)《比咯啶-3-基)-5十比 唑並[l，5-a]吡啶-3-基)-1Η-咪唑並[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮； 128. (S)-7-甲基-9-(1-(曱基磺醯基)哌啶-3-基)-2-(吼唑 並[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 129. (2R)-2-[2-(5-氰基吼唑並[1，5-a]吼啶-3-基)-8-側 氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基]丙酸； 130. (2R)-2-[2-(5-氰基吼唑並[1，5-a]吼啶-3-基)-8-側 氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)丙醯胺； 131. (2S)-2-[2-(5-氰基"比唑並[1,5-a]口比啶-3-基)-8-侧氧 基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基]-3-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基）丁 醯胺； 132. (R)-2-(2-(5-氰基吨唑並[l，5-a]吼啶-3-基)-8-侧氧 基-7H-嘌呤-9(8H)-基)-N-(2-羥乙基)丙醯胺； 133. (R)-2-(2-(5-氰基咐•唑並[l，5-a]吼啶-3-基)-8-侧氧 基-7H-嘌呤-9(8H)-基)-N-(環丙基甲基)丙醯胺； 134. (R)-2-(2-(5-氰基吼唑並[l，5-a]吼啶-3-基)-8-侧氧 基-7H-嘌呤-9(8H)-基)-N-(2_(二曱胺基）乙基）丙醯胺； 135. (R)_2-(2-(5-氰基咕唑並[1,5-a]吼啶-3-基)-8-侧氧 基-7H-嘌呤-9(8H)-基)-N-乙基丙醯胺；
85 S 201201811 136. (R)-2-(2-(5·氰基吼唑並比啶各基)各侧氧 基·7Η-嗓呤-9(8H)-基)-N-異丙基丙醯胺； 137. (R)-2-(2-(5-氰基吡唑並[ija]吡啶-3_基)_8_侧氧 基-7H-嗓吟-9(8H)-基)-N，N-二甲基丙醯胺； 138. 3-(7-(2-甲氧基乙基)·8·側氧基_9_(四氫-2H-哌喃 -4-基)-8,9-二氫-7Η-嘌呤-2-基)吡唑並[i，5_a]吡咬·5_甲腈； 139. (S)-3-(9-(l-(2-氰基乙醯基)派咬-3·基)_7-(2·(二甲 胺基）乙基)-8-側氧基-8,9_二氫-7心票呤-2-基)》比峻並[l，5-a] 吡啶-5·曱腈； 140. (S)-3-(7-(2-(二曱胺基）乙基)_8_側氧基·9_(哌啶_3· 基)-8,9_二氫_7Η·嗓呤-；2-基)吡唑並[i，5_a]吡啶·5_曱腈；
Ml. 7_(2_(一甲胺基）乙基)々十比^坐並 基)-9-(四氫-2H-娘°南-4-基)-7H-嘌吟-8(9H)-酮； 142. 3-(7-(2-(二甲胺基）乙基)_8_側氧基_9_(四氫_2H_ 哌喃-4-基)-8,9-二氫-7Η-»票呤-2_基户比唑並[i，5-a]吼啶-5-曱 勝， 143. 3-(7-(2-羥乙基）-8-側氧基-9-(四氫-2H-哌喃-4- 基)-8,9-一 IL-7H-嗓吟_2_基)Π比α坐並[l，5_a]0比咬·5_甲腈； 144. (S)-3-(9-(l-(2-氰基乙醯基)派啶·3·基)_7_(2_羥乙 基)各側氧基-8,9-二氫-7H-嗓呤-2-基)吼唑並[l，5-a]吡啶_5· 曱腈； 145. (S)-3-(7_(2-羥乙基)-8-側氧基-9七底咬-3-基)-8,9- 二氫_7Η-β票。令_2_基)《»比I»坐並[ιχσ比咬_5_甲腈鹽酸鹽； 146. (S)-3-(l-乙酿基旅咬_3_基）_1_甲基_5_( π比σ坐並 86 201201811 [l，5-a]吼啶-3-基)-1Η-咪唑並[4,5-b；h 比啶-2(3H)-酮； 147. (S)_l·曱基-3-(1-特戊醯基哌啶_3·基)-5-(吡唑並 [l，5-a]吼啶 _3·基)-1Η-咪唑並[4,5-b]n 比啶-2(3Η)-酮； 148. (S)-3-(l-(4-氟苯曱醯基)派咬_3-基)-1-甲基比 口坐並[l，5-a]n比咬-3-基)-1Η p米唾並[4,5-b]ff比咬_2(3H)-_ ; 149. (S)-l -甲基-3-(1-丙酿基π底咬_3·基）-5-(0比吐並 [l，5-a]n比咬-3-基)·1Η-Ρ米唾並[4,5-b]D比咬_2(3Η)-_ ; 150. (S)-l_(3-(l-曱基·2-側氧基·5·(η比唑並[丨^脅比咬 -3-基)_1Η-味唑並[4,5仲比咬_3(2Η)-基)派啶·r羰基)環丙 烷甲腈； _个签唑亚以，5_a]吡啶 -3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 152. 9_(1_(2_(二甲胺基）乙醯基)α辰啶_4_基)_2 (吡唑並 [1，5-&]°比咬-3-基)..7Η-嗓呤-8(9Η)-酮； 153. (S)-3-(2-(5-氰基β比唾並[υ—φ比唆_3_基)_8•側氧 基-7Η·β票吟-9(8Η)-基)旅咬·ι·曱酸甲醋； 154. (S)-3-(2-(5_氰基吼唾並[丨，5♦比咬_3_基 基-7H-嗓吟-9(8H)-基)派啶-1_曱酸乙醋； 155. (S)-3-(2-(5·氰基対並^米私 基-7H-嗓呤-9(8H)-基)派啶]_曱酸異丁醋； 156. ⑸_3-(2_(5-氰基対並[l，5_a]吼料基 基-ΤΗ-嘌呤-9(8H)-基)-N_異丙基哌咬小甲醯胺；1則乳 157. (S)-N-第三丁基_3_(2_(5_氰基吡唑 -3-基)-8-侧氧基H吟邻H)-基)派咬小曱酿[胺外比啶 C： 87 201201811 158. (S)-9-(l-乙醢基哌啶-3-基）-7-曱基-2·(吡唾並 [l，5-a]"比咬-3-基)-7Η-嘌呤-8(9Η)-酮； 159. (S)-3-(9-(l-(卜氰基環丙烷羰基)派啶_3·基)8-侧 氧基-8,9-二氫-7H-嗓呤-2-基)0比0坐並[l，5-a]nH^-5-甲猜· 160. (R)-3-(9-(l-經基丙-2-基)_8_侧氧基-8,9-二氣_7pj 嘌呤-2-基)吡唑並[i，5-a]吡啶-5-甲腈；以及 ⑹.（R)-3-(9-(l-羥基丙基K7-曱基_8_側氧基·8 一 氫_7Η·嘌呤-2-基)吡唑並[l，5-a]吡啶-5-曱腈。 通常’在此實施例中，本發明之化合物不為以上化合 物1至161以及其鹽及/或溶劑合物及/或多晶型物及/或二 對映異構體及/或光學異構體及/或同位素標記衍生物及/或 互變異構體。 較佳地，在此實施例中，本發明之化合物不為以上化 合物1至161以及以下化合物162至219 : 162. 3-(9-(反-5-羥基環己基)-8-側氧基-8,9-二氳-7H-嘌呤-2-基)吡唑並[l，5-a]吡啶-5-甲腈； 163. 3-(9-(8-氟烷基)-8-侧氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)〇比唾並[1,5-a]0比唆-5-甲腈； 164. 4-(2-(5-氰基吼唑並[1 >a]吼啶-3-基)-8·侧氧基 -7H-嘌呤-9(8H)-基)派啶小甲酸第三丁酯； 165. 9-(1-乙醯基0底咬基)-2-(5-曱基。比σ坐並[l,5-a]fl比 啶-3-基)-7H-«f 呤-8(9H)-酮； 166. 5-(吡唑並[l，5-a]吡啶-3-基)_3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1Η-咪唑並[4,5-b]°比啶-2(3H)-酮； 88 201201811 ί67· (R)-3_(2-侧氧基-5-(吡唑並[l，5-a]»比啶:3-基)-1Η-咪唑並[4,5-b]吡啶-3(2H)-基户辰啶-1-甲酸第三丁酯； 168. 9-(1-甲基痕咬-4-y)-2-( 〇比吐並[l，5-a] 0比咬-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 169. 5-(吡唑並[l，5-a]吡啶-3-基)-3-(2,2,6,6-四甲基哌 咬-4-基)，111-味 σ坐並[4,5-b]n比咬-2(3H)-酬； 170. 1-甲基-5-(吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(四氫·2Η-哌喃-4-基)-1Η-咪唑並[4,5-b]吼啶-2(3Η)-酮； 171. (R)-3-(l-曱基-2-側氧基-5-0匕唑並[l，5-ap比啶-3-基)-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3(2H)-基）哌啶· 1 -曱酸第三丁 酯； 172. 4-(2-(5-氰基吡唑並[i,5-a]吡啶-3-基)-7-曱基-8-側氧基-7H·嗓呤-9(8H)·基)痕啶-1-甲酸第三丁酯； 173. 3-(2-(5-氰基吼唑並[1,5-ap比啶-3·基)-7-曱基-8-侧氧基-7H·嗓呤-9(8H)-基)氮雜環丁烷小甲酸第三丁酯； 174. (R)-l-甲基_3_(〇辰啶_3_基)-5-(吼唑並[l，5-a]吡啶 -3-基)-lH-η米唾並[4,5七]。比咬-2(311)-酮； 175. (S)-3-(哌啶-3-基）_5_(吼唑並[i，5-a]。比啶-3-基)-1H-咪唑並[4,5_b] η比咬-2(3H)-酮鹽酸鹽； 176. 3-(7-甲基-8-側氧基_9-(旅啶-4-基)·8,9-二氫-7H- 嘴吟-2-基)《比唑並[i,5_a]吡啶_5_甲腈鹽酸鹽； 177. 3-(8-側氧基_9_(哌啶_4_基)_8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)吡唑並[l，5-a]吡啶-5-曱腈； 178. 3_(9_(氮雜環丁烷基)_7_曱基各侧氧基_8,9_二 89 201201811 氫-7H-嗓吟-2-基)°比》坐並[l，5-a]〇比咬_5-甲腈鹽酸鹽； Π9. (S)-3-(3-(l-(2-氰基乙醯基)0底。定·3_基)小曱基_2_ 侧氧基-2,3-二氫-111-咪唑並[4,5帅比啶-5-基)吼唑並[1，54] °比啶-5-曱腈； 180. (；R)-3-(3-(l-曱基-2-側氧基-5-(吼唑並[i，5_a]吡啶 -3-基)·1Η-味唑並[4,5-b]吼咬-3(2H)-基)哌啶小基)_3_侧氧 基丙腈； 181. (S)-3-側氧基-3·(3-(2-側氧基_5-(。比〇坐並[1，5_&]〇比 啶_3·基)-1Η_味唑並[4,5-b]吡啶-3(2Η)-基)派咬小基)丙腈； 182. 3-(9-(1-(2_氰基乙醯基)派啶·4_基)曱基_8側氧 基-8,9->一 虱-7Η-0票吟 _2_ 基)Β 比嗤並[i，5_a]nj^^_5_ 甲猜； 183. (S)-3_(9_(l-乙酿基痕咬_3_基)·7_甲基各侧氧基 ~8,9·二氫-7Η-嗓吟-2·基户比嗤並[l，5-a]n比咬-5-曱腈； 184. (S)-3-(l-乙醯基π辰咬_3_基)-5七比η坐並[i，5_a]D比咬 -3-基)-1Η-咪唑並[4,5-b]吡啶-2(3H)·酮； 185. 3-(9-(1-乙醯基旅咬-4-基)-7-甲基-8-側氧基_8 9_ 二氫-7Η-α票呤-2-基)〇比唾並[l，5_a]D比咬-5-甲腈； 186. 3-(9-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-7-甲基_8_側氧 基-8,9-二氫-7H-嗓吟-2-基)0比唾並[l,5-a]nH^^-5-甲猜； 187. (S)-3-(3-(l-(異丁 醯基)哌啶-3·基)·2-側氧基_2,3_ 二氫-1Η-咪唑並[4,5-b]吡啶-5-基）吡唑並[l，5-a]吡咬·5_甲 睛； 188. (S)-3-(3-(l-(曱基績酿基）π底咬-3-基)_2-側氧基 ~2,3_二氫-1Η-咪唑並[4,5_b]吡啶-5-基）吡唑並[1，5_小比咬 201201811 -5-甲猜‘；. 189. (S)-3_(7_曱基_9_(1-(曱基磺醯基)〇底啶_3·基)_8·侧 氧基-8,9-二虱-7H-嗓呤-2-基户比。坐並[i，5-a]«*比咬_5-甲猜· 190. (S)_3-(9-(l-(乙基磺醯基）派啶_3·基)_8_側氧基 _8,9_二氳-πί-嘌呤·2·基)吡唑並[i，5_aj吡啶j·甲腈； 191. (S)-3-(9-(l·(異丁醯基)哌啶-3_基侧氧基_8,9_ 二氫_7H-嘌呤·2·基比嗤並[i，5_a]〇比唆_5_甲腈； 192. 3-(7-曱基-9-(1-(甲基績酼基)派唆_4·基)-8-側氧 基-8,9_二氫-7H-嗓吟-2-基)<»比峻並[i，5_a]t»比咬_5-甲腈； 193. 3-(9-(1-(曱基磺醯基)旅啶·4_基)_8_侧氧基_8,9-二 1L_7H-嗓呤-2-基)〇比嗤並[ΐχη比咬_5_甲腈； 194. (S)-3-(l-(甲基績酿基)派咬_3_基)_5十比„坐並[i，5_a] π比咬-3-基)-1Η-σ米嗤並[4,5-b]°比咬-2(3H)-酮； 195. 3-(7-曱基-9-(1-(甲基磺醯基）氮雜環丁烷_3_ 基)-8·侧氧基·8,9_二氫-7H-嗓呤-2-基)吼唑並[i，5-a]吼啶-5-曱腈； 196. (S)-3-(3-(l(乙醯基)派啶_3_基)-2 侧氧基_2,3_二 氫-1H-咪唾並[4,5-b]吼啶-5-基)吼唑並[i，5_a]吡唆-5-曱腈； 197. (S)-3-(l-(2-甲氧基乙醯基）哌啶_3基）小曱基 -5个比唑並[i，5-a]«比啶-3-基)·ιη』米唑並[4,5_b]n比唆-2(3H)-酮； 198. (S)-l-甲基_5_(吡唑並[15 a]吡啶冬 基)-3-(1-(2,2,2-二氟乙基續酿基）11辰咬_3_基)_11^_1»米峻並 [4,5-b]吡啶-2(3H).·酮； 201201811 1 (S)_3_(9-( 1-(環丙烷羰基）0辰啶_3·基)_8侧氧基 -8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)吡唑並[154]吡啶_5_甲腈； 200. (S)-3-(l-(2-羥基_2_甲基丙醯基）哌啶_3_基)甲 基-5-(吡唑並[Ha]吡啶各基）_m_咪唑並[4,5七]吡啶 -2(3H)-酮； 2〇l. (S)_3_(l-(2-經基乙醯基)哌啶_3_基)小曱基_5_(σΛ 唑並[l，5-a]吡啶·3_基)·1Η_味唑並[4,5仲比咬_2(紐)_酮； 202. (S)-3-(l-(2-(二甲胺基）乙醯基)哌啶_3_基)小甲基 -5-(吼唑並[ΐ，5_φι^_3基HH_味唑並[4,5仲比咬·2(3η)· 酮； 203. (S)-l-甲基_5_(吡唑並υχ吡啶_3_ 基)-3-(1·(3,3,3-二氟丙醯基)旅唆_3_基)_丨仏咪唆並[4,5仲比 啶-2(3Η)-酮； 204. (2S)-2-[2-(5-氰基吼唑並[i，5_a]n比咬_3_基)_8_侧氧 基-7,8-二氫-9H-嗓吟-9-基]丙酸； 2〇5. (S)-2-(8-侧氧基_2_(吡唑並⑴5々]吡啶_3·基)_7H_ 嘌呤-9(8H)-基)丙酸； 206. (S)-2-(2-(5_ 氰基吼唑並[1，5_a]η比啶_3_基)_8_側氧 基-7Η-嗓吟_9(8Η)·基)况(2,2,2-三氟乙基)丙醢胺； 207. (S)-N-曱基-2-(8-侧氧基-2-0比唑並["脅比啶·3· 基Κ7Η-嘌呤-9(8Η)-基)丙醯胺； 208. (S)-N，N-二甲基-2-(8-側氧基_2十比唑並[155脅比 啶-3-基)-7H-嗓呤-9(8H)-基）丙醯胺； 209. 3-(7_(2-(二曱胺基）乙基)_9-(8-氟烧·4·基)各側 92 201201811 氧基-§，9-二氫-711-嘌呤-2_基)吼唑並[L^a]吡啶_·5甲腈； 210. 3-(9_(8_.氣 Κ基)-7_(；3-經丙基)_8_侧氧基_8,9_ 一氫·7Η-嗓呤-2-基户比σ坐並[l，5_a]n比咬_5_甲猜； 211. 3-(9-(8-氟烷-4-基)-7-(2-甲氧基乙基)_8_侧氧基 -8,9-二氫·7Η-嗓呤-2-基)吼唑並[u-a]吡啶_5_曱腈； 212. (S)-3_(3-(l-(2仁甲胺基)乙基)·2·侧氧基j十比唑 並[l，5_a]n比啶_3·基)_1H_咪唑並μ，5#比啶_3(2H)基)派啶 •1-基)-3-侧氧基丙腈； 213. (S)-3-(3-(l-(2-曱氧基乙基)_2_側氧基_5_(π比唑並 [l，5-a]吼啶-3-基)-1Η-味唑並[4,5帅比咬_3阳)_基)娘啶-1_ 基)-3-側氧基丙腈； 214. (S)-3-(3-(l-(環丙基甲基）2_側氧基_5_(吼唑並 [l，5-ap比啶·3·基)·1Η_咪唑並[4,5-b]吼咬-3(2H)-基)派咬-1-基)-3-側氧基丙腈； 215. 3-(9-(8-氟烧-4-基)-7-(2-經乙基)-8-侧氧基-8,9- 二氫-7H-嗓吟-2-基)》比唾並[i，5-a]n比咬_5_曱腈； 216. (S)-N_異丙基-3-(1·甲基_2_侧氧基_5_(吡唑並 [l，5-a]"比啶-3-基)~1Η-。米唑並[4,5-b]吼咬-3(2Η)-基)派啶-1- 甲醯胺； 217. (S)-3-(9-(l-(l-羥基環丙烷羰基)哌啶_3_基)_8_侧 氧基-8,9·二氫-7H-嗓呤-2·基)<»比唑並[Μ-φ比啶_5甲腈； 218. 3-(9-(反-4-羥基環己基)_7·曱基_8_侧氧基_8,9_二 H-7H-嗓吟-2-基户比唾並[l，5-a]°比咬·5-曱腈；以及 219. 2-(2-(5-氰基吼唑並[1，5_a] D比啶_3_基)·8侧氧基 93 201201811 -7H-嘌呤-9(8H)-基)-N-(2,2,2-三氟乙基）乙醸胺。 更佳地，在此實施例中，本發明之化合物不為以上化 合物1至219以及其鹽及/或溶劑合物及/或多晶型物及/或 非鮮映異構體及/或光學異構體及/或同位素標記衍生物及/ 或互變異構體。 通常，在此實施例中’式（1)化合物中之R3不為氰 基、三氟甲基、曱基或氫原子。 通常，在此實施例中’式（1)化合物中之R4不為氫 原子。 * 通常’在此實施例中’式（1)化合物中之X不為氣 席子或CH基團。 通常，在此實施例中，式（1)化合物中之Y不為CH 基團。 ' 更通常，在此實施例中： ^ -¾不為氰基、三氟甲基、甲基或氫原子；且心不為 氫原子；或 ‘、、’ _I不為氰基、三氟甲基、曱基或氫原子；且X不為 氣原子或CH基團；或 ‘、 -%不為氰基、三氟甲基、曱基或氫原子；且Υπ么 印基團;或 不為 -尺4不為氫原子；且Χ不為氮原子或CH基團；或 •汉4不為氫原子；且Υ不為CH基團；或 -X不為氮原子或CH基團；且Υ不為CH基團。 更通常，在此實施例中： 94 201201811 -R3不為氰基、三氟甲基、甲基或氫原子；R4不為氫 原子；且X不為氮原子或CH基團；或 -R3不為氰基、三氟甲基、甲基或氫原子；R4不為氫 原子；且Y不為CH基團；或 -R3不為氰基、三氟曱基、甲基或氳原子；X不為氮 原子或CH基團；且Y不為CH基團；或 -R4不為氫原子；X不為氮原子或CH基團；且Y不 為CH基團。 最通常，在此實施例中，R3不為氰基、三氟曱基、曱 基或氫原子；R4不為氳原子；X不為氮原子或CH基團； 且Y不為CH基團。 通常，在此實施例中，式（I)化合物不帶有直接鍵結 於咪唑酮氮原子之以下基團： -四氫哌喃基； -哌啶基，其未經取代或經一個選自以下之取代基取 代： -第三丁氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丁基羰基、 乙醯基、氰基乙醯基、曱基磺醯基、丙基磺醯基、異丁基 磺醯基、三氟乙基磺醯基、三氟丙基磺醯基、N，N-二甲基 磺醯胺基、2-側氧基丙基、二曱胺基乙醯基、羥基乙醯基、 羥曱基丙醯基、曱氧基乙醯基、乙基丁醯基、（甲基異噁唑 基）乙醯基、三氟丙醯基、丙醯基、特戊醯基、異丁醯基、 氟苯曱醯基、氰基環丙基羰基、異丙醯胺基以及第三丁醯 胺基； 95 201201811 -°比洛咬基，其未經取代或經一個選自以下之取代基 取代： 土 -第二丁氧羰基、氰基乙醯基、乙醯基以及曱基確醯 基， -(曱氧基乙醯基)吡啶基； -甲基’其未經取代或經選自以下之基團取代： -環丙基、（氰基乙醯基)哌啶基以及四氫哌喃基； -乙基’其未經取代或經選自以下之基團取代： _羥基、曱氧基、二曱胺基、曱氧羰基、曱氧基曱基、 N-三氟乙基醯胺基、N-經乙基醯胺基、N-[(環丙基）甲基] 醯胺基、N-(N-二曱胺基）乙基醯胺基、N·乙基醯胺基、N-異丙醯胺基以及N，N-二甲基醢胺基； -丙基，其經經基或側氧基取代； •丁基，其經N-三氟乙基醯胺基取代； -二氟環己基； -氟苯曱基； -氣烧基；或 -二侧氧基四氫嘆吩基。 較佳地，在此實施例中，式（I)化合物不帶有直接鍵 結於咪唑酮氮原子之以下基團： -四氮派喃基， -哌啶基，其未經取代或經一個選自以下之取代基取 代： -曱基、第三丁氧羰基、曱氧羰基、乙氧羰基、異丁 96 201201811 基羰基、乙醯基、異丁si基、氰基乙醯基、甲基磺ιέ基、 乙基續酿基、丙基續酿基、異丁基續酿基、三氣乙基續酿 基、三氟丙基磺醯基、N，N-二曱基磺醯胺基、2-侧氧基丙 基、二曱胺基乙醯基、羥基乙醯基、羥甲基丙醯基、甲氧 基乙醯基、乙基丁醯基、（甲基異噁唑基）乙醯基、三氟丙 醯基、丙醯基、特戊醯基、異丁醯基、氟苯甲醯基、環丙 基羰基、氰基環丙基羰基、羥基環丙基羰基、異丙醯胺基 以及第三丁醯胺基； -四甲基派咬基； -吡咯啶基，其未經取代或經一個選自以下之取代基 取代： -第三丁氧羰基、氰基乙醯基、乙醯基以及曱基磺醯 基； -(曱氧基乙醯基)α比啶基； -曱基，其未經取代或經選自以下之基團取代： _壤丙基、（亂基乙酿基)α辰咬基以及四氮旅喃基， -乙基，其未經取代或經選自以下之基團取代： -羥基、曱氧基、二曱胺基、甲氧羰基、曱氧基甲基、 Ν-曱基醯胺基、Ν-三氟乙基醯胺基、N-羥乙基醯胺基、 Ν-[(環丙基）甲基]醯胺基、Ν-(Ν-二甲胺基）乙基醯胺基、Ν-乙基醯胺基、Ν-異丙醯胺基以及Ν，Ν-二甲基醯胺基； -丙基，其經羥基或側氧基取代； -丁基，其經Ν-三氟乙基醯胺基取代； -環己基，其未經取代或經羥基或兩個氟原子取代； c： 97 201201811 -氟苯甲基； -氟烷基；或 _二側氧基四氫噻吩基。 ^ ml ΐ#' ^ ^ ^ τ ^ ^ t ^ ^ -般技術者選擇。=物質,2其他反，件可容易由 者使用已知方法來製備。&的或可容易由—般技術 流程1中所^日月月=實施例，通式⑴化合物可藉由如 私中所說明之以下合成it徑來製備。
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(fVp_R7)pVo N \ (Rg-C-R1〇)m (III) hTV ?8 Z-V (Re-p-R7)p N'^'VVS^Nv-ιχχΝ^° (R9-C-R10)m (I) R11 流程1 人可在使㈣合催化狀練化偶合條件下，使式（II) 二二„ v、w、w,、w,'、z以及Ri表示如φ請專利 範-所定義之基團且Rf表示氫原子、棚酸或硼酸烧基醋 或烧基锡殘基’諸如三丁基錫]與式（III)化合物[其中X、 Y、Y_以及R6_RU表示如申請專利範圍中所定義之基團且 Rg表示氣或溴原子]反應，得到式（I)化合物。 —例而言’可在100_160。〇範圍内之溫度下，在諸如 肆(二笨基膦)鈀(〇)或由乙酸鈀(IIy三苯基膦產生之催化活 98 201201811 性物質的適合催化劑存在下，在例如乙酸舒或破酸鉀之驗 存在下’在諸如1,4-二噁烷、乙醇或二甲基乙醯胺或 其混合物之溶劑中，在使用或不使用微波輻射下，使Rf 表示氫原子之式（II)化合物與式（III)化合物反應，得 到式（I)化合物。 在另一實例中，可在鈴木-宮崎反應條件 (Suzuki-Miyaura. reaction condition )( Miyaura, N.* Suzuki A Chem. Rev. 1995,95,2457)下，使Rf表示硼酸或硼酸酯部 分之式（II)化合物與式（ΙΙΙ)化合物反應，得到式（I) 化合物。所述反應可在80_120。匸範圍内之溫度下，在諸如 1，4-二噁烷之溶劑中，在諸如碳酸鉀或乙酸鉀之鹼存在下， 在使用或不使用微波輻射下，由諸如肆(三苯基膦)之 適合把催化劑摧化。 在另一實例中 一 ......〇」隹训L範圍内之溫度下，在 如肆(三苯基膦)鈀(〇)之適合催化劑存在下，在諸如1 4二 劑t，在使用或不使用微波輕射下，使〜表示： =‘㈤如三丁基錫）之式⑻化合物與式（m) 化口物反應’得到式（I)化合物。 ^-(R9-C-R10)m.Ru , -(R6-C.R7)rRs 4.CRs ( ^ χ ^ 為_CR5之通式⑴化合物的特定情况下） 差之雜原子（諸如氮或氧）之通式 、/、 除保護基來“脫除保護基，，，得到 匕=可藉由移 基他·α。)^、_(R6_c_R7)p_R8 或)^物，其中殘 基”之雜原子。用於諸如_之雜二= 99 201201811 型實"例以及其移除（脫泠保護基）可見於若干教科書中， 例如.Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, ISBN: 0471697540。此外，所述“脫除保護基，，之雜原子可另外 藉由例如在標準反應條件下烷基化、醯胺化、磺醯胺化或 芳基化來官能化。 在m - 〇且&1表示適當氮保護基（諸如三甲基石夕炫 基乙氧基曱基（SEM)部分）之式⑴化合物^特^情況 下，此基團可隨後在適當條件下，在周圍溫度至回流範圍 内之溫度下，在諸如四氫呋喃之溶劑中，用例如氟化四丁 基胺移除’得到m = 0且心〗表示氫原子之式（^化人物。 在特定情況下，通用子式（II_a) ^中間化合物°可藉 由如流程2中所說明之以下合成途徑來製備。
(IV) (ll-a) 流程2 =圍溫度至回=_之溫度下，在例如碳 之鹼存在下，在諸如乙腈或丙_2_醇之適合溶劑中，用 2-氣-乙醛或2-溴乙醛之適合烷基化劑處理式（ιν 胺基化合物’產生子式（ΙΙ-a)化合物。 衣 在另一特定情況下，通用子式（IIb-c)之中 可藉由如流程3中所說明之以下合成途徑來製備。〇 100 201201811
O-R K14 (ll-c) 流程3 在〇c至周圍溫度範圍内之溫度下，在例如碳酸鉀之 鹼存在下，在諸如况二甲基甲醯胺之溶劑中，使式（v) 之鹽與式（VI)之乙块酸醋（諸如丙快酸乙醋（吻i propiolate))反應，得到式（VII)之雙環化合物。 在周圍溫度至回流範圍内之溫度下，在諸如乙醇之溶 劑中，用諸如氫氧化鈉之適合驗處理式（VII)化合物，得 到式（VIII)之魏酸。 可藉由在周圍溫度下’在諸如碳酸氮納之驗存在下， 在諸如二曱基曱醯胺之溶劑中，用諸如ΛΓ-溴丁二醯 亞胺之溴化劑處理而使式（VIII)化合物轉化為式（IX) 101 201201811 之漠基衍生物。 在80-130°C範圍内之溫度下，在諸如肆(三笨基麟)麵 (〇)之飽催化劑存在下，在諸如丨，4_二噁烧之溶劑中在使 用或不使驗波輻射下，用諸如mm六丁基二錫燒 之適s，、烧基二錫烧處理式（IX)之溴基衍生物，得到子 式（ΙΙ-b)化合物。 在另二合成方法中，在80_12(TC範圍内之溫度下，利 =諸如肆(三苯基膦)(〇)之鈀催化劑，在諸如1，4-二噁烷之 /合劑中’在諸如乙酸_之驗存在下，在使用或不使用微波 輻射下，用諸如雙(頻哪醇根基)二硼之適當硼試劑處理式 (IX)之演基衍生物’得到子式（II_c)化合物。 通式（ΙΠ)之中間化合物可藉由如流程4中所說明之 以下合成途徑來製備。 102 201201811
Rg
Rg
Rg^N X、 Y no2 (X) R8 (Rg-p-RyJprv〇 -
Re (Rg-^-RyJp nh2 (XI)
Rg^N ^ 7)pΎ YNH Y NO, (Re-p-R7)pI'^XVo，
Rg^-N 、N H (XIV)
Rg^N.
(R6-^-R7)p ^-NH (XII) R9^n (R^'R7)p ~ N TNHχ、γΑ Y nh2 (XIII) (fV〒-r7)p NH, (XI) X.
'NH (R9-C-R10)m (XVI) ku
Rg^N
Rg N (XV) nh. 流程4 可在-78°C至回流範圍内之溫度下，在諸如顺二異 丙基乙胺或三乙胺之驗存在下，在諸如二氣甲燒氣仿或 四氫咬喃之溶劑中，使式（X)化合物與式（χ〇之胺反 應，得到式（XII)化合物。 依次可藉由在20-100°C範圍内之溫度下，在諸如乙醇 之溶劑中，用氣化錫(II)處理，或藉由在周圍溫度下，在大 氣壓力下，使用諸如鉑/碳之適合催化劑，在諸如溴化鋅之 添加劑存在下，在諸如乙酸乙酯之溶劑中，用氫氣還原而 103 201201811 使式（XII)化合物轉化為式（ΧΙΙΙ)化合物。 ^可藉由在周圍溫度至回流範圍内之溫度下，在諸如四 氫呋喃或乙腈之溶劑中，用諸如u，_羰基雙_丨乐咪唑之適 合試劑處理而使式（XIII)化合物轉化為式（XIV)化合 物。 *在諸如二甲基甲醯胺之溶劑中，用諸如氫化鈉 戈反自文卸之適合驗處理式（XIV)化合物，隨後在〇_1〇〇。〇 範圍内之溫度下，添加例如碘曱烷或(2-(氣甲氧基）乙基) 三甲基矽烷之親電子劑，得到式（III)化合物。 在另一合成路徑中，X = CH且Y = N之式（xm)之 特定化合物可藉由在80_15(rc範圍内之溫度下，在諸如 #，尽二異丙基乙胺之鹼存在下，在諸如正丁醇之溶劑中， f微波照射下，用式（XI)之胺（諸如四氫_2凡哌喃_4_ 胺）選擇性置換一個鹵素原子而衍生自式（χν)之雙_鹵 基吼°秦。 在另一合成路徑中，可藉由在典型還原胺化條件下反 應’藉由在朋溫度下，在諸如三乙醯氧基硼氫化納之還 原劑以及諸如乙社畴在下，在諸如二氣曱賊二氯乙 烷之溶劑中，與適當醛R11CH0(諸如2,4_二甲氧基苯甲醛） 反應而使式（XIII)化合物轉化為^ =心。=1^且111=1之 式（XVI)化合物。 在周圍溫度至回流範圍内之溫度下，在諸如三乙胺之 驗存在下’在諸如四纽喃之溶射，用諸如三光氣之試 劑處理式（XVI)化合物，得到式（111)化合物。 104 201201811 在特定情況下，通用子彳 由如流程5中所朗之以下i成‘化合物可藉 h2n、
Cl nh2 Cl (R6-(p-R7)p nh2 (XI) h2n_n (R^R7)p ^^•γ-ΝΗ NAh2 '
Cl (XVII) (Re-Q-R7)p
l H (XVIII) (Re-C-R7)p却。 & (RQ-C^-Ri〇)rn R15-OH (XX) (R©*p*R7)p Ns >=〇 CIn^N. (R〇-p-R7)p ,0 (RgrC-R1〇)m
(Hl-a) (XIX) Ν' >=0 R15^° (R9-Q-Ri〇)m (XXI) 流程5 下在、15G°C下’在諸如碳酸氫納之驗存在下，在諸如 轉之溶劑中，冑4,6_二氯錢_2,5_二胺與式（χι)之 細反應’得到式（XVH)化合物。 ^可藉由在周圍溫度至回流範圍内之溫度下，在諸如四 夫喃或乙腈之溶劑中，用諸如ijL羰基雙_丨"·咪唑之適 合試劑處理而使式（XVII)化合物轉化為式（χνιιι)化 合物。 。、山在諸如二甲基甲醯胺之溶劑中，用諸如氫化鈉 ，碳酸鉀之適合鹼處理式（XVIII)化合物，隨後在Q_10(rc 範圍内之溫度下，添加例如埃甲炫或(2-(氯曱氧基）乙基） 105 201201811 三曱基矽烷之親電子劑，得到式（XIX)化合物。 可在150°c下，在諸如碳酸錄之驗存在下，在諸如 二曱基甲醯胺之溶劑中，使式（XIX)化合物與式（χχ) 之醇反應，得到式（XXI)化合物。 在·1〇°(：下，在諸如二氣曱烷之溶劑中，用氣化三甲基 矽烷以及亞硝酸第三丁酯處理式（ΧΧΙ)化合物，得到式 (ΙΙΙ-a)之中間化合物。 在另一特定情況下，通用子式（χ-a)之中間化合物 可藉由如流程6中所說明之以下合成途徑來製備。
(X-a) 流程6 可在至周圍溫度範圍内之溫度下’在諸如况w 二異丙基乙胺或三乙胺之鹼存在下，在諸如二氣曱烷之溶 劑中，使2,4,6-三氣-5-硝基吡啶與式（χχιι)之胺反應， 得到式（X_a)之中間物分子。 .、 式（XIV)化合物亦可藉由如流程7中所說明之以下 合成途徑來製備。 106 201201811
Re | (R6-p-R7)p 〜Wnh X、人 v co2h (R6-〒-R7)p nh2 (XI) (XXIV) 流程7
(R6-C-R7)p χΛ> (XIV) 式（XXIV)化合物可藉由在他⑽。^範圍内之溫度 下，在諸如iv,#-二異丙基乙胺之鹼存在下，在諸如乙腈之 溶劑中，在微波照射下，用諸如四氫_2//_哌喃_4_胺之親核 劑（XI)選擇性置換一個鹵素原子而由式（xXIII)化合 物得到0 可藉由在周圍溫度至回流範圍内之溫度下，在諸如三 乙胺之驗存在下’在諸如1,4-二°惡院之適合溶劑中，用諸 如疊氮磷酸二苯酯之試劑處理而使式（XXIV)之叛酸轉 化為式（XIV)化合物。 在本發明之另一實施例中’通用子式（I-c)之化合物 可藉由如流程8中所說明之以下合成途徑來製備。
107 2〇l2〇18ii
Re (R6-〒-R7)p 〜 NH〇 (XXV) (XI)
丨,W、W H—f V Re
Ri "^γ^ΝΗ N^N〇2 (XXVi)
Re I (Re-p-R7)p -NH 、NH, r8 (R6-p-R7)p "ΎΝ>=〇 "W'w
Ri (丨-c) (XXVII) 流程8 可在0°C至回流範圍内之溫度下，在諸如聊二異丙 基乙胺之鹼存在下，在諸如四Μ奴溶财，使式 (合 =)化合物料㈤之較應，得咐（χχνι)化 依次賴由在2〇-1()()。(：範_之溫度下，在諸如乙醇 ^溶劑中，用氣化锡⑹處理，或藉由在周圍溫度下，在大 氣墨力下’使用諸如把/碳或舶/碳之適合催化劑，在諸如 乙醇或曱醇之溶劑中，用氫氣還原而使式（χχνι)化合 物轉化為式（XXVII)化合物。 可藉由在周圍溫度至回流範圍内之溫度下，在諸如四 氫呋喃或乙腈之溶劑中，用諸如1，1’_羰基雙―丨^咪唑之適 合試劑處理而使式（XXVII)化合物轉化為式（I_C)化合 物0 殘基-(R6_C-R7)P-R8含有“經保護”之雜原子（諸如氮 108 201201811 或氧）的通式（I-c)化合物可藉由移除保護基而脫除保護 基’得到殘基-(R6_C-R7)P-R8含有“脫除保護基”之雜原子 的式（I-c)化合物。此外，所述“脫除保護基，，之雜原子 可另外藉由例如在標準條件下烷基化、醯胺化、磺醯胺化 或芳基化來官能化。 通式（XXV)之中間化合物可藉由如流程9中所說明 之以下合成途徑來製備。
流程9 在周圍溫度下用起催化作用的甲醇鈉之曱醇溶液處 理通式（XXVIII)之腈，隨後在回流溫度下用氣化錢之甲 醇溶液處理相應醯亞胺酯中間物，得到式（XXIX)之脒 中間物。 ，回流溫度下，在三乙胺存在下，⑽如乙醇之溶劑 使式（XXIX )之賴3仁甲胺基)_24肖基_酸乙醋 反應，得到式（XXX)化合物。 4畜，+25C至回机範圍内之溫度下，用例如氧氣化磷(V) 咖式（xxx)化合物，產生 式I λΧ V )化合物。 在特定航Τ ’子式（xxvm_a)之巾_腈可藉由 201201811 如流程ίο中所說明之以下合成途徑來製備。
h2n (IV)
Η (XXVIll-a) 流程10 在周圍溫度至回流範圍内之溫度下，在TV-溴丁二醯亞 胺存在下，在諸如二噁烷或水之適合溶劑中，用3-曱氧基 丙烯腈處理式（IV)之雜環胺，得到子式（XXVIII-a)之 中間物腈。 在另一特定情況下，子式（xxvm-b)之中間物腈可 藉由如流程11中所說明之以下合成途徑來製備。
(VIII) (XXXI) (XXVII l-b) 流程11 在周圍溫度至回流範圍内之溫度下，用諸如亞硫醯氯 之適合氯化劑處理式（VIII)化合物，得到中間物醯氣， 當用諸如氫氧化銨水溶液之氨來源處理時，產生式 (XXXI)之醯胺。 在周圍溫度至回流範圍内之溫度下，用諸如三氯氧磷 201201811 (phosphoryl trichloride)之適合脫水劑處理式（χχχΙ)之 醯胺，得到子式（xxvm-b)之中間物腈。 在另-特定情況下’通式㈤）化合物可藉由如流程 12中所說明之以下合成途徑來製備。
(χι) (XXXII)
(XXXMI) (XXXIV) 流程12 在o°c至回流範圍内之溫度下，在諸如况#_二異丙基 乙胺之驗存在下，在諸如乙腈或四氫咬喃之溶劑中，用式 (XI)之胺處理4,6->一氣於驗酸乙醋，得到式（XXXII)化 合物。 可在铃木-宮崎反應條件（Miyaura, N.; Suzuki, A Chem. Rev. 1995, 95, 2457)下，使式（χχΧΙ1)化合物與 子式（Π-d)之硼酸酯反應，得到式（xxxm)化合物。 所述反應可在80-120°C範圍内之溫度下’在諸如丨，4_二噁 烷之溶劑中，在諸如碳酸鉀或乙酸鉀之鹼存在下，在使用 111 201201811 或不使用微波輕射下，由諸如肆(三苯基膦)_)之適合把 催化劑催化。 得到式（XXXIV)之羧酸。 在周圍溫度至回流範圍内之溫度下，在諸如乙醇之溶 劑中，用諸如氫氧化鈉之適合驗處理式（xxxm)化合物， 化為子式（I-d)化合物。 —可藉由在周圍溫度至回流範_之溫度下，在諸如三 乙胺之驗存在下，在諸如丨^烧之適合溶劑中用諸 如疊氮磷酸二苯醋之試劑處理而使式（χχχιν)化合物轉 在另一合成路徑中，通用子式（1-0化合物可藉由如 流程13中所說明之以下合成途徑來製備。
在〇-80°C範圍内之溫度下，在例如碳酸鉀之鹼存在 下，在諸如况#-二甲基甲酼胺之溶劑中，使式（χχχν) 炔：fet與胺基定鑷（在w = cr3、w1 = cr2且W丨1 = cr4 之特疋情況下）或胺基η比嗓鑌鹽（在w = N、W丨=CR2 且W =CR4之特定情況下）反應，得到式（1-e)化合物。 在與m = 0且Rn表示適當氮保護基（諸如三甲基矽 112 201201811 烷基乙氧基曱基（SEM)部分）之式（1-e)化合物反應之 特疋隋况下’此基團可隨後在適當條件（^
Groups in Organic Synthesis, ISBN: 0471697540) » 得到m = 0且Ru表示氫原子之式（j_e)化合物。 通式（xxxv)之中間化合物可藉由如流程14中所說 明之以下合成途徑來製備。
(FV^-R10>m (xxxvi) 11 流程14 (XXXVII)11
(III) (Rg-^-R.7)p
'>=〇 I \ t (R9-C-R10)m 在把以及銅催化之偶合條件下，在周圍溫度至回流範 圍内之溫度下，使用諸如二氯化雙(三苯基麟)把⑼以及碟 化銅⑴之適合催化劑，在例如三乙胺之鹼存在下，在諸如 四氫呋喃之溶劑中，在使用或不使用微波輻射下，使式 (m)化合物與諸如乙絲三甲基魏或2_甲基丁_3_块_2_ 應，Rh = 或-C(Me)2〇H 之式 (XXXVI)化合物。 在周圍溫度下，在諸如甲醇之溶劑中，用諸 =鲁3之式（XXXVI)化合物，得 )化合物。或者，在回流下，在諸如 溶劑中’用諸如氫化納之適合驗處理Rh=_ c(Me)20H之式 113 201201811 (XXXVI)化合物’亦得到式（χχχν)化合物 【實施方式】 本發明之化合物以及用於其中之中間物的合成是藉 由以下實例（1-101)(包含製備實例（製備1-119))來說 明且按順序給出以向熟習此項技術者提供足夠清楚且完整 的對本發明之解釋，但不應視為限制其標的物之基本態 樣，如此描述之先前部分中所陳述。 製備1 味嗤並[1，2-<1】吨咬_6-曱腈
將50% 2-氣乙醛水溶液（26.40毫升，210毫莫耳） 添加至2-胺基菸鹼腈（1〇公克，80毫莫耳）之乙腈（300 毫升）溶液中且攪拌混合物並加熱至回流。20小時後，添 加飽和碳酸氫鈉水溶液，部分濃縮混合物且另外添加飽和 碳酸氫鈉水溶液直至pH值達到7。用二氣曱烷萃取混合物 且乾燥（MgS04)有機層並蒸發，用乙醚濕磨殘餘物，得 到呈棕色固體狀之標題化合物（10.75公克，89%)。 LRMS (m/z): 144 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 7.49 (dd, 1H), 114 201201811 7.72 (s，1H), 7.75 _ 7.78 (m，1H)，8.07 (s，1H)，9 37 (s，m) 製備2 氣_9-(四氫-2及-哌鳴基)_7,9-二氫_你嗓呤&
Cl
Cl NO,
Cl η
NH N〇2
Cl、 η
NH NH,
Cl ία 酮
>=〇 a) 2-氣·5_確基#(四氫_2乐哌喃_4基赠咬_ 在1C下在魏氛圍下經15分鐘n丙 (19.80毫升，11〇毫莫耳）逐滴添加至經 土 (11.56公克，6〇毫莫耳)以及四氫*:喃-I: 胺狀鹽（如w〇2004期8_Α2中所述製備，7 Μ公克， 6〇毫莫耳）於二氯甲烧（_毫升）中之懸浮液中。在镇 下，拌反應齡物2小時，接著使其升溫至卵溫度。蒸 發溶劑，添加水且過濾所得固體，用水洗滌並乾燥，得到 呈黃色固體狀之標題化合物（13 62公克，93%)。 LRMS (m/z): 259 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.62 - 1.80 (m, 2H), 2.06 (d, 2H), 3.59 (t, 2H), 4.04 (d, 2H), 4.45 (td, 1H), 8.33 (br s，1H)，9.07 (s, 1H)。 b) 2-氣-TV4-(四氫你嚷畴_4_基)痛咬-4,5_二胺 將漠化，（2.37公克，1〇 5毫莫耳）以及5%韵/碳（s」3 公克’ 25.7毫莫耳）添加至2•氯_5_石肖基#(四說孤旅喃 115 201201811 4-基)♦定-4_胺（製備23’13.62公克，則毫莫 酸乙酯（200毫升）溶液中且在周 之乙 攪拌反應混合物隔夜。接著經由石夕藻 合物且用甲__餅。濃縮合併之舰以 到呈固體狀之標題化合物（11.9公克，1〇〇%)。条液，件 LRMS(m/z):229(M+l)+。 °。 »H NMR (300 MHz, DMS〇^6) δ ppm 2 35 _ 4.96 (br s，2H)，6.66 (d，1H)，7.38 (s，1H)。 仰，旧)， 酮c) 2-氣-9-(四氣旅喃_4·基⑽二氫舰嗓呤也 在密封管中麟2-氣，(四氫.旅喃冰 -4,5-二胺（製備2b，5.40公克，2〇毫莫耳）幻/ = 雙-1㈣嗤（5.74公克，40毫莫耳）於乙腈⑽毫^基 中之混合物且加熱至m：。2小時後，在減壓下蒸發= 且將殘餘物轉於2 Μ舰水额t。添加2 M氳氧化納 水洛液直至pH值達到約7且過遽所得沈澱物並乾燥，得 到呈白色固體狀之標題化合物（4.8〇公克，8〇%)。 LRMS (m/z): 255 (M+l)+。 HNMR(300MHz，CDCl3)Sppml.75(m，2H)，2.68- 2.86 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 4.53 - 4.68 (m, 1H), 8.16 (s，1H)。 製備3 2-氣-9-(四氫-2i?-哌喃-4-基)·7_{[2-(三曱基矽烷基）乙 116 201201811 氧基】甲基二氫·8丑-嗓吟-8-綱
SEM 在〇°c下在氬氣氛圍下將氫化納（60%礦物油分散 液，0.40公克’ 10.0毫莫耳）逐份添加至經擾拌之2氯_9_(四 A-2尺-派喃-4-基)-7,9-二氫-8//令令_8_酮（製備2，i 98公 克，7.8毫莫耳）的JV,A^-二甲基甲醯胺（3〇毫升）溶液中。 15分鐘後，添加(2-(氣曱氧基）乙基)三甲基矽烷（153毫 升，8.6毫莫耳）且使混合物升溫至周圍溫度並攪拌4小 時。接著使混合物分配於水與乙酸乙酯之間且用水以及鹽 水洗滌有機層’乾燥（MgS〇4)並在減壓下蒸發溶劑。藉 由急驟層析（99:1 一氯甲烧/甲醇）純化殘餘物，得到呈淺 黃色油狀物之標題化合物（2.94公克，98%)。 LRMS (m/z): 385 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm -0.20 - 〇.〇8 (m, 9H), 0.92 (m, 2H)，1.73 (m，2H)，2.62 - 2.84 (m，2H)，3.39 - 3.71 (m，4H)，4.15 (m，2H), 4.48 - 4.76 (m，1H)，5.31 (s，2H)，8.18 (s，1H)。 ，， 製備4 3-(8-側氧基-9-(四氫-2H-旅喃-4-基)_7_((2·(三甲基梦 烧基）乙氧基）甲基)-8,9_二氳_7Η-嗓吟-2-基)味峻並丨i，2_a】 117 201201811 °比啶·6·甲腈
向施蘭克容器（Schlenck vessei)中裝入2_氯-9-(四氫 ，派喃冰基)_7-{[2-(三甲基石夕烧基）乙氧基]甲基二 風票吟-8·_ (製備3 ’ 1.50公克，3.90毫莫耳）、咪也 並[1，2-冲比°^6-甲腈（製備1，1.12公克，7.82毫莫荨） 以及二甲基乙醯胺（20毫升）。添加乙酸鉀（1.15公 ’ U.72毫莫耳）且使反應混合物經受三次真空-氬氣循 %。接著添加肆(三苯基膦)鈀(0) (0.45公克，0.39毫莫耳） 且另外使混合物經受三次真空-氬氣循環。密封反應容器且 搜掉内含物並加熱至150°C。2小時後，使混合物冷卻至周 圍溫度並蒸發。添加乙酸乙酯且用水（3次）洗滌有機層， 乾燥（MgS〇4)並蒸發。藉由急驟層析（98:2二氣甲烷/ 甲醇）純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物（173 公克，90%)。 LRMS (m/z): 492 (M+l)+。 *H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.01 (s, 9H), 0.99 (d 2H), 1.83 (dd, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.51 - 3.73 (m, 4H), 4.22 (dd, 2H), 4.59 - 4.76 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.84 (d，1H)，8.44 (s，1H)，8.68 (s, 1H)，10.54 (s, 1H)。 ’ 118 201201811 製檣5 2-氯-9-環己基-7·{[2-(三曱基矽烷基）乙氧基]甲 基}-7,9-二氫-8及-嘌呤-8-酮
SEM a) 2-氯環己基-5-硝基嘧啶-4-胺 按照如製備2a中所述之實驗程序，由2,4-二氣石肖 基嘧啶以及環己胺獲得白色固體（100%)。 LRMS (m/z): 257 (M+l)+。 'H NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm 1.22 - 1.53 (m，4H) 1·54 - 1.74 (m，2H)，1.75 - 1.87 (m，2H)，1.97 2.11 (m，2H)’ 4.02 - 4.44 (m, 1H)，8.36 (br s，1H)，9.04 (s，1H)。 ’ ’ b) 2-氣環己基嘧啶-4,5-二胺 #也河耳T揽件〉乳—ν·艰c*泰〇·項基嘴咬_4_胺（製 備5a，3.36公克，13.1毫莫耳）以及二水合氣化錫(II)( u 81 ^ : 52.3毫莫耳）於乙醇（75毫升）中之料液且加熱 f = C。7小時後，冷卻混合物並蒸發。用2m氫氧化納 〜液處理殘餘物刻乙酸乙s旨萃取。用水、鹽水洗蘇有 119 201201811 機層，乾燥（MgS04)並蒸發，得到呈泡沫狀之標題化合 物（2.68 公克，90%)。 LRMS (m/z): 227 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.09 - 1.30 (m, 2H), 1.33 - 1.53 (m, 2H), 1.60 - 1.82 (m, 4H), 1.96 - 2.10 (m, 2H), 2.96 (br s, 2H), 3.87 - 4.08 (m, 1H), 4.96 (br s, 1H), 7.59 (s, 1H)。 c) 2-氣-9-環己基-7,9-二氮-8及~嗓吟·8_嗣 按照如製備2c中所述之實驗程序，由2-氣-TV4-環己基 嘧啶-4,5-二胺（製備5b)獲得固體（96%)。 LRMS (m/z): 253 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-為）δ ppm 1.06 - 1.49 (m， 4H), 1.60 - 1.91 (m, 4H), 2.06 - 2.26 (m, 2H), 4.05 - 4.22 (m, 1H), 8.12 (s，1H)，11.62 (s, 1H)。 d) 2-氯-9-環己基-7-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基J甲 基}-7,9-二氮-8开-嗓吟-8-明 按照如製備3中所述之實驗程序，由2-氯-9-環己基 •7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮（製備5c )獲得白色固體（65% )。 LRMS (m/z): 383 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm - 0.02 (s, 9H), 0.67 -1.00 (m, 2H), 1.24 - 1.52 (m, 3H), 1.65 - 1.98 (m, 5H), 2.23 -2.44 (m, 2H), 3.46 - 3.65 (m, 2H), 4.22 - 4.44 (m, 1H), 5.28 (s，2H), 8.15 (s, 1H)。 製備6 120 201201811 3-(9:溱己基-8-側氧基-7-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基) 甲基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)咪唑並[l，2-a】吼啶-6-甲腈
按照如製備4中所述之實驗程序，由2-氣-9-環己基 -7-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]曱基}-7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮（製備5)以及咪唑並[1,2-〇]吼啶-6-甲腈（製備1)獲得 白色固體（74%)。 LRMS (m/z): 490 (M+l)+。 lR NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm -0.01 (s, 9H), 0.95 (d, 2H), 1.38 - 1.50 (m, 4H), 1.77 - 2.08 (m, 4H), 2.31 - 2.57 (m, 2H), 3.63 (d, ：2H), 4.29 - 4.53 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.51 (s, 1H)。 製備7 2-氣-9·[(15,2Λ)-2·甲基環己基】·7·{[2·(三甲基矽烷基) 乙氧基】甲基}-7,9-二氫-8及-嘌呤-8-酮 丨I:: 121 201201811
Cl
Cl
N〇2
Cl
cVntv〇
SEM a) 2-氣-A4(lS，2i?)-2-甲基環己基]-5-硝基嘧啶-4·胺 按照如製備2a中所述之實驗程序，由2,4-二氯-5-硝 基嘴咬以及（1Χ,2/?)-2-甲基環己胺（如 1984, 777作入2076中所述製備）獲得黃色固體（78%)。 LRMS (m/z): 271 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.94 (d, 3H), 1.26 -1.54 (m, 3H), 1.55 - 1.75 (m, 4H), 1.79 - 1.90 (m, 1H), 1.91 -2.03 (m, 1H), 4.29 - 4.65 (m, 1H), 8.66 (br s, 1H), 9.05 (s, 1H)。 b) 2-氣甲基環己基】嘧啶-4,5-二胺 按照如製備5b中所述之實驗程序，由2-氯 -Aq(lS，2幻-2-曱基環己基]-5-琐基嘧啶-4-胺（製備7a)獲 得灰白色固體（95%)。 LRMS (m/z): 241 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.88 (d, 3H), 1.20 -1.40 (m, 2H), 1.42 - 1.53 (m, 2H), 1.53 - 1.66 (m, 3H), 1.67 -1.80 (m, 1H), 1.94 - 2.03 (m, 1H), 3.03 (br s, 2H), 4.24 - 4.38 122 201201811 (m，1H)，5.21 (d，1H), 7.58 (s, 1H)。 c ) 2·氟-9_[(15,2Λ)-2_甲基環己基】_7,9·二氫-8开-嘌呤 8-嗣 按照如製備2c中所述之實驗程序，由2-氯 -#-[(15；2及)-2-曱基環己基]嘧啶-4,5-二胺（製備7b)獲得 白色固體（81%)。 LRMS (m/z): 267 (M+l)+。 NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 0.90 (d, 3H), I. 23 - 1.55 (m, 3H), 1.55 - 1.72 (m, 3H), 1.87 (d, 1H), 2.19 (td, 1H), 2.80 (qd, 1H), 4.22 - 4.35 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), II. 61 (s, 1H) 〇 d) 2-氣-9-丨(lS，2i?)-2_甲基環己基】-7-{[2-(三甲基矽烷 基）乙氧基]甲基}-7,9-二氫-8及-嘌呤-8-酮 按照如製備3中所述之實驗程序，由2-氯 -9-[(1&27?)-2-曱基環己基]-7,9-二氬-8//-嘌呤-8-酮（製備 7c)獲得油狀物（69%)。 LRMS (m/z): 397 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm -0.02 (s, 9H), 0.87 -0.96 (m, 2H), 0.99 (d, 3H), 1.33 - 1.46 (m, 1H), 1.47 - 1.57 (m, 2H), 1.62 - 1.81 (m, 2H), 1.90 - 2.02 (m, 1H), 2.34 (q, 1H), 2.98 (qd,lH), 3.52 - 3.64 (m, 2H), 4.50 (dt, 1H), 5.30 (s, 2H), 8.15 (s, 1H)。 製備8 3-(9-((15,2及)-2-甲基環己基)-8-側氧基-7-((2-(三甲基 丨1:: 123 201201811 矽烷基）乙氧基）甲基)-8,9-二氫-7从嘌呤-2-基)咪唑並[l，2-a] D比咬-6-甲猜
按照如製備4中所述之實驗程序，由2-氣 -9-[(1&2幻-2-曱基環己基]-7-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]曱 基}-7,9-二氫-8//_嘌呤-8-酮（製備7d)以及咪唑並[1,2-β] 吡啶-6-曱腈（製備1)獲得白色固體（81%)。 LRMS (m/z): 504 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm -0.01 (s, 9H), 0.95 (d, 2H), 1.07 (d, 3H), 1.17 - 1.36 (m, 2H), 1.38 - 1.92 (m, 5H), 2.41 (dd, 1H), 2.87 - 3.20 (m, 1H), 3.64 (t, 2H), 4.49 - 4.68 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.41 (s, 1H)，8.62 (s, 1H), 10.51 (s，1H)。 製備9 2-氣-9·[(4/?)-8·氟-3,4-二氫-2及-烯-4-基]-7-{[2-(三曱 基矽烷基）乙氧基】甲基}-7,9-二氫-8乐嘌呤-8-酮 124 201201811
a) 2-氣-7Υ·[(4Λ)-8-氟·3,4_二氫-2开-烯-4-基】-5-硝基 嘧啶-4-胺 按照如製備2a中所述之實驗程序，由2,4-二氯-5-硝 基嘧啶以及(及)-8··氟烷-4-胺鹽酸鹽（如W02006/108103 A1中所述製備）獲得橙色固體（100%)。 LRMS (m/z): 323 (M-l)+。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.19 - 2.29 (m, 1H), 2.43 (ddd, 1H), 4.28 - 4.38 (m, 1H), 4.40 - 4.50 (m, 1H), 5.58 -5.71 (m, 1H), 6.83 - 6.92 (m, 1H), 6.97 - 7.03 (m, 1H), 7.04 -7.12 (m，1H), 8.57 (d, 1H), 9.12 (s, 1H)。 b) 2-氯氟-3,4·二氫_2丑·烯-4-基】嘧啶 -4,5-二胺 按照如製備2b中所述之實驗程序，由2-氯-Λ「-[(47?)-8-氟_3,4-二氫-2//-烯_4_基]-5-硝基嘧啶_4_胺（製備9a)獲 得黃色固體（100%)。 LRMS (m/z): 293 (M-l)+。 125 11:' 201201811 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.09 - 2.39 (m, 2H), 4.25 - 4.47 (m, 2H), 5.38 - 5.51 (m, 1H), 6.61 (br s, 1H), 6.82 (td，1H), 6.95 - 7.07 (m, 2H), 7.64 (s，1H)。 c)2-氣-9-[(4R)-8-氟-3,4-二氫-2 好-烯-4-基】-7,9_ 二氫 嗓吟-8-飼 按照如製備2c中所述之實驗程序，由2-氣-#-[(4幻-8-氟-3,4-二氫-2从烯-4-基]嘧啶-4,5-二胺（製備9b)獲得 黃色固體（77%)。 LRMS (m/z): 321 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.27 - 2.36 (m, 1H), 2.94 - 3.06 (m, 1H), 4.38 (dt, 1H), 4.65-4.72 (m, 1H), 5.89 (m, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 9.44 (s，1H)。 d ) 2-氣-9-[(4i?)-8-氟·3,4·二氫-2从 稀-4- 基】-7-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基】甲基}-7,9-二氫-8乐嘌呤 -8·嗣 按照如製備3中所述之實驗程序，由2-氣-9-[(4i?)-8-氟-3,4-二氫-2//-烯-4-基]-7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮（製備 9c)以及(2-(氯甲氧基）乙基)三甲基矽烷獲得淺黃色固體 (100%) ° LRMS (m/z): 451 (M+l)+。 NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm -0.02 (s, 9H), 0.85 -1.02 (m, 2H), 2.22 - 2.39 (m, 1H), 2.87 - 3.05 (m, 1H), 3.51 -3.61 (m, 2H), 4.24 - 4.46 (m, 1H), 4.61 - 4.75 (m, 1H), 5.31 126 201201811 (s，2H)，5.78 _ 5.93 (m，1H)，6.52 (m，1H)，6.72 (m 1H) 7 01 (m，1H)，8.23 (s，1H)。 ’ 製備10 ⑻-3-(9-(8-氟烷_4_基)_8_側氧基·7_((2_(三甲基發燒 基）乙氧基）甲基)-8,9-二氫_7乐嘌呤：基)咪唾並[i2a】: 咬-6-甲猜
按照如製備4中所述之實驗程序，由2_氣_9_[(4及)_8_ 氟-3,4-二氫-2//-烯-4-基]-7-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基] 甲基}-7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮（製備9)以及咪唑並[1,2-α] 吡啶-6·甲腈（製備1)獲得（44%)。 LRMS (m/z): 558 (M+l)+。 NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.02 (s, 9H), 0.98 (t, 2H), 2.39 - 2.46 (m, 1H), 2.88 - 2.99 (m ,1H), 3.66 (t, 2H), 4.45 (dt, 1H), 4.69 - 4.76 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.92 (t, 1H), 6.62 - 6.74 (m, 2H), 7.02 (t, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.38 (s，1H)，8·45 (s，1H)，10.37 (s，1H)。 製備11 2-氣-7-甲基-9-(四氫-2/Γ-娘喃_4_基)_7,9_二氫从嘌 呤-8-嗣 127 201201811
在〇°C下將氫化鈉（60%礦物油分散液，0.016公克， 0.40毫莫耳）逐份添加至冷（0°C)的2-氯-9-(四氫-2仏哌 喃-4-基)-7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮（製備 2c，0.090 公克，0.35 毫莫耳）之二甲基甲醯胺（2毫升）溶液中且再攪拌 反應混合物15分鐘。接著添加碘甲烷（0.026毫升，0.42 毫莫耳）且在0°C下攪拌混合物90分鐘。添加水且用乙酸 乙酯萃取混合物。用水以及鹽水洗滌有機層，乾燥（MgS04) 並蒸發，得到呈白色固體狀之標題化合物（0.075公克， 79% ) ° LRMS (m/z): 269 (M+l)+。 製備12 9-苯甲基-2·氣-7-甲基-7,9-二氫-8及-嘌呤-8-酮
128 201201811 a) iV-苯甲基_2_氣·5_确基^痛咬_4_胺 按照如製備2a中所述之實驗程序，由2,4-二氯-5-硝 基嘧啶以及苯基曱胺獲得淺黃色固體（79%)。 LRMS (m/z): 265 (M+l)+。 b) TV4-苯甲基-2-氣嘧啶-4,5-二胺 按照如製備5b中所述之實驗程序，由苯曱基-2-氣 -5-硝基嘧啶-4-胺（製備12a)獲得（94%)。 LRMS (m/z): 235 (M+l)+。 c) 9-苯曱基-2-氣-7,9-二氮嗓吟-8-嗣 按照如製備2c中所述之實驗程序，由7V4-苯曱基-2-氯嘧啶-4,5-二胺（製備12b)獲得米色固體（90%)。 LRMS (m/z): 261 (M+l)+。 d ) 9-苯甲基-2-氯-7-甲基-7,9-二氫-8及-嘌呤-8-酮 按照如製備11中所述之實驗程序，由9-苯甲基_2-氣 -7,9-二氳-8//-嘌呤-8-酮（製備12c)以及碘曱烷獲得米色 固體（95%)。 LRMS (m/z): 275 (M+l)+。 製備13 2-氣_7-(2-嗎淋-4-基乙基)-9_(四氮旅喃-4_基)-7,9_ 二氮嗓岭-8-嗣 129 I!：： 201201811
將4-(2-氣乙基)嗎啉鹽酸鹽（0.105公克，0.57毫莫耳） 以及碳酸鉀（0.326公克，2.36毫莫耳）添加至經攪拌之 2-氣-9-(四氫-2/f-哌喃-4-基)-7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮（製備 2c，0.120公克，0.47毫莫耳）的二曱基曱醯胺（4 毫升）溶液中且攪拌混合物並加熱至90°C。2小時後，冷 卻反應混合物且添加乙酸乙酯並用水（3次）、鹽水洗滌有 機層，乾燥（MgS04)且蒸發溶劑，得到呈淡棕色固體狀 之標題化合物（0.100公克，58%)。 LRMS (m/z): 368 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.75 (m, 2H), 2.5 (m, 4H), 2.60 - 2.80 (m, 4H), 3.45-3.75 (m, 6H), 3.98 (m, 2H), 4.05 (m, 2H)，4.58 (m，1H)，8.10 (s，1H)。 製備14 2-氣-7-[2-(二甲胺基）乙基]-9-(四氫-2开哌喃·4· 基)-7,9-二氮-8ϋ嗓吟-8-嗣 130 201201811
按照如製備13中所述之實驗程序，由2-氯-9-(四氫 -2F-哌喃-4-基)-7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮（製備2c)以及2-氯-W-二曱基乙胺鹽酸鹽獲得白色固體（45%)。 LRMS (m/z): 326 (M+l)+。 !Η NMR (300 MHz, DMSO-4) δ ppm 1.68 (dd, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.33 - 2.60 (m, 4H), 3.27 - 3.53 (m, 4H), 3.94 (d, 2H), 4.35 - 4.54 (m, 1H)，8.41 (s，1H)。 製備15 2-氣-9-(四氮派味-4-基)-7-[2-(四氮旅味·2·基 氧基）乙基】_7,9-二氮-8丑嗓吟-8-嗣
按照如製備13中所述之實驗程序，由2-氯-9-(四氩 -2if-哌喃-4-基)-7,9-二氫-8F-嘌呤-8-酮（製備2c)以及2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-哌喃獲得橙色固體（90%)。 LRMS (m/z): 383 (M+l)+。 131 201201811 ]H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ ppm 1.25 - 1.56 (m, 6H), 1.68 (d, 2H), 2.35 - 2.48 (m, 2H), 3.45 (t, 4H), 3.58 -3.68 (m, 1H), 3.78 - 3.89 (m, 1H), 3.97 (d, 2H), 4.01 - 4.18 (m，2H), 4.41 - 4.58 (m，2H)，8.4〇 (s, 1H)。 製備16 2-氣-7-(2-經基-2-曱基丙基）-9-(四氮-2及-旅喊-4-基)-7,9-二氮-8jiT-嗓吟·_8_ 明
按照如製備13中所述之實驗程序，由2-氯-9-(四氫 -2尽哌喃-4-基)-7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮（製備2c)以及1-氣-2-甲基丙-2-醇獲得棕色固體（70%)。 LRMS (m/z): 327 (M+l)+。 ]Η NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.33 (s, 6H), 1.54 (s, 1H), 1.74 (dd, 2H), 2.67 - 2.86 (m, 2H), 3.46 - 3.63 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.08 - 4.19 (m, 2H), 4.53 - 4.68 (m, 1H), 8.25 (s, 1H)。 製備17 2-氣-7-{[(49)-2,2-二甲基_1，3-二氧雜環戊烷-4-基]甲 基}-9·(四氮喃-4-基)-7,9·二氮·8Η·嗓吟-8-嗣 132 201201811
將〇S>4-(氯甲基)_2,2_二甲基_1，3_二氧雜環戊烷（〇 〇77 毫，，0.56毫莫耳）添加至2_氯-9_(四氫-2仏哌喃·4_基)_7,9· 二氫_8凡嘌呤-8-，！（製備2c，0.120公克，〇 47毫莫耳） 以及碳酸鉀（0.130公克，0.94毫莫耳）於^_二曱基甲 醯胺（2亳升）中之懸浮液中且在密封管中攪拌反應混合 物並加熱至90°C。5小時後，再添加〇S)-4-(氣甲基)_2,2_二 曱基-1，3-二氧雜環戊烷（0.231毫升，1.68毫莫耳）且在 90 C下擾拌混合物3天。添加水且用乙酸乙醋萃取混合 物’乾燥（MgS〇4)有機層並蒸發。用己烷處理殘餘物， 丟棄己烷且用乙醚處理油狀殘餘物並蒸發，得到呈泡沐狀 之標題化合物（0.090公克，52%)。 LRMS (m/z): 369 (M+l)+。 NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.32 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.73 (d, 2H), 2.74 (dd, 2H), 3.41 - 3.63 (m, 2H), 3.69 -3.81 (m, 1H), 3.83 - 3.95 (m, 1H), 4.03 - 4.21 (m, 4H), 4.37 -4.50 (m, 1H)，4.52 - 4.70 (m，1H)，8.25 (s，1H)。 製備18 2-氯·7·{[(4/?)-2,2-二曱基-1，3·二氧雜環戍烧-4-基]甲 基}_9-(四氫-2i/-略喃-4_基)·7,9·二氫·8丑-嘌吟酮
133 S 201201811
Cl
按照如製備17中所述之實驗程序’由2-氣(四氣 -2//-哌喃-4-基)-7,9-二氫-8/ί-嘌呤-8-酮（製備以及 (幻-4-(氣曱基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷獲得泡珠 (67% )。 LRMS (m/z): 369 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.32 (s, 3H), I.35 (s, 3H)，1.73 (d，2H)，2.74 (dd，2H)，3.41 - 3.63 (m，2H)，3.69 _ 3.81 (m, 1H), 3.83 - 3.95 (m, 1H), 4.03 - 4.21 (m, 4H), 4.37 -4.50 (m, 1H)，4.52 - 4.70 (m，1H)，8.25 (s，1H)。 製備19 2-氣冬(四氫_2乐哌喃斗基)-7-{2·[(2,2,2-三氟乙基)胺 基】乙基}-7,9-二氫·8丑-嘌呤-8-酮
CI
a) 7-(2-溴乙基)-2-氣-9·(四氫-2丑-哌喃-4-基)·7,9-二氫 -8丑-嘌吟-8-_ 134 201201811 按照如製備13中所譴之實驗矛呈序，由2-氣-9-(四氫 •2//-哌喃-4-基)-7,9-二氫-87/-嘌呤-8-酮（製備2c)以及1,2-二溴乙烷獲得白色固體（29%)，隨後藉由急驟層析（98:2 二氯甲烷/曱醇）純化粗產物。 LRMS (m/z): 361/363 (M+l)+。 NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.73 (d, 2¾ 2.73 (qd, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 4.13 (dd, 2H), 4.30 (t, 2H)，4.51 - 4.68 (m，1H)，8.16 (s，1H)。 b)2-氣-9-(四氫-2好哌喃-4-基)-7-{2_丨(2,2,2-三氟乙基) 胺基]乙基二氮嗓吟-8-嗣 將三乙胺（0.027毫升，0.19毫莫耳）添加至7-(2-溴 乙基)-2-乳-9-(四氮旅喃-4-基)-7,9-二氮票吟-8-嗣 (製備19a，0.060公克，0.17毫莫耳）以及2,2,2·三氟乙胺 (0.019毫升，0.24毫莫耳）於二曱基曱醯胺（1毫升） 中之溶液中且攪拌混合物並加熱至80°C。攪拌隔夜後，再 添加2,2,2-三氟乙胺（0.038毫升，0.48毫莫耳）且在80°C 下再攪拌反應物48小時。接著添加乙酸乙酯且用水（3 次）、鹽水洗滌有機層，乾燥（MgS04)並蒸發，得到呈淺 黃色固體狀之標題化合物（0.047公克，75%)。 LRMS (m/z): 380 (M+l)+。 製備20 2·氣-7-(2,4-二甲氧基苯甲基)-9-(四氫-2从哌喃-4-基)-7,9-二氮-8开-嗓吟-8-嗣 135 201201811
a ) 2-氣#(2,4-;甲氧基苯甲基〜·(四氮孤娘喃 -4-基)嘧啶_4,5_二胺 將乙酸（0.52毫升’ 9.2毫莫耳）以及三乙醯氧基硼 ，化鈉（1.80公克’8.5毫莫耳）添加至經鮮之2_氣·，(四 氫-2H-哌喃_4-基)嘧啶-4,5-二胺（製備2b，〇 7〇〇公克，3 i 毫莫耳）以及2,4-二曱氧基苯甲盤（0.61公克，3 7毫莫耳） 於二氣甲院（3G毫升）中的溶液中。在周圍溫度下擾摔隔 仗後，添加水以及飽和碳酸鉀水溶液且分離有機層並用二 氣曱燒萃取水層。乾燥（MgS〇4)合併之有機萃取物，蒸 發且藉由急驟層析（98··2二氣甲烷/曱醇）純化殘餘物，得 到呈白色固體狀之標題化合物（0.82公克，71%)。 LRMS (m/z): 379 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.53 (dd, 2H), 2.03 (dt, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.94 - 4.Ο4 (m, 2H), 4.07 (d, 2H), 4.16 - 4.31 (m, 1H), 5.10 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.55 (s, 1H) 〇 b ) 2-氣-7-(2,4-二甲氧基苯甲基)-9-(四氮-2/Γ-旅喃-4_ 基)-7,9-二氮-嗓吟-8-嗣 將三光氣（0.440公克，1.45毫莫耳）以及三乙胺（1.3〇 136 201201811 毫升’ 10.15毫莫耳）添加至經攪拌之2_氯_#5-(2,4-二曱氧 基苯曱基HV4-(四氫-2//-哌喃_4_基）嘧啶-4,5-二胺（製備 20a ’ 0.550公克’ 1.45亳莫耳）的四氫咬喃（20毫升）溶 液中。攪拌3天後，添加二氯甲烷以及飽和碳酸氫鈉水溶 液且分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)並蒸發。 藉由急驟層析（99:1二氣曱烷/曱醇）純化殘餘物，〜二 白色固體狀之標題化合物（0.504公克，780/〇)。 传1丨呈 LRMS (m/z): 405 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.71 (dj 2h 2.83 (m，2H)，3.47 - 3.61 (m，2H)，3.80 (s，3H)，i 83 ^ 2.66 4.13 (d, 2H), 4.50 - 4.66 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), $，3H), 2H), 7.33 (d, 1H)? 8.02 (s, 1H) 〇 ' 6*52 (m 製備21 6-氟咪唑並丨1，2·ίΐ]咐•啶
按照如製備1中所述之實驗程序，由2-氯7掀 礼G备以及s 氟吡啶-2-胺獲得棕色固體（100%)。 - LRMS (m/z): 137 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 7.10 (ddd -7.63 (m，2H)，7.68 (s，1H)，8.08 (d，1H)。 ， ’ 7.57 製備22 137 201201811 2-(6-氣味並[l，2-a】0比-3·基 )-9-(四氮-2H-蛾喃-4-基)-7-((2-(三甲基梦烷基）乙氧基）甲基)_7Η_嘌呤-8(9Η)-酮
按照如製備4中所述之實驗程序，由2-氯-9-(四氩-2//-哌喃-4-基)-7-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基}-7,9-二氫 -8//-嘌呤-8-酮（製備3)以及6-氟咪唑並[1，2心]吡啶（製 備21)獲得白色固體（35%)，隨後藉由逆相層析（來自 Waters©之C-18二氧化梦，水/乙腈/甲醇作為溶離劑[經 0.1% v/v甲酸緩衝]0%至100%)純化粗產物。 LRMS (m/z): 485 (M+l)+。 'Η NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.00 (s, 9H), 0.98 (d, 2H), 1.82 (dd, 2H), 2.76 - 2.99 (m, 2H), 3.50 - 3.72 (m, 4H), 4.20 (dd, 2H), 4.57 - 4.77 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 7.22 - 7.33 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.97 (dd, 1H)。 製備23 9-環己基-2-(6-氣味唾並[l，2-a】0比咬-3-基)-7-((2-(二甲 基矽烷基）乙氧基）甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮 138 201201811
SEM
按照如製備4中所述之實驗程序，由2-氯-9-環己基 -7-{[2-(三曱基矽烷基）乙氧基]曱基}-7,9-二氬-8H-嘌呤-8-酮（製備5)以及6-氟咪唑並[1，2-α]吼啶（製備21)獲得 白色固體（60%)，隨後藉由急驟層析（100:1二氣甲烷/甲 醇）純化粗產物。 LRMS (m/z): 485 (M+l)+。 製備24 (Λ)-9-(8-氟烷-4-基)-2-(6-氟味唑並[l，2-a】《比啶-3-基)-7-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基)-7及-嘌呤-8(9H)-酮
按照如製備4中所述之實驗程序，由2-氣-9-[(4Λ)-8-氟-3,4-二氫-2私烯-4-基]-7-{P-(三曱基矽烷基）乙氧基] 甲基}-7,9-二氫-8好-嘌呤-8-酮（製備9)以及6-氟咪唑並 [1，2-β]吼啶（製備21)獲得（43%)。 LRMS (m/z): 551 (M+l)+。 ι!：： 139 201201811 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm 〇·〇1 (s，9H)，】〇〇 (d， 2H)，1.18 - 1.34 (m，1H)，2.37 (dt，1H)，2.87 - 3.07 (m，1H)， ).67 (dd，2H)，4.37 - 4.52 (m，1H)，4.64 _ 4 81 (m，1H)，5 41 s^H), 5.94 (dd, 1H), 6.58 - 6.78 (m, 1H), 6.96 - 7.09 (m, ，7.28 - 7.37 (m，1H)，7.76 (dd，1H)，8.4G (S，1H), 8.46 (s， 1H)> 9.42 (d, 1H) ° 製備25 3-(4-氣·5-确基錢-2-基)-6·氟味唾並叩♦啶
F Me〇^CN
NH
h2n NH
-氟咪唑並【l，2_fl】吡唆_3甲腈 ^ ^89·20 叱〇毫莫耳）於二物曱氧基丙稀腈（7.50毫升， 士氟喊公克齡4f6 分鐘，接著添加2_胺基 圍溫度，· 耳）。使混合物升溫至周 了禪者加熱至6〇t且在此溫度下持續 140 201201811 攪拌i6小時。在真空下蒸發溶劑且添加飽和碳酸氮鈉水溶 液。用乙酸乙酯（3次）萃取水層且乾燥（Najoj合併 之有機萃取物，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物溶解於甲醇中 且藉由急驟層析（己烷/乙酸乙酯）純化，得到呈棕色固體 狀之標題化合物（6.80公克，94%)。 LRMS (m/z): 162 (M+l)+。 W NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 7.39 (m，1H), 7 78 (dd，lH)，8.18(s，lH)，8.39(t，lH)。 ’ ’ b) 6-氟咪唑並[1，2·ίΐ]吡啶-3·羰醯亞胺醯胺 將曱醇鈉（0.53公克，9.87毫莫耳）添加至經攪拌之 6-氟咪唑並[l，2-fl]吡啶-3-甲腈（製備25a，15.9公克，98 67 毫莫耳）的甲醇（200毫升）懸浮液中且在周圍溫度下 拌所得混合物3天。添加氯化銨（5.8公克，1〇8 5毫莫 且將混合物加熱至回流並攪拌24小時。蒸發溶劑且用乙酸 乙酯濕磨所得固體’得到呈棕色固體狀之標題化合物 $ 公克，81°/。）。 σ . LRMS (m/z): 179 (Μ+1)+。 !H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ ppm 7 6g . 7.87 (dd, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.87 (m, 1H) 〇 ' ’ ）’ c)2-(6-氟咪嗤並[1，2·ϋ】吡啶-3-基)-5·硝基嚷咬_4(3句 在密封管中攪拌6_氟咪唑並[1，2-β]吡啶_3_羰醯亞 酿胺（製備25b’ 1.03公克，5.75毫莫耳）、（2)_3_(二甲胺 基)-2-硝基丙稀酸乙酯（3.0公克，15.9毫莫耳）以及一乙 141 201201811 胺（4.8毫升’ 34.4毫莫耳）於乙醇（15毫升）中之混人 物且加熱至90°C。22小時後，蒸發溶劑，添加水且.用氣: 萃取混合物。乾燥（MgS〇4)合併之有機萃取物並濃縮， 得到半固體’用飽和碳酸鉀水溶液處理，得到固體，過渡， 用水洗滌並乾燥’得到呈固體狀之標題化合物（123公克， 78%) 〇 LRMS (m/z): 274 (M-l)+。 NMR (300 MHz，DMSO-句 s ppm 7 48 7 61 ㈨ 2H), 7.74 - 7.88 (m, 1H), 8.39 (br s, 1H), 8.79 (br s 1H) 10.19 (brs, 1H)。 ’ ’ d ) 3-(4-氣-5-頌基♦咬-2-基)-6-氧咪唾並[!，2 α] 〇比咬 將氧氣化填（10毫升）添加至2_(6·氣味唾並^知] σ比啶-3-基)-5-硝基嘧咬-4(3//)-酮（製備25c，1.12公克，4 07 毫莫耳）中且在密封管中攪拌懸浮液並加熱至9^^。2小 時後’蒸發混合物且溶解於二氯甲財’ ^著藉由应碳酸 氣納水溶液一起用力授拌而中和至pH7。分離有機層且再 用二氣甲烧萃取水層。乾燥（MgS〇4)合併之有機^取物 並蒸發’得到呈黃色固體狀之標題化合物（〇 八 68%)。 ·么見’ LRMS (m/z): 294 (M+l)+。 !Η NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm 7.47 (ddd m) 7 84 (ddd，1H)，8·84 (s，1H)，9.35 (s，1H)，9.83 (ddd，1H)。’ . 製備26 ’ ° (5)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a】吼啶-3-基苯乙基）嘧 142 201201811 啶-4,5-二胺
a ) 〇S>2-(6·氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)-5·硝基-Λ41-苯乙基)嘧啶-4-胺 將二異丙基乙胺（0.071毫升，0.41毫莫耳）以及(5>1-苯基乙胺（0.046毫升，0.36毫莫耳）添加至經攪拌之3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶（製備25，0.10 公克，0.34毫莫耳）的四氫呋喃（1毫升）懸浮液中且在 周圍溫度下攪拌混合物隔夜。蒸發溶劑且添加水。過濾混 合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物（0.101公克， 78%) ° LRMS (m/z): 379 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.68 (d, 3H), 5.46 - 5.66 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.33 (t, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.59 - 7.71 (m, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 9.22 (s, 1H)，9.50 - 9.60 (m，1H)。 b) (5)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)-7^-(1-苯乙基) 嘧啶-4,5-二胺 按照如製備5b中所述之實驗程序，由〇S>2-(6_氟咪唑 並[1,24^^-3-基)-5-石肖基苯乙基)嘴咬-4-胺（製備 !|：： 143 201201811 26a)獲得淡棕色固體（87%)。 LRMS (m/z): 349 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.68 (d, 3H), 3.13 (br s, 2H), 5.31 (d, 1H), 5.34 - 5.45 (m, 1H), 7.11 - 7.21 (m, 1H), 7.23 - 7.30 (m, 1H), 7.32 - 7.42 (m, 2H), 7.43 - 7.52 (m, 2H), 7.56 - 7.68 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.68 -9.77 (m，1H)。 製備27 (i?)_2_(6-氟咪唑並[l，2-a] «比啶_3-基)-7V^(1-苯乙基)嘧 啶-4,5二胺
a )(及)-2_(6_象味嗤並丨l，2-a]α比咬_3-基)-5-琐基-7V-(1-苯乙基)嘧啶-4-胺 按照如製備26a中所述之實驗程序，由3-(4-氣-5-硝 基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶（製備25)以及(及)-1-苯基乙胺獲得黃色固體（87%)。 LRMS (m/z): 379 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.69 (d, 3H), 5.55 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.34 (t, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.65 (ddd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.53 (dd, 1H)。 144 201201811 b)(及)-2-(6·氟咪唑並[l，2-a]«比啶-3-基)-Y-O苯乙基） 嘧啶-4,5-二胺 按照如製備5b中所述之實驗程序，由(^)-2-(6-氟咪唑 並[1，2-3·]πΛ^-3-基)-5-石肖基-N-(l-苯乙基)嘴咬-4-胺（製備 27a)獲得淡棕色固體（91%)。 LRMS (m/z): 349 (M+l)+。 NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.67 (d, 3H), 3.13 (br s, 2H), 5.26 - 5.44 (m, 2H), 7.15 (ddd, 1H), 7.22 - 7.29 (m, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 2H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.89 (s，lH)，8.36 (s，1H)，9.71 (m，1H)。 製備28 2-(6_氣味唾並[1，2-<|】0比咬-3-基比咬-3-基甲基） 嘧啶-4,5_二胺
a) 2_(6_氣味嗤並[l，2-(i】n比咬-3-基)-5-确基比咬-3-基甲基)嘧啶-4-胺 按照如製備26a中所述之實驗程序，由3-(4-氯-5_硝 基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶（製備25)以及吡啶 -3-基曱胺獲得黃色固體（75%)。 LRMS (m/z): 364 (M-l)+。 c: 145 201201811 !H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ ppm 4.96 (d, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.80 - 7.94 (m, 2H), 8.42 (dd, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.55 (dd, 1H), 9.65 (m，1H)。 b)2-(6-氟咪唑並[1，2-W吼啶-3-基VTV4-(吡啶_3-基甲基) 嘧啶-4,5-二胺 按照如製備5b中所述之實驗程序，由2-(6-氟咪唑並 [1,2-β]11比咬-3-基)-5-确基-7V~(n比咬-3-基曱基)嘲11 定-4-胺（製 備28a)獲得淺黃色固體（96%)。 LRMS (m/z): 336 (M+l)+。 製備29 2-(6·氟咪唑並[l，2-a】吼啶-3-基)-Λ^-(5,6,7,8-四氫喹啉 -5-基)嘧啶-4,5-二胺
a ) #-(2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氮哇嚇^-5-胺 按照如製備26a中所述之實驗程序，由3-(4-氯-5-硝 基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑並[1，2-小比啶（製備25)以及5,6,7,8-四氫喹啉-5-胺獲得黃色固體 （51%)。 LRMS (m/z): 406 (M+l)+。 146 201201811 b) 2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3·基)·Λ^-(5,6,7,8_四氫喹 啉-5-基)嘧啶-4,5-二胺 按照如製備5b中所述之實驗程序，由ΑΗ>(6-氟咪唑 並[1，2-a]π比°定-3··基)-5-硝基嘴咬-4-基)-5,6,7,8·四鼠喧琳-5-胺（製備29a)獲得淺綠色固體（94%)。 LRMS (m/z): 376 (M+l)+。 lK NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.90 - 2.16 (m, 4H), 2.93 (m, 2H), 5.08 (br s, 2H), 5.58 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.42 (ddd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H)，7.76 (s, 1H)，8.22 (s，1H)，8.41 (dd，1H)，9.91 (dd，1H)。 製備30 2-(6-氟咪唑並[1，2-a】"比啶-3-基)_Λ^-(«比啶-2-基甲基) 嘧啶-4,5-二胺
a) 2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)-5-硝基-7V-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-4-胺 按照如製備26a中所述之實驗程序，由3-(4-氯-5-硝 基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶（製備25)以及吼啶 -2-基曱胺獲得黃色固體（80%)。 LRMS (m/z): 364 (M-1)-。 147 II：： 201201811 b ) 2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)(吡啶-2·基甲基) 嘧啶-4,5-二胺 將10%鈀/碳（0.048公克，0.05毫莫耳）添加至2-(6-氣口米σ坐並[1，2-a]π比咬-3-基)-5-硝基-Ν-(0比σ定-2-基甲基)喷唆 -4·胺（製備30a，0.100公克，0.27毫莫耳）之乙醇（15 毫升）懸浮液中且在周圍溫度下在氫氣氛圍下攪拌混合 物。2小時後，經由石夕藻土（Celite®)過遽混合物且用乙 醇洗滌濾餅。蒸發合併之濾液以及洗滌液，得到呈淺綠色 固體狀之標題化合物（0.088公克，96%)。 LRMS (m/z): 336 (M+l)+。 製備31 2-(6-氟咪唑並[1，2-a】吼啶-3-基)-Λ^·((5·氟咐•啶-2-基） 甲基)嘧啶-4,5-二胺
a)2-(6-氟咪唑並丨l，2-a】吡啶-3-基)-TV_((5-氟吡啶-2-基) 甲基)-5-确基嚷咬-4-胺 按照如製備26a中所述之實驗程序，由3-(4-氯-5-硝 基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶（製備25)以及(5-氟 吡啶-2-基）曱胺獲得黃色固體（83%)。 LRMS (m/z): 384 (M+H)+。 148 201201811 NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 5.01 (d, 2H), 7.55 - 7.74 (m, 3H), 7.87 (dd, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.25 (s, 1H)，9.47 (dd，1H), 9.73 (t，1H)。 b) 2-(6-氟咪唑並[l，2-a】吡啶-3-基)氟吡啶-2-基）甲基)嘧啶-4,5-二胺 按照如製備30b中所述之實驗程序，由2-(6-氟咪唑並 [l，2-a]吼啶-3-基)-AMX5-氟吼啶-2-基）甲基)-5-硝基嘧啶-4-胺（製備31a)獲得淺綠色固體（96%)。 LRMS (m/z): 354 (M+l)+。 NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 4.80 (d, 2H), 5.09 (br s, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.46 - 7.50 (m, 2H), 7.64 -7.72 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 9.62 (dd, 1H)。 製備32 (Λ)-1-(5-氟吼啶-2-基）乙胺鹽酸鹽
ΝΗ2
F a) TV-(l-(5-氟吼啶-2-基）乙烯基）乙醯胺 將含5-氟-2-氰基吡啶（9.30公克，76.2毫莫耳）之四 氫呋喃（40毫升）逐滴添加至冷（0°C)的經攪拌之溴化 甲基鎂（3 Μ乙醚溶液，30.47毫升，91.4毫莫耳）於四氫 149 201201811 呋喃（40毫升）中的溶液中。在〇〇c下攪拌混合物3〇分鐘， 接著用二氣甲烷（30毫升）稀釋，接著在下逐滴添加 含乙酸酐（8.64毫升，91.4毫莫耳）之二氣甲烷（2毫升）。 使混合物升溫至周圍溫度並攪拌隔夜。添加4%碳酸氫鈉 水溶液且用乙酸乙酯萃取混合物。乾燥（MgS〇4)有機層， 蒸發且藉由急驟層析（3:1己烷/乙酸乙酯）純化殘餘物， 得到呈黃色固體狀之標題化合物（4.3〇公克，31〇/〇)。 LRMS (m/z): 181 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.21 (s, 3H), 5.47 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), g.37 (m, 1H)! 9.07 (br s，1H)。 ， b) 氟°比咬-2-基）乙基）乙酿胺 在130碎/平方叶下使#-(1-(5-氟η比唆_2_基）乙烯基）乙 醢胺（製備32a，2.00公克，11.1毫莫耳）以及三說甲烧 磺酸1，2-雙[(2足511)-2,5-二乙基磷基]苯(1，5_環辛二稀) 錢⑴（0.08公克，0.11毫莫耳）於曱醇（15毫升）中之溶 液氫化4小時。接著在真空中濃縮混合物且藉由急驟層析 (3:1至1:1己烧/乙酸乙醋）純化殘餘物，得到呈淺黃色油 狀物之標題化合物（1.91公克，92%)。產物之對映體過量 經測定為96% ( Chiralpak IA，4:1庚院/異丙醇）。 LRMS (m/z): 183 (M+l)+。 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm i.35 (d，3H), 1.82 (s, 3H), 4.98 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.45 (d, 1H)。 ’ 150 201201811 c) W-H5·氟K·2·基)乙基絲 攪拌⑻善(1-(5-氟π比唆_2· Α 弟一丁醋 则.85公克，_毫莫耳製備 公克’二毫莫耳)以及二碳酸二第 胺(之4 20.44毫莫耳）於四氫呋喃〇5毫升 上4广么克’ 10Π/=Γ?且添加單水合 Α克’ 21.21宅莫耳）之水（18毫升）溶液並在周圍溫 下持續授拌5小時。接著添加乙鱗（刚毫升）且用鹽水 洗蘇有機層’乾燥（MgS04)並漠縮，藉由急驟層析（4:1 己烧/乙酸乙S旨）純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化 合物（1.65公克，68%)。 LRMS (m/z): 241 (M+l)+。 ^ NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (d, 3H), 1.40 (s, 9H), 4.87 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 8.57 (d, 1H) 〇 d) (Λ)-1-(5-氟》比咬-2-基）乙胺里酸鹽： 將氯化氫之二噁烷溶液（4 Μ，13毫升）添加至 (^)-1-(5-氟°比咬-2-基）乙基胺基曱酸第三丁g旨（製備32c， 165公克，6.87毫莫耳）之二氣甲烷（12毫升）溶液中。 在周圍溫度下攪拌2.5小時後，在真空中濃縮混合物，得 到呈白色固體狀之標題化合物（1.30公克，100〇/〇)。 LRMS (m/z): 141 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.45 (d, 3H), 4.62 (m，1H)，7.62 (m，1H)，7.92 (m，1H)，8.60 (br s, 4H)。’ 151 201201811 製備33 (i?)-2-(6-氟咪唑並【l，2-a]吼啶-3-基)-Λ^-(1-(5-氟吼啶 -2-基）乙基)嘴咬-4,5-二胺
a)(i?)-2-(6-氟咪唑並[1,2-a】"比啶-3-基)·Τν·(1·(5·氟吼啶 -2-基）乙基)-5-硝基嘴咬-4-胺 按照如製備26a中所述之實驗程序，由3-(4-氯-5-硝 基嘧啶-2-基）-6-氟咪唑並[l，2-ap比啶（製備25)以及 (及)-1-(5-氟吼啶-2-基）乙胺鹽酸鹽（製備32)獲得黃色固體 (92% )。 LRMS (m/z): 398 (M+H)+。 'Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (d, 3H), 5.68 (m, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.91 (m, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.64 (s，1H)，9.27 (s，1H), 9.37 (d, 1H)，9.68 (m，1H)。 b ) 〇R)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]"比啶·3-基)-(5-氟吼 咬-2-基）乙基)喊咬-4,5-二胺 按照如製備5b中所述之實驗程序，由(/?)-2-(6-氟咪唑 並[1，2-a]吼啶-3-基)-尽(1 -(5-氟吼啶-2-基）乙基)-5-硝基嘧 啶-4-胺（製備33a)獲得淡棕色固體（79%)，隨後藉由急 驟層析（95:5至9:1二氣甲烷/甲醇）純化粗產物。 152 201201811 LRMS (m/z): 368 (M+l)+。 lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 PPm 1.58 (d, 3H), 5.21 (br s, 2H), 5.35 (m, 1H)，7.11 (加 s，说)，7.49 (m，ih)， 7.53 (m, 1H)，7.66 (m，2H)，7.73 (s，lH)，8.07 (s，1H)，8.52 (d， 1H)，9.60 (m，1H)。 製備34 1-(5-氟吼啶-2-基)-2-曱氧基乙胺
a) 1-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基&酮肟 將羥胺鹽酸鹽（0.82公克，11.8毫莫耳）以及三乙胺 (1.85毫升，I3.3毫莫耳）依序添加裏Η5-氟吡啶_2_基)-2-甲氧基乙酮（如W02009/007753中所述製備，1.50公克， 8.9毫莫耳）之乙醇（15毫升）溶液中且攪拌混合物並加 熱至50°C。60分鐘後’在真空中濃縮混合物且分配於乙酸 乙酯與水之間。用鹽水洗滌有機萃取物，乾燥（MgS04) 並濃縮’且藉由急驟層析（己烷/乙酸乙酯）純化殘餘物， 得到呈3:1異構體混合物形式之標題化合物（1.60公克， 98%) ° LRMS (m/z): 185 (M+l)+ 〇 b) 1-(5-氟0比咬-2-基)-2-甲氧基乙胺 將把/碳（10%，0.300公克）添加至1-(5-氟吡啶_2_ 153 201201811 基)-2-曱氧基乙酮肟（製備34a ’ 2.00公克’ 10.9毫莫耳） 之乙酸乙酯（30毫升）溶液中且攪拌混合物並在氫氣氛圍 (5巴）下加熱至40°C。10小時後，經由矽藻土（Celite®) 過濾混合物且用乙酸乙酯洗滌濾餅。蒸發合併之濾液以及 洗滌液且藉由急驟層析（0-10%甲醇之二氯曱烷溶液）純 化殘餘物，得到呈黃色油狀物之標題化合物（0.90公克， 49% ) ° LRMS (m/z): 171 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 3.37 (s, 3H), 3.47 (dd，1H)，3.61 (dd，1H)，4.22 (dd，1H)，7.34 - 7.43 (m，2H), 8.41 (d，1H)。 製備35 2·(6_氟咪唑並[l，2-a]吡啶_3_基)_ν_(ι·(5_氟吡啶_2_ 基)-2-甲氧基乙基)喊啶-4,5-二胺
a) 2-(6-氣咪唑 基)·2_甲氧基乙基頌基嘧啶十胺 按照如製備加中所述之實驗程序，由ms·确 基較-2-基)-6-氟糾並[U斗峻（製備25)以及％ 敗η比咬_2·基)_2_甲氧基乙胺（製備⑷獲得黃色固體 154 201201811 (•85% )。 ' LRMS (m/z): 428 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 3.34 (s, 3H), 3.85 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 5.72 (m, 1H), 7.60 - 7.79 (m, 3H), 7.90 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.27 (m, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.55 (m, 1H) 〇 1>)2-(6-氟咪唑並[1，2-3】吡啶-3-基)-¥-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基)嘧啶-4,5-二胺 按照如製備30b中所述之實驗程序，由2-(6-氟咪唑並 [1，2-a]°比咬-3-基)-_/V~(l-(5-氣n比咬-2 -基)-2-甲氧基乙基)-5_ 硝基嘧啶-4-胺（製備35a)獲得淡棕色固體（87%)，隨後 藉由急驟層析（1-5%甲醇之二氯曱烷溶液）純化粗產物。 LRMS (m/z): 398 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ ppm 3.35 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 5.26 (br s, 2H), 5.53 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.55 (d, 1H)，9.63 (dd, 1H)。 製備36 (幻-1-(吼啶-2-基）乙胺二鹽酸鹽
155 201201811 a) 尽(1-〇»比啶-2-基）乙烯基）乙醯胺 按照如製備32a中所述之實驗程序，由2-氰基吡啶獲 得淺黃色油狀物（23%)。 LRMS (m/z): 163 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.21 (s, 3H), 5.45 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 8.56 (m, 1H), 9.21 (br s，1H)。 b) 吡啶-2-基）乙基）乙醯胺 按照如製備32b中所述之實驗程序，由ΑΜ>(吡啶-2-基）乙烯基）乙醯胺（製備36a)獲得淺黃色固體（89%)。 產物之對映體過量經測定為86% (ChiralpaklA，1:1庚烷/ 四氫呋喃）。 LRMS (m/z): 165 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.42 (d, 3H), 2.02 (s, 3H), 5.18 (m, 1H), 6.95 (br s, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.66 (m, 1H)，8.56 (d，1H)。 c) (Λ)·1-(吼啶-2-基）乙基胺基甲酸第三丁酯 按照如製備32c中所述之實驗程序，由@>尽(1-(吡啶 -2-基）乙基）乙醯胺（製備36b)獲得淺黃色油狀物（71%)。 LRMS (m/z): 223 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.41 (m, 12H), 4.95 (m, 1H), 5.72 (br s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 8.59 (d，1H)。 d) (/?)-l-(吡啶-2-基）乙胺二鹽酸鹽： 156 201201811 按照如製備32d中所述’之實驗程序，由吡啶-2-基）乙基胺基曱酸第三丁酯（製備36c)獲得白色固體 (95%) ° LRMS (m/z): 123 (M+l)+。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.45 (d, 3H), 4.57 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.60 (br s，ffi)。 製備37 〇R)-2-(6-氟咪唑並[l，2-ap比啶-3-基)-Y-(l十比啶-2-基) 乙基)嘧啶-4,5-二胺
a ) (Λ)·2-((5•氣味峻並[l，2-a] 0比咬-3-基）_5·确基 -N_(l-(0比咬-2-基）乙基)嘴唆-4-胺： 按照如製備26a中所述之實驗程序，由3-(4-氯-5-硝 基嘧啶-2-基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶（製備25)以及 (幻-1十比啶-2-基）乙胺二鹽酸鹽（製備36)獲得黃色固體 (80% )。 LRMS (m/z): 380 (M+H)+。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.63 (d, 3H), 5.64 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.83 li：： 157 201201811 (m，1H), 7.92 (m, 1H)，8.63 (m，1H), 8.66 (s，1H)，9.28 (s， 1H)，9.55 (d，1H)，9.75 (m，1H)。 b ) (i?)-2-(6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基）乙基)嘧啶-4,5-二胺 按照如製備5b中所述之實驗程序，由(i?)-2-(6-氟咪唑 並[l，2-a]吼啶-3-基)-5-硝基-Α41-(σ比啶-2-基）乙基）嘧啶-4-胺（製備37a)獲得淡棕色固體（54%)，隨後藉由急驟層 析（95:5至9:1二氯甲烷/曱醇）純化粗產物。 LRMS (m/z): 350 (M+l)+。 lR NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 (d, 3H), 5.21 (br s, 2H), 5.34 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.66-7.75 (m, 3H), 8.06 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 9.64 (m, 1H)。 製備38 (Λ)-1-(5-氟嘧啶-2-基）乙胺鹽酸鹽
a) Λ4Μ5-氟嘧啶-2-基）乙烯基）乙醯胺 按照如製備32a中所述之實驗程序，由5-氟嘧啶-2-曱腈獲得黃色固體（23%)。 LRMS (m/z): 182 (M+l)+。 158 201201811 JH NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.20 (s, 3H), 6.32 (s, 1H)，6.60 (s，1H)，8.58 (s，2H), 8.8 (br s, 1H)。 b) (及>#-(1-(5-氟嘧啶_2_基）乙基）乙醯胺 按照如製備32b中所述之實驗程序，由#-(1-(5-氟, 啶-2-基）乙烯基）乙醯胺（製備38a)獲得黃色固體（80〇/〇)。 產物之對映體過量經測定為99% (ChiralpaklA，9:1庚烷/ 乙醇）。 LRMS (m/z): 184 (M+l)+。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.45 (d, 3H), 2.10 (s, 3H), 5.32 (m, 1H), 6.68 (br s, 1H), 8.59 (s, 2H) ° c) (Λ)-1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基胺基甲酸第三丁酯 按照如製備32c中所述之實驗程序，由⑺)-1-(1-(5-氟 嘧啶-2-基）乙基）乙醯胺（製備38b)獲得無色油狀物 (74% ) 〇 LRMS (m/z): 242 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.32-1.49 (m, 12H), 5.02 (m，1H), 5.60 (br s，1H)，8.58 (s，2H)。 d) (及)-1-(5-氟鳴咬-2-基）乙胺鹽酸鹽 按照如製備32d中所述之實驗程序，由(/^-1-(5-氟嘧 啶-2-基）乙基胺基甲酸第三丁酯（製備38〇獲得白色固體 (88%)。 LRMS (m/z): 142 (M+l)+。 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.49 (d，3H)， 4.59 (m, 1H)，8.60 (br s，3H)，9.02 (m，1H)。 159 201201811 製備39 (Λ)-2·(6-氟咪唑並[1，2_a] «* 比啶-3-基)-(5·氟嘧啶 -2-基）乙基)鳴咬-4,5-二胺
a)〇R)-2-(6·氟咪唑並[l，2-a】吼啶-3-基)-7V-(1_(5-氟嘧啶 -2-基）乙基)-5辅基嘴咬-4-胺 按照如製備26a中所述之實驗程序，由3-(4-氯-5-硝 基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶（製備25)以及 (i?)-l-(5-氟嘧啶-2-基）乙胺鹽酸鹽（製備38)獲得黃色固體 (85%) ° LRMS (m/z): 399 (M+H)+。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.77 (d, 3H), 5.69 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.99 (s, 2H)，9.28 (s，1H)，9.45 (m, 1H), 9.73 (d, 1H)。 b ) (Λ)-2_(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)-Λ^·(1-(5-氟嘧 咬-2-基）乙基)°¾咬-4,5-二胺 按照如製備5b中所述之實驗程序，由(R)-2-(6-氟咪唑 並[1,2-a]吼啶-3-基)-#-( 1 -(5-氟嘧啶-2-基）乙基)-5-硝基嘧 啶-4-胺（製備39a)獲得淡棕色固體（84%)，隨後藉由急 驟層析（95:5二氣曱烷/曱醇）純化粗產物。 160 201201811 LRMS (m/z): 369 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62 (d, 3H), 5.23 (br s, 2H), 5.38 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 9.66 (m, 1H)。 製備40 (5)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a】吹啶-3-基)_Λ^-(1_(5·氟n比啶 -2-基）乙基)嘧啶-4,5-二胺
F a ) (5)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a】吡啶-3-基)-7V-(l-(5-氟吡啶 -2-基）乙基)-5•确基嘴咬-4-胺 按照如製備26a中所述之實驗程序，由3-(4-氯-5-硝 基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑並[1,2-a]吼啶（製備25)以及 (5>1-(5-氟吡啶-2-基）乙胺鹽酸鹽（如WO2008/135785-A1 中所述製備）獲得黃色固體（92%)。 LRMS (m/z): 398 (M+H)+。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 (d, 3H), 5.70 (m, 1H), 7.69-7.85 (m, 3H), 7.94 (m, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.66 (s，1H), 9.30 (s, 1H)，9.40 (d, 1H)，9.70 (m，1H)。 b ) (5)-2-(6-氟咪唑並[l，2_a]吡啶-3_基)-7\^-(1-(5氟吡 161 I!:: 201201811 咬-2-基）乙基)嘴咬-4,5-二胺： 按照如製備5b中所述之實驗程序，由(5)-2-(6-氟咪唑 並[l，2-a]π比σ定-3-基)-_/V-(l-(5-鼠°比唆-2-基）乙基)-5-石肖基癌 啶-4-胺（製備40a)獲得淡棕色固體（83%)，隨後藉由急 驟層析（95:5至9:1二氣曱烷/曱醇）純化粗產物。 LRMS (m/z): 368 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62 (d, 3H), 5.24 (br s, 2H), 5.39 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.63-7.65 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.55 (m，1H), 9.64 (m，1H)。 製備41 (5)-2-胺基-2-(5-氟吡啶-2-基）乙醇鹽酸鹽
Ο I
a) (5，Ζ)-Λ42-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）亞乙 基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 將硫酸銅(II) (7.23公克，32.4毫莫耳）添加至(5>2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（2.50公克，20.6毫莫耳）以及2-(第 162 201201811 三丁基二曱基矽烷基氧基）乙醛（4.32毫升，22.7毫莫耳） 於二氣甲烷（30毫升）中之溶液中且攪拌混合物隔夜。接 著經由矽藻土（Celite®)過濾混合物且用二氣甲烷洗滌濾 餅。在真空中濃縮合併之濾液以及洗滌液且藉由急驟層析 (5:1己烧/乙酸乙酯）純化殘餘物’得到呈黃色油狀物之標 題化合物（5.10公克，89%)。 NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.30 (s, 6H), 0.85 (s, 9H)，1.14 (s, 9H), 4.48 (m, 2H), 7.99 (m，1H)。 b )⑼第三丁基二甲基矽烷基氧基)小(5_氟 0比咬-2-基）乙基)-2-甲基丙烧_2_亞續醮胺 將第三丁基經之戊烧溶液（1.7 Μ，8.5毫升）逐滴添 加至經冷卻（-78°C)且經攪拌之2-溴-5-氟吡啶（1.3〇公 克’ 7.4耄莫耳）的乙醚（8毫升）溶液中。在_78°c下再 搜拌15分鐘後，經15分鐘經由套管逐滴添加仏(第 二丁基一甲基發烧基氧基）亞乙基)-2·曱基丙烧-2-亞續醯 胺（製備41a ’ 1.00公克，3.8毫莫耳）之乙鱗（24毫升） 溶液。在-78 C下再擾拌3小時後’用飽和氣化錢溶液淬滅 反應物且用乙酸乙酯稀釋。乾燥（MgS〇4)有機層並濃縮 且藉由急驟層析（3:1己烧/乙酸乙醋）純化殘餘物，得到 呈油狀物之標題化合物（0.910公克，64%)。 LRMS (m/z): 375 (M+l)+。 NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm 0.00 (s，3H)，0.30 (s 3H)，0.89 (s，9H)，1.30 (s，9H)，3.99 (m，2H)，4.51 (d，1H) 4.68 (m，1H)，7.42 (d，2H)，8.49 (s，1H)。 ’ ’ 163 201201811 c) (iS)-2-胺基-2-(5-氣0比咬-2-基）乙醇鹽酸鹽 按照如製備32d中所述之實驗程序，隨後用己烷濕磨 粗產物，由问第三丁基二曱基矽烷基氧基)-1-(5-氟吡啶-2-基）乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（製備41b)獲 得吸濕性棕色固體（80%)。 LRMS (m/z): 157 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.81 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.66 (s，1H) 〇 製備42 (5)-9-(2-(第三丁基二苯基矽烷基氧基)-1-(5-氟"比啶-2-基）乙基)-2-(6-氟咪唑並[1，2-ap比啶-3-基)·7开-嘌呤-8(9H)-酮
a ) (5^-2-(2-(6-氣味嗤並[l，2-a]D比咬-3-基)-5-頌基嘴咬 -4-基胺基)-2-(5-氣°比贫-2-基）乙醇 164 201201811 按照如製備26a中所述之實驗程序，由3_(4_氯_5硝 基嘴咬_2_基)-6-氟。米嗤並[l，2_a]n比咬（製備2s)以及⑹ 胺基-2_(5-氟吡啶-2-基)乙醇鹽酸鹽（製備41)獲得黃色固 體（85%)。 ^ LRMS (m/z): 414 (Μ+Η)+。 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 4.00 (m 2Η) 5.42 (t，1H)，5.56 (m, 1H)，7.68 7.76 (m, 3H)，7.91 (m 1H)’ 8.64 (s，1H)，9.31 (s，1H)，9.46 (d，1H), 9.53 (s，1H)。，， b) (S)-7V-(2-(第三丁基二苯基矽烷基氧基)小(5氣％ 咬：基）乙基)·2··(6-氟咪嗤並[l，2_a】》比咬-3-基確基嘯唆 -4-胺 將咪唑（0.070公克，1.02毫莫耳）以及第三丁基氣 二苯基矽烷（ 0.307毫升，1.18毫莫耳）依序添力^至 〇S)-2-(2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吼啶-3-基)-5-确基嘧咬·4-基胺 基)·2_〇氟吡啶冬基）乙醇（製備42a，0.195公克，〇47 毫莫耳）之W-二曱基曱酿胺（4毫升）溶液中且攪拌混 合物隔夜。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物’乾燥（MgS04) 有機層並蒸發。藉由急驟層析（3:1己炫/乙酸乙醋）純化 殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物（0.245公克， 80% ) 〇 LRMS (m/z): 652 (M+H)十。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (s, 9H), 4.21 (m, 2H), 5.73 (m, 1H), 7.23 - 7.41 (m, 6H), 7.47 - 7.50 (m, 3H), 7.64 - 7.79 (m, 4H), 7.90 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.62 (s, 165 201201811 1H)，9.30 (s，1H)，9.45 (br s, 1H)，9.32 (d, 1H)。 c ) (5>Λ^-(2-(第三丁基二苯基矽烷基氧基)小(5_氟D比 啶_2_基）乙基)-2_(6-氟咪唑並丨i，2_a】吡啶_3·基)嘧咬-4,5-二 胺 按照如製備30b中所述之實驗程序，由(θ-7ν_(2-(第三 丁基二苯基矽烷基氧基)小卜氟^比啶_2_基）乙基)_2·(6_氟咪 唑並[1,2-a]吼啶-3-基)-5-确基嘧啶斗胺（製備42b)獲得黃 色固體（98%)。 LRMS (m/z): 622 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz，DMSO_d6) δ ppm 0.89 (s，9H), 4.09 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.59 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.32-7.55 (m, 12H), 7.67 (m, 1H), 7.71-7.76 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.55 (d，1H)，9.76 (m, 1H)。 d)〇S)-9-(2-(第三丁基二苯基矽烷基氧基)小氟《比啶 -2-基）乙基）-2-(6-氟咪唑並[l，2-a】吡啶-3-基）-7丑-嘌呤 -8(9H)-酮： 將1，Γ-羰基雙-1私咪唑（0.120公克，0.74毫莫耳） 添加至闷-//-(2-(第三丁基二笨基矽烷基氧基)小(5-氟吡 咬-2-基）乙基)-2-(6-氟咪唾並[1，2-a] °比π定-3 -基)嘯咬-4,5 -二 胺（製備42c ’ 0.230公克，0.37毫莫耳）之乙腈（6毫升） 溶液中且在密封管中攪拌混合物並加熱至8〇〇c。3小時 後’在真空中濃細混合物且添加水。在周圍溫度下授拌所 得懸浮液1小時’接著H得到呈灰白色固體狀之標題 化合物（0.201公克，84%)。 166 201201811 LRMS (m/z): 648 (M+l)+。 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 0.77 (s 9扣 4·62 (dd，1H)，4.78 (t，1H)，5.98 (dd, 1H)，6.95 (m，2H)’，7 〇5’ (m，1H)，7.23-7.36 (m，5H)，7.45-7.52 (m，3H)，7.59 ⑽:iH) 7.72 (dt，1H)，7.80 (dd，1H)，8.30 (s，1H)，8.44 (s, 1H)’ 8 51’ (d, 1H)，9.36 (m，1H)，11.75 (s, 1H)。 ’ * 製備43 1-(5-胺基-2-(6-氟咪唑並[l，2-a】*比啶-3-基）嘧哈4 * 胺基)環己烷甲腈 基
S
a) 1-(2-(6-氟味嗤並[l，2-a]0比咬-3-基)-5-確基喷咬4 基胺基)環己烷甲腈 _ - 按照如製備26a中所述之實驗程序，由3_(4_氯_5石肖 基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑並[i，2-a]吡啶（製備25)以及丨_胺 基環己烷曱腈（如WO2006/28545中所述製備）獲得黃色 固體（42%)，隨後藉由急驟層析（99:1二氯曱烷/甲醇） 純化粗產物。 LRMS (m/z): 382 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm 1.39 - L52 (m，1H)， 1.74 _ 2.01 (m，7H)，2.60 2.73 (m，2H)，7.40 (m，1H)，7·78 167 201201811 (dd, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.99 (dd, 1H)。 b) 1-(5-胺基-2-(6_氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基胺基)環己烷甲腈 按照如製備30b中所述之實驗程序，由1-(2-(6-氟咪 σ坐並[1，2-a]π比咬-3-基)-5-石肖基喊α定-4-基胺基）¾己烧曱猜 (製備43a)獲得淡棕色固體（100%)。 LRMS (m/z): 352 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.30 - 1.44 (m, 1H), 1.74 - 1.91 (m, 7H)，2.62 - 2.76 (m，2H)，3.13 (br s，2H)，5.09 (br s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.67 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.99 (dd，1H)。 製備44 (ls，4s)-4-(5-胺基-2-(6-氟咪唑並丨1，2-3】》比啶-3-基)嘧啶 -4-基胺基)環己烷甲酸乙酯
a )(ls，4s)-4-(2-(6·氣味唾並[l，2-a]α 比咬-3-基)-5-硝基嘴 啶-4_基胺基)環己烷甲酸乙酯 按照如製備26a中所述之實驗程序，由3-(4-氯-5-硝 基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶（製備25)以及 168 201201811 (Is,4s)-4-胺基環己烷甲酸乙酯獲得黃色固體（71%)。 LRMS (m/z): 429 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ ppm 1.21 (t, 3H), 1.71 -2.03 (m, 8H), 2.67 (m, 1H), 4.11 (q, 2H), 4.37 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.80 (m, 1H)。 b) (ls,4s)-4_(5-胺基-2_(6-氟咪唑並[l，2_a]"比啶-3-基) 嘧啶-4_基胺基)環己烷曱酸乙酯 按照如製備30b中所述之實驗程序，由（ls,4s)-4-(2-(6-氣p米σ坐並[1，2-3]11比°定-3-基)-5-石肖基响咬-4-基胺基)ί哀己院曱 酸乙酯（製備44a)獲得綠色固體（100%)。 LRMS (m/z): 399 (M+l)+。 NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.29 (t, 3H), 1.74 -2.09 (m, 8H), 2.61 (m, 1H), 3.07 (br s, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.97 (d, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.43 (s，1H)，9.96 (dd, 1H)。 製備45 (11*，41*)-4-(5-，胺基_2_(6-氣味唾並[1，2-3】°比咬-3-基)痛咬 -4-基胺基)環己烷曱酸乙酯
169 201201811 a) (lr，4r)-4-(2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)-5-硝基嘧 啶-4-基胺基)環己烷甲酸乙酯 按照如製備26a中所述之實驗程序，由3-(4-氣-5-硝 基嘧啶-2-基）-6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶（製備25)以及 (lr,4r)-4-胺基環己烷甲酸乙酯獲得黃色固體（78% )。 LRMS (m/z): 429 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.20 (t, 3H), 1.52 -1.73 (m, 4H), 1.93 - 2.20 (m, 4H), 2.36 (m, 1H), 4.08 (q, 2H), 4.23 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.65 (s，1H)，9.20 (s, 1H), 9.78 (m，1H)。 b) (lr，4r)-4_(5-胺基-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基) 嘧啶-4-基胺基)環己烷甲酸乙酯 按照如製備30b中所述之實驗程序，由（lr，4r)-4-(2-(6-氣σ米tr坐並[1，2-3]°比咬-3-基)-5-石肖基嘴a定-4-基胺基)環己烧甲 酸乙酯（製備45a)獲得綠色固體（86%)。 LRMS (m/z): 399 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.29 (t, 3H), 1.72 -2.37 (m, 9H), 3.03 (br s, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.83 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.43 (s, 1H)，9.95 (m，1H)。 製備46 7^-(2,2-二甲基四氫-2ΛΓ-哌喃-4_基)-2-(6-氟咪唑並 [1，2-α]吡啶-3-基)嘧啶·4,5·二胺 170 201201811
a) iV-(2,2-二甲基四氩-2好-哌喃-4-基)_2_(6_氟咪唑並 [1，2-α】吼啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺 按照如製備26a中所述之實驗程序，由3-(4-氣-5-硝 基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶（製備25)以及2,2-二曱基四氫-2H-哌喃-4-胺鹽酸鹽獲得黃色固體（72%)。 LRMS (m/z): 387 (M+l)+。 4 NMR (300 MHz, DMS0-4) δ ppm 1·19 (s, 3H)，1.33 (s, 3H), 1.50 - 1.78 (m, 2H), 1.84 - 2.03 (m, 2H), 3.73 - 3.83 (m, 2H), 4.57 - 4.84 (m, 1H), 7.70 (ddd, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.53 (d，1H), 8.63 (s, 1H), 9.22 (s，1H), 9.78 (dd, 1H)。 b) 7\^_(2,2_二甲基四氫-2丑哌喃-4_基)-2-(6氟咪唑並 [1，2-<1】**比咬-3-基)嘴咬-4,5-二胺 按照如製備5b中所述之實驗程序，由尽(2,2-二甲基 四風_2//~派1^ -4-基)-2-(6-氣°米β坐並[1，2-α]π比唆-3-基)-5·硝 基嘧啶-4-胺（製備46a)獲得淡棕色固體（97%)。 LRMS (m/z): 357 (M+l)+。 製備47 2,2-二甲基-3,4-二氫_2及·哌喃並[2,3-b]吡啶-4-胺 171 201201811
叉1 TMSCI, Nal ^ ΥΎ :(i) NH20H -► 1 Λγ (ii) H2 ’ NaH, THF 80 〇C S 1 0
a) 2-甲氧基菸鹼酸甲酯 將濃硫酸水溶液（0.1毫升）添加至2-甲氧基菸鹼酸 (2.00公克，13.1毫莫耳）之甲醇（20毫升）溶液中且擾 拌混合物並加熱至回流。6小時後，添加飽和碳酸氫鈉水 溶液且用乙酸乙酯萃取混合物。乾燥（MgS04)有機層並 濃縮’得到呈無色油狀物之標題化合物（1.85公克，85%)。 LRMS (m/z): 168 (M+l)+。 H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ ppm 3.81 (s, 3H), 3.92 (s，3H)，7.11 (dd，1H)，8.13 (dd，1H)，8.38 (dd, 1H)。 b) 2-(2-甲氧基吡啶-3-基)_2_側氧基乙基麟酸二甲醋 將六曱基二石夕氮驗（1Μψ苯溶液，126毫升咖 =耳）之溶液逐滴添加至_拌且冷卻（_7 =酸二甲醋（1.28毫升，亳莫耳）的時夫喃（= 3〇 1.00公克，6._仏四酸^(製備^， 下搜拌混合物6〇分料在毫升）、錢且在鐵 氣化錄水溶液稀釋混合物2下田再授拌60分鐘。用飽和 刃且用二氣曱烷萃取。乾燥 172 201201811 (MgS〇4)有機萃取物’赛發;且藉由急驟層析（98:2二氯甲 院/曱醇）純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物 (U0公克’ >1〇〇%)。粗產物不經進一步純化即可用於下 一合成步驟。 LRMS (m/z): 260 (M+l)+ 〇 !H NMR (300 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 3.60 (d, 6H), 3.87 (d, 2H), 3.99 (s, 3H), 7.14 (dd, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.39 (dd，1H)。 c) l-(2_甲氧基吡啶_3_基)_3_甲基丁冬稀“酮 在氬氣氛圍下將氫化鈉（60%礦物油分散液，0.32公 克’ 8.0毫莫耳）逐份添加至經攪拌之粗2_(2_甲氧基吡啶 -3-基)-2-側氧基乙基膦酸二甲酯（製備47b，i 9〇公克， 約7.0毫莫耳）的四氫呋喃（3〇毫升）溶液中。在周圍溫 度下攪拌30分鐘後，在冰水浴中冷卻混合物且添加丙酮 (25毫升）’接著將混合物加熱至。48小時後，在真 空中濃縮混合物且分配於乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗條 有機萃取物，乾燥（MgS〇4)並濃縮，得到呈黃色油狀物 之標題化合物（1.80公克，>1〇〇%)。粗產物不經進一步純 化即可用於下一合成步驟。 LRMS (m/z): 192 (M+l)+。 H NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.95 (s, 3H), 2.14 (s，3H)，3.93 (s，3H)，6.65 (s，1H), 7.09 (m，1H)，7.88 (dd， 识)，8.31 (dd, 1H)。 ’ d) 2,2-二甲基-2好-痕喃並[2,3-b】0比咬-4(3丑)-嗣 173 201201811 將氣化二曱基矽烷以及碘化鈉添加至經攪拌之i_(2_ 曱氧基讀-3_基)-3-曱基丁-2-烯小鋼（製備47c，】3〇公 克’ 6.80毫莫耳）的乙腈（25毫升）溶液中。16小時後， 添加水且用二氣曱烷萃取混合物。乾燥（MgS〇4)有機萃 取物’濃縮且藉由急驟層析（98:2二氣曱烧/甲醇）純化殘 餘物’得到呈黃色固體狀之標題化合物（〇 62公克，52%)。 LRMS (m/z): 178 (M+l)+。 W NMR (300 MHz，DMSO〇 δ ppm L41 (s，6H)，2.86 (s，2H)，7.14 (m，1H)，8.13 (dd，1H)，8.46 (dd，1H)。 O (五)-2,2-二曱基-2及-哌喃並[2,3-b】吡咬-4(3^-酮肟 將羥胺鹽酸鹽（0.130公克，1.87毫莫耳）以及乙酸 鈉（0.152公克，1.85毫莫耳）添加至2,2-二甲基-2Η-派喃 並[2,3-冲比咬-4(3均-_ (製備47d，〇.300公克，1.69毫莫 耳）之乙醇（15毫升）溶液中且攪拌混合物並加熱至回流。 16小時後’在真空中濃縮混合物且分配於乙酸乙酯與水之 間。用水、鹽水洗滌有機萃取物，乾燥（MgS〇4)並濃縮’ 得到呈白色固體狀之標題化合物（0.320公克，98%)。 LRMS (m/z): 193 (M+l)+。 f) 2,2-二甲基-3,4-二氫-2丑-哌喃並[2,3-b]吡啶-4-胺 將阮尼鎳（Raney-Ni) (50%水懸浮液，1.0公克）添 加至經攪拌之(五)-2,2-二曱基-2尺-哌喃並[2,3-b]吡啶-4(3//)-鲖肟（製備47e，0.310公克，1.61毫莫耳）的甲醇（15 亳升）溶液中且在50磅/平方吋下氫化混合物。24小時後’ 經由Celite®過濾混合物且用甲醇洗滌濾餅。蒸發合併之濾 174 201201811 液以及洗滌液，得到呈黃色油狀物之標題化合物（0.255 公克，89%)。 LRMS (m/z): 179 (M+l)+。 NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.23 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.53 (t, 1H), 2.02 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 6.93 (dd, 1H)，7.97 (m，2H)。 製備48 A^_(2,2-二甲基-3,4·二氫-2好-哌喃並[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(6-氣味嗤並[l，2-a]a比咬-3-基)嘴咬-4,5-二胺
a ) 7ν·(2·(6·敦味唆並[l，2-a]π比咬-3-基)-5-确基鳴咬-4-基)-2,2-二甲基-3,4-二氫-2及-哌喃並[2,3_b]吡啶-4-胺 按照如製備26a中所述之實驗程序，由3-(4-氣-5-硝 基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶（製備25)以及2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-4-胺（製備47)獲 得黃色固體（83%)。 LRMS (m/z): 436 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.58 (s, 6H), 2.05 (dd, 1H), 2.49 (dd, 1H), 5.95 (m, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.67 (d, 1H), 175 201201811 8.70 (s，1H), 9.37 (s，1H)，9.86 (dd，1H)。 b) Λ^-(2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(6-氣啼唾並[1，2-3】°比咬-3-基)嘴咬-4,5-二胺 按照如製備5b中所述之實驗程序，由尽(2-(6-氟咪唑 並[1，2-a]π比咬-3-基)-5-石肖基♦〇定-4-基)-2,2-二甲基-3,4-二氮 -2//-哌喃並[2,3-b]吼啶-4-胺（製備48a)獲得綠色固體 (92% )。 LRMS (m/z): 406 (M+l)+。 'Η NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.43 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.90 (t, 1H), 2.34 (dd, 1H), 5.12 (br s, 2H), 5.74 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.67 - 7.76 (m, 2H)，7.79 (s, 1H)，8.08 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 9.87 (m，1H)。 製備49 2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)-¥-(1，4-二氧雜螺[4.5] 癸-8-基)嘧啶-4,5_二胺
3)2-(6-氟咪唑並[1，2-3]»比啶-3-基)-5-硝基-7\41，4-二氧 雜螺[4.5]癸-8-基)嘧啶-4-胺 按照如製備26a中所述之實驗程序，由3-(4-氯-5-硝 176 201201811 基嘧啶_2_基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡呔（製備25)以及l，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺獲得黃色固體（72%)。 LRMS (m/z): 415 (M+l)+。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.72 - 1.95 (m, 6H), 2.14 - 2.28 (m, 2H), 4.01 (s, 4H), 4.34 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.87 (m，1H)。 b) 2-(6氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3_基)二氧雜螺 [4.5】癸-8-基)嘧啶_4,5_二胺： 按照如製備30b中所述之實驗程序，由2-(6-氟咪唑並 [l，2-a]吼啶-3-基)-5-硝基-ΛΚ1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基）嘧 啶-4-胺（製備49a)獲得粉紅色固體（93%)。 LRMS (m/z): 385 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.52-2.10 (m, 8H), 3.90 (s, 4H), 4.09 (m, 1H), 5.06 (br s, 2H), 6.50 (d, 1H), 7.42 (dt, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 8.22 (s, 1H), 9.95 (dd, 1H)。 製備50 2-((lr，4r)-4··胺基環己基）乙赌 丨1::
177 201201811 a) (lr，4r)-4-(羥甲基)環己基胺基甲酸第三丁g| 將二碳酸二第三丁醋（3.04公克’ 13.9毫莫耳曰）添加 至經攪拌之((lr，4r)-4-胺基環己基）甲醇（15〇公克，116 毫莫耳）的四氫呋喃（20毫升）溶液中。在周^溫度下搜 拌隔仪後’蒸發混合物且分配於乙酸乙S旨與水之間。用水、 鹽水洗滌有機層，乾燥（MgSOj並蒸發。用己院處理殘 餘物且過濾懸浮液’得到呈白色固體狀之標題化合物（211 公克，79%)。 LRMS (m/z): 228 (M-H)+。 ]Η NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ ppm 0.84 - 0.95 (m 2H)，1.05 - 1.18 (m，2H)，1.20 - 1.29 (m，2H)，1,40 (s，9¾) 1.71 -1.80 (m，3H)，3.14 (m，1H)，3.21 (t，2H)，4.41 (t，1H)’ 6.73 (d, 1H) ° ’ ’ b )4-曱基苯磺酸((1 r，4r)-4-(第三丁氧羰基胺基)環己基 甲酯 將4-甲基苯小橫醯氯（2.28公克，11.96毫莫耳）之 一氣曱烧（50毫升）溶液添加至(ιΓ，4Γ)_4_(經甲基)環己烏 胺基曱酸第二丁酯（製備5〇a ’ 2.11公克，9.2毫莫耳）以 及二乙胺（1.59毫升，11.4毫莫耳）於二氣曱烷（5〇毫升） 中之溶液中且在周圍溫度下攪拌混合物隔夜。用1M氫氣 化鈉水溶液洗滌混合物且乾燥（MgS〇4)有機層，蒸發並 藉由急驟層析（乙_己烧）純化殘餘物，得到呈白色固體 狀之標題化合物（2.91公克，83%)。 LRMS (m/z): 382 (M-H)+. 178 201201811 !H NMR (300 MHz； CDC13) δ ppm 0.90 - 1.12 (m 4H) 1.43 (S, 3H), 1.78 (dd, 2H), 1.99 (d, 2H), 3.34 (m, 1H)! 3.46 (t，1H)，3.81 (d，2H)，4.37 (m, 1H), 7.34 (d 2H) 7 77 (d 2H)。 ， h .， c) (lr，4r)-4-(氰基甲基)環己基胺基甲酸第三丁醋 將氰化鈉（0.38公克，7.8亳莫耳）添加至曱基苯_ 崎SsL((lr，4r)-4-(第二丁氧&基胺基）環己基）曱酯（製備 5〇b，1.00公克’ 2.6毫莫耳）之二曱亞颯（1〇毫升）溶液 中且攪拌混合物並加熱至55°C。攪拌20小時後，用乙酸 乙酉旨稀釋混合物且用碳酸鉀水溶液、水、鹽水洗務，乾燥 (MgSCU)並蒸發。藉由急驟層析（1〇〇%二氣曱烷至95:5 -氯甲烧/甲醇）純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化 合物（0.450公克，72%)。 LRMS (m/z): 239 (M+H)+。 H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.06 - 1.25 (m, 4H)， 1-44 (s, 9H), 1.65 (m, 1H), 1.90 (d, 2H), 2.06 (d, 2H), 2.25 (d, 2H)，3.39 (m, 1H)，4.38 (m, 1H)。 d) 2-((lr，4ir)-4-胺基環己基)乙腈鹽酸鹽 在周圍溫度下攪拌(lr，4r)-4-(氰基甲基)環己基胺基甲 @^第二丁醋（製備5〇c ’ 0.348公克，1.46毫莫耳）於4 Μ 氯化氫之二噁烷溶液（3.65毫升）中的溶液隔夜。在真空 中蒸發混合物且用乙醚處理，過濾所得懸浮液，得到呈白 色固體狀之標題化合物的鹽酸鹽（0.226公克，89%)。 LRMS (m/z): 139 (Μ+Η)+。 179 £ 201201811 ]Η NMR (300 MHz, DMSO-4) δ ppm 1.14 (ddd, 2H), 1.37 (ddd, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.83 (d, 2H), 1.99 (d, 2H), 2.50 (d，2H), 2.94 (m，1H)，8.08 (br s, 2H)。 製備51 2-((lr，4r)-4-(5-胺基-2-(6-氣味唾並[l，2-a】D比咬-3-基) 嘧啶-4-基胺基)環己基）乙腈
a) 2-((lr，4r)_4-(2-(6氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)-5-硝 基嘧啶-4-基胺基)環己基）乙腈 按照如製備26a中所述之實驗程序，由3-(4-氯-5-硝 基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶（製備25)以及 2-((lr，4r)-4-胺基環己基）乙腈鹽酸鹽（製備50)獲得黃色 固體（81%)。 LRMS (m/z): 396 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (d, 1H), 1.37 -1.61 (m, 4H), 1.85 (m, 1H), 2.10 (d, 2H), 2.39 (m, 3H), 4.25 (m, 1H), 7.39 (br t, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.27 (s, 1H)，9.88 (m，1H)。 b) 2-((lr，4r)-4-(5-胺基-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3- 180 201201811 基)嘧啶-4-基胺基)環己基）乙腈 按照如製備30b中所述之實驗程序，由 2-((lr，4r)-4-(2-(6-氟咪唾並[1,2-a]«比唆 _3_ 基)_5_；ε肖基痛咬 _4_ 基胺基)環己基)乙腈（製備51a)獲得淺綠色固體（92%)。 LRMS (m/z): 366 (M+l)+。 •Η NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.26 - 1.47 (m, 4H), 1.79 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.36 (d, 4H), 3.06 (br s, 2H), 4.06 (m，1H), 4.85 (d，1H)，7.21 (ddd，1H), 7.66 (dd，1H)， 7.89 (s, 1H), 8.43 (s，1H)，9.95 (dd，1H)。 製備52 (lr，4r)-4-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基)環己胺
Λ)
/OTBDPS
/OTBDPS
nhcocf3
NH. 肌” 羥〒基)環己基）乙醯胺 將2,2,2-二氟乙酸乙酯（2.0亳升，16 至«吵H·胺基環己基)甲醇㈣公克，116毫 =m(2G毫升）溶液巾且在卵溫度下卿混合物 隔伏。此外’添加2,2,2-三氟乙酸乙酯（〇69毫升，5 再鮮混合物3G分鐘，接㈣發並添加（U Μ蹄 用二氣甲烧萃取混合物且用鹽水_有機層: 乾燥（MgS〇4)並蒸發，藉由急驟層析純化殘餘物，得到 181 201201811 呈白色固體狀之標題化合物（i·64公克’63〇/〇)。 LRMS (m/z): 224 (M-l)+。 NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.04 - 1.18 (m，2H)， 1.19 - 1.28 (m, 2H)，1.34 (m，1H), 1.49 (m，1H)，1.90 (d，2H)， 2.09 (dd, 2H)，3.49 (t，2H), 3.78 (m，1H)，6.09 (br s，1H)。 b) 7V-((lr，4r)-4-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基) 環己基)-2,2,2-三氟乙醯胺 按照如製備42b中所述之實驗程序，由2,2,2-三氟 -AK(lr，4r)-4-(羥曱基)環己基)乙醯胺（製備52a)獲得白色 固體（76%)，隨後藉由急驟層析純化粗產物（1〇〇%二氯 曱烷至5%曱醇之二氣曱烷溶液）。 LRMS (m/z): 462 (M-l)+。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.05 (s, 9H), l.l〇 . 1.28 (m，4H)，1.46 - 1.53 (m，1H)，1.87 (d，2HU.06 (d，2H)， 3.48 (d，2H)，3.75 (m, 1H)，6.05 (d，1H)，7.35 - 7 43 h 6m 7.63 - 7·66 (m, 2H)，7.70 - 7.73 (m，2H)。 ·（ ’ ）， 〇 (lr，4rH-((第三丁基二苯基梦⑦基氧基)甲基)環己 :((1冰)-4-((第三丁基二苯基矽烷基氧基)甲) 基)_2,2,2·三氟乙醯胺（製備52b，⑽公）衣已 之甲醇（20毫升）溶液中且在周圍溫拌毫莫耳） 夜。蒸發甲醇且錢餘物分配於⑽i 合物隔 務有機層，乾燥（MgS〇4)並蒸發，得^用鹽水洗 T無色油狀物之 182 201201811 標題化合物（0.800公克，100%)。 LRMS (m/z): 368 (M+l)+。 !ΗΝΜΚ(300 MHz, CDC13) δ ppm 1.10 (s, 9H), 1.61 (m, 5H), 1.89 (m, 4H), 2.64 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 7.45 (m, 6H), 7.71 (m，4H)。 製備53 9-((lr，4r)-4-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基)環己 基)-2-(6-氟咪唑並[l，2_a]啦啶-3-基)-7好-嘌呤-8(9/〇-酮
a) A4(lr，4r)-4-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基) 環己基)-2-(6-氣味峻並[l，2-a]e比咬-3-基)-5-硝基嘴咬-4-胺 按照如製備26a中所述之實驗程序，由3-(4-氯-5-硝 基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶（製備25)以及 (lr，4r)-4-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基)環己胺（製備 52)獲得黃色固體（86%)。 183 201201811 LRMS (m/z): 625 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.08 (s, 9H), 1.26 -1.53 (m, 4H), 1.65 (m, 1H), 2.01 (d, 2H), 2.31 (d, 2H), 3.56 (br s, 2H), 4.19 (m, 1H)? 7.42 - 7.43 (m, 6H), 7.68 (m, 4H), 7.77 (m, 1H), 8.41 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.87 (br s，1H)。 b) Y-((lr，4r)-4-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基) 環己基)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a】吡啶-3-基)嘧啶-4,5-二胺 按照如製備30b中所述之實驗程序，由 AK(lr，4r)-4-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）環己 基)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺（製備 53a)獲得淺綠色固體（94%)。 LRMS (m/z): 595 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.09 (s, 9H), 1.26 -1.33 (m, 4H), 1.62 (m, 3H), 1.99 (m, 2H), 2.30 (br s, 1H), 3.04 (br s, 1H), 3.56 (d, 2H), 4.03 (m, 1H), 4.84 (d, 1H), 7.20 (ddd, 1H), 7.38 - 7.48 (m, 6H), 7.64 - 7.71 (m, 5H), 7.88 (s, 1H)，8.44 (s，1H)，9.97 (dd, 1H)。 c) 9-((lr，4r)-4-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基)環 己基)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a】吼啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮 按照如製備42d中所述之實驗程序，由 A^((lr，4r)-4-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）環己 基)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-4,5-二胺（製備 53b)獲得米色固體（91%)。 184 201201811 LRMS (m/z): 621 (M+l)+。 ^NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.06 (s, 9H), 1.18 -1.34 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.90 (d, 2H), 1.99 (d, 2H), 2.46 (dd, 2H), 3.59 (d, 2H), 4.27 (br t, 1H), 7.41 (ddd, 1H), 7.49 -7.51 (m, 6H), 7.58 (ddd, 1H), 7.66 - 7.70 (m, 4H), 7.88 (dd, 1H), 8.40 (s，1H)，8.47 (s, 1H)，9.96 (dd，1H)。 製備54 (lr，4r)-4-(第三丁基二苯基矽烷基氧基)環己胺
a) 2,2,2-三氟-7V-((lr，4r)-4-羥基環己基）乙酿胺 按照如製備52a中所述之實驗程序，由（lr,4r)-4-胺基 環己醇獲得白色固體（72%)。 LRMS (m/z): 210 (M-l)+。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.26 (m, 4H), 2.05 (m, 4H), 3.65 (m, 1H), 3.81 (m, 1H)，6.06 (m, 1H)。 b) 7V-((lr，4r)-4-(第三丁基二苯基矽烷基氧基)環己 基)-2,2,2-三氟乙醯胺 按照如製備52b中所述之實驗程序，由2,2,2-三氟 -AK(lr，4r)-4-羥基環己基）乙醯胺（製備54a)獲得白色固 體（71%)。 LRMS (m/z): 448 (Μ·1)+。 185 201201811 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.05 (s, 9H), 1.11 (ddd, 2H), 1.51 (ddd, 2H), 1.81 (dd, 2H), 1.95 (dd, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 5.95 (d, 1H), 7.34 - 7.46 (m, 6H), 7.64 (m，2H)，7.67 (m，2H)。 c) (lr，4r)-4-(第三丁基二苯基矽烷基氧基)環己胺 按照如製備52c中所述之實驗程序，由尽((1 r，4r)-4-(第 三丁基二苯基矽烷基氧基)環己基)-2,2,2-三氟乙醯胺（製備 54b)獲得白色固體（97%)。 LRMS (m/z): 354 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz CDC13) δ ppm 1.06 (s, 9H), 1.42 (m, 4H), 1.78 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 7.35- 7.44 (m, 6H)，7.67-70 (m，4H)。 製備55 9-((lr，4r)-4-(第三丁基二苯基矽烷基氧基）環己 基)-2-(6-氟咪唑並丨l，2-a】吡啶-3-基)-7丑-嘌呤-8(9丑)-酮
201201811 i) N-((lr，4r)-4-(第三丁基二苯基矽烷基氧基）環己 基)-2-(6-氟咪唑並[1,2-ap比啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺 按照如製備26a中所述之實驗程序，由3-(4·氯-5-硝 基嘧啶-2-基）-6··氟咪唑並[1,2-a]吼啶（製備25)以及 (lr，4r)-4-(第三丁基二苯基矽烷基氧基)環己胺（製備54) 獲得黃色固體（81%)。 LRMS (m/z): 611 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz CDC13) δ ppm 1.09 (s, 9H), 1.67-1.92 (m, 8H), 3.04 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 7.40- 7.42 (m, 6H), 7.69-7.79 (m, 5H), 8.33 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.87 (s, 1H)。 b) A^-((lr，4r)-4-(第三丁基二苯基矽烷基氧基)環己 基)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a】吡啶-3-基)嘧啶_4,5·二胺 按照如製備30b中所述之實驗程序，由 AK( lr，4r)-4-(第三丁基二苯基矽烷基氧基)環己基)-2-(6-氟 咪唑並[1,2-a]吼啶-3-基)-5-麟基嘧啶-4-胺（製備55a)獲得 灰白色固體（82%)。 LRMS (m/z): 581 (M+l)+。 lR NMR (300 MHz CDC13) δ ppm 1.08 (s, 9H), 1.15-1.31 (m, 2H), 1.60-1.72 (m, 2H), 1.89-1.94 (m, 2H), 2.17-2.18 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 6H), 7.63-7.72 (m, 5H), 7.83 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.94 (m，1H)。 c) 9-((lr，4r)-4-(第三丁基二苯基矽烷基氧基）環己 187 201201811 基)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]«比啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)·酮 按照如製備42d中所述之實驗程序，由 A^-((lr，4r)-4-(第三丁基二苯基矽烷基氧基)環己基)-2-(6-氟 咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4,5-二胺（製備55b)獲得米 色固體（91%)。 LRMS (m/z): 607 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz CDC13) δ ppm 1.09 (s, 9H), 1.64 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.41-7.48 (m, 6H), 7.71-7.74 (m, 5H), 8.30 (s，1H)，8.43 (s，1H), 8.96 (m，1H), 9.90 (s, 1H)。 製備56 9-((1兄4/〇-4-(第三丁基二苯基矽烷基氧基)-1，2,3,4-四 氮蔡-1-基）-2-(6-說味嗤並[l，2-a】0比咬-3-基）-7好-嗓吟 -8(9好)網
188 201201811 a ) 7V-((1及，4Λ)_4·(第三丁基二苯基矽烷基氧 基）-1，2,3,4·四氫萘-1-基）-2-(6-氟咪唑並[l，2-a】吼啶-3-基)-5-項基嘴咬-4-胺 按照如製備26a中所述之實驗程序，由3-(4-氯-5-硝 基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑並[l,2-a；h比啶（製備25)以及 (1尺从)-4-(第三丁基二苯基矽烷基氧基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺（如WO2009/48474中所述製備）獲得黃色固體（87%)， 隨後藉由急驟層析（1:1己烷/乙酸乙酯）純化粗產物。 LRMS (m/z): 659 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.11 (s, 9H), 1.59 -1.70 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 5.79 (m, 1H), 7.23 - 7.31 (m, 6H), 7.34 - 7.46 (m, 5H), 7.67 - 7.81 (m, 4H), 8.57 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.92 (s, 1H)。 b ) Y-((l尽4R)-4-(第三丁基二苯基矽烷基氧 基）-1，2,3,4-四氮蔡-1-基）_2-(6-氣味峻並[1，2-^】0比咬-3-基） 嘧啶_4,5_二胺 按照如製備30b中所述之實驗程序，由 AK(1尺4及)-4-(第三丁基二苯基矽烷基氧基)-1,2,3,4-四氫萘 -1-基)-2-(6-亂ϋ米吐並[l，2-a]°比咬-3-基)-5·硝基喷咬-4胺 (製備56a )獲得綠色固體（75% )，隨後藉由急驟層析（0-5% 甲醇之二氣甲烷溶液）純化粗產物。 LRMS (m/z): 629 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.09 (s, 9H), 1.96 (m, 201201811 2H), 2.56 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.05 (br s, 1H), 5.08 (br s, 1H), 5.61 (m, 1H), 7.16 - 7.27 (m, 6H), 7.30 -7.45 (m, 5H), 7.63 - 7.79 (m, 5H), 7.89 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.96 (s，1H)。 c ) 9·((1Ι?，4Λ)-4-(第三丁基二苯基矽烷基氧基)-1，2,3,4-四氮蔡·1·基)-2-(6-氣味嗤並[l，2-a] °比咬-3-基)-7/^-嗓吟 按照如製備42d中所述之實驗程序，由 #-((1尺4_/?)-4-(第三丁基二苯基矽烷基氧基)-1,2,3,4-四氫 萘-1-基)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4,5-二胺（製 備56b)獲得淺粉紅色固體（67%)，隨後藉由急驟層析 (55-100%乙酸乙酯之己烷溶液）純化粗產物。 LRMS (m/z): 655 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.16 (s, 9H), 2.01 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.87 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.09 - 7.23 (m, 6H), 7.37 - 7.45 (m, 6H), 7.63 -7.82 (m, 4H), 8.32 (s，1H)，9.08 (br s, 1H)，9.49 (s，1H)。 製備57 (lr，4r)-4-(5-胺基-2_(6_氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)嘧啶 -4-基胺基)-1-甲基環己醇
190 201201811 a) (lr，4r)-4-(2_(6-氟咪唑並[l，2-a】°比啶-3二基)-5-硝基嘧 咬-4-基胺基)-1-甲基環己醇 按照如製備26a中所述之實驗程序，由3-(4-氣-5-硝 基嘧啶-2-基）-6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶（製備25)以及 (lr，4r)-4-胺基-1-甲基環己醇鹽酸鹽（如WO2005/9966-A1 中所述製備）獲得黃色固體（55%)。 LRMS (m/z): 387 (M+l)+。 NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.26 (br s, 4H), 1.64 (br s, 3H), 1.78 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.67 (s, 2H), 9.24 (s, 1H)，9.82 (m, 1H)。 b) (lr，4r)-4-(5-胺基-2-(6-氟咪唑並[l，2-a】《比啶_3-基） 喊咬-4-基胺基)-1-甲基環己醇 按照如製備30b中所述之實驗程序，由（lr，4r)-4-(2-(6-氣口米π坐並[1，2-a] ntb唆-3-基)-5-石肖基嘴唆-4-基胺基)-1 -曱基 環己醇（製備57a)獲得灰白色固體（51%)。 LRMS (m/z): 357 (M+l)+。 製備58 ((1γ，4γ)-4-(2·(6-氣味峻並[l，2-a】β比咬-3-基)-8·側氧基 -7Η-嘌呤-9(8/〇-基)環己基）甲基胺基甲酸第三丁酯 191 201201811
a ) ((1γ，4γ)-4·(2-(6·氣味嗤並[l，2-a]π比咬·3-基)-5•确基 嘧啶-4-基胺基)環己基）甲基胺基甲酸第三丁酯 按照如製備26a中所述之實驗程序，由3-(4-氯-5-硝 基嘧啶-2-基）-6-氟咪唑並[1,2-ap比啶（製備25)以及 ((lr，4r)-4-胺基環己基）曱基胺基曱酸第三丁酯（如 US2006/281712中所述製備）獲得黃色固體（77%)。 LRMS (m/z): 486 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.16 - 1.32 (m, 2H), 1.37 - 1.79 (m, 12H), 1.97 (d, 2H), 2.32 (d, 2H), 3.09 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.67 (br s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.40 (d，1H)，8.72 (s, 1H)，9.27 (s，1H)，9.88 (dd, 1H)。 b) ((lr，4r)-4-(5·胺基-2-(6-氟咪唑並[l，2_a]吼啶·3·基） 嘧啶-4-基胺基)環己基）甲基胺基甲酸第三丁酯 按照如製備30b中所述之實驗程序，由((lr，4r)-4-(2-(6- 192 201201811 氣妹π坐並[1，2-a] Hb咬-3-基)-5-确基嘴咬-4·-基胺基)環己基） 甲基胺基甲酸第三丁酯（製備58a)獲得淡棕色固體 (95%) ° LRMS (m/z): 456 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.12-1.34 (m, 4H), 1.39 - 1.81 (m, 10H), 1.92 (d，2H)，2.30 (m, 2H), 2.90 - 3.12 (m, 4H), 4.03 (m, 1H), 4.69 (br s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.87 (s，1H)，8.43 (s, 1H)，9.97 (dd, 1H)。 c) ((lr，4r)-4-(2-(6-氟咪唑並[l，2-ap比啶-3-基)-8-側氧 基-7H-嘌呤-9(8H)-基)環己基）曱基胺基曱酸第三丁酯 按照如製備42d中所述之實驗程序，由((lr,4r)-4-(5-胺基-2-(6-氣σ米σ坐並[1，2-a]π比咬-3-基）嘴咬-4-基胺基)¾己 基）曱基胺基甲酸第三丁酯（製備58b)獲得米色固體 (77% )。 LRMS (m/z): 482 (M+l)+。 lU NMR (300 MHz, DMSO-4) δ ppm 0.97 - 1.61 (m, 12H), 1.74 - 1.92 (m, 4H), 2.37 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 6.90 (t, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.92 (dd，1H)，11.50 (br s，1H)。 製備59 (lr，4r)-4-(2-(6-氟咪唑並[l，2-a】"比啶-3-基)-8-側氧基 -7H-嘌呤-9(8H)-基)環己基胺基甲酸第三丁酯 193 201201811
a )(lr，4r)-4-(2-(6-氣喃唾並[l，2-a]att^-3-基)-5-确基鳴 啶-4-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁酯 按照如製備26a中所述之實驗程序，由3-(4-氯-5-硝 基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶（製備25)以及 (lr，4r)-4-胺基環己基胺基曱酸第三丁酯獲得黃色固體 (64%)。 LRMS (m/z): 472 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ ppm 1.11 - 1.49 (m, 11H), 1.66 (q, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.63 (s，1H), 9.21 (s，1H), 9.78 (m，1H)。 b ) (lr，4r)_4_(5-胺基-2-(6-氟咪唑並丨l，2-a】吼啶-3-基) 嘧啶-4-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁酯 按照如製備30b中所述之實驗程序，由（lr，4r)-4-(2-(6- 194 201201811 氣喷唆並[1，2-&]'1比咬-3-基)-5-硝基鳴唆-4-基胺基)壤己基胺 基曱酸第三丁酯（製備59a)獲得白色固體（92%)。 LRMS (m/z): 442 (M+l)+。 ^ NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.32-1.51 (m, 13H), 2.14 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 3.10 (br s, 2H), 3.52 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.50 (br s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.87 (s, 1H)，8.43 (s，1H), 9.95 (dd，1H)。 c)(lr，4r)-4_(2-(6·氟咪唑並[l，2-a]"比啶-3-基)-8-側氧基 -7开-嘌呤-9(8丑)-基)環己基胺基甲酸第三丁酯 按照如製備42d中所述之實驗程序，由（lr，4r)-4-(5-胺 基-2-(6-氟咪唑並[l，2-ap比啶-3-基)嘧啶-4-基胺基)環己基 胺基曱酸第三丁酯（製備59b)獲得淺粉紅色固體（82%)。 LRMS (m/z): 468 (M+l)+。 lR NMR (300 MHz, OMSO-d6) δ ppm 1.31 - 1.46 (m, 11H), 1.82 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.36 (s, 1H)，8.45 (s, 1H), 9.92 (m, 1H), 11.50 (s，1H)。 製備60 N4-環丁基-2-(6-氟咪唑並[l，2-a】》比啶-3-基）嘧啶·4,5- 二胺
195
«I 201201811 a ) TV-環丁基-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)-5-硝基 嘧啶-4-胺 按照如製備26a中所述之實驗程序，由3-(4-氯-5-硝 基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑並[1,2-a]吼啶（製備25)以及環丁 基胺獲得黃色固體（73%)。 LRMS (m/z): 329 (M+l)+。 b ) N4-環丁基-2-(6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶-3_基）嘧啶 -4,5-二胺 按照如製備30b中所述之實驗程序，由尽環丁基-2-(6-氣口米。坐並[l，2-a]ni：bn定-3-基)-5-确基嘴π定-4-胺（製備60a)獲 得灰白色固體（99%)。 LRMS (m/z): 299 (M+l)+。 製備61 (i〇-2-(6-氟咪唑並[1，2-a]"比啶-3-基)-Λ^-(3-甲基丁 -2-基)嘧啶-4,5-二胺
a)(i?)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)-TV-(3-甲基丁-2-基)-5-確基鳴咬-4-胺 按照如製備26a中所述之實驗程序，由3-(4-氯-5-硝 基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶（製備25)以及(及)-3-曱基丁-2-胺獲得黃色固體（85%)。 196 201201811 LRMS (m/z): 345 (M+l)+。 b ) (Λ)-2-(6-氟咪唑並[l，2_a]吼啶_3-基)-Λ^-(3-甲基丁 -2-基)鳴咬-4,5-二胺 按照如製備30b中所述之實驗程序，由(i?)-2-(6-氟咪 α坐並[1，2-a]π比咬-3-基)-#-(3 -曱基丁 -2-基)-5-硝基嘴咬-4-胺 (製備61a)獲得米色固體（99%)。 LRMS (m/z): 315 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 0.92 (d, 3H), 0.98 (d, 3H), 1.17 (d, 3H), 1.98 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 5.07 (br s, 2H), 6.34 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 8.17 (s，1H)，9.93 (dd, 1H)。 製備62 2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)甲氧基丙-2-基) 嘧啶-4,5-二胺
a) 2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)-7V-(l-曱氧基丙-2-基)-5-琐基峨咬-4-胺 按照如製備26a中所述之實驗程序，由3-(4-氯-5-硝 基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑並[1,2-a]吼啶（製備25)以及1-曱 氧基丙-2-胺獲得黃色固體（81%)。 LRMS (m/z): 347 (M+l)+。 197 201201811 b ) 2-(6氟咪唑並[l，2_a】吼啶-3-基)甲氧基丙-2-基)嘧啶-4,5_二胺 按照如製備30b中所述之實驗程序，由2-(6-氟咪唑並 [1，2-a]D比咬-3-基)-Λ/~(1 -曱氧基丙-2-基)-5-石肖基嘴°定-4-胺 (製備62a)獲得白色固體（100%)。 LRMS (m/z): 317 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, OMSO-d6) δ ppm 1.27 (d, 3H), 3.31 - 3.40 (m, 4H), 3.54 (dd, 1H), 4.45 (m, 1H), 5.06 (br s, 2H), 6.45 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.19 (s, 1H)，9.91 (dd，1H)。 製備63 (及)-3-(5胺基-2-(6-氟味吐並[l，2_a]B比咬_3-基)鳴咬-4· 基胺基)丁酸第三丁酯
a) (i?)-3-(2-(6-氣味嗤並[l，2-a】ntb^-3-基)-5-硝基嚷咬 -4-基胺基)丁酸第三丁酯 按照如製備26a中所述之實驗程序，由3-(4-氯-5-硝 基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶（製備25)以及风)-3-胺基丁酸第三丁酯獲得黃色固體（82%)。 LRMS (m/z): 417 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.19 - 1.45 (m, 198 201201811 12H), 2.67 (dd, 1H), 2.79 (dd, 1H), 4.88 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.77 (m, 1H)。 b) (i?)-3-(5-胺基-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]"比啶-3-基)嘧啶 -4-基胺基)丁酸第三丁酯 按照如製備30b中所述之實驗程序，由巧>3-(2-(6-氟 味σ坐並[l，2-a]n比咬-3-基)-5-确基痛咬-4·基胺基)丁酸第二丁 酯（製備63a)獲得灰色固體（92%)。 LRMS (m/z): 387 (M+l)+。 lR NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.30 (d, 3H), 1.35 (s, 9H), 2.40 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 4.63 (m, 1H), 5.01 (br s, 2H), 6.54 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.20 (s，lH), 9.90 (dd, 1H)。 製備64 #-(1_(2,2·二氟乙基)哌啶-4-基)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a】 β比咬-3-基)嘯咬-4,5-二胺
a )Α41-(2,2·二氟乙基)哌啶-4-基)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a] 0比咬-3-基)-5-瑞基鳴咬-4-胺
S 199 201201811 按照如製備26a中所述之實驗程序，由3-(4-氣-5-硝 基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶（製備25)以及1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-胺獲得黃色固體（68%)。 LRMS (m/z): 422 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.82 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 6.18 (tt, 1H), 7.68-7.74 (m, 1H), 7.91-7.97 (dd, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.63 (s，1H), 9.21 (s, 1H)，9.76 (m，1H)。 b ) Λ^-(1_(2,2·二氟乙基）哌啶-4-基)-2-(6-氟咪唑並 [l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶_4,5_二胺 按照如製備30b中所述之實驗程序，由TV-(l-(2,2-二 氟乙基)哌啶-4-基)-2-(6-氟咪唑並[1,2-小比啶-3-基)-5-硝基 嘧啶-4-胺（製備64a)獲得灰白色固體（88%)。 LRMS (m/z): 392 (M+l)+。 'Η NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.71 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.93 (tt, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.63-7.68 (dd, 1H)，7.84 (s，1H), 8.38 (s，1H)，9.93 (m，1H)。 製備65 Λ^-(4,4-二氟環己基)-2-(6-氟咪唑並[l，2-fl】吡啶-3-基) 嘧啶-4,5-二胺 200 201201811
a ) 7V_(4,4·二氟環己基)-2-(6-氟咪唑並[1，2-α】吡啶-3-基)-5-硝基喊咬"4-胺 按照如製備26a中所述之實驗程序，由3-(4-氯-5-硝 基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶（製備25)以及4,4-二氟環己胺獲得黃色固體（80%)。 LRMS (m/z): 393 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ ppm 1.81 - 2.22 (m, 8H), 4.51 (td，1H), 7.71 (ddd，1H)，7.94 (dd，1H)，8.62 (d, 1H), 8.71 (s, 1H)，9.24 (s, 1H)，9.83 (dd，1H)。 b) 7^-(4,4-二氟環己基)-2-(6-氟咪唑並[1，2-α】吼啶_3-基)嘧啶-4,5-二胺 按照如製備5b中所述之實驗程序，由iV-(4,4-二氟環 己基)-2-(6-氣σ米峻並[l，2-fl]atb^-3-基)-5-石肖基痛咬-4-胺（製 備65a)獲得淡棕色固體（78%)。 LRMS (m/z): 363 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.53 - 1.72 (m, 2H), 1.74 - 1.99 (m, 2H), 2.01 - 2.18 (m, 4H), 3.91 (br s, 2H), 4.05 -4.20 (m, 1H), 5.86 (d, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.65 (s，1H), 8.20 (s，1H), 9.82 (dd，1H)。 製備66 丨!:: 201 201201811 (3Λ)-3-(2-氣-8-側氧基-7-{ [2-(三甲基矽烷基）乙氧基] 甲基}-7,8-二氫-9及-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
a) (3A)-3-【(2-氣-5-硝基嘧啶-4-基)胺基】哌啶-1-甲酸第 三丁酯 按照如製備2a中所述之實驗程序，由2,4-二氯-5-硝 基嘧啶以及(3^-3-胺基哌啶-1 -甲酸第三丁酯獲得（84% )。 LRMS (m/z): 358 (M+l)+。 'Η NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (s, 9H), 1.61 -1.78 (m, 2H), 1.79 - 2.03 (m, 2H), 3.17 - 3.89 (m, 4H), 4.23 -4.61 (m，1H)，8.50 (br s, 1H)，9.07 (s, 1H)。 b) (3i?)-3_[(5·胺基-2-氣嘧啶-4-基)胺基】旅啶小甲酸第 三丁酯 按照如製備2b中所述之實驗程序，由ρπ)_3-[(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯（製備66a)獲 得油狀物（78%)。 LRMS (m/z): 328 (M+l)+。 202 201201811 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32-1.38 (m, 11H), 1.76-1.91 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.81 (m, 3H), 5.02 (s, 2H), 6.53 (s, 1H)，7.41 (s，1H)。 c )(3Λ)_3-(2-氯-8-侧氧基-7,8-二氫_9及嘌呤-9-基)哌啶 -1-甲酸第三丁酯 按照如製備42d中所述之實驗程序，由(3i?)-3-[(5-胺 基-2-氯嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯（製備66b) 獲得橙色油狀物（76%)。 LRMS (m/z): 354 (M+l)+。 lR NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (m, 9H), 1.86 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 8.14 (s，1H)。 d) (3i〇-3-(2-氣-8_側氧基_7-{丨2-(三甲基矽烷基）乙氧 基】甲基}-7,8-二氫-9及-嘌呤-9_基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 按照如製備3中所述之實驗程序，由(3及)-3-(2_氣-8-側氧基-7,8-二氫-9//-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯（製 備66c)獲得橙色油狀物（82%)。 LRMS (m/z): 485 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm -0.01 (s, 9H), 0.89 -1.04 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.78 - 1.99 (m, 2H), 2.31 - 2.58 (m, 1H), 2.68 - 2.87 (m, 1H), 3.51 - 3.69 (m, 4H), 4.01 - 4.28 (m，2H), 4.33 - 4.49 (m，1H)，5.30 (s，2H), 8.19 (s, 1H)。 製備67 (^)-3-(2-(6-氟咪唑並[l，2-a卜比啶·3_基）-8_側氧基 203 201201811 -7-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基)-7及-嘌呤-9(8/〇-基)旅 啶-1-甲酸第三丁酯
按照如製備4中所述之實驗程序，由（3/^-3-(2-氣-8-側氧基-7-{[2-(三曱基矽烷基）乙氧基]曱基}-7,8-二氫-9/ί-嘌呤-9-基)哌啶-1-曱酸第三丁酯（製備66d)以及6-氟咪 唑並[1,2-冲比啶（製備21)獲得（57%)。 LRMS (m/z): 584 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.02 (m, 9H), 0.98 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.72 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 3.64 - 3.80 (m, 3H), 4.24 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 7.49 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.57 (s，1H)，9.96 (s，1H)。 製備68 (l?)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a】吼啶-3-基)-9-(1-(甲基磺醯基) 哌啶-3-基)-7-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基)-7开-嘌呤 -8(9丑)酮 204 201201811
a )(及)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a】吡啶-3_基)_9-(哌啶-3-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基）甲基)_7乐嘌呤_8(9切·酮 在密封管中攪拌(幻-3-(2-(6-氟咪唑並[1，2-a] 〇比啶-3-基)-8-側氧基-7-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基)_7H-嘌呤 -9(8H)-基)哌啶-i_曱酸第三丁酯（製備67，3 38公克，5 8 毫莫耳）於三氟乙酸（2.7毫升）以及二氣曱烷中之懸浮 液且加熱至50。(：。2小時後，添加水，接著用碳酸氫鈉水 溶液中和混合物。用乙酸乙酯萃取混合物且乾燥（MgS04) 有機層並濃縮。藉由逆相層析（來自Waters©之C-18二氧 化矽’水/乙腈/曱醇作為溶離劑[經〇.1% v/v甲酸緩衝；|〇% 至100%)純化殘餘物，得到呈油狀物之標題化合物（0.73 公克，26%)。 LRMS (m/z): 484 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm 0.00 (s, 9H), 0.96 (t, 2H), 1.82 - 2.14 (m, 4H), 2.53 - 2.69 (m, 1H), 2.86 - 3.03 (m, 1H)} 3.21 - 3.49 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.69 - 3.82 (m, 1H), 4.69 - 4.90 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 7.67 - 7.76 (m, 1H), 8.33 - 8.40 (m, 2H)，8.57 (s，1H)，9.91 (br s, 1H)。 b )〇R)-2-(6-氟咪唑並[i，2-a】〇比啶_3_基)_9_(i_(甲基磺醯 205 201201811 基)派咬-3-基)-7_((2_(三甲基矽烷基）乙氧基)甲基)7好雨 -8(叫酮 、呤 將甲烷磺醯氣（0.024毫升，0.31毫莫耳）泰加 ⑻-2-(6-氟咪唑並[丨’以]吡啶_3_基）_9_(哌 基>7_((2_(三甲基矽烷基）乙氧基）曱基HH-嗓呤-8(9H)·酮 (製備683,0.1〇0公克，0.21毫莫耳）之無水二氣甲烷（15 毫升）溶液中且在周圍溫度下攪拌混合物丨小時。接著使 混合物分配於水與乙酸乙酯之間且用水洗滌有機層，乾燥 (MgS〇4)並濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物（〇 115 公克，99%)。 LRMS (m/z): 562 (M+l)+。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 0.01 (s, 9H), 0.98 (d, 2H), 1.42 (t, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.82 - 2.91 (m, 1H), 3.07 -3.20 (m, 1H), 3.56 - 3.71 (m, 4H), 3.96 (t, 2H), 4.62 - 4.80 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 7.35 - 7.45 (m, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.45 (s, 1H)，8.59 (s，1H), 10.03 (br s，1H)。 製備69 (Λ)·9-(1-乙酿基旅咬-3-基)-2-(6-氟咪唑並[i，2-a] ”比唆 -3-基)_7·((2•(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基)_7H_嘌呤_8(9H)_ 酮
SEM 206 201201811 將三乙胺（0.048毫升，0.34亳莫耳）以及乙醯氯（〇 025 毫升’ 0.35毫莫耳）依序添加至⑻_2_(6_氟咪唑並⑴^] «比啶各基)冬(旅啶_3_基)-7_((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲 基)·7丑·嘌呤(製備，〇 13〇公克，〇27毫莫 耳）之二氣曱烧（2毫升）溶液中且在周圍溫度下授摔見 合物10分鐘。用乙酸乙酯稀釋混合物且用水、鹽水洗務^ 機溶液，乾燥（MgSOJ並濃縮’得到呈白色固體狀之標 題化合物（0.132公克，93%)。 ^ LRMS (m/z): 526 (M+l)+。 巾 NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm 〇 〇1 (s，9H) 〇 % (dd, 2H), 1.54 - 1.89 (m, 4H), 1.93 - 2.28 (m, 4H), 2.55.2 85 (m, 1H), 3.51 」》.73 (m, 2H)，3.87 - 4.06 (m，ih) 4 5〇 (td 1H), 4.80 (t, 1H), 5.35 (s, 2H), 7.19 - 7.37 (m, 1H), 7.68 - 7.81 (m，1H)，8.39 - 8.48 (m，1H)，8.56 (s，1H)，9 86，_ 1〇 〇3 (m，1H)。 製備70 5-氯-3-(四氫-2丑-哌喃-4-基)·1_{[2·(三甲基發燒基）乙 氧基]甲基}-1，3-二氫-2/Γ味唾並[4,5-Α]*比咬_2_酮 207 201201811
Cl
Cl
NH NH2
N〇2
\ SEM a) 6-氣-3-场基-TV-(四氮-2丑-旅喃_4-基)®比咬-2-胺 將四氫-2//-哌喃_4_胺（3.00公克，21.8毫莫耳）以及 三乙胺（5.50毫升，39.9毫莫耳）添加至2,6-二氯-3-硝基 吼啶（3.50公克，18.1毫莫耳）之氣仿（60毫升）懸浮液 中且在周圍溫度下攪拌反應混合物隔夜，接著在50°C下攪 拌24小時。接著使混合物冷卻至周圍溫度，用水洗滌，乾 燥（MgS04 )並蒸發。藉由急驟層析（98:2二氣曱烷/甲醇） 純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物（4.20公克， 90% )。 LRMS (m/z): 258 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.60 - 1.75 (m, 2H), 2.08 (dd, 2H), 3.60 (td, 2H), 4.03 (ddd, 2H), 4.31 - 4.50 (m, 1H)，6.64 (d, 1H)，8.30 (br s，1H)，8.37 (d，1H)。 b) 6-氣·_/ν2-(四氮-2及旅喃-4-基)°比咬-2,3-二胺 按照如製備2b中所述之實驗程序，由6-氣-3-硝基 -#-(四氫-2好-哌喃-4-基)吡啶-2-胺（製備70a)獲得棕色固 208 201201811 體（100%) 〇 LRMS (m/z): 228 (M+l)+。 NMR (300 MHz, OMSO-d6) δ ppm 1.43 (qd, 2H), 1.82 - 1.94 (m, 2H), 3.38 - 3.49 (m, 2H), 3.79 - 4.11 (m, 3H), 4.87 (s, 2H)，5.69 (d, 1H), 6.33 (d, 1H)，6.67 (d, 1H)。 c) 5-氣-3_(四氫-2及-哌喃-4-基)-1,3-二氫-2开·咪唑並 [4,5-6] 0比^^-2-嗣 按照如製備42d中所述之實驗程序，由6-氯-#2-(四氫 -2//·哌喃-4-基)吡啶-2,3-二胺（製備70b)獲得淡紫色固體 (75%)。 LRMS (m/z): 254 (M+l)+。 lR NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.74 (d, 2H), 2.72 -2.94 (m, 2H), 3.56 (t, 2H), 4.15 (dd, 2H), 4.54 - 4.71 (m, 1H), 7.03 (d，1H)，7.25 (d, 1H)，9.23 (br s，1H)。 d) 5-氯-3_(四氫-2及-哌喃-4-基)-l-{[2-(三曱基矽烷基) 乙氧基]甲基二氮_2丑-味唾並[4,5-Λ]π比*^-2-嗣 按照如製備3中所述之實驗程序，由5-氯-3-(四氳-2开-哌喃-4-基)-1，3-二氳-2开-咪唑並[4,5-6]吡啶-2-酮（製備70c) 獲得黃色固體（89%)。 LRMS (m/z): 384 (M+l)+。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.00 (s, 9H), 0.94 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 3.59 (m, 4H), 4.15 (m, 2H), 4.65 (m, 1H)，5.32 (m，2H)，7.08 (d, 1H)，7.30 (d，1H)。 製備71 丨丨:: 209 201201811 3-(2-側氧基-3-(四氮-2开-旅喃-4-基)-1-((2-(二甲基梦 烷基）乙氧基）甲基)-2,3-二氫-1丑-咪唑並[4,5-b]吼啶-5-基) 咪唑並[l，2-a】《比啶-6-甲腈 I)
按照如製備4中所述之實驗程序，由5-氯-3-(四氩-2//-哌喃-4-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]曱基二氫 -2//-咪唑並[4,5-6]吡啶-2-酮（製備70)以及咪唑並[1，2-β] 吼啶-6-甲腈（製備1)獲得（32%)。 LRMS (m/z): 491 (M+l)+。 'Η NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.00 (s, 9H), 0.87 -1.01 (m, 2H), 1.80 - 2.00 (m, 2H), 2.84 (dd, 2H), 3.65 (dd, 4H), 4.25 (dd, 2H), 4.62 - 4.87 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H), 8.18 (s, 1H), 10.25 (s, 1H) ° 製備72 5-氣-1-甲基-3-(四氫-2/T-哌喃-4-基)-1,3-二氫-2丑·咪 峻並[4,5-6]η比咬-2-酮
210 201201811 按照如製備11中所述之實驗程序，由5-氣-3-(四氫 -2//-哌喃-4-基)-1，3-二氫-2//-咪唑並[4,5-ό]吡啶-2-酮（製備 70c)獲得棕色固體（100%)。 LRMS (m/z): 268 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.71 (d, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 4.13 (dd, 2H), 4.62 (m, 1H), 7.03 (d, 1H)，7.11 (d, 1H)。 製備73 5-(6-氣味峰·並_ [l，2-a]0比-3-基· )-3-(四氮-2丑~够·喃-4-基)-1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基)-1Η-咪唑並[4,5-b] 吡啶-2(3及)-酮
按照如製備4中所述之實驗程序，由5-氣-3-(四氫-2//-哌喃-4-基)-1-{[2-(三曱基矽烷基）乙氧基]曱基}·1，3-二氩 -2i/-咪唑並[4,5-6]吡啶-2-酮（製備70)以及6-氟咪唑並 [1，2-冲比啶（製備21)獲得（48%)。 LRMS (m/z): 484 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm -0.08 - 0.11 (m, 9H), 0.94 (d, 2H), 1.86 (dd, 2H), 2.87 (dd, 2H), 3.51 - 3.74 (m, 4H), 4.21 (dd, 2H), 4.72 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 7.50 (d, 2H), 211 201201811 7.77 (dd，1Η)，8.13 (s, 2H)，9.72 (dd，1H)。 製備74 5-氣-3-(四氮-2丑-略·喃-4-基)-l-[2-(四氮-2好-略·喃-2-基 氧基）乙基】-1,3-二氫-2及-咪唑並[4,5-A]咕啶-2-酮
按照如製備15中所述之實驗程序，由5-氯-3-(四氫 -2/f-哌喃-4-基)-1,3-二氫-2好-咪唑並[4,5-6]吡啶-2-酮（製備 70c)以及2-(2-溴乙氧基）四氫-2//-哌喃獲得棕色油狀物 (100%)。 LRMS (m/z): 382 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46-1.72 (m, 8H), 2.79 (m, 2H), 3.42-3.68 (m, 6H), 3.99-4.15 (m, 4H), 4.54 (m, 1H)，4.62 (m，1H), 7.00 (d, 1H), 7.35 (d, 1H)。 製備75 4-(5-氣-2-側氧基-l-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基】甲 基}-1，2·二氫-3丑-咪唑並[4,5-/>】吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸第三 丁酯 212 201201811
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ci^n^nh
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SEM a ) 4_[(6_氣"3_确基0比咬_2_基)胺基]旅咬·1·甲酸第二丁 酯 按照如製備70a中所述之實驗程序，由2,6-二氯-3-硝 基吡啶以及4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯獲得黃色固體 (74% ) ° LRMS (m/z): 374 (M+18)+. ]HNMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 (s, 9H), 1.52 (d, 2H), 2.06 (d, 2H), 3.02 (t, 2H), 4.07 (d, 2H), 4.25 - 4.42 (m, 1H), 6.64 (d, 1H)，8.29 (d，1H), 8.36 (d，1H)。 b)4-[(3_胺基-6-氯吡啶-2-基)胺基】哌啶-1-甲酸第三丁 酯 按照如製備2b中所述之實驗程序，由4-[(6-氯-3-硝基 吡啶_2_基)胺基]哌啶-1-曱酸第三丁酯（製備75a)獲得棕 色固體（84%)。 LRMS (m/z): 327 (M+l)+。 213 201201811 ]Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.35 (m, 2H) 1.45 (s, 9H), 1.93 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 3.95 (m, 3H), 4.9〇 (s，2H)，5.72 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.72 (d, 1H)。 c) 4-(5-氯-2-侧氧基-1,2-二氫-3丑-味嗤並[4,54】Β比咬 -3-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 按照如製備42d中所述之實驗程序，由4_[(3_胺基_6_ 氯〇比咬-2-基)胺基]派咬-1-甲酸第三丁酯（製備75b)獲得 紫色固體（51%)。 LRMS (m/z): 353 (M+l)+。 NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.52 (s, 9H), 1.77 (m 2H), 2.63 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.55 (m, lH)^ 7.05 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 10.12 (br s, 1H) ° ’ ’ d ) 4-(5-氯·2_側氧基小{[2-(三曱基矽烷基）乙氧基】甲 基}-1，2-二氫-3开-哺峻並[4,5-Α】β比咬-3-基)乘咬小甲酸第= 丁酯 按照如製備3中所述之實驗程序，由4_(5_氣_2_側氧 基—氣σ坐並[4,5·Ζ>]α比咬-3-基)π辰咬_ι_曱酸第= 丁酯（製備75〇以及(2-(氣甲氧基)乙基)三甲基石夕燒獲^ 油狀物（95%)。 LRMS (m/z): 484 (M+l)+。 NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm 0.03 (s，9H)，0.96 (m 2H)，1.54 (s，9H)，1.81 (m, 2H)，2.66 (m，2H)，2.89 (m，2H)，’ 3.63 (m，2H)，4.34 (m，2H)，4.57 (m，1H)，5.32 (s，2H)’ 7 (d，1H)，7.33 (d，1H)。 ’ ’ · 214 201201811 製備76 4-(5-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)-2-側氧基-l-((2_(三 甲基矽烷基）乙氧基）甲基)-1及·咪唑並[4,5-b】吼啶-3(2及)-基) 哌啶-1-甲酸第三丁酯
按照如製備4中所述之實驗程序，由4-(5-氣-2-側氧 基-1-{[2-(三曱基矽烷基）乙氧基]曱基}-1，2-二氫-3/ί-咪唑 並[4,5-6]吡啶-3-基)哌啶-1-曱酸第三丁酯（製備75)以及 6-氟咪唑並[1，2-β]吼啶（製備21)獲得白色固體（58%)。 LRMS (m/z): 583 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm -0.01 (s, 9H), 0.88 -1.02 (m, 2H), 1.50 (br s, 9H), 1.92 (d, 2H), 2.66 (br s, 2H), 2.90 (br s, 2H), 3.64 (d, 2H), 4.39 (br s, 2H), 4.51 - 4.70 (m, 1H), 5.45 (br s, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.87 (dd，1H)，8.15 (s，1H), 9.64 (dd，1H)。 製備77 5-(6-氟咪唑並[l，2-a】吨啶-3-基)-3-(1-(甲基磺醯基)哌 啶-4-基)-1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基)-1丑-咪唑並 [4,5-b]吡啶-2(3奶-酮 215 201201811
Boc
a ) 5-(6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基）-3-(哌唆_4· 基)-1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基从咪唑並[45_b] 吡啶酮
按照如製備68a中所述之實驗程序，由4-(5-(7-氟咪 σ坐並[1，2-ίζ]η比咬-3-基)-2-侧氧基-1-{[2_(三曱基石夕烧基）乙 氧基]甲基}-1，2-二氫_3仏咪唑並[4,5_小比啶_3_基)0辰啶 甲酸第三丁酯（製備76)獲得白色固體（92%)。 LRMS (m/z): 483 (M+l)+。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.00 (s，9H)，0.96 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 3.57-3.68 (m, 4H), 4.70 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 7.18-7.29 (m 2H) 7 50 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 9.51 (m> 1H) / ’ b) 5-(6-1味嗤並[1,2-a】11比咬-3-基甲基確酿基) 哌咬-4-基)-1-((2-(三甲基梦烧基）乙氧基）甲基丑味唑並 [4,5-1>】《比啶-2(3好)-酮 按照如製備68b中所述之實驗程序，由叫氣味唾並 [l，2-a]口比务3_基)-M旅咬_4_基)小((2-(三甲A 基)甲基)-⑹咪峻並[4,5仲比咬-2⑽，（製備77a^^ 白色固體（73%)。 216 201201811 LRMS (m/z): 561 (M+l)+。 XH NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.00 (s, 9H), 0.87 -1.04 (m, 2H), 1.88 - 2.13 (m, 4H), 2.84 - 2.98 (m, 5H), 3.65 (dd, 2H)，4.08 (d，2H)，4.47 _ 4.68 (m，1H), 5.36 (s，2H)，7.22 -7.35 (m，1H), 7.52 (d，2H), 7.78 (dd，1H), 8.14 (s，1H)，9.67 (dd，1H)。 製備78 3-(1-乙酿基派咬-4-基)-5-(6-氟咪峻並[i，2-a]°比咬-3_ 基)-1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基)-1丑_咪唑並[4,5_b] 吡啶_2(3/〇_酮
按照如製備69中所述之實驗程序，由5-(6-氣味唾並 [l，2-a]D比咬-3-基)-3-(°底唆-4-基)-1-((2-(三曱基石夕燒基）乙氧 基）甲基)-1从咪唑並[4,5-叶比咬-2(3^)-酮（製備77a)以及 乙醯氣獲得白色固體（73%)。 LRMS (m/z): 525 (M+l)+。 NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm 0.01 (s，9H)，〇 % (m 2H), 2.03 (m，2H), 2.20 (s，3H)，2.53-2.86 (m，3H)，3 28 (m 1H), 3.65 (m，2H)，4.09 (m，1H)，4.71 (m，1H)，4.92 (m，m)’ 217 ¢:: 201201811 5.37 (s, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 8.13 (s，1H)，9.64 (m，1H)。 製備79 5-氣-6-氣-3-(四氮-2/Γ-旅味-4-基)-l-{[2-(三甲基碎烧 基）乙氧基]甲基}-1，3_二氫-2丑-咪唑並[4,5-办】吡啶-2-酮
a) 6-氣-5-氣-2-(四氮-2丑~旅喃-4-基胺基)於驗酸 在130°C下在微波照射（來自Biotage®之“Initiator 60”）下攪拌以及加熱2,6-二氣-5-氟菸鹼酸（1.01公克， 4.8毫莫耳）、二異丙基乙胺（11毫升，62.5毫莫耳）以及 四氫-2//-哌喃-4-胺鹽酸鹽（3.30公克，24毫莫耳）於乙腈 (5毫升）中之混合物21小時。接著冷卻混合物且添加二 氯曱烷並用5%擰檬酸水溶液、水、鹽水洗滌有機層，乾 燥（MgS〇4)並蒸發溶劑。藉由逆相層析（來自Waters© 之C-18二氧化矽，水/乙腈/甲醇作為溶離劑[經0.1% v/v 曱酸緩衝]0%至100%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之 標題化合物（0.51公克，39%)。 LRMS (m/z): 273 (M-l)+。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.48 - 1.69 (m, 2H), 1.97 - 2.14 (m, 2H), 3.58 (t, 2H), 4.03 (dd, 2H), 4.29 (ddd, 218 201201811 1H), 5.04 (d, 1H), 7.84 (d, 1H) 〇 b) 5·氣-6-氟-3-(四氫挪旅喃·心基⑷二氫_2丑咪
唑並[4,5-6]吡咬-2-酮 將三乙胺（0.2 ‘ 苯酯（0.19毫升， U底喃冬基胺基)於驗酸（製備％，〇細公克，〇 % 毫莫耳）t 1，4_H (5毫升）溶液中且擾拌混合物並 加熱至110°C。2小時後，蒸發溶劑且使殘餘物分配於水與 乙酸乙S旨之間’用4%碳酸氫納水溶液洗務有機層並乾燥 (MgS〇4)。蒸發溶劑且用乙醚濕磨殘餘物，得到固體，過 滤並乾餘’付到呈白色固體狀之標題化合物（〇 092公克， 46% ) 〇 LRMS (m/z): 270 (M-l)+。 'Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.63 (d, 2H), 2.49 (ddd, 2H), 3.55 - 3.48 (m, 3H), 3.97 (dd, 2H), 4.41 (tt, 1H), 7.57 (d，1H)。 ’ ’ c) 5_氣-6_氣-3-(四氫-2丑哌喃-4-基)-i_{[2-(三甲基矽 烧基）乙氧基]甲基}-1，3-二氮-2/Γ-喃唾並【4,5-办】0比咬-2-嗣 按照如製備3中所述之實驗程序，由5-氯-6-氟-3-(四 氣底喃-4-基)-1，3-二氫坐並[4,5-6]°比咬-2-酮（製 備79b)以及(2-(氣曱氧基）乙基)三曱基矽烷獲得白色固體 (70% )。 LRMS (m/z): 402 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm -0.01 (s, 9H), 0.80 - 219 201201811 1.05 (m, 2H), 1.64 - 1.77 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.47 - 3.65 (m, 4H), 4.14 (dd, 2H), 4.51 - 4.67 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 7.27 (s，1H)。 製備80 6-氣-5-(6-氣味唾並[l，2-a]α比咬-3-基)·3·(四氮旅 喃-4-基)-1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基)-1及-咪唑並 [4,5-b]吡啶-2(3奶-酮
按照如製備4中所述之實驗程序，由5-氯-6-氟-3-(四 氫-2//-哌喃-4-基)-1-{[2-(三曱基矽烷基）乙氧基]甲基}-1，3-二氫-2仏咪唑並[4,5-6]吡啶-2-酮（製備79)以及6-氟咪唑 並[1，2-冲比啶（製備21)獲得（57%)。 LRMS (m/z): 502 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm -0.01 (s, 9H), 0.86 -1.10 (m, 2H), 1.80 - 2.07 (m, 2H), 2.83 (dd, 2H), 3.52 - 3.76 (m, 4H), 4.20 (dd, 2H), 4.60 - 4.81 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 9.74 (dd，1H)。 製備81 5->臭-3·(四氮-2开-派喃-4-基)-1·{[2·(二甲基發烧基）乙 220 201201811 氧基]甲基}·1，3-二氫-2好-咪唑並[4,54]吹嗪·2,
a) 5_漠-Μ·(四氫·2好·哌喃冰基)吡唤_2,3_二 在150C下在微波照射（來自Biotage®之《τ .. 60” ^ -t-iift II, χ Initiator )下齡以及加熱3,5_二㈣嗪_2•胺（G.4()()公克， .毫莫耳）、四氫-2//-哌喃-4-胺鹽酸鹽（〇.441八 耄莫耳）以及収_二異丙基乙胺（〇 83毫升，笪五 毫升）中之混合物。13小時後，冷卻混合物 1使k合物分配於乙酸乙酯與水之間。乾燥（Mgso4)有 機層並濃縮且藉由急驟層析（2:1己烷/乙酸乙酯）純化殘 餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物（〇 34公克，78%)。 LRMS (m/z): 273, 275 (M+l)+。 H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.54 (dd, 2H), 1.97 - 2-18 (m, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.93 - 4.21 (m, 5H), 7.26 - 7.28 (m, !H), 7.47 (s, 1H) ° b) 6-漠-l_(四氫_2及_哌喃_4_基)^二氫·2好·咪唑並 [4,5-A】nfc 嗓 _2·酮 在130 ◦下在微波照射（來自Biotage®之“Initiator 60 )下攪拌以及加熱5-溴(四氫-277-哌喃-4-基)》比嗪 j，3-一胺（製備81a，〇 33公克，i 2毫莫耳）以及i,r· 幾基雙-1如米唾（〇·27公克，i 5毫莫耳）於四氫咬喃（3 221 201201811 毫升）中之混合物4小時。濃縮溶劑，將殘餘物溶解於最 少量之愚"-二甲基甲酿胺中且添加水。過濾所得沈澱物， 用水洗滌並乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物（0.23 公克，64%)。 LRMS (m/z): 299, 301 (M+l)+。 H.NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.64 - 1.84 (m, 2H), 2.73 (qd, 2H), 3.54 (t, 2H), 4.15 (dd, 2H), 4.60 (tt, 1H), 8.05 (s，1H)，9.52 (br s，1H)。 ’ c) 5-溴-3-(四氫-2丑-哌喃-4-基)-1-{[2·(三甲基矽烷基) 乙氧基]甲基}-1，3-一氮-2丑'-味唾並[4,5-办】*»比嗓-2-酮 按照如製備3中所述之實驗程序，由6-溴_ι_(四氫-2Κ- 哌喃_4_基)-1，3_二氫-Zif-咪唑並[4,5·6]吡嗪_2·酮（製備 81b)以及(2-(氣甲氧基）乙基）三曱基矽烷獲得白色固體 (81%) 〇 LRMS (m/z): 429, 431 _1)+。 NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.00 (s, 9H), 0.95 (t, 2H), 1.67 - 1.83 (m, 2H), 2.63 - 2.84 (m, 2H), 3.48 - 3.61 (m, 2H), 3.64 - 3.76 (m, 2H), 4.15 (dd, 2H), 4.49 - 4.68 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 8.06 (s, 1H) ° 製備82 5-(6-氟咪唑並丨1>2_a】吡啶_3_基)_3(四氮_2丑哌喃_4_ 基)-1-((2_(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基咪唑並[45b】 吼嗪-2(3丑 222 201201811
按照如製備4中所述之實驗程序，由5-溴-3-(四氫-2//-哌喃-4-基)-1-{[2-(三曱基矽烷基）乙氧基]甲基}-1,3-二氫 •2丑_咪唑並[4,54]吼嗪-2-明（製備81)以及6-氟咪唑並 [1，2-α]«比啶（製備21)獲得（34%)。 LRMS (m/z): 485 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.01 (s, 9H), 0.95 -1.05 (m, 2H), 1.82 - 1.95 (m, 2H), 2.78 (dd, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.71 - 3.82 (m, 2H), 4.20 (dd, 2H), 4.58 - 4.81 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 7.21 - 7.33 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.38 (dd, 1H) ° 製備83 2,2,2-三氣-ΛΓ_(6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基）乙醯胺
a )⑹-Λ45-氟"比啶-2(1H)-亞基)-4·甲基苯磺醯胺 將4-曱基苯小磺醯氣（9.35公克，49.0毫莫耳）添加 223 201201811 至5-氟°比咬-2-胺（5.0公克，44.6毫莫耳）之無水°比°定（34 毫升）溶液中且在氬氣氛圍下攪拌混合物並加熱至9(TC。 18小時後，將混合物蒸發至乾且向殘餘物中添加水。攪拌 1.5小時後，過濾沈澱物，用水以及乙醚洗滌並乾燥，得 到呈白色固體狀之標題化合物（1〇 44公克，88% )。 LRMS (m/z): 265 (M-l)+。 4 NMR (300 MHz，DMSO-為）δ ppm 2.35 (s，3H)，7.11 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.66 (ddd, 1H), 7.77 (d, 2H), 8.17 (d 1H), 11.08 (brs，lH)。 ’ b)⑹-2_(S-氣_2_(甲苯確醢基亞胺基)0比咬-叫切_ 乙醯胺 將二異丙基乙胺（7.30毫升，41.8毫莫耳）以及2 碘乙醢胺（7.70公克，41.6毫莫耳）添加至經攪拌之 降)善(5-氟°比咬-2(叫亞基)-4-曱基苯續酿胺（製備8知， i0.07公克’ 37·8毫莫耳）的収·二甲基曱醯胺（&毫升） 溶液中。在周圍溫度下赫20小時後，再添加二異丙基乙 胺（1.8毫升）以及2_破乙醯胺（1.93公克）且再持續授 拌則、時。將混合減發至歓向殘餘物中添加水。授拌 /1曰小時後，磁沈澱物，用水以及⑽以旨洗滌並乾燥， 得到呈白色固體狀之標題化合物（8 25公克，68%)。 LRMS (m/z): 324 (M+l)+。 〇 1HNMR(300MHz,DMSO^)5ppin2 34 (s 3H) 4 ?? (S，2H)，7.27(d，2H)，7.36(dd，1H)，7.4l m 66( 2H), 7.79 (br s, 1H), 7.88 (ddd, 1H), 8.33 (dd, 1H) 〇 224 201201811 C ) 2,2,2-二氟具(6-氟咪唑並[l，2-a] «*比啶-：2-基）乙醯胺: 將二氟乙酸酐（9.85毫升，70.8毫莫耳）添加至 (£*) 2-(5-氟-2-(甲苯磺醯基亞胺基）吡啶-丨(2奶-基）乙醯胺 (一製備83b，11‘45公克，35.4毫莫耳）之二氯甲烧（17〇 宅升）懸浮液中且攪拌混合物並加熱至回流。3小時後， 將混合物蒸發至乾且使殘餘物分配於乙 酸乙酯與4%碳酸 氣納水溶液之間。再用4%碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌有 機層’乾燥（M:gS04)並蒸發且用乙醚處理殘餘物。過濾 所得沈澱物並乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物（4.84 公克，55%)。 LRMS (m/z): 248 (M+l)+。 4 NMR (300 MHz，DMSO-木）δ ppm 7.38 (ddd，1H)， 7.58 (dd，1H)，8.26 (s，1H)，8.83 (dd，1H), 12.51 (br s，1H)。 製備84 2-(2-胺基-6-氣味唾並[l，2-a】B比咬-3-基)-9-(四氮·2^ίΓ-哌喃-4-基)-7-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基)-7丑-嘌呤 -8(叫酮
225 201201811 按照如製備4中所述之實驗程序，由2-氯-9-(四氳-2//-哌喃-4-基)-7-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）甲基)-7//-嘌呤 -8(9//)-酮（製備3)以及2,2,2-三氟-尽(6-氟咪唑並[1，2-4 吡啶-2-基）乙醯胺（製備83)獲得（78%)。 LRMS (m/z): 500 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.00 (s, 9H), 0.93 (t, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 3.52-3.69 (m, 4H), 4.07 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.46 (d, 1H)，8.86 (s，1H)，9.92 (d，1H)。 製備85 2-(咪唑並[l，2-a】吡嗪-3-基）-9-(四氫_2及-哌喃-4_ 基)-7-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基)-7及-嘌呤-8(9Λ〇-酮
按照如製備4中所述之實驗程序，由2-氣-9-(四氫-2//-哌喃-4-基)-7-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）曱基)-7//-嘌呤 -8(9//)-酮（製備3)以及咪唑並[1,2-a]吼嗪獲得（82%)。 LRMS (m/z): 468 (M+l)+。 NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.00 (s, 9H), 0.96 (t, 2H), 1.82 (dd, 2H), 2.86 (ddd, 2H), 3.56 - 3.68 (m, 4H), 4.21 (dd, 2H), 4.68 (tt, 1H), 5.37 (s, 2H), 8.10 (d, 1H), 8.45 (s, 226 201201811 1H), 8.69 (s, 1H), 9.23 (d, 1H), 9.75 (dd, 1H) ° 製備86 2,4,6-三甲基苯磺酸1-胺基吼嗪-1-鑌
在下將含〇-(均三甲苯基磺醯基)羥胺（2.17公克， 10.1毫莫耳）之無水二氣曱烷（21毫升）逐滴添加至經攪 拌之吡嗪（0.80公克，10.1毫莫耳）的無水二氯曱烷（10 毫升）溶液中且在周圍溫度下攪拌混合物。1小時30分鐘 後，將乙醚添加至混合物中且藉由過濾收集所形成之沈澱 物，用乙醚洗滌並在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之標 題化合物（2.23公克，75%)。 !H NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 2.18 (s, 3H), 2.50 (s, 6H), 6.75 (s, 2H), 8.73 (d, 2H), 9.16 (d, 2H), 9.55 (s, 2H) ° 製備87 2·( ntb 並[l，5-a] °比 秦-3-基）-9-(四氮喃-4-基)-7-((2·(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基)-7及-嘌呤-8(9及)-酮
227 201201811 a) 9-(四氫_2从哌喃冰基) Γ基㈣三甲綱基)乙块基 將二乙胺（5.60毫升，40.0毫莫耳） 器中所含的2·氯_9·(四氫姐 4 ;'、力 =施蘭克容 烧基)乙氧基]甲基卜7,9_二_吟二7= 三甲基石夕 公克，n.4毫莫耳）與乙块_基_3(2=二’3 毫莫耳）於取，_二甲基甲酿胺（2 毫升2.9 使混合物經受三次真空.氲氣#環且添加 膦?公克’ U4毫莫耳)以及蛾化銅(I)一二 並密封，㈣祕並加熱幻耽。3()分 = 乙酸乙㈣且用水洗_層，乾 燥（MgS04)並·。將殘餘物溶解於乙酸乙g旨中，經由 Ceme_遽並紐。用己机酸乙@|之2:1混合物渴磨殘 餘物，過滤且漢縮渡液，得到呈油狀物之標題化合物⑴〇 公克，100%)。 LRMS (m/z): 447 (M+l)+。 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 〇.01 (s> 9H)? 〇 〇5 (s，9H)，G.98 (m，2H)，1.68 (m, 2H)，2.81 (m，2H)，3 53_3 7〇 (m, 4H), 4.16 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 8.32 (s 1H) ° 5 b) 2-乙块基-9-(四氫-2好-旅喃-4-基)·7_{丨·2_( ·=甲基梦 228 201201811 烧基〉乙氧基】曱基：}-7,9·二氫 -8ΛΓ-嘌呤-8_酮 在氩氣氛圍下將碳酸鉀（0.19公克，1.4毫莫耳）添 加至9-(四氫•哌喃_4_基)·7_{[2·(三甲基矽烷基）乙氧基] 甲基[(三甲基矽烷基）乙炔基]_7,9_二氫_8私嘌呤-8-酮 製備87a ’ 6.00公克，10.8毫莫耳）之曱醇（20毫升） '谷液中。在周圍溫度下攪拌30分鐘後，濃縮混合物，分配 於水與乙酸乙酯之間且用鹽水洗滌有機層，乾燥（MgS04) f蒸發。藉由急驟層析（99:1二氯曱烷/甲醇）純化殘餘物， 得到呈橙色固體狀之標題化合物（1.30公克，32%)。 LRMS (m/z): 375 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm -0.02 (s, 9H), 0.67 -0.85 (m, 2H), 1.72 (d, 2H), 2.64 - 2.88 (m, 2H), 3.08 (s, 1H), 3.46 - 3.65 (m, 4H), 4.13 (dd, 2H), 4.58 - 4.73 (m, 1H), 5.44 (s，2H)，8.33 (s, 1H)。 ’ c) 2-(0比峻並[l，5-a】《比嗪-3-基)-9-(四氫·2及·旅喃-4· 基)-7-((2-(三甲基梦烧基）乙氧基）甲基)_7丑·嗓吟_8(9奶-_ 在密封容器中將2,4,6-三曱基苯續酸胺基η比唤·1·鑷 (製備86 ’ 0.47公克’ 1.60毫莫耳）以及碳酸鉀（0 22公 克’ 1.60毫莫耳）添加至2-乙炔基-9-(四氫_2//-派喃-4-基)_7-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基卜7,9_二氫_8私嗓呤 I酮（製備87b ’ 0.65公克’ 1.74毫莫耳）之^二甲基 甲醯胺（10毫升）溶液中且攪拌反應混合物並加熱至 55°C。16小時後，再添加2,4,6-三甲基苯磺酸丨·胺基吼。秦 -1-鏽（1.41公克，4·80毫莫耳）以及碳酸鉀（〇 66公克， 229 201201811 4二80毫莫耳）並在55°c下持續 次添加相同數量之此兩種反應4
5 C下再攪拌混合物24小時。接著使混合物冷卻至 周圍溫度，分配於二氣甲烷與水之間且乾燥（MgS〇4)有 機層並蒸發。藉由急驟層析（98:2二氣曱烷/甲醇）純化殘 餘物’得到呈黃色固體狀之標題化合物（〇 26公克，36%)。 LRMS (m/z): 468 (M+l)+。 'Η NMR (300 MHz, CDC13) δρριη 0.00 (s, 9H), 0.98 (d, 2H), 1.82 (d, 2H), 2.79 - 2.99 (m, 2H), 3.52 - 3.72 (m, 4H), 4.22 (d, 2H), 4.59 - 4.77 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 8.01 (d, 1H), 8.43 (m, 2H)，8.77 (s, 1H)，10.03 (s，1H)。 製備88 2-氣-9-[(1Λ)-1-苯乙基】·7-{[2-(三甲基矽院基）乙氧基] 甲基}-7,9-二氫-8丑-嘌呤-8-酮
a) 2-氣-5·确基-_/V-[(li〇小苯乙基]胺 按照如製備2a中所述之實驗程序，由2,4-二氣-5-石肖 230 201201811 基嘧啶以及(LR)-l-笨基乙胺獲得黃色固體（98%)。 LRMS (m/z): 279 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.68 (d, 3H), 5.56 (qd, 1H)，7.39 (m, 5H)，8.67 (br s, 1H)，9.05 (s, 1H)。 b) 2_氯苯乙基]嘧啶-4,5-二胺 按照如製備5b中所述之實驗程序，由2-氣-5-硝基 -Aq(li〇-l-苯乙基]嘧啶-4-胺（製備88a )獲得固體（93% )。 LRMS (m/z): 249 (M+l)+。 lR NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.53 (d, 3H), 5.20 -5.42 (m, 1H)，7.17 - 7.35 (m, 5H)，7.51 (s，1H)。 c ) 2-氣-9-[(LR)-l-苯乙基】-7,9-二氫-8开-嘌呤-8-酮 按照如製備42d中所述之實驗程序，由2-氣 -#-[(1及)-1-苯乙基]嘧啶-4,5-二胺（製備88b)獲得固體 (57%)。 LRMS (m/z): 275 (M+1).。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.06 (d, 3H), 5.79 (q, 1H)，7.28 - 7.41 (m，3H)，7.57 (d，2H)，8.11 (s, 1H)。 d ) 2-氣_9-[(li?)-l-苯乙基】-7-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧 基]甲基}-7,9-二氫-8丑-嘌呤-8-酮 按照如製備3中所述之實驗程序，由2-氯-9-[(M)-l-苯乙基]-7,9-二氩-8//-嘌呤-8-酮（製備88c)獲得（86%)。 LRMS (m/z): 405 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.00 (s, 9H), 0.94 (t, 2H), 2.10 (d, 3H), 3.58 (t, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.83 (q, 1H), 231 201201811 7·33 - 7.42 (m，3H), 7.59 (d，1H)，7·62 (d，1H), 8.18 (s, 1H)。 製備89 (Λ)-9-(1-苯乙基）-2-("比唑並[l，5-a]吼嗪-3-基)-7-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基)-7开-嘌呤-8(9/〇-酮
a ) 2-(3-羥基-3-甲基丁 -1-炔-1-基)-9-[(LR)-l-苯乙 基】-7-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基}-7,9-二氫-8及-嘌呤 -8-嗣 按照如製備87a中所述之實驗程序，由2-氯-9-[(1幻-1-苯乙基]-7-{[2-(三曱基矽烷基）乙氧基]曱基}-7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮（製備88)以及2-曱基丁-3·炔-2-醇獲得（66%)， 隨後藉由急驟層析（5.1至2:1己烷/乙酸乙酯）純化粗產 物。 LRMS (m/z): 453 (M+l)+。 lK NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm -0.05 (s, 9H), 0.83 -0.95 (m, 2H), 1.67 (s, 6H), 2.05 (d, 3H), 3.40 - 3.63 (m, 2H), 232 201201811 5.2·8 (s，2H)，5.85 (q，1H), 7.28 - 7.39 (m，3H)，7.56 (m，2H)， 8.27 (s, 1H)。 b) 2-乙炔基-9-[(1Λ)·1-苯乙基】-7-{[2-(三甲基矽烷基） 乙氧基]甲基}-7,9-二氫-8及-嘌呤-8-酮 在裝備有大氣式冷凝器之燒瓶中將氫化鈉（60%礦物 油分散液，0.0H公克，0.35毫莫耳）添加至2-(3-羥基-3-曱基丁-1-炔-1-基)_9-[(1及)-1-苯乙基]-7-{[2-(三甲基石夕烧基) 乙氧基]甲基}-7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮（製備89a，0.370公 克，0.82毫莫耳）之曱苯（6毫升）溶液中且攪拌反應混 合物並加熱至120°C。90分鐘後，冷卻反應混合物且施加 於二氧化矽塞，接著用4:1己烷/乙酸乙酯溶離產物，得到 呈固體狀之標題化合物（0.110公克，34%)。 LRMS (m/z): 395 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, CDCls) δ ppm -0.03 (s, 9H), 0.83 -1.00 (m, 2H), 1.72 (s, 1H), 2.07 (d, 3H), 3.47 - 3.64 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.86 (q, 1H), 7.27 - 7.40 (m, 3H), 7.58 (d, 2H), 8.30 (s，1H)。 c ) (Λ)-9-(1-苯乙基）-2-( »比唑並[l，5-a】"比嗪-3-基)-7-((2-(三甲基矽烷基）&氧基）甲基)-7丑-嘌呤-8(9丑)-嗣 按照如製備87c中所述之實驗程序，由2_乙炔基 _9-[(li?)-l-苯乙基]_7-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲 基}_7,9_二氫-8//-嘌呤-8-酮（製備89b)以及2,4,6-三曱基 苯磺酸1-胺基吡嗪-1-鑌（製備86)獲得白色固體（67%)。 LRMS (m/z): 488 (M+l)+。 iC： 233 2〇12〇181i NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm O.Oi (s 9印 2H)，1.63 (d，3H)，3.63 (m，2H)，5.37 (s，2H)，5.93，(〇 97 (m’ 7.39 (m，3H)，7.61 (m，2H)，8.01 (s，1H)，8.4(1 ,功，1Ή)， (s，1H)，9.88 (s，1H)。 ，H)，8.73 製備90 3 -(4-氣-5-硝基嘧啶-2-基)吡唑並
aj吡唑並ii，5-a]吡嗪· 將丙炔酸乙酯（7.43毫升，73.3亳莫耳）夭 鉀（12.68公克，91.8毫莫耳）之二"至碳酸 毫升）懸浮液中。接著經90分鐘將2,4,6_三―胺（180 胺基，秦小鏽（製備86，19.50公克，66:亳C 1- 份添加至反應混合物中。在周圍溫度下攪拌3小从小 反應混合物分配於乙酸乙S旨與水之㈣再用乙酸 =。乾燥⑽SQ4)合併之有機萃取物 以^ 驟層析00:1至3_乙酸乙醋)純化殘餘物， 橙色固體狀之標題化合物（3·66公克，3〇%)。 于判呈 LRMS (m/z): 192 (M+l)+ 〇 234 201201811 H NMR (250 MHz，DMSO-i/6) δ ppm 1.37 (t，3H)，4·36 (q，2H), 8.19 (d, 1H)，8.66 (s，1H)，9.00 (dd，1H) 9 49 (s 1H) ° * b) 吡唑並[l，5-a】吡嗪-3-甲酸 將氫氧化納水溶液（2.5 Μ，43.5毫升）添加至吡唑 並[l，5-a]吡嗪-3-曱酸乙酯（製備9〇a，5.20公克，27.2毫 莫耳）之乙醇（145毫升）溶液中且攪拌混合物並加熱至 回流。。1小時後，將混合物濃縮至乾且添加1〇%氯化氫 水溶液（20毫升）。過濾沈澱物並乾燥，得到呈粉紅色固 體狀之標題化合物（3.92公克，88%)。 LRMS (m/z): 162 (Μ·1)+。 H NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 8.16 (d, 1H), 8.55 (s, 1H)，8.96 (d，1H)，9.46 (s, 1H)。 c) °比唆並[:l，5-a]0比嗓-3_曱醯胺 攪拌吡唑並[l，5-a]吡嗪-3-甲酸（製備9〇b，6.70公克， 41.1毫莫耳）之亞硫醯氯（5〇毫升）懸浮液且加熱至回流。 7小時後，在真空中濃縮混合物且使殘餘物與曱笨（2x30 毫升）共沸。將所得固體懸浮於25%氫氧化銨水溶液（80 毫升）中且在周圍溫度下攪拌混合物16小時。將混合物濃 縮至乾’得到呈米色固體狀之粗標題化合物（10.0公克， >100%)，其不經進一步純化即可使用。 LRMS (m/z): 163 (M+l)+。 KMR (300 MHz, DMS0>4) δ ppm 8.06 (d, 1H), 8.68 (s，1H)，8.86 (d，1H)，9.55 (s，1H)。 235 201201811 d) 吡唑並[l，5-a]吡嗪-3-甲腈 攪拌粗吡唑並[1,5-a]吡嗪-3-甲醯胺（製備9〇c，6 66 公克）之三氣氧磷（80毫升）懸浮液且加熱至回流。2 5 小時後，將混合物傾倒於飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇〇毫升） 上’接著用10%氫氧化鈉水溶液使pH值調整至。用乙 酸乙酯萃取混合物，乾燥（MgS〇4)有機層並蒸發，且藉 由急驟層析（1:1己烷/乙酸乙酯）純化殘餘物，得到呈^ 色固體狀之標題化合物（3.10公克，52%)。 LRMS (m/z): 145 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ ppm 8.25 (d, 1H) 8.84 (s，1H)，9.05 (d，1H)，9.48 (s，1H)。 ，， e) 吡唑並[l，5-a]吡嗪-3-羰醢亞胺醯胺鹽酸鹽 將新鮮製備之曱醇鈉（0.44公克，8.1毫莫耳）添力 至°比嗤並[l，5-a]吡嗪-3-曱腈（製備90d，6.09公克， 毫莫耳）之無水甲醇（ 350毫升）懸浮液中且在周圍溫度 下授拌混合物。20小時後，再添加甲醇鈉（q.44公克，& 1 毫莫耳）且再授拌反應混合物48小時。添加氣化你「 公克，丨轉耳）且在㈣管情料 7〇C。3天後，將混合物濃縮至乾，得到固體，將其 於乙酸乙酯中並攪拌隔夜。過濾沈澱物並在真空中乾燥;洋 得到呈白色固體狀之粗標題化合物（8.50公多， 'Jv /q λ , 其不經進一步純化即可使用。 LRMS (m/z): 162 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8 24 (d 1H) 236 201201811 8.78 (s，1H)，9.04 (d，1H)，9.47 (s，1H)。 ’ f) 5-墙基-2-("比嗤並丨l，5-a]0比0秦-3-基)嚷咬_4_醇 在密封管中授拌粗吼唑並[l，5-a]吡嗪_3-羰醯亞胺醯 胺鹽酸鹽（製備90e，4.88公克）、（Z)-3-(二曱胺基)-2-硝基 丙烯酸乙酯（8.04公克，42.7毫莫耳）以及三乙胺（6.25 毫升’ 44.8毫莫耳）於乙醇（165毫升）中之混合物且加 熱至90°C。22小時後，冷卻反應混合物且過濾沈澱物，用 乙醇以及乙趟洗蘇並乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合 物（3.12 公克，66%)。 LRMS (m/z): 257 (M-l)+。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.06 (d, 1H), 8.65 (s，1H)，8.82 (s，1H)，8.90 (d，1H)，9.94 (s，1H)。 ， g) 3-(4-氣-5-頌基嘴唆-2-基)°比唾並[i，5_a]B比嗪 在密封管中攪拌5-硝基-2-(吼唑並[i，5_a]D比嗪_3_基)喷 啶醇（製備90f’ 1.50公克’ 5.8毫莫耳）之三氯氧磷（12 毫升）懸浮液且加熱至9(TC。2小時後，在真空中濃縮混 合物且使殘餘物與甲苯共沸。用飽和碳酸氫鈉水溶液處理 所得固體且在刮擦後，過濾所形成之固體，用水（4〇亳升） 洗滌並乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物（U8公 86%)。 兄， LRMS (m/z): 277 (M+l)+。 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.30 (d, im 8.97 (s，1H)，9.10 (d，1H)，9.57 (s，1H)，9.88 (s，1H)。’ ’ 製備91 !； 237 201201811 (和-7\^-(1-(5-氟咕啶-2-基）乙基)-2中比唑並[l，5-a】吼嗪 -3-基)嘴咬-4,5-二胺
a ) 氣1•比咬-2-基）乙基)_5-頌基-2-(°比唾並 [l，5-a】吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺 按照如製備26a中所述之實驗程序，由3-(4-氯-5-硝 基嘧啶-2-基)吼唑並[l，5-a]吼嗪（製備90)以及(幻-1-(5-氟 吼啶-2-基）乙胺鹽酸鹽（製備31d)獲得黃色固體（86%)。 LRMS (m/z): 381 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (d, 3H), 5.77 (m, 1H), 7.76-7.79 (m, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.99 (m, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.38 (d, 1H), 9.77 (s，1H)。 b) 氟咕啶_2-基）乙基)_2十比唑並[l，5-a] *比唤-3-基)嘯咬-4,5-二胺 按照如製備5b中所述之實驗程序，由@>·ΛΚ1-(5-氟 0比咬-2-基）乙基)-5-瑣基-2·(α比唾並[l，5-a]°比嗓-3-基）嘴咬 -4-胺（製備91a)獲得灰白色固體（97%)。 LRMS (m/z): 351 (M+l)+。 b NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.59 (d，3H), 238 201201811 5.11 (s, 2H), 5.39 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.72 (m，1H)，9.46 (s, 1H)。 製備92 2-(吼唑並[l，5-a]«比嗪-3-基)四氫-2及哌喃-4-基) 曱基)嘧啶-4,5-二胺
a ) 5-硝基-2-(吼唑並[l，5_a】°比嗪-3-基)-Ν_((四氫-2Η-哌喃-4-基）甲基)嘧啶-4-胺 按照如製備26a中所述之實驗程序，由3-(4-氯-5-硝 基嘧啶-2-基)吡唑並[l，5-a]吡嗪（製備90)以及（四氩-2H-哌喃-4-基）甲胺獲得黃色固體（98%)。 LRMS (m/z): 356 (M+l)+。 lU NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.33 (dq, 2H), 1.67 (d, 2H), 2.08 (m, 1H), 3.25 (t, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.86 (dd, 2H), 8.19 (d，1H)，8.86 (s, 1H)，9.02 (dd，1H), 9.05 (m， 1H)，9.21 (s, 1H), 9.87 (d，1H)。 b) 2-(吡唑並[l，5-a]吡嗪-3-基)-Α^·((四氫-2及-哌喃-4_ 基）甲基)嘧啶-4,5-二胺 按照如製備30b中所述之實驗程序，由5-硝基-2-(吡 π坐並[1，5-a]π比嘻-3-基)-7V~((四氮-2//-旅喃-4-基）曱基）嘴咬 239 201201811 -4-胺（製備92a)獲得淡棕色固體（91%)。 LRMS (m/z): 326 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (dq, 2H), 1.76 (d, 2H), 2.04 (m, 1H), 3.01 (br s, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.57 (m, 2H), 4.02 (dd, 2H), 5.09 (br s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.40 (dd，1H), 8.65 (s，1H), 9.97 (d，1H)。 製備93 A^-(4,4-二氟環己基)-2-(吼唑並[l，5-a]吼嗪-3-基)嘧啶 -4,5·二胺
a ) _/V-(4,4_二氣環己基)-5-確基-2·(0比峻並[l，5-a]0比嗓 -3-基)嘴咬-4-胺 按照如製備26a中所述之實驗程序，由3-(4-氯-5-硝 基嘧啶-2-基)吡唑並[l，5-a]吡嗪（製備90)以及4,4-二氟環 己胺獲得黃色固體（86%)。 LRMS (m/z): 376 (M+l)+。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.88-2.17 (m, 8H), 4.58 (m, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.86 (s, 1H)。 240 201201811 b) Y-(4,4-二氟環己基)-2-(吡唑並[l，5-a】《比嗪-3-基) 嘧啶-4,5-二胺 按照如製備5b中所述之實驗程序，由AK4,4-二氟環 己基)-5-硝基-2十比唾並[l，5-a]n比嘻-3-基)嘴咬-4-胺（製備 93a)獲得灰白色固體（87%)。 LRMS (m/z): 346 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66 (m, 2H), 2.03-2.18 (m, 6H), 4.32 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 6.44 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 9.84 (s, 1H)。 製備94 _/ν·(2,2·二甲基四氮-2丑-够喃-4·基)·5-蛾基·2·(0比峻並 [l，5-a】D比嘻-3-基)鳴咬-4-胺
a) 7V-(2,2_二甲基四氮痕喃-4-基)-5·确基-2-(0比唾 並[l，5-a】D比唤-3-基)嘴咬-4-胺 按照如製備26a中所述之實驗程序，由3-(4-氣-5-硝 基嘧啶-2-基)吡唑並[l，5-a]吡嗪（製備90)以及2,2-二曱基 四氳-2//-哌喃-4-胺獲得黃色固體（59%)。 LRMS (m/z): 370 (M+l)+。 241 II：： 201201811 ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.81 (m, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.04 (d，1H), 9.24 (s，1H), 9.89 (s，1H)。 ’ ’ b)A^-(2,2-.甲基四氮-2及-旅喃_4_基)_2-(〇比哇並[i，5_aj 吡嗪-3-基)嘧啶-4,5-二胺 按照如製備30b中所述之實驗程序，由尽(2,2-二甲基 四風底喃-4-基)-5-确基-2-(°比*»坐並[1，5-a]π比嗓-3-基）响 啶-4·胺（製備94a)獲得黃色固體（87%)。 LRMS (m/z): 340 (M+l)+。 !HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (s, 3H), 1.29 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.50 (m, 1H), 2.0 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 6.36 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.53 (s, 1H)，8.80 (d，1H), 9.87 (s, 1H)。 製備95 氟烷-4-基)-2-(吡唑並[l，5-a】吡嗪-3_基)嘧 啶-4,5-二胺
a )(办-尽(8-氟烷-4-基)-5-硝基-2-(吼唑並[l，5-a]"比 嗪-3-基)嘧啶-4-胺 242 201201811 按照如製備26a中所述之實驗程序，由3-(4-氣-5-硝基 嘧啶-2-基)吡唑並[1,5-a]吡嗪（製備90)以及(i?)-8-氟烷-4-胺鹽酸鹽獲得黃色固體（94%)。 LRMS (m/z): 408 (M+l)+。 lU NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.36 (m, 2H), 4.47 (m, 2H), 5.97 (d, 1H), 6.69 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 9.02 (d, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.84 (s，1H)。 b) 氟烷-4_基)-2十比唑並[l，5-a]«比嗪-3-基） 嘧啶-4,5-二胺 按照如製備30b中所述之實驗程序，由氟烷 -4-基)-5-确基-2-(πιΐ<σ坐並[l,5-a]a比°秦-3-基)嘴咬-4-胺（製備 95a)獲得黃色固體（95%)。 LRMS (m/z): 378 (M+l)+。 NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.41 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 4.30-4.49 (m, 2H), 5.20 (d, 1H), 5.56 (d, 1H), 6.83 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.94 (m, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.94 (s，1H)。 製備96 2-((1 r，4r)-4-(5-胺基-2-( °比峻並[1，5-a]B比唤-3-基)嘴咬 -4-基胺基)環己基）乙腈 243 1|：： 201201811
a ) 2-((lr，4r)-4-(5-硝基-2-(0比嗤並[l，5-a】n比嗓-3-基)嘴 啶-4-基胺基)環己基）乙腈 按照如製備26a中所述之實驗程序，由3-(4-氣-5-硝 基嘧啶-2-基)吡唑並[l，5-a]吡嗪（製備90)以及2-((lr，4r)-4-胺基環己基）乙腈鹽酸鹽（製備50d)獲得黃色固體（90%)。 LRMS (m/z): 379 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28-1.44 (m, 3H), 1.59 -1.78 (m, 4H), 1.94 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.06 (d, 1H), 9.26 (s，1H), 9.87 (s，1H)。 b) 2-((lr，4r)-4-(5-胺基-2-(°比唑並[l，5-ap比嗪-3-基)嘧 啶_4·基胺基)環己基）乙腈 按照如製備30b中所述之實驗程序，由2-((lr,4r)-4-(5-石肖基-2-( **比σ坐並[1，5 -a]π比唤-3 -基)°^σ定-4-基胺基)環己基）乙 腈（製備96a)獲得淺黃色固體（78%)。 LRMS (m/z): 349 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32-1.38 (m, 4H), 1.75 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 6.41 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.54 (s, 244 201201811 1H), 8.83 (d，1H)，9.84 (s，1H)。 製備97 3-(三丁基錫烷基)吡唑並[l，5-a】吡嗪
a) 3-溴nt嗅並[l，5-a】efc. 將碳酸氫鈉（6.06公克，72.1毫莫耳）以及AT-溴丁二 醯亞胺（4.28公克，24.0毫莫耳）依序添加至吡唑並[l，5-a] 吡嗪-3-曱酸（製備90b，3·92公克，24.0毫莫耳）之W-二曱基曱醯胺（67毫升）懸浮液中且在周圍溫度下攪拌混 合物。6小時後，使混合物分配於乙酸乙酯與水之間且再 用乙酸乙酯萃取水相。乾燥（MgS04)合併之有機萃取物 並蒸發，藉由急驟層析（4:1己烷/乙酸乙酯）純化殘餘物， 得到呈奶油色固體狀之標題化合物（3.60公克，76%)。 LRMS (m/z): 198/200 (M+l)+。 NMR (250 MHz, DMSO-4) δ ppm 8.00 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.83 (dd，1H)，9.11 (d, 1H)。 b) 3-(三丁基錫烷基)吡唑並[l，5-a】吡嗪 在13(TC下在氬氣氛圍下在微波照射（來自Biotage® 之“Initiator60”）下攪拌以及加熱3-溴°比嗤並[l，5-a]n比嗪 (製備973,2.00公克，10.1毫莫耳）、1，1,1,2,2,2-六丁基二 錫烷（21.0毫升，41.3毫莫耳）以及肆(三苯基膦)鈀(0)(1.17 C： 245 201201811 公克’ 1.0毫莫耳）於1，4-二噁烷（20毫升）中之混合物。 1小時後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物且經由石夕藤土 (Celite®)過濾並濃縮濾液。藉由急驟層析（己烷/乙酸乙 酯）純化殘餘物，得到呈油狀物之標題化合物（1·39公克， 34% )。 LRMS (m/z): 409 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.86-0.92 (m, 9H), 1.15-1.21 (m, 6H), 1.32-1.39 (m, 6H), 1.52-1.59 (m, 6H), 7.85 (d，1H)，7.94 (s 1H)，8.46 (d，1H)，8.97 (s, 1H)。 ’ 製備98 5-( 〇比唾並[i，5_a】〇比嗪_3_基）_3_(四氫·2从旅喃 基)-ι-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基咪唑並[45b] 0比咬-2 (3奶-網
SEM
使施蘭克容器中所含之5-氣-3-(四氫-2仏哌喃| 基)小{[2-(三甲基石夕院基）乙氧基]曱基H，3_二氫姐味唾 並[4,5-6]吼咬酮（製備70，0.877公克，2.15毫莫耳） ^ 3-(二丁基錫烷基)吡唑並[l，5-a]吡嗪（製備97，〇.55〇公 紅二1,.43毫莫耳）於丨，4_二噁烷中之混合物經受三次真二 氮氟猶環’接著添加肆(三苯基膦)把⑼（〇 165公克，0^4 246 201201811 毫莫耳）。再使混合物經受三次真空-氬氣循環，密封，接 著攪拌並加熱至100°C。20小時後，冷卻反應混合物，用 甲醇稀釋，經由矽藻土（Celite®)過濾並蒸發。藉由急驟 層析（98··2二氣曱烷/曱醇）純化殘餘物，得到呈黃色固體 狀之標題化合物（0.444公克，66%)。 LRMS (m/z): 467 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.03 (s, 9H), 0.97 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 3.59-3.69 (m, 4H), 4.22 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 8.42 (d，1H)，8.44 (s，1H)，9.98 (d, 1H)。 製備99 6-氟-5-(吡唑並[l，5-a】吡嗪-3·基)-3-(四氫-2好-旅鳴-4-基)-1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基)_1好-咪唑並[4,5_b] 口比咬 _ 2 (3 jfif) _ 嗣
a) 6-氟_3-(四氫_2开-旅喃-4·基)-1-{[2-(三甲基矽烧基) 乙氧基】甲基}-5_[(三甲基矽烷基）乙炔基】4,3·二氫_2丑·味 並· 11 比咬嗣 按照如製備87a中所述之實驗程序，由5氣_6_氟 -3-(四氫_2丑-哌喃_4_基)-1-{[2-(三曱基矽烷基）乙氧基]甲 基}-1，3·二氫·2丑-咪嗤並[4,5_6]π比咬_2_酮（製備乃）以及 247 201201811 乙炔基三甲基矽烷獲得棕色油狀物（68%)。 LRMS (m/z): 464 (M+l)+。 b ) 5-乙炔基-6-氟-3-(四氫-2丑-哌喃-4-基)小{卩_(三甲 基梦烧基）乙氧基】甲基}-1，3-二氮-2/Γ-味嗤並【4,5-办】®比咬-2. 按照如製備87b中所述之實驗程序，由6-氟-3-(四氫 •2从哌喃-4-基)-1·{[2·(三甲基矽烷基）乙氧基]曱基}-5-[(三 甲基矽烷基）乙炔基]-1，3-二氫-2//-咪唑並[4,5-6]吡啶-2-酉同 (製備99a)獲得黃色固體（50%)。 LRMS (m/z): 392 (M+l)+。 ^ NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.02 (s, 9H), 0.94 (m> 2H)，1.74 (m，2H)，2.82 (m，2H)，3.47-3.64 (m，5H)，4.15 (m， 2H)，4.65 (m, 1H)，5.30 (s，2H)，7.20 (d，1H)。 c) 6-氟-5-(吡唑並[l，5-a]吡嗪-3-基)-3-(四氫-2丑-哌喃 -4-基)-1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基)·1丑-咪唑並 [4,5-b】吡啶-2(3丑)-酮 按照如製備87c中所述之實驗程序’由5-乙炔基-6-氟-3-(四氫-2//-哌喃-4-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲 基}-1，3-二氫-2好-咪唑並[4,5-冲比啶-2-酮（製備99b)以及 2,4,6-三甲基苯磺酸1-胺基β比嗪-1-钂（製備86)獲得黃色 固體（51%)。 LRMS (m/z): 485 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 〇·〇〇 9H), 0.76 -1.05 (m，2H), 1.82 (dd, 2H)，2,91 (dd, 2H)，3.52 - 3.71 (m， 248 201201811 4H), 4.22 (dd, 2H), 4.63 - 4.80 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.33 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.45 (dt, 1H), 8.59 (dd, 1H), 10.03 (s, 1H)。 製備100 2,4,6-三甲基苯磺酸1_胺基吡啶鑌
按照如製備86中所述之實驗程序，由0-(均三甲苯基 磺醯基)羥胺以及吡啶獲得白色固體（65%)。 lR NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.23 (s, 3H), 2.61 (s, 6H), 6·82 (s, 2H)，7.63 (t，2H)，7.85 (t, 1H), 8.96 (d，2H)。 製備101 2-( 〇比吐並[l，5_a] 0比咬-3-基）-9-(四氫-2H-旅鳴-4-基)-7-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
按照如製備87c中所述之實驗程序，由2,4,6-三曱基 苯磺酸1-胺基吡啶鏽（製備100)以及2-乙炔基-9-(四氫-2//- 249 201201811 哌喃-4-基)-7-{[2-(三曱基矽烷基）乙氧基]甲基}-7,9-二氫 -8//-嘌呤-8-酮（製備87b)獲得橙色油狀物（41%)。 LRMS (m/z): 467 (M+l)+。 'Η NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.01 (s, 9H), 0.96 (t, 2H), 1.85 (d, 2H), 2.94 (dq, 2H), 3.58-3.68 (m, 4H), 4.20 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 6.91 (t, 1H), 7.39 (t, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.61 (d，1H)，8.73 (s，1H)。 製備102 6-氟吡唑並[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯以及4-氟吡唑並 [l，5-a】0比咬-3·甲酸乙醋
a) 2,4,6_三甲基苯磺酸1-胺基-3-氟啦啶鑌 按照如製備86中所述之實驗程序，由0-(均三曱苯基 磺醯基)羥胺以及3-氟吡啶獲得白色固體（60%)。 lU NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 2.23 (s, 3H), 2.61 (s, 6H), 6.86 (s, 2H), 8.00 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.64 (m, 1H)，8.92 (s，1H)。 b) 6-氟"比嗤並[1,5-a]11比咬-3-甲酸乙醋以及4-氟°比峻 並[l，5-a】吡啶-3-甲酸乙酯 按照如製備90a中所述之實驗程序，由2,4,6-三甲基 250 201201811 笨磺酸1-胺基-3-氟吡啶鏽（製備1〇2a)以及丙炔酸.乙酯 獲得異構混合物。在周圍溫度下授拌3天後，使反應混合 物分配於乙酸乙酯與水之間且用乙酸乙酯萃取水相。乾燥 (MgSCU)合併之有鮮取物錢發，藉由急驟層析（如 至10:1己烧/乙酸乙醋）純化殘餘物，得到呈白色固體狀 之6-氟吼嗤並[l，5-a]吼啶-3-甲酸乙酯（〇 45〇公克，17 LRMS (m/z): 209 (M+l)+。 〇
*H NMR (300 MHz CDC13) δ ppm 1.42 (t 3H) 4 40 (Q 2H),7.35(m, 1H), 8.16 (m, 1¾ 8.40 (s, 1H), 8.48 (s, 1H)。 以及呈白色固體狀之4-氟吡唑&D，5_a]吡啶_3_曱酸乙 酯（1.02 公克，38%)。 LRMS (m/z): 209 (M.l)+。 H NMR (300 MHz CDC13) δ ppm 1.41 (t，3H)，4.40 (q 2H)，6.90 (m，1H)，7.10 (m，1H)，8.40 (d，1H)，K44 (，s，1H)。’ 製備103 ’ 6-敗-3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧蝴-2-基）〇比嗤並 【l，5-a】"比咬
a) 6-氟吡唑並[l，5-a】吡咬-3-曱酸 按照如製備90b中所述之實驗程序，由6•氟吡唑並 [l，5-a]吡啶_3_曱酸乙酯（製備102 )獲得白色固體（％%)。
251 S 201201811 LRMS (m/z): 179 (M-l)+。 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 7.69 (m, 1H)， 8.10 (dd, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.23 (m，1H)。 b) 3-漠-6-氟°比嗤並[l，5-a】**比咬 按照如製備97a中所述之實驗程序，由6-氟吡唑並 [l，5-a]«比啶-3-甲酸（製備l〇3a)獲得白色固體（87%)。 LRMS (m/z): 215/217 (M+1)、 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 7.16 (m, 1H), 7.50 (m，1H)，7.92 (s，1H)，8.41 (s，1H)。 06-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-i，3,2-二氧硼-2-基)吡唑並 U，5-a]° 比咬 使施蘭克容器中所含之3-溴-6-氟吡唑並[l，5-a]吡啶 (製備103b ’ 0.300公克，1.4毫莫耳）、乙酸鉀（0.492公 克’ 5.0毫莫耳）以及雙(頻哪醇根基)二硼（2.77公克，10.9 毫莫耳）於1,4-二"惡烷（5毫升）中之混合物經受三次真 空-氬氣循環，接著添加肆(三笨基膦)鈀(〇) (〇 38〇公克， 0.33宅莫耳）。再使混合物經受三次真空氮氣循環，密封， 接著攪拌並加熱至lOOt：。20小時後，冷卻反應混合物， 蒸發，接著溶解於戊烷中且經由矽藻土（Celite⑧）過濾， 用乙酸乙酯/乙醚（3:2)之混合物洗滌濾餅。蒸發合併之 濾液以及洗滌液且藉由逆相層析（來自Waters@之c_18二 氧化矽’水/乙腈/曱醇作為溶離劑[經〇.丨％ v/v曱酸緩衝]〇0/〇 至100/。）純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物 (0.130 公克，36%)。 252 201201811 LRMS (m/z): 263 (M+l)+。 NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm (NMR 中可見兩組 峰值’此歸因於硼酸酯與硼酸兩者之存在）：蝴酸酷之 NMR： 1.21 (s, 12H), 7.56 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.36 (s, lH) 916(m，lH)。 ’ 製備104 2·(6-氟吡唑並[l，5-a]吡啶-3-基)-9-(四氫_2H-味喃冰 基)_7-((2-(三甲基梦烷基）乙氧基）甲基)_7H-嘌呤-8(9H)-網
使施蘭克谷器中所含之2-氣-9-(四氫-2//- π辰喃冰 基)^{[2-(三曱基矽烷基）乙氧基]曱基}_7,9_二氣-8//為么 各_ (製備3，0.150公克，0.39毫莫耳）、6_氟_3_(4,4^ 四甲基-1，3,2-二氧硼々-基）。比唑並[l，5-a]吡咬（製備 103 ’ 0.183公克，0.7〇毫莫耳）以及乙酸鉀（〇 134公克， 1.37毫莫耳）於丨，4-二噁烷（5毫升）以及水（15$升） 中之混合物經受三次真空-氬氣循環，接著添加肆(三苯美 ，)鈀(〇) (0.040公克，0.03毫莫耳）。再使混合物經受; 次真空-氬氣循環，密封，接著在120。(：下在氬氣氛圍下在 微波照射（來自Biotage®之“initiator 6〇”）下攪拌並加 熱。40分鐘後，再添加2-氣冬（四氫_2乐哌喃-4- 253 201201811 基三甲基矽烷基）乙氧基]甲基卜7,9•二氫_8私嘌呤 =(0._公克’ 〇.16毫莫耳）以及肆(三苯基膦)_ .A克，〇.017毫莫耳）且持續加熱90分鐘。蒸發反 2^物’接著分配於乙酸乙醋與水之間且乾燥（Mgs^) 有機層並濃縮。藉由急驟層析（3:1至2:1己燒/乙酸乙g|) 純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物（〇〇96 公克，50%)。 LRMS (m/z): 485 (M+l)+。 NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.06 (s> 9H) 1 〇〇 (t M), 1.80 (m, 2H), 2.91 (dq, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.68 2^^ 4.22 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 7.38 (t, lH) 8 40 (s 1H)，8.52 (m，1H)，8.65 (dd, 1H), 8.78 (s，1H)。 ， ， 製備105 4-氣_3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼_2_基）|1比嗤並 [l，5-a]°比咬
a) 4-氟》比唑並[l，5-a】《比啶·3-甲酸 按照如製備90b中所述之實驗程序，由4•氟吡嗤並 [l，5-a]n比咬-3-甲酸乙醋（製備102)獲得白色固體（刚0/〇)。 LRMS (m/z): 179 (M-l)+。 H NMR (300 MHz, DMSOO δ ppm 7.15 (m 1H) 254 201201811 7.42 (dd, 1H)，8.45 (s，1H)，8.75 (d, 1H)。 b) 3-漠-4-氟°比唾並[l，5-a】°rti^ 按照如製備97a中所述之實驗程序，由4-氟吡唑並 [l，5-a]吡啶-3-曱酸（製備105a)獲得白色固體（70%)。 LRMS (m/z》215/217 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.02 (m, 1H), 7.22 (dd，1H)，8.21 (s，1H), 8.65 (d，1H)。 c ) 4-氣-3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2_二氧棚 -2_基)α比峻並 [l，5-a]0 比咬 按照如製備103c中所述之實驗程序，由3-溴-4-氟吡 唑並[1,5-a]吡啶（製備105b)以及雙(頻哪醇根基)二硼獲 得固體（100%)。 LRMS (m/z): 263 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (s, 12H), 7.02 (m，1H)，7.23 (dd, 1H)，8.18 (s，1H)，8.69 (d，1H)。 製備106 2-(4-氣 °比峰· [l，5-a]n比 ·3·基·)-9·(四氮-2Η- 哺-4- 基)-7-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基)-7及-嘌呤_8(9丑)-酮
按照如製備104中所述之實驗程序，由2-氯-9-(四氫 255 201201811 -2从哌喃-4-基)-7_{[2-(三曱基矽烷基）乙氧基]甲基卜7,9_= 氫嘌呤-8-酮（製備3)以及4-氟_3-(4,4,5,5-四甲^ -1，3,2-二氧硼·2·基)吡唑並[l，5-a]吡啶（製備i05e)獲^ 油狀物。粗產物不經進一步純化即可使用。 LRMS (m/z):485 (M+l)+。 製備107 3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧棚·2_基）n比嗅並$ λ 嘧啶 ，&
使施蘭克容器中所含之3-溴吡唑並[l，5-a]喷咬（1〇〇 公克’ 5，1毫莫耳）、乙酸鉀（丨.78公克，18丨毫莫耳 及雙(頻哪醇根基)二硼（5.77公克，22.7毫莫耳）於 二。惡烧（20毫升）中之混合物經受三次真空_氬氣循環， 接著添加二氣化雙(三苯基膦)鈀(11) (〇 18〇公克，〇26毫 莫耳）。再使混合物經受三次真空-氬氣循環，密封，接著 攪拌並加熱至l〇〇°C。20小時後，冷卻反應混合物，蒸發， 接著溶解於戊烷中且經由矽藻土（Celite®)過濾，用乙酸 乙酯/乙醚（3:2)之混合物洗滌濾餅。蒸發合併之濾液以 及洗滌液且在-40°C下將殘餘物與正戊烷（15毫升）—起 攪拌30分鐘。過濾固體，用冷戊烷洗滌並在真空中乾燥， 256 201201811 得到呈固體狀之標題化合物（1.66公克，>100%)，其不經 進一步純化即可使用。 LRMS (m/z): 246 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.26 (s, 12H), 6.89 (dd, 1H)，8.44 (s, 1H)，8.63 - 8.83 (m，2H)。 製備108 2-( 〇比峻並[l，5-a]鳴咬-3-基）-9-(四氫-2及-旅喃_4-基)-7-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基)-7及-嘌呤-8(9及)-酮
按照如製備104中所述之實驗程序，由2-氣-9-(四氳 -2/f-哌喃-4-基)-'7-{[2-(三曱基矽烷基）乙氧基]曱基}-7,9-二 氫-8开-嘌呤-8-酮（製備3)以及3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧硼-2-基)吡唑並[l，5-a]嘧啶（製備107)獲得淺黃色固 體（43%)。藉由急驟層析（98:2至97:3二氯曱烷/曱醇） 純化粗產物。 LRMS (m/z): 468 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.16 (s, 9H), 0.96 (t, 2H), 1.89 (m, 2H), 2.93 (dq, 2H), 3.62 (m, 4H), 4.19 (dd, 2H), 4.88 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 7.02 (m, 2H), 8.58 (s, 2H), 8.74 -8.86 (m，2H), 8.95 (s, 1H)。 257 201201811 製備109 6个比唑並丨l，S-a】濟 基)終驗酸 ' -基Μ·(四氫_2Η·旅鳴-4-基胺
CI
至經冷卻且經攪拌之46 _升20·0毫莫耳）添加 ΕΡ1364950ΑΚ2003)中所述製備「5於驗酸乙醋（如 胺（1.76公克，10.9毫莫耳、Β ；；加乙酉夂四氫_2Η-哌喃_4_ 加熱至70。〇24小a#彳纟、在密封管中攪拌混合物並 殘餘物分二乙二真空中濃縮並使 、水之間。乾燥（MgS〇4)有機萃 取物並蒸發，藉由急驟層析（5:1至3:ι己烧/乙酸乙酷） =¾餘物’得㈣議狀之標·合物（⑽公克， LRMS (m/z): 285 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.40 (t, 3H), 157-1.70 (m，2H)，2.01 (m，2H)，3.53-3.66 (m，3H)，4.01 (dt， 2H)，4.35 (q，2H)，6.56 (s, 1H)，8.28 (br d，1H)，8.69 (s，1H)。’ b) 6·(〇比唾並【i，5-a】嘴咬-3-基)-4-(四氫-2H-痕味-4·基 胺基)終驗酸乙酯 258 201201811 按照如製備104中所述之實驗程序，由6_氣_4_(四氫 -2H-旅喃-4-基胺基)終驗酸乙醋（製備i〇9a)以及3_(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧侧_2_基)D比0坐並[l，5-a㈣咬（製備1〇7) 獲得淺黃色固體（19%)。藉由逆相層析（來自Waters◎之 C-18二氧化矽’水/乙腈/曱醇作為溶離劑[經〇 1% v/v曱酸 緩衝]0%至100%)純化粗產物。 LRMS (m/z): 368 (M+l)+。 NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.43 (t, 3H), 1.72 (m, 2H), 2.16 (d, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 4.07 (d, 2H), 4.38 (q, 2H), 6.99 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.80 (d, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.06 (s, 1H) ° ’ c) 6-(»比唑並[l，5-a]嘴啶_3_基)冬(四氫_2及_哌喃冰基 胺基)菸鹼酸 將2 Μ氫氧化鈉水溶液（0.15毫升）添加至6 (吡唑 並[1’5-a]哺咬-3-基)-4-(四氫-211-»底喃-4-基胺基)终鹼酸乙 酯（製備109b ’ 0.055公克，0.15毫莫耳）之乙醇（15毫 升）懸浮液中且在密封小瓶中攪拌混合物並加熱至5〇它。 5小時後，在真空中濃縮混合物，溶解於水中且用2 μ氣 化氫水溶液使pH值調整至約6。將混合物蒸發至乾，得到 粗標題化合物’其按原樣用於隨後實驗中。 LRMS (m/z): 340 (M+l)+。 製備110 (35>3-{[2-(6-氟咪唑並丨l，2-ej吡咬_3_基>8.側^ | _7,8·二氫·9丑-嘌呤冬基】甲基}派啶·p甲酸第三丁醋 259 201201811
a) (3^-3-(((2-(6-氣味嗤並[1，2-ίΐ】π比咬-3-基)-5·蝴基鳴 啶-4-基】胺基}甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 按照如製備26a中所述之實驗程序，由3-(4-氯-5-硝 基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑並[1，2-刎吡啶（製備25)以及 (35>3-(胺基甲基）哌啶-1-甲酸第三丁酯獲得黃色固體 (81%)。 LRMS (m/z): 472 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 9.89 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.60 - 8.71 (m，2H)，7.77 (m，1H)，7.38 (m，1H)，3.93 (m， 1H)，3.54 - 3.84 (m，2H)，2.82 - 3.16 (m，2H)，1.87 - 2.15 (m， 2H), 1.68 - 1.80 (m, 4H), 1.44 (s, 9H) b) (35)-3-({[5-胺基-2_(6-氟咪唑並[l，2-fl]吼啶-3-基） 嘧啶-4-基】胺基}甲基)哌啶-1-曱酸第三丁酯 按照如製備30b中所述之實驗程序，由(3θ-3-({[2-(6-鼠〇米唾並[1，2-<3]11比咬_3-基)-5-硝基〇^0定-4-基]胺基}曱基)旅 啶-1-曱酸第三丁酯（製備110a)獲得定量產率之紅色固體。 LRMS (m/z): 442 (M+l)+。 260 201201811 lU NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.94 - 10.04 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (td,lH), 6.85 (br. s., 1H), 5.04 (s, 2H), 3.69 (br.s., 1H), 3.77 (m, 1H), 3.45 - 3.55 (m, 1H), 2.88 (t, 2H), 1.85 - 1.95 (m, 2H), 1.65 -1.75 (m, 2H), 1.39 - 1.46 (m，2H)，1.35 (s，9H)。 c ) (35>3-{[2-(6-氟咪唑並[1,2-α]»比啶_3-基)-8_側氧基 -7,8-二氫-9及·嘌呤-9-基】甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯 按照如製備2c中所述之實驗程序，由(3θ-3-({[5-胺基 -2-(6-鼠味σ坐並[1，2-β]σ比咬-3-基）♦ °定-4-基]胺基]•甲基)α辰 啶-1-曱酸第三丁酯（製備110b)獲得粉紅色固體（68%)， 隨後藉由急驟層析（0-10%甲醇之二氯曱烷溶液）純化粗 產物。 LRMS (m/z): 468 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.97 (dd, 1H), 8.48 (s, 1H)，8.44 (s，1H), 7.88 (dd，1H)，7.59 (td，1H)，3.85 (d, 2H), 3.74 (d, 2H), 2.68 - 2.98 (m, 2H), 2.02 - 2.22 (m, 1H), 1.63 - 1.89 (m, 2H), 1.40 - 1.45 (m, 2H), 1.31 (s, 9H) 製備111 (3i?)-3-{[2-(6-氟咪唑並[l，2_ii]吼啶-3-基)-8-側氧基 -7,8-二氫-9丑嘌呤_9_基】甲基}哌啶小甲酸第三丁酯 261 201201811
a) (3i?)_3-({[2-(6-氟咪唑並[l，2-flp比啶-3-基)-5-硝基嘧 啶-4-基】胺基}甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 按照如製備26a中所述之實驗程序，由3-(4-氣-5-硝 基嘧啶-2-基）-6-氟咪唑並[1，2-α]吼啶（製備25)以及 (3及)-3-(胺基甲基）旅咬-1 -曱酸第三丁酯獲得黃色固體 (87%)。 LRMS (m/z): 472 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 9.89 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.60 - 8.71 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.54 - 3.84 (m, 2H), 2.82 - 3.16 (m, 2H), 1.87 - 2.15 (m, 2H), 1.68 - 1.80 (m, 4H), 1.44 (s, 9H) b) (3Λ)-3-({[5-胺基-2-(6-氟咪唑並[l，2-fl】吼啶-3-基） 嘧啶-4-基]胺基}甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 按照如製備30b中所述之實驗程序，由(3及)-3-({[2-(6-鼠哺α坐並[1，2-β]π比咬-3-基)-5-琐基嘴变-4-基]胺基}甲基)α底 啶-1-曱酸第三丁酯（製備111a)獲得定量產率之紅色固體。 LRMS (m/z): 442 (M+l)+。 262 201201811 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.94 - 10.04 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (td,lH), 6.85 (br. s., 1H), 5.04 (s, 2H), 3.69 (br.s., 1H), 3.77 (m, 1H), 3.45 - 3.55 (m, 1H), 2.88 (t, 2H), 1.85 - 1.95 (m, 2H), 1.65 -1.75 (m, 2H), 1.39 · 1.46 (m，2H), 1.35 (s，9H)。 c) (3i〇-3-{[2-(6-氟咪唑並[1，2-α]e比啶-3-基)-8-側氧基 -7,8-二氫_9及-嘌呤-9-基】甲基}哌啶小甲酸第三丁酯 按照如製備2c中所述之實驗程序，由（3及)-3-({[5-胺 基-2-(6-氟咪唑並[1，2-α]吼啶-3-基）嘧啶-4-基]胺基}甲基） 哌啶-1-曱酸第三丁酯（製備111b)獲得粉紅色固體 (84%)，隨後藉由急驟層析（0-10%曱醇之二氣甲烷溶液） 純化粗產物。 LRMS (m/z): 468 (M+l)+。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.97 (dd, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.59 (td, 1H), 3.85 (d, 2H), 3.74 (d, 2H), 2.68 - 2.98 (m, 2H), 2.02 - 2.22 (m, 1H), 1.63 - 1.89 (m, 2H), 1.40 - 1.45 (m, 2H), 1.31 (s, 9H) 製備112 2-氣-6-嗎啉-4-基-9-(四氫-2丑-哌喃-4-基)-7,9-二氫 -8丑-嗓吟-8-嗣
CI
CI 〇-
263 201201811 a) 4-(2,6-二氣-5-硝基鳴咬-4-基)嗎琳 將嗎淋（362毫克，4」6毫莫耳）以及三 毫升）中之溶液逐滴 添加至經冷卻（0°C )之2,4,6-三氣_5_硝基嘧啶（95〇 4.!6毫莫耳）的二氯甲⑥（25¾升）溶液中且 产 下授拌所得混合物隔夜。接著蒸發㈣且藉由急驟^ (3:1己烧/乙酸乙自旨）純化粗物質’得到呈黃色 題化合物（780毫克，67%)。 、 狀之“ LRMS (m/z): 279 (M+l)+
Ppm 3.77 (m, 4H), 3.50 - ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.67 (m，4H)。 5_頌基-Λ4四氫-2私哌喃冬基) b) 2-氣-6-嗎淋-4-基-嘧啶-4-胺 。將三乙胺（0.567毫升’ 4.07毫莫耳）添加至經冷卻 (0C)之四氫-2开-哌喃-4-胺鹽酸鹽（如w〇2〇〇424728 a2 中所述製備，28G毫克，2.G3毫莫耳）的二氣甲院（8毫 升）懸浮液中。接著添加4_(2,6-二氣·5·确 琳（製備心，379毫克，U6毫莫耳）之二氣甲=8 毫升）溶液且在所得混合物丨小時並在周圍溫 度下授拌隔夜。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且分離水層並用 f氯曱烧（3次）洗條。乾燥（MgS04)合併之有機層， 蒸發溶劑且藉由急驟層析（1:9己烧/乙酸乙醋至1〇〇%乙酸 乙醋）純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之標題化合物 (414 亳克，89%)。 264 201201811 LRMS (m/z): 344 (M+l)+ !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 8.42 (br. s., 1H), 4.24 - 4.50 (m, 1H), 3.92 - 4.06 (m, 2H), 3.71 - 3.84 (m, 4H), 3.46 - 3.64 (m, 6H), 1.95 - 2.09 (m, 2H), 1.53 - 1.74 (m, 2H)° (〇2_氣-6-嗎啉-4-基-7\^_(四氫-2好-哌喃-4_基)嘧啶-4,5· 二胺 按照如製備2b中所述之實驗程序，由2-氣-6-嗎啉-4-基-5-硝基-AK四氳-2//-哌喃-4-基)嘧啶-4-胺（製備112b) 獲得定量產率之米色固體。 LRMS (m/z): 314 (M+l)+ !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 4.18 - 4.34 (m, 1H), 3.97 - 4.08 (m, 2H), 3.83 - 3.98 (m, 4H), 3.46 - 3.68 (m, 2H), 3.09-3.31 (m, 4H), 1.98-2.15 (m, 2H), 1.51 - 1.70 (m, 2H)° d) 2-氯-6-嗎啉-4-基-9-(四氫-2及-哌喃-4_基)-7,9-二氫 -8好-嗓吟-8-萌 按照如製備2c中所述之實驗程序，由2-氣-6-嗎啉-4-基-7V4-(四氫-2从哌喃-4-基)嘧啶-4,5-二胺（製備112c)獲 得白色固體（78%)。 LRMS (m/z): 340 (M+l)+ NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 11.34 (br. s., 1H), 4.42 - 4.73 (m, 1H), 4.03 - 4.22 (m, 2H), 3.81 - 3.94 (m, 4H), 3.69 - 3.80 (m, 4H), 3.35 - 3.62 (m, 2H), 2.50 - 2.78 (m, 2H), 1.58 - 1.88 (m, 2H)。 製備113 265 201201811 2-(6-氣味嗤並[l，2-ii】°比咬-3-基)-6-嗎淋-4-基-9-(四氮 -2丑·哌喃-4-基)-7_{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基】甲基}-7,9-二 氮-8_ίΤ-嗓吟-8-嗣
a) 2-氣·6-嗎琳-4-基-9-(四氮-2及旅喃-4-基)-7-{[2·(二 甲基矽烷基）乙氧基]甲基}-7,9-二氫-8丑-嘌呤-8-酮 按照如製備3中所述之實驗程序，由2-氣-6-嗎啉-4-基-9-(四氫-2//-旅喃-4-基)-7,9-二氫-8//·σ票呤-8-酮（製備 112d)獲得白色固體（75%)，隨後藉由急驟層析（20-100% 乙酸乙酯之己烷溶液）純化粗產物。 LRMS (m/z): 470 (M+l)+ 4.73 (m, 1H), 4.02 - 4.25 (m, 2H), 3.65 - 3.98 (m, 8H), 3.29 -3.62 (m, 4H), 2.59 - 2.91 (m, 2H), 1.64 - 1.79 (m, 2H), 0.80 -0.98 (m，2H)，0.01 (s，9H)。 b) 2-(6-氟咪唑並[1，2-α]吡啶-3-基)-6-嗎啉-4-基-9-(四 氫-2从哌喃-4-基)-7-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基}-7,9-二氮-8丑~嗓岭-8-嗣 按照如製備4中所述之實驗程序，隨後藉由逆相層析 266 201201811 (來自Waters©之C-l8二氧化石夕，水/乙腈/甲醇作為溶離劑 [經0，1% v/v曱酸緩衝]0°/〇至1〇〇%)純化粗產物，由2_氣 -6-嗎琳_4_基-9-(四氫辰喃-4-基)-7-{[2_(三甲基石夕烧基) 乙氣基]甲基}-7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮（製備U3a)以及6-氟咪唑並[1，2_β]吡啶（製備21)獲得白色固體（32%)。 LRMS (m/z): 571 (M+l)+ NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 9.76 - 9.90 (m, 1H), 8.57 (s，1H)，7.51 - 7.80 (m，2H)，5.39 (s, 2H)，4.46 - 4.85 (m， !H), 4.12 - 4.26 (m, 2H), 3.86 - 4.00 (m, 4H), 3.72 - 3.84 (m, 2H), 3.43 - 3.67 (m, 6H), 2.79 - 2.94 (m, 2H), 1.73 - 1.87 (m, 2H)，0.86 - 1.04 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。 製備114 4-【2-氣-8-侧氧基-9-(四氫旅鳴-4-基)-8,9-二氫 -7好-嘌呤-6-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
a) 2,6-二氣·_5-硝基氫-2尽旅喃-4-基)嚷咬-4-胺 在-78°C下將二異丙基乙胺（4.88毫升，28.02毫莫耳） 遂滴添加至經攪拌之2,4,6-三氣-5-硝基吼咬（3.20公克， 14.01毫莫耳）以及四氳-2//-哌喃_4_胺鹽酸鹽（如 267 201201811 ·_·-Α2中所述製備，h93公克，·毫 於二氯曱烧（50毫升）中簡浮液中。在镇下觀^ 小時後，使反麟合物升溫至溫度且添加水。分離 機層’乾燥（MgS04) ’蒸發溶社藉由急驟層析（3 烧/乙酸乙S旨）純化所得粗物質，得到呈固體狀之標題化人 物（2.0 公克，49%)。 ° LRMS (m/z): 293 (M+l)+ 咕 NMR (300 MHz，CDCl3) δ ppm 7 71 扣 s 4.22 - 4.64 (m，1H)，4.03 (d，2H)，3.57 (t，2H)，2 〇3 (d ， 1.60 - 1.76 。 λ b)4-[2-氣-5-頌基冬(四氫抓派喃_4基胺基)嚷咬* 基】哌嗪-1-甲睃第三丁酯 在〇°C下將哌嗪-1-甲酸第三丁酯（128毫克，〇 69 莫耳）之一氣甲烧（2毫升）溶液逐滴添加至經擾拌之2 6 二氣-5-硝基-7V-(四氫-2//·-哌喃冰基）嘧啶斗胺（備 114a ’ 200毫克，0.68毫莫耳）以及二異丙基乙胺（〇 毫升，0.69毫莫耳）於二氯甲烧（2毫升）中的溶液中。 在〇°C下攪拌30分鐘後，蒸發溶劑且藉由急驟層 己烷/乙酸乙酯）純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之椤 題產物（266毫克，88%)。 丁 LRMS (m/z): 443 (M+l)+ ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 8.40 (d, 1H), 4 23 . 4.52 (m, 1H), 3.90 - 4.08 (m, 2H), 3.35 - 3.66 (m, l〇H), 1.89 -2·31 (m，2H)，1.53 - 1·76 (m，2H)，1·48 (s，9 h)。 268 201201811 C) 4-[5-胺基-2-氣-6·(四氫-2开哌喃-4-基胺基)嘧啶-4-基】哌嗪-1-曱酸第三丁酯 按照如製備2b中所述之實驗程序，由4-[2-氣-5-硝基 -6-(四氫-2//-哌喃-4-基胺基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-曱酸第三丁 酯（製備114b)獲得定量產率之黃色固體。 LRMS (m/z): 413 (M+1). NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 4.18 - 4.37 (m, 1H), 3.96 - 4.07 (m, 2H), 3.36 - 3.75 (m, 6H), 3.02 - 3.23 (m, 4H), 1.98 -2.10 (m，2H)，1.53 - 1.80 (m, 2H), 1.42 - 1.51 (m, 9H)。 d) 4·[2·氣-8-側氧基·9·(四氮-2_ίΓ-旅味-4-基)-8,9-二氮 -7及-嘌呤-6-基】哌嗪-1-甲酸第三丁酯 按照如製備2c中所述之實驗程序，由4-[5-胺基-2-氯 -6-(四鼠-27/-略喃-4-基胺基)嘴咬-4-基]π辰0秦-1-曱酸第二丁 酯（製備114c)獲得粽色固體（80%)。 LRMS (m/z): 439 (M+l)+ ]H NMR (300 MHz, OMSO-d6) δ ppm 4.25 - 4.55 (m, 1H)，3.76 - 4.15 (m, 2H)，3.49 - 3.66 (m, 4H), 3.31 - 3.47 (m, 6H)，2.39 - 2.50 (m, 2H), 1.50 - 1.74 (m, 2H), 1.42 (s，9H)。 製備115 4-(2-(6-氟咪唑並[l，2_ii】"比啶-3-基)-8-側氧基-9-(四氫 -2丑-哌喃-4-基)-7-{[2·(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基}-8,9-二 氫-7丑-嘌呤-6-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯 269 II：： 201201811
a) 4-(2-氣-8-侧氧基-9-(四氮·2^Γ·旅喃-4-基)-7-{[2-(二 甲基矽烷基）乙氧基]甲基}-8,9-二氫_7丑-嘌呤-6-基)哌嗪-1_ 甲酸第三丁酯 按照如製備3中所述之實驗程序，由4-[2-氯-8-側氧 基_9-(四風-2//-α底喃-4-基)-8,9-二氮-77/-°票吟-6-基]娘°秦-1· 曱酸第三丁酯（製備114d)獲得油狀物（77%)，隨後藉 由急驟層析（20-100%乙酸乙酯之己烷溶液）純化粗產物。 LRMS (m/z): 570 (M+l)+ NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 5.29 (s, 2H), 4.39 -4.70 (m, 1H), 4.12 (dd, 2H), 3.66 - 3.86 (m, 2H), 3.46 - 3.66 (m, 6H), 3.32 - 3.44 (m, 4H), 2.58 - 2.87 (m, 2H), 1.64 - 1.81 (m，2H), 1.49 (s，9H)，0.84 - 1.03 (m，2H), 0.01 (s, 9H)。 b) 4-(2-(6-氟咪唑並[1，2-α】吼啶-3-基)-8-側氧基-9_(四 氫-2丑-哌喃-4-基)·7-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基】甲基}-8,9-二氫-7仏嘌呤-6-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯 按照如製備4中所述之實驗程序，由4-(2-氯-8-側氧 基-9-(四氫-2//-哌喃-4-基)-7-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]曱 基}-8,9-二氫-7//-嘌呤-6-基)哌嗪-1-曱酸第三丁酯（製備 115a)以及6-氟咪唑並[1,2-α]吡啶（製備21)獲得白色固 270 201201811 體（43%)，隨後藉由急驟層析（98:2二氯曱烷/甲醇）純 化粗產物。 LRMS (m/z): 670 (M+l)+ lU NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 9.83 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.54 - 7.79 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.53 - 4.83 (m, 1H), 4.08 - 4.32 (m, 2H), 3.71 - 3.88 (m, 2H), 3.53 - 3.70 (m, 6H), 3.40 - 3.52 (m, 4H), 2.72 - 2.93 (m, 2H), 1.73 - 1.89 (m, 2H), 1.57 - 1.73 (m，9H)，0.87 - 1.05 (m, 2H)，0.00 (s，9H)。 製備116 6-嗎咐·_4-基-2-°比唾並[1，5·ίΐ]°比嗜'-3-基-9-(四氮蛾· 喃_4_基)-7-{[2-(三曱基矽烷基）乙氧基】甲基}-7,9-二氫-8丑· 嘌岭-8-嗣
按照如製備98中所述之實驗程序，由2-氯-6-嗎啉-4-基_9-(四鼠-2//旅喃-4-基)-7-{[2-(二甲基碎烧基）乙氧基]甲 基}-7,9-二氫-8/f-嘌呤-8-酮（製備113a)以及3-(三丁基錫 烷基:Kb唑並[1,5-a]吼嗪（製備97)獲得黃色固體（74%)， 隨後藉由急驟層析（9:1己烷/乙酸乙酯至100%乙酸乙酯） 純化粗產物。 271 201201811 LRMS (m/z): 554 (M+l)+ ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 10.00 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.69 (m, 1H), 4.19 - 4.24 (m, 2H), 3.87 - 3.99 (m, 4H), 3.75 - 3.86 (m, 2H), 3.58 - 3.66 (m, 2H), 3.54 (m, 4H), 2.84 - 2.98 (m, 2H), 1.71 - 1.89 (m, 2H), 0.87 - 1.05 (m, 2H), 0.04 (s, 9H)。 製備117 2-胺基-6-氣-9-(四氮旅喃-4-基)-7_{[2-(二甲基梦 烷基）乙氧基]甲基}-7,9-二氫-8及-嘌呤-8-酮
a) 6·氣-Y·(四氫-2及·哌喃-4_基)嘧啶_2,4,5_三胺 在150°C下在密封管中加熱4,6-二氯嘧啶-2,5-二胺 ( 550毫克，3.07毫莫耳）、乙酸四氫-2//-哌喃-4-胺（541 毫克，3.38毫莫耳）以及碳酸氫鈉（ 1032毫克，12.28毫 莫耳）於丁-1-醇（10毫升）中之混合物5小時。冷卻至周 圍溫度後，添加水且過濾所形成之固體，用水洗滌並乾燥， 得到430毫克標題化合物。用二氣曱烷（3次）洗滌水層 且乾燥（MgS04)合併之有機萃取物，且蒸發溶劑，得到 另外135毫克最終產物（總產率=76%)。 272 201201811 LRMS (m/z): 244 (M+l)+ b) 2-胺基-6-氣-9-(四氫-2丑哌喃-4-基)-7,9-二氫-8丑· 嗓呤-8-酮 按照如製備2c中所述之實驗程序，在25°C下由6-氣 •/V4-(四氫-2//·哌喃-4-基)嘧啶-2,4,5-三胺（製備117a)以及 含1，Γ-羰基雙-1β-咪唑之四氫呋喃溶液獲得粉紅色固體 (96% ) ° LRMS (m/z): 270 (M+l)+ lR NMR (300 MHz, DMSO-^) δ ppm 11.32 (s, 1H), 6.66 (br. s., 2H):, 4.20 - 4.49 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.39 -3.58 (m，2H)，2.36 - 2.63 (m, 2H), 1.65 (m, 2H)。 c) 2-胺基-6-氣-9-(四氫-2丑-哌喃-4-基)-7-{[2-(三甲基 矽烷基）乙氧基】甲基}-7,9-二氫-8及-嘌呤_8-酮 按照如製備3中所述之實驗程序，由2-胺基-6-氣 -9-(四氫-27/-哌喃-4-基)-7,9-二氫-8开-嘌呤-8-酮（製備 117b)獲得白色固體（83%)，隨後藉由急驟層析（95··5二 氯曱烷/甲醇）純化粗產物。 LRMS (m/z): 400 (M+l)+ !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 5.33 - 5.56 (s, 2H), 4.94 (br. s., 2H), 4.39 - 4.71 (m, 1H), 3.97 - 4.23 (m, 2H), 3.36 - 3.76 (m, 4H), 2.54 - 2.92 (m, 2H), 1.63 - 1.85 (m, 2H), 0.74 - 1.08 (m, 2H)，0.01 (s，9H)。 製備118 6·(2-甲氧基乙氧基)-2-0比峻並[l，5-flf】0比0秦_3-基-9-(四 丨I:: 273 201201811 氫_2丑-旅鳴_4-基)_7_{[2_(三甲基矽烷基）乙氧基】甲基} W 二氫-8丑-嘌呤-8-網 ’
a ) 2-胺基_6_(2·甲氧基&氧基)_9_(四氫_2从哌喃< 基)-7-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基}_7 9_二氫_8乐嗓呤 _8-嗣 在15〇°C下在密封管中加熱2-胺基-6-氣冬(四氫_2乐 痕味-4-基)-7-{〇(三甲基矽烷基）乙氧基]曱基}_7,9_二氫 嘌呤各_ (製備117c，400毫克，1.0毫莫耳）、2-甲 氧基乙醇（0.40毫升，5 〇7毫莫耳）以及碳酸铯（1652毫 克’ 5.07毫莫耳）於w’·二曱基甲醯胺（5毫升）中之混 合物4小時。冷卻至周圍溫度後，藉由添加乙酸乙酯來稀 釋反應混合物且用水（3次）洗滌。分離有機層，乾燥 (MgS〇4)，蒸發溶劑且藉由急驟層析（3:1己燒/乙酸乙酯） 純化所得粗物質，得到呈黃色油狀物之標題化合物（32〇 毫克，66%)。 LRMS (m/z): 440 (M+l)+ ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 5.34 (s, 2H), 4.72 (br. s., 2H), 4.46 - 4.63 (m, 2H), 4.01 - 4.22 (m, 2H), 3.72 - 3.82 274 201201811 (m, 2H), 3.66 (t> 2H), 3.46 - 3.60 (m, 2H), 3.45 (s )2-氣·6_(2_甲氧基乙氧基)斗(四氫(=H)° [【2-(三甲基_乙氧基】甲基W二氣=
St 基)-7-{【2 -8-酮 在-i〇°c下將氣化三曱基矽烷（0143毫升 耳）逐滴添加至亞硝酸第三丁酯⑷35毫升.13毫莫 耳）之二氣甲烧（6毫升）溶液中。接著逐加 14 = -6-(2-甲氧基乙氧基>9·(四氫·2如底喃斗基)_7 石夕烧基)乙氧基]甲基卜7,9-二氫·8㈣吟_8_酮（製γ 土， 細毫克，0.45毫莫耳）之二氣甲院（4毫升）溶液且在邮 I授拌所得混合物卜j、B夺。藉由添加三氯曱烧稀釋反應混 &物且用水以及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離有機層， 乾燥（MgS〇4)’蒸發溶劑且藉由急驟層析（5:1己烧/乙酸 乙酯）純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物 d2〇 毫克，58%)。 LRMS (m/z): 459 (M+l)+ JH NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 5.30 - 5.47 (m, 2H), 4-64 - 4.75 (m, 2H), 4.49 - 4.65 (m, 1H), 4.15 (dd, 2H), 3.74 -3-85 (m, 2H), 3.63 - 3.73 (m, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.45 (s, 3H), 2M - 2.87 (m, 2H), 1.68 - 1.79 (m, 2H), 0.96 (t, 2H), 〇·〇〇 (s, 9H) 〇 c ) 6-(2-甲氧基乙氧基)-2-吼唑並[1，5-a]吡嗪-3-基 -9-(四氫-2丑-哌喃-4-基)-7-{[2-(三曱基矽烷基）乙氧基]甲 275 201201811 基}-7,9-二氮-8及-嗓吟-8-銅 按照如製備98中所述之實驗程序，由2-氣-6-(2-曱氧 基乙氧基)-9-(四虱-2i/-a辰喃-4-基)-7-{[2-(二甲基破烧基）乙 氧基]曱基}-7,9-二氫-8/7-嘌呤-8-酮（製備118b )以及3-(三 丁基錫烷基)°比唑並[1,5-a]吼嗪（製備97)獲得棕色固體 (89%)，隨後藉由急驟層析（1:1己烷/乙酸乙酯）純化粗 產物。 LRMS (m/z): 543 (M+l)+ !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 10.00 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.82 (dd, 2H), 4.56 - 4.77 (m, 1H), 4.22 (dd, 2H), 3.89 (dd, 2H), 3.68 - 3.78 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.90 (dd, 2H), 1.75 - 1.91 (m, 2H)，0.99 (t，2H), 0.00 (s，9H)。 製備119 6-甲氣基-2-0比吐·並[l，5-flf]0比嗓-3_基-9-(四氮_2丑~喊·喃 -4-基)-7-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基】甲基}-7,9-二氫·8丑-嘌 吟-8-嗣
a) 2·胺基-6-甲氧基-9-(四氫-2J?-哌喃-4-基)-7_{丨2-(三 甲基矽烷基）乙氧基】甲基}-7,9-二氫-8乐嘌呤-8-酮 276 . 201201811 按照如製備118a中所述之實驗程序，由2_胺基-6_氣 -9-(四氫-2//-α辰喃-4-基)-7-{[2-(二甲基碎炫基）乙氧基]曱 基}-7,9-二氫-8仏嘌呤-8-酮（製備117c)以及甲醇獲得白 色固體（46%)，隨後藉由急驟層析（5:1己烷/乙酸乙酯） 純化粗產物。 LRMS (m/z): 396 (M+l)+ NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 5.34 (s, 2H), 4.76 (br.s., 2H), 4.40 - 4.60 (m, 1H), 4.09 - 4.21 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.62 - 3.73 (m, 2H), 3.48 - 3.62 (m, 2H), 2.65 - 2.91 (m, 2H)，1.67 - 1.78 (m，2H), 0.88 - 1.06 (m，2H), 0.01 (s, 9H)。 b) 2-氣-6-甲氧基-9-(四氫-2及-哌喃-4·基)-7-{丨2-(三甲 基矽烷基)乙氧基】甲基}-7,9-二氫-8丑-嘌呤-8-酮 按照如製備118b中所述之實驗程序，由2-胺基-6-甲 氧基·9-(四氫-2//-哌喃-4-基)-7-{[2-(三曱基矽烷基）乙氧基] 甲基}-7,9-二氫-8乐嘌呤_8·酮（製備119a)獲得白色固體 (66%)’隨後藉由急驟層析（2:1己烷/乙酸乙酯）純化粗 產物。 LRMS (m/z): 415 (M+l)+ NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm 5.30 - 5.46 (s，2H)， 4.48 - 4.72 (m, 1H), 4.03 - 4.26 (m, 5H), 3.63 - 3.74 (m, 2H), 3.50 - 3.63 (m, 2H), 2.68 - 2.91 (m, 2H), 1.67 - 1.81 (m, 2H), 0.88 - 1.05 (m，2H), 0.00 (s，9H)。 c) 甲氧基-2-°比唾並[l，5_fl】〇比嘻_3_基冬(四氫_2好-旅 喃基)-7_{[2_(三甲基矽烷基）乙氧基】甲基卜7,9_二氫_8丑· ϋβ· 277 201201811 嗓吟-8-酮 按照如製備98中所述之實驗程序，由2-氯-6-甲氧基 -9-(四氫-2//-0底喃_4_基)-7-{[2_(三甲基石夕烧基）乙氧基]甲 基}-7,9-二氫-8//-嗓呤-8-酮（製備U9b)以及3-(三丁基錫 烷基)°比唑並[1,5-a]吡嗪（製備97)獲得棕色固體（89%)， 隨後藉由急驟層析（1:]己院/乙酸乙酯）純化粗產物。 LRMS (m/z): 499 (M+l)+ H NMR (300 MHz’ CDC13) δ ppm 〇2 (s, 1H)，8 78 (s，1H)，8.47 (d，1H)，8.02 (d，1H)，5.44 (s，2h)，4.57 _ 4 79 (m，1H)，4.11 - 4.33 (m，5H)，3.50 - 3 81 (m, 4H)，2 乃 _ 3 〇3 (m, 2H), 1.72 - 1.94 (m, 2H), 0.98 (t, 2H), 0.〇〇 (s, 9H) 〇 實例1 ’
吟-2-基】味峻並[1，2-έϊ】吼唆甲腈
在选封管中檀拌3·(8-侧氧基_9·(四氫_2H_ n底喃_4_ 基)-7-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）甲基)_8,9_二氫_7H嘌呤 -2-基户米唑並[l，2-a]吼咬-6-甲腈（製備4，丨〇〇公克，2 〇3 毫莫耳）之4 N鹽Ssl ( 25毫升）懸浮液且加熱至。1 小時後，使混合物冷卻至周圍溫度且用乙酸乙酯洗滌。藉 278 201201811 由添加固體碳酸氫鈉來中和水層且過濾所得沈澱物，用水 洗滌並在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物 (0.54 公克，78%)。 LRMS (m/z): 362 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.85 (d, 2H), 2.87 (dd, 2H), 3.50 - 3.72 (m, 2H), 4.22 (dd, 2H), 4.54 - 4.80 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.52 (s, 1H)。 實例2 3-(9_環己基_8-側氧基_8,9-二氮-7开-嗓吟-2-基)啼嗤並 [1，2-β】0比咬-6-甲猜
按照如實例1中所述之實驗程序，由3-(9-環己基-8-側氧基-7-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）曱基)-8,9-二氫-7H-嘌 呤-2-基户米唑並[1,2-0比啶-6-曱腈（製備6)獲得（66%)。 LRMS (m/z): 360 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.35 - 1.52 (m, 3H), 1.70 - 1.96 (m, 5H), 2.27 - 2.43 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.38 (d, 1H) 〇 279 i!：* 201201811 實例3 3-(9-((1&2Λ)-2-甲基環己基)-8_側氧基-8,9·二氫-7开-嘌呤-2-基)咪唑並[l，2-a]。比啶-6-甲腈
按照如實例1中所述之實驗程序，由3-(9-((15,2^-2-曱基環己基)-8-側氧基-7-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）曱 基)-8,9-二氫-7Η-嘌呤-2-基)咪唑並[l，2-a]吼啶-6-甲腈（製 備8)獲得白色固體（86%)。 LRMS (m/z): 374 (M+l)+。 ]Η NMR (300 MHz, DMSO-4) δ ppm 0.99 (d, 3H), 1.30 - 2.03 (m, 7H), 2.27 (br s, 1H), 2.89 - 3.11 (m, 1H), 4.12 -4.49 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.60 (s, 1H)，10.45 (s，1H)。 實例4 3-{9-[(4J?)-8-氟-3,4-二氫-2及-烯-4-基】-8-側氧基 -8,9-二氫-7丑-嘌呤-2-基}咪唑並[1，2-«】咐•啶-6-甲腈
280 201201811 按照如實例1中所述之實驗程序，由(7?)-3-(9-(8-氟烷 -4-基)-8-侧氧基-7-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）曱基)-8,9-二 氫-7Η-嘌呤-2-基户米唑並[l,2-a]咐•啶-6-甲腈（製備10)獲得 (41%) ° LRMS (m/z): 428 (M+l)+。 NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 2.34 (dt, 1H), 2.70 - 2.92 (m, 1H), 4.44 (t, 1H), 4.54 - 4.67 (m, 1H), 5.83 (t, 1H), 6.65 - 6.81 (m, 2H), 7.04 - 7.18 (m, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.44 (s，1H), 10.26 (s, 1H)。 實例5 3-[7-甲基-8_側氧基-9_(四氫-2好-哌喃·4_基)-8,9-二氫 _7及-嗓吟-2-基】味峻並[1，2·α]π比咬-6-甲猜
按照如製備4中所述之實驗程序，由2-氯-7-曱基 -9-(四氫-2仏哌喃-4-基)-7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮（製備11) 以及咪唑並[1，2-α]吼啶-6-曱腈（製備1)獲得淺黃色固體 (20% )。 LRMS (m/z): 376 (M+l)+。 NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.81 (d, 2H), 2.85 (dd, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 4.20 (dd, 2H), 4.56 - 4.76 281 201201811 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.69 (br s, 1H)，10.54 (brs，1H)。 實例6 3-(9-苯甲基-7-甲基-8-側氧基-8,9-二氫-7/Γ-嘌呤-2-基) 咪唑並[1，2-<1】吡啶-6-甲腈
按照如製備4中所述之實驗程序，由9-苯曱基-2-氣-7-甲基-7,9-二氳-8/f-嘌呤-8-酮（製備12)以及咪唑並[l，2-fl] 吼啶-6-甲腈（製備1)獲得白色固體（50%)。 LRMS (m/z): 382 (M+l)+。 'Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.46 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 7.23 - 7.42 (m, 3H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.67 - 7.77 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 10.36 (s, 1H)。 實例7 3-[7·(2-嗎啉-4-基乙基)-8-側氧基-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-8,9-二氫-7及-嘌呤-2-基】咪唑並[l，2-a]吼啶_6-甲腈 282 201201811
Q 按照如製備4中所述之實驗程序，由2_氯_7_(2_嗎啉_4_ 基乙基)-9-(四底喃_4-基)-7,9-二氫票吟各_ (製 備13)以及咪唑並[l，2-fl]吼啶-6-曱腈（製備i)獲得白色 固體（11%)。 LRMS (m/z): 475 (M+l)+。 'Η NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.77 - 1.90 (m, 2H), 2.55 (d, 4H), 2.69 - 2.98 (m, 4H), 3.53 - 3.74 (m, 6H), 4.02 -4.13 (m, 2H), 4.16 - 4.27 (m, 2H), 4.55 - 4.76 (m, 1H), 7.39 -7.50 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.53 (s, 1H)。 實例8 3·[7-[2-(二甲胺基）乙基卜8-側氣基-9-(四氮-2丑·旅喃 -4-基)-8,9-二氫-7丑-嘌呤-2-基】咪唑並[1，2-ίΐ】吡啶-6-曱腈
S 283 201201811 按照如製備4中所述之實驗程序，由2-氣-7-[2-(二甲 胺基）乙基]-9-(四風-2//·旅喃-4-基)-7,9-二氮-8//-°票β令-8-嗣 (製備14)以及咪唑並[1，2-α]吼啶-6-曱腈（製備1)獲得淺 黃色固體（41%)。 LRMS (m/z): 433 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.80 (d, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.55 - 2.75 (m, 4H), 3.40-3.60 (m, 4H), 4.03 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.68 (s, 1H)，10.40 (s，1H)。 實例9 3·[7-(2-經乙基)-8-側氧基·9_(四氮_2及·旅味-4-基)-8,9· 二氫-7及-嘌呤-2-基】咪唑並【1，2-α]吼啶-6-甲腈
按照如製備4中所述之實驗程序，由2-氣-9-(四氫-2//-哌喃-4-基)-7-[2-(四氫-2//-哌喃-2-基氧基）乙基]-7,9-二氩 -8//-嘌呤-8-酮（製備15，0.087公克，0.23毫莫耳）以及 咪唑並[1,2-ίφ比啶-6-甲腈（製備1，0.066公克，0.46毫莫 耳）獲得。將粗產物溶解於二噁烷（2毫升）中且添加2Μ 氣化氫水溶液（2毫升）並攪拌混合物隔夜。蒸發混合物 且溶解於2 Μ氣化氫水溶液（5毫升）中並藉由過濾移除 284 201201811 少量不溶性黑色固體。用固體碳酸氫鈉中和濾液，得到沈 澱物，過濾，用水洗滌並在真空中乾燥，得到呈白色固體 狀之標題化合物（0.071公克，77%)。 LRMS (m/z): 406 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ ppm 1.66 - 1.87 (m, 2H), 2.54 - 2.70 (m, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.66 - 3.78 (m, 2H), 3.90 - 4.14 (m, 4H), 4.51 - 4.69 (m, 1H), 5.01 (br s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 10.38 (s, 1H)。 實例10 3_[7-(2-經基·2_甲基丙基)-8_側氧基·9_(四氮-2/Γ-旅喃 -4-基)-8,9-二氫-7好-嘌呤-2-基】咪唑並[1，2-α】吡咬-6-甲腈
按照如製備4中所述之實驗程序，由2-氯-7-(2-羥基-2-甲基丙基)-9-(四氩-2//-哌喃-4-基)-7,9-二氳-8//-嘌呤-8-酮 (製備16)以及咪唑並[1,2〜]吼啶-6-甲腈（製備1)獲得 (38%) ° LRMS (m/z): 434 (M+l)+。 XR NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.17 (s, 6H), 1.80 (d, 2H), 2.53 - 2.73 (m, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.79 (s, 2H), 4.04 285 201201811 (d, 2H), 4.43 - 4.70 (m, 1H), 7.67 - 7.77 (m, 1H), 7.88 - 7.99 (m, lH), 8.53 (s，1H)，8.61 (s，m)，10.40 (s, 1H)。 實例11 3-[7-丨(2i?)-2,3-二經丙基】各側氧基_9·(四氫_2好-旅畴 _4_基)-8,9-二氫_7好-嘌呤-2-基】味唾並比咬-6-甲腈
按照如製備9中所述之實驗程序，由2-氯 -7-{[(4外2,2·二曱基-1，3-二氧雜環戊烷-4-基]甲基卜9-(四 氫-2H·哌喃·4-基)-7,9_二氫·8Η-嘌呤-8-酮（製備17)以及 咪唑並[1,2-α]吼啶-6·甲腈（製備1)獲得固體（47%)。 LRMS (m/z): 436 (M+l)+。 NMR (300 MHz, DMSO-i/6) 5 ppm 1.60 - 1.86 (m, 2H), 2.61 (qd, 2H), 3.39 - 3.58 (m, 4H), 3.74 - 3.87 (m, 2H), 3.91 - 4.12 (m, 3H), 4.48 - 4.67 (m, 1H), 4.81 (t, 1H), 5.12 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.39 (d, 1H) ° 實例12 3-[7-[(2iS)-2,3-二經丙基】-8-側氧基·9·(四氮-2·ίΓ·旅鳴 -4-基)-8,9-二氫-7好-嘌呤-2-基]咪唑並[1，2-ίΐ】吡啶-6·甲腈 286 201201811
按照如製備9中所述之實驗程序，由2-氯-7-{[(4S)-2,2-二曱基-1，3-二氧雜環戊烷-4-基]曱基}-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7,9-二氳-8H-嘌呤-8-酮（製備18)以及咪唑並[1，2-α] 吡啶-6-曱腈（製備1)獲得固體（43%)。 LRMS (m/z): 436 (M+l)+。 lU NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.79 (d, 2H), 2.60 (dd, 2H), 3.37 - 3.57 (m, 2H), 3.74 - 3.89 (m, 2H), 3.95 -4.13 (m, 3H), 4.58 (td, 1H), 4.81 (t, 2H), 5.12 (d, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.92 (d., 1H), 8.52 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.39 (s, 1H)。 實例13 3_[7-[(25)-3-(二甲胺基)-2-羥丙基】-8-側氧基-9-(四氫 -2及-哌喃-4-基)_8,9_二氫-7及-嘌呤-2_基]咪唑並[1,2-α】吡啶 甲猜 )!：：
287 201201811 3-[7-[(2及)_環氧乙餘 -2及·哌喃-4_基)_8 9-二烷基甲基】-8·側氧基-9-(四氫 -6-f腈 ’一 -7从噪呤1基】咪唑並丨1，2啕吡啶 0.20毫莫耳）济=,_丄6°%確物油分散液，。.008公克， 喃-4-基)-8 9-二\ 掉之Μ8-侧氧基！(四氫_2"-0底 (實例1 ’ 〇·_公克岭6_甲猜 (1.5毫升）懸浮液中。在、的収·二甲基甲醯胺 氯甲基)環氧乙燒(〇_毫升，0.38毫莫耳) :並加熱至6〇c。2〇小時後’使混合物冷卻至周 圍>皿度且分配於乙酸乙酉旨與水之間且用水洗條有機層，乾 燥（MgS04)並蒸發，得到呈米色固體狀之標題化合物 (0.050 公克，72%)。 LRMS (m/z): 418 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.83 (m, 2H), 2.73-2.98 (m, 4H), 3.30 (m, 1H), 3.62 (m, 4H), 4.22 (m, 2H) 4.66 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.68 (s 1H), 10.55 (s, 1H)。 ’ b) 3-[7-[(25>3-(二甲胺基)-2-經丙基】-8-側氧基_9_(四 氫-2丑-派鳴-4_基)·8,9·二氫-ΤίΓ*嗓呤基】味唾並【l，2_fl】0比 啶-6-甲腈 將2M二甲胺之曱醇溶液（0.42毫升，0.84毫莫耳） 添加至3-[7-[(2Λ)-環氧乙烧-2-基曱基]冬側氧基_9-(四氫 -2付-哌喃-4-基)-8,9-二氫-7//-嘌呤_2-基]咪唑並[丨,^]吡咬 288 201201811 -6-曱腈（實例13a’ 0.045公克，0.11毫莫耳）之乙醇^ 〇 毫升）懸浮液中且攪拌混合物並加熱至4〇°c。4小時後， 濃縮混合物且藉由急驛層析（l〇〇:8:i二氯甲烧/甲醇/濃 Νίί4ΟΙί)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化 (0.024 公克，44%)。 LRMS (m/z): 463 (M+l)+。 ^NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.83 (d, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.37 - 2.45 (m, 2H), 2.75 - 2.97 (m, 2H), 3.60 (t, 2H) 3.80 (dd，1H)，3.98 - 4.29 (m, 4H), 4.58 - 4.76 (m, 1H)，7.42 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), IO.55 r<5 1H)。 實例14 3-【7-(2_甲氧基乙基)_8-側氧基_9_(四氫_2好_哌喃 基)-8,9-二氫-7及-嘌呤基】咪唑並p，2却比啶_6_甲腈
除了反應是在周圍溫度下進行，按照如製備13中所 述之實驗程序’由3-[8-側氧基-9-(四氫-2//-哌喃-4-基)、8,9_ 二氫-7//-嘌呤-2-基]咪唑並[ΐ,2-α]吡啶_6_甲腈（實例〇以 及1-溴-2-甲氧基乙烧獲得白色固體（6〇0/〇)。 LRMS (m/z): 420 (M+l)+。 289 201201811 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.83 (dd, 1H), 2.86 (qd, 2H), 2.90 - 2.91 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 4.13 (t, 2H), 4.21 (dd, 2H), 4.58 - 4.77 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.56 (s, 1H)。 實例15 3-[7-(2-胺基乙基）_8_側氧基-9-(四氫-2及-旅喃-4-基)-8,9-二氫-7及嘌呤-2-基]咪唑並[1，2-ύτ】吡啶-6-甲腈
a ) {2-[2-(6-氰基咪唑並[1，2-4 »比啶-3-基)-8-側氧基 -9-(四氫-2及-哌喃-4-基)-8,9-二氫-7好-嘌呤-7-基】乙基}胺基 甲酸第三丁酯 將碳酸鉀（0.034公克，0.25毫莫耳）以及2-溴乙基 胺基曱酸第三丁酯（0.041公克，0.18毫莫耳）添加至3-[8-側氧基-9-(四氫-2//-哌喃-4-基)-8,9-二氫-7//-嘌呤-2-基]咪 唑並[1，2-α]吡啶-6-甲腈（實例1，0.045公克，0.12毫莫耳） 之况二甲基甲醯胺（1.0毫升）溶液中且在周圍溫度下 攪拌混合物隔夜。使混合物分配於水與乙酸乙酯之間且用 水洗滌有機層，乾燥（MgS04)並蒸發，得到呈淺黃色固 290 201201811 體狀之標題化合物（0.063公克，100%)。 LRMS (m/z): 505 (M+l)+。 NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.4〇 (s, 9H), 1.82 (ms 2H), 2.84 (m, 4H), 3.56 (m, 4H), 4.15 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 10.53 (s, 1H)。 ’ b ) 3-(7-(2-胺基乙基)-8_側氧基-9-(四氫_2丑-哌喃 基)_8,9-二氫-TfiT·嘌呤_2_基]咪唑並p，24】吡啶·6甲腈 將二氟乙酸（0.045毫升’ 0.58毫莫耳）添加至{2-[2-(6- 氰基咪唑並[1，2-α]吡啶-3-基)-8-側氧基-9-(四氫-2私哌喃 -4-基)-8,9-二氫-.7从嘌呤-7-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯（實 例15a ’ 0.060公克，0.12毫莫耳）之二氯甲烷（2毫升） 溶液中且在周圍溫度下攪拌混合物隔夜。接著濃縮混合物 且將殘餘物溶解於水中並用固體碳酸氩鈉中和。用氣仿萃 取水性混合物且用水洗滌合併之有機萃取物’乾燥 (MgS〇4)並蒸發。藉由急驟層析（100:8:1二氯曱烷/乙醇 /濃nhwh)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合 物（0.013 公克，27%)。 LRMS (m/z): 405 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.83 (d, 2H), 2.86 (qd, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.60 (t, 2H), 4.01 (t, 2H), 4-21 (dd, 2H), 4.59 - 4.77 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.82 (d, 出)，8.39 (s，1H)，8.66 (s，1H), 10.53 (s, 1H)。 實例16 291 201201811 3-(8-側氧基-9-(四氮-2/Γ-派喃-4-基)-7-{2_[(2,2,2-二氣 乙基)胺基]乙基}-8,9-二氫-7丑-嘌呤-2-基)咪唑並[1，2-ίΐ】《比 咬-6-甲猜
按照如製備4中所述之實驗程序，由2-氯-9-(四氫-2//-哌喃-4-基)-7- {2-[(2,2,2-三氟乙基）胺基]乙基}-7,9-二氫 -8//-嘌吟-8-酮（製備19b)以及味σ坐並[1，2-<3]d比咬-6·甲腈 (製備1)獲得白色固體（35%)。 LRMS (m/z): 487 (M+l)+。 'Η NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.78 (d, 2H), 2.54 - 2.76 (m, 2H), 2.98 (d, 2H), 3.19 - 3.31 (m, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.87 - 4.12 (m, 4H), 4.50 - 4.70 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.93 (d，1H), 8.53 (s，1H)，8.66 (s, 1H)，10.40 (s，1H)。 實例17 2-(2-(6-氰基咪唑並[l，2-a卜比啶-3-基)-8-侧氧基-9-(四 氫-2/Γ-哌喃-4-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基）乙酸 292 201201811
OH 將碳酸鉀（0.038公克，0.27毫莫耳）、 甲醋⑽3i公克，㈣毫莫耳）添加至經=之酸 氧基冬(四氩-沉旅喃_4_基)_8,9_二氫_7心票呤-(呼= 並[U-a]吼咬·6··甲腈（實例i，〇·_公克，〇】^ = 的収-二甲基甲醯胺（4.0毫升）溶液中。5小時後，於 加氫氧化鈉水溶液（8 Μ，0.107毫井、日4士达 小 毛开）且再持續攪拌6〇 分鐘。用2 Μ氣化氫水溶液使混合物達到約pH 4 5且用氣 仿萃取。乾燥（MgSCXO有機層，蒸發且藉由急驟層析（i〇% 曱醇之二氣曱烧溶液）純化殘餘物，得到呈白色固體狀之 標題化合物（0.015公克，26%)。 LRMS (m/z): 420 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz，DMSO-句 δ ppm ! 81 (m 2H) 2.60 (dq，2H)，3.51 (t，2H), 4.04 (dd，2H)，4.62 (m，3H)’ 7 7(J (m，1H), 7.92 (d，1H)，8.53 (s，1H)，8.60 (s, 1H)’103’7 1H)。 ’ ·、， 實例18 3·[7·(2,4_二甲氧基苯甲基)-8-側氧基_9·(四氫_2J^哌 喃_4·基)-8,9-二氫-7丑-嘌呤-2-基]咪唑並Ha】吡啶_6•甲腈 293 201201811
按照如製備4中所述之實驗程序，由2-氣-7-(2,4-二甲 氧基苯甲基)冬(四氫-2//-哌喃-4-基)-7,9-二氫-8仏嗓吟_8_ 酮（製備20b)以及咪唑並[1，2-α]吡啶-6-曱腈（製備^ 獲得米色固體（60%)。 LRMS (m/z): 512 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.81 (dd, 2H), 2.85 (dd, 2H), 3.52 - 3.67 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.20 (dd, 2H), 4.67 (tt, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.47 - 6.57 (m, 2H), 7.33 -7.47 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 10.52 (s, 1H) 〇 實例19 2·(6-氟咪唑並[l，2-n】吡啶-3-基)-9-(四氫-2好-哌喃-4-基)-7,9-二氫·8丑-嘌呤·8_酮
將氟化四丁基銨（1 Μ四氫呋喃溶液，1.5毫升，1.5 294 201201811 毫莫耳）添加至2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)-9-(四氫 _2H•哌喃基)-.7-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基)-7H-嗓 呤-8(9Η)·_ (製備22，0·18公克，0.37毫莫耳）之四氫呋 喃（4毫升）溶液中且在密封管中攪拌混合物並加熱至 80°C。24小時後，濃縮混合物且使混合物分配於二氯曱燒 與水之間’乾燥（MgS〇4)有機層並蒸發，得到呈白色固 體狀之標題化合物（0.100公克，76%)。將固體溶解於曱 醇中且用氣化氫之1,4-二噁烷溶液（4 Μ，0.5毫升）處理 並濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物的鹽酸鹽（〇1〇5 公克）。 LRMS (m/z): 355 (M+l)+。 H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.79 (m，2Η) 2.65 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 7.57 (m, 1H)，7.87 (m，1H), 8.34 (s，1H)，8.44 (s, 1H)，10.01 1H)。 實例20 3- [8-侧氧基-9-(四氫-2乐哌喃_4_基)-8,9_二氫_7好嘌 呤-2-基]咪唑並[1，2-ίφ比啶-6-甲腈 τ
按照如實例9中所述之實驗程序，由2_氣_9_(四氣姐 295 201201811 哌喃-4-基)-7-[2-(四氫-2/ί-哌喃-2-基氧基）乙基]-7,9-二氫 -8//-嘌呤-8-酮（製備15)以及6-氟咪唑並[l，2_fl]°比啶（製 備21)獲得固體（46%)。 LRMS (m/z): 399 (M+l)+。 ill NMR (300 MHz，DMS0-4) δ ppm 1.78 (dd，2H)， 2.61 (dd, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.71 (t, 2H), 4.04 (dd, 4H), 4.59 (td, 1H), 7.90 - 8.00 (m, 1H), 8.02 - 8.11 (m, 1H), 8.66 (s, 1H)，8.80 (s, 1H), 10.11 (brs, 1H)。 實例21 9-環己基-2-(6-氟咪唑並[l，2-a】吡啶-3-基)_7丑-嘌呤 -8(9好)-嗣
按照如實例19中所述之實驗程序’由9-環己基-2-(6- 氟咪唑並[l,2_a]吡啶-3-基)-7-((2-(三曱基矽烷基)乙氧基)甲 基)嘌吟_8(9奶-酮（製備D)獲得白色固體（6〇0/〇)， 隨後藉由急驟層析（97:3二氣甲烷/曱醇）純化粗產物。 LRMS (m/z): 353 (M+l)+。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm l Q5 _ 1 5? (m 4H)，1.62 - 2.05 (m，4H)，2.19 - 2.52 (m，2H)，4.28 (t 1H) 7.54 (t，1H)，7.84 (dd，1H)，8.22 _ 8.58 (m，2H)，9.93 (d，lH)。， 296 201201811 實例22 9-[(4及)-8-氟·3,4_二氫-2及-烯-4-基】-2-(6-氟咪唑並 [1，2-<1】||比咬_3-基)-7,9_二氮-8_^^嗓吟-8-嗣
按照如實例19中所述之實驗程序，由(/?)-9-(8-氟烷 -4-基)-2-(6-氣口米σ坐並[l，2-a]n比咬-3-基)-7-((2-(二曱基碎烧 基）乙氧基）甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮（製備24)獲得白色固 體（32%)。依序用水、少量甲醇澈底洗滌粗產物，得到純 的標題化合物。 LRMS (m/z): 421 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ ppm 2.18 - 2.38 (m, 1H), 2.68 - 2.88 (m, 1H), 4.46 (t, 1H), 4.57 (t, 1H), 5.85 (dd, 1H), 6.64 - 6.86 (m, 2H)，7.01 - 7.19 (m, 1H), 7.49 (m，1H)， 7.78 (dd, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.31 (d, 1H), 11.71 (s, 1H) 〇 實例23 2-(6-氣味嗤並[1，2-ίϊ] e比咬-3-基）-9-[(l»S)-l-苯乙 基】-*7,9_二氮-8丑-嗓吟·8-嗣 297 201201811
按照如製備42d中所述之實驗程序，由2-(6_氟咪唑並 [l，2-fl]吡啶-3_基基乙基]鳴咬·4,5二胺 (製備26b)以及1，Γ-羰基雙-1//-咪唑獲得淺粉紅色固體 (53%)。 LRMS (m/z): 375 (M+l)+。 ]Η NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 2.01 (d, 3H), 5.75 (q, 1H)，7.36 (t，1H)，7.51 (d，2H)，7.47 - 7.57 (m，3H)， 7.76 - 7.91 (m，1H)，8.39 (d，2H)，9.65 - 9.80 (m，1H)，11.60 (br s，1H)。 ， 實例24 2-(6-氟咪唑並[1，2·<ϊ】吡啶-3-基）_9·【(ι及)4•苯乙 基】_7,9·二氫-8及-嗓吟-8-嗣
按照如製備42d中所述之實驗程序，由2_(6-氟咪唑並 [1,2·<3]η比咬基)及)_1_苯乙基]喷咬_4,5_二胺（製備 27b)以及丨，1'·羰基雙-1好-咪°坐獲得白色固體（30%)，隨 298 201201811 後藉由急驟層析（97:3二氯曱烷/曱醇）純化粗產物。 LRMS (m/z): 375 (M+l)+。 lR NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 2.01 (d, 3H), 5.75 (q, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.47 - 7.57 (m, 3H), 7.76 - 7.91 (m, 1H), 8.39 (d, 2H), 9.65 - 9.80 (m, 1H), 11.60 (br s, 1H)。 實例25 2-(6氟咪唑並[l，2_a]吡啶-3-基）_9·(吼啶-3-基甲 基)-7,9-二氮-8丑~嗓吟-8-嗣
按照如製備42d中所述之實驗程序，由2-(6-氟咪唑並 [1，2-α]α比咬-3-基.丨-^十比唆-3-基曱基)癌咬-4,5-二胺（製備 28b)以及Ι,Γ-羰基雙-1//-咪唑獲得淺粉紅色固體（27%)， 隨後藉由急驟層析（95:5二氯曱烷/曱醇）純化粗產物。 LRMS (m/z): 362 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ ppm 5.28 (s, 2H), 7.72 -7.92 (m, 2H), 8.00 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.67 -8.80 (m，2H)，8.95 (br s, 1H)，10.03 (br s，1H)。 實例26 2-(6-氟咪唑並[l，2-a】咕啶-3-基)-9-(5,6,7,8-四氫喹啉 丨!:： 299 201201811 -5-基)-7及-嘌呤-8(9及)-酮
按照如製備42d中所述之實驗程序，由2-(6-氟咪唑並 [1,2-a]吼啶-3-基)-N4-(5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)嘧啶-4,5_二胺 (製備29b)以及1，Γ-羰基雙-17/-咪唑獲得淺粉紅色固體 (50%)，隨後藉由急驟層析（99:1至90:10二氣曱烷/曱醇） 純化粗產物。 LRMS (m/z): 402 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, OMSO-d6) δ ppm 1.82 - 2.27 (m, 4H), 2.88 - 3.24 (m, 2H), 5.72 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.42 - 7.57 (m, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.30 -8.51 (m，2H)，9.40 (d，1H)。 實例27 2-(6-氟咪唑並[l，2_a]吡啶-3-基）-9-(吡啶-2-基甲 基)-7丑-嘌呤-8(9/〇-酮
300 201201811 按照如製備42d中所述之實驗程序，由2-(6-氟咪唑並 [1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-4,5-二胺（製備 30b)以及1，Γ-羰基雙-1//-咪唑獲得白色固體（40%)，隨 後藉由急驟層析（98:2至92:8二氯甲烷/曱醇）純化粗產 物。 LRMS (m/z): 362 (M+l)+。 lH NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 5.27 (s, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.42 - 7.64 (m, 2H), 7.69 - 7.95 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.44 (s, 1H)，8.51 (d，1H)，9.77 (dd，1H)。 實例28 2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3_基)-9-((5-氟吡啶-2-基）甲 基)-7开-嘌呤-8(9及)-嗣
按照如製備42d中所述之實驗程序，由2-(6-氟咪唑並 [l，2-a]0比咬-3-基)-N -((5-氣0比唆-2-基）甲基）鳴咬-4,5-二胺 (製備31b)以及1，Γ-羰基雙-1F-咪唑獲得淺粉紅色固體 (70% ) ° LRMS (m/z): 380 (M+l)+。 lU NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.23 (s, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.72 - 7.82 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 301 201201811 8.41 (s, 1H)，8.48 (d，1H)，9.71 (dd，1H)，11.62 (br s，1H)。 實例29 (Λ)-2-(6-氟味嗤並[l，2-a】n比咬-3-基)-9-(1-(5-氣°比咬 基）乙基)-7开-嘌呤-8(9//)-酮
按照如製備42d中所述之實驗程序，由(幻-2-(6-氟咪 唑並[1,2-ap比啶-3-基)-N4-( 1 -(5-氟吼啶-2-基）乙基）嘧啶 -4,5-二胺（製備32b)以及1，Γ-羰基雙-1F-咪唑獲得白色 固體（75%)。使粗產物懸浮於甲醇中且用4 Μ氣化氫之 1，4-二噁烷溶液處理並濃縮，得到標題化合物之雙鹽酸鹽。 LRMS (m/z): 394 (M+l)+。 'Η NMR (600 MHz, DMSO-4) δ ppm 2.01 (d, 3H), 5.82 (q, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.75 (td, 1H), 8.01 - 8.16 (m, 2H), 8.42 - 8.53 (m，2H)，8.80 (s，1H), 9.94 (dd, 1H)。 實例30 (Λ)_2-(6-氟咪唑並[l，2-a]»比啶-3-基)-9-(1-(5-氟吼啶-2-基）乙基)-7-(2-羥乙基)-7丑-嘌呤-8(9丑)-酮 302 201201811
按照如實例15a中所述之實驗程序，由(及)-2-(6-氟咪 口坐並基)-9-(1-(5-氣°比咬-2-基）乙基)-7Η~σ票0令 -8(9Η)-酮（實例29)以及2-溴乙醇獲得白色固體（46%)， 隨後藉由急驟層析（98:2至95:5二氣曱烷/曱醇）純化粗 產物。 LRMS (m/z): 438 (M+l)+。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.01 (d, 3H), 3.74 (t, 2H), 3.99 (t, 2H), 5.04 (br s, 1H), 5.84 (q, 1H), 7.46 -7.84 (m, 4H), 8.31 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.57 (m, 1H)。 實例31 2-(6-氣味嗤並[l，2-a] °比咬-3-基）-9-(1-(5-氣e比咬-2-基)-2_甲氧基乙基)-7及-嘌呤-8(9丑)-酮
按照如製備42d中所述之實驗程序，由2-(6-氟咪唑並 303 201201811 [l，2-a]0比咬-3-基)-N -(1-(5-說0比咬^2-基)-2-甲氧基乙基）°¾ 啶-4,5-二胺（製備35b)獲得淺粉紅色固體（61%)。 LRMS (m/z): 424 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 3.31 (s, 3H), 4.32 (dd, 1H), 4.59 (t, 1H), 5.88 (dd, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.73 - 7.83 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.53 (d, 1H)，9.66 (dd，1H)，11.66 (s, 1H)。 實例32 (·Λ)-2-(6·襄味峻並[l，2-a]n比咬-3-基)·9-(1-(β比咬-2-基) 乙基)-7ΛΓ-嘌呤-8(9/〇-酮
按照如製備42d中所述之實驗程序，由〇R)-2-(6-氟咪 〇坐並[1，2-&]0比咬-3-基)~1^-(1-(11比'1定-2-基）乙基）嘴咬-4,5-二 胺（製備37b)以及1，Γ-羰基雙-1//-咪唑獲得白色固體 (59%)。使粗產物懸浮於甲醇中且用4 Μ氯化氫之1，4-二 噁烷溶液處理並濃縮，得到標題化合物之雙鹽酸鹽。 LRMS (m/z): 376 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.05 (d, 3H), 5.90 (q, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.87 - 8.19 (m, 3H), 8.49 (s，1H)，8.57 (d, 1H), 8.81 (s，1H)。 304 201201811 實例33 (R)-2-(6-氟咪唑並丨l，2-a]吼啶-3-基)-9-(1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基)-7好-嘌呤-8(9奶-酮
按照如製備42d中所述之實驗程序，由(幻-2-(6-氟咪 0坐並[l，2-a]σ比咬-3-基）-N -(1-(5-氣喊咬-2-基）乙基）嘴咬 -4,5-二胺（製備39b)以及1，Γ-羰基雙-1//-咪唑獲得白色 固體（69%)。使粗產物懸浮於甲醇中且用4 Μ氣化氳之 1,4-二噁烷溶液處理並濃縮，得到標題化合物之雙鹽酸鹽。 LRMS (m/z): 395 (M+l)+。 lR NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.09 (d, 3H), 5.96 (q, 1H), 8.16 (br s, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.70 - 9.09 (m, 3H), 9.93 (br s，1H)。 實例34 (iS)-2-(6·氟味嗤並[l，2-a】e比咬·3·基)-9-(1-(5-氣 n比咬-2· 基)乙基)-7丑-嘌呤-8(9jfi〇-酮
305 201201811 按照如製備42d中所述之實驗程序，由(扑2 (6_氣味 唾並[i，2♦比咬_3_基)-Ν'H5_氟n比咬基）乙基）料 -4,5-一胺（製備40b)以及1，1··幾基雙]开·味唾獲得白色 固體（75%)。使粗產物懸浮於曱醇中且用4 M氣化氯之 1，4-二噁烷溶液處理並濃縮，得到標題化合物之雙鹽酸鹽。 LRMS (m/z): 394 (M+l)+。 孤 NMR ⑽ MHz，DMS(W6) δ 鹏 2 〇3 汍 3h)， 5.83 (q, 1H), 7.60 - 7.71 (m, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.91 - 8 18 (m, 2H), 8.47 (S) 1H), 8.50 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.90 (dd 1H)。 ’ 實例35 (5)-2-(6-氟味唾並【l，2-a】吼唆_3_基)_9_(1_(5氟吨咬2-基)-2-羥乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
N^^NH 將(5)-9-(2-(第三丁基二苯基矽烷基氧基比啶 -2-基）乙基）-2-(6-氟味坐並[l，2-a] η比咬_3-基）-7H-嗓吟 -8(9H)·酮（製備42d，0.200公克，0.32毫莫耳）溶解於 1.25 Μ氣化氫之曱醇溶液（5毫升）中且授拌混合物隔夜。 將混合物濃縮至乾且用乙醚濕磨殘餘物並乾燥，得到呈米 色固體狀之標題化合物的鹽酸鹽（0.092公克，64%)。 306 201201811 LRMS (m/z): 410 (M+l)+。 lU NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.38 (dd, 1H), 4.61 (t, 1H), 5.73 (dd, 1H), Ί.61 (dd, 1H), 7.76 (m, 1H), 8.13 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.86 (s, 1H), 10.02 (m, 1H)，11.93 (s，1H)。 實例36 1-(2-(6-氟嘑唑並[l，2-a]啦啶-3-基)-8-側氧基-7H-嘌呤 -9(8奶-基)環己烷甲腈
按照如製備42d中所述之實驗程序，由1 -(5-胺基-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)嘧啶-4-基胺基)環己烷甲腈（製 備43b)獲得灰白色固體（53%)。 LRMS (m/z): 378 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.29 - 1.99 (m, 6H), 2.67 (m, 4H), 7.55 (m, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.44 (s，1H)，9.88 (dd, 1H)，11.79 (s, 1H)。 實例37 (ls，4s)-4-(2-(6-氣味峻並[l，2-a]e比咬-3-基)-8-側氧基 -7及-嘌呤-9(8丑)-基)環己烷甲酸乙酯 307 201201811
按照如製備42d中所述之實驗程序，由（1s，4s)_4_(5_ 胺基-2-(6-氟味唾並[i，2-a]°比咬·3-基）,咬基胺基)環己 烷甲酸乙酯（製備44b)獲得灰白色固體（63%)，隨後藉 由急驟層析（1-4〇/〇曱醇之二氣甲烷溶液）純化粗產物。 LRMS (m/z): 425 (M+l)+。 H NMR (300 MHz, DMSO〇 § ppm 1 23 (t，3H)，1.59 -1.76 (m, 4H), 2.23 (d, 2H)，2.55 (in，2H)，2.78 (m，1H)，4.19 -4.30 (m，3H)，7.53 (m，1H)，7.82 (dd，1H)，8.35 (s，1H)， 8.43 (s，1H)，9.92 (dd，1H)。 ’ ’ 實例38 (lr，4r)-4-(2-(6-氟咪嗤並[l，2_a】e比啶_3_基)各側氧基 -7丑-嘌呤-9(8/〇-基)環己烷甲酸乙醋
按照如製備42d中所述之實驗程序，由（Η»4#·胺 基-2-(6-氟°米°圭並[l，2-a]°比唆-3-基）喷咬_4_基胺基)環己烧 308 201201811 曱酸乙酯（製備·451>)獲赛、灰白色固體（73%)，隨後藉由 急驟層析（1-3%曱醇之二氯甲烷溶液）純化粗產物。 LRMS (m/z): 425 (M+l)+ ° lU NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.21 (t, 3H), 1.54 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.10 (d, 2H), 2.44 - 2.60 (m, 3H), 4.09 (q, 2H), 4.26 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.36 (s, 1H)，8.52 (s，1H)，9.94 (dd，1H)。 實例39 (lr，4r)-4-(2-(6-氟咪唑並[l，2-a]e比咬-3-基)·8_ 側氧基 •7H·嘌呤-9(8Λ>基)環己烷甲酸
將氫氧化鈉水溶液（2 Μ，0.048毫升，0.39毫莫耳） 添加至(lr，4r)-4-(2-(6-氟咪唑並[i，2-a]他啶-3-基)-8-侧氧基 -7H-嘌呤-9(8H)-基)環己烷甲酸乙酯（實例38,0.050公克， 0.12毫莫耳）之乙醇（15毫升）懸浮液中且攪拌混合物 並加熱至8〇。(：。HPLC指示完成反應後，將混合物蒸發至 乾且將殘餘物溶解於水中。用氣化氫水溶液使pH值調整 =5且過纽澱物並絲，彳㈣呈自色固錄 合物（0.030公克，64%)。 LRMS (m/z): 395 (M-l)+。 309 201201811 NMR (300 MHz, DMSO-^) δ ppm J 1.87 (m, 2H), 2.10 (d, 2H), 2.42 - 2.60 (m, 3H) 4 27\， ^ 7.63 (m，1H)，7.88 (dd，1H)，8·38 (s，m)，8 % ( (= H) (m, 1H) 〇 VS, 1H), 9.98 實例40 (lr，4rH，(2-(6-氟味唾並⑽外比唆_ -7H-嗓吟-9_-基HV-甲基環己燒甲酿胺基外側氧基
將六氟填酸〇-(7-氮雜苯並三唾小義 基⑽81公克，0.21毫莫耳）以及四甲 (0.058公克，0.45毫莫耳）添加至((lr4r); jf， 並[1，2·啦咬-3-基)各側氧基暴嗓呤_9_龙、氣味唾 酸（實㈣，麵公克，⑽辦 酿胺（0.5毫升）祕液中。在周圍溫度下搜掉5 , 添加甲胺鹽酸鹽⑽U公克，〇.16毫莫耳）且^混= 物 隔夜。將混合物蒸發至乾且使殘餘物分配於氫氧化鈉水溶 液與乙酸乙酯之間。過濾不溶性沈澱物，用水洗滌並乾燥， 付到呈白色固體狀之標題化合物（〇 〇31公克，50%)。 LRMS (m/z): 410 (M+l)+。 310 201201811 lU NMR (300 MHz, OMSO-d6) δ ppm 1.54 (m, 2H), 1.74 - 1.96 (m, 5H), 2.21 - 2.50 (m, 3H), 2.59 (d, 2H), 4.23 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.72 - 7.86 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.96 (m, 1H)。 實例41 9-(2,2-二甲基四氮-2/Γ-派喃-4-基）-2·(6-氣味峻並 [1，2-(1】°比咬-3-基)-7,9-二氮_8丑-嗓吟_8-嗣
按照如製備42d中所述之實驗程序，由#-(2,2-二甲 基四氫-2//-哌喃-4-基)-2-(6-氟咪唑並[1，2-α]吡啶-3 -基）嘧 啶-4,5-二胺（製備46b)以及1，Γ-羰基雙-177-咪唑獲得淺 粉紅色固體（55%)，隨後藉由急驟層析（98:2至96:4二 氣曱烷/曱醇）純化粗產物。 LRMS (m/z): 383 (M+l)+。 lR NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.25 (br s, 3H), 1.31 (br s, 3H), 1.74 (d, 2H), 2.36 - 2.62 (m, 2H), 3.66 - 3.92 (m, 2H), 4.54 - 4.80 (m, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.79 - 7.88 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.87 (br s, 1H), 11.52 (br s, 1H)。 實例42 311 201201811 9-(2,2-二甲基-3,4-二氫-2及-哌喃並[2,3-b】吡啶-4-基)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)-7丑-嘌呤-8(9/〇-酮
按照如製備42d中所述之實驗程序，由N4-(2,2-二曱 基-3,4-二風-2H-派α南並[2,3-b]11比贫-4-基）-2-(6-氣p米σ坐並 [l，2-a]吼啶-3-基)嘧啶-4,5-二胺（製備48b)獲得灰白色固 體（27% )，隨後藉由急驟層析（2-5%甲醇之二氯曱烷溶液） 純化粗產物。 LRMS (m/z): 432 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.55 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 2.18 (dd, 1H), 3.03 (t, 1H), 5.95 (dd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.20 - 7.30 (m, 2H), 7.67 (dd, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.36 (br s，1H)，8.38 (s, 1H)，9.46 (br m, 1H)。 實例43 2-(6-氟咪唑並[l，2-ap比啶-3-基)-9-(1,4-二氧雜螺[4.5] 癸-8-基)-7/Γ-嘌呤_8(9奶_酮
312 201201811 按照如製備42d中所述之實驗程序，由2-(6-氟咪唑並 [l，2-a]吼啶-3-基)-N4-(l，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)嘧啶-4,5-二胺（製備49b)以及1，Γ-羰基雙-1//-咪唑獲得淺粉紅色 固體（60%)，隨後藉由急驟層析（98:2至95:5二氣曱烷/ 曱醇）純化粗產物。 LRMS (m/z): 411 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.67 - 1.86 (m, 6H), 2.61 - 2.75 (m, 2H), 3.89 - 4.00 (m, 4H), 4.37 (m, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.83 (dd, 1H)，11.49 (brs, 1H)。 實例44 2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基）-9-(4-側氧基環己 基)·7/Γ-嘌呤-8(9»)-酮
將單水合4-曱基苯磺酸（0.350公克，1.8毫莫耳）添 加至2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)-9-(1,4-二氧雜螺[4.5] 癸-8-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮（實例43，0.780公克，1·9毫 莫耳）於丙酮（20毫升）以及水（20毫升）中之懸浮液中 且攪拌混合物並加熱至70°C。40小時後，移除丙酮，得到 k»1 313 201201811 懸浮液，用固體碳酸氫鈉使其呈鹼性。過濾懸浮液且用水 洗滌固體並在真空中乾燥’得到呈粉紅色固體狀之標題化 合物（0.660公克，95%)。 LRMS (m/z): 367 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 2.13 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.66 - 2.85 (m, 4H), 4.87 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.84 (dd, 1H)，8.39 (s, 1H)，8.47 (s, 1H)，9.89 (dd，1H)。 實例45 2-((lr，4r)-4-(2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)-8-側氧 基-7ΖΓ-嘌呤-9(8及)-基)環己基）乙腈
按照如製備42d中所述之實驗程序，由2-((lr，4r)-4-(5-胺基-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)嘧啶-4-基胺基)環己 基）乙腈（製備51b)以及1，1’-羰基雙-1丑-咪唑獲得淺粉紅 色固體（48%) ’隨後藉由急驟層析（1〇〇:〇至90:10二氣 甲烷/甲醇）純化粗產物。 LRMS (m/z): 392 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, OMSO-d6) δ ppm 1.07 - 1.50 (m, 2H), 1.69 - 2.13 (m, 6H), 2.32 - 2.70 (m, 4H), 4.16 - 4.41 (m, 314 201201811 1H)，7.44 - 7.74 (m，1H)，7.87 (d，1H)，8.41 (s，1H)，8.52 (s， 1H), 9.98(brs，1H)。 實例46 2-((lr，4r)-4_(2_(6-氟咪唑並[l，2-a】吼啶-3-基)-7-(2-羥 乙基)-8_側氧基_-7iy-嘌呤-9(8/〇-基)環己基）乙腈
按照如實例 15a中所述之實驗程序，由 2-((lr，4r)-4-(2-(6-氟咪唑並[l，2-a]« 比啶-3-基)-8-側氧基-7//-嘌呤-9(8//)-基)環己基）乙腈（實例45)以及2-溴乙醇獲得 灰白色固體（58%)，隨後藉由急驟層析（98··2至95:5二 氯曱烷/曱醇）純化粗產物。 LRMS (m/z): 436 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18-1.41 (m, 3H), 1.78-2.05 (m, 6H), 2.56 (d, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.95 (t, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.99 (t, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.93 (m，1H)。 實例47 2-(6-氟咪唑並[l，2-a】"比啶-3-基)-9-((1 r，4r)-4-(羥甲基) 環己基)-7及-嘌呤-8(9/〇-酮 315 II；： 201201811
/OH
按照如實例35中所述之實驗程序，由9-((lr,4r)-4-((第 三丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）環己基)-2-(6-氟咪唑並 [l，2-a]吼啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮（製備53c)獲得白色 固體（52%)。 LRMS (m/z): 383 (M+l)+。 JH NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 0.92 - 1.35 (m, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.72 - 2.12 (m, 3H), 2.40 (d, 1H), 3.40 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.58 (br s, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.35 (s，1H)，8.44 (s, 1H)，9.99 (m，1H)。 實例48 2-(6-氟咪唑並[l，2_a】吼啶-3-基)-9-((lr，4r)-4-羥基環己 基)-7开-嘌呤-8(9β>-酮
QH
按照如實例35中所述之實驗程序，由9-((lr，4r)-4-(第 316 201201811 三丁基二苯基矽烷基氧基)環己基)-2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吼 啶-3·基)-7//-嘌呤-8(9//)-酮（製備55c)獲得白色固體 (55%) ° LRMS (m/z): 369 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (m, 2H), 1.78 (d, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.73 (br s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.33 (s, 1H)，8.43 (s，1H)，9.91 (m，1H)。 實例49 2·(6_氟咪唑並丨l，2-a]吡啶-3·基）-9-((1及，4l?)-4-羥基 -1，2,3,4·四氫萘-1-基)-7Η-嘌呤·8(9Η)-酮
將氟化铯（ 0.274公克，ΐ·8〇毫莫耳）添加至 (=((1尺^)-4-(第三丁基二笨基矽烷基氧基四氫 奈-1 -基)-2-(6-氟咪唑並[1，2_a] „比咬_3 _基)_7H_嘌吟·8(9Η)-酮（製備56c，（Ui8公克，〇 18毫莫耳）之况沭二甲基甲 醯胺（6毫升）溶液中且攪拌混合物並加熱至6〇。〇。3〇小 時後，使混合物分配於乙酸乙酯與水之間且乾燥（MgS〇4) 有機萃取物並蒸發，藉由急驟層析（〇_6%甲醇之二氣 溶液）純化殘餘物，得到呈奶油色固體狀之標題化合^ 317 201201811 (0·041 公克，47%)。 LRMS (m/z): 417 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.76-1.90 (m, 1H), 2.12-2.33 (m, 2H), 2.40-2.55 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 5.50 (d, 1H), 5.70 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.40 (s, 1H)，9.20 (m，1H)。 實例50 2-(6-氟咪唑並[1，2_a] 比啶-3-基)-9-((1 r，4r)_4-羥基 _4-甲基環己基)-7好-嘌呤-8(9奶-酮
按照如製備42d中所述之實驗程序，由（lr，4r)-4-(5-胺 基-2-(6-氣°米β坐並[1，2-a]吼咬-3-基）响咬-4-基胺基)-1 -甲基 環己醇（製備57b)以及1,1’-羰基雙-1//-咪唑獲得淺粉紅 色固體（65%)。 LRMS (m/z): 383 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-t/6) δ ppm 1.20 - 1.75 (m, 11H), 4.25 (m, 1H), 4.55 (br s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.40 (m，2H)，9.90 (m，1H)，11.55 (br s，1H)。 實例51 318 201201811 9-((lr，4r)-4-(胺基甲基)環己基)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a] 0比咬基)-7及嗓吟-8(9β)-嗣 Η2Ν\
將((lr，4r)-4-(2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吼啶 _3-基)-8-側氧 基-77/-嘌呤-9(8//)-基)環己基）曱基胺基曱酸第三丁酯（製 備58，0.225公克，0.47毫莫耳）於4 Μ氣化氳之1，4-二 噁烷溶液（5毫升）中之懸浮液攪拌隔夜。過濾懸浮液且 使固體懸浮於溫熱二曱亞砜（0.5毫升）以及曱醇（1.0毫 升）中且過濾。用曱醇/乙醚（1:2)、乙醚洗滌固體並乾燥， 得到呈白色固體狀之標題化合物的二鹽酸鹽（0.190公克， 89% )。 LRMS (m/z): 382 (M+l)+。 NMR (300 MHz, DMSO-4) δ ppm 1.16 (q, 2H), 1.68 - 1.98 (m, 5H), 2.36 (q, 2H), 2.71 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.95 (br s, 3H), 7.99 (dd, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.05 (dd, 1H), 11.64 (s, 1H)。 實例52 9-((lr，4r)-4-胺基環己基)-2-(6•氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)-7及-嘌呤-8(9/〇-酮 319 201201811 yH2
將（lr，4r)-4-(2-(6-氟咪唑並[l，2_a：hb啶_3_基)_8_侧氣我 _7仏嘌呤-9(8//)-基)環己基胺基曱酸第三丁酯（製備 0·2〇4公克，0.44毫莫耳）於4 Μ氯化氫之 液（10毫升）中之懸浮液攪拌隔夜。蒸發混合物且藉由各 相層析（來自Waters©之C-18二氧化矽，水/乙猜/曱醇^ 為溶離劑[經0.1%v/v甲酸緩衝]0%至100%)純化殘餘物， 得到呈白色固體狀之標題化合物（0.070公克，44%)。 LRMS (m/z): 368 (M+l)+。 巾 NMR (300 MHz，DMSO〇 δ ppm ! 29 (q，2H)， 1.78 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 4.23 (m，1H)，7.52 (m, 1H), 7.82 (dd，1H)，8.28 (s，1H)，8 41 (s 1H)，9.95 (dd, 1H)。 ’ · ’ 實例53 9-環丁基-2-(6-氟咪唑並[i，2-a] e比啶_3-基)_7及嘌呤
320 201201811 按照如製備42d中所述之實驗程序，由環丁基 -2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4,5-二胺（製備60b) 以及Ι,Γ-羰基雙-1//-咪唑獲得灰白色固體（63%)，隨後藉 由急驟層析（99:1至90:10二氯甲烷/甲醇）純化粗產物。 LRMS (m/z): 325 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.74 - 2.19 (m, 2H), 2.22 - 2.49 (m, 2H), 2.96 - 3.26 (m, 2H), 4.80 - 5.12 (m, 1H), 7.06 (br s, 1H), 7.42 - 7.77 (m, 2H), 7.89 (dd, 1H), 8.41 (s，1H)，8.49 (s, 1H)。 實例54 (i?)-2-(6·氟咪唑並[l，2-a]"比啶-3·基)-9-(3-甲基丁 -2-基)-7丑-嘌呤-8(9/〇-酮
按照如製備42d中所述之實驗程序，由(i?)-2-(6-氟咪 σ坐並[l，2-a]σ比咬-3-基)-A^-(3-甲基丁 -2-基）响咬-4,5-二胺 (製備61b)獲得灰白色固體（22%)，隨後藉由急驟層析 (5-10%曱醇之二氣曱烷溶液）純化粗產物。 LRMS (m/z): 341 (M+l)+。 NMR (300 MHz, OMSO-d6) δ ppm 0.76 (d, 3H), 1.06 (d, 3H), 1.58 (d, 3H), 2.52 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 7.54 321 i!；.： 201201811 (m, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.91 (dd, 1H)。 實例55 2-(6-氣味嗤並[l，2-a] 0比咬-3-基)-9-(1-甲氣基丙-2_ 基)-7及-嘌呤-8(9/〇-酮
按照如製備42d中所述之實驗程序，由2-(6-氟咪唑並 [l,2-a]n比α定-3-基)-7V^-(1-曱氧基丙-2-基)嘴咬-4,5-二胺（製 備62b)獲得灰白色固體（60%)，隨後藉由急驟層析（5-10% 甲醇之二氣甲烷溶液）純化粗產物。 LRMS (m/z): 343 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ ppm 1.52 (d, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.65 (dd, 1H), 4.10 (t, 1H), 4.74 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.92 (dd, 1H)。 實例56 (i〇-3-(2-(6·氟咪唑並[l，2-a】°比啶-3-基)-8-側氧基-7及-嘌呤-9(8丑)-基)丁酸第三丁酯 322 201201811
按照如製備42d中所述之實驗程序，由⑺)-3-(5-胺基 -2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基）嘧啶-4-基胺基）丁酸第三 丁酯（製備63b)獲得灰白色固體（58%)，隨後藉由急驟 層析（0-10%曱醇之二氣曱烷溶液）純化粗產物。 LRMS (m/z): 413 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ ppm 1.19 (s, 9H), 1.55 (d, 3H), 2.87 (dd, 1H), 3.23 (dd, 1H), 4.88 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.91 (dd, 1H), 11.52 (br s, 1H)。 實例57 (·Λ)-3-(2-(6·氣味峻並[l，2-a]n比咬-3-基)·8·側氧基-7丑~ 嘌呤-9(8奶-基)丁酸
將4 Μ氯化氩之1,4-二噁烷溶液（9毫升）添加至冷 (〇°C )的(R)-3-(2-(6-氟咪唑並[1，2-a]吼啶-3-基)-8-側氧基 -7H-嘌呤-9(8H)-基)丁酸第三丁酯（實例56，0.189公克，
323 201201811 0.46毫莫耳）於〗，4·二噁烷（5毫升）以及水（0.9毫升） 中之懸浮液中且攪拌混合物並升溫至室溫。3小時後，在 真空中蒸發混合物，得到呈米色固體狀之標題化合物的二 鹽酸鹽（0.189公克，96%)。 LRMS (m/z): 355 (M-l)+。 'Η NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ ppm 1.54 (d, 3H), 2-98 (dd, 1H), 3.24 (dd, 1H), 4.89 (m, 1H), 8.05 - 8.17 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 10.21 (m, 1H), 11.74 (br s, 1H)。 實例58 W-3-(2_(6·氟咪唑並丨lv2_a】吡啶_3_基)_8_側氧基_7及_ 嘌呤-9(8丑)-基)丁醯胺
νη2 將濃氫氧化録水溶液（0.076毫升）添加至W-3_(2-(6_ 版咪唾並[U-φ比咬基)I側氧基7凡嗓吟_9(叫基)丁 酸二鹽酸鹽（實例57, 〇 〇66公克，〇15毫莫耳）、^_(3_ -甲胺基丙基乙基碳化二亞胺鹽(_4公克， 〇·23毫莫耳）以及水合μ基苯並三唾⑽3ι公克㈣ 毫莫耳）於AW-二曱基甲醯胺（1 〇毫升）之混合物中且 授拌混合物並加熱至6(rc。4小時後，再添加叩二甲胺 324 201201811 基丙基乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（0 015公克，0.08毫莫 耳）、水合1-羥基苯並三唑（0.010公克，〇 〇8毫莫耳）以 及濃氫氧化銨水溶液（0.〇76毫升）且再持續加熱^ 用水稀釋混合物且過濾沈澱物。將固體溶解於寻。 鈉水溶液中，接著用2M‘化氫水溶液中和混合虱氧化 精細沈澱物並乾燥，得到呈白色固體妝 σβ ，過濾 (0.026公克，45%)。 4化合物 LRMS (m/z): 356 (M+l)+。 巾 NMR (300 ΜΗζ，DMSO-木）δ ppm 丄 51 2.90 (m，2H)，4.92 (m，1H)，6.85 (S，1H)，7.5i (m ^ 3H)， (m，1H)，8.35 (s，1H)，8.49 (s，1H)，9.95 (m，1H)。’ ）， 實例59 9-(1-(2,2·二氣乙基)旅啶_4_基)_2_(6_氣味唑 吡啶-3-基)-7及嘌呤_8(9及)-酮 L，a】
按照如製備42d中所述之實驗程序，由 氟乙基)0底咬-4-基)-2-(6-氟〇米0坐並[1，2_小比咬3 ’ 一 -4,5-二胺（製備叫以及U，-祕雙你•獲 紅色固體（88%)。 忖戈杨 325 201201811 LRMS (m/z): 418 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-t/g) δ ppm 1.75 (d, 2H), 2.38 (t, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.84 (dt, 2H), 3.09 (d, 2H), 4.28 (m, 1H), 6.18 (tt, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.38 (s, 1H)，8.41 (s，1H)，9.90 (m, 1H)，11.52 (br s, 1H)。 實例60 9_(4,4-二氟環己基）-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]"比啶_3_ 基)-7,9-二氮嗓吟-8·明
按照如製備42d中所述之實驗程序，由#-(4,4-二氟 環己基)-2-(6-氟咪唑並[1，2-α]吡啶-3-基)嘧啶-4,5-二胺（製 備65b)以及Ι,Γ-羰基雙-1片-咪唑獲得固體（34%)，隨後 藉由急驟層析（98:2至95:5二氣曱烷/曱醇）純化粗產物。 LRMS (m/z): 389 (M+l)+。 NMR (300 MHz, DMSO-^) 5 ppm 1.79 - 1.97 (m, 2H), 1.98 - 2.23 (m, 4H), 2.61 (dd, 2H), 4.39 - 4.62 (m, 1H), 7.81 - 7.93 (m, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.97 (dd，1H)，11.69 (s，1H)。 實例61 2-(6-氟咪唑並[1，2-α]吡啶-3-基）-9-[(3及)-哌啶-3- 326 201201811 基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮
使W-3_(2-(6-氟咪唑並[1,2-a]吡啶_3_基)_8•侧氧基 -7-((2-(二甲基石夕烧基）乙氧基）曱基)_7H-嘌呤_9(8H)-基)派 咬-1-曱酸第三丁酯（製備67,4.20公克，5.76毫莫耳）懸 浮於二I乙S文（20毫升）中且授拌混合物並加熱至5〇。〇。 2小時後，添加水且用固體碳酸氫鈉中和混合物，接著用 右干份乙酸乙S旨萃取。乾燥（MgS04)有機層並濃縮且藉 由逆相層析（來自Waters©之C-18二氧化矽，水/乙腈/曱 醇作為溶離劑[經0.1% Wv甲酸緩衝]〇%至1〇〇%)純化殘 餘物’得到呈白色固體狀之標題化合物（〇 45公克，26%)。 LRMS (m/z): 354 (M+l)+。 H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.86 (m, 2H)， 2.67 (m，2H)，3.07 (m，2H)，3.25_3.51 (m，2H)，4 39 (m，m)， 7.59 (m，1H)，7.85 (m，1H)，8.22 (s，1H)，8.39 (s，1H)，8.48 (s !H), 9.98 (m, 1H) 〇 實例62 2·(6_氟咪唑並[1，2·ίΐ]吡啶-3-基)-94(3^)4-(甲基磺醯 基)旅啶_3_基卜7,9-二氫-8及-嘌呤-8-鲷 327 201201811
按照如實例19中所述之實驗程序，由(70-2-(6-氟咪唑 並[l，2-a]吼啶-3-基)-9-(1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)-7-((2-(三 甲基矽烷基)乙氧基）曱基)-7//-嘌呤-8(9//)-酮（製備68)獲 得白色固體（31%)，隨後藉由急驟層析（98:2二氣甲烷/ 甲醇）純化粗產物。 LRMS (m/z): 432 (M+l)+。 ]Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.00 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.52 (s, 1H)，9.94 (m，1H)。 實例63 (i?)-9-(l-乙醯基哌啶-3_基)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a】吡啶 -3-基)-7及-嘌呤-8(9及)-酮
按照如實例19中所述之實驗程序，由(/?)-9-(1-乙醯基 哌啶-3-基)-2-(6-氟咪唑並[1，2-a]吼啶-3-基)-7-((2-(三甲基 328 201201811 矽烷基）乙氧基）曱基)-7//-嘌呤-8(9奶-酮（製備68)獲得白 色固體（46%)’隨後藉由急驟層析（98:2二氯曱烷/曱醇） 純化粗產物。 LRMS (m/z): 396 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ ppm 1.89 (m, 2H), 2.00 - 2.10 (由於存在旋轉異構體之2個單峰，總共3H), 2.60 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.88 - 4.31 (m, 3H), 4.50 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.93 (dd，1H)。 實例64 3- [2_側氧基-3_(四氫-2/Γ-哌喃-4-基)-2，3·二氫-1及-咪 唾並[4,5-Α】0比咬"5-基]味唾並[l，2-ij]«»比咬-6-甲腈
按照如實例1中所述之實驗程序，由3-(2-侧氧基 -3-(四氳-2H-哌喃-4-基)-1 -((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）曱 基)-2,3-二氩-1H··咪唑並[4,5-b]吼啶-5-基)咪唑並[l，2-ap比 啶-6-曱腈（製備71)獲得（69%)。 LRMS (m/z): 361 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.90 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.67 (m, 2H), 5.39 (m, 1H), 7.59 329 201201811 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.64 (m, 1H), 10.36 (s，1H), 11.55 (br s，1H)。 實例65 3-[l-甲基-2_側氧基-3-(四氫_2及_哌喃-4-基)-2,3-二氫 •1好_咪唑並[4,5-A]吡啶-5-基]咪唑並[1，2-α】吡啶-6-甲腈
按照如製備4中所述之實驗程序，由5-氯-1-曱基 -3-(四氫-派喃-4-基)-1,3-二氳-2i/-口米 〇坐並[4,5-0]0比咬-2-酮（製備72)以及咪唑並[1,2-α]吼啶-6-曱腈（製備1)獲 得淺黃色固體（31%)。 LRMS (m/z): 375 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.85 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 4.66 (m, 1H), 7.77-7.87 (m, 3H), 8.00 (d, 1H), 9.60 (s, 1H), 10.33 (s，1H) 〇 實例66 5-(6-氟味唾並[l，2-fl】e比咬-3-基)-3-(四氫-2仏派喃-4-基)-1，3-二氫-2丑-咪唑並[4,54]吡啶-2-酮 330 201201811
按照如實例19中所述之實驗程序，由5-(6-氟咪唑並 [l，2-a]0比咬-3-基)-3-(四鼠-2//旅喃-4-基)-1-((2-.(二甲基破 烷基）乙氧基）甲基)-1从咪唑並[4,5-b]啦啶-2(3//)-酮（製備 73)獲得。 LRMS (m/z): 354 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.77 (d, 2H), 2.54 - 2.75 (m, 2H), 3.48 (t, 2H), 4.02 (dd, 2H), 4.43 - 4.65 (m, 1H), 7.37 - 7.52 (m, 2H), 7.60 - 7.69 (m, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.30 (s，1H)，9.74 (d，1H)。 實例67 5_(6·氣味嗅並[l，2-d】〇比咬-3-基)-1-甲基-3-(四氮-2丑· 痕喃_4·基)-1，3-二氮味唾並[4,5-Α】**比咬-2-明
按照如製備4中所述之實驗程序，由5-氣-1-甲基 -3-(四風-27/-旅喃-4-基)-1，3-二氮-2//-口米〇坐並[4,5-办]°比咬-2_ 酮（製備72)以及6-氟咪唑並吼啶（製備21)獲得
331 201201811 (32%) ° LRMS (m/z): 368 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.85 (dd, 2H), 2.87 (qd, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 4.20 (dd, 2H), 4.62 - 4.82 (m, 1H), 7.16 - 7.34 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H)，9.70 (dd，1H)。 實例68 5-(6·氣味吐並[1，2-<|】n比咬-3-基)·1·(2-經乙基)-3·(四氮 -2及-嗓喃-4-基)-1，3-二氮-味吐並[4,5-Α】π比咬-2·萌
按照如實例9中所述之實驗程序，由5-氣-3-(四氳-2//-派嗔-4-基)-1 -[2-(四氮喃-2-基氧基）乙基]-1，3-二氮 -2好-咪唑並[4,5-0]吡啶-2-酮（製備74)以及6-氟咪唑並 [1,2-冲比啶（製備21)獲得（13%)。 LRMS (m/z): 398 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.86 (dd, 2H), 2.68 (dq, 2H), 3.20-3.46 (m, 4H), 3.99-4.07 (m, 4H), 4.65 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.75-7.85 (m, 3H), 8.38 (m, 1H), 9.79 (m, 1H)。 實例69 332 201201811 4-【5_(6·氣咪唑並[1，2·α】吡啶各基)·]-側氧基4，2_二氮 3及味嗤並丨4,5·6]*1比啶-3-基1哌啶-1-甲酸第三丁酯
按照如實例19中所述之實驗程序，由4-(5-(6-氟咪唑 並[l，2-a]««比啶-3-基)-2-侧氧基-1-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基) 曱基)-1//-咪唑並[4,5-b]吡啶-3(2//)·基)哌啶小曱酸第三丁 酯（製備76)獲得白色固體（84%),隨後藉由急驟層析 (98:2至95:5二氣曱烷/曱醇）純化粗產物。 LRMS (m/z): 453 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ ppm 1.39 (s, 9H), !·84 (d, 2H), 2.32 - 2.60 (m, 2H), 2.76 - 3.02 (m, 2H), 4.16 (d, 2H), 4.32 4.61 (m, 1H)，4.32 4.56 (m, 1H), 7.45 (d，2H), 7.62 (d’ 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.56 (dd, 1H) ° 實例70 5-(6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)-3-哌啶-4-基-l，3-二氮 -2Η_令嗤並【4,5-b】*比咬-2-酮 333 201201811
在80°C下加熱4-[5-(6-氟咪唑並[1，2-α]吼啶-3-基)-2-側氧基-1，2-二氫-3//-咪唑並[4,5-6]吡啶-3-基]哌啶-1-曱酸 第三丁酯（實例69，0.025公克，0.06毫莫耳）之5 Ν鹽 酸（0.70毫升）懸浮液1小時。接著使混合物分配於水與 乙醚之間且分離有機層。用固體碳酸氫鈉中和水層且用氯 仿萃取。乾燥（MgS04)合併之有機萃取物且蒸發溶劑， 得到呈米色固體狀之標題化合物（0.015公克，73%)。 LRMS (m/z): 353 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 7.40-7.52 (m, 3H), 7.66 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.78 (m, 1H)。 實例71 5-(6-氟咪唑並[1,2-dp比啶-3-基)-3-[l-(甲基磺醯基)哌 啶-4-基】-1,3-二氫-2好-咪唑並[4,5,吡啶-2-酮
334 201201811 按照如實例19中所述之實驗程序，由5-(6-氟咪唑並 [l，2-a]吼啶-3-基)-3-(1-(曱基磺醯基)哌啶-4-基)-1-((2-(三曱 基矽烷基）乙氧基）曱基)-1H-咪唑並[4,5-b]吼啶-2(3H)-酮 (製備77)獲得白色固體（33%)。 LRMS (m/z): 431 (M+l)+。. !H NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.96 (dd, 2H), 2.63 (dd, 2H), 2.82 - 3.02 (m, 5H), 3.75 (d, 2H), 4.45 (td, 1H), 7.38 - 7.51 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.64 (dd, 1H)。 實例72 3-(1-乙醯基哌啶-4-基)-5-(6-氟咪唑並[1，2-α】吡啶-3-基)-1，3-二氫-2好-咪唑並[4,5-/>]吡啶-2-酮
按照如實例19中所述之實驗程序，由3-(1-乙醯基哌 唆-4-基)-5-(6-氣口米0坐並[l，2-a]0比咬-3-基)-1-((2-(二曱基破 烷基）乙氧基）甲基)-1//-咪唑並[4,5-b]吼啶-2(37^)-酮（製備 78)獲得白色固體（20%)，隨後藉由急驟層析（100:8:1 二氯曱烷/曱醇/濃NH4OH)純化粗產物。 335 201201811 LRMS (m/z): 395 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, OMSO-d6) δ ppm 1.75 - 1.98 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.22 - 2.44 (m, 1H), 2.56 - 2.74 (m, 2H), 3.95 - 4.19 (m, 2H), 4.42 - 4.73 (m, 2H), 7.41 - 7.52 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.63 (dd, 1H), 11.33 (br s，1H)。 實例73 6-氣-5-(6-氣味唆並[l，2-a】11比咬_3-基)-3-(四氮-2H-旅 喃-4-基)-1，3-二氮-2丑~啼唾並[4,5-b】D比咬-2-嗣
按照如實例19中所述之實驗程序，由6-氟-5-(6-氟咪 唑並[l，2-a]吡啶-3-基)-3-(四氫-2i7-哌喃-4-基)-1-((2-(三曱 基矽烷基）乙氧基）曱基)-1//-咪唑並[4,5-b]吼啶-2(3//)-酮 (製備80)獲得白色固體（57%)。 LRMS (m/z): 372 (M+l)+。 NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.65 - 1.84 (m, 2H), 2.57 (dd, 2H), 3.41 - 3.55 (m, 2H), 4.00 (dd, 2H), 4.38 -4.62 (m, 1H), 7.46 - 7.55 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 9.59 (dd, 1H) ° 實例74 336 201201811 6-(6-氟咪唑並[1，2_β】吡啶_3基)q •(四氫_2丑_哌 基)-1，3-二氫-2//·咪唑並【Μ仲比嗪_2·酮
按照如實例19中所述之實驗程序’由5-(6-氟咪峻並 [l，2-a]吡啶·3-基)-3-(四氫_2私哌喃斗基)小((2_(三甲基矽 烷基）乙氧基）曱基)-1//-咪唑並[4,5_b]吡嗪-2(3//)-酮（製備 82)獲得（18%)，隨後藉由逆相層析（來自Waters◎之c_18 一氧化石夕’水/乙腈/曱醇作為溶離劑[經〇.1〇/〇 v/v曱酸緩 衝]〇%至100%)純化粗產物。 LRMS (m/z): 355 (M+l)+。 NMR (300 MHz, CDC13 + CD30D) δ ppm 1.85 (dd, 2H), 2.72 (dq, 2H), 3.55 (t, 2H), 4.11 (dd, 2H), 4.62 (m, 1H), 7-26 (m, 1H), 7.64 (dd, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.31 (dd，1H)。 實例75 2-(2-胺基-6-氟咪唑並[l，2-a】吡啶-3-基)-9-(四氫_2丑_ 哌喃-4-基)-7及-嘌呤-8(9β)-酮 丨丨:: 337 201201811
按照如實例19中所述之實驗程序，由2_(2-胺基-6-氟 咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)-9-(四氫-2//-哌喃-4-基)-7-((2-(三 曱基矽烷基）乙氧基)曱基)-7//-嘌呤-8(9奶-酮（製備84)獲 得（63%)。反應完成後，蒸發溶劑且添加水。過濾固體且 在用水洗滌後，將粗產物溶解於曱醇與4 Μ氯化氫之1，4-二噁烷溶液的混合物中，接著濃縮，得到標題化合物之雙 鹽酸鹽。 LRMS (m/z): 370 (Μ+1).。 !H NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.81 (d, 2H), 2.55 (m, 2H), 3.50 (t, 2H), 4.02 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 7.73 (m，2H), 8.40 (s, 1H)，10.07 (m，1H), 11.57 (s, 1H)。 實例76 2·(咪唑並[l，2-a】吼嗪-3-基）-9-(四氫-2丑-哌喃-4-基)-7好-嘌呤-8(9奶-酮
按照如實例19中所述之實驗程序，由2-(咪唑並[l，2-a] 338 201201811 0比唤-3-基)-9-(四鼠-2//·旅喃-4-基)-7-((2-(二甲基碎烧基).乙 氧基)曱基)-7//-嘌呤-8(9//)-酮（製備85)獲得（79%)。反 應完成後，蒸發溶劑且添加水。過濾固體且用水洗滌若干 次並乾燥，得到標題化合物。 LRMS (m/z): 338 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-^) δ ppm 1.78 (d, 2H), 2.63 (m, 2H), 3.54 (t ,2H), 4.06 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.71 (d, 1H), 11.63 (brs, 1H)。 實例77 2_0比嗤並[l，5-ii】n比嗜"-3-基-9-(四氮-2及蛾·鳴-4·基)-7,9-二氮-嗓吟-8-嗣
按照如實例19中所述之實驗程序，由2-(吡唑並[1,5-a] 口比0秦-3-基)-9-(四鼠辰喃-4-基)-7-((2-(二曱基梦烧基）乙 氧基）甲基)-7私嘌呤-8(9//)-酮（製備87)獲得淺黃色固體 (74%)，隨後藉由急驟層析（95:5二氣甲烷/曱醇）純化粗 產物。 LRMS (m/z): 338 (M+l)+。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.85 (d, 2H), 2.91 (dd, 2H), 3.52 - 3.71 (m, 2H), 4.16 - 4.31 (m, 2H), 4.58 - 4.81 339 201201811 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 10.03 (s，1H)。 實例78 9-[(li?)_l-苯乙基]-2-吼唑並[l，5-ii】吼嗪-3-基-7,9-二氫 -8开-嗓吟-8-嗣
按照如實例19中所述之實驗程序，由(i〇-9-(l-苯乙 基)_2-(0比σ坐並[l，5-a]0比0秦-3-基)-7-((2-(二甲基碎烧基）乙氧 基）曱基)-7//-嘌呤-8(9//)-酮（製備89)獲得白色固體 (68%)，隨後藉由急驟層析（98:2至95:5二氯曱烷/曱醇） 純化粗產物。 LRMS (m/z): 358.(M+1)+。 !H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ ppm 2.03 (d, 3H), 5.79 (q, 1H), 7.16 - 7.42 (m, 3H), 7.44 - 7.61 (m, 2H), 8.03 (d, 1H)，8.34 (s, 1H)，8.69 (s, 1H)，8.87 (dd, 1H), 9.68 (d, 1H)。 實例79 (i〇-9-(l_(5-氟吼啶-2-基）乙基)-2-(吼唑並[l，5-a]«比嗪 -3-基)-7及-嘌呤-8(9切-酮 340 201201811
按照如製備42d中所述之實驗程序，由(句-#-(1-(5-氣°比咬-2-基）乙基)-2-(°比σ坐並[1，5-a]π比π秦-3-基)嘯咬-4,5-二 胺（製備91)以及1,1’-羰基雙-1//-咪唑獲得米色固體 (64%)，隨後藉由急驟層析（9:1二氯曱烷/曱醇）純化粗 產物。 LRMS (m/z): 377 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 2.02 (d, 3H), 5.83 (q, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 9.55 (s, 1H), 11.54 (br s，1H)。 實例80 2-(n比峻並[l，5-a]α比嘻_3-基)·9-((四氮-2丑·派喃-4-基）甲 基)-7及-嘌呤-8(9奶-酮
按照如製備42d中所述之實驗程序，由2-(吡唑並 [l，5-a；h比嗪-3-基)-A^-((四氫-2//•哌喃-4-基）曱基)嘧啶-4,5-二胺（製備92)獲得白色固體（48%)，隨後藉由急驟層 341 201201811 析（98:2曱醇/二氯甲烷）純化粗產物。 LRMS (m/z): 352 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.34 (dq, 2H), 1.57 (d, 2H), 2.16 (m, 1H), 3.25 (t, 2H), 3.82 (m, 4H), 8.04 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.88 (d, 1H)，9.91 (s，1H)。 實例81 9-(4,4-二氟環己基)-2-(吡唑並[l，5-a]吡嗪-3-基)-7及· 嘌呤-8(9句-酮
按照如製備42d中所述之實驗程序，由#-(4,4-二氟 環己基)-2-(吡唑並[l,5_a]吡嗪-3-基）嘧啶·4,5-二胺（製備 93)以及Ι,Γ-羰基雙-1//-咪唑獲得米色固體（65%)，隨後 用乙驗濕磨粗產物。 LRMS (m/z): 372 (M+l)+。 lR NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.80 - 2.01 (m, 2H), 2.05 - 2.34 (m, 4H), 2.57 - 2.88 (m, 2H), 4.38 - 4.67 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 9.90 (s，1H)。 實例82 9-(2,2-二甲基四氫-2及-哌喃-4-基)-2_(吡唑並[l，5-a]吡 342 201201811 嗪-3-基)-7好-嘌呤-8(9β>-酮
按照如製備42d中所述之實驗程序，由#-(4,4-二氟 環己基)-2-(吡唑並[l，5-a]吡嗪-3-基）嘧啶-4,5-二胺（製備 94)以及Ι,Γ-羰基雙-1/7-咪唑獲得灰白色固體（62%)，隨 後藉由急驟層析（98:2二氯甲烷/曱醇）純化粗產物。 LRMS (m/z): 404 (M+l)+。 lR NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.40 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.82 (t, 2H), 2.60 - 3.02 (m, 2H), 3.74 - 4.12 (m, 2H), 4.77 - 4.99 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.75 (d，1H), 9.03 (br s, 1H)，10.05 (s, 1H)。 實例83 (Λ)-9-(8-氟 烷-4_基）-2-(吼唑並[l，5-a卜比嗪-3-基)-7丑-嘌呤-8(9的-酮
按照如製備42d中所述之實驗程序，由巧入#-(8-氟 343 201201811 烷-4-基)-2-(吡唑並[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4,5-二胺（製 備95)以及1，Γ-羰基雙_1仏咪唑獲得灰白色固體（27%)， 隨後藉由急驟層析（98:2至95:5二氯甲烷/甲醇）純化粗 產物。 LRMS (m/z): 366 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.41 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 4.47 (t, 1H), 4.74 (m, 1H), 5.97 (t, 1H), 6.74 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.40 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 9.56 (s，1H)，9.73 (s，1H)。 實例84 2-((lr，4r)-4-(8-側氧基 _2·(吼唑並[l，5-a卜比嗪-3-基)-7及-嘌呤-9(8奶-基)環己基）乙腈
按照如製備42d中所述之實驗程序，由2-((lr，4r)-4-(5-胺基-2十比唑並[lj-ap比嗪-3-基)嘧啶-4-基胺基)環己基）乙 腈（製備96)以及1，Γ-羰基雙-1仄咪唑獲得米色固體 (70% )。 LRMS (m/z): 375 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.20 -1.40 (m, 3H), 1.76 - 2.03 (m, 6H), 2.57 (d, 2H), 4.26 (m, 1H), 8.04 (d, 344 201201811 1H), 8.32 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.89 (dd, 1H), 9.89 (d, 1H), 11.45 (brs, 1H)。 實例85 2-((lr,4r)_4-(7-(2-羥乙基)-8-側氧基-2-(吡唑並[1,5-a】 吼嗪-3-基)-7及-嘌呤-9(8/〇-基)環己基）乙腈
OH 按照如實例15a中所述之實驗程序，由2-((lr，4r)-4-(8-側氧基-2-(吼唑並[1,5-a]吼嗪-3-基)-7//-嘌呤-9(8奶-基)環 己基）乙腈（實例84)以及2-溴乙醇獲得淡橙色固體 (70%)，隨後藉由急驟層析（98·.2至95··5二氣曱烷/曱醇） 純化粗產物。 LRMS (m/z): 419 (M+l)+。 NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.20-1.42 (m, 3H), 1.76-2.04 (m, 6H), 2.58 (d, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.95 (t, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.97 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.78 (s，1H), 8.91 (d，1H)，9.90 (s, 1H)。 實例86 5-(吡唑並|l，5_a】吼嗪-3-基）-3-(四氫_2好_哌喃-4-基)-1及-咪唑並[4,5-b]吡啶-2(3的-酮 345 201201811
按照如實例19中所述之實驗程序，由5-(吡唑並[l，5-a] σ比0秦-3-基)-3-(四鼠底喃-4-基)-1-((2-(二曱基砍烧基）乙 氧基）曱基)-1开-咪唑並[4,5-b]吼啶-2(3奶-酮（製備98)獲 得黃色固體（35%)。 LRMS (m/z): 337 (M+l)+。 *H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ ppm 1.73 (dd, 2H), 2.71 (dq, 2H), 3.50 (t, 2H), 4.04 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.82 (dd, 1H)，9.90 (s，1H), 11.23 (br s，1H)。 實例87 6-氣-5-**比1^並[l，5-a】0比嗓·-3-基·3_(四氮·2_ίιΓ-味·喃-4-基)-1，3-二氳-2Η-咪唑並[4,5-b】吡啶-2-酮
按照如實例19中所述之實驗程序，由6-氟-5-(吡唑並 [l，5-a]吡嗪-3-基)-3-(四氫-2//-哌喃-4-基)-1-((2-(三曱基矽 346 201201811 烷基）乙氧基）曱基)-1好-咪唑並[4,5-b]«比啶-2(3//)-酮（製備 99)獲得黃色固體（31%)，隨後藉由急驟層析（98:2至 95:5二氯甲烷/甲醇）純化粗產物。 LRMS (m/z): 355 (M+l)+。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.77 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 9.89 (s, 1H), 11.47 (s, 1H)。 實例88 2-(吡唑並[l，5-a】吡啶-3-基)-9-(四氫-2H-哌喃 -4-基嗓吟-8(9 丑}-嗣
按照如實例19中所述之實驗程序，由2-(吡唑並[l，5-a] 〇比咬-3-基)-9-(四氮-2//-旅喃-4-基)-7-((2-(二曱基碎烧基）乙 氧基）曱基)-7//-嘌呤-8(9//)-酮（製備101)獲得黃色固體 (42%)。用二氯曱烷洗滌粗產物。 LRMS (m/z): 337 (M+l)+。 lK NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.75 (dd, 2H), 2.56 - 2.82 (m, 2H), 3.51 (t, 2H), 4.05 (dd, 2H), 4.53 (tt, 1H), 7.05 (td, 1H), 7.47 (ddd, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.60 (s，1H)，8.80 (d, 1H)。 347 201201811 實例89 2-(6-氣°比嗤並[l，5_a】β比咬-3·基)_9-(四氮-2_ίΓ-派喃-4-基)-7丑-嘌呤-8(9丑)-酮
按照如實例19中所述之實驗程序，由2-(6·氟吡唑並 [1，5·&]π比咬-3-基)-9-(四氮-2//-娘喃·4-基)-7-((2-(二甲基梦 烷基）乙氧基）曱基)-7//-嘌呤-8(9万)-酮（製備104)獲得黃 色固體（48%)。用乙醚洗滌粗產物。 LRMS (m/z): 355 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.74 (dd, 2H), 2.64 (dd, 2H), 3.47 - 3.58 (m, 2H), 4.05 (dd, 2H), 4.38 - 4.64 (m, 1H), 7.54 - 7.67 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.62 (s，1H)，9.14 (dd, 1H)。 實例90 2-(4-氣 σ比 並[l，5-a]n 比咬_ ·3·基^ )-9-(四氮-2_ίΓ-嘛·喃·4· 基)-7开-嘌呤-8(9切-酮
348 201201811 按照如實例19中所述之實驗程序，由2-(4-氟吡唑並 [l，5-a]吼啶-3-基)-9-(四氫-2仏哌喃-4-基)-7-((2-(三曱基矽 烷基）乙氧基）曱基)-7//-嘌呤-8(9万>酮（製備106)獲得黃 色固體（42%)，隨後藉由逆相層析（來自Waters◎之C-18 二氧化矽，水/乙腈/曱醇作為溶離劑[經0.1% v/v甲酸緩 衝]0%至100%)純化粗產物。 LRMS (m/z): 355 (M+l)+。 lR NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.78 (d, 2H), 2.76 -3.02 (m, 2H), 3.58 (t, 2H), 4.03 - 4.28 (m, 2H), 4.63 (t, 1H), 6.72 - 6.91 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.39 (d，1H)，8.60 (s，1H)。 實例91 2-(吡唑並[l，5_a】嘧啶-3-基）-9-(四氫-2/Γ-哌喃-4-基)-7丑-嘌呤-8(9f〇-酮
按照如實例19中所述之實驗程序，由2-(吡唑並[l，5-a] 嘧啶-3-基)-9-(四氫-2开-哌喃-4-基)-7-((2-(三曱基矽烷基）乙 氧基）甲基)-7i/-嘌呤-8(9奶-酮（製備108)獲得黃色固體 (20%)，隨後藉由急驟層析（98:2至95:5二氣曱烷/曱醇） 丨!:: 349 201201811 純化粗產物。 LRMS (m/z): 338 (M+l)+。 lH NMR (300 MHz, DMSO-<i6) δ ppm 1.78 (d, 2H), 2.64 - 2.90 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 4.06 - 4.12 (m, 2H), 4.45 - 4.67 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.82 (m，2H)，9.28 (d, 1H)。 實例92 6-(吡嗤並[l，5-a】嘧咬-3-基）-1-(四氫_2丑·旅喃_4_ 基)-1丑-咪唑並丨4,5-c】吡啶-2(3/〇-酮
將三乙胺（0.042毫升’ 0.3毫莫耳）以及疊氮磷酸二 苯酯（0.040毫升，0.19毫莫耳）添加至粗6十比°坐並[l，5-a] 嘧啶-3-基）-4-(四氫-2私哌喃-4-基胺基）菸鹼酸（製備 109c，約0.15毫莫耳）之1,4-二噁烷（1.5毫升）懸浮液 中且攪拌混合物並加熱至ll〇°C。此外，2小時後添加數份 三乙胺（0.042毫升，0.3毫莫耳）以及疊氮礙酸二苯酯 (0.〇4〇毫升’ 0.19毫莫耳）且7小時後再次添加並持續擾 拌。24小時後，蒸發溶劑且用2 Μ氫氧化鈉水溶液（3 升）溶解殘餘物並用乙醚洗務所得溶液。用2μ氣化 溶液使水層之pH值調整至6-7且用二氣曱烷萃取現$ 350 201201811 物。乾燥（MgS〇4)有機萃取物並蒸發，藉由離子交換層 析，使用Varian Bond Elute®強陽離子交換固相萃取柱 (SCX cartridge )(用二氯曱烷/曱醇溶離以溶離雜質，隨後 用7M氨之曱醇溶液溶離所需產物）純化殘餘物，得到呈 黃色固體狀之樣題化合物（0.030公克，59% )。 LRMS (m/z): 337 (M+l)+。 H NMR (300 MHz，DMSO〇 § ppm 1 8q (m，2H), 2.46 - 2.64 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 4.17 (dd, 2H), 4.55 (m, 1H), 6.93 (dd, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.74 (dd, 1H), 8.77 (s, 1H) ° 實例93 3-【8-側氧基冬(四氫-2好·哌喃冰基)_8,9·二氮魯嘌 呤-2-基】咪唑並[ΐ，2-ύτ]吡啶甲醮胺
在密封管中擾拌3-[7-(2,4-二甲氧基苯曱基)各侧氧基 冬(四氫-2//·派喃基)_8,9·二氫视β票吟_2基]味嗤並 [1，2-啦咬各甲腈（實例18，〇 29公克，〇 57毫莫耳）盘 ^笨曱喊（°·67毫升，5.7毫莫耳）於三氟乙酸（1.30 毫升）中之混合物且加熱至1G(rc。2()小時後，添加水且 用固體碳酸氫鈉巾和混合物。㈣所得沈祕，用水以及 351 201201811 乙醚洗滌並乾燥，得到呈米色固體狀之標題化合物（0·040 公克，20%)。 LRMS (m/z): 380 (M+l)+。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.80 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.35 (s,.lH), 8.45 (s, 1H), 8.68 (s，1H), 10.54 (s，1H), 11.67 (s，1H)。 實例94 (J?)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]"比啶-3-基)-9-(哌啶-3-基甲 基)-7丑-嘌呤-8(9及)-酮
將4M氣化氫之m烧溶液（lG 至
352 201201811 LRMS (m/z): 368 (M+l)+ NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.99 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.51 (t, 1H), 3.75 (d, 2H), 2.73 - 2.94 (m, 2H), 2.27 - 2.49 (m, 2H), 2.02 (br. s., 1H)，1.67 (m，2H)，1.09 - 1.42 (m, 2H)。 實例95 (»5)·2_(6·氣味嗤並[l，2-a]0比咬-3-基)-9-(派咬·3-基甲 基)-7丑-嘌呤-8(9/〇-酮
按照如實例94中所述之實驗程序，由(3幻-3-{[2-(6-氟咪唑並[1，2-ω|吡啶-3-基)-8-側氧基-7,8-二氫-9i/-嘌呤-9-基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯（製備111)獲得白色固體 (47%)。 LRMS (m/z): 368 (M+l)+ lR NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.99 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.51 (t, 1H), 3.75 (d, 2H), 2.73 - 2.94 (m, 2H), 2.27 - 2.49 (m, 2H), 2.02 (br. s., 1H), 1.67 (m，2H)，1.09 - 1.42 (m，2H)。 實例96 (lr，4r)-4_(2-(6-氟咪唑並[l，2_a]吼啶-3-基)-8-側氧基 353 201201811 -7丑-嘌呤-9(8β)-基)環己烷甲醯胺
按照如實例58中所述之實驗程序，由（lr，4r)-4-(2-(6-氟咪唑並[l，2-a；hb啶-3-基)-8-側氧基-7H-嘌呤-9(8H)-基)環 己烷曱酸（實例39)獲得白色固體（71%)。 LRMS (m/z): 396 (M+l)+ ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.57 (br. s., 1H), 10.01 (s，1H)，8.53 (s，1H), 8.44 (s，1H), 7.91 (s，1H)，7.62 (s， 1H), 7.36 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 2.26 - 2.44 (m, 3H)，1.78 - 2.12 (m, 4H)，1.48 - 1.71 (m, 2H)。 實例97 2-(6-氟咪唑並[l，2-a]咐•啶-3-基)-6-(N-嗎啉基)-9-(四氫 -2开-哌喃-4-基)-7及-嘌呤-8(9/〇-酮
354 201201811 按照如實例19中所述之實驗程序，由2-(6-氟咪唑並 [1，2-α] °比咬-3-基）-6-嗎琳-4·基-9-(四氫-27/-娘喃-4-基)-7-{[2-(三曱基矽烷基）乙氧基]曱基}-7,9-二氫-8/ί-嘌呤 -8-酮（製備113)獲得。在真空中濃縮反應混合物且添加 水。過濾所形成之沈澱物，用水以及少量曱醇洗滌並乾燥， 得到呈白色固體狀之標題化合物（55%)。 LRMS (m/z): 440 (M+l)+。 b NMR (300 MHz，DMSO-i/6) δ ppm 11.27 (br· s” 1Η)， 9.62 - 10.06 (m，1H)，8.44 (s，1H)，7.86 (m，1H)，7.39 - 7.71 (m，1H), 4.37 - 4.79 (m，1H)，3.93 - 4.23 (m，2H)，3.74 · 3.91 (m, 4H), 3.62 - 3.74 (m, 4H), 3.44 - 3.60 (m, 2H), 2.59 - 2.88 (m，2H)，1.53 - 1.93 (m, 2H)。 實例98 2-(6-氟咪唑並丨l，2-a】啶-3-基)-6-(哌嗪-1-基)-9-(四 氫·2丑-哌喃-4-基)-7及-嘌呤-8(9/〇-酮
將氟化四丁基銨（1 Μ四氫呋喃溶液，0.5毫升，0.5 毫莫耳）添加至4-(2-(6-氟咪唑並[1，2-α]吡啶-3-基)-8·側氧 丨I:: 355 201201811
〇c。接著添加三氟乙酸（12毫升，丨56毫莫耳）且在周 圍溫度下攪拌所得混合物隔夜。用二氣甲烷（3毫升）稀 釋反應混合物且添加飽和碳酸氫鈉水溶液。過濾所形成之 沈澱物並乾燥，得到呈白色固體狀之標題產物（19毫克， 26%)。 LRMS (m/z): 439 (M+l)+。 NMR (300 MHz，DMSO-木）δ ppm 9.76 - 10.02 (m 1H)，8.37 (s，1H)，7.83 (m，1H)，7.36 - 7.64 (m，1H)，4.4〆 4.75 (m，1H)，3.88 - 4.15 (m，2H)，3.63 - 3.85 (m，4H)，3.42 · 3.60 (m，6H)，2.60 - 2.80 (m，2H)，1.61 · 1.80 (m，2H)。 實例99 6_(N-嗎啉基)-2_(吡唑並[l，5-a]吡嗪·3·基)·9_(四氣 -2及-哌喃-4-基)-7/Γ-嘌呤-8(9/〇·酮
356 201201811 按照如實例19中所述之實驗程序，由6_嗎啉_4_基_2_ 0比 σ坐並[1，5-ί?]π比嘻-3_基-9-(四氫-27/-旅喃-4-基)-7-{[2-(二 甲基梦烧基）乙氧基]甲基}-7,9-二氫-8//-嗓吟-8-酮（製備 116 )獲得。將水添加至反應混合物中且過濾所形成之沈殿 物’用水洗滌並乾燥。與二氣甲烧一起授拌固體，過濾並 乾燥，得到呈白色固體狀之標題產物（51%)。 LRMS (m/z): 423 (M+l)+ NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ ppm 11.20 (s, 1H), 9.88(s，1H)，8.93(s，1H)，8.74(s，1H)，8.08(s，1H)，4.46-4.74 (m, 1H), 4.09 (d, 2H), 3.80 (s, 4H), 3.68 (s, 4H), 3.48 -3.60 (m，2H)，2.63 - 2.84 (m, 2H), 1.75 (d，2H)。 實例100 6-(2-甲氧基乙氧基)-2-(吼唑並[l，5-a】《比嗪-3-基)-9-(四 氣-2F-哌喃·4·基)-7丑·嘌呤-8(9/〇·酮
按照如實例19中所述之實驗程序，由6-(2-甲氧基乙 氣基）-2- °比嗤並[1，5-α]α比嗪-3-基-9-(四氳-2丑·派喃-4-基)-7-{[2-(三曱基矽烷基）乙氧基]甲基}-7,9-二氫-8//·嘌呤 357 201201811 -8-酮（製備118)獲得。蒸發溶劑，將水添加至反應混合 物中且過濾所形成之沈澱物，用水洗滌旅乾燥。用一氣曱 烷/乙醚之1:1混合物處理固體，過濾炎乾嫖，得到呈米色 固體狀之標題產物（29%)。 LRMS (m/z): 412 (M+l)+。 NMR (3〇〇 MHz, DMSO-木）δ ppm I1.61 (br.s.，1H)， 9.93 (s，1H)，8.97 (d，1H)，8.81 (s，1H)，8.13 (d，1H)，4.82 (m， 2H)，4.48 - 4.69 (m，1H)，4.01 · 4.17 (m, 2H), 3.79 - 3.94 (m， 2H), 3.48 - 3.65 (m, 2H), 3.40 (S} 3H), 2.62 - 2.82 (m, 2H), 1.72 - 1.91 (m, 2H) ° 實例101 6-甲氧基-2-("比唑並[l，5-a]吼嗪-3-基)冬(四氫-2好-哌 味-4-基)-7£Γ-嗓吟_8(9丑)-嗣
按照如實例19中所述之實驗程序，由6-甲氧基-2-吡 唑並[1,5-α]吡嗪-3-基-9-(四氫-2/Λ哌喃-4-基)-7-{[2-(三甲 基矽烷基）乙氧基]甲基}-7,9·二氫-8片-嘌呤-8-酮（製備119 ) 獲得。蒸發溶劑，將水添加至反應混合物中且過濾所形成 之沈澱物，用水洗滌並乾燥。依次用甲醇以及二氣甲烷/ 甲醇之95:5混合物處理固體，過濾，用乙醚洗滌並乾燥， 358 201201811 得到呈米色固體狀之標題化合物（13%)。 LRMS (m/z): 368 (M+l)+。 】H NMR (300 MHz，DMSO-為）δ ppm 9.95 (s，1H)，8.97 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 4.40 - 4.73 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.96 - 4.15 (m, 2H), 3.44 - 3.61 (m, 2H), 2.60 - 2.83 (m，2H)，1.61 - 1.99(m，2H)。 藥理活性 活體外JAK激酶檢定 使用如下文所指示之檢定，針對化合物抑制JAK1、 JAK2、JAK3以及Tyk2之能力來篩選化合物。 使用桿狀病毒表現系統，使人類JAK1 (aa 850-1154)、 JAK2 (aa 826-1132)、JAK3 (aa 795-1124)以及 Tyk2 (aa 87M187)之催化域表現為N端GST-融合蛋白且購自 Carna Biosciences ° 使用生物素標記肽聚(GT>生物素（CisBio)作為受質 來檢定酶活性。反應中之肽濃度對於JAK1為60 nM、對 於JAK2為20 nM、對於JAK3為140 nM且對於Tyk2為 50 πΜ。藉由時差式螢光能量轉移（time_res〇ived fluorescence energy transfer ; TR-FRET )偵測磷酸化程度。 對於含有酶、ATP以及肽於8 mM MOPS (pH 7.0)、 10 mM MgCh、0.05% β-疏基乙醇、0.45毫克/毫升BSA中 之反應混合物中的各激酶量測化合物之ic50。反應中之 ATP濃度對於JAK1為3 μΜ、對於jak2為0.2 μΜ i對於 JAK3為0.6 μΜ以及對於Tyk2為h8 μΜ。酶反應在室溫 359 201201811 下進行30分鐘。接著用20微升含有0.115微克/毫升抗酪 胺酸磷酸化（phosphoTyr) (PT66)-穴狀化合物（CisBio) 以及可變濃度之SA-XL665( CisBio )之淬滅偵測緩衝液（50 mM HEPES、0.5 M KF、EDTA 0.25 Μ、0.1 % ( w/v ) BSA ’ pH 7.5)停止反應以保持SA-B比率恆定。培育3小時且在 設定為讀取螢光共振能量傳遞之Victor 2V光譜螢光計 (PerkinElmer)上讀取。 以上所用之一些簡稱具有以下含義： AA :胺基酸 GST :麩胱甘肽-S-轉移酶 MOPS : 3-(N-嗎啉基)丙磺酸 BSA :牛血清白蛋白 ATP :腺苷三磷酸 EDTA :乙二胺四乙酸 HEPES . 4-(2-經乙基)-1-略嗓乙續酸 表1描述本發明中所述之某些例示性化合物的IC50 值。在表1中，“A”表示IC50值小於0.1 μΜ ( 100nM) ’ “B”表示IC50值在0.1 μΜ( 100nM)至1 μΜ之範圍内’ 且C表不IC50值高於1 μΜ。 表1
實例編號 ICs〇JAK3 (μΜ) IC5〇JAK2 (μΜ) ICsoJAKl (μΜ) 3 A A B 5 A B C 10 A B C 20 A A C 24 A A A 360 201201811
實例編號 IC5〇JAK3 (μΜ) IC5〇JAK2 (μΜ) IC50JAKI (μΜ) 35 Β A B 36 Β A C 42 Β B C 48 A A B 58 Β B C 62 Β A C 71 A A C 73 A A B 79 A A A 80 Β B B 81 A A A 89 A A C 92 Β A B 98 A A C 3 A A B 5 A B C 10 A B C 20 A A C 24 A A A 35 B A B 36 B A C 42 B B C 48 A A B 58 B B C 62 B A C 71 A A C 73 A A B 79 A A A 80 B B B 81 A A A 89 A A C 92 B A B 98 A A C 自表1可見，式（I)化合物為Μία、JAK2以及JAK3 激酶之有效抑制劑。本發明之較佳雜芳基咪唑酮衍生物抑 361 201201811 制ΜΚ卜JAK2以及JAK3激酶之Ic佶广‘ L 小於1 -，對於各厦激酶較佳小^ 5 _。文所測定） 組合 本發明之雜芳基咪唑酮衍生物亦可盥户 :=斯激酶來改善之病理學病狀或疾病的;他活“合 本發明之組合可視情況包括—或多種已知適用於治 療以下疾病之其他潍物質：麵增生性敍（諸如真性 多血症、原發性血小板增多症或㈣纖維化）、白血病、淋 巴惡性疾病以及實體腫瘤；骨髓以及器官移植排斥反應； 免疫介導性疾病以及發炎性疾病，更特定言之，其中所述 病理學病狀或疾病是選自類風濕性關節炎、多發性硬化 症、發炎性腸病、乾眼、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、過敏 性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD)、異位性皮膚炎 以及牛皮癖，所述活性物質諸如：（a)二氫葉酸還原酶抑 制劑，諸如甲胺喋呤（Methotrexate)或CH-1504 ; (b) DHODH抑制劑’諸如來氟米特（iefjun〇mide)、特立獻胺 (teriflunomide)或國際專利中請案第W02008/077639號以 及第W02009021696號中所述之化合物；（c)免疫調節劑， 諸如乙酸格拉替美（Glatiramer acetate )(克帕松 (Copaxone ))、拉喹莫德（Laquinimod )或咪喹莫特 (Imiquimod) ; (d) DNA合成以及修復抑制劑，諸如米托 蒽酿i (Mitoxantrone)或克拉屈濱（ciadribine ) ; (e )抗 α4 整合素抗體，諸如那他珠單抗（Natalizumab) (Tysabri); 362 201201811 (f)a4整合素拮抗劑，諸如、 ELND-002、非拉司特（Firategrast)或 TMC-2003 ; (g) 類皮質激素（corticoid )以及糖皮質激素（glucoc〇rticoid ), 諸如潑尼松（prednisone )或曱潑尼龍 (methylprednisolone)、氟替卡松（f|uticasone)、莫美他松 (rpometasone)或貝他每松（beta-metasone);(h)反丁稀
二酸酯，諸如; (i)抗TNF a抗體，諸如英利昔單 抗（Infliximab)、阿達木單抗（Adalimumab)或赛妥珠單 抗（Certolizumab pegol) ; (j )可溶性 TNF α 受體，諸如依 那西普（Ethanercept) ; (k)抗CD20單株抗體，諸如利妥 昔單抗（Rituximab)、奥克珠單抗（0crelizurnab)、奥伐木 單抗（Ofatumumab)或 TRU-015 ;⑴抗 CD52，諸如阿 來組單抗（alemtuzumab) ; (m)抗CD25，諸如達利珠單 抗（daclizumab ) ; ( η )抗CD88，諸如艾庫珠單抗 (eculizumab )或培克珠單抗（pexilizuinab ) ; ( 0 )抗 IL12R/IL23R，諸如優特克單抗（ustekinumab) ; (p) |弓調 神經磷酸酶（Calcineurin )抑制劑，諸如環孢黴素A (cyclosporine A)或他克莫司（tacrolimus);(q) iMpDH 抑制劑’諸如黴盼酸嗎琳乙醋（mycophenolate mophetyl); (r)類大麻酚受體促效劑，諸如沙替菲克（Sativex) ; (s) 趨化因子CCR1拮抗劑，諸如MLN-3897或PS-031291 ;(t) 趨化因子CCR2拮抗劑’諸如INCB_8696 ; (u) NF-κΒ活 化抑制劑，諸如MLN-0415 ; (v) SIP受體促效劑，諸如 芬戈莫德（fmgolimod)、BAF-312、ACT128800 或國際專 363 201201811 利申請案第PCT/EP2009/007348號以及第 PCT/EP2009/008968號中所述之化合物；（w) sip解離酶 (liase)抑制劑’諸如LX2931 ;(x)Syk抑制劑，諸如m2 ; (y) PKC抑制劑，諸如NVP-AEB071 ; (z) M3拮抗劑， 諸如噻托銨（tiotropium)或阿地銨（acli(iinium);(aa)長 效β腎上腺素激導性促效劑，諸如沙美特羅（sahneter〇1)、 福莫特羅（formoterol)或茚達特羅（indacaterol);(bb) 維生素D衍生物’如卡泊三醇（caicjp〇tri〇i )(達力士 (Daivonex));(cc)磷酸二酯酶iv抑制劑，諸如羅氟司特 (roflumilast)或 GRC-4039 ; ( dd ) p38 抑制劑，諸如 ARRY-797 ; (ee) MEK 抑制劑，諸如 ARRY-142886 或 ARRY-438162 ; (ff) ΡΙ3Κδγ 抑制劑；（gg)干擾素，包括 干擾素β la，諸如來自Biogen Idee之阿福奈（Avonex)、 來自CinnaGen之西努克斯（CinnoVex)以及來自Merck Serono之利比（Rebif)’以及干擾素β lb，諸如來自Schering 之貝他費隆（Betaferon )以及來自Berlex之倍泰龍 (Betaseron);以及（hh)干擾素 α，諸如 SumiferonMP。 可與本發明之JAK抑制劑組合之適合類皮質激素以 及糖皮質激素的特定實例為潑尼龍（prednisolone)、甲潑 尼龍、地塞米松（dexamethasone )、dexamethasone cipecilate、萘非可特（naflocort)、地夫可特（deflazacort)、 乙酸鹵潑尼松（halopredone acetate )、布地奈德 (budesonide )、二丙酸氣地米松（beclomethasone dipropionate )、氫皮質酮（hydrocortisone )、曲安奈德 364 201201811 (triamcinolone acetonide )、氟西奈德（fluocinolone acetonide )、醋酸氟輕松（fluocinonide )、氣可托龍 (clocortolone pivalate )、醋丙曱潑尼龍（methylprednisolone aceponate )、棕櫚酸地塞米松（dexamethasone palmitoate )、 替潑尼旦（tipredane )、醋丙氫皮質酮（hydrocortisone aceponate )、潑尼卡醋（prednicarbate )、二丙酸阿束美他 松（alclometasone dipropionate )、鹵米松（halometasone )、 績庚甲潑尼龍（methylprednisolone suleptanate)、糠酸莫米 他松（mometasone furoate)、利美索龍（rimexolone)、法 呢酸潑尼松龍（prednisolone farnesylate )、環索奈德 (ciclesonide )、丙酸布替可特（butixocort propionate )、 RPR-106541、丙酸迪普羅酮（deprodone propionate)、丙 酸氟替卡松（fluticasone propionate )、糠酸氟替卡松 (fluticasone furoate )、丙酸鹵貝他索（halobetasol propionate )、氣替潑諾（loteprednol etabonate )、丁 酸丙酸 倍他米松（betamethasone butyrate propionate)、氟尼縮松 (flunisolide)、潑尼松、地塞米松填酸納（dexamethasone sodium phosphate )、曲安西龍（triamcinolone )、戊酸倍他 米松（betamethasone 17-valerate ) ' 倍他米松 (betamethasone )、二丙酸倍他米松（betamethasone dipropionate )、乙酸氫皮質酮（hydrocortisone acetate )、氫 皮質酮丁二酸納（hydrocortisone sodium succinate)、潑尼 龍鱗酸納（prednisolone sodium phosphate)以及丙丁氫皮 質 _( hydrocortisone probutate ) ° 365 201201811 可與本發明之JAK抑制劑組合之適合Syk激酶抑制劑 的特定實例為福法馬替尼（fosfamatinib )(來自Rigel)、 R-348 (來自 Rigd)、R-343 (來自 Rigel)、R-112(來自 Rigel)、白皮杉醇（piceatann〇i)、2-(2-胺基乙胺基)-4-[3-(三 氟甲基)苯胺基]嘧啶-5·甲醢胺、R-091 (來自Rigel)、6-[5-氟-2-(3,4,5-三甲 氧基苯胺基）嘧啶-4-基胺基]-2,2-二曱基 -3,4-二氫-2H-吼啶並[3,2-b][l，4]噁嗪-3-酮苯磺酸酯 (R-406,來自Rigel)、1_(2,4,6_三羥基苯基)-2-(4-甲氧基苯 基）乙-1-酮、Ν-[4-[6·(環丁胺基)-9H-嘌呤-2-基胺基]苯 基]-N-曱基乙醯胺（QAB-205，來自 Novartis)、2-[7-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑並[l，2-c]嘧啶-5-基胺基]吡啶-3-甲醯胺 二鹽酸鹽（BAY-61-3606 ’ 來自 Bayer)以及 AVE-0950 (來 自 Sanofi-Aventis)。 可與本發明之J AK抑制劑組合之適合Μ 3拮抗劑（抗 膽驗劑）的實例為嗟托錢（tiotropium )鹽、氧托敍 (oxitropium )鹽、氟托敍（flutropium )鹽、異丙托敍 (ipratropium)鹽、格隆銨（giyCOpyrroniuin)鹽、曲司敍 (trospium )鹽、紮非那新（zarnifenacin )、瑞伐托醋 (revatropate )、艾帕托 g旨（espatropate )、達羅漠錄 (darotropium bromide)、CI-923、NPC-14695、BEA-2108、 3·[2-羥基·2,2_雙(2_。塞吩基）乙醯氧基]-1_(3-苯氧基丙基)」_ 氮鑌雙環[2.2.2]辛烧鹽（尤其為阿地敍（&()脳|1丨11111)鹽， 更佳為阿地漠銨（aclidinium bromide ))、1-(2-苯乙 基)-3-(9H- 冬基羰氧基)_ι·說鏽雙環[2.2.2]辛烷鹽、2- 366 201201811 側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-3-甲酸内-8-甲基-8-氮雜雙環 [3.2.1]辛-3-基酯鹽（DAU-5884)、3-(4-苯曱基哌嗪-1-基)-1-環丁基-1-羥基-1-苯基丙-2-酮（NPC-14695)、Ν-[1-(6-胺基 吡啶_2_基曱基)哌啶-4-基]-2(R)-[3,3-二氟_1(R)-環戊基]_2_ 羥基-2-苯基乙醯胺（J-104135 )、2(R)-環戊基-2-羥基 -N-[1-[4(S)-曱基己基]旅咬-4-基]-2-苯基乙醢胺 (J-106366 )、2(R)-環戊基-2-羥基-N-[l-(4-甲基-3·戊烯 基)-4-哌啶基]-2-苯基乙醯胺（J-104129 )、1-[4-(2-胺基乙基) 哌啶-1-基]-2⑻-[3,3-二氟環戊-1(R)-基]-2-經基-2-苯基乙 -1-酮（Banyu-280634)、Ν-[Ν-[2-[Ν-[1-(環己基甲基)哌啶 -3⑻-基甲基]胺甲醯基]乙基]胺曱醯基曱基]_3 3,3_三苯基 丙醯胺（Banyu CPTP)、2⑻·環戊基-2-羥基-2-苯基乙酸 4-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基）-2- 丁炔酯（Ranbaxy 364057)、碘化3(R)-[4,4-雙(4-氟苯基)-2-侧氧基咪唑啶+ 基]-1-甲基-l-[2-侧氧基-2-(3-嘆吩基)乙基]η比咯啶鏽、三氟 乙酸N-[l-(3-羥基苯甲基）甲基哌啶鏽_3⑻_ 基]-Ν-[Ν-[4-(異丙氧基羰基)苯基]胺甲醯基]_L_酪胺醯胺、 UCB-101333、馬克氏（Merck's) OrM3、7-内-(2-羥基-2,2- 二苯基乙醯氧基）-9,9-二甲基·3·氧雜-9·氮鑌三環 [3.3.1.0(2,4)]壬烷鹽、碘化3⑻-[4,4-雙(4-氟笨基)-2-側氧 基咪唑啶·1-基卜1-甲基苯乙基）吡咯啶鏽、來自 Novartis之溴化反_4_[2_[羥基_2,2_(二噻吩_2_基）乙醯氧 基]-1-曱基-1-(2-苯氧基乙基)旅啶鑌（412682)、7_(2,2·二 苯基丙醯基氧基）-7,9,9-三甲基_3·氧雜-9-氮鏽三環 367 201201811 [3.3 W2,4*]壬院鹽、7_經基·7,9,9-三甲基_3 二環阳丄〇*2,4*]壬烧9·甲基领如_甲酸醋鹽，盆^ 均視情況呈其外频體、其對映異龍、其非對映異構體 以及其混合物之形式’城情況呈其_相容性酸加成趟 之形式。在所述鹽中，氣化物、演化物、蛾化物以及甲^ 酸鹽為較佳。 可與本發明之JAK抑制劑組合之適合長效ρ腎上腺素 激導性促效劑（β2_促效劑）的特定實例為硫酸特布他林 (terbiitaline sulphate)、反丁烯二酸依福莫特羅（ef〇rm〇ter〇1 fumarate)、反丁稀二酸福莫特羅（f〇rm〇ter〇i如邮批）、 班布特羅（bambuterol)、異丁特羅（ibuter〇1)、鹽酸異丙 腎上腺素（isoprenaline hydrochloride )、多培沙明 U〇pexamine)、間羥異丙腎上腺素（metapr〇tener〇i)、妥洛 特羅（tulobuterol )、鹽酸丙卡特羅（pr〇cater〇1 hydrochloride )、鹽酸西貝奈迪（sibenadet hydr〇chl〇ride )、 鹽酸馬布特羅（mabuterol hydrochloride)、硫酸沙丁胺醇 (albuterol sulphate )、硫酸沙 丁胺醇（salbutamol sulphate )、 /少甲fee醇（salmefamol)、經萘曱酸沙美特羅（saimeterol xinafoate )、鹽酸卡莫特羅（carm〇ter〇i hydrochloride )、鹽 酉文(R)-沙 丁胺醇（（R)-albuterol hydrochloride )、鹽酸左旋沙 丁肢醇（Levalbuterol hydrochloride/Levosalbutamol hydrochloride )、鹽酸（-)沙 丁胺醇（（_)_Salbutamol hydrochloride )、酒石酸(R，R)_福莫特羅（（R，R)_F〇rmoterol tartrate )、酒石酸福莫特羅（Arformoterol tartrate )、續醯特 368 201201811 羅（sulfonterol)、硫酸貝多拉君（Be(joradrine sulphate)、 茚達特羅、鹽酸川丁特羅（Trantinterol hydrochloride)、鹽 酸米維特羅（Milveterol hydrochloride )、奥達特羅 (Olodaterol)、氫>臭酸非諾特羅（fen〇ter〇i hydrobromide)、 氫溴酸利米特羅（rimoterol hydrobromide )、鹽酸利普特羅 (riproterol hydrochloride )、维蘭特羅（Vilanterol )、演沙特 羅（broxaterol )、鹽酸吼布特羅（pirbuterol hydrochloride )、 甲續酸比托特羅（bitolterol mesylate )、鹽酸克命特羅 (clenbuterol hydrochloride)、AZD-3199、GSK-159802、 GSK-5979(H、GSK-678007、GSK-96108卜 4_[2-[3·(1Η-苯 並咪唑-1-基二甲基丙胺基]小羥乙基]-2_(4_甲氧基苯 甲基胺基)苯盼、1-[2Η-5-經基-3-側氧基-4Η-1，4-苯並喔嗪 -8-基]-2·[3-(4·Ν,Ν·二甲胺基苯基)-2-甲基-2-丙胺基]乙 醇、1-[2Η·5-羥基·3-侧氧基_4Η-1，4-苯並噁嗪-8-基]-2-[3_(4_ 二甲氧基苯基（domethoxyphenyl) )_2_曱基-2-丙胺基]乙 醇、1-[2H_5-羥基-3-側氧基-4H-1，4_苯並噁嗪-8-基]-2·[3·(4-正丁氧基苯基）-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、KUL-1248、 HOKU-8卜 SM-110444、RP-58802B、LAS 100977 以及國 際專利申請案第 WO2007/124898 號、第 ΨΟ2006Λ22788Α1 號、第W02008/046598號以及第W02008095720號中所 述之化合物。 可與本發明之JAK抑制劑組合之適合攝酸二酯酶iv 抑制劑的特定實例為二順丁稀二酸苯芬群（benafentrine dimaleate )、依他唑酯 （etazolate )、登布茶鹼 369 201201811 (denbufylline )、洛利普蘭（rolipram )、西潘茶驗 (cipamfylline )、紮達維林（zardaverine )、阿羅茶驗 (arofylline )、非明司特（filaminast)、泰魯司特（tipelukast)、 托非司特（tofimilast)、0比拉米司特（piclamilast)、托拉芬 群（tolafentrine )、美索普蘭（mesopram )、鹽酸屈他維林 (drotaverine hydrochloride )、利瑞司特（lirimilast )、羅敦 司特、西洛司特（cilomilast)、奥格司特（oglemilast)、阿 普司特（apremilast)、替托司特（tetomilast)、非明司特、 (R)-(+)-4-[2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-笨乙基]吼啶 (CDP-840)、N-(3,5-二氣·4-α比啶基)-2-[1·(4·氟苯甲基)-5-羥基-1Η-吲哚_3_基]-2-側氧基乙醯胺（GSK-842470 )、9-(2-氟苯曱基)-Ν6-曱基-2-(三氟甲基）腺嘌呤（NCS-613)、 Ν-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲醯胺（D-4418 )、 3-[3-(環戊基氧基)-4-曱氧基苯甲基]-6-(乙胺基)-8·異丙基 -3Η-嘌呤鹽酸鹽（V-11294A)、6-[3-(Ν，Ν-二曱基胺曱醯基) 苯基磺醯基]-4-(3-甲氧基苯胺基)-8-曱基喹啉-3-甲醯胺鹽 酸鹽（GSK-256066 )、4-[6,7-二乙氧基-2,3-雙(羥曱基)萘小 基]-1-(2-甲氧乙基）吼啶·2(1Η)_酮（Τ-440 )、（-)-反 -2-[3’-[3-(Ν-環丙基胺曱醢基)-4-側氧基-1，4-二氩-1,8-咬 -1-基]-3-氟聯苯-4-基]環丙烷曱酸（ΜΚ-0873 )、CDC-801、 UK-500001、BLX-914、2·甲氧羰基-4-氰基-4-(3-環丙曱氧 基-4-二氟甲氧基苯基)環己_ι_酮、順[4_氰基·4-(3-環丙基甲 氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己-i_醇、GRC-4039、CDC-801、 5(S)-[3-(環戊氧基)-4-曱氧基苯基]_3(S)-(3-甲基苯曱基)派 370 201201811 啶-2-酮（IPL-455903 )、ONO-6126( Eur Respir J 2003、22(增 刊45): Abst 2.557)以及國際專利申請案第W003/097613 號、第 W02004/058729 號、第 WO 2005/049581 號、第 WO 2005/123693號以及第WO 2005/123692號中所主張之 可與本發明之JAK抑制劑組合之適合ρΐ3Κδγ抑制劑 的實例為2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-侧氧基-8-(3-喹啉基)-2,3-二氫-1Η-味嗤並[4,5_c]喧琳-1-基]苯基]丙腈（ΒΕΖ_235，來 自 Novartis)、CAL-101 (來自 Calistoga Pharmaceuticals) 以及N-乙基-N'-[3-(3,4,5s甲氧基苯胺基比啶並[2,3仲比 唤-6-基]硫脲（AEZS-126，來自 AeternaZentaris)。 本發明之式（I)化合物以及組合可用於治療脊髓增生 性病症、白血病、淋巴惡性疾病以及實體腫瘤；骨髓以及 器官移植排斥反應；免疫介導性疾病以及發炎性疾病，其 中預期使用；AK抑侧具有有益作用，例如類風濕性關^ 炎、多發性硬化症、發炎性腸病（諸如潰瘍性結腸炎或克 羅恩氏病）、乾眼、®萄膜炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、 Ϊ喘、慢,陳錄肺病（⑽D)、異錄皮歧以及牛皮 、^〈>雄化。物可在同_醫藥組合财共同投 同途徑分開，、伴隨或依 預^有活_將同時或時間上極接近地投盘。或 者’一或_活_可在上午服心其他活性齡:天中 201201811 精晚的時候服用。或在另一方宰中，__^ 曰服用兩次而其他活性劑每曰服用二:: ，或分開進行。較佳至;兩二 :==r。較佳至少兩種且更佳所有活性劑 本發明亦關於-種本發明之化合物與— 二ΐ用於治療易藉由抑制傑納斯激酶 理學病狀或疾病是病:言2中:述病 及實體腫瘤；骨髓以及器官移植排斥反應；= 生疾病，更特定言之，其令所述病理 節炎' 多發性硬化症、發 ^腸病、乾眼、㈣膜炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、 癖％、慢性阻塞性肺病（C0PD)、異位性皮膚炎以及牛皮 本，亦涵蓋本發明之化合物與—或多種其他治療 藥劑的用途’其用於製造供治療此等疾病之調配物或 ，發明亦提供—種治療祕由抑制傑納斯激酶（jak) 理風、之病理學病狀或疾病的方法’詳言之，其中所述病 予病狀或疾病是選自脊髓增生性病症、白血病、淋巴惡 人=以及實體膜瘤；骨趙以及器官移植排斥反應；免疫 二噠疾病以及發炎性疾病，更特定言之，其中所述病理 予病狀或疾病是選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、發 372 201201811 炎性腸病、乾眼、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、 哮喘、慢性阻塞性肺病（C0PD)、異位性皮膚炎以及牛皮 癬，所述方法包括投與治療有效量之本發明化合物與一或 多種其他治療劑的組合。 視待治療之病症性質而定，本發明之組合中的活性化 合物可藉由任何適合之途徑來投與，例如經口（以糖漿、 鍵劑、膠t、口含錠、控制釋放製劑、快速溶解製劑等形 式）；局部（以乳膏、軟膏、洗劑、鼻用喷霧或氣溶勝等形 式）；藉由注射（皮下、皮内、肌肉内、靜脈内等）或藉由 吸入（以乾粉、溶液、分散液等形式）。 曰 組合中之活性化合物（亦即本發明之雜芳基嗦姻衍 生物）以及其他視情況存在之雜化合物可在同—醫藥組 合物中共同投與或在欲用於#由相同或不同途徑分開了同 時、伴隨或依序投與之不同組合物中投與。 本發明之-個實施例由一種分裝部分之套組組成，其 包括本發明之雜芳基料崎生物以及關於與另一種活性 化合物同時、同步、分開或依序組合使用之說明書，所述 活性化合物適用於治療脊㈣生性病症、白域、淋巴惡 =以，腫瘤；骨趙以及器官移植排斥反應；免疫 介導性疾糾及發炎性疾病，更蚊言之，_於治療類 風濕性關節炎、錄性硬化症、發炎⑽病、乾眼、葡萄 =性結職、過錄鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺 病（COPD)、異位性皮膚炎以及牛皮癖。 本發明之另一實施例由一種包裝組成，其包括本發明 373 201201811 之雜芳基咪唑酮衍生物以 化合物適用於治療脊趟增=活性化合物，所述活性 病以及實體腫瘤；骨髓以症、白血病、淋巴惡性疾 性疾病以及發炎性疾病二=植排斥反應；免疫介導 性關節炎、多發性硬化、定言之，適用於治療類風濕 過敏性結膜炎、過敏x炎性腸病、乾眼、葡萄膜炎、 (copd)、異錄皮膚炎H哮喘、慢⑽塞性肺病 醫藥組合物 反辨。 學上可接受之稀^劑包括本發明之化合物以及醫藥 本發明進一步提供勹 上可接受之稀釋劑或載=本_發明夕之化合物以及醫藥學 組合物，其用於治瘅 或夕種其他治療劑的醫藥 善之病理學病狀或疾ί 傑納斯激酶（JAK)來改 本發明亦關於用於、、^t前所述之疾病。 來改善之病理學赫:療易藉由抑制傑納斯激酶（MK) 之，其中所述病理學病狀^的發明醫藥組合物，詳言 白血病、淋巴亞性以或疾病疋選自賴增生性病症、 =反應，免疫介導性疾病 ^器吕移植 性硬化症、發炎性:自類風濕性關節炎、多發 過敏性鼻炎、哮眼、葡制炎、職性結膜炎、 及牛皮癬。本發明亦涵蓋 製造供治療此等疾病之藥劑的用途。樂組合物用於 374 201201811 本發明亦提供一種治疼层兹 來改善之病理學病狀或疾病的方斯=(胤) 性疾病以及實體腫瘤，·骨二;二 介導性疾病以及發炎性疾病，更Μ 學病狀或疾病是選自類風濕性關節炎病= 炎性腸病、乾眼、葡萄膜炎、過敏性1膜本H、發 癖所)、異位性皮膚炎以及牛皮 A+4：:r;^r-^ =或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成丄= ;佔所过Γϋ形劑（諸如載劑或稀釋劑）。所述活性成分 量。/。至2 口旦 01重量％至99重量％、較佳〇·01重 作、隹一L里％ ’此視娜物之性s以及在施用之前是否 ，稀釋而疋。組合物之構成形式較佳適於經口、吸 局°卩、經鼻、直腸、經皮或可注射投與。 與’舌性化合物或所述化合物之鹽混合形成本發明之 組口物的醫藥學上可接受之賦形劑自身為熟知的且實際所 用之賦形劑視所欲投與組合物之方法而定。 用於經口投與之組合物可採用錠劑、延遲型錠劑、舌 下錠劑、，膠囊、吸人型氣溶膠、吸人型溶液、乾粉吸入劑 或液體製劑（諸如混合物、酏劑、糖槳或懸浮液）之形式， 所有形式均含有本發明之化合物；所述製劑可藉由此項技 術中熟知之方法來製備。 375 201201811 可用於製備組合物之稀釋劑包含與活性成分 液體以及固體稀釋劑，以及必要時選用之著色 錠劑或膠囊宜含有0.01_3_毫克、更佳〇 5_觸〇毫 克活性成分或等量之其醫藥學上可接受之鹽。 適合於經口使用之液體組合物可呈 :式。所述溶液可為活性化合物之可溶性鹽或== ^例如麟形成糖裂之餘締合之水溶液。所述懸浮液 =括本發明之*紐活性化合物或其醫藥學上可 連同懸浮劑或調味劑與水締合。 狐 用於非經腸注射之組合物可由可溶性鹽製備，其可处 或可能未财乾且可溶解於無熱原水性4 經腸注射流體中。 迥田非 用於局部投與之組合物可採用軟膏、乳膏或洗劑之形 t所有H均含有本發明之化合物；所職财藉由此 項技術中熟知之方法來製備。 有效劑量通常為每日在0.01·3_毫克、更佳〇 51〇〇〇 ，克範圍内之活性成份或等量之其醫藥學上可接受之鹽。 S劑量可以每日—或多次治療、較佳1至4次治療形式 醫藥調配物宜呈單位劑型且可依藥劑學技術中熟知 之任—方法製備。 … 適合於經口投與之本發明之醫藥組合物可呈如下形 $ :個別單元，諸如膠囊、扁囊劑（cachet)或錠劑，各 3有預^量之活性成分；粉末或顆粒；於水丨域體或非水 376 201201811 性液體中之溶液或懸浮液 體乳液H雜成分包水液 (electuary )或糊劑形式。 〇lus )、舐劑 糖漿調配物-般將由化合 色劑之液體载劑(例如乙 味劑或著 中之懸浮液或溶液組成。n由、甘油或水） 調配物之任何醫藥載載:使:通常用於製備固體 滑石、明膠、阿拉伯二 =)==_、 及蔗糖。 f細馼歲粉、乳糖以 鍵劑可藉由視情況與一或多 模製來製備。壓製錠劑可藉—起壓縮或 分傲舰合之呈自由::=諸：=_或 成分來製備。 ι渚如叔末或顆粒）的活性 模製錠劑可藉由在適合 釋劑潤濕之粉末狀化合物的混合^來^製=性液體稀 ~覆衣或、_痕且可進行她以提解巾活性成八 之緩慢或控制釋放。 捉m性成分 當組合物呈膠囊之形式時，任 的，例如在硬明膠勝囊令使用上、十、」吊規囊封均為適合 娜囊w * /裳尹使用迷載劍。當組合物呈軟明 任何醫時’可考慮通常用於製備分散液或懸浮液之 ，例如水性樹膠iaque_ _、^素、 夕酸意或油類，且將其併入軟明膠膠囊中。 377 201201811 用於藉由吸入局部傳遞至肺之乾粉組合物可例如呈 例如明膠之膠囊以及藥筒（論idge)或例如層壓銘箱之 發泡巧CblisteO形式，以用於吸入器或吹入器中。調配 物般含有本發明之化合物以及適合粉末基質（載劑物質） t諸如乳糖或澱粉）之吸入用粉末混合物。較佳使用乳糖。 每-膠_或藥筒-般可含有介於2微克與15G微克之間的 各治療活性成分。或者，雜齡可在無_劑之情況下 提供。 用於吸入之調配物可藉由使用適合之吸入器裝置來 匕裝所述裝置為諸如以下專利申請案中所述之〇6肌^^⑧ (以前稱為 NOV〇lizer® SD2FL ) : w〇 97/〇〇〇7〇3、w〇 03/000325、WO 03/061742 以及 WO 2006/008027。 用於經鼻傳遞之典型組合物包含上述用於吸入之組 合物且進一步包含呈存於惰性媒劑（諸如水）中之溶液或 懸淨液形式的非加壓組合物，其視情況與習知賦形劑（諸 如緩衝劑、抗微生物劑、張力調節劑以及黏度調節劑）組 合且可藉由鼻栗投與。 典型皮膚用以及經皮調配物包括習知水性或非水性 媒劑’例如乳膏、軟膏、洗劑或糊劑，或呈加藥硬膏劑、 貼片或膜之形式。 組合物較佳呈單位劑型，例如錠劑、膠囊或計量式氣 溶膠劑量，以致患者可投與單次劑量。 當然，達成治療效果所需之各活性劑的量將隨特定活 性刺、投藥途徑、所治療之個體以及所治療之歡病症或 378 201201811 疾病而變化。 引用以下製劑形式作為調配物實例： 組合物實例1 根據以下配方製備50,000個各含有100毫克2-(6-氟 咪唑並[1,2-α]吼啶-3-基)-9-[(li?)-l-苯乙基]-7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮（活性成分）之膠囊： 活性成分 5公斤 單水合乳糖 10公斤 膠態二氧化矽 0.1公斤 玉米澱粉 1公斤 硬脂酸鎂 0.2公斤 程序 經由60筛目筛將上述成分過筛，且裝載至適合之混 合器中並填充至50,000個明膠膠囊中。 組合物實例2 由以下配方製備50,000個各含有50毫克2-(6-氟咪唑 並[1，2-α]吼啶-3-基)-9-[( 1/?)-1 -苯乙基]-7,9-二氫-8//-嘌呤 -8-酮（活性成分）之旋劑： 活性成分 2.5公斤 微晶纖維素 1.95公斤 經喷霧乾燥之乳糖 9.95公斤 羧甲基澱粉 0.4公斤 硬脂醯反丁烯二酸鈉 0.1公斤 膠態二氧化矽 0.1公斤 379 201201811 程序 使所有粉末均通過孔徑為0.6毫米之篩，隨後在適合 之混合器中混合20分鐘且使用9毫米盤狀平坦的斜刀衝壓 機（bevelledpunch)壓縮為300毫克錠劑。所述錠劑之崩 解時間為約3分鐘。 不影響、變更、改變或修飾所述化合物、組合或醫藥 組合物之基本態樣的修改包含在本發明之範蜂内。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 380

Claims (1)

  1. 2012°1811 中讀專利範圍： 1.〆種用於同時抑制JAKWAK2以及JAK3之化合 物，所述化合物具有式（1) ’或為其醫藥學上可接受之鹽
    式⑴ 其中 m為0或1至3之整數； p為0或1至3之整數； Z以及V獨立地表示氣原子或碳原子，其中z以及v 中之至少一者表示氮原子，且另一者表示碳原子； W表示氮原子或_CR3基團； W·表示氮原子或_CR2基團； W'’表示氮原子或_Cr4基團； x以及γ獨立地表示氮原子或-CR5基團，其中X以 及Y中之至少一者表示_Cr5基團； γ·表示氮原子或-CR5.基團； Γ 381 201201811 子；經基；氰基；直』獨立地表示氫原子；南素原 c2-c4 炔基；crc4 燒基；C2-C4埽基； CrC1G環烯基；單 r 4羥烷基；CrC1()環烷基； 自〇、s以及n之雜原子二5'Cl4芳* ;含有至少—個選 個選自0、Si^N^ #至14員雜芳基；含有至少- 環C,C关其之雜原子的5至14員雜環基；含有單 環C5-C9方基或雜芳基直接鍵結於 ^ 基之雙環基’所述㈣m 至9員以基或雜環 s m χγ 雜基或雜環基含有至少—個選自〇、 美赤且右$厂子；具有至多12個碳原子之氮雜·雙環燒 i^、、“ J個碳原子之氮雜-雙環烯基；仰抑、 土 、-( 2)qS〇Ri5 基團、-(CH2)qS(0)2R15 基團、 -(CH2)qS(0)2NR15RI6 & g , -(CH2)qNR15S(0)2R16 基團、 -(CH2)qNR15S(0)2NR16 基團、·(CH2)q〇Ri5 基團、 -(CH2)qC(0)0R15 基團、_(CH2)q〇_c(〇)Ri5 基團、 -(CH2)qlC(〇HCH2)q-R]5 基團、_(CH2)qNRi5Ri6 基團、 _(CH2)qCH(R15)NR16R17基團、·(cj^.^oxch^-nj^Rm 基團、-(CH2)q，NR15C(0)-(CH2)q-R16 基團或 -(CH2)q，NRi5C(0)-(CH2)q-NR16Ri7 基團，其中各 q 以及 q’ 獨立地為0、1或2， 其中所述烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、環 烯基、芳基、雜芳基、雜環基、雙環基、氮雜-雙環烷基以 及氮雜-雙環烯基未經取代或經一或多個選自取代基Ra之 取代基取代，且所述烷基未經取代或經一或多個選自Rb 之取代基取代； 382 201201811 I，表示氫原子、鹵素原子、羥基、 鏈CVQ烷基、C2_C4烯基 土 或分支 贱基或糾。魏基；4絲Cl_Q献基、kc4 一 R6、R7、R9以及R10各獨立地表示氫原子、經其 =基、(crc4烧基)-。成1<：4烧基)或直鏈或分土鍵卜C4 ，，其中所述綠視情H ^ ㈣經絲、CrC4_基、=、k 基或6員飽和含N雜環基環之取代基取代； 基、农 R8以及Rn各獨立地表錢原子；㈣原子 =分支鏈crc6燒基;C2_C4稀基;㈣炔基乱基c ； C3'Cl°5^^ ； 衣或々^C5-CM方基；含有至少一個選自〇、8以及 雜原子的5至14 S雜芳基；含有至少—個選自〇、之 N之雜原子的5至14員雜環基；含有單環C5_c9芳= 芳基與5至9員環烷基或雜環基稠合之雙環基，所述雜二 基或雜環基含有至少一個選自〇、s以及N之雜原子；: 有CrC10環烷基與含有至少一個選自〇、s以及n之雜】 子之5至9員雜環基稠合的雙環基；具有至多12個碳原子 之氮雜雙環烧基或具有至多12個碳原子之氮雜-雙環烯 基；-(CH2)nSR〗5 基團、-(CH2)nSOR15 基團、-(CH2)nS(0)2R15 基團、-(CH2)nS(0)2NR15R16 基團、-(CH2)nNR15S(0)2R16 基 團、-(CH2)nNR15S(0)2NR16 基團、-(CH2)nOR15 基團、 -(CH2)nC(0)0R15 基團、-(CH2)n0-C(0)R15 基團、 -(CH2)n，C(0)-(CH2)n-R15 基團、-(CH2)n，C(OH)(JMCH2)nK 基 C 383 201201811 團、-(CH2)nNR15R16 基團、-(CH2)nCH(R15)NR16R17 基團、 -(CH2)n-C(0)-(CH2)n-NR15R16 基 團 、 -(CH2)n，NR15C(0)-(CH2)n-R16 基團或 -(CH2)n，NR15C(0)-(CH2)n-NRi6Rn 基團，其中各 η 以及 獨立地為0或1 ;且J表示氫原子或甲基，Κ表示羥基、 曱基或-NR'R”基團，且R'以及R”各獨立地表示氫原子、直 鏈或分支鏈CrC6烷基、CrC：4齒烷基或CrC4羥烷基， 其中所述烯基、炔基、齒烷基、羥烷基、環烷基、環 烯基、芳基、雜芳基、雜環基、雙環基、氮雜-雙環烷基以 及氮雜-雙環稀基未經取代或經一或多個選自Ra、 烧基)-CN基團或-(CrC4烧基)-C(0)NR’R’’基團之取代基取 代，其中R'以及R"相同或不同且選自氫原子以及直鏈或分 支鏈CrC4烷基；且所述烷基未經取代或經一或多個選自 Rb之取代基取代； Ra為鹵素原子；氰基；羥基；側氧基（〇χ〇);直鏈或 分支鍵(：]-(：6烧基；Q-Q鹵烧基；crC4烷氧基；C^C4經 烷基；CVC7環烷基或CrC7環烯基，其未經取代或經二或 多個選自取代基Re之取代基取代；單環或多環芳 基，其未經取代或經一或多個選自取代基Re之取代^取 代；含有至少-個選自Q、S以及n之雜原子的5至土 14 員雜芳基，其未經取代或經一或多個選自取代基 代基取代；含有至少-個選自〇、s以及N之雜原 至14員雜環基’其未經取代或經—或多個選自取、 之取代基取代；仰2)种12基團、_(eH2)qSQRi2 384 201201811 -(CH2)qS(0)2R12 基團、·(αί2)(ι!5(〇)2ΝΚΐ2Κΐ3 基團、 -(CH2)qNR12S(0)2R13 基g、_(CH2)qNR12S(0)2NR13 基團、 -(CH2)qOR12i® '-(CH2)qC(0)〇R12^||j ,.(CH2)q〇-C(0)R12 基團、-(CH2)qiC(〇HCH2)q-R12 基團、_(CH2)qNRi2Ri3 基團、 -(CH2)qCH(R12)NR13R14 基團、_(CH2)q，c(〇HCH2)q_NRi2Ri3 基團、基團或 -NRuCXOHCHJq-NRuR〗4基團’其中各q以及q，獨立地為 0、1 或 2 ; Rb為氰基；CrQ齒烷基；crC4烷氧基；CrC4羥烷 基；Cs-C：7環烷基或CVC：7環烯基，其未經取代或經一或多 個選自取代基Re之取代基取代；單環或多環C5_Ci4芳基， 其未經取代或經一或多個選自取代基Re之取代基取代； 含有至少一個選自〇、S以及N之雜原子的5至14員雜芳 基，其未經取代或經一或多個選自取代基Re之取代基取 代；含有至少一個選自Ο、S以及N之雜原子的5至14 員雜環基’其未經取代或經一或多個選自取代基Re之取 代基取代；-(CH2)qSR12 基團、_(CH2)qSOR12 基團、 -(CH2)qS(0)2R12 基團、-(CH2)qS(〇)2NR12R13 基團、 (CH2)qNR12S(0)2R13 基團、-(CH2)qNR12S(0)2NR13 基團、 (CH2)qOR12 基團、-(CH2)qC(0)0R12 基團、_(CH2)q0-C(0)R12 基團、-(CH2)q，C(0)-(CH2)q-R12 基團、·(CHJqNRuR^ 基團、 -(CH2)qCH(R12)NR13R14 基團、-(CH2)qiC(0)-(CH2)q-NR12R13 基團、-(CH2)q，NR12C(0)-(CH2)q-R13 基團或 -NRuQOHCiyq-NRnRi4基團，其中各q以及q，獨立地為 385 201201811 0、1 或 2 ; R〗2、Rb以及Rh各獨立地表示氫原子，氰基，直鍵 或分支鍵烧基，c「c4鹵烧基，crc4經燒基，crc:4 烷氧羰基，C；rC7環烷基，苯基’含有1、2或3個選自N、 Ο以及S之雜原子的5至6員單環雜芳基，含有1、2或3 個氮原子之5至6員雜環基，含有單環CrQ芳基或雜芳 基直接鍵結於5至6員環烷基或雜環基之雙環基，所述雜 芳基或雜環基含有1、2或3個氮原子，所述鹵院基、經燒 基、燒氧幾基、環烧基、苯基、雜芳基、雜環基以及雙環 基未經取代或經一或多個選自取代基Rc之取代基取代， 且所述烧基未經取代或經一或多個選自取代基Rd之取代 基取代； Rc為鹵素原子’經基，氰基’直鏈或分支鍵crc6^ 基’ CrC4鹵烧基，CVC4烧氧基，CrC4經烧基，c3-C7環 烷基，笨基，含有1、2或3個氮原子之5至6員單環雜芳 基，含有1、2或3個氮原子之5至6員雜環基，或含有1、 2或3個氮原子之C3-C7雜環烷基酮基，其中所述苯基未經 取代或經一或多個齒素原子取代，且其中所述雜芳基、雜 環基以及雜環烷基酮基未經取代或經一或多個直鏈或分支 鏈CrC3烷基取代； Rd為氰基，crC4鹵烷基，CrC4烷氧基，Cl_c4羥烷 基’ C3、C7環烷基’笨基’含有1、2或3個氮原子之5至 6員單環雜芳基，含有1、2或3個氮原子之5至6員雜環 基，或含有1、2或3個氮原子之C3-C7雜環烷基酮基，其 386 201201811 所述f基未經取代或經一或多個齒素原子取代，且其中 戶^述雜芳基、雜環基以及雜環烷基酮基未經取代或經一或 多個直鏈或分支鏈Ci_c3烷基取代； 、Re為鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或分支鏈CrC6烷 基或cvc4 _烧基； 、尺15、以及R17各獨立地表示氫原子，氰基，直鏈 或分支鏈CrC6烷基，Cl_c4i烷基，CrC4羥烷基，Ci_c4 烷氧羰基，C3_C7環烷基，單環或多環C5-CH芳基，含有 至少一個選自〇、S以及N之雜原子的5至14員雜芳基， 或含有至少一個選自〇、s以及N之雜原子的5至14員雜 環基，其中所述自烷基、羥烷基、烷氧羰基、環烷基、芳 基、雜^基以及雜環基未經取代或經一或多個選自取代基 Ra之取代基取代，且所述烷基未經取代或經一或多個選自 Rb之取代基取代； 其限制條件為該式（I)化合物不帶有直接鍵結於咪吐 嗣氣原子之-(CH2)nSR15基團、-(CH2)nSORi5基團、 -(CH2)nS(〇)2R15 基團、-(CH2)nS(0)2NR15R16 基團、 -(CH2)nNR15S(〇)2R16 基團、_(CH2)nNR15S(0)2NR16 基團、 -(CH2)n〇Ri5 基團、-(CH2)nC(0)0R15 基團、-(CH2)n0_C(0)R15 基團、-(CH2)n，C(〇)-(CH2)n-Ri5 基團、-(CH2)nNR15R16 基團、 (CH2)nCH(R15)NR16R17基團、-(CH2)n.C(〇MCH2)n-NR15R16 基團、-(CH2)n，NR15C(〇HCH2)n_R16 基團或 •(CH2)n’NR15C(0)_(CH2)n-NR16R17 基團。 2·如申請專利範圍第1項所述之供使用化合物，其中 387 201201811 Ri表示氫原子、鹵素原子、經基、氣 鏈CrQ烷基、q-Q鹵烷基、CVq羥烷^、直鏈或分支 基或-(CH2)nNR，R，，基團；其中n為〇或广，、C3<：10環烷 同或不同且各表示氫原子、直鏈或分支鏈且R’以及R”相 鹵烷基或CrC4羥烷基； 1<：6燒基、CrC4 &以及R4相同或不同且各表示氫原子、 羥基、氰基、直鏈或分支鏈Crc6烷基、c、p &鹵素原子、 羥烷基或C3-ClG環烷基； 燒基、Cl-C4 R3表示氫原子、鹵素原子、經基、顧 、直絲$八古 基 鏈Crc6烷基、crC4鹵烷基、crc4羥烷基一二 -(CH2)q.C(0)-(CH2)q-R 基 或 團 -(CH2)q，C^ ^ t ^ q 0 1或2’R表示氫原子或直鏈或分支鏈 ㈣基、CVQM院基或氰基，且R’以及R，，二:、二4 夂矣+為広， 八相冋或不同且 各表不氫原子、直鏈或分支鏈CrQ烷基、c CrC4羥烷基； 烷基或 Rs表不氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、 鍵Ci-C6燒基、Crc4鹵烧基、C「C4經燒基、二刀 -〇_(Ci-C4燒基)·〇_((： c 美成氧基、 芳A以及方基或5至1G M雜芳基’其中所述雜環基、 二八及雜方基未經取代或經一或多個選自南素原子、直 鍵或分支鏈Ci-Q烷基、氰基、羥基或Cl_C4烷氧基之取代 基取代； R5’表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或分支 388 201201811 鏈Crc6烷基、CrC4鹵烷基、CrC4羥烷基或（：3-(：7環烷基； R6、R7、R9以及R1()相同或不同且各表示氫原子、CrQ 鹵烷基、CrQ羥烷基、-(CrC4烷基)-0-(C「C4烷基)或直 鏈或分支鏈CrC6烷基； R8以及Ru各獨立地表示氫原子，直鏈或分支鏈CrC6 烷基，CVQ鹵烷基，CrC4羥烷基，C3-C10環烷基，C3-C10 環烯基，C6-C1()芳基，含有1、2或3個選自N、〇以及S 之雜原子的5至10員雜芳基，含有1、2或3個選自N、 〇以及S之雜原子的5至10員雜環基，-L-Het-R，，，， -L-NR，R’，，-L-A，-A-SCVR'，-A-SO-R，，，，-A-A，， -A-L'-C(0)NR’R’’，-A-(CrC4 炫基)—CN，-A-L'-NR'R"， -A-L'-OR' ， _A-NR，R'， ， -A-C(0)-Het'-L-CN ， -A-C(0)-NR’R”，-A-C(0)_(0)z-A”，-A-C(0)-(0)z-R，， -A-C(〇)-(〇)z-L-A,m ’ -A-C(0)-(0)zRm ， -A-C(0)-(0)z-L-CN ， -A_C(0)-L，-Het-R，基團或 -(CH2)n’C(OH)(J)-(CH2)nK 基團，其中 z為 0或 l，n以及 n'獨立地為〇或1，j表示氫原子或甲基，K表示羥基、甲 基或-NR’R"基團；且其中以及R"相同或不同且各表示氫 原子或直鏈或分支鏈Cl_C6烷基、CrQ鹵烷基或Ci_Q. 燒基’且R”’表示直鏈或分支鏈CrC6烧基、c A姐基 或CrC4 Μ絲；所述轉基以及雜芳基視纽與苯基或 =咬基稠合’所述％絲視情況與丨，3_二氧轉戊烧基稠 :“且ΐ t:述環烷基、環烯基、雜環基、芳基以及雜芳 基未經取代或經-❹個選自齒素原子、織、氰基、直 389 201201811 ^或刀支鏈crc遺基或CrC4烧氧基之取代基取代，且其 基；[為直鍵或分支鏈C1-C6伸烧基，L，為直鏈CVC2伸燒 为+ H不0或NRlv，且Het，表示NRIV，其中Rlv為氣 烧基 或分支鏈Ci-C4燒基、CA祕基或c「c4輕 美、不JtCl0環烧基、C3-Ci〇環稀基、5至10員雜環 i基、6雜1im至ig員雜芳基，其中所述環坑基、環 自齒素原子、祕S及雜芳基未經取代或經—或多個選 烧氧基之取代/取=直鏈或分支鏈⑽烧基或c A A、C t丁環燒基、CH：7環稀基、5至10員雜環 烯基、雜環基、芳基以:，其中所述環烧基、環 自南音盾早ΜΓΙ Ϊ 方基未經取代或經一或多個選 自齒素原子、域、I基、直鏈或 ， 烧氧基之取代基取代； 辑CVC6絲或CVc4 0以及燒基、笨基、含有卜2或3個選自N、 = : = 至6員單環雜芳基、含有1、2或3 個氮原子之5至6貞雜縣，其飞3 芳基以及雜環基未經取代或經一 ’L承凡土 、雜 基、氰基、直鏈或分支鏈個選自鹵素原子、趣 基取代； 坑基或C 1-C4院氧基之取代^ A”，表示㈣觀基、笨基、含有卜2或3個氣原 39〇 201201811 子之5至^員單環雜芳基、含有1、2或3個氮原子之5 至6員雜裱基，其中所述苯基未經取代或經一或多個鹵素 原子取代，且其中所述雜芳基以及雜環基未經取代或經一 或多個直鏈或分支鏈CrC3烷基取代。 3.如前述申請專利範圍中任一項所述之供使用化合 物’其中R8或Ru獨立地表示氫原子，直鏈或分支鏈 ，基，CrC4㈣基’ 舰基，c3_c1G環院基，C6_Cl〇 芳基’含有1、2或3個選自N、〇以及s之雜原子的5 至1〇員雜芳基，含有卜2或3個選自Ν、Ο以及S之雜 原子的5至10員雜環基，心Het_R”，，-L-A，-A-SCVR’ ’ -A-A’ ’ -A-L-CN ’ -a_L，_NR，r”，_A_L，_〇R，，八聰”， -A-C(〇)-NR，R，，，_A_c(〇>(〇)z R，，_a c(〇) l，彻_r，基團 或 _(CH2)n’C(〇H)(JHCH2)nK 基團’其中 2為〇 或 1>n 以 及η’獨立地為G或1 ]表示氫原子或甲基，K表示減、 曱基或-NR，R，，基團；且其中R，以 丁&基 i 才同或不同且各表示 風原^直鏈或分支鏈CrC3^ =基’且R.'.表示直鏈或分支鏈C,_C3祕' =稠;燒環;以及雜芳基視情況與笨基 基、芳基以及雜芳基未.i 支m基或CrC4錄基之取代基取代，且其鏈中或刀 基；‘、、4分域⑽伸絲，L，為錢CrC2伸烧 391 201201811 Het表示〇或NR'其中rIV為氮原子、 鏈crc4院基、c]_c4 •基或CrC4經烧基，鏈或刀支 A表示CA。環境基、5至1Q員雜環基、a :至1〇員雜芳基，所迷環烧基、雜環基、芳基以=基 基未經取代或經-或多個選自錢原子、織、氰 鏈或分支鏈c「c6垸基或Ci_Q魏基之取代基取代； A’表示C3_C7環燒基、5至1〇員雜環基、c ’ 或5至1G員雜芳基’所逃賴基、雜環基、芳基以及ς 基未經取代或經一或多個選自函素原子、羥基、氰基^ 鏈或分支鍵Q-Q烧基或Ci_C4^基之取代基取代土。 4.如前述中請專利範圍中任—項所述之供使用化合 物，其中在所述式（I)化合物中z表示氮原子且V表示 碳原子。 5. 如申清專利範圍第1項至第3項中任一項所述之供 使用化合物，其中在所述式（I)化合物中Z表示碳原子且 V表示氮原子。 6. 如前述申請專利範圍中任一項所述之供使用化合 物，其中艮表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈 CrC6烷基、CVC：7環烷基或_(CH2)n-NR，R’，基團，其中η為 0或1，且R|以及R"相同或不同且各表示氫原子、直鏈或 分支鏈C「C6炫基、CrQ鹵烷基或CrC4羥烷基；Ri較佳 表示氫原子、直鍵或分支鏈C]-C3燒基或_NR，R，，基團，其 中R·以及R”相同或不同且各表示氫原子或直鏈或分支鏈 C1-C3烧基；Ri更佳表示氫原子或_nh2基團；&最佳表示 392 201201811 氣原子。 物，ΐψ如w述中請專利範圍中任—項所述之供使用化合 c_e、&：^2表不氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈 Ί元土或ere?環烷基；&較佳表示氫原子或彘素原 于，K更佳表示氫原子。 物装由如别述申請專利範圍中任一項所述之供使用化合 c ( ΙΓ3表示氫原子、函素原子、氰基、直鏈或分支鏈 團1，6装7、、C3'C7 環院基或-(CH2)q,c(OMCH2)q_NR，Rn基 间日2^ =及9獨立地為0或1，且R’以及R，，相同或不 美；T? 氫原子、直鏈或分支鏈CrC6烷基或CrC4鹵烷 ί氣f子、齒素原子、氮基或-C(0)-NH2基 素原子ί氰基1、子、鹵素原子或氰基；R3最佳表示齒 物，如申請專利範圍中任—項所述之供使用化合 4素原子或峡i f 7诚基；R4較佳表示氫原子、 表示氫原子。土，I更佳表不氣原子或齒素原子；R4最佳 物，其中申請專利範圍中任-項所述之供使用化合 基，Ζα Ry各獨立地表示氫原子’-素原子，經 〇、S以\ N ’含有至少-個選自 圏，其中η為（K子的至7員雜環基或_(CH2)n〇R，，，基 或'(CVQ院基^ R"’表示直鏈或分支鏈Ci-C6燒基 (1_C4燒基）；Rs以及Ry較佳獨立地表 393 201201811 示氫原子、i素原子、直賊分支鏈CrC3絲、嗎淋基、 哌嗪基、_ααΐ3基團或-〇-(ch2)2-o-ch3基團；R5以及r5, 更佳獨立地表示氫原子或i素原子；R5以及r5，最佳獨立 地表示氫原子。 11. 如申請專利範圍第丨項至第9項所述之供使用化 σ物其中尺5以及R5,各獨立地表示氫原子、鹵素原子、 羥基、氰基或直鏈或分支鏈Cr(：6烷基；R5以及R5較佳獨 立地表示氫原子、㈣軒或錢或分支鏈烧基； R·5以及R5’更佳獨立地表示氫原子或鹵素原子；R5以及R5 最佳獨立地表示氫原子。 12. 如前述申請專利範圍中任一項所述之供使用化合 物，其中R6以及R?各獨立地表示氫原子、羥基、Ci_Q 輕烧基（Q C4燒基)_〇_(crc4烧基)或直鏈或分支鍵匸广^^ 烷基，R6以及汉7較佳獨立地表示氫原子、羥基、CrC3羥 烷基-(crC3烷基)_0_(Ci_C3烷基)或直鏈或分支鏈Ci_C3 燒基；R6以及R7更佳獨立地表示氫原子、CrC2經烧基、 H_C2絲)-a(Ci_C2烧基)或曱基；R6以及&最佳獨立 地表示氫原子或甲基。 13. 如刖述申請專利範圍中任一項所述之供使用化合 1其中R9以及Rig各獨立地表示氫原子、羥基、CrC4 2基、’(CrQ燒基)_〇_(c】_c4烧基)或直鏈或分支鍵 =土，R9以及RlG較佳獨立地表示氫原子、羥基、crc3 =糞.（、1 C3燒基)-〇-(c丨-C3烧基)或直鍵或分支鏈匸丨-匸3 土 R9 ^及R〗0更佳獨立地表示氫原子、crc2經烧基、 394 201201811 -(CVC2烷基)-〇-(CrC2烷基)或甲基； 地表示氫原子或甲基。 及Rio最佳獨立 物Γ二前7請專利範圍中任一項所述之供使用化合 物，其中化以及R11各獨立地表示氫原子 cvc6烷基，crc4羥烧基，c Γ沖f且域飞刀支鏈 q人士， L3-C7環燒基，C3-C7環烯基’ 本基’含有卜2或3個選自N、〇以及 至6員單環雜芳基，含有1、2或3個選自N、〇= 之雜原子的5至7㈣«，含有苯基或喊基與含ί至 =個選自0、S以及Ν之雜原子之5至7㈣環基稠合 的雙環基，含有苯基或喊基與C5_C7€絲稠合之雙環 基，含有C5-C7環烧基與M二氧雜環戊烧基稠合之雙環 基，_s(〇)R| 基團、_s(0)2Ri 基團、_(CH2)n〇R，，，基團、 _(CH2)nC(0)〇R’ 基團、_(CH2)n,c(〇) (CH2)n_R，基團、 -(CH2)n，C(OH)(JHCH2)nK 基團、·((：Η2)η(：Η(ΙΓ，)ΝΚ,κ”基團 或-(阳认⑼仰灿⑽”基團：其中各^以及的蜀立地 為〇或1，且J表示氫原子或甲基；且Κ表示羥基、甲基 NR’R”基團；且R’以及R”各獨立地表示氫原子、直鏈^ 分支鏈CrQ烷基、CrC4鹵烷基或crc4羥烷基；且R··， 表示直鏈或分支鏈crC6烷基、CrC4 ώ烷基或Ci_C4羥烷 ,，且其中所述環烧基、環埽基、苯基、雜芳基、雜環基 以及雙環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取 代：南素原子，直鏈或分支鏈CrC6烷基，crc4齒烷基， 3 C7環烧基’本基’含有ι、2或3個選自n、〇以及s 之雜原子的5至6員單環雜芳基，含有丨、2或3個選自N、 395 201201811 0以及S之雜原子的4至5員雜環基，-S(0)R，基團、-S(0)2R’ 基團、-(CH2)nOR，基團、-(CH2)nC(0)0R’ 基團、 -(CH2)n，C(〇)-(CH2)n-R'基團、-(CH2)nNR’R” 基團、 -(CH2)nCH(R，”)NR，R，，基團、-(CH2)n，C(0)(CH2)nNR，R"基團 或-(CH2)nCN基團；其中各η以及η·獨立地為0或1，且 R'以及R’’各獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈CVQ烷 基、CrC4鹵烷基或Q-CU羥烷基，且Rm表示直鏈或分支 鏈CVQ烷基、crC4鹵烷基或CrC4羥烷基。 15.如申請專利範圍第14項所述之供使用化合物，其 中R8以及Rn各獨立地表示氫原子，直鏈或分支鏈CrC6 烷基，CrC4羥烷基，C3-C7環烷基，C3-C7環烯基，苯基， 吡啶基’含有1、2或3個選自N、Ο以及S之雜原子的5 至7員雜環基，含有苯基或吼啶基直接鍵結於含有至少一 個選自0、S以及N之雜原子之5至7員雜環基的雙環基， 含有苯基或η比啶基與Q-C7環烷基稠合之雙環基，含有 Q-C7環烧基與1，3二氧雜環戊烧基稠合之雙環基， -(CH2)nORm 基團、-((：Η2)η(：(0)0ίΙ，基團、 -(CH2)n，C(0)-(CH2)n-R’基團、_(CH2)n，C(OH)(J)-(CH2)nK 基 團、-(CH2)nNR’Rn 基團、_(CH2)nCH(Rn,)NR，R，，基團或 -(CH2)n’C(0)(CH2)nNR’R'·基團；其中各η以及n，獨立地為〇 或1;且J表示氫原子或甲基；且κ表示羥基、甲基或_NRiR，, 基團；且R’以及R”各獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈 crc：6烷基、crc：4鹵烷基或CrC4羥烷基，且R”,表示直鏈 或分支鏈CrC6烷基、CrC4 _烷基或Cl_C4羥烷基；且其 396 201201811 2述環絲、環烯基、苯基、赠基、雜環基 子，直St:選自以下之取代基取代：咖 直鍵或刀支鏈Cl_C3烧基，CrC4鹵院基，c :’苯基二ί有卜2或3個選自N、〇以及8之雜原子： 至6員單環雜芳基，含有卜2或3個選自N、〇以及s 之雜原子的4至5員雜環基，-S(0)R，基團、-S(〇)2R，基團、 -(CH2)n〇R'^ffl . -C(〇)〇R'Affl . -(CH2)n，C(〇)-(CH2)n-R' 基團、-(CH2)nNR’R，’基團、-(CH2)niC(0)(CH2)nNR，R，，基團或 -(CHACN基團；其中各n以及n，獨立地為〇或i，且R, 以及R’’各獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈Ci_C6烷基、 C1-C4鹵烧基或crc4經燒基。 16.如申請專利範圍第1項所述之供使用化合物，其 具有式（I):
    式⑴ 其中 m為0、1或2 ; P為〇、1或2 ;
    397 201201811 z以及v中之—者表示氣原子，且另-者表示碳原子； W表示氮原子或-CR3基團； W'表示氮原子或-CR2基團； W"表示氮原子或-CR4基團； X以及Y獨立地表示氮原子或-CR5基團，其中X以 及Y中之至少一者表示_CR5基團； Y’表示氮原子或-CR5,基團； Ri表示氫原子或基團； R2表示氫原子或鹵素原子； R·3表示氫原子、鹵素原子、氰基*_C(0)_NH2基團； R4表示氫原子或鹵素原子； R·5表示氫原子、鹵素原子、嗎琳基、派嗓基、_〇_CH3 基團或-0-(CH2)2-0-CH3 基團； R_5,表不氮原子； R6以及R?獨立地表示氫原子、甲基、CrC2羥烷基或 -(C1-C2 烧基)-0-(Ci-C2 烧基）； R9以及Rio獨立地表示氫原子、甲基、Crc2羥烧基 或-((VC2烷基KKQ-Q烷基）； R8以及Rn獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈CrC3 院基、Ci_C4|^烧基、C3-C7環烧基、C3-C7環稀基、苯基、 吡咬基、嘧啶基、嗎琳基、哌咬基、四氫哌喃基、烷基、 3,4-二氫-2H-哌喃並[2,3七]吼啶基、l，2,3,4-四氫萘基、 5,6,7,8-四氫喹啉基、1,4-二氧雜螺[4.5]癸基、_(CH2)n〇R"' 基團、-(CH2)nC(0)0R·基團、-(C^VCCOHC^VR'基團、 398 201201811 -(CH2)n，C(OH)(J)-(CH2)nK 基團、_(CH2)nNR，R，，基團、 -(CH2)nCH(R’")NR’R” 基團或 _(CH2)n，c(〇)(CH2)nNR，R，，基 團；其中各n以及n’獨立地為〇或丨；且j表示氫原子或 曱基；且K表示羥基、曱基4_nr，R”基團；且R，以及R，， 各獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈CrC4烷基或Ci_C4 鹵烷基，且R’"表示直鏈或分支鏈CrC3烷基或Ci_C4鹵烷 基；且其中所述環烷基、環烯基、苯基、吼啶基、嘧啶基、 嗎啉基、哌啶基、四氫哌喃基、烷基、3,4-二氫-2H-哌喃 並[2,3钟比淀基、1，2,3,4-四氫萘基、5,6,7,8-四氫喹啉基以 及1，4-二氧雜螺[4.5]癸基未經取代或經一或兩個選自以下 之取代基取代：鹵素原子、直鏈或分支鏈Ci_C3烷基、直 鏈或分支鏈CrC3鹵烷基、側氧基、_s(〇)2R，基團、 -(CH2)nOR| 基團、_(CH2)nC(0)0R，基團、 -(CH2)n.C(0)-(CH2)n-R' ^ gj , -(CH2)n，C(0)(CH2)nNR,RM ^ 團、_(CH2)nNR’R”基團或_(CH2)nCN基團；其中各η以及 η’獨立地為0或1 ’且R，以及R”各獨立地表示氫原子、直 鏈或分支鏈Cr(：4烷基或CrC4 _烷基。 17.如申請專利範圍第1項所述之供使用化合物，苴 具有式（I): ' S：： 399 201201811 Η—-(/ 、 /W， R Zsw’ ?8
    其中 m為0、1或2; P為0、1或2 ; w表示氮原地Γ基^子’且另—者表示碳原子; w，表示氮原子或_cr2基團； w”表示氮原子或-cr4基團； X以及γ獨立地表示氮 及Y中之至少,_5基團戈队基團，其中X以 γ’表示氮原子或偶,基團； RI表示氫原子或姻2基團； R2表示氫原子或齒素原子； 氰基或-C(0)-NH2基團； R3表示氫原子、齒素原子、 R4表示氫原子或齒素原子； Rs表示氫原子或齒素原子； R5·表示氳原子； 400 201201811 Re以及R7獨立地表示氫原子、甲基、CrC2羥烷基或 -(CrC2 烷基)-0-(CrC2 烷基）； R9以及R1()獨立地表示氫原子、曱基、CrC2羥烷基 或-(C1-C2 烧基)-0-(Ci-C2 燒基）； Rs以及R„獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈CrC3 烷基、CrC4羥烷基、C3_C7環烷基、c3-C7環烯基、苯基、 0比唆基、嘧咬基、嗎琳基、派咬基、四氫0底喃基、烧基、 3,4-二氫-211-哌喃並[2,3-b]吡啶基、l，2,3,4-四氫萘基、 5,6,7,8-四氩喹啉基、1，4_二氧雜螺[4.5]癸基、-(CH2)nOR，，， 基團、-(CH2)nC(0)0R’基團、-(CH2)n，C(0)-(CH2)n-R，基團、 -(CH2)n，C(OH)(J>(CH2)nK 基!§、_(CH2)nNR，Rn 基團、 -(CH2)nCH(R”’)NR’R” 基團或 _(CH2)n,C⑼(CH2)nNR，R，，基 團；其中各η以及η’獨立地為〇或1 ;且j表示氫原子或 甲基；且Κ表示羥基、甲基或_NRiR"基團；且R，以及R，， 各獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈Ci_c4烷基或Ci_c4 鹵烧基’且R”，表示直鏈或分支鏈CrC3烷基、CrC4鹵烷 基；且其中所述環烷基、環烯基、苯基、吼啶基、嘧啶基、 嗎啉基、哌啶基、四氫哌喃基、烷基、3,4-二氫-2H-哌喃 並[2,3-冲比咬基、〗，2,3,4·四氫萘基、5,6,7,8·四氫喹啉基以 及1，4-二氧雜螺[4.5]癸基未經取代或經一或兩個選自以下 之取代基取代：函素原子、直鏈或分支鏈Ci_C3烷基、直 鏈或分支鏈CrC3鹵烷基、侧氧基、_S(0)2R，基團、 -(CH2)n〇R'基團、_(CH2)nC(〇)〇RI 基團、 -(CH2)n，C(〇)-(CH2)n-R’ 基團、_(CH2)n,c(〇xCHynNRiR” 基 '!：： 401 201201811 團、_(CH2)nNR'R"基團或-(CH2)nCN基團；其中各η以及 η’獨立地為0或1，且R'以及R"各獨立地表示氫原子、直 鏈或分支鏈CrC4烷基或CrC4鹵烷基。 18.如申請專利範圍第16項所述之供使用化合物，其 具有式（I-a) z
    式（I-a) 其中 m為0、1或2 ; p為0、1或2 ; W’’表示氮原子或-CR4基團；W”較佳表示-CR4基團； X以及Y獨立地表示氮原子或-CR5基團，其中X以 及Y中之至少一者表示-CR5基團；較佳地，X表示氮原子 或-CR5基團且Y表示-CR5基圑； R!表示氫原子或-NH2基團； Κ·2表示氫原子或鹵素原子； r3表示氫原子、鹵素原子、氰基或-c(〇)-nh2基團； 402 201201811 R4表示氫原子； R5表示氫原子、鹵素原子、嗎啉基或哌嗪基；r5較佳 表示氫原子； R6以及R，7獨立地表示氫原子、甲基、Crc2羥烷基或 -(CVC2烷基)-0-(CrC2烷基）；r6以及心較佳獨立地表示 氫原子或甲基； R9以及R1G獨立地表示氫原子、曱基、C]_C2羥烷基 或-(CrQ烷基)-〇-(crc2烷基）；r9以及R1G較佳獨立地表 示氫原子或曱基； Rs表示直鏈或分支鏈CrC3烷基、CrC4羥烷基、c3-C7 環烷基、CrC7環烯基、苯基、吼啶基、嘧啶基、嗎琳基、 哌啶基、四氫哌喃基、烷基、3,4-二氫-2H-哌喃並[2,3-b] 吡啶基、1,2,3,4-四氫萘基、5,6J,8-四氫喹啉基、1,4-二氧 雜螺[4.5]癸基、_(CH2)n〇R’”基團、-(CH2)nC(0)0R，基團、 -(CHA’CXOHCHIR’基團、-(CH2)n.C(OH)(J)-(CH2)nK 基 團、-(CH2)nNR’R” 基團、-(CH2)nCH(R，”)NR’R” 基團或 -((：112)11，(：(0)((：112)1^1^，，基團；其中各11以及11，獨立地為〇 或1;且J表示氫原子或甲基；且K表示羥基、甲基或_NR’R” 基團；且R’以及R’’各獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈 CrC3烷基或CrC4i烷基，直表示直鏈或分支鏈CrC3 烷基或(^-(：4齒烷基；且其中所述環烷基、環烯基、苯基、 吡啶基、嘧啶基、嗎啉基、哝啶基、四氫哌喃基、烷基 以及3,4-二氮-2H-哌喃並[2,3-b]吼啶基、1，2,3,4-四氫萘基、 5,6,7,8-四氫喹啉基以及1，4-二氧雜螺[4.5]癸基未經取代或 403 £ 201201811 經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、直鏈或分 支鏈 CrC3 烷基、-S(〇)2ri 基團、·((：Η2)η〇κ’ 基團、 _(CH2)nC(0)0R’ 基團、_(CH2)n,C(〇HCH2)n-R，基團、 -(CH2)niC(0)(CH2)nNRfR"基團、_(CH2)nNR’R” 基團或 -(CHACN基團；其中各n以及n，獨立地為〇或1，且Ri 以及R'’各獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈CrC3烷基或 C1-C4函烧基； Rn表示氫原子、直鏈或分支鏈CrC3烷基、CrC4羥 烷基、苯基、嗎啉基、四氫哌喃基、_(CH2)n〇R，，，基團、 -(CH2)n，C(OH)(J)-(CH2)nK 基團、_(CH2)nNR，R，，基團或 -(CH2)nCH(R"’)NR’Rn基團；其中各η以及n’為〇或1;且j 表示氫原子或曱基；且Κ表示羥基、曱基或_nr，r"基團； 且R'以及R'’各獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈（^—^烷 基或crc：4齒烷基，且R”'表示直鏈或分支鏈Crc3烷基或 CrC4鹵烧基；且其中所述苯基、嗎琳基以及四氫派喃基未 經取代或經一或多個選自鹵素原子、直鏈或分支鏈Crc3 烷基或_(CH2)nOR'基團之取代基取代；其中η為〇或丨，且 R’表示氫原子、直鏈或分支鏈CrC^烷基或CrC4鹵烷基。 .19.如申請專利範圍第16項或第17項中任一項所述 之供使用化合物’其具有式（Ι-a): 404 201201811
    (R9-C-R10)m 式（I-a) 其中 瓜為〇、1或2 ; P為0、1或2 ; 子或_CR4基團；w”較佳表示a基團； 及獨者或^基團，其中X以 ⑽5基團且Y表示偶基^;較佳地，X表示氮原子 R1表示氫原子或-NH2基團； &表示氫原子或鹵素原子； 示ί原子、齒素原子、氰基或-c(〇)_nh2基團； R4表示虱原子； 表不氫原子或齒素原子；r5較佳表示氫原子； rr獨立地表示氫原子、甲基、CrC2經烧基或 -(c;c2炫基>0_(CrC2炫基）；&以及&較 氫原子或甲基； 405 201201811 R9以及Rio獨立地表示氩原子、曱基、CrC2羥烷基 或-(Ci-C2烧基)-0-(Ci-C；2烧基）；R9以及Riq較佳獨立地表 示氳原子或曱基； R8表示直鏈或分支鏈CrC3烷基、CrC4羥烷基、c3-c7 環烧基、G-C7環烯基、苯基、吼唆基、响咬基、嗎琳基、 哌啶基、四氳哌喃基、烷基、3,4-二氫-2H-哌喃並[2,3-b] 0比啶基、1，2,3,4-四氫萘基、5,6,7,8-四氫喹啉基、1,4-二氧 雜螺[4.5]癸基、-(CH2)n〇R”’基團、-(CH2)nC(0)0R’基團、 -(CH2)n，C(〇HCH2)n-R’基團、-(CH2)n.C(OH)(JHCH2)nK 基 團、-((：Η2)ηΝΙΙ’ίΤ 基團、-(匸只2)1101(11’”)\11’11”基團或 -(CH2)n’C(0)(CH2)nNR'R"基團；其中各η以及η'獨立地為〇 或1;且J表示氫原子或曱基；且Κ表示羥基、曱基或-NR'R，， 基團；且R’以及R”各獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈 CrC3烧基或CrC4自院基，且R”'表示直鍵或分支鏈crc3 烷基或CrC4齒烷基；且其中所述環烷基、環烯基、笨基、 °比咬基、嘴咬基、嗎琳基、派σ定基、四氫痕喃基、燒基 以及3,4-二氩-2Η-哌喃並p，3-b]吼啶基、1，2,3,4-四氫蔡 基、5,6,7,8-四氫喹啉基以及1，4-二氧雜螺[4.5]癸基未經取 代或經一或多個選自以下之取代基取代：齒素原子、直鏈 或分支鍵C〗-C3烧基、-S(0)2R*基團、-(CH2)nOR’基團、 •(CH2)nC(0)0R，基團、-(CH2)n，C(〇)-(CH2)n-R，基團、 _(CH2)n.C(0)(CH2)nNR，R"基團、_(CH2)nNR’R” 基團或 -(CH2)nCN基團；其中各η以及η·獨立地為〇或1，且R， 以及R"各獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈CrC3烷基或 406 201201811 Ci_C4鹵烧基； Rii表不威原子、直鏈或分支鏈C1_C3烷基、Ci_C4羥 烷基、苯基、嗎啉基、四氫哌喃基、_(CH2)n〇R”，基團、 -(CH2)n_C(OH)(JHCH2)nK 基團、_(CH2)nNR，R，，基團或 -(CH2)nCH(R’’’)NR’R”基團；其中各n以及n，為〇或i ;且】 表示氫原子或曱基；且K表示經基、曱絲视兄，基團； 且R’以及R”錢立地杨氮軒、直賊分找Ci_C3烧 基或c「c4鹵炫基，且R”，表示直鏈或分支鍵C「C3烷基或 CrC4 i姨*基；且其中所述笨基、嗎琳基以及四氮派鳴基未 經取代或經一或多個選自鹵素原子、直鏈或分支鏈Ci_c3 炫基或-(CHAOR’基團之取代基取代；其中n為Q或】，且 R表不氫原子、直鏈或分支鍵C「C3烧基或_炫基。 2〇.如申明專利fc圍帛16項所述之供使用化合物，其 具有式（I-b):
    式（I_b) 其中 407 201201811 m為0 ; ρ為0或1 ; W表示氮原子或-CR3基團； W’表示氮原子或-CR2基團；W’較佳表示-CR2基團； X表示氮原子或-cr5基團； Y表示-CR5基團； Y'表示氮原子或-CR5t基團； R!表示氫原子； 表示氫原子或鹵素原子； R3表示氩原子； R~4表示氫原子或鹵素原子； r5表示氫原子、鹵素原子、嗎啉基、-〇-ch3基團或 -0-(CH2)2-0-CH3 基團； R51表示氫原子； R6以及R7獨立地表示氫原子或曱基； R_8表示環己基、苯基、π比咬基、烧基、四氫旅喃基， 其中所述環己基、苯基、°比啶基、烷基以及四氳哌喃基 未經取代或經一或多個選自鹵素原子、直鍵或分支鍵CrC3 烷基或-(CH2)nCN基團之取代基取代，其中η為0或1 ; Rll表示氫原子或C1-C4經院基。 21.如申請專利範圍第16項或第17項中任一項所述 之供使用化合物，其具有式（I-b): 408
    式（I-b) 201201811 其中 m為0 ; p為0或1 ; W表示氮原子或-CR3基團； W’表示氮原子或-CR2基團；W'較佳表示-CR2基團； X表示氮原子或-cr5基團； Y表示-CR5基團； Y'表示氮原子或-CR5i基團； Ri表示氫原子； r2表示氫原子或鹵素原子； 表示氫原子； R4表示氫原子或鹵素原子； R5表示氫原子或鹵素原子； R51表示氫原子； R6以及R7獨立地表示氩原子或甲基； 409 201201811 Re表示環己基、苯基、比咬基、烧基、四氫派喃基， 其中所述環己基、苯基、π比咬基、烧基以及四氫旅喃基 未經取代或經一或多個選自鹵素原子、直鏈或分支鏈^-^ 烷基或-(CH2)nCN基團之取代基取代，其中η為〇或i ; R11表示氫原子或CrC4經烧基。 22.如申請專利範圍第1項所述之供使用化合物，其 為以下化合物之一： 3-[8-側氧基-9-(四氫-2从旅喃-4-基)-8,9-二氫-7好-嗓呤 -2-基]咪唑並[l，2-fl]吡啶-6-甲腈； 3-(9·環己基-8-側氧基-8,9-二氫_7/f-嘌呤-2·基)咪唑並 [1，2-α]吡啶_6·曱腈； 3-[3-(2-甲基環己基)-2-侧氧基-2,3·二氫-1^咪唑並 [4,5-6]吡啶-5-基]咪唑並[1，2-α]吡啶-6-曱腈； 3-{9-[(4/?)-8-氟-3,4-二氫-2开-烯-4-基]-8-側氧基 -8,9-二氫-7付-嗓吟-2-基}味〇坐並[1，2-α]°比咬-6-曱腈； 3-[7-曱基-8-側氧基-9-(四氛-2/ί-派喃-4-基)-8,9-二氫 嘌呤-2-基]咪唑並[1，2·α]吡啶-6-曱腈； 3-(9_苯甲基-7-曱基-8_側氧基-8,9-二氫-7私嘌呤-2-基） 咪唑並[1，2-α]吡啶-6-曱腈； 3_[7-(2-嗎嚇·_4-基乙基)-8-侧氧基-9-(四氮-2H-派喃_4_ 基)-8,9-二氩-7Η-°票吟-2-基]°米嗤並[l，2-a]°fc^-6-甲腈； 3-[7-[2-(二甲胺基）乙基]各側氧基冬(四氫·2付-哌喃 -4-基)-8,9-二氫-7//-嗓吟-2-基]0米°坐並[1，2-α]π比咬-6-甲腈； 3-[7·(2·經乙基)各側氧基-9-(四氫-2//-派喃-4-基)-8,9- 410 201201811 一風-7//-0票吟-.2-基]σ米峻並il,2-<3]etb〇定-6-甲猜； 3-[7-(2-羥基-2-曱基丙基)-8-側氧基-9-(四氫_2丑-哌喃 •4-基)-8,9-二氫-7//-0票吟-2-基]味唾並[l，2-fl]n比咬各甲腈； 3-[7-[(2i?)-2,3-二羥丙基]-8-側氧基-9-(四氫_2从哌喃 -4-基)-8,9-二氫_7付·嘌呤-2-基]咪唑並[1，2-β]吡啶-6-曱腈； 3-[7-[ρ5>2,3-二羥丙基]-8-侧氧基-9-(四氫-2从哌喃 _4·基)·8,9·二氫-7付·嘌呤·2_基]咪唑並[1,2-α]吡啶-6-甲腈； 3-[7-[(25>3-(二甲胺基)-2-羥丙基]-8-側氧基冬(四氫 -2//-哌喃-4-基)-8,9·二氫-7//-嘌呤-2-基]咪唑並[1，2-α]吡啶 -6-曱腈； 3·[7-(2-甲氧基乙基)-8-侧氧基-9-(四氫-2//·0辰味-4-基)-8,9-二氫-7/J-嘌呤-2-基]味唑並[1，2-α]吡啶-6-曱腈； 3-[7-(2·胺基乙基）·8-侧氧基-9-(四氫-2丑-旅喃·4-基)-8,9_二氫·7//-嘌呤_2_基]咪唑並[ΐ，2_α]吡啶曱腈； 3_(8-側氧基-9-(四氫-2从哌喃-4-基)-7-{2-[(2,2,2-三氟 乙基)胺基]乙基}-8,9-二氫票吟-2-基)味唾並[1，2-小比 咬-6-曱腈； 2- (2-(6-氰基咪唑並[1,2-a]吼啶-3-基)冬侧氧基冬(四 氫-2H·旅喃-4-基)-8,9-二氫-7H-嘌吟-7-基）乙酸； 3- [7-(2,4_一甲氧基苯甲基)-8-侧氧基-9-(四氫-2"-旅 喃基)·8,9-二氫-7/ί-嘌呤_2·基]。米唑並[1，2_α]吡啶·6_曱 腈； 2-(6_氟咪唑並[1，2-α] °比咬-3-基)-9-(四氫_2//_派喃_4_ 基)-7,9-二氫-8从嘌呤-8-酮； 411 201201811 3-[8-侧氧基-9-(四氫-2/ί-α底喃-4-基)·8,9-二氫-7/f-嗓吟 -2-基]咪唑並[l，2-fl]吡啶-6-甲腈； 9-環己基-2-(6-氟°米嗤並[1,2-a]»比咬_3·基)-7H-嗓吟 -8(9H)-酮； 9-[(4/?)-8-氟-3,4-二氩-2/ί-烯-4-基]-2-(6-氟咪唑並 [1，2-<3]"比咬-3-基)-7,9_二氮-8//-嗓吟; 2-(6-氟°米嗤並[1，2-<3] °比σ定-3-基）_9-[(1幻-1·笨乙 基]-7,9-二氫-8私嘌呤-8-酮； 2-(6-敗σ米嗤並[1，2-<3] 0比咬-3-基）_9_[(1及)-1-苯乙 基]-7,9-二風-87/-嗓吟-8-酬， 2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基）_9_(吡啶-3-基曱 基)-7,9-二氫-8H-嗓 °令-8-酮； 2-(6-氟咪唑並[l，2-a]"比啶-3-基)-9-(5,6,7,8-四氫喹啉 -5-基)-7Η-嘌呤-8(9Η)-酮； 2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基）-9-(吡啶-2-基甲 基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 2-(6-氟咪唑並[l，2-ap比啶-3-基)-9-((5-氟吼啶-2-基）甲 基)·7Η-嘌呤-8(9H)-酮； (R)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)-9-(1-(5-氟吼啶-2-基）乙基)-7H-嘌呤-8(9H)_酮； (R)-2-(6-氟咪唑並[1，2啕°比啶-3-基)-9-(1-(5-氟°比啶-2-基）乙基)-7-(2-羥乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 2-(6-氟咪唑並[l，2-ap比啶-3-基）-9-(1-(5-氟π比啶·2-基)_2·曱氧基乙基)·7Η-嘌呤-8(9Η)-酮； 412 201201811 (R)-2-(6·氣味唾並 乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； (R) -2-(6-氟咪唑並[l，2-a]n比啶-3_ 基)-9-(1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-_ ; (S) -2-(6-氟咪唑並[l，2-a]D 比啶·3-基)-9-(1-(5-氟咐<啶-2· 基）乙基)-7Η-嘌呤-8(9Η)-_ ; (S)-2-(6-氟咪唑並[1,2-ahb 啶-3-基)-9_(1·(5-氟《 比啶-2-基)-2·羥乙基)-7Η-嘌呤_8(9Η)_酮； 1- (2-(6-說味唾並[l，2-a]0比咬-3-基)-8-側氧基-7Η-0票吟 -9(8H)-基)環己烷曱腈； (1 s，4s)-4-(2 -(6-氟咪唑並[1,2-a]«比啶-3-基)-8-侧氧基 -7H-嘌吟·9(8Η)-基)環己烷甲酸乙酯； (1γ，4γ)·4-(2··(6- |^米唾並[l，2-a]°比咬-3-基)-8-侧氧基 -7H-嘌呤-9(8H)-基)環己烷甲酸乙酯； (lr，4r)-4-(2-(6-氟米。坐並[i，2-a] »比咬-3-基)·8-側氧基 _7Η-嘌呤-9(8Η)-基)環己烷曱酸； (lr，4r)-4-(2-(6-氟咪唑並[l，2-a] °比咬-3-基)-8-側氧基 _7H-嘌呤·9(δΗ)-基)-N-甲基環己烷曱醯胺； 9-(2,2- 一甲基四風-2//·旅味-4-基）-2-(6-氣0米〇坐並 [1，2-β]吡啶·3-基)-7,9_ 二氫-8//·嘌呤-8-酮； 9-(2,2- 一·甲基-3,4-二鼠-2Η-〇底喃並[2,3-b]π比 〇定·4_ 基)-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)-7Η-嘌呤-8(9Η)-酮； 2- (6-氟咪嗤並[1,2-a]吼咬-3-基)-9-(1,4-二氧雜螺[4.5] 癸-8-基)-7H-嘌吟-8(9H)-酮； ¢. 413 201201811 2-(6-氟咪唑並[l，2-a] π比啶-3-基）_9·(4-側氧基環己 基)-7Η-嗓呤-8(9Η)-酮； 土 2-((lr，4r)-4-(2-(6-氟咪唑並[l，2-a]<»比啶-3-基)·8_ 側氧基 _7Η-嘌呤_9(8Η)-基)環己基）乙腈； 2-((lr，4r)-4-(2-(6-氟咪嗤並[1，2-a] °比咬-3-基)_7-(2-經 乙基)-8-側氧基-7H-嘌呤-9(8H)-基)環己基）乙腈； 2-(6-氟咪唑並[l，2-a]«比啶-3-基)-9-((lr，4r)_4-(經甲基) 環己基)-7H-嘌呤-8(911)_酮； 2-(6-氟咪唾並[1，2-a] °比咬-3-基)-9-(( 1 r，4r)-4-經基環己 基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 2-(6-氣味唾並[l，2-a] °比咬-3 -基）-9-((lR，4R)-4-經基 -1，2,3,4-四氫萘·1·基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 2-(6-氟口米嗤並[l，2-a]°比咬·3-基)-9-((lr，4r)-4-經基-4-甲 基環己基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 9-((lr，4r)-4-(胺基曱基)環己基)-2-(6-1咪嗤並[l，2-a] 吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 9-((lr，4r)-4-胺基環己基)-2-(6-氟咪唑並[1，2-a]n比啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 9-環丁基-2-(6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤 -8(9H)-嗣； (R)-2-(6-氟咪唑並[1，2-a]»比啶-3-基)-9-(3-甲基丁-2-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 2-(6-氟咪唑並[l，2-a] **比啶-3-基）-9-(1-曱氧基丙-2-基)-7Η-嘌呤-8(9Η)-酮； 414 201201811 (R)-3-(2-(6-氣 ϋ米 σ坐並[l，2-a]π比咬-3-基)-8-侧氧基-7H-嘌呤-9(8Η)-基)丁酸第三丁酯； (R)-3-(2-(6-氟咪 σ坐並[1，2-a] °比唆-3-基)-8-侧氧基-7Η-嘌呤-9(8H)-基)丁酸； (R)-3-(2-(6-氟咪唑並[1,2-ap比啶-3-基)各侧氧基-7H-嘌呤-9(8H)-基)丁醯胺； 9-(1-(2,2-二氟乙基)旅咬-4-基)-2-(6-氟咪唾並[l，2-a] 吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 9-(4,4-二氟環己基）-2-(6-氟咪唑並[l，2-a]吼啶-3-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 2-(6-氣 σ米嗤並[1，2-β] ϋ比咬-3·基）-9-[(37?)-旅咬-3-基]-7,9-二氫-8F-嘌呤-8·酮； 2- (6-氟咪唑並[1，2-小比啶-3-基)-9-[(3^-1-(曱基磺醯 基)哌啶-3-基]-7,9_二氫-8丑-嘌呤-8-酮； (R)-9-(l -乙酿基派咬-3-基)-2-(6-鼠口米σ坐並[1，2-a]α比咬 -3-基)-7Η1 呤-8(9Η)-酮； 3- Ρ-側氡基-3-(四氫-2//_β辰喃-4-基)-2,3-二氫-1凡咪嗤 並[4,5-ό]°比咬-5-基]咪唾並[1,2-α]πΛ^-6-甲腈； 3-[1_曱基-2-側氧基_3-(四氫-2i/-哌喃-4-基)-2,3-二氫 -1/ί-咪唑並[4,54]吡啶-5-基]味唑並[1，2-α]吡啶-6-甲腈； 5 (6既β米嗤並[]_，2-fl]n比咬_3_基）-3-(四氮-2//"-够_喃-4-基)-1，3-二氫-2//-咪唑並[4,54]吡啶-2-酮； 5-(6-氟咪唑並[1，2-α]吡啶-3 -基)-1 曱基-3 -(四氫_2//_ 哌喃-4-基)-1，3-二氫_2//咪唑並[4,5-扑比啶-2-酮；
    415 201201811 5-(6L坐並Π，2♦比啶_3_基)小(2·經乙基)_3_(四氫 -2//-哌喃_4_基>u_二氫_2私咪唑並[4,50]吡啶_2酮； 4-[5-(6-氟咪唑並吡啶_3·基>2_側氧基_丨，2_二氫 _3私咪唑並[4,5-冲比啶-3-基]哌咬-1-甲酸第三丁酯；’ 5_(6-氟°米〇坐並[1，2-3]|*比咬-3-基)-3-11辰咬_4_基_13_-氣 -2H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-酮； 巫 5·(6_氟t坐並[I，2♦比咬基)_Hl_(甲基磺醯基)娘 咬-4-基]·1，3-二氫-2//"°米唾並[4,5-冲比η定_2-酮； 3-( 1 -乙醯基哌啶-4-基)-5-(6-氟咪唑並[丨，2_闰吡啶_3_ 基)-1，3-二氫-2//-咪唑並[4,5-0]吡啶-2-酮； 6-氟-5-(6-氣咪《坐並tl，2♦比咬·3_基)·3_(四氫_2η_哌 喃-4-基)-1，3-二氫·2Η-味唑並[4,5-bh比啶酮； 6-(6-氣味嗤並[1，2-α]α比咬-3-基)-1-(四氫底喃‘ 基)-1，3·二氫-2仏咪唑並[4,5-0]吡嗪-2-酮； 2-(2-胺基-6-氟咪唑並[1，2-a]吡啶_3_基)_9·(四氫-识· 哌喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； · 2-(σ米嗤並[l，2-a] η比嗪_3_基）-9-(四氫_2H-哌喃_4 基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； · 2-吼嗤並[1,5-外比嗪-3-基-9-(四氫_2仏哌喃斗基)7 & 一風-8//~嗓吟-8-嗣； 9-[(li?)-l-苯乙基]-2-n比唾並[1，5♦比嗪_3 基_7,9_二 -8私嘌呤_8_酮； ’ 一氣 (R)-9-( 1 -(5-氟咐•咬-2·基）乙基)_2七比唑並[i，5外 -3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 奈 416 201201811 2 (比坐並[l，5-a]nttlB秦_3_基)_9_((四氫_2 基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 9-(4,4-二氟環己基>2_(対並[na] 呤-8(9H)-酮； 9-(2,2·二甲基四氫_2心终4•基)_2々比唾並[^举 嗪-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； (R)-9-(8-氟烷 I 基）-2-(吡唑並 D，5 _ 基)-7H_ 嘌呤-8(9H)-酮；. 2-((1洲-4-(8-侧氧基_2十比唑並[u却比嗓_ 嘌呤-9(8H)-基)環己基）乙腈； 、幻 2-((1Γ，4Γ)-4-(7-(2·羥乙基>8_侧氧基_2十比唑並-°比嗪-3-基Κ7Η-嗓吟-9(8Η)·基)環己基)乙腈； ’ & 5-(吼唾並[l，5-a]吼嗪-3-基四氫郊“底喃冰 基MH-咪唑並[4,5七]吼啶-2(3H)-酮； 6-氟-5-吡唑並[1，5-a]吡嗪-3-基-3-(四氫_2h_哌喃_4, 基)-1，3-二氫-2H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2_酮； 2-(吼嗤並[l，5-a]吡啶-3-基）-9-(四氫_2乩旅喃_4 基)-7H-嗓呤-8(9H)-酮； 2-(6-氟吡唑並[1，5-a]吡啶-3-基)-9-(四氫_2H•哌喃_4 基V7H-嘌呤-8(9H)-酮； 2-(4-氟吡唑並[1，5-a]吡啶-3-基)-9-(四氫-2H-旅喃_4 基)-7Η·嗓呤-8(9H)-酮； 2-(吡唑並[l，5-a]嘧啶-3-基）-9-(四氫-2H-。底0南_4 基)-7Η·嘌呤-8(9H)-酮； 417 201201811 6-(0比0坐並[l，5-a]嘴唆-3-基）-1-(四氫-2H·旅喃-4-基)-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3Η)-酮； 3-[8-側氧基-9-(四氫-2/f-哌喃-4-基)-8,9-二氫-77/-嘌呤 -2-基]咪唑並[l，2-fl]吡啶-6-甲醯胺； (R) -2-(6-氣p米0坐並[l，2-a] **比咬-3-基)-9-(旅〇定-3-基甲 基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； (S) -2-(6-氟咪唑並[1，2-a]吼啶-3-基)-9-(哌啶-3-基曱 基)_7H-嘌呤-8(9H)-酮； (lr，4r)-4-(2-(6-氟味唑並[1，2-a]吼啶-3-基）-8-側氧基 -7H-嘌呤-9(8H)-基)環己烷曱醯胺； 2-(6-乱味α坐並[1，2-a]α比咬-3-基)-6-(N-嗎嚇基)-9-(四氮 -2H-哌喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； σ坐並[1，2-&]°比咬-3·基)-6-(旅 °秦-1-基)-9-(四氮 -2Η-哌喃-4-基)-7Η-嘌呤-8(9Η)-酮； 6-(Ν-嗎啉基)-2-(»比唑並[l，5-a]«比嗪-3-基)-9-(四氫-2Η-哌喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 6-(2-曱氧基乙氧基)-2十比唑並[1,5-&]咐1嗪-3-基)-9-(四 氫-2H-哌喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 6-甲氧基-2-(π比0坐並[1，5-a]°比°秦-3-基)-9-(四鼠-2H-旅 喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 以及其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物 或立體異構體或氘化衍生物。 23. —種醫藥組合物，其包括如申請專利範圍第1項 至第22項中任一項所述之化合物以及醫藥學上可接受之 418 201201811 稀釋劑或載劑。 24. 一種如申請專利範圍第1 項至第22 j§ Φ /壬一項戶斤
    JAK1 ' JAK2 JAK2以及JAK3之方法， €有效量之如申請專利範圍 。化合物或如申請專利範圍
    26. -種式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽 劑合物或N-氧化物或立體異構體或氘化衍生物， 4 25. -種同時抑制JAK1、JAK2以及助 其包括向有需要之倾投與治療有效量之如申讀 第1項至第22項中任一項所述之化合物或如申讀 第23項所述之醫藥組合物。
    式⑴ 其中 m、ρ、Z、V、W、W’、W"、X、γ、γ，、r、 ^、118、119、1110以及尺11如申請專利範圍第1項至坌 項中任-項所定義。 第1 27. —種組合產品’其包括（i)如申請專利範圍第！ 項至第22項中任一項所述之化合物；以及（U)另一選自 419 201201811 以下之化合物： a ) 一复葉酸還原抑制劑，諸如甲胺嗓吟 (Methotrexate)或 CH-1504 ; b ) DH0DH抑制劑，諸如來氟米特（leflun〇mide )、 特立氟胺（teriflunomide )或國際專利申請案第 W02008/077639號以及第W02009021696號中所述之化合 物， c)免疫調卵劑’諸如乙酸格拉替美（Glatiramer acetate) 或拉啥莫德（Laquinimod); d ) DNA合成以及修復抑制劑，諸如米托蒽醌 (Mitoxantrone)或克拉屈濱（ciadribine); e) 抗α4整合素抗體，諸如那他珠單抗（Natalizumab) (Tysabri)； f) α4整合素拮抗劑，諸如r_1295、TBC-4746、 CDP-323、ELND-002、非拉司特（Firategrast )或 TMC-2003 ； 幺」皮質激素類（corticoid )以及糖皮質激素 (glucocorticoid)，諸如潑尼松（prednis〇ne)或曱潑尼龍 (methylprednisolone)、氟替卡松（沘如挪狀）、莫美他松 (mometasone)或貝他每松（beta_metas〇ne); 办」反丁烯二酸酯’諸如万G-72 ; i)抗TNF α抗體’諸如英利昔單抗（in£|iximab)、阿 達木皁抗（Adalimumab )或賽妥珠單抗（Certolizumab pegol)； 420 201201811 j) 可/谷性TNF α受體，諸如依那西普（Ethanercept); k) 抗CD20單株抗體，諸如利妥昔單抗（Rituximab)、 奥克珠單抗（Ocrelizumab )、奥伐木單抗（〇fatumumab ) 或 TRU-015 ; l) 抗CD52 ’諸如阿來組單抗（aiemtuzuniab); m) 抗CD25 ’諸如達利珠單抗（daciizuniab); η)抗CD88 ’諸如艾庫珠單抗（eculizumab)或培克 珠單抗（pexilizumab); 0 )抗 IL12R/IL23R，諸如優特克單抗（ustekinumab ); P)舞調神經磷酸酶（Calcineurin)抑制劑，諸如環孢 黴素 A (cyclosporine A)或他克莫司（tacr〇limus); q ) IMPDH抑制劑’諸如黴酚酸嗎啉乙酯 (mycophenolate mophetyl); r) 類大麻酚受體促效劑，諸如沙替菲克（Sativex); s) 趨化因子CCR1拮抗劑，諸如mln_3897或 PS-031291 ； t) 趨化因子CCR2拮抗劑，諸如INCB_8696 ; u) NF-κΒ活化抑制劑，諸如MLN_〇415 ; v) SIP受體促效劑，諸如芬戈莫德（fmg〇lim〇d)、 BAF-312 > ACT128800或國際專利申請案第 PCT/EP2009/007348 號及第 pct/ep2〇〇9/〇〇8968 號中所述 之化合物； w) S1P解離酶抑制劑，諸如LX2931 ; X) Syk抑制劑，諸如 421 201201811 y) PKC 抑制劑’諸如 nvj>_aeb〇71 ; z) M3拮抗劑’諸如B塞托銨（ti〇tr叩ium)或阿地錄 (aclidinium )； aa)長效β腎上腺素激導性促效劑，諸如福莫特羅 (formoterol)； bb )維生素D衍生物，如卡泊三醇（caicip〇tri〇i)(達 力士（ Daivonex )); CC )填酸二g旨酶IV抑制劑，諸如羅氟司特（r〇flumilast) 或 GRC-4039 ; dd) p38 抑制劑’諸如 arry_797 ; ee ) MEK抑制劑，諸如ARRY-142886或 ARRY-438162 ； ff) ΡΙ3Κδγ 抑制劑； gg)干擾素’包括干擾素β ’諸如來自 Biogen Idee 之阿福奈（Avonex)、來自CinnaGen之西努克斯（Cinn〇Vex ) 以及來自Merck Serono之利比（Rebif)，以及干擾素p lb， 諸如來自Schering之貝他費隆（Betafer〇n )以及來自 Berlex 之倍泰龍（Betaseron);以及 . hh)干擾素 α’ 諸如 Sumiferon MP ; 其用於在治療人體或動物體中同時、分開或依序使 用。 422 201201811 四、指定代表圖： (一） 本案之指定代表圖：無。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 無。 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵 的化學式：
    Z--V
    R11 式（I) 3
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