KR20070085379A - 뇌졸중 치료용 (2ｒ)-2-프로필옥탄산의 프로드럭 - Google Patents

뇌졸중 치료용 (2ｒ)-2-프로필옥탄산의 프로드럭 Download PDF

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조세프 이 페인
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니콜라스 디 스미스
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머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
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Abstract

뇌졸중의 생화학적 과정의 다수의 과정을 조절하는 데에 효과적일 수 있는 (2R)-2-프로필옥탄산의 프로드럭 및 이를 포함하는 약제학적 조성물이 기재되어 있다. 또한 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하여 뇌졸중에 걸렸거나, 뇌졸중의 위험이 있는 환자를 치료하는 방법이 기재되어 있다.
(2R)-2-프로필옥탄산, 뇌졸중, 프로드럭, 허혈 뇌졸중, 뇌부종

Description

뇌졸중 치료용 (2Ｒ)-2-프로필옥탄산의 프로드럭{PRODRUGS OF (2R)-2-PROPYLOCTANOIC ACID FOR TREATMENT OF STROKE}
본 출원은 35 U.S.C.§119(e)에 따라, 2004년 11월 16일 출원된 미국 가출원 제60/628,280호의 우선권을 주장한다.
본 발명은 뇌졸중(stroke) 치료에 유용한 (2R)-2-프로필옥탄산의 프로드럭, 및 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 환자에게 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하여, 뇌졸중에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
뇌졸중은 뇌로의 정상적 혈류가 손상되고 뇌가 너무 많은 또는 너무 적은 혈액을 받아들인 경우 일어나는 뇌혈관 질환이다. 뇌졸중은 세계적으로 주요한 사망 원인의 하나이고, 또한 신경계 장애의 가장 흔한 원인 중 하나이다.
가장 흔한 유형의 뇌졸중인 허혈 뇌졸중은 동맥 혈액 유입의 폐쇄에 의해 유발되는 혈액의 불충분한 뇌순환으로부터 발생한다. 통상적으로, 적절한 뇌 혈액 공급은 뇌 내부의 동맥 체계에 의해 보장된다. 그러나, 염증 및 죽상동맥경화증을 포 함하는 다양한 질환은 혈전, 즉, 혈관에 생성되는 혈괴를 발생시킬 수 있다. 혈전은 동맥 혈류를 방해하여, 뇌허혈 및 후속적인 신경 증상을 일으킬 수 있다. 허혈 뇌졸중은 또한 심장으로부터의 색전(공기 방울)을 두개내 혈관에 머무르게 함으로써 발생될 수 있고, 부적절한 뇌 혈류와 함께 감소된 관류 압력 또는 증가된 혈액 점성을 유발한다. 색전은 심장 세동 및 죽상동맥 경화증을 포함하는 다양한 질환에 의해 발생될 수 있다.
뇌졸중의 두 번째 유형인, 출혈성 뇌졸중은 뇌로 연결되는 동맥의 출혈 또는 파열을 포함한다. 출혈성 뇌졸중은 뇌 조직으로의 출혈 뇌의 경막외, 경막하, 또는 거미막밑 공간을 포함하는 뇌 조직으로의 출혈을 일으킨다. 출혈 뇌졸중은 전형적으로 동맥 고혈압 또는 혈전증에 노출된 동맥경화성 혈관의 파열로부터 일어난다.
급성 허혈 뇌졸중동안, 즉 뇌혈관 질환으로부터 질환 24시간까지의 기간동안 동맥 폐색은 즉시 경색된 뇌 조직의 중심을 생성시키고, 여기서 뇌 혈류가 크게 예를 들어, 정상적 혈류의 20% 미만으로 감소된다. 경색된 중심은 상당한 세포사에 의해 비가역적인 손상을 입는다. 허혈이 지속되는 시간의 길이 및 허혈의 심각도가 손상의 정도에 기여한다. 허혈성 경계 영역으로 알려진, 경색된 중심 주변은 지연되고 덜 심한 경색이 일어난다. 예를 들어, 급성 뇌졸중에서 경계 영역에서 정상적 혈류의 약 20-40%의 혈류의 감소가 일어날 수 있다.
완전히 이해되지는 못했지만, 허혈 뇌졸중의 발병은 다수의 상호 작용하는 복합적인 일련의 생화학적 과정(events)을 포함하고, 이는 급성 신경 손상 또는 감소된 신경 기능을 일으킨다. 허혈은 ATP의 세포 에너지 저장의 고갈, 및 나트륨 및 칼륨 이온 펌프의 쇠퇴를 일으킨다. 이는 뇌의 뉴런의 탈분극(depolarization) 및 후속적 흥분독성, 즉 신경 손상을 일으키는, 글루타메이트를 포함하는 흥분 아미노산의 초과의 활동성을 일으킨다. 추가로, 일련의 과정은 세포 내 칼슘의 증가를 일으킨다. 세포 내 칼슘의 존재는 세포 내 효소의 활성화 및 신경세포사를 일으킨다 [참조: Lyden et al., J Stroke and Cerebrovasc Dis 2000;9 (6, Suppl 2);9-14]. 흥분 신경 독성은 또한 효소, 포스포리파제, 프로테아제 및 산화 질소 합성 효소의 활성화 및 산소 자유라디칼의 생성을 일으킨다. 각각의 과정은 뇌졸중의 신경세포사에 기여한다[참조: Nicotera et al, J Cerebr Blood Flow & Metab 19(6); 583-591 (1999)].
뇌졸중의 약학적 조정의 하나의 기회는 뇌졸중의 위험이 있는 환자에서 뇌졸중의 위험을 예방하거나 감소시키는 것이다. 혈관 염증, 죽상동맥경화증, 동맥 고혈압, 당뇨병, 고지혈증 및 심장 세동을 포함하여, 뇌졸중에 대한 공지된 위험 요소가 많다. 위험이 있는 경우 환자는 혈압을 조절하거나 혈중 지질 농도를 조정하기 위해 약제로 치료되고, 항혈소판제[예를 들어, 클로피드로겔(clopidrogel)] 및 항응고제로 치료된다. 심근 경색에 걸리고 뇌졸중의 위험이 있는 환자는 종종 안지오텐신-전환 효소 억제제(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACE 억제제) 또는 베타 아드레날린성 길항제(베타 차단제)로 치료된다.
뇌졸중의 약학적 치료의 두 번째 기회는 급성 뇌졸중의 치료이다. 그러나, 최근의 급성 뇌졸중의 치료를 위한 약학적 치료는 뇌졸중 이후 3시간 이내의 좁은 시간 범위동안 혈류를 복원시키는 것에 제한되어 있다. 급성 뇌졸중의 치료에 효과 를 보인 유일한 약제는 혈전 용해제(예를 들어, rt-PA) 및 우로키나아제이다. 더 긴 치료 시간 범위동안 효과적인 약제에 대한 필요성이 남아있다.
급성 뇌졸중 치료의 또 다른 기회는 급성 뇌졸중 기간 이후의 회복 또는 복구, 즉 경계 영역에서의 2차 세포 손상의 감소 또는 예방이다. 몇몇 신경 보호제가 뇌졸중의 임상전 동물 모델에서 효과를 보였지만, 사람의 임상 시험에서 바람직한 결과가 항상 되풀이되지는 않았다. 뇌졸중 이후의 2차 세포 손상의 감소 또는 예방에 효과적인 약제에 대한 필요성이 남아있다.
상기 언급한 뇌졸중 치료의 하나 이상의 기회에 사용될 수 있는 단일의 약학적 약제를 수득하는 것이 바람직하다. 이러한 약제는 뇌졸중의 위험이 있는 환자에게 투여될 수 있고, 또한 급성 뇌졸중에 걸린 환자, 또는 급성 뇌졸중 기간 이후 회복 또는 복구를 위해 치료받는 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 약제는 또한 뇌졸중의 일련의 생화학적 과정의 하나 이상의 별개의 메커니즘을 표적으로 할 수 있다.
뇌졸중 치료에 유용한 것으로 공지된 신경 보호제의 한 부류는 반응성 별아교세포(astrocytes) 억제제이다. 별아교세포는 중앙 신경계에서 발견되는 세포이다. 별아교세포는 필수적 기질을 제공하고 뉴런을 둘러싼 뇌의 구역에서부터 독성을 제거하고, 뇌에서의 항산화제의 적합한 수준을 유지하는 것을 도와준다[참조: Wilson et al, Can J Physiol Pharmacol 75:1149-1163 (1997)]. 그러나, 최근의 증거는 별아교세포는 신경 네트워크의 조절에서 더욱 넓은 역할을 한다고 나타내고 있다. 예를 들어, 별아교세포 전압 개폐 이온 채널 및 신경전달 물질 수용체를 발 현한다[참조: Bachoo et al, Proc Nat 'I Acad Sd, 101:8384-8389 (2004)].
따라서, 반응성 별아교세포의 생산을 억제하는 화합물은 뇌졸중의 치료에 유용할 것이다. 바람직한 별아교세포의 억제제는 하기에 나타난 (2R)-2-프로필옥탄산이고, 이는 미국 특허 제6,608,221호에 기재되어 있다.
Figure 112007036060455-PCT00001
발명의 요약
하나의 양태에서, 본 발명은 뇌졸중의 치료에 관여하는 또 다른 약제에 결합된 (2R)-2-프로필옥탄산을 포함하는, 뇌졸중 치료에 유용한 프로드럭인 화합물에 관한 것이다. 투여되면서, 본 발명의 화합물은 생체 내에서 (2R)-2-프로필옥탄산 및 뇌졸중의 진행을 일으키는 일련의 생화학적 과정에 포함된 추가의 메커니즘을 표적으로 하는 다른 약제를 형성하도록 변형된다.
예를 들어, 본 발명의 한 양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112007036060455-PCT00002
상기 화학식 I에서, Z1은 뇌졸중에서 일어나는 하나 이상의 생화학적 과정을 조절하는 약제학적 활성 화합물이다. Z1 잔기는 생체 내에서 생화학적 과정을 조절하는 화합물을 형성하도록 변형된다.
Z1은, 예를 들어 COX-2 억제제, 산화 질소 합성효소 억제제, Rho 키나아제 억제제, 안지오텐신(angiotension) II 유형-1 수용체 길항제, 글리코겐 합성효소 키나아제 3 억제제, 나트륨 또는 칼슘 채널 차단제, p38 MAP 키나아제 억제제, 트롬복산 AX-합성 효소 억제제, 스타틴(HMG CoA 리덕타아제 억제제), 신경보호제(neuroprotectant), 베타 아드레날린성 차단제, NMDA 수용체 길항제, 혈소판 피브리노겐 수용체 길항제, 트롬빈 억제제, 항고혈압제 또는 혈관 확장제일 수 있다. Z1는 또한 신경약리학적으로 활성인 것으로 공지된 또는 뇌졸중의 치료에 효과적인 것으로 공지되거나 믿어지는 화합물, 예를 들어 리튬 이온, 발프로 산, 나트륨 4-페닐 부티레이트 또는 유리딘일 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112007036060455-PCT00003
상기 화학식 II에서, 각각의 Z1 및 Z2는 상기 정의된 바와 같이, 뇌졸중에서 일어나는 하나 이상의 생화학적 과정을 조절하는 약제학적 활성 화합물이다. Z1 및 Z2 잔기는 생체 내에서 생화학적 과정을 조절하는 화합물을 형성하도록 변형된다.
화학식 II의 화합물의 다른 양태에서, Z1은 상기 정의된 바와 같이, 뇌졸중에서 일어나는 하나 이상의 생화학적 과정을 조절하는 화합물이고, Z2는 화학식 II의 화합물에, 예를 들어 수성 매체에서의 용해성과 같은 유리한 특성을 부여해주는 잔기이다.
본 발명의 화합물은 뇌졸중 및 뇌졸중에 의해 발생한 신경 손상을 치료, 개선 또는 조절하는 용도를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "뇌졸중"은 신경 손상을 일으키는, 뇌 순환의 손상을 포함하는 임상 질환을 나타낸다. 전형적으로, 뇌졸중은 급작스러운 국소 신경 결핍의 발생에 의해 명백히 나타난다. 뇌졸중은 뇌의 동맥의 파열 또는 폐쇄 (혈전 또는 색전에 의한 것과 같은)로부터 일어난다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "허혈 뇌졸중"은 동맥 혈액 유입의 폐쇄로 인한 국부적인(localized) 조직 빈혈을 나타낸다. 허혈 뇌졸중은 통상적으로 죽상혈전(atherothrombosis) 또는 뇌동맥의 색전증에 의해 일어나지만, 또한 응고 장애 또는 비죽상 혈관 질환에 의해 일어날 수 있다.
본 발명의 화합물이 투여되는 대상 또는 환자는 통상적으로 뇌졸중의 치료가 요구되는 사람(남성 또는 여성)이지만, 뇌졸중의 치료가 요구되는, 예를 들어 개, 고양이, 쥐, 집쥐(rats), 소, 말, 양, 토끼, 원숭이, 침팬지 또는 다른 유인원 또는 영장류와 같은 다른 포유류를 또한 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물이 투여될 환자의 제1부류는 뇌졸중의 위험이 있는 환자이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "뇌졸중의 위험이 있는 환자"는 과거에 뇌졸중이었거나, 뇌졸중의 위험 요소를 갖는 개인을 의미한다. 공지된 뇌줄중의 위험 요소는 죽상동맥경화증, 동맥 고혈압, 지방유리질증(lipohyalinosis), 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 심장 세동, 흡연, 염증성 마커(C-반응성 단백질 포함), 감염, 호모시스테인, 호흡관련 수면장애(sleep-disordered breathing), 피질하경색과 백질뇌졸중 동반하는 상염색체 우성뇌동맥질환(cerebral autosomal dominant arteriopathy)(CADASIL), 편두통, 겸상 적혈구 빈혈, 항인지질 항체 증후군, 동맥 박리, 코카인 남용 및 비만을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 본 발명의 화합물의 임의의 투여를 의미하고 (1)뇌졸중의 병리 또는 증상을 경험하거나 보여주는 동물에서의 뇌졸중 또는 뇌졸중의 증상을 억제하고{즉, 병리 및/또는 증상의 추가의 발전을 저지}, 또는 (2)뇌졸중의 병리 또는 증상을 경험하거나 보여주는 동물에서의 뇌졸중 또는 뇌졸중의 증상을 개선시키는 것(즉, 병리 및/또는 증상을 역전)을 포함한다. 용어 "조절"은 예방, 치료, 근절, 개선, 또는 뇌졸중의 심각도를 감소시키거나 뇌졸중의 위험을 감소시키는 것을 포함한다.
뇌졸중을 "조절하는" 노력(뇌졸중의 예방을 포함)은 뇌졸중의 1차 예방(이전에 뇌졸중의 일시적 허혈 발병이 없었고, 신경 증상을 갖지 않는 환자의 치료) 및 뇌졸중의 2차 예방(이전에 일시적 허혈 발병이 있었거나 뇌졸중이었던 환자의 치료)으로 나누어질 수 있다. 뇌졸중의 1차 예방은 비약리적 중재, 예를 들어 금연, 건강한 식사 패턴, 신체 활동성의 증가 및 체중 조절을 포함한다. 1차 예방은 또한 적절한 경우, 특정 약리적 중재, 예를 들어 혈압 조절, 심장 세동의 치료, 및 당뇨병의 관리를 포함한다. 뇌졸중의 1차 예방의 일환으로, 관상 동맥 심질환의 위험이 큰 환자는 종종 아스피린으로 치료된다. 1차 예방의 일환으로, 다량의 저밀도 지질단백(LDL)을 갖는 환자에게 혈중 지질 관리를 받게 하여, LDL 수준을 허용되는 수준, 예를 들어 160mg/dl이하로 감소시킨다.
뇌졸중의 2차 예방은 종종 1차 예방에 사용되는 동일한 약리학적 및 비약리학적 중재를 포함하고, 이는 혈압 조절, 심장 세동의 치료, 당뇨병의 관리, 아스피린으로의 치료, 및 혈중 지질 관리를 포함한다. 추가의 통상적인 2차 예방은 항혈소판제(예를 들어, 클로피드로겔), 항응고제(예를 들어, 와파린(warfarin)) 및 항-고혈압제(예를 들어, 베타 아드레날린성 길항제)의 사용을 포함한다.
본 발명의 화합물이 투여될 환자의 제2부류는 급성 뇌졸중 환자, 즉 최근 7일 이내로 허혈 뇌졸중에 걸렸던 환자들이다. 급성 뇌졸중 환자의 하나의 바람직한 부류는 최근 3일 이내에 뇌졸중에 걸린 환자들이다. 급성 뇌졸중 환자의 더욱 바람직한 부류는 최근 48시간 이내에, 보다 더욱 바람직하게는 최근 24시간 이내에 뇌졸중에 걸린 환자들이다. 뇌졸중 치료 분야에서 통상적인 것과 같이, 환자들은 뇌졸중이 발생한 시간의 기간에 따라 분류된다. 따라서, 예를 들어, 급성 뇌졸중 환자의 하나의 부류는 최근 18시간 이내에 뇌졸중에 걸린 사람들이다. 급성 뇌졸중 환자의 다른 부류는 최근 12시간 이내에 뇌졸중에 걸린 사람들이다. 급성 뇌졸중 환자의 또 다른 부류는 최근 8시간 이내에 뇌졸중에 걸린 사람들이다. 급성 뇌졸중 환자의 또 다른 부류는 최근 6시간 이내에 뇌졸중에 걸린 사람들이다. 급성 뇌졸중 환자의 또 다른 부류는 최근 4시간 이내에 뇌졸중에 걸린 사람들이다. 급성 뇌졸중 환자의 또 다른 부류는 최근 3시간 이내에 뇌졸중에 걸린 사람들이다.
급성 뇌졸중의 치료, 즉 뇌졸중을 일으키는 뇌 질환 동안 및 이후 7일 동안의 치료는 재조합 조직 플라스미노겐 활성제(rtPA)와 같은 혈전 용해에 의한 치료를 포함한다. 그러나, rtPA는 뇌졸중 이후 처음 3 시간동안의 급성 뇌졸중 치료를 위해서만 승인되었다. 급성 뇌졸중의 다른 잠재적 치료제는 신경예방보호제 에다라본( edaravone)이고, 이는 일본에서 승인되었다.
급성 허혈 뇌졸중 동안, 혈전 또는 색전에 의해 일어난 동맥 폐색이 즉시 경색된 뇌 조직의 중심을 생성시키고, 여기서 뇌 혈류가 크게, 예를 들어, 정상적 혈류의 20% 미만으로 감소된다. 경색된 중심은 상당한 세포사에 의해 비가역적인 손상을 입는다. 허혈이 지속되는 시간의 길이 및 허혈의 심각도가 경색의 정도에 기여한다. 허혈성 경계 영역으로 알려진, 경색된 중심 주변은 지연되고 덜 심한 경색이 일어난다. 예를 들어, 급성 뇌졸중에서 경계 영역에서 정상적 혈류의 약 20-40%의 혈류의 감소가 일어날 수 있다.
24시간 이상 이전에 뇌졸중에 걸린 환자에서 종종 뇌 부종이 발생되고, 이는 전형적으로 뇌졸중 이후 1 내지 5일 후에 일어난다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "뇌 부종"은 세포 팽창 및 혈액뇌장벽의 파괴에 의해 뇌 조직 내에 유체가 모인 것을 나타낸다. 뇌졸중 후 뇌 부종은 또한 세포층으로부터 뇌척수 유체가 스며나오게 하거나, 혈액 응고 또는 조직 손상에 기인한 삼투성 환경을 형성하는 것을 포함할 수 있다. 삼투 환경은 사이질(interstitial) 공간으로의 물의 이동을 가능하게 한다. 뇌졸중 후 뇌 부종은 종종 뇌졸중 환자의 임상 상태를 악화시킨다.
본 발명의 화합물이 투여될 환자의 제3부류는 7일 이상 전에 뇌졸중에 걸린, 전형적으로 회복 치료를 필요로 하는 환자들이다.
용어 화합물의 "투여" 또는 "투여하는"은 본 발명의 화합물을, 치료를 필요로 하는 개인에게 당해 개인의 신체에 치료적으로 유용한 형태 및 치료적으로 유용한 양으로 도입될 수 있는 형태로 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해된다.
용어 "유효한 양" 또는 "치료적으로 유효한 양"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상학자가 찾는 조직, 시스템, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출해내는 대상 화합물의 양을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료"는 특히 뇌졸중의 증상을 보이는 환자에서의, 뇌졸중의 치료를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "프로드럭"은 불활성, 즉 약학적으로 활성은 아니지만, 생물학적 시스템에 의해 활성화에 대해 약학적 활성을 가지는 분자를 나타낸다. 예를 들어, 프로드럭은 정제, 캡슐 또는 다른 약제학적 조성물에서는 불활성인 화합물이지만, 생체 내에서 포유류에 의해 섭취되면, 변형되고 약학적으로 활성이 된다. 따라서, 생체 내에서 뇌졸중의 치료에서 약학적으로 활성인 화합물을 방출하도록 변형된, 화학식 I 및 II의 화합물이 프로드럭이다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기산을 포함하는 약학적으로 허용되는 무독성 염기 또는 산을 나타낸다. 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철(ferric), 제1철(ferrous), 리튬, 마그네슘, 망간염, 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 특히 바람직한 것은 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 및 나트륨 염이다. 고체 형태의 염은 하나 이상의 결정 구조에 존재할 수 있고, 또한 수화물의 형태일 수 있다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기는 1급, 2급, 및 3급 아민, 자연적으로 존재하는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에타놀아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다. 본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 염은 약제학적으로 허용되는 무기 및 유기 산을 포함하는 비독성 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산은 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루타민산, 브롬화수소산, 염소화수소산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 등을 포함한다. 특히 바람직하게는 시트르산, 브롬화수소산, 염소화수소산, 말레산, 인산, 황산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산 및 타르타르산이다.
적합한 Z1 및 Z2 그룹은 COX-2 억제제, 산화 질소 합성효소 억제제, Rho 키나아제 억제제, 안지오텐신 II 유형-1 수용체 길항제, 글리코겐 합성효소 키나아제 3 억제제, 나트륨 또는 칼슘 채널 차단제, p38 MAP 키나아제 억제제, 트롬복산 AX-합성 효소 억제제, 스타틴(HMG CoA 리덕타아제 억제제), 신경보호제(항산화제, NMDA 수용체 길항제, NR2B 길항제, 나트륨 또는 칼슘 채널 차단제, 및 5 -HT1A 작용제를 포함), 베타 아드레날린성 차단제, NMDA 수용체 길항제, 혈소판 피브리노겐 수용체 길항제, 트롬빈 억제제, 항고혈압제 또는 혈관 확장제를 포함한다. 적합한 Z1 및 Z2 그룹은 또한 신경약리학적으로 활성인 것으로 알려지거나 뇌졸중 치료에 효과적인 것으로 공지되거나 믿어지는 화합물, 예를 들어 리튬이온, 발프로산, 나트륨 4-페닐부티레이트 또는 유리딘을 포함한다.
각각의 부류의 화합물은 하기에 추가로 기술된다.
COX -2 억제제
Z1 및 Z2 잔기로 유용할 수 있는 화합물의 하나의 부류는 사이클로옥시게나제-2 억제제이다. COX-2의 선택적 억제제는 통상의 비스테로이드성 항염증 약물과 유사한 항염증, 해열 및 진통 특성을 갖지만, 메커니즘을 기반으로 한 몇몇 부작용을 일으키는 능력이 감소된다. 특히, 선택적 COX-2 억제제는 위장 독성의 가능성의 감소, 신장 부작용의 가능성의 감소, 출혈 시간의 감소 효과 및 아스피린-민감성 천식 대상에서의 천식 발병을 유도하는 능력의 감소의 가능성을 보인다.
COX-2 억제제는 동물 연구에서 허혈유도된 행동 장애의 개선을 보여왔고, 따라서 선택적 COX-2 억제제는 허혈 뇌졸중의 치료에서 행동 기능을 개선시키는데 유용할 수 있다[참조: Lapchak et al, Stroke 32:1220 (2001)].
전형적인 COX-2 억제제는 로페콕시브(VIOXX®™로 시판), 셀레콕시브(CELEBREX™로 시판), 멜록시캄(MOBICOX™로 시판)을 포함한다.
하나의 양태에서, Z1 또는 Z2 잔기는 퓨란-2-온 유도체 COX-2 억제제, 및 이의 프로드럭 부류의 하나이고, 이는 미국 특허 제5,733,909호, 제5,849,943호, 제5,925,631호, 제6,020,343호 및 제6,057,319호에 기재되어 있다. 퓨란-2-온 COX-2 억제제는 중뇌동맥폐색(MCAO) 뇌졸중 모델에서 경색 부피의 감소를 보여왔다. 예를 들어, 미국 특허 제6,020,343호에 기재된, DFU (5,5-디메틸-3-(3-플루오로페닐)-4-(4-메틸술포닐-2(5H)-퓨라논)는 일시적으로 세계적인 허혈 질환에 걸린 게르빌루스쥐(gerbils)에서 해마 손상에 대해 신경치료제인 것으로 보여졌고(참조: Jalil, et al, Brain Research, 927, 2002, 212-215), 또한 독립적인 투여가 쥐의 엔도톡신 유발 죽음을 감소시키는 것으로 보여져왔다(참조: Tunctan et al, Pharmacological Res 2003, 48, 37-48).
당해 양태에서, Z1 또는 Z2 잔기는 하기의 화학식 III 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다.
Figure 112007036060455-PCT00004
상기 화학식 III에서,
R1은
(1) -Q-Ra,
(2) S, N 및 O로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 3개의 환 헤테로원자 를 임의로 갖는, 3 내지 8개의 환 원자를 갖는 카보사이클릭 그룹,
(3) -C6 -10 아릴, 및
(4) 헤테로아릴로 이루어진 그룹에서 선택되고, 여기서 상기 카보사이클릭 그룹, 아릴, 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 하나 이상의
(a) 할로겐,
(b) 시아노,
(c) NO2,
(d) -C1 -6 알킬(여기서 상기 알킬은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐으 로 치환된다),
(e) -C1 -6 알콕시,
(f) -C(=O)-(O)-Rb,
(g) -C(=O)-NRbRb',
(h) -0-C(=0)-Rb,
(i) -S-C1 -6 알킬,
(j) -S(O)xRb,
(k) -S(O)xNRbRb',
(l) -S(0)xNRbC(=0)C1 -6 알킬(여기서 상기 알킬은 비치환되거나 하나 이상 의 할로겐으로 치환된다),
(m) -NRbRb',
(n) -NRb-C(=O)-Rb',
(o) -P(=O)RbOH, 및
(p) -P(=O)RbNH2로 치환되고,
Q는
(a) -0-,
(b) -S-,
(c) -SO2-, 및
(d) -NRb 로 이루어진 그룹에서 선택되고,
Ra, Rb 및 Rb'는
(a) 수소,
(b) -C1 -10 알킬,
(c) -C2 -1O 알케닐,
(d) -C2 -10 알키닐,
(e) S, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 환 헤테로원 자를 임의로 갖는, 3 내지 8개의 환 원자를 갖는 카보사이클릭 그룹,
(f) -C6 -10 아릴, 및
(g) 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상 기 카보사이클릭 그룹, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴은 비치 환되거나 하나 이상의
(i) 할로겐,
(ii) 시아노,
(iii) -NO2,
(iv) -C1 -6 알킬(여기서 상기 알킬은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐 으로 치환된다),
(v) -C1 -6 알콕시,
(vi) -C(=O)-(O)-Rc,
(vii) -C(=O)-NRcRc',
(viii) -0-C(=O)-Rc,
(ix) -S-C1 -6 알킬,
(x) -S(O)xRc,
(xi) -S(O)xNRcRc',
(xii) -S(O)xNRcC(=O)C1 -6 알킬(여기서 상기 알킬은 비치환되거 나 하나 이상의 할로겐으로 치환된다),
(xiii) -N RcRc',
(xiv) -NRc-C(=O)-Rc',
(xv) -P(=O)RcOH, 및
(xvi) -P(=O)RcNH2로 치환되고,
Rc 및 Rc'는
(A) 수소,
(B) -C1 -10 알킬,
(C) -C2 -10 알케닐,
(D) -C2 -10 알키닐,
(E) S, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 1 내지 3개의 환 헤테 로 원자를 임의로 갖는, 3 내지 8개의 환 원자를 갖는 카보사이클릭 그 룹,
(F) -C0 -10 알킬-C6 -10 아릴, 및
(G) 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는
(1) -ORd , 및
(2) -NRdRd'로 이루어진 그룹에서 선택되고;
Rd 및 Rd'는 Rc 및 Rc'와 동일한 그룹으로부터 선택되고;
R3 및 R4는
(1) 수소,
(2) -C1 -10 알킬,
(3) -C2 -10 알케닐,
(4) -C2 -10 알키닐,
(5) -C6 -10 아릴, 또는
(6) 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 하나 이상 의
(a) 할로겐,
(b) 시아노,
(c) NO2,
(d) C1 -6 알킬(여기서 상기 알킬은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐으 로 치환되고),
(e) -C1 -6 알콕시,
(f) -C(=O)-(O)-Re,
(g) -C(=O)-NReRe',
(h) -O-C(=O)-Re,
(i) -S-C1 -6 알킬,
(j) -S(O)xRe,
(k) -S(O)xNReRe',
(l) -S(O)xNReC(=O)C1 -6 알킬(여기서 상기 알킬은 비치환되거나 하나 이 상의 할로겐으로 치환된다),
(m) -N ReRe',
(n) -NRe-C(=O)-Re',
(o) -P(=O)ReOH, 및
(p) -P(=O)ReNH2로 치환되고,
또는 R3 및 R4는 결합되어 S, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 1 내 지 3개의 환 헤테로 원자를 임의로 갖는, 3 내지 8개의 환 원자를 갖는 카 보사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,
여기서 상기 카보사이클릭 그룹은 비치환되거나 하나 이상의
(a) 할로겐,
(b) 시아노,
(c) -NO2,
(d) -C1 -6 알킬(여기서 상기 알킬은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐으로 치환된다),
(e) -C1 -6 알콕시,
(f) -C(=O)-(O)-Re,
(g) -C(=O)-NReRe',
(h) -0-C(=0)-Re,
(i) -S-C1 -6 알킬,
(j) -S(O)xRe,
(k) -S(O)xNReRe',
(l) -S(O)xNReC(=O)C1 -6 알킬(여기서 상기 알킬은 비치환되거나 하나 이상 의 할로겐으로 치환된다),
(m) -N ReRe',
(n) -NRe-C(=O)-Re',
(o) -P(=O)ReOH, 및
(p) -P(=O)ReNH2로부터 치환되고,
Re 및 Re'는 Rc 및 Rc'와 동일한 그룹으로부터 선택되고;
R5 는
(1) 수소,
(2) -C1 -10 알킬,
(3) -C2 -10 알케닐,
(4) -C2 -10 알키닐,
(5) -C0 -10 알킬-C(=0)-Rf,
(6) -C2 -10 알케닐-C(=O)-Rf,
(7) -C2 -10 알키닐-C(=O)-Rf,
(8) -C0 -10 알킬-C(=O)-NRfRf',
(9) -C2 -10 알케닐-C(=O)-NRfRf', 및
(10) -C2 -10 알키닐-C(=O)-NRfRf'로 이루어진 그룹에서 선택되고, 여기서 상 기 알킬, 알케닐 및 알키닐은 비치환되거나, 하나 이상의
(a) 할로겐,
(b) 시아노,
(c) -NO2,
(d) -C1 -6 알킬(여기서 상기 알킬은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐으로 치환된다),
(e) C1 -6 알콕시,
(f) -C(=O)-(O)-Rf,
(g) -C(=O)-NRfRf',
(h) -O-C(=0)-Rf,
(i) -S-C1 -6 알킬,
(j) -S(O)xRf,
(k) -S(O)xNRfRf',
(l) -S(0)xNRfC(=0)C1 -6 알킬(여기서 상기 알킬은 비치환되거나 하나 이상 의 할로겐으로 치환된다),
(m) -NRfRf',
(n) -NRf-C(=O)-Rf',
(o) -P(=O)RfOH, 및
(p) -P(=O)RfNH2로 치환되고,
Rf 및 Rf'는 Rc 및 Rc'와 동일한 그룹으로부터 선택되고;
x는 1 또는 2이고;
단, 화학식 III은 R2 내지 R5 중 하나에서 (2R)-2-프로필옥탄산에 결합되어 있다.
추가로, R2 또는 R5 중 하나가 (2R)-2-프로필옥탄산인 경우, 다른 하나는 뇌졸중 동안 일어나는 하나 이상의 생화학적 과정을 조절하는 약제학적 활성 화합물에 결합될 수 있다.
하나의 양태에서, R1은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐(바람직하게는 불소)으로 치환된 페닐이다.
하나의 양태에서, R2는 -ORc이다. 당해 양태에서, Rc는
(1) 수소, 및
(2) -C1 -10 알킬(여기서 상기 알킬은 비치환되거나 하나 이상의
(a) -NRbRb',
(b)-C(=O)-ORb, 및
(c) -C(=O)-O(C1 -6 알킬-N(CH3)3로 치환된다)로 이루어진 그룹에서 선택된 다.
특정 양태에서, R3 및 R4 는
(1) 수소, 및
(2) -C1 -6 알킬로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된다. 바람직하게, R3 및 R4 는 각각 수소이다.
산화 질소 합성 효소 억제제
Z1 또는 Z2 잔기로 유용할 수 있는 다른 부류의 화합물은 산화 질소 합성 효소 억제제이다.
NOS의 공지된 세 가지 아이소폼이 존재한다 - 하나의 유도성 형태(i-NOS) 및 각각 신경성 NOS(n-NOS) 및 내피 NOS(e-NOS)로 불리는 두 가지의 구성 형태(constitutive forms). 세 가지 효소 각각은 다양한 자극에 반응하여 산화 질소(NO)를 생산하면서 아르기닌에서 시트룰린으로의 전환을 수행한다. NOS에 의한 초과의 NO 생산은 중앙 신경계의 질환의 병리, 예를 들어 허혈에 기여하는 것으로 믿어진다[참조: P. E. Chabrier et al., Cell MoI Life Sd (1999) 55:1029-1035]. 예를 들어, n-NOS의 감소는 쥐에서의 인접 중뇌동맥폐색 후에 경색 부피를 감소시킨다[참조: J. Cerebr. Blood Flow 25: 924-929 (1994)]. 추가로, 선택적 i-NOS 억 제제는 쥐에서의 국소 뇌 허혈 손상을 현저히 감소시키는 것을 보여준다(참조: Parmentier et al., Brit. J Pharmacol 1999; 127:546-552).
뇌졸중 후의 결과를 개선시키는 하나의 방법은, NO 합성을 감소시키고, 뇌졸중에서의 고농도의 NO의 유해한 신경 독성 및 염증 전 효과를 제한하는 것이다. 따라서, 산화 질소 합성 효소 억제제는 뇌졸중의 치료에 유용하다. 적합한 산화 질소 합성 효소 억제제는 비선택적 억제제, n-NOS 억제제 및 i-NOS 억제제를 포함한다. I-NOS 억제제가 바람직하다.
본 발명에 사용되는 전형적인 i-NOS 억제제는 N-(3-(아미노메틸)벤질)아세트아미딘(1400W94)이고, 이는 하기의 구조를 갖는다:
Figure 112007036060455-PCT00005
Rho 키나아제 억제제
Z1 또는 Z2 잔기로 유용할 수 있는 다른 부류의 화합물은 Rho 키나아제 억제제이다.
Rho 키나아제 억제제는 RhoA 내지 E 및 RhoG(전체적으로 Rho로 나타낸다)로 공지된 단백질계열의 활성을 억제하는 화합물이다. Rho 단백질계열은 세포 운동, 축색 돌기, 세포질분열 및 세포 형태, 모양 및 극성에서의 변화를 포함하는 주요 세포 기능의 조절에서 중요한 역할을 한다.
동물 모델에서의 Rho 키나아제 활성의 억제는 뇌 허혈을 포함하는, 사람 질병의 치료를 위한 Rho 키나아제 억제제의 많은 약학적 용도를 증명했다(참조: 예를 들어, Hitomi, et al. Life Sd 2000, 67:1929-1939).
바람직한 Rho 키나아제 억제제는 파수딜(fasudil)이고, 이는 다음의 구조를 갖는다.
Figure 112007036060455-PCT00006
안지오텐신 II 유형-1 수용체 길항제
Z1 또는 Z2 잔기로 유용할 수 있는 다른 부류의 화합물은 안지오텐신 II(ATII) 수용체 차단제이고, 이는 고혈압 치료에 유용한 것으로 공지되어 있다. ATII는 알도스테론 방출을 자극하고, 이는 혈관 수축에 기여한다. ATE는 또한 심혈관조직의 증식을 자극하고, 죽상동맥경화증에 이르게 한다[참조: Expert Opinion Pharmacother 2001; 2(11): 1795-1804]. 고혈압 약물은 뇌졸중과 관련된 죽음을 감소시키도록 작용한다.
바람직한 안지오텐신 II 유형-1 수용체 길항제는 칸데르사탄(candesartan, ATACAND™로 판매), 로사르탄(losartan, COZAAR™로 판매), 이르베사르 탄(irbesartan, AVAPRO™로 판매), 에프로스타르탄(eprosartan, TEVETEN™로 판매), 텔미스타르탄(telmisartan, MICARDIS™로 판매) 및 발사르탄(valsartan, DIOVAN™로 판매)를 포함한다.
글리코겐 합성효소 키나아제 3 ( GSK3 )억제제
Z1 또는 Z2 잔기로 유용할 수 있는 다른 부류의 화합물은 글리코겐 합성효소 키나아제 3 (GSK3)억제제이다.
GSK3는 세린/트레오닌 단백질 키나아제이고, 이는 중앙 및 말초 신경시스템에서 많이 발현된다. GSK3는 타우, B-카테닌, 글리코겐 합성효소, 피루베이트 디하이드로게나아제 및 연장 억제 요소 2b(eIF2b)를 포함한 몇몇 기질을 인산화시키는 것으로 공지되어 있다. 인슐린 및 성장 요소는 단백질 키나아제 B를 활성화시키고, 이는 GSK3를 인산화시킨다.
최근의 연구는 GSK3 활성이 뇌 허혈과 같은 신경 변성인 또는 성장 요소 결핍 후의 세포 또는 동물 모델에서 증가된다고 하고 있다[참조: Bhat et. al., PNAS 97:11074-11079 (2000)]. 신경 세포 사멸의 감소는 뇌졸중에서의 중요한 치료적 목표이고, 따라서 신경 세포에서 사멸전(pro-aptopic) 요소로서의 GSK3의 역할은 GSK3을 뇌졸중 치료용 약물의 치료적 표적으로 한다(참조: Frame et al, Biochem J 2001;359; 1-16). 따라서, GSK3 억제제는 뇌졸중과 같은 신경변성 질환의 치료에 유용할 수 있다.
p38 MAP 키나아제 억제제
Z1 또는 Z2 잔기로 유용할 수 있는 다른 부류의 화합물은 p38 MAP 키나아제 억제제이다.
p38 미토겐 활성된 단백질 키나아제 경로는 다양한 세포 공정을 갖는다. 동물 연구에서 p38 MAP 키나아제 억제제가 심근 손상을 포함한, 몇가지 질환 모델의 치료에서 효과적이라는 것이 보여졌다. p38 MAP 키나아제 억제제는 뇌졸중의 치료에 유용할 수 있다고 믿어진다[참조: Lee et al, Immunopharmacol 47: 185-201 (2000)]. 바람직한 p38 MAP 키나아제 억제제는 SKB 239063이고, 이는 다음의 구조를 갖는다:
Figure 112007036060455-PCT00007
트롬복산 A2-합성효소 억제제
Z1 또는 Z2 잔기로 유용할 수 있는 다른 부류의 화합물은 트롬복산 A2-합성효소(TXA-2) 억제제이다.
TXA2는 혈소판 및 단핵세포로부터 유도되고, 혈소판 활성화제로 작용한다. TXA2는 또한 혈관 수축을 유발하고, 세포 분열을 촉진시키고, 평활근 세포 증식을 촉진시킨다. TXA2의 과잉 생산은 일련의 질환에서 발견되었고, TXA2는 혈소판 응집 및 평활근 수축의 촉진에 의해 질환 상태에 기여하는 것으로 믿어진다. 증가된 TXA2 생합성은 종종 프로스타사이클린 형성의 촉진을 수반하고, 이는 혈소판 응집 및 평활근 수축의 가장 강력한 억제제이다. 항혈소판 약물, 예를 들어 TXA2 합성 효소 억제제는, 뇌졸중의 위험을 감소시키는데에 유용한 것으로 공지되어 있다[참조: Tendera et al., Thrombosis Res 2003; 110(5-6): 355-359].
본 발명에 사용되는 적합한 TXA2 합성효소 억제제는
화학식이
Figure 112007036060455-PCT00008
인 이스보그렐(isbogrel);
화학식이
Figure 112007036060455-PCT00009
인 오자그렐(ozagrel);
화학식이
Figure 112007036060455-PCT00010
인 리도그렐(ridogrel); 및
화학식이
Figure 112007036060455-PCT00011
인 다족시벤(dazoxiben)을 포함한다.
스타틴
Z1 또는 Z2 잔기로 유용할 수 있는 다른 부류의 화합물은 3-하이드록실-3-메틸글루타릴 조효소 A (HMG-CoA) 리덕타아제 억제제이다.
스타틴으로 공지된, HMG-CoA 리덕타아제 억제제는 경쟁적으로 HMG-CoA 리덕타아제를 억제하고, 이는 콜레스테롤 합성에서의 조절된 반응이다. 스타틴은 LDL 수용체 활성을 상향조절하고, 순환으로의 LDL의 유입을 감소시킴으로서 작용한다. 스타틴은 또한 비-지질 저하 효과를 갖는다. 예를 들어, 스타틴은 eNOS를 증가시키고, iNOS를 억제하고, 뇌 허혈을 동반하는 염증성 사이토킨(cytokine) 반응을 감소시키고, 뇌의 허혈 산화성 스트레스를 완화시킨다(참조: P. Gorelick, Stroke 2002, 862-875).
본 발명에 유용한 전형적인 스타틴의 예는 이의 락톤화된 형태 또는 디하이드록시 열린 산(open acid) 형태 및 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 에스테르를 포함하고, 이에 제한되지는 않지만 로바스타틴(참조: 미국 특허 제4,342,767호); 심바스타틴(참조: 미국 특허 제4,444,784호); 디하이드록시 열린 산 심바스타틴, 특히 이의 암모늄 또는 칼슘 염; 프라바스타틴, 특히 이의 나트륨 염(참조: 미국 특허 제4,346,227호); 플루바스타틴, 특히 이의 나트륨 염(참조: 미국 특허 제5,354,772호); 아토르바스타틴, 특히 이의 칼슘 염(참조:미국 특허 제5,273,995호); 니스바스타틴, 이는 또한 NK-104로도 나타내고(참조: PCT 국제 공개 번호 제WO 97/23200호); 및 로스바스타틴(참조: 미국 특허 제5,260,440호)을 포함한다.
바람직한 스타틴은 하기 구조의 심바스타틴이다.
Figure 112007036060455-PCT00012
신경 보호제
Z1 또는 Z2 잔기로 유용할 수 있는 다른 부류의 화합물은 신경 보호제이고, 이는 뇌 조직의 손상을 예방하는 넓은 부류의 약제이다. 신경 보호제의 예는 자유 라디칼 청소제, 칼슘 채널 차단제, 흥분성 아미노산 길항제, 성장 요소 및 항산화제이다.
신경 보호제의 하나의 부류는 항산화제이다. 항산화제가 풍부한 식이요법은 심혈관 질환의 위험을 낮추는 것으로 보여져왔다. 항산화제는 LDL-C의 산화를 예방하고, 이에 따라 내피 손상을 억제하는 것을 도와줄 수 있다. 따라서, 항산화제는 뇌졸중의 치료에 유용할 수 있다[참조: P. Gorelick, Stroke 2002, 862-875].
본 발명에 사용되는 바람직한 항산화제는 하기 구조의 에다라본(edaravone)이다.
Figure 112007036060455-PCT00013
자유 라디칼 청소제인 에다라본은, 생체 외에서 지질 과산화 및 혈관 내피 세포 손상을 억제하는 것으로 보여져왔다. 쥐의 뇌졸중 모델에서, 에다라본은 뇌 부종, 뇌 경색, 신경학적 증상 및 지연된 뉴런의 죽음을 억제하는 것으로 보여져왔다[참조: Kogure et al, Life Sciences, 2002; 72(4-5), 575-581].
본 발명에 잠재적으로 사용될 수 있는 다른 항산화제는 비타민 C, 비타민 E, TROLOX™ (6-하이드록시-2,7,8-테트라메틸크로만-2-카복시산):
Figure 112007036060455-PCT00014
;
시티콜린(citicoline)
Figure 112007036060455-PCT00015
;
미노사이클린(minocycline)
Figure 112007036060455-PCT00016
;
글루타티온 과산화효소(GPx)(BXT-51072과 유사)를 포함하고, 이는 다음의 구조를 갖는다:
Figure 112007036060455-PCT00017
.
다른 부류의 신경 보호제는 NMDA 수용체 길항제이다. N-메틸-D-아스파르트(NMDA) 수용체는 후 시냅스 수용체이고, 이는 신경변성 질환에 관련되어 있다. NMDA 수용체는 글루타메이트에 의해 촉진되고, 증거는 초과의 글루타민성 전달, 또는 흥분독성은 신경 변성의 기초가 된다는 것을 보여준다. 따라서, NMDA 수용체 길항제는 잠재적으로 신경 변성을 치료하는 데에 효과적이고, 신경 보호제로 공지되어 있다(참조: Bhardwaj et al., Indian J. Pharmacol., 2003, 35:326-327). NMDA 수용체 길항제가 급성 허혈의 치료에 효과적일 수 있다고 가정되어 왔다[참조: Parsons et al., Neuropharmacol. 1999; 38(6):735-767]. 본 발명에 사용되는 하나의 바람직한 NMDA 수용체 길항제는 하기 구조의 메만틴(memantine)이다.
Figure 112007036060455-PCT00018
다른 바람직한 NMDA 길항제는 하기 구조의 덱사나비놀
Figure 112007036060455-PCT00019
및 하기 구조의 트락소프로딜(traxoprodil)이다.
Figure 112007036060455-PCT00020
NMDA 수용체는 서브유닛의 이형 조합이고, 이들 중 NRl 및 NR2로 지시되는 두 개의 주요 서브유닛 단위가 복제되었다. NR2 서브유닛 단위는 차례로 4개의 개별 서브유닛 유형으로 나누어진다: NR2A, NR2B, NR2C, 및 NR2D. 문헌[참조: T. Ishii, et al., J. Biol. Chem., 268:2836-2843 (1993), 및 DJ. Laurie et al., MoI. Brain Res., 51:23-32 (1997)]은 다양한 결과 조합이 어떻게 해부학적 분포 뿐 아니라, 이온 개폐 특성, 마그네슘 민감도, 약학적 프로파일과 같은 생리학적 및 약학적 특성이 다른 다양한 NMDA 수용체를 생성하는지를 기재하고 있다. NR2B 서브유닛은 뇌졸중을 포함한 다양한 CNS 질환에 대한 치료적 표적으로 인지되어 왔다[참조: Chazot, CurrMed Chem 2004, ll(3):389-396].
바람직한 NR2B길항제는 트락소프로딜이고, 이는 다음 구조를 갖는다:
Figure 112007036060455-PCT00021
본 발명에 유용한 신경 보호제의 다른 부류는 나트륨 또는 칼슘 차단제이다.
전압 의존성 이온 채널(Volltage-gated ion channels), 예를 들어 나트륨 및 칼슘 채널은 전기적으로 흥분가능한 세포를 생산하고 활동 전위가 전달되도록하고, 따라서 신경 및 근육 기능에 중요하다. 나트륨 채널은 빠른 탈분극화를 조정하고, 이는 활동 전위의 증가상태를 만들고 차례로 전압 의존성 칼슘 및 칼륨 채널을 활성화시킨다.
나트륨 채널은 신경독소, 항부정맥제, 항경련제 및 국소 마취제를 포함하는 약학적 약제의 다양한 것의 목표이다. 동물 모델로부터의 증거는 나트륨 채널 차단제가 또한 뇌졸중 또는 신경 외상에 의해 일어난 허혈 상태 하의 신경보호에 유용할 수 있다는 것을 제시한다[참조: Lysko et al, Stroke 1994; 25:2476-2482; Aoki et al., JPET 2001, 29(6): 306-311].
전형적인 나트륨 채널 차단제는 크로베네틴(crobenetine)이고, 이는 다음 구조를 갖는다:
Figure 112007036060455-PCT00022
신경보호제의 다른 부류는 5-HT1A 길항제이다. 5-HT1A 수용체는 해마 및 뇌 피질을 포함하는 뇌 부분에서 많이 발현되고, 이는 허혈 뇌졸중으로부터의 신경 손상을 입는다. 5-HT1A 길항제는 쥐에서의 신경보호 효과를 갖고 뇌졸중의 치료에 효과적인 것으로 보여져 왔다[참조: Semkova et al, Eur J Pharmacol l99S:359(2-3):25l-260].
전형적인 5 -HT1A 길항제는 하기 구조의 레피노탄(repinotan)
Figure 112007036060455-PCT00023
및 하기 구조의 SUN-N4057이다.
Figure 112007036060455-PCT00024
베타 아드레날린성 차단제
Z1 또는 Z2 잔기로 유용할 수 있는 다른 부류의 화합물은 베타 아드레날린성 차단제이다.
베타 아드레날린성 길항제(베타 차단제라고도 공지됨)는 고혈압, 심장 부정 맥, 및 협심증의 치료에 통상적으로 사용되는 약물의 부류이다. 베타 차단제는 노르피네프린 및 에피네프린의 상호작용을 조절하는 아드레날린성 수용체인, 베타-아드레날린성 수용체를 차단함으로써 작용한다. 본 발명에 사용되는 전형적인 베타-아드레날린성 길항제는 프로프라놀올, 나돌올, 티몰올, 핀돌올, 라베탈올, 메토프롤올, 아테놀올, 에스몰올 및 아세부톨올을 포함한다. 바람직한 베타-아드레날린성 길항제는 아텔올이고, 이는 다음 구조를 갖는다:
Figure 112007036060455-PCT00025
혈소판 피브리노겐 수용체( GPIIb / IIIa ) 길항제
Z1 또는 Z2 잔기로 유용할 수 있는 다른 부류의 화합물은 글리코프로테인 IIb/IIIa 억제제이다.
글리코프로테인 IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)은 혈액 응고를 조절하는 2분자 수용체이다. GPIIb/IIIa 수용체는 혈소판을 고정하고 혈소판 응고를 감소시키는 피브리노겐 수용체로 작용한다. GIIb/IIIa 수용체의 역할을 억제시키는 화합물은 항혈전제이고, 따라서 뇌졸중의 치료에 유용하다. 본 발명에 사용되는 전형적인 혈소판 피브리노겐 수용체 길항제는 아브식스마스(abciximas)(REOPRO™로 판매된다), 에프티피바타이드(eptifibatide)(INTEGRILIN™로 판매된다), 티로피반(tirofiban) (AGGRAST AT™)로 판매된다) 및 라리피반(larifiban)을 포함한다. 바람직하게는 하 기 구조의 티로피반
Figure 112007036060455-PCT00026
및 하기 구조의 라미피반(lamifiban)이다.
Figure 112007036060455-PCT00027
뇌졸중의 치료에 효과적이고, Z1 또는 Z2 잔기로 유용할 수 있는 다른 신경약학적 활성 화합물은 하기 구조의 사이클란데레이트(cyclandelate)와 같은 혈관확장제
Figure 112007036060455-PCT00028
;
하기 구조의 에나라프릴(enalapril)과 같은 항고혈압제
Figure 112007036060455-PCT00029
;
하기 구조의 아르가트로반(argatroban)과 같은 항혈전제
Figure 112007036060455-PCT00030
;
하기 구조의 가베스티넬(gavestinel)
Figure 112007036060455-PCT00031
;
발프로산(2-프로필펜탄산), 나트륨 4-페닐부티레이트, 유리딘 및 리튬 이온이다.
유리한 물리적 특성을 부여하는 잔기들
화학식 II의 화합물의 한 양태에서, Z2 그룹은 화학식 II의 화합물의 프로드럭에 유리한 물리적 특성을 부여한다. 한 양태에서, 유리한 물리적 특성은 수성 매질에서의 증가된 용해도이다. 다른 양태에서, 유리한 물리적 특성은 수성 매질에서 의 증가된 안정성이다.
수성 매질에서 증가된 용해도를 제공하는 하나의 잔기는 하기 화학식 IV의 그룹과 같은, 4급 암모늄 그룹이다.
Figure 112007036060455-PCT00032
상기 화학식 IV에서, R10, R11 및 Rl2는 각각 알킬 그룹(바람직하게는 C1 -10 알킬)이고, 이는 하이드록실에 의해 치환될 수 있다. 바람직한 4급 암모늄 그룹은 콜린이고, 이는 다음 구조를 갖는다:
Figure 112007036060455-PCT00033
분자에 용해도를 부여할 수 있는 다른 바람직한 그룹은 하기 화학식 V의 그룹과 같은 인산 그룹을 포함한다.
Figure 112007036060455-PCT00034
상기 화학식 V에서, X1는 M3, M2H 또는 MH2이고, 여기서 M은 Na, K, Ca와 같은 금속, 또는 NH4+와 같은 양이온이다. 본 발명에 유용한 인산 그룹은 디포스페이 트를 포함한다.
분자에 용해도를 부여할 수 있는 다른 바람직한 그룹은 하기 화학식 VI의 그룹과 같은 아민 염을 포함한다.
Figure 112007036060455-PCT00035
상기 화학식 VI에서, Rl3, Rl4 및 Rl5는 수소, 알킬, 알케닐, 또는 알킬-아릴이고, X2는 할로겐과 같은 음이온이다. 바람직한 Rl3, Rl4 및 R15 그룹은 C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐 및 C1 -4 알킬-C6 - 10아릴이다.
용해도를 부여할 수 있는 다른 바람직한 그룹은 하기 화학식 VII의 술폰산과 같은 술폰산을 포함하고:
Figure 112007036060455-PCT00036
상기 화학식 VII에서, Rl6은 알킬, 알케닐, 또는 알킬-아릴이다. Rl6그룹은 C1-10 알킬, C2 -10 알케닐 및 C1 - 4알킬-C6 - 10아릴이다.
본 발명 화합물의 합성
본 발명의 화학식 I 및 II의 화합물은 (2R)-2-프로필옥탄산의 카복실산 작용기를 Z1 그룹에 결합시킴으로써 생성시킬 수 있다. 추가로, 화학식 II의 화합물에서 다양한 Z1 및 Z2 그룹은 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법에 따라 결합될 수 있다. 예를 들어, Z1 및 Z2는 특정 분자에 존재하는 작용기를 사용하는 표준 화학적 방법에 의해 결합될 수 있다. 따라서, 합성 분야의 통상의 화학자는 산 작용기를 사용한 표준 화학적 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 카복실산 잔기를 갖는 Z1 그룹은 수소를 제거하여 음이온을 형성하도록 하고, 이어서 Z2 그룹의 적합한 작용기와 반응시켜 에스터 결합을 형성한다.
카복시산 작용기를 갖는 적합한 그룹은 화학식 III의 화합물과 같은 COX-2 억제제; 칸데사르탄, 에프로사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄과 같은 ATII 유형-1 수용체 길항제; 이스보그렐, 오자그렐, 리도그렐 및 다족시벤과 같은 TXA2 억제제; 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴(rosuvastatin) 및 니스바스타틴과 같은 스타틴; TROLOX™와 같은 항산화제; 티로피반 및 라미피반과 같은 GPIIb/IIIa 길항제; 및 에나라프릴 및 발프로산과 같은 다른 화합물을 포함한다. 상기 그룹을 포함하는 바람직한 카복실산은 화학식 III의 화합물, TROLOX™, 발프로에이트, 나프륨 4-페닐 부티레이트, 칸데르사탄 및 다족시벤을 포함한다.
두 번째 양태에서, 사용가능한 하이드록실 작용기를 포함하는 적합한 Z1 및 Z2 그룹은 하이드록실 그룹으로부터 수소를 제거하여 산소 음이온을 형성하도록 한다. 이어서 음이온이 에테르 또는 에스테르 결합을 형성하면서, 표준 화학에 의해 두 번째 그룹으로 결합된다.
예를 들어, 하기에 기술한 바와 같이, 하이드록실 그룹을 갖는 Z1유도체는 음이온을 형성하기 위해 수소를 제거하여 음이온을 형성하도록 될 수 있고, 이는 이어서 Z2 그룹의 적합한 작용기와 반응하여 본 발명의 단일 화합물을 형성한다.
Figure 112007036060455-PCT00037
하이드록실 작용기를 갖는 적합한 그룹은 멜록시캄과 같은 COX-2 억제제; 로사르탄과 같은 ATII 유형-1 수용체 길항제; SKB239063와 같은 p38 MAP 키나아제 억제제; 심바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로스바스타틴 및 니스바스타틴과 같은 스타틴; 에다라본, 시티콜린, 미노사이클린, 비타민 C 및 TROLOX™와 같은 항산화제; 아텔올과 같은 베타 아드레날린성 길항제; 덱사나비놀과 같은 NMDA 수용체 길항제; 라미피반과 같은 GIIb/IIIa 길항제; 및 사 이클란데레이트 및 유리딘과 같은 다른 화합물을 포함한다. 바람직한 하이드록실 포함 그룹은 덱사나비놀, 미노사이클린, 시티콜린, 에다라본, SKB 239063, 유리딘 및 비타민 C를 포함한다.
Z1 및 Z2 그룹을 결합시키는 다른 방법에서, 합성 기술에서의 통상의 화학자는 화합물의 아민 작용기를 결합시키기 위해 표준 화학 방법을 사용할 수 있다.예를 들어, 아민 그룹을 갖는 Z1 유도체는 수소를 제거하여 음이온을 형성하도록 하고, 이어서 Z2 그룹의 적합한 작용기와 반응하여 아미노 결합을 갖는 단일 화합물을 형성할 수 있다.
Figure 112007036060455-PCT00038
여기서 Rg 및 Rh는 수소 또는 탄화수소 잔기이거나, Rg 및 Rh는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 결합되어 사이클릭 그룹을 형성한다.
아민 작용기를 갖는 전형적인 그룹은 셀로콕시브와 같은 COX-2 억제제; 1400W94와 같은 NOS 억제제; 파수딜과 같은 Rho 키나아제 억제제; 시티콜린 및 미노사이클린과 같은 항산화제; 아텔올과 같은 베타 차단제; 메만틴과 같은 NMDA 수용체 길항제; 및 아르가트로반과 같은 다른 화합물을 포함한다. 아민 작용기를 갖는 바람직한 그룹은 1400W 및 파수딜을 포함한다.
본 발명이 화학식 III의 화합물에 관한 것일 때, 본 발명의 화합물은 다음의 공정에 의해 제조될 수 있다:
공정 A
Figure 112007036060455-PCT00039
공정 A에 따르면, 도시한 바와 같이, 적절하게 치환된 아릴 브로모메틸 케톤은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 아세토니트릴과 같은 용매에서 적절하게 치환된 아릴 아세트산과 반응하고, 이후에 l,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)으로 처리하여 락톤 1을 제공한다.
공정 B
Figure 112007036060455-PCT00040
공정 B에 따르면, 도시한 바와 같이, 1 및 이의 아이소머 1'의 혼합물을 아세틸렌 2를 적합한 촉매의 존재하에서 일산화탄소 및 물과 반응시켜 수득할 수 있다. 아이소머는 크로마토그래피 또는 결정화와 같은 기술분야에서의 표준 공정에 의해 분리가능하다. 유용한 촉매 및 조건의 예는 50 ℃-150 ℃ 및 50-150 기압에서 가열된 수성 HCl 및 EtOH 내의 PdCl2, 또는 50 ℃-150 ℃ 및 20-300 기압에서 트리알킬아민을 포함하는 수성 THF(또는 아세톤, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, EtOH, MeOH) 내의 Rh(CO)12(또는 Rh6(CO)16)이다(참조: Takahashi et al., Organometallics 1991, 10, 2493-2498; 및 Tsuji et al., J. Am. Chern. Soc. 1966, 88, 1289-1292).
공정 C
Figure 112007036060455-PCT00041
상기 공정 C에 나타낸 바와 같이, 다른 합성 공정에서 구리 염의 존재하에서 3에 4-메틸티오페닐 유기금속 시약 4를 1,4-첨가시키고 생성 에놀레이트를 TMSCl 또는 TEPSCl와 같은 트리알킬 실릴 클로라이드로 트랩시켜 케텐 아세탈 5를 제공한다. 이어서 케텐 아세탈 5는 MeOH에서 촉매량의 Pd2(OAc)2 및 Cu(OAc)2 및 O2를 사용 하는 Ito 방법에 의해, 또는 PhI0/TMSN3 및 Bu4NF를 사용하는 Magnus 방법에 의해, 치환된 부테놀라이드 6으로 산화될 수 있다. 요오드의 도입은 피리딘의 존재 하에서 6 을 I2로 처리하여 7을 제공함으로써 이루어질 수 있다. 붕소산 8과 같은 적절한 아릴 파트너와의 7의 팔라듐 촉매 Suzuki 또는 Stille 커플링은 부테놀라이드 9를 제공한다. 황화물은 과아세트산, MPPM, MMPP 또는 H2O2와 같은 다양한 산화제에 의해 술폰으로 산화되어 목적 화합물 1a를 생성할 수 있다(참조: Y. Ito et al., J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 494, footnote 2, and P. Magnus et al., TeL Lett. 1992, 2933).
공정 D
Figure 112007036060455-PCT00042
Figure 112007036060455-PCT00043
공정 D는 디아릴 퓨라논이 제조되는 합성 방법을 나타낸다. 예를 들어, 2,3-디페닐 말레산 무수물 12는 Fields 방법[참조:J. Org. Chem., 55:5165-70 (1990); U.S. Pat. No. 4,596,867)]에 의해 제조할 수 있고, 여기서 페닐아세트산 10을 환류 아세트산 무수물에서 알파-옥소아세트산 11(바람직하게는 이의 칼륨염으로)과 반응하도록한다.
13 및 14와 같은 페닐아세토니트릴로부터 12로의 다단계 과정이 문헌[참조: Smith, et. al., J. Org. Chem., 55:3351-62 (1990)]에 기재되어 있다.
문헌[참조: Florac et al, in Tetrahedron, 46:445-52 (1990)]은 알파-브로모 페닐아세토 하이드라자이드 15 및 16으로부터의 여러 단계에서의 12의 합성을 기재하고 있다.
공정 E
Figure 112007036060455-PCT00044
Figure 112007036060455-PCT00045
상기 공정 E에 나타낸 바와 같이, 락톤 1은 톨루엔, 헥산, 테트라하이드로퓨란 또는 에테르와 같은 적절한 용매에서 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 적절한 환원제에 의해 상응하는 디올 17로 환원될 수 있다. 디올 17은 피리딘, 트리에틸아민 또는 수성 수산화 나트륨과 같은 염기의 존재 하에서 염산 또는 무수물로 아실화되어, 목적하는 아이소머 18a 및 목적하지 않는 아이소머 18b를 형성시킨다. 아이소머 18a 및 18b는 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 화합물 18a는 망간 디옥사이드 또는 Dess-Martin 퍼아이오디난 과 같은 시약에 의해 알데히드 19로 산화된다. 알데히드 19는 이어서 Cr6 + 시약, NaClO2 또는 다른 적합한 산화제로 산 20으로 산화될 수 있다. 20을 염기처리 하여 염 21을 생성시킨다.
(2R)-2-프로필옥탄산은 20의 자유 카복실산에 부가될 수 있다. 약제학적으로 활성인 Z2 화합물이 자유 알코올(R6OH)을 함유하는 경우, 이는 트리페닐포스핀/디이소프로필아조디카복실레이트 또는 HATU / NMM와 같은 적합한 커플링 조건을 사용하여 에스테르 결합을 통해 20에 부가되어 22를 생성시킬 수 있다. 약제학적으로 활성인 Z2 화합물이 자유 아민 (R7R8NH)을 함유하는 경우, 이는 HATU / NMM와 같은 적합한 커플링 조건을 사용하여 아마이드 결합을 통해 20에 부가되어 23을 생성시킬 수 있다.
공정 F
Figure 112007036060455-PCT00046
Figure 112007036060455-PCT00047
공정 F에 도시한 바와 같이, 락톤 1은 톨루엔, 헥산, 테트라하이드로퓨란 또는 에테르와 같은 적절한 용매에서 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 적절한 환원제에 의해 상응하는 디올 17로 환원될 수 있다. 디올 17은 염기의 존재 하에서 염화 실릴로 실릴화 되어, 목적하는 아이소머 24a 및 목적하지 않는 아이소머 24b를 형성시킨다. 아이소머 24a 및 24b는 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 알코올 24a는 이어서 카복실산(R6CO2H)과 결합될 수 있고, HATU/NMM 와 같은 적절한 커플링 조건에서 에스테르 25를 생성시킬 수 있다. 불소를 사용한 실릴 에테르의 후속적인 탈보호는 알코올 26을 생성시키고 이는 Cr6 + 시약, Dess Martin 퍼아이오디난/ NaClO2 또는 다른 적합한 산화제로 산 27로 산화된다. 에스테르 28은 트리페닐포스핀/디이소프로필아조디카복실레이트 또는 HATU / NMM와 같은 적합한 커플링 조건 하에서 27을 알킬할라이드(R7X) 또는 아미노산을 포함하는 알코올(R7OH)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대체적으로, 염 29는 산 27을 적합한 염기와 반응시켜서 제조할 수 있다. 아마이드 30은 HATU / NMM와 같은 적합한 커플링 조건 하에서 27을 아민과 반응시켜서 제조할 수 있다.
공정 G
Figure 112007036060455-PCT00048
디올 2를 수득하는 대체 방법이 상기 공정 G에 나타나 있고 여기서 디페닐 말레산 무수물 31은 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드과 같은 적합한 수소화물 환원 시약으로 디올 32로 환원될 수 있다. 톨루엔, 테트라하이드로퓨란 또는 에테르 또는 이의 혼합물과 같은 용매가 환원에 적합하다.
본 발명의 화합물은 적어도 하나의 비대칭 중심을 갖는다. 추가적인 비대칭 중심이 분자의 다양한 치환체에 따라 존재할 수 있다. 비대칭 중심이 있는 화합물은 거울상 이성질체(광학 이성질체), 부분입체 이성질체(배위 이성질체) 또는 이들 모두를 생성시키고, 혼합물 및 정제, 또는 부분적으로 정제된 화합물로서의 모든 가능한 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체가 본 발명의 범주에 포함되도록 의도된다. 본 발명은 상기 화합물의 모든 이러한 아이소머 형태를 포함하도록 되어있다.
거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체가 풍부한 화합물의 독립적인 합성, 또는 이들의 크로마토그래피 분리는 여기에 기재된 방법에 적절한 변형을 가함으로써 기술 분야에 공지된 방법으로 이루어질 수 있다. 이들의 절대 배위는 필요한 경우, 공지된 절대 배위의 비대칭 중심을 포함하는 시약과, 함께 결정질 생성물 또는 유도된 결정질 중간체의 x-선 결정학에 의해 결정될 수 있다.
요구되는 경우, 화합물의 라세미 혼합물이 분리되어 개별 광학 이성질체가 분리된다. 분리는 기술 분야에 잘 공지된 방법, 예를 들어 화합물의 라세미 혼합물을 순수한 광학 이성질체 화합물에 결합시켜서 부분입체 이성질체를 형성시키고, 이어서 개별 부분 입체 이성질체를 분별 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 표준 방법에 의해 분리하여 이루어질 수 있다. 커플링 반응은 종종 순수한 광학이성질체인 산 또는 염기를 사용한 염의 형성이다. 부분입체 이성질체 유도체는 이어서 첨가된 카이랄 잔기(residue)를 제거하여 순수한 광학 이성질체로 전환될 수 있다. 화합물의 라세미 혼합물은 또한 카이랄 정지상을 사용하는 크로마토그래피 방법을 통해 직접 분리될 수 있고, 이 방법을 기술 분야에 잘 공지되어 있다.
대체적으로, 화합물의 임의의 거울상 이성질체는 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 기술 분야에 잘 공지된 방법으로 배위를 알 수 있는 시약을 사용한 입체선택성 합성에 의해 수득될 수 있다.
약제학적 조성물 및 투여 방법
본 발명의 화합물은 전형적으로 약제학적 조성물, 의도하는 투여 형태 및, 통상의 약제학적 관습과 일치하도록 적합하게 선택된 적합한 약제학적 희석제, 부형제 또는 담체(본원에서 통합해서 "담체" 물질로 나타낸다)와의 혼합물에의 활성 성분으로 투여된다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 특정 성분의 특정 양으로의 배합물로부터 직접 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물 뿐 아니라, 미리 계산된 양 또는 비율의 특정 성분을 포함하는 생성물을 포함하도록 의도되었다. 약제학적 조성물에 관한 이 용어는 둘 이상의 임의의 성분의 배합물, 복합체 또는 집합체로부터, 또는 하나 이상의 성분의 해리, 또는 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호 작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물 뿐 아니라, 하나 이상의 활성 성분, 및 비활성 성분을 포함하는 선택적 담체를 포함하도록 의도되었다. 통상적으로, 약제학적 조성물은 균일하게 또한 직접적으로 활성 성분을 액체 담체 또는 미세하게 나누어진 고체 담체 또는 이들 모두와 회합시키고, 이어서 필요한 경우, 생성물을 목적하는 제형의 형태로 함으로써 제조된다. 약제학적 조성물에서 활성 대상 화합물이 질환의 과정 또는 조건에 대한 목적하는 효과를 생성시키기 위 한 충분한 양으로 포함되어 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합시켜 제조된 임의의 조성물을 포함한다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여에서, 활성 약물 성분이 락토오즈, 전분, 수크로오즈, 글루코즈, 메틸 셀룰로오즈, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트, 황산 칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 같은 경구용, 비독성, 약제학적으로 허용되는 비활성 담체와 함께 혼합될 수 있고; 액체 형태의 경구 투여에서, 경구 약물 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 임의의 경구용, 비독성, 약제학적으로 허용되는 비활성 담체와 혼합될 수 있다. 더욱이, 요구되거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 섞일 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 글루코즈 또는 베타 락토오즈와 같은 천연 당, 옥수수-감미료, 아카시아, 트라가칸트 또는 나트륨 알기네이트와 같은 천연 또는 합성 검, 카르복시메틸 셀룰로오즈, 폴리에틸렌 글리콜, 밀납 등을 포함한다.
정제는 정제의 생성에 적합한 비독성인 약제학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물에서 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는, 예를 들어, 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 락토오즈, 인산 칼슘, 또는 인산 나트륨과 같은 비활성 희석제; 과립화제 또는 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜서 보다 장기간동안 작용이 지속되도록 하기 위해서 공지된 방법으로 코팅 될 수 있다.
경구용 조성물은 또한 경질 젤라틴 캡슐로 존재할 수 있고, 여기서 활성 성분이 비활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산 칼슘, 인산 칼슘, 또는 카올린과 함께 혼합될 수 있고, 또는 연질 젤라틴으로 존재할 수 있고, 여기서 활성 성분은 물 또는 오일 매체, 예를 들어 땅콩 기름, 액체 파라핀, 또는 올리브 기름과 혼합된다.
다른 약제학적 조성물은 수성 현탁액을 포함하고, 이는 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와의 혼합물에 활성 물질을 함유한다. 추가로, 유질 현탁액은 활성 성분을 식물성 기름, 예를 들어 낙화생유, 올리브 기름, 참깨 기름 또는 코코넛 기름, 또는 액체 파라핀과 같은 무기 기름에 현탁시킴으로써 제형화된다. 유질 현탁액은 또한 다양한 부형제를 함유한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 물 속 기름 에멀젼 형태일 수 있고, 이는 또한 감미료 및 조미료와 같은 부형제를 함유할 수 있다.
약제학적 조성물은 주사 가능한 살균성 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있고, 이는 공지된 기술에 의해 제형화되거나, 또는 약물의 직장 내 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 적합한 비강 내 비이클의 국소적 사용을 통해 비강 내 형태로, 또는 당해 기술 분야에 통상의 기술자에게 잘 공지된 경피성 피부 패치의 형태를 이용한 경피적 경로를 통해 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되기 위해서, 물론 복용량 투여는 전체 처방 복용량에 대해 단속적이기보다는 연속적일 것이다.
본 발명의 화합물은 활성 성분의 지속적인 방출을 허용하기 위한 방식으로 제형화되는 저장(depot) 주입 또는 임플란트 제제의 형태로 투여될 수 있다. 활성 성분은 펠릿(pellets) 또는 작은 실린더로 압축될 수 있고 저장 주입 또는 임플란트로 피하로 또는 근육 내로 이식될 수 있다. 임플란트는 생체분해성 폴리머 또는 합성 실리콘과 같은 비활성 물질을 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 리포좀 전달 시스템, 예를 들어 작은 단층 소포, 큰 단층 소포 밀 다층 소포와 같은 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예를 들면 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 화합물 분자가 결합되어 있는 개별 담체로 단일 항체 항원을 사용하여 전달할 수 있다. 화합물은 또한 목적 약물 담체로 용해성 폴리머와 결합될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 치료적으로 효과적인 정맥 주사 제형에 관한 것이고, 이는 안정적이고 사람 혈액과 등장이다. 정맥 주사 제형은 바람직하게 플라스틱 또는 유리에 포장되고, 정부 및 컴펜디얼(compendial)(미국의 USP) 미립자 표준을 만족시키고, 뇌졸중의 치료에 효과적인 치료로 사용될 수 있다.
정맥 주사 제형은 바람직한 범주 내에서 정맥 주사 제형의 pH를 유지할 수 있는 완충액을 함유할 수 있다. 완충제는 또한 바람직하게 유리 용기로부터 걸러져 나온 용액의 금속 이온을 유지하기 위한 착화제로 작용한다. 보다 낮은 pH를 유지하고 금속 이온을 착화시키는, 이러한 두 효과 모두 금속 이온이 침전되는 것을 예 방하고 저장 및 후속적 사용을 위해 허용되는 특정 프로파일로 정맥 주사 제형을 유지시킬 수 있다.
본 발명의 약제학적 정맥 주사 제형은 통상적으로 뇌졸중을 치료하기 위한 치료적으로 효과적인 양의 본 발명의 화합물 및, 추가로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 조성물은 물과 같이 액체 비활성 담체와 함께 유리하게 제조된다. 적합한 액체 부형제/담체는 주사용 수(Water for Injection)[미국 약전(US Pharmocoepia)] 및 식염수이다. 용액은 파이로겐이 없어야 하고, 또한 미립자 물질이 없어야 한다. IV유체에서 발견될 수 있는 미립자 물질(즉, 기체 방울 이외에, 외부의 이동성, 용해되지 않은 물질)의 한계가 미국 약전에 정의되어 있다.
다른 적합한 부형제 및 다른 첨가제는 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 이들의 혼합물과 같은 용액; EDTA(에틸렌 디아민 테트라아세트산), 시트르산, 및 이들의 혼합물과 같은 안정화제; 벤질 알코올, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 및 이들의 혼합물과 같은 항균성 방부제; 시트르산/시트르산 나트륨, 타르트르산 수소 칼륨, 타르트르산 수소 나트륨, 아세트산/아세트산 나트륨, 말레산/말레산 나트륨, 프탈산 수소 나트륨, 인산/인산 2수소 칼륨, 인산/인산 수소 2나트륨, 및 이들의 혼합물과 같은 완충제; 염화 나트륨, 만니톨, 덱스트로오즈, 및 이들의 혼합물과 같은 장성 변경제; 함성 아미노산, 덱스트로오즈, 염화 나트륨, 락트산 나트륨, 링거 용액(Ringer's solution), 및 다른 전해질 용액과 같은 유체 및 영양 보충제를 포함한다.
완충 시스템은 통상적으로 약산과 이의 용해성 염, 예를 들어 시트르산 나트 륨/시트르산; 또는 이염기산의 1가 양이온 또는 2가 양이온 염, 예를 들어, 타르타르산 수소 칼륨; 타르타르산 수소 나트륨, 인산/ 인산 2수소 칼륨, 및 인산/ 인산 수소 2나트륨의 혼합물이다. 사용되는 완충 시스템의 양은 목적하는 pH 및 본 발명의 화합물의 양에 의존한다. 투여될 약물의 용해도에 의존하는, 적절한 완충제 및 제제의 pH의 선택은 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 미리 만들어진다.
"약제학적으로 허용되는"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 다른 성분과 융화되고 이의 용기에 유해하지 않아야 함을 의미한다.
본 발명의 화합물을 함유하는 조성물은 편의상 단위 복용량 형태로 존재하고 약학 기술 분야에 잘 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 용어 "단위 복용량 형태"는 모든 활성 및 비활성 성분이 적합한 시스템 내에 결합되어 있어서, 전체 복용량이 안에 포함되어 있어 환자 또는 환자에게 약물을 투여하는 사람이 단일 용기 또는 포장을 열 수 있고, 두 개 이상의 용기 또는 포장으로부터 임의의 성분을 혼합할 필요가 없는 단일 복용량을 의미한다.
단위 복용량 형태의 전형적인 예는 경구 투여용 정제 또는 캡슐, 주사용 단위 복용량 바이얼, 또는 직장 내 투여용 좌제이다. 단위 복용량 형태의 목록은 어떤 식으로든 제한되지 않도록 의도되었고, 단지 단위 복용량 형태의 전형적인 예를 보여준다.
본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 편의상 키트(kit)로 존재할 수 있고, 여기서 활성 또는 비활성 성분일 수 있는 둘 이상의 성분, 담체, 희석제 등이 환자 또는 환자에게 약물을 투여하는 사람에 의해 실제 복용량 형태의 제제에 대한 설명 과 함께 제공된다. 이러한 키트는 안에 포함된 모든 필수 물질 및 성분과 함께 제공되거나, 환자 또는 환자에게 약물을 투여하는 사람에 의해 독립적으로 수득되어야 하는 물질 또는 성분을 사용하거나 만드는 설명을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 경구 투여용 특정 복용량은 1 mg, 5 mg, 10 mg, 30 mg, 80 mg, 100 mg, 150 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg 및 750 mg를 포함한다. 본 발명의 경구용 약제학적 조성물은 약 0.5 mg 내지 1000 mg의 성분을 포함하고; 더욱 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 500 mg의 활성 성분을 포함하고; 또는 0.5 mg 내지 250 mg의 활성 성분; 또는 1 mg 내지 100 mg의 활성 성분을 포함하는 제형으로 제공될 수 있다. 치료에 유용한 특정 경구용 약제학적 조성물은 약 1 mg, 5 mg, 10 mg, 30 mg, 80 mg, 100 mg, 150 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg 및 750 mg의 활성 성분을 포함할 수 있다.
그러나, 특정 복용량 수준 및 임의의 특정 환자의 복용 빈도는 다양할 수 있고, 사용되는 특정 화합물의 활성, 당해 화합물의 물질 대사 안정성 및 작용의 시간, 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 식단, 투여의 상태 및 시간, 배출 비율, 약물 배합, 특정 상태의 심각도, 및 치료 받는 수용자를 포함하는 다양한 요소에 의존할 것이다.
정맥 내 치료에 필요한 정확한 투여량은 연령, 크기, 성별 및 환자의 상태, 치료될 질환의 성질 및 심각성 등에 따라 변한다. 액체 정맥 주사 제형의 본 발명의 화합물의 효과적인 투여량은 체중 1kg 당 약 1.5 내지 3000 ㎍이고, 유용한 범 주는 체중 1kg 당 약 10 ㎍ 내지 약 200 ㎍이다. 1인당 1일에 2-10 시간 이상에 걸쳐 도입되는 2.5-10 mg의 투여량이 유용한 정맥 투여량 계획이다.
정맥 주사 제형은 직접적 정맥 주사, 즉 큰 환약에 의해, 또는 0.9% 염화 나트륨 주입액 또는 다른 융화성 주입 용액과 같은 적절한 주입 용액에의 첨가에 의한 주입에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 뇌졸중 치료에서 하나 이상의 약물과의 배합으로 사용될 수 있고, 여기서 약물을 함께 배합시키는 것은 각각의 약물을 따로 사용하는 것보다 더욱 안전하고 효과적이다. 추가로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 부작용이나 독성의 위험을 치료하고, 예방하고, 조절하고, 완화시키고, 또는 감소시키는 하나 이상의 약물과의 배합으로 사용될 수 있다. 이러한 다른 약물은 본 발명의 화합물과 동시에 또는 연속적으로, 통상적으로 사용될 수 있는 경로 및 양으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물에 추가로, 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 것을 포함한다. 배합물은 단위 복용량 형태 배합 생성물의 일부, 또는 하나 이상의 추가적 약물이 치료 계획의 일부로 분리된 복용량 형태로 투여되는 키트 또는 치료 프로토콜로 투여될 수 있다.
다른 약물과 본 발명의 화합물의 단일 복용량 또는 키트 형태의 배합물의 예는 효율성, 안정성, 편의성을 증가시키거나 본 발명의 화합물의 원하지 않는 부작용 또는 독성을 감소시키는 수용체 또는 효소에 영향을 주는 다른 약물 또는 약제와의 배합물을 포함한다.
본 발명의 화합물을 제조하는 몇 가지 방법이 본원의 반응 경로 및 실시예에 나타나 잇다. 출발 물질은 기술 분야에 공지된 또는 본원에 나타난 과정에 따라 제조된다. 다음의 실시예는 본 발명이 더욱 잘 이해되도록 제공되었다. 이러한 실시예들은 예시적일 뿐이고 본 발명을 어떤 식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
다음의 약어는 명세서 전반에 사용되었다:
Me: 메틸
Et: 에틸
iPr: 이소프로필
t-Bu: 3급 부틸
Ac: 아세테이트
THF: 테트라하이드로퓨란
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
LDA: 리튬 디소프로필 아마이드
DMI: 1,3-디메틸-2-이미다졸리돈
DMF: N,N-디메틸포름아마이드
DME: 디메톡시에탄
TBAH: 테트라부틸암모늄헥사플루오로포스페이트
DCC: 디사이클로헥실카보이미드
TLC: 얇은 막 크로마토그래피
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
실시예 l
리튬 (2R)-2-프로필옥타노에이트
Figure 112007036060455-PCT00049
(R)-2-프로필옥탄산(이는 Bull. Chem. Soc. Japan, 2000, 73:423-428, 및 미국 특허 제6,608,221호에 기재된 바와 같이 합성된다)(0.10 g, 0.54 mmol)을 1 mL EtOH에 용해시켰다. 수성 LiOH (l.ON, 0.55 mL, 0.55 mmol)을 첨가하고 용액을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 최소의 물에 용해시키고 하룻밤동안 냉동 건조시켜서 생성물(실시예 1)을 흰색 고체로 생성시켰다. 1H-NMR (D2O, 500 MHz) δ2.41-2.37 (m, IH), 1.64-1.41 (m, 14H), 1.08-1.03 (m, 6H). MS (ESI) 185.2 (M-H).
광학 활성을 측정하기 위해서, 상응하는 페닐 에스테르(실시예 2)를 제조했다.
실시예 2
2-옥소-2-페닐에틸(2R)-2-프로필옥타노에이트
Figure 112007036060455-PCT00050
(R)-2-프로필옥탄산(0.05 g, 0.268 mmol)을 5 mL의 CH2Cl2에 용해시켰다. 트리에틸아민(50 ㎕, 0.359 mmol) 및 2-브로모아세토페논(0.06 g, 0.300)을 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반했다. TLC에 의해 SM이 보이지 않으면, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜서 모든 트리에틸 아민을 제거했다. 잔류물을 실리카겔 크로마노그래피(0-10% EtOAc :헥산)에서 정제하여 생성물(실시예 2)을 수득하였다. Ee>98.5%가 HPLC[Chiralcel OJ-RH 4.6 x 150 mm; CH3CN/H2O=60/40; 전개 속도 1 mL min-1; 검출, 244 nm; 보유 시간, 10.7분(S) 및 11.9분(R)]에 의해 측정되었다. 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.91 (d, 2H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.48 (t, 2H), 5.32 (s, 2H), 2.55-2.50 (m, 1H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 2H), 1.47-1.27 (m, 10H), 0.93 (t, 3H), 0.88 (t, 3H).
실시예 3
(2Z)-2-(3,4-디플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-{[(2R)-2-프로필옥타노일]옥시}부트-2-엔산
Figure 112007036060455-PCT00051
중간체 3A: (2Z)-4-{[3급-부틸(디메틸)실릴옥시}-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-[4-(메틸술포닐)페닐]부트-2-엔-1-올
Figure 112007036060455-PCT00052
미국 특허 제5,849,943호에 기재된 것와 같이 합성된, (Z)-2-(4-메틸술포닐)페닐-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-부텐-l,4-디올(실시예 10)(5.0 g, 14.12 mmol)을 100 mL CH2Cl2에 용해시켰다. 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(2.11 g, 0.014 mol) 및 트리에틸아민(1.96 mL, 0.014 mol)을 첨가했고, 반응물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔에 흡착시켰고 실리카겔 크로마토그래피(25-50% EtOAc:헥산)로 정제하여 중간체 3A를 흰색 가루로 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.74 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 6.96-6.89 (m, IH), 6.85-6.80 (m, IH), 6.68-6.64 (m, IH), 4.60 (s, 2H), 4.55 (d, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.65 (t, IH), 0.89 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).
중간체 3B: (2Z)-4-{[3급-부틸(디메틸)실릴옥시}-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-[4-(메틸술포닐)페닐]부트-2-엔-1-일 (2R)-2-프로필옥타노에이트
Figure 112007036060455-PCT00053
중간체 3A(1.0 g, 2.10 mmol)를 50 mL의 CH2Cl2에 용해시켰다. (R)-2-프로필옥탄산(0.40 g, 2.10 mmol), DCC(0.48 g, 2.33 mmol), 및 DMAP(0.03 g, 0.21 mmol)을 첨가했고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. TLC로 확인하여 출발 물질이 사라진 후에, 물을 첨가하고, 수성 층을 CH2Cl2로 3회 추출했다. 합해진 유기 층을 MgSO4에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0-20% EtOAc:헥산)로 정제하여 중간체 3B를 무색의 오일로 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.72 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 6.93-6.83 (m, 2H), 6.68-6.64 (m, 1H), 5.10 (d, 2H), 4.60 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.29-2.24 (m, 1H), 1.46-1.09 (m, 14H), 0.89-0.78 (m, 15H), -0.01 (s, 6H).
중간체 3C: (2Z)-3-(3,4-디플루오로페닐)-4-하이드록시-2-[4-(메틸술포닐)페닐]부트-2-엔-l-일 (2R)-2-프로필옥타노에이트
Figure 112007036060455-PCT00054
중간체 3B (0.80 g, 1.25 mmol)를 15 mL의 THF에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. HF-피리딘(1.0 mL, 6.25 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. TLC로 확인하여 출발 물질이 사라진 후에, 수성 NaHCO3(sat.)를 적가하여 용액을 염기성으로 만들었다. 수성층을 EtOAc로 3회 추출했다. 합해진 유기층을 MgSO4에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0-50% EtOAc:헥산)에서 정제시켜 중간체 3C를 무색의 오일로 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.74 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 6.99-6.88 (m, 2H), 6.78-6.74 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.62 (d, 2H), 3.07 (t, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.26-2.22 (m, 1H), 1.44-1.10 (m, 14H), 0.86 (t, 3H), 0.79 (t, 3H).
실시예 3: (2Z)-2-(3,4-디플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-{[(2R)-2-프로필옥타노일]옥시}부트-2-엔산
중간체 3C(0.65 g, 1.24 mmol)를 30 mL의 CH2Cl2에 용해시켰다. Dess-Martin 퍼아이오디난(0.66 g, 1.55 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(1 mL)을 첨가했고, 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반했다. 현탁액을 작은 실리카 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 용리(eluted)시켰다. 여액을 농축시켜 조 알데히드를 생성시켰다. 잔류물을 20 mL의 THF:tBuOH(1 : 1)에 용해시켰다. 2-메틸-2-부텐(2M용액 5.0 mL, 10.0 mmol)을 첨가했고, 이어서 NaClO2(0.59 g, 6.53 mmol) 용액 및 물(10ml) 중 NaH2PO4(1.08 g, 9.01 mmol)를 첨가했다. 반응물을 TLC에 의해 알데히드가 나오지 않을 때까지 1시간 동안 교반시켰다. EtOAc 및 H2O를 첨가했고, 수성층을 EtOAc로 3회 추출했다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(10-75% EtOAc :헥산)로 정제하여 생성물(실시예 3)을 점성의 오일로 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.78 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 6.97-6.91 (m, 2H), 6.78-6.75 (m, 1H), 5.37-5.28 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.21-2.17 (m, 1H), 1.39-1.00 (m, 14H), 0.85 (t, 3H), 0.75 (t, 3H). MS (ESI) 535.0 (M-H).
실시예 4
2-[((2Z)-2-(3,4-디플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-{[(2R)-2-프로필옥타노일]옥시}부트-2-에노일)옥시]-N,N,N-트리메틸에탄암미늄 브로마이드
Figure 112007036060455-PCT00055
실시예 3(0.25 g, 0.47 mmol)을 5 mL의 DMF에 용해시켰다. (2-브로모에틸)트리메틸-암모늄 브로마이드(0.29 g, 1.16 mmol) 및 K2CO3(0.13 g, 0.96 mmol)를 첨가했고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. DMF 용액을 K2CO3 고체로부터 피펫으로 옮기고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(1-20% MeOH:CH2Cl2)로 정제하여 실시예 7을 회색이 도는 흰색의 잔류물로 생성시켰다. 생성물을 최소의 H2O에 용해시키고 하룻밤 동안 동결 건조시켜서 생성물(실시예 4)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H-NMR(MeOD, 500 MHz) δ 7.80 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.70-4.68 (m, 2H), 3.74-3.71 (m, 2H), 3.06 (s, 9H), 3.05 (s, 3H), 2.17-2.14 (m, 1H), 1.34-1.00 (m, 14H), 0.88 (t, 3H), 0.76 (t, 3H). MS (ESI) 624.15 (M+H).
실시예 5
5-({1-[(2R)-2-프로필옥타노일]아제판-4-일}술포닐)퀴놀린
Figure 112007036060455-PCT00056
(R)-2-프로필옥탄산(100 mg, 0.48 mmol)을 1 mL DMF에 용해시켰다. HATU(201 mg, 0.53 mmol) 및 NMM(64 ㎕, 0.58 mmol)를 첨가했고 용액을 5분 동안 교반하였다. 파수딜(154 mg, 0.53 mmol)을 첨가하고 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 TFA(48 ㎕, 0.63 mmol) 및 MeOH(1 mL)로 소광시키고, 정제 HPLC (50% 내지 100% ACN/물)로 정제하여 생성물(실시예 5)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ 9.81 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.70 (d, 1H)5 8.54-8.60 (m, 2H), 7.98 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.71-3.76 (m, 4H), 3.45- 3.48 (m, 4H), 2.56-2.58 (m,1H), 2.04-2.07 (m, 2H), 1.59-1.65 (m, 2H)5 1.43-1.44 (m, 2H), 1.26-1.29 (m, 10H), 0.86-0.91 (m, 6H). MS (ESI) 460 (M+H).
실시예 6
(2R)-N-{3-[(에탄이미도일아미노)메틸]벤질}-2-에틸옥타닐라이드
Figure 112007036060455-PCT00057
(R)-2-프로필옥탄산(100 mg, 0.48 mmol)을 1 mL의 DMF에 용해시켰다. HATU(201 mg, 0.53 mmol) 및 NMM(192 ㎕, 1.73 mmol)를 첨가하고 용액을 5분 동안 교반시켰다. 1400-W(94 mg, 0.528 mmol)를 첨가하고 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 TFA(142 ㎕, 1.87 mmol) TFA 및 MeOH(1 mL)로 소광시키고 정제 HPLC(5% 내지 100%, ACN/물)에 의해 정제시켜 생성물(실시예 6)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.37 (t, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.22-7.29 (m, 3H), 4.47 (d, 2H), 4.42 (d, 2H), 2.18-2.24 (m, 4H), 1.46-1.50 (m, 2H), 1.20-1.31 (m, 12H), 0.84-0.87 (m, 6H). MS (ESI) 346 (M+H).
추가의 실시예는 다음의 화합물을 포함하고, 여기서 화학식 III은 다음과 같이 (R)-2-프로필옥탄산에 결합되고:
Figure 112007036060455-PCT00058
(R)-2-프로필옥탄산은 하기에 보여지는 바와 같이 덱사나비놀에 연결될 수 있다:
Figure 112007036060455-PCT00059
생물학적 활성을 결정하는 분석
본 발명의 화합물은 이들의 생물학적 활성을 결정하기 위해서 다음의 분석을 사용하여 검사될 수 있다.
대표적인 쥐 발 부종 분석
프로토콜: 수컷 스프라그-돌리(Male Sprague-Dawley) 쥐(150-200 g)를 하룻밤 동안 굶기고 아침에 비이클[1% 메토셀(methocell)] 또는 시험 화합물 중의 하나를 경구투여하였다. 1시간 후, 모니터될 발의 부분을 한정하기 위해서 하나의 뒷발 의 발목 윗부분에 유성 마커를 사용하여 선을 그렸다. 발의 부피(Voh)를 물 치환의 원리에 기초하여 플레티스모미터(plethysmometer)(Ugo-Basile, Italy)를 사용하여 측정하였다. 이후, 동물 발에 발바닥 아래쪽으로 25-게이지 바늘의 인슐린 주사기를 사용하여 생리 식염수(Sigma Chem)내의 50 ㎕의 1% 카라기닌 용액을 주사했다(즉, 한 발마다 500 ㎍ 카라기닌). 3시간 후, 발의 부피(V3h)를 측정하고 발의 부피의 증가(V3h - V0h)를 계산했다. 발의 부종 데이터를 비이클 대조 그룹과 비교하고 대조 그룹을 100%로 했을 때의 억제 백분율을 계산했다. 모든 치료 그룹은 관찰자의 치우침을 제거하기 위해 암호화시켰다.
수컷 스프라그-돌리 쥐에서 쥐 대동맥 평활근 움직임(fling)
수컷 스프라그-돌리 쥐(Charles River Laboratories, Wilmington, MA)의 대동맥 평활근 환(ring)의 제조는 나트륨 펜토바르비톤(80-100 mg/kg)의 고용량 5의 인트라페리톤(intraperiton) 주사에 의해 안락사시켜서 이루어진다. 가슴 대동맥을 급속히 제거하고 즉시 따뜻한(37℃) 산소 첨가된(95% 02 및 5% CO2), 크랩 완충액(Kreb's buffer) (1밀리몰 당 구성: NaCl (119); KCl (4.69); CaCl2 H2O (2.52); MgSO4.7H2O (0.57); NaHCO3 (25); NaH2PO4.H2O (1.01) 및 글루코즈(11.1))을 함유하는 페트리 접시에 넣는다. 실체 해부 현미경(stereoscopic dissecting microscope) 하에서, 대동맥을 제거하고, 부착된 지방 및 연결 조직을 제거했다. 조직을 각각 길 이 2-3mm인 환형 조각으로 잘랐다.
다양한 조건에서의 조직의 이완을 측정하기 위해서, 스테인레스 스틸 조직 받침 및 U형 스테인레스 스틸 와이어를 대동맥 환의 루멘(lumen)으로 넣었다. 조직 받침이 환을 기관 용기의 바닥에 고정시키는 반면 U형 스틸 와이어의 끝이 가는 실크 실에 묶여서 FT-202 변환기에 연결되도록 한다. 이어서 조직 받침과 스틸 와이어를 대동맥 환과 함께 크랩 완충액으로 채워진 5 ml의 더블자켓(doublejacketed) 온도 조절 유리 기관 용기(Radnoti Glass Technology, Inc., Monrovia, CA)에 매단다(suspended). 95% 02 및 5% CO2 혼합물을 용기 바닥에서 다공성 소결 디스크를 통해 거품이 일어나도록 하였다. 환에 1.5g의 초기 정지 긴장을 주고 제제가 초기 긴장에서 약 90분 동안 평형을 이루도록 하였다. 상기 평형 기간 동안, 용기의 유체를 매 15분마다 바꾸고 신선한 미리 데워진(37 ℃) 크랩 완충액으로 교체시켰다. 정지시 대동맥 근육의 아이소머성 긴장 및 이의 다른 자극에 대한 반응을 저잡음 ETH-400 생물증폭기(low-noise ETH-400 bioamplifier)(CB Sciences, Inc. Milford, MA)를 통한 초기 증폭 후에 MacLab 8/S 컴퓨터 인터페이스 (CB Sciences, Inc. Milford, MA)를 통해 Power Macintosh 6100 컴퓨터에 기록했다. 조직 조각의 수축성 반응이 10 TM 페닐에프린을 통해 이루어지고, 조직을 20분 동안 배양시켜서 수축의 안정된 수준에 이르게 한다. 이완 효과를 검사하기 위해서, 검사 화합물을 0.1 TM 내지 0.1 mM의 누적 농도로 조직 용기의 미리 수축된 페닐에프린 조각에 첨가하였다. 검사 화합물의 농도는 이전의 농도가 30 정체기(plateau) 수준에 도달했을 때 이완 직후 증가한다.
쥐의 정맥 내 투여 실험
뇌졸중의 생화학적 과정과 관련되는 둘 이상의 별개의 메카니즘을 표적으로 하는 성분 약제를 방출하는 것에 대한, 본 발명 화합물의 생체 내 효율성은 쥐에게의 투여를 통해 측정할 수 있다. 간략히 말하자면, 적합한 양의 화합물(전형적으로 2 내지 10 mg/Kg)을 적합한 비이클(예를 들어, 물, 생리 식염수, PEG 400 또는 이들의 혼합물)에 용해시키고 쥐에 정맥 내로 투여하였다. 적절한 시간 지점에서 쥐로부터 채혈하고 출발 화합물 및/또는 하나 이상의 목적하는 성분 약제에 대해 분석하였다.
결과 - 본 발명의 화합물을 쥐에 투여하면 쥐 혈액 내의 성분 약제 또는 약제들이 검출되는데, 이는 생체 내 성분의 방출을 설명해주는 것이다.
본 발명이 이의 특정 양태와 관련하여 기재되고 설명되었지만, 기술 분야의 기술자는 공정 및 프로토콜의 다양한 개조, 변경, 변형, 치환, 제거 또는 첨가가 본 발명의 의도 및 범주에서 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있음을 알 수 있다. 따라서, 본 발명은 다음의 청구항의 범주에 의해 정의되고 이러한 청구항들은 합리인 한 넓게 해석되도록 의도되었다.

Claims (14)

  1. 화학식 I의 화합물.
    화학식 I
    Figure 112007036060455-PCT00060
    상기 화학식 I에서,
    Z1은 방출될 경우 뇌졸중(stroke)에서 일어나는 하나 이상의 생화학적 과정을 조절하는 잔기이다.
  2. 제1항에 있어서, Z1이 COX-2 억제제인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 다음의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure 112007036060455-PCT00061
    상기 화합물에서,
    R1은
    (1) -Q-Ra,
    (2) S, N 및 O로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 3개의 환 헤테로원자 를 임의로 갖는, 3 내지 8개의 환 원자를 갖는 카보사이클릭 그룹,
    (3) -C6 -10 아릴, 및
    (4) 헤테로아릴로 이루어진 그룹에서 선택되고, 여기서 상기 카보사이클릭 그룹, 아릴, 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 하나 이상의
    (a) 할로겐,
    (b) 시아노,
    (c) NO2,
    (d) -C1 -6 알킬(여기서 상기 알킬은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐으 로 치환된다),
    (e) -C1 -6 알콕시,
    (f) -C(=O)-(O)-Rb,
    (g) -C(=O)-NRbRb',
    (h) -0-C(=0)-Rb,
    (i) -S-C1 -6 알킬,
    (j) -S(O)xRb,
    (k) -S(O)xNRbRb',
    (l) -S(0)xNRbC(=0)C1 -6 알킬(여기서 상기 알킬은 비치환되거나 하나 이상 의 할로겐으로 치환된다),
    (m) -NRbRb',
    (n) -NRb-C(=O)-Rb',
    (o) -P(=O)RbOH, 및
    (p) -P(=O)RbNH2로 치환되고,
    Q는
    (a) -0-,
    (b) -S-,
    (c) -SO2-, 및
    (d) -NRb 로 이루어진 그룹에서 선택되고,
    Ra, Rb 및 Rb'는
    (a) 수소,
    (b) -C1 -10 알킬,
    (c) -C2 -1O 알케닐,
    (d) -C2 -10 알키닐,
    (e) S, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 환 헤테로원 자를 임의로 갖는, 3 내지 8개의 환 원자를 갖는 카보사이클릭 그룹,
    (f) -C6 -10 아릴, 및
    (g) 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상 기 카보사이클릭 그룹, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴은 비치 환되거나 하나 이상의
    (i) 할로겐,
    (ii) 시아노,
    (iii) -NO2,
    (iv) -C1 -6 알킬(여기서 상기 알킬은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐 으로 치환된다),
    (v) -C1 -6 알콕시,
    (vi) -C(=O)-(O)-Rc,
    (vii) -C(=O)-NRcRc',
    (viii) -0-C(=O)-Rc,
    (ix) -S-C1 -6 알킬,
    (x) -S(O)xRc,
    (xi) -S(O)xNRcRc',
    (xii) -S(O)xNRcC(=O)C1 -6 알킬(여기서 상기 알킬은 비치환되거 나 하나 이상의 할로겐으로 치환된다),
    (xiii) -N RcRc',
    (xiv) -NRc-C(=O)-Rc',
    (xv) -P(=O)RcOH, 및
    (xvi) -P(=O)RcNH2로 치환되고,
    Rc 및 Rc'는
    (A) 수소,
    (B) -C1 -10 알킬,
    (C) -C2 -10 알케닐,
    (D) -C2 -10 알키닐,
    (E) S, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 1 내지 3개의 환 헤테 로 원자를 임의로 갖는, 3 내지 8개의 환 원자를 갖는 카보사이클릭 그 룹,
    (F) -C0 -10 알킬-C6 -10 아릴, 및
    (G) 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3 및 R4는
    (1) 수소,
    (2) -C1 -10 알킬,
    (3) -C2 -10 알케닐,
    (4) -C2 -10 알키닐,
    (5) -C6 -10 아릴, 또는
    (6) 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 하나 이상 의
    (a) 할로겐,
    (b) 시아노,
    (c) NO2,
    (d) C1 -6 알킬(여기서 상기 알킬은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐으 로 치환되고),
    (e) -C1 -6 알콕시,
    (f) -C(=O)-(O)-Re,
    (g) -C(=O)-NReRe',
    (h) -O-C(=O)-Re,
    (i) -S-C1 -6 알킬,
    (j) -S(O)xRe,
    (k) -S(O)xNReRe',
    (l) -S(O)xNReC(=O)C1 -6 알킬(여기서 상기 알킬은 비치환되거나 하나 이 상의 할로겐으로 치환된다),
    (m) -N ReRe',
    (n) -NRe-C(=O)-Re',
    (o) -P(=O)ReOH, 및
    (p) -P(=O)ReNH2로 치환되고,
    또는 R3 및 R4는 결합되어 S, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 1 내 지 3개의 환 헤테로 원자를 임의로 갖는, 3 내지 8개의 환 원자를 갖는 카 보사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,
    여기서 상기 카보사이클릭 그룹은 비치환되거나 하나 이상의
    (a) 할로겐,
    (b) 시아노,
    (c) -NO2,
    (d) -C1 -6 알킬(여기서 상기 알킬은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐으로 치환된다),
    (e) -C1 -6 알콕시,
    (f) -C(=O)-(O)-Re,
    (g) -C(=O)-NReRe' ,
    (h) -0-C(=0)-Re,
    (i) -S-C1 -6 알킬,
    (j) -S(O)xRe,
    (k) -S(O)xNReRe',
    (l) -S(O)xNReC(=O)C1 -6 알킬(여기서 상기 알킬은 비치환되거나 하나 이상 의 할로겐으로 치환된다),
    (m) -N ReRe',
    (n) -NRe-C(=O)-Re',
    (o) -P(=O)ReOH, 및
    (p) -P(=O)ReNH2로부터 치환되고,
    Re 및 Re'는 Rc 및 Rc'와 동일한 그룹으로부터 선택되고;
    R5 는
    (1) 수소,
    (2) -C1 -10 알킬,
    (3) -C2 -10 알케닐,
    (4) -C2 -10 알키닐,
    (5) -C0 -10 알킬-C(=0)-Rf,
    (6) -C2 -10 알케닐-C(=O)-Rf,
    (7) -C2 -10 알키닐-C(=O)-Rf,
    (8) -C0 -10 알킬-C(=O)-NRfRf',
    (9) -C2 -10 알케닐-C(=O)-NRfRf', 및
    (10) -C2 -10 알키닐-C(=O)-NRfRf'로 이루어진 그룹에서 선택되고, 여기서 상 기 알킬, 알케닐 및 알키닐은 비치환되거나, 하나 이상의
    (a) 할로겐,
    (b) 시아노,
    (c) -NO2,
    (d) -C1 -6 알킬(여기서 상기 알킬은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐으로 치환된다),
    (e) C1 -6 알콕시,
    (f) -C(=O)-(O)-Rf,
    (g) -C(=O)-NRfRf',
    (h) -O-C(=0)-Rf,
    (i) -S-C1 -6 알킬,
    (j) -S(O)xRf,
    (k) -S(O)xNRfRf',
    (l) -S(0)xNRfC(=0)C1 -6 알킬(여기서 상기 알킬은 비치환되거나 하나 이상 의 할로겐으로 치환된다),
    (m) -NRfRf',
    (n) -NRf-C(=O)-Rf',
    (o) -P(=O)RfOH, 및
    (p) -P(=O)RfNH2로 치환되고,
    Rf 및 Rf'는 Rc 및 Rc'와 동일한 그룹으로부터 선택되고;
    x는 1 또는 2이다.
  4. 제3항에 있어서, R2가 산화 질소 합성효소 억제제, Rho 키나아제 억제제, 안지오텐신 II 유형-1 수용체 길항제, 글리코겐 합성효소 키나아제 3 억제제, 나트륨 또는 칼슘 채널 차단제, p38 MAP 키나아제 억제제, 트롬복산 AX-합성 효소 억제제, 스타틴, 항산화제, 베타 아드레날린성 차단제, NMDA 수용체 길항제, 혈소판 피브리노겐 수용체 길항제, 트롬빈 억제제 및 혈관 확장제로 이루어진 그룹에서 선택되는, 뇌졸중에서 일어나는 하나 이상의 생화학적 과정을 조절하는 약제학적 활성 화 합물인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물을 뇌졸중 환자에게 투여하는 것을 포함하는 뇌졸중의 치료 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 화학식 II의 화합물.
    화학식 II
    Figure 112007036060455-PCT00062
    상기 화학식 II에서,
    Z2는 Z1에 공유결합하고,
    Z1은 뇌졸중에서 일어나는 하나 이상의 생화학적 과정을 조절하고;
    Z2는 뇌졸중에서 일어나는 하나 이상의 생화학적 과정을 조절하거나 수성 매질에서 화학식 I의 화합물에 용해도를 부여하는 잔기이다.
  8. 제7항에 있어서, 다음의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure 112007036060455-PCT00063
    상기 화합물에서,
    R1은
    (1) -Q-Ra,
    (2) S, N 및 O로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 3개의 환 헤테로원자 를 임의로 갖는, 3 내지 8개의 환 원자를 갖는 카보사이클릭 그룹,
    (3) -C6 -10 아릴, 및
    (4) 헤테로아릴로 이루어진 그룹에서 선택되고, 여기서 상기 카보사이클릭 그룹, 아릴, 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 하나 이상의
    (a) 할로겐,
    (b) 시아노,
    (c) NO2,
    (d) -C1 -6 알킬(여기서 상기 알킬은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐으 로 치환된다),
    (e) -C1 -6 알콕시,
    (f) -C(=O)-(O)-Rb,
    (g) -C(=O)-NRbRb',
    (h) -0-C(=0)-Rb,
    (i) -S-C1 -6 알킬,
    (j) -S(O)xRb,
    (k) -S(O)xNRbRb',
    (l) -S(0)xNRbC(=0)C1 -6 알킬(여기서 상기 알킬은 비치환되거나 하나 이상 의 할로겐으로 치환된다),
    (m) -NRbRb',
    (n) -NRb-C(=O)-Rb',
    (o) -P(=O)RbOH, 및
    (p) -P(=O)RbNH2로 치환되고,
    Q는
    (a) -0-,
    (b) -S-,
    (c) -SO2-, 및
    (d) -NRb 로 이루어진 그룹에서 선택되고,
    Ra, Rb 및 Rb'는
    (a) 수소,
    (b) -C1 -10 알킬,
    (c) -C2 -1O 알케닐,
    (d) -C2 -10 알키닐,
    (e) S, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 환 헤테로원 자를 임의로 갖는, 3 내지 8개의 환 원자를 갖는 카보사이클릭 그룹,
    (f) -C6 -10 아릴, 및
    (g) 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상 기 카보사이클릭 그룹, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴은 비치 환되거나 하나 이상의
    (i) 할로겐,
    (ii) 시아노,
    (iii) -NO2,
    (iv) -C1 -6 알킬(여기서 상기 알킬은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐 으로 치환된다),
    (v) -C1 -6 알콕시,
    (vi) -C(=O)-(O)-Rc,
    (vii) -C(=O)-NRcRc',
    (viii) -0-C(=O)-Rc,
    (ix) -S-C1 -6 알킬,
    (x) -S(O)xRc,
    (xi) -S(O)xNRcRc',
    (xii) -S(O)xNRcC(=O)C1 -6 알킬(여기서 상기 알킬은 비치환되거 나 하나 이상의 할로겐으로 치환된다),
    (xiii) -N RcRc',
    (xiv) -NRc-C(=O)-Rc',
    (xv) -P(=O)RcOH, 및
    (xvi) -P(=O)RcNH2로 치환되고,
    Rc 및 Rc'는
    (A) 수소,
    (B) -C1 -10 알킬,
    (C) -C2 -10 알케닐,
    (D) -C2 -10 알키닐,
    (E) S, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 1 내지 3개의 환 헤테 로 원자를 임의로 갖는, 3 내지 8개의 환 원자를 갖는 카보사이클릭 그 룹,
    (F) -C0 -10 알킬-C6 -10 아릴, 및
    (G) 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3 및 R4는
    (1) 수소,
    (2) -C1 -10 알킬,
    (3) -C2 -10 알케닐,
    (4) -C2 -10 알키닐,
    (5) -C6 -10 아릴, 또는
    (6) 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 하나 이상 의
    (a) 할로겐,
    (b) 시아노,
    (c) NO2,
    (d) C1 -6 알킬(여기서 상기 알킬은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐으 로 치환되고),
    (e) -C1 -6 알콕시,
    (f) -C(=O)-(O)-Re,
    (g) -C(=O)-NReRe',
    (h) -O-C(=O)-Re,
    (i) -S-C1 -6 알킬,
    (j) -S(O)xRe,
    (k) -S(O)xNReRe',
    (l) -S(O)xNReC(=O)C1 -6 알킬(여기서 상기 알킬은 비치환되거나 하나 이 상의 할로겐으로 치환된다),
    (m) -N ReRe',
    (n) -NRe-C(=O)-Re',
    (o) -P(=O)ReOH, 및
    (p) -P(=O)ReNH2로 치환되고,
    또는 R3 및 R4는 결합되어 S, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 1 내 지 3개의 환 헤테로 원자를 임의로 갖는, 3 내지 8개의 환 원자를 갖는 카 보사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,
    여기서 상기 카보사이클릭 그룹은 비치환되거나 하나 이상의
    (a) 할로겐,
    (b) 시아노,
    (c) -NO2,
    (d) -C1 -6 알킬(여기서 상기 알킬은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐으로 치환된다),
    (e) -C1 -6 알콕시,
    (f) -C(=O)-(O)-Re,
    (g) -C(=O)-NReRe' ,
    (h) -0-C(=0)-Re,
    (i) -S-C1 -6 알킬,
    (j) -S(O)xRe,
    (k) -S(O)xNReRe',
    (l) -S(O)xNReC(=O)C1 -6 알킬(여기서 상기 알킬은 비치환되거나 하나 이상 의 할로겐으로 치환된다),
    (m) -N ReRe',
    (n) -NRe-C(=O)-Re',
    (o) -P(=O)ReOH, 및
    (p) -P(=O)ReNH2로부터 치환되고,
    Re 및 Re'는 Rc 및 Rc'와 동일한 그룹으로부터 선택되고;
    x는 1 또는 2이다.
  9. 제8항에 있어서, Z2가 COX-2 억제제, 산화 질소 합성효소 억제제, Rho 키나아제 억제제, 안지오텐신 II 유형-1 수용체 길항제, 글리코겐 합성효소 키나아제 3 억제제, 나트륨 또는 칼슘 채널 차단제, p38 MAP 키나아제 억제제, 트롬복산 AX-합성 효소 억제제, 스타틴, 항산화제, 베타 아드레날린성 차단제, NMDA 수용체 길항제, 혈소판 피브리노겐 수용체 길항제, 트롬빈 억제제 및 혈관 확장제로 이루어진 그룹에서 선택되는 화합물.
  10. 제8항에 있어서, Z2가 수성 매질에서 화학식 I의 화합물에 용해도를 부여하는 잔기인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, Z2가 4급 암모늄 염인 화합물.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물을 뇌졸중 환자에게 투여하는 것을 포함하는 뇌졸중의 치료 방법.
  14. 다음으로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112007036060455-PCT00064
    ;
    Figure 112007036060455-PCT00065
    ;
    Figure 112007036060455-PCT00066
    ;
    Figure 112007036060455-PCT00067
    .
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