CN1077953A

CN1077953A - 乙酸衍生物

Info

Publication number: CN1077953A
Application number: CN93102386A
Authority: CN
Inventors: B·波特; C·D·埃尔德雷德; B·D·贾金斯; H·A·凯利; J·R·惠特克罗夫特
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1992-01-21
Filing date: 1993-01-20
Publication date: 1993-11-03
Also published as: AU3351293A; MX9300256A; EP0623120A1; WO1993014077A1; IL104446A0; JPH07503459A

Abstract

本发明涉及一种式(I)的乙酸衍生物及其药学可接受的衍生物及其盐和溶剂化合物，式中X¹、X²、 Y¹、Y²、Z、R¹、R²、R³、R⁴及R⁶如说明书中所规定。该化合物可抑制血纤维蛋白原依赖性血小板凝结。

Description

本发明涉及乙酸衍生物，其制备工艺，含这些化合物的药学组合物及其医疗用途。

糖蛋白复合物GPⅡb/Ⅲa是血小板上血纤维蛋白原的结合位点，它可调解血小板凝结和血栓生成所需要的粘连功能，这点已被广泛接受。我们现已发现一组非肽化合物，它可通过阻断血纤维蛋白原对假定的血纤维蛋白原受体GPⅡb/Ⅲa复合物的连接来抑制依赖血纤维蛋白原的血小板凝结。

因此，本发明提供式（Ⅰ）化合物及其盐与溶剂化物，

式中X¹和Y¹可同可不同，为CH或N;

X²是CH，或当X¹是CH时也可为N;

Y²是N，或当Y¹是N时可为CH;

Z是N或N⁺R⁵

R¹是H或羟基，C₁-C₄烷基或2，2，2-三氟乙基;

R²是H，或当X¹和X²均为CH时，也可为氟、氯、溴原子或C₁-C₄烷基;

R³是H，或Y¹和Y²均为N时，也可为C₁-C₄烷基或羟甲基;

R⁴是H，或当Z是N时，也可为C₁-C₄烷基;

R⁵是C₁-C₄烷基或苯C₁-C₄烷基;

R⁶是萘基;苯硫基;未取代的苯基;取代苯基，其中取代基为C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，苯基C₁-C₃烷氧基，羟基，卤素（这里的卤素为氟、氯、溴或碘），CF₃，未取代苯基，由OH取代的苯基，吡啶基，NR⁷R⁸，NHSO₂R⁷，CONR⁷R⁸，或CO₂R⁷;由一个或多个萘基、苯基、OH或CO₂R⁷取代的C₁-C₄烷基;由一个或多个萘基、苯基、OH或CO₂R⁷取代的C₂-C₄链烯基;或者取代或未取代的C₅-C₇环烷基;且R⁷和R⁸可同可不同，为H或C₁-C₄烷基，或与所连氮原子一起形成饱和的5-7节环。

在下列各化学式中，下文中将用术语“A环”，“B环”和“C环”来描术式（Ⅰ）中的某些环：

对于药学应用，显而易见，由上式所涉及的盐将是生理学上可接受的盐，而其他的盐亦可找到用途，例如在制备式（Ⅰ）化合物及其生理学上可接受的盐方面。

本领域技术人员还可明显看到，式（Ⅰ）化合物至少含有一个手性中心（见式（Ⅰ）中的星号^＊），因而以一对旋光异构体（即对映体）的形式存在，本发明包括所有这些异构体及其混和物包括外消旋混和物。

式（Ⅰ）化合物的相宜生理可接受盐，包括与无机或有机酸生成的酸加成盐，（例如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，苯甲酸盐，萘甲酸盐，羟基萘甲酸盐，对甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，氨基磺酸盐，抗坏血酸盐，酒石酸盐，水杨酸盐，琥珀酸盐，乳酸盐，戊二酸盐，戊烯二酸盐，乙酸盐，丙三酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐和马来酸盐），及无机碱中和盐如碱金属盐（例如钠盐）。

式（Ⅰ）化合物的其它盐包括与三氟乙酸生成的盐。

须理解的是，本发明包括式（Ⅰ）化合物的所有异构体及其盐和溶剂化物，其中包括所有的互变异构和旋光异构形式，及其混合物（如外消旋混和物）。

还须理解的是，本发明包括式（Ⅰ）化合物的药学可接受衍生物。药学可接受衍生物意指式（Ⅰ）化合物的任何药学可接受酯或盐，或这种酯的溶剂化物，或者任何其他化合物，只要它在对受者投药时能（直接或间接）提供式（Ⅰ）化合物或其活性代谢产物或剩余物。

本领域技术人员会理解，式（Ⅰ）化合物可在化合物内任何官能基团上进行变化，产生其药学可接受衍生物。特别令人感兴趣的衍生物是在羧基或脒官能团上有变化的化合物。

这些令人感兴趣的化合物，包括式（Ⅰ）化合物的羧酸酯。这些酯的例子包括C₁-C₆烷基酯，优选C₁-C₃烷基酯，诸如乙酯。

作为药学可受衍生物，令人感兴趣的其他化合物包括式（Ⅰ）化合物的苯甲酰脒、烷氧羰基脒和二烷氧基氧膦基脒的衍生物，它们的制备可通过脒基变化来进行。

本领域技术人员还会知道，式（Ⅰ）化合物的药学可受衍生物可在多于一个的位置上衍生。

本领域技术人员还会理解，式（Ⅰ）的羧酸酯衍生物，可用作制备式（Ⅰ）化合物的中间物，或作为式（Ⅰ）的药学可受衍生物，或两者皆可，

术语“烷基”作为基团或基团的一部分，意指直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。

式（Ⅰ）化合物中，优选下列含义：

X¹和X²均是CH;

Y¹是N;

Z优选N;

R¹是H或OH;

R¹特别优选H;

R²是H;

R³代表氢原子;

R⁴是H;

R⁶是萘基;苯硫基;未取代苯基;由C_1-4烷氧基、苯C_1-3烷氧基、羟基、氟、溴、CF₃、未取代苯基、CH取代的苯基、吡啶基、NH₂、N（C_1-4烷基）₂、NHSO₂C_1-4烷基、CONR⁷R⁸（其中R⁷和R⁸与所连氮原子一起形成5-7节饱和环）或CO₂H;由一个或多个萘基、苯基、OH、CO₂C_1-4烷基或CO₂H取代的C_1-4烷基;由一个或多个萘基、苯基、OH、CO₂C_1-4烷基或CO₂H取代的C_2-4链烯基;或一个不饱和C_5-7环烷基;最优选的R⁶是未取代苯基或4-位上取代苯基，取代基为氟，溴，CF₃，未取代苯基，由OH、吡啶基、NH₂、N（C_1-4烷基）₂、NHSO₂C_1-4烷基、CONR⁷R⁸（其中R⁷和R⁸与所连的氮原子一起形成5-7节饱和环）或CO₂H取代的苯基。

当R²代表氯、溴原子或C_1-4烷基时，R²最好在相对脒基的间位上。

须理解的是，本发明包罗了此上所提及优选及特指基团的所有组合。

本发明特别优选的化合物是：

4-[4-[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-苯基-1-哌啶乙酸及其生理学可受盐和溶剂化物;

1′-[4-（氨基亚氨甲基）苯基]-α-苯基[4，4′-双哌啶]-1-乙酸及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（4-甲氧苯基）-1-哌啶乙酸及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（4-氟苯基）-1-哌啶乙酸及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-[（甲磺酰）氨基]苯基]-1-哌啶乙酸及其生理学可受盐和溶剂化物;

本发明其他优选化合物包括：

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（1-萘甲基）-1-哌啶乙酸及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（萘甲基）-1-哌啶乙酸及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（4-溴苯基）-1-哌啶乙酸及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-苯基-1-哌啶乙酸甲酯及其生理学可受盐和溶剂化物;

1′[4-[氨基（羟亚氨基）甲基]苯基]-α-苯基[4，4′-双哌啶]-1-乙酸甲酯及其生理学可受盐和溶剂化物;

1′[4-（氨亚氨甲基）苯基]-α-苯基[4，4′-双哌啶]-1-乙酸甲酯及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-[氨基（羟亚氨基）甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-（4-甲氧苯基）-1-哌啶乙酸甲酯及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（4-甲氧苯基）-1-哌啶乙酸甲酯及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（4-溴苯基）-1-哌啶乙酸甲酯及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-[氨基（羟亚氨基）甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-（4-氟苯基）-1-哌啶乙酸甲酯及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（4-氟苯基）-1-哌啶乙酸甲酯及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-[氨基（羟亚氨基）甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-（2-萘基）-1-哌啶乙酸甲酯及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（2-萘基）-1-哌啶乙酸甲酯及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（2-萘基）-1-哌啶乙酸及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-[氨基（羟亚氨基）甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-（1-萘基）-1-哌啶乙酸乙酯及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（1-萘基）-1-哌啶乙酸及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-[氨基（羟亚氨基）甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-（2-甲氧苯基）-1-哌啶乙酸甲酯及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（2-甲氧苯基）-1-哌啶乙酸甲酯及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（2-甲氧苯基）-1-哌啶乙酸及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-[氨基（羟亚氨基）甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-（苯甲氧基）苯基]-1-哌啶乙酸甲酯及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-（苯甲氧基）苯基]-1-哌啶乙酸甲酯及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（4-羟苯基）-1-哌啶乙酸甲酯及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（4-羟苯基）-1-哌啶乙酸及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（羟甲基）-1-哌啶乙酸甲酯及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（羟甲基）-1-哌啶乙酸及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-[氨基（羟亚氨基）甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-（[1，1′-二苯基]-4-基）-1-哌啶乙酸甲酯及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（[1，1′-二苯基]-4-基）-1-哌啶乙酸甲酯及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（[1，1′-二苯基]-4-基）-1-哌啶乙酸及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-[氨基（羟亚氨基）甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-（三氟甲基）苯基]-1-哌啶乙酸甲酯及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-（三氟甲基）苯基]-1-哌啶乙酸甲酯及其生理学可受盐和溶剂化物;4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-（三氟甲基）苯基]-1-哌啶乙酸及其生理学可受盐和溶剂化物;

2-[4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶基]-3-甲基丁二酸1-（1，1-二甲基乙基）·4-乙基酯及其生理学可受盐和溶剂化物;

2-[4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶基]-3-甲基丁二酸1-氢·4-乙基酯及其生理学可受盐和溶剂化物;

2-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶基]-3-甲基丁二酸及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（1-羟基-1-苯乙基）-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（1-羟-1-苯乙基）-1-哌啶乙酸及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（1-苯乙基）-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（苯乙基）-1-哌啶乙酸及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（1-环己烯-1-基）-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（1-环己烯-1-基）-1-哌啶乙酸及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（4′-羟基[1，1′-二苯基]-4-基）-1-哌啶乙酸甲酯及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（4′-羟基[1，1′-二苯基]-4-基）-1-哌啶乙酸及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-（4-吡啶基）苯基]-1-哌啶乙酸甲酯及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-（4-吡啶基）苯基]-1-哌啶乙酸及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（2-噻吩基）-1-哌啶乙酸及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（3-噻吩基）-1-哌啶乙酸甲酯及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（3-噻吩基）-1-哌啶乙酸及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-[氨基（羟氨基）甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-（二甲氨基）苯基]-1-哌啶乙酸乙酯及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-（二甲氨基）苯基]-1-哌啶乙酸乙酯及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-（二甲氨基）苯基]-1-哌啶乙酸酯及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-[氨基（羟亚氨基）甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-[（甲磺酰）氨基]苯基]-1-哌啶乙酸乙酯及其生理学可受盐和溶剂化物;

α-[4-（乙酰氨基）苯基]-4-[4-[4-[氨基（羟亚氨基）甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸乙酯及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-氨苯基）-1-哌啶乙酸及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-[氨基（羟亚氨基）甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-（1-吡咯烷基羰基）苯基]-1-哌啶乙酸甲酯及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-（1-吡咯烷基羰基）苯基]-1-哌啶乙酸甲酯及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-（羧苯基）-1-哌啶乙酸及其生理学可受盐和溶剂化物;

式（Ⅰ）化合物抑制血小板凝结，这正如用Born型光学凝结计对人体凝胶过滤血小板（GFP）进行研究所验证的那样。（Born，G.V.，1962，Nature，194，927-929）。

考虑到它们的血纤维蛋白原拮抗药活性，本发明化合物用在人类医学和兽医学是令人感兴趣的，特别是用在血栓疾病的处理和预防。血栓疾病的具体例子是本领域所熟知的。它们包括闭塞血管疾病，诸如心肌梗塞，心脏病致死，心绞痛，瞬间局部缺血发作和血栓中风，动脉硬化，血管壁疾病，外周血管疾病，肾病，视网膜病，术后血栓，肺栓塞，深度静脉血栓和视网膜静脉血栓。本发明化合物用在器官移殖（特别是心脏和肾）、冠状动脉分流术、外周动脉分流术、血管形成术、血栓溶解和动脉内膜切降术之后防止术前和术后并发症方面也有意义。

本发明化合物也可用来治疗或预防另外一些与糖蛋白复体GPⅡb/Ⅲa或其他整合（integrin）受体有连带关系的疾病。因此，例如本发明化合物可促使创伤愈合并可用来治疗骨质疏松。

本发明化合物也可用于治疗某些癌疾病。例如本发明化合物可用来防止或延缓癌转移。

按照本发明的另一方面，我们提供式（Ⅰ）化合物及其生理学可受盐或溶剂化物，供人类医学或兽医学之用，尤其供治疗或预防血栓疾病之用。

按照本发明另一方面，我们提供了式（Ⅰ）化合物或其生理学可受盐或溶剂化物供制造血栓疾病治疗或预防药物的应用。

按照本发明的又一方面，我们提供了对人或动物原患有或易患血栓疾病的治疗方法，该方法包括向所说受疗者给以有效量的式（Ⅰ）化合物或其生理学可受盐或溶剂化物。

应当理解，式（Ⅰ）化合物可有益地与一种或多种其他治疗剂结合使用。适宜辅助治疗剂的例子，包括血栓溶解剂或其他激厉血栓或血纤维蛋白溶解的化合物以及胞毒药物。还应了解，本发明包括了式（Ⅰ）化合物及其生理学可受盐或溶剂化物与一种或多种治疗剂结合使用的用途。

式（Ⅰ）化合物及其生理学可受盐和溶剂化物通常以药物组合形式给药。因此，本发明的另一方面，我们提供了含有适用于人体医学或兽医学的式（Ⅰ）化合物或其生理学可受盐或溶剂化物的药物组合物。这些组合物可与一种或多种生理学可受的载体或赋形剂混和，以常规方式供使用。

本发明的化合物可制成任何适当给药方式所需的剂型。例如，该化合物可配制成局部投药的剂型或吸入投药的剂型，更优选配制成经口或肠胃外投药的剂型。

对经口给药，药物组合物可采用的形式例如为片剂，胶囊剂，粉剂，溶液剂，糖浆或悬浮液等，这些剂型皆以适当赋形剂按常规方式制备。

对肠胃外给药，药物组合物则可制成注射剂或连续输注剂（例如经静脉，经血管或经皮下）。该组合物采取的形式如水质或油质赋形剂中的悬浮液，溶液或乳液，并可含有配制剂如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。对注射给药，它们采取的存在形式为一个单位剂量或多个单位剂量，最好加入防腐剂。

作为对肠胃外给药的选择，有效成分也可取能用合适赋形剂再配制的粉末形式。

本发明化合物也可配制成缓释制剂型。这种长效剂型可以植入方式（例如皮下或肌肉）或以肌肉注射方式给药。因此，举例来说，本发明化合物可用合适的聚合材料或疏水材料（如以可接受油包的乳液形式）或者离子交换树脂来进行剂型加工，或者以溶解度小的可溶解衍生物，例如低溶盐的形式来进行剂型加工。

如上所述，本发明化合物可与其他治疗剂结合使用。因此，本发明在另一个方面，提供一种复方药剂，它包括式（Ⅰ）化合物或其生理学可受盐或溶剂化物与另外的治疗剂，特别是血栓溶解剂。

上面提及的复方药剂可方便地以药物制剂形式供使用，从而包括上面所定义复方药剂和可配伍载体或赋形剂的药物制剂构成了本发明的另一方面。这种复方药剂的各别成分既可先后也可同时以分别的剂型或复配的剂型给药。

当式（Ⅰ）化合物或其生理学可受盐或溶剂化物与治疗同样疾病的第二种治疗剂结合使用时，每种化合物的剂量则不同于该化合物单独使用时的剂量。本领域技术人员都不难知道合宜的剂量。

用于处理人体的式（Ⅰ）化合物每日的剂量建议为0.01mg/kg至30mg/kg，可方便地分成1-4次剂量给药。所用的精确剂量取决于病员的状况和年令以及给药途径。因此，例如适合于系统给药的日剂量可为0.1-10mg/kg。

下面详述制备式（Ⅰ）化合物及其盐和溶剂化物的适宜方法。下列各式中，除非另有说明外，X¹，X²，Y¹，Y²，Z，R¹，R²，R³，R⁴，R⁵和R⁶皆同上面式（Ⅰ）中所述的定义;R^P则代表保护基;Hal代表卤原子，如溴。

因此，按照第一种工艺（A），可由式（Ⅱ）化合物制备R¹是H的式（Ⅰ）化合物，

方法是将所说式（Ⅱ）化合物用合适的烷基化试剂进行处理，随后用溶于合适溶剂如醇溶剂（例如甲醇）的产氨物（例如乙酸铵）于加温下（如回流）与之反应，尔后除去羧酸保护基。烷基化（如乙基化）可方便地用溶于合适溶剂（如二氯甲烷）的一种适宜三烷基盐（如四氟硼酸三乙

）于室温下进行。作为选择，烷基化也可使用溶于合适溶剂如酮（例如丙酮）的烷基或苄基的卤化物（如碘甲烷），在加温下（例如回流）进行。显然，如果用C_1-4烷基或苯基C_1-4烷基的卤化物进行烷基化，也可发生形成Z是N⁺R⁵的化合物的烷基化。

按照另一种工艺（B），可由式（Ⅲ）化合物或其被保护的衍生物来制备R¹是羟基的式（Ⅰ）化合物，

方法是将所说式（Ⅲ）化合物用羟胺或其酸加成盐（如羟胺盐酸盐），在合适碱如碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐（如碳酸钾）或者醇盐如叔丁醇钾存在下，并在合适溶剂如醇（如甲醇或叔丁醇）中进行处理，随后在必要时，除掉存在的所有保护基。当使用碳酸盐或碳酸氢盐时，与羟胺或其酸加成盐的反应，可方便地在加温下（如回流）进行。用醇盐时，反应可方便地在大约20-80℃的温度范围内进行。

还按照另一种工艺（C），可制备R¹是羟基、C_1-4烷基或2，2，2-三氟乙基的式（Ⅰ）化合物，方法是将式（Ⅱ）化合物用前述工艺（A）中适宜的烷基化剂进行处理，随后将现生成的硫代亚胺酸盐与一种胺R¹NH₂（这里的R¹是羟基、C_1-4烷基或2，2，2-三氟乙基）反应，然后除掉羧酸保护基。与胺R¹NH₂的反应可方便地在加温下，在适当溶剂中进行，溶剂举例为醇（如甲醇）或醚（如四氢呋喃）。

还要按照工艺（D），也可制备式（Ⅰ）化合物，方法是将后面所述的式（Ⅳ）化合物与醇（如乙醇）在酸性条件下进行反应，随后将所得亚胺酸盐与一种产氨物（如乙酸铵）或一种胺R¹NH₂（这里的R¹是羟基、C_1-4烷基或2，2，2-三氟乙基）分别在前面工艺（A）或（C）所述条件下进行处理，或在环境温度下进行处理，随后除去羧酸保护基。

按另一种工艺（E），可利用其他的式（Ⅰ）化合物作为前体，通过互相转化来制备式（Ⅰ）化合物。因此，举例来说，R¹是H的式（Ⅰ）化合物可用R¹是羟基的式（Ⅰ）相应化合物，利用催化氢化方法，在溶剂如醇（例如乙醇），或乙酸最好在乙酐存在下来制备。合适的催化剂包括阮内镍，或常规的钯、铂或铑催化剂。

还按照另一种工艺（F），可方便地制备R¹是氢、C_1-4烷基或2，2，2-三氟乙基，且“C环”代表的式（Ⅰ）化合物，方法是将式（Ⅻ）化合物在加压下并存在铂催化剂（如PtO₂）时进行氢化，

（其中R¹是氢，C_1-4烷基或2，2，2-三氟乙基），之后除去羧基保护基。该反应可方便地在溶剂如醇（例如乙醇）中，并在有或没有酸如盐酸存在下进行。

制备式（Ⅰ）化合物的另一种工艺（G）包括将保护了的式（Ⅰ）化合物衍生物脱保护。在此工艺的一个具体实施方案中，用带保护羧基的式（Ⅰ）化合物衍生物可制备式（Ⅰ）化合物。

合适的羧基保护基，举例来说，包括Theodora，W，Green所著“有机合成中的保护基”（第2版）（John Wiley and Sons，1991）中所述的那些，该书中也叙述了除去保护基的方法。特种羧基保护基，举例来说，包括羧酸酯基如羧酸烷基或芳烷基酯，其中酯官能团部分的烷基或芳烷基例如为甲基、乙基、叔丁基、甲氧甲基、苄基、二苯基甲基、三苯甲基、或对硝基苄基。当酯是非支链烷基（如甲基）酯时，去保护可在酸水解条件下，如用盐酸进行。叔丁酯基和三苯甲酯基的去除可在缓和的酸水解条件下进行，例如用甲酸或三氟乙酸在室温下进行，或用溶于乙酸的盐酸来进行。苄酯基、二苯甲酯基和硝基苄酯基可通过金属催化剂（例如钯）存在下的氢解来去除。

当要求式（Ⅰ）化合物的特定异构体形式时，例如在该化合物是季铵盐的情况下，将制备性高效液相色谱（h.p.l.c）用于上述工艺（A）-（G）的终产物或在所说各工艺的任何最终脱保护步骤之前使用该色谱，可以方便地分离所要求的异构体。

可用式（Ⅳ）化合物来制备式（Ⅱ）化合物，

方法是将所说式（Ⅳ）化合物用硫化氢处理。该反应可在溶剂如二甲酰胺或吡啶中，并在有机碱如一种胺（例如三乙胺）存在下方便地进行。

也可由式（Ⅳ）化合物制备未保护的式（Ⅲ）化合物，这是通过将羧酸保护基R^P按照前面工艺（E）所述方法去掉来进行的。

可方便地制备“C环”是

的式（Ⅳ）化合物，方法是用“C环”是

的相应式（Ⅳ）化合物按照上面工艺（A）所述方法进行烷基化。

的式（Ⅳ）化合物，方法是将式（Ⅴ）化合物和式（Ⅵ）化合物在还原条件下进行反应，

（式中，R⁶如上所限定或如其带保护基衍生物中所限定，但保护基不是苯基或萘基）。

因而例如，式（Ⅴ）和式（Ⅵ）化合物的混合物可用诸如金属氢硼化物的还原剂来处理，此时应存在合适的酸和溶剂，室温进行。该还原反应可方便地使用溶于溶剂如醇（甲醇）的氰基氢硼化钠，在一种酸（如盐酸）存在下，最好还使用分子筛来进行。作为选择，这种还原也可用三乙酰氧基氢硼化钠，溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷，在一种酸（如乙酸）存在下进行。

可由一种N-保护（例如N-苄基保护）的哌啶-4-酮，任选由C_1-4烷基取代的，来制备式（Ⅵ）化合物，方法是去掉保护基，之后用LCHR⁶CO₂R^p来处理，这里的R⁶如同上面式（Ⅵ）中所定义，L是一种离去基团，诸如卤原子（如溴）或磺酸酯基（例如甲磺酸酯基）。当保护基是诸如苄基的芳烷基时，保护基的去除可在过渡金属催化剂如钯催化剂（例如pd（OH）₂）存在下通过氢解进行。

因此，举例来说，其中R⁶是萘基、苯基、萘C_2-4烷基或苯C_2-4烷基的式（Ⅵ）化合物，可利用一种前叙的试剂HalCHR⁶CO₂R^p（其中R⁶是萘基，苯基，萘基C_2-4烷基或苯C_2-4烷基），最好在一种合适的碱诸如碱金属碳酸盐或碳酸氢盐（如碳酸钾）存在下，并在诸如腈（如乙腈）的溶剂中，方便地在加温下（回流）进行制备。

化学式HalCHR⁶CO₂R^p（其中，R⁶的定义同上）的试剂是一些公知化合物，可用标准方法或者通过相应的α-卤代羧酸的酯化，或者通过相应羧酸酯的α-卤代化来制备。上面的α-卤代羧酸和羧酸酯是公知化合物，用常规化学方法容易制得。

R⁶是C_5-7环烷基或取代苯基。（其中取代基选自C_1-4烷氧基、苯C_1-3烷氧基或保护了的羟基或卤原子）的式（Ⅵ）化合物，可用前述的试剂RO₂SOCHR⁶CO₂R^p（其中R⁶是C_5-7环烷基或取代苯基，苯基上的取代基选自C_1-4烷氧基，苯C_1-3烷氧基，被保护的羟基或卤原子，且RO₂SO是磺酸酯基如甲磺酸酯基），并优先在一种碱如碱金属碳酸氢盐（例如碳酸氢钠）或碳酸盐（如碳酸钾）存在下进行制备。该反应易于在极性非质子传递溶剂如二甲亚砜中，并优选在加温下（如80-100℃）进行。

化学式RO₂SOCHR⁶CO₂R^p的试剂（其中R⁶和RO₂SO恰如上面所限定）可在标准条件下，用相应的α-羟基羧酸来制备。α-羟基羧酸是公知化合物，可用本领域公知方法制得。

R⁶如上面式（Ⅵ）中所限定，“B环”是

的式（Ⅳ）化合物，可用式（Ⅶ）化合物和式（Ⅷ）化合物的反应来制备，

（其中R⁶的定义同上面式（Ⅵ）中所述），反应在碱诸如碱或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐（如碳酸氢钠）存在下，在相宜溶剂如非质子传递极性溶剂（如二甲亚砜，乙腈或二甲基甲酰胺）中，方便地在加温下进行。

可从式（Ⅵ）化合物制式（Ⅷ）化合物，方法是将所说式（Ⅵ）化合物与一种被保护（如N-苄基保护的）或未保护的适宜哌嗪衍生物反应，反应在如前述式（Ⅴ）和式（Ⅵ）化合物间反应的还原条件下进行，之后在适当情况下，用例如前面叙及的常规条件去掉存在的N-保护基。

可由式（Ⅸ）化合物制备R⁶为式（Ⅵ）限定的基团且“B环”

的式（Ⅳ）化合物，

方法是在上面制备式（Ⅵ）化合物所述条件下，用试剂LCHR⁶CO₂R^p来处理所说的式（Ⅸ）化合物。

可由式（Ⅶ）化合物制取式（Ⅸ）化合物，方法是在前面所述制备式（Ⅳ）化合物的条件下将式（Ⅶ）化合物与式（Ⅹ）化合物反应。

R⁴是氢的式（Ⅹ）化合物是公知化合物。可通过将式（Ⅺ）的化合物氢化来制备R⁴是烷基的式（Ⅹ）化合物。

制备式（Ⅺ）化合物可通过使4-卤代吡啶衍生物与4-吡啶基硼酸反应，优选在合适的过渡金属催化剂如钯催化剂[例如四（三苯基膦）钯（0）]以及合适的碱如碱金属碳酸盐（如碳酸钠）存在下进行反应。该反应可方便地在诸如含水醚（如含水1，2-乙二醇二甲醚）的溶剂中进行。

R¹是氢的上述式（Ⅻ）化合物可由式（ⅩⅢ）化合物制备，

使用前述制备式（Ⅰ）化合物的条件由式（Ⅳ）化合物经由式（Ⅱ）化合物来制备。

R¹是C_1-4烷基或2，2，2-三氟乙基的式（Ⅻ）化合物也可在工艺（C）或（D）所述条件下，由式（ⅩⅢ）化合物来制备。

R⁶是前述式（Ⅵ）所限定的式（ⅩⅢ）化合物，可由式（ⅩⅣ）化合物来制备，

方法是用试剂LCHR⁶CO₂R^p进行处理，所用条件同前述制备式（Ⅵ）化合物的条件，只不过该反应可方便地在无碱存在下进行。

“B环”是

的式（ⅩⅣ）化合物，可通过式（Ⅴ）化合物与适宜4-卤代吡啶在诸如醇之类溶剂（如丁醇）中反应来制备。

“B环”是

的式（ⅩⅣ）化合物，可通过式（ⅩⅤ）化合物与式（Ⅶ）化合物反应来制备，反应条件如前述式（Ⅶ）和式（Ⅷ）化合物之间的反应条件。

式（ⅩⅤ）化合物可用合适的4-卤代吡啶与合适的哌嗪在前述由式（Ⅶ）化合物制备式（Ⅳ）化合物的条件下进行反应来制备。

“B环”是

的式（Ⅴ）化合物，可通过哌嗪

与式（Ⅶ）化合物，在碱性条件下反应来制备。合适的碱包括碱或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸氢钠或碳酸钾。该反应可方便地在溶剂如二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，在加温下（例如100-200℃）进行。

“B环”是

的式（Ⅴ）化合物，可由式（ⅩⅥ）化合物在合适的还原条件下来制得。

将式（ⅩⅥ）化合物方便地用溴化苄在溶剂如醇溶剂（例如乙醇）或卤化烃（例如二氯甲烷）中，并在加温下处理，以产生式（ⅩⅦ）的盐，它可被还原。

例如用诸如氢硼化钠的氢硼化物还原剂，在合适的溶剂如一种醇（例如乙醇）或二甲基甲酰胺或这些溶剂的混合物中，还原成式（ⅩⅧ）化合物。

将式（ⅩⅧ）化合物的苄基除去，并将双键还原，就得到所要求的式（Ⅴ）化合物。去除苄基可方便地在钯催化剂如pd（OH）₂碳载体存在下，进行氢解来实现，或者通过用氯甲酸1-氯乙酯在碱如“质子海绵”存在下，进行反应，随之用甲醇处理来实现。双键的还原，可方便地通过诸如披铂碳或氧化铂之类的催化剂或诸如碳载氢氧化钯的钯催化剂存在下，且在有或没有酸（如盐酸）存在下进行氢化来实现。

可用式（ⅩⅢ）化合物通过还原和氢化来制备“C环”

的式（Ⅳ）化合物，反应条件如同前述的式（ⅩⅦ）和式（ⅩⅧ）化合物的还原和氢化条件。

式（ⅩⅥ）化合物可在常规条件下，将式（Ⅶ）化合物转换成相应的式（ⅩⅨ）的硼酸，

以后用一种4-卤代吡啶如4-溴吡啶在前述制备式（Ⅺ）化合物的条件下与所说的式（ⅩⅨ）化合物反应来制备。

制备式（ⅩⅥ）化合物还可在前述硼酸偶联条件下，将卤素是溴原子的适当式（Ⅶ）化合物与式（ⅩⅩ）化合物进行反应。

式（ⅩⅩ）化合物属公知化合物，见W.J.Thompson等人在《有机化学杂志》，1988，53，2052。

式（Ⅶ）化合物或者是公知化合物，或者可用常规化学方法由公知的式（Ⅶ）化合物来制备。

式（Ⅰ）化合物或其中的“A环”是个C_1-4烷基取代苯基的中间产物，可方便地制备，方法是通过将“A环”是溴取代苯基的相应化合物的改性来制备。因此，举例来说，可将溴取代的中间产物用锌试剂RZnBr（其中R是C_1-4烷基）在钯催化剂如1-氯[1，1′-双（二苯基膦基）二茂铁]钯（Ⅱ）存在下进行处理。烷基化也可用锡试剂R₄Sn（其中R是C_1-4烷基），在钯催化剂如双（三苯基膦）苄基钯的氯化合物存在下进行。

式（Ⅰ）化合物，或其中R⁶是个被C_1-4烷基取代的苯基的中间产物，可在正如上述制备式（Ⅰ）化合物或其中“A环”是C_1-4烷基取代1，4-亚苯基的中间产物的条件下制备。

R⁶是上述式（Ⅵ）中所限定，“B环”是

的式（Ⅳ）化合物，也可在前述制备式（Ⅵ）化合物的条件下，用试剂LCHR⁶CO₂R^P处理式（ⅩⅪ）化合物来制备。

制备式（ⅩⅪ）化合物可用式（Ⅴ）化合物与被或不被C_1-4烷基取代的N-保护哌啶-4-酮，在还原条件（例如前述式（Ⅴ）和式（Ⅵ）化合物之间反应时的还原条件）下反应，随后去除N-保护基。合适的保护基包括-CO₂AlK（这里的AlK是个烷基如叔丁基），或芳烷基如苄基。前一种保护基可通过酸水解（例如在室温用三氟乙酸）去除，而后者则在前述去除式（ⅩⅧ）化合物苄基的条件下进行。

R⁶如同上面式（Ⅵ）中所限定，“A环”是

的式（Ⅳ）化合物，它的制备可通过用合适的无机腈如氰化钠，在钯催化剂[例如四（三苯基膦）钯（0）]存在下来处理式（ⅩⅫ）的相应卤代化合物（式中R⁶如式（Ⅵ）中所限定）。

反应可方便地在溶剂如芳羟（例如甲苯）中，且优选在氧化铝存在下加温进行。

制备式（ⅩⅫ）化合物可使2，5-二卤代吡啶（如2，5-二溴吡啶）同式（ⅤⅢ）化合物或（ⅩⅩⅢ）化合物（式ⅩⅩⅢ中的R⁶如式（Ⅵ）中所限定），视合适而定进行反应。该反应可方便地在上面对式（Ⅶ）和式（Ⅷ）化合物之间的反应所述条件下进行。

的式（Ⅸ）化合物，可方便地用式（ⅩⅩⅣ）化合物以上述由式（ⅩⅫ）化合物制备式（Ⅳ）化合物的步骤来制备。

式（ⅩⅩⅣ）化合物的制备可通过使2，5-二卤代吡啶（如2，5-二溴吡啶）与式（Ⅹ）化合物反应来进行，反应条件即前述式（Ⅶ）和式（Ⅷ）化合物之间的反应条件。

的式（ⅩⅣ）化合物，其制备可由式（ⅩⅩⅤ）化合物采用前述由式（ⅩⅫ）化合物制式（Ⅳ）化合物的工艺步骤来进行。

制备式（ⅩⅩⅤ）化合物可使2，5-二卤代吡啶（如2，5-二溴吡啶）与式（ⅩⅤ）化合物进行反应，反应时用前述式（Ⅶ）和式（Ⅷ）化合物之间反应的条件。

的式（Ⅴ）化合物制备可用前述由式（ⅩⅩⅡ）化合物制式（Ⅳ）化合物的工艺步骤，以式（ⅩⅩⅥ）化合物来制。

式（ⅩⅩⅥ）化合物可使2，5-二卤代吡啶（如2，5-二溴吡啶）与一种合适的哌嗪衍生物，在前述式（Ⅶ）和式（Ⅷ）化合物之间反应的条件下反应来制备。

式（ⅩⅩⅢ）化合物可通过将式（Ⅹ）化合物用一种试剂LCHR⁶CO₂R^p处理来制备，处理时采用前述制备式（Ⅵ）化合物的条件。

由式（ⅩⅩⅦ）化合物可制备“A环”是

的式（ⅩⅥ）化合物，制备时按照前述使用式（ⅩⅩⅡ）化合物的方法，使所说化合物与一种合适的无机腈反应。

式（ⅩⅩⅦ）化合物可使2，5-二卤代吡啶（如2，5-二溴吡啶）与式（ⅩⅩ）化合物，在前述硼酸偶联条件下进行反应来制备。

上述卤代吡啶及二卤代吡啶是本领域公知的。烷基取代的卤代吡啶或是Chem.Pharm.Bull.1988，36，2244和J.Het.Chem.，1988，25，81中所述的已知化合物，或可按其中所述方法来制备。

可制备R⁶是苄基或萘甲基的式（Ⅳ）化合物，方法是将式（ⅩⅩⅧ）化合物用诸如氨基化锂（例如二（三甲硅烷基）氨化锂或二异丙基氨化锂）之类强碱，在合适溶剂中（如四氢呋喃）于低温（如-70℃）下处理，之后在-70℃至室温之间进行烷基化。

进行烷基化时，例如可用苄基或萘甲基的卤化物（例如苄基溴或萘甲基溴）。

本领域技术人员会理解，本文所述的某些制备化合物（Ⅰ）或其中间产物的工艺步骤方法，也许不能用于某些可能的环和取代基的结合情况。

本领域技术人员还会看到，对上文所述的某些方法而言，产品的所要求的立体化学异构体或可通过用旋光纯原料起始来获得，或可通过合成中任何便利阶段上拆分外消旋混合物而获得。

终产物，中间产物或原料的拆分可用任何合适的本领域公知技术来进行，例如见E.L.Eliel所著“碳化合物的立体化学”（McGraw Hill，1962）和S.H.Wilen所著“拆分试剂表”一书。

上述某些中间产物是新化合物，而且应当了解的是，本文中所有新的中间产物，构成了本发明的又一方面。式（Ⅳ）化合物是关键性中间产物，并代表本发明的一个特殊方面。

式（Ⅰ）化合物在处理后以酸加成盐如三氟乙酸盐可被方便地分离。式（Ⅰ）化合物的生理学可接受的酸加成盐，可由相应的三氟乙酸盐来制备，方法是用常规方法进行离子交换，例如，使用诸如含水氢氨化钠的碱将三氟乙酸盐中和，然后加入合适的有机或无机酸。式（Ⅰ）化合物的无机碱中和盐，也可由相应的三氟乙酸盐通过加入合适的诸如氢化钠之类强碱来制备。

式（Ⅰ）化合物的溶剂化物（如水合物）可在前述工艺步骤之一的后处理操作过程中形成。

下面的制备方法和实施例阐明了本发明，但毫无任何限制含义。所有温度皆以℃为单位。薄层色谱（T.l.c.）是在硅胶板（silicaplate）上进行的。系统A的组成为二氯甲烷-乙醇-0.880氨。系统B是二氯甲烷-甲醇-0.880氨。制备性高效液相色谱（h.p.l.c.）的实施，是用Dynamax 60A C188μM 25cm×41.4mmi.d.柱，洗脱用混合溶剂，其组成为（ⅰ）0.1%三氟乙酸水溶液，（ⅱ）溶于乙腈的0.05%三氟乙酸溶液。分析性h.p.l.c的进行，则用Dynamax 60A C18 8μM 25cm×4.6mm i.d.柱，洗脱液同制备性h.p.l.c.所用者。

下面说明出现在例证表格中的简写略语：Me＝甲基，Et＝乙基，t-bu＝叔丁基，Ph＝苯基，Cy＝环己烯，Py＝吡啶，Th＝噻吩，Prr＝吡咯烷，MS＝质谱，h.p.l.c＝分析性h.p.l.c.（梯度分布10-90%（ⅱ）于25分钟之内），Ex＝实施例，Int＝中间产物。

中间产物1 4-（1-哌嗪基）苄腈

将4-氯苄腈（16.5g）与哌嗪（31g）和碳酸钠（26.1g）在二甲亚砜（300ml）中，于氮气氛下搅拌加热至180℃，保持20h。将混和物倾入水（1.21）中，用氯仿（3×500ml）萃取。用水洗涤有机层，干燥（MgSO₄），蒸发得标题化合物，为黄色油物物（23.6g）。

T.l.c.SiO₂（系统A83.5∶15∶1.5）Rf0.55。

中间产物2 4-氧-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯

4-哌啶酮-水盐酸盐（25g）和溶于乙腈（500ml）的二甲氨基吡啶（2g）以及三乙胺（100ml）的混合物，于冰浴中冷却，用二叔丁基碳酸氢酯（35.5g）处理。在氮气氛下，将该混合物室温搅拌过夜。真空去除乙腈，使残余物在乙酸乙酯（400ml）和IN盐酸（400ml）之间分配。水层用乙酸乙酯（2×200ml）萃取。合并乙酸乙酯萃取液后用盐水（400ml）洗涤，干燥（MgSO₄）后真空蒸发，得标题化合物白色晶状固体（15.9g）。

T.l.c.SiO₂（己烷∶乙酸乙酯＝1∶1）Rf0.4。

中间产物3 4-[4-（4-氰苯基）-1-哌嗪基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯

将中间产物2（15.9g）和中间产物1（14.95g）溶于无水四氢呋喃（500ml）所成的溶液，用冰醋酸（4.6ml）和三乙酰氧基氢硼化钠（22g）处理。将反应混合物在氮气氛下室温搅拌4.5h。真空浓缩该混合物，并使残余物在2N碳酸钠（500ml）和乙酸乙酯（500ml）之间分配。水层用乙酸乙酯（2×500ml）萃取。合并有机萃取液，用盐水（750ml）洗涤，真空去除溶剂，得灰白色固体。利用硅胶（Merk 9385）上快速色谱技术纯化，其中用二氯甲烷-甲醇（100∶1）并含有2%三乙胺的溶液进行洗脱，得标题化合物白色固体（19.2g）。

T.l.c.SiO₂（系统B，90∶10∶1）Rf0.67。

中间产物4 4-[4-（4-哌啶基）-1-哌嗪基]苄腈三氟乙酸盐

将中间产物3（17.3g）于三氟乙酸（100ml）及蒸馏水（10ml）中，在室温氮气氛下搅拌4.25h。在真空下浓缩反应混合物，残余物用乙醚研制纯化。将所得白色固体滤出，干燥，得标题化合物（24.0g）。

分析实测值：C，44.6;H，4.62;N，9.69;

C₁₆H₂₂N₄.2.6C₂HF₃O₂计算值：C，44.9;H，4.37;N，9.88%。

中间产物5 4-[4-（4-氰苯基）-1-哌嗪基]-α-苯基-1-哌啶乙酸甲酯

将中间产物4，α-溴苯基乙酸甲酯（2.49g）和碳酸钾（2.66g）在二甲基甲酰胺（100ml）中的混和物，在氮气氛和约100℃下加热过夜。真空去除二甲基甲酰胺，使残余物在乙酸乙酯（150ml）和水（150ml）之间分配。水层用乙酸乙酯（2×100ml）萃取。合并乙酸乙酯萃取液后，用1∶1的盐水∶水（2×200ml）和盐水（1×200ml）洗涤，干燥（MgSO₄），蒸发后得橙色油状物（3.66g）。以硅胶上（Merck 9385）快速色谱法纯化，其中用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1洗脱，得褐色固体状标题化合物（0.658g）。

T.l.c.SiO₂（9∶1，二氯甲烷∶甲醇）Rf0.33。

中间产物6 4-[4-[4-（氨基硫代甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-苯基-1-哌啶乙酸甲酯

在中间产物5（0.650g）溶于无水吡啶（50ml）和三乙胺（6.5ml）所成的溶液中，鼓泡通入硫化氢气体0.5h。塞好烧瓶，并室温搅拌反应混合物过夜。真空蒸发溶剂，残余物用3∶1己烷∶乙醚（100ml）研制纯化。滤出暗黄色固体，干燥，得标题化合物（0.527g）。

T.l.c.SiO₂（10∶1二氯甲烷∶甲醇）Rf0.07。

中间产物7 4-（[4，4′-二哌啶]-1-基）苄腈

将4，4′-二哌啶二盐酸盐（3.2g）溶于二甲亚砜（80ml）中，并加入碳酸钾（5.0g），并将混合物于130℃加热20分钟。加入4-氟苄腈（0.93g），将混合物在氮气氛下于130℃搅拌16h。混合物冷却后，加乙酸乙酯（250ml）并将其通过hyflo过滤。加水（200ml）并分离有机相。水相用乙酸乙酯（100ml）再萃取，合并有机萃取液后用水（2×100ml）和盐水（50ml）洗涤，干燥（Na₂SO₄），真空蒸发，得无色固态标题化合物（1.17g）。

T.l.c.SiO₂（系统A，29∶10∶1）Rf0.20。

中间产物8 1′-（4-氰苯基）-α-苯基[4，4′-双哌啶]-1-乙酸甲酯

将中间产物7（1.20g）和碳酸氢钠（750mg）的二甲亚砜（60ml）溶液用α-溴苯基乙酸甲酯（1.25g）处理，于100-110℃和氮气氛下加热18h。将冷后混合物倒入水（250ml）中，用乙酸乙酯（2×150ml）萃取;萃取液用水（2×100ml）和盐水（100ml）洗涤，干燥（Na₄SO₄），真空下蒸发，得一种固体。用己烷研制后，得奶油色固体标题化合物（1.62g）。T.l.c.SiO用三乙胺（二乙醚）掺涂Rf0.53。

中间产物9 4-哌啶酮盐酸盐

将N-苄基-4-哌啶酮（10g）溶于无水乙醇（100ml），用稀盐酸（2N，29ml）处理，于室温在Pearlmann氏催化剂（1g）上加压氢化18h。通过“hyflo”过滤除去催化剂，真空除溶剂后得标题化合物（8.59g）。

T.l.c.SiO₂（系统B，95∶5∶0.5）Rf0.33。

中间产物10 4-氧-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯

将中间产物9（8.5g）悬浮于乙腈（100ml）中，并用2-溴乙酸叔丁酯（11.1ml）和碳酸钾（17.3g）处理。将混合物加热回流24h。真空去除溶剂，使残余物在水（250ml）和乙酸乙酯（3×250ml）之间分配。用盐水（100ml）洗涤有机层，干燥（MgSO₄），真空蒸发后剩下黄色油状标题化合物（12.1g）。

T.l.c.SiO₂（系统B，95∶5∶0.5）Rf0.65。

中间产物11 4-[4-（4-氰苯基）-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯

将中间产物1（3g）溶于甲醇（100ml）所成的溶液，用中间产物10（6.84g）、1M盐酸乙醇（5ml）溶液和3号分子筛（～2.5g）处理。加入氰基氢硼化钠（1.06g），将混合物室温搅拌48h。真空去除溶剂，使残留物在水（25ml）和二氯甲烷（150ml）之间分配，过滤。将各滤液层分离，用二氯甲烷（3×100ml）萃取水层。合并有机层，盐水（100ml）洗涤，干燥（MgSO₄），过滤，真空蒸发，剩黄色油状物。用硅胶Merk9385进行快速色谱纯化，并用系统B（96∶4∶0.4）洗脱，得白色固体标题化合物（5.46g）。

分析性h.p.l.c.（梯度分布10-90%（ⅱ）于25分钟）R_T11.2分钟。

中间产物12 4-[4-（4-氰苯基）-1-哌嗪基]-α-（1-萘基甲基）-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯

将二（三甲基甲硅烷基）氨化锂（1M四氢呋喃溶液，11ml）加到中间产物11（3.0g）的无水四氢呋喃（75ml）溶液中，条件为氮气氛下-72℃。于-70℃搅拌溶液15分钟。将1-（溴甲基）萘（1.72g）的四氢呋喃（10ml）溶液在10分钟内向混合物中滴加，随后令溶液在18小时内达到室温。真空去除溶剂，加入饱和氯化铵水溶液（50ml）。用乙酸乙酯（3×75ml）萃取所得溶液，合并并干燥（MgSO₄）萃取液，真空蒸发，得黄色泡沫状物。用乙醚研制得黄色固态标题化合物（0.875g）。

T.l.c.（系统A，95∶5∶0.5）Rf0.75。

中间产物13 4-[4-[4-[氨基（羟亚氨基）甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-（1-萘甲基）-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯

将中间产物12（0.825g）的甲醇（20ml）悬浮液，用四等份的叔丁醇钾（0.061g）和盐酸羟胺（0.038g）以2h间隔加以处理，同时将混合物于氮气氛下加热回流。加入最后一份后，将混合物加热回流18h。冷却溶液，加入水（30ml），收集沉淀物，得奶油色固态标题化合物（0.7g）。

T.l.c.SiO₂（系统A，90∶10∶1）Rf0.65。

中间产物14 4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（1-萘甲基）-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯三氟乙酸盐

将含乙酐（0.177ml）的乙酸（7ml）加到中间产物13（0.698g）和10%碳载钯（0.140g）中。在一个大气压的氢气氛下搅拌悬浮液，直至中止摄取（2h）。滤掉催化剂，真空蒸发滤液。以制备性h.p.l.c纯化，得粉红色固体标题化合物（0.410g）。

分析性h.p.l.c.（梯度分布10-90%（ⅱ）25分钟内）R_t13.7分钟。

中间产物15 4-[4-（4-氰苯基）-1-哌嗪基]-α-（苯甲基）-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯

氮气氛下，于-72℃，将二（三甲基甲硅烷基）氨化锂（1M四氢呋喃溶液，3.4ml）加到中间产物11（1g）的无水四氢呋喃（25ml）溶液中。在10分钟内滴加苄基溴（0.309ml）的四氢呋喃（70ml）溶液，之后令溶液经18h达到室温。真空去除溶剂，加入饱和氯化铵水溶液（50ml）。用乙酸乙酯（3×75ml）萃取所得溶液，合并萃取液并干燥（MgSO₄），真空蒸发后，得黄色固体物。乙醚（20ml）研制后，得标题化合物（0.541g）。

T.l.c.（系统A，95∶5∶0.5）Rf0.55。

中间产物16 4-[4-[4-[氨基（羟亚氨基）甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-（苯甲基）-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯

中间产物15（0.513g）的甲醇（15ml）悬浮液，用四等份的叔丁醇钾（0.042g）和盐酸羟胺（0.026g）以2h间隔进行处理，同时将混合物在氮气氛下加热回流。最后一等份加入之后，将混合物再加热回流18小时。冷却溶液，加水（30ml），收集沉淀出来的白色固体物，得标题化合物（0.425g）。

T.l.c.（系统A，90∶10∶1）Rf0.55。

中间产物17 4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（苯甲基）-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯三氟乙酸盐

将含乙酐（0.110ml）的乙酸（6ml）加到中间产物16（0.397g）和10%碳载钯（0.08g）中。在一个大气压的氢气氛下搅拌悬浮液，直至中止摄取（2h）。通过酸洗hyflo过滤悬浮液，真空蒸发滤液。用制备性h.p.l.c（梯度分布10-70%（ⅱ），18分钟内）将其纯化，在R_T12.5分钟后，得奶油色固态标题化合物（0.381g）。

分析性h.p.l.c.（梯度分布10-90%（ⅱ）25分钟内）R_t12.65分钟。

中间产物18 α-羟基-4-甲氧基苯乙酸甲酯

4-甲氧基扁桃酸（1.7克）和1M氯化氢的甲醇溶液（50ml）于室温氮气氛下搅拌过夜。真空浓缩混合物，得淡黄色油状物（1.83g）。

T.l.c.SiO₂（1∶1，己烷∶乙酸乙酯）Rf0.4。

中间产物19 4-甲氧基-α-[（甲磺酰）氧基]苯乙酸甲酯

将中间产物18（1.833g）和三乙胺（1.95ml）的无水二氯甲烷（50ml）溶液，于0℃用甲磺酰氯（0.904ml）滴加处理。混合物于室温氮气氛下搅拌1h。将混合物倾入水（100ml）中，水层用二氯甲烷（2×75ml）萃取。合并有机萃取液，用冰冷8%碳酸氢钠（150ml）洗涤，干燥（MgSO₄），真空去除溶剂，得黄色油状标题化合物（2.05g）。

T.l.c.SiO₂（1∶1，己烷∶乙醚）Rf0.4。

中间产物20 4-[4-（4-氰苯基）-1-哌嗪基]-α-（4-甲氧苯基）-1-哌啶乙酸甲酯

将中间产物4（1.56g）、中间产物19（2.05g）和碳酸钾（1.03g）在无水二甲亚砜（30ml）中的混合物，在氮气氛下于80℃搅拌过夜。使混合物在乙酸乙酯（200ml）和水（200ml）之间分配。水层用乙酸乙酯（2×150ml）萃取。合并乙酸乙酯萃取液，并用盐水（300ml）洗涤，MgSO₄干燥，真空去除溶剂，得黄色油状物（4.51g）。以短程色谱纯化（在Merck7729硅胶上，洗脱用二氯甲烷∶甲醇，20∶1），得黄色油状物（2.81g）。使该黄色油状物溶于乙腈（15ml），进一步用制备性h.p.l.c纯化（梯度分布10-40%（ⅱ），10分钟内和40%（ⅱ）等浓度8分钟），在RT13.5分钟后得白色固体物。使该白色固体物在8%碳酸氢钠溶液（150ml）和乙酸乙酯（150ml）之间分配。水层用乙酸乙酯（2×100ml）萃取，合并有机层后干燥（MgSO₄），真空除却溶剂后得无色油状标题化合物（1.02g）。

T.l.c.SiO₂（系统B，89∶10∶1）Rf0.61。

中间产物21 4-溴-α-羟苯乙酸甲酯

在冰冷却的4-溴扁桃酸（4.9g）的甲醇（100ml）溶液中，鼓泡通入氯化氢气体60分钟。室温下搅拌混合物3天，真空去除溶剂，剩下无色油状物。将该油状物溶于乙酸乙酯（100ml），以8%碳酸氢钠水溶液（2×100ml），水（100ml）和盐水（100ml）洗涤，干燥（MgSO₄），真空蒸发，得无色油状标题化合物（2.95g）。

T.l.c.SiO₂（乙酸乙酯∶己烷，40∶60）Rf0.36。

中间产物22 4-溴-α-[（甲磺酰）氧基]苯乙酸甲酯

将中间产物21（2.95g）溶于无水二氯甲烷（50ml）和三乙胺（2.52ml）所成的溶液，于室温氮气氛下搅拌，在0℃下滴加甲磺酰氯（1.16ml）进行处理。继续于室温氮气氛下搅拌1h，加入甲磺酰氯（1.16ml），继续搅拌1h。将混合物倾入水（100ml）中，用二氯甲烷（2×100ml）萃取。合并有机层，用8%碳酸氢钠水溶液（150ml）洗涤，干燥（MgSO₄），过滤，真空蒸发，得暗黄色油状标题化合物（4.0g）。

T.l.c.SiO₂（乙醚∶己烷，1∶1）Rf0.23。

中间产物23 α-（4-溴苯基）-4-[4-（4-氰苯基）-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸甲酯

将中间产物4（3.86g），中间产物22（3.3g）和碳酸氢钠（2.57g）的混合物，溶于二甲亚砜（70ml），并于80℃氮气氛下加热4h。使该混合物在水（200ml）和乙酸乙酯（200ml）之间分配，水层用乙酸乙酯（100ml）萃取。合并有机层，用盐水和水的混合物（1∶1，3×200ml）洗涤，最后用盐水（200ml）洗涤，干燥（MgSO₄），真空蒸发，得黄色胶状物。硅胶（Merck9385）上快速柱色谱纯化（洗脱用系统B，97.5∶2.5∶0.2），得黄色固体标题化合物（3.19g）。

T.l.c.SiO₂（系统B，95∶5∶0.5）Rf0.27。

中间产物24 4-[4-[4-（氨基硫代甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（4-溴苯基）-1-哌啶乙酸甲酯

将中间产物23（1g）悬浮在无水二甲基甲酰胺（10ml）中，并用三乙胺（0.56ml）处理。在冰冷却的同时，将硫化氢气体鼓泡通入溶液20分钟。于室温搅拌24h后，加入碳酸钠水溶液（2N，100ml）滤出沉淀物，并用水和乙醚洗涤，干燥后得黄色固体标题化合物（1.40g）。

分析性h.p.l.c.（梯度分布10-90%（ⅱ），25min之内）R_T13.1min。

中间产物25 4-氟-α-羟苯乙酸甲酯

将4-氟扁桃酸（10g）溶于1M氯化氢甲醇（150ml）溶液，将所得溶液在氮气下于室温搅拌过夜。真空浓缩混合物，得浅黄色油状标题化合物（10.8g）。

T.l.c.SiO₂（1∶1，己烷∶乙酸乙酯）Rf0.46。

中间产物26 4-氟-α-[（甲磺酰）氧基]苯乙酸甲酯

中间产物25（10.83g）和三乙胺（12.3ml）溶于二氯甲烷（150ml）所成的溶液冷却到0℃，用甲磺酰氯（5.7ml）滴加处理。室温氮气氛下搅拌混合物1h。将混合物倾入蒸馏水（150ml）中，水层以二氯甲烷（100ml）萃取。合并有机萃取液，用冰冷却的5%碳酸氢钠水溶液（150ml）洗涤，再用盐水（150ml）洗涤，干燥（MgSO₄），真空除溶剂，得标题化合物黄色固体（14.1g）。

T.l.c.SiO₂（1∶1，己烷∶乙酸乙酯）Rf0.48。

中间产物27 4-[4-（4-氰苯基）-1-哌嗪基]-α-（4-氟苯基）-1-哌啶乙酸甲酯

将中间产物4（6g）、碳酸氢钠（2.4g）和中间产物26（7.56g）的混合物，在无水二甲亚砜（100ml）中于80℃和氮气氛下加热10h。使混合物在乙酸乙酯（400ml）和水（400ml）之间分配，水层用乙酸乙酯萃取（2×200ml）。合并乙酸乙酯萃取液，用水（2×400ml）和盐水（400ml）洗涤，干燥（MgSO₄），真空去除溶剂，得棕色油状物（9.5g）。以硅胶（Merck9385）快速色谱法纯化，用含2%三乙胺的乙酸乙酯洗脱，得黄色泡沫状标题化合物（4.89g）。

T.l.c.SiO₂用三乙胺（乙酸乙酯）掺涂Rf0.2。

中间产物28 2-萘乙酸甲酯

将2-萘乙酸（10g）溶于1M氯化氢甲醇液（100ml），氮气氛下于室温搅拌混合物48h。真空蒸发溶液，得奶油色固体标题化合物（10.8g）。

T.l.c.SiO₂（乙酸乙酯∶己烷，1∶9）Rf0.4。

中间产物29 α-溴-2-萘乙酸甲酯

将N-溴代琥珀酰亚胺（2.85g）和过氧化苯甲酰（0.36g）加到中间产物28（3g）的四氯化碳（35ml）溶液中，氮气氛下用光照（200w，钨灯）将溶液回流加热18h。冷却溶液并过滤，真空蒸发滤液，得浅棕色油状标题化合物，该油状物静置时即结晶（3.53g）。

T.l.c.SiO₂（乙酸乙酯∶己烷，5.95）Rf0.3。

中间产物30 4-[4-（4-氰苯基）-1-哌嗪基]-α-（2-萘基）-1-哌啶乙酸甲酯

中间产物4（2.0g），中间产物29（2.06g）和碳酸钾（2.24g）的混合物在二甲亚砜（50ml）中于70℃和氮气氛下加热3h。向冷却后的溶液加水（300ml），该混合物用乙酸乙酯（2×250ml）萃取。合并有机萃取液，用水（2×250ml）和盐水（500ml）洗涤，干燥（MgSO₄），真空蒸发，得浅棕色油状物。以硅胶（Merck9385）快速色谱法纯化，用系统A（98∶2∶0.2）洗脱，得奶油色泡沫状标题化合物（1.95g）。

T.l.c.SiO₂（系统A，95∶5∶0.5）Rf0.8。

中间产物31 α-溴-1-萘乙酸乙酯

将二异丙基氨化锂-（四氢呋喃）配合物（1.5M环己烷溶液，29.6ml），加入搅拌中的1-萘乙酸乙酯（8g）无水四氢呋喃（60ml）溶液，加入时温度为-70℃用氮气氛保护，并于-70℃继续搅拌30分钟。加入四溴化碳（14.6ml），由冷却浴中移出容器，并于室温搅拌混合物2h。加入氯化铵（100ml），并用乙酸乙酯（3×150ml）萃取。将合并并干燥（MgSO₄）后的萃取液真空蒸发，并将残余物用硅胶（Merck9385）快速色谱部分纯化，其中用己烷∶乙酸乙酯（95∶5）洗脱，得标题化合物的不纯样品（5.3g）。

T.l.c.SiO₂（乙酸乙酯∶己烷，95.5）Rf0.25。

中间产物32 4-[4-（4-氰苯基）-1-哌嗪基]-α-（1-萘基）-1-哌啶乙酸甲酯

将中间产物4（3g），中间产物31（4.83g）和碳酸钾（3.04g）在二甲亚砜（50ml）中的混合物，约于70℃及氮气下加热2h。冷却溶液，加入水（300ml），溶液用乙酸乙酯（2×250ml）萃取。合并有机萃取液，用水（2×400ml）和盐水（400ml）洗涤，干燥（MgSO₄），真空蒸发，得棕色油状物。用硅胶（Merck9385）快速色谱法纯化，其中以己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺（70∶30∶2）洗脱，得灰褐色泡沫状标题化合物（1.59g）。

T.l.c.SiO₂（系统A，95∶5∶0.15）Rf0.75。

中间产物33 α-羟基-2-甲氧苯乙酸甲酯

将2-甲氧基扁桃酸（二环己基铵盐）（5g）溶于1M氯化氢甲醇溶液（100ml）所成的溶液，于室温及氮气下搅拌过夜。

过滤混合物，将滤液真空浓缩，残余物用乙醚处理。滤出白色固体物，真空浓缩滤液，得黄色油状标题化合物（2.35g），该油状物在静置时结晶。

T.l.c.SiO₂（1∶1，己烷∶乙酸乙酯）Rf0.44。

中间产物34 2-甲氧基-α-[（甲磺酰）氧基]苯乙酸甲酯

将中间产物33（2.3g）的无水吡啶（40ml）溶液，于0℃滴加甲磺酰氯（1.13ml）进行处理。于室温及氮气氛下，搅拌混合物3h。

真空除去吡啶，使残余物在二氯甲烷（100ml）和冰冷的8%碳酸氢钠溶液（100ml）之间分配。水层用二氯甲烷（2×100ml）萃取，合并有机萃取液，干燥（MgSO₄），并真空蒸发，得浅棕色油状标题化合物（2.39g）。

T.l.c.SiO₂（1∶1，己烷∶乙酸乙酯）Rf0.56。

中间产物35 4-[4-（4-氰苯基）-1-哌嗪基]-α-（2-甲氧苯基）-1-哌啶乙酸甲酯

将中间产物4（1.81g）、中间产物34（2.39g）和碳酸氢钠（0.731g）在无水二甲亚砜（30ml）中的混合物于80℃及氮气下加热8h。

使该混合物在乙酸乙酯（200ml）和水（200ml）之间分配，用乙酸乙酯（2×150ml）萃取水层。合并有机萃取液，水（2×300ml）和盐水（300ml）洗涤，干燥（MgSO₄），真空去除溶剂，得黄色油状物（5.2g）。以硅胶（Merck9385）快速色谱法纯化，其中用含2%三乙胺的乙酸乙酯洗脱，得白色泡沫状标题化合物（1.59g）。

T.l.c.SiO₂用三乙胺（乙酸乙酯）掺涂Rf0.36。

中间产物36 α-羟基-4-（苯甲氧基）苯乙酸盐

将4-羟基扁桃酸（20g），苄基氯（14.4ml）和碳酸钾（36.5g）的混合物，在甲醇（500ml）中回流加热18h。使混合物冷到室温后，真空下去除溶剂。将残余固体物溶于水（600ml）中，并用乙酸乙酯（200ml）洗涤。用5N HCL将水层再酸化，将沉淀的固体物滤出，并溶于乙酸乙酯中。溶液用盐水洗涤，干燥（Na₂SO₄），并蒸发，得橙色固体物。用乙醚∶己烷（50∶50）将其研制，得白色结晶固体状标题化合物（16.8g）。

T.l.c.SiO₂（乙醚∶乙酸，99∶1）Rf0.47。

中间产物37 α-羟基-4-（苯甲氧基）苯乙酸甲酯

将中间产物36（11.7g）的氯化氢甲醇溶液，于室温及氮气氛下搅拌16h。真空去除溶剂，剩下白色固体状标题化合物12.2g。

T.l.c.SiO₂（乙酸乙酯∶己烷，70∶30）Rf0.23。

中间产物38 α-[（甲磺酰）氧基]-4-（苯甲氧基）苯乙酸甲酯

中间产物37（4g）和三乙胺（3ml）的无水二氯甲烷（150ml）溶液，于0℃及氮气下，用甲磺酰氯（1.4ml）的无水二氯甲烷（50ml）溶液以滴加方式进行处理。令溶液暖到室温，并搅拌2h。再加入甲磺酰氯（0.3ml），将溶液再搅拌1h，然后倾入水（200ml）中。水层进一步用二氯甲烷（2×150ml）萃取，有机萃取液用8%碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥（Na₂SO₄），并蒸发，得黄色固体状标题化合物（5g）。

T.l.c.SiO₂（乙醚∶己烷，50∶50）Rf0.42。

中间产物39 4-[4-（4-氰苯基）-1-哌嗪基]-α-[4-（苯甲氧基）苯基]-1-哌啶乙酸甲酯

将中间产物4（3g）、中间产物38（5g）和碳酸钾（2g）在无水二甲亚砜（120ml）中的混和物，于80℃加热2h。使该混合物在水（600ml）和乙酸乙酯（2×500ml）之间分配。合并有机萃取液，洗涤（水、盐水），干燥（NaSO₄），并蒸发，得黄色泡沫状物（5.64g）。用硅胶（Merck9385）快速柱色谱法，将其纯化，其中以系统A（96∶4∶0.4）洗脱，得黄色泡沫状物（4.2g）。用乙醚研制，得标题化合物，橙-白色粉末（1.83g）。

T.l.c.SiO₂（系统A，95∶5∶0.5）Rf0.2。

中间产物40 4-[4-（4-氰苯基）-1-哌嗪基]-α-（羟甲基）-1-哌啶乙酸甲酯

标题化合物浅棕色固体，其制备是由中间产物4和α-溴-3-羟丙酸甲酯按制备中间产物5所用的相似方法进行的。

T.l.c.SiO₂（系统B，89∶10∶1）Rf0.47。

中间产物41 4-[4-[4-（氨基硫代甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（羟甲基）-1-哌啶乙酸甲酯

按照制备中间产物6所用的相似方法，用中间产物40制备本标题化合物。

T.l.c.SiO₂（系统B，89∶10∶1）Rf0.33。

中间产物42 4-[4-（4-氰苯基）-1-哌嗪基]-α-（[1，1′-二苯基]-4-基）-1-哌啶乙酸甲酯

按照制备中间产物55（下文将述）所用相似方法，用中间产物23来制备本标题化合物。

T.l.c.SiO₂（系统B，97.5∶2.5∶0.25）Rf0.32。

中间产物43 α-羟基-4-（三氟甲基）苯乙酸甲酯

按制备中间产物18所用的相似方法，用4-（三氟甲基）扁桃酸制备本标题化合物。

T.l.c.SiO₂（己烷∶乙酸乙酯，1∶1）Rf0.53。

中间产物44 α-[（甲磺酰）氧基]-4-（三氟甲基）苯乙酸甲酯

按制备中间产物19所用的相似方法，由中间产物43制备本标题化合物。

T.l.c.SiO₂（己烷∶乙酸乙酯，1∶1）Rf0.52。

中间产物45 4-[4-（4-氰苯基）-1-哌嗪基]-α-[4-（三氟甲基）苯基]-1-哌啶乙酸甲酯

按制备中间产物20所用的相似方法，由中间产物44制备本标题化合物。

T.l.c.SiO₂（乙酸乙酯∶三乙胺，98∶2）Rf0.2。

中间产物46 2-[4-[4-（4-氰苯基）-1-哌嗪基]-1-哌啶基]-3-甲基丁二酸1-（1，1-二甲基乙基）-4-乙基酯

将中间产物11（6.0g）的无水四氢呋喃（120ml）溶液在-75℃下用二异丙基氨化锂-四氢呋喃配合物（1.5M环己烷溶液，13.5ml）处理，同时在氮气氛下搅拌。1.5h后，于-72℃加入2-溴丙酸乙酯（2.23ml），于-72℃搅拌混合物2h，令其暖到室温过夜。蒸发溶剂，剩下固体物，使之在二氯甲烷（2×250ml）和饱和氯化铵溶液（250ml）之间分配。合并有机层，干燥（MgSO₄），真空除溶剂，得棕色油状物。以硅胶（Merck9385）柱色谱法纯化，其中以系统B（98∶2∶0.2）洗脱，得黄色油状标题化合物（1.57g）。

T.l.c.SiO₂（系统B，95∶5∶0.5）Rf＝0.66。

中间产物47 2-[4-[4-[4-（氨基硫代甲基）苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶基]-3-甲基丁二酸1-（1，1-二甲基乙基）-4-乙基酯

按制备中间产物6所用的相似方法，由中间产物46制备本标题化合物。

分析性h.p.l.c.（梯度分布10-90%（ⅱ），25分钟）Rt15.9分钟。

中间产物48 4-[4-（4-氰苯基）-1-哌嗪基]-α-（1-羟基-1-苯乙基）-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯

将二异丙基氨化锂单四氢呋喃配合物（1.5M环己烷溶液，9.02ml）于-75℃氮气氛下加到搅拌的中间产物11（4.0g）无水四氢呋喃（75ml）溶液中，继续搅拌1h。-72℃下加入三异丙醇氯钛（3.23ml），继续在-72℃搅拌30分钟。向混合物加苯乙酮（1.37ml），继续在-70℃搅拌30分钟，令其暖到室温过夜（16h）。真空去除溶剂得橙色固体，将其在二氯甲烷（2×300ml）和饱和氯化铵液（250ml）之间分配。合并有机层，干燥（MgSO₄），蒸发后得棕色油状物，硅胶（Merck9385）柱色谱纯化，其中用系统B（97.5∶2.5∶0.25）洗脱，得奶油色固体标题化合物（2.76g）。

T.l.c.SiO₂（系统B，95∶5∶0.5）Rf＝0.59。

中间产物49 4-[4-（4-氨基硫代甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（1-羟基-1-苯乙基）-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯

按制备中间产物6所用的相似方法，由中间产物48制备本标题化合物。

分析h.p.l.c.（梯度分布10-90%（ⅱ），25min内）Rt＝14.2min。

中间产物50 4-[4-（4-氰苯基）-1-哌嗪基]-α-（1-苯乙烯基）-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯

将中间产物48（4.2g）和溶于无水吡啶（30ml）的磷酰氯（1.94ml）在氮气氛下搅拌加热回流2h。真空除却溶剂，使残余物在8%碳酸氢钠液（300ml）和二氯甲烷（2×300ml）之间分配。合并有机层，并用盐水（250ml）洗涤，MgSO₄干燥，蒸发得棕色油状物。硅胶（Merck9385）柱色谱法纯化，以系统B（98∶2∶0.2）洗脱，得白色固体状标题化合物（2.29g）。T.l.c.SiO₂（系统B，97.5∶2.5∶0.25）Rf＝0.28。中间产物51 4-[4-[4-（氨基硫代甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（1-苯乙基）-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯

按制备中间产物6所用的相似方法，由中间产物50制备本标题化合物。

分析性h.p.l.c.（梯度分布10-90%（ⅱ），25min内）Rt＝14.2min。

中间产物52 4-[4-（4-氰苯基）-1-哌嗪基]-α-（1-羟基环己基）-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯

将二异丙基氨化锂单四氢呋喃配合物（1.5M溶于环己烷，8.3ml），于-75℃及氮气下加到搅拌着的中间产物11（4.0g）的无水四氢呋喃（100ml）溶液中，于-75--72℃之间继续搅拌1.5h。于-72℃加入三异丙醇氯钛（2.98ml），继续于-72℃搅拌30min。加入环己烷（1.39ml），于-70℃搅拌混和物30min，令其暖到室温过夜（16h）。将混合物倾入饱和氯化铵水溶液（200ml）中，并用乙酸乙酯（3×100ml）萃取。盐水洗涤合并的有机层，MgSO₄干燥，蒸发得浅黄色固体（4.42g）。以硅胶（Merck7736）柱色谱纯化，其中用99∶1∶0.1至96∶4∶0.4的系统A洗脱，得浅黄色固体标题化合物（3.52g）。

T.l.c.SiO₂（系统A，95∶5∶0.5）Rf＝0.6。

中间产物53 4-[4-（4-氰苯基）-α-（1-环己烯-1-基）-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯

将中间产物52（1.68g）和溶于无水吡啶（10ml）的磷酰氯（0.8ml），于氮气氛下搅拌加热回流1.25h。蒸去溶剂，使残余物在8%碳酸氢钠水溶液（100ml）和乙酸乙酯（3×70ml）之间分配。用盐水洗有机层，干燥（MgSO₄），蒸发，得棕色油状物（1.57g）。以硅胶（Merck7736）柱色谱法纯化，其中用99∶1∶0.1-96∶4∶0.4之间的系统A洗脱，得黄色油状标题化合物（0.536g）。

T.l.c.SiO₂（系统A，95∶5∶0.5）Rf＝0.45。

中间产物54 4-[4-[4-（氨基硫代甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（1-环己烯-1-基）-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯

按制备中间产物6所用的相似方法，由中间产物53制本标题化合物。

T.l.c.SiO₂（系统A，95∶5∶0.5）Rf0.25。

中间产物55 4-[4-（4-氰苯基）-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸甲基-α-（4′-羟[1，1′-二苯]-4-基）酯

将中间产物23（1g）、[4-[[（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基]氧]苯基]硼酸（0.66g）、碳酸氢钠（0.5g）和四个（三苯基膦）钯（0）（0.2g）在水（4ml）和1，2-二甲氧基乙烷（8ml）中，也在氮气氛下搅拌，边加热回流20h。使混合物于硅胶上蒸发。用硅胶（Merck9385）柱色谱法纯化，其中以97∶3∶0.3的系统A洗脱，得棕灰色泡沫状标题化合物（0.7g）。

T.l.c.SiO₂（系统A，95∶5∶0.5），Rf∶0.36。

中间产物56 4-[4-[4-（氨基硫代甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（4′-羟基[1，1′-二苯]-4-基）-1-哌啶乙酸甲酯

按制备中间产物6所用的相似方法，从中间产物54制本标题化合物。

质谱[MH⁺]545。

中间产物57 4-[4-（4-氰苯基）-1-哌嗪基]-α-[4-（4-吡啶基）苯基]-1-哌啶乙酸甲酯

按制备中间产物55所用的相似方法，从中间产物23制备本标题化合物。

T.l.c.SiO₂（系统A，95∶5∶0.5），Rf0.5。

中间产物58 4-[4-[4-（氨基硫代甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-（4-吡啶基）苯基]-1-哌啶乙酸甲酯

按制备中间产物56所用的相似方法，由中间产物57制本标题化合物。

中间产物59 α-溴-2-硫苯乙酸甲酯

将2-噻吩乙酸甲酯（2.40g）的无水THF（40ml）溶液在氮气氛下冷却到-70℃，在5min内滴加1M六甲基二硅氨烷化锂（lithium hexamethyldisilazide）溶于THF（16ml）的溶液。再过5分钟后，于-70℃及氮气氛下，向该冷溶液中加入N-溴琥珀酰胺（2.72g）溶于THF（80ml）所成的溶液。于-70℃搅拌该混合物20min，然后用30%氯化铵液（35ml）急冷。暖到室温后，用乙酸乙酯（100ml）萃取混合物，干燥（Na₂SO₄）并真空蒸发萃取液。残余物用硅胶（60型，120g）快速色谱法提纯，其中用己烷-乙醚（4∶1-1∶1）和乙醚洗脱，得油状标题化合物（1.28g）。

T.l.c.SiO₂（己烷∶乙醚，1∶1）Rf＝0.5。

中间产物60 4-[4-（4-氰苯基）-1-哌嗪基]-α-（2-噻吩基）-1-哌啶乙酸甲酯

以相似于制备中间产物5的方法，由中间产物4和59制备本标题化合物。

T.l.c.SiO₂（系统B，89∶10∶1）Rf0.37。

中间产物61 4-[4-[4-（氨基硫代甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（2-噻吩基）-1-哌啶乙酸甲酯

用相似于制备中间产物6的方法，由中间产物60制备标题化合物。

T.l.c.SiO₂用三乙胺（乙酸乙酯∶甲醇，9∶1）掺涂，Rf0.25。

中间产物62 α-溴-3-硫苯乙酸甲酯

以相似于中间产物59的制备方法，由中间产物61制备本标题化合物。

T.l.c.SiO₂（己烷∶乙酸乙酯）Rf0.4。

中间产物63 4-[4-（4-氰苯基）-1-哌嗪基]-α-（3-噻吩基）-1-哌啶乙酸甲酯

以相似于中间产物5的制备方法，由中间产物4和62制备标题化合物。

T.l.c.SiO₂（二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺，96∶2∶2）Rf0.39。

中间产物64 4-[4-[4-（氨基硫代甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（3-噻吩基）-1-哌啶乙酸甲酯

以相似于中间产物6的制备方法，由中间产物63制备本标题化合物。

T.l.c.SiO₂（系统B，89∶10∶1）Rf0.64。

中间产物65 4-硝基苯乙酸甲酯

将4-硝基苯乙酸（25g）在氯化氢的乙醇溶液（～1M，200ml）中，于室温和氮气氛下搅拌16h。真空去除溶剂，得浅黄结晶固体标题化合物（29g）。

T.l.c.SiO₂（30∶70，乙酸乙酯∶己烷）Rf＝0.24。

中间产物66 α-溴-4-硝基苯乙酯甲酯

将中间产物65（15g）的四氯化碳（180ml）溶液，用N-溴琥珀酰亚胺（25.5g）和过氧化苯甲酰（0.175g）处理，并在搅拌回流和氮气氛中光照（200w钨灯）下加热24h。过滤除去固态琥珀酰亚胺，蒸发滤液得黄色油状物。硅胶（Merck9385）柱色谱法提纯，其中以乙酸乙酯∶己烷（5∶95）洗脱，得无色油状标题化合物（10.4g）。

T.l.c.SiO₂（30∶70，乙酸乙酯∶己烷）Rf＝0.48。

中间产物67 α-（4-硝基苯基）-4-氧代哌啶乙酸乙酯

将中间产物66（6g）、哌啶酮（3.2g）和碳酸钾（6.3g）在乙腈（50mg）中的混合物，在氮气下加热回流16。真空下仔细浓缩混合物，使残余物在乙酸乙酯和水之间分配。水相用乙酸乙酯（2x100ml）萃取，用水和盐水洗涤合并后的萃取液，干燥（Na₂SO₄）并蒸发，得黑色胶状物。以硅胶（Merck9385）柱色谱法提纯，其中以10-30%乙酸乙酯（溶于己烷）洗脱，得种暗黄色油状物（2.0g）。

T.l.c.SiO₂（30∶70，乙酸乙酯∶己烷）Rf＝0.2。

中间产物68 α-[4-（二甲氨基）苯基]-4-氧-1-哌啶乙酸乙酯

使中间产物67（1.9g）和含水甲醛（1.8ml）在乙醇（80ml）中的混合物，在50psi压力下，于10%碳载钯上氢化24h。滤掉催化剂，并真空蒸发滤液。残余物以硅胶（Merck9385）柱色谱法提纯，其中以7∶3的己烷∶乙酸乙酯洗脱，得黄色油状标题化合物（0.74g）。

质谱：[MH⁺]305。

中间产物69 4-[4-（4-氰苯基）-1-哌嗪基]-α-[4-（二甲氨基）苯基]-1-哌啶乙酸乙酯

按制备中间产物3所用的相同方法，由中间产物1和64制备本标题化合物。

T.l.c.SiO₂（乙酸乙酯∶己烷∶三乙胺，65∶35∶2）Rf0.15。

中间产物70 α-（4-氨苯基）-4-氧-1-哌啶乙酸乙酯

使中间产物67（2.0g）溶于乙醇（100ml）和二甲基甲酰胺（20ml）所成的溶液，于室温大气压下，在预还原的10%碳载钯（400mg）上进行氢化30分钟。滤掉催化剂，并蒸发滤液，得棕色油状标题化合物（1.89g）。

T.l.c.SiO₂（乙酸乙酯∶己烷，2∶1）Rf＝0.5。

中间产物71 α-[4-[（甲磺酰）氨基]苯基]-4-氧-1-哌啶乙酸乙酯

于0℃和氮气氛下，将甲磺酰氯（0.26ml）加到被搅拌的苯胺（940mg）的吡啶（10ml）溶液中。1.5h后，将橙色溶液冷至约15℃，再加入甲磺酰氯（0.13ml）。30分钟后，加入饱和碳酸氢钠液（50ml），并将混合物蒸干。将水（50ml）和乙酸乙酯（50ml）加到残余物中，水层再用乙酸乙酯（50ml）萃取。用盐水洗涤合并后的有机层，干燥（Na₂SO₄）并蒸发，得橙色泡沫状物。以硅胶（Merck9385）柱色谱法提纯，其中以50-100%乙酸乙酯（溶于己烷）洗脱，得黄色油状标题化合物（0.615mg）。

T.l.c.SiO₂（系统A，90∶10∶1）Rf＝0.66。

中间产物72 4-[4-（4-氰苯基）-1-哌嗪基]-α-[4-[（甲磺酰基）氨基]苯基]-1-哌啶乙酸乙酯

按制备中间产物3所用的相似方法，由中间产物1和71制备标题化合物。

T.l.c.SiO₂（系统A，90∶10∶1）Rf0.55。

中间产物73 α-[4-（乙酰基氨基）苯基]-4-氧-1-哌啶乙酸乙酯

在氮气氛下，将乙酰氯（0.24ml）于0℃加到被搅拌的中间产物69（940mg）的吡啶（10ml）溶液内。1.5h后，将碳酸氢钠溶液（～50ml）加到绿-棕色悬浮液内，将混合物蒸发至干。加入水（50ml），混合物用乙酸乙酯（2×50ml）萃取。萃取液以盐水洗涤，干燥（Na₂SO₄），并蒸发，得黄色泡沫状物。以硅胶（Merck 9385）柱色谱法纯化，其中以1∶2的己烷∶乙酸乙酯洗脱，得黄色泡沫状标题化合物（520mg）。

T.l.c.SiO₂（30∶70，乙酸乙酯∶己烷）Rf＝0.15。

中间产物74 α-[4-（乙酰基氨基）苯基]-4-[4-（4-氰苯基）-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸乙酯

按制备中间产物3所用的相似方法，由中间产物1和73制备标题化合物。

T.l.c.SiO₂（系统A，95∶5∶0.5）Rf＝0.55。

中间产物75 4-[4-（4-氰苯基）-1-哌嗪基]-α-[4-（吡咯烷基羰基）苯基]-1-哌啶乙酸甲酯

将中间产物23（1.0g）和吡咯烷（0.5ml）以及氯化二氯双（三苯基膦）合钯（Ⅱ）（67mg）在无水乙腈（5ml）中，于一氧化碳气氛下（1atm）加热回流21h。再加入催化剂（67mg）和吡咯烷（0.25ml），继续在一氧化碳气氛下加热回流24h。蒸去溶剂，残余物用硅胶（Merck 7736）柱色谱法提纯，其中以系统A（99∶1∶0.1～89∶10∶1）洗脱，得黄色油状标题化合物（0.255g）。

T.l.c.SiO₂（系统A，95∶5∶0.5）Rf＝0.3。

实施例1 4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-苯基-1-哌啶乙酸三氟乙酸盐

将实施例7所得化合物（0.500g）溶于2N盐酸所成的溶液，于60℃搅拌21h，并于80℃搅3天。真空中除去酸，使残余物溶在最小量的蒸馏水中。用梯度制备性h.p.l.c法提纯（梯度分布5-20%的（ⅱ），10min内，以及20%（ⅱ）等浓8min）经R_T13.0min后，得标题化合物白色固体（0.266g）。

质谱[MH⁺]422

分析实测值：C，44.15;H，4.5;N，8.4;

C₂₄H₃₁N₅O₂.3.75C₂HF₃O₂.0.44H₂O计算值：C，44.15;H，4.2;N，8.2%。

实施例2 1′-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-α-苯基[4，4′-二哌啶基]-1-乙酸三氟乙酸盐

将实施例9所得化合物（164mg）溶于2M盐酸（25ml），并将该混合物于80℃加热65h。真空去除溶剂，残余物用制备性h.p.l.c纯化（梯度分布10-40%（ⅱ），10min内，及40%（ⅱ）等浓8min），R_Τ11～12min后，得标题化合物浅黄色固体（97mg）。

质谱[MH⁺]421

分析实测值：C，51.9;H，5.2，N，8.3;

C₂₅H₃₂N₄O₂.2.3C₂HF₃O₂计算值：C，52.1;H，5.1;N，8.2%。

实施例3 4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（1-萘甲基）-1-哌啶乙酸三氟乙酸盐

将中间产物14（0.405g）在三氟乙酸（27ml）和水（2ml）内，氮气下于室温搅拌14h。真空除去溶剂，剩下的油状残余物加入乙醚即固化。收集固体物，得标题化合物（0.301g）。

分析实测值：C，49.2;H，4.2;N，8.0;

C₂₉H₃₅N₅O₂.3.4C₂HF₃O₂计算值：C，49.2;H，4.4;N，8.0%。

质谱[MH⁺]486。

实施例4 4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（苯甲基）-1-哌啶乙酸三氟乙酸盐

将中间产物17（0.36g）在三氟乙酸（18ml）和水（2ml）中，氮气氛下于室温搅拌4h。真空去除溶剂，油状剩余物加入乙醚即固化。收集固体，得标题化合物（0.325g）。

分析实测值：C，41.95;H，3.9;N，7.0;

C₂₅H₃₃N₅O₂.5.0C₂HF₃O₂计算值：C，41.80;H，3.8;N，7.0%。

质谱[MH⁺]436。

实施例5 4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（4-甲氧苯基）-1-哌啶乙酸三氟乙酸盐

将实施例11所得化合物（0.140g）溶于2N盐酸（30ml）所成溶液，在氮气下于80℃加热3天，并于90℃加热24h。真空浓缩混合物，使残余物溶在最小量的水中。以制备性h.p.l.c.将其纯化（梯度分布5-20%（ⅱ），10分内及20%（ⅱ）等浓8分），R_T14分钟后，得白色固体标题化合物（0.0975g）。

分析实测值：C，45.79;H，4.79;N，8.35;

C₂₅H₃₃N₅O₃.3.3C₂HF₃O₂需要：C，45.85;H，4.42;N，8.46%。

质谱[MH⁺]452。

实施例6 4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（4-溴苯基）-1-哌啶乙酸三氟乙酸盐

实施例12粗产物（1.5g）用盐酸（5N，150ml）处理，并于90℃加热18h。真空浓缩该混合物，得浅黄色固体，用制备性h.p.l.c.提纯（梯度分布10-45%（ⅱ），11分钟内），R_t10.5分钟后，得白色固体标题化合物（497g）。

分析实测值：C，41.3;H，4.0;N，7.9;

C₂₄H₃₀BrN₅O₂.3.5C₂HF₃O₂计算值：C，41.4;H，3.8;N，7.8%。

分析性h.p.l.c.（梯度分布10-90%（ⅱ），25min内）R_t8.02min。

实施例7 4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-苯基-1-哌啶乙酸甲酯三氟乙酸盐

使中间产物6（0.500g）溶于丙酮（60ml），并加入甲基碘（0.090ml）。将混合物在氮气下加热回流2.75小时。再加入甲基碘（0.048ml），并继续加热回流另外2.5h。真空浓缩混合物，残余物溶于甲醇（60ml）。加入乙酸铵（0.25g），氮气下于60℃搅拌混合物7h。真空去除溶剂，使残余物溶在乙腈/水内，并用制备性h.p.l.c.（梯度分布10-35%（ⅱ），10min内，及35%等浓8min）纯化，R_T11min后，得标题化合物白色固体（10.5g）。

分析性h.p.l.c.（梯度分布10-90%（ⅱ），25min内）R_T9.38min。

实施例8 1′[4-[氨基（羟亚氨基）甲基]苯基]-α-苯基[4，4′-二哌啶]-1-乙酸甲酯

使中间产物8（1.41g）溶于甲醇（120ml），在0、2和4小时后分次加入盐酸羟胺（82mg）和叔丁醇钾（126mg），同时在氮气氛下加热回流。继续加热回流17h，将混合物浓缩至20ml，进一步加入盐酸羟胺（85mg）和叔丁醇钾（128mg）。在进一步加入上述试剂前，继续加热回流8h。加热回流过夜后，将混合物浓缩至约5ml，将其倾入水（100ml）内。滤出沉淀，真空干燥，用热甲苯（20ml）研制。冷却到约40℃后，过滤混合物，得标题化合物白色固体（1.17g）。

质谱[MH⁺]451。

实施例9 1′[4-（氨亚氨甲基）苯基]-α-苯基[4，4′-二哌啶]-1-乙酸甲酯

将实施例8所得化合物（1.02g）悬浮在乙酸（20ml）中，并加入乙酐（0.8ml）。将悬浮液加入置于乙酸（25ml）中的无水10%碳载钯（800mg），并于室温加压情况下氢化5h。通过hyflo过滤混合物，真空去除溶剂。用硅胶快速色谱法将其提纯（Merck 9385，89∶10∶1-19∶10∶1的系统B洗脱），得标题化合物浅黄色固体（169mg）。

质谱[MH⁺]435。

实施例10 4-[4-[4-[氨基（羟亚氨基）甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-（4-甲氧苯基）-1-哌啶乙酸甲酯

将中间产物20（0.848g）、盐酸羟胺（41mg）和叔丁醇钾（0.066g）在甲醇（13ml）中的混合物，在氮气氛下于75℃加热2h。以2小时的间隔，再加入三份盐酸羟胺（41mg）和叔丁醇钾（66mg）。氮气氛下于75℃将混合物加热过夜。真空下稍微浓缩混合物后，加水（15ml）。滤出所形成的白色沉淀。并干燥，得标题化合物白色固体（0.472g）。

T，l.c.SiO₂（系统B，89∶10∶1）Rf0.37。

实施例11 4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（4-甲氧苯基）-1-哌啶乙酸甲酯

将实施例10的化合物（0.450g），乙酐（0.352ml）和10%的碳载钯（50mg）在冰醋酸（10ml）中的混合物，于室温加压氢化1h。滤掉催化剂，真空浓缩滤液;使残余物在二氯甲烷（100ml）和2N碳酸钠（100ml）之间分配。水层用二氯甲烷（2×100ml）萃取，干燥合并后的有机萃取液（用无水碳酸钾），并真空蒸发，得暗棕色固体（0.808g）。硅胶上快速色谱提纯（Merck 9385，用系统B 89∶10∶1，70∶30∶3，最终用50∶50∶1洗脱），得标题化合物浅棕色固体（0.143g）。

T，l.c.SiO₂（系统B，70∶30∶3）Rf0.41。

实施例12 4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（4-溴苯基）-1-哌啶乙酸甲酯

将中间产物24（1.33g）悬浮在无水氯仿（100ml）中，室温及氮气氛下用四氟硼酸三乙氧鎓（1.0M溶液，2.51ml）处理。室温下继续搅拌，各隔30分钟再添加四氟硼酸三乙氧鎓（2×5.02ml，1×2.51ml）。最后一次添加后，搅拌混合物30min，加入乙酸铵（968mg）和甲醇（50ml），将混合物于70℃加热8h。真空去除溶剑，得黄色油状标题化合物（1.5g）。

分析性h.p.l.c.（梯度分布10-90%（ⅱ），25min内）R_T11.4min。

实施例13 4-[4-[4-[氨基（羟亚氨基）甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-（4-氟苯基）-1-哌啶乙酸甲酯

将中间产物27（0.812g）悬浮在甲醇（25ml）内，各隔2h用每份为叔丁醇钾（78mg）和盐酸羟胺（48mg）的四份进行处理，同时于氮气氛下将混合物加热回流。最后一份加毕后，将混合物回流加热16h。冷却溶液，加入水（50ml），滤出奶油色沉淀物，得标题化合物奶油色固体（0.53g）。

T，l.c.（系统A，95∶5∶0.5）Rf0.2。

实施例14 4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（4-氟苯基）-1-哌啶乙酸甲酯

将含乙酐（0.57ml）的乙酸8ml）加到实施例13化合物（0.52g）和10%的碳载钯（75mg）中。在一个大气压的氢气氛下搅拌悬浮液，直至摄取中止（1h）。通过hyflo过滤悬浮液，真空蒸发滤液，得标题化合物（0.5g）。

分析性h.p.l.c.（梯度分布10-90%（ⅱ），25min内）R_t9.7min。

实施例15 4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（4-氟苯基）-1-哌啶乙酸三氟乙酸盐

将实施例14化合物（约0.5g）在5N盐酸（25ml）中于75℃搅拌18h。真空去除溶剂，残余物以制备性h.p.l.c提纯（梯度分布10-60%（ⅱ），17min内），RT 12.1 min后得标题化合物棕灰色固体（0.35g）。

分析实测值：C，45.9;H，4.6;N，9.5;

C₂₄H₃₀FN₅O₂·3CF₃CO₂H计算值：C，46.1;H，4.3;N，9.0%。

分析性h.p.l.c.（梯度分布10-90%（ⅱ），25min内）R_t7.09min。

实施例16 4-[4-[4-[氨基（羟亚氨基）甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-（2-萘基）-1-哌啶乙酸甲酯

将中间产物30（1g）的甲醇（25ml）悬浮液，每隔2h用四份叔丁醇钾（0.090g）和盐酸羟胺（0.055g）进行处理，同时将混合物在氮气氛下加热回流。最后一份加毕后，将混合物加热回流16h。冷却溶液，加水（50ml），收集奶油色沉淀物，得标题化合物（1.05g）。

T.l.c.SiO₂（系统A，95∶5∶0.5）Rf0.15。

实施例17 4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（2-萘基）-1-哌啶乙酸甲酯

将含乙酐（0.324ml）的乙酸（10ml）加到实施例16化合物（1.15g）和10%碳载钯（150mg）内。在一个大气压的氢气氛下搅拌悬浮液，直至中止摄取（2h）。以酸洗的hyflo过滤悬浮液，真空蒸发滤液，得红色油状标题化合物（0.8g）。

分析性h.p.l.c.（梯度分布10-90%（ⅱ），25min内）R_T11.6min。

实施例18 4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（2-萘基）-1-哌啶乙酸三氟乙酸盐

将实施例17化合物（0.8g）在5N盐酸（25ml）内，于90℃搅拌24h。真空蒸发溶剂，以制备性h.p.l.c提纯残余物（梯度分布10-60%（ⅱ），17min内），RT12.3min后得灰棕色固态标题化合物（0.061g）。

分析实测值：C，50.7;H，4.8;N，9.1;

C₂₈H₃₃N₅O₂·2.9CF₃CO₂H计算值：C，50.6;H，4.5;N，8.7%。

实施例19 4-[4-[4-[氨基（羟亚氨基）甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-（1-萘基）-1-哌啶乙酸乙酯

将中间产物32（1g）的甲醇（25ml）悬浮液，用四份叔丁醇钾（0.081g）和盐酸羟胺（0.05g）每隔2h处理一次，同时将混合物在氮气氛下加热回流。最后一份加毕后，再将混合物加热回流15h。溶液冷却后加入水（50ml），收集沉淀的固体物，得标题化合物（0.890g）。

T.l.c.SiO₂（系统A，95∶25∶0.5）Rf0.5。

实施例20 4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（1-萘基）-1-哌啶乙酸乙酯

将含乙酐（0.229ml）的乙酸（8ml）加入实施例19化合物（0.837g）和10%碳载钯（0.1g）内。将悬浮液于一个大气压的氢气氛下搅拌1.5h。通过酸洗过的hyflo滤掉催化剂，真空蒸发滤液，得暗棕色油状标题化合物（1.0g）。

T.l.c.SiO₂（系统A，95∶5∶0.5）Rf0.05。

分析性h.p.l.c.（梯度分布10-90%（ⅱ），25min内）R_T12.1min。

实施例21 4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（1-萘基）-1-哌啶乙酸三氟乙酸盐

将实施例20化合物（1g）在5N盐酸（20ml）内于90℃搅拌60h。真空蒸去溶剂，残余物用制备性h.p.l.c.提纯（梯度分布10-60%（ⅱ），17min内）R_T11.9min后，得灰棕色固态标题化合物（0.410g）。

分析实测值：C，50.15;H，4.8;N，9.1;

C₂₈H₃₃N₅O₂·3CF₃CO₂H计算值：C，50.2;H，4.5;N，8.6%。

质谱[MH⁺]472。

实施例22 4-[4-[4-[氨基（羟亚氨基）甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-（2-甲氧苯基）-1-哌啶乙酸甲酯

将中间产物35（1.5g）置于甲醇（22ml）中，所成混合物用盐酸羟胺（73mg）和叔丁醇钾（117mg）处理，并在氮气下于75℃加热2h。再添加三份盐酸羟胺（73mg）和叔丁醇钾（117mg），每隔2h添加一份。氮气氛下将混合物于75℃加热过夜，冷到室温后，真空下稍加浓缩，加入蒸馏水（25ml），滤出白色沉淀物，干燥后得标题化合物（1.14g）。

T.l.c.SiO₂（系统B，89∶10∶1）Rf0.36。

实施例23 4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（2-甲氧苯基）-1-哌啶乙酸甲酯三氟乙酸盐

将实施例22的化合物（1g）、乙酐（0.786ml）和10%碳载钯（110mg）在乙酸（25ml）中的混合物，于氢气氛下搅拌1.75h。滤去催化剂，真空浓缩滤液，使残余物在乙酸乙酯（200ml）和2N碳酸钠液（200ml）中分配。水层用乙酸乙酯（2×100ml）萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用盐水（250ml）洗涤，MgSO₄干燥，真空去除溶剂，得棕色固体。以制备性h.p.l.c.提纯（梯度分布10-35%（ⅱ），10min内，及35%（ⅱ）等浓8min），R_T11.5min后得白色固体标题化合物（0.28g）。

分析h.p.l.c.（梯度分布10-90%（ⅱ），25min内），R_T9.2min。

实施例24 4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（2-甲氧苯基）-1-哌啶乙酸三氟乙酸盐

将实施例23的化合物（0.250g）溶于2N盐酸（100ml）所成的溶液，在氮气氛下于80-90℃加热3天。真空下将混合物浓缩到大约10ml，以制备性h.p.l.c.提纯（梯度分布5-20%（ⅱ），10分钟内及20%（ⅱ）等浓8分钟），R_T13.8分钟之后得标题化合物白色固体（0.120g）。

质谱[MH++]452。

分析实测值：C，45.7;H，4.8;N，8.6;

C₂₅H₃₃N₅O₃·3.3C₂HF₃O₂0.15H₂O计算值：C，45.7;H，4.4;N，8.4%。

实施例25 4-[4-[4-[氨基（羟亚氨基）甲基]苯基]-1-哌嗪基-α-[4-（苯甲氧基）苯基]-1-哌啶乙酸甲酯

将中间产物39（1.0g）的甲醇（15ml）悬浮液用四份盐酸羟胺（40mg）和叔丁醇钾（65mg），每隔2h添加一次进行处理，同时将混合物在氮气氛下加热回流。最后一份加毕后，将其加热回流过夜。加入水（50ml），滤出沉淀物，得标题化合物白色固体（795mg）。

T.l.c.SiO₂（系统A，90∶9∶1）Rf0.3。

实施例26 4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-（苯甲氧基）苯基]-1-哌啶乙酸甲酯

将含乙酐（0.2ml）的乙酸（10ml）加到实施例25的化合物（795mg）和10%碳载钯（100mg）内。在氢气氛下搅拌该悬浮液直至中止摄取氢。通过酸洗过的hyflo的小填塞滤掉催化剂，蒸发滤液得红-棕色胶状物。以制备性h.p.l.c提纯（梯度分布10-55%（ⅱ），17min内），于R_T14.9min后得标题化合物灰棕色固体（482mg）。

质谱[MH⁺]542。

实施例27 4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（4-羟苯基）-1-哌啶乙酸甲酯

将实施例26的化合物（480mg）溶于乙醇（15ml）和二甲基甲酰胺（3ml）所成的溶液，加到置于乙醇（6ml）的预还原的10%碳载钯（100mg）中。在氢气氛下，将混合物于室温常压下搅拌3h。通过hyflo滤掉催化剂，蒸发滤液得灰棕色固态标题化合物（320mg）。

质谱[MH⁺]452。

实施例28 4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（4-羟苯基）-1-哌啶乙酸盐酸盐

将实施例27的化合物（235mg）在盐酸（4N，15ml）内于80℃搅拌30h，蒸发至干，残余物用异丙醇研制，得粉红色固态标题化合物（114mg）。

质谱[MH⁺]438。

分析实测值：C，47.3;H，6.6;N，11.4;

C₂₄H₃₁N₅O₃·3.5HCl.2.5H₂O计算值：C，47.2;H，6.5;N，11.5%。

表1

表2

表3

表4

＃R⁶在实例61中是PhCONPrr

1分析数据，表5

表5

实施例编号

33 分析实测值: C,55.6;H,6.3;N,11.1;

C₃₀H₃₅N₅O₂.4.1HCl₁计算值: C,55.7;H,6.1;N,10.8%

38 分析实测值: C,47.5;H,5.6;N,10.3;

C₂₃H₂₅N₅O₄.2.15C₂HF₃O₂计算值: C,47.5;H,5.4;N,10.1%

41 分析实测值: C,48.1;H,5.1;N,8.9;

C₂₆H₃₅N₅O₃.2.9C₂HF₃O₂计算值: C,48.0;H,4.8;N,8.8%

43 分析实测值: C,48.0;H,4.8;N,8.9;

C₂₆H₃₃N₅O₂.3.15C₂HF₃O₂计算值: C,48.1;H,4.5;N,8.7%

45 分析实测值: C,45.6;H,5.2;N,9.0;

C₂₄H₃₅N₅O₂.3.35C₂HF₃O₂计算值: C,45.7;H,4.8;N,8.7%

47 分析实测值: C,49.2;H,4.5;N,7.95;

C₃₀H₃₅N₅O₃.3.35C₂HF₃O₂计算值: C,49.2;N,4.3;N,7.8%

52 分析实测值: C,43.4;H,4.8;N,9.2;

C₂₂H₂₉N₅O₂.3.335C₂HF₃O₂计算值: C,43.7;H,4.3;N,8.9%

62 分析实测值: C,43.8;H,4.4;N,8.5;

C₂₅H₃₁N₅O₄.3C₂HF₃O₂.2H₂O计算值: C,44.1;H,4.5;N,8.3%

表6 实施例（29-38，40-49，51-56，58，60-62）化合物名称

29 4-[4-[4-(氨亚氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-

(羟甲基)-1-哌啶乙酸甲酯

30 4-[4-[4-(氨亚氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-

(羟甲基)-1-哌啶乙酸

31 4-[4-[4-[氨基(羟亚氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]

-α-([1,1′-二苯基]-4-基)-1-哌啶乙酸甲酯

32 4-[4-[4-(氨亚氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-

([1,1′-二苯基]-4-基)-1-哌啶乙酸甲酯

33 4-[4-[4-(氨亚氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-

([1,1′-二苯基]-4-基)-1-哌啶乙酸盐酸盐

34 4-[4-[4-[氨基(羟亚氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]

-α-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶乙酸甲酯

35 4-[4-[4-(氨亚氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-

[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶乙酸甲酯

36 4-[4-[4-(氨亚氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-

[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶乙酸三氟乙酸盐

37 2-[4-[4-[4-(氨亚氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-

1-哌啶基]-3-甲基丁二酸1-(1,1-二甲基乙基)

·4-乙基酯

38 2-[4-[4-[4-(氨亚氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-

1-哌啶基]-3-甲基丁二酸1-氢·4-乙基酯

40 4-[4-[4-(氨亚氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(1-羟基-1-苯乙基)-1-哌啶乙酸1,1-二甲基乙酯

41 4-[4-[4-(氨亚氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-

(1-羟基-1-苯乙基)-1-哌啶乙酸三氟乙酸盐

42 4-[4-[4-(氨亚氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-

(1-苯乙基)-1-哌啶乙酸1,1-二甲基乙酯

43 4-[4-[4-(氨亚氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-

(1-苯乙基)-1-哌啶乙酸三氟乙酸盐

44 4-[4-[4-(氨亚氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-

(1-环己烯-1-基)-1-哌啶乙酸1,1-二甲基乙酯

45 4-[4-[4-(氨亚氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-

(1-环己烯-1-基)-1-哌啶乙酸三氟乙酸盐

46 4-[4-[4-(氨亚氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-

(4′-羟基[1,1′-二苯基]-4-基)-1-哌啶乙酸

甲酯

47 4-[4-[4-(氨亚氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-

(4′-羟基[1,1′-二苯基]-4-基)-1-哌啶乙酸

三氟乙酸盐

48 4-[4-[4-(氨亚氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-

[4-(4-吡啶基)苯基]-1-哌啶乙酸甲酯

49 4-[4-[4-(氨亚氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-

[4-(4-吡啶基)苯基]-1-哌啶乙酸

51 4-[4-[4-(氨亚氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-

(3-噻吩基)-1-哌啶乙酸甲酯

52 4-[4-[4-(氨亚氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-

(3-噻吩基)-1-哌啶乙酸三氟乙酸盐

53 4-[4-[4-[氨基(羟氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-

α-[4-(二甲氨基)苯基]-1-哌啶乙酸乙酯

54 4-[4-[4-(氨亚氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-[4

-(二甲氨基)苯基]-1-哌啶乙酸乙酯

55 4-[4-[4-(氨亚氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-[4

-(二甲氨基)苯基]-1-哌啶乙酸三氟乙酸盐

56 4-[4-[4-[氨基(羟亚氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]

-α-[4-[(甲磺酰基)氨基]苯基]-1-哌啶乙酸乙酯

58 α-[4-(乙酰氨基)苯基]-4-[4-[4-[氨基(羟亚

氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸乙酯

60 4-[4-[4-[氨基(羟亚氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]

-α-[4-(1-吡咯烷基羰基)苯基]-1-哌啶乙酸甲酯

61 4-[4-[4-(氨亚氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-

[4-(1-吡咯烷基羰基)苯基]-1-哌啶乙酸甲酯

62 4-[4-[4-(氨亚氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-

[4-(羧基苯基)苯基]-1-哌啶乙酸三氟乙酸盐

实施例39 2-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基-1-哌啶基]-3-甲基丁二酸盐酸盐

乙酸乙酯（150mg）用5N盐酸（10ml）处理，混合物于50℃搅拌48h。真空浓缩混合物得固体物，用乙醚研制该固体物，得奶油色固态标题化合物（124mg）。

分析实测值：C，40.7;H，6.2;N，11.2;

C₂₁H₂₁N₅O₄.5HCL.H₂O计算值：C，40.8;H，6.2;N，11.3%。

质谱[MH⁺]418。

实施例50 4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（2-噻吩基）-1-哌啶乙酸

按以中间产物6制备实施例1化合物（经实施例7）时所用的相似方法，从中间产物61制备本标题化合物。

质谱[MH⁺]428。

分析h.p.l.c.（梯度分布10-90%（ⅱ），25min内）R_t4.3。

实施例57 4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-[（甲磺酰）氨基]苯基]-1-哌啶乙酸

按以实施例8化合物（经实施例9）制备实施例2化合物时所用相似方法，由实施例56化合物制备本标题化合物。

质谱[MH⁺]515。

分析实测值：C，42.4;H，4.6;N，9.6;

C₂₅H₃₄N₆O₄S.3C₂HF₃O₂.H₂O计算值：C，42.6;H，4.5;N，9.6%。

实施例59 4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（4-氨苯基）-1-哌啶乙酸

按实施例57所用相似方法，由实施例58化合物制备本标题化合物。

质谱[MH⁺]437。

分析h.p.l.c.（梯度分布10-90%（ⅱ），25min内）R_t2.99。

实施例63 生物学数据

按下面顺序测定本发明明化合物抑制血小板凝结情况。从志愿者体内得到柠檬酸化的全血（1份3.8%的柠檬酸三钠∶9份血），采血前至少10天未受医药。该血液用0.1mM的阿司匹林和0.05μM的前列腺环素孵育，然后以1000g离心4分钟（20℃）。将富集血浆（PRP）的上层清液血小板以1300g进一步离心10分钟（20℃），以使血小板沉淀。弃去上清液，血小板用生理盐液（HEPES 5mM，NaHCO₃12mM，NaCl 140mM，KH₂PO₄，0.74mM，D-葡萄糖5.6mM，KCl 2.82mM，BSA 20g/l，PH＝7.4）洗涤，以除去残余血浆。洗涤后，将血小极再悬浮在生理盐液内，然后涂到于室温用生理盐液预平衡过的琼脂糖凝胶柱（CL-2B型）上。洗脱孔隙容积中的血小板（GFP），并在缓冲剂内稀释到大约300，000个血小板/μl。将纯化的人纤维蛋白原（Knight L.C.等人，1981，Thromb.Haemostasis，46（3），593-596）加至浓度最终为0.5mg/ml，同时使Ca⁺²和Mg⁺²分别为1mM和0.5mM。使待试化合物在GFP内于37℃孵化5分钟，加入血小板凝结剂二磷酸腺苷（ADP），使最终浓度为1×10^-5M。化合物的效能可表达成IC₅₀值，该值定义为抑制50%血小板凝结所需的化合物浓度。

下列IC₅₀值由本发明化合物测得：

化合物实施例编号 IC₅₀（nM）

1 33

2 33

3 115

4 174

5 28

6 19

15 35

18 350

21 162

24 617

28 48

30 355

33 50

36 77

38 293

39 95

41 3589

43 190

45 282

47 147

49 98

50 76

52 46

57 37

59 55

62 49

实施例64 药物实施例-片剂

a）本发明化合物 5.0mg

乳糖 95.0mg

微晶纤维素 90.0mg

交联聚乙烷吡咯烷酮 8.0mg

硬脂酸镁 2.0mg

压成品重量 200.0mg

使本发明化合物、微晶纤维素、乳糖和交联聚乙烯吡咯烷酮均通过500微米的筛子并用合适的混合器混合。硬脂酸镁过250μm的筛子，并与活性混合物混合。所得混合物用合适的冲压机压成片剂。

b）本发明化合物 5.0mg

乳糖 165.0mg

预胶化淀粉 20.0mg

交联聚乙烯吡咯烷酮 8.0mg

硬脂酸镁 2.0mg

压成品重量 200，0mg

将本发明化合物、乳糖和预胶化淀粉混合在一起，并用水成粒。使湿物干燥并磨碎。将硬脂酸镁和交联聚乙烯吡咯烷酮筛过250μm的筛子，并与碎粒混和。所得混合物用合适的片剂冲压机压制。

实施例65 药物实施例-胶囊剂

a）本发明化合物 5.0mg

预胶化淀粉 193.0mg

硬脂酸镁 2.0mg

装填重量 200.0mg

使本发明化合物和预胶化淀粉过500μm的筛子，混合在一起，并用硬脂酸镁润滑（镁盐过250μm的筛子）。将混合物装填到合适尺寸的硬明胶胶囊中。

b）本发明化物 5.0mg

乳糖 177.0mg

聚乙烯吡咯烷酮 8.0mg

交联聚乙烯吡咯烷酮 8.0mg

硬脂酸镁 2.0mg

装填重量 200.0mg

将本发明化合物和乳糖混和在一起，并用聚乙烯吡咯烷酮的溶液成粒。湿物干燥后磨碎。使硬脂酸镁和交联聚乙烯吡咯烷酮过250μm的筛子，并与细粒混和。将所得混合物填入合适尺寸的硬明胶胶囊。

实施例66 药物实施例-糖浆剂

a）本发明化合物 5.0mg

羟丙基甲基纤维素 45.0mg

羟基苯甲酸内酯 1.5mg

羟苯甲酸丁酯 0.75mg

糖精钠 5.0mg

山梨醇液 1.0ml

合适的缓冲剂适量

合适的香料适量

纯水加至 10 ml

将羟丙基甲基纤维素同羟苯甲酸酯一起分散在一份热纯水中，令溶液冷却至室温。将糖精钠、香料和山梨醇液加到本体溶液中。将本发明化合物溶在剩下的一份水内，并加到本体溶液中。可加入合适的缓冲剂，以控制PH在最大程度稳定的范围。将溶液配至规定体积，过滤，装入合适的容器。

实施例67 药物实施例-注射剂

本发明化合物 1.00%（重量/体积）

注射B.P.用水至 100.0%（重量/体积）

可加入氯化钠来调节溶液的张力，PH值可被调节到稳定性最大的PH值和/或促进本发明化合物溶解的PH值，调节时使用稀酸或碱，或加入合适的缓冲盐。还可包括抗氧化剂和金属螯合盐。

溶液制好澄清后，装入合适大小的安瓿瓶，并使玻璃熔化，加以焊封。注射液的灭菌消毒，可用一个可接受的循环周期，在高压灭菌器中加热来进行。作为选择，注射液的消毒可在无菌条件下进行过滤并装入消毒过的安瓿瓶来实现。注射液的封装可在氮的惰性气氛下进行。

Claims

1、式(Ⅰ)所示化合物，及其药学上可接受的衍生物和其盐与溶剂化物，

式中，

X¹和Y¹可同可不同，为CH或N；

X²是CH，或当X¹是CH时也可为N；

Y²是N，或当Y¹是N时，也可为CH；

Z是N或N⁺R⁵；

R¹是H或OH，C_1-4烷基或2，2，2-三氟乙基；

R²是H，或当X¹和X²均为CH时，也可为F、Cl、Br原子或C_1-4烷基；

R³是H，或当Y¹及Y²均为N时，也可为C_1-4烷基或羟甲基；

R⁴是H，或当Z是N时，也可为C_1-4烷基；

R⁵是C_1-4烷基或苯C_1-4烷基；

R⁶是萘基；苯硫基；未取代的苯基；取代苯基，其中取代基为C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，苯基C_1-3烷氧基，羟基，卤素，CF₃，未取代苯基，由OH取代的苯基，吡啶基，NR⁷R⁸，NHSO₂R⁷，CONR⁷R⁸，或CO₂R⁷；由一个或多个萘基、苯基、OH或CO₂R⁷取代的C_1-4烷基；由一个或多个萘基、苯基、OH或者CO₂R⁷取代的C_2-4链烯基；或者饱和或不饱和C_5-7环烷基；R⁷和R⁸，可同可不同，为H或C_1-4烷基，或与所连氮原子一起形成5-7节饱和环。

2、根据权利要求1的化合物，其中X¹和X²皆表示CH。

3、根据权利要求1或2的化合物，其中Y¹表示N。

4、根据权利要求1-3任一项的化合物，其中的Z是N。

5、根据权利要求1-4任一项的化合物，其中R¹是H。

6、根据权利要求1-5任一项的化合物，其中R²，R³和R⁴各为H。

7、根据权利要求1-6任一项的化合物，其中R⁶是萘基;苯硫基;未取代苯基;取代苯基，其取代基是C_1-4烷氧基，苯C_1-3烷氧基，OH，F，Br，CF₃，未取代苯基，由OH取代的苯基，吡啶基，NH₂，N（C_1-4烷基）₂，NHSO₂C_1-4烷基，CONR⁷R⁸（其中，R⁷和R⁸与相连氮原子一起形成饱和的5-7节环）或CO₂H;由一个或多个萘基，苯基，OH，CO₂C_1-4烷基或CO₂H取代的C_1-4烷基;由一个或多个萘基，苯基，OH，CO₂C_1-4烷基或CO₂H取代的C_2-4链烯基;或不饱和的C_5-7环烷基。

8、根据权利要求1-7任一项的化合物，其中的R⁶是未取代苯基;或4-位取代的苯基且取代基是F，Br，CF₃，未取代苯基，由OH取代的苯基，吡啶基，NH₂，N（C_1-4烷基）₂，NHSO₂C_1-4烷基，CONR⁷R⁸（其中，R⁷和R⁸同与之相连的氮原子一起形成饱和的5-7节环）或CO₂H。

9、根据权利要求1的化合物，其中X¹和X²均为CH;Y¹和Z均为N;R¹，R²，R³和R⁴是H;而且R⁶是萘基，苯硫基，未取代苯基，取代苯基且取代基是C_1-4烷氧基、苯C_1-3烷氧基、OH、F、Br、CF₃、未取代苯基，由OH取代的苯基、吡啶基、NH₂、N（C_1-4烷基）₂、NHSO₂C_1-4烷基、CONR⁷R⁸（其中，R⁷和R⁸同与之相连的氮原子一起形成饱和的5-7节环）或CO₂H，由一个或多个萘基、苯基、OH、CO₂C_1-4烷基或CO₂H取代的C_1-4烷基，由一个或多个萘基、苯基、OH、CO₂C_1-4烷基或CO₂H取代的C_2-4链烯基，或不饱和的C_5-7环烷基。

10、根据权利要求1的化合物，其中X¹和X²均为CH;Y¹和Z均为N;R¹，R²，R³和R⁴是H;R⁶是未取代苯基或4-位取代苯基且取代基为F，Br，CF₃，未取代苯基，由OH取代的苯基，吡啶基，NH₂，N（C_1-4烷基）₂，

NHSO₂C_1-4烷基，CONR⁷R⁸（其中，R⁷和R⁸与相连氮原子一起形成饱和的5-7节环）或CO₂H。

11、一种化合物，选自：

1′-[4-（氨基亚氨甲基）苯基]-α-苯基[4，4′-二哌啶]-1-乙酸及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（苯甲基）-1-哌啶乙酸及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（1-萘基）-1-哌啶乙酸乙酯及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-（三氟甲基）苯基]-1-哌啶乙酸甲酯及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-（三氟甲基）苯基]-1-哌啶乙酸及其生理学可受盐和溶剂化物;

2-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基-1-哌啶基]-3-甲基丁二酸及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-（1-羟基-1-苯乙基）-1-哌啶乙酸及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-[氨基（羟亚氨基）甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-（二甲氨基）苯基]-1-哌啶乙酸乙酯及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-（二甲氨基）苯基]-1-哌啶乙酸及其生理学可受盐和溶剂化物;

4-[4-[4-（氨亚氨甲基）苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-（羧苯基）]-1-哌啶乙酸及其生理学可受盐和溶剂化物;

12、根据权利要求1-11中任一项的化合物，其形式是外消旋混合物或单一对映体。

13、根据权利要求1-12中任一项的化合物，其中式（Ⅰ）化合物的形式是其盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，苯甲酸盐，萘甲酸盐，羟基萘甲酸盐，对甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，氨基磺酸盐，抗坏血酸盐，酒石酸盐，水扬酸盐，琥珀酸盐，乳酸盐，戊二酸盐，戊烯二酸盐，乙酸盐，丙三酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，马来酸盐或钠盐。