CN101076336A - 新的姜黄素类似物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及能起雄激素受体拮抗剂作用的化合物、含所述化合物的药物制剂及其使用方法。此类用途包括但不限于用作抗肿瘤药物，尤其用于治疗癌症例如结肠、皮肤和前列腺癌；和在患有与雄激素有关的病症的患者中诱导雄激素受体拮抗剂活性。与雄激素有关的病症的实例包括但不限于秃发、多毛症、行为障碍、痤疮和其中非常需要抑制精子发生的不受抑制的精子发生。

Description

新的姜黄素类似物及其用途
                    相关申请
本申请为2003年3月27日提交的题为“新的姜黄素类似物及其用途”的PCT国际申请号PCT/US2003/009350的部分连续申请，该PCT国际申请于2003年10月30日用英文公布，它要求2002年4月17日提交的题为“新的姜黄素类似物及其用途”的美国专利申请顺序号10/124,642的优先权，该美国专利申请现以美国专利号6,790,979颁布，其公开内容通过引用而整体结合到本文中。
                    联邦政府资助声明
本发明在政府资助下完成，资助号为CA-17625和CA-55639。政府对本发明拥有一定的权利。
                    发明领域
本发明涉及能起雄激素受体拮抗剂作用的化合物、含此类化合物的药物制剂及其使用方法。
                    发明背景
雄激素受体(AR)是配体依赖性转录因子大家族中的一员，该家族称为类固醇受体超家族。Chang等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，85，7211-7215(1988)。Beato，M.，Cell，56，335-344(1989)。雄激素和AR在正常前列腺和前列腺癌的生长中起重要作用。在美国，前列腺癌代表最常见的男性恶性肿瘤。Landis等，Cancer J.Clin.，48，6-29(1998)。近来，抗雄激素类药物例如羟基氟他胺(HF)结合手术或医疗阉割被广泛用于治疗前列腺癌。Crawford等，New Engl.J.Med.，321，419-424(1989)。包括环丙孕酮(cyprosterone)、HF和比卡鲁胺(下示)在内的一些化合物已在临床上用于治疗前列腺癌。
Figure A20058004239300071
     环丙孕酮                            氟他胺，R＝H                                   比卡鲁胺
                                         羟基氟他胺，R＝OH
图1环丙孕酮、羟基氟他胺和比卡鲁胺的结构
在欧洲，合成甾体类抗雄激素药物环丙孕酮是临床上首次使用的抗雄激素药物之一。McLeod，D.，G.，Cancer，71，1046-1049(1993)，但它存在很多副作用。Neumann等，J.Clin.Oncol，1，41-65(1982)。HF和比卡鲁胺均为非甾体类抗雄激素药物。比卡鲁胺是更新的非甾体类抗雄激素药物，起初认为它仅具有抗雄激素活性而无激动剂活性。它的半衰期较长(6天)，它与AR的结合亲合力比HF强。Verhelst等，Clin.Endocrinol，41，525-530(1994)。(a)Kelly等，J.Urol.(1993)，149，607-609；(b)Scher等，Prostate Cancer.J.Clin.Oncol，11，1566-1572(1993)。
尽管抗雄激素激素疗法已广泛用于治疗前列腺癌，但有些抗雄激素药物可产生AR激动剂的作用，这可导致“抗雄激素撤除综合征”。Miyamoto等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95，7379-7384(1998)。目前接受的假设是假定雄激素受体中的突变可解释为什么氟他胺的活性代谢物HF可激活雄激素受体靶基因和刺激前列腺癌的生长。Miyamoto等，Proc.Natl Acad.Sci.USA，95，7379-7384(1998)。用相同的机理解释“氟他胺撤除综合征”，其中当患者服用氟他胺时，出现前列腺特异性抗原(PSA)增加，撤除治疗后，PSA减少。在第一个鉴定的雄激素受体辅激活蛋白ARA70的存在下，HF的确可激活雄激素受体靶基因，例如PSA和MMTV-LTR(表达雄激素-应答元件的报道基因)。Yeh等，The Lancet，349，852-853(1997)。因为该综合征经常致使雄激素-剥括疗法无效，所以需要开发更好的无激动剂活性的抗雄激素药物。
酚类二芳基庚烷类似物(heptanoid)姜黄素(1)是姜黄中的主要色素。姜黄素及其类似物表明具有有效的抗氧化剂活性、抗炎活性，Nurfina等，Eur.J.Med.Chem.，32，321-328(1997)；抗肿瘤细胞的细胞毒性，Syu等，J.Nat.Prod，61，1531-1534(1998)；抗促肿瘤活性，Sugiyama等，Biochem.Pharmacol，52，519-525(1996)。Ruby等，CancerLett，94，79-83(1995)和抗血管生成活性(J.L.Arbiser等，Mol.Med.4：376(1998))。
据报道，两种环状二芳基庚烷类似物13-氧代杨梅醇和杨梅酮对DMBA引发的和TPA诱发的小鼠皮肤癌发生具有有效的抗促肿瘤作用。Ishida等，Cancer Lett，159.135-140(2000)。在目前的研究中，已制备出许多新的姜黄素类似物，并在雄激素受体辅激活蛋白ARA70的存在下，用两种人前列腺癌细胞系PC-3和DU-145评价了它们对AR的拮抗活性。PC-3细胞为不表达功能性AR的雄激素-独立性肿瘤细胞。DU-145细胞为雄激素-独立性肿瘤细胞，它们也不表达功能性AR。
                    发明概述
根据本发明实施方案，本发明涉及式I化合物：
本发明的第一方面为式I或Ia化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R′和R″各自独立选自H、烷氧基和卤基；
Ra和Rb各自独立选自H、烷基和卤基；
R1和R2各自独立选自H、羟基、烷氧基、硝基、氨基和二烷基氨基；
R3和R4各自独立选自H、羟基、卤基、烷氧基和-OR7C(O)R8，其中R7为低级亚烷基，R8为烷氧基；
或R1和R3一起为亚烷基二氧基；
或R2和R4一起为亚烷基二氧基；
R5和R6各自独立选自H、卤素、硝基和烷氧基；
X1为N，或X1为与H、烷氧基或硝基键合的C；且
X2为N，或X2为与H、烷氧基或硝基键合的C；
条件是其中排除姜黄素。
本发明的再一方面为式II化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20058004239300091
其中；
R11和R12各自独立选自烷氧基、硝基、氨基和二烷基氨基；
R13和R14各自独立选自羟基、烷氧基、-OR18C(O)R19，其中R18为低级亚烷基或亚烯基，R19为烷氧基和四氢吡喃基；
或R11和R13一起为亚烷基二氧基；
或R12和R14一起为亚烷基二氧基；
R15和R16各自独立选自H、卤素和硝基；
R17为-R20C(O)OR21，其中R20为亚烷基或亚烯基，R21为H或烷基；
X3为N，或X3为与H、烷氧基或硝基键合的C；且
X4为N，或X4为与H、烷氧基或硝基键合的C。
根据本发明的还其它实施方案，本发明涉及式III化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20058004239300101
其中：
R25和R26各自独立为H或低级烷基；
R27、R28、R29和R30各自为烷氧基；
R31为H或低级烷基。
本发明的再一方面为式IV化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R41和R42各自独立为羟基或烷氧基；和
R43和R44各自独立为羟基或烷氧基。
本发明的再一方面为下式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20058004239300111
根据本发明的再其它实施方案，本发明涉及治疗癌症的方法，该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的上式化合物或姜黄素。可治疗的癌症的实例包括但不限于皮肤癌、小细胞肺癌、睾丸癌、淋巴瘤、白血病、食管癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、中枢神经系统癌、肝癌和前列腺癌。
根据本发明的还其它实施方案，本发明涉及诱导雄激素受体拮抗剂活性的方法，该方法包括使癌细胞与雄激素受体拮抗剂有效量的上式化合物或姜黄素接触。
根据本发明的其它实施方案，本发明涉及在患有与雄激素有关病症的患者中，通过给予上式化合物或姜黄素诱导雄激素受体拮抗剂活性的方法。与雄激素有关的病症的实例包括但不限于秃发、多毛症、行为障碍、痤疮和其中非常需要抑制精子发生的不受抑制的精子发生。
                    附图简述
图1举例说明姜黄素类似物(1-20)的结构；
图2举例说明姜黄素类似物(21-44)的结构；
图3A举例说明通过羟基氟他胺(HF)和选择的化合物抑制DHT介导的MMTV转录AR活性；
图3B举例说明通过羟基氟他胺(HF)和选择的化合物抑制DHT介导的MMTV转录AR活性；和
图3C举例说明通过羟基氟他胺(HF)和选择的化合物抑制DHT介导的MMTV转录AR活性。
                    发明详述
现在，结合附图下文将对本发明进行更全面的描述，这些附图进一步举例说明本文描述的发明。但本发明可以不同的形式实施，且不应视为限制本文中提出的实施方案。相反，提供这些实施方案，以便本发明公开的内容将本发明的范围彻底、完全并全面地提供给本领域技术人员。
用于本发明说明书中的术语仅用于描述具体实施方案的目的，并无意限制本发明。当在本发明说明书和权利要求书中使用时，除非上下文另外明确的指明，单数形式“一”和“该”将也包括其复数形式。
除另有定义外，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域中普通技术人员通常理解相同的含义。所有出版物、专利申请、专利和本文中提及的其它参考文献通过引用而整体结合到本文中。
本文中使用的术语“烷基”或“低级烷基”是指C1-C4、C6或C8烷基，它们可以为直链或支链的和饱和或不饱和的。
本文中使用的“姜黄素”是指下式化合物：
Figure A20058004239300121
可用姜黄素或其药学上可接受的盐实施本文中所述方法。
“环烷基”在本文中同样是特定的，且通常为C3、C4或C5-C6或C8环烷基。
类似地，本文中使用的“烯基”或“低级烯基”是指C1-C4烯基，类似地，本文中使用的烷氧基或低级烷氧基是指C1-C4烷氧基。
本文中使用的“烷氧基”是指直链或支链、饱和或不饱和氧-烃链，包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。
本文中使用的术语“芳基”是指C3-C10环状芳族基团，例如苯基、萘基等，且包括取代的芳基例如甲苯基。
本文中使用的“卤基”是指任何卤素基团，例如氯、氟、溴或碘。在某些实施方案中，优选卤基为氟。
本文中使用的术语“羟基烷基”是指羟基取代的C1-C4直链或支链烷基，即-CH2OH、-(CH2)2OH等。
本文中使用的术语“氨基烷基”是指氨基取代的直链或支链C1-C4烷基，其中术语“氨基”是指NR′R″基团，其中R′和R″独立选自H或以上定义的低级烷基，即-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2等。
术语“四氢吡喃基”是指下式基团：
Figure A20058004239300131
本文中使用的术语“氧基烷基”是指氧取代的C1-C4烷基，即-OCH3，本文中使用的术语“氧基芳基”是指氧取代的C3-C10环状芳族基团。
术语“亚烷基二氧基”是指通式-ORNO-、-ORNORN-或-RNORNORN-的基团，其中各RN独立为烷基。
本文中使用的“治疗”是指可给予患病患者益处的任何类型的治疗，包括改善患者的状况(例如一种或多种症状)、延缓疾病发展、预防或延迟疾病发作等。
本文中使用的“药学上可接受的”表示根据疾病的严重性和治疗必要性，适合给予患者实现本文中所述治疗，无不适有害副作用的化合物或组合物。
本文中使用的“抑制”表示部分或完全消除的有效作用。
本文中使用的“雄激素”是指本领域技术人员通常已知的性激素，包括但不限于睾酮、二氢睾酮和雄甾烯二酮，以及作用机理与雄激素相似的已知化合物，例如雄激素受体激动剂。“雄激素”涉及激素或化合物或其组合。
本文中使用的“抗雄激素撤除综合征”是指特征在于给予抗雄激素疗法后，血清前列腺特异性抗原(PSA)浓度无变化或增加，且在停止抗雄激素疗法后，随后观察到PSA浓度下降的现象。
本文中使用的“雄激素受体拮抗剂”是指部分或完全抑制雄激素受体激动剂活性的化合物。
本文中使用的“与雄激素有关的病症”是指其中雄激素或雄激素组合在观察到的病症中起作用的病症。
本发明主要涉及人患者的治疗，但也可用于其它动物患者(即哺乳动物、鸟类)兽医目的的治疗。优选哺乳动物，尤其优选人。
如上所述，本发明的第一方面为式I或Ia化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20058004239300141
其中：
R′和R″各自独立选自H、烷氧基和卤基；
Ra和Rb各自独立选自H、烷基和卤基；
R1和R2各自独立选自H、羟基、烷氧基、硝基、氨基和二烷基氨基；
R3和R4各自独立选自H、羟基、卤基、烷氧基和-OR7C(O)R8，其中R7为低级亚烷基，R8为烷氧基；
或R1和R3一起为亚烷基二氧基；
或R2和R4一起为亚烷基二氧基；
R5和R6各自独立选自H、卤素、硝基和烷氧基；
X1为N，或X1为与H、烷氧基或硝基键合的C；且
X2为N，或X2为与H、烷氧基或硝基键合的C；
条件是其中排除姜黄素。
在式I和Ia化合物的某些特定实施方案中，R′和R″中的至少一个为烷氧基或卤基。
在式I和Ia化合物的某些特定实施方案中，Ra为卤基，Rb为H、烷基或卤基，优选烷基。
在式I和Ia化合物的某些特定实施方案中，R1和R2各自独立选自烷氧基、硝基、氨基和二甲基氨基。
在式I和Ia化合物的某些特定实施方案中，R1和R3一起为亚甲二氧基或亚乙二氧基。
在式I和Ia化合物的某些特定实施方案中，R2和R4一起为亚甲二氧基或亚乙二氧基。
在式I和Ia化合物的某些特定实施方案中，R5和R6各自独立选自H、F和硝基。
本发明的再一方面为式II化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20058004239300151
其中：
R11和R12各自独立选自烷氧基、硝基、氨基和二烷基氨基；
R13和R14各自独立选自羟基、烷氧基、-OR18C(O)R19，其中R18为低级亚烷基或亚烯基，R19为烷氧基和四氢吡喃基；
或R11和R13一起为亚烷基二氧基；
或R12和R14一起为亚烷基二氧基；
R15和R16各自独立选自H、卤素和硝基；
R17为-R20C(O)OR21，其中R20为亚烷基或亚烯基，R21为H或烷基；
X3为N，或X3为与H、烷氧基或硝基键合的C；且
X4为N，或X4为与H、烷氧基或硝基键合的C。
在式II化合物的某些特定的实施方案中，R20为亚烯基。
在式II化合物的某些特定的实施方案中，R13和R14为四氢吡喃基。
在式II化合物的某些特定的实施方案中，R11和R12各自独立选自烷氧基、硝基、氨基和二甲基氨基。
在式II化合物的某些特定的实施方案中，R11和R13一起为亚甲二氧基或亚乙二氧基。
在式II化合物的某些特定的实施方案中，R12和R14一起为亚甲二氧基或亚乙二氧基。
在式II化合物的某些特定的实施方案中，R15和R16各自独立选自H、F和硝基。
根据本发明的还其它实施方案，本发明涉及式III化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20058004239300161
其中：
R25和R26各自独立为H或低级烷基；
R27、R28、R29和R30各自为烷氧基；
R31为H或低级烷基。
本发明的再一方面为式IV化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20058004239300171
其中：
R41和R42各自独立为羟基或烷氧基；且
R43和R44各自独立为羟基或烷氧基。
本发明的再一方面为下式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20058004239300172
A.具体化合物
本发明范围中的具体化合物包括但不限于：
Figure A20058004239300173
以下描述本发明化合物的其它实例。
B.化合物的合成
对本领域技术人员而言，以下通用合成方法的各种变化形式是显而易见的，并应视为在本发明的范围内。
图1和2显示姜黄素类似物和1，3-二芳基-1，3-二酮基丙烷衍生物的结构。使含次要组分2和3的市售姜黄素(Aldrich)通过柱层析(硅胶，CHCl3-MeOH)，得到姜黄素(1)、去甲氧基姜黄素(2)和二去甲氧基姜黄素(3)。将1用重氮甲烷处理，得到二甲基化的姜黄素(4)和一甲基化的姜黄素(9)。用碘甲烷和K2CO3将1甲基化，得到三甲基化衍生物10，其中也在C-4位引入甲基。通过将1-4和组氨酸酰肼、AcOH和p-TsOH一起加热过夜，合成化合物5-8。将1用10％Pd-C氢化，得到11-13的混合物。类似地，通过将4和10氢化，分别得到化合物14-16和17-18。将1和氯乙酸甲酯、NaI和K2CO3在丙酮中一起加热，得到一甲氧基羰基甲基醚18和二甲氧基羰基甲基醚19的混合物，通过制备TLC(PLC)将它们分离。通过本领域中已知方法，由苯或香草醛和4-乙酰基-5-氧代己酸乙酯制备化合物21-23。Pedersen等，Liebigs Ann.Chem.，1557-1569(1985)。化合物21-23组成不可分离的酮-烯醇式互变异构体混合物。在我们以前的论文中描述了24-38的合成。Ishida等，Cancer Lett，159.135-140(2000)。Ishida等，Synthesisand Evaluation of Curcumin Analogues as Cytotoxic Agents(细胞毒药物姜黄素类似物的合成和评价)。未公布数据。化合物39-44购自Aldrich，Inc(Milwaukee，WI)。
C.药学上可接受的盐
本文中使用的术语“活性药物”包括化合物的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐是保留需要的母体化合物的生物活性，而没有不期望毒理学作用的盐。此类盐的实例是(a)由例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸形成的酸加成盐；和由例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、葡糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、棕榈酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸等有机酸形成的盐；和(b)由元素阴离子例如氯、溴和碘形成的盐。
或者，用于制备本发明组合物的活性药物可以是活性药物的药学上可接受的游离碱形式。因为化合物的游离碱比盐难溶，所以用游离碱组合物提供将活性药物更持续的释放至靶区域。尚未进入溶液的靶区域中的活性药物不能引起生理反应，但可用作逐渐进入溶液的可生物利用药物的贮库。
D.药物制剂
姜黄素和本发明姜黄素类似物可作为药物活性剂使用，且可以采用散装形式。但更优选，这些化合物配制为用于给药的药物制剂。可用任何合适的药物制剂作为载体给予本发明的化合物。
可配制本发明化合物以便给药治疗各种病症。在制备本发明药物制剂时，通常将本发明化合物及其生理上可接受的盐或它们的酸衍生物(下文称“活性化合物”)与其中可接受的载体混合。在与制剂中任何其它成分配伍且必须对患者无害的意义上，载体自然必须是可接受的。载体可以为固体或液体或二者，优选与化合物配制成单位剂量制剂，例如可含0.5％-95％(重量)活性化合物的片剂。可将一种或多种活性化合物加入本发明制剂中，该制剂可通过任一熟知的药剂学技术制备，该技术基本上由使各组分，任选包括一种或多种辅助成分混合组成。
尽管在任何给出的情况中，大多数合适的途径将取决于所治疗病症的性质和严重性、所用的特定活性化合物的性质，但本发明制剂包括适合口服、直肠、局部、口颊(例如舌下)、肠胃外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)和透皮给药的那些。
适合口服给药的制剂可以离散的单位提供，例如胶囊剂、扁囊剂、锭剂或片剂，它们各自含有预定量的活性化合物；散剂或颗粒剂；水或非水液体的溶液剂或混悬剂；或水包油或油包水乳剂。此类制剂可通过任何合适的药剂学方法制备，这些方法包括使活性化合物和合适的载体(可含有一种或多种上述辅助成分)组合在一起的步骤。
一般而言，通过使活性化合物与液体或固体微粉载体或二者均匀和充分的混合，然后，如必要使得到的混合物成形，制备本发明制剂。例如，可通过将含有活性化合物，任选含有一种或多种辅助成分的粉末或颗粒压缩或模制，制备片剂。可通过将任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂/分散剂混合的，自由流动形式例如粉末或颗粒形式的化合物，在合适的机器上压缩制备压制片。可通过将用惰性液体粘合剂润湿的粉状化合物，在合适的机器上模塑制备模制片。
适合口颊(舌下)给药的制剂包括在矫味基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶中含活性化合物的锭剂；和在惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶合化合物的软锭剂。
适合肠胃外给药的本发明制剂适宜包括活性化合物的无菌水性制剂，优选这些制剂与预定接受者的血液等渗。可通过皮下、静脉内、肌内或皮内注射方式给予这些制剂。可通过使化合物与水或甘氨酸缓冲剂混合，将得到的溶液灭菌并使其与血液等渗，便利地制备此类制剂。
优选，适合直肠给药的制剂以单位剂量栓剂提供。可通过使活性化合物与一种或多种常规固体载体例如可可脂混合，然后使得到的混合物成形，制备这些栓剂。
优选，适合局部施用至皮肤的制剂采用以下形式：软膏剂、霜剂、洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油。可使用的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇、透皮吸收促进剂及其两种或多种的组合。
适合透皮给药的制剂可以离散的贴剂提供，该贴剂适合与接受者的表皮保持长时间的充分接触。适合透皮给药的制剂还可通过离子导入法释放(参见例如Pharmaceutical Research 3(6)：318(1986))，通常采用活性化合物的任选缓冲的水溶液形式。合适的制剂包含柠檬酸盐或bis\tris缓冲剂(pH 6)或乙醇/水，并含有0.01-0.2M活性成分。
E.使用方法
除本文所述式的化合物外，本发明还提供有效治疗方法。例如，本发明提供诱导抗肿瘤细胞的细胞毒性、抗促肿瘤活性、抗炎活性的方法。更尤其是，本发明提供诱导雄激素受体拮抗剂活性的方法。雄激素受体拮抗剂活性是抑制雄激素相关肿瘤或癌细胞生长的有效手段。
可抑制的癌细胞包括以下癌的细胞：皮肤癌、小细胞肺癌、睾丸癌、淋巴瘤、白血病、食管癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、中枢神经系统癌、肝癌和前列腺癌。
本发明还提供在癌症患者中治疗癌症的方法。这些患者也包括患有抗雄激素撤除综合征的患者。该方法包括给予患者有效的癌症-治疗量的本发明的式化合物。该方法可用于治疗各种癌细胞，所述癌包括但不限于皮肤癌、小细胞肺癌、睾丸癌、淋巴瘤、白血病、食管癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、中枢神经系统癌、肝癌和前列腺癌。
具有抗雄激素活性的化合物也具有治疗雄激素-促使的毛发病症例如秃发和多毛症的有效治疗潜力。抗雄激素化合物还可以为治疗有效的雄性避孕形式，其中本领域技术人员通常已知和理解需要雄激素维持精子发生。另外，具有抗雄激素活性的化合物可有效治疗包括但不限于攻击性、暴力行为和性侵害的行为障碍。抗雄激素化合物还可治疗有效性治疗因激素水平改变引起的痤疮，该激素包括与痤疮病症有关的雄激素。
尽管本发明方法可用于其它患者，尤其哺乳动物患者包括但不限于马、牛、狗、兔、家禽、绵羊等的兽医目的，但可用本发明方法治疗的患者通常为人患者。如上所述，本发明提供药物制剂，该药物制剂含在药学上可接受的载体中的本文中所述式化合物，或其药学上可接受的盐，用于任何合适的给药途径，包括但不限于口服、直肠、局部、口颊、肠胃外、肌内、皮内、静脉内和透皮给药。
任何具体化合物的治疗有效剂量在化合物与化合物之间、患者与患者之间将有些不同，并将取决于患者的状况和递药途径。作为一般的建议，约0.1至约50mg/kg剂量将有疗效，口服和/或气雾剂给药可采用还更高的剂量。关于较高水平的毒性可将静脉内剂量限制至较低水平，例如最高达约10mg/kg，基于活性碱的重量计算所有重量，包括使用盐的情况。通常，静脉内或肌内给药使用约0.5mg/kg至约5mg/kg的剂量。口服给药可使用约10mg/kg至约50mg/kg的剂量。
在以下非限定性实施例中更详细地解释了本发明。
                    实施例1
A.材料和方法
含次要组分2和3的市售姜黄素(Aldrich)通过柱层析(硅胶，CHCl3-MeOH)，得到化合物1-3。化合物39-44购自Aldrich，Inc(Milwaukee，WI)。
二甲基姜黄素(4)
将姜黄素(1)的Et2O和MeOH溶液用过量重氮甲烷的乙醚溶液处理24h。将溶剂真空除去，残渣经硅胶柱层析和PLC纯化，得到4的黄色针状物(收率19.8％)；
                          mp 129-130℃(MeOH)(Roughley et al.，J.Chem.Soc.Perkin I，2379-2388(1973))(128-130℃)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.93(12H，s，OCH3x4)，5.82(1H，s，1-H)，6.48(2H，d，16Hz)，6.88(2H，d，J＝8Hz)，7.08(2H，bs)，7.15(2H，bd)，7.61(2H，J＝16Hz)；13CNMR(300MHz，CDCl3)：δ55.9，56.0，101.3，109.8，111.1，122.0，122.6，128.1，140.4，149.2，151.0，183.2
制备吡唑衍生物(8)
向1-4的丁醇和乙醇溶液中加入组氨酸酰肼(1当量)、乙酸和p-TsOH。将溶液回流24h，然后将溶剂真空除去。残渣经硅胶柱层析和PLC纯化。
化合物8：黄色粉末(收率17.5％)，
                                             mp 166-168℃(MeOH)；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ3.92(6H，s，OCH3x2)，3.94(6H，s，OCH3x2)，6.62(1H，s，1-H)，6.86(2H，d，J＝8Hz)，6.93(2H，d，J＝16Hz)，7.04(2H，dd，J＝8，2Hz)，7.06(2H，bs)，7.05(2H，d，J＝16Hz)；13CNMR(300MHz，CDCl3)：δ55.8，55.9，99.6，108.6，111.2，115.8，120.1，129.7，130.6，149.1，149.3；
元素分析：C23H24N2O4·1·1/4H2O：理论值：C，66.57；H，6.44；N，6.75。实测值：C，66.44；H，6.19；N，6.27。
一甲基姜黄素(9)
将姜黄素(1)的MeOH溶液用过量重氮甲烷的Et2O溶液处理24h。将溶剂除去后，残渣经硅胶柱层析和PLC纯化，得到黄色无定形固体(收率20％)；
                  mp 89-91℃，[α]D-3.6(c＝1.14，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.93(9H，s，OCH3x3)，5.81(1H，s，1-H)，5.94(1H，bs，OH)，6.49(2H，bd，J＝15Hz)，6.93(1H，d，J＝8Hz)，6.97(1H，d，J＝8Hz)，7.10(4H，m)，7.60(2H，bd，J＝15Hz)；EIMS m/z 382(M*)，
HRFABMS 382.1396(M+H+)(C22H22O6理论值：382.1416)。
1、4和10氢化(11-18)
在H2(45psi)下，用帕尔装置将原料的EtOAc溶液和10％Pd-C一起振摇过夜。将溶液过滤，真空浓缩，得到残渣，经硅胶柱层析和PLC纯化。
四氢姜黄素(11)：白色粉末，
                                   mp 92-93℃(Roughley et al.，J.Chem.Soc.Perkin I，2379-2388(1973)，95-96℃)，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.53-2.58(3H，m)，2.78-2.88(5H，m)，3.87(6H，s，OCH3x2)，5.43(1H，s，1-H)，5.50(2H，s，ArOH)，6.65(2H，d，J＝8Hz)，6.69(2H，s)，6.83(2H，d，J＝8Hz)；13CNMR(300MHz，CDCl3)：δ31.3，40.4，55.8，99.8，111.0，114.3，120.8，132.6，144.0，146.4和193.2.
六氢姜黄素(12)：白色粉末，
                                  mp 87-88℃(Roughley，P.J.et al.，J.Chem.Soc.Perkin I，2379-2388(1973)，78-80℃)，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.60-1.81(2H，m)，2.53-2.97(8H，m)，3.85(6H，s，OCH3x2)，4.06(1H，m，2-H)，6.70(4H，m)，6.80(2H，d，J＝8Hz)；13CNMR(300MHz，CDCl3)：δ29.7，31.7，38.8，45.8，49.8，56.3，67.4，111.5，111.6，114.8，114.9，121.2，121.4，133.0，134.2，144.2，144.5，146.9，147.9和211.9.
八氢姜黄素(13)：无色油状物，
                                          1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.61(2H，m)，1.75(4H，m)，2.53-2.70(4H，m)，3.80(6H，s，OCH3x2)，3.91(2H，brs)，6.13(2H，s，ArOH)，6.65(2H，d，J＝8Hz)，6.69(2H，bs)6.82(2H，bd，J＝8Hz)，13CNMR(300MHz，丙酮-d6)：δ31.1，39.8，42.6，35.6，72.0，111.0，114.3，120.6，133.6，143.6和146.4.
化合物14：白色粉末(收率26.0％)，
                                                     mp 60-61℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.56(3H，m)，2.86(5H，m)，3.85(12H，s，OCH3x4)，5.44(1H，s，1-H)，671(4H，m)，6.78(2H，bd)；
元素分析：C23H28O6·1/4H2O：理论值：C，68.21；H，7.09。实测值：C，68.25；H，7.06。
化合物15：白色粉末(收率20.0％)，
                                               mp 94-95℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.65-1.80(2H，m)，2.53-2.84(8H，m)，3.85(12H，s，OCH3x4)，4.05(1H，bs，2′-H)，6.68-7.23(4H，m)，6.79(2H，bd)，
元素分析：C23H30O6·1/4H2O：理论值：C，67.88；H，7.55。实测值C，67.73；H，7.49。
化合物16：无色油状物(收率4.2％)，
                                             mp 60-61℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.55-1.65(4H，m)，1.73-1.82(3H，m)，2.60-2.72(3H，m)，3.86(6H，s，OCH3x2)，3.87(8H，bs，OCH3x2，2，2′-H)，6.72-6.78(4H，m)，6.79(2H，bd)，727(2H，s，OHx2)，EIMS m/z：404(M+)，HRFAB-MS m/z 404.219070(M+H)+(C23H32O6理论值：404.2198891)。
化合物17：无色油状物(收率5.9％)，
                                                1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.10(3H，d)，1.80(1H，m)，2.43-2.82(8H，m)，3.86(6H，s，OCH3x2)，3.87(6H，s，OCH3x2)，3.94(1H，bs，2′-H)*.70-6.78(6H，m)，EIMS m/z 416(M+).
化合物18：无色油状物(收率6.95％)，
                                                 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.95(3H，d，1-CH3)，1.52(1H，m)，1.84(2H，m)，2.67(6H，m)，3.83(14H，bs，OCH3x4，2，2′-H)，6.78(6H，m)；EIMS m/z：418(M+)，HRFAB-MS m/z 418.236618(M+H)+
(C24H34O6理论值：418.2355392)。
制备19和20
搅拌下，使姜黄素(1,100mg，0.81mmol)的丙酮(20mL)溶液以及氯乙酸甲酯(2mL)和NaI(20mg)的混合物与无水碳酸钾(176mg)一起回流24h。过滤后，将溶剂除去，残渣经硅胶柱层析纯化，得到相应的乙酸甲酯19和20。
化合物19：黄色粉末(收率20.0％)，
                                         mp 60-61℃，mp 66-67℃，[α]D-2.4(c＝2.08，CHCl3)；1H NMR(300MHz，丙酮-d6)：δ3.73(3H，s，-COOCH3)，3.86(6H，s，OCH3x2)，4.79(2H，s，O-CH2-COO)，5.99(1H，s，1-H)，6.70和6.73(两者为1H，d，J＝15.3Hz)，6.88(1H，d，J＝8Hz)，6.94(1H，d，J＝8Hz)，717(2H，m)，7.33(2H，m)，7.59和7.61(两者为1H，d，J＝15.3Hz)，13CNMR(300MHz，CDCl3)：d 51.8，55.9，55.9，65.9，101.4，111.2，111.6，114.3，115.9，121.8，122.6，123.0，123.5，127.6，128.7，129.8，140.3，141.3，148.4，149.8，150.0，150.4，169.4，183.4，184.6；
元素分析：C24H24O8·3/4H2O：理论值：C，63.50；H，5.66。实测值：C，63.53；H，5.65。
化合物20：黄色粉末(收率20.0％)，
                                            mp 141-142℃(MeOH)，[α]D-0.29(c＝5.86，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.80(6H，s)，3.93(6H，s)，4.73(4H，s，O-CH2-COOx2)，5.82(1H，s，1-H)，6.50(2H，d，J＝16Hz)，6.79(2H，d，J＝8Hz)，7.09(4H，bs)，7.58(2H，d，J＝16Hz)，13C NMR(300MHz，CDCl3)：d52.3，56.0，66.0，101.4，110.7，113.6，122.0，122.7，129.5，140.1，149.0，149.7，169.0，183.1；
元素分析：C27H28O10·1/2H2O：理论值：C，62.18；H，5.60。实测值C，62.31；H，5.57。
化合物21：黄色无定形固体(收率3.0％)，
                                                            1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.58(2H，m)，2.95(2H，m)，7.12(2H，d，J＝15Hz)，7.40(6H，m)，7.60(4H，m)，7.81(2H，d，J＝15Hz)，12.65(1H，bs)；
元素分析：C22H20O4：理论值：C，75.84，H，5.79。实测值：C，75.56，H，5.74。
化合物22：黄色无定形固体(收率25.0％)，元素分析：C26H28O8：理论值：C，66.66，H，6.02，实测值：C，66.38，H，6.16。
化合物23：黄色粉末(收率45.0％)，mp 144-146℃(MeOH)(Pedersen等，Liebigs Ann.Chem.1557-1569(1985)，71-73℃(CH2Cl2))
元素分析：C24H26O8·2·1/2H2O：理论值：C，59.87；H，5.23。
实测值C，59.94；H，5.11。
通过将它们的物理光谱数据与文献中报道的那些数据对比，确证1-4、10-13、22和23的结构。Pedersen等，Liebigs Ann.Chem.1557-1569(1985)，Roughley等，J.Chem.Soc.Perkin I，2379-2388(1973)。
B.抑制DHT介导的转录活性
细胞培养和转染
将人前列腺癌DU145和PC-3细胞保存在Dulbecco极限必需培养基(DMEM)中，该培养基含青霉素(25单位/mL)、链霉素(25μg/mL)和10％胎牛血清(FCS)。为了AR反式激活测定，用AR表达质粒和报道基因转染PC-3细胞。由于内源性AR辅激活蛋白含量低，故用AR和ARA70的表达质粒和报道基因转染DU-145细胞。采用先前Miyamoto等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95，7379-7384(1998)中描述的条件，但略做改进。
按照生产商(Qiagen，Chatsworth，CA)的方法，用SuperFect试剂盒进行转染。简而言之，先将1×105细胞接种在35-mm皿中，24h后进行转染，然后用AR表达质粒(野生或突变型)或pSG5ARA70共转染报道质粒、含MMTV-LTR启动子和AR结合元件的MMTV-萤光素酶。用PRL-TK作为转染效力的内控。在所有转录激活测定中，均用pSG5将DNA总量调至3.0g。转染2h后，将培养基换为DMEM-10％碳吸附血清培养基，14-16h后，用DHT、抗雄激素或测试化合物处理细胞。再过14-16h后，收获细胞，用萤光素酶测定法(Promega，Dual Luciferase Assay System，Madison，WI)测量萤光素酶活性。按与内部萤光素酶阳性对照对比得到的相对萤光素酶活性表示数据。
C.结果和讨论
该工作的目的是研究新姜黄素类似物的抗雄激素受体拮抗剂活性。在本文中，报道了作为抗雄激素受体拮抗剂和抗肿瘤药物的新姜黄素类似物的合成和评价。
用两种不同人前列腺癌细胞PC-3和DU-145，测试了47个姜黄素衍生物(1-47)对AR的拮抗活性(图3A-C)。母体化合物姜黄素(1)在所有情况中均无活性。但是，当用经野生型AR转染的PC-3细胞测定时，二甲基化姜黄素(4)显示出显著的拮抗活性(使DHT诱导的AR活性减少70％)，并比HF活性更强(使DHT诱导的AR活性减少16％，图3A)。当用经突变型LNCaP AR和ARA70转染的DU-145细胞测定时，化合物4也显示出最高的拮抗剂活性(显示使DHT诱导的AR活性减少45％，图3B)，表明化合物4是正常和突变型AR的有效拮抗剂。
为在该系列化合物中确定AR拮抗剂活性所需要的结构，用PC-3细胞测定系统进行构-效关系(SAR)研究。与4相比，一甲基化姜黄素(9)在一个苯环的对位缺少一个O-甲基，明显比4活性低(图3B)。因此，4的双(3，4-二甲氧基苯基)基团对活性很重要。在4的C-4上引入甲基(10)，导致活性下降(图3B)。通过将4氢化得到的化合物14和15与HF的效力相同，使DHT诱导的AR活性减少18％，但与4相比活性相当低(图3A)。将4的β-二酮部分转化为相应的吡唑衍生物8，活性大大下降。另外，含4中存在的二-芳基基团但缺少共轭双键的1，3-二(3，4-二甲氧基苯基)-1，3-丙二酮(39)比4活性低(图3A和3B)，表明共轭双键也对4的活性有贡献。这些观察结果提示，双(3，4-二甲氧基苯基)基团和共轭β-二酮部分对活性至关重要。
图3C中的数据表明有些不同的细胞测定系统，其中用用野生型AR和ARA70转染的DU-145细胞测定抗雄激素活性。在该测定系统中，显示化合物4、20、22、23和39的活性相当，或比HF更强的抗雄激素活性。化合物20和22几乎等效(分别减少54％和53.8％)，且活性比4略微高(49.9％)。因为姜黄素(1)本身无活性，所以在酚羟基上引入甲氧基羰基甲基(20)或在C-4上引入乙氧基羰基乙基(22)，在野生型AR和ARA70的存在下，在DU-145细胞中，对抗AR活性有很大贡献。
在该研究中，我们还研究了氟代二芳基庚烷类似物24-29和环状二芳基庚烷类似物30-38化合物的抗雄激素活性。化合物24-29在两个苯环上具有氟或三氟甲基取代基，但显示出的活性弱或无活性。在环状二芳基庚烷类似物30-38中，化合物30活性最强，其活性几乎与HF相同(图3A和3C)。其余环状二芳基庚烷类似物显示出弱拮抗活性。
最后，我们制备了许多姜黄素类似物，并在3种不同测定条件下，用人前列腺癌细胞系，评价了它们潜在的抗雄激素活性。在所有测定中，化合物4显示出有希望的抗雄激素活性。已鉴定出化合物4、20、22、23和39是新的一类抗雄激素药物。SAR研究表明，双(3，4-二甲氧基苯基)部分、共轭β-二酮和C-4上的乙氧基羰基乙基在拮抗活性中起重要作用。
                    实施例2
合成和表征其它姜黄素类似物
其它姜黄素类似物见下表1所示。
表1.姜黄素类似物
Figure A20058004239300311
Figure A20058004239300331
Figure A20058004239300341
前述化合物合成如下：
用Pedersen等开发的策略对合成方法进行了改进。将乙酰丙酮(0.2ml，2mmol)和硼酸酐(100mg，1.4mmol)溶于15ml乙酸乙酯。将溶液在70℃下搅拌0.5小时。加入5-羟基甲基呋喃(506mg，4mmol)和硼酸三丁酯(1.08ml，4mmol)。将混合物搅拌30min。然后在15min内，滴加丁胺(0.3ml，3mmol)的EtOAc(4ml)溶液。继续在85℃下搅拌5小时。然后通过加入8ml 1N HCl，并在60℃下搅拌0.5小时，将混合物水解。将有机层分离。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层洗涤至中性，经无水硫酸钠干燥。将溶剂真空除去。粗产物经CombiFlash柱层析纯化，用己烷-EtOAc洗脱。得到68mg红色粉末，收率12％。
                                                                  1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.67(4H，s)，5.74(H，s)，6.40(2H，d，J＝3.3Hz)，6.53(2H，d，J＝15.3Hz)，6.58(2H，d，J＝3.3Hz)，7.43(2H，d，J＝15.6Hz).
将香草醛(1.52g，10mmol)和硼酸三丁酯(2.7ml，10mmol)溶于8ml乙酸乙酯。搅拌下，向该溶液中加入丙酮(0.37ml，5mmol)。将溶液搅拌10min。滴加丁胺(1ml，10mmol)的EA(5ml)溶液。将溶液在50℃下搅拌数小时。加入7ml 1N HCl。将混合物在50℃下搅拌0.5小时。
                                                           1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.94(6H，s)，6.90(2H，d，J＝8.4Hz)，6.95(2H，d，J＝15.6Hz)，7.11(2H，d，J＝1.8Hz)，7.20(2H，dd，J＝1.8Hz，J＝8.4Hz)，7.68(2H，d，J＝15.6Hz).
Figure A20058004239300361
将乙酰丙酮(3.1ml，30mmol)和硼酸酐(1.5g，21mmol)溶于20ml乙酸乙酯。将溶液在70℃下搅拌1小时。向该溶液加入香草醛(1.52g，10mmol)和硼酸三丁酯(2.7ml，10mmol)。将混合物搅拌30min。在85℃下，在15min内，滴加丁胺(1ml，10mmol)的EtOAc(7ml)溶液。继续在100℃下搅拌1小时。然后在50℃下，通过加入20ml 1N HCl，并在50℃下搅拌0.5小时，将混合物水解。将有机层分离。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层洗涤至中性，经无水硫酸钠干燥。将溶剂真空除去。粗产物经闪柱层析纯化，用己烷-EtOAc洗脱。得到黄色粉末，收率49％。
                                                                    1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.16(3H，s)，3.94(3H，s)，5.63(H，s)，6.33(H，d，J＝15.9Hz)，6.92(H，d，J＝8.1Hz)，7.01(H，d，J＝1.8Hz)，7.10(H，dd，J＝8.1Hz，J＝1.8Hz)，7.53(H，d，J＝15.9Hz).
LL-17：
在80℃下，将LL-1(468，2mmol)和硼酸酐(100mg，1.4mmol)溶于10ml EtOAc。将溶液搅拌1小时。向该混合物中加入含3，4-二甲氧基苯甲醛(365mg，2.2mmol)和硼酸三丁酯(0.54ml，2mmol)的10mlEtOAc溶液。搅拌0.5小时后，将哌啶(0.08ml)加入混合物。搅拌2小时后，在50℃下，加入4ml 0.4N HCl。在50℃下，将混合物剧烈搅拌0.5小时。将合并的有机层洗涤至中性，经无水硫酸钠干燥。将溶剂真空除去。将粗产物纯化，得到67.2mg LL-17，收率8.8％。
                                        ESI-MS m/z 381.1(M-1)+ 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.94(9H，s)，5.81(H，s)，6.48(2H，d，J＝12.6Hz)，6.87-7.14(6H，m)，7.60(2H，d，J＝12.6Hz).
Figure A20058004239300371
LL-18：制备方法与LL-17的相同，收率50％(以LL-1和4-羟基苯甲醛为原料)。橙色粉末。
                                           ESI-MS m/z 337.1(M-1)+；1H NMR(300MHz，CD3COCD3)：δ3.93(3H，s)，5.98(H，s)，6.70(2H，d，J＝15.9Hz)，6.87-6.92(3H，m)，7.19(H，dd，J＝8.4Hz，J＝1.8Hz)，7.35(H，d，J＝1.8Hz)，7.56-7.64(4H，m).
Figure A20058004239300372
将乙酰丙酮(3.1ml，30mmol)和硼酸酐(1.5g，21mmol)溶于20ml乙酸乙酯。将溶液在70℃下搅拌0.5小时。加入3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(1.52g，10mmol)和硼酸三丁酯(2.7ml，10mmol)。将混合物在70℃下搅拌30min。然后在85℃下，在15min内，滴加丁胺(1ml，10mmol)的EtOAc(7ml)溶液。在100℃下继续搅拌1小时。然后通过加入20ml 1N HCl，并在50℃下搅拌0.5小时，将混合物水解。将有机层分离。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层洗涤至中性，经无水硫酸钠干燥。将溶剂真空除去。将粗产物纯化。得到1.04gLL-27-A和248mg LL-27-B。
                                        ESI-MS m/z 367.1(M-1)+；1H NMR(300MHz，CD3COCD3)：δ4.01(6H，s)，6.01(H，s)，6.66(2H，d，J＝15.6Hz)，7.03(2H，d，J＝8.1Hz)，7.20(2H，dd，J＝2.1Hz，J＝8.1Hz)，7.26(2H，d，J＝2.1Hz)，7.65(2H，d，J＝15.3Hz).
Figure A20058004239300381
将乙酰丙酮(3.1ml，30mmol)和硼酸酐(1.5g，21mmol)溶于20ml乙酸乙酯。将溶液在70℃搅拌0.5小时。加入2，3，4-三甲氧基苯甲醛(1.96g，10mmol)和硼酸三丁酯(2.7ml，10mmol)。将混合物在70℃下搅拌30min。然后在85℃下，在15min内，滴加丁胺(1ml，10mmol)的EtOAc(7ml)溶液。在100℃下继续搅拌1小时。然后通过加入20ml1N HCl，并在50℃下搅拌0.5小时，将混合物水解。将有机层分离。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层洗涤至中性，经无水硫酸钠干燥。将溶剂真空除去。将粗产物纯化。得到1.25g LL-32-A和150mg LL-32-B。
                          1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.89(6H，s)，3.90(6H，s)，3.94(6H，s)，5.83(H，s)，6.64(2H，d，J＝15.9Hz)，6.71(2H，d，J＝9Hz)，7.31(2H，d，J＝8.7Hz)，7.85(2H，d，J＝16.2Hz).
Figure A20058004239300382
LL-35：制备方法与LL-17的相同，收率55％(以LL-32-A和3，4-二甲氧基苯甲醛为原料)。
                                            ESI-MS m/z 427.2(M+H)+，449.3(M+Na)1；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.89(3H，s)，3.91(3H，s)，3.93(3H，s)，3.94(6H，s)，5.83(H，s)，6.51(H，d，J＝15.9Hz)，6.63(H，d，J＝15.9Hz)，6.71(H，d，J＝8.7Hz)，6.89(H，d，J＝8.4Hz)，7.09(H，d，J＝2.1Hz)，7.15(H，dd，J＝1.8Hz，J＝8.7Hz)，7.31(II，d，J＝8.7Hz)，7.61(H，d，J＝15.9Hz)，7.85(H，d，J＝16.2Hz).
Figure A20058004239300391
LL-36：制备方法与LL-17的相同，收率48％(以LL-33-A和3，4-二甲氧基苯甲醛为原料)。
                                            ESI-MS m/z 427.2(M+H)+，449.3(M+Na)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.89(3H，s)，3.90(3H，s)，3.93(3H，s)，3.94(3H，s)，3.95(3H，s)，5.84(H，s)，6.50(H，d，J＝15.6Hz)，6.51(H，s)，6.57(H，d，J＝16.2Hz)，6.88(H，d，J＝8.1Hz)，7.06(H，s)，7.08(H，d，J＝2.1Hz)，7.14(H，dd，J＝2.1Hz，J＝8.1Hz)，7.60(H，d，J＝15.9Hz)，7.96(H，d，J＝15.9Hz).
Figure A20058004239300392
向丙酮(0.36ml，5mmol)和3，4-二甲氧基苯甲醛(1.66g，10ml)的50ml 0.25M NaOH水溶液中加入1.5ml 25％w/w溴化十六烷基三甲基铵水溶液。将混合物在室温下剧烈搅拌20小时，用盐水稀释，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯溶液浓缩，然后进行柱层析。得到1.34g亮黄色粉末。收率75％。
                                  ESI-MS m/z 355.2(M+H)1；1H NMR(300MHz，CD3COCD3)：δ3.94(6H，s)，3.96(6H，s)，6.90(2H，d，J＝8.4Hz)，6.95(2H，d，J＝15.9Hz)，7.15(2H，d，J＝1.8Hz)，7.20(2H，dd，J＝1.8Hz，J＝8.4Hz)，7.69(2H，d，J＝15.9Hz)
Figure A20058004239300401
LL-46：制备方法与LL-17的相同，收率38％(以LL-40和3，4-二甲氧基苯甲醛为原料)。
                                             ESI-MS m/z 483.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，2.32-2.37(2H，m)，2.55(2H，t，J＝7.8Hz)，2.95(0.5H，t，J＝7.8Hz)，3.91-3.97(9H，m)，4.14(2H，q，J＝7.2Hz)，6.70(H，dd，J＝4.2Hz，J＝15.6Hz)，6.84-7.19(7H，m)，7.62-7.76(2H，m)；
Figure A20058004239300402
在-78℃下，搅拌下，向LDA(0.29ml，2M hex/THF，0.58mmol)的3ml THF溶液中加入3，4-二甲氧基肉桂酮(cinnamone)(100mg，0.48mmol)的THF(3ml)溶液。15min后，加入3，4-二甲氧基肉桂醛(85mg，0.44mmol)的THF(3ml)溶液。将混合物在-78℃下搅拌20min。然后用饱和NH4Cl将混合物淬灭。让溶液升温至环境温度，用乙酸乙酯萃取。经柱层析，得到22mg LL-55。收率13％。
                                                  1H NMR(300MHz，CD3COCD3)：δ2.93(2H，d)，3.80(6H，s)，3.85(6H，s)，4.13(H，d)，6.25(H，dd，J＝6Hz，J＝15.9Hz)，6.58(H，d，J＝15.9Hz)，6.80(H，d，J＝16.2Hz)，6.88(H，d，J＝8.7Hz)，6.90(H，dd，J＝0.9Hz，J＝8.7Hz)，7.00(H，d，J＝8.4Hz)，7.04(H，d，J＝0.9Hz)，7.25(H，dd，J＝0.9Hz，J＝8.7Hz)，7.34(H，d，J＝0.9Hz)，7.61(1H，d，J＝16.2Hz)
Figure A20058004239300411
将4-乙氧基(thoxy)羰基乙基姜黄素(153.1mg，0.33mmol)和二氢吡喃(0.73mL，7.32mmol)溶于含PPTS(8.3mg，0.033mmol)的3mL无水二氯甲烷中。将溶于在室温下搅拌48小时。然后将溶液用水洗涤。将溶剂真空除去。粗产物经CombiFlash层析纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到LL-61(134mg)，收率59％，黄色粉末，
                                                        mp 60-61℃；ESI MS m/z 635.2(M-1)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.25(3H，t)，1.57-2.17(12H，m)，2.96(0.57H，t)，3.62(4H，t)，3.91(6H，s)，4.13(2H，q)，5.47(2H，t)，6.72(2H，d，J＝15.6Hz)，6.90-7.18(6H，m)，7.44(2H，d，J＝15.6Hz)；
Figure A20058004239300412
在0℃下，在氮气下，将1，7-双-(3，4-二甲氧基苯基)-4-甲基-1，6-庚二烯-3，5-二酮(50.3mg，0.12mmol)的DMF溶液(2mL)加入不含油的NaH的DMF(2mL)悬浮液(10mg，60％，6mg，0.4mmol)中。将溶液在0℃下搅拌30min，然后在室温下搅拌2h。向该钠盐溶液中加入SelectfluoroTM(86.7mg，0.25mmol)的DMF(2mL)溶液。搅拌2h后，将溶液用EtOAc萃取，依次用5％H2SO4(10mL)、饱和NaHCO3溶液(10mL)洗涤。然后将溶剂真空蒸发。粗产物经闪柱层析纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到LL-62(25mg)，收率49％，黄色粉末。
               1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.97(3H，s)，3.90(6H，s)，3.95(6H，s)，6.83(2H，d，J＝7.8Hz)，6.87(2H，dd，J＝3Hz，J＝15.6Hz)，6.90(2H，d，J＝1.8Hz)，6.95(2H，dd，J＝1.8Hz，J＝7.8Hz)，7.75(2H，d，J＝15.6Hz)；
Figure A20058004239300421
将重结晶过的姜黄素(1.08g，2.94mmol)和二氢吡喃(2mL，20mmol)溶于含PPTS(74mg，0.29mmol)的30mL无水二氯甲烷中。将该溶液在室温下搅拌24小时。然后将溶液用水洗涤。将溶剂真空除去。粗产物经CombiFlash层析纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到LL-64B(1.12g)，收率66.8％，黄色粉末；
                                             ESI MS m/z 535.0(M-1)+；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.57-2.17(12H，m)，3.62(4H，t)，3.91(6H，s)，5.47(2H，t)，5.83(1H，s)，6.50(2H，d，J＝15.9Hz)，7.09-7.16(6H，m)，7.60(2H，d，J＝15.9Hz)；
元素分析：C31H36O8·1/4H2O计算值(理论值)：C，68.81；H，6.80。
实测值：C，68.86；H，6.83。
LL-65：
在0℃下，在氮气下，将LL-64B(55mg，0.10mmol)的THF溶液(3mL)加入不含油的NaH的THF(2mL)悬浮液(7mg，60％，4.2mg，0.17mmol)中。将溶液在0℃下搅拌30min，然后在室温下搅拌2h。向该钠盐溶液中加入丙炔酸乙酯(0.02mL，mmol)。搅拌2h后，将溶液用EtOAc萃取，依次用5％H2SO4(10mL)、饱和NaHCO3溶液(10mL)洗涤。然后将溶剂真空蒸发。粗产物经CombiFlash层析纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到LL-65(39.4mg)，收率62％，橙色粉末；mp 72-73℃；
                              ESI MS m/z 634.7M+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.34(3H，t)，1.5-2.2(12H，m)，3.62(4H，t)，3.92(6H，s)，4.28(2H，q)，5.49(2H，t)5.96(H，d，J＝15.6Hz)，7.00(2H，d，J＝15.6Hz)，7.08-7.16(6H，m)，7.76(2H，d，J＝15.3Hz)，7.83(H，d，J＝15.9Hz)；
元素分析：C36H42O10计算值(理论值)：C，68.12；H，6.67。实测值：C，67.82；H，6.73。
LL-66：
将LL-65(14.8mg，0.023mmol)和PPTS(5mg，0.02mmol)的EtOH(2.5mL)溶液在室温下搅拌3h。将溶液真空蒸发。经CombiFlash层析，用己烷-EtOAc洗脱，得到LL-66(10mg)。收率93％，橙色粉末，mp 106-106.5℃；
                                                                 ESI MSm/z 465.2(M-1)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.34(3H，t)，3.95(6H，s)，4.29(2H，四重峰)，5.96(2H，d，J＝15.6Hz)，6.95(2H，d，J＝8.2Hz)，6.96(1H，d，J＝15.6Hz)，7.05(2H，d，J＝2.1Hz)，7.17(2H，dd，J＝8.2Hz，J＝2.1Hz)，7.75(2H，d，J＝15.3Hz)，7.90(1H，d，J＝15.9Hz).
LL-80：合成方法与制备LL-66的相同，收率62％(以1，7-双(3，4-二甲氧基苯基)-1，6-戊二烯-3，6-二酮为原料)。红色粉末。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.34(3H，t)，3.95(12H，s)，4.29(2H，四重峰)，5.98(2H，d，J＝15.6Hz)，6.95(2H，d，J＝8.4Hz)，7.00(1H，d，J＝15.6Hz)，7.08(2H，d，J＝1.8Hz)，7.22(2H，dd，J＝8.4Hz，J＝1.8Hz)，7.77(2H，d，J＝15.3Hz)，7.91(1H，d，J＝15.6Hz).
HOJ-7：收率3％(以5mmol 2，4-二氟苯甲醛为原料)，黄色粉末，mp 155.5-156℃(正己烷-EtOAc)。
                                          1H NMR(CDCl3)δ5.86(1H，s)，6.68(2H，d，J＝16.0Hz)，6.84-6.96(4H，m)，7.56(2H，m)，7.71(2H，d，J＝16.0Hz).ESI-MS m/z 347[M-1]+.
元素分析：C19H12F4O2理论值：C，65.52；H，3.47。实测值：C，65.66；H，3.57。
HOJ-9：收率10％(以5mmol 2-氟-4-甲氧基苯甲醛为原料)，黄色粉末，mp 163-165℃(正己烷-EtOAc)。
                                                1H NMR(CDCl3)δ3.84(6H，s)，5.82(1H，s)，6.62(2H，d，J＝16.0Hz)，6.70(4H，m)，7.48(2H，t，J＝8.7Hz)，7.71(2H，d，J＝16.0Hz).ESI-MS m/z 371[M-1]+.
元素分析：C21H18F2O4理论值：C，67.74；H，4.87。实测值：C，67.58；H，4.92。
HOJ-10：收率9％(以5mmol 2-氟-6-甲氧基苯甲醛为原料)，黄色针状物，mp 144-145℃(正己烷-EtOAc)。
                                                 1H NMR(CDCl3)δ3.82(6H，s)，5.90(1H，s)，6.72(2H，d，J＝16.0Hz)，6.88(2H，m)，7.56(2H，m)，7.00-7.07(4H，m)，7.74(2H，d，J＝16.0Hz).ESI-MS m/z 371[M-1]+.
元素分析：C21H18F2O4理论值：C，67.74；H，4.87。实测值：C，67.60；H，4.95。
生物活性
以上所示化合物筛选如下，发现具有下表2中所示抗癌和抗雄激素受体活性。
细胞培养和转染
将人前列腺癌LNCaP和PC-3细胞分别保存在RPMI培养基和Dulbecco极限必需培养基(DMEM)中。两种培养基均补充青霉素(25单位/mL)、链霉素(25μg/mL)和10％胎牛血清。雄激素受体反向激活测定是一种雄激素依赖性报道基因转录试验，用该试验作为鉴定潜在抗雄激素的主要筛选方法。先在LNCaP细胞中进行该测定，LNCaP细胞表达临床上相关的突变型AR。一旦LNCaP AR反向激活测定显示出活性化合物，对它们抗野生型AR的潜在活性再进行检验。在缺乏内源性功能AR的PC-3宿主细胞中进行野生型AR反向激活测定。
按照我们前述细胞转染条件(Ohtsu等，J Medicinal Chem 45：5037-5042(2002)；Ohtsu等，Bioorganic & Medicinal Chemistry 11：5083-5090(2003))。简而言之，将细胞接种在24孔或48孔组织培养皿中，保持24小时(PC-3细胞)或48小时(LNCaP细胞)，然后进行转染。然后，用报道基因、含MMTV-LTR启动子和雄激素受体结合元件的MMTV-萤光素酶和用作转染效力内控的PRL-SV40转染LNCaP细胞。除上述MMTV-萤光素酶报道基因和PRL-SV40内控外，用野生型AR表达质粒pSG5AR转染PC-3细胞。按照生产商的推荐，用SuperFect(Qiagen，Chatsworth，CA)作转染试剂。在5小时转染结束时，将培养基换为补充10％碳右旋糖酐吸附的、无雄激素-血清的DMEM或RPMI。24小时后，用1nM DHT和/或用指定浓度的测试化合物再处理细胞24小时。收获细胞，以便用双萤光素酶测定系统(Dual Luciferase Assay System)(Promega，Madison，WI)进行萤光素酶活性测定。得到的数据用归一化至内部萤光素酶对照的相对萤光素酶活性表示。DHT温育诱导报道基因显著表达。将能显著抑制该雄激素诱导的报道基因表达的测试化合物鉴定为潜在抗雄激素类药物。
LNCaP细胞生长测定：
如上所述，LNCaP细胞含有大量突变型AR，因而当温育雄激素时，这些细胞的生长可被显著激活。因此用LNCaP细胞生长测定作为替代方法，来确认由上述AR反向激活测定中鉴定的潜在抗雄激素类药物。应用MTT分析，该分析依据通过线粒体脱氢酶使无色底物转化为还原的四唑。该实验条件详见文献(Ohtsu等，Bioorganic &Medicinal Chemistry 11：5083-5090(2003))。简而言之，将细胞接种在96孔组织培养板中，然后在1nM DHT和/或测试化合物的存在下，在含10％碳右旋糖酐吸附的血清的RPMI中连续温育5天。温育结束时，将MTT(5mg/ml的PBS溶液)给予细胞，在37℃下保持3小时。将得到的沉淀溶于溶胞缓冲液，然后用微量培养板读出器，在595nm波长处定量测定。为确保MTT分析得出的数据准确性，用一式两份样品进行细胞计数。将对雄激素诱导的前列腺肿瘤细胞生长显示不良作用的测试化合物鉴定为潜在的抗雄激素类药物。
表2.姜黄素类似物的抗-AR活性
  化合物   wrAR/PC3   LNCaP
  LL-7   0   +
  LL-10   0   +
  LL-17   +   0
  LL-18   +   0
  LL-27B   +   0
  LL-32B   +   0
  LL-35   +   0
  LL-36   +   0
  HOJ-7   +   +
  HOJ-9   +   0
  HOJ-10   +   +
  LL-41   +   +
  LL-46   +   +
  LL-55   0   +
  LL-61A   +   +
  LL-62   0   +
  LL-65/LL-80   ++   ++
  LL-66   0   +
前述用于说明本发明，不应视为对本发明的限制。本发明由权利要求和其中包括的等同权利要求限定。

Claims (29)

1.一种式I或Ia化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2005800423930002C1
其中：
R′和R″各自独立选自H、烷氧基和卤基；
Ra和Rb各自独立选自H、烷基和卤基；
R1和R2各自独立选自H、羟基、烷氧基、硝基、氨基和二烷基氨基；
R3和R4各自独立选自H、羟基、卤基、烷氧基和-OR7C(O)R8，其中R7为低级亚烷基，且R8为烷氧基；
或R1和R3一起为亚烷基二氧基；
或R2和R4一起为亚烷基二氧基；
R5和R6各自独立选自H、卤素、硝基和烷氧基；
X1为N，或X1为与H、烷氧基或硝基键合的C；且
X2为N，或X2为与H、烷氧基或硝基键合的C；
条件是其中排除姜黄素。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2各自独立选自烷氧基、硝基、氨基和二甲基氨基。
3.权利要求1的化合物，其中R1和R3一起为亚甲二氧基或亚乙二氧基。
4.权利要求1的化合物，其中R2和R4一起为亚甲二氧基或亚乙二氧基。
5权利要求1的化合物，其中R5和R6各自独立选自H、F和硝基。
6.一种式II化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2005800423930003C1
其中：
R11和R12各自独立选自烷氧基、硝基、氨基和二烷基氨基；
R13和R14各自独立选自羟基、烷氧基、-OR18C(O)R19，其中R18为低级亚烷基或亚烯基，且R19为烷氧基和四氢吡喃基；
或R11和R13一起为亚烷基二氧基；
或R12和R14一起为亚烷基二氧基；
R15和R16各自独立选自H、卤素和硝基；
R17为-R20C(O)OR21，其中R20为亚烷基或亚烯基，且R21为H或烷基；
X3为N，或X3为与H、烷氧基或硝基键合的C；且
X4为N，或X4为与H、烷氧基或硝基键合的C。
7.权利要求6的化合物，其中R11和R12各自独立选自烷氧基、硝基、氨基和二甲基氨基。
8.权利要求6的化合物，其中R11和R13一起为亚甲二氧基或亚乙二氧基。
9.权利要求6的化合物，其中R12和R14一起为亚甲二氧基或亚乙二氧基。
10.权利要求6的化合物，其中R15和R16各自独立选自H、F和硝基。
11.一种式IV化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2005800423930004C1
其中：
R41和R42各自独立为羟基或烷氧基；且
R43和R44各自独立为羟基或烷氧基。
12.一种下式化合物：
Figure A2005800423930004C2
或其药学上可接受的盐。
13.一种药物制剂，所述制剂包含权利要求1、6、11或12的化合物和药学上可接受的载体。
14.权利要求13的药物制剂，其中所述载体为水性载体。
15.一种治疗癌症的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的权利要求1、6、11、12的化合物，或姜黄素或其药学上可接受的盐。
16.权利要求15的方法，其中所述癌症选自皮肤癌、小细胞肺癌、睾丸癌、淋巴瘤、白血病、食管癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、中枢神经系统癌、肝癌和前列腺癌。
17.权利要求16的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
18.权利要求16的方法，其中所述癌症是结肠癌。
19.权利要求16的方法，其中所述患者患有抗雄激素撤除综合征。
20.一种诱导雄激素受体拮抗剂活性的方法，所述方法包括使细胞与雄激素受体拮抗剂有效量的权利要求1、6、11、12的化合物或姜黄素或其药学上可接受的盐接触。
21.权利要求20的方法，其中所述细胞是癌细胞。
22.权利要求21的方法，其中所述接触步骤在体内进行。
23.权利要求21的方法，其中所述接触步骤在体外进行。
24.一种在患有与雄激素有关的病症的患者中诱导雄激素受体拮抗剂活性的方法，所述方法包括给予雄激素受体拮抗剂有效量的权利要求1、6、11、12的化合物或姜黄素或其药学上可接受的盐。
25.权利要求24的方法，其中所述患者患有秃发。
26.权利要求24的方法，其中所述患者患有多毛症。
27.权利要求24的方法，其中所述患者患有行为障碍。
28.权利要求24的方法，其中所述患者患有痤疮。
29.权利要求24的方法，其中所述患者为雄性患者，且所述雄激素受体拮抗剂有效量的所述化合物抑制精子发生。
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