CN1659130A - 癌细胞中编程性细胞死亡的诱导 - Google Patents

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Abstract

本发明提供化合物，其是编程性细胞死亡或细胞周期停滞居先的编程性细胞死亡的诱导剂或抑制剂。另外，本发明提供药物组合物和方法，其用于治疗患有白血病或其它形式的癌症的哺乳动物或用于治疗由细胞编程性细胞死亡导致的疾病症状。4－[3－(1－金刚烷基)－4－羟基苯基]－3－氯肉桂酸(3－Cl－AHPC)。

Description

癌细胞中编程性细胞死亡的诱导
                  对相关申请的交叉参考
本发明要求在2001年11月30日提出的美国临时专利申请60/334,081，和在2002年8月26日提出的美国临时专利申请60/406,252的优先权，所述申请结合于此作为参考。
                    政府权利声明
本发明在由国家卫生研究院授予的许可号为CA51993的政府支持下完成的。美国政府具有本发明的某些权利。
                     发明背景
急性髓性白血病(AML)是由许多显示广泛范围表型的亚类组成的异质疾病。(参见Berman，E.，Curr.Opin.Hematol.，4：205-11(1999)和Bruservd，O.等，Stem Cells，18：157-65(2000)。)对该疾病的主要治疗方法是使用具有附带威胁生命的毒性的化学治疗剂。尽管它们的效果非特异性，这些方案已经显著增加了AML患者的存活。(参见Saez，R.A.，CancerControl，4：399-406(1997)；Bruservd，O.等，Stem Cells，18：343-351(2000)；和Stein，A.S.等，Leukemia，14：1191-1196(2000)。)最近，已经发展定向治疗。用反式-视黄酸(rRA)治疗急性前髓细胞白血病(APL)患者导致细胞的分化，90％患者获得完全缓解。(参见Chen，Z.X.等，Blood，78：1413-1419(1991)；Castaigne，S.等，Blood，76：1704-1709(1990)；和Warrell，R.P.等，N.Engl.J.Med.，324：1385-1393(1991)。tRA通过它作为视黄酸核受体(RAR)的配体的角色，随着该复合体后来与位于类维生素A应答基因的调节区域中的RARE共有序列结合调节基因表达来发挥它的作用。APL细胞对tRA-介导的分化的选择敏感性在于它们特异性表达一种独特的PML-RARα融合产物，随后这些细胞成熟停滞在前髓细胞期；将这些细胞暴露于微摩尔浓度的tRA允许PML-RARα融合产物的降解和正常RARα受体功能的重建，随后APL细胞成熟。
Z.M.Shao等(1995)最近已经显示类维生素A 6-[3-(1-金刚烷基(金刚烷基))-4-羟苯基]-2-萘羧酸(AHPN)是许多细胞类型中编程性细胞死亡的有效诱导剂。天然和合成类维生素A都通过结合和激活特异的RAR和视黄酸X核受体(RXR)来发挥它们的生物学作用。这些受体与配体复合并与称为类维生素A反应元件的基因启动子的特定区域(RARE和RXRE)结合，调节基因表达。AHPN不与RXR结合，是RARα亚型的极弱的结合物和反式激活蛋白，但在1μM下结合并反式激活RARβ和RARγ。AHPN是否通过激活这些受体来诱导编程性细胞死亡仍有争论。AHPN暴露导致缺乏功能性RAR的人白血病细胞系HL-60R，和耐受tRA抗增殖作用的细胞系K562的编程性细胞死亡。这些结果提示AHPN至少在髓性白血病细胞中通过一种新的不涉及它与类维生素A受体直接相互作用的途径诱导细胞死亡。AHPN还通过在1小时内诱导p38和JNK激酶导致MAPK激酶途径的快速激活。在将细胞暴露于通过常规RAR/RXR-信号途径起作用的标准类维生素A以后未观察到这些激酶的激活。JNK激活已经暗示作为通过许多试剂诱导编程性细胞死亡中的主要参与者，并且最近已经显示在交感神经元中导致p53激活和随后p53-介导的编程性细胞死亡。
研究AHPN在细胞系ALL-REH中诱导编程性细胞死亡的能力，所述细胞系ALL-REH获自急性淋巴细胞性白血病患者。AHPN处理导致caspase 3活性的刺激，其再导致独特的促进编程性细胞死亡的Bcl-XL裂解产物的产生。AHPN在所有从患者中获得的细胞中诱导编程性细胞死亡。不幸地，当施用于小鼠时，在细胞培养物中诱导白血病细胞编程性细胞死亡所需的AHPN浓度产生不利的副作用。这些结果强烈提示当施用于人时相似的毒性。
因此，继续存在对于编程性细胞死亡或细胞周期停滞居先的编程性细胞死亡的更有效的诱导剂或抑制剂的化合物的需要。另外，存在对于用于治疗患有白血病或其它形式的癌症的哺乳动物，或用于治疗由细胞编程性细胞死亡导致的疾病症状的药物组合物和方法的需要。
                       发明概述
本发明提供化合物，其是编程性细胞死亡或细胞周期停滞居先的编程性细胞死亡的有效诱导剂或抑制剂。
本发明的化合物具有下式(I)：
Figure A0282770600101
其中R1是C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，卤素，卤代C1-10烷基，C1-10烷氧基，(C1-10烷基)巯基，氨基，(C1-10烷基)NH-，(C1-10烷基)2N-，C3-8环烷基，C3-8环烯基，C6-30多环烷基，C6-30多环烯基，C3-8杂环烷基，C6-30多杂环烷基，C3-8杂环烯基，C3-30多杂环烯基，芳基，杂芳基，(C1-10烷基)-C(O)-，(C3-8环烷基)-C(O)-，(C3-8环烯基)-C(O)-，(C3-8杂环烷基)-C(O)-，或(C3-8杂环烯基)-C(O)-；其中环状R1任选地被烷基取代。
R2是氢，羟基，-SH，氨基，-CN，(C1-10烷基)NH-，(C1-10烷基)2N-，-COOR14，-C(＝O)R14，-C(＝O)N(R14)2，-N(R14)C(＝O)R14，-P(O)(OR14)2(膦酸)，-S(O)2OR14(磺酸)，-S(O)2N(R14)2(磺酰胺)，-N-C(NH)-N(R15)2(胍基)，(羟基)C1-10亚烷基-，(C1-10烷基)-C(O)-，-C(O)-NHOR14(异羟肟酸)，或肟；
R3是氢，C1-10烷基，羟基，氨基，(C1-10烷基)NH-，(C1-10烷基)2N-，-COOR14(羧酸)，-P(O)(OR14)2(膦酸)，-S(O)2OR14(磺酸)，-S(O)2N(R14)2(磺酰胺)，-N-C(NH)-N(R15)2(胍基)，(羟基)C1-10亚烷基，(C1-10烷基)-C(O)-，-C(O)-NHOR14(异羟肟酸)，羰基肟，氟，氯，溴，碘，-CF3或硝基。
R1和R3与它们连接的环一起可以形成多环基团。多环基团可以是完全饱和的或芳族的或部分饱和的或部分芳族的。
R4是
其中每个R5基团独立地是羟基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，氨基，(C1-10烷基)NH-，(C1-10烷基)2N-，(氨基)C1-10亚烷基氧基)-，(乙酰氨基)烷氧基，(C1-10烷基)巯基，(羟基)C1-10亚烷基-，卤素，卤代(C1-10)烷基，(C1-10烷氧基)C1-10亚烷基-，硝基，乙酰氨基，苯基，或取代的苯基。
R6，和R8基团独立地是氢，羟基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，氨基，(C1-10烷基)NH-，(C1-10烷基)2N-，(氨基)C1-10亚烷基氧基)-，(乙酰氨基)烷氧基，(C1-10烷基)巯基，(羟基)C1-10亚烷基-，卤素，卤代(C1-10)烷基，(C1-10烷氧基)C1-10亚烷基-，硝基，乙酰氨基，苯基，或取代苯基。
R7基团独立地是羟基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，氨基，(C1-10烷基)NH-，(C1-10烷基)2N-，(氨基)C1-10亚烷基氧基)-，(乙酰氨基)烷氧基，(C1-10烷基)巯基，(羟基)C1-10亚烷基-，卤素，卤代(C1-10)烷基，(C1-10烷氧基)C1-10亚烷基-，硝基，乙酰氨基，苯基，或取代的苯基，或者与相同碳原子连接的两个R7基团或R7和R8可以是氧代(＝O)。
R9是-COOR14，-P(O)(OR14)2，-S(O)2OR14，-C(O)-NHOR14，噻唑亚烷二酮(thiazolidenedione)，环庚三烯酚酮，四唑，硝基，-(CH2)jOR15，或-N-C(NH)-N(R15)2；
R10和R11独立地是O，S，N，CH，或CR7；条件是当R10或R11是O或S，那么与R10或R11连接的键是单键。
R12是-C(R16)＝C(R16)(R9)，芳基-R9，或2-环丙基-R9，其中每个R16独立地是氢或氟；
R13是S，O，NH，N(C1-10烷基)，或N(芳基)；
R14是氢，(C1-25)烷基或芳基；
R15是氢，(C1-10烷基)-C(O)-，或(芳基)-C(O)-；且j是1-10，n和m独立地为0，1，2，或3。
其中R1，R2，R3，R5，R6，R7，和R8的任何烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烯基，多环烷基，多环烯基，杂环烷基，多杂环烷基，杂环烯基，多杂环烯基，芳基，或杂芳基任选地被一个或多个，如1，2，3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代(＝O)，卤素，-OH，-CN，-NO2，-CF3，-OCF3，-S(O)0-2C1-6烷基，C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-8烷基-NRaRb，苯基，C1-8烷酰基，-NRaRb，-C(＝O)NRaRb，或-SO2NNRaRb；
其中每个Ra和Rb独立地是氢，C1-6烷基，C1-6烷酰基，C1-6烷氧羰基，芳基，(芳基)C1-8亚烷基-，芳基羰基，或芳氧基羰基；或Ra和Rb与它们连接的氮一起形成吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，或硫代吗啉代环。
N和m独立地是0，1，2，或3。
本发明还提供式(I)化合物的药用盐。
本发明提供用于医学治疗(例如用于诱导编程性细胞死亡，调节caspase活性，诱导细胞死亡，或治疗癌症，优选用于治疗肺癌，乳腺癌，前列腺癌，其它形式的癌，和白血病，如例如急性淋巴细胞性白血病(ALL)，急性髓性白血病(AML)，慢性髓性白血病(CML)，和其它增殖性疾病)的式I化合物，以及式I的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于在哺乳动物如人中诱导编程性细胞死亡，调节caspase活性，诱导细胞死亡，或治疗癌症，优选用于治疗肺癌，乳腺癌，前列腺癌，CML，ALL，AML，其它形式的癌或白血病，和其它增殖性疾病。本发明的化合物还有效用于治疗其中使用AHPN拮抗剂途径的编程性细胞死亡是症状之一的疾病，如例如心脏疾病，帕金森病(Parkinson’s disease)，阿尔茨海默氏病等。
本发明还提供在细胞中诱导编程性细胞死亡或死亡的方法，其包含将细胞在体外或体内与有效量的本发明化合物接触(如本文所述)。
本发明还提供在需要该治疗的哺乳动物中诱导编程性细胞死亡的方法，其包含向哺乳动物施用有效量的本发明的化合物(如本文所述)。
本发明还提供激活细胞中caspase(例如caspase 9和/或3)的方法，其包含将细胞在体外或体内与有效量的本发明化合物接触(如本文所述)。
本发明还提供在哺乳动物如人中预防或治疗与caspase(例如caspase3)激活有关的病理状况或症状的方法，其包含向需要该治疗的哺乳动物施用有效调节caspase量的本发明的化合物(如本文所述)。
本发明还提供诱导细胞死亡的治疗方法，其包含将细胞在体外或体内与有效量的本发明化合物接触(如本文所述)。
本发明还提供在需要该治疗的哺乳动物中诱导细胞死亡的方法，其包含向哺乳动物施用有效量的本发明的化合物(如本文所述)。
本发明还提供在需要该治疗的哺乳动物中治疗癌症(例如肺癌，乳腺癌，前列腺癌，ALL，AML，实体瘤，其它形式的癌症或白血病，和其它增殖性疾病)的方法，其包含向哺乳动物施用有效量的本发明的化合物(如本文所述)。
                   附图简述
图1说明化合物AHPN和3-Cl-AHPC的结构。
图2说明3-Cl-AHPC和tRA在M07e细胞系中抑制生长和诱导编程性细胞死亡。将M07e细胞接种在补充有5％ FBS的RPMI 1640中，温育过夜并加入不同浓度的3-Cl-AHPC或tRA，在不同时间收获细胞。(图2A)3-Cl-AHPC抑制增殖；(图2B)3-Cl-AHPC诱导编程性细胞死亡；(图2C)tRA抑制M07e增殖。
图3说明3-Cl-AHPC和tRA抑制白血病胚细胞的生长和诱导编程性细胞死亡。如本文所述培养获自患者的白血病细胞。将AHPN，3-Cl-AHPC和tRA加至1μM的终浓度。在不同时间收获细胞，如材料和方法所述评估细胞数和编程性细胞死亡的细胞的百分比。(图3A，B，C，D，E，F，G，H，和I)3-Cl-AHPC或tRA诱导编程性细胞死亡。(如3J，K，L，M，和N)3-Cl-AHPC和tRA诱导增殖。(图3O)暴露于不同浓度的3-Cl-AHPC高达120小时的患者1的白血病细胞。结果表示3次独立测定的平均值，如果误差标记未显示测定之间的差异小于10％。
图4说明通过流式细胞仪评估的白血病细胞中3-Cl-AHPC-介导的编程性细胞死亡。用1μM 3-Cl-AHPC或单独载体处理白血病细胞(图4A和B：患者1，和图4C和D：患者10)24小时，然后收获，使用Apo DirectKit测定编程性细胞死亡的细胞的百分比。在载体处理的细胞(图4A和C)和3-Cl-AHPC-处理的细胞(图4B和D)中编程性细胞死亡的细胞的百分比如下4A：4％；4B：67％；4C：9％；和4D：80％。
图5说明3-Cl-AHPC抑制白血病和CFU-GM集落形成。(图5A)白血病细胞和(图5B)在存在和不存在不同浓度的3-Cl-AHPC下培养CFU-GM集落，如材料和方法所述评估它们的形成。
图6说明3-Cl-AHPC-介导的caspase激活。用3-Cl-AHPC或单独载体处理M07e和白血病细胞(患者1)，如材料和方法所述评估caspsae激活。(图6A)用单独载体或0.5μM 3-Cl-AHPC M07e处理细胞并在不同时间收获。(图6B)用1μM 3-Cl-AHPC处理白血病细胞并在不同时间收获。(图6C)caspase-3的3-Cl-AHPC激活。用1μM 3-Cl-AHPC或单独载体处理获自患者1的白血病细胞，在24或48小时收获细胞。如材料和方法所述使用蛋白质印迹测定caspase-3-酶原水平。使用激动蛋白水平来评估载量(loading)。结果表示两次独立实验。
图7说明在3-Cl-AHPC-介导的编程性细胞死亡期间PARP裂解。将获自患者10的(图7A)M07e和(图7B)白血病细胞暴露于1μM 3-Cl-AHPC达24小时。然后收获细胞并且如材料和方法所述进行蛋白质印迹。
图8说明3-Cl-AHPC-介导的Bcl-XL裂解。在存在和不存在1μM3-Cl-AHPC下温育获自患者11的白血病细胞(图8A)不同时间，或者(图8B)在1μM 3-Cl-AHPC的存在下和存在或不存在50μM caspase抑制剂zVAD-fmk下温育24小时。如方法所述使用抗-Bcl-XL抗体进行蛋白质印迹。使用肌动蛋白水平来评估载量。
图9说明3-Cl-AHPC激活p38，ERK和JNK。在存在和不存在caspase抑制剂50μM zVAD-fmk下将M07e和白血病细胞暴露于1μM3-Cl-AHPC，1μM tRA或单独载体。如材料和方法所述使用蛋白质印迹评估磷酸-p38，磷酸-ERK和磷酸-JNK的水平。(图9A，B和C)磷酸-p38；(图9D，E，和F)磷酸-ERK；和(图9G，H，I，和J)磷酸-JNK。
图10A说明3-Cl-AHPC-介导的JNK激活的抑制。将白血病细胞(患者1)暴露于1μM 3-Cl-AHPC，20μM，PD 169316或组合物以及(图10A)JNK激活。
图10B说明如方法所述评估的编程性细胞死亡的细胞的水平。**比由3-Cl-AHPC单独介导的显著更少的编程性细胞死亡(p＜0.01)。误差条线表示标准偏差。
图11和12说明在用3-Cl-AHPC处理后各种癌细胞的编程性细胞死亡的诱导。
图13说明在用tRA和3-Cl-AHPC处理后在人原发性急性髓性白血病(AML)细胞中细胞死亡(编程性细胞死亡)的诱导。
                            详细描述
除非另外描述，使用下列定义：卤素是氟，氯，溴，或碘。烷基，烷氧基，链烯基，炔基等表示直链和支链基团；但对单个基团如“丙基”的引用仅包括直链基团，支链异构体如“异丙基”会特别地指出。芳基表示苯基或单边稠合的二环碳环基团，其含有约9-10个环原子，其中至少一个环是芳族。杂芳基包括通过单环芳环的环碳连接的基团，所述单环芳环包含5个或6个由碳和1-4个杂原子组成的环原子，所述杂原子各自选自非过氧化物氧，硫，和N(X)，其中X不存在或者是H，O，(C1-C4)烷基，苯基或苄基，以及由其衍生的单边稠合的约8-10个环原子的二环杂环，特别是苯基衍生物或通过另外稠合亚丙基，1，3-亚丙基，或1，4-亚丁基双基团(digroup)衍生的衍生物。
特别地，术语“烷基”是指支链或直链的1-24个碳原子的饱和烃基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，辛基，癸基，十四烷基，十六烷基，二十烷基，二十四烷基等。本文优选的烷基包含1-15个碳原子，如例如(三乙基)甲基，叔甲基-2-丁基等。
如本文所用术语“低级烷基”是指1-12个碳原子，优选1-10个碳原子的烷基。
如本文所用术语“环烷基”是指3-8个，优选3个，5个或6个碳原子的环烷基。术语“多环烷基”是指含有多于1个，即至少2个环的6-30个碳原子的环烷基。术语“环烯基”是指3-8个，优选5或6个碳原子的环烷基，碳原子含有至少一个双键。术语“多环烯基”是指6-30个碳原子的环烷基，其含有至少1个双键合含有多于1个，即至少2个环。具体的多环烷基或多环烯基取代基包括二环烷基和二环烯基如例如二环辛基和二环辛烯基三环烷基等；和三环烯基如例如金刚烷基，二环[2.2.2]辛烷，二环[2.2.2]辛-2烯等。
如本文所用术语“杂环烷基”是指其中一个或多个碳原子被杂原子如氮，氧和硫取代的环烷基。术语“多杂环烷基”是指其中一个或多个碳原子被杂原子如氮，氧和硫取代并且含有多于1个，即至少2个环的多环烷基。术语“杂环烯基”是指其中一个或多个碳原子被杂原子如氮，氧和硫取代并且含有至少一个双键的多环烷基。术语“多杂环烯基”是指其中一个或多个碳原子被杂原子如氮，氧，和硫取代并且含有至少一个双键和含有多于1个即至少2个环的多环烷基。具体的杂多环烷基和杂多环烯基取代基包括杂二环烷基和杂二环烯基，如例如氮杂二环辛基或氮杂二环辛烯基等。
本文所用的术语“烷氧基”是指通过单个末端醚键结合的烷基，即“烷氧基”可以定义为-OR，其中R是如上定义的烷基。“低级烷氧基”是指含有1-12个，优选1-10个碳原子的烷氧基。本文所用的术语“烷基巯基”类似地意指通过单个末端硫醚键结合的烷基。
术语“烷基氨基”和“二烷基氨基”是指分别含有一个和两个烷基的末端胺基。
本文所用的术语“亚烷基”是指含有1-24个碳原子的二价饱和支链或直链烃链，包括例如亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚丙基(-CH2CH2CH2-)，2-甲基亚丙基(-CH2CH(CH3)-CH2-)，亚己基(-(CH2)6-)等。“低级亚烷基”是指1-8个，更优选1-6个碳原子的亚烷基。本文所用的术语“环亚烷基”是指二价环亚烷基，典型地3-，5-，6-，9-，或10-元环。术语“杂环亚烷基”是指类似的含有一个或多个杂原子的二价环亚烷基。
本文所用的术语“链烯基”意指单不饱和的，二不饱和的或多不饱和的2-24个碳原子的烃基。属于此类的优选基团包含2-12个碳原子。不对称结构如(AB)C＝C(DE)意欲包括E和Z异构体。这可以在此处其中存在不对称烯烃的结构式中推测，或者它可以通过键符明确地表示。
本文所用的术语“芳基”意指典型地6-或10-元芳族碳环，其中至少一个环是芳族。本文所用的术语“杂芳基”意指含有一个或多个杂原子的芳环，其典型地为5-，6-，9-，或10-元环并且可以是单环或二环。
本文所用的术语“杂或杂原子”意指除了碳以外的原子，如包括在环状或非环基团中的硫，氧，和氮。
本领域技术人员将理解具有手性中心的本发明化合物可以以旋光和外消旋形式存在和分离。一些化合物可以显示多晶现象。应当理解本发明包括具有本文所述有用性质的本发明化合物的任何外消旋的，旋光的，多晶型的，或立体异构的形式，或其混合物。本领域公知如何制备旋光形式(例如通过重结晶技术拆分外消旋形式，通过由旋光原材料合成，通过手性合成，或通过使用手性固定相色谱分离)和如何使用本文所述标准测试，或使用其它类似的本领域公知的测试测定抗癌活性。
以下所列的关于基团，取代基和范围的具体和优选值仅是为了举例说明；它们不排除其它定义值或其它在基团和取代基定义范围内的值。
具体地，烷基可以是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，戊基，3-戊基，或己基；环烷基可以是环丙基，环丁基，环戊基，或环己基；烷氧基可以是甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，戊氧基，3-戊氧基，或己氧基；(烷基)-C(O)-可以是乙酰基，丙酰基或丁酰基；(环烷基)-C(O)-可以是环丙羰基，环戊羰基，环己羰基或环庚羰基；羟烷基可以是羟甲基，1-羟乙基，2-羟乙基，1-羟丙基，2-羟丙基，3-羟丙基，1-羟丁基，4-羟丁基，1-羟戊基，5-羟戊基，1-羟己基，或6-羟己基；烷基巯基可以是甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，异丁硫基，戊硫基，或己硫基；芳基可以是苯基，茚基，或萘基；杂芳基可以是呋喃基，咪唑基，三唑基，三嗪基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，吡咯基，吡嗪基，四唑基，吡啶基，(或它的N-氧化物)，噻吩基，嘧啶基(或它的N-氧化物)，吲哚基，异喹啉基(或它的N-氧化物)或喹啉基(或它的N-氧化物)。
R1的具体值是支链烷基，直链烷基，多环烷基，多环烯基，杂多环烷基，或杂多环烯基。
R1的另一具体值是金刚烷基，2-乙基-2-戊基，2-甲基-2-戊基，叔丁基羰基，二环辛基，二环辛烯基，氮杂-二环辛基，或氮杂-二环辛烯基。
R1的另一具体值是金刚烷基，二环辛基，二环辛烯基，氮杂-二环辛基，或氮杂-二环辛烯基。
R1的另一具体值是金刚烷基。
R2的具体值是羟基，COOR14，-C(＝O)CH3，或-SH。
R2更具体的值是羟基。
R3的具体值是氢，甲基，乙基，氯，溴，氟或-CF3。
R3的具体值是氢，或甲基。
R4的具体值是
或or
Figure A0282770600182
R5的具体值是氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氯，溴，氟，-CF3，-O-(CH2)3-NH2或-O-(CH2)3-NH-C(＝O)CH3。
R5更具体值是氢，甲基，甲氧基，乙氧基，氯，溴，或氟，-CF3，-O-(CH2)3-NH2或-O-(CH2)3-NH-C(＝O)CH3。
R6的具体值是氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氯，溴，氟，-CF3，-O-(CH2)3-NH2或-O-(CH2)3-NH-C(＝O)CH3。
R6更具体的值是氢，甲基，甲氧基，乙氧基，氯，溴，或氟，-CF3，-O-(CH2)3-NH2或-O-(CH2)3-NH-C(＝O)CH3。
R6更具体的值是氢，甲基，氯，溴，或氟，-CF3，-O-(CH2)3-NH2OR或-O-(CH2)3-NH-C(＝O)CH3。
R6更具体的值是甲基，氯，溴，-CF3，-O-(CH2)3-NH2OR或-O-(CH2)3-NH-C(＝O)CH3。
R7的具体值是氢，甲基，乙基，烷氧基，氯，溴，氟，或-CF3。
R7更具体的值是氢，甲基，甲氧基，乙氧基，-O(CH2)3-NHRa，氯，溴，或氟。
R7更具体的值是氢，甲基，甲氧基，-O(CH2)3-NH-C(＝O)CH3，氯，溴，或氟。
R7更具体的值是氢，甲基或氯。
R8的具体值是氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氯，溴，氟，或-CF3。
R8更具体的值是氢，甲基，甲氧基，乙氧基，氯，溴，氟。
R9的具体值是COOR14，-P(O)(OR14)2，-S(O)2OR14，或-C(O)-NHOR14。
R9更具体的值是-COOR14。
R10和R11的具体值独立地是N，CH或CR7。
R10和R11更具体的值独立地是CH或CR7。
R12的具体值是-C(H)＝C(H)(R9)，芳基-R9，
R13的具体值是NH，和N(C1-10烷基)。
R14的具体值是氢，或烷基。
R14的更具体的值是氢，或-(CH2)iMe，且i是0-22。
R14的另一具体值是氢，甲基，或乙基。
本发明化合物的特定基团含有下式(II)：
Figure A0282770600191
其中R1是多环烷基，例如，金刚烷基，R2是-OH，R4是
或or
R12是-C(H)＝C(H)-C(＝O)OR14，其中R14是氢或乙基；并且R5和R6独立地是氢，甲基，甲氧基，氯，氟，或-O-(CH2)3-NH-C(＝O)CH3。
本发明化合物的一个具体实例是4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-3-氯肉桂酸(3-Cl-AHPC)。3-Cl-AHPC具有下式结构：
本发明具体化合物的另一实例具有下式结构：
本发明具体化合物的另一实例具有下式结构：
Figure A0282770600203
本发明具体化合物的另一实例具有下式结构：
Figure A0282770600204
本发明的化合物如3-Cl-AHPC诱导癌细胞中的编程性细胞死亡，如通过caspase-9和-3的激活所显示，多(ADP-核糖)聚合酶的裂解，膜联蛋白V结合的增加和随后的核断裂。编程性细胞死亡与Bcl-2，Bax或Mcl-1水平的调节无关，但与抗编程性细胞死亡的蛋白质Bcl-XL裂解成编程性细胞死亡之前的(pro-apoptotic)18-kD的形式有关。Bcl-XL的这种裂解依赖于caspase-3激活，这是因为Bcl-XL裂解核编程性细胞死亡受caspase-3抑制剂Z-DVED-fmk的抑制。AHPN显著抑制SCID小鼠中AML细胞的生长。在处理的小鼠中肿瘤生长抑制，生长延缓和对数细胞杀死分别为85.7％，21天和2.1。此外，1/5处理的小鼠无肿瘤超过150天，因此认为被治愈。将获自3-Cl-AHPC的ALL细胞原代培养暴露于3-Cl-AHPC导致它们的编程性细胞死亡。这些结果提示AHPN和3-Cl-AHPC它的类似物在治疗ALL和其它白血病和癌症中具有作用。
作为本发明的另外的实施方案提供用于制备式I的化合物或制备用于制备式I的化合物的中间体的方法。作为本发明的另外的实施方案还提供用于制备式I的化合物的中间体。
使用以下在反应路线1-6中说明的合成方案可以通常制备本发明的化合物。通过在这些方案中描述的方法或通过有机化学普通技术人员公知的方法可以制备原材料。在反应路线中使用的任何变量定义如下或如权利要求所定义。
在衍生于3-Cl-AHPC(22)和5-Cl-AHPN(19)途径的反应路线1-3中说明化合物29-30和35-47的合成。合成始于可商购的材料，利用芳基triflate(1-5，1-20，2-18，和3-3)或溴化物(1-8，1-11，2-14，和3-10)与芳基锡烷(1-6和2-16)或硼酸(1-3，1-11，和1-18)的Pd-催化的偶联以形成29-31和40-44的二芳基键，或锡烷(3-6和3-8)羰基化的偶联以生产二芳基酮(46和47)，而蒽45的前体使用酰基锡烷。通过适当取代的苯甲醛(1-21，3-5，3-9，和脱保护的2-15)的Horner-Wadsworth-Emmons烯化作用或1，2-二芳基乙炔(1-30)的氯化产生肉桂酰基和1，2-二取代的反-双键。使用本领域已知的保护基适当地掩蔽活性环取代基。
4-Br-3-硝基苯甲醚(1-1)提供在化合物30中引入5’-Cl的方法，而4-NO2-3-CF3-苯酚(1-7)提供3-和6’-CF3类似物29和31。该合成提供了3-和6’-炔属类似物。使用苯甲醛1-14与琥珀酸二甲酯的Stobbe缩合，环化和对中间体1-18的取代基操作实现化合物35萘环的产生。在(反应路线1)中显示链烯基-桥连的类似物37和38的立体选择性合成。制备化合物37的关键步骤是酸催化的化合物1-29中的双键移位，接着光异构化成四取代的E-烯烃，37。苯并噻吩，39和吲哚，40和41(反应路线2)的合成是基于用杂环五元环制备类维生素A的方法。在制备化合物40中，衍生于化合物2-8的吲哚的N-酰化引入额外的步骤但便于纯化。还可以将化合物40和2-9的前体脱保护和甲基化以提供化合物41。因为吲哚可以通过路易斯酸如BBr3聚合，可以使用选择性氢化或在DMF中用NaSMe处理。可以容易地将3-Cl-AHPC的途径修改用于噻吩，42的合成，而对于四氢二萘并[1，2-b；2′，3′-d]吲哚-3-羧酸，43和44的途径改编自我们合成对应的四氢二萘并噻吩。
H2/Pt用来将化合物2-19的6-NO2选择性地还原成6-NH2而无二苄醚裂解。重氮化和NaN3处理将形成叠氮化物2-20，其在光分解时在优选位点(5-C-H)进行分子内插入以提供产率好的2-21。脱保护将提供化合物43，而化合物44将要求前末端基的甲基化。对于6-(1-金刚烷基羰基)-2-蒽羧酸的肟45的途径(反应路线3)以2，6-取代的蒽3-2开始。该化合物可以由化合物3-1制备并已经在文献中报道。酮3-4的肟化接着水解将提供化合物45和它的Z-异构体。这些化合物可以用来制备氯化的类似物。这些基团可以间位插入CO2H或邻位插入二芳基键或C＝O基团。
                    反应路线1
Figure A0282770600221
反应路线1.(a)1-AdOH，MeSO3H.(b)SnCl2，EtOH.(c)t-BuONO；CuCl.(d)n-BuLi，-78℃；(i-PrO)3B；aq.NH4Cl.(e)EtOH，H2SO4.(f)Tf2O，DMAP，py.(g)Pd(PPh3)4，PPh3，aq.Na2CO3.(h)aq.KOH，EtOH；H3O+.(i)BBr3，-78℃.(j)(Me3Sn)2，Pd(PPh3)4.(k)BnBr，K2CO3.(l)NaNO2，H2SO4；CuBr.(m)PhPd(PPh3)2I.(n)(E)-(n-Bu)3Sn(H)C＝CHCO2Bn，Pd(Ph3)4，LiCl.(o)HNO3，HOAc.(p)NaNO2，H2SO4；CuCN.(q)DIBAL；H3O+.(r)(CH2CO2t-Bu)2，KOt-Bu.(s)(COCl2)2.(t)Me3SnH，Pd(PPh3)4.(u)NH3(xs).(v)NaOBr.(w)SO2Cl2.(x)NBS，(BnO)2，hv.(y)(EtO)3P.(z)[1-23，KHMDS].(aa)BBr3，0℃.
                       反应路线2
Figure A0282770600231
反应路线2.(a)NaNO2，HCl，0℃；[Na2S，S，aq.NaOH，100℃]，5℃；HCl；Zn，HOAc.(b)HCl(气体)，EtOH.(c)Mg，Et2O；CO2(气体)，-78℃；H3O+.(d)(COCl)2.(e)TEA.(f)NBS，(BnO)2，hv.(g)P(Ph)3，DBU.(h)aq.KOH，EtOH；H3O+.(i)BBr3，-78℃；H3O+.(j)Et3N，0℃.(k)(t-BuCO)2O，DMAP，TEA，0°-20℃.(l)TFA.(m)AcCl.(n)NaH，MeI.(o)(CH2OH)2，TsOH.(p)(n-Bu)3SnC≡CTMS，Pd(PPh3)4(q)(n-Bu)4NF.(r)1-AdOH，MeSO3H.(s)MeI，KCO3.(t)NaNO2，HBF4；KSC(S)OEt；KOH，MeOH.(u)BnBr，K2CO3.(v)[2-12，n-BuLi]；ZnCl2；Pd(PPh3)2Cl2；[2-14，n-BuLi]；I2.(w)Me3SnH.(x)H3O+.(y)[(EtO)2P(O)CH2CO2Et，KHMDS].(z)BBr3，0℃；H3O+.(aa)(Me3Sn)2，Pd(PPh3)4.(bb)Tf2O，DIMAP，TEA.(cc)Pd(PPh3)2Cl2，LiCl.(dd)H2，PtO2，EtOH.(ee)i-AmONO，TFA，0℃；NaN3，0°-20℃.(ff)hv，1，2-Cl2-C6H4.
                       反应路线3
Figure A0282770600241
反应路线3.(a)Al(Hg)，EtOH，H2O.(b)HCl，MeOH，3 days.(c)Tf2O，DMAP，py.(d)2-(Me3Sn)-4，4-Me2-噁唑烷，Pd(PPh3)4.(e)BBr3，0℃；H3O+.(f)1-AdCOSnMe3，Pd(PPh3)2Cl2.(g)TFA，Na2SO4，H2O(痕量)；Ac2O，py；[KOt-Bu，H2O]；H3O+.(h)MeI，K2CO3.(i)HONH2·HCl，NaOAc.(i)LiOH；H3O+.(k)BnCl，K2CO3.(l)[(EtO)2P(O)CHCO2Et，HMDS].(m)BBr3，-78℃；H3O+.(n)[(n-Bu)3Sn]2，Pd(PPh3)4.(o)3-(1-Ad)-4-(MOMO)-C6H3-Br，Pd(PPh3)2Cl2，CO.(p)TFA.(q)aq.KOH，EtOH；H3O+.(r)1-AdOH，MeSO3H.(s)NaNO2，H2SO4；CuCl.(t)MOMCl，NaH.(u)Pd(PPh3)2Cl2，CO.
反应路线4说明向3′-(烷基)类似物48-53的途径。Friedel-Crafts烷基化可以使用对称的叔烷基醇如1-金刚烷醇(adamantanol)，或不进行结构重排的溴化物容易地完成。通过4-Br-苯酚(1-10)的这种烷基化可以引入3，5-二甲基-1-金刚烷基(3，5-Me2-Ad)。其它基团要求不同的策略。将在将叔烷基引入苯酚的t-Boc酯的邻位中有用的合成纤维用于生产2-(3-乙基戊-3-基)和转化4-3为4-5(49的前体)。通过它们对应锡烷与2-碘-4-溴苯酚(4-3)的受控的Pd-催化的偶联，引入二甲基苯基、t-Bu-乙炔基和二环烯基，以使更多的活性碘基偶联而留下可供转化为溴酯的4-溴。备选地，4-苄氧基-2-碘-苯酚也进行偶联，甲基化，脱苄基作用，然后转化成用于与芳基锡烷偶联的4-TfO。4-溴苯酚(1-10)的邻位-碘化将提供4-3。类似物50和51是通过2，6-Me2-苯基和t-Bu-C≡C锡烷与4-3的Pd-催化的偶联制备。使用链烯基锡烷4-14和4-17类似地引入52和53的二环烯环。
                      反应路线4
反应路线4.(a)1-Br-3，5-Me2-Ad，ZnCl2.(b)BnBr，K2CO3.(c)n-BuLi，-78℃；(i-PrO)3B；aq.NH4Cl.(d)Pd(PPh3)4，PPh3，aq.Na2CO3.(e)aq.KOH，MeOH.(f)BBr3，-78℃.(g)I(sym-可力丁)2PF6.(h)EtCN，ZnCl2，HCl(g)；H2O.(i)NaH，(t-BOC)2O.(j)EtMgBr(2当量)；H2O.(k)Tf2O，DIMAP.(l)(Me3Sn)2，Pd(PPh3)4，LiCl.(m)Pd2(dba)3，CuI，AsPh3.(n)[n-BuLi]，步骤(l).(o)TBDMSCl，咪唑(p)(n-Bu)4NF.
在反应路线5中显示含有4-叠氮基-苯甲酰光亲和-标记基团的类似物的合成途径。这些基团在AHPC肉桂酰环(33)的3-位或在AHPN苯环(58)的4’-位引入。3-氨基-4-羟基苯甲酸(5-15)可供制备肉桂酸酯5-17。将中间体5-17脱保护，将4-OH化合物转化成triflate以与芳基硼酸5-9偶联引入二芳基键。脱保护，用活化的4-叠氮苯甲酰imidazolide酰化，和形成的酯的选择性水解提供化合物33。类似地从2-氨基-4-羟基-苯甲酸制备2-肉桂酰基类似物。通过用相同的咪唑胺酰化54完成化合物58的合成。
                      反应路线5
反应路线5.(a)Ac2O，py.(b)1-AdOH，MeSO3H.(c)AcCl，AlCl3，(CH2Cl)2.(d)NaOCl，NaOH，H3O+.(e)SOCl2；HOCH2CMe2NH2；SOCl2.(f)n-BuLi，-78℃；(i-PrO)3B；aq.NH4Cl.(g)Pd(PPh3)4，PPh3，aq.Na2CO3.(h)TFA，Na2SO4，H2O(痕量)；Ac2O，py；aq.NaOH，EtOH；H3O+.(i)NaNO2，H2SO4；NaCN.(j)KOH，(CH2OH)2；H3O+.(k)aq.KOH，EtOH；H3O+.(l)MeOH，H2SO4.(l)MeOH，H2SO4.(m)TBDMSCl，imid.DMF.(n)(n-Bu)4NF.(o)LiOH.(p)EDIC，t-BuOH，O-三苯甲基-ONH-树脂；30％ HCO2H.(q)LAH；H3O+.(r)MsCl，py.(s)NaN3.(t)Me2SC(＝Nt-Boc)NHt-Boc；HgCl2，TEA；TFA.(u)CBr4，PPh3.(v)(MeO)3P.(w)TMSBr；H3O+(P-4).(x)MOMCl，NaH.(y)(EtO)2POH，TEA，Pd(PPh3)4.(z)Tf2O，DIMAP，py.(aa)N2C(CO2t-Bu)2.(bb)TFA.(cc)4-N3-C6H4CO-imidazolide(黑色).(dd)DIBAL.(ee)[(EtO)2P(O)CH2CO2Et，KHMDS].
通过参考下列详细的实施例将进一步描述本发明。
使用下列材料：胎牛血清(FBS)，RPMI培养基和庆大霉素，鼠抗-多(ADP-核糖)聚合酶抗体(PARP)抗-Bcl-XL抗体，抗-磷酸-p38抗体，抗-磷酸-JNK抗体，t-RA，AHPN(Galderma)(Bernard，B.A.，Bernardon，J.M.，Delesclose C.，等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，186：第977-983页(1992)。6-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基羰基-2-萘羧酸(11254)的Z-肟是RARγ-的转录拮抗剂(Chao，W.R.，Hobbs，P.D.，Jong，L.，等，CancerLett.，115：第1-7页(1997))。
1.0μM的4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-3-氯肉桂酸(3-Cl-AHPC)(图1)不激活(TREpal)2-tk-CAT报道构建体上的RARα，RARβ，和RXRα，并且它对RARγ的激活小于1.0μM tRA的10％。
实施例1：(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-3-氯肉桂酸(3-Cl-AHPC)。
在如下7步中完成3-Cl-AHPC的合成。除非注明，后处理(work-up)包括萃取到乙酸乙酯中，洗涤(水，接着饱和盐水)，干燥(MgSO4)，浓缩，和如果需要在硅胶上快速柱层析。
步骤1：4-乙酰氧基-3-氯苯甲醛。步骤1：4-乙酰氧基-3-氯苯甲醛。
在20分钟的时间内在0℃下向二氯甲烷(40mL)中的3-氯-4-羟基苯甲醛(5.00g，31.9mmol)和吡啶(5.0mL，61.8mmol)加入乙酐(4.0mL，42.3mmol)。再搅拌混合物1.5小时，升温至20℃，然后后处理(10％盐酸洗涤)以提供4-乙酰氧基-3-氯苯甲醛，其为浅黄色固体(6.01g，92％产率)：m.p.33-35℃；Rf 0.30(20％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δ2.39(s，3，CH3)，7.34(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.82(dd，J＝7.6，2Hz，1，ArH)，7.98(d，J＝1.6Hz，1，ArH)，9.96ppm(s，1，CHO)。
步骤2：(E)-4-乙酰氧基-3-氯肉桂酸乙酯。
向在无水四氢呋喃(40mL)中的在步骤1中制备的乙酰化的苯甲醛(5.94g，29.9mmol)和K2CO3(12.40g，89.7mmol)加入膦酰基乙酸三乙酯(13.0mL，65.5mmol)。搅拌混合物96小时，然后后处理，层析(20％乙酸乙酯/己烷)以产生(E)-4-乙酰氧基-3-氯肉桂酸乙酯，其为白色固体(6.96g，87％)：m.p.59-61℃；Rf 0.36(20％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR谱(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝6.4Hz，3，CH3)，2.37(s，3，CH3)，4.26(q，J＝8.0Hz，2，CH2)，6.40(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，7.17(d，J＝9.2Hz，1，ArH)，7.42(dd，J＝8.6，2.0Hz，1，ArH)，7.60(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，7.61ppm(d，J＝2.0Hz，1，ArH)。
步骤3：(E)-3-氯-4-羟基肉桂酸乙酯。
向甲醇(50mL)中的在步骤2中制备的肉桂酸乙酯(6.89g，25.6mmol)加入K2CO3(7.00g，50.6mmol)。搅拌该混合物4小时，然后后处理(10％盐酸洗涤)以提供(E)-3-氯-4-羟基肉桂酸乙酯，其为白色固体(5.05g，87％产率)：m.p.104-106℃；Rf 0.22(20％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR谱(300MHz，CDCl3)δ1.44(t，J＝7.1Hz，3，CH3)，4.44(q，J＝7.1Hz，2，CH2)，5.75(s，1，OH)，6.31(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.03(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.37(dd，J＝8.8，2.0Hz，1，ArH)，7.51(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.57ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步骤4：(E)-3-氯-4-(三氟甲磺酰基氧基)肉桂酸乙酯。
在30分钟时间内在0℃下在氩气下向在二氯甲烷(50mL)中的在步骤3中制备的羟基肉桂酸乙酯(5.02g，22.1mmol)和吡啶(4.0mL，50.0mmol)加入三氟甲磺酸酐(4.0mL，23.7mmol)。搅拌混合物4小时，升温至20℃，然后后处理(10％盐酸和5％ NaHCO3洗涤)以提供(E)-3-氯-4-(三氟甲磺酰基氧基)肉桂酸乙酯，其为白色固体(7.90g，98％产率)：m.p.59-61℃；Rf0.49(20％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR谱(300MHz，CDCl3)δ1.35(t，J＝7.1Hz，3，CH3)，4.28(q，J＝7.1Hz，2，CH2)，6.45(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.38(d，J＝8.5Hz，1，ArH)，7.48(dd，J＝8.5，1.8Hz，1，ArH)，7.59(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，7.67ppm(d，J＝1.9Hz，1，ArH)。
步骤5：(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基]-3-氯肉桂酸乙酯。
在氩气下将Na2CO3(1.4mL，2.0M)水溶液加入在二甲氧基乙烷(12mL)中的(三氟甲磺酰基氧基)肉桂酸乙酯(0.55g，1.53mmol)，3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基硼酸(0.50g，1.38mmol)[1H NMR谱(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，四(三苯膦)钯(0.16g，0.14mmol)，和氯化锂(0.13g，3.1mmol)。在回流下(80-85℃)加热混合物过夜以完成二芳基偶联，然后后处理和层析(10％乙酸乙酯/己烷)以产生(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基]-3-氯肉桂酸乙酯，其为白色固体(0.58g，79％)：m.p.148-150℃；Rf 0.61(20％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR谱(300MHz，CDCl3)δ1.73，2.17(2s，12，AdCH2)，2.04(s，3，AdCH)，1.33(t，J＝7.1Hz，3 CH3)，4.26(q，J＝7.1Hz，2，CH2)，5.17(s，2，CH2)，6.46(d，J＝15.9Hz，1，HC＝CCO)，7.00(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，8，ArH)，7.52(d，J＝7.1Hz，1，ArH)，7.62(s，1，ArH)，7.65ppm(d，J＝15.4Hz，1，C＝CHCO)。
步骤6：(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-3-氯肉桂酸乙酯。
在30分钟时间内在-78℃下在氩气下向在步骤5中制备的二氯甲烷(10mL)中的苄氧基苯基肉桂酸乙酯(0.50g，0.95mmol)加入二氯甲烷(3.0mL，1.0M)中的三溴化硼。搅拌混合物2小时，后处理，和层析(20％乙酸乙酯/己烷)以产生(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-3-氯肉桂酸乙酯，其为浅黄色固体(0.38g，92％)：m.p.216-218℃；Rf0.37(20％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR谱(300MHz，CDCl3)δ1.79，2.15(2s，12，AdCH2)，2.09(s，3，AdCH)，1.35(t，J＝7.1Hz，3，CH3)，4.28(q，J＝7.1Hz，2，CH2)，4.93(s，1，OH)，6.46(d，J＝15.4Hz，1，HC＝CCO)，6.72(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，7.19(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，7.32(s，1，ArH)，7.36(d，J＝8.1Hz，1，ArH)，7.44(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.62(s，1，ArH)7.64ppm(d，J＝15.5Hz，1，C＝CHCO)。
步骤7：(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-3-氯肉桂酸。
向在含水乙醇(40mL，75％)中的在步骤6中制备的乙酸乙酯(0.35g，0.80mmol)加入NaOH(1小球)。在85℃下搅拌该混合物2小时，酸化(10％盐酸)，然后后处理以提供(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-3-氯肉桂酸，其为浅棕褐色固体(0.28g，85％)：m.p.257-259℃；Rf0.42(75％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR谱(300MHz，DMSO-d6)δ1.73，2.09(2s，12，AdCH2)，2.03(s，3，AdCH)，6.62(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，6.85(d，J＝8.3Hz，1，ArH)，7.14(d，J＝8.1Hz，1，ArH)，7.17(s，1，ArH)，7.41(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.59(d，J＝15.9Hz，1，C＝CHCO)，7.69(d，J＝7.9Hz，1，ArH)，7.88ppm(s，1，ArH)；质谱(电子碰撞高分辨率)：理论值C25H25ClO3，408.1492；实际值，408.1492。
实施例2：(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-2-氯肉桂酸的合成。
步骤1：4-乙酰氧基-2-氯苯甲醛。
在0℃冰浴中搅拌在40ml CH2Cl2中的2.43g(15.5mmol)2-氯-4-羟基苯甲醛和5.0ml(37.1mmol)吡啶的混合物，同时在20分钟的时间内加入3.0ml(31.8mmol)乙酐。再搅拌反应混合物1.5小时，然后升温至室温。用EtOAc萃取混合物，用10％ HCl，盐水，和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩以提供浅黄色固体(2.98g，96％产率)：m.p.41-43℃；Rf 0.41(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.33(s，3，CH3)，7.16(dd，J＝8.6，2.0Hz，1，ArH)，7.28(d，J＝1.6Hz，1，ArH)，7.97(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，10.42ppm(s，1，CHO)。
步骤2：(E)-4-乙酰氧基-2-氯肉桂酸乙酯。
在氩气下向40ml无水THF中的2.91g(14.6mmol)4-乙酰氧基-2-氯-苯甲醛和6.00g(43.4mmol)K2CO3的悬浮液加入6ml(30.4mmol)膦酰基乙酸三乙酯。在室温下搅拌反应混合物4天，此时反应完成，然后用EtOAc萃取，用盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(20％EtOAc/己烷)产生带黄色的油(3.03g，77％产率)：Rf 0.35(20％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(t，J＝6.8Hz，3，CH3)，2.31(s，3，CH3)，4.28(q，J＝6.4Hz，2，CH2)，6.40(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.06(dd，J＝8.8，2.4Hz，1，ArH)，7.22(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.63(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，8.04ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步骤3：(E)-2-氯4-羟基肉桂酸乙酯。
向在30ml MeOH中的2.87g(10.6mmol)(E)-4-乙酰氧基-2-氯肉桂酸乙酯的溶液加入3.00g(21.7mmol)K2CO3。在室温下搅拌该混合物4小时，此时反应完成。用EtOAc提取混合物，用EtOAc萃取，用10％ HCl，盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，以提供浅黄色固体(1.73g，72％产率)：m.p.145-147℃；Rf 0.21(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(t，J＝6.8Hz，3，CH3)，4.28(q，J＝6.4Hz，2，CH2)，5.48(s，1，OH)，6.33(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.77(dd，J＝8.8，2.4Hz，1，ArH)，6.93(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.54(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，8.04ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步骤4：(E)-2-氯-4-(三氟甲磺酰氧基)肉桂酸乙酯。
在0.5小时时间内在氩气氛下在0℃冰浴中向1.71g(7.5mmol)(E)-2-氯-4-羟基-肉桂酸乙酯和1.5ml(18.5mmol)吡啶在30ml CH2Cl2中的的溶液缓慢加入1.5ml(8.9mmol)三氟甲磺酸酐。搅拌反应混合物4小时，此时反应完成。将混合物升温至室温并用EtOAc萃取。用10％ HCl，5％NaHCO3，盐水，和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩以提供浅黄色油(2.85g，95％产率)：Rf 0.62(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(t，J＝7.1Hz，3，CH3)，4.28(q，J＝7.1Hz，2，CH2)，6.45(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，7.24(dd，J＝9.0，2.8Hz，1，ArH)，7.39(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.70(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，8.02ppm(d，J＝16.8Hz，1，C＝CHCO)。
步骤5：(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基]-2-氯肉桂酸乙酯
在氩气氛下向1.00g(2.78mmol)(E)-2-氯-4-(三氟甲磺酰基氧基)肉桂酸乙酯，1.00g(2.76mmol)3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.32g(0.28mmol)Pd[P(C6H5)3]4，和0.26g(6.1mmol)LiCl在20ml DME中的搅拌的悬浮液加入2.8ml 2.0Maq.Na2CO3。在回流下(80-85℃)加热反应混合物过夜，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物。用盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(10％ EtOAc/己烷)产生白色固体(1.33g，91％)：m.p.67-69℃；Rf 0.44(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.74，2.19(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.17(s，2，CH2)，1.33(t，J＝7.1Hz，3 CH3)，4.26(q，J＝7.1Hz，2，CH2)，6.46(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.01(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，8，ArH)，7.61(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.66(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，8.13ppm(d，J＝16.4Hz，1，C＝CHCO)。
步骤6：(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-2-氯肉桂酸乙酯。
在氩气氛下在-78℃下在30ml CH2Cl2中搅拌1.30g(2.46mmol)(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基]-2-氯肉桂酸乙酯的混合物，在0.5小时的时间内缓慢加入8.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再搅拌反应混合物2小时，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(20％ EtOAc/己烷)产生浅黄色固体(0.87g，81％)：m.p.231-233℃；Rf 0.31(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.80，2.17(2s，12，AdCH2)，2.11(s，3，AdCH)，1.35(t，J＝7.1Hz，3 CH3)，4.28(q，J＝7.1Hz，2，CH2)，4.98(s，1，OH)，6.46(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，6.74(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.30(dd，J＝7.8，2.4Hz，1，ArH)，7.43(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.46(dd，J＝8.0，2.0Hz，1，ArH)，7.60(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.66(d，J＝7.6Hz，1，ArH)，8.13ppm(d，J＝16.4Hz，1，C＝CHCO)。
步骤7：(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-2-氯肉桂酸。
向0.85g(1.94mmol)(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-2-氯肉桂酸乙酯在40ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1个NaOH小球。在80-85℃下搅拌该混合物2小时，此时反应完成，然后冷却至室温，用10％ HCl酸化，用EtOAc萃取。用盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩以提供黄色固体(0.78g，97％)：m.p.276-278℃；Rf 0.19(75％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.74，2.13(2s，12，AdCH2)，2.05(s，3，AdCH)，6.62(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.86(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.38(s，1，ArH)，7.41(dd，J＝7.8，2.0Hz，1，ArH)，7.60(dd，J＝8.8，1.2Hz，1，ArH)，7.72(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.89(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，7.94(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，9.67(s，1，OH)，12.61ppm(s，1，CO2H)；MS(EIHR)：理论值C25H25ClO3，408.1492；实际值，408.1482。
实施例3：(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-3-甲基肉桂酸的合成。
步骤1：4-乙酰氧基-3-甲基苯甲醛
在0℃冰浴中搅拌5.20g(38.2mmol)4-羟基-3-甲基苯甲醛，5.0ml(61.8mmol)吡啶在40ml CH2Cl2中的混合物，然后在20分钟的时间内加入4.0ml(42.3mmol)乙酐。再搅拌反应混合物1.5小时，然后升温至室温。用EtOAc萃取混合物，用10％ HCl，盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩以提供带黄色的油(6.51g，95％产率)：Rf 0.28(20％ EtOAc/己烷)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.27(s，3，CH3)，2.36(s，3，CH3)，7.20(d，J＝7.6Hz，1，ArH)，7.75(dd，J＝7.8，1.6Hz，1，ArH)，7.78(s，1，ArH)，9.96ppm(s，1，CHO)。
步骤2：(E)-4-乙酰氧基-3-甲基肉桂酸乙酯。
在氩气氛下向6.37g(35.7mmol)4-乙酰氧基-3-甲基苯甲醛和15.00g(108.5mmol)K2CO3在40ml无水THF中的悬浮液加入16.0ml(71.3mmol)膦酰基乙酸三乙酯。在室温下搅拌反应混合物4天，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(20％ EtOAc/己烷)产生白色固体(8.38g，94％产率)：m.p.33-35℃；Rf 0.35(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，2.20(s，3，ArCH3)，2.33(s，3，CH3CO)，4.26(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，6.38(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，7.03(d，J＝7.6Hz，1，ArH)，7.38(dd，J＝7.6，1.6Hz，1，ArH)，7.39(s，1，ArH)，7.63ppm(d，J＝16.4Hz，1，C＝CHCO)。
步骤3：(E)-4-羟基-3-甲基肉桂酸乙酯。
向8.33g(33.5mmol)(E)-4-乙酰氧基-3-甲基肉桂酸乙酯在50mlMeOH中的溶液加入9.30g(67.2mmol)K2CO3。在室温下搅拌该混合物4小时，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用10％ HCl，盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩以提供浅棕色的固体(5.97g，86％产率)：m.p.79-81℃；Rf 0.26(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝6.4Hz，3，CH3)，2.26(s，3，ArCH3)，4.25(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.36(s，1，OH)，6.29(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，6.78(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.27(dd，J＝7.6，1.6Hz，1，ArH)，7.32(s，1，ArH)，7.62ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步骤4：(E)-3-甲基-4-(三氟甲磺酰基氧基)肉桂酸乙酯
在0℃冰浴下在氩气氛下向5.93g(28.7mmol)(E)-4-羟基-3-甲基-肉桂酸乙酯和5.0ml(61.8mmol)吡啶在50ml CH2Cl2中的溶液在0.5小时的时间内缓慢加入4.9ml(29.1mmol)三氟甲磺酸酐。搅拌反应混合物4小时，此时反应完成。将混合物升温至室温并用EtOAc萃取。用10％ HCl，5％NaHCO3，盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩以提供白色固体(8.53g，88％产率)：m.p.38-40℃；Rf 0.48(20％ EtOAc/己烷)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝8.0Hz，3，CH3)，2.40(s，3，ArCH3)，4.27(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，6.43(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，7.26(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.42(dd，J＝8.8，2.0Hz，1，ArH)，7.45(s，1，ArH)，7.63ppm(d，J＝16.8Hz，1，C＝CHCO)。
步骤5：(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基]-3-甲基肉桂酸乙酯
在氩气氛下向1.00g(2.95mmol)(E)-3-甲基-4-(三氟甲磺酰基氧基)肉桂酸乙酯，1.10g(3.03mmol)3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.32g(0.28mmol)Pd[P(C6H5)3]4，和0.26g(6.1mmol)LiCl在20ml DME中的搅拌的悬浮液中加入3ml 2.0M aq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加热反应混合物过夜，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物。用盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(10％ EtOAc/己烷)产生白色固体(1.46g，97％)：m.p.123-125℃；Rf 0.66(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.73，2.16(2s，12，AdCH2)，2.04(s，3，AdCH)，2.33(s，3，ArCH3)，5.17(s，2，CH2)，1.35(t，J＝7.2Hz，3 CH3)，4.27(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，6.46(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.00(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.13(dd，J＝8.0，2.0Hz，1，ArH)，7.21(d，J＝2.8Hz，1，ArH)，7.28(s，1，ArH)，7.53(d，J＝7.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，6，ArH)，7.70ppm(d，J＝15.6Hz，1，C＝CHCO)。
步骤6：(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-3-甲基肉桂酸乙酯
在-78℃、氩气氛下在10ml CH2Cl2中搅拌1.44g(2.84mmol)(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基]-3-甲基肉桂酸乙酯的混合物，同时在0.5小时的时间内缓慢加入8.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再搅拌反应混合物2小时，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。快速柱层析(20％ EtOAc/己烷)产生浅黄色固体(0.86g，73％：m.p.193-195℃；Rf 0.47(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.78，2.14(2s，12，AdCH2)，2.09(s，3，AdCH)，1.35(t，J＝7.2Hz，3 CH3)，2.31(s，3，ArCH3)，4.27(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，4.94(s，1，OH)，6.46(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，6.71(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.03(dd，J＝8.4，1.6Hz，1，ArH)，7.16(d，J＝2.8Hz，1，ArH)，7.25(s，1，ArH)，7.39(dd，J＝9.2，2.4Hz，1，ArH)，7.41(s，1，ArH)，7.71ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步骤7：(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-3-甲基肉桂酸
向0.82g(1.96mmol)(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-3-甲基肉桂酸乙酯在40ml 75％aq.EtOH中的溶液加入1个NaOH小球。在80-85℃下搅拌该混合物2小时，此时反应完成，然后冷却至室温，用10％ HCl酸化，并用EtOAc萃取。用盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩以提供浅棕色固体(0.70g，92％)：m.p.232-234℃；Rf 0.45(75％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.73，2.09(2s，12，AdCH2)，2.03(s，3，AdCH)，2.27(s，3，ArCH3)，6.51(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，6.83(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.01(d，J＝1.6Hz，1，ArH)，7.03(s，1，ArH)，7.21(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.52(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.57(d，J＝15.2Hz，1，C＝CHCO)，7.58(s，1，ArH)，9.45(s，1，OH)，12.37ppm(s，1，CO2H)；MS[快速-原子-轰击高分辨率(FABHR)]：理论值C26H28O3，388.2038；实际值，388.2046。
实施例4：(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-3，5-二甲基肉桂酸的合成。
步骤1：4-乙酰氧基-3，5-二甲基苯甲醛
在0℃冰浴中搅拌3.36g(22.4mmol)3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛和3.0ml(37.1mmol)吡啶在40ml CH2Cl2中的混合物，然后在20分钟的时间内加入3.0ml(37.1mmol)乙酐。再搅拌反应混合物1.5小时，然后升温至室温。用EtOAc萃取混合物，用10％ HCl，盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以提供浅黄色固体(4.00g，93％产率)：Rf 0.33(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.24(s，6，ArCH3)，2.38(s，3，CH3)，7.61(s，2，ArH)，9.93ppm(s，1，CHO)。
步骤2：(E)-4-乙酰氧基-3，5-二甲基肉桂酸乙酯。
在氩气氛下向3.87g(20.1mmol)4-乙酰氧基-3，5-二甲基苯甲醛和8.30g(60.0mmol)K2CO3在50ml无水THF中的悬浮液加入9.0ml(40.0mmol)膦酰基乙酸三乙酯。在室温下搅拌反应混合物4天，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(15％ EtOAc/己烷)产生白色固体(3.45g，65％产率)：m.p.65-67℃；Rf 0.37(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，2.17(s，6，ArCH3)，2.34(s，3，CH3)，4.25(q，J＝8.0Hz，2，CH2)，6.36(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，7.24(s，2，ArH)，7.60ppm(d，J＝15.6Hz，1，C＝CHCO)。
步骤3：(E)-3，5-二甲基-4-羟基肉桂酸乙酯。
向3.38g(12.9mmol)(E)-4-乙酰氧基-3，5-二甲基肉桂酸乙酯在50mlMeOH中的溶液加入4.00g(28.9mmol)K2CO3。在室温下搅拌该混合物4小时，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用10％ HCl，盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩以提供白色固体(2.52g，89％产率)：m.p.82-84℃；Rf 0.22(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝7.2Hz，3，CH3)，2.26(s，6，ArCH3)，4.24(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，4.93(d，J＝4.4Hz，1，OH)，6.28(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.18(s，2，ArH)，7.58ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步骤4：(E)-3，5-二甲基-4-(三氟甲磺酰基氧基)肉桂酸乙酯。
在0℃冰浴中、氩气氛下向2.50g(11.3mmol)(E)-3，5-二甲基-4-羟基肉桂酸乙酯和3.0ml(37.1mmol)吡啶在40ml CH2Cl2中的溶液在0.5小时的时间内缓慢加入3.5ml(20.8mmol)三氟甲磺酸酐。搅拌反应混合物4小时，此时反应完成。将混合物升温至室温并用EtOAc萃取。用10％ HCl，5％ NaHCO3，盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩提供白色固体(1.15g，28％产率)：m.p.78-80℃；Rf 0.53(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，2.40(s，6，ArCH3)，4.27(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，6.40(d，J＝16.8Hz，1，HC＝CCO)，7.28(s，2，ArH)，7.58ppm(d，J＝16.4Hz，1，C＝CHCO)。
步骤5：(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基]-3，5-二甲基肉桂酸乙酯。
在氩气氛下向1.12g(3.17mmol)(E)-3，5-二甲基-4-(三氟甲磺酰基氧基)肉桂酸乙酯，1.15g(3.17mmol)3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基硼酸[1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.35g(0.30mmol)Pd[P(C6H5)3]4，和0.30g(7.1mmol)LiCl在20ml DME中的搅拌的悬浮液加入3.5ml 2.0Maq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加热反应混合物过夜，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物。用盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(10％ EtOAc/己烷)产生白色固体(1.19g，72％)：m.p.129-131℃；Rf 0.42(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.2Hz，3 CH3)，1.74(s，6，AdCH2)，2.08(s，9，AdCH，AdCH2)，2.14(s，6，ArCH3)，4.27(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，5.16(s，2，ArCH2)，6.44(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.91(dd，J＝7.6，1.6Hz，1，ArH)，6.98(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.01(d，J＝7.6Hz，1，ArH)，7.28(s，2，ArH)，7.3-7.6(m，5，ArH)，7.68ppm(d，J＝15.6Hz，1，C＝CHCO)。
步骤6：(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-3，5-二甲基肉桂酸乙酯。
在-78℃、氩气氛下在10ml CH2Cl2中搅拌1.13g(2.17mmol)(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基]-3，5-二甲基肉桂酸乙酯的混合物，同时在0.5小时的时间内缓慢加入6.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再搅拌反应混合物2小时，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(20％ EtOAc/己烷)产生浅黄色固体(0.47g，51％)：m.p.198-200℃；Rf 0.34(20％ EtOAc/己烷)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(t，J＝7.2Hz，3，CH3)，1.77(s，6，AdCH2)，2.06(s，9，AdCH，AdCH2)，2.12(s，6，ArCH3)，4.27(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，4.82(s，1，OH)，6.44(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.70(d，J＝7.6Hz，1，ArH)，6.81(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，6.94(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.27(s，2，ArH)，7.68ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步骤7：(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-3，5-二甲基肉桂酸
向0.45g(1.04mmol)(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-3，5-二甲基肉桂酸乙酯在30ml 75％aq.EtOH中的溶液加入1个NaOH小球。在80-85℃下搅拌该混合物2小时，此时反应完成，然后冷却至室温，用10％ HCl酸化，用EtOAc萃取。用盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩以提供棕色固体(0.39g，95％)：m.p.127-129℃；Rf 0.51(1％HOAc/2％MeOH/CHCl3)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.72(s，6，AdCH2)，1.98(s，9，AdCH，AdCH2)，2.07(s，6，ArCH3)，6.49(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.75(d，J＝1.6Hz，1，ArH)，6.76(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，6.83(d，J＝9.2Hz，1，ArH)，7.40(s，2，ArH)，7.52(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，9.33(s，1，OH)，12.34ppm(s，1，CO2H)；MS(FABHR)：理论值C27H30O3，402.2195；实际值，402.2196。
实施例5：6-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸。
步骤1：6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸乙酯。
向4.80g(19.2mmol)6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸在80ml EtOH中的溶液加入5.0ml(93.8mmol)H2SO4。在60-70℃搅拌反应混合物2天，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用5％ NaHCO3，盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(20％ EtOAc/己烷)产生白色固体(5.09g，95％)：m.p.116-118℃；Rf 0.38(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(t，J＝6.8Hz，3，CH3)，1.60(s，3，2-CH3)，1.83-1.90(m，1，CH)，2.06，2.16，2.18(3 s，9，ArCH3)，2.40-2.45(m，1，CH)，2.48-2.65(m，1，CH)，2.61-2.67(m，1，CH)，4.11ppm(q，J＝6.8Hz，2，CH2)。
步骤2：2，5，7，8-四甲基-6-(三氟甲磺酰基氧基)苯并二氢吡喃-2-羧酸乙酯。
在0℃冰浴中、氩气氛下，在0.5小时的时间内向5.00g(17.9mmol)6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸乙酯和5.0ml(61.9mmol)吡啶在40ml CH2Cl2中的溶液缓慢加入5.1ml(30.3mmol)三氟甲磺酸酐。搅拌反应混合物4小时，此时反应完成。将混合物升温至室温并用EtOAc萃取。用10％ HCl，5％ NaHCO3，盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩以提供黄色的油(7.17g，97％产率)：Rf 0.63(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.17(t，J＝7.2Hz，3，CH3)，1.63(s，3，2-CH3)，1.63-1.91(m，1，CH)，2.15，2.19，2.24(3s，9，ArCH3)，2.42-2.51(m，2，CH2)，2.61-2.67(m，1，CH)，4.13ppm(q，J＝7.2Hz，2，CH2)。
步骤3：6-[3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基]-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸乙酯。
在氩气氛下向1.32g(3.21mmol)2，5，7，8-四甲基-6-(三氟甲磺酰基氧基)苯并二氢吡喃-2-羧酸乙酯，1.20g(3.31mmol)3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.35g(0.30mmol)Pd[P(C6H5)3]4，和0.30g(7.1mmol)LiCl在20ml无水DME中的搅拌的悬浮液加入3.5ml 2.0Maq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加热反应混合物过夜，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物。用盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(10％ EtOAc/己烷)产生黄色的油(1.62g，87％)：Rf 0.64(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.71，2.14(2s，12，AdCH2)，2.02(s，3，AdCH)，1.18(t，J＝7.6Hz，3 CH3)，1.63(s，3，2-CH3)，1.86-1.94(m，1，CH)，1.84，1.93，2.24(3s，9，ArCH3)，2.42-2.53(m，2，CH2)，2.62-2.67(m，1，CH)，4.15(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.14(s，2，CH2)，6.86-6.99(m，3，ArH)，7.32-7.56ppm(m，5，ArH)。
步骤4：6-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸乙酯。
在-78℃、氩气氛下在10ml CH2Cl2中搅拌1.58g(2.72mmol)6-[3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基]-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸乙酯的混合物，同时在0.5小时的时间内缓慢加入8.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再搅拌反应混合物2小时，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(10％ EtOAc/己烷)产生粉红色固体(0.58g，43％)：m.p.199-201℃；Rf 0.42(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.77，2.11(2s，12，AdCH2)，2.06(s，3，AdCH)，1.23(t，J＝7.2Hz，3，CH3)，1.64(s，3，2-CH3)，1.85-1.95(m，1，CH)，1.82，1.92，2.21(3s，9，ArCH3)，2.40-2.55(m，2，CH2)，2.62-2.70(m，1，CH)，4.16(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，4.70(s，1，OH)，6.65(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，6.75-6.78(m，1，ArH)，6.91ppm(dd，J＝6.8，2.0Hz，1，ArH)。
步骤5：6-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸。
向0.56g(1.15mmol)6-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸乙酯在40ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1个NaOH小球。在80-85℃下搅拌该混合物2小时，此时反应完成，然后冷却至室温，用10％ HCl酸化，用EtOAc萃取。用盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩以提供棕色固体(0.48g，90％)：m.p.168-170℃；Rf0.14(75％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.71，2.06(2s，12，AdCH2)，2.01(s，3，AdCH)，1.55(s，3，2-CH3)，1.76-1.82(m，1，CH)，1.76，1.82，2.07(3s，9，ArCH3)，2.33-2.37(m，2，CH2)，2.50-2.60(m，1，CH)，6.67(s，1，ArH)，6.62-6.67(m，1，ArH)，6.78(dd，J＝8.0，1.6Hz，1，ArH)，9.20(s，1，OH)，12.76ppm(s，1，CO2H)；MS(FABHR)：理论值C30H36O4，460.2614；实际值，460.2621。
实施例6：5-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]吲哚-2-羧酸。
步骤1：5-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯。
向4.80g(25.1mmol)5-甲氧基吲哚-2-羧酸在80ml EtOH中的溶液加入5.0ml(93.8mmol)H2SO4。在60-70℃下搅拌反应混合物2天，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用5％ NaHCO3，盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(20％ EtOAc/己烷)产生棕色固体(5.42g，98％)：m.p.151-153℃；Rf 0.42(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，3.85(s，3，OCH3)，4.41(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，7.00(dd，J＝9.6，2.4Hz，1，ArH)，7.07(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.14(d，J＝1.2Hz，1，ArH)，7.31(d，J＝9.6Hz，1，ArH)，8.89ppm(s，1，NH)。
步骤2：5-羟基吲哚-2-羧酸乙酯。
在0℃、氩气氛下在40ml CH2Cl2中搅拌5.34g(24.3mmol)5-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯的混合物，同时在0.5小时的时间内缓慢加入40.0mlCH2Cl2中的1.0M BBr3。再搅拌反应混合物2小时，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(30％ EtOAc/己烷)产生浅黄色固体(4.07g，82％)：m.p.142-144℃；Rf 0.18(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(t，J＝7.2Hz，3，CH3)，4.40(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，4.70(s，1，OH)，6.93(dd，J＝8.4，1.6Hz，1，ArH)，7.06(d，J＝2.8Hz，1，ArH)，7.10(s，1，ArH)，7.29(d，J＝9.2Hz，1，ArH)，8.79ppm(s，1，NH)。
步骤3：5-(三氟甲磺酰基氧基)吲哚-2-羧酸乙酯。
在氩气氛下在0℃冰浴中在0.5小时的时间内向4.00g(19.5mmol)5-羟基吲哚-2-羧酸乙酯和4.0ml(49.5mmol)吡啶在40ml CH2Cl2中的溶液缓慢加入4.2ml(24.9mmol)三氟甲磺酸酐。搅拌反应混合物4小时，此时反应完成。将混合物升温至室温并用EtOAc萃取。用10％ HCl，5％ NaHCO3，盐水，和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩以提供黄色固体(4.89g，74％产率)：m.p.122-124℃；Rf 0.38(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，4.44(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，7.23(dd，J＝9.6，2.4Hz，1，ArH)，7.25(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.47(d，J＝9.2Hz，ArH)，7.61(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，9.23ppm(s，1，NH)。
步骤4：5-[3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基]吲哚-2-羧酸乙酯。
在氩气氛下向1.00g(2.96mmol)5-(三氟甲磺酰基氧基)吲哚-2-羧酸乙酯，1.10g(3.03mmol)3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.35g(0.30mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.30g(7.1mmol)LiCl在20ml DME中搅拌的悬浮液加入3.5ml 2.0M aq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加热反应混合物过夜，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物。用盐水和水萃取，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(15％EtOAc/己烷)产生黄色固体(0.38g，25％)：m.p.187-189℃；Rf 0.40(20％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.75，2.23(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，1.43(t，J＝7.2Hz，3 CH3)，4.42(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.18(s，2，CH2)，7.02(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.32-7.58(m，10，ArH)，7.83(s，1，ArH)，8.86ppm(s，1，NH)。
步骤5：5-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]吲哚-2-羧酸乙酯。
在-78℃在氩气氛下在10ml CH2Cl2中搅拌0.36g(0.71mmol)5-[3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基]吲哚-2-羧酸乙酯的混合物，同时在0.5小时的时间内缓慢加入3.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再搅拌反应混合物2小时，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(20％ EtOAc/己烷)产生浅黄色固体(0.22g，75％)：m.p.125-127℃；Rf 0.17(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.81，2.21(2s，12，AdCH2)，2.11(s，3，AdCH)，1.43(t，J＝7.6Hz，3 CH3)，4.42(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，4.80(s，1，OH)，6.74(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.25(s，1，ArH)，7.32(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.45(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.48(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.53(dd，J＝8.4，2.0Hz，1，ArH)，7.82(s，1，ArH)，8.84ppm(s，1，NH)，
步骤6：5-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]吲哚-2-羧酸。
向0.20g(0.48mmol)5-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]吲哚-2-羧酸乙酯在30ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1个NaOH小球。在80-85℃下搅拌该混合物2小时，此时反应完成，然后冷却至室温，用10％ HCl酸化，用EtOAc萃取。用盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩以提供黄色固体(0.17g，91％)：m.p.275-277℃；Rf 0.35(1％HOAc/2％MeOH/CHCl3)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.75，2.15(2s，12，AdCH2)，2.05(s，3，AdCH)，6.67(s，1，ArH)，6.83(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.24(d，J＝7.6Hz，1，ArH)，7.25(d，J＝7.6Hz，1，ArH)，7.31(s，1，ArH)，7.40(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.62(s，1，ArH)，9.35(s，1，OH)，10.99ppm(s，1，CO2H)；MS(FABHR)：理论值C25H25NO3，387.1834；实际值，387.1824。
实施例7：3″-(1-金刚烷基)-4″-羟基[1″，4′，1′，1]三联苯基-4-羧酸。
步骤1：4′-(三氟甲磺酰基氧基)[1′，1]联苯基-4-羧酸乙酯。
在0℃冰浴中、氩气氛下，在0.5小时的时间内向5.26g(21.7mmol)4′-羟基-4-联苯基羧酸乙酯和4.0ml(49.5mmol)吡啶在40ml CH2Cl2中的溶液缓慢加入4.2ml(24.9mmol)三氟甲磺酸酐。搅拌反应混合物4小时，此时反应完成。将反应混合物升温至室温并用EtOAc萃取。用10％ HCl，5％ NaHCO3，盐水和水洗涤萃取物，并浓缩以提供白色固体(8.00g，98％产率)：m.p.63-65℃；Rf 0.59(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(t，J＝7.2Hz，3，CH3)，4.41(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，7.38(d，J＝8.8Hz，2，ArH)，7.63(d，J＝8.0Hz，2，ArH)，7.69(d，J＝8.4Hz，2，ArH)，9.14ppm(d，J＝8.0Hz，2，ArH)。
步骤2：3″-(1-金刚烷基)-4″-苄氧基[1″，4′，1′，1]三联苯基-4-羧酸乙酯。
在氩气氛下向1.00g(2.67mmol)4′-(三氟甲磺酰基氧基)[1′，1]-联苯基-4-羧酸乙酯，0.97g(2.67mmol)3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基硼酸[1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.35g(0.30mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.30g(7.1mmol)LiCl在20ml DME中搅拌的悬浮液加入3.5ml 2.0Maq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加热反应混合物过夜，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物。用盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(10％ EtOAc/己烷)产生白色固体(1.34g，92％)：m.p.154-156℃；Rf 0.63(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.75，2.22(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，1.42(t，J＝7.2Hz，3 CH3)，4.41(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.18(s，2，CH2)，7.03(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.33-7.36(m，1，ArH)，7.40-7.46(m，3，ArH)，7.51-7.55(m，3，ArH)，7.68(d，J＝1.6Hz，4，ArH)，7.70(d，J＝8.4Hz，2，ArH)，8.12ppm(d，J＝8.4Hz，2，ArH)。
步骤3：3″-(1-金刚烷基)-4″-羟基[1″，4′，1′，1]三联苯基-4-羧酸乙酯。
在-78℃在氩气氛下在10ml CH2Cl2中搅拌1.30g(2.39mmol)3″-(1-金刚烷基)-4″-苄氧基[1″，4′，1′，1]三联苯基-4-羧酸乙酯的混合物，同时在0.5小时的时间内缓慢加入6.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再搅拌反应混合物2小时，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(20％ EtOAc/己烷)产生白色固体(0.89g，93％)：m.p.184-186℃；Rf 0.36(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.81，2.19(2s，12，AdCH2)，2.12(s，3，AdCH)，1.42(t，J＝7.2Hz，3 CH3)，4.41(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，4.90(s，1，OH)，6.75(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.35(dd，J＝8.4，2.0Hz，1，ArH)，7.50(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.63-7.72(m，6，ArH)，8.12ppm(d，J＝8.8Hz，2，ArH)。
步骤4：3″-(1-金刚烷基)-4″-羟基[1″，4′，1′，1]三联苯基-4-羧酸。
向0.85g(1.87mmol)3″-(1-金刚烷基)-4″-羟基[1″，4′，1′，1]三联苯基-4-羧酸乙酯在30ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1个NaOH小球。在80-85℃搅拌该混合物2小时，此时反应完成，然后冷却至室温，用10％ HCl酸化，用EtOAc萃取。用盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩以提供白色固体(0.75g，94％)：m.p.305-307℃；Rf 0.55(1％HOAc/2％MeOH/CHCl3)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.75，2.15(2s，12，AdCH2)，2.06(s，3，AdCH)，6.87(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.37(d，J＝1.6Hz，1，ArH)，7.39(s，1，ArH)，7.69(d，J＝8.8Hz，2，ArH)，7.78(d，J＝8.8Hz，2，ArH)，7.83(d，J＝9.2Hz，2，ArH)，8.02(d，J＝8.0Hz，2，ArH)，9.52(s，1，OH)，12.98ppm(s，1，CO2H)；MS(EIHR)：理论值C29H28O3，424.2038；实际值，424.2036。
步骤8：(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-3，5-二甲氧基肉桂酸。
步骤1(E)-3，5-二甲氧基-4-羟基肉桂酸乙酯。
向4.91g(21.9mmol)3，5-二甲氧基-4-羟基肉桂酸(Sigma)在80mlEtOH中的溶液加入5.0ml(93.8mmol)H2SO4。在60-70℃下搅拌反应混合物2天，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用5％ NaHCO3，盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(30％ EtOAc/己烷)产生白色固体(2.65g，48％)：m.p.56-58℃；Rf 0.41(40％ EtOAc/己烷)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.2Hz，3，CH3)，3.92(s，6，OCH3)，4.26(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，5.77(s，1，OH)，6.30(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.77(s，2，ArH)，7.59ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步骤2：(E)-3，5-二甲氧基-4-(三氟甲磺酰基氧基)肉桂酸乙酯。
在0℃冰浴中、氩气氛下，在0.5小时的时间内向2.60g(10.3mmol)(E)-3，5-二甲氧基-4-羟基肉桂酸乙酯和3.0ml(37.1mmol)在吡啶40mlCH2Cl2中的溶液缓慢加入3.5ml(20.8mmol)三氟甲磺酸酐。搅拌反应混合物4小时，此时反应完成。将混合物升温至室温并用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩以提供白色固体(3.80g，95％产率)：m.p.89-91℃；Rf 0.36(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，3.92(s，6，OCH3)，4.28(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，6.41(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.77(s，2，ArH)，7.59ppm(d，J＝16.4Hz，1，C＝CHCO)。
步骤3：(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基]-3，5-二甲氧基肉桂酸乙酯。
在氩气氛下向1.00g(2.60mmol)(E)-3，5-二甲氧基-4-(三氟甲磺酰基氧基)肉桂酸乙酯，0.95g(2.62mmol)3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.35g(0.30mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.30g(7.1mmol)LiCl在20ml DME中搅拌的悬浮液加入3.5ml 2.0M aq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加热反应混合物过夜，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物。用盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(10％ EtOAc/己烷)产生浅黄色固体(0.21g，15％)：m.p.88-90℃；Rf 0.62(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.77，2.09(2s，12，AdCH2)，2.05(s，3，AdCH)，1.35(t，J＝7.2Hz，3 CH3)，3.83(s，6，OCH3)，4.28(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，5.18(s，2，CH2)，6.46(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.71(s，2，ArH)，6.90-7.55(m，8，ArH)，7.68ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步骤4：(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-3，5-二甲氧基肉桂酸乙酯。
在-78℃、氩气氛下在10ml CH2Cl2中搅拌0.20g(0.38mmol)(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基]-3，5-二甲氧基肉桂酸乙酯的混合物，同时在0.5小时时间内缓慢加入2.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再搅拌反应混合物2小时，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(20％ EtOAc/己烷)产生浅黄色固体(0.11g，63％)：m.p.175-177℃；Rf 0.20(20％ EtOAc/己烷)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.77，2.09(2s，12，AdCH2)，2.05(s，3，AdCH)，1.35(t，J＝7.2Hz，3 CH3)，3.83(s，6，OCH3)，4.28(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，4.79(s，1，OH)，6.46(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.68(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，6.71(s，2，ArH)，7.08(dd，J＝8.4，2.4Hz，1，ArH)，7.22(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.68(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步骤5：(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-3，5-二甲氧基肉桂酸。
向0.10g(0.22mmol)(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-3，5-二甲氧基肉桂酸乙酯在30ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1个NaOH小球。在80-85℃下搅拌该混合物2小时，此时反应完成，然后冷却至室温，用10％ HCl酸化，并用EtOAc萃取。用盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩以提供棕色固体(0.05g，53％)：m.p.150-152℃；Rf 0.35(1％ HOAc/2％MeOH/CHCl3)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.72，2.06(2s，12，AdCH2)，2.02(s，3，AdCH)，3.70(s，6，OCH3)，6.63(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.73(d，J＝7.6Hz，1，ArH)，6.86(dd，J＝7.6，1.6Hz，1，ArH)，6.93(d，J＝1.6Hz，1，ArH)，7.04(s，2，ArH)，7.58(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，9.24(s，1，OH)，12.36ppm(s，1，CO2H)；MS(FABHR)：理论值C27H30O5，434.2093；实际值，434.2099。
实施例9：(E)-3-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]肉桂酸。
步骤1：(E)-3-羟基肉桂酸乙酯。
向5.00g(30.5mmol)3-羟基肉桂酸在50ml EtOH中的溶液加入5.0ml(93.8mmol)H2SO4。在60-70℃搅拌反应混合物2天，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用5％ NaHCO3，盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(10％ EtOAc/己烷)产生白色固体(4.87g，83％)：m.p.58-60℃；Rf 0.36(20％ EtOAc/己烷)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝8.0Hz，3，CH3)，4.26(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.25(s，1，OH)，6.40(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.86(dd，J＝2.4，8.0Hz，1，ArH)，7.00(s，1，ArH)，7.09(d，J＝7.6Hz，1，ArH)，7.25(t，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.62ppm(d，J＝15.6Hz，1，C＝CHCO)。
步骤2：(E)-3-(三氟甲磺酰基氧基)肉桂酸乙酯。
在0℃冰浴中、氩气氛下，在0.5小时的时间内向4.80g(24.9mmol)(E)-3-羟基肉桂酸乙酯和3.0ml(37.1mmol)吡啶在50ml CH2Cl2中的溶液缓慢加入5.0ml(29.7mmol)三氟甲磺酸酐。搅拌反应混合物4小时，此时反应完成。将混合物升温至室温并用EtOAc萃取。用10％ HCl，5％NaHCO3，盐水和水洗涤萃取物，并浓缩。快速柱层析(10％ EtOAc/己烷)产生白色固体(7.75g，91％)：m.p.46-48℃；Rf 0.66(20％ EtOAc/己烷)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.2Hz，3，CH3)，4.27(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，6.46(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.28(dd，J＝2.8，8.0Hz，1，ArH)，7.40(s，1，ArH)，7.47(t，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.53(t，J＝7.2Hz，1，ArH)，7.64ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步骤3：(E)-3-[3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基]肉桂酸乙酯。
在氩气氛下向1.00g(2.93mmol)(E)-3-(三氟甲磺酰基氧基)肉桂酸乙酯，1.07g(2.95mmol)3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.35g(0.30mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.30g(7.1mmol)LiCl在20ml DME中搅拌的悬浮液加入2.0Maq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加热反应混合物过夜，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物。用盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(10％EtOAc/己烷)产生白色固体(1.40g，97％)：m.p.53-55℃；Rf 0.60(20％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.74，2.20(2s，12，AdCH2)，2.06(s，3，AdCH)，1.35(t，J＝6.8Hz，3 CH3)，4.27(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.17(s，2，CH2)，6.49(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，7.01(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.34-7.58(m，10，ArH)，7.68(s，1，ArH)，7.74ppm(d，J＝15.6Hz，1，C＝CHCO)。
步骤4：(E)-3-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]肉桂酸乙酯。
在-78℃、氩气氛下在20ml CH2Cl2中搅拌1.35g(2.74mmol)(E)-3-[3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基]肉桂酸乙酯的混合物，同时在0.5小时的时间内缓慢加入9.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再搅拌反应混合物2小时，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(10％ EtOAc/己烷)产生白色固体(0.94g，85％)：m.p.191-193℃；Rf 0.52(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80，2.17(2s，12，AdCH2)，2.10(s，3，AdCH)，1.35(t，J＝7.2Hz，3 CH3)，4.27(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，4.86(s，1，OH)，6.48(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，6.73(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.28(dd，J＝8.4，2.0Hz，1，ArH)，7.39-7.46(m，3，ArH)，7.66(s，1，ArH)，7.74ppm(d，J＝16.4Hz，1，C＝CHCO)。
步骤5：(E)-3-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]肉桂酸。
向0.92g(2.29mmol)(E)-3-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]肉桂酸乙酯在60ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1个NaOH小球。在80-85℃下搅拌该混合物2小时，此时反应完成，然后冷却至室温，用10％ HCl酸化，用EtOAc萃取。用盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩以产生灰白色固体(0.71g，83％)：m.p.253-255℃；Rf 0.45(EtOAc)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.75，2.14(2s，12，AdCH2)，2.06(s，3，AdCH)，6.61(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，6.85(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.36(d，J＝2.8Hz，1，ArH)，7.37(s，1，ArH)，7.43(t，J＝7.6Hz，1，ArH)，7.59(dd，J＝7.6，1.6Hz，2，ArH)，7.67(d，J＝16.4Hz，1，C＝CHCO)，7.85(s，1，ArH)，9.48(s，1，OH)，12.41ppm(s，1，CO2H)；MS(FABHR)：理论值C25H26O3，374.1882；实际值，374.1879。
实施例10：(E)-5-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-2-甲氧基肉桂酸。
步骤1：(E)-5-溴-2-甲氧基肉桂酸乙酯。
在氩气氛下向5.36g(24.9mmol)5-溴-o-茴香醛和12.14g(87.8mmol)K2CO3在100ml无水THF中的悬浮液加入13.0ml(65.5mmol)膦酰基乙酸三乙酯。在室温下搅拌反应混合物4天，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(10％ EtOAc/己烷)产生白色固体(6.80g，96％)：m.p.55-56℃；Rf 0.46(20％EtOAc/己烷).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.2Hz，3，CH3)，3.87(s，3，OCH3)，4.26(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，6.49(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.79(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.42(dd，J＝2.4，8.8Hz，1，ArH)，7.61(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.89ppm(d，J＝16.4Hz，1，C＝CHCO)。
步骤2：E)-5-[3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基]-2-甲氧基肉桂酸乙酯。
在氩气氛下向0.90g(3.16mmol)(E)-5-溴-2-甲氧基肉桂酸乙酯，1.17g(3.23mmol)3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.35g(0.30mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.30g(7.1mmol)LiCl在20ml DME中搅拌的悬浮液加入2.0M aq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加热反应混合物过夜，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物。用盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(10％EtOAc/己烷)产生白色固体(1.44g，87％)：m.p.120-122℃；Rf 0.54(20％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.74，2.20(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，1.35(t，J＝6.8Hz，3 CH3)，3.92(s，3，OCH3)，4.28(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.17(s，2，CH2)，6.60(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，6.96(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.00(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.32-7.54(m，8，ArH)，7.68(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，8.03ppm(d，J＝16.4Hz，1，C＝CHCO)。
步骤3：(E)-5-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-2-甲氧基肉桂酸乙酯。
在-78℃在氩气氛下在20ml CH2Cl2中搅拌1.40g(2.68mmol)(E)-5-[3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基]-2-甲氧基肉桂酸乙酯的混合物，同时在0.5小时的时间内缓慢加入9.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再搅拌反应混合物2小时，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(20％ EtOAc/己烷)产生白色固体(0.87g，75％)：m.p.180-182℃；Rf 0.29(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80，2.17(2s，12，AdCH2)，2.11(s，3，AdCH)，1.35(t，J＝7.2Hz，3 CH3)，3.92(s，3，OCH3)，4.28(q，J＝8.0Hz，2，CH2)，4.82(s，1，OH)，6.59(d，J＝16.8Hz，1，HC＝CCO)，6.71(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，6.96(d，J＝9.2Hz，1，ArH)，7.23(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.38(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.51(dd，J＝8.4，2.4Hz，1，ArH)，7.66(d，J＝2.8Hz，1，ArH)，8.03ppm(d，J＝16.4Hz，1，C＝CHCO)。
步骤4：(E)-5-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-2-甲氧基肉桂酸。
向0.85g(1.97mmol)(E)-5-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-2-甲氧基肉桂酸乙酯在20ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1个NaOH小球。在80-85℃搅拌该混合物2小时，此时反应完成，然后冷却至室温，用10％ HCl酸化，并用EtOAc萃取。用盐水和水萃取，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩以提供灰白色固体(0.71g，94％)：m.p.227-229℃；Rf 0.41(EtOAc)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.74，2.13(2s，12，AdCH2)，2.05(s，3，AdCH)，3.85(s，3，OCH3)，6.65(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.82(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，7.11(d，J＝8.7Hz，1，ArH)，7.30(d，J＝7.8Hz，2，ArH)，7.57(dd，J＝8.7，2.7Hz，1，ArH)，7.81(d，J＝2.7Hz，1，ArH)，7.85(d，J＝15.6Hz，1，C＝CHCO)，9.38(s，1，OH)，12.40ppm(s，1，CO2H)；MS(FABHR)：理论值C26H28O4，404.1988；实际值，404.1995。
实施例11：(E)-3-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-4-氟肉桂酸。
步骤1：(E)-3-溴-4-氟肉桂酸乙酯
在氩气氛下向5.36g(26.4mmol)3-溴-4-氟苯甲醛和11.82g(85.5mmol)K2CO3在100ml无水THF中的悬浮液加入13.0ml(65.5mmol)膦酰基乙酸三乙酯。在室温下搅拌反应混合物4天，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(10％ EtOAc/己烷)产生白色固体(6.49g，90％)：m.p.64-65℃；Rf 0.60(20％ EtOAc/己烷)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝6.8Hz，3，CH3)，4.26(q，J＝6.8Hz，2，CH2)，6.36(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，7.13(t，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.44(m，1，ArH)，7.57(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，7.72ppm(dd，J＝8.0，2.0Hz，1，ArH)。
步骤2：(E)-3-[3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基]-4-氟肉桂酸乙酯。
在氩气氛下向0.80g(2.93mmol)(E)-3-溴-4-氟肉桂酸乙酯，1.07g(2.95mmol)3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.35g(0.30mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.30g(7.1mmol)LiCl在20ml DME中搅拌的悬浮液加入3.5ml 2.0M aq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加热反应混合物过夜，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物。用盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(10％EtOAc/己烷)产生油(1.38g，92％)：Rf 0.58(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.73，2.18(2s，12，AdCH2)，2.05(s，3，AdCH)，1.37(t，J＝6.8Hz，3 CH3)，4.25(q，J＝6.8Hz，2，CH2)，5.16(s，2，CH2)，6.39(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，7.01(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.13(t，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.29-7.58(m，9，ArH)，7.68ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步骤3：(E)-3-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-4-氟肉桂酸乙酯。
在-78℃在氩气氛下在20ml CH2Cl2中搅拌1.35g(2.64mmol)(E)-3-[3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基]-4-氟肉桂酸乙酯的混合物，同时在0.5小时的时间内缓慢加入9.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再搅拌反应混合物2小时，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(20％ EtOAc/己烷)产生白色固体(0.45g，41％)：m.p.180-182℃；Rf 0.35(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80，2.17(2s，12，AdCH2)，2.10(s，3，AdCH)，1.35(t，J＝8.0Hz，3 CH3)，4.27(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，4.92(s，1，OH)，6.40(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.74(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.14(dd，J＝8.8，10.2Hz，1，ArH)，7.27(d，J＝1.6Hz，1，ArH)，7.38(s，1，ArH)，7.44(m，1，ArH)，7.56(dd，J＝8.0，1.6Hz，1，ArH)，7.69ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步骤4：(E)-3-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-4-氟肉桂酸。
向0.43g(1.02mmol)(E)-3-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-4-氟肉桂酸乙酯在20ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1个NaOH小球。在80-85℃下搅拌该混合物2小时，此时反应完成，然后冷却至室温，用10％ HCl酸化，用EtOAc萃取。用盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩以提供白色固体(0.36g，90％)：m.p.222-223℃；Rf 0.28(60％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.72，2.10(2s，12，AdCH2)，2.03(s，3，AdCH)，6.55(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.85(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.22(s，1，ArH)，7.24(s，1，ArH)，7.28(dd，J＝8.4，10.2Hz，1，ArH)，7.63(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，7.68(m，1，ArH)，7.78(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，9.57(s，1，OH)，12.39ppm(s，1，CO2H)；MS(FABHR)：理论值C25H25FO3，392.1788；实际值，392.1793。
实施例12：(E)-5-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-2-氯肉桂酸。
步骤1：5-溴-2-氯苯甲醛。
在0℃下向5.23g(23.6mmol)5-溴-2-氯苯甲醇在50ml CH2Cl2中的悬浮液加入8.36g(38.7mmol)氯铬酸吡啶鎓。在室温下搅拌反应混合物3小时，此时反应完成。将混合物过滤，用EtOAc洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(10％ EtOAc/己烷)产生浅黄色固体(4.62g，89％)：m.p.56-58℃；Rf 0.73(20％ EtOAc/己烷).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.65(dd，J＝8.4，2.4Hz，1，ArH)，8.04(d，J＝2.4 Hz，1，ArH)，10.41ppm(s，1，CHO)。
步骤2：(E)-5-溴-2-氯肉桂酸乙酯。
在氩气氛下向4.60g(20.9mmol)5-溴-2-氯苯甲醛和11.47g(82.9mmol)K2CO3在100ml无水THF中的悬浮液加入14.0ml(70.6mmol)膦酰基乙酸三乙酯。在室温下搅拌反应混合4天，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(10％ EtOAc/己烷)产生白色固体(5.62g，93％)：m.p.42-44℃；Rf 0.68(20％ EtOAc/己烷)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝6.8Hz，3，CH3)，4.28(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，6.42(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.28(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.42(dd，J＝8.4，2.4Hz，1，ArH)，7.74(d，J＝2.8Hz，1，ArH)，7.98ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，
步骤3：(E)-5-[3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基]-2-氯肉桂酸乙酯。
在氩气氛下向0.86g(2.97mmol)(E)-5-溴-2-氯肉桂酸乙酯，1.08g(2.98mmol)3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，0.35g(0.30mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.30g(7.1mmol)LiCl在20ml DME中搅拌的悬浮液加入3.5ml 2.0Maq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加热反应混合物过夜，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物。用盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(10％ EtOAc/己烷)产生油(1.44g，92％)：Rf 0.63(20％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.74，2.20(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，1.36(t，J＝7.2Hz，3 CH3)，4.30(q，J＝6.8Hz，2，CH2)，5.17(s，2，CH2)，6.50(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.01(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.29-7.52(m，9，ArH)，7.76(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，8.12ppm(d，J＝16.4Hz，1，C＝CHCO)。
步骤4：(E)-5-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-2-氯肉桂酸乙酯。
在-78℃在氩气氛下在20ml CH2Cl2中搅拌1.40g(2.66mmol)(E)-5-[3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基]-2-氯肉桂酸乙酯的混合物，同时在0.5小时的时间内缓慢加入9.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再搅拌反应混合物2小时，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(20％ EtOAc/己烷)产生白色固体(0.77g，66％)：m.p.139-141℃；Rf 0.35(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400Hz，CDCl3)δ1.80，2.17(2s，12，AdCH2)，2.12(s，3，AdCH)，1.36(t，J＝7.6Hz，3 CH3)，4.30(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，4.91(s，1，OH)，6.50(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.73(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.25(dd，J＝8.0，2.8Hz，1，ArH)，7.39(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.43(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.47(d，J＝8.4，1.6Hz，1，ArH)，7.74(d，J＝1.6Hz，1，ArH)，8.12ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步骤5：(E)-5-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-2-氯肉桂酸。
向0.75g(1.72mmol)(E)-5-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-2-氯肉桂酸乙酯在20ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1个NaOH小球。在80-85℃下搅拌该混合物2小时，此时反应完成，然后冷却至室温，用10％ HCl酸化，并用EtOAc萃取。用盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩以产生白色固体(0.54g，77％)：m.p.214-215℃；Rf 0.44(60％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.74，2.14(2s，12，AdCH2)，2.05(s，3，AdCH)，6.79(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.86(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.35(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.41(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.54(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.62(dd，J＝8.8，2.0Hz，1，ArH)，7.89(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，8.02(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，9.55(s，1，OH)，12.67ppm(s，1，CO2H)；MS(FABHR)：理论值C25H25ClO3，408.1492；实际值，408.1497。
实施例13：(E)-3-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-4-甲氧基肉桂酸。
步骤1：(E)-3-溴-4-甲氧基肉桂酸乙酯。
在氩气氛下向5.34g(24.8mmol)3-溴-p-茴香醛和11.97g(86.6mmol)K2CO3在100ml无水THF中的悬浮液加入13.0ml(65.5mmol)膦酰基乙酸三乙酯。在室温下搅拌反应混合物4天，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(20％ EtOAc/己烷)产生白色固体(5.85g，83％)：m.p.69-70℃；Rf 0.38(20％EtOAc/己烷)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，3.93(s，3，OCH3)，4.25(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，6.31(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.90(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.44(dd，J＝2.4，8.8Hz，1，ArH)，7.75(d，J＝2..0Hz，1，ArH)，7.57ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步骤2：(E)-3-[3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基]-4-甲氧基肉桂酸乙酯。
在氩气氛下向0.90g(3.16mmol)(E)-3-溴-4-甲氧基肉桂酸乙酯，1.17g(3.23mmol)3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.35g(0.30mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.30g(7.1mmol)LiCl在20ml DME中搅拌的悬浮液加入3.5ml 2.0Maq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加热反应混合物过夜，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物。用盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(10％EtOAc/己烷)产生白色固体(1.20g，73％)：m.p.143-145℃；Rf 0.43(20％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.72，2.17(2s，12，AdCH2)，2.04(s，3，AdCH)，1.32(t，J＝7.2Hz，3 CH3)，3.85(s，3，OCH3)，4.25(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.16(s，2，CH2)，6.34(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.96(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，6.98(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.31-7.54(m，9，ArH)，7.67ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步骤3：(E)-3-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-4-甲氧基肉桂酸乙酯。
在-78℃在氩气氛下在20ml CH2Cl2中搅拌1.20g(2.29mmol)(E)-3-[3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基]-4-甲氧基肉桂酸乙酯的混合物，同时在0.5小时的时间内缓慢加入9.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再搅拌反应混合物2小时，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(20％ EtOAc/己烷)产生白色固体(0.48g，48％)：m.p.196-198℃；Rf 0.23(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.78，2.15(2s，12，AdCH2)，2.08(s，3，AdCH)，1.33(t，J＝7.6Hz，3 CH3)，3.85(s，3，OCH3)，4.25(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，4.84(s，1，OH)，6.34(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.69(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，6.95(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.23(dd，J＝8.0，1.6Hz，1，ArH)，7.34(d，J＝2.8Hz，1，ArH)，7.44(dd，J＝8.0，2.0Hz，1，ArH)，7.47(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.67ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步骤4：(E)-3-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-4-甲氧基肉桂酸。
向0.45g(1.04mmol)(E)-3-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-4-甲氧基肉桂酸乙酯在20ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1个NaOH小球。在80-85℃下搅拌该混合物2小时，此时反应完成，然后冷却至室温，用10％ HCl酸化，用EtOAc萃取。用盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩以提供灰白色固体(0.37g，88％)：m.p.257-258℃；Rf 0.39(EtOAc)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.73，2.11(2s，12，AdCH2)，2.04(s，3，AdCH)，3.79(s，3，OCH3)，6.43(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.78(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.09(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.15(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.18(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.54(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.59(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，7.62(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，9.37(s，1，OH)，12.21ppm(s，1，CO2H)；MS(FABHR)：理论值C26H28O4，404.1988；实际值，404.1987。
实施例14：(E)-5-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-3-氯-6-甲氧基肉桂酸。
步骤1：5-溴-3-氯-6-甲氧基苯甲醛。
在室温下向3.13g(13.3mmol)3-溴-5-氯水杨醛在50ml丙酮中的悬浮液加入3.0ml(48.2mmol)甲基碘。在室温下搅拌反应混合物4小时，此时反应完成。将混合物过滤，用EtOAc洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(10％ EtOAc/己烷)产生浅白色固体(1.45g，44％)：m.p.69-71℃；Rf 0.48(20％ EtOAc/己烷)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.98(s，3，OCH3)，7.76(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.78(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，10.30ppm(s，1，CHO)。
步骤2：(E)-5-溴-3-氯-6-甲氧基肉桂酸乙酯。
在氩气氛下向1.40g(5.61mmol)5-溴-3-氯-6-甲氧基苯甲醛和6.03g(43.6mmol)K2CO3在100ml无水THF中的悬浮液加入5.0ml(25.2mmol)膦酰基乙酸三乙酯。在室温下搅拌反应混合物4天，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(10％ EtOAc/己烷)产生白色固体(1.65g，92％)：m.p.54-55℃；Rf0.42(10％ EtOAc/己烷).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，3.83(s，3，OCH3)，4.28(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，6.48(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.48(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.57(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.83ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步骤3：(E)-5-[3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基]-3-氯-6-甲氧基肉桂酸乙酯。
在氩气氛下向0.90g(2.82mmol)(E)-5-溴-3-氯-6-甲氧基肉桂酸乙酯，1.03g(2.84mmol)3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.35g(0.30mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.30g(7.1mmol)LiCl在20ml DME中搅拌的悬浮液加入3.5ml 2.0M aq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加热反应混合物过夜，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物。用盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(10％EtOAc/己烷)产生白色固体(1.37g，87％)：m.p.115-117℃；Rf 0.63(20％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.72，2.16(2s，12，AdCH2)，2.04(s，3，AdCH)，1.34(t，J＝7.2Hz，3 CH3)，3.39(s，3，OCH3)，4.26(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，5.15(s，2，CH2)，6.48(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.99(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.32-7.54(m，9，ArH)，7.96ppm(d，J＝15.6Hz，1，C＝CHCO)。
步骤4：(E)-5-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-3-氯-6-甲氧基肉桂酸乙酯。
在-78℃在氩气氛下在20ml CH2Cl2中搅拌1.35g(2.42mmol)(E)-5-[3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基]-3-氯-6-甲氧基肉桂酸乙酯的混合物，同时在0.5小时的时间内缓慢加入9.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再搅拌反应混合物2小时，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(20％ EtOAc/己烷)产生白色固体(0.85g，75％)：m.p.227-229℃；Rf 0.50(20％ EtOAc/己烷)；1HNMR(400Hz，CDCl3)δ1.78，2.13(2s，12，AdCH2)，2.08(s，3，AdCH)，1.33(t，J＝7.6Hz，3 CH3)，3.38(s，3，OCH3)，4.26(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，4.91(s，1，OH)，6.48(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.70(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.24(dd，J＝8.0，2.8Hz，1，ArH)，7.30(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.41(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.45(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.96ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步骤5：(E)-5-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-3-氯-6-甲氧基肉桂酸。
向0.83g(1.78mmol)(E)-5-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-3-氯-6-甲氧基肉桂酸乙酯在20ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1个NaOH小球。在80-85℃下搅拌该混合物2小时，此时反应完成，然后冷却至室温，用10％ HCl酸化，并用EtOAc萃取。用盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩以提供白色固体(0.41g，53％)：m.p.245-246℃；Rf 0.39(60％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.72，2.14(2s，12，AdCH2)，2.02(s，3，AdCH)，3.84(s，3，OCH3)，6.65(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.83(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.21(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.30(d，J＝2.8Hz，1，ArH)，7.38(d，J＝2.8Hz，1，ArH)，7.75(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，7.79(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，9.56(s，1，OH)，12.54ppm(s，1，CO2H)；MS(FABHR)：理论值C26H27ClO4，438.1598；实际值，438.1593。
实施例15：(E)-5-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-3-氯-6-乙氧基-肉桂酸。
步骤1：5-溴-3-氯-6-乙氧基苯甲醛。
在室温下向3.02g(12.8mmol)3-溴-5-氯水杨醛在50ml丙酮中的悬浮液加入3.0ml(37.5mmol)乙基碘。在室温下搅拌反应混合物4小时，此时反应完成。将混合物过滤，用EtOAc洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(10％ EtOAc/己烷)产生白色固体(0.77g，23％)：m.p.60-62℃；Rf 0.58(20％ EtOAc/己烷).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，4.14(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，7.76(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.78(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，10.29ppm(s，1，CHO)。
步骤2(E)-5-溴-3-氯-6-乙氧基肉桂酸乙酯。
在氩气氛下向0.75g(2.85mmol)5-溴-3-氯-6-乙氧基苯甲醛和3.63g(26.3mmol)K2CO3在100ml无水THF中的悬浮液加入3.0ml(15.1mmol)膦酰基乙酸三乙酯。在室温下搅拌反应混合物4天，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(10％ EtOAc/己烷)产生白色固体(0.88g，92％)：m.p.43-44℃；Rf0.45(10％ EtOAc/己烷).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，1.46(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，3.98(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，4.27(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，6.45(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.48(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.57(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.85ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步骤3：(E)-5-[3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基]-3-氯-6-乙氧基肉桂酸乙酯。
在氩气氛下向0.88g(2.64mmol)(E)-5-溴-3-氯-6-乙氧基肉桂酸乙酯，0.96g(2.65mmol)3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.35g(0.30mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.30g(7.1mmol)LiCl在20ml DME中搅拌的悬浮液加入2.0M aq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加热反应混合物过夜，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物。用盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(10％EtOAc/己烷)产生油(1.45g，96％)：Rf 0.67(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.72，2.16(2s，12，AdCH2)，2.04(s，3，AdCH)，1.13(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，1.46(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，3.49(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，4.26(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.15(s，2，CH2)，6.47(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.99(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.30-7.56(m，9，ArH)，7.99ppm(d，J＝15.6Hz，1，C＝CHCO)。
步骤4：(E)-5-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-3-氯-6-乙氧基肉桂酸乙酯。
在-78℃、氩气氛下，在20ml CH2Cl2中搅拌1.40g(2.45mmol)(E)-5-[3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基]-3-氯-6-乙氧基肉桂酸乙酯的混合物，同时在0.5小时的时间内缓慢加入9.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再搅拌反应混合物2小时，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(20％ EtOAc/己烷)产生白色固体(0.48g，41％)：m.p.192-194℃；Rf 0.48(20％ EtOAc/己烷)；1HNMR(400Hz，CDCl3)δ1.78，2.13(2s，12，AdCH2)，2.08(s，3，AdCH)，1.13(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，1.46(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，3.46(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，4.27(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，4.90(s，1，OH)，6.45(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.70(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.24(dd，J＝8.0，2.8Hz，1，ArH)，7.30(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.41(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.45(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.96ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步骤5：(E)-5-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-3-氯-6-乙氧基肉桂酸。
向0.46g(0.96mmol)(E)-5-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-3-氯-6-乙氧基肉桂酸乙酯在20ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1个NaOH小球。在80-85℃下搅拌该混合物2小时，此时反应完成，然后冷却至室温，用10％ HCl酸化，用EtOAc萃取。用盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩以提供白色固体(0.37g，86％)：m.p.201-202℃；Rf 0.41(60％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.72，2.09(2s，12，AdCH2)，2.03(s，3，AdCH)，1.06(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，3.41(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，6.65(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.83(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.20(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.35(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.37(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.78(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，7.79(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，9.56(s，1，OH)，12.54ppm(s，1，CO2H)；MS(FABHR)：理论值C27H29ClO4，452.1754；实际值，452.1751。
实施例16：(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-3，5-二氯肉桂酸
步骤1：3，5-二氯-4-羟基苯甲酸甲酯。
在0℃冰浴中在氩气氛下搅拌5.00g(24.2mmol)3，5-二氯-4-羟基苯甲酸在50ml MeOH中的悬浮液，在20分钟的时间内加入5.0ml(68.5mmol)亚硫酰氯。再搅拌反应混合物1.5小时，然后升温至室温过夜。用EtOAc萃取混合物，用盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩以提供白色固体(5.26g，98％产率)：m.p.117-119℃；Rf 0.69(40％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.91(s，3，CH3)，6.28(s，1，OH)，7.97ppm(s，2，ArH)。
步骤2：3，5-二氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯。
在室温下向5.20g(23.5mmol)甲基3，5-二氯-4-羟基苯甲酸酯在40ml丙酮中的悬浮液加入5.0ml(80.3mmol)甲基碘。在室温下搅拌反应混合物4小时，此时反应完成。过滤混合物，用EtOAc洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(10％ EtOAc/己烷)产生浅黄色固体(5.46g，98％)：m.p.68-70℃；Rf 0.77(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.92(s，3，CH3)，3.96(s，3，OCH3)，7.98ppm(s，2，ArH)。
步骤3：3，5-二氯-4-甲氧基苯甲醇。
在0℃冰浴中搅拌5.40g(22.9mmol)3，5-二氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯在50ml THF中的悬浮液，加入1.30g(34.2mmol)氢化铝锂。搅拌反应混合物4小时，此时反应完成，然后用最少量的水淬灭，并干燥(MgSO4)。将混合物过滤，用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(10％ EtOAc/己烷)产生油(3.61g，76％)：Rf 0.24(20％ EtOAc/己烷)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.87(s，3，OCH3)，4.60(s，2，CH2)，7.28ppm(s，2，ArH)。
步骤4：3，5-二氯-4-甲氧基苯甲醛。
在0℃下向3.60g(17.3mmol)3，5-二氯-4-甲氧基苯甲醇在40mlCH2Cl2中的悬浮液加入5.00g(23.1mmol)氯铬酸吡啶鎓。在室温下搅拌反应混合物3小时，此时反应完成。过滤混合物，用EtOAc洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(20％ EtOAc/己烷)产生浅黄色固体(1.39g，39％)：m.p.44-46℃；Rf 0.63(20％ EtOAc/己烷).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.99(s，3，OCH3)，7.83(s，2，ArH)，9.87ppm(s，1，CHO)。
步骤5：(E)-3，5-二氯-4-甲氧基肉桂酸乙酯。
在氩气氛下向1.39g(6.78mmol)3，5-二氯-4-甲氧基苯甲醛和4.56g(32.9mmol)K2CO3在50ml无水THF中的悬浮液加入5.0ml(25.2mmol)膦酰基乙酸三乙酯。在室温下搅拌反应混合物4天，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(10％ EtOAc/己烷)产生白色固体(1.70g，91％)：m.p.85-87℃；Rf0.73(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.2Hz，3，CH3)，3.93(s，3，OCH3)，4.26(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，6.36(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.46(s，2，ArH)，7.50ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步骤6：(E)-3，5-二氯-4-羟基肉桂酸乙酯。
在0℃、氩气氛下在10ml CH2Cl2中搅拌1.70g(6.18mmol)(E)-3，5-二氯-4-甲氧基肉桂酸乙酯的混合物，同时在0.5小时的时间内缓慢加入9.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再搅拌反应混合物4小时，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(20％ EtOAc/己烷)产生浅黄色固体(1.29g，80％)：m.p.64-66℃；Rf 0.40(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，4.26(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，6.32(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.45(s，2，ArH)，7.49ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步骤7：(E)-3，5-二氯-4-(三氟甲磺酰基氧基)肉桂酸乙酯。
在0℃冰浴中在氩气氛下向1.25g(4.78mmol)(E)-3，5-二氯-4-羟基肉桂酸乙酯和2.0ml(24.8mmol)吡啶在50ml CH2Cl2中的溶液在0.5小时的时间缓慢加入2.0ml(11.8mmol)三氟甲磺酸酐。搅拌反应混合物4小时，此时反应完成。将混合物升温至室温并用EtOAc萃取。用10％ HCl，5％NaHCO3，盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩以提供白色固体(1.78g，95％产率)：m.p.88-89℃；Rf 0.54(20％ EtOAc/己烷)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝8.0Hz，3，CH3)，4.27(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，6.44(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.51(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，7.55ppm(s，2，ArH)。
步骤8：(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基]-3，5-二氯肉桂酸乙酯。
在氩气氛下向1.00g(2.54mmol)(E)-3，5-二氯-4-(三氟甲磺酰基氧基)肉桂酸乙酯，0.95g(2.62mmol)3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基硼酸[1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.32g(0.28mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.26g(6.1mmol)LiCl在20ml DME中搅拌的悬浮液加入1.4ml 2.0Maq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加热反应混合物过夜，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物。用盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(10％ EtOAc/己烷)产生白色固体(0.43g，30％)：m.p.154-156℃；Rf 0.61(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.73，2.14(2s，12，AdCH2)，2.02(s，3，AdCH)，1.34(t，J＝7.6Hz，3 CH3)，4.276(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.11(s，2，CH2)，6.45(d，J＝15.9Hz，1，HC＝CCO)，6.97(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，9，ArH)，7.56ppm(d，J＝15.4Hz，1，C＝CHCO)。
步骤9：(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-3，5-二氯肉桂酸乙酯。
在-78℃在氩气氛下在10ml CH2Cl2中搅拌0.40g(0.71mmol)(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基]-3，5-二氯肉桂酸乙酯的混合物，同时在0.5小时的时间内缓慢加入3.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再搅拌反应混合物2小时，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(20％ EtOAc/己烷)产生浅黄色固体(0.23g，68％)：m.p.215-217℃；Rf 0.42(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.78，2.14(2s，12，AdCH2)，2.09(s，3，AdCH)，1.33(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，4.26(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，4.91(s，1，OH)，6.47(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.70(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.21(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.31(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.46(s，2，ArH)，7.99ppm(d，J＝15.6Hz，1，C＝CHCO)。
步骤10：(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-3，5-二氯肉桂酸。
向0.21g(0.45mmol)(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-3，5-二氯肉桂酸乙酯在40ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1个NaOH小球。在80-85℃下搅拌该混合物2小时，此时反应完成，然后冷却至室温，用10％ HCl酸化，用EtOAc萃取。用盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩以提供棕色固体(0.08g，40％)：m.p.224-225℃；Rf 0.29(60％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.71，2.06(2s，12，AdCH2)，2.01(s，3，AdCH)，6.71(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，6.83(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，6.90(s，1，ArH)，6.91(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.55(d，J＝16.4Hz，1，C＝CHCO)，7.92(s，2，ArH)，9.57(s，1，OH)，12.58ppm(s，1，CO2H)；MS(EIHR)：理论值C25H24Cl2O3，442.1102；实际值，442.1096。
实施例17：7-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]香豆素-3-羧酸。
步骤1：7-羟基香豆素-3-羧酸乙酯。
向1.00g(3.62mmol)7-乙酰氧基香豆素-3-羧酸乙酯在30ml EtOH中的溶液加入3.00g(21.7mmol)K2CO3。在室温下搅拌该混合物4小时，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用10％ HCl，盐水，和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以提供浅黄色固体(0.80g，94％产率)：m.p.162-164℃；Rf 0.43(60％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40(t，J＝6.8Hz，3，CH3)，4.49(q，J＝6.8Hz，2，CH2)，6.28(s，1，OH)，6.85(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，6.86(s，1，ArH)，7.49(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，8.51ppm(s，1，ArH)。
步骤2：7-(三氟甲磺酰基氧基)香豆素-3-羧酸乙酯。
在0℃冰浴中、氩气氛下向0.80g(3.42mmol)7-羟基香豆素-3-羧酸乙酯和1.5ml(18.5mmol)吡啶在30ml CH2Cl2中的溶液，在0.5小时的时间内加入1.5ml(8.9mmol)三氟甲磺酸酐。搅拌反应混合物4小时，此时反应完成。将混合物升温至室温并用EtOAc萃取。用10％ HCl，5％ NaHCO3，盐水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩以提供浅黄色固体(1.20g，97％产率)：m.p.155-157℃；Rf 0.66(60％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(t，J＝6.8Hz，3，CH3)，4.42(q，J＝6.8Hz，2，CH2)，7.25(s，1，ArH)，7.28(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.70(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，8.50ppm(s，1，ArH)。
步骤3：7-[3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基]香豆素-3-羧酸乙酯。
在氩气氛下向0.84g(2.31mmol)7-(三氟甲磺酰基氧基)香豆素-3-羧酸，0.85g(2.35mmol)3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.32g(0.28mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.26g(6.1mmol)LiCl在20ml DME中搅拌的悬浮液加入2.0Maq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加热反应混合物过夜，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物。用盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(20％EtOAc/己烷)产生黄色固体(0.62g，50％)：m.p.161-163℃；Rf 0.64(20％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.75，2.19(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，1.41(t，J＝7.6Hz，3 CH3)，4.41(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.18(s，2，CH2)，7.01(d，J＝7.6Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，9，ArH)，7.61(d，J＝7.6Hz，1，ArH)，8.55ppm(s，1，ArH)。
步骤4：7-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]香豆素-3-羧酸乙酯。
在-78℃在氩气氛下在30ml CH2Cl2中搅拌0.60g(1.12mmol)7-[3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基]香豆素-3-羧酸乙酯的混合物，在0.5小时的时间内缓慢加入3.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再搅拌反应混合物2小时，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(20％ EtOAc/己烷)产生黄色固体(0.22g，40％)：m.p.278-280℃；Rf 0.50(40％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80，2.17(2s，12，AdCH2)，2.12(s，3，AdCH)，1.43(t，J＝7.6Hz，3 CH3)，4.43(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.02(s，1，OH)，6.77(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.37(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.52(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.53(s，1，ArH)，7.55(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.61(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，8.56ppm(s，1，ArH)。
步骤5：7-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]香豆素-3-羧酸。
向0.20g(0.45mmol)7-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]香豆素-3-羧酸乙酯在40ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1个NaOH小球。在80-85℃下搅拌混合物2小时，此时反应完成，然后冷却至室温，用10％ HCl酸化，用EtOAc萃取。用盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩以提供黄色固体(0.78g，97％)：m.p.＞320℃；Rf 0.10(EtOAc)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.74，2.14(2s，12，AdCH2)，2.05(s，3，AdCH)，6.87(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.41(s，1，ArH)，7.42(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.49(s，1，ArH)，7.51(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.68(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.94(s，1，ArH)，9.68(s，1，OH)，12.61ppm(s，1，CO2H)；MS(FABHR)：理论值C26H24O5，417.1702；实际值，417.1703。
实施例18：(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-3-溴肉桂酸。
步骤1：(E)-3-溴-4-甲氧基肉桂酸乙酯。
在氩气氛下向5.34g(24.8mmol)3-溴-p-茴香醛和11.97g(86.6mmol)K2CO3在100ml无水THF中的悬浮液加入13.0ml(65.5mmol)膦酰基乙酸三乙酯。在室温下搅拌反应混合物4天，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(20％ EtOAc/己烷)产生白色固体(5.85g，83％)：m.p.69-70℃；Rf 0.38(20％ EtOAc/己烷).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，3.93(s，3，OCH3)，4.25(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，6.31(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.90(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.44(dd，J＝2.4，8.8Hz，1，ArH)，7.75(d，J＝2..0Hz，1，ArH)，7.57ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步骤2：(E)-3-溴-4-羟基肉桂酸乙酯。
在0℃在氩气氛下在10ml CH2Cl2中搅拌2.61g(9.15mmol)(E)-3-溴-4-甲氧基肉桂酸乙酯的混合物，同时在0.5小时的时间内缓慢加入15.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再搅拌反应混合物2小时，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(20％ EtOAc/己烷)产生浅黄色固体(1.58g，63％)：m.p.101-103℃；Rf 0.25(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，4.25(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.72(s，1，OH)，6.31(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，7.02(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.40(dd，J＝2.4，8.8Hz，1，ArH)，7.55(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，7.65ppm(d，J＝2.0Hz，1，ArH)。
步骤3：(E)-3-溴-4-(三氟甲磺酰基氧基)肉桂酸乙酯。
在0℃冰浴中、氩气氛下向1.55g(5.71mmol)(E)-3-溴-4-羟基肉桂酸乙酯和1.0ml(12.4mmol)吡啶在50ml CH2Cl2中的溶液，在0.5小时的时间内缓慢加入1.60ml(9.72mmol)三氟甲磺酸酐。搅拌反应混合物4小时，此时反应完成。将混合物升温至室温并用EtOAc萃取。用10％ HCl，5％NaHCO3，盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩以提供白色固体(2.19g，95％产率)：m.p.77-79℃；Rf 0.49(20％ EtOAc/己烷)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，4.28(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，6.44(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，7.37(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.52(dd，J＝2.4，8.4Hz，1，ArH)，7.57(d，J＝16.4Hz，1，C＝CHCO)，7.83ppm(d，J＝2.4Hz，1，ArH)。
步骤4：(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基]-3-溴肉桂酸乙酯。
在氩气氛下向1.10g(2.73mmol)(E)-3-溴-4-(三氟甲磺酰基氧基)肉桂酸乙酯，1.00g(2.76mmol)3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.32g(0.28mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.26g(6.1mmol)LiCl在20ml DME中搅拌的悬浮液加入3ml 2.0M aq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加热反应混合物过夜，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物。用盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(10％ EtOAc/己烷)产生黄色固体(0.33g，21％)：m.p.141-143℃；Rf 0.58(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.73，2.16(2s，12，AdCH2)，2.04(s，3，AdCH)，1.34(t，J＝7.6Hz，3 CH3)，4.27(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.17(s，2，CH2)，6.46(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.95(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.13(dd，J＝8.0，2.0Hz，1，ArH)，7.29(d，J＝2.8Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，7，ArH)，7.68(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，7.82ppm(d，J＝2.0Hz，1，ArH)。
步骤5：(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-3-溴肉桂酸乙酯。
在-78℃在氩气氛下在10ml CH2Cl2中搅拌0.30g(0.52mmol)(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基]-3-溴肉桂酸乙酯的混合物，同时在0.5小时的时间内缓慢加入3.0ml CH2Cl2中的3.0ml 1.0M BBr3。再搅拌反应混合物2小时，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(20％ EtOAc/己烷)产生浅黄色固体(0.16g，63％)：m.p.210-212℃；Rf 0.35(20％ EtOAc/己烷)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.78，2.15(2s，12，AdCH2)，2.09(s，3，AdCH)，1.34(t，J＝7.6Hz，3 CH3)，4.27(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，4.87(s，1，OH)，6.45(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.71(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.14(dd，J＝8.4，2.4Hz，1，ArH)，7.29(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.34(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.47(dd，J＝8.4，2.4Hz，1，ArH)，7.63(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，7.82ppm(d，J＝1.6Hz，1，ArH)。
步骤6：(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-3-溴肉桂酸。
向0.15g(0.31mmol)(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-3-溴肉桂酸乙酯在40ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1个NaOH小球。在80-85℃下搅拌该混合物2小时，此时反应完成，然后冷却至室温，用10％ HCl酸化，用EtOAc萃取。用盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩以提供浅棕色固体(0.02g，14％)：m.p.250-252℃；Rf 0.38(EtOAc)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.73，2.09(2s，12，AdCH2)，2.03(s，3，AdCH)，6.60(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.84(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.10(dd，J＝8.0，1.6Hz，1，ArH)，7.15(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.37(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.58(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，7.73(dd，J＝8.0，2.0Hz，1，ArH)，8.03(s，1，ArH)，9.56(s，1，OH)，12.47ppm(s，1，CO2H)；MS(EIHR)：理论值C25H25BrO3，452.0987；实际值，452.0988。
实施例19：(E)-3-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-4-羟基肉桂酸。
步骤1：(E)-3-溴-4-甲氧基肉桂酸乙酯。
在氩气氛下向5.34g(24.8mmol)3-溴-p-茴香醛和11.97g(86.6mmol)K2CO3在100ml无水THF中的悬浮液加入13.0ml(65.5mmol)膦酰基乙酸三乙酯。在室温下搅拌反应混合物4天，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(20％ EtOAc/己烷)产生白色固体(5.85g，83％)：m.p.69-70℃；Rf 0.38(20％EtOAc/己烷).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，3.93(s，3，OCH3)，4.25(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，6.31(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.90(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.44(dd，J＝2.4，8.8Hz，1，ArH)，7.75(d，J＝2..0Hz，1，ArH)，7.57ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步骤2：(E)-3-溴-4-羟基肉桂酸乙酯。
在0℃在氩气氛下搅拌10ml CH2Cl2中的2.61g(9.15mmol)(E)-3-溴-4-甲氧基肉桂酸乙酯的混合物，同时在0.5小时的时间内缓慢加入15.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再搅拌反应混合物2小时，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(20％ EtOAc/己烷)产生浅黄色固体(1.58g，63％)：m.p.101-103℃；Rf 0.25(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，4.25(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.72(s，1，OH)，6.31(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，7.02(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.40(dd，J＝2.4，8.8Hz，1，ArH)，7.55(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，7.65ppm(d，J＝2.0Hz，1，ArH)。
步骤3：(E)-3-溴-4-(三氟甲磺酰基氧基)肉桂酸乙酯。
在0℃冰浴中、氩气氛下向1.55g(5.71mmol)(E)-3-溴-4-羟基肉桂酸乙酯和1.0ml(12.4mmol)吡啶在50ml CH2Cl2中的溶液，在0.5小时的时间内缓慢加入1.60ml(9.72mmol)三氟甲磺酸酐。搅拌反应混合物4小时，此时反应完成。将混合物升温至室温并用EtOAc萃取。用10％ HCl，5％NaHCO3，盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩以提供白色固体(2.19g，95％产率)：m.p.77-79℃；Rf 0.49(20％ EtOAc/己烷)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，4.28(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，6.44(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，7.37(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.52(dd，J＝2.4，8.4Hz，1，ArH)，7.57(d，J＝16.4Hz，1，C＝CHCO)，7.83ppm(d，J＝2.4Hz，1，ArH)。
步骤4：(E)-3-[3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基]-4-羟基肉桂酸乙酯。
在氩气氛下向1.10g(2.73mmol)(E)-3-溴-4-(三氟甲磺酰基氧基)肉桂酸，1.00g(2.76mmol)3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.32g(0.28mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.26g(6.1mmol)LiCl在20ml DME中搅拌的悬浮液加入2.0M aq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加热反应混合物过夜，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物。用盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(10％EtOAc/己烷)产生白色的油(0.41g，29％)：Rf 0.54(20％ EtOAc/己烷)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.73，2.16(2s，12，AdCH2)，2.04(s，3，AdCH)，1.34(t，J＝7.6Hz，3 CH3)，4.27(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.16(s，2，CH2)，6.46(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.02(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.3-7.6(m，10，ArH)，7.68ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步骤5：(E)-3-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-4-羟基肉桂酸乙酯。
在-78℃在氩气氛下在10ml CH2Cl2中搅拌0.40g(0.79mmol)(E)-3-[3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基]-4-羟基肉桂酸乙酯的混合物，同时在0.5小时的时间内缓慢加入3.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再搅拌反应混合物，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(20％ EtOAc/己烷)产生浅黄色固体(0.18g，55％)：m.p.198-200℃；Rf 0.28(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.79，2.14(2s，12，AdCH2)，2.10(s，3，AdCH)，1.34(t，J＝7.6Hz，3 CH3)，4.28(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，4.92(s，1，OH)，6.46(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.74(d，J＝7.6Hz，1，ArH)，7.15(dd，J＝8.0，2.0Hz，1，ArH)，7.30(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.36(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.51(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.59(d，J＝1.6Hz，1，ArH)，7.68ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步骤6：(E)-3-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-4-羟基肉桂酸。
向0.16g(0.38mmol)(E)-3-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-4-羟基肉桂酸乙酯在40ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1个NaOH小球。在80-85℃下搅拌该混合物2小时，此时反应完成，然后冷却至室温，用10％ HCl酸化，用EtOAc萃取。用盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩以提供浅棕色固体(0.07g，38％)：m.p.125-127℃；Rf 0.47(EtOAc)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.73，2.11(2s，12，AdCH2)，2.04(s，3，AdCH)，6.33(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.78(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，6.91(dd，J＝8.0，2.0Hz，1，ArH)，7.20(dd，J＝8.4，2.0Hz，1，ArH)，7.27(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.44(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.48(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.54(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，9.30(s，1，OH)，9.91(s，1，OH)，12.27ppm(s，1，CO2H)；MS(EIHR)：理论值C25H26O4，390.1831；实际值，390.1830。
实施例20：9-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-6-(2-羧基苯基)呫吨-3-酮。
步骤1：9-(三氟甲磺酰基氧基)-6-(2-羧基苯基)呫吨-3-酮。
在0℃冰浴中在氩气氛下向1.67g(5.02mmol)荧光素和1.0ml(12.4mmol)吡啶在50ml CH2Cl2中的溶液，在0.5小时的时间内缓慢加入1.60ml(9.72mmol)三氟甲磺酸酐。搅拌反应混合物4小时，此时反应完成。将混合物升温至室温并用EtOAc萃取。用10％ HCl，5％ NaHCO3，盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩以提供白色固体(1.71g，73％产率)：m.p.65-67℃；Rf 0.25(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.96(d，J＝8.8Hz，2，ArH)，7.03(dd，J＝2.4，8.4Hz，2，ArH)，7.18(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.30(d，J＝2.4Hz，2，ArH)，7.67-7.76(m，2，ArH)，8.06ppm(dd，J＝8.0，1.6Hz，1，ArH)。
步骤2：9-[3-(1-金刚烷基)-4-苄基苯基]-6-(2-羧基苯基)呫吨-3-酮。
在氩气氛下向1.00g(2.15mmol)9-(三氟甲磺酰基氧基)-6-(2-羧基苯基)呫吨-3-酮，0.80g(2.20mmol)3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基硼酸[1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.32g(0.28mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.26g(6.1mmol)LiCl在20ml DME中搅拌的悬浮液加入3ml 2.0M aq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加热反应混合物过夜，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物。用盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(10％ EtOAc/己烷)产生浅红色(0.60g，44％)：Rf 0.45(40％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.74，2.19(2s，12，AdCH2)，2.06(s，3，AdCH)，5.17(s，2，CH2)，6.55(dd，J＝8.0，2.0Hz，1，ArH)，6.68(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，6.8-7.7(m，16，ArH)，8.05ppm(d，J＝8.0Hz，1，ArH)。
步骤3：9-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-6-(2-羧基苯基)呫吨-3-酮。
在-78℃、氩气氛下在10ml CH2Cl2中搅拌0.60g(0.95mmol)9-[3-(1-金刚烷基)-4-苄基苯基]-6-(2-羧基苯基)呫吨-3-酮的混合物，同时在0.5小时的时间内缓慢加入3.0ml中CH2Cl2的1.0M BBr3。再搅拌反应混合物2小时，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(20％ EtOAc/己烷)产生红色固体(0.19g，37％)：m.p.170-172℃；Rf 0.25(40％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.74，2.13(2s，12，AdCH2)，2.05(s，3，AdCH)，6.58(dd，J＝8.0，2.0Hz，1，ArH)，6.61(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，6.73(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，6.76(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，6.86(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.30-7.37(m，4，ArH)，7.52(d，J＝1.6Hz，1，ArH)，7.72-7.83(m，2，ArH)，8.03ppm(dd，J＝8.0，1.6Hz，1，ArH)，9.61(s，1，OH)，10.27ppm(s，1，CO2H)；MS(FABHR)：理论值C36H30O5，543.2171；实际值，543.2165。
实施例21：6-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-4-甲氧基萘-2-羧酸。
步骤1：4-乙酰氧基-6-溴萘-2-羧酸乙酯。
在20分钟的时间内向24.60g(132.9mmol)4-溴苯甲醛，30.66g(176.0mmol)琥珀酸二乙酯在20ml THF中的混合物加入1.0M 2-甲基-2-丙醇中的200.0ml叔丁醇钾。将反应混合物回流过夜，然后冷却至室温。用EtOAc萃取混合物，用10％ HCl，盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩以提供黄棕色油。将10.0g乙酸钠加入在150.0ml乙酐中的混合物并回流过夜，然后冷却至室温。用EtOAc萃取混合物，用10％ HCl，盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(20％ EtOAc/己烷)产生棕色油。(5.10g，11％产率)：Rf 0.22(10％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(t，J＝7.2Hz，3，CH3)，2.60(s，3，CH3)，4.42(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，7.40(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.65(dd，J＝7.6，2.4Hz，1，ArH)，7.84(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，8.05(s，1，ArH)，8.46ppm(s，1，ArH)。
步骤2：6-溴-4-羟基萘-2-羧酸乙酯。
向5.00g(14.8mmol)4-乙酰氧基-6-溴萘-2-羧酸乙酯在30ml EtOH中的溶液加入4.00g(28.9mmol)K2CO3。在室温下搅拌该混合物4小时，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用10％ HCl，盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以提供白色固体(1.85g，42％产率)：m.p.134-136℃；Rf 0.14(10％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(t，J＝7.2Hz，3，CH3)，4.42(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，5.73(s，1，OH)，7.45(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.62(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.76(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，8.16(s，1，ArH)，8.40ppm(d，J＝2.0Hz，1，ArH)。
步骤3：6-溴-4-甲氧基萘-2-羧酸乙酯。
在室温下向1.83g(6.2mmol)6-溴-4-羟基萘-2-羧酸乙酯和3.00g(21.7mmol)K2CO3在50ml丙酮中的悬浮液加入2.0ml(16.1mmol)甲基碘。在室温下搅拌反应混合物4小时，此时反应完成。将混合物过滤，用EtOAc洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(10％ EtOAc/己烷)产生浅白色固体(1.41g，73％)：m.p.98-100℃；Rf 0.42(10％ EtOAc/己烷).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(t，J＝7.2Hz，3，CH3)，4.06(s，3，OCH3)，4.44(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，7.42(d，J＝1.6Hz，1，ArH)，7.62(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.77(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，8.17(s，1，ArH)，8.46ppm(d，J＝1.6Hz，1，ArH)。
步骤4：6-[3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基]-4-甲氧基萘-2-羧酸乙酯。
在氩气氛下向1.00g(3.23mmol)6-溴-4-甲氧基萘-2-羧酸乙酯，1.20g(3.31mmol)3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.32g(0.28mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.26g(6.1mmol)LiCl在20ml DME中搅拌的悬浮液加入2.8ml 2.0M aq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加热反应混合物过夜，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物。用盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(20％EtOAc/己烷)产生浅黄色固体(1.10g，63％)：m.p.75-77℃；Rf 0.36(10％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80，2.19(2s，12，AdCH2)，2.10(s，3，AdCH)，1.45(t，J＝7.6Hz，3 CH3)，4.09(s，3，OCH3)，4.45(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.18(s，2，CH2)，6.99(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.3-7.45(m，5，ArH)，7.41(d，J＝1.6Hz，1，ArH)，7.56(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.60(d，J＝2.8Hz，1，ArH)，7.79(dd，J＝8.0，2.0Hz，1，ArH)，7.93(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，8.22(s，1，ArH)，8.42ppm(d，J＝1.6Hz，1，ArH)。
步骤5：6-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-4-甲氧基萘-2-羧酸乙酯。
在-78℃在氩气氛下在30ml CH2Cl2中搅拌1.05g(1.92mmol)6-[3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基]-4-甲氧基萘-2-羧酸乙酯的混合物，在0.5小时的时间内缓慢加入3.0ml中CH2Cl2的1.0M BBr3。再搅拌反应混合物2小时，此时反应完成。用EtOAc萃取混合物，用盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速柱层析(20％ EtOAc/己烷)产生浅黄色固体(0.41g，47％)：m.p.110-112℃；Rf 0.39(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.81，2.21(2s，12，AdCH2)，2.12(s，3，AdCH)，1.46(t，J＝7.6Hz，3 CH3)，4.09(s，3，OCH3)，4.44(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，4.89(s，1，OH)，6.77(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.41(d，J＝1.6Hz，1，ArH)，7.45(dd，J＝8.0，2.0Hz，1，ArH)，7.58(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.77(dd，J＝8.0，2.0Hz，1，ArH)，7.93(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，8.22(s，1，ArH)，8.40ppm(d，J＝1.6Hz，1，ArH)。
步骤6：6-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-4-甲氧基萘-2-羧酸。
向0.40g(0.87mmol)6-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-4-甲氧基萘-2-羧酸乙酯在40ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1个NaOH小球。在80-85℃下搅拌该混合物2小时，此时反应完成，然后冷却至室温，用10％ HCl酸化，用EtOAc萃取。用盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩以提供黄色固体(0.20g，53％)：m.p.293-295℃；Rf 0.35(EtOAc)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.76，2.16(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，4.05(s，3，OCH3)，6.92(dd，J＝8.4，2.4Hz，1，ArH)，7.37(d，J＝1.6Hz，1，ArH)，7.45(dd，J＝8.0，2.0Hz，1，ArH)，7.46(s，1，ArH)，7.86(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，8.09(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，8.20(s，1，ArH)，8.26(s，1，ArH)，9.58(s，1，OH)，13.02ppm(s，1，CO2H)；MS(FABHR)：理论值C28H28O4，428.1988；实际值，428.1982。
(注意：从该实施例仅化合物“17”的合成完成，化合物“19”未包括。
实施例22：(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]3-(3-氨基丙氧基)肉桂酸和(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]3-(3-乙酰氨基丙氧基)肉桂酸的合成
在以下步骤中描述(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]3-(3-氨基丙氧基)肉桂酸和(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]3-(3-乙酰氨基丙氧基)肉桂酸的合成并在反应路线6中叙述。
                            反应路线6
Figure A0282770600771
步骤1：4-溴-3-羟基苯甲酸乙酯的合成(6)。
在2小时的时间内向3-羟基苯甲酸5(18.2g，0.132mol)在180ml在水浴中冷却的冰醋酸中的溶液缓慢加入在70ml乙酸中的溴(21.1g，0.132mmol)。搅拌溶液过夜。在减压下去除溴和160ml乙酸后，将混合物冷却至0℃，过滤，洗涤(50ml冷水)，在真空下干燥以提供白色固体。结晶(H2O)产生4-溴-3-羟基苯甲酸，其为白色晶体(5.5g，19％)。
向在150ml苯中含有4-溴-3-羟基苯甲酸(5.0g，0.023mol)和5mlEtOH的混合物加入1ml MeSO3H。使用迪安-斯达克榻分水器在回流下加热混合物10h以收集水，然后浓缩。将残渣溶解在CH2Cl2中，洗涤(水，5％ NaHCO3，和盐水)，干燥(Na2SO4)，并浓缩。将粗产物层析(EtOAc/己烷)以提供白色固体(5.1g，90％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，5.75(s，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68ppm(s，1H)。
步骤2：4-溴-3-苄氧基苯甲酸乙酯的合成(7)。
在氩气氛下向4.5g(18.4mmol)6和4.1g(30mmol)K2CO3在150ml丙酮中的悬浮液加入3.4g(20mmol)BnBr。在回流下加热混合物15小时，浓缩，然后用100ml CH2Cl2稀释，洗涤(水，1N HCl，和盐水)，并干燥(Na2SO4)。浓缩和层析(EtOAc/己烷)提供5.2g(84％)7(白色固体)：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，5.21(s，2H)，7.39(m，3H)，7.50(m，3H)，7.63ppm(m，2H)。
步骤3：4-溴-3-苄氧基苯甲醇(8)。
在干冰-丙酮浴中在氩气氛下向在25ml CH2Cl2中的3.35g(10mmol)7在搅拌下缓慢加入20ml 1.0M DIBAL。在搅拌2小时后，加入20ml 1NHCl和50ml CH2Cl2，搅拌混合物0.5小时，然后洗涤(水和盐水)，并干燥(Na2SO4)。浓缩并层析(EtOAc/己烷)提供2.78g(91％)8(白色固体)：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ4.63(d，J＝5.7Hz，2H)，6.83(d，J＝8.1Hz，1H)，7.00(s，1H)，7.40-7.33(m，3H)，7.5-7.42ppm(m，3H)。
步骤4：(E)-4-溴-3-苄氧基肉桂酸乙酯(9)的合成。
向在冰浴中冷却的8(2.77g，10mmol)在30ml CH2Cl2中搅拌的溶液缓慢加入1.5mmol PCC。在室温下搅拌该混合物5小时。加入Et2O(50ml)。过滤并浓缩产生相关的醛，其为白色固体，用于下一步骤而不进一步纯化。
在干冰-丙酮浴中、氩气氛下向在10ml无水Et2O中的0.33g(1.5mmol)膦酰基乙酸三乙酯加入1.5ml THF中的0.91M KN(SiMe3)2。在搅拌0.5小时后，将10ml Et2O中的0.33g(1.5mmol)醛缓慢加入在干冰-丙酮浴中冷却的溶液。在再搅拌1小时后，使混合物升温至室温，搅拌过夜，倒入50ml水和1ml HOAc中，萃取到20ml Et2O中，洗涤(水和盐水)，并干燥(Na2SO4)。浓缩和层析(EtOAc/己烷)产生0.28g(91％)9，其为白色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝7.2Hz，3H)，4.26(q，J＝6.9Hz，2H)，5.18(s，2H)，6.39(d，J＝15.9Hz，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.40-7.33(m，3H)，7.48(s，1H)，7.50(d，J＝6.6Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58ppm(d，J＝15.9Hz，1H)。
步骤5：(E)-4-溴-3-羟基肉桂酸乙酯(10)的合成。
在-78℃、氩气氛下搅拌9(260mg，0.72mmol)，在CH2Cl2中的1.5ml1M BBr3和5ml CH2Cl2的溶液2小时，然后用10ml水和20ml CH2Cl2稀释。洗涤(水和盐水)溶液，干燥(Na2SO4)，并浓缩。快速柱层析产生白色固体(180mg，92％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝6.9Hz，3H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，5.62(s，1H)，6.42(d，J＝15.9Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58ppm(d，J＝15.9Hz，1H)。
步骤6：(E)-4-溴-3-(3-叔丁氧基甲酰氨基碳酸酯-3-氨基丙氧基)肉桂酸乙酯(11)的合成。
在氩气氛下向320mg(1.18mmol)10和500mg(3.62mmol)K2CO3在50ml丙酮中的悬浮液加入480mg(1.98mmol)3-溴-N-(叔丁基碳酸酯)丙胺(13)。在回流下加热混合物20小时。在去除溶剂后，萃取(CH2Cl2)残渣，洗涤(水，1N HCl，和盐水)，并干燥(Na2SO4)。浓缩和层析(EtOAc/己烷)提供410mg(81％)11，其为白色固体：mp 65-67℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.2Hz，3H)，1.44(s，9H)，2.07(t，J＝6.0Hz，2H)，3.40(q，J＝5.7Hz，2H)，4.13(t，J＝5.7Hz，2H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，5.22(s，1H)，6.47(d，J＝15.9Hz，1H)，7.00(s，1H)，7.01(d，J＝6.3Hz，1H)，7.54(d，J＝8.7Hz，1H)，7.60ppm(d，J＝15.9Hz，1H)；IR(膜)3425，2980，1706，1642，1516，1486，1247，1178cm-1.MALDI FAB理论值C19H26BrNO5428.3，实际值428.1。
步骤7：3-溴-N-(叔丁氧基羰基)丙胺(13)的合成。
向在冰浴中冷却的3-溴丙胺氢溴酸盐(4.4g，20mmol)和3ml Et3N的悬浮液缓慢加入在20ml CH2Cl2中的二-(叔丁基)二碳酸酯(5.5g，25mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时，然后在室温下过夜，过滤，并萃取(CH2Cl2)。洗涤(水和盐水)有机相，并干燥(Na2SO4)。浓缩和层析(EtOAc/己烷)提供3.95g(83％)11，其为无色液体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，2.05(m，2H)，3.28(q，J＝6.3Hz，2H)，3.45(t，J＝6.3Hz，2H)，4.66ppm(s，1H)。
步骤8：(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基]-3-(3-叔丁氧基甲酰氨基丙氧基)肉桂酸乙酯的合成(14)。
在氩气氛下向在5ml DME中的321mg(0.75mmol)11，362mg(1mmol)3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基硼酸和60mg(0.052mmol)Pd(PPh3)4加入1ml 2M aq.Na2CO3。在回流下加热混合物20小时，然后萃取(EtOAc)。洗涤(水和盐水)萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。快速层析产生黄色固体(410mg，83％)：mp 73-75℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(t，J＝6.9Hz，3H)，1.43(s，9H)，1.72(s，6H)，1.95(m，2H)，2.04(s，3H)，2.17(s，6H)，3.24(d，J＝5.4Hz，2H)，4.03(t，J＝5.7Hz，2H)，4.28(q，J＝6.6Hz，2H)，4.55(s，1H)，5.16(s，2H)，6.45(d，J＝15.9Hz，1H)，7.00(d，J＝8.7Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.20(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45-7.34(m，6H)，7.51(s，1H)，7.53(d，J＝7.2Hz，1H)，7.68ppm(d，J＝15.9Hz，1H)；IR(KBr)3366，2907，2853，1711，1637，1491，1237，1173cm-1.MALDI FAB理论值C42H51NO6 665.9，实际值688.1(M++Na)。
步骤9：(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-苄氧基苯基]-3-(3-乙酰氨基丙氧基)肉桂酸乙酯(15)的合成。
向在10ml EtOH中的14(400mg，0.6mmol)加入1ml浓HCl。在回流下加热混合物1小时。在室温下在搅拌下用20ml CH2Cl2，1ml吡啶，和1ml Ac2O处理浓缩获得的残渣过夜。洗涤(水和盐水)溶液，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。快速层析产生白色固体(280mg，77％)：mp 80-82℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，1.45(s，2H)，1.72(s，3H)，2.04(s，6H)，2.15(s，6H)，3.37(q，J＝5.4Hz，2H)，4.12(t，J＝5.1Hz，2H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，5.15(s，2H)，5.67(s，1H)，6.45(d，J＝16.2Hz，1H)，7.00(d，J＝7.8Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.22(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42-7.26(m，6H)，7.49(s，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，1H)，7.69ppm(d，J＝16.2)；IR(KBr)3293，2912，2853，1716，1642，1491，1237，1178cm-1.MALDI FAB理论值C39H45NO5 607.8，实际值607.3
步骤10：(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-3-(3-乙酰氨基丙氧基)肉桂酸乙酯(16)的合成。
在-78℃、氩气氛下搅拌15(303mg，0.5mmol)和1.5ml 1M BBr3在CH2Cl2中的溶液和5ml CH2Cl2 2小时，然后加入10ml水和20ml CH2Cl2。洗涤(水和盐水)有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。快速层析产生白色固体(226mg，77％)：mp 110-113℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(t，J＝6.9Hz，3H)，1.44(s，2H)，1.77(s，6H)，2.04(s，3H).2.08(s，3H)，2.14(s，6H)，3.38(q，J＝5.4Hz，2H)，4.13(t，J＝6.3Hz，2H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，5.81(s，1H)，6.30(s，1H)，6.44(d，J＝15.9Hz，1H)，6.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.20(d，J＝6.5Hz，1H)，7.26(d，J＝8.1Hz，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.68ppm(d，J＝15.9Hz，1H)；IR(KBr)3408，2907，2853，1706，1637，1496，1266，1178cm-1.MALDI FAB理论值C32H39NO5 517.7，实际值517.3
步骤11：(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-3-(3-乙酰氨基丙氧基)肉桂酸(17)的合成。
向16(190mg，0.387mmol)在10ml MeOH中的悬浮液加入NaOH(100mg，2.5mmol)。在回流下搅拌混合物1小时，冷却至室温，酸化(1NHCl)并萃取(EtOAc)。洗涤(水和盐水)萃取物，干燥(MgSO4)，并浓缩以提供白色固体(170mg，94％)：mp 195-19℃；1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.73(s，6H)，1.77(s，3H)，1.78(m，2H)，2.03(s，3H)，2.10(s，6H)，3.17(d，J＝5.4Hz，2H)，4.06(b，s，2H)，6.63(d，J＝15.9Hz，1H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21(d，J＝8.7Hz，1H)，7.29(s，2H)，7.37(s，1H)，7.61(d，J＝15.9Hz，1H)，7.86(s，1H)，9.41ppm(s，1H).MALDI FAB理论值C30H35NO5，489.6，实际值489.2
步骤12：(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-3-(氨基丙氧基)肉桂酸乙酯(18)的合成。
在-78℃、氩气氛下搅拌14(500mg，0.75mmol)和1.5ml 1M BBr3在CH2Cl2中的溶液和20ml CH2Cl2 2小时，然后用10ml水和20ml CH2Cl2稀释。洗涤(水和盐水)有机相，干燥(Na2SO4)，并浓缩以产生浅黄色固体。在氩气氛下在回流下加热溶解在20ml EtOH和1.5ml浓HCl中的固体，然后浓缩。在前加入20ml MeOH和200mg NaHCO3。在氩气氛下搅拌该混合物1小时并浓缩。快速层析产生白色固体(278mg，78％)：mp181-183℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.2Hz，3H)，1.76(s，6H)，1.94(m，2H)，2.05(s，3H)，2.15(s，6H)，2.85(m，2H)，3.74(s，2H)，4.09(s，2H)，4.28(q，J＝7.5Hz，2H)，5.71(s，1H)，6.43(d，J＝15.9Hz，1H)，6.62(d，J＝7.8Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.17(d，J＝7.2Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.32(d，J＝7.5Hz，1H)，7.68ppm(d，J＝15.9Hz，1H)；IR(KBr)3244，2902，2853，1706，1632，1398，1256，1173cm-1.MALDI FAB理论值C30H37NO4，475.6，实际值476.3。
步骤13：(E)-4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-3-(氨基丙氧基)肉桂酸(19)的合成。
向18(260mg，0.547mmol)在10ml MeOH中的悬浮液加入1ml水中的NaOH(100mg，2.5mmol)。在氩气氛下在回流下搅拌该混合物1小时，冷却(室温)，酸化(1N HCl)，然后浓缩。用5ml水和10ml Et2O稀释得到的固体。搅拌该混合物1小时，过滤并在真空下干燥以产生白色固体(236mg，89％)：mp 238-240℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.87(s，6H)，2.11(s，3H)，2.24(s，6H)，3.08(t，J＝7.5Hz，2H)，4.20(t，J＝6.0Hz，2H)，6.56(d，J＝16.2Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33(s，2H)，7.73ppm(d，J＝16.2Hz，1H)
药理学
使用下列材料：重组白细胞介素3(IL-3)，粒细胞生长刺激因子(G-CSF)，粒细胞/巨噬细胞刺激因子(GM-CSF)，干细胞抗体因子(SCF)，和JNK，磷酸-JNK，p38，磷酸-p38，ERK和磷酸-ERK，多-(ADP)核糖。如最近描述(参见Zhang，Y，等，Blood 100：2917-2925(2002))合成3-Cl-AHPC。
细胞生长：Thacker，D.J.，等，Leukemia 8：871-877(1994)已经描述IL-3-转染的M07e细胞。在95％ O2，5％ CO2，和100％湿度环境中在补充有5％热失活的胎牛血清(FBS)和25μg/ml庆大霉素的RPMI中培养细胞。白血病细胞获自满足胚细胞危象(crisis)中AML或CML诊断标准的患者(参见表1)。研究由Wayne州立大学研究院评审委员会批准。从所有患者获得知情同意。使用Ficoll hypaque从患者中分离白血病胚细胞。用无菌PBS稀释在血浆和红细胞之间的界面上的细胞，然后在Ficoll hypaque(1.077密度)上分层，在界面上收集白血病细胞。研究的样品代表大于90％的胚细胞。在补充有10％ FBS，庆大霉素(25μg/ml)，IL-3(20ng/ml)，SCF(25ng/ml)，GM-CSF(20ng/ml)和G-CSF(20ng/ml)的RPMI培养基中培养患者白血病细胞。使用细胞增殖试剂盒评估细胞生长。
蛋白质印迹：按照Sheikh，M.S.，等，(Oncogene，9：3407-3415(1994))的方案进行蛋白质印迹。用3-Cl-AHPC处理对数生长期的细胞不同时间，收获细胞并在Laemmli裂解缓冲液(0.5M Tris-HCl，pH6.8，0.002M EDTA，10％甘油，10％十二烷基硫酸钠(SDS)，和5％ β-巯基乙醇)中裂解。将蛋白质裂解物(50μg/泳道)在12％ SDS-聚丙烯酰胺凝胶上电泳并转移到硝化纤维素膜上。用PBS/0.5％吐温20中的5％脱脂奶粉封闭膜，然后与适当的抗体温育。将辣根过氧化物酶-偶联的兔抗鼠IgG用作第二抗体，使用Amersham ECL非放射性方法将条带显色。
编程性细胞死亡定量：如Gavreli，Y.，等，(J.Cell Biol.119：493-501(1992))和Whitacre，C.M.，等，(Cancer Res.55：3697-3701(1995))所述进行编程性细胞死亡的细胞的染色。在3-Cl-AHPC处理后，收获细胞，用PBS洗涤并以1×106个细胞/ml再悬浮。在黑暗中用5ml PBS中的吖啶黄溶液(100mg/ml)染色细胞悬浮液(50μl)。使用荧光显微镜检测显示断裂的DNA的细胞。还使用试剂盒检测编程性细胞死亡的细胞。使用流式细胞仪检测掺入荧光素标记的脱氧尿苷三磷酸。
流式细胞仪：在装配有调至15mW的氩离子激光器的流式细胞仪上在488nM的荧光激发和光散射下进行流式细胞术。使用530/30nm带通滤波器检测异硫氰酸荧光素(FITC)荧光，使用585/42-nm带通滤波器用560-nm短通过二向色滤光片反射碘化propidium(PI)荧光。使用二重鉴别分子来鉴定细胞聚集体(Sharpless，T.，等，Acta Cytologica 19：577-581(1975))。典型地，保存并分析20,000个所列模式数据的事件。使用caspase激活试剂盒评估caspases-1，-2，-3，-6，-8和-9的激活。
白血病集落的形成：如上所述从患者1(表1)中分离白血病胚细胞(1×105个细胞)并在补充有20％ FCS，SCF，和10ng/ml终浓度的IL-3，GM-CSF和G-CSF的甲基纤维素中培养，在存在和不存在3-Cl-AHPC下在5％ CO2湿润空气中在37℃下温育细胞14天，其后将集落(＞40个细胞)计数。
CFU-GM集落形成：如Parchment等(J.Natl.Cancer Inst.86：273-280(1994))所述进行CFU-GM集落测定。
肿瘤维持：在(C57BL/6)源的小鼠品系中维持鼠AML 1498细胞并移植到该相同的近交品系用于化学治疗试验。用于每个实验的个别小鼠体重在5克以内，所有小鼠在治疗开始时超过20克(平均值)。随意给小鼠供应食物和水。
3-Cl-AHPC体内治疗：将小鼠随机组合成5组并用不同数量的AML1498细胞(5×106，5×104，5×102)静脉内移植，所述AML 1498细胞从显示约80％脾被白血病细胞替换的小鼠脾制备。治疗在AML细胞移植次日开始。
测定抗肿瘤活性的终点：下列定量终点用于评估抗肿瘤活性
a)寿命提高百分比(％ILS)：对于白血病小鼠：％ILS＝(T-C)/C×100；其中C＝对照组死亡的中值日，T＝治疗组的中值日。生存是终点；垂死的小鼠杀死。通过验尸证实死亡原因。
b)肿瘤细胞杀死的计算：对于白血病存活试验，从下式计算log10细胞杀死：
其中T是治疗组的死亡中值日，C是对照组死亡的中值日(Corbett，T.H.，等，Invest.New Drugs，17：17-27(1999)和Teicher，B.A.，In vivotumor response end points，In Tumor Models in Cancer Research，B.Teicher，编辑，Humana Press Inc./Totowa，N.J.，第593-616页(2001))。Td由滴定对照组死亡的中值日的差异确定。
AML1498的活性评价：为了将活性与标准试剂比较将log10杀死值转化成任意活性评价(Corbett，T.，等，Int.J.Pharmacognosy(Suppl.)33：102-122(1995))。
               治疗持续时间：5-20天
抗肿瘤活性                总Log 10 肿瘤细胞杀死
高活性    ++++                  ＞2.8
          +++                   2.0-2.8
          ++                    1.3-1.9
          +                     0.7-1.2
无活性    -                     ＜0.7
结果
3-Cl-AHPC抑制细胞生长。使用人急性巨核细胞白血病细胞系M07e评估3-Cl-AHPC抑制人髓性白血病细胞生长的能力。将这些细胞暴露于不同浓度的3-Cl-AHPC随着时间的过去导致增殖抑制的逐渐增加(图2A)。当使用0.5和1.0μM的3-Cl-AHPC浓度时这种生长抑制的逐渐增加伴随着编程性细胞死亡的开始(图2B)；当暴露于导致生长抑制的0.2μM 3-Cl-AHPC时，未注意到编程性细胞死亡的显著增加(图2B)。相比之下，tRA，RAR的有效激活剂，在这些细胞中不显著抑制M07e增殖(图2C)或诱导编程性细胞死亡。
Breitman等(Blood，57，1000-1004(1981))证明将tRA加入原代AML培养物导致APL(M3)细胞的分化但对其它由法国，美国和英国(FAB)分类系统(Bennett J.B.等，Ann.Intern.Med.103：620-625(1985))分类的AML亚型没有效果。因此，我们检验3-Cl-AHPC是否在不同FAB分类的骨髓胚细胞中诱导编程性细胞死亡(表1)。将这些细胞暴露于1μM3-Cl-AHPC导致在所有检验的11种原代培养物中编程性细胞死亡(＞80％)的诱导。代表性的结果在图3A和3B中表示。然而，暴露于tRA在这些细胞中未诱导编程性细胞死亡(图3A，B，C，D，E，F，G，H，和I)。检验3-Cl-AHPC对细胞增殖的影响(图3J，K，L，M，和N)。3-Cl-AHPC抑制这些细胞60-90％的增殖，而tRA抑制约20-30％的生长(图3J，K，L，M和N)。还研究3-Cl-AHPC在患者白血病胚细胞中诱导编程性细胞死亡的能力(图3O)。在0.5μM下3-Cl-AHPC在60％白血病胚细胞中诱导编程性细胞死亡而在0.2和0.1μM注意到最少的编程性细胞死亡(图3J，K，L，M，和N)。在骨髓胚细胞中3-Cl-AHPC-介导的编程性细胞死亡进一步通过隧道测定(tunnel assay)和流式细胞仪评估。用1μM 3-Cl-AHPC处理24小时导致分别来自患者1(图4B)和患者10(图4D)的白血病细胞的67％和80％编程性细胞死亡的细胞，而仅暴露于载体导致少于10％的编程性细胞死亡(图4A和C)。在载体处理的细胞(图4A和C)和3-Cl-AHPC-处理的细胞(图4B和D)中编程性细胞死亡的细胞的百分比如下4A：4％；4B：67％；4C：9％；4D：80％。
                       表1：患者特征
患者号                 白血病类型 1      核型
1                       CML-胚细胞危象    46，XY，t(9；22)
                                          (q34；q11.2)
                                          [20]
2                       AML-M1            无中期
3                       AML-M0            47，XY，+8[15]/46XY[5]
4                       AML-M2，          46，XY，缺失(9)(q21.2q32)
                                          [8]/46XY[12]
5                       AML-M4            46，Y，add(X)(p22)，
插入(2)(q12)，del(3)(q22)，
                                          插入(10)(q21)[20]
6                       AML-M5            46，XY，inv(16)(p13 q22)
                                          [5]/47，同上，+8[18]
7                       AML-M4            46，
XX，inv(16)(p13q22)
                                          [9]/46，XX[11]
8                       AML-M1            46XX[20]
9                       AML-M3
46，XY，t(15：17)(Q22；21)
                                          [20]
10                      M0                46，XX[20]
11                      M2                56-57，XX，+1，+2，缺失(4)
                                          (q31)，缺失(5)(q13，q33)×2，
                                          +6，+9，+11，+13，+14，
                                          +15，+22
                                          [CP20]
1患者白血病细胞类型是按照FAB分类系统(Corbett，T.，等，Int.J.Pharmacognosy(Suppl.)33：102-122(1995))分类。
3-Cl-AHPC抑制白血病细胞集落形成
在存在和不存在3-Cl-AHPC下如上所述将获自患者1的白血病细胞接种到甲基纤维素中。在14天生长后评估集落形成(图5A)。3-Cl-AHPC抑制白血病集落形成，ED50为375nM，在600nM下完全抑制白血病集落形成(图4A)。
3-Cl-AHPC抑制CFU-GM集落的形成
在CFU-GM集落形成上检验3-Cl-AHPC对定向骨髓干细胞增殖的影响。完全抑制白血病集落形成的3-Cl-AHPC浓度仅导致CFU-GM集落形成的30％抑制(图5B)。
caspase活性的3-Cl-AHPC诱导
编程性细胞死亡与称为caspase的特定半胱氨酸蛋白酶的激活有关(Woo，M.，等，Genes Devel.12：806-819(1998)，和Wolf，B.B.，等，J.Biol.Chem.274：20049-20052(1999))。用1μM 3-Cl-AHPC处理M07e分别导致caspase-2和-8活性约4倍的增加和caspase-6和-3活性3-倍和2.5-倍的增加(图6A)。3-Cl-AHPC浓度降低至0.5μM导致较低的caspase激活，即caspase-2，3，6和8约2-倍的增加(图6A)。
当将患者白血病细胞与1μM 3-Cl-AHPC温育时，也注意到caspase的激活(图6B)。Caspase-3在24小时和48小时分别具有8倍和14倍的最大激活。通过蛋白质印迹也证明caspase-3的激活，显示在24和48小时后无活性的caspase-3酶原水平减少3至4倍，(图6C)，这与相关的caspase-3的激活一致(图6B)。如与M07e细胞注意到的，将患者白血病胚细胞暴露于3-Cl-AHPC导致caspase-2(6-倍)，caspase-6(4-倍)和caspase-8(4-倍)的激活(图6B)；还观察到caspase-5和-9的两倍激活(图6B)。
Caspase介导的蛋白质裂解可以导致它们的激活或失活(Widmann，C.等，J.Biol.Chem.，273：7141-7147(1998))。在DNA合成和修复中起重要作用的PARP在编程性细胞死亡早期裂解(Wolf，B.B.，等，J.Biol.Chem.，274：20049-20052(1999)；Widmann，C.等，J.Biol.Chem.，273：7141-7147(1998)；和Vaux，D.L.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，93：2239-2244(1996))。3-Cl-AHPC处理M07e细胞和患者白血病胚细胞导致24小时之前116-Kd PARP快速裂解，以及85-kD片段的增强产生(图7A和B)。
编程性细胞死亡是一个复杂过程，其在多重水平上受许多介质调节(Lazebnik，Y.A.等，Nature，371：346-347(1994)；Hsu，C.A.等，Blood，89：4470-4479(1997)；和Aravind，L.等.，Science，291：1279-1284(2001))。取决于哪个成员具有支配作用，Bcl-2家族可以发挥促编程性细胞死亡或抗编程性细胞死亡作用(Gross，A.等，Genes Dev.13：1899-1911(1999))。抗-编程性细胞死亡的Bcl-2和Mcl-1在恶性造血细胞中表达并且已经显示在细胞存活中起重要作用(Thomas，A.，等，Oncogene，12：1055-1062(1996)；Hanada，M.，等，Blood，82：1820-1828(1993)；和Zhou，P.，等，Blood，89：630-643(1997))。
尽管患者的白血病细胞和M07e细胞都表达Bcl-2和Mcl-1，在3-Cl-AHPC-介导的编程性细胞死亡期间它们的表达没有调节。Bcl-X是Bcl-2的遗传同系物。Bcl-X基因通过可变剪接编码两种称为Bcl-XL和Bcl-XS的蛋白质(参见Boise，L.H.等，Cell，74：597-608(1993))。尽管Bcl-XS是编程性细胞死亡的有效诱导剂，Bcl-XL抑制编程性细胞死亡(Boise，L.H.等，Cell，74：597-608(1993))。M07e细胞和患者白血病细胞的蛋白质印迹证明Bcl-XL但没有Bcl-XS的表达(图8)。用1μM 3-Cl-AHPC处理细胞导致Bcl-XL裂解成18-kD的产物(图8A)。先前的研究发现Bcl-XL的裂解和随后18-kD产物的产生是caspase-3激活的结果(Fujita，N.等，Oncogene 17：1293-1307(1998))。通过caspase-3抑制剂ZVAD-fmk抑制caspase-3活性抑制Bcl-XL裂解(图8B)。
在3-Cl-AHPC-介导的编程性细胞死亡期间MAPK途径的激活
有丝分裂原激活的蛋白质激酶(MAPK)途径的激活与许多细胞类型中编程性细胞死亡的诱导有关(Franklin，R.A.等，Leukemia，14：2019-2034(2000)；和Jarpe，M.B.等，Oncogene，17：1475-1482(1998))。已经观察ERK，p38，和JNK激活但它们在编程性细胞死亡中的作用仍然不清楚(Wang，X.等，J.Biol.Chem.，275：39435-39443(2000)；Tournier，C.等，Science，288：870-874(2000)；和Davis，R.J.，Cell，103：239-252(2000))。用AHPN处理HL-60R人白血病细胞系导致p38和JNK激活(Hsu，C.A.等，Blood，89：4470-4479(1997))。因此，检验3-Cl-AHPC是否激活M07e细胞和患者白血病细胞中任何一种或所有这三种MAPK途径以及它们在3-Cl-AHPC-介导的编程性细胞死亡中的作用。3-Cl-AHPC处理导致ERK，p38和JNK激酶的激活(图9A-J)。p38和ERK的激活要求caspase激活，如泛caspase抑制剂ZVAD-fmk抑制它们被3-Cl-AHPC激活的能力所证明(图10A，和B)。JNK激活不受ZVAD-fmk抑制，提示它们的激活不依赖于caspase。研究这些激酶在3-Cl-AHPC-介导的编程性细胞死亡中潜在作用。分别通过p38的抑制剂PD169316和ERK的抑制剂PD98059来抑制3-Cl-AHPC-介导的p38和ERK激活未抑制或增强M07e或患者白血病细胞的3-Cl-AHPC-介导的编程性细胞死亡。然而，抑制p38和JNK激活的高PD169316(≥20μM)抑制20％的3-Cl-AHPC-介导的编程性细胞死亡，提示JNK激活可能为最佳3-Cl-AHPC-介导的编程性细胞死亡所需(图10A和B)。
使用静脉内移植到C57BI/6小鼠中的鼠AML 1498细胞来评估AML细胞体内生长的3-Cl-AHPC抑制。为了评估针对AML的治疗潜在活性，已经证实鼠AML 1498/C57BI6同系模型(syngeneic model)(Bradner，W.T.等，Cancer Res.26：375-390(1966))。用总剂量为140或115mg的3-Cl-AHPC处理小鼠导致3.3对数细胞杀死，存活持续时间加倍(表2)。在4天的时间内用140mg/kg总剂量的3-Cl-AHPC处理小鼠导致17％的重量损失和无动物死亡(表2)，而同等有效的115mg的总剂量导致6％的重量损失。结果在表2中总结。
                                         表2：3-Cl-AHPC处理AML携带小鼠
处理 移植细胞 时间表 总剂量mg/kg   平均体重损失(g/小鼠)   体重损失(％) 肿瘤死亡的中值日(范围) ILS(％) 对数细胞杀死
无     5×106     +0.0     +0.0  6(6，6，6，6，8)
无     5×104     +1.2     +5.7  9(9，9，9，9，9)
无     5×102     +0.0     +0.0  12(12，12，12，12，12)
3-Cl-AHPC     5×106 每日1-4  140     -3.6     -17.3  11(10，11，11，11，11) 83  3.3
3-Cl-AHPC     5×106 每日1-5  115     -1.2     -5.8  11(10，10，11，11，11) 83  3.3
3-Cl-AHPC     5×106 每日1-5  80     +0.0     +0.0  9(8，9，9，9，10) 50  2.0
a)白血病小鼠寿命提高百分比(％ILS)(T-C)/C×100；；其中C＝对照组死亡的中值日，T＝处理组死亡的中值日。
来自具有各种FAB亚型的患者的AML细胞显示对3-Cl-AHPC的敏感性。3-Cl-AHPC抑制M07e细胞需要0.2μM的浓度，而诱导编程性细胞死亡需要0.5μM。类似地，在患者白血病细胞中诱导编程性细胞死亡需要0.5μM 3-Cl-AHPC。另外，3-Cl-AHPC抑制白血病集落形成，IC50为375nM。集落形成的完全抑制出现在600nM。还评估3-Cl-AHPC抑制来自人和小鼠骨髓中嗜中性/单核细胞系(CFU-GM)的正常造血集落形成细胞的能力。3-Cl-AHPC与人CFU-GM相比对小鼠具有大30倍的毒性。小鼠中的IC90值为315-794nM，而人耐受高得多水平的3-Cl-AHPC(IC90＞15μM)。
如许多参数所证明，M07e和患者白血病细胞暴露于3-Cl-AHPC导致编程性细胞死亡。在与3-Cl-AHPC温育后用吖啶黄将细胞染色显示完好的质膜但是与编程性细胞死亡相关的核断裂特征。通过DNA片段的末端标记进一步证明编程性细胞死亡。流式细胞仪证明多于80％的患者白血病细胞经历编程性细胞死亡。
3-Cl-AHPC诱导癌细胞的编程性细胞死亡。
使用4，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)染色来研究3-Cl-AHPC在各种癌细胞系中的编程性细胞死亡作用，所述癌细胞包括前列腺癌LNCaP，肺癌NCI-H460，和乳腺癌ZR-75-1和MDA-MB231细胞。结果显示3-Cl-AHPC有效地诱导这些癌细胞系的编程性细胞死亡(图11)。一条非常确定的编程性细胞死亡途径涉及线粒体。细胞色素c专门存在于线粒体中并且响应各种编程性细胞死亡刺激从线粒体中释放。为了确定3-Cl-AHPC-诱导的编程性细胞死亡是否涉及线粒体功能的调节，使用Rh123研究它对线粒体膜电势(Δψm)的影响。3-Cl-AHPC诱导具有Δψm损失的细胞百分比的显著增加(图12)。因此，3-Cl-AHPC-诱导的癌细胞的编程性细胞死亡部分通过Δψm的破坏介导。
在图11中，用10-6M 3-Cl-AHPC处理指示的癌细胞，胰蛋白酶化，用PBS洗涤，用3.7％多聚甲醛固定，并用含有100μg/ml无DNA酶的RNA酶A的50μg/ml DAPI染色以通过荧光显微镜显色。使用荧光显微镜在每个样品中在至少400个细胞中计数具有典型编程性细胞死亡的核形态，包括核断裂和凝聚的编程性细胞死亡的细胞数量。在图12中，用10-6M 3-Cl-AHPC处理指示的癌细胞，胰蛋白酶化，用PBS洗涤，用3.7％多聚甲醛固定，并用含有100μg/ml无DNA酶的RNA酶A的50μg/ml DAPI染色将核显色并通过荧光显微镜检查。使用荧光显微镜在每个样品中在至少400个细胞中计数具有典型编程性细胞死亡的核形态，包括核断裂和凝聚的编程性细胞死亡的细胞数量。
3-Cl-AHPC抗乳腺癌细胞的体外功效
在表3中证明3-Cl-AHPC诱导许多乳腺癌细胞中细胞死亡的能力，其表示导致50％细胞死亡(ED50)的tRA或3-Cl-AHPC的浓度。结果显示3-Cl-AHPC比tRA在杀死乳腺癌细胞方面更有活性。低浓度的3-Cl-AHPC能够杀死乳腺癌细胞，而甚至10μM tRA的浓度未杀死细胞。如在表3中进一步证明，3-Cl-AHPC在多种完全抗tRA-介导的生长抑制的乳腺癌细胞系(MDA-MD-231，MDA-MB-468)中诱导细胞死亡。
                        表3
反式-RA和3-Cl-AHPC对人乳腺癌细胞中编程性细胞死亡的诱导的影响
                     ED 50 (μM)
细胞类型              反式-RA *           3-Cl-AHPC
MCF-7                 ＞10                 0.85
T47-D                 ＞10                 0.91
ZR-75                 ＞10                 0.70
MDA-MB-231            ＞10                 0.65
MDA-MB-468            ＞10                 0.71
*＜5％编程性细
胞死亡
3-Cl-AHPC抗人急性髓性白血病细胞的原代培养物的体外功效。
3-Cl-AHPC在获自患者的人急性髓性白血病细胞(AML)的原代培养物中诱导细胞死亡(编程性细胞死亡)。这些人AML细胞抗tRA(图13)。没有白血病是急性前髓细胞白血病，但其它类型的已知抗常规类维生素A的分化和抗增殖作用的AML。如图13所示，3-Cl-AHPC抑制增殖并诱导在这些白血病细胞样品中的编程性细胞死亡，而tRA无作用。
3-Cl-AHPC抑制乳腺癌的体内生长
使用同系小鼠乳腺和人乳腺癌SCID异种移植模型检测3-Cl-AHPC抑制乳腺癌细胞体内生长的能力。3-Cl-AHPC在雌性C3H小鼠中抑制小鼠乳腺癌16/C的能力在表4中显示。与AHPN相比，3-Cl-AHPC诱导最小毒性，如所小鼠重量损失所证明，并且它抑制80％的肿瘤生产(T/C＝20％，其中T是治疗组中的肿瘤体积，C是对照组的肿瘤体积)。
                                 表4.
              在同系小鼠中小鼠乳腺癌16/c的AHPN和3-Cl-AHPC抑制
处理 时间表(天)   总剂量(mg/kg) ％体重损失 药物死亡   T/C％   对数细胞死亡
无     -4     0/5
AHPN  1，2，7-9     150     -21     1/5     30   0.63
 1，2，5-9     133     -11     0/5     39   0.49
 1-9     99     -4     0/5     47
3-Cl-AHPC  1-4，6，8     178     -4     0/5     20   0.9
 1-4，6-8     89     -3     0/5     47
1-4，6-8 44 4 0/5 ＞100
另外，3-Cl-AHPC处理用人MX-1乳腺癌细胞移植的SCID小鼠导致肿瘤生长的70％抑制，动物毒性最小(无动物死亡并且体重损失小于4％)(表5)。因此，3-Cl-AHPC符合国家癌症研究院对具有抗肿瘤活性的化合物的定义。
                               表5
                 在SCID小鼠中MX-1人乳腺癌生长的3-Cl-AHPC抑制。
  处理   时间表(天)   总剂量(mg/kg)   ％体重损失   药物死亡   T/C％   对数细胞死亡
  无   2   0/5
  3-Cl-AHPC   每日(3-9)   210   -4   0/5   30   1.2
  每日(3-9)   140   -4   0/5   56
  每日(3-9)   91   -2   0/5   62
似乎通过单独引用作为参考，所有出版物，专利和专利文献结合于此作为参考。参考各种具体和优选的实施方案和技术，已经描述本发明。然而，应当理解在保持在本发明的精神和范围内的同时可以进行许多变化和改进。

Claims (42)

1.具有下式(I)的化合物或其药用盐：
Figure A028277060002C1
其中R1是C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，卤素，卤代C1-10烷基，C1-10烷氧基，(C1-10烷基)巯基，氨基，(C1-10烷基)NH-，(C1-10烷基)2N-，C3-8环烷基，C3-8环烯基，C6-30多环烷基，C6-30多环烯基，C3-8杂环烷基，C6-30多杂环烷基，C3-8杂环烯基，C3-30多杂环烯基，芳基，杂芳基，(C1-10烷基)-C(O)-，(C3-8环烷基)-C(O)-，(C3-8环烯基)-C(O)-，(C3-8杂环烷基)-C(O)-，或(C3-8杂环烯基)-C(O)-；其中环状R1任选地被一个或多个C1-10烷基取代；
R2是氢，羟基，-SH，氨基，-CN，(C1-10烷基)NH-，(C1-10烷基)2N-，-COOR14，-C(＝O)R14，-C(＝O)N(R14)2，-N(R14)C(＝O)R14，-P(O)(OR14)2(膦酸)，-S(O)2OR14(磺酸)，-S(O)2N(R14)2(磺酰胺)，-N-C(NH)-N(R15)2(胍基)，(羟基)C1-10亚烷基-，(C1-10烷基)-C(O)-，-C(O)-NHOR14(异羟肟酸)，或肟；
R3是氢，C1-10烷基，羟基，氨基，(C1-10烷基)NH-，(C1-10烷基)2N-，-COOR14(羧酸)，-P(O)(OR14)2(膦酸)，-S(O)2OR14(磺酸)，-S(O)2N(R14)2(磺酰胺)，-N-C(NH)-N(R15)2(胍基)，(羟基)C1-10亚烷基，(C1-10烷基)-C(O)-，-C(O)-NHOR14(异羟肟酸)，羰基肟，氟，氯，溴，碘，-CF3或硝基；或者R1和R3与它们连接的环一起可以形成多环基团，其可以是完全饱和的，部分饱和的或芳族的；
R4是
Figure A028277060003C1
Figure A028277060003C2
或
其中每个R5独立地是羟基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，氨基，(C1-10烷基)NH-，(C1-10烷基)2N-，(氨基)C1-10亚烷基氧基)-，(乙酰氨基)烷氧基，(C1-10烷基)巯基，(羟基)C1-10亚烷基-，卤素，卤代(C1-10)烷基，(C1-10烷氧基)C1-10亚烷基-，硝基，乙酰氨基，苯基，或取代的苯基；
R6，和R8独立地是氢，羟基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，氨基，(C1-10烷基)NH-，(C1-10烷基)2N-，(氨基)C1-10亚烷基氧基)-，(乙酰氨基)烷氧基，(C1-10烷基)巯基，(羟基)C1-10亚烷基-，卤素，卤代(C1-10)烷基，(C1-10烷氧基)C1-10亚烷基-，硝基，乙酰氨基，苯基，或取代的苯基；
每个R7独立地是羟基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，氨基，(C1-10烷基)NH-，(C1-10烷基)2N-，(氨基)C1-10亚烷基氧基)-，(乙酰氨基)烷氧基，(C1-10烷基)巯基，(羟基)C1-10亚烷基-，卤素，卤代(C1-10)烷基，(C1-10烷氧基)C1-10亚烷基-，硝基，乙酰氨基，苯基，或取代的苯基，或者与相同碳原子连接的两个R7基团或R7和R8可以是氧代(＝O)；
R9是-COOR14，-P(O)(OR14)2，-S(O)2OR14，-C(O)-NHOR14，噻唑亚烷二酮，环庚三烯酚酮，四唑，硝基，-(CH2)jOR15，或-N-C(NH)-N(R15)2；
R10和R11独立地是S，N，CH，或CR7；
R12是-C(R16)＝C(R16)(R9)，芳基-R9，或2-环丙基-R9，其中每个R16独立地是氢或氟；
R13选自S，O，NH，和N(C1-10烷基)，N(芳基)；
R14是氢，(C1-25)烷基或芳基；
R15是氢，(C1-10烷基)-C(O)-，或(芳基)-C(O)-；
j是1-10；并且n和m独立地为0，1，2，或3；
其中R1，R2，R3，R5，R6，R7，和R8的任何烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烯基，多环烷基，多环烯基，杂环烷基，多杂环烷基，杂环烯基，多杂环烯基，芳基，或杂芳基任选地被一个或多个，如1，2，3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代(＝O)，卤素，-OH，-CN，-NO2，-CF3，-OCF3，-S(O)0-2C1-6烷基，C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-8烷基-NRaRb，苯基，C1-8烷酰基，-NRaRb，-C(＝O)NRaRb，或-SO2NNRaRb；
其中每个Ra和Rb独立地是氢，C1-6烷基，C1-6烷酰基，C1-6烷氧羰基，芳基，(芳基)C1-8亚烷基-，芳基羰基，或芳氧基羰基；或Ra和Rb与它们连接的氮一起形成吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，或硫代吗啉代环。
2.权利要求1的化合物，其中R1是支链烷基，直链烷基，多环烷基，多环烯基，杂多环烷基，或杂多环烯基。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1是金刚烷基，二环辛基，二环辛烯基，氮杂-二环辛基，或氮杂-二环辛烯基。
4.权利要求1-3中任何一项的化合物，其中R1是金刚烷基。
5.权利要求1-4中任何一项的化合物，其中R2是羟基，-COOR14，-C(＝O)CH3，或-SH。
6.权利要求1-5中任何一项的化合物，其中R2是羟基。
7.权利要求1-6中任何一项的化合物，其中R3是氢，甲基，乙基，氯，溴，氟或-CF3。
8.权利要求1-7中任何一项的化合物，其中R3是氢，或甲基。
9.权利要求1-8中任何一项的化合物，其中R4是
Figure A028277060004C1
或
Figure A028277060004C2
10.权利要求1-9中任何一项的化合物，其中R5和R6独立地是氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氯，溴，氟，-CF3，-O-(CH2)3-NH2，或-O-(CH2)3-NH-C(＝O)CH3。
11.权利要求1-10中任何一项的化合物，其中R5和R6独立地是氢，甲基，甲氧基，乙氧基，氯，溴，氟，-CF3，-O-(CH2)3-NH2或-O-(CH2)3-NH-C(＝O)CH3。
12.权利要求1-11中任何一项的化合物，其中R5和R6独立地是氢，甲基，氯，溴，或氟，-CF3，-O-(CH2)3-NH2或-O-(CH2)3-NH-C(＝O)CH3。
13.权利要求1-12中任何一项的化合物，其中R5和R6之一是氢，另一个是甲基，氯，溴，-CF3，-O-(CH2)3-NH2或-O-(CH2)3-NH-C(＝O)CH3。
14.权利要求1-13中任何一项的化合物，其中R7是氢，甲基，乙基，烷氧基，氯，溴，氟，或-CF3。
15.权利要求1-14中任何一项的化合物，其中R7和R8独立地是氢，甲基，甲氧基，乙氧基，-O(CH2)3-NHRa，氯，溴，或氟。
16.权利要求1-15中任何一项的化合物，其中R7和R8独立地是氢，甲基，-O(CH2)3-NH-C(＝O)CH3，氯，溴，或氟。
17.权利要求1-16中任何一项的化合物，其中R7和R8独立地是氢，甲基，或氯。
18.权利要求1-17中任何一项的化合物，其中R9是-COOR14，-P(O)(OR14)2，-S(O)2OR14，或-C(O)-NHOR14。
19.权利要求1-18中任何一项的化合物，其中R9是-COOR14。
20.权利要求1-19中任何一项的化合物，其中R10和R11独立地是N，CH或CR7。
21.权利要求1-20中任何一项的化合物，其中R10和R11独立地是CH或CR7。
22.权利要求1-21中任何一项的化合物，其中R12是-C(H)＝C(H)(R9)，或芳基-R9。
23.权利要求1-22中任何一项的化合物，其中R13是NH，或N(C1-10烷基)。
24.权利要求1-23中任何一项的化合物，其中R14是氢，或烷基。
25.权利要求1-24中任何一项的化合物，其中R14是氢，或-(CH2)iMe，且i是0-22。
26.权利要求1-25中任何一项的化合物，其中R14是氢，甲基，或乙基。
27.权利要求1-26中任何一项的化合物，其中含有下式(II)：
其中R1是多环烷基，例如，金刚烷基，R2是-OH，R4是
Figure A028277060006C2
或
Figure A028277060006C3
R12是-C(H)＝C(H)-C(＝O)OR14，其中R14是氢或乙基；并且R5和R6独立地是氢，甲基，甲氧基，氯，或氟。
28.权利要求1-27中任何一项的化合物，其中R12是E-异构体。
29.权利要求1-27中任何一项的化合物，其中R3是-CF3。
30.权利要求1-27中任何一项的化合物，所述化合物是具有下式的化合物或其药用盐：
31.权利要求1-27中任何一项的化合物，所述化合物是具有下式的化合物或其药用盐：
Figure A028277060006C5
32.权利要求1-27中任何一项的化合物，所述化合物是具有下式的化合物或其药用盐：
Figure A028277060007C1
33.权利要求1-27中任何一项的化合物，所述化合物是具有下式的化合物或其药用盐：
34.一种治疗哺乳动物中癌症的方法，其包含将癌细胞与有效降低所述癌细胞生存力的权利要求1-33中任何一项的化合物接触。
35.权利要求34的方法，其中所述癌是肺癌，乳腺癌，前列腺癌，或白血病。
36.权利要求34或35的方法，其中所述白血病是急性淋巴细胞性白血病，急性髓性白血病，或慢性髓性白血病。
37.一种在哺乳动物中诱导编程性细胞死亡、调节caspase活性、或诱导细胞死亡的方法，其包含将靶细胞与有效诱导编程性细胞死亡、调节caspase活性、或诱导靶细胞细胞死亡的权利要求1-33中任何一项的化合物接触。
38.权利要求1-33中任何一项的化合物在医学治疗中的应用。
39.权利要求1-33中任何一项的化合物在制备用于治疗哺乳动物中癌症的药物中的应用。
40.权利要求39的应用，其中所述癌症是肺癌，乳腺癌，前列腺癌，或白血病。
41.权利要求39或40的应用，其中所述白血病是急性淋巴细胞性白血病，急性髓性白血病，或慢性髓性白血病。
42.权利要求1-33中任何一项的化合物在制备用于在哺乳动物中诱导编程性细胞死亡、调节caspase活性、或诱导细胞死亡的药物中的应用。
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001285311B2 (en) * 2000-08-29 2005-09-15 Biocon, Ltd Immunoregulatory compounds, derivatives thereof and their use
ITRM20010464A1 (it) * 2001-07-31 2003-01-31 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati retinoidi ad attivita' antiangiogenica, antitumorale e pro-apoptotica.
US8048924B2 (en) * 2001-08-29 2011-11-01 Biocon Limited Methods and compositions employing 4-aminophenylacetic acid compounds
US7504401B2 (en) * 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
US7632972B2 (en) * 2003-10-30 2009-12-15 The Board Of Trustees Of The University Of Illionis Compounds and methods for treatment of cancer and modulation of programmed cell death for melanoma and other cancer cells
EP1773767B1 (en) 2004-07-07 2016-03-09 Biocon Limited Synthesis of azo bonded immunoregulatory compounds
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
JP2008506702A (ja) 2004-07-14 2008-03-06 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｃ型肝炎を治療するための方法
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
WO2006019832A1 (en) 2004-07-22 2006-02-23 Ptc Therapeutics, Inc. Thienopyridines for treating hepatitis c
US7576099B2 (en) 2005-02-28 2009-08-18 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
WO2008134474A2 (en) 2007-04-27 2008-11-06 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods including cell death inducers and procaspase activation
CA2651395A1 (en) 2006-05-19 2007-11-29 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Phosphorous containing compounds including triphenylmethylphosphonate esters for the treatment of melanoma and other cancers
US20080280891A1 (en) * 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
LV13735B (en) 2006-12-28 2008-09-20 Vjaceslavs Tribulovics Method for manufacturing substituted adamantylarylmagnesium chalogenides
PT2134685E (pt) * 2007-04-16 2015-11-25 Abbvie Inc Derivados de índole não substituídos na posição 7 como inibidores de mcl-1
WO2010045674A1 (en) * 2008-10-22 2010-04-29 Novogen Research Pty Ltd Methods for inducing programmed cell death
CN102438998A (zh) 2009-02-09 2012-05-02 伊利诺伊大学评议会 作为个性化抗癌药的胱天蛋白酶原活化化合物的设计、合成和评价
EP2516396A1 (en) 2009-12-23 2012-10-31 Wayne State University Therapeutic compounds
ES2361432B9 (es) 2011-03-18 2012-04-24 Biofungitek, Sociedad Limitada Composición fitosanitaria que comprende aceites esenciales potenciadores de la actividad antifúngica.
US10820597B2 (en) 2011-03-18 2020-11-03 Biofungitek, S.L. Phytosanitary composition comprising essential oils that potentiate antifungal activity
JP6302846B2 (ja) * 2012-02-22 2018-03-28 サンフォード−バーンハム メディカル リサーチ インスティテュート Ｔｎａｐ阻害剤としてのスルホンアミド化合物およびその使用
MA41614A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Alios Biopharma Inc Composés antiviraux
EP3301085A1 (en) * 2016-09-29 2018-04-04 Biogem S.Ca.R.L. Retinoid derivatives with antitumor activity

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4680299A (en) * 1984-04-30 1987-07-14 E.I. Du Pont De Nemours And Company 2-phenyl-4-quinolinecarboxylic acids and pharmaceutical compositions thereof
FR2676052B1 (fr) * 1991-05-02 1994-04-29 Cird Galderma Nouveaux composes polycycliques aromatiques et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique.
GB9604926D0 (en) * 1996-03-08 1996-05-08 Sandoz Ltd Organic compounds
JP3537065B2 (ja) * 1996-07-01 2004-06-14 キヤノン株式会社 電子写真感光体、プロセスカートリッジ及び電子写真装置
BR9710255A (pt) 1996-07-08 1999-08-10 Galderma Res & Dev Método para o tratamento de cáncer composto de retinóide de adamantila composição farmacéutica ou cosmética de matéria método de tratamento ou de prevenção e método para controlar
US6462064B1 (en) 1996-07-08 2002-10-08 Galderma Research & Development S.N.C. Apoptosis inducing adamantyl derivatives and their usage as anti-cancer agents, especially for cervical cancers and dysplasias
EP0986533A4 (en) * 1997-02-25 2001-05-23 Galderma Res & Dev IDENTIFICATION OF A SINGLE RECEPTOR SPECIFIC TO A PARTICULAR RETINOID INDUCING CELL APOPTOSIS
FR2776657B1 (fr) * 1998-03-31 2000-05-26 Cird Galderma Composes bicycliques-aromatiques et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire ainsi qu'en cosmetologie
NZ517993A (en) 1999-08-31 2004-03-26 Incyte San Diego Inc Benzylidene-thiazolidinediones and analogues and their use in the treatment of diabetes
GB9927056D0 (en) * 1999-11-17 2000-01-12 Karobio Ab Thyroid receptor antagonists for the treatment of cardiac and metabolic disorders
FR2804323B1 (fr) * 2000-01-31 2006-07-07 Galderma Res & Dev Utilisation de composes de type retinoides en tant qu'agents anti-bacteriens
EP1278734A2 (en) * 2000-04-24 2003-01-29 Merck Frosst Canada & Co. Method of treatment using phenyl and biaryl derivatives as prostaglandin e inhibitors and compounds useful therefore
MXPA03008117A (es) 2001-03-07 2004-11-12 Incyte San Diego Inc Derivados heterociclicos para el tratamiento del cancer y otras enfermedades proliferativas.
ITRM20010464A1 (it) * 2001-07-31 2003-01-31 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati retinoidi ad attivita' antiangiogenica, antitumorale e pro-apoptotica.

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