NO310654B1 - Nye aryl(alkyl)propylamider, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem - Google Patents

Nye aryl(alkyl)propylamider, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO310654B1
NO310654B1 NO19962209A NO962209A NO310654B1 NO 310654 B1 NO310654 B1 NO 310654B1 NO 19962209 A NO19962209 A NO 19962209A NO 962209 A NO962209 A NO 962209A NO 310654 B1 NO310654 B1 NO 310654B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
naphthyl
compound
alkyl
methoxy
Prior art date
Application number
NO19962209A
Other languages
English (en)
Other versions
NO962209D0 (no
NO962209L (no
Inventor
Daniel Lesieur
Veronique Leclerc
Patrick Depreux
Philippe Delagrange
Pierre Renard
Original Assignee
Adir
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Adir filed Critical Adir
Publication of NO962209D0 publication Critical patent/NO962209D0/no
Publication of NO962209L publication Critical patent/NO962209L/no
Publication of NO310654B1 publication Critical patent/NO310654B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/05—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/19—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/20—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye aryl(alkyl)propyl-amider, en fremgangsmåte ved deres fremstilling og farma-søytiske sammensetninger som inneholder dem.
Oppfinnelsen beskriver nye aryl(alkyl)propylamider som viser seg å være sterke ligander for melatoninreseptorer.
Benzotiofenforbindelser som er nyttige som syntesemellomprodukter for antihypertensive tricykliske forbindelser (US 3.714.193) og indolforbindelser som anvendes innen homo-tryptaminkjemien (Grandberg, I.I. et al., Khim. Geterot-sikl. Soedin. 1971, 7, s. 1201-1203 og 1971, 7, s. 54-57)
er kjent innen faget.
N-[3-(4-Hydroksy-l-naftyl)propyl]acetamid og N-[3-(4-ben-zyloksy-l-naftyl)propyl]acetamidforbindelser er også kjent innen faget som syntesemellomprodukter (Resch, J.F. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1991, 1, s. 519-522).
I de siste ti år har flere undersøkelser vist melatoninets (5-metoksy-N-acetyltryptamin) sentrale rolle ved regulering av døgnrytmen og endokrinfunksjonene, og melatoninreseptorer er blitt kjennetegnet og lokalisert.
Foruten sin gunstige virkning på forstyrrelser i døgnrytmen (J. Neurosurg. 1985, 63, s. 321-341) og på søvnførstyrrel-" ser (Psychopharmacology, 1990, 100, s. 222-226), har ligander for det melatoninergiske system fordelaktige farmakologiske egenskaper på det sentrale nervesystem, spesielt anxiolytiske og antipsykotiske egenskaper (Neuropharmaco-logy of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), s. 264-272) og analgesiske egenskaper (Pharmacopsychiat., 1987, 20, s. 222-223) samt ved behandling av Parkinsons sykdom (J. Neurosurg. 1985, 63, s. 321-341) og Alzheimers sykdom
(Brain Research, 1990, 528, s. 170-174). På lignende måte har disse forbindelser vist aktivitet på enkelte kreftarter (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University
Press, 1988, s. 164-165), på ovulasjon (Science 1987, 227, s. 714-720) og på diabetes (Clinical Endocrinology, 1986, 24, s. 359-364).
Forbindelser som gjør det mulig å innvirke på det melatoninergiske system er dermed utmerkede medisinske.produkter for legen ved behandling av patologiske tilstander forbundet med det melatoninergiske system, og spesielt ovennevnte tilstander.
Oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I):
hvor:
Rx betyr hydroksyl, et radikal R6 eller en gruppe -O-R6, hvor R6 er alkyl,
A sammen med benzenringen til hvilken den er bundet,
danner en cyklisk gruppe utvalgt fra tetrahydronaftalen, naftalen, benzotiofen, benzofuran og indol,
n betyr null,
R2 betyr hydrogen eller alkyl,
R3 betyr:
en gruppe med formel (R31) :
hvor X betyr svovel eller oksygen, og R4 betyr et radikal utvalgt fra alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl og cykloalkylalkyl, • eller en gruppe med formel (R32) ••
hvor X' betyr svovel eller oksygen, og R5 betyr hydrogen eller en alkylgruppe.
hvor det ikke er mulig at forbindelsen med formel (I) betyr N-[3-(4-hydroksy-l-naftyl)propyl]acetamid eller N-[3-(4-benzyloksy-l-naftyl)propyl]acetamid,
hvor det er underforstått at:
når A sammen med benzenringen til hvilken den er bundet, danner en benzotiofengruppe og R4 betyr et alkyl- eller vinylradikal, så betyr ikke Rx en metylgruppe,
når A sammen med benzenringen til hvilken den er bundet, danner en benzotiofen- eller indolgruppe, R2 betyr hydrogen, og Rx betyr en metylgruppe, da kan R4
ikke bety et metyl- eller etylradikal,
begrepet "alkyl" betyr en rettkjedet eller forgrenet
gruppe inneholdende 1-6 karbonatomer,
begrepene "alkenyl" og "alkynyl" betyr rettkjedede
eller forgrenede grupper med 2-6 karbonatomer, begrepet "cykloalkyl" betyr en gruppe med 3-8 karbonatomer, begrepet "cykloalkylalkyl" betyr en cykloalkylgruppe som definert over bundet til en alkylgruppe som definert over,
dennes enantiomerer og diastereoisomerer
samt dens addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel base.
Oppfinnelsen vedrører spesielt slike forbindelser med formel (I) hvor - enten hver for seg eller sammen -:
Rx betyr alkyl,
R-l betyr alkoksy,
A sammen med benzenringen til hvilken den er bundet,
danner tetrahydronaftalen,
A sammen med benzenringen til hvilken den er bundet,
danner naftalen,
A sammen med benzenringen til hvilken den er bundet,
danner benzofuran,
A sammen med benzenringen til hvilken den er bundet,
danner benzotiofen,
A sammen med benzenringen til hvilken den er bundet,
danner indol,
R2 betyr hydrogen,
R2 betyr alkyl,
R3 betyr en gruppe R31 som definert under formel (I) , R3 betyr en gruppe R32 som definert under formel (I) , R4 betyr alkyl,
R4 betyr cykloalkyl,
R4 betyr alkenyl,
R5 betyr hydrogen,
R5 betyr alkyl,
X betyr oksygen,
X betyr svovel,
X' betyr oksygen,
X' betyr svovel,
R' 1 betyr hydrogen,
R\ betyr alkyl, R'x betyr fenylalkyl,
n betyr null og
n betyr 1.
Oppfinnelsen vedrører f.eks. de spesielle forbindelser med formel (I) som tilsvarer henholdsvis én av de følgende formler (1) til (12):
hvor Rlt R2, R3 og n har betydningene angitt under formel
(I) .
Oppfinnelsen vedrører spesielt de forbindelser med formel (I) , hvor Rj er:
i stilling a av benzenringen,
i stilling b av benzenringen,
i stilling c av benzenringen eller
i stilling d av benzenringen.
Oppfinnelsen vedrører f.eks. de forbindelser med formel (I) , hvor Rx er i stilling b av benzenringen.
Oppfinnelsen vedrører f.eks. de følgende forbindelser: N-[3-(7-metoksy-l-naftyl)propyl]acetamid, N-[3-(7-metoksy-l-naftyl)propyl]pentanamid, N-[3-(7-metoksy-l-naftyl)propyl]cyklopropankarboks- amid,
N-propyl-N'-[3-(7-metoksy-l-naftyl)propyl]urea.
Alkylradikalene som forekommer i formel (I) kan spesielt utvelges fra metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl og heksyl samt skjelettisomerene av pentyl- og heksylradikalene; alkenylradikalene som forekommer i formel (I) kan spesielt utvelges fra vinyl, allyl, propenyl, butenyl, pentenyl og heksenyl samt deres isomerer ifølge stillingen av dobbelt - bindingen;
alkynylradikalene som forekommer i formel (I) kan spesielt utvelges fra etynyl, propargyl, butynyl, pentynyl og heksy-nyl samt deres isomerer ifølge stillingen av tredobbelt-bindingen;
cykloalkylene som forekommer i formel (I) kan spesielt utvelges fra cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklo-heksyl, cykloheptyl og cyklooktyl;
Blandt de farmasøytisk akseptable baser som kan anvendes for å danne et addisjonssalt med forbindelsene ifølge oppfinnelsen, kan eksempelvis og uten å skulle begrense oppfinnelsen, nevnes natrium-, kalium-, kalsium- eller aluminiumhydroksyder, alkalimetall- eller alkalijordmetall-karbonater og organiske baser, såsom trietylamin, benzyl-amin, dietanolamin, tert-butylamin, dicykloheksylamin og arginin.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel (I), ved hvilken fremgangsmåte en forbindelse med formel (II):
hvor R1( R2, n og A har betydningene angitt under
formel (I),
omsettes
enten med en forbindelse med formel (Illa) eller (Illb):
hvor anhydridet med formel (Illb) kan være blandet eller symmetrisk,
hvor R4 har betydningen angitt under formel (I), og
Hal betyr et halogenatom,
for å erholde en forbindelse med formel (I/a):
hvor R-l, R2, R4, A og n har ovennevnte betydninger,
der forbindelser med formel (I/a) deretter behandles med et tioneringsmiddel, f.eks. Lawessons reagensmiddel, for å erholde en forbindelse med formel (I/a'):
hvor Rlt R2, R4, A og n har ovennevnte betydninger, eller med en forbindelse med formel (IV):
hvor X' og R5 har betydningene angitt under formel
(I) ,
for å erholde en forbindelse med formel (I/b):
hvor R1# R2, R5, A, n og X' har ovennevnte betydninger, hvor det om ønsket er mulig å behandle forbindelsene med formel (I/a), (I/a') og (I/b), som tilsammen utgjør forbindelsene med formel (I), ved: rensing ifølge én eller flere rensemetoder utvalgt fra krystallisasjon, kromatografi på kiselgel, ekstrahe-ring, filtrering og passering over trekull eller
gjennom harpiks,
hvor passende, separering i ren form eller i form av en blanding, til sine mulige enantiomerer eller diastereoisomerer eller
saltgjøring med en farmasøytisk akseptabel base.
Oppfinnelsen vedrører f.eks. en fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I/c):
hvor Rlt R2, R3 og n har betydningene angitt under
formel (I),
ved hvilken fremgangsmåte en forbindelse med formel (II/a):
hvor R1; R2 og n har ovennevnte betydninger, omsettes enten med en forbindelse med formel (Illa) eller (Illb) som definert ovenfor, for å erholde en forbindelse med formel (I/d): hvor n, Rlf R2 og R4 har ovennevnte betydninger, hvilken forbindelse deretter behandles med et tioneringsmiddel, f.eks. Lawessons reagensmiddel, for å erholde en forbindelse med formel (I/d'): hvor n, Rx, R2 og R4 har ovennevnte betydninger t eller med en forbindelse med formel (IV) som definert ovenfor, for å erholde en forbindelse med formel (I/e) : hvor n, R1# R2, R5 og X' har ovennevnte betydninger, hvilke forbindelser med formel (I/d), (I/d') og (I/e) tilsammen utgjør forbindelsene med formel (I/c), hvor det om ønsket er mulig å behandle forbindelsene med formel (I/c) ved: rensing ifølge én eller flere rensemetoder utvalgt fra krystallisasjon, kromatografi på kiselgel, ekstrahe-ring, filtrering og passering over trekull eller
gjennom harpiks,
hvor passende, separering i ren form eller i form av en blanding, til sine mulige enantiomerer eller diastereoisomerer eller
saltgjøring med en farmasøytisk akseptabel base.
Utgangsstoffene som ble anvendt i de ovenfor beskrevne fremgangsmåter er enten handelsvarer, eller de kan lett erholdes av en fagperson utifrå litteraturen og fremstil-lingseksemplene nedenfor.
Således kan forbindelsene med formel (II) enkelt erholdes av en person med kunnskaper innen faget, ved å omsette en karboksylsyre med formel (II/a):
hvor n, A og Rx har betydningene angitt under formel
(I) ,
1) enten med metanol i nærvær av tionylklorid for å gi en forbindelse med formel (Il/b):
hvor n, A og Rj har ovennevnte betydninger,
hvilken forbindelse reduseres til en forbindelse med formel (II/c) :
hvor n, A og Rx har ovennevnte betydninger, hvilken forbindelse når den omsettes med metansulfonyl-klorid, gir en forbindelse med formel (II/d):
hvor n, A og Rx har ovennevnte betydninger,
2) eller med dimetylamin for å gi en forbindelse med formel (II/e):
hvor n, A og Rx har ovennevnte betydninger,
hvilken forbindelse deretter reduseres til en forbindelse med formel (II/f) :
hvor n, A og har ovennevnte betydninger,
hvilken forbindelse behandles med metyljodid for å gi en forbindelse med formel (II/g):
hvor n, A og Rj har ovennevnte betydninger,
og forbindelsen med formel (II/d) eller (II/g) omsettes med kaliumcyanid for å gi en forbindelse med formel (II/h):
hvor n, A og Rx har ovennevnte betydninger, hvilken forbindelse deretter hydrogeneres for å gi en forbindelse med formel (Il/i) : hvor n, A og Rx har ovennevnte betydninger, hvilken forbindelse til slutt alkyleres, hvor passende, til en forbindelse med formel (II/j):
hvor n, A og Rx har ovennevnte betydninger, og R'
betyr en alkylgruppe,
hvilke forbindelser med formel (II/i) og (II/j) tilsammen utgjør forbindelsene med formel (II):
hvor n, A, Rx og R2 har betydningene angitt under
formel (I) ,
som kan separeres til sine enantiomerer eller diastereoisomerer og saltgjøres med en farmasøytisk akseptabel syre.
Forbindelsene med formel (II), hvor n betyr null, kan f.eks. lett erholdes av en fagmann ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte.
Det er også mulig å fremstille en forbindelse med formel (II/k):
hvor RL og R2 har betydningene angitt under formel
(I) ,
ved å omsette en forbindelse med formel (VI)
hvor Rx har ovennevnte betydning,
med ravsyreanhydrid for å erholde en forbindelse med formel
(VII):
hvor Ri har ovennevnte betydning,
som reduseres for å erholde en forbindelse med formel
(VIII):
hvor Rx har ovennevnte betydning,
som deretter cykliseres for å erholde en forbindelse med formel (IX):
hvor Rx har ovennevnte betydning,
som omsettes med dietylcyanoetylfosfonat for å erholde forbindelsen med formel (X):
hvor Rx har ovennevnte betydning,
som deretter hydrogeneres for å erholde forbindelsen med formel (II/l) :
hvor Rx har ovennevnte betydning,
hvilken forbindelse med formel (II/l) alkyleres, hvor passende, på aminfunksjonen for å erholde en forbindelse med formel (II/m):
hvor R-l har ovennevnte betydning, og R' betyr en alkylgruppe ,
hvilke forbindelser med formel (II/l) og (II/m) tilsammen utgjør forbindelsene med formel (II/j).
Aromatisering av forbindelsene med tetrahydronaftalenstruk-tur som beskrevet ovenfor, gjør det mulig å erholde forbindelser som er nyttige ved fremstilling av forbindelser med formel (I), hvor A sammen med benzenringen til hvilken den er bundet, danner en naftalengruppe.
Omvendt er det ved reduksjon av forbindelser med formel (I/c) med en natfalenstruktur mulig å erholde forbindelser med formel (I), hvor A sammen med benzenringen til hvilken den er bundet, danner en tetrahydronaftalengruppe, eller forbindelser som er nyttige ved deres fremstilling.
Mellomproduktene med formel (II/f):
hvor A, n og Rx har betydningene angitt under formel
(I) ,
kan også fremstilles ved innvirkning av formaldehyd på aminer med formel (II/n):
hvor A, n og har ovennevnte betydninger.
Forbindelsene med formel (I) har meget fordelaktige farmakologiske egenskaper for legen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og de farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem viser seg å være meget nyttige ved behandling av forstyrrelser i det melatoninergiske system og av lidelser forbundet med det melatoninergiske system.
Farmakologiske studier av derivatene ifølge oppfinnelsen har alt i alt vist at de ikke var toksiske, var utstyrt med en selektiv, meget høy affinitet med melatoninreseptorene og hadde bemerkelsesverdig innvirkning på det sentrale nervesystem, og spesielt terapeutiske egenskaper på søvn-forstyrrelser, anxiolytiske, antipsykotiske og analgesiske egenskaper og terapeutiske egenskaper på mikrokretsløpet, hvilket gjorde det mulig å fastslå at produktene ifølge oppfinnelsen er nyttige ved behandling av stress, søvnfor-styrrelser, angst, årstidsavhengig depresjon, kardiovasku-lære patologier, søvnløshet og trøtthet på grunn av jetsyndrom, schizofreni, paniske anfall, melankoli, apetittforstyrrelser, obesitas, psoriasis, søvnløshet, psykotiske forstyrrelser, epilepsi, Parkinsons sykdom, senil demens, diverse forstyrrelser forbundet med normal eller patologisk aldring, migrene, hukommelsestap, Alzheimers sykdom og cerebrale kretsløpslidelser. I et annet aktivitetsfelt virker det som om produktene ifølge oppfinnelsen oppviser ovulasjonshemmende og immunmodulatoriske egenskaper, og at de kan anvendes ved behandling av kreft.
Forbindelsene vil fortrinnsvis anvendes ved behandling av årstidsavhengige depresjoner, søvnforstyrrelser, kardio-vaskulære patologier, søvnløshet og trøtthet på grunn av jetsyndrom, apetittforstyrrelser og obesitas. Forbindelsene vil f.eks. anvendes ved behandling av årstidsavhengige depresjoner og søvnforstyrrelser.
Et aspekt av foreliggende oppfinnelse er også de farmasøy-tiske sammensetninger inneholdende en forbindelse med formel (I) sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser.
Blant de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan spesielt nevnes slike som er egnet for oral, paren-teral, nasal, per- eller transkutan, rektal, perlingual, okular eller respiratorisk administrasjon, og spesielt enkle eller belagte tabletter, tabletter for innlegging under tungen, lukteposer, småpakker, hardgelatinkapsler, infraglossale preparater, pastiller, suppositorier, kremer, salver, hudgeler og drikkbare eller injiserbare ampuller.
Doseringen varierer ifølge pasientens kjønn, alder og vekt, administrasjonsruten, den terapeutiske indikasjons natur eller mulige kombinerte behandlinger, og ligger i området mellom 0,1 mg og 1 g per 24 timer fordelt på 1 eller 2 doser, mer spesielt mellom 1 og 100 mg, f.eks. mellom 1 og 10 mg.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, imidlertid uten å på noen måte begrense den.
PREPARAT 1: 3-( 7- METOKSY- l- NAFTYL) PROPYLAMINHYDROKLORID
FREMGANGSMÅTE 1:
TRINN A: ( 7- METOKSY- 1- NAFTYL)- N. N- DIMETYLACETAMID
Reaaensmidler:
Fremgangsmåte:
I en 750 cm<3> rundbunnet kolbe oppløses 7 g (7-metoksy-l-naf tyl)eddiksyre i 150 cm<3> kloroform. Blandingen oppvarmes til tilbakeløpstemperaturen, og det tilsettes deretter langsomt 9,5 cm<3> tionylklorid fortynnet med 150 cm<3> kloroform. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer. Den får kjøles av, og løsningsmidlet inndampes under vakuum. Det oljeaktige residuum oppløses i vannfri eter. Den rundbunnede kolbe plasseres i et isbad ved -5°C, og det tilsettes langsomt 70 cm<3> dimetylamin i 25% vandig løsning. Blandingen omrøres i 1 time. Den erholdte feining filtreres og omkrystalliseres deretter fra et egnet løsningsmiddel.
Kjennetegn:
Infrarødspektrosko<p>isk analyse:
Proton- NMR- spektroskopisk analyse ( CDCl,, 6 , 80 MHz) :
TRINN B: N-\ 2 -( 7- METOKSY- 1- NAFTYL) ETYL1- N. N- DIMETYLAMIN-HYDROKLORID 1) Fra ( 7- metoksy- l- naftvi)- N, N- dimetylacetamid Reagensmidler:
Fremgangsmåte:
I en 100 cm<3> kolbe oppløses 1 g (7-metoksy-l-naftyl.) -N,N-dimetylacetamid i eter. Det tilsettes litiumaluminiumhydrid. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 3 timer. Den mengde 10% vandig natriumhydroksydløsning som er nød-vendig for å hydrolysere overskuddet ureagert hydrid tilsettes langsomt. Reaksjonsmediet filtreres. Eterfasen ekstraheres to ganger med 2 0 cm<3> natriumhydroksydløsning, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under redusert trykk. Residuet oppløses i vannfri eter, det tilsettes vannfri eter som er mettet med HCl, og feiningen avfiltreres og omkrystalliseres.
Utbytte: 83%
2) Fra 2-( 7- metoksy- l- naftvi) etvlaminhvdroklorid Reagensmidler:
Fremgangsmåte:
I en 250 cm<3> kolbe oppløses det 10 g 2-(7-metoksy-l-naf tyl) etylaminhydroklorid i 100 cm<3> vann, og det tilsettes deretter langsomt 4,46 g natriumkarbonat. Den vandige fase ekstraheres 4 ganger med 50 cm<3> kloroform, de organiske faser vaskes og tørkes over magnesiumsulfat, og løsnings-midlet inndampes. Residuet tas opp i 200 cm<3> vannfri metanol, og det tilsettes 2 g Raneynikkel og 8,5 cm<3> 3 0% formaldehyd. Autoklaven settes under et hydrogentrykk på 50 bar i 24 timer. Reaksjonsmediet filtreres. Løsningsmidlet inndampes. Residuet tas opp i etylacetat, og denne organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes deretter. Det oljeaktige residuum oppløses i eter, og det tilsettes vannfri eter som er mettet med HCl. Den erholdte feining tørkes og omkrystalliseres.
Utbytte: 24%
Kiennetegn:
Infrarødspektroskopisk analyse:
Proton- NMR- spektroskopisk analyse ( CDC13, 6 , 80 MHz) :
TRINN C: N, N, N- TRIMETYL- N- \ 2 -( 7- METOKSY- 1- NAFTYL) ETYLl -
AMMONIUMJODID
Reaaensmidler:
Fremgangsmåte: 2,13 g N-[2-(7-metoksy-l-naftyl)etyl]-N,N-dimetylaminhydro-klorid oppløses i vann, og det tilsettes langsomt 0,8 g natriumkarbonat. Den vandige fase ekstraheres 3 ganger med hver 50 cm<3> kloroform, og den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Residuet tas opp i etanol (50 cm3) , og aminet tilsettes til en iskald etanolløsning som inneholder 11,4 g metyljodid. Blandingen får stå i et isbad i 24 timer. Den erholdte feining avfiltreres og omkrystalliseres.
Kienneteqn:
Infrarødspektrosko<p>isk analyse:
Proton- NMR- spektroskopisk analyse ( DMSO- d6, 6 , 80 MHz) :
FREMGANGSMÅTE 2:
TRINN A': METYL-( 7- METOKSY- 1- NAFTYL) ACETAT
Reagensmidler:
Fremgangsmåte:
I en 250 cm<3> kolbe oppløses det 5 g (7-metoksy-l-naftyl)-eddiksyre i metanol. Blandingen avkjøles i et isbad ved -10°C. Det tilsettes dråpevis 6,75 cm<3> tionylklorid under omrøring og ved anvendelse av en dryppetrakt. Reaksjonsmediet omrøres i 3 0 minutter. Det inndampes under redusert trykk. Det oljeaktige residuum oppløses i etylacetat, og den organiske fase ekstraheres 3 ganger med hver 50 cm<3>10% kaliumkarbonatløsning og deretter med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Det erholdte oljeaktige residuum som stivner ved værelsestemperatur, omkrystalliseres.
Ki ennetegn:
Infrarødspektroskopisk analyse:
Proton- NMR- spektroskopisk analyse ( CDC1,, 6 . 80 MHz) : TRINN B': 2-( 7- METOKSY- 1- NAFTYL) ETANOL
Reagensmidler:
Fremgangsmåte:
3,34 g litiumaluminiumhydrid plasseres i en 250 cm<3> kolbe,
og eter tilsettes forsiktig under omrøring. Under anvendelse av en dryppetrakt tilsettes det langsomt 5 g metyl-(7-. ' metoksy-l-naftyl)acetat som på forhånd var oppløst i 50 cm<3 >eter. Reaksjonsmediet omrøres i 30 minutter. Det helles
meget langsomt i en blanding av vann og is for å hydrolysere overskuddet ureagert hydrid. Reaksjonsmediet filtreres. Den vandige fase ekstraheres 3 ganger med hver 50 cm<3 >eter, og eterfåsene tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det erholdte hvite faste stoff omkrystalliseres.
Kjennetegn:
Infrarødspektroskopisk analyse:
Proton- NMR- spektroskopisk analyse ( CDCT,, 6, 80 MHz) : TRINN C : 2-( 7- METOKSY- 1- NAFTYL) ETYLMESYLAT
Reagensmidler:
Fremgangsmåte:
I en 250 cm<3> kolbe oppløses 4 g 2-(7-metoksy-l-naftyl)-etanol i 100 cm<3> diklormetan, og det tilsettes 3,3 cm3 trietylamin. Blandingen avkjøles i et isbad ved -10°C, og det tilsettes deretter dråpevis og under omrøring 2,75 g mesylklorid. Blandingen omrøres i 30 minutter. Den vandige fase ekstraheres 3 ganger med hver 50 cm<3> diklormetan, og den organiske fase vaskes 3 ganger med hver 20 cm<3> IN saltsyreløsning og deretter med vann, tørkes over kaliumkarbonat og inndampes. Det oljeaktige residuum omkrystalliseres .
Ki ennetegn:
Infrarødspektrosko<p>isk analyse:
Proton- NMR- spektroskopisk analyse ( CDCl,, 6, 80 MHz) : TRINN D: 3-( 7- METOKSY- 1- NAFTYL) PROPIONITRIL
1) Fra det kvaternære ammoniumsalt
Reagensmidler:
Fremgangsmåte:
10 cm<3> dimetylformamid og 0,74 g kvaternært ammoniumsalt plasseres i en 100 cm<3> kolbe. Blandingen oppvarmes til 75°C. 0,4 g kaliumcyanid tilsettes deretter. Mediet får stå ved 75°C i 2 timer. Det får kjøles av. Det helles i en blanding av vann og is. Den erholdte feining avfiltreres og omkrystalliseres.
2) Fra mesvlatet
Reagensmidler:
Fremgangsmåte:
I en 100 cm<3> kolbe oppløses 4,2 g 2-(7-metoksy-l-naftyl)-etylmesylat i 20 cm<3> dimetylsulfoksyd, og det tilsettes 2,93 g kaliumcyanid. Mediet oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer. Det får kjøles av og helles i en vann/is-blanding. Det dannede nitril avfiltreres og omkrystalliseres.
Utbytte: 95%
Kjennetegn:
Infrarødspektroskopisk analyse:
Proton- NMR- spektroskopisk analyse ( CDCl,, 6, 80 MHz) :
TRINN E: 3-( 7- METOKSY- 1- NAFTYL) PROPYLAMINHYDROKLORID
Reagensmidler:
Fremgangsmåte:
1,51 g 3-(7-metoksy-l-naftyl)propionitril som på forhånd var oppløst i 150 cm<3> etanol helles i en autoklav, og det tilsettes 1 g Raneynikkel. Løsningen mettes med ammoniakk. Den settes under et hydrogentrykk (50 bar) ved 60°C. Den omrøres i 12 timer. Den får kjøles av til værelsestemperatur. Mediet filtreres, og løsningsmidlet inndampes. Residuet omkrystalliseres i vannfri eter, og det tilsettes vannfri eter som er mettet med HCl. Det erholdte hydro-klorid tørkes og omkrystalliseres.
Kjennetegn:
Infrarødspektroskopisk analyse: Proton- NMR- spektroskopisk analyse ( DMSO-&;, 5 , 300 MHz)
PREPARAT 2: 3 -( 7- ETYL- 1. 2. 3. 4- TETRAHYDRO- 1- NAFTYL)-PROPYLAMIN
TRINN A: 4- OKSO- 4-( 4- ETYLFENYL) SMØRSYRE
Reagensmidler:
Fremgangsmåte:
5 cm<3> etylbenzen og 2,6 g aluminiumklorid blandes under magnetisk omrøring i en 50 cm<3> kolbe. Løsningen avkjøles i et isbad, og det tilsettes deretter 1 g ravsyreanhydrid. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time 3 0 minutter ved en temperatur på 0°C og deretter i 3 timer ved værelsestemperatur. Den helles over is. Den erholdte blanding surgjøres ved å tilsette IN saltsyre (pH 3-4). Den ekstraheres med 3 volumdeler eter. De organiske faser vaskes 3 ganger med 10% kaliumkarbonatløsning. De vandige faser slås sammen og surgjøres ved å tilsette konsentrert saltsyre. Den erholdte feining tørkes og omkrystalliseres.
Ki ennetegn:
Infrarødspektroskopisk analyse:
Proton- NMR- spektroskopisk analyse ( 80 MHz, DMS0- dfi, 6):
Massespektrometrisk analyse:
m/e 206: NT
m/e 207: (M+l)<+>
TRINN B: 4 -( 4 - ETYLFENYL) SMØRSYRE
Reagensmidler:
Fremgangsmåte:
I en 100 cm<3> kolbe oppløses 2,5 g 4-okso-(4-etylfenyl)smør-syre under magnetisk omrøring i 19 cm<3> trifluoreddiksyre. 3,2 g trietylsilan tilsettes dråpevis. Reaksjonsblandingen omrøres i 86 timer ved værelsestemperatur. Den helles over is. Den ekstraheres med 3 volumdeler eter. De organiske faser vaskes 3 ganger med 10% kaliumkarbonatløsning. De vandige faser slås sammen og surgjøres deretter ved å tilsette konsentrert saltsyre inntil pH-verdien er 3-4. Den erholdte feining tørkes og omkrystalliseres.
Kiennetegn:
Infrarødspektroskopisk analyse:
Proton- NMR- spektroskopisk analyse ( 3 00 MHz, DMSQ- d6, 6) :
Syre-OH ble ikke observert.
Massespektrometrisk analyse:
m/e 192: M<+>
m/e 193: (M+l)<+>
TRINN C: 7- ETYLTETRALON
Reagensmidler:
Fremgangsmåte:
25 g polyfosforsyre helles i en 100 cm<3> kolbe med mattslipt hals og rund bunn. 2,5 g 4-(4-etylfenyl)smørsyre tilsettes. Reaksjonsblandingen omrøres i 6 timer ved en temperatur på 45°C. Den helles over is. Den erholdte blanding ekstraheres med 3 volumdeler eter. De organiske faser vaskes 3 ganger med 10% kaliumkarbonatløsning, tørkes over magnesiumsulfat " og inndampes deretter til tørrhet.
Den erholdte olje renses ved kolonnekromatografi.
Kjennetegn:
Infrarøds<p>ektroskopisk analyse:
Proton- NMR- spektroskopisk analyse ( 300 MHz. DMSO- de, 6 ) :
Massespektrometrisk analyse:
m/e 174: M<+>
m/e 175: (M+l)<+>
TRINN D: 3 -( 7- ETYL- 1, 2, 3. 4- TETRAHYDRO- 1- NAFTYL) PROPYLAMIN
Den i forrige trinn erholdte forbindelse omsettes deretter med et cyanoreagensmiddel for å erholde 3-(7-etyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftyl)propionitril, som deretter hydrogeneres under anvendelse av en lignende fremgangsmåte som beskrevet i trinn D av Preparat 1 for å erholde tittelforbindelsen.
PREPARAT 3: 3-( 5- ETYLBENZOTblTIOFEN- 3- YL) PROPYLAMIN
PREPARAT 4: 3-( 7- METYL- l. 2, 3. 4- TETRAHYDRO- 1- NAFTYL)-PROPYLAMIN
Ved å gå frem som beskrevet under Preparat 2, men utgående fra toluen istedenfor fra etylbenzen, ble tittelforbindelsen erholdt.
PREPARAT 5: 3-( 7- PROPYL- 1, 2. 3, 4- TETRAHYDRO- 1- NAFTYL)-PROPYLAMIN
Ved å gå frem som beskrevet under Preparat 2, men under anvendelse av propylbenzen istedenfor etylbenzen, erholdes tittelforbindelsen.
PREPARAT 6: 3-( 7- BUTYL- l. 2. 3. 4- TETRAHYDRO- 1- NAFTYL)-PROPYLAMIN
Ved å gå frem som beskrevet under Preparat 2, men under anvendelse av butylbenzen istedenfor etylbenzen, erholdes tittelforbindelsen.
PREPARAT 7: 3-( 5- METYLBENZOFURAN- 3- YL) PROPYLAMIN
PREPARAT 8: 3-( 5- ETYLBENZOFURAN- 3- YL) PROPYLAMIN
PREPARAT 9: 3-( 7- METOKSY- 1. 2. 3. 4- TETRAHYDRO- 1- NAFTYL)-PROPYLAMIN
PREPARAT 10: 3-( 5- METOKSYBENZOFURAN- 3 - YL) PROPYLAMIN
PREPARAT 11: 3-( 1- NAFTYL) PROPYLAMIN
PREPARAT 12: 3-( 5- METOKSYBENZOTIOFEN- 3- YL) PROPYLAMIN
PREPARAT 13: 3-( 5- METOKSY- 3 - 1NDOLYL) PROPYLAMIN
Pol. J. Pharmacol. Pharm. 1979, 31(2), s. 149-156
PREPARAT 14: 3-( 5- METYLBENZOTIOFEN- 3- YL) PROPYLAMIN
Monatsch. Chem. 1968, 99(5), s. 2095-2099
PREPARAT 15: 4-( 7- METOKSY- l- NAFTYL) BUTYLAMIN
Trinn A: 3-( 7- Metoksv- l- naftyl) propansvre
Reagensmidler:
Fremgangsmåte:
3-(7-Metoksy-l-naftyl)propionitrilet oppløses i 10 cm<3 >metanol i en 100 cm<3> kolbe. Den vandige natriumhydroksyd-løsning tilsettes, og mediet oppvarmes under tilbakeløp over natten. Mediet avkjøles og surgjøres med en 6N vandig HCl-løsning, og den dannede felning avfiltreres deretter. Den omkrystalliseres.
Kjennetegn:
Infrarødspektroskopisk analyse:
NMR- spektroskopisk analyse ( 80 MHz, DMSO, 6 ) : TRINN B: METYL- 3-( 7- METOKSY- 1- NAFTYL) PROPANOAT
Reagensmidler:
Fremgangsmåte:
I en 100 cm<3> kolbe plassert i et isbad ved -5°C oppløses syren i metanolen. Tionylkloridet tilsettes dråpevis, og - blandingen omrøres i 1 time. Det inndampes, og residuet tas opp med 10 cm<3> eter. Den organiske fase vaskes med 10% vandig kaliumkarbonatløsning og med vann. Den tørkes over CaCl2, filtreres og inndampes i en rotasjonsfordamper.
Kjennetegn:
Infrarøds<p>ektroskopisk analyse:
NMR- spektroskopisk analyse ( 300 MHz, CDC13, 5): TRINN C: 3-( 7- METOKSY- 1- NAFTYL) PROPANOL
Reagensmidler:
Fremgangsmåte:
LiAlH4 og eteren innføres i en 50 cm<3> kolbe som er plassert i et isbad ved -5°C, og esteren som på forhånd var fortynnet med eter, tilsettes dråpevis. Mediet omrøres i 1 time og hydrolyseres ved å helle den i iskaldt vann. Mediet filtreres og ekstraheres med eter. Den organiske fase tørkes, filtreres og inndampes.
Kjennetegn:
Infrarødspektroskopisk analyse:
NMR- spektroskopisk analyse ( 300 MHz, CDC13, 6 ) :
TRINN D: 3-( 7- METOKSY- 1- NAFTYL) PROPYLMESYLAT
Reagensmidler:
Fremgangsmåte:
I en 250 cm<3> rundbunnet kolbe oppløses 3-(7-metoksy-l-naf tyl) propanolen i CH2C12. Trietylaminet tilsettes. Den rundbunnede kolbe plasseres i et is- og saltbad (-5°C). Mesylkloridet tilsettes dråpevis. Blandingen omrøres i 2 h. Den organiske fase vaskes med 3 x 20 cm<3> HCl og deretter med vann inntil de vandige vaskevann er nøytrale. Den organiske fase tørkes over CaCl2, filtreres og inndampes i en rotasjonsfordamper. Det erholdte faste stoff omkrystalliseres .
Kjennetegn:
Infrarødspektroskopisk analyse:
NMR- spektroskopisk analyse ( 300 MHz, DMSO, 5 ): TRINN E: 4 -( 7- METOKSY- 1- NAFTYL) BUTYRONITRIL
Reagensmidler:
Fremgangsmåte:
I en 100 cm<3> kolbe oppløses det i trinn D erholdte 3-(7-metoksy-l-naftyl)propylmesylat i DMSO. KCN tilsettes, og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer. Den får kjøles av. Den helles i en vann/is-blanding. Den erholdte blanding ekstraheres med eter. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over CaCl2 og inndampes. Det erholdte produkt omkrystalliseres.
Kjennetegn:
Infrarødspektroskopisk analyse:
NMR- spektroskopisk analyse ( 300 MHz, CDC13. 5 ) :
TRINN F: 3-( 7- METOKSY- 1- NAFTYL) BUTYLAMIN
Den i Trinn E erholdte forbindelse hydrogeneres i nærvær av Raney-nikkel for å erholde tittelforbindelsen.
PREPARAT 16: N- METYL- N- \ 3 -( 7- METOKSY- 1- NAFTYL) PR0PYL1 -
AMINHYDROKLORID
Det i Preparat 1 erholdte N-[3-(7-metoksy-l-naftyl)propyl]-aminhydroklorid metyleres, hvilket fører til dannelsen av N-metyl-N-[3-(7-metoksy-l-naftyl)propyl]aminhydroklorid.
PREPARAT 17: 3-( 7- ETOKSY- 1- NAFTYL) PROPYLAMIN
Under anvendelse av den i Preparat 1 beskrevne fremgangsmåte, men utgående fra (7-etoksy-l-naftyl)eddiksyre, erholdes tittelforbindelsen.
PREPARAT 18: 3-( 7- PR0P0KSY- 1- NAFTYL) PROPYLAMIN
Under anvendelse av den i Preparat 1 beskrevne fremgangsmåte, men utgående fra (7-propoksy-l-naftyl)eddiksyre, erholdes tittelforbindelsen.
PREPARAT 19: 3 -( 7- BUTYLOKSY- 1- NAFTYL) PROPYLAMIN
Under anvendelse av den i Preparat 1 beskrevne fremgangsmåte, men utgående fra (7-butyloksy-l-naftyl)eddiksyre, erholdes tittelforbindelsen.
PREPARAT 20: 3-( 7- PENTOKSY- 1- NAFTYL) PROPYLAMIN
Under anvendelse av den i Preparat 1 beskrevne fremgangsmåte, men utgående fra (7-pentoksy-l-naftyl)eddiksyre, erholdes tittelforbindelsen.
PREPARAT 21: 3-( 7- HEKSYLOKSY- 1- NAFTYL) PROPYLAMIN
Under anvendelse av den i Preparat 1 beskrevne fremgangsmåte, men utgående fra (7-heksyloksy-l-naftyl)eddiksyre, erholdes tittelforbindelsen.
PREPARAT 22: 3-( 7- CYKL0HEKSYL0KSY- 1- NAFTYL) PROPYLAMIN
Under anvendelse av den i Preparat 1 beskrevne fremgangsmåte, men utgående fra (7-cykloheksyloksy-l-naftyl)eddiksyre, erholdes tittelforbindelsen.
PREPARAT 23: 3-( 7- CYKL0PR0PYLMET0KSY- 1- NAFTYL) PROPYLAMIN
Under anvendelse av den i Preparat 1 beskrevne fremgangsmåte, men utgående fra (7-cyklopropylmetoksy-l-naftyl)eddik-syre, erholdes tittelforbindelsen.
PREPARAT 24: 3-( 7- METYL- 1- NAFTYL) PROPYLAMIN
Under anvendelse av den i Preparat 1 beskrevne fremgangsmåte, men utgående fra (7-metyl-l-naftyl)eddiksyre, erholdes tittelforbindelsen.
PREPARAT 25: 3-( 7- ETYL- 1- NAFTYL) PROPYLAMIN
Under anvendelse av den i Preparat 1 beskrevne fremgangsmåte, men utgående fra (7-etyl-l-naftyl)eddiksyre, erholdes tittelforbindelsen.
PREPARAT 26: 3-( 7- PROPYL- 1- NAFTYL) PROPYLAMIN
Under anvendelse av den i Preparat 1 beskrevne fremgangsmåte, men utgående fra (7-propyl-1-naftyl)eddiksyre, erholdes tittelforbindelsen.
PREPARAT 27: 3-( 7- BUTYL- 1- NAFTYL) PROPYLAMIN
Under anvendelse av den i Preparat 1 beskrevne fremgangsmåte, men utgående fra (7-butyl-l-naftyl)eddiksyre, erholdes tittelforbindelsen.
PREPARAT 28: 3-( 7- PENTYL- 1- NAFTYL) PROPYLAMIN
Under anvendelse av den i Preparat 1 beskrevne fremgangsmåte, men utgående fra (7-pentyl-l-naftyl)eddiksyre, erholdes tittelforbindelsen.
PREPARAT 29: 3-( 7- HEKSYL- 1- NAFTYL) PROPYLAMIN
Under anvendelse av den i Preparat 1 beskrevne fremgangsmåte, men utgående fra (7-heksyl-l-naftyl)eddiksyre, erholdes tittelforbindelsen.
PREPARAT 30: 6-( 7- METOKSY- 1- NAFTYL) HEKSYLAMIN
EKSEMPEL 1: N-\ 3 -( 7- METOKSY- 1- NAFTYL) PROPYL1ACETAMID
Reagensmidler:
Fremgangsmåte:
Etter oppløsning av 0,005 mol (ekvivalent med 1,26 g) 3-(7-metoksy-l-naftyl)propylaminhydroklorid i 20 cm<3> vann, tilsettes det 0,015 mol kaliumkarbonat. Aminet felles. Deretter tilsettes det 50 cm<3> kloroform, og det tilsettes dråpevis 0,010 mol acetylklorid. Mediet omrøres i 2 timer. Det surgjøres med 2N saltsyre og omrøres deretter i 15 minutter. Den vandige fase ekstraheres 3 ganger med hver 50 cm<3> kloroform. De organiske faser vaskes med vann, tørkes over kalsiumklorid og inndampes. Rensing av produktene utføres enten ved omkrystallisasjon eller ved kolonnekromatografi.
Kjennetegn:
Infrarødspektrosko<p>isk analyse:
Proton- NMR- spektroskopisk analyse ( DMS0- d€, 5 , 300 MHz) :
smp. : 66-68'C, IC50 (Pars tuberalis) : 8,4 IO"<9> M
EKSEMPEL 2: N- f3-( 7- METOKSY- 1- NAFTYL) PROPYLlCYKLOPROPAN-KARBOKSAMID
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 1, men under anvendelse av cyklopropankarbonylklorid istedenfor acetylklorid, erholdes tittelforbindelsen.
Kn ennetegn:
Infrarøds<p>ektroskopisk analyse:
Proton- NMR- spektroskopisk analyse ( DMSO- dg, 5 , 300 MHz) : 0,58-0,70 ppm (uoppløst kompleks, 4H): Hgh EKSEMPEL 3: N- f3-( 7- METOKSY- 1- NAFTYL) PROPYLlPENTANAMID
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 1, men under anvendelse av pentanoylklorid istedenfor acetylklorid, erholdes tittelforbindelsen.
Ki ennetegn:
Infrarødspektroskopisk analyse:
Proton- NMR- spektroskopisk analyse ( DMSO- dc, 6, 300 MHz) :
EKSEMPEL 4: N- PROPYL- N'- f3-( 7- METOKSY- 1- NAFTYL) PROPYLl -
UREA
Utgående fra aminet fra Preparat 1 liksom i Eksempel 1, men under omsetning med propylisocyanat istedenfor med acetylklorid, erholdes tittelforbindelsen.
Smp.: 121°C, IC50(Pt) 8,4 10"7M
EKSEMPLENE 5 TIL 19
Under anvendelse av den i Eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte, men under anvendelse av det egnede acylklorid istedenfor acetylklorid, erholdes forbindelsene fra de følgende eksempler: EKSEMPEL 5: N-\ 3 -( 7- METOKSY- 1- NAFTYL) PROPYLlPROPIONAMTD
EKSEMPEL 6: N- T3-( 7- METOKSY- 1- NAFTYL) PROPYLl BUTANAMID
EKSEMPEL 7: N-\ 3 -( 7- METOKSY- 1- NAFTYL) PROPYLlHEKSANAMID
EKSEMPEL 8: N- T3-( 7- METOKSY- 1- NAFTYL) PROPYLl HEPTANAMID
EKSEMPEL 9: N- f3-( 7- METOKSY- 1- NAFTYL) PROPYLl ISOPROPYL-KARBOKSAMID
EKSEMPEL 11: N- f3-( 7- METOKSY- 1- NAFTYL) PROPYLl CYKLOBUTAN-KARBOKSAMID
EKSEMPEL 12: N- T3-( 7- METOKSY- 1- NAFTYL) PROPYLl CYKLOPENTAN-KARBOKSAMID
EKSEMPEL 13: N- \ 3 -( 7- METOKSY- 1- NAFTYL) PROPYLl CYKLOHEKSAN-KARBOKSAMID
EKSEMPEL 14: N- T3-( 7- METOKSY- 1- NAFTYL) PROPYLl CYKLOPROPYL-ACETAMID
EKSEMPEL 15: N- \ 3 -( 7- METOKSY- 1- NAFTYL) PROPYLl CYKLOBUTYL-ACETAMID
EKSEMPEL 16: N- T3-( 7- METOKSY- 1- NAFTYL) PROPYLl VINYL-KARBOKSAMID
EKSEMPEL 17: N- T3-( 7- METOKSY- 1- NAFTYL) PROPYLl ALLYL-KARBOKSAMID
EKSEMPEL 18: N-\ 3 -( 7- METOKSY- 1- NAFTYL) PROPYLl PROPARGYL-KARBOKSAMID
EKSEMPEL 19: N-\ 3 -( 7- METOKSY- 1- NAFTYL) PROPYLl KROTYL-KARBOKSAMID
EKSEMPLENE 20 TIL 23 :
Under anvendelse av den i Eksempel 4 beskrevne fremgangsmåte, men under anvendelse av det egnede alkylisocyanat istedenfor propylisocyanat, erholdes de følgende forbindelser : EKSEMPEL 20: N- METYL- N'- f3-( 7- METOKSY- 1- NAFTYL) PROPYLl -
UREA
EKSEMPEL 21: N- ETYL- N'- f3-( 7- METOKSY- 1- NAFTYL) PROPYLl UREA
EKSEMPEL 22: N- BUTYL- N'- T3-( 7- METOKSY- 1- NAFTYL) PROPYLl-UREA
EKSEMPEL 23: N- PENTYL- N'- f3-( 7- METOKSY- 1- NAFTYL) PROPYLl-UREA
EKSEMPEL 27: N-\ 3 -( 7- METOKSY- 1- NAFTYL) PROPYLl TIOPENTAN-AMID
Forbindelsen fra Eksempel 3 omsettes med Lawessons reagensmiddel for å erholde forbindelsen.
EKSEMPLENE 28 TIL 30: Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 4, men under anvendelse av det egnede alkylisotiocyanat istedenfor propylisocyanat, erholdes de følgende produkter: EKSEMPEL 28: N- METYL- N'-\ 3 -( 7- METOKSY- 1- NAFTYL) PROPYLl -
TIPUREA
EKSEMPEL 29: N- ETYL- N'- f3-( 7- METOKSY- 1- NAFTYL) PROPYLl -
TIPUREA
EKSEMPEL 30: N- PROPYL- N'- \ 3 -( 7- METOKSY- 1- NAFTYL) PROPYLl -
TIOUREA
EKSEMPEL 31: N- METYL- N'- \ 3 -( 7- METOKSY- 1- NAFTYL) PROPYLlACETAMID
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 1, men utgående fra N-metyl-N-[3-(7-metoksy-l-naftyl)propyl]amin (Preparat 16), erholdes tittelforbindelsen.
EKSEMPLENE 32 TIL 36:
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 1, men utgående fra det egnede 3-(7-alkoksy-l-naftyl)propylamin erholdt i Preparatene 17 til 21, erholdes henholdsvis de følgende produkter: EKSEMPEL 32: N- f3-( 7- ETOKSY- 1- NAFTYL) PROPYLlACETAMID
EKSEMPEL 33: N-[ 3 -( 7- PROPOKSY- 1- NAFTYL) PROPYLlACETAMID
EKSEMPEL 34: N-\ 3 -( 7- BUTYLOKSY- 1- NAFTYL) PROPYLlACETAMID
EKSEMPEL 35: N-\ 3 -( 7- PENTOKSY- l- NAFTYL) PROPYLl ACETAMID
EKSEMPEL 36: N- \ 3 -( 7- HEKSYLOKSY- 1- NAFTYL) PROPYLl ACETAMID
EKSEMPLENE 39 TIL 44:
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 1, men utgående fra det egnede 3-(7-alkyl-l-naftyl)propylamin erholdt i Prepa-ratene 24 til 29, erholdes henholdsvis de følgende produkter : EKSEMPEL 39: N- f 3-( 7- METYL- 1- NAFTYL) PROPYLl ACETAMID
EKSEMPEL 40: N- 13 -( 7- ETYL- 1- NAFTYL) PROPYLl ACETAMID
EKSEMPEL 41: N- \ 3 -( 7- PROPYL- 1- NAFTYL) PROPYLl ACETAMID
EKSEMPEL 42: N- \ 3 -( 7- BUTYL- 1- NAFTYL) PROPYLl ACETAMID
EKSEMPEL 43: N-\ 3 -( 7- PENTYL- 1- NAFTYL) PROPYLl ACETAMID
EKSEMPEL 44: N-\ 3 -( 7- HEKSYL- 1- NAFTYL) PROPYLl ACETAMID
EKSEMPLENE 45 TIL 56:
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 1, men utgående fra forbindelsene fra henholdsvis Preparatene 2 til 13, erholdes de følgende forbindelser: EKSEMPEL 45: N- f3-( 7- ETYL- l. 2. 3. 4- TETRAHYDRO- 1- NAFTYL)-PROPYLl ACETAMID
EKSEMPEL 46: N- \ 3 -( 5- ETYLBENZOTIOFEN- 3- YL) PROPYLl ACETAMID
olje, IC50 (Pt) : 1,0 IO'<8> M
EKSEMPEL 47: N- \ 3 -( 7- METYL- 1. 2. 3. 4- TETRAHYDRO- 1- NAFTYL)-PROPYLl ACETAMID
EKSEMPEL 48: N-\ 3 -( 7- PROPYL- l. 2. 3. 4- TETRAHYDRO- 1- NAFTYL)-PROPYLl ACETAMID
EKSEMPEL 49: N-\ 3 -( 7- BUTYL- 1. 2. 3. 4- TETRAHYDRO- 1- NAFTYL)-PROPYLl ACETAMID
EKSEMPEL 50: N- f3-( 5- METYLBENZOFURAN- 3- YL) PROPYLl ACETAMID
EKSEMPEL 51: N-\ 3 -( 5- ETYLBENZOFURAN- 3- YL) PROPYLl ACETAMID
EKSEMPEL 52: N- T3-( 7- METOKSY- 1. 2. 3. 4- TETRAHYDRO- 1- NAFTYL) PROPYLlACETAMID
smp.: 68-69-C, IC50 (Pt): 2,0 IO"<9> M
EKSEMPEL 53: N- \ 3 -( 5- METOKSYBENZOFURAN- 3- YL) PROPYLl ACETAMID
EKSEMPEL 55: N- \ 3 -( 5- METOKSYBENZOTIOFEN- 3- YL) PROPYLl ACETAMID
EKSEMPEL 56: N-\ 3 -( 5- METOKSY- 3 - INDOLYL) PROPYLl ACETAMID
EKSEMPEL 57: N- f3-( 5- METYLBENZOTIOFEN- 3- YL) PROPYLlCYKLO-PROPANKARBOKSAMID
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 2, men utgående fra den i Preparat 14 erholdte forbindelse, erholdes tittelforbindelsen.
EKSEMPLENE 58 OG 59:
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 4, men utgående fra den i Preparat 2 hhv. 3 erholdte forbindelse, erholdes de følgende forbindelser: EKSEMPEL 58: N- PROPYL- N'- \ 3 -( 7- ETYL- l. 2. 3. 4- TETRAHYDRO- 1-NAFTYL) PROPYLlUREA
EKSEMPEL 59: N- PROPYL- N'- 13 -( 5- ETYLBENZOTIOFEN- 3- YL)-PROPYLl UREA
FARMAKOLOGISK UNDERSØKELSE
EKSEMPEL A: UNDERSØKELSE AV DEN AKUTTE TOKSISITET
Den akutte toksisitet ble bedømt etter oral administrasjon til grupper på 8 mus (26 ± 2 gram). Dyrene ble observert med regelmessige intervaller under den første dag, og daglig i 2 uker etter behandlingen. LD50, som førte til død av 50% av dyrene, ble beregnet.
LD50 for testproduktene er høyere enn 1000 mg-kg"<1> for de fleste undersøkte forbindelser, hvilket tyder på en lav toksisitet for forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
EKSEMPEL B: UNDERSØKELSE AV BINDINGEN TIL MELATONINRESEPTORENE
Bl) Undersøkelse på pars tuberalis- celler av sau
Undersøkelsen av bindingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen til melatoninreseptorene ble utført ifølge standard-prosedyre, på pars tuberalis-celler av sau. Pars tuberalis av adenohypofysen av pattedyr kjennetegnes faktisk av en høy tetthet av melatoninreseptorer (Journal of Neuroendo-crinology, Bånd (1), s. 1-4 (1989)).
FREMGANGSMÅTE
1) Pars tuberalis-membraner fra sau prepareres og anvendes som målvev ved metningseksperimenter for å bestemme bindingsaffinitetene og -kapasitetene for 2- [125I] -jodmelatonin. 2) Pars tuberalis-membranene fra sau anvendes som målvev for diverse testforbindelser i kompetitive bindingseksperi-menter i forhold til 2- [125I] -jodmelatonin.
Hvert eksperiment utføres tre ganger, og det testes en rekke forskjellige konsentrasjoner for hver forbindelse.
Resultatene gjør det mulig å etter statistisk opparbeidelse bestemme bindingsaffiniteten for testforbindelsen.
RESULTATER
Det er tydlig at forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppviser en meget sterk affinitet for melatoninreseptorer, hvor denne affinitet er sterkere enn melatoninets egne affinitet .
B2) Undersøkelse på hiernecellemembraner av kyllin<g> ( Gallus domesticus)
De anvendte dyr er 12 dager gamle kyllinger (Gallus domesticus) . De avlives mellom klokken 13.00 og 17.00 på an-komstdagen. Deres hjerne fjernes raskt og fryses ned ved -200°C og lagres deretter ved -80°C. Membranene prepareres ifølge fremgangsmåten beskrevet av Yuan og Pang (Journal of Endocrinology, 128, s. 475-482, 1991). [<125>I]-Melatonin inkuberes i nærvær av membranene i en løsning bufret til pH 7,4 i 60 minutter ved 25°C. Etter denne tidsperiode filtreres membransuspensjonen (Whatman GF/C). Den radioaktivi-tet som blir igjen i filteret, bestemmes med en "Beckman" LS 6000 væskescintillasjonsmåler.
De anvendte produkter er:
2- [125I] - jodmelatonin
melatonin
kjente produkter
testforbindelsene
I en første sortering testes forbindelsene ved 2 konsentrasjoner (IO"<7> og 10"5M) . Hvert resultat er gjennomsnittet av n=3 uavhengige målinger. De aktive forbindelser som ble utvalgt på grunnlag av resultatene fra den første sortering, underkastes hver en kvantitativ bestemmelse av deres virkning (IC50) . De anvendes i 10 forskjellige konsentrasjoner.
Således viser IC50-verdiene som ble funnet for de foretruk-ne forbindelser ifølge oppfinnelsen og som tilsvarer deres affinitetsverdier, at testforbindelsenes binding er meget sterk.
EKSEMPEL C: TEST MED DE FIRE PLATER
Produktene ifølge oppfinnelsen administreres esofagialt til grupper på 10 mus. Én batch får gummisirup. 30 minutter etter administrasjonen av produktene som skal undersøkes, plasseres dyrene i kammere, hvis gulv omfatter fire metall-plater. Hver gang dyret passerer fra én plate til en annen, får den et mildt elektrisk slag (0,35 mA) . Antallet passasjer registreres i ett minutt. Etter administrasjon av forbindelsene ifølge oppfinnelsen øker antallet passasjer signifikant, hvilket viser den anxiolytiske virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
EKSEMPEL D: VIRKNINGEN AV FORBINDELSER IFØLGE OPPFINNELSEN PÅ DØGNRYTMEN AV LOKOMOTORAKTIVITETEN HOS ROTTE
Melatoninets rolle ved driving, via den alternerende dag/- natt-syklus, de fleste fysiologiske, biokjemiske og bete-endedøgnrytmer, har gjort det mulig å fastslå en farmakologisk modell ved leting etter melatoninergiske ligander.
Virkningen av forbindelsene testes på et stort antall parametere, og spesielt på døgnrytmen av lokomotoraktiviteten som representerer et pålitelig tegn for virkningen av den endogene døgnklokke.
I denne undersøkelse bedømmes virkningen av slike forbindelser på en bestemt eksperimentell modell, nemlig en rotte plassert i temporal isolasjon (permanent mørke).
EKSPERIMENTELL PROSEDYRE
På deres ankomstdag i laboratoriet underkastes 1 måned gamle Long Evans rotter en lyssyklus på 12 h lys per 24 h (12:12 LD).
Etter 2-3 ukers tilpasning plasseres de i bur utstyrt med et hjul som er forbundet med et registreringssystem for å påvise fasene med lokomotoraktivitet og dermed overvåke nyctohemeral- (LD-) eller døgn- (DD-) rytmen.
Så snart rytmene viser tegn på å bli stabilt drevet av 12:12 LD-lyssyklusen, plasseres rottene i permanent mørke
(DD) .
To eller tre uker senere, når det frie, ikke drevne naturlige beteende (rytmen som reflekterer den endogene klokke) er klart fastlagt, erholder rottene en daglig administrasjon av testforbindelsen.
Observasjonene gjøres ved å visualisere aktivitetsrytmene: aktivitetsrytmene som drives av lysrytmen, forsvinningen av drivingen for rytmene i permanent
mørke
og rytmer som drives av den daglige administrasjon av
forbindelsen; forbigående eller langvarig virkning.
Et software-program gjør det mulig:
å måle varigheten og intensiteten av aktiviteten,
rytmenes varighet i dyrene hvis naturlige atferd er
upåvirket, samt under behandling,
og hvor passende å påvise - ved spektralanalyse -
forekomsten av døgnavhengige og døgnuavhengige (f.eks ultradiane) komponenter.
RESULTATER:
Det er tydlig at forbindelsene ifølge oppfinnelsen gjør det mulig å kraftig innvirke på døgnrytmen via det melatoninergiske system.
EKSEMPEL E: ANTIARRYTMISK AKTIVITET
FREMGANGSMÅTE
(Ref: Lawson, J.W. et al., J. Pharmacol. Expert. Therap. 1968, 160, s. 22-31).
Testforbindelsen administreres intraperitonealt til en gruppe på 3 mus 30 minutter før anestesi ved kloroform. Dyrene observeres deretter i 15 minutter. Fraværet av arrytmi og av kardialhastigheter over 200 slag/minutt (kontroll: 400-480 slag/minutt) i mist to dyr tyder på i det minste en signifikant beskyttelse.
EKSEMPEL F: FARMASØYTISK SAMMENSETNING: TABLETTER
1000 tabletter inneholdene en 5 mg dose N-[3-(7-metoksy-l-naf tyl )propyl]acetamid.

Claims (9)

1. Forbindelse karakterisert ved formel (I) : hvor: Rx betyr hydroksyl, et radikal R6 eller en gruppe -0- R6, hvor R6 er alkyl, A sammen med benzenringen til hvilken den er bundet, danner en cyklisk gruppe utvalgt fra tetrahydronaftalen, naftalen, benzotiofen, benzofuran og indol, n betyr null, R2 betyr hydrogen eller alkyl, R3 betyr: • en gruppe med formel (R31) : hvor X betyr svovel eller oksygen, og R4 betyr et radikal utvalgt fra alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloal.-kyl og cykloalkylalkyl, • eller en gruppe med formel (R32) : hvor X' betyr svovel eller oksygen, og R5 betyr hydrogen eller en alkylgruppe, hvor det ikke er mulig at forbindelsen med formel (I) betyr N-[3-(4-hydroksy-l-naftyl)propyl]acetamid eller N-[3-(4-benzyloksy-l-naftyl)propyl]acetamid, hvor det er underforstått at: når A sammen med benzenringen til hvilken den er bundet, danner en benzotiofengruppe og R4 betyr et alkyl- eller vinylradikal, så betyr ikke Rx en metylgruppe, når A sammen med benzenringen til hvilken den er bundet, danner en benzotiofen- eller indolgruppe, R2 betyr hydrogen, og Rx betyr en metylgruppe, da kan R4 ikke bety et metyl- eller etylradikal, begrepet "alkyl" betyr en rettkjedet eller forgrenet gruppe inneholdende 1-6 karbonatomer, begrepene "alkenyl" og "alkynyl" betyr rettkjedede eller forgrenede grupper med 2-6 karbonatomer, begrepet "cykloalkyl" betyr en gruppe med 3-8 karbon atomer, begrepet "cykloalkylalkyl" betyr en cykloalkylgruppe som definert over bundet til en alkylgruppe som definert over, dennes enantiomerer og diastereoisomerer samt dens addisjonssalter med .en farmasøytisk akseptabel .'" base.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formel (1) til (12) , hvilke er særtil-feller av forbindelsene med formel (I) ifølge krav 1: hvor Rlt R2/ R3 og n har de i krav 1 angitte betydninger.
3. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-[3-(7-metoksy-l-naftyl)propyl]acetamid.
4. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-[3-(7-metoksy-l-naftyl)propyl]pentanamid.
5. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-[3-(7-metoksy-l-naftyl)propyl]cyklopropankarboksamid.
6. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-propyl-N'-[3-(7-metoksy-l-naf tyl) propyl] urea.
7. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formel (II): hvor Rx, R2, n og A har betydningene angitt i krav 1, omsettes enten med en forbindelse med formel (Illa) eller (Illb): hvor anhydridet med formel (Illb) kan være blandet eller symmetrisk, hvor R4 har betydningen angitt i krav 1, og Hal betyr et halogenatom, for å erholde en forbindelse med formel (I/a): hvor R-l, R2, R4, A og n har ovennevnte betydninger, der forbindelser med formel (I/a) deretter kan behandles med et tioneringsmiddel, f.eks. Lawessons reagensmiddel, for å erholde en forbindelse med formel (I/a'): hvor Rx, R2, R4, A og n har ovennevnte betydninger, eller med en forbindelse med formel (IV): hvor X' og R5 har betydningene angitt i krav 1, for å erholde en forbindelse med formel (I/b): hvor Rx, R2, R5, A, n og X' har ovennevnte betydninger, hvor det om ønsket er mulig å behandle forbindelsene med formel (I/a), (I/a') og (I/b), som tilsammen utgjør forbindelsene med formel (I) ifølge krav 1, ved: rensing ifølge én eller flere rensemetoder utvalgt fra krystallisasjon, kromatografi på kiselgel, ekstrahe-ring, filtrering og passering over trekull eller gjennom harpiks, hvor passende, separering i ren form eller i form av en blanding, til sine mulige enantiomerer eller diastereoisomerer eller saltgjøring med en farmasøytisk akseptabel base.
8. Farmasøytisk sammensetning karakterisert ved at den inneholder et produkt med formel (I) ifølge krav 1 eller et addisjonssalt derav med en farmasøytisk akseptabel base sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser.
9. Sammensetning ifølge krav 9, karakterisert ved at den er nyttig ved behandling av forstyrrelser i det melatoninergiske system.
NO19962209A 1995-05-31 1996-05-30 Nye aryl(alkyl)propylamider, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem NO310654B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9506433A FR2734816B1 (fr) 1995-05-31 1995-05-31 Nouveaux aryl (alkyl) propylamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO962209D0 NO962209D0 (no) 1996-05-30
NO962209L NO962209L (no) 1996-12-02
NO310654B1 true NO310654B1 (no) 2001-08-06

Family

ID=9479523

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19962209A NO310654B1 (no) 1995-05-31 1996-05-30 Nye aryl(alkyl)propylamider, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5731352A (no)
EP (1) EP0745586B1 (no)
JP (1) JPH093016A (no)
CN (1) CN1060761C (no)
AT (1) ATE190305T1 (no)
AU (1) AU703948B2 (no)
CA (1) CA2177773C (no)
DE (1) DE69606915T2 (no)
DK (1) DK0745586T3 (no)
ES (1) ES2146365T3 (no)
FR (1) FR2734816B1 (no)
GR (1) GR3033087T3 (no)
NO (1) NO310654B1 (no)
NZ (1) NZ286696A (no)
PT (1) PT745586E (no)
ZA (1) ZA964483B (no)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE207460T1 (de) * 1995-07-26 2001-11-15 Takeda Chemical Industries Ltd Benzocycloalken-verbindungen mit bindungsaffinität an den melatonin-rezeptor, ihre herstellung und verwendung
GB9614347D0 (en) * 1996-07-09 1996-09-04 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
FR2763335B1 (fr) * 1997-05-16 2000-11-24 Adir Nouveaux composes heterocycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DK0957080T3 (da) * 1997-08-07 2006-10-23 Fujimoto Brothers Co Ltd Hidtil ukendte ethylaminderivater
FR2771739B1 (fr) * 1997-11-28 2001-04-20 Adir Nouveaux composes naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2784375B1 (fr) * 1998-10-12 2000-11-24 Adir Nouveaux derives cycliques a chaine cycloalkylenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1499580B1 (en) * 2002-04-01 2012-03-28 The Governors of the University of Alberta Compounds that stimulate glucose utilization and methods of use
US20040097554A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-20 Pfizer Inc Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives as immonomodulatory agents
FR2934855B1 (fr) * 2008-08-05 2010-08-13 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'agomelatine
EP2785681A1 (en) * 2011-12-01 2014-10-08 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of agomelatine
ITMI20121444A1 (it) 2012-08-27 2014-02-28 Procos Spa Processo per la produzione di agomelatine
WO2014143659A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c
UY35464A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
JP2017528498A (ja) 2014-09-25 2017-09-28 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質のインヒビター
US10011600B2 (en) 2014-09-25 2018-07-03 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of Ras
AU2016245864C1 (en) 2015-04-10 2021-09-09 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
ES2856880T3 (es) 2015-04-15 2021-09-28 Araxes Pharma Llc Inhibidores tricíclicos condensados de KRAS y métodos de uso de los mismos
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
WO2017058807A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
EP3377481A1 (en) 2015-11-16 2018-09-26 Araxes Pharma LLC 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
EP3519402A1 (en) 2016-09-29 2019-08-07 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10377743B2 (en) 2016-10-07 2019-08-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of RAS and methods of use thereof
EP3573967A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
WO2018140514A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
WO2018140599A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
WO2018140513A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
EP3630747A1 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Araxes Pharma LLC Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
WO2018218071A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
AU2018271990A1 (en) 2017-05-25 2019-12-12 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRAS

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2991290A (en) * 1957-03-20 1961-07-04 Us Vitamin Corp Nu-alkylamino-alpha-hydroxy-alkanoic acid amides
US3767659A (en) * 1968-03-05 1973-10-23 Colgate Palmolive Co Derivatives of 3,4-dihydrobenzothieno(2,3-c)pyridine
US3714193A (en) * 1970-09-23 1973-01-30 Colgate Palmolive Co Derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-5h-benzothieno[2,3-c]azepines
US3759895A (en) * 1971-12-20 1973-09-18 Eastman Kodak Co Benzothiazolyl azo indole compounds
US3829411A (en) * 1972-03-29 1974-08-13 Eastman Kodak Co Thiadiazolyl-azo-indole compounds
US4602035A (en) * 1983-12-07 1986-07-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Antidepressant (3-aryl-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)alkylamines
US4992464A (en) * 1987-02-10 1991-02-12 Abbott Laboratories Heteroaryl N-hydroxy amides and ureas with polar substituents as 5-lipoxygenase inhibitors
FR2658818B1 (fr) * 1990-02-27 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5095031A (en) * 1990-08-20 1992-03-10 Abbott Laboratories Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
JPH04173777A (ja) * 1990-10-31 1992-06-22 Whitby Res Inc メラトニン類似体
US5145845A (en) * 1991-05-14 1992-09-08 Warner-Lambert Co. Substituted 2-carboxylindoles having pharmaceutical activity
FR2696453B1 (fr) * 1992-10-02 1994-12-23 Adir Nouveaux arylalkyl(thio)amides, leur procédé de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
NZ250916A (en) * 1993-02-27 1995-08-28 Nihon Nohyaku Co Ltd N-heteroaryl-n'-phenylureas, their use as acat inhibitors
JP3908798B2 (ja) * 1994-09-12 2007-04-25 武田薬品工業株式会社 ベンゾシクロアルケン類、その製造法および剤
FR2734814B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes alkoxy-aryles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
FR2734816A1 (fr) 1996-12-06
DE69606915D1 (de) 2000-04-13
EP0745586A1 (fr) 1996-12-04
CA2177773A1 (fr) 1996-12-01
EP0745586B1 (fr) 2000-03-08
PT745586E (pt) 2000-06-30
AU703948B2 (en) 1999-04-01
US5731352A (en) 1998-03-24
DK0745586T3 (da) 2000-07-31
CN1145897A (zh) 1997-03-26
CA2177773C (fr) 2000-10-03
DE69606915T2 (de) 2000-10-12
US5760071A (en) 1998-06-02
ATE190305T1 (de) 2000-03-15
NO962209D0 (no) 1996-05-30
JPH093016A (ja) 1997-01-07
CN1060761C (zh) 2001-01-17
FR2734816B1 (fr) 1997-07-04
ES2146365T3 (es) 2000-08-01
NO962209L (no) 1996-12-02
ZA964483B (en) 1996-12-12
NZ286696A (en) 1997-09-22
GR3033087T3 (en) 2000-08-31
AU5456196A (en) 1996-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO310654B1 (no) Nye aryl(alkyl)propylamider, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem
KR20080003263A (ko) 나프탈렌 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를 함유하는약제 조성물
US5668180A (en) Alkoxyaryl compounds
US5780512A (en) Alkylated (hetero) cyclic compounds
JP2999143B2 (ja) 新規な三環式アミド化合物、その製造方法およびそれらを含有する医薬組成物
AU704261B2 (en) Novel tricyclic amides, processes for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them
AU755115B2 (en) New cyclic compounds having a cycloalkylene chain, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR100912163B1 (ko) 나프탈렌 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를 함유하는약제 조성물
JPH10298178A (ja) 新規複素環化合物、その製造方法、およびそれを含有する医薬組成物
US5998461A (en) Tricyclic amide compounds
US6071946A (en) Tricyclic urea compounds
NZ556189A (en) New naphthalene compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
FC2A Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application