JPH04173777A - メラトニン類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、メラトニン拮抗活性等の薬理活性を有する新
規な２−アリール置換−Ｎ−アセチルトリブタミンおよ
びその合成方法に関する。

（従来の技術） メラトニン、即ち５−メトキシ−Ｎ−アセチルトリブタ
ミンは、松果体の主要なホルモンである。メラトニンの
合成と分泌は、サー力ディアンリズム（日周期）を示す
。そして、このサー力ディアンリズムは、思春期の到来
や老化といった年令に伴う変化や季節の移りかわりに応
じて変化する。サーカディアンリズムは、生体機構と環
境要因の両方に依存していると考えられている。最も注
目すべき事実は、光を浴びると哺乳類動物がメラトニン
を合成、分泌するという事実である。メラトニンは光層
性の変化を媒介するホルモンであると考えられており、
神経機能や内分泌機能およびサーカディアンリズムの調
節に関与していることが示唆されている。メラトニンは
時計生物学的異常に関する障害をはじめとする。多くの
ヒトの障害に関係している。夜勤から日中の勤務に代わ
ったり、時間帯を高速で横断したりすることにより生じ
るサーカディアンリズムの障害（時差ボケなど）を、メ
ラトニンを投与することにより軽減・防止することが研
究者から提案されている。ショート（Ｓｈｏｒｔ）らの
ヨーロッパ特許出願第０１２６６３０号参照。

生体機構に何らかの異常があったり、生体がメラトニン
の作用に敏感である場合は、日が短くなるとメラトニン
の媒介により季節性情動障害（ＳＡＤ）の冬季抑うつ症
状に影響がでてきて、その症状はメラトニンの分泌が異
常になったり、メラトニンの作用に異常に感受性の人々
に生じると言われている。ローゼンクール（Ｒｏｓｅｎ
ｔｈａＩ）ら、Ｊ、Ｎｅｕｒａｌ　　Ｔｒａｎｓｍ、　
　（１９８６）［：５ｕｐｐ　１）２１　：　２５７−
２６７を参照。リューイ（Ｌｅｗｙ）は、明るい光を使
用することにより夜間にヒトの体内で生成するメラトニ
ンの量を抑制し、この方法によってＳＡＤ患者の抑うつ
に対処しうろことを証明した（Ｓｃｉｅｎｃｅ、ｖｏｌ
、２３５．ｐｐ、３２５−３５４）。

メラトニン類似体については、その黄体形成ホルモン（
Ｌ　Ｈ）の分泌抑制や生殖系（特に生殖腺の活性）に対
する作用が研究されている。フロー（Ｆｌａｕｇｈ）　
　ら、Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　（１９７９）２２　：　６３
−６９参照。

フローン（Ｆｒｏｈｎ）ら、Ｌｉｆｅ　　５ｃｉｅｎｃ
ｅｓ、Ｖｏｌ、２７．ｐｐ、２０４３−２０４６、Ｐｅ
ｒｇａｍｏｎ　　Ｐｒｅｓｓおよびクレメンス（Ｃｌｅ
ｍｅｎｓ）　ら、Ｊ、Ｎｅｕｒａｌ　　Ｔｒａｎｓｍ、
　　（１９８６）　　［５ｕｐｐ　Ｉコ２１：４５１−
４５９には、活性と化学構造の間に関係が認められるメ
ラトニン類似体が開示されている。また、２−メチル−
６，７−ジクロロメラトニン等の代謝安定性に優れた類
似体が記載されている。

ヒユーワードおよびハトレイ（Ｈｅｗａｒｄａｎｄ　　
Ｈａｄｌｅｙ）、　　（１９７５）ＬｉｆｅＳｃｉ、１
７：１１６７−１１６８には、メラトニンと５−メトキ
シ−Ｎ−アセチルトリブタミンを含む種々のインドール
アミンのメラトニン応答を、カエルの皮膚に光をあてる
ことにより調べるインビトロ法が記載されている。この
文献に開示されている化合物の中では、Ｎ−アセチルト
リブタミンとＮ−アセチルセロトニンだけが「メラトニ
ン遮断活性」を有すると報告されている。

デュボコピッチ（Ｄｕｂｏｃｏｖｉｃｈ）、Ｅｕｒ、Ｊ
、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１０５：１９３−１９４　（１
９８４）には、Ｎ−アセチルトリブタミンがニワトリの
網膜におけるメラトニンの抑制作用に拮抗することが記
載されている。この文献では、上記のヒユーワードとハ
トレイの方法より高感度のインビトロ法によってメラト
ニン遮断活性が証明されている。

（発明が解決しようとする課題） 以上のように、メラトニン類似体および該類似体をヒト
の時計生物学的、神経学的および内分泌学的異常の治療
に用いる方法の開発には依然として興味が持たれている
ことが明らがである。

（課題を解決するための手段） 第１図は、本発明化合物の立体配向を示したものである
。この図面に示されているように、インドール環の軸線
と２位のアリール置換基の軸線は同一平面上には存在し
えない。この化合物はメラトニン拮抗活性を有している
。

第２図は、構造か非常に良く似た類似化合物を示したも
のである。この図面に示されているように、２本の軸線
は同一平面上に存在しているので、メラトニン拮抗活性
を示さないものと推定される。

第３Ａ図は、本発明の好ましい一化合物のメラトニン拮
抗活性を示し、第３Ｂ図は濃度一応答関係図およびシル
トプロットである。

本発明は、メラトニン拮抗活性または作動活性を有する
新規化合物を提供する。該化合物は以下の一般式で表さ
れる。

１（” 上記式において、Ｒは各々独立に、水素；フッ素や塩素
などのハロゲン：またはメチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピルといった炭素原子数１〜４のアルキルな
どの低級アルキルである。

Ｒ１は、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジル、ナ
フチルなどの炭素原子数４〜１４のアリール（ヘテロア
リールを含む）である。Ｒ２は水素；炭素原子数１〜４
のアルキルなどの低級アルキル；またはフェニルである
。Ｒ３は、水素；フッ素や塩素などのハロゲン；ヒドロ
キシ；炭素原子数１〜４のアルキルなどの低級アルキル
；または炭素原子数１〜４のアルコキシなどの低級アル
コキシ；またはフェノキシである。Ｒ４は、水素；フッ
素や塩素などのハロゲン；ヒドロキシ；炭素原子数１〜
４のアルキルなどの低級アルキル；または炭素原子数１
〜４のアルコキシなどの低級アルコキシ；またはフェノ
キシである。Ｒ５は、水素；フッ素や塩素などのハロゲ
ン；ヒドロキシ；炭素原子数１〜４のアルキルなどの低
級アルキル；または炭素原子数１〜４のアルコキシなど
の低級アルコキシ；またはフェノキシである。Ｒ６は、
水素：フッ素や塩素などのハロゲン；ヒドロキシ；炭素
原子数１〜４のアルキルなどの低級アルキル；または炭
素原子数１〜４のアルコキシなどの低級アルコキシ；ま
たはフェノキシである。ＡはＯｌＳまたはＮである。ｍ
は１．２または３である。ｎは１．２または３である。

Ｘは０または１である。ＡがＯまたはＳのときｙは１で
あり、ＡがＮのときｙは２である。

好ましいものは、各々のＲが水素であり、Ｒ２が低級ア
ルキル、ｍが１、ｎが２、ｘが０のものである。また、
より好ましいものは、Ｒ１が０６Ｈ５などのフェニルや
ナフチルといったヒドロカルビルのものである。

これらの化合物は、メラトニン拮抗活性または作動活性
を有している。したがって、本発明化合物はサー力ディ
アンリズムまたは季節のリズムおよび／または体内のメ
ラトニン量および／またはホルモンであるメラトニンに
よって調節されている機能に関連した、時差ボケ、抑う
つその他の異常の治療に有用である。

本発明の化合物においては、インドール環および２−ア
リール置換基の縦軸は多面配向（ｐｏｔｙｐｌａｎａｒ
）であることが好ましい。即ち、インドール部分の縦軸
（第１図のＡを参照）は、好ましくはＲ１（第１図のＢ
を参照）と異なる平面上に存在するように配向されてい
る。この配向を得るためには、Ｒ１はメチレンまたはポ
リメチレン架橋によってインドール部分に結合していな
ければならない。即ち、ｍは１〜３であってＯではない
。また、Ｒ１は嵩高い基であるので、本発明化合物のか
かる多面配向は高エネルギー性である。

理論に拘束されるものではないが、本発明化合物に類似
した構造の化合物において、インドール部分および２−
フェニル置換基の縦軸（第２図のＣ参照）が同一平面上
に存在する（例えば第２図に示される２−フェニル−Ｎ
−アセチルトリブタミン）ものにはメラトニン拮抗活性
は観察されない。

特にＲ１は、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジル
、ピロリルおよび５または６員の単一の環を有する他の
芳香族およびヘテロ芳香族基からなる群より選択するこ
とができる。

上記の基は、また、種々の官能基で置換されていてもよ
い。特にかかる置換基は、ヒドロキシ、ニトロ、アジド
、スルホンアミド、ハロゲン、炭化水素基およびヘテロ
原子で置換されている炭化水素基（ここで、該へテロ原
子は、）λロゲン、窒素、酸素、硫黄およびリンからな
る群より選択され、該炭化水素基は１〜１２個の炭素原
子を有している）からなる群より選択することが出来る
。

Ｒ１はまた、ビフェニルようなポリフェニル基、並びに
、同様のポリ芳香族およびポリへテロ芳香族基を表すこ
ともできる。

Ｒ１はまた、縮合芳香族環を有する有機基、即ち、一対
の炭素原子または炭素原子と窒素原子とを共有する少な
くとも二つの環を有する基からなる群から選択すること
もできる。

好ましくはＲ１は、３個以下の縮合芳香族環を有し、よ
り好ましくはＲ１は、１個以下の縮合芳香族環を有する
。Ｒ１として好適な基の例としては、ナフチル、アント
ラシル、フエナントリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエ
ニル、インドリル、ベンズゾリル、ベンゾトリアゾリル
、トリアゾロピリジニル、ベンズオキサシリル、ベンズ
チアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾピラニル
、キノリル、フタラジニル、プリニル、ナフトチエニル
、イントリジニル、キナリニル、ナフチリンニル、キノ
オキサリニル、キナゾリニル、ジノリニル等が挙げられ
る。上記の基はまた、種々の官能基によって置換されて
いてもよい。特に、かかる置換基は、ヒドロキシ、ニト
ロ、アジド、スルホンアミド、ハロゲン、炭化水素基お
よびヘテロ原子で置換されている炭化水素基（ここで、
該ヘテロ原子は、ハロゲン、窒素、酸素、硫黄およびリ
ンからなる群から選択され、該炭化水素基は１〜１２個
の炭素原子を有している）からなる群から選択すること
ができる。

上記の化合物は、以下の実施例記載のように製造するこ
とができる。

本発明の範囲内に包含される特に好ましい化合物として
は、２−ベンジル−Ｎ−アセチルトリブタミン、２−ベ
ンジル−５−ブロモ−Ｎ−アセチルトリブタミン、２−
ベンジル−５−ヒドロキシ−Ｎ−アセチルトリブタミン
、２−ベンジル−５−メトキシ−Ｎ−アセチルトリブタ
ミン、２−（２−クロロベンジル）−Ｎ−アセチルトリ
ブタミン、２−　（２−メチルベンジル）−Ｎ−アセチ
ルトリブタミン、２−　（２−二トロベンジル）−Ｎ−
アセチルトリブタミン、２−（１−ナフチルメチル）−
Ｎ−アセチルトリブタミンおよび２−（２−チエニルメ
チル）−Ｎ−アセチルトリブタミンが挙げられる。

本発明の好ましい態様は、疾病にかかった患者に治療学
的に有効な量の１種以上の本発明の化合物を投与するこ
とにより、メラトニン機能を擬制しまたは抑制したりま
たは日周期に影響を与えることにより疾病を処置する方
法を包含する。

本発明の好ましい態様は、時計生物学的な疾病、例えば
、季節に影響される疾病（ＳＡＤ）　、睡眠に関する疾
病並びに睡眠／起床サイクルの乱れ（例えば、時差ボケ
、夜勤の作業者など）に関する眠気および疲労のような
症状を、１種以上のこのような時計生物学的な疾病にか
かった患者に治療有効量の１種以上の本発明の化合物を
投与することにより処置する方法を包含する。

本発明の他の好ましい態様は、メラトニン機能が変化す
ることによる、またはメラトニンおよび日周期によって
影響される種々の精神医学的な疾病、例えば精神障害（
そう病およびうつ病）、アルコール中毒、およびストレ
スを、一種以上のこような疾病にかかった患者に治療学
的に有効量の一種以上の本発明の化合物を投与すること
により処置する方法を包含する。

本発明の他の好ましい態様は、メラトニン機能が変化す
ることに起因するか、またはメラトニンおよび時計生物
学的リズムによって影響される、特に生殖性の成熟およ
び機能の調節に関係する内分泌に関連する状態、例えば
特発性の遅発思春期、早産および不妊症を、１種以上の
このような内分泌関連症にかかったか又はこれを誘発す
ることが望ましい患者に、治療学的に有効な量の１種以
上の本発明の化合物を投与することにより処置または誘
発する方法を包含する。更に、本発明のメラトニン作用
化合物を用いて、眼内圧を低下させることにより縁内障
を処置または防止したり、有効量の１種以上のメラトニ
ン作用化合物を投与することにより体重を操作すること
ができると考えられる。

最後に本発明の好ましい態様は、メラトニン作用を用い
て有効■の１種以上の本発明の化合物を動物に投与する
ことにより、動物の繁殖サイクルを操作することである
。

一般に、薬学的に有効な一日投与量は、１日当たり０．
　０１〜１００ｍｇ／ｋｇであってよく、好ましくは１
日当たり０．１〜２５　ｍｇ／　ｋｇであるが、もちろ
ん、個々の場合に適当な投与量を選択するにあたっては
、患者の体重、−船釣な健康状態、代謝、年齢、および
薬品に対する反応に影響を与える他のファクターを考慮
する。特に好ましい投与量は、１日当たり１．Ｏｍｇ／
ｋｇである。

本発明の他の態様は、上記式の化合物的２〜５００ｍｇ
を含有する投与ユニット形態の医薬組成物を提供するこ
とである。

医薬組成物は、例えば、錠剤、水性もしくは油状懸濁液
、分散可能な粉末もしくは粒状物、乳剤、硬質または軟
質カプセルまたはシロップもしくはエリキシル剤のよう
な経口投与に好適な形態のものであってよい。

経口投与用用途に意図される組成物は、薬剤組成物の製
造のための業界で公知の方法で製造でき、そしてこよう
な組成物は薬剤学的に美しく、口あたりのよい調製物を
提供するために、甘味剤、調味料、着色料、および保存
料からなる群から選択された１種またはそれ以上の物質
を含んでいてもよい。錠剤はタブレット製造用に適する
非毒性の薬理学的に受は入れられる賦形剤との混合物の
形でその活性成分を含有する。

例えば、そのような賦形剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナ
トリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン
酸ナトリウムのような不活性希釈剤；トウモロコシ澱粉
、またはアルギン酸のような造粒剤および砕解剤；澱粉
、ゼラチンまたはアラビアゴムのような結合剤；および
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク
のような潤滑剤であってもよい。錠剤は未被覆でもよく
、あるいは胃腸管において崩壊および吸収を遅らせるた
めに公知の方法で被覆されてもよい。それによってより
長い期間にわたって持続作用が保持できる。

経口投与用組成物は、その活性成分が炭酸カルシウム、
リン酸カルシウムまたはカオリンのような不活性個体希
釈剤と混合された硬質ゼラチンカプセルとして、または
その活性成分がピーナツ油、液体パラフィンまたはオリ
ーブ油のようなオイル担体と混合された軟質ゼラチンカ
プセルとしても存在できる。

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混
合物のかたちで活性化合物を含有する。

賦形剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラ
ガカントゴムおよびアラビアゴムのような懸濁剤である
。分散剤および湿潤剤は、レシチンのような天然に存在
するホスファチド、またはポリオキシエチレンステアレ
ートのようなアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成
物、またはへブタデカエチＩノンオキシーセタノールの
ようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮
合生成物、またはポリオキシエチレンソルビトールモノ
オレエートのようなエチレンオキシドと脂肪酸およびヘ
キシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物
、またはポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
のようなエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール
無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物であ
ってもよい。前記水性懸濁液はエチル安息香酸、ｎ−プ
ロピル安息香酸またはｐ−ヒドロキシ安息香酸のような
１種またはそれ以上の保存剤、１種またはそれ以上の着
色料、１種またはそれ以上のＥ　味Ｉｔおよびシューク
ロース、サッカリンまたはシクラメートナトリウムまた
はシクラメートカルシウムのような１種またはそれ以上
の甘味料を含有することもできる。

水の添加によって、水性懸濁液の製造に適する分散可能
な粉末および粒状物は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤お
よび１種またはそれ以上の保存料との混合物の形でその
活性成分を提供する。適する分散剤または湿潤剤および
懸濁剤は既に上記に述べた。例えば甘味料、調味料およ
び着色料等の追加の賦形剤もまた存在してよい。

シロップおよびエリキシルは、グリセロール、ソルビト
ール、またはスクロースのような甘味料と一緒に混合で
きる。このような組成物は、保護剤、防腐剤、風味剤、
および着色剤をも含んでよい。本発明の薬学的組成物は
、無菌の、注射可能な水性懸濁液のような無菌の、注射
可能な調製物であってもよい。この懸濁液は、上記に述
べた適する分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いる公
知の技術にしたがって組成物に調製できる。無菌の、注
射可能な調製物は、さらに１，３−ブタンジオール中の
溶液のような非毒性の、非経口的に受は入れ可能な希釈
剤または溶剤中の、無菌の、注射可能な溶液または懸濁
液であってもよい。

本発明の非経口組成物は、また経皮用のおよび／または
鼻腔的投与のための組成物を含む。即ち本発明の組成物
は１−ｎ−ドデシルアザシクロベンクン−２−オンのよ
うな浸透促進剤または米国特許３，９９１，２０３およ
び４，１２２，１７０号に開示されている他の浸透促進
剤と一緒に混合できる。これら二つの米国特許に記載さ
れている浸透促進剤は本発明の経皮または鼻腔内用組成
物中に含有させることができる。

非経口用組成物は、組成物１００重量部に対し、活性成
分５〜９５重量部存在するように錠剤化することができ
、または別の方法で組成物化できる。用量単位は上記し
た一般式の活性成分的１〜１００ｍｇを一般に含んでい
てもよい。

前記の組成物の説明から、本発明の組成物は経口または
非経口用として投与できる。本明細書中に使用される「
非経口」とは皮下注射、静脈注射、筋肉内注射、胸骨内
注射または輸液を含む。

本発明が実施される態様を明らかにするため、下記の実
施例を記載する。しかしながら実施例は説明の目的のも
のであり、したがって、本発明は実施例中の特定の物質
または条件に限定されるものではない。

実施例１ ２−ベンジル−Ｎ−アセチルトリブタミンの調製トリプ
タミン８ｇ　（０，０５Ｍ）　、ベンズアルデヒド５．
８ｇ　（０，０５５Ｍ）および０．１２５Ｎ硫酸４４０
ｍ１を一緒に混合し、そして７０〜７５℃で２４時間攪
拌しながら１リットル入りの丸底フラスコ内で加熱した
。得られた沈澱を濾過し水酸化アンモニウムで塩基性に
したエタノール溶液から再結晶した。得られた遊離アミ
ンは１６８〜１７４℃の融点を有していた。

上記の生成物（１−ベンジル−テトラ−ヒドロカルポリ
ンヒドロクロライド）４．Ｌｏｇ　（０゜０２６Ｍ）は
炭素上の１０％パラジウム６００ｍｇ、氷酢酸３０ｍ１
および脱イオン水１８０ｍ１と混合した。この混合物を
ほぼ１００ポンド／ボの水素下のボンベに移して３５℃
に加熱した。反応を６時間続け、そして−昼夜で室温ま
で冷却した。この混合物を濾過し、濾液をジクロロメタ
ンで抽出した。この水性溶液を次いで水酸化アンモニウ
ムで処理し、得られた沈澱を濾過し、水で洗浄し、乾燥
した。生成物の融点は１５９〜１６３℃であった。収率
は２．２ｇ　（５４％）であった。

上記の生成物（２−ベンジルトリプタミン）０．３ｇ　
（０，００１２Ｍ）を酢酸エチル中に溶解し、そして水
酸化アンモニウム数滴で塩基性にした。炭酸カリウム５
０ｍｇを無水酢酸０．３ｍ１（０、ＯＩＭ）と−緒に加
えた。

この混合物を窒素下で室温で１５分間攪拌した。水を加
え、有機層を分離した。これを塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。濃縮して得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、メタノール／水
勾配）によって精製し、２−ベンジル−ｎ−アセチル−
トリプタミン０．０７５ｍｇ（２１％）を得た。

元素分析 ＣＨＮ 分析値　７７．９４　６．８９　９．３９％理論値　７
８．０５６．８９９．５８％実施例２：　２−ベンジル
−５−メトキシ−Ｎ−アセチルトリブタミンの調製 実施例１のトリプタミンの代わりに、５−メトキシトリ
プタミンを用いて上記化合物を得た。

実施例３：　　２−（４−メトキシ）ベンジル−Ｎ−ア
セチルトリブタミンの調製 実施例１のベンズアルデヒドの代わりにｐ−メトキシベ
ンズアルデヒドを用いて上記化合物を得た。

実施例４：　　２−（４−メチル）ベンジル−Ｎ−アセ
チルトリブタミンの調製 実施例１のベンズアルデヒドの代わりにｐ−トルアルデ
ヒドを用いて上記化合物を得た。

実施例５：　　２−（１−ナフチル）メチル−Ｎ−アセ
チルトリブタミンの調製 実施例１のベンズアルデヒドの代わりに１−ナフトアル
デヒドを用いて上記化合物を得た。

メラトニン　０　の發 メラトニンは、特定の受容体メカニズムによってウサギ
網膜からのドーパミンの放出を阻止することが示されい
てる（デュポコピッチ（Ｄｕｂ。

ｃｏｖｉｃｈ）、１９８３．Ｎａｔｕｒｅ、３０６：７
８２−７８４および１９８５．Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、２３４：３５９−４０１）。

競合的アンタゴニストは、メラトニンによるドーパミン
放出の減少を防止し、かつメラトニン濃度一応答曲線を
高濃度側へ移動させると期待される。

プＵ友 デュボコビソチの１９８５年の方法を、メラトニン受容
体アンタゴニスト活性を調べるために用いた。

簡単に述べれば、予め３Ｈ−ドーパミンで標識したウサ
ギの網膜を電界刺激することにより（３Ｈｚ、２分、２
０ｍＡ、２ｍ秒）、インビトロでドーパミン放出を誘導
した。放出量は、刺激中に放出された合計組織放射能か
ら刺激の前および後に測定した自然の放射能水準を引い
たもののパーセントとして決定した。２回の刺激の期間
（Ｓ。

およびＳ２）は各実験において４０分間の間隔を置いた
。結果はＳ２における放出と８１における放出との比率
として表した。

対照試験では、種々の濃度のメラトニンを８２の際に存
在させ、Ｓｌにおいて観察される放出に比へて８２の放
出を抑制させた。アンタゴニスト活性を試験するために
、化合物を８１の４０分前に添加し、その化合物は８２
期間にメラトニンを添加する工程を含む残りの実験を通
じて存在させた。Ｓ２中に単独で化合物を用いた予備実
験を行い、ドーパミン放出に対する該化合物の直接的影
響は全て確認した。

実施例６ 実施例１の化合物は０．１〜１０μＭの濃度で実験した
場合、自然のおよび刺激によるドーパミンの放出のいず
れにも有意な影響を生じなかった（図に示されているよ
うに、化合物自体は対照の比率５２７Ｓ１を変化させな
かった）。Ｓ２においてメラトニン濃度の増加（０，１
〜１０μＭ）によりＳ２／Ｓ、比は急激に減少した。放
出を５０％阻止するメラトニンの濃度（ＩＣａｏ）は０
゜０４ｎＭであった。第３ａ図に示されるように、与え
られたメラトニンの影響はどの濃度においても、この化
合物の濃度増加と共に減少し、メラトニン濃度一応答曲
線は平行に右側へ移動した（ＩＣ５ｏ値の増加）。また
、３ａ図に示されるように、メラトニンはＳ２の間存在
させないか（中空の記号）または種々の濃度で存在させ
た（中実の記号）。実施例１の化合物（Ｎ−０７７４）
は、ＳｏおよびＳ２の両方の期間中、０．１μＭ　（ム
）、１μＭ　（■）または１０μＭ　（◆）の濃度で存
在させた。アンタゴニストについての親和性定数（Ｋｂ
）は第３ｂ図に示されるシルトプロットから算出できる
（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａおよび５ｃｈｉｌｄ、１９
５９．Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｔ、１４：４８−５
８）。そして、この化合物の場合、概算されたＫｂは２
０ｎＭであることが分かった。

益麓 実施例１の化合物、２−ベンジル−Ｎ−アセチルトリブ
タミンは、メラトニン受容体における有効な競合的拮抗
剤である。

去里血１ 上記のメラトニン受容体検定を、化合物１〜５の活性に
ついて試験するために使用した。これらの化合物は、電
界刺激の８２期間中に単独で存在した場合、ウサギ網膜
からの３Ｈ−ドーパミン放出を抑制しなかった。しかし
ながら、全ての化合物は下記の表に示すように、０．１
ｎＭメラトニンの３Ｈ−ドーパミン放出を抑制する能力
に顕著に拮抗した。

表 ８Ｈ−ドーパミン放出 Ｓ、／Ｓエ　　　　（ｎ）＊ 対照　　　　　　　　０．９８％０．０５　　　（１４
）メラトニン（０，１ｎＭ）　　０．４８％０．０４　
　　（２６）メラトニン士実施例１の化合物： １０−’Ｍ　　　　　　　Ｏ，６５％０．０７　　　（
４）１０−”Ｍ　　　　　　　Ｏ，９１％０．０９　　
　（５）１０−’Ｍ　　　　　　　Ｏ，９４％　０．０
９　　　（３）メラトニン＋実施例２の化合物： １０−１°Ｍ　　　　　　　Ｏ，５６％０．２　　　（
５）１０−９Ｍ　　　　　　　Ｏ，９３％０．０３　　
　（３）１０−　’Ｍ　　　　　　　　Ｏ，８７％　０
．０２　　　（２）１０−７Ｍ　　　、　　　　　　１
．０７　　％　０．０４　　　　（５）メラトニン＋実
施例３の化合物： １０−’Ｍ　　　　　　　Ｏ，６９％０．０４　　　（
３）１０−８Ｍ　　　　　　　Ｏ，９２％０．０５　　
　（３）メラトニン＋実施例４の化合物： １０−’Ｍ　　　　　　　Ｏ，８６％０．１０　　　（
３）メラトニン＋実施例５の化合物： １０−’Ｍ　　　　　　　Ｏ，７５％０．１０　　　（
３）＊　（ｎ）実験観測の回数 実施例８　菰立ユ亙且豆土玉丘監血里藍に典型的および
非典型的抗うつ剤は、強制遊泳試験においてマウスが動
かずにいる時間を減少させる（Ｐｏｒｓｏｌｔら、Ａｒ
ｋｃｈ、Ｉｎｔ、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、Ｔｈｅｒ、
２２９：３２７−３３６．１９７７）。この行動絶望試
験として知られる試験は、抗うつ作用の良好な臨床的指
標と考えられる。

メラトニンを生産する種の動物における本発明のメラト
ニンリセプター拮抗剤の抗うつ活性を試験するために、
メラトニン生産性および非生産性系統のマウスを用いて
並行実験を行った。二系統のマウスを用いて、公知の抗
うつ剤を投与した時の行動絶望試験の間の行動に及ぼす
効果を、メラトニン拮抗剤の場合と比較した。各系統の
マウスにおいて、対照試験（コントロール）は、薬剤を
用いずに実施した。

白色雄のスイスＮＤ／４マウスおよびＣ３Ｈ／ＨｅＮ（
４〜５週令）はＨａｒｌａｍ　　Ｓｐｒａｇｕｅ　　Ｄ
ａｗｌｅｙ　（インデイアナポリス、ＩＮ）から購入し
た。Ｃ３Ｈ／ＨｅＮ系統のマウスはメラトニンを生産す
ることが知られている（Ｈｏｔｚ、Ｍ、Ｍ、、Ｂｅｈａ
ｖｉｏｕｒａｌ　　Ｇｅｎｅｔｉｃｓ　　１５：５９５
　（１９８５））。

白色雄のスイスＮＤ／４マウスがメラトニンを生産する
という報告は存在しない。試験動物は同じ施設に少なく
とも２週間実験前に収容して、１４／１０時間の明／暗
サイクルに適応させた（午前４時に点灯／午後６時に消
灯）。

マウスは１０匹づつポリカーボネートプラスチックのケ
ージ（１３７／８　　Ｘ　　８　５／８ｘ５　１／８イ
ンチ；床面積８８平方インチ）に入れ、自由に餌（Ａｇ
ｗａｙ　　３０００う’７ト、マウスおよびハムスター
用フード）および水を摂取させた。照明時におけるケー
ジの高さの光の強さは約２５０ルツクスであった。ケー
ジの温度は２２±１℃に保った。

試験を行う日にマウスの体重を測定し、識別のために尻
尾に印を付し、上記のケージに移した（ケージ当たりマ
ウス８匹）。マウスを実験室に写し、そこで遊泳試験を
午前１０時Ｏ分（昼間実験）および午後５時Ｏ分（夜間
実験）に行った。各実験において異なる実験群からの２
匹のマウスを同時にテストした。

試験装置は、高さ２０ｃｍ、直径１２．４ｃｍの大型ガ
ラスビーカー中に、２３±１℃の水を５ｃＩＴｌの高さ
まで入れた、高さ１３ｃｍ、直径１１．５ｃｍの二つの
ガラスビーカーをそれぞれ入れたものを用いた。マウス
が互いを見ることができないようにするため、不透明の
パネルを二つのシリンダーの間に置いた。夜間実験にお
いては、各ビーカーの側部に置かれた二つの写真用安全
灯を具備する暗赤色灯（コダック、フィルターＡ）の下
で試験を開始した。

担体のみまたは担体に試験薬を適当濃度に溶解したもの
を、試験の直前にマウスに注射投与した。各マウスに、
体重１０ｇ当たり液体０，１ｍ１分を投与した。公知の
抗うつ剤であるデシブラミン（Ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ
）（ｓｉｇｍａ社、セントルイス、ＭＩ）は水に溶解し
た。メラトニン（ｓ　ｉ　ｇｍａ社）および実施例１の
化合物は、ブライトロン（Ｐｌｙｔｒｏｎ）を用いて１
％Ｔｗｅｅｎ　　８０に懸濁させた。マウスの１フイー
ト上に置いた蛍光灯から明るい光で照明した。

遊泳試験はポーソルト（Ｐｏｒｓｏｌｔ）ら。

Ａｒｃｈ、　　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、　
　２２９：３２７−３３６．１９７７に記載されたよう
にして行った。狭いシリンダー内での強制された遊泳は
、容易に判別可能な静止行動として特徴ずけられる絶望
状態をマウスに引き起こす。マウスが努力を止め、頭を
水上に保つために必要な動作をするのみで、水中でじっ
と浮かんだ状態になったとき、マウスが静止したと判定
される。マウスをシリンダーに落とす３０分、６０分ま
たは１２０分前に、担体、デシブラミン、メラトニンま
たはＮ−０７７４を投与して、薬剤の効果を比較試験し
た。異なる処置を受けた２匹のマウスを同時に観察した
。マウスを別のシリンダーに同時に落とし、６分間水中
に放置した。最後の４分間における静止状態の時間を記
録した。

実験１：　コントロール実験において、薬剤を投与せず
に試験した白色５ｗ１ｓｓ　　ＮＤ／４マウスにおいて
、静止時間は昼間または真夜中に行った試験で実質的に
おなしであった。公知の抗うつ剤、メラトニンおよび本
発明のメラトニン拮抗剤の効果を比較するために、３つ
の並行試験で化合物を投与した。この白色５ｗ１ｓｓマ
ウスにおいて°、典型的抗うつ剤であるデシプラミンは
、行動絶望試験において、静止時間を、昼と夜の試験で
同じように減少させた。これに対して、メラトニンもメ
ラトニンリセブター拮抗剤である２−ベンジル−Ｎ−ア
セチル−トリプタミンも、昼または夜に行った実験にお
いて静止時間を実質的に変化させなかった。これらの実
験は、この試験において白色５ｗ１ｓｓ　　ＮＤ／４マ
ウスの行動は、光期間の日周変化に影響されないことを
示す（表１）。これらの結果は白色５ｗ１ｓｓ　　ＮＤ
／４マウスがメラトニンを生産しないことにより説明さ
れる。

表１ コントロール　　　　　７２．４±４．９　８４．３±
１１．２デシブラミン（３０ｍｇ／ｋｇ）　３８．２±
５．１　４６．０±１．３上記の試験をメラトニン生産
性のマウス種を用いて繰り返した。

実験２：　薬剤を用いないコントロール試験において、
Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウスの行動絶望による静止時間は、昼
間よりも夜間に行った実験において長かった。これらの
実験は、メラトニン生産性マウスの絶望試験における行
動は、光期間の日周変化に影響されることを示す（表２
）。

デシブラミン、メラトニンおよび本発明のメラトニン拮
抗剤を用いて、メラトニン生産性マウスによって３つの
並行試験を行った。Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウスにおいて、デ
シブラミンは昼間よりも夜間における静止時間を減少さ
せる能力の方が強いことが示され、おそらくメラトニン
がこの抗うつ作用のメカニズムに、一部関与しているこ
とを示唆した。松果体におけるメラトニンのレベルは、
光期間の日周変化に影響される種においては、昼間より
も夜間に高いことは知られている。メラトニンリセブタ
ー拮抗剤の２−ベンジル−Ｎ−アセチル−トリプタミン
は、用量依存的に静止時間を減少させ、この効果は昼間
よりも夜間において著しかった。これらの実験は本発明
のメラトニンリセプター拮抗剤が抗うつ作用を有するこ
とを示唆した。メラトニン拮抗剤が、メラトニンによっ
て内因的に活性化されたりセブターを遮断したと理論付
けされる。この試験において、夜間または昼間のいずれ
に投与された外因性のメラトニンも、実質的に静止時間
を減少させなかった（表２）。

表２ コントロール　　　　　４７．７±３．４　６７．７±
２１５アンフフミノ （０，０３ｍｇ／Ｋｇ）　　　　　　　４６．２±１２
．９　３３．２±７．３（３ｍｇ／Ｋｇ）　　　　　　
　　２０．７±３．７　　１６．１±６０（ＩＱ　ｍｇ
／Ｋｇ）　　　　　　　　２０．７±２．０　　１３．
２±７２２−ベンジル−Ｎ−アセチル−トリプタミン（
１ｍｇ／Ｋｇ）　　　　　　　５３．８±８．８　４７
．７±４．７（１０ｍｇ／Ｋｇ）　　　　　　３７．４
±６．６　１６．１±５．２（３０ｍｇ／Ｋｇ）　　　
　　　５２．１±６．８　１３．１±３．６メラトニン （３０ｍｇ／Ｋｇ）　　　　　　　　４５．９±１８．
０　５７．９±９．０実験３：　正午に暗所で行った実
験（このときメラトニンの内因性レベルは低い）におい
て、メラトニンの投与はＣ３Ｈ／　Ｈｅ　Ｎマウスの静
止時間を増加させ、行動絶望試験における行動に内因性
のメラトニンが役割を果たしていることが示唆された（
表３）。さらに、一定の光子に１週装置いて松果体によ
るメラトニンの合成を阻止したＣ３　Ｈ／　Ｈｅ　Ｎマ
ウスでは、夜間における静止時間が昼間のそれと同一で
あることも見出された。これらの実験から、メラトニン
リセプター拮抗剤の抗うつ剤効果は内因性メラトニンの
存在に依存するのであろうことも示唆された。

表３ コントロール　　　　　　２９．５±３．３４メラトニ
ン（３０ｍｇ／ｋｇ）　　　４８．２±５．０２実験４
：　真夜中において明るい光（２，５００ルックス以上
）に照らされると、メラトニンリセプター拮抗剤のとき
と同様に静止時間が減少することも見出された（表４）
。これらの実験は、本発明のメラトニンリセプター拮抗
剤が、光と同じ抗うつ作用を有することを示唆している
。

表４ コントロール　　　　　　６７７±２１５２−ベンジル
−Ｎ−アセチル−トリプタミン（１０ｍｇ／Ｋｇ）　　
　　　　　１６．１±５．２明るい光　　　　　　　　
３１．０±１０．０実験５ 前記のウサギ網膜試験でインビトロ投与した時メラトニ
ン拮抗作用をもっことが見出された他の化合物について
も、真夜中に行われた行動絶望試験において、Ｃ３Ｈ／
ＨｅＮマウスに対する抗うつ作用を試験した。その方法
は上記の通りであるが、但し、非経腸注射の３０分後に
３０ｍｇ／ｋｇの単一用量の化合物で試験した。

表５ 静止時間（秒）　　試験化合物 トリプタミン ６１２−ベンジル−５−メトキシ−Ｎ−アセチルトリプ
タミン アセチルトリプタミン ５７　　　　コントロール これらの追加試験をした化合物の内、２−ベンジル−Ｎ
−プロピオニルトリプタミンのみが、マウス遊泳試験に
おいてＣ３Ｈ／　Ｈｅ　Ｎマウスの静止時間を有意に減
少させた。これらの結果は、この化合物が抗うつ剤様活
性を有することを示唆した。６６秒、５３秒および６３
秒の結果を与えた化合物の置換ベンジル基は、要求され
るリセプタ一部位に適合するために、嵩張りすぎて抗う
つ剤様活性が阻害されたと理論づけられる。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明化合物の立体配向を示したものである
。 第２図は、本発明の化合物に構造が非常に良く似た類似
化合物を示したものである。 第３Ａ図は、本発明の好ましい一化合物のメラトニン拮
抗活性を示すグラフである。 第３Ｂ図は濃度一応答関係図およびシルトプロットを示
すグラフである。 図面の浄書（内容に変更ない 第　２　回 第３Ａ同 ＬｏＧ［メラトニン〕　（Ｍ） 第３Ｂ　圏 ＬＯ（ｒ　　　〔Ｎ−０７７’Ｂ　　（ｆ’ｔ）手続補
正書坊式） 平成　３年　３月ｔｇ日 １、事件の表示 平成２年特許願第２９５１９２号 ２、発明の名称 メラトニン類似体 ３、補正をする者 事件との関係　　　特許出願人 名　称　　ホイットビー・リサーチ・インコーホレーテ
ッド新大手町ビル　２０６区

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は４〜１４個の炭素原子を有するアリー
   ル基であり、 Ｒ＾２は水素原子、低級アルキル基およびフェニル基か
   らなる群から選択され、 Ｒ＾３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキ
   ル基、低級アルコキシ基、およびフェノキシ基からなる
   群から選択され、 Ｒ＾４は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキ
   ル基、低級アルコキシ基およびフェノキシ基からなる群
   から選択され、 Ｒ＾５は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキ
   ル基、低級アルコキシ基およびフェノキシ基からなる群
   から選択され、 Ｒ＾６は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキ
   ル基、低級アルコキシ基およびフェノキシ基からなる群
   から選択され、 ＡはＯ、ＳまたはＮであり、ｍは１〜３の整数であり、
   ｎは１〜３の整数であり、ｘは０または１であり、ｙは
   ＡがＯまたはＳのときは１であり、そしてＡがＮのとき
   は２である。） で表される化合物の有効量を患者に投与することよりな
   る、光の抗うつ作用を促進する方法。 ２、各Ｒが水素原子であり、Ｒ＾２が低級アルキル基で
   あり、ｍが１であり、ｎが２であり、そしてＸが０であ
   る請求項１記載の方法。 ３、Ｒ＾１がヒドロカルビル基である、請求項２記載の
   方法。 ４、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６が水素原子で
   ある、請求項３記載の方法。 ５、Ｒ＾１がフェニル基、ナフチル基、ｐ−メチルフェ
   ニル基およびｐ−メトキシフェニル基からなる群から選
   択される、請求項４記載の方法。 ６、Ｒ＾３がメトキシ基でありそしてＲ＾４、Ｒ＾５お
   よびＲ＾６が水素原子である、請求項３記載の方法７、
   Ｒ＾１がフェニル基である、請求項６記載の方法。 ８、Ｒ＾１がフェニル基である、請求項５記載の方法。 ９、Ｒ＾１がナフチル基である、請求項５記載の方法。 １０、Ｒ＾１がｐ−メチルフェニル基である、請求項５
   記載の方法。 １１、Ｒ＾１がｐ−メトキシフェニル基である、請求項
   ５記載の方法。 １２、化合物が２−ベンジル−Ｎ−アセチルトリブタミ
   ンである。請求項１記載の方法。