CN101255119B - 四氢姜黄素衍生物及盐类 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，是一类新型的四氢姜黄素衍生物-四氢姜黄素曼尼希碱衍生物及其盐类。该类化合物的结构通式为I：其中：R1基团代表：烷基或取代或未取代的芳烷基；R2基团代表：(1)氢，(2)脂肪仲胺基亚甲基，(3)取代或未取代的环状脂肪仲胺基亚甲基；R3基团代表：(1)氢，(2)脂肪仲胺基亚甲基，(3)取代或未取代的环状脂肪仲胺基亚甲基。其盐类包括盐酸盐、氢溴酸盐、甲烷磺酸盐和其它可以药用的盐。本发明的化合物具有显著的抗癌，抗氧化，消除自由基及抑制小胶质细胞激活的药理活性。
Description
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一类新型四氢姜黄素衍生物及盐类，具体地涉及四氢姜黄素曼尼希碱衍生物及其盐类。
背景技术：
姜黄(curcuma)为姜黄属植物，药用其根茎，主产于日本、美国、非洲、中国等地。它被用作中药来治疗各种炎症和别的疾病已有几十年的历史。它的主要活性成分是姜黄素。
对姜黄素的研究表明，它具有广泛的药理活性，主要有抗炎(Kuttan R，et al.Cancer Letter[J].1985，129(2)，197-202.)，抗氧化(Toda S，et al.Chemical and Pharmaceutical Bulletin[J].1985，33(4)，1725-1728.)，利伤口愈合(Sidhu GS，et al.Wound Repair andRegeneration[J].1998，6(2)，167-177.)以及抗菌作用(Negi PS，et al.Journal of Agricultural and Food Chemistry[J].1999，47(10)，4297-4300.)。可能与其抑制核因子-κB和激活蛋白-1等转录因子的激活及表达有关，而且无明显的毒副作用。
姜黄素的抗癌作用是通过以下方面而发挥的：通过使亚硝酸根失去作用，减少亚硝酸类化合物的形成；使多种肿瘤细胞聚集在S期，不能进入下一个细胞增殖周期，呈剂量效应关系；对增殖期细胞具有较敏感的杀伤作用，属于优势杀灭增殖期细胞的周期时相非特异抗癌药；诱导肿瘤细胞凋亡(Kunchandy E，et al.Int J Pharm[J].1990，58(3)，237.)。
有文献(Somparn P，Phisalaphong C，Nakornchai S，et al.Biol.Pharm.Bull[J].2007，30(1)，74-78.)报道姜黄素的天然去甲氧基衍生物(去甲氧基姜黄素(Dmc)，双去甲氧基姜黄素(Bdmc))以及它的体内代谢的氢化衍生物(四氢姜黄素(THC)，六氢姜黄素(HHC)，八氢姜黄素(OHC))自由基清除能力和抗氧化活性，通过以抗氧化剂trolox为参照，姜黄素的氢化衍生物具有强烈的自由基清除能力：THC＞HHC＝OHC＞trolox＞curcumin＞Dmc＞＞＞Bdmc.在脂质过氧化反应和血红细胞溶血实验中也证实了氢化衍生物拥有强烈的抗氧化作用。Junko Ishida等(Ishida J，et al.Bioorganic Medicinal Chemistry[J].，2002，10，3481-3487.)报道姜黄素的氢化衍生物几乎没有细胞毒性，但是Simon等(Simon A，et al.CancerLetters[J].1998，129，111-116.)做了姜黄素衍生物抑制细胞增殖的构效关系研究，发现必须同时含有酚羟基，酚甲氧基和双酮结构才能具有抗细胞增殖作用。这样利用这些氢化衍生物的强烈的抗氧化活性和自由基清除能力，较低的细胞毒性，可能用于预防癌症、抗衰老以及抗癌药物的研发。
发明内容：
本发明提供了一类高效、低毒的四氢姜黄素衍生物，包括四氢姜黄素曼尼希碱衍生物及其盐酸盐、氢溴酸盐或甲烷磺酸和其它可以药用的盐。 使其能够进一步改善姜黄素抗癌作用的靶向性，增加水溶性，减少其毒副作用。
本发明化合物的结构通式如I所示：
本发明中可以为如下几种结构：
(1)R1为烷基或取代或未取代的芳烷基，R2为氢，R3为氢
(2)R1为烷基或取代或未取代的芳烷基，R2为二甲胺基亚甲基、二乙胺基亚甲基、N-亚甲基吡咯烷、N-亚甲基哌啶、1-亚甲基-4甲基哌啶、1-亚甲基-4-甲基哌嗪、1-亚甲基-4-乙基哌嗪、1-亚甲基-4-(2-羟基乙基)哌嗪、N-亚甲基吗啉或N-亚甲基四氢噁唑。
(3)R1为烷基或取代或未取代的芳烷基，R2和R3同为二甲胺基亚甲基、二乙胺基亚甲基、N-亚甲基吡咯烷、R2为N-亚甲基哌啶、R2为1-亚甲基-4甲基哌啶、1-亚甲基-4-甲基哌嗪、1-亚甲基-4-乙基哌嗪、1-亚甲基-4-(2-羟基乙基)哌嗪、N-亚甲基吗啉或N-亚甲基四氢噁唑。
本发明化合物的盐类包括盐酸盐、氢溴酸盐和甲烷磺酸和其它可以药用的盐。
本发明化合物的合成反应流程如下：
其中HX代表盐酸盐、氢溴酸盐、甲烷磺酸盐和其它可以药用的盐。
具体步骤为：
(1)制备四氢姜黄素(III)
姜黄素(II)在丙酮中用10％Pd-C还原生成四氢姜黄素(III)；
(2)制备二叔丁基-4，4’-(3，5-二氧代-1，7-庚二基)双(2-甲氧基-4，1-苯基)二碳酸酯(IV)
四氢姜黄素(III)与(Boc)2O、DMAP，在二氯甲烷中0℃反应45分钟，生成二叔丁基-4，4’-(3，5-二氧代-1，7-庚二基)双(2-甲氧基-4，1-苯基)二碳酸酯(IV)；
(3)制备二叔丁基-4，4’-(4，4-二甲基-3，5-二氧代-1，7-庚二基)双(2-甲氧基-4，1-苯基)二碳酸酯(V)
二叔丁基-4，4’-(3，5-二氧代-1，7-庚二基)双(2-甲氧基-4，1-苯基)二碳酸酯(IV)与碘甲烷、PEG600和无水K2CO3在丙酮中，室温反应10小时，接着回流7小时，生成二叔丁基-4，4’-(3，5-二氧代-1，7-庚二基)双(2-甲氧基-4，1-苯基)二碳酸酯(V)；
(4)制备1，7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-3，5-庚二酮(VI)
二叔丁基-4，4’-(4，4-二甲基-3，5-二氧代-1，7-庚二基)双(2-甲氧基-4，1-苯基)二碳酸酯(V)与12％的氯化氢的乙酸乙酯溶液，在乙酸乙酯中室温反应9小时生成1，7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-3，5-庚二酮(VI)；
(5)制备目标化合物(I)
1，7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-3，5-庚二酮(VI)与仲胺、37％甲醛水溶液、冰醋酸在无水乙醇中室温反应生成四氢姜黄素的曼尼希碱衍生物(I)；
(6)制备目标化合物(VII)
四氢姜黄素的曼尼希碱衍生物(I)与过量的酸在乙酸乙酯中0℃反应1小时生成目标化合物(VII)。
四氢姜黄素衍生物及盐类可以用于制备抗癌药，抗氧化，消除自由基及抑制小胶质细胞激活药物。
本发明已合成的部分优选化合物的化学结构和名称如表1所示。
本发明改善了姜黄素抗癌作用的靶向性，增加水溶性，减少其毒副作用。
表1部分已合成化合物的结构与名称
Table 1 The structures and denominations of partial completed target compounds
具体实施方式：
实施例1：四氢姜黄素(III)的制备
搅拌下将10％Pd-C 2.0g加入到装有姜黄素10.00g，干燥丙酮300mL的1L圆底烧瓶中，室温，常压下氢化反应5h，减压蒸去溶剂，得到浅黄色粘稠物9.9g，用400mL乙醚加热使之溶解，浓缩至150mL，冷藏静置析晶，得9.19g浅黄色固体，收率：90.9％。
实施例2：二叔丁基-4，4’-(3，5-二氧代-1，7-庚二基)双(2-甲氧基-4，1-苯基)二碳酸酯(IV)的制备
搅拌下将四氢姜黄素1.00g，投入到装有18mL二氯甲烷的50mL三颈瓶中，全部溶解后，冰盐浴冷却至-5℃加入DMAP 0.0066g，于-10℃缓慢滴加(Boc)2O的二氯甲烷溶液1.26mL/2mL，滴加完毕后，于0℃继续反应50min，加20mL 1NHCl，静置分出有机层，盐酸层用二氯甲烷10mL萃取，合并有机层，用1N HCl 2×15mL洗涤，5％NaHCO3 10mL洗涤，饱和NaCl水溶液15mL洗涤后，用无水MgSO4干燥，抽滤，减压蒸去溶剂，得无色透明油状物1.45g，粗品收率94.5％。未经纯化直接用于下一步反应。
实施例3：二叔丁基-4，4’-(4，4-二甲基-3，5-二氧代-1，7-庚二基)双(2-甲氧基-4，1-苯基)二碳酸酯(V)的制备
将研细的无水K2CO3 5.39g，PEG600 1.0mL于室温投入到装有7.45g IV的粗品，干燥丙酮130mL的250mL三颈瓶中，，室温28℃搅拌10min后，加入8.10mL碘甲烷，Ar2保护下室温反应28h，然后升温至56℃回流反应7h，浓缩反应液，加入200mL H2O，用二氯甲烷50+25+25mL萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液2×30mL洗涤后，用无水MgSO4干燥，抽滤，减压蒸干溶剂，得8.01g淡黄色油状物，粗品收率95.0％，未经纯化直接用于下一步反应
实施例4：1，7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-3，5-庚二酮(VI)的制备
V的粗品8.11g，乙酸乙酯29.6mL，加入到250mL圆底烧瓶中，搅拌溶解后，缓慢滴加12％的氯化氢的乙酸乙酯溶液43.3mL，滴毕，缓慢升温至室温28℃反应9h，搅拌下将反应液倒入150mL冰水混合物中，分出有机层，水层用乙酸乙酯2×30mL萃取，合并有机层，用5％NaHCO3 20mL洗涤，饱和NaCl水溶液2×20mL洗涤后，用无水MgSO4干燥，抽滤，减压蒸干溶剂，得淡棕色粘稠状油物4.94g，真空干燥后固化，熔点：70～72℃，粗品收率92.7％。 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.59～6.82(6H，m，Ar-H)，5.48(2H，brs，OH×2)，3.86(6H，s，OCH3×2)，2.72～2.77(4H，m，H-1，H-7)，2.54～2.59(4H，m，H-2，H-6)，1.25(6H，s，CH3×2)；13C-NMR(CDCl3)δ：208.9，146.4，144.0，132.8，120.9，114.3，111.1，62.5，55.9，40.5，29.4，21.1。
实施例5：1-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-羟基-5-甲氧基苯基)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-3，5-庚二酮(T1)的制备
将VI 1.11g(0.0028mol)投入到装有20.00mL无水乙醇的50mL三颈瓶中，搅拌溶解后，加入冰醋酸0.25mL(0.0044mol)，于-5℃缓慢滴加N，N，N’，N’-四甲基二胺基甲烷的乙醇溶液(1.23mL(0.0089mol)/1.00mL)，3分钟滴毕，于0℃继续搅拌10分钟后，室温反应24小时后，浓缩反应液，加水30mL稀释后，用5％NaHCO3水溶液调pH至8.0，用乙酸乙酯4×20mL萃取，合并有机层，用5％NaHCO3 10ml洗涤，饱和NaCl水溶液2×10mL洗涤后，无水MgSO4干燥，抽滤，蒸去溶剂得1.06g红色油状物，经柱层析分离纯化得0.26g桔红色粘稠油状物，收率：20.5％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.32～6.80(5H，m，Ar-H)，3.85，3.84(6H，OCH3×2)，3.55(2H，s，CH2N)，2.66～2.78(4H，m，H-1，H-7)，2.49～2.60(4H，m，H-2，H-6)，2.30(6H，s，N(CH3)2)，1.25(6H，s，CH3×2)；13C-NMR(CDCl3)δ：209.0，208.9，147.7，146.4，145.5，144.0，132.7，131.0，121.9，120.9，120.2，114.4，111.2，111.2，62.5，62.2，56.0，55.9，44.4，40.5，29.5，21.0。
实施例6：1-(3-二乙基胺基亚甲基-4-羟基-5-甲氧基苯基)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-3，5-庚二酮(T2)与1，7-二(3-二乙基胺基亚甲基-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-3，5-庚二酮(T12)的制备
将VI 1.38g(0.0034mol)投入到装有24.00mL无水乙醇的50mL三颈瓶中，搅拌溶解后，加入冰醋酸0.32mL(0.0055mol)，于-5℃缓慢滴加N，N，N’，N’-四乙基二胺基甲烷的乙醇溶液(1.52mL(0.011035mol)/2.00mL)，5分钟滴毕，于0℃继续搅拌10分钟后，室温反应45小时后，浓缩反应液，加二氯甲 烷20mL稀释后，用1N HCl 3×30mL萃取，合并盐酸层，用二氯甲烷10mL洗涤盐酸层，将二氯甲烷层合并。将该二氯甲烷层用5％NaHCO3水溶液15mL洗涤，饱和NaCl水溶液2×15mL洗涤后，无水MgSO4干燥，抽滤，蒸去溶剂得0.98g黄色油状物，经柱层析分离纯化得0.26g淡黄色粘稠油状物，经 1H-NMR，13C-NMR结构确证为T2。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.32～6.81(5H，m，Ar-H)，3.85，3.84(6H，OCH3×2)，3.69(2H，s，CH2N)，2.50～2.92(12H，m)，1.25(6H，s，CH3×2)，1.09(6H，t，CH3×2)；13C-NMR(CDCl3)δ：209.0，208.9，147.7，146.4，145.8，143.9，132.7，130.8，121.9，120.8，120.0，114.3，111.1，111.0，62.4，56.7，55.9，46.2，40.5，40.429.4，21.0，11.2。合并的盐酸层用5％NaHCO3水溶液调pH至8.0，用二氯甲烷3×20mL萃取，合并有机层，用饱和NaCl水溶液2×10mL洗涤后，无水MgSO4干燥，抽滤，蒸去溶剂得0.24g黄色油状物，经柱层析分离纯化得0.12g桔红色粘稠油状物，经1H-NMR，13C-NMR结构确证为T12。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.56(2H，s，Ar-H)，6.33(2H，s，Ar-H)，3.84(6H OCH3×2)，3.70(2H，s，CH2N)，2.71～2.73(4H，m，H-1，H-7)，2.57-2.61(12H，m，H-2，H-6，H-1 NCH2CH3)，1.24(6H，s，CH3×2)，1.09(12H，t，；H-2 NCH2CH3)；13C-NMR(CDCl3)δ：209.1，147.7，146.0，130.7，122.0，120.0，111.0，62.4，56.8，55.9，46.3，40.6，29.5，21.0，11.2。
实施例7：1-(4-羟基-3-甲氧基-5-(1-吡咯烷基亚甲基)苯基)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-3，5-庚二酮(T3)的制备
搅拌下将吡咯烷的无水乙醇溶液(0.51mL(0.0062mol)/0.50mL)于-5℃缓慢滴加进装有37％的甲醛水溶液0.47mL(0.0 062mol)，无水乙醇6.7mL的50mL三颈瓶中，2分钟滴毕后缓慢升温至室温，30分钟后，降温至0℃，缓慢滴加冰乙酸的乙醇溶液(0.50mL(0.0087mol)/1.00mL)，滴毕缓慢升温至50℃，反应1小时后冷却至0℃，加入VI的无水乙醇溶液(1.00g(0.0025mol)/10.00mL)，搅拌10分钟后，缓慢升温至室温，反应6小时后，静置过夜，浓缩反应液，加入25mL二氯甲烷，用水3×20mL洗涤，饱和NaCl水溶液20mL洗涤后，无水MgSO4干燥，抽滤，蒸去溶剂得0.52g淡黄色粘稠油状物，经柱层析分离纯化得0.39g无色粘稠油状物，收率：33.3％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.34～6.80(5H，m，Ar-H)，3.85，3.84(6H，OCH3×2)，3.73(2H，s，CH2N)，2.50～2.78(12H，m)，1.81～1.84(4H，m)，1.25(6H，s，CH3×2) 13C-NMR(CDCl3)δ：209.0，208.8，147.5，146.4，145.4，143.9，132.6，130.8，122.3，120.8，119.7，114.3，111.1，110.9，62.4，58.1，55.8，55.8，53.3，40.4，29.4，23.5，20.9。
实施例8：1-(4-羟基-3-甲氧基-5-(1-哌啶基亚甲基)苯基)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-3，5-庚二酮(T4)与1，7-二(4-羟基-3-甲氧基-5-(1-哌啶基亚甲基)苯基)-4，4-二甲基-3，5-庚二酮(T14)的制备
搅拌下将哌啶的无水乙醇溶液(1.04mL(0.0105mol)/1.00mL)于-5℃缓慢滴加进装有37％的甲醛水溶液0.79mL(0.0105mol)，无水乙醇7.5mL的50mL三颈瓶中，3分钟滴毕后缓慢升温至室温，30分钟后，降温至0℃，缓 慢滴加冰乙酸的乙醇溶液(0.60mL(0.0105mol)/1.00mL)，滴毕缓慢升温至50℃，反应1小时后冷却至0℃，加入VI的无水乙醇溶液(1.20g(0.0105mol)/14.00mL)，搅拌10分钟后，缓慢升温至室温，反应29小时后，浓缩反应液，加二氯甲烷50mL稀释后，用1N HCl 3×20mL萃取，合并盐酸层，用二氯甲烷10mL洗涤盐酸层，将二氯甲烷层合并。将该二氯甲烷层用5％ NaHCO3 水溶液15mL洗涤，饱和NaCl水溶液2×15mL洗涤后，无水MgSO4干燥，抽滤，蒸去溶剂得0.54g淡黄色油状物，经柱层析分离纯化得0.37g无色粘稠油状物，经1H-NMR，13C-NMR结构确证为T4。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.32～6.81(5H，m，Ar-H)，3.85，3.84(6H，OCH3×2)，3.58(2H，s，CH2N)，2.51～2.78(12H，m)，1.61(4H，brs，H-2 N(CH2)5)，1.47(2H，brs，H-3 N(CH2)5)，1.25(6H，s，CH3 ×2)；13C NMR(CDCl3)δ：209.0，208.9，147.7，14 6.4，145.6，143.9，132.6，130.8，121.4，120.8，120.1，114.3，111.1，111.0，62.4，61.7，55.8，53.8，40.5，40.4，29.4，25.7，23.9，20.9。合并的盐酸层用5％NaHCO3水溶液调pH至7.0，用二氯甲烷3×20mL萃取，合并有机层，用饱和NaCl水溶液2×10mL洗涤后，无水MgSO4干燥，抽滤，蒸去溶剂得1.02g淡棕色油状物，经柱层析分离纯化得0.70g无色粘稠油状物，经1H-NMR，13C-NMR结构确证为T14。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.98(2H，brs，ArOH)，6.57(2H，s，Ar-H)，6.32(2H，s，Ar-H)3.8 5(6H，s，OCH3×2)，3.62(4H，s，CH2N)，2.48～2.80(16H，m，H-1，H-2，H-6，H-7，H-1 N(CH2)5)，1.48～1.63(8H，m，H-2 N(CH2)5)，1.28(4H，brs，H-3 N(CH2)5)，1.24(6H，s，CH3×2)；13C NMR(CDCl3)δ：209.0，147.7，145.6，130.8，121.5，120.0，111.0，62.4，61.9，55.8，53.8，40.5，29.5，23.9，20.9。
实施例9：1-(4-羟基-3-甲氧基-5-(1-(4-甲基哌啶基)亚甲基)苯基)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-3，5-庚二酮(T5)与1，7-二(4-羟基-3-甲氧基-5-(1-(4-甲基哌啶基)亚甲基)苯基)-4，4-二甲基-3，5-庚二酮(T15)的制备
搅拌下将4-甲基哌啶的无水乙醇溶液(1.24mL(0.0105mol)/1.00mL)于-5℃缓慢滴加进装有37％的甲醛水溶液0.79mL(0.0105mol)，无水乙醇7.5mL的50mL三颈瓶中，3分钟滴毕后缓慢升温至室温，30分钟后，降温至0℃，缓慢滴加冰乙酸的乙醇溶液(0.60mL(0.0105mol)/1.00mL)，滴毕缓慢升温至50℃，反应1小时后冷却至0℃，加入VI的无水乙醇溶液1.20g(0.0030mol)/14.00mL)，搅拌10分钟后，缓慢升温至室温，反应26小时后，浓缩反应液，加二氯甲烷30mL稀释后，用1N HCl 3×20mL萃取，合并盐酸层，用二氯甲烷10mL洗涤盐酸层，将二氯甲烷层合并。将该二氯甲烷层用5％NaHCO3水溶液15mL洗涤，饱和NaCl水溶液2×15mL洗涤后，无水MgSO4干燥，抽滤，蒸去溶剂得1.17g无色粘稠油状物，经柱层析分离纯化得两个色带，上一条色带得0.37g无色粘稠油状物，经1H-NMR，13C-NMR结构确证为T15。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：10.36(2H，brs，ArOH)，6.56(2H，s，Ar-H)，6.32(2H，s，Ar-H)3.84(6H，s，OCH3×2)，3.61(4H，s，CH2N)，2.91～2.95(4H，m，H-1-NCH2CH2)，2.54～2.73(8H，m，H-1，H-2，H-6，H-7)，2.04～2.10(4H，m， H-1NCH2CH2CH)，1.62～1.67(4H，m，H-2 NCH2CH2CH，H-3 NCH2CH2CH，)，1.24～1.41(12H，m，H-2 NCH2CH2CH，CH3×2)；13C NMR(CDCl3)δ：209.0，147.6，145.6，130.7，121.4，19.9，110.9，62.3，61.4，55.7，53.1，40.4，34.0，30.3，29.4，21.5，20.8。下一条色带得0.25g近无色粘稠油状物，经1H-NMR， 13C-NMR结构确证为T5。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.31～6.80(5H，m，Ar-H)，3.843，3.84(6H，OCH3×2)，3.59(2H，s，CH2N)，2.91～2.95(2H，m，H-1NCH2CH2)2.54～2.73(8H，m，H-1，H-2，H-6，H-7)，2.04～2.05(2H，m，H-1 NCH2CH2CH)，1.61～1.66(2H，m，H-2 NCH2CH2CH，H-3 NCH2CH2CH，)，1.25～1.31(9H，m，H-2 NCH2CH2CH，CH3×2)；13C NMR(CDCl3)δ：209.0，208.8，147.5，146.3，145.5，43.8，132.5，130.7，121.4，120.7，120.0，114.2，111.0，110.9，62.3，61.2，55.8，53.1，40.4，40.3，34.0，30.3，29.3，21.5，20.8。
实施例10：1-(4-羟基-3-甲氧基-5-(1-(4-甲基哌嗪基)亚甲基)苯基)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-3，5-庚二酮(T6)的制备
搅拌下将4-甲基哌嗪的无水乙醇溶液(0.97mL(0.0087mol)/1.00mL)于-5℃缓慢滴加进装有37％的甲醛水溶液0.66mL(0.0087mol)，无水乙醇9.34mL的50mL三颈瓶中，3分钟滴毕后缓慢升温至室温，30分钟后，降温至0℃，缓慢滴加冰乙酸的乙醇溶液(0.70mL(0.0122mol)/1.50mL)，滴毕缓慢升温至50℃，反应1小时后冷却至0℃，加入VI的无水乙醇溶液1.40g(0.0035mol)/16.20mL)，搅拌10分钟后，缓慢升温至室温，反应64小时后，浓缩反应液，加二氯甲烷30mL稀释后，用水4×20mL洗涤后，再用1N HCl 3×20mL萃取，合并盐酸层，用二氯甲烷10mL洗涤盐酸层，将该盐酸层用1N NaOH水溶液调pH至9.0，用二氯甲烷3×20mL萃取，合并有机层，用饱和NaCl水溶液2×10mL洗涤后，无水MgSO4干燥，抽滤，蒸去溶剂得0.7g淡棕色油状物，经柱层析分离纯化得0.34g无色粘稠油状物，经1H-NMR，13C-NMR结构确证为T6。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.32-6.80(5H，m，Ar-H)，3.85(6H，OCH3×2)，3.62(2H，s，ArCH2N)，2.30-2.75(19H，m，H-1，H-2，H-6，H-7，N(CH2CH2) 2NCH3)，1.26(3H，s，CH3)；13C-NMR(CDCl3)δ：208.9，208.8，147.7，146.5，145.2，144.0，132.7，131.2，121.1，120.8，120.3，114.5，111.4，111.2，62.4，60.9，55.9，54.8，52.3，45.8，40.4，40.4，29.4，29.4，21.0。
实施例11：1-(3-(1-(4-乙基哌嗪基))亚甲基)-4-羟基-5-甲氧基苯基)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-3，5-庚二酮(T7)与1，7-二(3-(1-(4-乙基哌嗪基))亚甲基)-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-3，5-庚二酮(T17)的制备
搅拌下将4-乙基哌嗪的无水乙醇溶液(1.33mL(0.0105mol)/1.00mL)于-5℃缓慢滴加进装有37％的甲醛水溶液0.79mL(0.0105mol)，无水乙醇7.5mL的50mL三颈瓶中，3分钟滴毕后缓慢升温至室温，30分钟后，降温至0℃，缓慢滴加冰乙酸的乙醇溶液(0.60mL(0.0105mol)/1.00mL)，滴毕缓慢升温至50℃，反应1小时后冷却至0℃，加入VI的无水乙醇溶液1.20g(0.0105mol)/14.00mL)，搅拌10分钟后，缓慢升温至室温，反应22小时后，浓缩反应液， 加二氯甲烷40mL稀释后，用水4×20mL洗涤后，用1N HCl 3×20mL萃取，合并盐酸层，用二氯甲烷10mL洗涤盐酸层，将该盐酸层用1NNaOH水溶液调pH至9.0，用二氯甲烷3×20mL萃取，合并有机层，用水2×20mL洗涤，用饱和NaCl水溶液2×10mL洗涤后，无水MgSO4干燥，抽滤，蒸去溶剂得1.23g淡棕色油状物，经柱层析分离纯化得两个色带，上一条色带得0.18g无色粘稠油状物，经1H-NMR，13C-NMR结构确证为T7。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.32-6.80(5H，m，Ar-H)3.85(6H，OCH3×2)，3.62(2H，s，ArCH2N)，.4-2.75(18H，m，H-1，H-2，H-6，H-7，N(CH2CH2)2NCH2)，1.26(6H，s，CH3×2)，1.08(3H，t，J＝9，CH3)；13C-NMRδ：208.9，208.8，147.7，146.5，145.3，144.0，132.6，131.2，121.1，120.8，120.3，114.5，111.3，111.2，62.4，60.9，55.9，55.8，52.4，52.3，52.1，40.4，40.4，29.4，29.4.21.0，11.7。下一条色带得0.28g近无色粘稠油状物，经1H-NMR，13C-NMR结构确证为T17。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.58(1H，d，J＝1.5，Ar-H)，6.35(1H，d，J＝1.8，Ar-H)，3.85(3H，OCH3)，3.64(2H，s，ArCH2N)，2.38～2.73(14H，m，H-1，H-2，H-6，H-7，N(CH2CH2)2NCH2)，1.25(3H，s，CH3×2)，1.08(3H，t，J＝9，CH3)；13C NMR：208.，147.6，145.2，131.0，121.0，120.0，111.2，62.2，60.9，55.8，52.4，52.3，51.9，40.3，29.3，20.8，11.7。
实施例12：1-(4-羟基-3-(1-(4-(2-羟基乙基)哌嗪基))亚甲基)-5-甲氧基苯基)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-3，5-庚二酮(T8)与1，7-二(4-羟基-3-(1-(4-(2-羟基乙基)哌嗪基)亚甲基)-5-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-3，5-庚二酮(T18)的制备
搅拌下将4-(2-羟基乙基)哌嗪的无水乙醇溶液(2.58mL(0.0210mol)/4.00mL)于-5℃缓慢滴加进装有37％的甲醛水溶液0.79mL(0.0105mol)，无水乙醇7.5mL的50mL三颈瓶中，3分钟滴毕后缓慢升温至室温，30分钟后，降温至0℃，缓慢滴加冰乙酸的乙醇溶液(1.20mL(0.0210mol)/1.00mL)，滴毕缓慢升温至50℃，反应1小时后冷却至0℃，加入VI的无水乙醇溶液(1.20g(0.0105mol)/10.00mL)，搅拌10分钟后，缓慢升温至室温，反应31小时后，浓缩反应液，加二氯甲烷40mL稀释后，用水4×20mL洗涤后，用1N HCl 3×20mL萃取，合并盐酸层，用二氯甲烷10mL洗涤盐酸层，将该盐酸层用1N NaOH水溶液调pH至9.0，用二氯甲烷3×20mL萃取，合并有机层，用水2×20mL洗涤，用饱和NaCl水溶液2×10mL洗涤后，无水MgSO4干燥，抽滤，蒸去溶剂得0.89g淡黄色油状物，经柱层析分离纯化得两个色带，上一条色带得0.37g无色粘稠油状物，经1H-NMR，13C-NMR结构确证为T8。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.33-6.80(5H，m，Ar-H)3.85(6H，s，OCH3×2)，3.62-3.65((4H，m，ArCH2N，CH2OH)，2.51～2.77(18H，m，H-1，H-2，H-6，H-7，N(CH2 CH2)2NCH2)，1.26(6H，s，CH3)；13C-NMRδ：208.8，208.7，147.6，146.5，145.0，143.9，132.5，131.2，120.9，120.7，120.2，114.5，111.3，111.2，62.3，60.7，59.1，57.7，55.8，55.8，52.6，52.2，40.3，40.3，29.3，29.3，20.9。下一条色带得0.17g近无色粘稠油状物，经1H-NMR，13C-NMR结构确证为T18。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.58(1H，d，J＝1.5，Ar-H)，6.36(1H，d，J＝1.5，Ar-H)， 3.85(3H，OCH3)，3.62-3.66(4H，m，ArCH2N，CH2OH)，2.55～2.74(14H，m，H-1，H-2，H-6，H-7，N(CH2CH2)2NCH2)，1.25(3H，s，CH3)；13C-NMR δ：208.9，147.7，145.1，131.3，120.9，120.3，111.4，62.4，60.8，59.2，57.7，55.9，52.7，52.2，40.4，29.4，21.0。
实施例13：1-(4-羟基-3-甲氧基-5-(3-四氢化噁唑基亚甲基)苯基)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-3，5-庚二酮(T9)与1，7-二(4-羟基-3-甲氧基亚甲基)-5-(3-四氢化噁唑基亚甲基)苯基)-4，4-二甲基-3，5-庚二酮(T19)的制备
将VI 1.20g(0.0030mol)投入到装有20.00mL无水乙醇的50mL三颈瓶中，搅拌溶解后，加入冰醋酸0.27mL(0.0048mol)，于-5℃缓慢滴加N，N-二四氢噁唑基甲烷的乙醇溶液(0.99g(0.0063mol)/3.00mL)，8分钟滴毕，于0℃继续搅拌10分钟后，室温反应32小时后，浓缩反应液，加二氯甲烷25mL稀释后，用水3×20mL洗涤后，用1N HCl 4×20mL萃取，合并盐酸层，用二氯甲烷10mL洗涤盐酸层，将该盐酸层用1N NaOH水溶液调pH至8.0，用二氯甲烷4×20mL萃取，合并有机层，用水2×20mL洗涤，用饱和NaCl水溶液2×10mL洗涤后，无水MgSO4干燥，抽滤，蒸去溶剂得0.77g淡黄色油状物，经柱层析分离纯化得两个色带，上一条色带得0.20g无色粘稠油状物，经1H NMR结构确证为T9。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.30～6.79(5H，m，Ar-H)，4.90(2H，s，NCH2O)，3.95(2H，s，ArCH2N)，3.85，3.84(6H，OCH3×2)，3.68(2H，t，J＝6.0Hz，CH2O)，2.93(2H，t，J＝6.0Hz，CH2N)，2.54～2.73(8H，m，H-1，H-2，H-6，H-7)，1.26(6H，s，CH3×2)；下一条色带得0.22g近无色粘稠油状物，经1H NMR结构确证为T19。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.52(2H，s，Ar-H)，6.32(2H，s，Ar-H)3.95(4H，s，ArCH2N)，3.85，3.84(6H，OCH3×2)，3.68(4H，t，J＝6.0Hz，CH2O×2)，2.93(4H，t，J＝6.0Hz，CH2N×2)，2.54～2.74(8H，m，H-1，H-2，H-6，H-7)，1.26(6H，s，CH3×2)。
实施例14：1-(4-羟基-3-甲氧基-5-吗啉基亚甲基苯基)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-3，5-庚二酮(T10)与1，7-二(4-羟基-3-甲氧基-5-吗啉基亚甲基苯基)-4，4-二甲基-3，5-庚二酮(T20)的制备
搅拌下将吗啉的无水乙醇溶液(1.21mL(0.0139mol)/1.00mL)于-5℃缓慢滴加进装有37％的甲醛水溶液1.04mL(0.0139mol)，无水乙醇10.00mL的50mL三颈瓶中，5分钟滴毕后缓慢升温至室温，30分钟后，降温至0℃，缓慢滴加冰乙酸的乙醇溶液(0.79mL(0.0139mol)/1.00mL)，滴毕缓慢升温至50℃，反应1小时后冷却至0℃，加入VI的无水乙醇溶液(1.59g(0.0040mol)/14.00mL)，搅拌10分钟后，缓慢升温至室温，反应31小时后，浓缩反应液，加二氯甲烷50mL稀释后，用1N HCl 3×20mL萃取，合并盐酸层，用二氯甲烷10mL洗涤盐酸层，将二氯甲烷层合并。将该二氯甲烷层用水10mL洗涤后，5％NaHCO3水溶液10mL洗涤，饱和NaCl水溶液2×15mL洗涤后，无水MgSO4干燥，抽滤，蒸去溶剂得0.1.14g淡黄色油状物，经柱层析分离纯化得0.41g无色粘稠油状物，经1H NMR，13C NMR结构确证为T10。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.34～6.80(5H，m，Ar-H)，3.85，3.84 (6H，OCH3×2)，3.71-3.75(4H，t，OCH2)，3.61(2H，s，CH2N)，2.66～2.77(4H，m，H-1，H-7)，2.50～2.60(8H，m，H-2，H-6，H-1N(CH2CH2)2O)，1.26(6H，s，CH3×2)；13C NMR(CDCl3)δ：208.8，147.6，146.4，144.9，143.9，132.6，131.4，120.8，120.6，120.4，114.3，111.3，111.1，62.7，61.3，55.8，52.8，40.4，29.4，20.9。合并的盐酸层用5％NaHCO3水溶液调pH至8.0，用二氯甲烷3×20mL萃取，合并有机层，用饱和NaCl水溶液2×10mL洗涤后，无水MgSO4干燥，抽滤，蒸去溶剂得0.44g淡棕色油状物，经柱层析分离纯化得0.17g无色粘稠油状物，经1H-NMR，13C-NMR结构确证为T20。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.59(2H，s，Ar-H)，6.35(2H，s，Ar-H)3.85(6H，s，OCH3 ×2)，3.73(8H，brs，OCH2)，3.63(4H，s，CH2N)，2.70～2.72(4H，m，H-1，H-7)，2.54～2.58(12H，m，H-2，H-6，H-1 N(CH2CH2)2O)，1.26(6H，s，CH3 ×2)；13C-NMR(CDCl3)δ：208.8，147.7，144.9，131.3，120.6，120.3，111.3，66.7，62.4，61.4，55.8，52.8，40.4，29.4，20.9。
实施例15：1，7-二(3-二甲基胺基亚甲基-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-3，5-庚二酮(T11)的制备
将VI 1.11g(0.0028mol)投入到装有20.00mL无水乙醇的50mL三颈瓶中，搅拌溶解后，加入冰醋酸0.25mL(0.0044mol)，于-5℃缓慢滴加N，N，N’，N’-四甲基二胺基甲烷的乙醇溶液(1.23mL(0.0089mol)/1.00mL)，3分钟滴毕，于0℃继续搅拌10分钟后，室温反应21小时，45℃反应24小时后，浓缩反应液，加二氯甲烷30mL稀释后，用水3×20mL萃取，合并水层，用1N NaOH水溶液调pH至9.0，用二氯甲烷4×20mL萃取，合并有机层，再成经盐纯化两次得到0.45g粗品，经柱层析分离纯化得0.30g无色粘稠油状物，收率：21.0％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.57(2H，s，Ar-H)，6.33(2H，s，Ar-H)，3.85(6H，OCH3×2)，3.56(4H，s，CH2N)，2.69～2.74(4H，m，H-1，H-7)，2.55-2.59(4H，m，H-2，H-6)，2.30(12H，s，NCH3)，1.25(6H，s，CH3×2)； 13C-NMR(CDCl3)δ：209.0，147.7，145.6，130.9，121.9，120.0，111.3，62.5，56.0，55.9，44.4，40.5，29.5，20.9。
实施例16：1，7-二(4-羟基-3-甲氧基-5-(1-吡咯烷基亚甲基)苯基)-4，4-二甲基-3，5-庚二酮(T13)的制备
搅拌下将吡咯烷的无水乙醇溶液(0.72mL(0.0087mol)/0.72mL)于-5℃缓慢滴加进装有37％的甲醛水溶液0.66mL(0.0087mol)，无水乙醇6.25mL的50mL三颈瓶中，2分钟滴毕后缓慢升温至室温，30分钟后，降温至0℃，缓慢滴加冰乙酸的乙醇溶液(0.50mL(0.0087mol)/1.00mL)，滴毕缓慢升温至50℃，反应1小时后冷却至0℃，加入VI的无水乙醇溶液(1.00g(0.0025mol)/13.30mL)，搅拌10分钟后，缓慢升温至室温，反应22小时后，静置过夜，浓缩反应液，加入50mL二氯甲烷，用水3×20mL萃取，合并水层，用1N NaOH水溶液调pH至7.5，用二氯甲烷4×20mL萃取，合并有机层，用饱和NaCl水溶液2×10mL洗涤后，无水MgSO4干燥，抽滤，蒸去溶剂得1.05g淡棕色油状物，经柱层析分离纯化得0.62g无色粘稠油状物，收率：53.0％。 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.83(2H，br s，Ar-OH×2)6.57(2H，s，Ar-H)， 6.35(2H，s，Ar-H)，3.85(6H，OCH3×2)，3.75(4H，s，CH2N)，2.59～2.80(16H，m，H-1，H-2，H-6，H-7，H-1 N(CH2CH2)2)，1.82(8H，brs，H-2 N(CH2CH2)2)，1.24(6H，s，CH3×2)13C NMR(CDCl3)δ：209.0，147.5，145.5，130.7，122.3，119.5，114.4，111.2，111.2，62.3，58.4，55.8，53.3，40.5，29.5，23.5，20.9
实施例17：1，7-二(3-(1-(4-乙基哌嗪基))亚甲基)-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-3，5-庚二酮(T16)的制备
搅拌下将4-甲基哌嗪的无水乙醇溶液(1.16mL(0.0105mol)/1.00mL)于-5℃缓慢滴加进装有37％的甲醛水溶液0.79mL(0.0105mol)，无水乙醇7.50mL的50mL三颈瓶中，3分钟滴毕后缓慢升温至室温，30分钟后，降温至0℃，缓慢滴加冰乙酸的乙醇溶液(0.60mL(0.0105mol)/1.00mL)，滴毕缓慢升温至50℃，反应1小时后冷却至0℃，加入VI的无水乙醇溶液(1.20g(0.0030mol)/14.00mL)，搅拌10分钟后，室温反应6小时，45℃反应44小时后，浓缩反应液，加二氯甲烷30mL稀释后，用水3×20mL萃取，合并水层，用1N NaOH水溶液调pH至9.0，用二氯甲烷4×20mL萃取，合并有机层，用饱和NaCl水溶液2×10mL洗涤后，无水MgSO4干燥，抽滤，蒸去溶剂得0.91g淡棕色油状物，经柱层析分离纯化得0.31g无色粘稠油状物，收率：16.6％。，经 1H-NMR，13C-NMR结构确证为T16。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.58(1H，d，J＝1.5，Ar-H)，6.35(1H，s，Ar-H)，3.85(3H，OCH3)，3.64(2H，s，ArCH2N)，2.29～2.73(15H，m，H-1，H-2，H-6，H-7，N(CH2CH2)2NCH3)，1.25(3H，s，CH3)；13C NMRδ：208.9，147.7，145.3，131.2，121.1，120.2，111.4，62.4，61.0，55.9，54.8，52.3，45.8，40.4，29.4，21.0。
实施例18：1-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-羟基-5-甲氧基苯基)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-3，5-庚二酮(T1)盐酸盐的制备
取表1中所示化合物T1 0.26g(0.0006mol)溶于4mL乙酸乙酯中，于0℃缓慢滴加饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，析出大量白色沉淀，搅拌半小时后，过滤得1-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-羟基-5-甲氧基苯基)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-3，5-庚二酮盐酸盐0.20g，产率：71.4％。其余目标化合物重复实施例18中得步骤，便能合成所需的目标化合物的盐类。实施例中所用试剂均为市售分析纯。
实施例19
(一)、实验方法：
1.试验材料：
细胞：大鼠原代小胶质细胞
试剂：胎牛血清Fetal bovine serum(Gibco BRL，Grand Island，USA)；IMDM培养基(Gibco BRL，Grand Island，USA)；LPS(E5：055)(Sigma，St.Louis，MO，USA)；MTT(Sino-American Biotechnology，Beijing，China)；姜黄素(Sigma，St.Louis，MO，USA)。
受试样品(代号)：THC、OHC、IV、T1～T20。
2.实验方法：
原代小胶质细胞的培养
本实验方法主要参照实验室前期实验总结的方法。将种植于盖玻片的细胞用组化方法(CD11b作为标记物)进行细胞纯度鉴定，小胶质细胞比例占95％以上。
主要步骤简介如下：
(1)无菌条件下取新生大鼠(生后2d以内)大脑皮层，置于D-Hanks液中，剥除脑膜及血管；
(2)0.25％胰酶消化10-15min，以含10％胎牛血清的IMDM培养基终止消化，巴氏吸管吹打，200目筛网机械过滤，制备混合细胞悬液；
(3)计数，将细胞密度调整为(3-5)×106cells/mL，按每瓶5-10ml种植于75cm2带螺口帽细胞培养瓶中，培养基成份：IMDM培养液，10％胎牛血清，补加抗菌素(青霉素100U/mL、链霉素100μg/mL)；
(4)松盖静置培养于CO2培养箱(37℃，5％CO2，95％空气)中，48h后用等量培养基换液一次以去除死亡细胞碎片；
(5)以后间隔3-4d换液一次，培养至11-14d，收集细胞；
(6)收获前一日换无血清培养液，次日拧紧瓶口，置37℃恒温摇床摇振约2小时，250rpm，收集上清，此时上清细胞密度一般不低于5×105cells/mL；(7)将收集得到的细胞悬液转移重新种植于75ml细胞培养瓶内，CO2培养箱静置培养约4小时后，室温下轻摇培养瓶以去除贴壁未牢的成分(主要为少突胶质细胞和星形胶质细胞)，吸出后加入新鲜培养液；
(8)此时所得细胞成分即绝大部分为小胶质细胞，可根据需要重悬后调整细胞密度进行种植。
药物配置方法
四氢姜黄素衍生物用DMSO配置成30mM储备液，避光保存于-20℃。临用时用含1％血清IMDM培养液稀释到相应浓度进行实验。DMSO配置的样品进行实验时，DMSO的终浓度为1‰。
Griess法检测中草药单体成分对LPS激活小胶质细胞的抑制作用
取对数生长期的大鼠原代小胶质细胞，用含5％胎牛血清的新鲜IMDM培养基将细胞密度调至5×105cells/mL，接种于96孔扳内，100μ1/well，于37℃，5％CO2的培养箱内培养。细胞贴壁培养24h后换成无血清的新鲜培养液，同时进行加药处理。样品设剂量0.3，1，3，10，30μM与LPS共同作用。每个浓度设三个平行孔。同时设空白对照和阳性对照(姜黄素30μM)。各给药组及阳性对照组中LPS终浓度为1μg/mL。细胞加药后继续培养48h后，收集上清液，Griess比色法检测上清液中NO2-含量。
MTT法检测中草药单体成分对小胶质细胞细胞成活率的影响
取对数生长期的大鼠原代培养的小胶质细胞，用含5％胎牛血清的新鲜IMDM培养基将细胞密度调至5×105cells/mL，接种于96孔扳内，100μl/well，于37℃，5％CO2的培养箱内培养。细胞贴壁培养24h后换成含1％血清的血清的新鲜培养液，同时进行加药处理。样品设剂量0.3，1，3， 10，30μM与LPS共同作用。每个浓度设三个平行孔。同时设空白对照和阳性对照。各给药组及阳性对照组中LPS终浓度为1μg/mL。细胞加药后继续培养48h，然后向细胞液中加入MTT溶液，10μl/well，将细胞与0.25mg/mLMTT于37℃下共同孵育3h，吸除培养液，然后加入等体积的DMSO溶液，测定其光密度OD值。数据处理，利用酶标仪相应软件进行数据处理，计算每一种样品三个孔OD值的平均值，利用平均值按如下公式计算细胞成活率(cell viability，CV％)。
细胞成活率％＝样品组OD值的平均值/空白对照组OD值的平均值×100％CV％＝ODsample/ODcontrol×100％
统计学处理方法
全部资料采用SPSS(11.5)统计软件包进行检验分析。结果用平均值±标准误表示，组间均数比较进行方差齐性分析，并进行Dunnett’s test分析方法进行组间比较和Student’s test统计学处理。
(二)、实验结果：
部分四氢姜黄素衍生物的实验结果如下：
1.四氢姜黄素衍生物对大鼠原代小胶质细胞成活率(％)的影响(如下表)。
##：与空白对照组比较，P＜0.01；###：与空白对照组相比，P＜0.001；*与模型对照组比较，P＜0.05；**：与模型对照组比较，P＜0.01；***，与模型对照组比较，P＜0.001。
8种四氢姜黄素衍生物中T2、T4和T14在实验采用的实验剂量范围内具有细胞毒性，另外5种姜黄素衍生物THC、OHC、T1、IV、和T3在实验采用剂量下，对细胞存活率没有显著影响。
2.四氢姜黄素衍生物对LPS激活大鼠原代小胶质细胞释放一氧化氮(％)的影响(如下表)。
上述实验结果表明，此次筛选的8种四氢姜黄素衍生物中，IV抑制小 胶质细胞激活释放NO的作用强度与姜黄素接近；THC、OHC、T1和T3可以显著抑制小胶质细胞活化释放NO，但药效低于阳性药姜黄素；T4抑制小胶质细胞释放NO的作用较强，细胞毒性高于姜黄素。T14的细胞毒性明显高于姜黄素。
另外对该类型四氢姜黄素曼尼希碱衍生物正在进行抗癌、抗氧化等药理活性筛选，初步药理结果表明该类型四氢姜黄素曼尼希碱衍生物还具有抗癌、抗氧化等生物活性。
试验表明，该类化合物可用于制备抗癌药，抗氧化，消除自由基及抑制小胶质细胞激活药物。
Claims (6)
1.四氢姜黄素衍生物及盐类，其特征在于：该类化合物的结构通式I为：
其中：
R1为烷基，R2为氢，R3为氢；
或R1为烷基，R2为二甲胺基亚甲基、二乙胺基亚甲基、(吡咯烷-1-基)亚甲基、(哌啶-1-基)亚甲基、(4-甲基哌啶-1-基)亚甲基、 (4-甲基哌嗪-1-基) 亚甲基、(4-乙基哌嗪-1-基)亚甲基、[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]亚甲基、(吗啉-4-基)亚甲基或(四氢噁唑-3-基)亚甲基，R3为氢；
或R1为烷基，R2和R3同为二甲胺基亚甲基、二乙胺基亚甲基、(吡咯烷-1-基)亚甲基；
其中烷基指具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。
2.根据权利要求1 所述的四氢姜黄素衍生物及盐类，其特征在于：R1为甲基。
3.四氢姜黄素衍生物及盐类，选自：
1-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-羟基-5-甲氧基苯基)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-3,5-庚二酮
1-(3-二乙基胺基亚甲基-4-羟基-5-甲氧基苯基)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-3,5-庚二酮
1-(4-羟基-3-甲氧基-5-(1-吡咯烷基亚甲基)苯基)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-3,5-庚二酮
1-(4-羟基-3-甲氧基-5-(1-哌啶基亚甲基)苯基)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-3,5-庚二酮
1,7-二(4-羟基-3-甲氧基-5-(1-哌啶基亚甲基)苯基)-4,4-二甲基-3,5-庚二酮
1-(4-羟基-3-甲氧基-5-(1-（4-甲基哌啶基)亚甲基)苯基)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-3,5-庚二酮
1,7-二(4-羟基-3-甲氧基-5-(1-(4-甲基哌啶基)亚甲基)苯基)-4,4-二甲基-3,5-庚二酮
1-(4-羟基-3-甲氧基-5-(1-(4-甲基哌嗪基)亚甲基)苯基)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-3,5-庚二酮
1-(3-(1-( 4-乙基哌嗪基))亚甲基)-4-羟基-5-甲氧基苯基) -7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-3,5-庚二酮
1,7-二(3-(1-( 4-乙基哌嗪基))亚甲基)-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-3,5-庚二酮
1-(4-羟基-3-(1-(4-(2-羟基乙基）哌嗪基))亚甲基)-5-甲氧基苯基) -7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-3,5-庚二酮
1,7-二(4-羟基-3-(1-(4-(2-羟基乙基)哌嗪基)亚甲基)-5-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-3,5-庚二酮
1-(4-羟基-3-甲氧基-5-(3-四氢化噁唑基亚甲基)苯基)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-3,5-庚二酮
1,7-二(4-羟基-3-甲氧基亚甲基)-5-(3-四氢化噁唑基亚甲基)苯基)-4,4-二甲基-3,5-庚二酮
1-(4-羟基-3-甲氧基-5-吗晽基亚甲基苯基)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-3,5-庚二酮
1,7-二(4-羟基-3-甲氧基-5-吗晽基亚甲基苯基)-4,4-二甲基-3,5-庚二酮
1,7-二(3-二甲基胺基亚甲基-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-3,5-庚二酮
1,7-二(4-羟基-3-甲氧基-5-(1-吡咯烷基亚甲基)苯基) -4,4-二甲基-3,5-庚二酮。
4.根据权利要求1-3中任一项 所述的四氢姜黄素衍生物及盐类，其特征在于：其盐类为该化合物的盐酸盐、氢溴酸盐或甲烷磺酸盐。
5.权利要求1-3任一项所述的四氢姜黄素衍生物及盐类在制备抗癌药，抗氧化，消除自由基及抑制小胶质细胞激活药物中的应用。
6.一种如权利要求1所述的四氢姜黄素衍生物的及盐类的制备方法，其特征在于：
其中 HX 代表盐酸、氢溴酸、甲烷磺酸和其它可药用酸，
具体步骤为：
(1) 制备四氢姜黄素(Ⅲ)
姜黄素(Ⅱ)在丙酮中用10％Pd-C/H2还原，室温反应5小时，生成四氢姜黄素(Ⅲ)；
(2) 制备 化合物(Ⅳ)；
四氢姜黄素(Ⅲ)与(Boc)2O、DMAP，在二氯甲烷中 0℃反应 45 分钟，生成化合物（Ⅳ）；
(3) 制备化合物 (Ⅴ)；
化合物(Ⅳ)与碘甲烷、PEG600 和无水K2CO3在丙酮中，室温反应10小时，接着回流7小时，生成 化合物(Ⅴ)；
(4) 制备1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-3,5-庚二酮 (Ⅵ)
化合物(Ⅴ)与12％的氯化氢的乙酸乙酯溶液，在乙酸乙酯中室温反应9小时生成1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-3,5-庚二酮 (Ⅵ)；
(5) 制备目标化合物(I)
1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-3,5-庚二酮 (Ⅵ)与仲胺、37％甲醛水溶液、冰醋酸在无水乙醇中室温反应生成四氢姜黄素的曼尼希碱衍生物(I)；
(6) 制备目标化合物(Ⅶ)
四氢姜黄素的曼尼希碱衍生物(I)与过量的酸在乙酸乙酯中0℃反应1小时生成目标化合物(Ⅶ)。
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| TPA-induced up-regulation of activator protein-1 can be inhibited or enhanced by analogs of the natural product curcumin;Waylon M.Weber,et al.;《Biochemical Pharmacology》;20061016;第72卷(第8期);928-940 * |
| Waylon M.Weber,et al..Activation of NFκB is inhibited by curcumin and related enones.《Bioorganic & Medicinal Chemistry》.2006,第14卷(第7期),2450-2461. |
| Waylon M.Weber,et al..Activation of NFκB is inhibited by curcumin and related enones.《Bioorganic & * |
| Waylon M.Weber,et al..TPA-induced up-regulation of activator protein-1 can be inhibited or enhanced by analogs of the natural product curcumin.《Biochemical Pharmacology》.2006,第72卷(第8期),928-940. |
| 王玉玲，等.姜黄素类化合物的合成及抗肿瘤活性.《广东药学院学报》.2007,第23卷(第1期),33-36. * |
| 王玉玲,等.姜黄素类化合物的抗肿瘤活性.《中国医科大学学报》.2006,第35卷(第4期),380-381. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101255119A (zh) | 2008-09-03 |
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