CN1060761C - 新的芳基(烷基)丙基酰胺,制备此类酰胺的方法和含此类酰胺的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及其中A、R1、R’1、R2、R3和A的定义如本说明书中所定义的(Ⅰ)式化合物和其药物组合物。

Description

新的芳基(烷基)丙基酰胺,制备此类酰胺的方法和含此类酰胺的药物组合物
本发明涉及新的芳基(烷基)丙基酰胺及制备此类酰胺的方法和含此类酰胺的药物组合物。
本发明披露了被证明是褪黑激素受体有效配位体的新的芳基(烷基)丙基酰胺。
从现有技术中已经知道适宜作用于高色胺化学(Grandberg I．I等人Khim．GeterotsikI．Soedin．1971，7，第1201-1203页和1971，7，第54-57页)的吲哚化合物和适宜用作抗高血压三环化合物(US 3，714，193)合成中间体的苯并噻吩。
从现有技术中还知道N-[3-(4-羟基-1-萘基)丙基]乙酰胺和N-[3-(4-苄氧基-1-萘基)丙基]乙酰胺作合成中间体(ReschJ．F等人Bioorg．Med．Chem．Lett．1991，1，第519-522页)。
过去十年中，许多研究业已证明了褪黑激素(5-甲氧基-N-乙酰基色胺)在控制二十四小时生理节律和内分泌功能方面的重要作用，业已表明了褪黑激素受体的特征和已进行了定位。
这类化合物除了对二十四小时生理节律障碍(J．Neurosurg1985，63，第321-341页)和睡眠障碍(Psychopharmacology，1990，100，第222-226页)有好的作用外，melatoninergic体系配位体对中枢神经系统具有好的药理学性质，特别具有抗焦虑和抑制精神病的性质(Neuropharmacologyof Pineal Secretions，1990，8(3-4)，第264-272页)和止痛性质(Pharmacopsychiat，1987，20，第222-223页)，以及治疗帕金森氏病(J．Neurosurg 1985，63，第321-341页)和阿耳茨海默氏疾病(Brain Research，1990，528，第170-174页)诸方面的好的药理学性质。同样，这些化合物对某些癌症(Melatonin-ClinicalPperspective，Oford University出版社，1988，第164-165页)、对排卵(Science 1987，227，第714-720页)和对糖尿病(ClinicalEndocrinology，1986，24，第359-364页)也都具有作用。
所以，能使melatoninergic体系被影响的化合物是临床上治疗同melatoninergic体系有关的病理学，特别是治疗上述病理学有关的优良的药物产品。
本发明涉及(Ⅰ)式代表的化合物，其对映体和非对映异构体及其与药学上可接受的碱形成的加成盐：
Figure 9610779200101
(Ⅰ)式中：
-R1代表氢、羟基、基团R6或-O-R6，R6是从烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、环烷基烷基、取代环烷基烷基、链烯基、炔基、环烯基、苯基、取代苯基、苯基烷基、取代苯基烷基、二环烷基烷基、取代二环烷基烷基、二苯基烷基和取代二苯基烷基中选出的；
-R’1代表氢、卤素或从-R’6，-O-R’6，-OH，-CO-R7，-CH2-R7，-O-CO-R7中选出的基团；
R’6是从上述R6的同样定义的基团中选出的，R6和R’6可是相同或不同的基团；
R7代表从(C1-C5)烷基、取代的(C1-C5)烷基、环烷基、取代环烷基、环烷基(C1-C5)烷基、取代环烷基(C1-C5)烷基、苯基、取代苯基、苯基(C1-C5)烷基和取代苯基(C1-C5)烷基中选出的；
-A是与苯环相连的并形成从四氢萘、二氢萘、萘、苯并噻吩、2，3-二氢苯并噻吩、苯并呋喃、2，3-二氢苯并呋喃、吲哚和二氢吲哚中选出的环状基团；
-n为0、1、2或3；
-R2为氢或烷基；
-R3为下述(R31)或(R32)代表的基团：
Figure 9610779200111
(R31)中：X代表硫或氧；R4代表氢或从烷基、取代烷基、链烯基、炔基、环烷基、取代环烷基、环烷基烷基和取代环烷基烷基中选出的基团；
(R32)中：X’代表硫或氧；R5代表氢或从烷基、环烷基和环烷基烷基中选出的取代或未取代的基团；
(Ⅰ)式不可能代表N-[3-(4-羟基-1-萘基)丙基]乙酰胺或N-[3-(4-苄氧基-1-萘基)丙基]乙酰胺，条件是：
-与苯环相连的A形成苯并噻吩基团，R4为烷基或乙烯基，R1为氢或甲基，R’1为氢时，则n不为0；
-与苯环相连的A形成吲哚基团，n为0，R2为氢，R’1为氢或苯基、甲基或为由A形成的吲哚基团的氮上被取代的苄基，R1为氢或甲基时，则R4不为甲基；
-术语“烷基”代表含1-6个碳原子的直链或支链基团；
-术语“链烯基”和“炔基”代表含2-6个碳原子的直链或支链基团；
-术语“环烷基”代表有3-8个碳原子的基团；
-术语“环烯基”代表有5-8个碳原子的不饱和基团；
-与“烷基”相连的术语“取代的”代表该烷基被一个或多个选自卤素、羟基和烷氧基的取代基所取代；
-与环烷基、环烷基烷基和二环烷基烷基相连的术语“取代的”表示这些基团在环烷基上被一个或多个选自卤素、烷基、羟基、烷氧基和氧的取代基所取代；
-与苯基、苯基烷基、苯基(C1-C5)烷基和二苯基烷基相连的术语“取代的”表示这些基团在苯基上被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、被一个或多个卤素取代的烷基、烷氧基基团所取代。
本发明特别涉及其中的基团单独或同时具有下述含义的(Ⅰ)式化合物：
-R1为烷基；
-R1为烷氧基；
-同苯环相连的A，形成四氢萘；
-同苯环相连的A，形成萘；
-同苯环相连的A，形成二氢萘；
-同苯环相连的A，形成苯并呋喃；
-同苯环相连的A，形成苯并噻吩；
-同苯环相连的A，形成吲哚；
-R2为氢；
-R2为烷基；
-R3和(Ⅰ)式中基团(R31)的定义同；
-R2和(Ⅰ)式中基团(R32)的定义同；
-R4为氢原子；
-R4为烷基；
-R4为环烷基；
-R4为链烯基；
-R5为氢；
-R5为烷基；
-R5为环烷基；
-X为氧；
-X为硫；
-X’为氧；
-X’为硫；
-R’1为氢；
-R’1为烷基；
-R’1为苯烷基；
-n为0；
和n为1。
例如，本发明涉及对应于下述(1)-(12)式分别代表的(Ⅰ)式化合物：
Figure 9610779200141
Figure 9610779200151
上述(1)-(12)式中，R1、R’1、R2、R3和n的定义和(Ⅰ)中的相同。
本发明特别涉及其中的R1是在下述位置上的(Ⅰ)式化合物：
-苯环a位；
-苯环b位；
-苯环c位；
-或苯环d位。
例如，本发明涉及R1在苯环b位上的(Ⅰ)式化合物。
本发明特别涉及其中的R’1是氢的(Ⅰ)式化合物。
例如，本发明涉及下述化合物：
N-【3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基】乙酰胺；
N-【3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基】戊酰胺；
N-【3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基】环丙烷甲胺；
N-丙基-N’-【3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基】脲。
(Ⅰ)式中的烷基特别为从下述基团中选出的基团：甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基和己基，及苯基和己基骨架异构体；
(Ⅰ)式中的链烯基可为从下述基团中选出的基团：乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基，及其双键位上的异构体；
(Ⅰ)式中的炔基可为从下述基团中选出的基团：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基，及其三键位上的异构体；
(Ⅰ)式中的卤素是从溴、氯、氟和碘中选出的；
(Ⅰ)式中的环烷基可为从下述基团中选出的基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基；
(Ⅰ)式中的环烯基可为从下述基团中选出的基团：环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
钠、钾、钙或铝的氢氧化物、碱金属或碱土金属的碳酸盐及诸如三乙胺、苄胺、二乙醇胺、叔-丁胺、二环己胺和精氨酸等有机碱则是可举出的可用于同本发明化合物形成加成盐的药学上可接受的碱的例子，但并不局限于这些碱。
本发明还涉及制备(Ⅰ)式化合物的方法，其中：
-将其中R1、R’1、R2、n和A的定义和(Ⅰ)式化合物相同的下述(Ⅱ)式化合物
同下述(Ⅲa)或(Ⅲb)反应得(Ⅰ／a)化合物；
或同下述(Ⅳ)式化合物反应得(Ⅰ／b)化合物：
(Ⅲb)为混合酐或对称化合物；
(Ⅲa)和(Ⅲb)中，R4的定义和(Ⅰ)式化合物相同，Hal为卤素，所得(Ⅰ／a)化合物中的R1、R’1、R2、R4、A和n的定义同上，
用硫化剂，例如Lawesson氏试剂处理(Ⅰ／a)化合物得下述(Ⅰ／a’)化合物：
(Ⅰ／a’)化合物中的R1、R’1、R2、R4、A和n的定义同上；
X’==C==N-R5    (Ⅳ)(Ⅳ)式中的X’和R5的定义和(Ⅰ)式化合物相同，
(Ⅰ／b)化合物中的R1、R’1、R2、R5、A、n和X’的定义同上；
如需要的话，可将共同形成(Ⅰ)式化合物的(Ⅰ／a)、(Ⅰ／a’)和(Ⅰ／b)化合物进行下述处理：
-用诸如结晶、硅胶色谱、萃取、过滤、活性碳或树脂柱等纯化方法中的一种或多种方法进行纯化；
-如适宜的话，将其纯形式的或混合物形式的化合物分离成可能的对映体或非对映异构体；
-或用药学上接受的碱成盐。
本发明还涉及制备下述(Ⅰ／c)式化合物的方法，其中：
将下述化合物(Ⅱ／a)
同上述定义的(Ⅲa)或(Ⅲb)反应得下述(Ⅰ／d)，或同(Ⅳ)式化合物反应得下述(Ⅰ／e)化合物；
Figure 9610779200191
(Ⅰ／c)式化合物中的R1、R’1、R2、R3和n的定义与(Ⅰ)式化合物同；
Figure 9610779200192
(Ⅱ／a)式化合物中的R1、R’1、R2和n的定义同上；
Figure 9610779200201
(Ⅰ／d)式化合物中的n、R1、R’1、R2和R4的定义同上；
用硫化剂，例如Lawesson试剂处理(Ⅰ／d)化合物得下述(Ⅰ／d’)化合物：
Figure 9610779200202
(Ⅰ／d’)化合物中的n、R1、R’1、R2和R4的定义同上；
(Ⅰ／e)式化合物中的n、R1、R’1、R2、R5和X’的定义同上；
(Ⅰ／d)、(Ⅰ／d’)和(Ⅰ／c)化合物共同形成(Ⅰ／c)式化合物，如需要的话，可对(Ⅰ／c)式化合物进行下述处理：
-用诸如结晶、硅胶色谱、萃取、过滤、活性碳或树脂柱等纯化方法中的一种或多种方法进行纯化；
-如适宜的话，将其纯形式的或混合物形式的化合物分离成可能的对映体或非对映异构体；
-或用药学上接受的碱成盐。
本发明还涉及制备(Ⅰ)式化合物的具体例子，如下述的(Ⅰ／g)、(Ⅰ／h)、(Ⅰ／i)和(Ⅰ／j)式化合物，其中将下述(Ⅰ／f)式化合物同(Ⅴ)式化合物反应，
Figure 9610779200211
(Ⅰ／f)式化合物中的n、A、R1、R2和R3的定义与(Ⅰ)式化合物同；
(Ⅴ)式化合物中的Hal是卤原子，R7的定义与(Ⅰ)式化合物同；
(Ⅰ／g)式化合物中的n、A、R1、R2、R3和R7的定义同上；
如有必要，可通过Baeyer-Villiger反应对(Ⅰ／g)式化合物进行氧化得相应的化合物(Ⅰ／h)，在氢氧化钠存在下对(Ⅰ／h)进行皂化得(Ⅰ／i)式化合物；
或对(Ⅰ／g)式化合物进行还原得(Ⅰ／j)化合物：
Figure 9610779200222
(Ⅰ／h)式化合物中的n、A、R1、R2、R3和R7的定义同上；
(Ⅰ／i)式化合物中的h、A、R1、R2和R3的定义同上；
(Ⅰ／j)式化合物中的n、A、R1、R2、R3和R7的定义同上；
如需要的话，可对(Ⅰ／f)、(Ⅰ／g)、(Ⅰ／h)、(Ⅰ／i)和(Ⅰ／j)化合物进行下述处理：
-用诸如结晶、硅胶色谱、提取、过滤、活性碳或树脂柱等纯化方法中的一种或多种方法进行纯化；
-如适宜的话，将其纯形式的或混合物形式的化合物分离成可能的对映体或非对映异构体；
-或用药学上接受的碱成盐。
用于上述方法中的起始物料或是市购的，或是本领域普通技术人员从文献或下述制备例中容易获得的。
本领域普通技术人员可通过下述反应可方便地制得(Ⅱ)式化合物：
1)、在亚硫酰二氯存在下，使(Ⅱ／a)式化合物同甲醇反应得(Ⅱ／b)式化合物
(Ⅱ／a)式化合物中的n、A、R1和R’1的定义和(Ⅰ)式化合物同：
(Ⅱ／b)式化合物中的n、A、R1和R’1的定义同上；
再将(Ⅱ／b)化合物还原为(Ⅱ／c)化合物，
Figure 9610779200242
(Ⅱ／C)式化合物中的n、A、R1和R’1的定义同上，如将(Ⅱ／C)式化合物同甲基磺酰氯反应，得(Ⅱ／d)化合物，
(Ⅱ／d)式化合物中的n、A、R’1和R1的定义同上；
2)、或使上述(Ⅱ／a)化合物同二甲基胺反应得(Ⅱ／e)化合物，
(Ⅱ／e)式化合物中的n、A、R’1和R1的定义同上；然后将(Ⅱ／e)式化合物还原为(Ⅱ／f)，
Figure 9610779200252
(Ⅱ／f)中，n，A，R’1和R1的定义同上
通过甲基碘对(Ⅱ／f)式化合物的作用得(Ⅱ／g)化合物，
(Ⅱ／g)式化合物中的n、A、R’1和R1的定义同上；
将(Ⅱ／d)和(Ⅱ／g)中的任一化合物同氰化钾反应得(Ⅱ／h)化合物，
Figure 9610779200261
(Ⅱ／h)式化合物中的n、A、R’1和R1的定义同上；然后再对(Ⅱ／h)式化合物进行氢化得(Ⅱ／i)式化合物，
Figure 9610779200262
(Ⅱ／i)式化合物中的n、A、R’1和R1的定义同上；如适宜的话，最后进行烷基化得(Ⅱ／j)式化合物，
Figure 9610779200263
(Ⅱ／j)式化合物中的n、A、R’1和R1的定义同上，R’是烷基；
(Ⅱ／i)和(Ⅱ／j)化合物共同形成(Ⅱ)式化合物，
Figure 9610779200271
(Ⅱ)式化合物中的n、A、R’1、R1和R2定义和(Ⅰ)式化合物同；
可对(Ⅱ)式化合物进行分离得其对映体或非对映异构体并用药学上可接受的酸成盐。
其中n为0的(Ⅱ)式化合物是本领域普通技术人员可通过上述制备方法方便地制得的。
也可通过下述方法制备(Ⅱ／K)式化合物：
Figure 9610779200272
(Ⅱ／K)式化合物中的R1和R2定义和(Ⅰ)式化合物同；
其中，将下述(Ⅵ)式化合物同琥珀酐反应得(Ⅶ)式化合物，
Figure 9610779200273
(Ⅵ)式化合物中的R1的定义同上，
(Ⅶ)式化合物中的R1的定义同上，还原(Ⅶ)式化合物得(Ⅷ)式化合物，
Figure 9610779200282
(Ⅷ)式化合物中R1的定义同上，对(Ⅷ)式化合物进行环化得(Ⅸ)式化合物，
Figure 9610779200283
(Ⅸ)式化合物中R1的定义同上，
将(Ⅸ)式化合物同氰基乙基膦酸二乙酯反应得化合物(Ⅹ)，
Figure 9610779200291
(Ⅹ)式化合物中R1的定义同上，对(Ⅹ)式化合物进行氢化得(Ⅱ／L)化合物，
(Ⅱ／L)式化合物中R1的定义同上，
如适宜的话，在(Ⅱ／L)式化合物的胺基团上进行烷基化得(Ⅱ／m)化合物，
(Ⅱ／m)式化合物中R1的定义同上，R’为烷基，
(Ⅱ／L)和(Ⅱ／m)式化合物共同形成(Ⅱ／j)式化合物。
具有如上所述的四氢萘结构的化合物的芳构化能获得适宜于制备其中与苯环相连的A形成萘基团的(Ⅰ)式化合物。
相反，对具有萘结构的(Ⅰ／c)化合物进行还原则能获得其中与苯环相连的A形成二氢萘或四氢萘的(Ⅰ)式化合物，或适于其制备的化合物。
其中A、n、R1和R’1的定义和(Ⅰ)式化合物相同的(Ⅱ／f)式代表的中间体化合物也可用甲醛对其中A、n、R1和R’1的定义同上的(Ⅱ／n)式的胺进行作用来制备：
(Ⅰ)式化合物在临床上具有极好的药理学性质。
本发明的化合物和含这些化合物的药物组合物已证明非常适用于治疗melatoninergic系统障碍和同melatoninergic系统有关的障碍。
对本发明化合物的药理学研究证明，这些化合物事实上是无毒的，对褪黑激素受体有极高的选择亲和力，对中枢神经系统有相当大的作用，特别引人注目的是对睡眠障碍、抗焦虑、抑制神经病的性质、止痛性质，已确认本发明的产品适宜于治疗压抑症、睡眠障碍、焦虑、季节性抑郁症、心血管病理学、高压飞行时引起生理节奏的破坏所至的失眠和疲劳、精神分裂症、恐慌发作、忧郁症、食欲混乱、肥胖、牛皮癣、失眠、精神病、癫痫、帕金森氏病、老年痴呆、正常的或病理衰老有关的各种障碍、偏头痛、记忆缺失、阿耳茨海默氏病和大脑循环障碍。此外，本发明化合物的另一活性也是明显的，即具有抑制排卵和免疫调节性，也可用于癌的治疗。
优选将本发明的化合物用于治疗季节性抑郁症、睡眠障碍、心血管病理、由于高压飞行时引起生理节律破坏所至的失眠和疲劳、食欲障碍和肥胖。
例如，将本发明的化合物用于治疗季节性的抑郁症和睡眠障碍。
本发明的另一目的是提供一种含(Ⅰ)式化合物和一种或多种药学上接受的赋形剂的药物组合物。
在本发明的药物组合物中，可以举出的有较好的适宜于经口的、不经肠的、经鼻的、经皮的、经直肠的、经舌的、眼的或呼吸给药的例子，特别简单的是糖衣片剂、舌下片剂、小药囊剂、急救剂、硬明胶囊剂、舌下制剂、锭剂、栓剂、乳膏剂、软膏剂、皮凝胶剂和经口给药安瓿瓶剂或注射用针剂。
其剂量是根据患者的性别、年龄和体重、给药途径及所治疗症状性质或任何与治疗有关的性质而定的，每24小时1或2剂给药0．1mg-1g，优选1-100mg、更优选1-10mg。
下面将用实施例来说明本发明，但这些实施例并不对本发明构成限制。
制备例1：3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基胺盐酸盐
方法1：
步骤A：(7-甲氧基-1-萘基)-N，N-二甲基乙酰胺
Figure 9610779200321
试剂：
(7-甲氧基-1-萘基)乙酸：0．032mol(7g)
亚硫酰氯：0．128mol(9．5ml)
二甲胺(25％水溶液)：0．390mol(70ml)
氯仿：300ml
无水乙醚：200ml
5％的氢氧化钠水溶液：20ml
操作步骤：
将7克(7-甲氧基-1-萘基)乙酸溶于其中装有150ml氯仿的750ml园底烧瓶中。对此混合物进行回流，然后缓缓向其中加入用150ml氯仿稀释的9．5ml亚硫酰氯。让此混合物回流2小时。让其冷却后真空下蒸去溶剂。把油状残余物溶解在无水乙醚中。把此园底烧瓶放在-5℃下的冰浴中，缓缓向其中加入75ml 25％的二甲胺水溶液。搅拌下放置此混合物1小时。过滤所得的沉淀，用适宜的溶剂进行重结晶。
性状：
摩尔质量：243．31g／mol，C15H17NO2
熔点：86-88℃
重结晶溶剂：己烷
产率：31％
洗脱剂：乙酸乙酯
Rf：0．32
外观：白色晶体
元素分析：
计算值：74．04(C％)  7．04(H％)  5．76(N％)
测定值：74．14(C％)  7．24(H％)  5．84(N％)
红外光谱分析：
-3000-2810cm-1：vCH(烷基)
-1650-1570cm-1：vCO(酰胺)
-1260cm-1     ：vOCH3
质子核磁共振谱(CDCl3，δ，80MHz)
3．00ppm(单峰，6H)                 ：Hc
3．95ppm(单峰，3H)                 ：Ha
4．10ppm(单峰，2H)                 ：Hb
7．10-7．40ppm(未拆开的配合物4H)   ：H2．3．6．8
7．60-7．90ppm(未拆开的配合物2H)   ：H4．5
步骤B：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]-N，N-二甲基胺盐酸盐
Figure 9610779200341
1)起始物料(7-甲氧基-1-萘基)N，N-二甲基乙酰胺
试剂：
(7-甲氧基-1-萘基)N，N-二甲基乙酰胺：0．004mol(1g)
氢化铝锂：0．053mol(2g)
无水乙醚：150ml
操作步骤：
把1克(7-甲氧基-1-萘基)N，N-二甲基乙酰胺溶解在装有乙醚的100ml烧瓶中。加入氢化铝锂，回流此混合物3小时。向其中滴加10％的氢氧化钠水溶液，其量应能使未反应的过量氢化物水解。对此反应介质进行过滤。用20ml氢氧化钠溶液萃取乙醚相两次，用水洗涤硫酸钠干燥和减压蒸发。把残余物溶解在无水乙醚中，于其中加入经HCL饱和的无水乙醚，滤去沉淀后进行重结晶。
产率83％
2)起始物料2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基胺盐酸盐
试剂：
2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺盐酸盐    ：0．042mol(10g)
30％甲醛                         ：0．084mol(8．5cm3)
阮内镍                           ：2g
无水甲醇                         ：200cm3
碳酸钠                           ：0．042mol(4．46g)
操作步骤：
把10克2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基胺盐酸盐溶解在装有100ml水的250ml烧瓶中，然后逐步加入4．46克碳酸钠。用50ml氯仿萃取水相4次，洗涤有机相，硫酸镁干燥，蒸去溶剂。把残余物溶解在200ml无水甲醇中，加入2克阮内镍和30％的甲醛(8．5ml)。使高压釜置于氢气压力50巴下24小时。对反应介质进行过滤。蒸去溶剂。用乙酸乙酯溶解残余物。用水洗涤有机相，经硫酸镁干燥后蒸发。油状残余物用乙醚溶解，加入经HCL饱和的无水乙醚。把所得沉淀进行重结晶。
产率：24％
性状：
摩尔质量                  ：265．78g／mol，C15H20NOCl
熔点                      ：142-144℃
重结晶溶剂                ：丙酮
洗脱溶剂    丙酮／甲苯／环己烷(以下记作ATC)(4∶4∶2)+1cm3
            三乙胺
Rf                               ：0．41
红外光谱分析：
-3020-2820cm-1                ：vCH(烷基
-2700-2300cm-1                ：vNH+(叔胺盐)
-1610 and 1590cm-1            ：vC=C(芳族)
-1250cm-1                     ：vOCH3
质子NMR谱分析                    (CDCl3，δ，80MHz)：
2．00ppm(单峰1H)                  ：He，在D2O中可交换
2．90ppm(双峰，6H)                ：Hd J=4．70Hz
3．30ppm(多重峰，2H)              ：Hb
3．65ppm(多重峰2H)                ：Hc
4．05ppm(单峰3H)                  ：Ha
7．05-7．40ppm(未拆开的配合物，4H)：H2．3．6．8
7．40-7．80ppm(未拆开的配合物，2H)：H4．5
步骤C：碘化N，N，N-三甲基-N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]-碘化铵
Figure 9610779200361
试剂：
N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]-N，N-二甲胺盐酸盐    ：0．008mol(2．13g)
甲基碘                                           ：0．080mol(11．4g)
碳酸钠                                           ：0．008mol(0．8g)
乙醇                                             ：100cm3。
操作步骤：
把2．13克N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]-N，N-二甲基胺盐酸盐溶解在水中，逐步加入0．8克碳酸钠。水相用50ml氯仿萃取3次，有机相用水洗涤，硫酸镁干燥并进行蒸发。把残余物溶解在50ml乙醇中，把此胺化物加到含11．4克甲基碘的冰冷却的乙醇中。让此混合物在冰浴中放置24小时。滤出沉淀并进行重结晶。
性状：
摩尔质量                        ：371．26g／mol C16H22NOl
熔点                            ：232-234℃
重结晶溶剂                      ：95°乙醇
产率                            ：92％
红外光谱分析：
-3020-2800cm-1              ：vCH(烷基)
-1610 and 1590cm-1          ：vC=C(芳基)
-1250cm-1                   ：vOCH3
质子：NRM谱分析                 (DMSO-d6，δ，80Mhz)：
3．30ppm(单峰，9H)              ：Hd
3．60ppm(未拆开的配合物，4H)    ：Hb，c
3．95(单峰，3H)                 ：Ha
7．15-7．60ppm(未拆开的配合物4H)：H2．3．6．8
7．70-8．00ppm(未拆开的配合物2H)：H4．5
方法2：
步骤A’：(7-甲氧基-1-萘基)乙酸甲酯
Figure 9610779200381
试剂：
(7-甲氧基-1-萘基)乙酸             ：0．023mol(5g)
亚硫酰二氯                        ：0．092mol(6．75cm3)
甲醇                              ：150cm3
操作步骤：
把5克(7-甲氧基-1-萘基)乙酸溶解在装有甲醇的250ml烧瓶中。把此混合物在-10℃的冰浴下冷却此混合物。边搅拌边用滴液漏斗滴加6．75ml亚硫酰氯。继续搅拌30分钟。减压蒸发。油状残余物溶解在乙酸乙酯中，有机相用50ml 10％的碳酸钾溶液萃取3次，然后用水萃取，；硫酸钙干燥后蒸发。对于室温下固化的油状残余物进行重结晶。
性状：
摩尔质量          ：230．26g／mol C14H14O3
熔点              ：51-52℃
重结晶溶剂        ：正-己烷
产率              ：94％
洗脱溶剂          ：ATC(4∶4∶2)
Rf                ：0．73
元素分析：
           C％     H％     N％
计算值    73．03    6．13    20．85
测定值    72．86    6．18    20．75
红外光谱分析：
-3040-2820cm-1        ：vCH(烷基)
-1730cm-1             ：vCO(酯)
-1620 and 1600cm-1    ：vC=C(芳族)
-1260cm-1             ：vOCH3
质子NMR谱分析                   (CDCl3，δ，80MHz)：
3．65ppm(单峰，3H)              ：Hc
3．90ppm(单峰，3H)              ：Ha
4．00ppm(单峰，2H)              ：Hb
7．10-7．45ppm(未拆开的配合物4H)：H2．3．6．8
7．60-7．90ppm(未拆开的配合物2H)：H4．5
步骤B’：2-(7-甲氧基-1-萘基)乙醇
Figure 9610779200401
试剂：
(7-甲氧基-1-萘基)乙酸甲酯：0．022mol(5g)
氢化铝锂                 ：0．088mol(3．34g)
无水乙醚                 ：100cm3
操作步骤：
把3．34克氢化铝锂放于250ml烧瓶中，搅拌下缓缓加入乙醚。用滴液漏斗慢慢加入(7-甲氧基-1-萘基)乙酸甲酯(5克)的乙醚(50ml)溶液。继续搅拌反应介质30分钟。将其十分慢的倒入冰水混合物中以水解未反应的过量氢化物。过滤后的水相用50ml乙醚萃取3次，乙醚相用硫酸镁干燥并进行蒸发。对白色固体进行重结晶。
性状：
摩尔质量            ：202．25g／mol C13H14O2
熔点                ：80-82℃
重结晶溶剂          ：环己烷
产率                ：82％
洗脱溶剂            ：ATC(4∶4∶2)
Rf                  ：0．34
外观                ：白色粉状
元素分析：
          C％     H％    O％
计算值    77．20    6．98    15．82
测定值    76．91    7．13    15．71
红外光谱分析：
3300-3100cm-1         ：vOH，宽带
3000-2800cm-1         ：vCH(烷基)
1610 and 1590cm-1           ：vC=C(芳族)
1250cm-1                    ：vOCH3
1030cm-1                    ：vC-O(醇)
质子NMR谱分析                   (CDCl3，δ，80MHz)：
1．60ppm(单峰，1H)              ：Hd，在D2O中可交换
3．30ppm(三重峰2H)              ：HbJb-c=7．10Hz
3．90ppm(单峰，3H)              ：Ha
4．00ppm(三重峰2H)              ：HcJc-b=7．10Hz
7．00-7．40ppm(未拆开的配合物4H)：H2．3．6．8
7．60-7．80ppm(未拆开的配合物2H)：H4．5
步骤C’：甲磺酸2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酯
Figure 9610779200421
试剂：
2-(7-甲氧基-1-萘基)乙醇：0．020mol(4g)
甲磺酰氯               ：0．024mol(2．75g)
三乙胺                 ：0．024mol(3．3cm3)
二氯甲烷               ：100cm3
操作步骤：
把4克2-(7-甲氧基-1-萘基)乙醇溶解在装有100ml二氯甲烷的250ml烧瓶中，加入3．3ml三乙胺。在-10℃的冰浴中冷却此混合物，然后在搅拌下滴加2．75克甲磺酰氯。继续搅拌30分钟。水相用50ml三氯甲烷萃取3次，有机相用20ml 1N的盐酸溶液洗涤3次，然后用水洗涤，经碳酸钾干燥后蒸发。对油状残余进行重结晶。
性状：
摩尔质量            ：280．34g／mol C14H16O4S
熔点                ：62-63℃
重结晶溶剂          ：环己烷
产率                ：94％
洗脱溶剂            ：ATC(4∶4∶2)
Rf                  ：0．72
外观                ：白色粉状物
元素分析：
         C％      H％   O％
计算值    59．98    5．76    22．83
测定值    59．83    5．60    22．59
红外光谱分析：
-3000-2820cm-1        ：vCH(烷基
-1620 and 1590cm-1    ：vC=C(芳族)
-1330cm-1             ：vSO2不对称的
-1240cm-1             ：vOCH3
-1150cm-1             ：vSO2对称的
质子NMR谱分析                     (CDCl3，δ，80MHz)：
2．85ppm(单峰，3H)                ：Hd
3．50ppm(三重峰2H)                ：HbJb-c=8．00Hz
3．95ppm(单峰，3H)                ：Ha
4．55ppm(三重峰2H)                ：HcJc-b=8．00Hz
7．10-7．40ppm(未拆开的配合物，4H)：H2．3．6．8
7．60-7．80ppm(未拆开的配合物，2H)：H4．5
步骤D：3-(7-甲氧基-1-萘基)丙腈
Figure 9610779200441
1)起始物料季铵盐
试剂：
碘化三甲基-〔2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基〕铵：0．002mol(0．74g)
氰化钾                                  ：0．006mol(0．4g)
二甲基甲酰胺                            ：10cm3
操作步骤：
于100ml烧瓶中加入10ml二甲基甲酰胺和0．74克季铵盐。把此混合物加热到75℃。然后加入0．4克氰化钾。把此混合物在75℃下放置2小时。让其冷却后倒入冰水混合物中。对滤出的沉淀进行重结晶。
产率：10％(粗品)
2)起始物甲磺酸酯
试剂：
甲磺酸2-(7-甲氧基-萘基)乙酯：0．015mol(4．2g)
氰化钾                     ：0．045mol(2．93g)
二甲基亚砜                 ：20cm3
操作步骤：
将4．2克甲磺酸2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酯溶解在装有20ml二甲基亚砜的100ml烧瓶中，加入2．93克氰化钾。让此介质回流2小时。将其冷却后倒入冰水混合物中，滤出已沉淀的丁腈并对其进行重结晶。
产率95％
性状：
摩尔质量             ：211．26g／mol    C14H13NO
熔点                 ：62-64℃
重结晶溶剂           ：己烷
洗脱溶剂             ：ATC(4∶4∶2)
Rf                    ：0．80
外观                 ：白色粉状物
元素分析：
           C％    H％    O％
计算值    79．60    6．20    7．57
测定值    79．67    6．20    7．72
红外光谱分析：
-3020-2820cm-1                ：vCH(烷基)
-2220cm-1                     ：vCN(腈)
-1610 and 1590cm-1            ：vC=C(芳族)
-1240cm-1                     ：vOCH3
质子NMR谱分析                     (CDCl3，δ，80MHz)：
2．80ppm(三重峰2H)                ：HcJb-c=7．70Hz
3．40ppm(三重峰2H)                ：HbJb-c=7．70Hz
4．00ppm(单峰，3H)                ：Ha
7．20-7．40ppm(未拆开的配合物，4H)：H2．3．6．8
7．70-7．90ppm(未拆开的配合物，2H)：H4．5
步骤E：3-(7-甲氧基-1-萘基)丙胺盐酸盐
试剂：
3-(7-甲氧基-1-萘基)丙腈    ：0．006mol(1．51g)
阮丙镍                     ：1g
乙醇                       ：150cm3
操作步骤：
将1．15克3-(7-甲氧基-1-萘基)丙腈溶解在150ml乙醇中，将其倒入高压釜中，加入1克阮内镍。用氨饱和此溶液。使之置于60℃和50巴氢压下。搅拌12小时。让其冷却到室温。过滤反应介质，蒸去溶剂。残余物再溶解在无水乙醚中，加入HCL饱和的无水乙醚。取出此盐酸盐，然后进行重结晶。
性状：
摩尔质量         ：251．75g／mol C14H18NOCl
熔点             ：197-200℃
重结晶溶剂       ：环己烷／乙醇(1∶1)
产率             ：91％
洗脱溶剂         ：ATC(4∶4∶2)
Rf               ：0．05
外观             ：白色固体
元素分析：
            C％    H％   O％   N％
计算值    66．79    7．21    6．36    5．56
测定值    66．79    7．22    6．35    5．62
红外光谱分析
-3100-2640cm-1             ：vNH3 +，宽峰
-1620 and 1590cm-1          ：vC=C(芳族)
-1250cm-1                   ：vOCH3
质子NMR谱分析                   (DMSO-d6，δ，300MHz)
2．00ppm(多重峰2H)              ：Hc
2．90ppm(三重峰2H)              ：HbJb-c=7．72Hz
3．10ppm(三重峰2H)              ：HdJd-c=7．27Hz
3．95ppm(单峰，3H)              ：Ha
7．15-7．40ppm(未拆开的配合物4H)：H2．3．6．8
7．74ppm(双峰，1H)              ：H4J邻=7．78Hz
7．85ppm(双峰，1H)              ：H5J1邻=8．94Hz
8．12ppm(单峰，3H)              ：NH3 +，在D2O中可交换
制备例    2：3-(7-乙基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)丙胺
步骤A：4-氧代4-(4-乙基苯基)丁酸
试剂：
乙基苯    ：0．05mol(5cm3)
氯化铝    ：0．02mol(2．6g)
琥珀酐    ：0．01mol(1g)
操作步骤：
在电磁搅拌下的50ml烧瓶中，对5ml乙基苯和2．6克氯化铝进行混合。在冰浴中冷却此溶液后加入1克琥珀酐。在0℃下搅拌此混合物90分钟，然后在室温下交班3小时。将其倒入冰中。所得混合物加入1N盐酸(pH 3-4)酸化。用3体积的乙醚萃取，有机相用10％的碳酸钾溶液洗涤3次。合并水相并用浓盐酸酸化。对取出的沉淀进行重结晶。
性状：
摩尔质量           ：206．23g／mol C12H14O3
外观             ：白色粉末
重结晶溶剂       ：环己烷
产率             ：57％
熔点             ：106-108℃
Rf               ：0．36
洗脱液           ：ATC(2∶2∶1)
红外光谱分析：
2960-2920cm-1：    v烷基CH
1710     cm-1：    v酮CO
1670     cm-1：    v酸CO
1600     cm-1：    v芳族C=C
质子  NMR谱分析           (80MHz，DMSO-d6，δ)：
1．2  ppm(三重峰3H)：    CH3(a)                Ja-b          =6．60Hz
2．6  ppm(多重峰4H)：    CH2(b)和CH2(d)Jb-a=Jd-c =6．60Hz
3．2  ppm(三重峰2H)：    CH2(c)                Jc-d          =6．60Hz
7．4  ppm(双峰，2H)：      H3和H5              J邻           =8．80Hz
7．9  ppm(双峰，2H)：      H2和H6              J邻           =8．80Hz
12．1  ppm(多重峰，1H)： COOH
质谱分析
m／e 206：M+
m／e 207：(M+1)+
步骤B：4-(4-乙基苯基)丁酸
试剂：
4-氧代-4-(4-乙基苯基)丁酸(步骤A)    ：0．012mol(2．5g)
三乙硅烷                            ：0．028mol(3．2g)
三氟乙酸                            ：0．12mol(19cm3)
操作步骤：
电磁搅拌下，把2．5克4-氧代-4-(4-乙基苯基)丁酸溶解在装有19ml三氟乙酸的100ml烧瓶中。滴加3．2克三乙基硅烷。室温下搅拌此反应混合物86小时。将其倒入冰中。用3体积乙醚萃取。有机相用10％的碳酸钾溶液洗涤3次。合并水相然后用浓盐酸进行酸化，直至pH为3-4。取出沉淀并进行重结晶。
性状：
摩尔质量     ：192．25g／mol C12H16O2
外观         ：白色粉末
重结晶溶剂   ：水
产率         ：65％
熔点         ：71-73℃
Rf           ：0．67
洗脱液       ：ATC(2∶2∶1)
红外光谱分析：
3280-2780cm-1：   v酸OH
2940-2850cm-1：   v烷基CH
1680     cm-1：   v酸CO
1510     cm-1：   v芳族C=C
质子NMR谱分析    (300MHz，DMSO-d6，δ)：
1．14ppm(三重峰3H)  ：  CH3(a)    Ja-b=7．63Hz
1．76ppm(多重峰，2H)：  CH2(d)
2．20ppm(三重峰2H)  ：  CH2(e)    Jd-e=7．65Hz
2．55ppm(多重峰，4H)：  CH2(c)和CH2(b)
7．11ppm(多重峰，6H)：  芳族H
AcidOH未观察到
质谱分析：
m／e 192：M+
m／e 193：(M+1)+
步骤C：7-乙基四氢萘酮
Figure 9610779200521
试剂：
4-(4-乙苯基)丁酸    (步骤B)：0．013mol(2．5g)
多磷酸                     ：25g
操作步骤：
将25克多磷酸倒在100ml磨口园底烧瓶中。加如2．5克4-(4-乙基苯基)丁酸。45℃下搅拌此反应混合物6小时。将其倒入冰中。所得混合物用3体积乙醚萃取，有机相用10％的盐酸钾溶液洗涤3次，硫酸镁干燥，然后蒸发至干。
所得油状物用柱色谱纯化。
性状：
摩尔质量     ：174．23g／mol  C12H14O2
外观         ：无色油状物
Rf           ：0．35洗脱液         ：甲苯／环己烷(1∶2)
产率         ：55％
红外光谱分析：
3010      cm-1：      v芳族CH
2980-2860 cm-1：      v烷基CH
1680      cm-1：      v酮CO
1605      cm-1：      v芳族C=C
质子NMR谱分析    (300MHz，DMSO-d6，δ)：
1．13ppm(三重峰3H)    ：    CH3(a)，Ja-b=7．68Hz
2．01ppm(多重峰，2H)  ：    CH2(3)
2．59ppm(多重峰，4H)  ：    CH2(b)和CH2(4)
2．88ppm(三重峰2H)    ：    CH2(2)，J2-3=5．77Hz
7．25ppm(双峰，1H)    ：    H5，J邻      =8．59Hz
7．39ppm(双峰双峰，1H)：    H6，J邻      =8．59Hz，J间=2．14Hz
7．10ppm(双峰，1H)    ：    H8，J间      =2．14Hz
质谱分析：
m／e 174：   M+
m／e 175：   (M+1)+
步骤D：
3-(7-乙基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)丙基胺
将前部所得的化合物同氰基试剂反应得3-(7-乙基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)丙腈，然后用类似制备例1步骤D的操作步骤进行氢化得此标题化合物。
制备例3：3-(5-乙基苯并[b]噻吩-3-基)丙胺
制备例4：3-(7-甲基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)丙胺
用制备例2中所说的操作步骤，但将起始物料由乙基苯改为甲苯即可得此标题化合物。
制备例5：3-(7-丙基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)丙胺
用制备例2中所说的操作步骤，但不用乙基苯作起始物料，而用丙基苯作起始物料，即可得此标题化合物。
制备例6：3-(7-丁基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)丙胺
用制备例2中所说的操作步骤，但不用乙基苯作起始物料，而用丁基苯作起始物料，即可得此标题化合物。
制备例7：3-(5-甲基苯并呋喃-3-基)丙胺
制备例8：3-(5-乙基苯并呋喃-3-基)丙胺
制备例9：3-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)丙胺
制备例10：3-(5-甲氧基苯并呋喃-3-基)丙胺
制备例11：3-(1-萘基)丙胺
制备例12：3-(5-甲氧基苯并噻吩-3-基)丙胺
制备例13：3-(5-甲氧基-3-吲哚基)丙胺
Pol．J．Pharmacol．Pharm．1979，31(2)，PP．149-156
制备例14：3-(5-甲基苯并噻吩-3-基)丙胺
Monatsch．Chem．1968，99(5)，pp．2095-9
制备例15：4-(7-甲氧基-1-萘基)丁胺
步骤A：3-(7-甲氧基-1-萘基)丙酸
试剂：
3-(7-(甲氧基-1-萘基)丙腈    ：1g(4．7×10-3mol)
6N NaOH水溶液           ：10cm3(6×10-2mol)
甲醇                        ：10cm3
操作步骤：
把3-(7-甲氧基-1-萘基)丙腈溶解在装有10ml甲醇的100ml烧瓶中。加入氢氧化钠水溶液，对此反应介质回流过夜。使之冷却后用6N的盐酸水溶液酸化，滤出沉淀，对其进行重结晶。
性状：
摩尔质量         ：230．26g C14H14O3
外观             ：白色固体
熔点             ：154-155℃
Rf               ：0．40
洗脱液           ：丙酮／甲基／环己烷(以下记作ATC)(4∶4∶2)
产率             ：90％
重结晶溶剂：    甲苯
元素分析：
           C％    H％    O％
计算值    73．03    6．13    20．85
测定值    73．14    6．20    20．65
红外光谱分析：
1700          cm-1：    v酸CO
1620和1600    cm-1：    vC=C
1260          cm-1：   vCH3O
NMR谱分析            (80MHz，DMSO，δ)：
2．65ppm(三重峰2H)     ：Hb Jb-c=7．60Hz
3．30ppm(三重峰2H)     ：Hc Jc-b=7．60Hz
3．90ppm(单峰，3H)     ：Ha
7．10-7．40ppm(未拆开的配合物，4H)：H2．3．6．8
7．60-7．95ppm(未拆开的配合物2H)  ：H4．5
12．20ppm(单峰1H)                 ：Hd中可交换的D2O
步骤B：3-(7-甲氧基-1-萘基)丙酸甲酯
试剂：
3-(7-甲氧基-1-萘基)丙酸            ：0．2g(0．9×10-3mol)
亚硫酰氯                           ：0．25cm3(3．5×10-3mol)
甲醇                               ：20cm3
操作步骤：
将该酸溶于其中装有甲醇的放于-5℃冰浴中的100ml烧瓶中。滴加亚硫酰氯，搅拌此混合物1小时。将蒸发后所得残余物用10ml乙醚溶解，有机相用10％的碳酸钾水溶液洗涤，水洗涤。经氯化钙干燥后用旋转式蒸发器浓缩。
性状
摩尔质量    ：244．29g C15H16O3
外观        ：油状物
Rf          ：0．67
洗脱液      ：ATC(4∶4∶2)
产率        ：89％
元素分析    ：
           C％    H％     O％
计算值    73．75    6．60    19．65
测定值    73．41    6．63    19．47
红外光谱分析
3020-2800    cm-1 ：vCH
1730         cm-1 ：v酯CO
1620和1590   cm-1 ：vC=C
1250         cm-1 ：vCH3O
NMR谱分析            (300MHz，CDCl3，δ)：
2．75ppm(三峰2H)      ：Hb Jb-c    =7．95Hz
3．34ppm(三峰，2H)    ：Hc Jc-b    =7．94Hz
3．68ppm(单峰，3H)    ：Hd
3．90ppm(单峰3H)      ：Ha
7．13-7．30ppm(未拆开的配合物，4H)H2．3．6．8
7．63ppm(双峰1H)      ：H4 J邻     =7．77Hz
7．73ppm(双峰，1H)    ：H5 J邻     =8．95Hz
步骤C：3-(7-甲氧基-1-萘基)丙醇
Figure 9610779200591
试剂：
3-(7-甲氧基-1-萘基)丙甲酯     ：0．5g(2×10-3mol)
LiAlH4                      ：0．3g(8×10-3mol)
无水乙醚                      ：10cm3
操作步骤：
于放在-5℃下冰浴中的50ml烧瓶中加入氢化铝锂和乙醚，滴加预先用乙醚稀释的酯。搅拌1小时，将其倒在冰冷的水中以进行水解。过滤后用乙醚萃取。对有机相进行干燥、过滤和蒸发。
性状：
摩尔质量    ：217．29g C14H16O2
外观        ：白色固体
熔点        ：38-39℃
Rf          ：0．13
洗脱液      ：氯仿
产率        ：88％
重结晶溶剂  ：环己烷
元素分析：
           C％    H％     O％
计算值    77．39    7．42    14．73
测定值    77．35    7．49    14．68
红外光谱分析：
3300         cm-1：    vOH宽带
3040-2800    cm-1：    vCH
1620和1590   cm-1：    vC=C
1250         cm-1：   vCH3O
NMR谱分析                (300MHz，CDCl3，δ)：
2．00-2．10ppm(多重峰，2H)           ：Hc
3．15ppm(三重峰2H)                   ：Hb Jb-c   =7．59Hz
3．75ppm(三重峰2H)                   ：Hd Jd-c   =6．24Hz
3．95ppm(单峰，3H)                   ：Ha
7．13-7．37ppm(未拆开的配合物，4H)   ：H2．3．6．8
7．66ppm(双峰，1H)                   ：H4 J邻    =7．83Hz
7．76ppm(双峰，1H)                   ：H5 J邻    =8．92Hz
步骤D：甲磺酸3-(7-甲氧基-1-萘基)丙酯
Figure 9610779200611
试剂：
3-(7-甲氧基-1-萘基)丙醇：    5．1g(23．5×10-3mol)
CH3SO2Cl          ：    3．3g(28．2×10-3mol)
NEt3                 ：    3．9cm3(28．2×10-3mol)
CH2Cl2             ：    100cm3
操作步骤：
把3-(7-甲氧基-1-萘基)丙醇溶解在装有二氯甲烷的250ml园底烧瓶中。加入三乙胺。将此园底烧瓶放于-5℃下的冰盐浴中，滴加甲磺酰氯。搅拌2小时。有机相用3×20ml盐酸洗涤后用水洗涤直至水洗涤物为中性。用氯化钙干燥有机相，过滤，并用旋转式蒸发器浓缩。对所得固体进行重结晶。
性状：
摩尔质量    ：    294．37g C15H18O4S
熔点        ：    52-54℃
洗脱液      ：    氯仿-甲醇(9-1)
Rf          ：    0．71
产率        ：    71％
重结晶溶剂  ：    甲苯／环己烷(1∶3)
元素分析    ：
           C％    H％    O％
计算值    61．20    6．16    21．74
测定值    61．29    6．12    21．68
红外光谱分析：
3040-2820     cm-1：    v烷基CH
1610和1590    cm-1：    vC=C
1330          cm-1：   vSO2不对称
1260          cm-1：   vOCH3
1170      cm-1 ：   vSO2symm。
NMR谱分析               (300MHz，DMSO，δ)：
2．08ppm(多重峰，2H)            ：    Hc
3．12ppm(三重峰2H)              ：    Hb    Jb-c   =7．75Hz
3．22ppm(单峰，3H)              ：    He
3．92ppm(单峰，3H)              ：    Ha
4．32ppm(三重峰2H)              ：    Hd    Jd-c   =6．20Hz
7．19ppm(双峰双峰，1H)          ：    H6    J邻    =8．93Hz
                                             J间    =2．38Hz
7．26-7．37ppm(未拆开的配合物3H)：    H2．3．8
7．72ppm(二重峰1H)              ：    H4    J          =   7．88Hz
7．85ppm(二重峰1H)              ：    H5    J          =   8．90Hz
步骤E：4-(7-甲氧基-1-萘基)丁腈
Figure 9610779200631
试剂：
甲磺酸3-(7-甲氧基-1-萘基)丙酯：3g(10．2×10-3mol)
KCN                          ：2g(30．6×10-3mol)
DMSO(二甲基亚砜)             ：20cm3
操作步骤：
把D步骤获得的甲磺酸3-(7-甲氧基-1-萘基)丙酯溶解在装有DMSO的100ml烧瓶中。加入氰化钾后回流2小时。让其冷却。倒入冰水混合物中。所得混合物用乙醚萃取。有机相用水洗涤，氯化钙干燥后进行蒸发。对所得产物进行重结晶。
性状：
摩尔质量    ：    225．29g C15H15NO
熔点        ：    52-54℃
Rf          ：    0．39
洗脱液      ：    ATC(2∶3∶5)
产率        ：    90％
重结晶溶剂  ：    乙醇／水(1∶5)
元素分析：
          C％     H％    O％    N％
计算值    79．97    6．71    7．10    6．22
测定值    79．58    6．78    7．49    6．15
红外光谱分析：
3040-2820        cm-1    ：    v烷基CH
2240             cm-1    ：    vCN
1620 and 1590    cm-1    ：    vC=C
1250             cm-1    ：   vOCH3
NMR谱分析    (300MHz，CDCl3，δ)：
2．09ppm(多重峰2H)                 ：Hc
2．35ppm(三重峰2H)                 ：Hd   Jd-c   =    6．87Hz
3．18ppm(三重峰2H)                 ：Hb   Jb-c   =    7．44Hz
3．94ppm(单峰，3H)                 ：Ha
7．16ppm(双重双重峰，1H)           ：H6   J邻    =    8．91Hz
                                           J间    =    2．44Hz
7．23-7．30ppm(未拆开的配合物3H)   ：H2．3．8
7．67ppm(双重双重峰，1H)           ：H4   J邻    =    7．31Hz
                                           J间    =    1．77Hz
7．76ppm(二重峰1H)                 ：H5   J邻    =    8．91Hz
步骤F：3-(7-甲氧基-1-萘基)丁基胺
在阮内镍存在下，对E步骤获得的化合物进行氢化得此标题化合物。
制备例16：N-甲基-N-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]胺盐酸盐
对制备例1中获得的N-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]胺盐酸盐进行甲基化即可形成N-甲基-N-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]胺盐酸盐。
制备例17：3-(7-乙氧基-1-萘基)丙胺
用制备例1的操作步骤，但需用(7-乙氧基-1-萘基)乙酸作起始物料，即可得此标题化合物。
制备例18：3-(7-丙氧基-1-萘基)丙胺
用制备例1的操作步骤，但需用(7-丙氧基-1-萘基)乙酸作起始物料，即可得此标题化合物。
制备例19：3-(7-丁氧基-1-萘基)丙胺
用制备例1的操作步骤，但需用(7-丁氧基-1-萘基)乙酸作起始物料，即可得此标题化合物。
制备例20：3-(7-戊氧基-1-萘基)丙胺
用制备例1的操作步骤，但需用(7-戊氧基-1-萘基)乙酸作起始物料，即可得此标题化合物。
制备例21：3-(7-己氧基-1-萘基)丙胺
用制备例1的操作步骤、但需用(7-己氧基-1-萘基)乙酸作起始物料，即可得此标题化合物。
制备例22：3-(7-环己氧基-1-萘基)丙胺
用制备例1的操作步骤，但需用(7-环己氧基-1-萘基)乙酸作起始物料，即可得此标题化合物。
制备例23：3-(7-环丙基甲氧基-1-萘基)丙胺
用制备例1的操作步骤，但需用(7-环丙基甲氧基-1-萘基)乙酸作起始物料，即可得此标题化合物。
制备例24：3-(7-甲基-1-萘基)丙胺
用制备例1的操作步骤，但需用(7-甲基-1-萘基)乙酸作起始物料，即可得此标题化合物。
制备例25：3-(7-乙基-1-萘基)丙胺
用制备例1的操作步骤，但需用(7-乙基-1-萘基)乙酸作起始物料，即可得此标题化合物。
制备例26：3-(7-丙基-1-萘基)丙胺
用制备例1的操作步骤，但需用(7-丙基-1-萘基)乙酸作起始物料，即可得此标题化合物。
制备例27：3-(7-丁基-1-萘基)丙胺
用制备例1的操作步骤，但需用(7-丁基-1-萘基)乙酸作起始物料，即可得此标题化合物。
制备例28：3-(7-戊基-1-萘基)丙胺
用制备例1的操作步骤，但需用(7-戊基-1-萘基)乙酸作起始物料，即可得此标题化合物。
制备例29：3-(7-己基-1-萘基)丙胺
用制备例1的操作步骤，但需用(7-己基-1-萘基)乙酸作起始物料，即可得此标题化合物。
制备例30：6-(7-甲氧基-1-萘基)己胺
实施例1：N-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]乙酰胺
试剂：
3-(7-甲氧基-1-萘基)丙胺盐酸盐   ：0．005mol(1．26g)
(制备例1)
碳酸钾                          ：0．015mol
乙酰氯                          ：0．010mol
氯仿：                          ：50ml
操作步骤：
将0．005mol(等于1．26g)3-(7-甲氧基-l-萘基)丙胺盐酸盐溶解在20ml水中后，加入0．015mol碳酸钾。此胺沉淀出来。其后加入50ml氟仿，滴加0．010mol乙酰氯。搅拌2小时。用2N盐酸酸化，搅拌15分钟。用50ml氯仿萃取水相3次。有机相用水洗涤、氯化钙干燥、蒸发。用重结晶或柱色谱对产品进行纯化。
性状：
摩尔质量    ：    257．33g／mol C16H19NO2
熔点        ：    66-68℃
重结晶溶剂  ：    环己烷
产率        ：    56％
洗脱液      ：    丙酮／甲基／环己烷    (4∶4∶2)
Rf          ：    0．25
元素分析：
          C％    H％     O％    N％
计算值    74．68    7．44    12．43    5．44
测定值    74．83    7．61    12．21    5．26
红外光谱分析：
3300      cm-1    ：    vNH(酰胺)
3020-2800 cm-1    ：    vCH(烷基)
1630      cm-1    ：    vCO(酰胺)
1590      cm-1    ：    vC=C(芳族)
1250      cm-1    ：   vOCH3
质子NMR谱分析    (DMSO-d6，δ，300MHz)：
1．70ppm(多重峰2H)                ：Hc
1．83ppm(单峰，3H)                ：Hf
3．00ppm(三重峰2H)                ：Hb Jb-c=    7．70Hz
3．14ppm(三重峰2H)                ：Hd Jd-c=    7．27Hz
3．91ppm(单峰，3H)                ：Ha
7．14-7．36ppm(未拆开的配合物，4H)：H2．3．6．8
7．70ppm(双峰1H)                  ：H4 J邻 =    7．83Hz
7．84ppm(双峰，1H)                ：H5 J邻 =    8．95Hz
7．96ppm(单峰1H)                  ：H6
实施例2：N-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]环丙烷甲酰胺
利用实施例1的操作步骤，但不用乙酰氯而用环丙烷甲酰氯即可得到此标题化合物。
性状：
摩尔质量     ：283．37g／mol C18H21NO2
熔点         ：121-123℃
重结晶溶剂   ：环己烷
产率         ：92％
洗脱液       ：丙酮／甲基／环己烷(4∶4∶2)
Rf           ：0．59
元素分析：
          C％    H％    O％    N％
计算值    76．30    7．47    11．29   4．94
测定值    76．25    7．93    11．19   4．85
红外光谱分析：
3280      cm-1    ：      vNH(酰胺)
3050-2800 cm-1    ：      vCH(烷基)
1620      cm-1    ：      vCO(酰胺)
1590      cm-1    ：      vC=C(芳族)
1250      cm-1    ：     vOCH3
质子NMR谱分析    (DMSO-d6，δ，300MHz)：
0．58-0．70ppm(未拆开的配合物，4H)：Hg，h
1．55ppm(多重峰，1H)              ：Hf
1．81ppm(多重峰，2H)              ：Hc
3．00ppm(三重峰2H)                ：Hb Jb-c=7．67Hz
3．16ppm(多重峰，2H)              ：Hd
3．93ppm(单峰，3H)                ：Ha
7．14-7．36ppm(未拆开的配合物4H)  ：H2．3．6．8
7．70ppm(双峰，1H)                ：H4 J邻=7．90Hz
7．84ppm(双峰，1H)                ：H5 J邻=8．95Hz
8．19ppm(单峰1H)                  ：H6
实施例3：N-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]戊酰胺
Figure 9610779200721
利用实施例1的操作步骤，但不用乙酰氯而用戊酰氯即可得到此标题化合物。
性状：
摩尔质量    ：    299．41g／mol C19H25NO2
熔点        ：    75-76℃
重结晶溶剂  ：    环己烷
产率        ：    56％
洗脱剂      ：    丙酮／甲基／环己烷(4∶4∶2)
Rf          ：    0．57
元素分析：
           C％     H％        O％      N％
计算值    76．22    8．42         10．69      4．68
测定值    75．90    8．81         10．59      4．57
红外光谱分析：
3280      cm-1                ：    vNH(酰胺)
3040-2800 cm-1                ：    vCH(烷基)
1620      cm-1                ：    vCO(酰胺)
1590      cm-1                ：    vC=C(芳族)
1250      cm-1                ：   vOCH3
质子NMR谱分析                   (DMSO-d6，δ，300MHz)：
0．87ppm(三重峰3H)                ：Hi Jl-h=7．29Hz
1．26ppm(多重峰，2H)              ：Hh
1．50ppm(多重峰，2H)              ：Hg
1．81ppm(多重峰，2H)              ：Hc
2．09ppm(三重峰2H)                ：Hf  Jf-g=7．39Hz
3．00ppm(三重峰2H)                ：Hb  Jb-c=7．68Hz
3．16ppm(多重峰，2H)              ：Hd
3．93ppm(单峰，3H)                ：Ha
7．16-7．35ppm(未拆开的配合物，4H)：H2．3．6．8
7．70ppm(双峰，1H)                ：H4  J邻  =    7．83Hz
7．83ppm(双峰，1H)                ：H5  J邻  =    8．94Hz
7．90ppm(单峰1H)                  ：He
实施例4：N-丙基-N’-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]脲
利用实施例1的操作步骤，但不用乙酰氯而用异氰酸丙酯即可得到此标题化合物。
熔点：121℃
实施例5-19：
利用实施例1的操作步骤，但不用乙酰氯而用适当的酰氯即可得到下面的化合物。
实施例5：N-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]丙酰胺
实施例6：N-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]丁酰胺
实施例7：N-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]己酰胺
实施例8：N-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]庚酰胺
实施例9：N-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]异丙基甲酰胺
实施例10：N-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]溴乙酰胺
实施例11：N-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]环丁烷甲酰胺
实施例12：N-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]环戊烷甲酰胺
实施例13：N-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]环己烷酰胺
实施例14：N-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]环丙基乙酰胺
实施例15：N-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]环丁基乙酰胺
实施例16：N-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]乙烯基甲酰胺
实施例17：N-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]烯丙基甲酰胺
实施例18：N-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]炔丙基甲酰胺
实施例19：N-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]巴豆基甲酰胺
实施例20-24：
利用实施例4的操作步骤，但不用异氰酸丙酯，而用适当的异氰酸烷基酯即可得到下面的化合物。
实施例20：N-甲基-N’-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]脲
实施例21：N-乙基-N’-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]脲
实施例22：N-丙基-N’-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]脲
实施例23：N-戊基-N’-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]脲
实施例24：N-环丙基-N’-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]脲
实施例25-27：
将实施例1、2或3的化合物同Lawesson氏试剂反应，即可分别得到下面的化合物：
实施例25：N-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]硫代乙酰胺
实施例26：N-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]环丙烷硫代甲酰胺
实施例27：N-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]硫代戊酰胺
实施例28-30：
利用实施例4的操作步骤，但不用异氰酸丙酯，而用适当的异硫代氰酸烷基酯即可得到下面的化合物。
实施例28：N-甲基-N’-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]硫代脲
实施例29：N-乙基-N’-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]硫代脲
实施例30：N-丙基-N’-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]硫代脲
实施例31：N-甲基-N’-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]乙酰胺
利用实施例1的操作步骤，但需用N-甲基-N-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]胺(制备例16)作起始物料，即可得到标题化合物。
实施例32-38：
用实施例1的操作步骤，但用制备例17-23中所得到的适宜的3-(7-烷氧基-1-萘基)丙胺作起始物料，即可分别得到下面化合物。
实施例32：N-[3-(7-乙氧基-1-萘基)丙基]乙酰胺
实施例33：N-[3-(7-丙氧基-1-萘基)丙基]乙酰胺
实施例34：N-[3-(7-丁氧基-1-萘基)丙基]乙酰胺
实施例35：N-[3-(7-戊氧基-1-萘基)丙基]乙酰胺
实施例36：N-[3-(7-己氧基-1-萘基)丙基]乙酰胺
实施例37：N-[3-(7-环己氧基-1-萘基)丙基]乙酰胺
实施例38：N-[3-(7-环丙甲氧基-1-萘基)丙基]乙酰胺
实施例39-44：
用实施例1的操作步骤，但用制备例24-29中所得到的适宜的3- (7-烷基-1-萘基)丙胺作起始物料，即可分别得到下面化合物。
实施例39：N-[3-(7-甲基-1-萘基)丙基]乙酰胺
实施例40：N-[3-(7-乙基-1-萘基)丙基]乙酰胺
实施例41：N-[3-(7-丙基-1-萘基)丙基]乙酰胺
实施例42：N-[3-(7-丁基-1-萘基)丙基]乙酰胺
实施例43：N-[3-(7-戊基-1-萘基)丙基]乙酰胺
实施例44：N-[3-(7-己基-1-萘基)丙基]乙酰胺
实施例45-56：
用实施例1的操作步骤，但用制备例2-13中化合物作起始物料，即可分别得到下面化合物。
实施例45：N-[3-(7-乙基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)丙基]乙酰胺
实施例46：N-[3-(5-乙基苯并噻吩-3-基)丙基]乙酰胺
实施例47：N-[3-(7-甲基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)丙基]乙酰胺
实施例48：N-[3-(7-丙基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)丙基]乙酰胺
实施例49：N-[3-(7-丁基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)丙基]乙酰胺
实施例50：N-[3-(5-甲基苯并呋喃-3-基)丙基]乙酰胺
实施例51：N-[3-(5-乙基苯并呋喃-3-基)丙基]乙酰胺
实施例52：N-[3-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)丙基]乙酰胺
实施例53：N-[3-(5-甲氧基苯并呋喃-3-基)丙基]乙酰胺
实施例54：N-[3-(1-萘基)丙基]乙酰胺
实施例55：N-[3-(5-甲氧基苯并噻吩-3-基)丙基]乙酰胺
实施例56：N-[3-(5-甲氧基-3-吲哚基)丙基]乙酰胺
实施例57：N-[3-(5-甲基苯并噻吩-3-基)丙基]环丙烷甲酰胺
用实施例2的操作步骤，但用制备例14中所得到的化合物作起始物料，即可得到标题化合物。
实施例58和59：
用实施例4的操作步骤，但用制备例2和3中的化合物作起始物料，即可分别得到下面的化合物。
实施例58：N-丙基-N’-[3-(7-乙基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)丙基]脲
实施例59：N-丙基-N’-[3-(5-乙基苯并噻吩-3-基)丙基]脲
实施例60-63：
用实施例1-4的操作步骤，但用制备例15获得的化合物作起始物料，即可分别得到下面的化合物。
实施例60：N-[4-(7-甲氧基-1-萘基)丁基]乙酰胺
实施例61：N-[4-(7-甲氧基-1-萘基)丁基]环丙烷甲酰胺
实施例62：N-[4-(7-甲氧基-1-萘基)丁基]戊酰胺
实施例63：N-丙基-N’-[4-(7-甲氧基-1-萘基)丁基]脲
实施例64：N-[6-(7-甲氧基-1-萘基)己基]乙酰胺
用实施例1的操作步骤，但用制备例30获得的化合物作起始物料，即可得到标题化合物。
实施例65：N-[3-(7-甲氧基-3-苯甲酰基-1-萘基)丙基]乙酰胺
将实施例1获得的N-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]乙酰胺同苯甲酰氯反应，即可得到标题化合物。
实施例66：N-[3-(7-甲氧基-3-苄基-1-萘基)丙基]乙酰胺
用汞和锌还原实施例65的化合物，即可得到标题化合物。
实施例67：N-[3-(7-甲氧基-3-乙酰基-1-萘基)丙基]乙酰胺
将实施例1获得的N-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]乙酰胺同乙酰氯反应，即可得到标题化合物。
实施例68：N-[3-(7-甲氧基-3-乙基-1-萘基)丙基]乙酰胺
用汞和锌还原实施例67的化合物，即可得到标题化合物。
药理研究：
实施例A：研究急性毒性
通过对8只小鼠(26±2克)经口给药后来评价其急性毒性。给药后，第一天内按一定时间间隔对试验动进行物观察，在其后的两周内，每一天进行观察。评定使50％的动物至死的至死量(LD50)。
对于所研究的大多数化合物而言，试验品的至死量大于1000mg／kg，这就表明本发明的化合物毒性低。
实施例B：研究对褪黑激素受体的结合力
B1)用绵羊结节部细胞作实验
按标准技术在绵羊结节部细胞上研究本发明的化合物对褪黑激素受体的结合力。事实上哺乳动物腺垂体结节部褪黑激素受体密度高(Journal of Neuroendocrinology vol．(1)，pp．1-4(1989))。
方案：
1)制备绵羊结节部膜，将其作为测定对[2-125I]碘褪黑激素结合亲合性和结合力饱和试验的靶组织。
2)用绵羊结节部膜作对[2-125I]碘褪黑激素竞争结合实验不同实验化合物的靶组织。
每一实验均一式三份，每一化合物都试验了一系列不同的浓度。
经统计处理后，其结果就能确定试验化合物的结合亲合性。
结果
显而易见，本发明的化合物对褪黑激素受体具有有效的亲合性，且比褪黑激素本身的亲合性高。
B2)用小鸡(GALLUS家养的)脑细胞膜作实验
实验小鸡是12天龄的(GALLUS家养的)。到此龄时1-5pm间对其解剖，迅速取出脑并冻于-200℃下，然后储藏于-80℃下。用Yuan和Pang介绍的方法(Journal of Endocrinology 128，475-482页，1991年)制膜。膜存在下，25℃下，将[125I]碘褪黑激素在pH 7．4的缓冲液中孵化60分钟。孵化毕，过滤膜悬浮液(Whatman GF／C)。用Beckman LS 600液体闪烁计数器测定滤器上的放射性。
所用材料
-[2-125I]碘褪黑激素
-褪黑激素
-标准产品
-新物质
在初筛选中，实验物质浓度为两种浓度(10-7和10-5M)。每一结果均是3次独立测定的平均值。对根据初选结果选定的活性物质的效能(IC50)进行定量测定。实验时在其不同浓度下进行。
对本发明优选化合物所测得的相当于亲合性值IC50表明实验化合物的结合力是极大的。
实施例C：四板实验
用本发明实验药品对十只小鼠经食管给药。一组阿拉伯胶糖浆。给药后30分钟，将实验动物放于其地板由四个金属板组成的小室内。每次试验动物均从一个金属板窜到另一金属板。对其进行温和电击(0．35mA)。记录每分钟穿过的次数。给药后，本发明的化合物使穿过的次数显著地增加了，这证明了本发明化合物的抗焦虑活性。
实施例D：本发明化合物对大鼠二十四小时运动节律的影响
昼夜交替驱动主要的生理、生化和行为的二十四小时生理节律涉及的褪黑激素能使所研究的褪黑激素配位体的药理方式得以确定。
用大量的参数来实验所用物质的效果，特别用能反映内生昼夜节律钟活动可靠标志的二十四小时生理节律来实验其效果。
此实验中，评价了按特定实验方式，即按时间隔离(永久黑)放置大鼠的这些物质的效果。
实验方案
一月龄雄大鼠(Long Evans)送达实验实时，每24小时12小时照明循环(LD12：12)。
适应2-3周后，将其放于配有轮子并同能测定运动期和监测nycthemeral(LD)或二十四小时(DD)生理节律的记录系统相连的笼中。
一旦在LD12：12照明循环下，出现稳定节律的记录时，就将大鼠放于永久黑(DD)下
2-3周后，当确定无妨碍天然行为过程(反映内生过程的生理节律)时，每天给大鼠投以实验物质。
视查活动生理节律：
-用照明节律来驱使活动节律；
-永久黑下驱使节律消失；
-每天投以试验物质来驱使，瞬时或持续效应。
方案
-测定活动的持续期和强度以及在其天然行为不妨碍的动物中和治疗期间生理节律的时期，
-如适宜的话，用特定的分析方法来证明昼夜节律和非昼夜节律(次昼夜节律)化合物的存在。
结果
十分清楚，本发明的化合物能通过褪黑激素体系对二十四小时生理节律产生有力的作用。
实施例E：抗无节律性活性
(参见：LAWSON J．W．等人J．Pharmacol．EXpert．Therap．1968，160，22-31页)
对三只小鼠经腹膜给药3分钟后再暴露于氯仿，下。然后观察15分钟。至少未记录到两只小鼠有无节律性和心率(次数／分钟)在200以上(对照组：400-480次／分)，这表明保护是有力的。
实施例F：药物组合物：片剂
1000片含5mg剂量的N-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]乙酰胺
N-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]乙酰胺：5克
小麦淀粉：20克
玉米淀粉：20克
乳糖：30克
硬脂酸镁：2克
二氧化硅：1克
羟基丙基纤维素：2克

Claims (9)

1、(Ⅰ)式代表的化合物，其对映体和非对映异构体及其与药学上可接受的碱形成的加成盐：
Figure 9610779200021
(Ⅰ)式中：
R1代表氢、羟基、基团R6或-O-R6，R6是从烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、环烷基烷基、取代环烷基烷基、链烯基、炔基、环烯基、苯基、取代苯基、苯基烷基、取代苯基烷基、二环烷基烷基、取代二环烷基烷基、二苯基烷基和取代二苯基烷基中选出的；
R’1代表氢、卤素或从-R’6，-O-R’6，-OH，-CO-R7，-CH2-R7，-O-CO-R7中选出的基团；
R’6是从上述R6的同样定义的基团中选出的，R6和R’6可是相同或不同的基团；
R7代表从(C1-C5)烷基、取代的(C1-C5)烷基、环烷基、取代环烷基、环烷基(C1-C5)烷基、取代环烷基(C1-C5)烷基、苯基、取代苯基、苯基(C1-C5)烷基和取代苯基(C1-C5)烷基中选出的；
-A是与苯环相连的并形成从四氢萘、二氢萘、萘、苯并噻吩、2，3-二氢苯并噻吩、苯并呋喃、2，3-二氢苯并呋喃、吲哚和二氢吲哚中选出的环状基团；
-n为0、1、2或3；
-R2为氢或烷基；
-R3为下述(R31)或(R32)代表的基团：
Figure 9610779200031
(R31)中：X代表硫或氧；R4代表氢或从烷基、取代烷基、链烯基、炔基、环烷基、取代环烷基、环烷基烷基和取代环烷基烷基中选出的基团；
Figure 9610779200032
(R32)中：X’代表硫或氧；R5代表氢或从烷基、环烷基和环烷基烷基中选出的取代或未取代的基团；
(Ⅰ)式不可能代表N-[3-(4-羟基-1-萘基)丙基]乙酰胺或N-[3-(4-苄氧基-1-萘基)丙基]乙酰胺。条件是：
-与苯环相连的A形成苯并噻吩基团，R4为烷基或乙烯基，R1为氢或甲基，R’1为氢时，则n不为0；
-与苯环相连的A形成吲哚基团，n为0，R2为氢，R’1为氢或苯基、甲基或为由A形成的吲哚基团的氮上被取代的苄基，R1为氢或甲基时，则R4不为甲基；
-术语“烷基”代表含1-6个碳原于的直链或支链基团；
-术语“链烯基”和“炔基”代表含2-6个碳原子的直链或支链基团；
-术语“环烷基”代表有3-8个碳原子的基团；
-术语“环烯基”代表有5-8个碳原子的不饱和基团；
-术语“取代的”“烷基”代表该烷基被一个或多个选自卤素、羟基和烷氧基的取代基所取代；
-术语“取代的”环烷基、环烷基烷基和二环烷基烷基表示这些基团在环烷基上被一个或多个选自卤素、烷基、羟基、烷氧基和氧的取代基所取代；
-术语“取代的”苯基、苯基烷基、苯基(C1-C5)烷基和二苯基烷基表示这些基团在苯基上被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、被一个或多个卤素取代的烷基、烷氧基基团所取代。
2、根据权利要求1的(Ⅰ)式代表的化合物，其具体例子是下述(1)-(12)式代表的化合物：
上述式中R1、R’1、R2、R3和n与权利要求1中的定义同。
3、根据权利要求1的(Ⅰ)式化合物，其中R’1是氢。
4、根据权利要求1的(Ⅰ)式化合物，该化合物为N-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]乙酰胺。
5、根据权利要求1的(Ⅰ)式化合物，该化合物为N-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]戊酰胺。
6、根据权利要求1的(Ⅰ)式化合物，该化合物为N-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]环丙烷碳酰胺。
7、根据权利要求1的(Ⅰ)式化合物，该化合物为N-丙基-N’-[3-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]脲。
8、制备权利要求1的(Ⅰ)式化合物的方法，其中：
将其中R1、R’1、R2、n和A的定义和(Ⅰ)式化合物相同的下述(Ⅱ)式化合物
-同下述(Ⅲa)或(Ⅲb)反应得(Ⅰ／a)化合物；
-或同下述(Ⅳ)式化合物反应得(Ⅰ／b)化合物：
Figure 9610779200061
(Ⅲb)为混合酐或对称化合物；
(Ⅲa)和(Ⅲb)中，R4的定义和权利要求1相同，Hal为卤素，所以得(Ⅰ／a)化合物，(Ⅰ／a)化合物中的R1、R’1、R2、R4、A和n的定义同上，
用硫化剂，例如Lawesson试剂处理(Ⅰ／a)化合物得下述(Ⅰ／a’)化合物：
Figure 9610779200072
(Ⅰ／a’)化合物中的R1、R’1、R2、R4、A和n的定义同上；
X’==C==N-R5    (Ⅳ)
(Ⅳ)式中的X’和R5的定义和权利要求1相同，
Figure 9610779200081
(Ⅰ／b)化合物中的R1、R’1、R2、R5、A、n和X’的定义同上；
如需要的话，可将一般形成(Ⅰ)式化合物的(Ⅰ／a)、(Ⅰ／a’)和(Ⅰ／b)化合物进行下述处理：
-用诸如结晶、硅胶色谱、提取、过滤、活性碳或树脂柱等纯化方法中的一种或多种方法进行纯化；
-如适宜的话，将其纯形式的或混合物形式的化合物分离成可能的对映体或非对映异构体；
-或用药学上接受的碱成盐。
9．含权利要求1(Ⅰ)式化合物或其与药学上接受的碱形成的加成盐中的一种盐与一种或多种药学上接受的赋型剂的药物组合物用于制备治疗褪黑激素体系障碍的药物。
CN96107792A 1995-05-31 1996-05-30 新的芳基(烷基)丙基酰胺,制备此类酰胺的方法和含此类酰胺的药物组合物 Expired - Fee Related CN1060761C (zh)

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