JP2008520569A - 卒中を治療するための(2r)−2−プロピルオクタン酸のプロドラッグ - Google Patents
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Abstract
Description
1実施態様で、本発明は、卒中の治療に関与する別の物質に結合されている(2R)−2−プロピルオクタン酸からなる卒中の治療用プロドラッグのために有用である化合物に関する。投与すると、本発明の化合物はインビボで修飾されて、(2R)−2−プロピルオクタン酸及び卒中を進行させる生化学的カスケードに関与する追加のメカニズムを標的とする他の物質を形成する。
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩に関する。Zl部分は、インビボで修飾されて生化学的事象を調節する化合物を形成する。
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩に関する。Z1及びZ2部分は、インビボで修飾されて生化学的事象を調節する化合物を形成する。
本発明化合物は、卒中及び卒中に起因する神経障害を治療、改善またはコントロールする際に有用である。
Z1及びZ2部分として有用であり得る化合物の1クラスはシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤である。COX−2の選択的阻害剤は従来の非ステロイド系抗炎症薬に類似の抗炎症、解熱及び鎮痛特性を有しているが、幾つかのメカニズムベースの副作用を誘発する能力は少ない。特に、選択的COX−2阻害剤の場合胃腸毒性の可能性が少なく、腎副作用の可能性が少なく、出血時間に対する影響が小さく、多分アスピリン感受性喘息被験者において喘息発作を誘発させる可能性が小さい。
R1は
(1)−Q−Ra、
(2)3〜8個の環原子を有し、場合によりS、N及びOからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する炭素環式基、
(3)−C6−10アリール、及び
(4)ヘテロアリール
からなる群から選択され、前記した炭素環式基,アリール及びヘテロアリールは未置換であるかまたは1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、
(c)NO2、
(d)−C1−6アルキル(ここで、アルキルは未置換であるかまたは1個以上のハロゲンで置換されている。)、
(e)−C1−6アルコキシ、
(f)−C(=O)−(O)−Rb、
(g)−C(=O)−NRbRb’、
(h)−O−C(=O)−Rb、
(i)−S−C1−6アルキル、
(j)−S(O)xRb、
(k)−S(O)xNRbRb’、
(1)−S(O)xNRbC(=O)C1−6アルキル(ここで、アルキルは未置換であるかまたは1個以上のハロゲンで置換されている。)、
(m)−NRbRb’、
(n)−NRb−C(=O)−Rb’、
(o)−P(=O)RbOH、
(p)−P(=O)RbNH2
で置換されており;
Qは
(a)−O−、
(b)−S−、
(c)−SO2−、
(d)−NRb
からなる群から選択され;
Ra、Rb及びRb’は独立して
(a)水素、
(b)−C1−10アルキル、
(c)−C2−10アルケニル、
(d)−C2−10アルキニル、
(e)3〜8個の環原子を有し、場合によりS、N及びOからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する炭素環式基、
(f)−C6−10アリール、及び
(g)ヘテロアリール
からなる群から選択され、前記した炭素環式基,アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールは未置換であるかまたは1個以上の
(i)ハロゲン、
(ii)シアノ、
(iii)−NO2、
(iv)−C1−6アルキル(ここで、アルキルは未置換であるかまたは1個以上のハロゲンで置換されている。)、
(v)−C1−6アルコキシ、
(vi)−C(=O)−(O)−Rc、
(vii)−C(=O)−NRcRc’、
(viii)−O−C(=O)−Rc、
(ix)−S−C1−6アルキル、
(x)−S(O)xRc、
(xi)−S(O)xNRcRc’、
(xii)−S(O)xNRcC(=O)C1−6アルキル(ここで、アルキルは未置換であるかまたは1個以上のハロゲンで置換されている。)、
(xiii)−NRcRc’、
(xiv)−NRC−C(=O)−Rc’、
(xv)−P(=O)RcOH、
(xvi)−P(=O)RcNH2
で置換されており、
Rc及びRc’は独立して
(A)水素、
(B)−C1−10アルキル、
(C)−C2−10アルケニル、
(D)−C2−10アルキニル、
(E)3〜8個の環原子を有し、場合によりS、N及びOからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する炭素環式基、
(F)−C0−10アルキル−C6−10アリール、及び
(G)ヘテロアリール
からなる群から選択され;
R2は
(1)−ORd、
(2)−NRdRd’
からなる群から選択され、Rd及びRd’はRc及びRc’と同一の群から選択され;
R3及びR4は独立して
(1)水素、
(2)−C1−10アルキル、
(3)−C2−10アルケニル、
(4)−C2−10アルキニル、
(5)−C6−10アリール、または
(6)ヘテロアリール
からなる群から選択され、前記したアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールは未置換であるかまたは1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、
(c)−NO2、
(d)−C1−6アルキル(ここで、アルキルは未置換であるかまたは1個以上のハロゲンで置換されている。)、
(e)−C1−6アルコキシ、
(f)−C(=O)−(O)−Re、
(g)−C(=O)−NReRe’、
(h)−O−C(=O)−Re、
(i)−S−C1−6アルキル、
(J)−S(O)xRe、
(k)−S(O)xNReRe’、
(1)−S(O)xNReC(=O)C1−6アルキル(ここで、アルキルは未置換であるかまたは1個以上のハロゲンで置換されている。)、
(m)−NReRe’、
(n)−NRe−C(=O)−Re’、
(o)−P(=O)ReOH、
(p)−P(=O)ReNH2
で置換されており;或いは
R3及びR4は結合して3〜8個の環原子を有し、場合によりS、N及びOからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する炭素環式基を形成し得、前記炭素環式基は未置換であるかまたは1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、
(c)−NO2、
(d)−C1−6アルキル(ここで、アルキルは未置換であるかまたは1個以上のハロゲンで置換されている。)、
(e)−C1−6アルコキシ、
(f)−C(=O)−(O)−Re、
(g)−C(=O)−NReRe’、
(h)−O−C(=O)−Re、
(i)−S−C1−6アルキル、
(j)−S(O)xRe、
(k)−S(O)xNReRe’、
(1)−S(O)xNReC(=O)C1−6アルキル(ここで、アルキルは未置換であるかまたは1個以上のハロゲンで置換されている。)、
(m)−NReRe’、
(n)−NRe−C(=O)−Re’、
(o)−P(=O)ReOH、
(p)−P(=O)ReNH2
で置換されており、Re及びRe’はRc及びRc’と同一の群から選択され;
R5は
(1)水素、
(2)−C1−10アルキル、
(3)−C2−10アルケニル、
(4)−C2−10アルキニル、
(5)−C0−10アルキル−C(=O)−Rf、
(6)−C2−10アルケニル−C(=O)−Rf、
(7)−C2−10アルキニル−C(=O)−Rf、
(8)−C0−10アルキル−C(=O)−NRfRf’、
(9)−C2−10アルケニル−C(=O)−NRfRf’、及び
(10)−C2−10アルキニル−C(=O)−NRfRf’
からなる群から選択され、前記したアルキル、アルケニル及びアルキニルは未置換であるかまたは1個以上の
(a)ハロゲン,
(b)シアノ、
(c)−NO2、
(d)C1−6アルキル(ここで、アルキルは未置換であるかまたは1個以上のハロゲンで置換されている。)、
(e)C1−6アルコキシ、
(f)−C(=O)−(O)−Rf、
(g)−C(=O)−NRfRf’、
(h)−O−C(=O)−Rf、
(i)−S−C1−6アルキル、
(j)−S(O)xRf、
(k)−S(O)xNRfRf’、
(1)−S(O)xNRfC(=O)C1−6アルキル(ここで、アルキルは未置換であるかまたは1個以上のハロゲンで置換されている。)、
(m)−NRfRf’、
(n)−NRfC(=O)−Rf’、
(o)−P(=O)RfOH、
(p)−P(=O)RfNH2
で置換されており、Rf及びRf’はRc及びRc’と同一の群から選択され;
xは1または2である。]
で示される化合物及びその医薬的に許容され得る塩であり、ただし式IIIはR2及びR5の1つにおいて(2R)−2−プロピルオクタン酸に結合している。
(1)水素、
(2)−C1−10アルキル(ここで、アルキルは未置換であるかまたは1個以上の
(a)NRbRb’、
(b)−C(=O)−ORb、及び
(c)−C(=O)−O(C1−6アルキル−N(CH3)3
で置換されている。)
からなる群から選択される。
(1)水素、及び
(2)−C1−6アルキル
からなる群から選択される。好ましくは、R3及びR4は各々水素である。
有用なZ1またはZ2部分であり得る化合物の別のクラスは一酸化窒素シンターゼ(NOS)阻害剤である。
Z1またはZ2部分として有用であり得る化合物の別のクラスはRhoキナーゼ阻害剤である。
Z1またはZ2部分として有用であり得る化合物の別のクラスは、高血圧症の治療において有用であると公知であるアンギオテンシンII(ATII)受容体ブロッカーである。ATIIは血管収縮の原因となるアルドステロン放出を刺激する。ATIIはアテローム性動脈硬化症につながる心血管組織の増殖も刺激し得る。Expert Opinion Pharmacother.,2(11):1795−1804(2001)を参照されたい。昇圧剤は卒中に関連する死亡率を低下するように作用する。
Z1またはZ2部分として有用であり得る化合物の別のクラスはグリコーゲンシンターゼキナーゼ3(GSK3)阻害剤である。
Z1またはZ2部分として有用であり得る化合物の別のクラスはp38 MAPキナーゼ阻害剤である。
Z1またはZ2部分として有用であり得る化合物の別のクラスはトロンボキサンA2−シンターゼ(TXA−2)阻害剤である。
Z1またはZ2部分として有用であり得る化合物の別のクラスは3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル補酵素A(HMG−CoA)レダクターゼ阻害剤である。
Z1またはZ2部分として有用であり得る化合物の別のクラスは脳組織を損傷から保護するように作用する神経保護物質であり、広範囲の物質である。神経保護物質の例にはフリーラジカルスカベンジャー、カルシウムチャネルブロッカー、興奮性アミノ酸アンタゴニスト、成長因子及び酸化防止剤が含まれる。
Z1またはZ2部分として有用であり得る化合物の別のクラスはβ−アドレナリン遮断薬である。
Z1またはZ2部分として有用であり得る化合物の別のクラスは糖タンパク質IIb/IIIa阻害剤である。
式(II)を有する化合物の1実施態様では、Z2基は式(II)を有するプロドラッグ化合物に対して有利な物性を付与する部分である。1実施態様では、有利な物性は水性媒体中での高い溶解度である。別の実施態様では、有利な物性は水性媒体中での高い安定性である。
を有する化合物の基である。好ましい第4級アンモニウム基は構造式:
を有する基が含まれる。本発明において有用なホスフェート基にはジホスフェートが含まれる。
を有する基が含まれる。好ましいR13、R14及びR15基はC1−10アルキル、C2−10アルケニル及びC1−4アルキル−C6−10アリールである。
を有するスルホン酸が含まれる。好ましいR16基はCl−10アルキル、C2−10アルケニル及びC1−4アルキル−C6−10アリールである。
本発明の式(I)及び(II)を有する化合物は、カルボン酸官能基中の(2R)−2−プロピルオクタン酸をZ1基に結合することにより形成され得る。また、式(II)を有する化合物中の各種Z1及びZ2基が当業者に公知の有機合成方法に従って結合され得る。例えば、Zl及びZ2は特定分子中に存在する官能基を用いる一般的方法により結合され得る。よって、合成分野の化学者は酸官能基を用いる一般的化学的方法を使用し得る。例えば、カルボン酸部分を有するZ1基はアニオンを形成するように水素を除去することにより結びつけられ得、その後エステル結合が形成されるようにZ2基上の適当な官能基と反応させられる。
本発明化合物は、典型的には医薬組成物中の活性成分として、投与の意図する剤形及び一般的な医薬プラクティスとの整合にてらして適当に選択される適当な医薬用希釈剤、賦形剤または担体(本明細書中、まとめて「担体」材料と称する)と混合して投与される。
Me :メチル、
Et :エチル、
iPr :イソプロピル、
t−Bu:tert−ブチル、
Ac :アセテート、
THF :テトラヒドロフラン、
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン、
LDA :リチウムジイソプロピルアミド、
DMI :1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、
DMF :N,N−ジメチルホルムアミド、
DME :ジメトキシエタン、
TBAH:ヘキサフルオロリン酸テトラブチルアンモニウム、
DCC :ジシクロヘキシルカルボジイミド、
TLC :薄層クロマトグラフィー、
HPLC:高速液体クロマトグラフィー。
(2R)−2−プロピルオクタン酸リチウム
(2R)−2−プロピルオクタン酸2−オキソ−2−フェニルエチル
(2Z)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−{[(2R)−2−プロピルオクタノイル]オキシ}ブタ−2−エン酸
(2Z)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−{[(2R)−2−プロピルオクタノイル]オキシ}ブタ−2−エン酸
中間体3C(0.65g,1.24ミリモル)をCH2C12(30mL)中に溶解した。デス・マーチン・ペルヨージナン(0.66g,1.55ミリモル)を添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。水(1mL)を添加し、混合物を室温で更に30分間攪拌した。懸濁液を小さいシリカゲルパッドを介して濾過し、EtOAcで溶離した。濾液を濃縮すると、粗なアルデヒドが生じた。この残渣をTHF:tBuOH(1:1)(20mL)中に溶解した。2−メチル−2−ブテン(5.0mLの2M溶液,10.0ミリモル)を添加した後、NaClO2(0.59g,6.53ミリモル)及びNaH2PO4(1.08g,9.01ミリモル)を水(10mL)中に含む溶液を添加した。TLCでアルデヒドが観察されなくなるまで反応物を1時間攪拌した。EtOAc及びH2Oを添加し、水性層をEtOAcで3回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10〜75% EtOAc:ヘキサン)により精製して、生成物(実施例3)を粘性油状物として得た。1H−NMR(CDCl3,500MHz)δ 7.78(d,2H),7.27(d,2H),6.97−6.91(m,2H),6.78−6.75(m,1H),5.37−5.28(m,2H),3.00(s,3H),2.21−2.17(m,1H),1.39−1.00(m,14H),0.85(t,3H),0.75(t,3H)。MS(ESI) 535.0(M−H)。
臭化2−[((2Z)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−{[(2R)−2−プロピルオクタノイル]オキシ}ブタ−2−エノイル)オキシ]−N,N,N−トリメチルエタナミニウム
5−({1−[(2R)−2−プロピルオクタノイル]アゼパン−4−イル}スルホニル)キノリン
(2R)−N−{3−[(エタンイミドイルアミノ)メチル]ベンジル}−2−エチルオクタンアミド
本発明化合物を以下のアッセイを用いて試験して、生物活性を測定し得る。
プロトコル:雄Sprague Dawleyラット(150〜200g)を一晩断食させ、朝にビヒクル(1% メトセル)または試験化合物を経口投与する。1時間後、モニターしようとする足域を規定するために永久マーカーを用いて1つの後足のくるぶしの上の高さで線を引く。足容積(V0h)を水置換の原則に基づいてプレチスモメーター(イタリーのUgo−Basile)を用いて測定する。次いで、25ゲージ針を付けたインスリン注射器を用いて動物の足に50μlの1% カラゲニンの食塩溶液(Sigma Chem)を足底下に注射する(すなわち、500gのカラゲニン/足)。3時間後、足容積(V3h)を測定し、足容積の増加(V3h−V0h)を計算する。足浮腫データをビヒクル対照群と比較して、対照群の値を100%として抑制率を計算する。観察者の偏見をなくすためにすべての治療群をコード化する。
ラット大動脈平滑筋輪の作成 − 雄Sprague−Dawleyラット(マサチューセッツ州ウィルミントンに所在のCharles River Laboratories)を高用量5のペントバルビタールナトリウム(80〜100mg/kg)を腹腔内注射することにより安楽死させる。胸部大動脈を迅速に切除し、直ちに加温した(37℃)酸素化(95% O2及び5% CO2)クレブス緩衝液(ミリモルあたりの組成:NaCl(119),KCl(4.69),CaC12・H2O(2.52),MgSO4・7H2O(0.57),NaHCO3(25),NaH2PO4・H2O(1.01)及びグルコース(11.1))を収容しているペトリ皿中に置く。立体解剖顕微鏡下で大動脈を清浄し、付着している脂肪及び結合組織を除く。組織をそれぞれ約2〜3mmの長さの輪セグメントに切断する。
卒中の生化学的カスケードに関与する2つ以上の異なるメカニズムを標的とする成分物質の遊離での本明細書に開示されている化合物のインビボ効果をラットに投与することにより調べた。簡単に説明すると、適当量の化合物(通常、2〜10mg/Kg)を適当なビヒクル(例えば、水、食塩液、PEG 400またはその混合物)中に溶解し、ラットに静脈内投与した。適当な時点でラットから血液を採取し、出発化合物及び/または1つ以上の所望成分物質について分析した。
Claims (14)
- Z1がCOX−2阻害剤である請求項1に記載の化合物。
-
R1は
(1)−Q−Ra、
(2)3〜8個の環原子を有し、場合によりS、N及びOからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する炭素環式基、
(3)−C6−10アリール、及び
(4)ヘテロアリール,
からなる群から選択され、前記した炭素環式基、アリール及びヘテロアリールは未置換であるかまたは1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)シアン、
(c)NO2、
(d)−C1−6アルキル(ここで、アルキルは未置換であるかまたは1個以上のハロゲンで置換されている。)、
(e)−C1−6アルコキシ、
(f)−C(=O)−(O)−Rb、
(g)−C(=O)−NRbRb’、
(h)−O−C(=O)−Rb、
(i)−S−C1−6アルキル、
(j)−S(O)xRb、
(k)−S(O)xNRbRb’、
(1)−S(O)xNRbC(=O)C1−6アルキル(ここで、アルキルは未置換であるかまたは1個以上のハロゲンで置換されている。)、
(m)−NRbRb’、
(n)−NRb−C(=O)−Rb’、
(o)−P(=O)RbOH、
(p)−P(=O)RbNH2
で置換されており;
Qは
(a)−O−、
(b)−S−、
(c)−SO2−、
(d)−NRb
からなる群から選択され;
Ra、Rb及びRb’は独立して
(a)水素、
(b)−C1−10アルキル、
(c)−C2−10アルケニル、
(d)−C2−10アルキニル、
(e)3〜8個の環原子を有し、場合によりS、N及びOからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する炭素環式基、
(f)−C6−10アリール、及び
(g)ヘテロアリール
からなる群から選択され、前記した炭素環式基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールは未置換であるかまたは1個以上の
(i)ハロゲン、
(ii)シアノ、
(iii)−NO2、
(iv)−C1−6アルキル(ここで、アルキルは未置換であるかまたは1個以上のハロゲンで置換されている。)、
(v)−C1−6アルコキシ、
(vi)−C(=O)−(O)−Rc、
(vii)−C(=O)−NRcRc’、
(viii)−O−C(=O)−Rc、
(ix)−S−C1−6アルキル、
(x)−S(O)xRc、
(xi)−S(O)xNRcRc’、
(xii)−S(O)xNRcC(=O)C1−6アルキル(ここで、アルキルは未置換であるかまたは1個以上のハロゲンで置換されている。)、
(xiii)−NRcRc’、
(xiv)−NRc−C(=O)−Rc’、
(xv)−P(=O)RcOH、
(xvi)−P(=O)RcNO2
で置換されており、
Rc及びRc’は独立して(A)水素,(B)−C1−10アルキル、(C)−C2−10アルケニル、(D)−C2−10アルキニル、(E)3〜8個の環原子を有し、場合によりS、N及びOからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する炭素環式基、(F)−C0−10アルキル−C6−10アリール、及び(G)ヘテロアリールからなる群から選択され;
R3及びR4は独立して
(1)水素、
(2)−C1−10アルキル、
(3)−C2−10アルケニル、
(4)−C2−10アルキニル、
(5)−C6−10アリール、または
(6)ヘテロアリール,
からなる群から選択され、前記したアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールは未置換であるかまたは1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、
(c)NO2、
(d)−C1−6アルキル(ここで、アルキルは未置換であるかまたは1個以上のハロゲンで置換されている。)、
(e)−C1−6アルコキシ、
(f)−C(=O)−(O)−Re、
(g)−C(=O)NReRe’、
(h)−O−C(=O)−Re、
(i)−S−C1−6アルキル、
(j)−S(O)xRe、
(k)−S(O)xNReRe’、
(1)−S(O)xNReC(=O)C1−6アルキル(ここで、アルキルは未置換であるかまたは1個以上のハロゲンで置換されている。)、
(m)−NReRe’、
(n)−NRe−C(=O)Re’、
(o)−P(=O)ReOH、
(p)−P(=O)ReNH2
で置換されており;或いは
R3及びR4は結合して、3〜8個の環原子を有し、場合によりS、N及びOからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する炭素環式基を形成してもよく、前記した炭素環式基は未置換であるかまたは1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、
(c)NO2、
(d)−C1−6アルキル(ここで、アルキルは未置換であるかまたは1個以上のハロゲンで置換されている。)、
(e)−C1−6アルコキシ、
(f)−C(=O)−(O)−Re、
(g)−C(=O)−NReRe’、
(h)−O−C(=O)−Re、
(i)−S−C1−6アルキル、
(j)−S(O)xRe、
(k)−S(O)xNReRe’、
(1)−S(O)xNReC(=O)C1−6アルキル(ここで、アルキルは未置換であるかまたは1個以上のハロゲンで置換されている。)、
(m)−NReRe’、
(n)−NRe−C(=O)−Re’、
(o)−P(=O)ReOH、
(p)−P(=O)ReNH2
で置換されており、Re及びRe’はRc及びRc’と同一の群から選択され;
R5は
(1)水素,
(2)−C1−10アルキル、
(3)−C2−10アルケニル、
(4)−C2−10アルキニル、
(5)−C0−10アルキル−C(=O)−Rf、
(6)−C2−10アルケニル−C(=O)−Rf、
(7)−C2−10アルキニル−C(=O)−Rf、
(8)−C0−10アルキル−C(=O)NRfRf’、
(9)−C2−10アルケニル−C(=O)NRfRf’、及び
(10)−C2−10アルケニル−C(=O)NRfRf’
からなる群から選択され、前記したアルキル、アルケニル及びアルキニルは未置換であるかまたは1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)シアン、
(c)−NO2、
(d)−C1−6アルキル(ここで、アルキルは未置換であるかまたは1個以上のハロゲンで置換されている。)、
(e)C1−6アルコキシ、
(f)−C(=O)−(O)−Rf、
(g)−C(=O)−NRfRf’、
(h)−O−C(=O)−Rf、
(i)−S−C1−6アルキル、
(j)−S(O)xRf、
(k)−S(O)xNRfRf’、
(1)−S(O)xNRfC(=O)C1−6アルキル(ここで、アルキルは未置換であるかまたは1個以上のハロゲンで置換されている。)、
(m)−NRfRf’、
(n)−NRf−C(=O)−Rf’、
(o)−P(=O)RfOH、
(p)−P(=O)RfNH2
で置換されており、Rf及びRf’はRc及びRc’と同一の群から選択され;
xは1または2である。]
である請求項1に記載の化合物及びその医薬的に許容され得る塩。 - R2が一酸化窒素シンターゼ阻害剤、Rhoキナーゼ阻害剤、アンギオテンシンIIタイプ1受容体アンタゴニスト、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3阻害剤、ナトリウムまたはカルシウムチャネルブロッカー、p38 MAPキナーゼ阻害剤、トロンボキサンAX−シンターゼ阻害剤、スタチン、酸化防止剤、β−アドレナリン遮断薬、NMDA受容体アンタゴニスト、血小板フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、トロンビン阻害剤または血管拡張剤からなる群から選択される、卒中の間に生ずる1つ以上の生化学的事象を調節する医薬的に活性な化合物である請求項3に記載の化合物。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の化合物を卒中患者に投与することを含む卒中の治療方法。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
-
Rlは
(1)−Q−Ra、
(2)3〜8個の環原子を有し、場合によりS、N及びOからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子有する炭素環式基、
(3)−C6−10アリール、及び
(4)ヘテロアリール
からなる群から選択され、前記した炭素環式基、アリール及びヘテロアリールは未置換であるかまたは1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、
(c)NO2、
(d)−C1−6アルキル(ここで、アルキルは未置換であるかまたは1個以上のハロゲンで置換されている。)、
(e)−C1−6アルコキシ、
(f)−C(=O)−(O)−Rb、
(g)−C(=O)NRbRb’、
(h)−O−C(=O)−Rb、
(i)−S−C1−6アルキル、
(j)−S(O)xRb、
(k)−S(O)xNRbRb’、
(l)−S(O)xNRbC(=O)C1−6アルキル(ここで、アルキルは未置換であるかまたは1個以上のハロゲンで置換されている。)、
(m)−NRbRb’、
(n)−NRb−C(=O)−Rb’、
(o)−P(=O)RbOH、及び
(p)−P(−O)RbNH2
で置換されており;
Qは
(a)−O−、
(b)−S−、
(c)−SO2−、及び
(d)−NRb
からなる群から選択され;
Ra、Rb及びRb’は独立して
(a)水素、
(b)−C1−10アルキル、
(c)−C2−10アルケニル、
(d)−C2−10アルキニル、
(e)3〜8個の環原子を有し、場合によりS、N及びOからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する炭素環式基、
(f)−C6−10アリール、及び
(g)ヘテロアリール
からなる群から選択され、前記した炭素環式基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールは未置換であるかまたは1個以上の
(i)ハロゲン、
(ii)シアノ、
(iii)−NO2、
(iv)−C1−6アルキル(ここで、アルキルは未置換であるかまたは1個以上のハロゲンで置換されている。)、
(v)−C1−6アルコキシ、
(vi)−C(=O)−(O)−Rc、
(vii)−C(=O)−NRcRc’、
(viii)−O−C(=O)−Rc、
(ix)−S−C1−6アルキル、
(x)−S(O)xRc、
(xi)−S(O)xNRcRc’、
(xii)−S(O)xNRcC(=O)C1−6アルキル(ここで、アルキルは未置換であるかまたは1個以上のハロゲンで置換されている。)、
(xiii)−NRcRc’、
(xiv)−NRc−C(=O)−Rc’、
(xv)−P(=O)RcOH、
(xvi)−P(=O)RONH2
で置換されており、
Rc及びRc’は独立して(A)水素、(B)−C1−10アルキル、(C)−C2−10アルケニル、(D)−C2−10アルキニル、(E)3〜8個の環原子を有し、場合によりS、N及びOからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する炭素環式基、(F)−C0−10アルキル−C6−10アリール、及び(G)ヘテロアリールからなる群から選択され;
R3及びR4は独立して
(1)水素、
(2)−C1−10アルキル、
(3)−C2−10アルケニル、
(4)−C2−10アルキニル、
(5)−C6−10アリール、または
(6)ヘテロアリール
からなる群から選択され、前記したアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールは未置換であるかまたは1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、
(c)NO2、
(d)C1−6アルキル(ここで、アルキルは未置換であるかまたは1個以上のハロゲンで置換されている。)、
(e)−C1−6アルコキシ、
(f)−C(=O)−(O)−Re、
(g)−C(=O)NReRe’、
(h)−O−C(=O)−Re、
(i)−S−C1−6アルキル、
(j)−S(O)xRe、
(k)−S(O)xNReRe’、
(l)−S(O)xNReC(=O)C1−6アルキル(ここで、アルキルは未置換であるかまたは1個以上のハロゲンで置換されている。)、
(m)−NReRe’、
(n)−NRe−C(=O)Re’、
(o)−P(=O)ReOH、
(p)−P(=O)ReNH2
で置換されており;或いは
R3及びR4は結合して、3〜8個の環原子を有し、場合によりS、N及びOからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する炭素環式基を形成してもよく、前記炭素環式基は未置換であるかまたは1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、
(c)−NO2、
(d)−C1−6アルキル(ここで、アルキルは未置換であるかまたは1個以上のハロゲンで置換されている。)、
(e)−C1−6アルコキシ、
(f)−C(=O)−(O)−Re、
(g)−C(=O)−NReRe’、
(h)−O−C(=O)−Re、
(i)−S−C1−6アルキル、
(j)−S(O)xRe、
(k)−S(O)xNReRe’、
(l)−S(O)xNReC(=O)C1−6アルキル(ここで、アルキルは未置換であるかまたは1個以上のハロゲンで置換されている。)、
(m)−NRe−Re’、
(n)−NRe−C(=O)Re’、
(o)−P(=O)ReOH、
(p)−P(=O)ReNH2
で置換されており、Re及びRe’はRc及びRc’と同一群から選択され;
xは1または2である。]
である請求項7に記載の化合物化合物及びその医薬的に許容され得る塩。 - Z2がCOX−2阻害剤、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、Rhoキナーゼ阻害剤、アンギオテンシンIIタイプ1受容体アンタゴニスト、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3阻害剤、ナトリウムまたはカルシウムチャネルブロッカー、p38 MAPキナーゼ阻害剤、トロンボキサンAX−シンターゼ阻害剤、スタチン、酸化防止剤、β−アドレナリン遮断薬、NMDA受容体アンタゴニスト、血小板フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、トロンビン阻害剤または血管拡張剤からなる群から選択される請求項8に記載の化合物。
- Z2が式(I)を有する化合物に対して水性媒体中溶解度を付与する部分である請求項8記載の化合物。
- Z2が第4級アンモニウム塩である請求項10に記載の化合物。
- 請求項8から11のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
- 請求項8から11のいずれかに記載の化合物を卒中患者に投与することを含む卒中の治療方法。
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