CN101056842A - 治疗中风的(2r)－2－丙基辛酸前药 - Google Patents

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Abstract

本发明公开可有效调节中风的生物化学级联的多个事件的(2R)－2－丙基辛酸前药和包含它们的药用组合物。本发明还公开通过给予本发明化合物或组合物治疗中风患者或具有中风风险的患者的方法。

Description

治疗中风的(2R)-2-丙基辛酸前药
               相关申请的交叉引用
根据35 U.S.C.§119(e)，本申请要求2004年11月16日提交的美国专利临时申请序列号60/628,280的优先权。
                    发明领域
本发明涉及可用于治疗中风的(2R)-2-丙基辛酸前药和含本发明化合物的药用组合物。本发明还涉及治疗患有中风或有患中风风险的患者的方法，该方法为给予所述患者本发明的化合物或药用组合物。
                    发明背景
中风是脑血管事件，当流向脑中的正常血流被破坏时，脑得到太多或太少的血液而发生中风。中风是全世界死亡的主要原因之一，也是神经病性残疾最常见的原因之一。
局部缺血性中风是最普通的一类中风，是因动脉血流入被阻，造成脑循环血液不足所致。通常，由脑内动脉系统确保适当的脑血液供应。但是，包括炎症和动脉粥样硬化在内的各种病症可造成血栓，即在血管中形成血块。血栓可阻断动脉血流，造成脑局部缺血和随之发生的神经病症状。源自心脏的栓子(气泡)在颅内血管中沉积，由于不适当的脑血流造成灌注压下降或血粘度增加，也可造成局部缺血性中风。包括房颤和动脉粥样硬化在内的各种病症可造成栓子。
第二种中风为出血性中风，它涉及通达脑的动脉出血或破裂。出血性中风血液流向脑组织，它们包括脑硬膜外、硬膜下或株网膜下的空间。通常，暴露于动脉高血压或血栓形成的动脉硬化血管破裂导致出血性中风。
在急性局部缺血性中风期间，即从脑血管事件发生到该事件后长达24小时时间间隔，动脉闭塞导致脑组织立即形成梗死核，在该处，脑血流显著减少，例如减少至正常血流的20％以下。由于细胞显著死亡，梗死核遭受不可逆损害。局部缺血持续的时间长度和局部缺血的严重性决定损伤程度。称为局部缺血性半影的梗死核周围的区域遭受延迟和较轻梗死。例如，在急性中风期间，该半影可得到的血流比正常血流减少约20-40％。
尽管尚未完全明了，但局部缺血性中风的发病机制涉及多种相互作用的生物化学事件的复杂级联，该级联导致神经损伤并削弱神经功能。局部缺血导致消耗细胞贮存的ATP能量以及钠和钾离子泵衰竭。由此导致脑中神经元去极化和随后的兴奋毒性，即兴奋性氨基酸包括谷氨酸的过度活性，它导致神经元损害。此外，级联还导致细胞内钙增加。细胞内钙的存在又导致激活细胞内酶和神经元死亡。Lyden等J Stroke and Cerebrovasc Dis 2000；9(6，Suppl 2)；9-14。兴奋性毒性还导致激活酶、磷脂酶、蛋白酶和氧化氮合酶以及产生氧自由基。这些事件分别造成中风的神经元细胞死亡。Nicotera等JCerebr Blood Flow & Metab 19(6)；583-591(1999)。
药理介入中风的一个机会是防止或减少有中风风险的患者的中风风险。有许多已知的中风风险因素，它们包括血管炎症、动脉粥样硬化、动脉高血压、糖尿病、高脂血症和房颤。已用控制血压或调节血脂水平的药物和抗血小板药物(例如氯吡格雷)和抗凝血药物治疗有风险的患者。通常用血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)或β-肾上腺素能拮抗剂(β-阻滞剂)治疗患有心肌梗塞和有中风风险的患者。
药物治疗中风的第二个机会是治疗急性中风。但是，目前治疗急性中风的药理疗法限于在中风后不到3小时的狭窄治疗时间窗内恢复血流。证明治疗急性中风有效的唯一药物是溶栓药物(例如rt-PA)和尿激酶。仍需要在较长治疗时间窗内有效的药物。
药物治疗中风的另一个机会是急性中风期后的恢复或康复，即减少和防止半叶中的继发性细胞损害。尽管已在临床前中风动物模型中证实某些神经保护药物具有功效，但在人临床实验中尚未重复出理想的结果。还需要有效减少和防止中风后继发性细胞损害的药物。
需要得到可用于上述治疗中风的一种以上机会的单个药物。可给予有中风风险的患者这种药物，也可给予患急性中风患者或经历急性中风后恢复或康复期治疗的患者这种药物。这种药物也可针对一种以上中风的生物化学级联机理。
已知可用于治疗中风的一类神经保护药物是活性星形细胞抑制剂。星形细胞是在中枢神经系统中发现的一种细胞。星形细胞提供必需的底物，以除去脑神经元周围区域中的毒素，协助维持脑中适当的抗氧化物水平。参见Wilson等Can J Physiol Pharmacol 75：1149-1163(1997)。但是，最近的证据表明星形细胞在调节神经系统网络可能具有更广泛的作用。例如，星形细胞可表达电压门控离子通道和神经递质受体。Bachoo等Proc Nat’l Acad Sci，101：8384-8389(2004)。
因此，可抑制活性星形细胞产生的化合物可用于治疗中风。优选的活性星形细胞抑制剂是下示(2R)-2-丙基辛酸：
它已在美国专利号6,608,221中公开。
                      发明概述
在一个实施方案中，本发明涉及可用于治疗中风的前药化合物，它们包括与另一种参于治疗中风的药物连接的(2R)-2-丙基辛酸。给药后，本发明化合物在体内通过修饰，形成(2R)-2-丙基辛酸和另一个药物，该药物具有涉及导致中风发展中的生物化学级联的另一种机理。
例如，本发明的一个实施方案涉及式(I)化合物
Figure A20058003886300181
或其药学上可接受的盐，其中Z1是调节中风期间发生的一种或多种生物化学事件的药用活性化合物。Z1部分在体内通过修饰，形成调节生物化学事件的化合物。
Z1可为例如COX-2抑制剂、氧化氮合酶抑制剂、Rho激酶抑制剂、血管紧张素II1型受体拮抗剂、糖原合酶激酶3抑制剂、钠或钙通道阻滞剂、p38 MAP激酶抑制剂、血栓烷AX-合成酶抑制剂、他汀类药物(statin)(HMG CoA还原酶抑制剂)、神经保护剂、β肾上腺素能拮抗剂、NMDA受体拮抗剂、血小板纤维蛋白原受体拮抗剂、凝血酶抑制剂、降压药或血管舒张药。Z1也可是已知具有神经药理活性或已知或据信可有效治疗中风的化合物，例如锂离子、丙戊酸、4-苯基丁酸钠或尿苷。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(II)化合物
Figure A20058003886300182
或其药学上可接受的盐，其中Z1和Z2各自是如上定义的调节中风期间发生的一种或多种生物化学事件的药用活性化合物。Z1和Z2部分在体内通过修饰，形成调节生物化学事件的化合物。
在另一个式(II)化合物的实施方案中，Z1是如上定义的调节中风期间发生的一种或多种生物化学事件的药用活性化合物，而Z2是将有益性质例如在水性介质中的溶解性赋予式(II)化合物的部分。
                   发明详述
本发明化合物具有治疗、缓解或控制中风及由中风造成的神经损伤的功用。
本文中使用的术语“中风”是指涉及损害脑循环，导致神经损伤的临床事件。通常，中风表现为病灶性神经缺陷的突然发作。因脑动脉破裂或阻塞(如通过血栓或栓子)导致中风。
本文中使用的术语“局部缺血性中风”是指特征在于由于动脉血流阻塞导致的局部组织贫血的中风。通常，由动脉血栓形成或脑主动脉栓塞造成局部缺血性中风，但凝血障碍或非动脉粥样化血管疾病也可造成局部缺血性中风。
给予本发明化合物的受治疗者或患者通常是需要治疗中风的人(男性或女性)，但也包括需要治疗中风的其它哺乳动物，例如狗、猫、小鼠、大鼠、牛、马、羊、兔、猴、猩猩或其它猿或灵长类。
可给予本发明化合物的一类患者是有中风风险的患者。本文中使用的术语“有中风风险的患者”表示曾经患过中风或具有中风风险因素的个体。已知的中风风险因素包括动脉粥样硬化、动脉高血压、脂质透明变性(lipohyalinosis)、高脂血症、高胆固醇血症、房颤、吸烟、炎性标记(包括C-活性蛋白)、感染、高半胱氨酸、睡眠呼吸障碍、伴有皮质下梗死和脑白质病的脑常染色体显性动脉病(cerebralautosomal dominant arteriopathy with subcortial infarcts)(CADASIL)、偏头痛、镰状细胞贫血、抗磷脂抗体综合征、动脉切开术(arterialdissection)、可卡因滥用和肥胖。
本文中使用的术语“治疗”或“处理”表示给予任何本发明化合物，包括(1)抑制经历或出现中风病理或症状的动物中风或中风症状(即抑制病理和/或症状的进一步发展)，或(2)缓解经历或出现中风病理或症状的动物中风或中风症状(即使病理和/或症状反转)。术语“控制”包括预防、治疗、根除、缓解或降低中风的严重性，或降低中风的风险。
“控制”中风(包括预防中风)的作用可分为初级预防中风(治疗以前未曾患过任何一过性局部缺血性发作或中风，且无神经病症状的患者)和次级预防中风(治疗曾患过一过性局部缺血性发作或中风的患者)。初级预防中风包括非药物介入，例如停止吸烟、健康饮食方式、增加身体活动和控制体重。初级预防还包括某些药物加入，例如酌情控制血压、治疗房颤和控制糖尿病。作为初级预防的一部分，通常用阿司匹林治疗有高冠心病风险的患者。作为初级预防中风的一部分，通常对有大量的低密度脂蛋白(LDL)的患者实施控制血脂，降低LDL水平至可接受的水平，例如小于160mg/dl。
通常，次级预防中风涉及与初级预防相同的药物和非药物介入，它们包括控制血压、治疗房颤、控制糖尿病、用阿司匹林治疗和控制血脂。另一种常用的次级预防介入包括使用抗血小板药(例如氯吡格雷)、抗凝血药(例如华法林)和降压药(例如β-肾上腺素能拮抗剂)。
可给予本发明化合物的第二类患者是急性中风患者，即在最近7天内患有局部缺血性中风的患者。优选的一类急性中风患者是那些在最近3天内患有中风的患者。更优选的一类急性中风患者是在最近48小时内，甚至更优选在最近24小时内患有中风的那些患者。与常用的治疗技术相同，可按照发生中风的时间段将患者分类。所以，例如一类急性中风患者是在最近18小时内患有中风的那些患者。另一类急性中风患者是在最近12小时内患有中风的那些患者。另一类急性中风患者是在最近8小时内患有中风的那些患者。另一类急性中风患者是在最近6小时内患有中风的那些患者。另一类急性中风患者是在最近4小时内患有中风的那些患者。另一类急性中风患者是最近3小时内患有中风的那些患者。
治疗急性中风，即在造成中风的脑事件及随后的7天期间的治疗涉及用溶栓药例如重组组织纤溶酶原激活剂(rtPA)治疗。但是，仅批准rtPA用于治疗在中风后头3小时内的急性中风。另一种潜在治疗急性中风的药物是神经保护剂依达拉奉(edaravone)，该药已在日本获得批准。
在急性局部缺血性中风期间，血栓或栓子造成的动脉闭塞导致脑组织立即形成梗死核，其中脑血流显著减少，例如减少至正常血流的20％以下。由于细胞显著死亡，梗死核遭受不可逆的损害。局部缺血持续的时间长度和局部缺血的严重性决定梗死的程度。称为局部缺血半影(penumbra)的梗死核周围的区域遭受延迟和较轻的梗死。例如，在急性中风期间，半影得到的血流减少约20-40％。
发生中风后超过24小时的患者通常发展成脑水肿，它通常发生在中风后1-5天。本文中使用的术语“脑水肿”是指由于细胞膨胀和血脑屏障衰竭而在脑组织中聚集的流体。中风后脑水肿还可涉及脑脊夜从室管膜基质渗出，或由于血块或组织损伤造成渗透环境。渗透环境允许水进入间隙空间。中风后脑水肿通常导致临床状态的中风患者病情恶化。
可给予本发明化合物的第三类患者是发生中风超过7天的患者，他们通常需要恢复性治疗。
术语“给药”或“给予”化合物应理解为表示按可导入个体身体的治疗有效形式和治疗有效量的形式，给需要治疗的个体提供本发明化合物。
术语“有效量”或“治疗有效量”表示研究人员、兽医、医师或其它临床技师正在寻找的引起组织、系统、动物或人生物学或医学反应的本主题化合物的量。本文中使用的术语“治疗”是指治疗中风，尤其治疗出现中风症状的患者。
本文中使用的“前药”是指惰性即无药理活性，但通过生物系统激活而具有药理活性的分子。例如，前药是当在片剂、胶囊剂或其它药用组合物中为惰性，但通过哺乳动物消化，在体内经修饰变为有药理活性的分子的化合物。因此，在体内经修饰以释放治疗中风的药用活性化合物的式(I)和(II)化合物为前药。
术语“药学上可接受盐”是指由包括无机碱或有机碱和无机酸或有机酸在内的药学上可接受的无毒碱或酸制备的盐。由无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、二价锰、钾、钠、锌等。尤其优选铵、钙、镁、钾和钠盐。固体形式的盐可存在一种以上的结晶结构，还可以为水合物形式。由药学上可接受的有机无毒碱衍生的盐包括伯、仲和叔胺盐；包括天然取代的胺在内的取代的胺，环状胺的盐和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙基胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本发明化合物为碱性时，可由药学上可接受的无毒酸包括无机和有机酸制备盐。此类酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、三氟乙酸等。尤其优选柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸、三氟乙酸和酒石酸。
适宜的Z1和Z2基团包括COX-2抑制剂、氧化氮合酶抑制剂、Rho激酶抑制剂、血管紧张素II1型受体拮抗剂、糖原合酶激酶3抑制剂、钠或钙通道阻滞剂、p38 MAP激酶抑制剂、血栓烷AX-合成酶抑制剂、他汀类药物(HMG CoA还原酶抑制剂)、神经保护剂(包括抗氧化剂、NMDA受体拮抗剂、NR2B拮抗剂、钠或钙通道阻滞剂和5-HT IA激动剂)、β肾上腺素能阻滞剂、NMDA受体拮抗剂、血小板纤维蛋白原受体拮抗剂、凝血酶抑制剂、降压药和血管舒张药。适宜的Z1或Z2基团还包括已知具有神经药理活性或已知或据信可有效治疗中风的化合物，例如锂离子、丙戊酸、4-苯基丁酸钠或尿苷。
以下进一步论述每一类化合物。
COX-2抑制剂
可用作Z1和Z2部分的一类化合物为环氧合酶-2抑制剂。选择性COX-2抑制剂具有与常用非甾体抗炎药物相似的抗炎、退热和镇痛性质，但具有诱导某些机制性副作用减弱的能力。尤其，选择性COX-2抑制剂对胃肠道毒性作用小、对肾副作用小、对出血次数的作用小和可能诱发阿司匹林过敏哮喘患者哮喘发作的能力减弱。
已在动物研究中证实COX-2抑制剂可改善局部缺血诱发的行为缺陷，因此选择性COX-2抑制剂可用于治疗局部缺血性中风，改善行为功能。参见Lapchak等Stroke 32：1220(2001)。
示范性COX-2抑制剂包括罗非考昔(商品名VIOXXTM)、塞来考昔(商品名CELEBREXTM)、美洛昔康(商品名MOBICOXTM)。
在一个实施方案中，Z1或Z2部分是呋喃-2-酮衍生物COX-2抑制剂及其前药类的一种，它们已在美国专利号5,733,909、5,849,943、5,925,631、6,020,343和6,057,319中公开，已证实，呋喃-2-酮COX-2抑制剂在中脑动脉闭塞(MCAO)中风模型中减少梗死体积。例如，DFU(5，5-二甲基-3-(3-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基-2(5H)-呋喃酮)，它已在美国专利号6,020,343中公开，已证实其在经历一过性全面(global)缺血性事件的沙土鼠中对海马的损害具有神经保护作用(Jalil等BrainResearch，927，2002，212-215)，且还证实它以剂量依赖模式减少内毒素引起的小鼠死亡率(Tunctan等Pharmacological Res 2003，48，37-48)。
在该实施方案中，Z1或Z2部分在下式(III)描绘：
Figure A20058003886300241
其中：
R1选自
(1)-Q-Ra，
(2)具有3-8个环原子的碳环基团，所述基团任选具有选自S、N和O的1-3个环杂原子，
(3)-C6-10芳基，和
(4)杂芳基，
其中所述碳环基团、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个以下基团取代：
(a)卤素，
(b)氰基，
(c)NO2，
(d)-C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一个或多个卤素取代，
(e)-C1-6烷氧基，
(f)-C(＝O)-(O)-Rb
(g)-C(＝O)-NRbRb’
(h)-O-C(＝O)-Rb
(i)-S-C1-6烷基，
(j)-S(O)xRb，
(k)-S(O)xNRbRb’，
(1)-S(O)xNRbC(＝O)C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一个或多个卤素取代，
(m)-NRbRb’，
(n)-NRb-C(＝O)-Rb’，
(o)-P(＝O)RbOH，
(p)-P(＝O)RbNH2，和
Q选自
(a)-O-，
(b)-S-，
(c)-SO2-，
(d)-NRb，
Ra、Rb和Rb’独立选自：
(a)氢，
(b)-C1-10烷基，
(c)-C2-10链烯基，
(d)-C2-10炔基，
(e)具有3-8个环原子的碳环基团，所述基团任选具有选自S、N和O的1-3个环杂原子，
(f)-C6-10芳基，和
(g)杂芳基，其中所述碳环基团、烷基、链烯基、炔基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个以下基团取代：
(i)卤素，
(ii)氰基，
(iii)-NO2，
(iv)-C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一个或多个卤素取代，
(v)-C1-6烷氧基，
(vi)-C(＝O)-(O)-Rc
(vii)-C(＝O)-NRcRc’
(viii)-O-C(＝O)-Rc
(ix)-S-C1-6烷基，
(x)-S(O)xRc，
(xi)-S(O)xNRcRc’，
(xii)-S(O)xNRcC(＝O)C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一个或多个卤素取代，
(xiii)-NRcRc’，
(xiv)-NRc-C(＝O)-Rc’，
(xv)-P(＝O)RcOH，
(xvi)-P(＝O)RcNH2，
且Rc和Rc’独立选自
(A)氢，
(B)-C1-10烷基，
(C)-C2-10链烯基，
(D)-C2-10炔基，
(E)具有3-8个环原子的碳环基团，所述基团任选具有选自S、N和O的1-3个环杂原子，
(F)-C0-10烷基-C6-10芳基，和
(G)杂芳基；
R2选自
(1)-ORd，
(2)-NRdRd’，
且Rd和Rd’选自与Rc和Rc’相同的基团；
R3和R4独立选自
(1)氢，
(2)-C1-10烷基，
(3)-C2-10链烯基，
(4)-C2-10炔基，
(5)-C6-10芳基，或
(6)杂芳基，
其中所述烷基、链烯基、炔基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个以下基团取代：
(a)卤素，
(b)氰基，
(c)NO2，
(d)C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一个或多个卤素取代，
(e)-C1-6烷氧基，
(f)-C(＝O)-(O)-Re
(g)-C(＝O)-NReRe’
(h)-O-C(＝O)-Re
(i)-S-C1-6烷基，
(j)-S(O)xRe，
(k)-S(O)xNReRe’，
(l)-S(O)xNReC(＝O)C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一个或多个卤素取代，
(m)-NReRe’，
(n)-NRe-C(＝O)-Re’，
(o)-P(＝O)ReOH，
(p)-P(＝O)ReNH2，或
R3和R4可连接形成具有3-8个环原子的碳环基团，所述基团任选具有选自S、N和O的1-3个环杂原子，
其中所述碳环基团未被取代或被一个或多个以下基团取代：
(a)卤素，
(b)氰基，
(c)-NO2，
(d)-C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一个或多个卤素取代，
(e)-C1-6烷氧基，
(f)-C(＝O)-(O)-Re
(g)-C(＝O)-NReRe’
(h)-O-C(＝O)-Re
(i)-S-C1-6烷基，
(j)-S(O)xRe，
(k)-S(O)xNReRe’，
(l)-S(O)xNReC(＝O)C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一个或多个卤素取代，
(m)-NReRe’，
(n)-NRe-C(＝O)-Re’，
(o)-P(＝O)ReOH，
(p)-P(＝O)ReNH2，
且Re和Re’选自与Rc和Rc’相同的基团；
R5选自
(1)氢，
(2)-C1-10烷基，
(3)-C2-10链烯基，
(4)-C2-10炔基，
(5)-C0-10烷基-C(＝O)-Rf，
(6)-C2-10链烯基-C(＝O)-Rf，
(7)-C2-10炔基-C(＝O)-Rf，
(8)-C0-10烷基-C(＝O)-NRfRf’，
(9)-C2-10链烯基-C(＝O)-NRfRf’，和
(10)-C2-10炔基-C(＝O)-NRfRf’，
其中所述烷基、链烯基和炔基未被取代或被一个或多个以下基团取代：
(a)卤素，
(b)氰基，
(c)-NO2，
(d)-C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一个或多个卤素取代，
(e)C1-6烷氧基，
(f)-C(＝O)-(O)-Rf
(g)-C(＝O)-NRfRf’
(h)-O-C(＝O)-Rf
(i)-S-C1-6烷基，
(j)-S(O)xRf
(k)-S(O)xNRfRf’，
(l)-S(O)xNRfC(＝O)C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一个或多个卤素取代，
(m)-NRfRf’，
(n)-NRf-C(＝O)-Rf’，
(o)-P(＝O)RfOH，
(p)-P(＝O)RfNH2，
且Rf和Rf’选自与Rc和Rc’相同的基团；
x为1或2；
前提条件是式III在R2和R5中之一处与(2R)-2-丙基辛酸连接；
及其药学上可接受的盐。
另外，当一个R2或R5为(2R)-2-丙基辛酸时，则另一个可与调节中风期间发生一种或多种生物化学事件的药用活性化合物连接。
在一个实施方案中，R1为未被取代或被一个或多个卤素(优选氟代)取代的苯基。
在一个实施方案中，R2为-ORc。在该实施方案中，Rc选自
(1)氢，
(2)-C1-10烷基，其中所述烷基未被取代或被一个或多个以下基团取代：
(a)-NRbRb’，
(b)-C(＝O)-ORb，和
(c)-C(＝O)-O(C1-6烷基-N(CH3)3。
在某些实施方案中，R3和R4独立选自
(1)氢，和
(2)-C1-6烷基。优选R3和R4各自为氢。
氧化氮合酶抑制剂
可为有效的Z1或Z2部分的另一类化合物是氧化氮合酶(NOS)抑制剂。
存在3种已知的NOS同工型-诱导型(i-NOS)和两种组成型，分别称为神经元NOS(n-NOS)和内皮NOS(e-NOS)。这些酶各自将精氨酸转化为瓜氨酸，同时对各种刺激产生反应，产生氧化氮(NO)。据信，由NOS产生的过量NO是中枢神经系统疾病病理例如局部缺血的起因。参见P.E.Chabrier等Cell Mol Life Sci(1999)55：1029-1035。例如，抑制n-NOS可在近端中脑动脉闭塞后的大鼠中减少梗死体积，参见J.Cerebr.Blood Flow 25：924-929(1994)。另外，证实选择性iNOS抑制剂显著减少大鼠病灶脑局部缺血损害。参见Parmentier等Brit.JPharmacol 1999；127：546-552。
改善中风后后果的一个策略是减少NO合成，限制中风中高浓度NO所致有害神经毒性和促炎性作用。因此，氧化氮合酶抑制剂可用于治疗中风。合适的氧化氮合酶抑制剂包括非选择性抑制剂、n-NOS抑制剂和i-NOS抑制剂。优选I-NOS抑制剂。
用于本发明的i-NOS抑制剂的示例是具有以下结构的N-(3-(氨基甲基)苄基)乙脒(1400W94)：
Figure A20058003886300301
Rho激酶抑制剂
可用作Z1或Z2部分的另一类化合物是Rho激酶抑制剂。
Rho激酶抑制剂是抑制被称为RhoA-E和RhoG(统称为Rho)的蛋白质家族活性化合物。Rho蛋白家族在控制主要细胞功能中起关键作用，这些功能包括细胞移动、轴突导向(axonal guidance)、胞质分裂和细胞形态、形状和极性的改变。
在动物模型中抑制Rho激酶活性证明Rho激酶抑制剂具有多种潜在的治疗人疾病包括脑局部缺血的药理用途。参见例如Hitomi等Life Sci 2000，67：1929-1939。
优选的Rho激酶抑制剂是具有以下结构的法舒地尔：
Figure A20058003886300311
血管紧张素II1型受体拮抗剂
可用作Z1或Z2部分的另一类化合物是血管紧张素II(ATII)受体阻滞剂，已知它可用于治疗高血压。ATII刺激促使血管收缩的醛固酮释放。ATII还可刺激心血管组织增殖，导致动脉粥样硬化。参见Expert Opinion Pharmacother 2001；2(11)：1795-1804。高血压药物的作用是减少与中风有关的死亡率。
优选的血管紧张素II1型受体拮抗剂包括坎地沙坦(商品名为ATACANDTM)、洛沙坦(商品名为COZAARTM)、厄贝沙坦(商品名为AVAPROTM)、依普罗沙坦(商品名为TEVETENTM)、替米沙坦(商品名为MICARDISTM)和缬沙坦(商品名为DIOVANTM)。
糖原合酶激酶3(GSK3)抑制剂
可用作Z1或Z2部分的另一类化合物是糖原合酶激酶3(GSK3)抑制剂。
GSK3是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它在中枢和外周神经系统中高度表达。已知GSK3使几种底物磷酸化，它们包括τ、B-连环蛋白；糖原合酶、丙酮酸脱氢酶和延伸起始因子2b(eIF2b)。胰岛素和生长因子激活蛋白激酶B，该激酶使GSK3磷酸化。
近来研究表明，在神经变性例如脑局部缺血的细胞和动物模型中或丧失生长因子后，GSK3活性增加。参见Bhat等PNAS97：11074-11079(2000))。减少神经元调亡是治疗中风的重要目标，因此作为pro-aptopic因子的GSK3在神经元细胞中的作用使GSK3成为治疗中风药物的治疗靶标。参见Frame等Biochem J 2001；359；1-16。因此，GSK3抑制剂可用于治疗神经变性疾病例如中风。
p38 MAP激酶抑制剂
可用作Z1或Z2部分的另一类化合物是p38 MAP激酶抑制剂。
p38有丝分裂原激活的蛋白激酶途径具有多种细胞过程。动物研究表明p38 MAP激酶抑制剂能有效治疗包括心肌损伤在内的几种疾病模型。据信，p38 MAP激酶抑制剂可用于治疗中风。参见Lee等Immunopharmacol 47：185-201(2000)。优选的p38 MAP激酶抑制剂是具有以下结构SKB 239063：
Figure A20058003886300321
血栓烷A2-合成酶抑制剂
可用作Z1或Z2部分的另一类化合物是血栓烷A2-合成酶(TXA-2)抑制剂。
TXA2源自血小板和单核细胞，起血小板激活剂的作用。TXA2还引起血管收缩、调节有丝分裂和刺激平滑肌细胞增殖。已在一系列疾病中测得过度产生TXA2，据信，TXA2通过刺激血小板凝集和平滑肌收缩导致疾病状态。TXA2生物合成增加经常伴随刺激前列腺素形成，前列腺素是血小板凝集和平滑肌收缩的最强的抑制剂之一。已知抗血小板药物例如TXA2合成酶抑制剂可用于减少中风风险。参见Tendera等Thrombosis Res 2003；110(5-6)：355-359。
用于本发明的合适的TXA2合成酶抑制剂包括具有以下结构的伊波格雷：
Figure A20058003886300331
具有以下结构的奥扎格雷：
具有以下结构的利多格雷：
Figure A20058003886300333
和具有以下结构的达唑氧苯：
Figure A20058003886300341
他汀类药物
可用作Z1或Z2部分的另一类化合物是3-羟基-3-甲基戊二酰基(glutaryl)辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。
称为他汀类药物的HMG-CoA还原酶抑制剂竞争性抑制HMG-CoA还原酶，该还原酶调节合成胆固醇的反应。他汀类药物通过上调LDL受体活性和减少LDL进入循环而起作用。他汀类药物还具有降低非脂质的作用。例如，他汀类药物可提升eNOS，抑制iNOS，削弱伴随脑局部缺血的炎性细胞因子反应，并缓解脑局部缺血性氧化应激反应。参见P.Gorelick，Stroke 2002，862-875。
可用于本发明的示例性他汀类药物包括其内酯或二羟基开环酸形式的他汀类药物及其药学上可接受的盐和酯，它们包括但不限于洛伐他汀(参见美国专利号4,342,767)；辛伐他汀(参见美国专利号4,444,784)；二羟基开环酸辛伐他汀，尤其是其铵或钙盐；普伐他汀，尤其是其钠盐(参见美国专利号4,346,227)；氟伐他汀，尤其是其钠盐(参见美国专利号5,354,772)；阿托伐他汀，尤其是其钙盐(参见美国专利号5,273,995)；nisvastatin，又称为NK-104(参见PCT国际公布号WO 97/23200)；和罗苏伐他汀(参见参见美国专利号5,260,440)。
优选的他汀类药物为具有以下结构的辛伐他汀：
Figure A20058003886300351
神经保护药物
可用作Z1或Z2部分的另一类化合物是神经保护药物，它们为作用是防止脑组织损伤的一大类神经保护药物。神经保护药物的实例包括自由基清除剂、钙通道阻滞剂、兴奋性氨基酸拮抗剂、生长因子和抗氧化剂。
一类神经保护药物是抗氧化剂。已证实富含抗氧化剂的食物可减少心血管疾病风险。抗氧化剂可帮助防止LDL-C氧化，因而抑制内皮损伤。因此，抗氧化剂可用于治疗中风。参见P.Gorelick，Stroke2002，862-875。
用于本发明的优选的抗氧化剂是具有以下结构的依达拉奉：
Figure A20058003886300352
依达拉奉是自由基清除剂，体外证实其抑制脂质过氧化和血管内皮细胞损伤。在大鼠中风模型中，证实依达拉奉抑制脑水肿、脑梗死、神经病症状发展和延迟神经元死亡。参见Kogure等Life Sciences，2002；72(4-5)，575-581。
可有效用于本发明的其它抗氧化剂包括维生素C、维生素E、TROLOXTM(6-羟基-2，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸)：
Figure A20058003886300361
胞磷胆碱
二甲胺四环素
Figure A20058003886300363
具有以下结构的谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)拟似物BXT-51072：
Figure A20058003886300364
另一类神经保护药物是NMDA受体拮抗剂。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体是突触后受体，它与神经变性疾病有关。谷氨酸刺激NMDA受体，证据表明过度谷氨酰胺能(glutaminergic)传递或兴奋毒性是神经变性的基础。因此，NMDA受体拮抗剂是潜在治疗神经变性的有效物质，且已知是神经保护药物。参见Bhardwaj等Indian J.Pharmacol.，2003，35：326-327。推测NMDA受体拮抗剂可有效治疗急性局部缺血。参见Parsons等Neuropharmacol.1999；38(6)：735-767。用于本发明的一个优选的NMDA受体拮抗剂是具有以下结构的美金刚：
Figure A20058003886300371
其它优选的NMDA拮抗剂是具有以下结构的地塞比诺：
Figure A20058003886300372
和具有以下结构的traxoprodil：
Figure A20058003886300373
NMDA受体是亚单位的异侧集群(heteromeric assemblies)，其中已克隆了名为NR1和NR2的两个主要的亚单位家族。NR2亚单位家族又细分为4种单独的亚单位型：NR2A、NR2B、NR2C和NR2D。T.Ishii等在J.Biol.Chem.，268：2836-2843(1993)和D.J.Laurie等在Mol.Brain Res.，51：23-32(1997)中阐述了形成的各种组合如何产生生理和药理性质不同的多种NMDA受体，这些生理和药理性质为例如离子通道闸门性质、镁敏感性、药理性能和解剖分布。已鉴定出NR2B亚单位为包括中风在内的各种CNS疾病的治疗靶标。参见Chazot，Curr Med Chem 2004，11(3)：389-396。
优选的NR2B拮抗剂是具有以下结构的traxoprodil：
Figure A20058003886300381
可用于本发明的另一类神经保护剂是钠或钙通道阻滞剂。
电压门控离子通道例如钠或钙通道允许电兴奋细胞产生和传播动作电位，因此它对神经和肌肉功能至关重要。钠通道介导快速去极化，去极化构成动作电位的上升期，依次激活电压门控的钙和钠通道。
钠通道是多种药物的靶标，这些药物包括神经毒素、抗心律失常药、抗惊厥剂和局部麻醉药物。动物模型证据提示，在中风或神经创伤造成的局部缺血条件下，钠通道阻滞剂也可用于神经保护。参见Lysko等Stroke 1994；25：2476-2482；Aoki等JPET 2001，29(6)：306-311。
钠通道阻滞剂的一个示例是具有以下结构的crobenetine：
Figure A20058003886300382
另一类神经保护剂是5-HT1A激动剂。5-HT1A受体在包括海马和脑皮层在内的脑区域中高度表达，它们受到局部缺血性中风造成的神经元损伤。已证实5-HT1A激动剂在大鼠中具有神经保护作用，治疗中风可能有效。参见Semkova等Eur J Pharmacol 1998：359(2-3)：251-260。
示例性5-HT1A激动剂是具有以下结构的瑞匹诺坦：
Figure A20058003886300391
和具有以下结构的SUN-N4057：
Figure A20058003886300392
β-肾上腺素能阻滞剂
可用作Z1或Z2部分的另一类化合物是β-肾上腺素能阻滞剂。
β肾上腺素拮抗剂(又称为β-阻滞剂)是一类通常用于治疗高血压、心律失常和心绞痛的药物。β阻滞剂的作用是阻滞β-肾上腺素受体，β-肾上腺素受体是调节去甲肾上腺素和肾上腺素相互作用的肾上腺素能受体。用于本发明的示例性β-肾上腺素能拮抗剂包括普奈洛尔、纳多洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、艾司洛尔和醋丁洛尔。优选的β-肾上腺素能拮抗剂是具有以下结构的atelol：
血小板纤维蛋白原受体(GPIIb/IIIa)拮抗剂
可用作Z1或Z2部分的另一类化合物是糖蛋白IIb/IIIa抑制剂。
糖蛋白IIb/IIIa是调节血液凝集的二聚受体。IIb/IIIa受体起纤维蛋白原受体的作用，纤维蛋白原受体固定血小板并减少血小板凝集。抑制GPIIb/IIIa受体作用的化合物是抗血栓药物，因此可用于治疗中风。用于本发明的示例性血小板纤维蛋白原受体拮抗剂包括阿昔单抗(abciximas)(商品名为REOPROTM)、依替巴肽(商品名为INTEGRILINTM)、替罗非班(商品名为AGGRASTATTM)和larifiban。优选具有以下结构的替罗非班：
和具有以下结构的拉米非班：
可有效治疗中风并可用作Z1或Z2部分的其它神经药用活性化合物是血管舒张剂，例如具有以下结构的环扁桃酯：
Figure A20058003886300411
降压药，例如具有以下结构的依那普利：
Figure A20058003886300412
抗血栓药，例如具有以下结构的阿加曲班：
Figure A20058003886300413
具有以下结构的加维斯替奈：
Figure A20058003886300414
丙戊酸(2-丙基戊酸)、4-苯基丁酸钠、尿苷和锂离子。
赋予有益物理性质的部分
在一个式(II)化合物的实施方案中，Z2基团是赋予式(II)化合物前药有益物理性质的部分。在一个实施方案中，有益物理性质是在水性介质中增加溶解度。在另一个实施方案中，有益物理性质是在水性介质中增加稳定性。
在水性介质中可提供溶解度增加的一个部分是季铵基团，例如以下(IV)化合物的基团：
Figure A20058003886300421
其中R10、R11和R12各自为可被羟基取代的烷基(优选C1-10烷基)。优选的季铵基团是具有以下结构的胆碱：
可赋予分子溶解性的其它优选的基团包括磷酸盐(phosphate)基团，例如下式(V)的基团：
Figure A20058003886300423
其中X1是M3、M2H或MH2，其中M是金属，例如Na、K、Ca或阳离子例如NH4 +。可用于本发明的磷酸基团包括二磷酸盐(diphosphate)。
可赋予分子溶解性的其它优选的基团包括胺盐，例如下式(VI)基团：
Figure A20058003886300431
其中R13、R14和R15是氢、烷基、链烯基或烷基-芳基，且X2是阴离子，例如卤素。优选R13、R14和R15基团是C1-10烷基、C2-10链烯基和C1-4烷基-C6-10芳基。
可赋予溶解性的其它优选的基团包括磺酸，例如下式(VII)的磺酸：
Figure A20058003886300432
其中R16是烷基、链烯基或烷基-芳基。优选R16基团是C1-10烷基、C2-10链烯基和C1-4烷基-C6-10芳基。
合成本发明化合物
可通过使羧酸官能团中的(2R)-2-丙基辛酸与Z1基团连接形成本发明式(I)和(II)化合物。另外，在式(II)化合物中，可按照本领域普通技术人员已知的有机合成方法将各种Z1和Z2基团和连接(in thecompounds of formula(II)the various Z1 and Z2 groups and may belinked)。例如，可通过标准化学方法，用存在于具体分子的官能团将Z1和Z2连接。因此，合成领域中普通化学技术人员可按标准方法使用酸性官能团。例如，具有羧酸部分的Z1基团可通过除去其中的氢形成阴离子而被键接，然后使其与Z2基团上的合适官能团反应，形成酯键。
具有羧酸官能团的适宜基团包括COX-2抑制剂，例如式(III)化合物；ATII 1型受体拮抗剂例如坎地沙坦、依普罗沙坦、替米沙坦和缬沙坦；TXA2抑制剂例如伊波格雷、奥扎格雷、利多格雷和达唑氧苯；他汀类药物例如普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和nisvastatin；抗氧化剂例如TROLOXTM；GPIIb/IIIa拮抗剂例如替罗非班和larifiban；和其它化合物例如依那普利和丙戊酸。优选的含羧酸的基团包括式(III)化合物、TROLOXTM、丙戊酸盐、4-苯基丁酸钠、坎地沙坦和达唑氧苯。
在第二个实施方案中，可通过除去含可利用的羟基官能团的合适的Z1或Z2基团中羟基官能团中的氢，形成氧阴离子，然后通过标准化学方法，使该阴离子与第二个基团连接，形成醚或酯键。
例如如下所示，含有羟基的Z1衍生物可通过除去该羟基中的氢，形成阴离子而被键接，然后使其与Z2基团上的合适的官能团反应，得到单个本发明化合物：
Figure A20058003886300441
具有羟基官能团的合适的基团包括COX-2抑制剂，例如美洛昔康；ATII 1型受体拮抗剂例如洛沙坦；p38 MAP激酶抑制剂例如SKB239063；他汀类药物例如辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和nisvastatin；抗氧化剂例如依达拉奉、胞磷胆碱、二甲胺四环素、维生素C和TROLOXTM；β肾上腺素能拮抗剂例如atelol；NMDA受体拮抗剂例如地塞比诺；GPIIb/IIIa拮抗剂例如拉米非班；和其它化合物例如环扁桃酯和尿苷。优选的含羟基的基团包括地塞比诺、二甲胺四环素、胞磷胆碱、依达拉奉、SKB 239063、尿苷和维生素C。
在连接Z1和Z2的另一种方法中，合成领域中的普通化学技术人员可使用标准化学方法，将化合物通过胺官能团连接。例如具有胺基团的Z1衍生物可通过除去该胺基中的氢，形成阴离子而被键接，然后使其与Z2基团上的合适官能团反应，形成具有氨基键的单个化合物。
Figure A20058003886300451
其中Rg和Rh为氢或烃部分，或Rg和Rh和与它们连接的氮原子一起形成环结构。
具有胺官能团的示例性基团包括COX-2抑制剂例如塞来考昔；NOS抑制剂例如1400W94；rho激酶抑制剂例如法舒地尔；抗氧化剂例如胞磷胆碱和二甲胺四环素；β-阻滞剂例如atelol；NMDA受体拮抗剂例如美金刚；和其它化合物例如阿加曲班。优选的具有胺官能团的基团包括1400W和法舒地尔。
当本发明涉及式(III)化合物时，可按照以下方法制备本发明化合物：
方法A
按照上示方法A，在溶剂例如乙腈中，在碱例如三乙胺的存在下，使适当取代的芳基溴甲酮与适当取代的芳基乙酸反应，然后用1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)处理，得到内酯1。
方法B
按照上示方法B，可在水和合适的催化剂的存在下，通过使乙炔2与一氧化碳反应，得到1及其异构体1’的混合物。可通过本领域中标准方法例如层析或结晶，分离异构体。有效的催化剂和条件的实例是在HCl水溶液和EtOH中的PdCl2，在50°-150℃下加热，压力为50-150大气压，或在Rh(CO)12(或Rh6(CO)16)的含三烷基胺的THF水溶液(或丙酮、乙腈、苯、甲苯、EtOH、MeOH)中，在50°-150℃和20-300大气压下。参见Takahashi等Organometallics 1991，10，2493-2498；和Tsuji等J.Am.Chem.Soc.1966，88，1289-1292。
方法C
在以上方法C中所示另一种合成方法中，在铜盐的存在下，使3通过1，4-加成到4-甲硫基苯基有机金属试剂4上，用三烷基甲硅烷基氯例如TMSCl或TEPSCl捕获得到的烯醇化物，得到缩烯酮(keteneacetal)5。然后可按照Ito方法，用催化量的Pd2(OAc)2、Cu(OAc)2和O2的MeOH溶液；或按照Magnus方法，用PhIO/TMSN3和Bu4NF将缩烯酮5氧化为取代的丁烯羟酸内酯6。可在吡啶的存在下，通过用I2处理6，完成引入碘，得到7。用适当的芳基配体(partner)例如硼酸8进行钯催化的Suzuki反应，或与7进行Stille偶合，得到丁烯羟酸内酯9。通过各种氧化剂例如过乙酸、MPPM、MMPP或H2O2，将该硫化物氧化为砜，得到需要的化合物1a。参见Y.Ito等J.Am.Chem.Soc.1979，101，494，脚注2和P.Magnus等Tet.Lett.1992，2933。
方法D
Figure A20058003886300491
Figure A20058003886300501
方法D阐述其中制备二芳基呋喃酮的合成方法。例如，可按照Fields(J.Org.Chem.，55：5165-70(1990)的方法制备2，3-二苯基马来酸酐12；美国专利号4,596,867)，其中在回流的乙酸酐中，使苯乙酸10与α-氧代苯乙酸11(优选其钾盐)反应。
Smith等在J.Org.Chem.，55：3351-62(1990)中阐述了由苯乙腈例如13和14到达12的多步顺序
Florae等在Tetrahedron，46：445-52(1990)中阐述了由α-溴苯基乙酰肼(phenylaceto hydrazides)15和16，分几步合成12的另一种方法。
方法E
Figure A20058003886300511
Figure A20058003886300521
如以上方法E所示，可通过合适的还原剂例如氢化二异丁基铝或氢化铝锂，在适当的溶剂例如甲苯、己烷、四氢呋喃或乙醚中，将内酯1还原为相应的二醇(diol)17。在碱例如吡啶、三乙胺或氢氧化钠水溶液的存在下，用酸酐或酰氯将二醇17酰化，形成需要的异构体18a和不需要的异构体18b。可通过层析和结晶分离异构体18a和18b。可通过试剂例如二氧化锰或Dess-Martin periodinane，将化合物18a氧化为醛19。然后用Cr6+试剂、NaClO2或其它合适的氧化剂将醛19氧化为酸20。用碱处理20，得到盐21。
可使(2R)-2-丙基辛酸与20的游离羧酸连接。如果药用活性化合物Z2含游离醇(R6OH)，则可通过使用合适的偶合条件例如三苯膦/偶氮二羧酸二异丙酯或HATU/NMM，使它通过酯键与20连接，得到22。如果药用活性化合物Z2含游离胺(R7R8NH)，则可通过用合适的偶合条件例如HATU/NMM，使它通过酰胺键与20连接，得到23。
方法F
Figure A20058003886300531
Figure A20058003886300541
如以上方法F所示，可通过合适的还原剂例如氢化二异丁基铝或氢化铝锂，在适当的溶剂例如甲苯、己烷、四氢呋喃或乙醚中，将内酯1还原为相应的二醇17。在碱的存在下，用甲硅烷基氯使二醇17甲硅烷基化，形成需要的异构体24a和不需要的异构体24b。可通过层析和结晶分离异构体24a和24b。然后可在合适的偶合条件例如HATU/NMM下，使醇24a与羧酸(R6CO2H)反应，得到酯25。然后用氟化物使该甲硅烷基醚脱保护，得到游离醇26，可用Cr6+试剂、Dess Martin Peridoninane/NaClO2或其它合适的氧化剂将它氧化为酸27。可在合适的偶合条件例如三苯膦/偶氮二羧酸二异丙酯或HATU/NMM下，通过使27与烷基卤(R7X)或含氨基酸的醇(R7OH)反应，制备酯28。或者，可通过使酸27与合适的碱反应，制备盐29。可在合适的偶合条件例如HATU/NMM下，通过使27与胺反应制备酰胺30。
方法G
Figure A20058003886300551
得到二醇2的备选方法在以上方法G中已说明，其中可用合适的氢化物还原剂例如氢化二异丁基铝或氢化铝锂，将二苯基马来酸酐31还原为二醇32。适宜该还原反应的溶剂是例如甲苯、四氢呋喃或乙醚或其混合物。
本发明化合物可具有至少一个不对称中心。也可能存在其它的不对称中心，取决于分子上的各种取代基的性质。具有不对称中心的化合物形成对映体(旋光异构体)、非对映体(构型异构体)或二者，所有可能的对映体和非对映体的混合物和纯或部分纯的化合物均应包括在本发明范围内。本发明应包括这些化合物的所有此类异构体形式。
可通过与本领域已知方法相同的本文中公开的适当的修饰方法，独立合成富含对映异构或非对映异构的化合物，或通过层析分离它们。可酌情用含不对称中心的已知绝对构型的试剂，通过结晶产物或衍生的结晶中间体的x-射线晶体学测定它们的绝对立体化学。
可酌情分离所述化合物的外消旋混合物，以便分离出各对映体。可通过本领域中熟知方法进行分离，例如使化合物的外消旋混合物与对映异构纯化合物偶合，形成非对映异构混合物，然后通过标准方法例如分级结晶或层析分离出各非对映体。通常，该偶合反应是用对映异构纯的酸或碱形成盐的反应。然后通过解离加入的手性残基，将非对映异构衍生物转化为纯对映体。也可通过层析方法，用手性固定相直接分离化合物的外消旋混合物，这些方法在本领域中是众所周知的。
或者，可通过立体有择合成，用已知构型的旋光纯原料或试剂，通过本领域中熟知的方法得到化合物的任何对映体。
药用组合物和给药方法
通常，用含与活性成分混合的，根据预定给药形式并符合常规制药实践选择的适宜药用稀释剂、赋形剂或载体(本文统称为“载体”物质)的药用组合物给予本发明化合物。
本文中使用的术语“组合物”应包括含预定量或比例的特定成分的产物和由特定量的特定成分组合直接和间接产生的任何产物。与药用组合物相关的该术语应包括含一种或多种活性成分和任选的含惰性成分的载体的产物和由任何两种和多种成分组合、络合或聚集，或由一种或多种成分缔合，或由一种或多种成分的其它类型反应或相互作用直接或间接形成的任何产物。一般而言，通过使活性成分与液体载体或固体微粉载体或二者均匀和紧密地混合，然后酌情将产物制成需要的制剂形状，制备药用组合物。在药用组合物中，所含活性目的化合物的量足以产生对疾病的过程和状况需要的作用。因此，本发明药用组合物包括通过使本发明化合物和药学上可接受的载体混合制成的任何组合物。
例如，对于口服给药的片剂或胶囊剂形式，可将活性药物组分与口服、无毒、药学上可接受的惰性载体例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等混合；对于口服给药液体形式，可将口服药物组分与任何口服、无毒、药学上可接受的惰性载体例如乙醇、甘油、水等混合。另外，在需要或必要时，也可将适宜的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶例如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。
片剂可含与适宜制备片剂的无毒的药学上可接受的赋型剂混合的活性成分。这些赋型剂可为例如惰性稀释剂例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒和崩解剂例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以为素片，或可通过已知技术给它们包衣，以延迟在胃肠道中崩解和吸收，从而提供较长时间的缓释作用。
也可用硬明胶胶囊提供口服用组合物，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或用软明胶胶囊提供口服用组合物，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
其它药用组合物包括水混悬液，它含有与适宜制备水混悬液的赋型剂混合和的活性物质。另外，可通过使活性成分悬浮于植物油例如落花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油；或在矿物油例如液体石蜡中配制油混悬液。油混悬液也可含有各种赋型剂。本发明药用组合物也可为水包油形式的乳液，它也可含有赋型剂例如甜味剂或矫味剂。
这些药用组合物可以是无菌注射水或油混悬液形式，可按照已知技术配制它们，或可以用于直肠给药的栓剂形式给药。
也可通过局部使用适宜的鼻内溶媒以鼻内形式给予这些化合物，或用本领域普通技术人员熟知的那些透皮贴剂形式，通过透皮途径给予这些化合物。按透皮递药系统形式给药时，在整个给药方案中，给药剂量自然要连续而非间断。
可以贮库注射剂或植入制剂的形式给予本发明化合物，可按允许缓慢释放活性成分的方式配制这些制剂。可将活性成分压成微丸或小圆柱体，将贮库注射剂或植入物通过皮下或肌内植入。植入物可使用惰性物质，例如可生物降解聚合物或合成硅氧烷。
也可以脂质体递药系统例如小单层脂质体、大单层脂质体和多室脂质体的形式给予本发明化合物。脂质体可由多种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或卵磷脂形成。
也可通过使用与化合物分子偶联的单克隆抗体作为单独载体递送本发明化合物。这些化合物也可与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。
本发明还涉及本发明化合物的治疗有效的静脉制剂，它是对人血稳定并等渗的溶液。优选可将静脉制剂包装在塑料或玻璃容器中，并符合政府和附录(compendial)(美国USP)微粒标准，可用作治疗中风的有效疗法。
静脉制剂可含有可维持静脉制剂的pH在需要的范围中的缓冲剂。优选缓冲剂所起的作用与在溶液中维持从玻璃容器中渗出的金属离子的络合剂相同。这两种作用(维持低pH和络合金属离子)可防止金属离子沉淀且可维持静脉制剂在贮存和随后使用时为可接受的颗粒状态。
本发明药用静脉制剂通常包括治疗有效量的治疗中风的本发明化合物和一种或多种药学上可接受的赋型剂。最好，这些组合物与液体惰性载体例如水一起制备。适宜的液体赋型剂/载体为注射用水(美国药典)和盐水。溶液应无热原，也不应存在颗粒物质。可在IV流体中找到的颗粒物质(即异物、移动的未溶解物质、非气泡)的限量在美国药典中有规定。
其它适宜的赋型剂和其它添加剂包括溶剂例如乙醇、甘油、丙二醇及其混合物；稳定剂例如EDTA(乙二胺四乙酸)、柠檬酸及其混合物；抗微生物防腐剂例如苯甲醇、尼伯金甲酯、尼伯金丙酯及其混合物；缓冲剂例如柠檬酸/柠檬酸钠、酒石酸氢钾、酒石酸氢钠、乙酸/乙酸钠、马来酸/马来酸钠、邻苯二甲酸氢钠、磷酸/磷酸二氢钾、磷酸/磷酸氢二钠及其混合物；张力调节剂例如氯化钠、甘露醇、葡萄糖及其混合物；流体和营养补充剂例如合成氨基酸、葡萄糖、氯化钠、乳酸钠、林格氏液和其它电解质溶液。
缓冲系统通常是弱酸及其可溶性盐的混合物，例如柠檬酸钠/柠檬酸；或二元酸的一或二阳离子盐，例如酒石酸氢钾；酒石酸氢钠、磷酸/磷酸二氢钾；和磷酸/磷酸氢二钠。使用的缓冲系统的量取决于需要的pH和本发明化合物的量。根据给予药物的溶解性，选择适当的缓冲剂和制剂的pH，本领域普通技术人员可容易地做到此点。
“药学上可接受的”表示载体、稀释剂或赋型剂必须与其它制剂成分配伍，并且对其接受者无害。
可方便地提供单位剂量形式的含本发明化合物的组合物，并可通过药剂领域中熟知的任何方法制备。采用术语“单位剂量形式”表示单一剂量，其中将所有活性和无活性成分混合在适宜的系统中，以便患者或给予患者该药物的人可打开其中含有整个剂量的单一容器或包装，而不必将两个或多个容器或包装中的任何组分混合在一起。单位剂量形式的典型实例是口服用片剂或胶囊剂、注射用单一剂量小瓶或直肠给药用栓剂。该单位剂量形式的列举不应有任何限制，但仅代表单位剂量形式的典型实例。
可便利地用药剂盒提供含本发明化合物的组合物，其中两种或多种组分(其可以是活性或无活性成分、载体、稀释剂等)可以与使用说明书一起提供，该说明书用于告知患者或给予患者该药物的人该制剂的实际剂量形式。可用所有必须的物质和其中含有的成分提供此类药剂盒，或它们可含有必须由患者或给予患者该药物的人得到的使用或制备物质或组分的说明书。
口服给予本发明化合物或其药学上可接受的盐的具体剂量包括1mg、5mg、10mg、30mg、80mg、100mg、150mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg和750mg。可用含约0.5mg-1000mg活性成分；更优选含约0.5mg-500mg活性成分；或0.5mg-250mg活性成分；或1mg-100mg活性成分的制剂提供口服用本发明化合物的药用组合物。可用于治疗的具体药用组合物可含有约1mg、5mg、10mg、30mg、80mg、100mg、150mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg和750mg活性成分。
但应理解，对于任何具体的患者，实际的剂量水平和剂量频次可不同，须取决于多种因素，它们包括使用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长度、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药模式和次数、联合药物情况、具体病症的严重性和宿主接受的疗法。
静脉疗法的确切剂量必须根据患者的年龄、体重、性别和状态、所治疗病症的性质和严重性等而定。本发明化合物的静脉液体制剂的有效剂量为约1.5-3000μg/kg体重，有效范围为约10μg/kg-约200μg/kg体重。在2-10小时内导入2.5-10mg/人/日剂量是有效的静脉内给药方案。
可通过直接静脉内注射即大剂量注射给予静脉制剂，或可通过加入适当的输注溶液例如0.9％氯化钠注射液或其它配伍输注液，输注给药。
本发明化合物可与一种或多种其它治疗中风的药物联用，其中联合在一起的药物比任一单独药物更安全或更有效。另外，本发明化合物可与一种或多种其它治疗、防止、控制、缓解或减少本发明化合物的副作用或毒性风险的药物联用。可通过每种途径，按其常用量，同时或续贯给予此类其它药物和本发明化合物。因此，本发明药用组合物包括含一种或多种其它活性成分以及本发明化合物的那些组合物。可按作为单位剂量形式组合产物的一部分，或用其中作为治疗方案的一部分的一种或多种其它药物按各自剂量形式给药的药剂盒或治疗方案给予该联合药物。
本发明化合物与其它药物组合的单位剂量或药剂盒形式的实例包括与影响受体或酶的其它药物或物质联合，这些受体或酶增加本发明化合物的效力、安全性、方便性或减少不需要的副作用或毒性。
用本文中的流程和实施例说明制备本发明化合物的几种方法。原料按照本领域中已知的或本文中说明的方法制备。提供以下实施例以便更全面地理解本发明。这些实施例仅用于说明，不应视为对本发明的任何限制。
全文使用以下缩写：
Me：甲基
Et：乙基
iPr：异丙基
t-Bu：叔丁基
Ac：乙酸根
THF：四氢呋喃
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
LDA：二异丙基氨化锂
DMI：1，3-二甲基-2-咪唑烷酮
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DME：二甲氧基乙烷
TBAH：六氟磷酸四丁铵
DCC：二环己基碳二亚胺
TLC：薄层层析
HPLC：高效液相色谱
                        实施例1
(2R)-2-丙基辛酸锂
Figure A20058003886300621
将(R)-2-丙基辛酸(按Bull.Chem.Soc.Japan，2000，73：423-428和美国专利号6,608,221中描述的方法合成)(0.10g，0.54mmol)溶于1mL EtOH。加入LiOH水溶液(1.0N，0.55mL，0.55mmol)，将溶液搅拌30分钟。减压浓缩混合物。将残留物溶于极少量水，冷冻干燥过夜，得到产物(实施例1)，为白色固体。
1H-NMR(D2O，500MHz)δ2.41-2.37(m，1H)，1.64-1.41(m，14H)，1.08-1.03(m，6H).MS(ESI)185.2(M-H).
为测定旋光纯度，制备相应的苯甲酰基甲酯(实施例2)。
                      实施例2
(2R)-2-丙基辛酸2-氧代-2-苯基乙酯
将(R)-2-丙基辛酸(0.05g，0.268mmol)溶于5mL CH2Cl2。加入三乙胺(50μL，0.359mmol)和2-溴苯乙酮(0.06g，0.300)，将反应物在室温下搅拌5小时。一旦TLC检测不到SM时，立即减压浓缩反应混合物，除去所有三乙胺。残留物经硅胶层析(0-10％EtOAc∶己烷)纯化，得到产物(实施例2)。经HPLC[Chiralcel OJ-RH 4.6×150mm；CH3CN/H2O＝60/40；流速1mL min-1；检测波长，244nm；保留时间，10.7min(S)和11.9min(R)]测定，Ee＞98.5％。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.91(d，2H)，7.61-7.57(m，1H)，7.48(t，2H)，5.32(s，2H)，2.55-2.50(m，1H)，1.72-1.68(m，2H)，1.52-1.48(m，2H)，1.47-1.27(m，10H)，0.93(t，3H)，0.88(t，3H).
                        实施例3
(2Z)-2-(3，4-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-{[(2R)-2-丙基辛酰基]氧基}丁-2-烯酸
Figure A20058003886300631
中间体3A：(2Z)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(3，4-二氟苯基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]丁-2-烯-1-醇
将按美国专利号5,849,943(实施例10)所述合成的(Z)-2-(4-甲磺酰基)苯基)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丁烯-1，4-二醇(5.0g，14.12mmol)溶于100mL CH2Cl2。加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.11g，0.014mol)和三乙胺(1.96mL，0.014mol)，将反应物在室温下搅拌过夜。使反应混合物吸附到硅胶上，经硅胶层析(25-50％EtOAc∶己烷)纯化，得到中间体3A，为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.74(d，2H)，7.27(d，2H)，6.96-6.89(m，1H)，6.85-6.80(m，1H)，6.68-6.64(m，1H)，4.60(s，2H)，4.55(d，2H)，3.08(s，3H)，2.65(t，1H)，0.89(s，9H)，0.03(s，6H).
中间体3B：(2R)-2-丙基辛酸(2Z)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(3，4-二氟苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]丁-2-烯-1-基酯
Figure A20058003886300641
将中间体3A(1.0g，2.10mmol)溶于50mL CH2Cl2。加入(R)-2-丙基辛酸(0.40g，2.10mmol)、DCC(0.48g，2.33mmol)和DMAP(0.03g，0.21mmol)，将反应物在室温下搅拌3小时。经TLC判断原料消失后，加入水，将水层用CH2Cl2萃取三次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物经硅胶层析(0-20％EtOAc∶己烷)纯化，得到中间体3B，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.72(d，2H)，7.22(d，2H)，6.93-6.83(m，2H)，6.68-6.64(m，1H)，5.10(d，2H)，4.60(s，2H)，2.99(s，3H)，2.29-2.24(m，1H)，1.46-1.09(m，14H)，0.89-0.78(m，15H)，-0.01(s，6H).
中间体3C：(2R)-2-丙基辛酸(2Z)-3-(3，4-二氟苯基)-4-羟基-2-[4-(甲磺酰基)苯基]丁-2-烯-1-基酯
Figure A20058003886300642
将中间体3B(0.80g，1.25mmol)溶于15mL THF，冷却至0℃。滴加HF·吡啶(1.0mL，6.25mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过TLC判断原料消失后，通过滴加NaHCO3水溶液(饱和)，使溶液成碱性。将水层用EtOAc萃取三次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物经硅胶层析(0-50％EtOAc∶己烷)纯化，得到中间体3C，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.74(d，2H)，7.22(d，2H)，6.99-6.88(m，2H)，6.78-6.74(m，1H)，5.20(s，2H)，4.62(d，2H)，3.07(t，1H)，3.00(s，3H)，2.26-2.22(m，1H)，1.44-1.10(m，14H)，0.86(t，3H)，0.79(t，3H).
实施例3：(2Z)-2-(3，4-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-{[(2R)-2-丙基辛酰基]氧基}丁-2-烯酸
将中间体3C(0.65g，1.24mmol)溶于30mL CH2Cl2。加入Dess-Martin periodinane(0.66g，1.55mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入水(1mL)，将混合物在室温下再搅拌30分钟。通过硅胶短柱过滤悬浮液，用EtOAc洗脱。浓缩滤液，得到粗醛。将残留物溶于20mL THF∶tBuOH(1∶1)。依次加入2-甲基-2-丁烯(5.0mL 2M溶液，10.0mmol)、NaClO2(0.59g，6.53mmol)和NaH2PO4(1.08g，9.01mmol)的水(10mL)溶液。将反应物搅拌1小时直至TLC检测不到醛为止。加入EtOAc和H2O，将水层用EtOAc萃取三次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物经硅胶层析(10-75％EtOAc∶己烷)纯化，得到产物(实施例3)，为粘性油状物。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.78(d，2H)，7.27(d，2H)，6.97-6.91(m，2H)，6.78-6.75(m，1H)，5.37-5.28(m，2H)，3.00(s，3H)，2.21-2.17(m，1H)，1.39-1.00(m，14H)，0.85(t，3H)，0.75(t，3H).MS(ESI)535.0(M-H).
                      实施例4
溴化2-[((2Z)-2-(3，4-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-{[(2R)-2-丙基辛酰基]氧基}丁-2-烯酰基)氧基]-N，N，N-三甲基乙铵
Figure A20058003886300661
将实施例3化合物(0.25g，0.47mmol)溶于5mL DMF。加入溴化(2-溴乙基)三甲铵(0.29g，1.16mmol)和K2CO3(0.13g，0.96mmol)，将反应混合物在室温下搅拌72小时。将DMF溶液从K2CO3固体吸走，减压浓缩。残留物经硅胶层析(1-20％MeOH∶CH2Cl2)纯化，得到实施例7化合物，为灰白色残留物。将该产物溶于极少量H2O，冷冻干燥过夜，得到产物(实施例4)，为白色固体。
1H-NMR(MeOD，500MHz)δ7.80(d，2H)，7.38(d，2H)，7.13-7.07(m，2H)，6.92-6.88(m，1H)，5.49(s，2H)，4.70-4.68(m，2H)，3.74-3.71(m，2H)，3.06(s，9H)，3.05(s，3H)，2.17-2.14(m，1)，1.34-1.00(m，14H)，0.88(t，3H)，0.76(t，3H).MS(ESI)624.15(M+H).
                    实施例5
5-({1-[(2R)-2-丙基辛酰基]氮杂环庚烷(azepan)-4-基}磺酰基)喹啉
Figure A20058003886300662
将(R)-2-丙基辛酸(100mg，0.48mmol)溶于1mL DMF。加入HATU(201mg，0.53mmol)和NMM(64μL，0.58mmol)，搅拌溶液5min。加入法舒地尔(154mg，0.53mmol)，将溶液在室温下搅拌2h。用TFA(48μL，0.63mmol)和MeOH(1mL)猝灭反应，经制备HPLC(50％-100％ACN/水)纯化，得到产物(实施例5)，为白色固体。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ9.81(s，1H)，8.94(d，1H)，8.70(d，1H)，8.54-8.60(m，2H)，7.98(t，1H)，7.28(s，1H)，3.71-3.76(m，4H)，3.45-3.48(m，4H)，2.56-2.58(m，1H)，2.04-2.07(m，2H)，1.59-1.65(m，2H)，1.43-1.44(m，2H)，1.26-1.29(m，10H)，0.86-0.91(m，6H).MS(ESI)460(M+H).
                   实施例6
(2R)-N-{3-[(乙亚氨酰基(ethanimidoyl)氨基)甲基]苄基}-2-乙基辛
                     酰胺
Figure A20058003886300671
将(R)-2-丙基辛酸(100mg，0.48mmol)溶于1mL DMF。加入HATU(201mg，0.53mmol)和NMM(192μL，1.73mmol)，搅拌溶液5min。加入1400-W(94mg，0.528mmol)，将溶液在室温下搅拌2h。用TFA(142μL，1.87mmol)TFA和MeOH(1mL)猝灭反应，经制备HPLC(5％-100％，ACN/水)纯化，得到产物(实施例6)，为白色固体。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，9.22(s，1H)，8.76(s，1H)，8.37(t，1H)，7.34-7.37(m，1H)，7.22-7.29(m，3H)，4.47(d，2H)，4.42(d，2H)，2.18-2.24(m，4H)，1.46-1.50(m，2H)，1.20-1.31(m，12H)，0.84-0.87(m，6H).MS(ESI)346(M+H).
其它实施例包括以下化合物，其中式(III)化合物与(R)-2-丙基辛酸连接如下：
Figure A20058003886300681
和其中如下所示，(R)-2-丙基辛酸可与地塞比诺连接：
Figure A20058003886300682
生物活性测定试验
可用以下试验测定本发明化合物的生物活性。
代表性大鼠爪肿胀测定
方案：使雄性Sprague-Dawley大鼠(150-200g)禁食过夜，次晨经口给予溶媒(1％甲基纤维素)或测试化合物。1小时后，在一后爪的踝水平以上，用永久标记笔划线，圈定监测爪的区域。用根据水替代原理制成的体积描记表(Ugo-Basile，Italy)测量爪体积(Voh)。然后用带25-口径针的胰岛素注射器，将50μl 1％角叉胶的盐水溶液(SigmaChem)(即500μg角叉胶/爪)从动物的足底下部(subplantarly)注射到爪中。3小时后，测量爪体积(V3h)，计算爪体积增加值(V3h-V0h)。将爪肿胀数据与溶媒-对照组进行对比，计算抑制百分率，将对照组的抑制百分率设为100％。将所有治疗组编码，以消除观察者的偏差。
在雄性Sprague-Dawley大鼠中测定大鼠主动脉平滑肌flings通过腹膜内注射大剂量5的戊巴比妥钠(80-100mg/kg)，将雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River Laboratories，Wilmington，MA)无痛处死，制备大鼠主动脉平滑肌环。迅速切除胸主动脉，立即放入含温热(37℃)充氧(95％O2和5％CO2)的Kreb’s缓冲液(成分/毫莫尔：NaCl(119)；KCl(4.69)；CaCl2 H2O(2.52)；MgSO4·7H2O(0.57)；NaHCO3(25)；NaH2PO4·H2O(1.01)和葡萄糖(11.1))的Petri碟中。在立体解剖显微镜下，清洗该主动脉，除去粘连的脂肪和结缔组织。将该组织切割成环节，每个环节长约2-3mm。
在测量各种条件下的组织舒张实验时，将不锈钢组织支架和U形不锈钢线插入主动脉环的腔中。在器官浴底部，将组织支架固定在环上，而用细丝线将U形钢线的末端与FT-202换能器连接。然后将组织支架、钢线和主动脉环一起悬浮于5-ml双层夹套(doublejacketed)的温度受控的玻璃器官浴中(Radnoti GlassTechnology，Inc.，Monrovia，CA)，其中充满新制Kreb’s缓冲液。在器官浴的底部，使95％O2和5％CO2的混合物通过多孔性熔融片鼓泡。向环施加1.5g初始静止张力，使制剂在该初始张力下平衡约90min。在平衡期间，每15min换一次浴液，用新制预热(37℃)Kreb’s缓冲液替换。通过低噪声ETH-400生物放大器(CB Sciences，Inc.Milford，MA)初始放大后，在Power Macintosh 6100计算机上，通过MacLab 8/S计算机界面(CB Sciences，Inc.Milford，MA)记录静态主动脉肌肉的等容张力及其对不同刺激的反应。用10TM苯福林形成组织带收缩反应，将这些带与药物一起温育20min，形成稳定的收缩水平。为测试舒张作用，在累积浓度为0.1TM-0.1mM的组织浴中，将测试化合物加入经苯福林预收缩的带中。仅在前一个浓度达到30平稳水平出现舒张后，增加测试化合物浓度。
大鼠静脉内给药实验
在释放涉及中风生物化学级联的两种和多种不同机理的各成分药物时，通过给药大鼠测定本专利中公开的化合物的体内有效性。简而言之，将适当量的化合物(通常2-10mg/Kg)溶于适宜的溶媒(例如水、盐水、PEG 400或其混合物)中，静脉内给予大鼠。在合适的时间点抽取血液，分析起始化合物和/或一种或多种需要的成分药物。
结果-给予大鼠本发明化合物导致在大鼠血中检测到联合药物中的一种或多种成分，说明该联合药物在体内释放。
虽然通过引用其某些特定的实施方案阐述和说明本发明，但本领域技术人员会意识到，在不偏离本发明精神和范围的前提下，可对方法和方案进行各种改编、改变、改进、代替、删减或添加。因此，在合理的范围内，尽可能地广泛地解释由权利要求范围界定的本发明和此类权利要求。

Claims (14)

1.一种式(I)化合物
Figure A2005800388630002C1
其中Z1是在释放后调节中风期间发生的一种或多种生物化学事件的部分。
2.权利要求1的化合物，其中Z1是COX-2抑制剂。
3.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物是下式化合物
Figure A2005800388630002C2
其中：
R1选自
(1)-Q-Ra，
(2)具有3-8个环原子的碳环基团，所述基团任选具有1-3个选自S、N和O的环杂原子，
(3)-C6-10芳基，和
(4)杂芳基，
其中所述碳环基团、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个以下基团取代：
(a)卤素，
(b)氰基，
(c)NO2，
(d)-C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一个或多个卤素取代，
(e)-C1-6烷氧基，
(f)-C(＝O)-(O)-Rb，
(g)-C(＝O)-NRbRRb’，
(h)-O-C(＝O)-Rb，
(i)-S-C1-6烷基，
(j)-S(O)xRb，
(k)-S(O)xNRbRb’，
(1)-S(O)xNRbC(＝O)C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一个或多个卤素取代，
(m)-NRbRb’，
(n)-NRb-C(＝O)-Rb’，
(o)-P(＝O)RbOH，
(p)-P(＝O)RbNH2，和
Q选自
(a)-O-，
(b)-S-，
(c)-SO2-，
(d)-NRb，
Ra、Rb和Rb’独立选自：
(a)氢，
(b)-C1-10烷基，
(c)-C2-10链烯基，
(d)-C2-10炔基，
(e)具有3-8个环原子的碳环基团，所述基团任选具有1-3个选自S、N和O的环杂原子，
(f)-C6-10芳基，和
(g)杂芳基，
其中所述碳环基团、烷基、链烯基、炔基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个以下基团取代：
(i)卤素，
(ii)氰基，
(iii)-NO2，
(iv)-C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一个或多个卤素取代，
(v)-C1-6烷氧基，
(vi)-C(＝O)-(O)-Rc
(vii)-C(＝O)-NRcRc’
(viii)-O-C(＝O)-Rc
(ix)-S-C1-6烷基，
(x)-S(O)xRc，
(xi)-S(O)xNRcRc’，
(xii)-S(O)xNRcC(＝O)C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一个或多个卤素取代，
(xiii)-NRcRc’，
(xiv)-NRc-C(＝O)-Rc’，
(xv)-P(＝O)RcOH，
(xvi)-P(＝O)RcNH2，
且Rc和Rc’独立选自
(A)氢，
(B)-C1-10烷基，
(C)-C2-10链烯基，
(D)-C2-10炔基，
(E)具有3-8个环原子的碳环基团，所述基团任选具有1-3个选自S、N和O的环杂原子，
(F)-C0-10烷基-C6-10芳基，和
(G)杂芳基；
R3和R4独立选自
(1)氢，
(2)-C1-10烷基，
(3)-C2-10链烯基，
(4)-C2-10炔基，
(5)-C6-10芳基，或
(6)杂芳基，
其中所述烷基、链烯基、炔基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个以下基团取代：
(a)卤素，
(b)氰基，
(c)NO2，
(d)C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一个或多个卤素取代，
(e)-C1-6烷氧基，
(f)-C(＝O)-(O)-Re
(g)-C(＝O)-NReRe’
(h)-O-C(＝O)-Re
(i)-S-C1-6烷基，
(j)-S(O)xRe，
(k)-S(O)xNReRe’，
(l)-S(O)xNReC(＝O)C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一个或多个卤素取代，
(m)-NReRe’，
(n)-NRe-C(＝O)-Re’，
(o)-P(＝O)ReOH，
(p)-P(＝O)ReNH2，
或
R3和R4可连接形成具有3-8个环原子的碳环基团，所述基团任选具有1-3个选自S、N和O的环杂原子，
其中所述碳环基团未被取代或被一个或多个以下基团取代：
(a)卤素，
(b)氰基，
(c)-NO2，
(d)-C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一个或多个卤素取代，
(e)-C1-6烷氧基，
(f)-C(＝O)-(O)-Re，
(g)-C(＝O)-NReRe’，
(h)-O-C(＝O)-Re，
(i)-S-C1-6烷基，
(j)-S(O)xRe，
(k)-S(O)xNReRe’，
(l)-S(O)xNReC(＝O)C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一个或多个卤素取代，
(m)-NReRe’，
(n)-NRe-C(＝O)-Re’，
(o)-P(＝O)ReOH，
(p)-P(＝O)ReNH2，
且Re和Re’选自与Rc和Rc’相同的基团；
R5选自
(1)氢，
(2)-C1-10烷基，
(3)-C2-10链烯基，
(4)-C2-10炔基，
(5)-C0-10烷基-C(＝O)-Rf，
(6)-C2-10链烯基-C(＝O)-Rf，
(7)-C2-10炔基-C(＝O)-Rf，
(8)-C0-10烷基-C(＝O)-NRfRf’，
(9)-C2-10链烯基-C(＝O)-NRfRf’，和
(10)-C2-10炔基-C(＝O)-NRfRf’，
其中所述烷基、链烯基和炔基未被取代或被一个或多个以下基团取代：
(a)卤素，
(b)氰基，
(c)-NO2，
(d)-C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一个或多个卤素取代，
(e)C1-6烷氧基，
(f)-C(＝O)-(O)-Rf，
(g)-C(＝O)-NRfRf’，
(h)-O-C(＝O)-Rf，
(i)-S-C1-6烷基，
(j)-S(O)xRf
(k)-S(O)xNRfRf’，
(l)-S(O)xNRfC(＝O)C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一个或多个卤素取代，
(m)-NRfRf’，
(n)-NRf-C(＝O)-Rf’，
(o)-P(＝O)RfOH，
(p)-P(＝O)RfNH2，和
且Rf和Rf选自与Rc和Rc’相同的基团；
x为1或2。
4.权利要求3的化合物，其中R2是调节中风期间发生的一种或多种生物化学事件的药用活性化合物，所述化合物选自氧化氮合酶抑制剂、Rho激酶抑制剂、血管紧张素II 1型受体拮抗剂、糖原合酶激酶3抑制剂、钠或钙通道阻滞剂、p38 MAP激酶抑制剂、血栓烷AX-合成酶抑制剂、他汀类药物、抗氧化剂、β肾上腺素能阻滞剂、NMDA受体拮抗剂、血小板纤维蛋白原受体拮抗剂、凝血酶抑制剂或血管舒张剂。
5.一种治疗中风的方法，所述方法包括给予中风患者权利要求1-4中任一项的化合物。
6.一种药用组合物，所述组合物含有权利要求1-4中任一项的化合物。
7.一种式(II)化合物
Figure A2005800388630008C1
其中Z2与Z1共价结合；
且Z1调节中风时发生的一种或多种生物化学事件；
Z2是调节中风时发生的一种或多种生物化学事件的部分，或是使式(I)化合物溶于水性介质的部分。
8.权利要求7的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物是下式
Figure A2005800388630008C2
其中：
R1选自
(1)-Q-Ra，
(2)具有3-8个环原子的碳环基团，所述基团任选具有1-3个选自S、N和O的环杂原子，
(3)-C6-10芳基，和
(4)杂芳基，
其中所述碳环基团、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个以下基团取代：
(a)卤素，
(b)氰基，
(c)NO2，
(d)-C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一个或多个卤素取代，
(e)-C1-6烷氧基，
(f)-C(＝O)-(O)-Rb，
(g)-C(＝O)-NRbRb’，
(h)-O-C(＝O)-Rb，
(i)-S-C1-6烷基，
(j)-S(O)xRb，
(k)-S(O)xNRbRb’，
(l)-S(O)xNRbC(＝O)C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一个或多个卤素取代，
(m)-NRbRb’，
(n)-NRb-C(＝O)-Rb’，
(o)-P(＝O)RbOH，
(p)-P(＝O)RbNH2，且
Q选自
(a)-O-，
(b)-S-，
(c)-SO2-，
(d)-NRb，
Ra、Rb和Rb’独立选自：
(a)氢，
(b)-C1-10烷基，
(c)-C2-10链烯基，
(d)-C2-10炔基，
(e)具有3-8个环原子的碳环基团，所述基团任选具有1-3个选自S、N和O的环杂原子，
(f)-C6-10芳基，和
(g)杂芳基，
其中所述碳环基团、烷基、链烯基、炔基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个以下基团取代：
(i)卤素，
(ii)氰基，
(iii)-NO2，
(iv)-C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一个或多个卤素取代，
(v)-C1-6烷氧基，
(vi)-C(＝O)-(O)-Rc
(vii)-C(＝O)-NRcRc’
(viii)-O-C(＝O)-Rc
(ix)-S-C1-6烷基，
(x)-S(O)xRc，
(xi)-S(O)xNRcRc’，
(xii)-S(O)xNRcC(＝O)C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一个或多个卤素取代，
(xiii)-NRcRc’，
(xiv)-NRc-(＝O)-Rc’，
(xv)-P(＝O)RcOH，
(xvi)-P(＝O)RcNH2，
且Rc和Rc’独立选自
(A)氢，
(B)-C1-10烷基，
(C)-C2-10链烯基，
(D)-C2-10炔基，
(E)具有3-8个环原子的碳环基团，所述基团任选具有1-3个选自S、N和O的环杂原子，
(F)-C0-10烷基-C6-10芳基，和
(G)杂芳基；
R3和R4独立选自
(1)氢，
(2)-C1-10烷基，
(3)-C2-10链烯基，
(4)-C2-10炔基，
(5)-C6-10芳基，或
(6)杂芳基，
其中所述烷基、链烯基、炔基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个以下基团取代：
(a)卤素，
(b)氰基，
(c)NO2，
(d)C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一个或多个卤素取代，
(e)-C1-6烷氧基，
(f)-C(＝O)-(O)-Re
(g)-C(＝O)-NReRe’
(h)-O-C(＝O)-Re
(i)-S-C1-6烷基，
(j)-S(O)xRe，
(k)-S(O)xNReRe’，
(l)-S(O)xNReC(＝O)C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一个或多个卤素取代，
(m)-NReRe’，
(n)-NRe-C(＝O)-Re’，
(o)-P(＝O)ReOH，
(p)-P(＝O)ReNH2，
或
R3和R4可连接形成具有3-8个环原子的碳环基团，所述基团任选具有1-3个选自S、N和O的环杂原子，
其中所述碳环基团未被取代或被一个或多个以下基团取代：
(a)卤素，
(b)氰基，
(c)-NO2，
(d)-C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一个或多个卤素取代，
(e)-C1-6烷氧基，
(f)-C(＝O)-(O)-Re，
(g)-C(＝O)-NReRe’，
(h)-O-C(＝O)-Re，
(i)-S-C1-6烷基，
(j)-S(O)xRe，
(k)-S(O)xNReRe’，
(l)-S(O)xNReC(＝O)C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一个或多个卤素取代，
(m)-NReRe’，
(n)-NRe-C(＝O)-Re’，
(o)-P(＝O)ReOH，
(p)-P(＝O)ReNH2，
且Re和Re’选自与Rc和Rc’相同的基团；
x为1或2。
9.权利要求8的化合物，其中Z2选自COX-2抑制剂、氧化氮合酶抑制剂、Rho激酶抑制剂、血管紧张素II 1型受体拮抗剂、糖原合酶激酶3抑制剂、钠或钙通道阻滞剂、p38 MAP激酶抑制剂、血栓烷AX-合成酶抑制剂、他汀类药物、抗氧化剂、β-肾上腺素能阻滞剂、NMDA受体拮抗剂、血小板纤维蛋白原受体拮抗剂、凝血酶抑制剂或血管舒张剂。
10.权利要求8的化合物，其中Z2是使式(I)化合物溶于水性介质的部分。
11.权利要求10的化合物，其中Z2是季铵盐。
12.一种药用组合物，所述组合物含有权利要求8-11中任一项的化合物。
13.一种治疗方法中风的方法，所述方法包括给予中风患者权利要求8-11中任一项的化合物。
14.一种化合物，所述化合物选自：
Figure A2005800388630013C1
Figure A2005800388630014C1
及其药学上可接受的盐。
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