KR20200108318A - Gpr40 작용제로서 3-페닐-4-헥신산 유도체 - Google Patents

Gpr40 작용제로서 3-페닐-4-헥신산 유도체 Download PDF

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예르지 피에치코란
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Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염으로서, R은 포화 또는 불포화일 수 있는, 직쇄 또는 분지쇄의, 1차 또는 2차 비환식 하이드로카빌 C3-C15 기, 또는 포화 또는 불포화일 수 있는, 직쇄 또는 분지쇄의, 1차 또는 2차 비환식 하이드로카빌 C3-C15 기로서, 여기서 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 대체되는 것인, 기이고; X는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, *는 키랄 중심을 나타낸다. 상기 화합물은 GPR40에 의해 매개되는 질환, 특히 II 형 당뇨병의 치료에 유용하다.

Description

GPR40 작용제로서 3-페닐-4-헥신산 유도체
본 발명은 GPR40 수용체 작용제로서의 활성을 나타내는 신규한 3-페닐-4-헥신산 유도체, 상기 유도체를 포함하는 약제학적 조성물 및 GPR40 매개 질환, 특히 2형 당뇨병의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
G-단백질 결합 수용체(GPCR)는 이중 지질층을 통해 세포 내부의 이펙터 부위로 신호를 전달하는 역할을 하는 내재성 막단백질(integral membrane proteins)이다. 그것들은 호르몬, 뉴런 트랜스미터(neuronal transmitters), 소단백질(small proteins), 짧은 펩타이드 사슬, 아민류, 지질류, 뉴클레오티드 또는 아미노산 및 지방산 유도체와 같은 다수의 신호 분자들을 통해 신호 전달에 참여한다. 신호 전달 분자 각각에 대해, 특정 분자에 결합하여 이에 따라 세포막을 통한 신호 전달을 개시할 수 있는 수용체 또는 수용체군이 존재한다. GPCR은 세포 작용의 조절, 물질대사, 성장 및 면역 방어와 관련된 다수의 생리학적 과정에서 중요한 역할을 한다.
유리 지방산 수용체 1(FFA1)로도 알려진 G-단백질 결합 수용체 40(GPR40)은 췌장의 베타 섬 세포(pancreatic beta islets cells)에서 발현되고 뇌에서 보다 적은 정도로 발현되는 단백질이다. 이 수용체는 지방산에 의해 활성화되고 지방산에 의해 췌장 베타 세포에 직접 가해지는 인슐린분비(insulinotropic) 활성을 매개한다. GPR40의 인슐린분비 작용은 인슐린에 따라 다르다. 이의 활성화는 증가된 글루코스 수준의 존재 하에서만 베타 세포에 의한 인슐린 분비를 향상시키는 것을 야기하고, 이에 의하여 저혈당증 위험이 감소된다.
소분자 GPR40 리간드를 찾고 주로 2형 당뇨병에서 약리학적 요법에 사용하기 위한 집중적인 연구 작업이 진행중이다(Takafumi Hara, Ligands at Free Fatty Acid Receptor 1, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer International Publishing AG 2016). 이러한 리간드는 저혈당증의 위험 없이 항-고혈당증으로 작용하는 잠재적인 항-당뇨병제일 수 있다. 일부 화합물은 임상 시험 단계에 이르렀지만, GPR40과 관련된 활성에 관계 없이, 그것들은 잠재적으로 간독성이 있는 것으로 발견되거나 다른 부작용들이 있거나 글루코스 수준의 감소 없이 인슐린 수준의 상승을 유발하였다. GPR40은 간에서 발현되지 않기 때문에, 간독성의 분자 메카니즘은 아마도 GPR40 활성화와 직접적으로 관련이 없지만 리간드 결합 후 활성화된 신호전달 캐스케이드에서 하향으로 일어날 수 있다. 이 메커니즘은 담즙산 수송 억제 활성 및 담즙산 항상성의 교란과 관련이 있다고 가정한다.
GPR40 조절 활성을 갖는 화합물은, 수용체 결합을 담당하는 것으로 여겨지는 페닐프로피온산 골격 중에서 일반적으로 카르복실기인 공통 구조 모이어티로서의 산성 헤드 기, 및 2 내지 4개의 탄소 원자 길이를 전형적으로 갖는 링커, 바람직하게는 에테르 결합을 통해 헤드 기와 연결되는, 일반적으로 방향족 단편인 소수성 테일 기를 전형적으로 포함한다. 이러한 방식으로, 천연 GPR40 리간드인 지방산 구조는 합성 조절제에 의해 모방된다. 이전에 공지된 화합물에서 테일 기는 단환식(monocyclic) 또는 이환식(bicyclic)기일 수 있다.
WO2004/041266호는 방향족 고리 모이어티 및 양이온 특히 카르복시기를 방출할 수 있는 기의 존재에 의해서만 정의된 GPR40 기능 조절제 화합물로서 개시하고있다.
WO2004/106276호는 GPR40 기능 조절제 카르복실산을 개시하며, 여기서 헤드 기는 하기 화학식의 이환식기이다:
Figure pct00001
여기서 A는 벤젠 고리일 수 있고, Xc는 산소 원자를 나타낼 수 있고, D는 페닐, 티에닐 또는 티아졸 고리를 나타낼 수 있고, B는 5-7 원(membered) 비-방향족 고리이고, Xd는 결합, CH 또는 CH2를 나타낼 수 있다.
WO2005/086661호는 하기 화학식의 인슐린 수준을 제어하기 위한 GPR40 조절제를 개시하고 있다:
Figure pct00002
특히, WO2005/086661호는 하기 화학식의 카르복시기와 관련하여 베타 위치에에티닐 치환기를 포함하는 페닐프로피온산 골격에 기초한 카르복실산을 특히 GPR40 조절제로서 개시하고 있다:
Figure pct00003
여기서 R25는 수소 또는 알킬, 옥시알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기, 특히 메틸기이고, R28은 다양한 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐기 또는 벤질기, 또는 피리딜기 또는 피릴기이다. WO2005/086661호는 또한 (3R/S)-3-[4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐]헥스-4-이노익산(화합물 번호 17.38)을 개시하는데, 이것은 상기 화학식들에 포함되지 않으며 생물학적 활성에 대한 정보가 제시되지 않았다.
WO2005/086661호에 구체적으로 개시된 화합물 중 하나는 하기 구조식의 (3S)-1-프로핀-1-일-4-[[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-3-일]메톡시]벤젠프로피온산(또한 코드 AMG-837로도 공지됨)이다:
Figure pct00004
보고된 바와 같이, 이 화합물은 임상 시험의 I 단계에서 인슐린 혈장 수준을 향상시켰다("Free Fatty Acid Receptors" Handbook of Experimental Pharmacology, vol. 236, ISBN 978-3-319-50692-0, DOI 10.1007/978-3-319-50693-7, Springer International Publishing AG 2017, page 11). 그러나 추가 연구가 포기되었다.
WO2005/063729호는 GPR40 조절제로서 하기 화학식의 비-이환식(non-bicyclic) 헤드 기를 갖는 화합물을 개시하고 있다:
Figure pct00005
WO2005/087710호는 하기 화학식의 이환식 헤드 기 및 질소 링커를 갖는 화합물을 개시하고 있다:
Figure pct00006
WO2008/001931호는 GPR40 기능 조절제로서 하기 화학식의 화합물을 개시한다:
Figure pct00007
이환식 헤드기를 가지며, 여기서 R1이 알킬술포닐기이고, R이 히드록시기이고, B가 바람직하게는 테트라하이드로피란 고리이다. 기술된 화합물 중 하나는 하기 구조식의 2-[(3S)-6-[[3-[2,6-디메틸-4-(3-메틸술포닐프로폭시)페닐]페닐]메톡시]-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산(또한 파시글리팜(fasiglifam) 또는 TAK-875로도 알려져 있음)이다:
Figure pct00008
3상 임상 시험(phase 3 clinical trials)에서 이 화합물은 2형 당뇨병 환자에서 글루코스 수준을 감소시키는 능력을 나타냈다. 그러나, 담즙산 수송에 대한 활성의 억제 및 담즙산 항상성의 교란과 관련하여, 간에서의 부작용으로 인해 추가의 개발이 포기되었다(A. Mancini et al., "GPR40 agonists for the treatment of type 2 diabetes: life after "TAKing" a hit", Diabetes Obesity and Metabolism 2015 vol. 17 p. 622-629)
WO2013/128378호는 GPR40 기능 조절제로서 카르복시기와 관련하여 하기 화학식인 베타 위치에 헤테로시클릭 치환기를 갖는 페닐프로피온산 골격에 기초한 화합물을 개시하였다:
Figure pct00009
WO2011/046851호는 하기 화학식인, 카복시기와 관련하여 베타 위치에 에티닐 치환기 및 방향족 테일 단편(aromatic tail fragment)의 스피로피페리딘 치환기를 갖는 페닐프로피온산 골격에 기초한 GPR40 활성화제 카복실산 화합물을 개시하였다:
Figure pct00010
WO2013/025424호는 카르복시기와 관련하여 베타 위치에 에티닐 치환기 및 방향족 단편으로서 1-(티오펜-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 갖는 페닐프로피온산 골격에 기초한 GPR40 활성화제를 개시하였다.
WO2015/105786호는 카르복시기와 관련하여 베타 위치에 에티닐 치환기 및 방향족 단편으로서 이환식 트리아졸로피리딘 모이어티를 갖는 페닐프로피온산 골격에 기초한 GPR40 활성화제를 개시하였다.
WO2012/011125호는 카르복시기와 관련하여 베타 위치에서 시아노 치환기 및 옥심 작용기를 갖는 방향족 단편을 갖는 페닐프로피온산 골격에 기초한 GPR40 활성화제를 개시하였다.
WO2010/143733호는 하기 화학식의 GPR40 활성화제를 개시하였다:
Figure pct00011
여기서 에테르 유형 링커는 아민 유형 링커로 대체되고, Y는 CH2, NH 또는 O이고, Z는 CH 또는 N이며, X는 CH2이거나 또는 R1과 함께 지환족 고리를 형성할 수있다.
WO2013/0125732호는 하기 화학식의 그렐린 O-아세틸트랜스페라아제(GOAT) 억제제를 개시하고 있다:
Figure pct00012
US2009/0111859호는 GPR40 억제제로서 하기 화학식의 화합물을 개시하고 있다:
Figure pct00013
US2008/0090840호는 GPR40 조절제로서 하기 화학식의 화합물을 개시하고 있다:
Figure pct00014
US2008/0176912호는 GPR40 조절제로서 하기 화학식의 화합물을 개시하고 있다:
Figure pct00015
여기서 Q는 페닐 또는 5-원 헤테로시클릭 고리를 나타낸다.
WO2012/136221호는 GPR40 조절제로서 하기 화학식의 화합물을 개시하고 있다:
Figure pct00016
US2012/004166호는 하기 화학식의 아릴옥시알킬렌-치환된 히드록시페닐헥신산 유도체를 개시하는데, 여기서 A가 (C6-C10)-아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 4 내지 12-원 헤테로사이클, 특히 페닐 또는 피리딜을 나타내는데, 이것은 당뇨병 치료에서 잠재적으로 유용한 GPR40 활성화 및 글루코스 혈장 저하 활성을 갖는다.
Figure pct00017
GPR40 수용체 작용제의 활성을 나타내고, 바람직하게는 간에 영향을 미치지 않고, 특히 담즙산 분비를 억제하지 않으면서 대사 질환, 특히 2형 당뇨병의 치료에 잠재적으로 유용한 신규한 화합물의 필요성이 존재한다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염, 특히 약제학적으로 허용가능한 염으로서:
Figure pct00018
여기서,
- R은 하기를 나타내고:
포화 또는 불포화일 수 있는, 직쇄 또는 분지쇄의, 1차 또는 2차 비환식 하이드로카빌(acyclic hydrocarbyl) C3-C15 기, 또는
포화 또는 불포화일 수 있는, 직쇄 또는 분지쇄의, 1차 또는 2차 비환식 하이드로카빌 C3-C15 기로서, 여기서 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 대체되는 것인, 기;
- X는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
- *는 키랄 중심(chiral center)을 나타내고,
단, 화학식 (I)은 3-(4-{[(2E,3Z)-2-프로필리덴펜트-3-엔-1-일]옥시}페닐)헥스-4-이노익산 및 (3R/S)-3-[4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐]헥스-4-이노익산을 제외한다.
3-(4-{[(2E,3Z)-2-프로필리덴펜트-3-엔-1-일]옥시}페닐)헥스-4-이노익산은 National Center for Biotechnology Information의 데이터베이스에 포함된 화합물이다. PubChem Substance Database; SID=344303732, https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/substance/344303732 (2017년 10월 20일에 엑세스). 생물학적 활성 또는 그의 용도에 대한 정보가 제공되지 않았다.
(3R/S)-3-[4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐]헥스-4-이노익산은 WO2005/086661호에 개시되어 있지만, 이의 활성은 보고되지 않았다.
종래 기술로부터 공지된 GPR40 조절제와 달리, 본 발명의 화합물은 테일 모이어티(tail moiety)에 방향족 또는 (헤테로)시클릭 고리를 가지지 않으면서, GPR40 수용체 조절 활성을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 담즙산 수송체 억제 활성을 나타내지 않으므로, 이에 따라 간독성 작용이 없을 수 있다.
유리 카르복시기를 갖는 화합물인 본 발명의 화합물은 표준 상태의 액체(시럽, 오일)로 존재할 수 있으므로, 간세포에서 이의 결정화의 위험이 없으며, 이는 TAK-875의 경우와 같이 고분자량의 이전 GPR40 활성화제의 경우에 발생한 것이다(Wolenski F.S., 2017, "Fasiglifam (TAK-875) Alters Bile Acid Homeostasis in Rats and Dogs: A Potential Cause of Drug Induced Liver Injury", TOXICOLOGICAL SCIENCES, 157(1), 2017, 50-61).
동시에, 동일한 화합물은 적절한, 약제학적으로 허용가능한 고형 염으로 전환될 수 있으며, 이들의 물리적 상태로 인해 본 발명의 화합물을 약제학적 조성물의 유효 성분(API)의 형태로 제조하고 정제하기 위한 보다 편리하고 실용적인 형태이다.
본 발명의 화합물은 기준 화합물(파시글리팜, TAK-875)에 대하여 감소된 분자량(MW)을 가지면서, 상기 기준 화합물과 비슷하거나 또는 더 높은 활성(EC50 값)을 갖는다. 이것은 더 나은 "분자 수율(molecular yield)"(즉, 리간드 효율(ligand efficiency: LE) 값)을 의미한다. 다시 말해서, 기준 화합물 보다 GPR40 작용제 리간드의 구축에 더 적은 수의 원자를 사용하여, 본 발명의 화합물은 비슷하거나 더 나은 생물학적 효과를 얻을 수 있게 한다. 이것은 또한 일면으로는 제조 경제성이 우수하고, 다른면으로는 분자량 감소와 관련된 친유성의 동시적인 감소로 인해 부작용 수가 잠재적으로 더 적을 수 있음을 의미한다.
GPR40 수용체 리간드로서의 화학식 (I)의 화합물은 GPR40 수용체 조절 능력 활성을 보유하고(이것은 작용제이다), GPR40 매개 질환의 치료에서의 사용을 발견할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명의 목적은 또한 약제(medicament)로서 사용하기 위한 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
추가의 측면에서, 본 발명의 목적은 또한 약제학적 부형제와 함께 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이다.
추가의 측면에서, 본 발명의 목적은 또한 GPR40 매개 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도이다.
추가의 측면에서, 본 발명의 목적은 또한 필요로 하는 대상에서 GPR40에 의해 매개되는 질환의 치료 방법으로서, 상기 방법은 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 상기 대상에 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 측면에서, 본 발명의 목적은 필요로 하는 대상에서 GPR40에 의해 매개되는 질환의 치료 방법에 사용하기 위한 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이며, 상기 방법은 상기 대상에 상기 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
GPR40에 의해 매개되는 질환은 당뇨병, 2형 당뇨병(type 2 diabetes), 비만, 고혈당증(hyperglycemia), 포도당 불내성(glucose intolerance), 인슐린 저항성(insulin resistance), 고인슐린혈증(hyperinsulinemia), 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia), 신경병증(neuropathies) 및 대사 증후군(metabolic syndrome)과 같은 질환들을 포함하는 대사 질환 및 암을 포함한다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명의 바람직한 실시 형태는 하기의 상세한 설명 및 첨부된 청구 범위에 기술되어 있다. 본 발명의 다양한 측면은 본 명세서에서 보다 정확하게 정의된다. 다르게 정의되지 않는 한, 이렇게 정의된 각각의 측면들은 임의의 다른 측면 또는 측면들과 결합될 수 있다. 특히, 바람직하거나 유리한 것으로 표시된 임의의 특징들은 바람직하거나 유리한 것으로 표시된 임의의 다른 특징 또는 특징들과 조합될 수 있다.
설명 전체에 걸친 참조 "실시 형태 중 하나" 또는 "일 실시 형태"는 이 실시 형태와 관련하여 설명된 구체적인 특징, 구조 또는 특성이 본 발명의 적어도 하나의 실시 형태에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 설명의 다양한 위치들에서 "실시 형태 중 하나에서" 또는 "일 실시 형태에서" 라는 표현의 출현은 반드시 동일한 실시 형태에 관한 것이 아니지만, 그것일 수도 있다. 게다가, 구체적인 특징, 구조 또는 특성은 하나 이상의 실시 형태에서 당업자에게 이해될 수 있는 임의의 적절한 방식으로 조합될 수 있다. 또한, 본 명세서에 기재된 실시 형태들 중 일부는 다른 실시 형태에 포함된 다른 특징들이 아닌 일부를 포함하며, 다양한 실시 형태들의 특징들의 조합은 본 발명의 범위에 포함될 수 있고, 당업자에 의해 본 발명의 다양한 실현 형태를 이해할 수 있다. 예를 들어, 첨부된 청구 범위에서 청구된 실시 형태들 중 임의의 것이 임의의 조합으로 사용될 수 있다.
제1 측면에서, 본 발명의 목적은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염, 특히 약제학적으로 허용가능한 염으로서:
Figure pct00019
여기서,
- R은 하기를 나타내고:
포화 또는 불포화일 수 있는, 직쇄 또는 분지쇄의, 1차 또는 2차 비환식 하이드로카빌 C3-C15 기, 또는
포화 또는 불포화일 수 있는, 직쇄 또는 분지쇄의, 1차 또는 2차 비환식 하이드로카빌 C3-C15 기로서, 여기서 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 대체되는 것인, 기;
- X는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
- *는 키랄 중심을 나타내고,
단, 화학식 (I)은 3-(4-{[(2E,3Z)-2-프로필리덴펜트-3-엔-1-일]옥시}페닐)헥스-4-이노익산 및 (3R/S)-3-[4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐]헥스-4-이노익산을 제외한다.
추가의 측면에서, 본 발명의 목적은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염, 특히 약제학적으로 허용가능한 염으로서:
Figure pct00020
여기서,
- R은 하기를 나타내고:
포화 또는 불포화일 수 있는, 직쇄 또는 분지쇄의, 1차 또는 2차 비환식 하이드로카빌 C4-C15 기, 또는
포화 또는 불포화일 수 있는, 직쇄 또는 분지쇄의, 1차 또는 2차 비환식 하이드로카빌 C4-C15 기로서, 여기서 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 대체되는 것인, 기;
- X는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
- *는 키랄 중심을 나타내고,
단, 화학식 (I)은 3-(4-{[(2E,3Z)-2-프로필리덴펜트-3-엔-1-일]옥시}페닐)헥스-4-이노익산을 제외한다.
화학식 (I)의 화합물의 양자의 측면들의 실시 형태 중 하나에서, R은 포화 또는 불포화일 수 있는, 직쇄 또는 분지쇄의 비환식 하이드로카빌 C4-C15 기, 특히 C4-C12 기를 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물의 양자의 측면들의 실시 형태 중 하나에서, R은 직쇄 또는 분지쇄의 포화 비환식 하이드로카빌 C4-C15 기, 특히 C4-C12 기를 나타낸다.
바람직한 직쇄 포화 하이드로카빌기는 n-부틸이다.
또 다른 바람직한 직쇄 포화 하이드로카빌기는 n-펜틸이다.
또 다른 바람직한 직쇄 포화 하이드로카빌기는 n-헥실이다.
또 다른 바람직한 직쇄 포화 하이드로카빌기는 n-헵틸이다.
바람직한 분지쇄 포화 하이드로카빌기는 3-메틸부틸이다.
또 다른 바람직한 분지쇄 포화 하이드로카빌기는 이소-부틸이다.
또 다른 바람직한 분지쇄 포화 하이드로카빌기는 2차-부틸이다.
또 다른 바람직한 분지쇄 포화 하이드로카빌기는 2-메틸-1-부틸이다.
또 다른 바람직한 분지쇄 포화 하이드로카빌기는 2-에틸-1-부틸이다.
또 다른 바람직한 분지쇄 포화 하이드로카빌기는 2-펜틸이다.
또 다른 바람직한 분지쇄 포화 하이드로카빌기는 3-메틸-2-부틸이다.
화학식 (I)의 화합물의 양자의 측면들의 실시 형태 중 하나에서, R은 직쇄 또는 분지쇄의 불포화 비환식 하이드로카빌 C4-C15 기, 특히 C4 - C12 기를 나타낸다.
상기 직쇄 또는 분지쇄의 불포화 비환식 하이드로카빌 C3-C15 또는 C4-C15 기, 특히 C4-C12 기는 입체화학적 배열(stereochemical configuration) E 또는 Z에서 공액계 또는 비공액계에서 하나의 이중 결합 또는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 하이드로카빌 C3-C15 또는 C4-C15 기, 특히 C4-C12 기는 비공액계 또는 공액계에서 2개의 이중 결합을 포함한다. 상기 직쇄 또는 분지쇄의 불포화 비환식 하이드로카빌 C3-C15 또는 C4-C15 기, 특히 C4-C12 기는 또한 하나 이상의 삼중 결합, 바람직하게는 하나의 삼중 결합을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 상기 기재된 모든 기, 하위 기 및 실시 형태에서, 불포화 결합으로서 상기 불포화 비환식 하이드로카빌기는 단독 이중 결합을 포함한다.
바람직한 불포화 비환식 하이드로카빌 C3-C15 및 C4-C15 기는 (2E)-2-헥센-1-일, (2E,4E)-2,4-헥사디엔-1-일, 3-메틸-2-부텐-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일, 2,3-디메틸-2-부텐-1-일, 및 (2E)-3,7-디메틸-2,6-옥타디엔-1-일이다.
실시 형태 중 하나에서, 비환식 하이드로카빌 C3-C15 또는 C4-C15 기, 특히 C4-C12 기의 포화 또는 불포화 탄소 원자에서 하나 이상의 수소 원자는 하나 이상의 불소 원자로 대체될 수 있고, 예를 들어, 동일한 탄소 원자에서 1개, 2개 또는 3개의 수소 원자가 1개, 2개 또는 3개의 불소 원자로 대체되어 각각 CH2F, CHF2 또는 CF3 기를 형성할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 비환식, 부분 플루오르화 또는 퍼플루오르화 R기를 제조하기 위한 공급원으로서 사용될 수 있는 부분 플루오르화 및 퍼플루오르화 시판 화합물(알코올류 및 알킬 할라이드류)의 예는 표 1에 제시되어 있다. 당업자는 표 1에 제시된 더 작은 단편에 대한 불소 원자 또는 원자로의 부분 치환의 구조적 모티프가 임의의 구조 부분에 대해 비환식 하이드로카빌 C3-C15 또는 C4-C15 기와 유사하게 반복될 수 있음을 이해할 것이다.
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
실시 형태 중 하나에서 X는 수소 원자를 나타낸다.
다른 실시 형태에서 X는 할로겐 원자를 나타내고, 특히 바람직한 것은 불소 원자이다.
본 발명은 단일 거울상 이성질체(single enantiomer), 단일 부분입체 이성질체(single diastereoisomer), 라세미체(racemate) 또는 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물의 형태인 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
구체적이고 바람직한 실시 형태에서, 상기에서 정의된 바와 같은 화합물은 하기 구조식(structure) (Ia)를 갖는 단일 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다:
Figure pct00024
정의
본원에 사용된 용어 "직쇄 또는 분지쇄의 비환식 하이드로카빌기"는 단일 탄소-탄소 결합과 연결된 직쇄 또는 분지쇄를 갖는 하이드로카빌기에 관한 것으로, 각각의 정의에 나타낸 바와 같은 탄소 원자의 수를 갖는다. 탄소 원자 기호(C) 다음에 주어진 수 또는 수의 범위는 상기 기를 함유할 수 있는 탄소 원자의 수와 관련된다. 예를 들어, C3-C15 알킬은 3 내지 15 개의 탄소 원자를 갖는 비환식 하이드로카빌기를 의미하고, C4-C15 알킬은 4 내지 15 개의 탄소 원자를 갖는 비환식 하이드로카빌기를 의미하고, C4-C12 알킬은 4 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 비환식 하이드로카빌기를 의미하고, C4-C10 알킬은 4 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 비환식 하이드로카빌기 등을 의미한다. 상기 용어는 고리 구조를 갖는 하이드로카빌기를 제외한다. 1차 비환식 하이드로카빌기라는 것이 당업자에게 명백할 것이며, 여기서, 부착물의 탄소 원자가 오직 하나의 다른 탄소 원자와 연결되어 있고, 2차 비환식 하이드로카빌기는 부착물의 탄소 원자가 2개의 다른 탄소 원자와만 연결된 기이다. 비환식 하이드로카빌기의 사슬에서 탄소 원자는 포화 비환식 하이드로카빌기의 경우 단일 탄소-탄소 결합과만 연결되며, 불포화 비환식 하이드로카빌기의 경우 하나 이상의 이중 또는 삼중 탄소-탄소 결합을 함유할 수 있다. 3차 비환식 하이드로카빌기는 제외되는데, 여기서 부착점의 탄소 원자가 3개의 다른 탄소 원자와 연결된다.
포화 비환식 하이드로카빌 C3-C15 기의 예로는 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2차-부틸, n-펜틸, 3-메틸부트-1-일, 2-메틸부트-1-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일, 3-메틸-부트-2-일, 2,2-디메틸프로프-1-일 (네오-펜틸), n-헥실, 헥스-2-일, 헥스-3-일, 2-메틸펜트-1-일, 3-메틸펜트-1-일, 4-메틸펜트-1-일, 3-메틸-펜트-2-일, 4-메틸펜트-2-일, 2-메틸펜트-3-일, 2,2-디메틸부트-1-일, 2,3-디메틸부트-1-일, 3,3-디메틸부트-1-일, 3,3-디메틸부트-2-일, 2-에틸부트-1-일, 및 3차 기를 제외한 유사하고 적합한(analogous feasible) C7-C15 이성질체이다.
불포화 비환식 하이드로카빌 C3-C15 기의 예로는 알릴, 2-프로핀-1-일, 3-부텐-1-일, (2E)-2-부텐-1-일, (2Z)-2-부텐-1-일, 3-부텐-2-일, 3-부틴-1-일, 2-부틴-1-일, 3-부틴-2-일, 4-펜텐-1-일, (3E)-3-펜텐-1-일, (3Z)-3-펜텐-1-일, (2E)-2-펜텐-1-일, (2Z)-2-펜텐-1-일, (2E)-2,4-펜타디엔-1-일, (2Z)-2,4-펜타디엔-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일, 3-메틸-2-부텐-1-일, 2-메틸-3-부텐-1-일, (2E)-2-메틸-2-부텐-1-일, (2Z)-2-메틸-2-부텐-1-일, 2-메틸리덴부탄-1-일, 4-펜텐-2-일, (3E)-3-펜텐-2-일, (3Z)-3-펜텐-2-일, 3-메틸-3-부텐-2-일, 1-펜텐-3-일, 1,4-펜타디엔-3-일, 4-펜틴-1-일, 3-펜틴-1-일, 2-펜틴-1-일, (2E)-펜트-2-엔-4-인-1-일, (2Z)-펜트-2-엔-4-인-1-일, 펜트-4-엔-2-인-1-일, 2-메틸-3-부틴-1-일, 2-메틸리덴-3-부틴-1-일, 4-펜틴-2-일, 3-펜틴-2-일, 1-펜틴-3-일, 1,4-펜타디인-3-일, 5-헥센-1-일, (4E)-4-헥센-1-일, (4Z)-4-헥센-1-일, (3E)-3-헥센-1-일, (3Z)-3-헥센-1-일, (2E)-2-헥센-1-일, (2Z)-2-헥센-1-일, (3E)-3,5-헥사디엔-1-일, (3Z)-3,5-헥사디엔-1-일, (2E,4E)-2,4-헥사디엔-1-일, (2Z,4Z)-2,4-헥사디엔-1-일, (2E,4Z)-2,4-헥사디엔-1-일, (2Z,4E)-2,4-헥사디엔-1-일, (2E)-2,5-헥사디엔-1-일, (2Z)-2,5-헥사디엔-1-일, 5-헥센-2-일, (4E)-4-헥센-2-일, (4Z)-4-헥센-2-일, (3E)-3-헥센-2-일, (3Z)-3-헥센-2-일, (3E)-3,5-헥사디엔-2-일, (3Z)-3,5-헥사디엔-2-일, 5-헥센-3-일, (4E)-4-헥센-3-일, (4Z)-4-헥센-3-일, 1-헥센-3-일, 1,5-헥사디엔-3-일, (4E)-1,4-헥사디엔-3-일, 2-메틸-4-펜텐-1-일, (3E)-2-메틸-3-펜텐-1-일, (3Z)-2-메틸-3-펜텐-1-일, (2E)-2-메틸-2-펜텐-1-일, (2Z)-2-메틸-2-펜텐-1-일, 2-메틸리덴펜탄-1-일, (2E)-2-메틸-2,4-펜타디엔-1-일, (2Z)-2-메틸-2,4-펜타디엔-1-일, 2-메틸리덴-4-펜텐-1-일, (3E)-2-메틸리덴-3-펜텐-1-일, (3Z)-2-메틸리덴-3-펜텐-1-일, 3-메틸-4-펜텐-1-일, (3E)-3-메틸-3-펜텐-1-일, (3Z)-3-메틸-3-펜텐-1-일, (2E)-3-메틸-2-펜텐-1-일, (2Z)-3-메틸-2-펜텐-1-일, 3-메틸리덴펜탄-1-일, 3-메틸리덴-4-펜텐-1-일, (2E)-3-메틸-2,4-펜타디엔-1-일, (2Z)-3-메틸-2,4-펜타디엔-1-일, 4-메틸-4-펜텐-1-일, 4-메틸-3-펜텐-1-일, (2E)-4-메틸-2-펜텐-1-일, (2Z)-4-메틸-2-펜텐-1-일, (2E)-4-메틸-2,4-펜타디엔-1-일, (2Z)-4-메틸-2,4-펜타디엔-1-일, 3-메틸-4-펜텐-2-일, (3E)-3-메틸-3-펜텐-2-일, (3Z)-3-메틸-3-펜텐-2-일, 3-메틸리덴펜탄-2-일, 3-메틸리덴-4-펜텐-2-일, 4-메틸-4-펜텐-2-일, 4-메틸-3-펜텐-2-일, 4-메틸-1-펜텐-3-일, 2-메틸-1-펜텐-3-일, 2-메틸-1,4-펜타디엔-3-일, 2,2-디메틸-3-부텐-1-일, 2,3-디메틸-3-부텐-1-일, 2,3-디메틸-2-부텐-1-일, 3-메틸-2-메틸리덴부탄-1-일, 3-메틸-2-메틸리덴-3-부텐-1-일, 2-에틸-3-부텐-1-일, (2E)-2-에틸-2-부텐-1-일, (2Z)-2-에틸-2-부텐-1-일, (2E)-2-에틸리덴-3-부텐-1-일, (2Z)-2-에틸리덴-3-부텐-1-일, 2-에테닐-3-부텐-1-일, 5-헥신-1-일, 4-헥신-1-일, 3-헥신-1-일, 2-헥신-1-일, 3,5-헥사디인-1-일, 2,5-헥사디인-1-일, 2,4-헥사디인-1-일, (3E)-헥스-3-엔-5-인-1-일, (3Z)-헥스-3-엔-5-인-1-일, (2E)-헥스-2-엔-5-인-1-일, (2Z)-헥스-2-엔-5-인-1-일, (2E)-헥스-2-엔-4-인-1-일, 헥스-5-엔-3-인-1-일, 헥스-5-엔-2-인-1-일, (4E)-헥스-4-엔-2-인-1-일, (4Z)-헥스-4-엔-2-인-1-일, 5-헥신-2-일, 4-헥신-2-일, 3-헥신-2-일, 3,5-헥사디인-2-일, (3E)-헥스-3-엔-5-인-2-일, (3Z)-헥스-3-엔-5-인-2-일, 헥스-5-엔-3-인-2-일, 5-헥신-3-일, 4-헥신-3-일, 1-헥신-3-일, 1,5-헥사디인-3-일, 1,4-헥사디인-3-일, 헥스-1-엔-5-인-3-일, 헥스-5-엔-1-인-3-일, (4E)-헥스-4-엔-1-인-3-일, (4Z)-헥스-4-엔-1-인-3-일, 헥스-1-엔-4-인-3-일, 2-메틸-4-펜틴-1-일, 2-메틸-3-펜틴-1-일, (2E)-2-메틸펜트-2-엔-4-인-1-일, (2Z)-2-메틸펜트-2-엔-4-인-1-일, 2-메틸리덴-4-펜틴-1-일, 2-메틸리덴-3-펜틴-1-일, 3-메틸-4-펜틴-1-일, 3-메틸리덴-4-펜틴-1-일, (2E)-3-메틸펜트-2-엔-4-인-1-일, (2Z)-3-메틸펜트-2-엔-4-인-1-일, 4-메틸-2-펜틴-1-일, 4-메틸펜트-4-엔-2-인-1-일, 3-메틸-4-펜틴-2-일, 3-메틸리덴펜트-4-인-2-일, 4-메틸-1-펜틴-3-일, 2-메틸펜트-1-엔-4-인-3-일, 2,2-디메틸-3-부틴-1-일, 2-에틸-3-부틴-1-일, 2-에티닐-3-부틴-1-일, (2E)-2-에티닐-2-부텐-1-일, (2Z)-2-에티닐-2-부텐-1-일, 2-에티닐-3-부텐-1-일, 및 3차 기를 제외한 유사하고 적합한 C7-C15 이성질체이다.
할로겐은 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드 원자, 특히 불소 원자를 의미한다.
화학식 (I)의 화합물은 카르복시기를 포함하고, 금속, 암모니아 및 유기 염기와의 염을 형성할 수 있으며, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 약제학적으로 허용가능한 염 및 염기성 이온 교환 수지와의 염(예를 들어 콜레스티라민(cholestyramine))을 포함한다. 금속 염은 특히 나트륨, 칼륨 및 리튬 염을 포함하는 알칼리 금속 염, 특히 칼슘, 마그네슘 및 바륨 염을 포함하는 알칼리 토금속 염을 포함한다. 유기 염기를 갖는 염은 아민을 갖는 염, 특히 지방족 아민, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 시클로헥실아민, 3차-부틸아민, N-(페닐메틸)벤젠-에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 콜린, 2-(디메틸아미노)에탄올, 디에탄올로아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)에탄올, 에탄올로아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 히드라바민(hydrabamine), 모르폴린, 4-(2-히드록시-에틸)모르폴린, 피페라진, 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘, 트리에탄올로아민, 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로파노-1,3-디올, 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신, 히스티딘 또는 오르니틴, 방향족 아민, 예컨대 아닐린, 메틸아닐린, 나프틸-아민, 또는 헤테로시클릭 아민, 예컨대 예를 들어 1H-이미다졸 또는 피리딘을 포함한다.
본 발명의 범위는 또한 본 발명의 화합물의 제조, 단리 및 정제 공정에서 중간 생성물로서 특히 유용할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 것 이외의 염도 포함한다는 것을 이해해야 한다. 화학식 (I)의 화합물의 염은 양성자성(protic) 또는 비양성자성(aprotic) 용매 또는 용매의 혼합물, 예를 들어 아세톤, 아세토니트릴 또는 톨루엔에서 화학식 (I)의 화합물과 아민(지방족, 방향족, 헤테로시클릭)의 직접적인 조합에 의해 얻을 수 있다. 이러한 조건 하에서 자발적 결정화의 경우, 고체 침전물을 여과-제거하고(filtered-off) 건조시킨다. 이러한 조건 하에서 자발적 결정화가 부족한 경우, 염 용액을 농축시키거나 증발 건조시킬 수 있다. 이러한 공정은 또한 각각의 성분들을 직접 분쇄(direct trituration)함으로써 용매없이 수행될 수있다. 화학식 (I)의 화합물의 무기 염은 또한 각각의 수산화물, 예를 들어 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨, 또는 수산화 암모늄의 수용액 또는 이들 함유 수용액 또는 또한 각각의 불안정한 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염의 수용액 또는 이들 함유 수용액에 화학식 (I)의 출발 산을 용해시킴으로써 얻을 수 있다. 바람직한 염은 유기 아민의 경우와 유사한 방식으로 이러한 용액으로부터 수득될 수 있거나, 또는 이러한 용액은 다른 염(무기 또는 유기)과 조합되어 교환 반응에서 원하는 염을 얻을 수 있다. 나트륨 또는 칼륨과 같은 반응성 금속의 경우, 불활성 용매의 존재 하에 또는 용매 없이 화학식 (I)의 화합물과 금속의 직접 반응에 의해 각각의 염을 얻을 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 염은 염 용액을 산, 예를 들어 염산, 황산, 인산 또는 시트르산으로 산성화한 후, 적절한 유기 용매, 예를 들어 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 또는 디클로로메탄으로 후속 추출함으로써 유리 카르복시기를 갖는 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다. 유리 산 형태로 중화된 화학식 (I)의 화합물의 추출 공정에서의 염은 유기 상으로 통과한 다음 분리되고, 농축 건조된다.
본 발명의 화합물은 프로핀-1-일(메틸아세틸렌) 치환기가 부착된 탄소 원자에서 키랄 중심을 포함한다. 따라서, 화합물은 다양한 비율, 특히 라세미 혼합물 (라세미체)에서 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물 형태로 존재할 수있다. 화학식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체는 실질적으로 광학적으로 순수할 것이지만, 일반적으로 일부 백분율의 반대 거울상 이성질체(opposite enantiomer), 예컨대 예를 들어 최대 10%, 5%, 3%, 2%, 1% 또는 0.5%의 반대 거울상 이성질체를 함유할 수 있음을 이해해야 한다.
본 발명의 화합물은 하이드로카빌기 C3-C15에 존재하는 추가의 프로키랄 중심(들)을 포함하므로, 이에 따라 거울상 이성질체, 다양한 비율에서의 거울상 이성질체의 혼합물, 특히 라세미 혼합물(라세미체)의 형태 뿐만 아니라 부분입체 이성질체 및 그의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체는 적절한 키랄 출발 물질로부터 출발하여 비대칭 합성(asymmetric synthesis)에 의해 얻어질 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체는 제조용 고-성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 키랄 정지상 상의 HPLC 크로마토그래피 분리를 포함하여 또는 키랄 보조제(chiral auxiliaries)를 갖는 광학 활성 부분입체 이성질체성 유도체의 형성 및 부분입체 이성질체성 쌍의 분별 결정화(fractionated crystallization) 및 키랄 보조제의 제거에 의해, 당업자에 의해 공지된 방법을 사용하여 라세미 혼합물의 분리에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어, 라세미 혼합물은 키랄 HPLC에 의해 2개의 거울상 이성질체, 더 짧은 머무름 시간(retention time)을 갖는 거울상 이성질체 A 및 더 긴 머무름 시간을 갖는 거울상 이성질체 B로 분리될 수 있다. 주어진 정지 상 시스템 및 용리액에서 키랄 크로마토그래피 공정에서의 머무름 시간은 거울상 이성질체를 식별하는 물리적 파라미터이다. 거울상 이성질체의 절대 입체화학은 후속적으로 공지된 방법을 사용하여 측정될 수 있다.
본 발명의 구체적인 화합물은 하기 화합물 및 이의 염, 특히 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 군으로부터 선택된다:
1) (3S)-3-(4-프로폭시페닐)헥스-4-이노익산
2) (3R)-3-(4-프로폭시페닐)헥스-4-이노익산
3) (3S)-3-(4-부톡시페닐)헥스-4-이노익산
4) (3R)-3-(4-부톡시페닐)헥스-4-이노익산
5) (3S)-3-[4-(펜틸옥시)페닐]헥스-4-이노익산
6) (3R)-3-[4-(펜틸옥시)페닐]헥스-4-이노익산
7) (3S)-3-[4-(헥실옥시)페닐]헥스-4-이노익산
8) (3R)-3-[4-(헥실옥시)페닐]헥스-4-이노익산
9) (3S)-3-[4-(헵틸옥시)페닐]헥스-4-이노익산
10) (3R)-3-[4-(헵틸옥시)페닐]헥스-4-이노익산
11) (3S)-3-(4-{[(2E)-3,7-디메틸옥타-2,6-디엔-1-일]옥시}페닐)헥스-4-이노익산
12) (3R)-3-(4-{[(2E)-3,7-디메틸옥타-2,6-디엔-1-일]옥시}페닐)헥스-4-이노익산
13) (3S)-3-(4-{[(3R)-3,7-디메틸옥트-6-엔-1-일]옥시}페닐)헥스-4-이노익산
14) (3R)-3-(4-{[(3R)-3,7-디메틸옥타-6-엔-1-일]옥시}페닐)헥스-4-이노익산
15) (3S)-3-(4-{[(3S)-3,7-디메틸옥트-6-엔-1-일]옥시}페닐)헥스-4-이노익산
16) (3R)-3-(4-{[(3S)-3,7-디메틸옥트-6-엔-1-일]옥시}페닐)헥스-4-이노익산
17) (3S)-3-(4-{[(2Z)-3,7-디메틸옥타-2,6-디엔-1-일]옥시}페닐)헥스-4-이노익산
18) (3R)-3-(4-{[(2Z)-3,7-디메틸옥타-2,6-디엔-1-일]옥시}페닐)헥스-4-이노익산
19) (3R)-3-(4-{[(2E,6E)-3,7,11-트리메틸도데카-2,6,10-트리엔-1-일]옥시}페닐)-헥스-4-이노익산
20) (3S)-3-(4-{[(2E,6E)-3,7,11-트리메틸도데카-2,6,10-트리엔-1-일]옥시}페닐)-헥스-4-이노익산
21) (3S)-3-[4-(2-메틸프로폭시)페닐]헥스-4-이노익산
22) (3R)-3-[4-(2-메틸프로폭시)페닐]헥스-4-이노익산
23) (3S)-3-(4-{[(2R)-3-메틸부탄-2-일]옥시}페닐)헥스-4-이노익산
24) (3R)-3-(4-{[(2R)-3-메틸부탄-2-일]옥시}페닐)헥스-4-이노익산
25) (3S)-3-(4-{[(2S)-3-메틸부탄-2-일]옥시}페닐)헥스-4-이노익산
26) (3R)-3-(4-{[(2S)-3-메틸부탄-2-일]옥시}페닐)헥스-4-이노익산
27) (3S)-3-{4-[(2R)-부탄-2-일옥시]페닐}헥스-4-이노익산
28) (3R)-3-{4-[(2R)-부탄-2-일옥시]페닐}헥스-4-이노익산
29) (3S)-3-{4-[(2S)-부탄-2-일옥시]페닐}헥스-4-이노익산
30) (3R)-3-{4-[(2S)-부탄-2-일옥시]페닐}헥스-4-이노익산
31) (3S)-3-{4-[(2S)-펜탄-2-일옥시]페닐}헥스-4-이노익산
32) (3R)-3-{4-[(2S)-펜탄-2-일옥시]페닐}헥스-4-이노익산
33) (3S)-3-{4-[(2R)-펜탄-2-일옥시]페닐}헥스-4-이노익산
34) (3R)-3-{4-[(2R)-펜탄-2-일옥시]페닐}헥스-4-이노익산
35) (3S)-3-[4-(펜탄-3-일옥시)페닐]헥스-4-이노익산
36) (3R)-3-[4-(펜탄-3-일옥시)페닐]헥스-4-이노익산
37) (3S)-3-{4-[(2E)-헥스-2-엔-1-일옥시]페닐}헥스-4-이노익산
38) (3R)-3-{4-[(2E)-헥스-2-엔-1-일옥시]페닐}헥스-4-이노익산
39) (3S)-3-{4-[(2E,4E)-헥사-2,4-디엔-1-일옥시]페닐}헥스-4-이노익산
40) (3R)-3-{4-[(2E,4E)-헥사-2,4-디엔-1-일옥시]페닐}헥스-4-이노익산
41) (3S)-3-[4-(펜트-4-엔-1-일옥시)페닐]헥스-4-이노익산
42) (3R)-3-[4-(펜트-4-엔-1-일옥시)페닐]헥스-4-이노익산
43) (3S)-3-[4-(펜트-3-인-1-일옥시)페닐]헥스-4-이노익산
44) (3R)-3-[4-(펜트-3-인-1-일옥시)페닐]헥스-4-이노익산
45) (3S)-3-[4-(펜트-2-인-1-일옥시)페닐]헥스-4-이노익산
46) (3R)-3-[4-(펜트-2-인-1-일옥시)페닐]헥스-4-이노익산
47) (3R)-3-[4-(3-메틸부톡시)페닐]헥스-4-이노익산
48) (3S)-3-[4-(3-메틸부톡시)페닐]헥스-4-이노익산
49) (3S)-3-[4-(2-에틸부톡시)페닐]헥스-4-이노익산
50) (3R)-3-[4-(2-에틸부톡시)페닐]헥스-4-이노익산
51) (3R)-3-[4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]헥스-4-이노익산
52) (3S)-3-[4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]헥스-4-이노익산
53) (3S)-3-[4-(3,3-디메틸부톡시)페닐]헥스-4-이노익산
54) (3R)-3-[4-(3,3-디메틸부톡시)페닐]헥스-4-이노익산
55) (3S)-3-{4-[(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시]페닐}헥스-4-이노익산
56) (3R)-3-{4-[(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시]페닐}헥스-4-이노익산
57) (3S)-3-{4-[(3-메틸부트-3-엔-1-일)옥시]페닐}헥스-4-이노익산
58) (3R)-3-{4-[(3-메틸부트-3-엔-1-일)옥시]페닐}헥스-4-이노익산
59) (3R)-3-{2-플루오로-4-[(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시]페닐}헥스-4-이노익산
60) (3S)-3-{2-플루오로-4-[(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시]페닐}헥스-4-이노익산
61) (3S)-3-{4-[(2,3-디메틸부트-2-엔-1-일)옥시]페닐}헥스-4-이노익산
62) (3R)-3-{4-[(2,3-디메틸부트-2-엔-1-일)옥시 페닐}헥스-4-이노익산
63) (3S)-3-(4-{[(2E)-4-메틸펜타-2,4-디엔-1-일]옥시}페닐)헥스-4-이노익산
64) (3R)-3-(4-{[(2E)-4-메틸펜타-2,4-디엔-1-일]옥시}페닐)헥스-4-이노익산
65) (3S)-3-{4-[(2R)-2-메틸부톡시]페닐}헥스-4-이노익산
66) (3R)-3-{4-[(2R)-2-메틸부톡시]페닐}헥스-4-이노익산
67) (3S)-3-{4-[(2S)-2-메틸부톡시]페닐}헥스-4-이노익산
68) (3R)-3-{4-[(2S)-2-메틸부톡시]페닐}헥스-4-이노익산
69) (3S)-3-{4-[(2R)-2,3-디메틸부톡시]페닐}헥스-4-이노익산
70) (3R)-3-{4-[(2R)-2,3-디메틸부톡시]페닐}헥스-4-이노익산
71) (3S)-3-{4-[(2S)-2,3-디메틸부톡시]페닐}헥스-4-이노익산
72) (3R)-3-{4-[(2S)-2,3-디메틸부톡시]페닐}헥스-4-이노익산
73) (3S)-3-(4-{[(3R)-3-메틸펜틸]옥시}페닐)헥스-4-이노익산
74) (3R)-3-(4-{[(3R)-3-메틸펜틸]옥시}페닐)헥스-4-이노익산
75) (3S)-3-(4-{[(3S)-3-메틸펜틸]옥시}페닐)헥스-4-이노익산
76) (3R)-3-(4-{[(3S)-3-메틸펜틸]옥시}페닐)헥스-4-이노익산
77) (3S)-3-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]헥스-4-이노익산
78) (3R)-3-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]헥스-4-이노익산
79) (3S)-3-{4-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)옥시]페닐}헥스-4-이노익산, 및
80) (3R)-3-{4-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)옥시]페닐}헥스-4-이노익산.
추가의 측면에서, 본 발명의 목적은 또한 약제로서 사용하기 위한 상기 기재된 실시 형태 중 어느 하나에 따라 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
추가의 측면에서, 본 발명의 목적은 또한 상기 기재된 실시 형태 중 어느 하나에 따라 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합하여 유효 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물이다.
상기에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 GPR40 매개 질환의 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 또한 인간을 포함하는 포유동물에서 GPR40 매개 질환의 치료 방법에 사용하기 위한 상기 기재된 실시 형태 중 어느 하나에 따라 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 목적은 또한 인간을 포함하는 포유동물에서 GPR40 매개 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 상기 기재된 실시 형태 중 어느 하나에 따라 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도이다.
본 발명의 목적은 또한 인간을 포함하는 포유동물에서 GPR40 매개 질환의 치료 방법으로서, 상기 기재된 실시 형태 중 어느 하나에 따라 상기에서 정의된 바와 같은 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 상기에서 정의된 바와 같은 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물은 하기 도식　1에 요약된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
Figure pct00025
도식 1
R이 상기에서 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물은 도식 1에서 단계 (S10)으로 제시된 화학식 (II)의 화합물에서 에스테르기의 가수 분해에 의해 수득될 수 있다.
Figure pct00026
화학식 (I)의 화합물에서, G는 그것이 부착되어 있는 산소 원자와 함께, 합성적으로 유용한 에스테르기의 알코올 잔기(alcoholic rest of ester group)를 나타낸다. 저분자량을 갖는 에스테르, 예를 들어 알킬기 C1 내지 C4가 바람직한데, 그것들은 저분자량을 가지며 경제적으로 비용-효율적일 뿐만 아니라 유리한 물리화학적 특성, 예를 들어 결정화(crystallizability)로 인해 제조 공정에 적용될 수 있고 동시에 단리 또는 정제 공정을 용이하게 할 수 있는 것들을 포함하기 때문이다.
적용된 가수분해 조건에 따라, 이의 생성물은 유리 카르복시기를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 염, 예를 들어 금속염의 형태의 화합물일 수 있다. 전형적으로, 가수분해 반응은 양성자성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소-프로판올과 같은 알코올, 종종 물 및 예컨대 예를 들어 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디옥산과 같은 용해도를 향상시키는 다른 용매를 첨가하여 염기성 환경의, 넓은 온도 범위에서, 적용되는 용매에 따라, 전형적으로 0 내지 100℃에서 수행된다. 이러한 환경에서, 화학식 (I)의 화합물의 각각의 염은 화합물의 최종 형태일 수 있거나 또는 유리 산으로 전환될 수 있거나 또는 교환 반응(도식 1에서 단계 (S11)로 표시됨)에 의해 예를 들어 마그네슘 또는 칼슘 염인 다른 염으로 전환될 수 있다. 유리 산이 수득되면, 단계 (S11)의 반응은 당업계에 공지 된 임의의 적합한 방법을 사용하여 유리 산으로부터 직접 각각의 염을 제조하는 공정이다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 염은 각각의 아민, 수산화물, 수소화물, 금속 염 또는 금속, 예를 들어 나트륨과의 조합 후 유리 산을 직접적인 형태로 수득할 수 있다.
여기서 G가 그것이 부착되어 있는 산소 원자와 함께 합성적으로 유용한 에스테르기의 알코올 잔기를 나타내는, 화학식 (II)의 화합물은 화합물 (III)과 화합물 R-LG (IV) 사이에서, 도식 1에서의 단계 (S9)로 제시된 바와 같이 에테르화 반응에서 수득될 수 있으며, 여기서 R은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기에서 정의된 바와 같고, LG는 이탈기(leaving group)이다. 이탈기는 할로겐 원자, 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 에스테르기, 예컨대 예를 들어 메탄술폰기, p-톨루엔술폰기, 또는 트리플루오로메탄술폰기일 수 있다. 이러한 경우, 반응은 공식적으로 반응에서 형성되는 부차적인 산(side acid) LG-H를 중화시킬 수 있는 화합물의 존재 하에 비양성자성 유기 용매, 예컨대 예를 들어 아세톤, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드 중에서 수행된다. 이러한 화합물은 예를 들어 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 유기 아민 또는 금속 유기성 화합물, 예컨대 예를 들어 n-부틸리튬, 또는 또한 수소화나트륨일 수 있다. 이탈기(LG)는 또한 히드록시기일 수 있다. 이러한 경우에, 화학식 (II)의 화합물은 예를 들어 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction) 조건 하에서 효율적으로 수득될 수 있다. 화합물(II)의 제조 반응은 적용된 용매에 따라 넓은 온도 범위에서 수행될 수 있으며; 전형적으로 0 내지 100℃이다. 따라서, 바람직한 화합물 R-LG는 각각의 알코올 또는 할로겐화물이고, 여기서 R은 화학식 (I)의 화합물에 대해 미리 정의된 바와 같고 LG는 각각 히드록시기 또는 할로겐 원자이다. 또한, 화학식 (II)의 화합물은 당업계에 공지된 임의의 다른 에테르 합성 방법을 사용하여 얻을 수 있다. 에테르의 제조에 사용된 것과 동일한 반응 조건이 또한 에스테르의 제조에 사용될 수 있다는 사실로 인해, 화합물 (V)로부터 직접적으로 화합물 (II)를 얻을 수 있으며, 여기서 PG는 수소 원자를 나타내며, 도식 1에서 단계 (S9a)로 제시된 반응에 의한다. 이러한 공정은 경제적으로 유리할 수 있고, 치환기 G는 치환기 R과 동일하다.
도식 1에서 단계 (S8)로서 제시된 반응은 화합물 (V)로부터 화합물 (III)로의 제조 방법을 제시한다. 이것은 주로 G가 그것이 부착되어 있는 산소 원자와 함께, 합성적으로 유용한 에스테르기의 알코올 잔기인 에스테르의 제조에 관한 것이다. 저분자량을 갖는 에스테르, 예를 들어 사슬 길이 C1 내지 C4가 특히 유리한데, 그것들은 비용-효율적일 뿐만 아니라 유리한 물리화학적 특성, 예를 들어 결정화로 인해 제조 공정에서 사용될 수 있고 동시에 단리 또는 정제 공정을 용이하게 할 수있는 것들이기 때문이다. 화합물 (III)은 유리 산으로부터 에스테르를 제조하는 전형적인 방법, 예를 들어 과량의 알코올의 존재 하에 직접적인 평형 반응에 의해, 바람직하게는 물을 동시에 제거하거나, 또는 공지된 임의의 다른 에스테르 제조 방법을 사용하고 원하는 에스테르를 수득할 수 있는 상기 알코올의 적절한 조건 및 합성 등가체(synthetic equivalents)의 선택으로 얻을 수 있다. 단계 (S8)의 반응의 제2 측면은 화합물 (III)에서 유리 페놀기를 얻는 것이다. 사용된 보호기 PG 유형에 따라 이 프로세스가 이전에 수행되지 않은 한, 단계 (S9)의 공정을 수행하는데 필요하므로, 이 단계에서는 늦어도 수행되어야 한다. 바람직하게는, 보호기 PG의 제거 및 에스테르 형성 공정은 동시에 수행될 수 있다. 예를 들어, 보호기 PG로서 공정에서 사용될 수 있는 테트라하이드로피라닐 및 실릴 에테르는 예를 들어 산성 조건 하에서 메탄올 중에서 가수분해되는 것으로 알려졌다. 다른 한편으로는, 이러한 조건은 메틸 에스테르의 형성에 충분할 수 있다.
단계 (S7)의 공정은 라세미체 (VI)의 키랄 분할(chiral resolution) 및 화학식 (V)로 제시된 활성 광학 거울상체(antipodes) 중 하나를 얻는 것에 관한 것이다. 이 공정은 바람직하게는 화합물 (VI)의 유리 카르복시기가 광학적으로 순수한 아민을 사용하여 부분입체 이성질체의 염을 수득한 후, 분별 결정화에 의해 상기 염을 정제한 다음, 이어서 산성화하여 원하는 광학 이성질체가 풍부한 형태의 화합물 (V)를 수득할 수 있게 한다. 이것은 당업계에 공지된 고전적인 방법이다. 화합물 (V)의 제조의 다른 방법은 키랄 정지 상을 사용하는 크로마토그래피 분리이다. 이러한 분리는 분석 및 합성 목적을 위해 양자 모두 수행될 수 있다. 화합물 (I)을 수득하기 위해 합성 공정에서 별표(*)로 표시된 키랄 탄소 원자가 나타나는 순간부터, 단계 (S4) 내지 (S11) 중 어느 하나에서 합성 원소로서의 분리 단계를 광학 거울상체로 수행할 수 있음을 강조해야 한다. 또한, 당업계에 공지된 방법에 따라 적절한 화학적 또는 효소 반응에 의해 약리학적으로 비활성인 광학 이성질체가 풍부한 혼합물의 2차 라세미화가 가능하여, 이에 따라 원하는 이성질체의 제조 수율이 증가할 수 있다고 가정할 수 있다. 2개의 광학 거울상체 양자 모두가 원하는 약리학적 활성을 갖는 경우, 광학 분할이 생략될 수 있고 화학식 (I)의 화합물이 라세미체 혼합물로서 사용되거나, 또는 광학 이성질체 중 하나가 농축된(enrichment) 후, 적합한 이성질체 중 하나 또는 미리 정의된 비율에서 2개의 이성질체의 적합한 혼합물의 첨가에 의해 제어될 수 있는 적합한 최종 비율의 이성질체를 갖는 광학 이성질체의 혼합물로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 낮은 활성 광학 이성질체는 또한 최적의 제조 방법 및 활성 약제학적 성분의 최종 조성을 선택할 때, 그것들은 동시에 광학 순도의 정성적 및 정량적 제어를 허용하는 이 공정의 분석적 표준이 된다는 사실로 인해 또한 중요하다.
화합물 (VI)은 도식 1에서 단계 (S6)으로 제시된 화합물 (VII)의 카르복시기 중 하나의 탈카르복실화(decarboxylation)의 반응에 의해 제조된다. 이 공정은 일반적으로 50 내지 200℃ 범위의 상승된 온도를 필요로 하며, 물의 첨가 뿐만 아니라 무용제(니트: neat) 공정으로 다양한 양성자성 및 비-양성자성 유기 용매에서 수행될 수 있다. 산 또는 염기 및 또한 금속 염의 존재 및 감압에 의해 촉매화될 수 있다.
제조 공정의 단계 (S5)는 화합물 (VIII)에서 단편 Z1 및 Z2의 가수분해에 관한 것으로 디카르복시 화합물 (VII)를 수득한다. 단계 (S10)에 대해 전술한 바와 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.
단계 (S4)의 공정에서 화합물 (IX) 중의 보호기 PG를 제거하여 화합물 (VIII)을 얻는다. 보호기의 종류에 따라, 도입된 기 PG의 반응성에 적합한 당업계에 공지된 조건 하에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 양성자성 염기성 조건이 에스테르 보호기 제거를 위해 요구되고, 테트라하이드로피라닐 보호기의 제거를 위해 양성자성 산성 조건이 요구되는 반면, 실릴 에테르 보호기는 양성자성 산성 조건 또는 플루오르화물 음이온 F-의 공급원의 존재 하에 제거될 수 있다. 제조 공정의 경제성에 따라 보호기의 제거는 (S4)에서 (S8)까지 다음 단계 중 어느 하나에서도 수행될 수 있거나, 또는 PG가 화합물 (IX)로 에테르 결합을 형성하고 PG가 치환기 R과 동일한 경우에는 생략될 수 있다는 것을 강조해야 한다. 이러한 특정 상황에서, 화합물 (V)는 화합물 (I)과 동일할 수 있거나, 또는 단계 (S9a)/(S10)/(S11)을 통한 전환의 결과와 같이 형식상으로 될 수 있다.
화합물 (IX)의 제조 단계 (S3)는 유기 금속 화합물 (X)를 화합물 (XI)에 첨가하는 단계를 포함한다. 이 과정은 매우 발열성이며 -76 내지 +50℃의 온도로 냉각해야 한다. 화합물 (X)의 불안정성으로 인해, 단계 (S3)은 비양성자성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 유리하게는 불활성 기체 분위기, 예를 들어 아르곤 또는 질소에서의 무수 조건(anhydrous conditions) 하에 수행되어야 한다. 유기 금속 화합물 (X)는 1-프로피닐마그네슘 브로마이드로서 시판된다. 그러나, 화합물 (IX)은, 또한 다른 유형의 유기 금속 화합물, 예를 들어 1-프로피닐리튬의 제조에 사용하는 것이 가능하다. 유기 금속 화합물은 미리 제조하여 용액으로서 저장하거나 반응 직전에 인 시투(in situ)에서 제조할 수 있다. 유기 금속 화합물 (X)를 화합물 (XI)에 첨가하는 반응에서 별표 (*)로 표시된 키랄 탄소 원자가 화합물 (IX)에서 형성된다. 따라서, 이 순간부터 전술한 바와 같이 광학 거울상체로의 분할을 수행할 수 있다. 유기 금속 화합물 (X)의 거울상선택성(enantioselective) 첨가에 의해 화합물 (IX)를 제조하는 것이 또한 가능하며, 이로써 원하는 광학 이성질체가 이미 풍부한 혼합물이 수득된다. 이러한 공정은 탈카르복실화(단계 S6a)에 의해 수득될 수 있는 중간체 화합물 (XII)(여기서, Z는 산소 원자와 함께 에스테르기의 알코올 잔기를 나타냄)에 의해 수행될 수 있고, 예를 들어 『Mohite, A.R., Mete, T.B., Bhat, R.G., An Expedient Stereoselective Synthesis of (E)-α,β-Unsaturated Esters and Thioesters Using FeCl3.6H2O, Tetrahedron Letters (2017)』에 기재되어 있으며, 후속적인 반응 중 하나(단계 S3a)는, 예를 들어 『PATAI's Chemistry of Functional Groups in 2009 by John Wiley & Sons, Ltd. p. 772-800; DOI: 10.1002/9780470682531.pat0416』에 기재되어 있다.
화합물 (XIII)로부터 화합물 (XI)의 제조는 페놀기(PG = H) 보호 단계 (S2)를 포함한다. 이 공정에 사용될 수 있는 광범위한 보호기 PG, 예컨대 예를 들어 아실기(에스테르), 테트라하이드로피라닐(아세탈 보호기), 실릴 에테르 또는 에테르 (예를 들어 메톡시 또는 에톡시기)이고, 페놀기의 보호에 일반적으로 사용된다. 화합물 (I)에서 R이 산소 원자와 함께 일반적으로 부착되어 에테르 결합을 형성하기 때문에, 화합물 (XI) 중의 PG가 화합물 (I) 중의 R기와 동일할 수 있고, 페놀기의 탈보호 단계는 필요하지 않다. 다시 말해서, 화합물 (I) 중의 단편 R은 산소 원자와 함께 단계 (S2)에서 이미 보호 결합을 형성할 수 있지만, 당업계에 공지된 전형적인 보호 에테르기에는 속하지는 않을 것이다. 가능한 보호기의 다양한 화학적 특성으로 인해, 유리 페놀성 작용기의 형성 방법 및 최종 회수 방법은 상이하지만 문헌에 잘 기재되어 있으며, 예를 들어 『P.J. Kocienski, Protecting Groups, 3rd Edition, Hydroxyl Protecting Groups, p. 187』이다. 보호기 PG는 본 단계에서 화합물 (I)의 제조 경로로 도입될 수 있거나 또는 단계 (S1)의 반응에서 출발 물질로서 예를 들어 화합물 (XV)에서 이미 존재할 수 있다. 보호기 PG는 화합물 (I)의 제조의 도식 1의 다양한 합성 단계들에서 탈보호될 수 있다. 단계 (S3)의 유기 금속 반응을 수행하기 전에, 중간체 화합물 (XI)에 존재하고, 단계 (S9)의 에테르화 반응을 수행하기 전에 화합물 (V)로부터 제거하는 것이 중요하다. 따라서, 도식 1은 주어진 합성 단계에서 보호기 PG가 중간체 화합물에 존재해야 하는 변이체(variant) 및 합성 편리성에 따라 제거될 수 있는 변이체(PG = H)를 양자 모두 포함한다.
단계 (S1)은 당업계에 공지된 노베나겔-축합(Knovenagel's condensation) 반응에 의해 시판되는 화합물 (XV) 및 (XIV)로부터 화합물 (XIII)의 제조에 관한 것이다. 화합물 (XV)는 위치 2(오쏘: ortho)에서 X가 수소 또는 불소 원자인 알데히드이다. 또한, 이 화합물은 합성 시작부터 적절한 보호기(PG)로 보호될 수 있거나 이 합성 단계에서 보호되지 않은 상태(PG = H)로 유지될 수 있는 위치 4(파라 -OH)에서 페놀성 작용기를 갖는다. 화합물 (XIV)는 Z1 및 Z2가 이들이 부착되어있는 산소 원자와 함께 형성된 에스테르기의 알코올 잔기를 나타내는 전형적인 C-H 산이다. Z1 및 Z2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 바람직하게는 동일하다. 특히, Z1 및 Z2는 함께 결합하여 시클릭 화합물을 형성할 수 있다. 화합물 (XIV)의 예는 디에틸 말로네이트(diethyl malonate) 또는 멜드럼산(Meldrum's acid)이다. 단계 (S1)은 자발적으로 진행되거나 적합한 양성자성 또는 비양성자성 용매에서 염기로 촉매화될 수 있다. 노베나겔 반응은 평형 반응일 수 있기 때문에, 생성물의 결정화를 유발하여 이의 정제 및 평형 상태로부터의 동시 제거를 유발할 수 있는 이러한 용매를 선택하는 것이 바람직하다.
도식 1에 제시된 화합물 (I)의 제조 공정은 별표(*)로 나타난 하나의 키랄 중심을 얻는 것으로 가정한다. 따라서, 화합물 (I)은 라세미체, 순수한 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있다. 그러나, 하나 이상의 화합물 (I)-유도된 음이온을 필요로 하는 염의 제조의 경우, 하나 이상의 키랄 중심이 또한 본 발명의 최종 화합물에 존재할 것이다. 그러한 경우, 이러한 화합물 (염)은 순수한 부분입체 이성질체 또는 부분입체 이성질체성 혼합물로 간주되어야 한다. 화합물 (I)에서 R 모이어티가 하나 이상의 키랄 탄소 원자를 포함하는 경우, 동일한 상황이 발생할 수 있다. 화합물 (I)에서 하나 이상의 키랄 중심의 존재는 부분입체 이성질체성 혼합물의 경우에 전술한 바와 같이 거울상 이성질체성 혼합물에 대해 유사한 정제 방법을 사용할 수 있기 때문에, 제조 방법에 영향을 미치지 않는다.
화학식 (I)의 화합물의 제조 방법은 본 발명을 수행하는 예시적인 방식임을 강조해야 한다. 경제적으로 정당화된다면, 제시된 단계는 중간체 단리 단계의 생략과 적절히 상호교환되거나 조합될 수 있다.
본 발명의 목적은 또한 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합하여, 유효 성분으로서 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이다.
약리학적으로 정당화되고 치료상의 이유로 유리한 경우, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물의 본 발명의 약제학적 조성물에서의 용도는 제외되지 않는다.
화학식 (I)의 화합물은 약제학적 조성물 또는 이를 함유하는 약제학적 제형의 형태로 치료에 투여될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물이 상기 언급된 질환의 치료에서 화학적 화합물로서 투여될 수 있지만, 그러나 일반적으로 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 운반체들 및 보조 물질들과 조합한 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물 또는 약제학적 제형으로서 사용될 수 있다.
상기 언급된 장애, 질환 및 상태의 치료에서, 본 발명의 상기 약제학적 조성물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 경구적, 비경구적 또는 흡입 경로에 의해 투여될 수 있고, 투여의 의도된 경로에 따라 의술(medicine)에서 사용을 위해 결정된 제제의 형태일 수 있다.
경구 투여를 위한 조성물은 고형 또는 액상 제제의 형태를 가질 수 있다. 고형 제제는 예컨대, 결합제(예를 들면, 전호화된(pregelatinized) 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스); 필러(예를 들면, 락토오스, 사카로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스 또는 인산수소칼슘); 붕괴제(예를 들면, 크로스포비돈, 옥수수 전분 또는 전분 글리콜산 나트륨); 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 실리카); 습윤제(예를 들면, 나트륨 라우릴설페이트)와 같은 약제학적으로 허용가능한 불활성 부형제로부터 전통적인 방식으로 생산된, 예를 들면, 정제 또는 캡슐의 형태를 가질 수 있다. 정제는 예컨대, 단순 코팅, 지연된/방출-조절 코팅 또는 장용성 코팅과 같은 당업계에서 잘 공지된 코팅에 의해 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액상 제제는 예를 들면, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 기타 적절한 운반체(vehiculum) 중에서 재구성을 위한 건조 고형 제품의 형태를 가질 수 있다. 이러한 액상 제제는 예컨대 현탁화제(예를 들면, 소르비톨 시럽, 셀룰로오스 유도체 또는 수소첨가 식용유), 유화제(예를 들면, 레시틴 또는 아카시아 검), 비수용성 운반체(예를 들면, 만델릭 오일, 오일 에스테르, 에틸 알코올 또는 분별화된 식물성 오일), 및 보존제(예를 들면, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)과 같은 약제학적으로 허용가능한 불활성 부형제로부터 전통적인 수단을 이용하여 제조될 수 있다. 제제는 또한 적절한 완충 제제, 착향료, 착색료 및 감미료를 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 제제는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 활성 화합물의 방출된 조절을 얻기 위하여 제형화될 수 있다.
투여의 비경구 경로는 근육내 및 정맥내 주사 뿐만 아니라 정맥내 주입에 의한 투여를 포함한다. 비경구 투여를 위한 조성물은, 예를 들면, 단위 제형, 예컨대 앰플 또는 보존제가 첨가된 다복용량(multi-dosage) 용기의 형태를 가질 수 있다. 조성물은 예컨대, 현탁액, 용액 또는 유성 또는 수성 운반체 내의 유화액의 형태를 가질 수 있으며, 예컨대 현탁제제, 안정화제, 및/또는 분산제와 같은 부형제를 포함할 수 있다. 그 대신에, 상기 유효 성분은 적절한 담체, 예를 들면, 멸균, 주사용 증류수에서의 사용 전에 재구성을 위한 분말로서 제형화될 수 있다.
흡입 경로를 통한 투여용 조성물은 흡입 형태일 수 있고 분무 (nebulization)에 의해 투여될 수 있다. 이러한 제제는 에어로졸로서 투여되는 활성 화합물 및 보조 물질(들), 즉, 가스 중에 현탁된 고형 또는 액상 물질의 미세하게 분할된 소입자 시스템을 포함한다. 분무에 사용되는 보조 물질은 예를 들어 등장화제로서의 염화나트륨, pH 조절제 및 안정화제로서의 무기산 및 수산화물, 방부제로서의 벤잘코늄 클로라이드, 완충제로서의 시트르산 나트륨, 계면 활성제로서의 폴리소르베이트 80, 보조 용매로서의 에탄올 및 프로필렌 글리콜 및 산화 방지제로서의 황 화합물일 수 있다. 흡입 경로에 의한 투여를 위한 제제는 가압 흡입기 또는 건조 분말 흡입기의 형태를 가질 수 있다.
본 발명의 화합물을 사용하는 치료 방법은 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량, 바람직하게는 약제학적 조성물의 형태로 이러한 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제안된 복용량은 일회량 또는 분할량에서, 일일 0.1 내지 약 1000 mg이다. 다양한 요인, 예를 들면, 특정 화합물, 지시, 투여 방식, 환자의 연령 및 건강 상태에 의해 결정될 수 있는 원하는 생물학적 효과를 얻기 위한 필요 복용량의 선택은 당업자에게 명확할 수 있고, 이러한 정확한 복용량은 결국 주치의에 의해 결정될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 예시적인 의미를 가지며 본 발명의 화합물, (본 발명의) 최종 화합물 및 기준 화합물의 제조에 사용되는 중간체 화합물의 일반적으로 사용되는 합성 방법을 제시한다.
실시예에서 사용된 약어의 의미는 다음과 같다:
NMR - 핵 자기 공명 분광법의 결과이다(δ는 ppm 단위의 화학적 이동 값을 의미한다). 1H　NMR 스펙트럼에 대한 내부 표준은 테트라메틸실란(TMS)이었다. 13C　NMR 스펙트럼의 경우, 내부 표준은 용매 신호의 화학적 이동 값으로, 듀테로클로로포름(deuterochloroform) (CDCl3)의 경우 77.16 ppm, 헥사듀테로디메틸술폭시드 (DMSO-d6)의 경우 39.52 ppm이다.
MS는 m/z 비로 표현된 질량 분석법의 결과이다. 전자분무 이온화 기술(ESI)을 사용하여 측정을 수행하였고, 형성된 이온은 양이온(ESI+) 또는 음이온(ESI-)으로 측정되었다. 각 화합물에 대한 기호 M은 단편화(fragmentation)없이 분석된 분자에 대해 수득된 분자 이온을 나타낸다.
HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미한다.
TLC는 박층 판 크로마토그래피(thin-layer plate chromatography)를 의미한다.
TFA는 트리플루오로아세트산을 의미한다.
CD는 원이색법(circular dichroism) 측정을 나타낸다.
기준 화합물:
TAK-875(파시글리팜, 실시예 R1) 및 AMG-837 (실시예 R2)의 2개의 기준 화합물이 사용되었다. TAK-875는 알려진 GPR40 수용체 작용제 중에서 III 상의 임상 시험으로 진행된 화합물로, 이에 따라 종종 문헌에서 논의되며 비교 실험에 대한 우수한 백그라운드이다. 결과적으로 AMG-837은 본 발명의 화합물과 헤드 단편 구조의 가장 높은 유사성을 나타낸다.
화합물 R1: 2-[(3S)-6-({3-[4-(3-메탄술포닐프로폭시)-2,6-디메틸페닐]-페닐}메톡시)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산 (TAK-875, 파시글리팜)
Figure pct00027
『“Discovery of TAK-875: A Potent, Selective, and Orally Bioavailable GPR40 Agonist”, ACS Medicinal Chemistry Letters, 2010, 1, p. 290-294』에 설명된 방법에 따라 수득되었다. 수득된 화합물의 스펙트럼 분석은 문헌 데이터와 완전히 일치하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.50 - 7.30 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.12 - 6.98 (m, 2H), 6.64 (s, 2H), 6.51 - 6.46 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.76 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 9.2, 6.1 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.90 - 3.65 (m, 1H), 3.40 - 3.14 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.81 (dd, J = 16.9, 5.3 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 16.9, 9.3 Hz, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 2H), 1.99 (s, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.45, 161.08, 159.95, 157.09, 140.93, 137.63, 137.12, 134.82, 129.16, 128.70, 128.59, 125.65, 124.35, 121.25, 113.21, 107.41, 97.52, 77.50, 70.28, 65.35, 51.85, 40.85, 39.42, 37.52, 22.72, 21.18.
MS (ESI+): m/z = 547.2 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 523.1 [M-H]-, 559.1 [M+Cl]-.
화합물 R2: (3S)-3-[4-({3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐}메톡시)페닐]-헥스-4-이노익산 (AMG-837)
Figure pct00028
(3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르 (0.733 g, 3.36 mmol, 실시예 I15), 1-[3-(클로로메틸)페닐]-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (1.0 g, 3.69 mmol, 실시예 I1) 및 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 사용하여 하기 실시예 E1에서 하기 기재된 바와 같이 화합물을 수득하였고, 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 사용하여, 상기 절차의 생성물(1.4 g)에 실시예 F1의 절차를 적용하였다. 표제의 화합물을 비정질 고체로서 수득하였다(1.35 g, 총 수율 91.8%).
스펙트럼 데이터는 문헌 데이터와 일치하였다: James Y. Hamilton, "Iridium-Catalyzed Enantioselective Allylic Alkynylation", Angewandte Chemie Int. Ed. Eng. 52 (9) (2013), p. 7532-7535:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.68 (s, 4H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (dt, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 6.98 - 6.92 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 2.76 (ddd, J = 22.5, 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
중간체 화합물:
본 발명의 화합물의 제조를 위한 중간체 화합물을 하기 기재된 바와 같이 제조하였다.
숫자 앞에 문자 I가 오는 중간체 화합물은 본 발명의 화합물의 헤드 단편 또는 테일 단편의 합성과 관련된 합성 단편에 관한 것이다.
숫자 앞에 문자 E가 오는 중간체 화합물은 본 발명의 화합물의 직접 전구체인 끝에서 두번째(penultimate) 에스테르 화합물에 관한 것이다.
실시예 I1: 1-[3-(클로로메틸)페닐]-4-(트리플루오로메틸)벤젠
Figure pct00029
실시예 I2 (1.5 g, 5.95 mmol)에서 하기 기재된 바와 같이 수득된 {3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐}메탄올을 아르곤 분위기 하에 10 ml의 무수디클로로메탄에 1.29 ml(17.8 mmol)의 티오닐 클로라이드를 교반하면서 천천히 적가하였다. 밤새 교반한 후, 용매 및 과량의 티오닐 클로라이드를 감압 하에서 증류 제거하였다. 크로마토그래피(실리카 겔 60, 230 - 400 메시, 용리액: n-헥산 100% 내지 n-헥산-디클로로메탄의 구배 4:1)로 정제한 후, 무색 고체를 수득하였다(1.04 g, 수율 65%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.69 (s, 4H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (dt, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 4.65 (s, 2H).
실시예 I2: {3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐}메탄올
Figure pct00030
『J. B. Houze et al., "AMG 837: A potent, orally bioavailable GPR40 agonist", Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 22 (2012) p. 1267-1270』에 설명된 방법에 따라 수득되었다. 스펙트럼 분석은 문헌 데이터, 예를 들어 WO 2005/118542 A1호, 실시예 11, 페이지 50과 일치하였다:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.68 (s, 4H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 4.76 (s, 2H).
실시예 I3: 5-[(4-히드록시페닐)메틸리덴]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
Figure pct00031
시판되는 4-히드록시벤즈알데히드 (500.0 g, 3.89 mol, CAS [128-08-0]) 및 시판되는 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (700 g, 4.76 mol, CAS [2033-24-1])을 10 L 반응기에 넣고, 700 ml의 톨루엔 및 5.0 L의 물을 첨가하고, 혼합물을 20 내지 33℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응기를 실온으로 냉각시킨 후, 반응 동안 형성된 짙은 황색 고체를 여과-제거하고, 물로 세척하고, 진공(+ 50℃, 5 mbar)하에 일정한 중량으로 건조시켰다. 출발 물질(4-히드록시벤즈알데히드)을 나타내지 않는 TLC 분석(헵탄-에틸 아세테이트 3:1)에 의해 반응의 완료를 측정하였다. 수율: 960 g (97.4%).
녹는점: 192.5 - 193.4℃ (분해됨).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.95 (s, 1H); 8.26 (s, 1H); 8.23 - 8.13 (m, 2H); 6.97 - 6.86 (m, 2H); 1.73 (s, 6H).
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 163.67; 163.39; 160.27; 157.03; 137.94; 123.,06; 115.84; 109.89; 103.94; 26.87.
실시예 I4: 5-[(2-플루오로-4-히드록시페닐)메틸리덴]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
Figure pct00032
표제의 생성물(18.2 g, 수율 98%)을 시판되는 플루오로-4-히드록시벤즈알데히드 (10.0 g, 70 mmol, CAS [348-27-6]) 및 시판되는 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (12.1 g, 82.5 mmol, CAS [2033-24-1])로부터 실시예 I3과 유사한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.23 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.21 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.73 (ddd, J = 15.1, 10.8, 2.4 Hz, 2H), 1.75 (s, 6H).
19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ: -106.10 (dd, J = 12.7, 9.0 Hz).
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, DEPT 135°) δ: 147.32 (d, J C-F = 5.9 Hz), 134.68, 112.38, 102.67 (d, J C-F = 24.6 Hz), 26.87 (s).
실시예 I5: 5-[1(R/S)-1-(4-히드록시페닐)부트-2-인-1-일]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
Figure pct00033
실시예 I3 (2.5 g, 10.1 mmol)에서 수득된 5-[(4-히드록시페닐)메틸리덴]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온을 아르곤 분위기 하에서, 건조 테트라하이드로푸란 (40 ml)에 용해시켰다. 교반하면서 4-메틸모르폴린(1.23 g, 12.2 mmol)을 첨가하였고 0℃로 냉각하였고 아세틸 클로라이드(0.8 ml, 11.1 mmol)를 천천히 적가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 이렇게 수득된 4-메틸모르폴린 하이드로클로라이드를 여과-제거하고 10 ml의 건조 테트라하이드로푸란으로 세척하였다. 얻어진 여과액을 0℃로 냉각시키고, 22.0 ml의 시판되는 1-프로피닐마그네슘 브로마이드 (테트라하이드로푸란 중의 0.5 M 용액, 22.0 ml, 11.0 mmol, CAS [16466-97-0])를 아르곤 분위기 하에서 적가하였고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 20 ml의 2M 수산화 나트륨 수용액을 첨가하였고 반응 혼합물을 60℃에서 추가로 30분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고 10 ml의 5M 염산 수용액으로 산성화시켰다. 물(50 ml)을 첨가하였고 에틸 아세테이트(10% v/v)를 첨가하여 톨루엔으로 추출하여 생성물을 단리시켰다. 유기상을 1% 염산 및 염수 용액으로 세척하였고, 건조 및 증발시켰다. 생성물을 호박색(amber) 오일로서 수득하였다 (3.0 g, 정량적 수율).
MS (ESI+): m/z = 311.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 287.1 [M-H]-.
실시예 I6: 5-[1(R/S)-1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)부트-2-인-1-일]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
Figure pct00034
표제의 생성물을 실시예 I5와 유사한 방식으로 실시예 I4에서 수득된 5-[(2-플루오로-4-히드록시페닐)메틸리덴]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (8.2 g, 30.8 mmol), 4-메틸모르폴린 (4.6 g, 45.5 mmol), 아세틸 클로라이드 (3.0 ml, 41.8 mmol), 및 시판되는 프로피닐마그네슘 브로마이드(테트라하이드로푸란 중의 0.5 M 용액, 22.0 ml, 11.0 mmol, CAS [16466-97-0])로부터 수득하였다.
MS (ESI+): m/z = 329.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 305.1 [M-H]-.
실시예 I7: (3R/S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산
Figure pct00035
실시예 I5에서 수득된 5-[1(R/S)-1-(4-히드록시페닐)부트-2-인-1-일]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(64.0 g, 222 mmol)을 N,N'-디메틸-포름아미드 (300 ml) 및 물 (30 ml) 혼합물에 용해시키고 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이 기간 동안 탈카르복실화 과정이 이산화탄소 기포가 용액으로부터 방출됨에 따라 관찰될 수 있다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (1L), 염수 (0.5 L)로 희석하고 100 ml의 5% 수성 염산으로 산성화시키고, 반응 생성물을 3차-부틸 메틸 에테르 (4 x 0.5 L)로 단리하였다. 유기상을 분리하였고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카겔 60, 230-400 메시, 용리액: 헵탄-에틸 아세테이트 구배 10:1 내지 1:3)로 정제하여 33.2 g의 표제의 화합물을 투명한 시럽으로서 수득하였다(수율 73%).
MS (ESI-): m/z = 203.1 [M-H]-, 239.0 [M+Cl]-.
실시예 I8: (3R/S)-3-(2-플루오로-4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산
Figure pct00036
표제의 생성물을 실시예 I6으로부터 수득한 5-[1(R/S)-1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)부트-2-인-1-일]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(6.0 g, 19.6 mmol)으로부터 실시예 I7과 유사한 방법으로 시럽으로 수득하였다(43 g, 수율 99%).
MS (ESI-): m/z = 221.1 [M-H]-, 257.1 [M+Cl]-.
실시예 I9: (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산, (1S,2R)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-올과의 염
Figure pct00037
실시예 I7에서 얻은 라세미 (3R/S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 (187.4 g, 0.918 mol)을 2.0 L의 아세토니트릴에 용해시키고 시판되는 (1S,2R)-(-)-시스-1-아미노인단-2-올 (69.8 g, 0.467 mol, CAS [126456-43-7])을 70℃에서 교반 및 가열하면서 첨가하였다. 동일한 온도에서 교반 및 가열을 추가로 4시간 동안 계속한 다음, 생성된 염의 현탁액을 실온으로 냉각시키기 위해 남겨두었다. +5℃로 냉각한 후, 현탁액을 여과하였고 2x 200 ml의 차가운 (0℃) 아세토니트릴로 세척하였다. 생성된 침전물을 1.1 L의 아세토니트릴/물 10:1 혼합물로 플러딩(flooded)하였고 교반하면서 70℃로 가열한 다음 냉각, 여과 및 차가운 아세토 니트릴로 세척하여 더 높은 광학 순도의 결정을 수득하였다. 마지막 재결정화 작업을 2회 더 반복하여 0.8 L 및 0.6L의 아세토니트릴/물 10:1 혼합물로 연속적으로 재결정화를 수행하였다. 최종적으로, > 98% 부분입체 이성질체 과량을 갖는 102.4 g의 염이 무색 고체로서 수득되었다(수율 63%). 키랄 HPLC(컬럼: Chiralpak Daicel IB-U 100 x 3.0 mm; 1.6 μm; 등용매 상 92:8(헥산 + 0.2% TFA : 에탄올 + 0.2% TFA); Rt = 5.67분에서 표제 우성 이성질체(dominating isomer)(함량 99.2%); Rt = 4.94 분에서 반대 이성질체(opposite isomer)(함량 0.8%)에 의해 광학 순도를 측정하였다. 문헌 데이터(Shawn D. Walker "Development of a Scalable Synthesis of a GPR40 Receptor Agonist", Organic Process Research and Development, 15, (2011), p. 570-580) 및 시험관 내 GPR40 수용체에 대한 이 화합물 유도체의 활성에 기초하여, 3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산의 표제의 광학 이성질체의 배열은 S인 것으로 결정하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.45 - 7.35 (m, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 3H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 6.73 - 6.62 (m, 2H), 4.41 (td, J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.90 (td, J = 7.4, 2.5 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 16.2, 5.8 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 16.2, 3.1 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J = 22.0, 14.9, 7.1 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 174.32, 155.94, 141.28, 140.83, 132.55, 128.16, 128.03, 126.41, 124.90, 114.98 (x2), 82.18, 77.05, 71.30, 57.52, 45.69, 39.07, 33.42, 3.35.
실시예 I10: (3R)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산, (1R,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-올과의 염
Figure pct00038
실시예 I7에서 수득한 라세미 (3R/S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산(120.0 g, 0.588 mol), 시판되는 (1R,2S)-시스-1-아미노인단-2-올 (43.8 g, 0.294 mol, CAS [136030-00-7]) 및 시약의 양에 상응하는 비율의 용매를 사용하여, 실시예 I9와 유사한 방법으로 화합물을 수득하였다. 표제 화합물을 광학 순도 > 98%의 부분입체 이성질체 과량을 갖는 무색 고체로 수득되었다(57.2 g, 수율 55%). 실시예 I9 및 실시예 I10의 화합물은 상호 이성질체(mutual isomers)이므로, 이들의 스펙트럼 데이터는 동일하다. 동일한 방식으로, 표제의 광학 이성질체의 배열을 이성질체 R로 결정하였다.
실시예 I11: (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산
Figure pct00039
실시예 I9에서 얻어진 (1S,2R)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-올과 (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산의 염(35.3 g, 0.1 mol)을 교반하면서, 200 ml의 1M 염산 용액 및 100 ml의 3차-부틸 메틸 에테르를 사용하여 실온에서 플러딩하였다. 30분 후, 출발 염은 용해되었고, 형성된 아민 하이드로클로라이드는 수성 상에 용해된 상태로 유지되고 유리 산 생성물은 유기 상으로 전달된다. 수성 및 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 3 x 50 ml의 3차-부틸 메틸 에테르로 추가로 추출하였다. 유기상을 합하였고, 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켜, 실시예 I7과 동일한 스펙트럼 데이터를 갖는 생성물을 정량적으로 수득하였다(20.4 g). 2차 라세미화의 부족(lack)은 실시예 I9에서와 같이 키랄 상에서 HPLC 분석을 반복함으로써 확인되었다. 광학 순도: > 98%.
실시예 I12: (3R)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산
Figure pct00040
실시예 I11에서와 같은 조건 및 방법을 사용하여, 실시예 I10에서 수득한 (3R)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산의 (1R,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-올 염으로부터 표제의 생성물을 정량적으로 수득하였다.
실시예 I13: (3R)-3-(2-플루오로-4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산
Figure pct00041
실시예 I8에서 수득한 라세미 (3R/S)-3-(2-플루오로-4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산은 반-제조 컬럼 Chiralpak Daicel IG 250 x 30 mm ; 5.0 μm 및 등용매 상 92:8 (헥산 + 0.2% TFA : 에탄올 + 0.2%TFA)을 사용하여 키랄 상의 HPLC 분할에 의해 광학 이성질체로 분리되었고. 이동 상 및 분석 컬럼 Chiralpak Daicel IG-3 250 x 2.1 mm; 3.0 μm에 대해 유사한 조건을 사용하여 분할의 제어를 수행하였다. 본 이성질체에 대한 머무름 시간은 Rt = 3.551 분이었다. 시험관 내에서 GPR40 수용체에 대한 이 화합물의 유도체의 활성에 기초하여, 3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산의 본 이성질체의 배열을 이성질체 R로 결정하였다. 50 mg의 광학 순도의 화합물을 > 98% e.e.로 수득하였으며, 스펙트럼 데이터는 실시예 I8과 동일하였다.
실시예 I14: (3S)-3-(2-플루오로-4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산
Figure pct00042
광학 순도 >98% e.e.의 표제의 생성물이, 45 mg의 양으로 실시예 I13에서와 같이 수득되었다. 본 이성질체의 머무름 시간 Rt = 3.118 분(분석 컬럼 Chiralpak Daicel IG-3 250 x 2.1 mm; 3.0 μm, 등용매 상 92:8 (헥산 + 0,2% TFA : 에탄올 + 0.2% TFA)이다. 시험관 내에서 GPR40 수용체에 대한 이 화합물의 유도체의 활성에 기초하여, (3S)-3-(2-플루오로-4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산의 표제 이성질체의 배열은 이성질체 S로 결정되었다. 스펙트럼 데이터는 실시예 I8과 같이 동일하다.
실시예 I15: (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르
Figure pct00043
실시예 I9에서 얻어진 (1S,2R)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-올과 (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산의 염(25.1 g, 71 mmol)을 메탄올(58g의 염화수소 가스/865ml의 메탄올) 중의 125 ml의 차가운(+4℃) 기체 염화수소의 용액에 플러딩하였고, 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 시간 동안 모든 출발 물질이 용해되었다. 200 ml의 3차-부틸 메틸 에테르로 플러딩된 백색 고체가 나타날때까지 반응 용액을 증발시켰다. 얻어진 아민 하이드로클로라이드 침전물을 여과-제거하고 3차-부틸 메틸 에테르 (50 ml) 및 헵탄 (50 ml)으로 세척하였다. 여액을 분액 깔때기로 옮기고, 물 (2x 100 ml), 6% 탄산 수소 나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 담황색 시럽으로서 표제의 생성물을 정량적으로 수득하였다(15.5 g).
상기 조건 및 실시예 I11의 (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산을 출발 물질로서 사용하여 동일한 생성물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.25 - 7.18 (m, 2H), 6.81 - 6.73 (m, 2H), 5.73 (s (br), 1H), 4.04 (ddd, J = 8.2, 4.9, 2.4 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.71 (qd, J = 15.2, 7.7 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.21, 154.90, 133.12, 128.60, 115.56, 79.70, 79.02, 52.01, 43.58, 33.58, 3.76.
MS (ESI+): m/z = 241.1 [M+Na]+.
실시예 I16: (3R)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르
Figure pct00044
실시예 I15의 조건 및 출발 물질로서 실시예 I10에서 수득된 (1R,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-올과 (3R)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산의 염을 사용하여 표제의 생성물을 수득하였다. 스펙트럼 데이터는 실시예 I15와 동일하였다.
실시예 I17: (3R)-3-(2-플루오로-4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르
Figure pct00045
실시예 I15의 조건 및 출발 물질로서 실시예 I13에서 수득된 (3R)-3-(2-플루오로-4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산을 사용하여 표제의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): m/z = 259.1 [M+Na]+.
실시예 I18: (3S)-3-(2-플루오로-4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르
Figure pct00046
실시예 I15의 조건 및 출발 물질로서 실시예 I14에서 수득된 (3S)-3-(2-플루오로-4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산을 사용하여 표제의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): m/z = 259.1 [M+Na]+.
실시예 I19: 2,3-디메틸부트-2-에노익산 에틸 에스테르
Figure pct00047
시판되는 트리에틸 2-포스포노프로피오네이트(22.5 ml, 103 mmol, CAS [3699-66-9])를 아르곤 분위기 하에서 건조 테트라하이드로푸란(65 ml)에 넣고 -76℃로 냉각시키고 헥산(39.2 ml, 98 mmol) 중의 2.5M의 n-부틸리튬 용액을 교반 하에 천천히 적가하였다. 무색 고체가 침전되었고 반응 혼합물을 0℃로 가온시켰다. 아세톤을 반응 혼합물(14.4 ml, 196 mmol)에 적가하였고 반응 용기의 내용물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 100 ml의 3% 황산 수용액을 첨가하였고 디에틸 에테르로 추출하여 반응 생성물을 단리하였다. 유기 층을 분리하였고, 물, 6% 중탄산 나트륨 수용액 및 염수로 2회 세척하였고, 건조시키고 30℃ 및 400 mbar에서 증발기 상에서 농축시켰다. 잔사를 감압 하에 증류하여 59-62℃의 범위 및 압력 범위 5.3-5.6 mbar로 증류한 생성물 분획을 수집하였고, 11.2 g의 무색 액체를 얻었다 (80% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 169.90, 142.77, 122.76, 60.09, 22.92, 22.45, 15.75, 14.43.
실시예 I20: 2,3-디메틸부트-2-엔-1-올
Figure pct00048
수소화알루미늄리튬(5.69 g, 142 mmol)을 아르곤 분위기 하에 10 ml의 건조 테트라하이드로푸란에 넣었고, 30 ml의 테트라하이드로푸란 중의 실시예 I19에서 수득한 2,3-디메틸부트-2-에노익산 에틸 에스테르 용액(18.4g, 129mmol)을 반응 혼합물을 비등점 바로 아래에 유지시키기 위해 이러한 속도로 천천히 적가하였다. 첨가가 완료되면, 반응 용기의 내용물을 추가로 10분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 과량의 수소화알루미늄리튬을 200 ml의 3차-부틸 메틸 에테르의 첨가 및 얼음(10 g)의 점진적 첨가에 의해 분해시켰다. 반응 혼합물을 추가 분량의 3차-부틸 메틸 에테르(200 ml)로 희석하였고, 불용성 알루미늄 염을 0.5 L의 50% 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 침지시켰다(digested). 반응 혼합물을 분액 깔때기로 옮겼다. 유기 상을 분리하였고, 50% 수산화 나트륨 수용액 (100 ml), 6% 중황산 칼륨 수용액 및 염수로 세척하고 건조시켰다. 감압 하에 증류에 의해 표제의 생성물을 단리하여 8.2g의 무색 액체를 얻었다(수율 63%, 끓는점 48-49℃ 2.9 mbar의 압력 하).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 4.12 (s, 2H), 1.74 (s, 6H), 1.69 (s, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 129.16, 127.47, 63.89, 20.88, 20.00, 16.60.
실시예 I21: (2R/S)-2,3-디메틸부탄-1-올
Figure pct00049
시판되는 2,3-디메틸-1-부텐(6 ml, 4.08 g, 47 mmol, CAS [563-78-0])을 건조 테트라하이드로푸란(10 ml)에 용해시켰고, 100 ml의 0.5 테트라하이드로푸란 용액의 9-보라비시클로[3.3.1]노난 (9-BBN, 50 mmol)을 교반하면서 첨가하였고, 0℃로 냉각하였다. 이어서, 반응 용기의 내용물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고 60ml의 3M 수산화나트륨 수용액 및 60 ml의 30% 과산화수소 수용액을 조심스럽게 적가하였다. 실온에서 추가로 1.5 시간 동안 교반을 계속하였다. 디에틸 에테르 (100 ml)로 추출하여 반응 생성물을 단리하였다. 유기상을 분리하였고, 5% 아황산나트륨 수용액 및 염수로 세척하였고, 건조시키고 40℃ 및 100 mbar 압력에서 농축시켰다. 잔사를 감압 하에서 증류시켜 2.0 g (42% 수율)의 표제의 생성물을 무색 액체 형태로 50℃에서 3 mbar 압력 하에서 분별증류로 수집하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.59 (dd, J = 10.6, 5.9 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 10.6, 7.0 Hz, 1H), 1.70 (dtd, J = 13.7, 6.8, 5.1 Hz, 1H), 1.59 - 1.42 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 66.64, 41.56, 28.99, 20.73, 18.12, 12.65.
실시예 I22: 1-브로모-4-(2,2-디메틸프로폭시)벤젠
Figure pct00050
네오펜틸 알코올(2,2-디메틸-1-프로판올, 2.93 ml, 27 mmol)을 50 ml의 건조 N,N'-디메틸포름아미드에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (3.78 ml, 27 mmol)을 교반하면서 첨가한 후, 메탄술포닐 클로라이드(1.94 ml, 25 mmol)를 천천히 적가하였다. 트리에틸아민 하이드로클로라이드 침전물의 형성 후, 반응 용기의 내용물을 냉각시키지 않고 추가로 30분 동안 교반한 후, 순차적으로 시판되는 4-브로모페놀(3.53 g, 20 mmol, CAS [106-41-2]), 테트라부틸암모늄 요오다이드(0.923 g, 2.5 mmol) 및 탄산세슘(18.5 g, 56.2 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 15분 동안 아르곤으로 동시에 송풍하면서 80℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물의 온도를 130℃로 상승시키고 18시간 동안 교반을 계속하였다. 냉각 후, 물(150 ml)을 첨가하고 디에틸 에테르로 추출하여 반응 생성물을 단리하였다. 유기 상을 분리하였고, 물(2 x 50ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고 크로마토그래피 (실리카 겔 60, 230 - 400 메시, 용리액: 헵탄-에틸 아세테이트 구배 20:1 내지 8:1). 표제의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(3.66 g, 75% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.37 - 7.30 (m, 2H), 6.79 - 6.72 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.01 (s, 9H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 158.86, 132.26, 116.46, 112.58, 78.27, 32.03, 26.71.
실시예 I23: 4-(2,2-디메틸프로폭시)벤즈알데히드
Figure pct00051
실시예 I22에서 수득한 1-브로모-4-(2,2-디메틸프로폭시)벤젠 (4.54 g, 18.7 mmol)을 아르곤 분위기 하에 15 ml의 건조 테트라하이드로푸란에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 1.3M 테트라하이드로푸란 용액의 이소-프로필마그네슘 클로라이드-리튬 클로라이드 착물(1.64 ml, 6.91 mmol)을 첨가하였고 20분 후에 헥산 중에 2.5M n-부틸리튬 용액(1.7 ml, 13.8 mmol)을 첨가하였다. 동일한 온도에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 4 ml의 건조 N,N'-디메틸포름아미드를 첨가하고 동일한 온도에서 추가로 1시간 동안 교반을 계속하였다. 물(50 ml)을 첨가하여 반응을 퀀치하였다(quenched). 에틸 아세테이트/디에틸 에테르 1:1 혼합물로 추출하여 반응 생성물을 단리하였다. 유기 상을 분리하였고, 물 (2x 50ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔 60, 230-400 메시, 용리액: 헵탄-에틸 아세테이트 구배 20:1 내지 4:1)로 정제하였다. 표제의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(3.40 g, 95% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.87 (s, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 1.05 (s, 9H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 190.75, 164.66, 131.97, 129.81, 114.83, 78.19, 31.91, 26.55.
실시예 I24: 2-{[4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]메틸리덴}프로판-1,3-디오익산 디메틸 에스테르
Figure pct00052
실시예 I23에서 수득된 4-(2,2-디메틸프로폭시)벤즈알데히드(3.59 g, 18.7 mmol)를 벤젠(25 ml)중에 용해시키고, 디에틸 말로네이트(2.24 ml, 19.6 mmol), 피페리딘(0.184 ml, 1.87 mmol) 및 아세트산(0.101 ml, 1.77 mmol)을 첨가하였고, 18시간 동안 반응(딘-스타크 트랩: Dean-Stark trap)에서 형성된 물을 제거함과 동시에 교반하면서 전체를 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고 크로마토그래피(실리카 겔 60, 230-400 메시, 용리액: 헵탄-에틸 아세테이트 구배 20:1 내지 4:1)에 의해 정제하였다. 표제의 생성물을 무색 오일로서 수득하였다(1.86 g, 31% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.71 (s, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 6.92 - 6.86 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 1.03 (s, 9H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 167.70, 164.93, 161.85, 142.81, 131.60, 125.10, 122.67, 114.99, 78.05, 52.63, 52.53, 31.93, 26.61.
실시예 I25: 2-[(1R/S)-1-[4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]부트-2-인-1-일]프로판-1,3-디오익산 디메틸 에스테르
Figure pct00053
표제의 생성물을 실시예 I24에서 수득한 2-{[4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-메틸리덴}프로판-1,3-디오익산 디메틸 에스테르(830 mg, 2.71 mmol)로부터 출발하여 첫번째 아실화 단계를 생략하는 것을 제외하고, 출발 화합물에 비례하는 양의 다른 시약으로, 실시예 I5와 같은 조건 하에서 제조하였다. 수율 850 mg (91%).
MS (ESI+): m/z = 715.3 [2M+Na]+.
실시예 I26: 2-[(1R/S)-1-[4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]부트-2-인-1-일]-프로판-디오익산
Figure pct00054
실시예 I25에서 수득된 2-[(1R/S)-1-[4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]부트-2-인-1-일]프로판-1,3-디오익산 디메틸 에스테르(850 mg, 2,45 mmol)을 테트라하이드로푸란 (20 ml) 및 메탄올 (10 ml) 혼합물에 용해시키고, 10 ml의 물 중에 1.03 g (24.5 mmol)의 수산화리튬 일수화물의 용액을 첨가하였고, 반응 용기의 내용물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 생성물의 형성을 TLC에 의해 모니터링하였다 (100% 에틸 아세테이트: 출발 화합물 (Rf = 0.8)이 사라지고 실질적으로 더 높은 극성의 새로운 생성물이 형성됨(Rf = 0.05)). 반응 혼합물을 3% 황산 수용액으로 산성화한 후, 5 부피%의 메탄올을 첨가하여 에틸 아세테이트로 철저하게 추출한 후 반응 생성물을 단리하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하였고, 건조시키고 농축시켰다. 황색 오일로서 수득된 조(Raw) 생성물(730 mg, 수율 94%)을 정제없이 다음 반응 단계에 사용하였다.
실시예 I27: 2(E)-4-메틸펜타-2,4-디에노익산 메틸 에스테르
Figure pct00055
메타크롤레인 (6.81 g, 87.4 mmol, CAS [78-79-5]) 및 (트리페닐포스포라닐리덴)-아세트산 메틸 에스테르 (50.0 g, 147 mmol, CAS [2605-67-6])를 교반하였고 60℃에서 24시간 동안 건조 테트라하이드로푸란 중의 아르곤 분위기 하에서 가열하였다. 이어서 테트라하이드로푸란 부피(100 ml)의 절반을 감압 하에 증발시키고 200 ml의 n-헥산으로 대체하였다. 반응의 고체 부산물을 여과하였고 5% (v/v)의 에틸 아세테이트를 함유하는 50 ml의 n-헥산으로 세척하였다. 여액을 40℃/150 mbar에서 오일로 농축한 다음, 65-70℃의 온도 범위 및 8-7 mbar의 압력 범위에서 증류시켰다. 생성물을 8.66 g의 양으로 무색 오일 형태로 수득하였다(68.6% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.37 (dd, J = 15.8, 0.5 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.35 (ddd, J = 5.0, 2.4, 1.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.89 (dd, J = 1.4, 0.8 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 167.59, 147.29, 140.59, 124.38, 118.42, 51.59, 18.09.
실시예 I28: 2(E)-4-메틸펜타-2,4-디엔-1-올
Figure pct00056
실시예 I27에서 수득한 2(E)-4-메틸펜타-2,4-디에노익산 메틸 에스테르 (2.89 g, 22.9 mmol)를 아르곤 분위기 하에 70 ml의 건조 디클로로메탄에서 용해시키고, 헥산 중의 71 ml의 1M 디-이소-부틸 수산화 알루미늄 용액(71.0 mmol, CAS [1191-15-7])을 교반하면서 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 이러한 조건에서 3시간 동안 유지시켰다. 이 시간 후, TLC (헵탄/에틸 아세테이트 5:1)는 출발 화합물의 완전한 소실을 나타냈다. 디에틸 에테르로 추출하여 반응 생성물을 단리하였다. 건조 및 농축 후 유기 상을 크로마토그래피(실리카 겔 60 230-400 메시, 용리액: 헵탄-에틸 아세테이트 구배 20:1 내지 4:1)로 정제하였다. 표제의 생성물을 무색 액체로서 수득하였다(2.1 g, 93% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 6.43 - 6.25 (m, 1H), 5.90 - 5.72 (m, 1H), 5.06 - 4.93 (m, 2H), 4.28 - 4.17 (m, 2H), 1.87 - 1.84 (m, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 141.48, 134.20, 128.56, 116.91, 63.64, 18.65.
실시예 E1: (3S)-3-(4-프로폭시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르
Figure pct00057
실시예 I15에서 얻은 (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르(125 mg, 0.573 mmol) 및 시판되는 1-브로모프로판(0.52 ml, 5.73 mmol, CAS [106-94-5])를 건조 N,N'-디메틸포름아미드 (10 ml)에 용해시키고, 탄산세슘(377 mg, 1.15 mmol)을 첨가하고 전체를 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 물(50 ml)을 첨가하여 반응을 퀀치하였다. 생성물을 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트 1:1 혼합물(50 ml)로 추출하였다. 유기 상을 3% 황산 수용액, 물 및 염수로 세척하였고, 건조 및 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔 60, 230 - 400 메시, 용리액: 헵탄-에틸 아세테이트 구배 100:1 내지 20:1)로 정제하였다. 표제의 생성물을 무색 시럽으로서 수득하였다(130 mg, 수율 87%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.32 - 7.21 (m, 2H), 6.90 - 6.77 (m, 2H), 4.11 - 3.99 (m, 1H), 3.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.82 - 2.58 (m, 2H), 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.85 - 1.72 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 171.66, 158.30, 133.12, 128.36, 114.67, 79.82, 78.78, 69.63, 51.74, 43.53, 33.57, 22.70, 10.61, 3.72.
MS (ESI+): m/z = 283.1 [M+Na]+, 299.1 [M+K]+.
실시예 E2: (3S)-3-[4-(헥실옥시)페닐]헥스-4-이노익산 메틸 에스테르
Figure pct00058
표제의 생성물을 (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르 (125 mg, 0.573 mmol, 실시예 I15), 시판되는 1-브로모헥산(0.82 ml, 5.73 mmol, CAS [111-25-1]) 및 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 출발하여 실시예 E1에 기재된 조건 하에서 무색 시럽으로서 수득하였다(132 mg, 76% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.31 - 7.22 (m, 2H), 6.89 - 6.77 (m, 2H), 4.05 (ddq, J = 9.3, 7.2, 2.3 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.70 (qd, J = 15.2, 7.7 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.52 - 1.38 (m, 2H), 1.38 - 1.24 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 171.67, 158.32, 133.11, 128.36, 114.68, 79.83, 78.78, 68.14, 51.74, 43.54, 33.58, 31.70, 29.38, 25.85, 22.71, 14.12, 3.73.
MS (ESI+): m/z = 325.2 [M+Na]+, 341.1 [M+K]+.
실시예 E3: (3S)-3-[4-(헵틸옥시)페닐]헥스-4-이노익산 메틸 에스테르
Figure pct00059
표제의 생성물을 (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르 (125 mg, 0.573 mmol, 실시예 I15), 시판되는 1-브로모헵탄 (0.9 ml, 5.73 mmol, CAS [629-04-9]) 및 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 출발하여 실시예 E1에 기재된 조건 하에서 무색 시럽으로서 수득하였다(153 mg, 84% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.31 - 7.23 (m, 2H), 6.87 - 6.79 (m, 2H), 4.05 (ddq, J = 9.4, 4.8, 2.4 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.70 (qd, J = 15.2, 7.7 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.87 - 1.69 (m, 2H), 1.52 - 1.22 (m, 8H), 0.89 (t, J = 6.0 Hz, 3H).
3C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 171.65, 158.31, 133.09, 128.35, 114.66, 79.82, 78.76, 68.12, 51.72, 43.53, 33.57, 31.89, 29.40, 29.16, 26.12, 22.70, 14.15, 3.71.
MS (ESI+): m/z = 317.2 [M+H]+,339.2 [M+Na]+, 355.2 [M+K]+.
실시예 E4: (3S)-3-[4-(3-메틸부톡시)페닐]헥스-4-이노익산 메틸 에스테르
Figure pct00060
표제의 생성물을 (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르 (2.05 g, 9.39 mmol, 실시예 I15), 시판되는 1-브로모-3-메틸부탄 (0.9 ml, 5.73 mmol, CAS [107-82-4]) 및 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 출발하여 실시예 E1에 기재된 조건 하에서 시럽으로서 수득하였다(2.47 g, 91% 수율).
MS (ESI+): m/z = 311.2 [M+Na]+.
실시예 E5: (3S)-3-{4-[(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시]페닐}헥스-4-이노익산 메틸 에스테르
Figure pct00061
표제의 생성물을 (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르 (3.03 g, 13.9 mmol, 실시예 I15), 시판되는 1-브로모-3-메틸-2-부텐 (2.25 ml, 19.4 mmol, CAS [870-63-3]) 및 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 출발하여 실시예 E1에 기재된 조건 하에서 시럽으로서 수득하였다(3.93 g, 99% 수율).
MS (ESI+): m/z = 309.1 [M+Na]+, 325.1 [M+K]+.
실시예 E6: (3R)-3-{4-[(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시]페닐}헥스-4-이노익산 메틸 에스테르
Figure pct00062
표제의 생성물을 (3R)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르 (0.303 g, 13.9 mmol, 실시예 I16), 시판되는 1-브로모-3-메틸-2-부텐 (0.225 ml, 1.94 mmol, CAS [870-63-3]) 및 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 출발하여 실시예 E1에 기재된 조건 하에서 시럽으로서 수득하였다(0.331 g, 83% 수율).
MS (ESI+): m/z = 309.1 [M+Na]+, 325.1 [M+K]+.
실시예 E7: (3R)-3-{2-플루오로-4-[(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시]페닐}헥스-4-이노익산 메틸 에스테르
Figure pct00063
표제의 생성물을 (3R)-3-(2-플루오로-4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르 (50 mg, 0.212 mmol, 실시예 I17), 시판되는 1-브로모-3-메틸-2-부텐 (0.25 ml, 2.2 mmol, CAS [870-63-3]) 및 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 출발하여 실시예 E1에 기재된 조건 하에서 시럽으로서 수득하였다(32 mg, 49% 수율).
MS (ESI+): m/z = 327.1 [M+Na]+.
실시예 E8: (3S)-3-{2-플루오로-4-[(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시]페닐}헥스-4-이노익산 메틸 에스테르
Figure pct00064
표제의 생성물을 (3S)-3-(2-플루오로-4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르 (45 mg, 0.191 mmol, 실시예 I18), 시판되는 1-브로모-3-메틸-2-부텐 (0.25 ml, 2.2 mmol, CAS [870-63-3]) 및 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 출발하여 실시예 E1에 기재된 조건 하에서 시럽으로서 수득하였다(44 mg, 76% 수율).
MS (ESI+): m/z = 327.1 [M+Na]+.
실시예 E9: (3S)-3-[4-(2-에틸부톡시)페닐]헥스-4-이노익산 메틸 에스테르
Figure pct00065
표제의 생성물을 (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르 (0.30 g, 1.37 mmol, 실시예 I15), 시판되는 1-브로모-2-에틸부탄 (0.397 ml, 1.94 mmol, CAS [3814-34-4]) 및 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 출발하여 실시예 E1에 기재된 조건 하에서 오일로서 수득하였다(0.37 g, 89% 수율).
MS (ESI+): m/z = 325.2 [M+Na]+.
실시예 E10: (3S)-3-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]헥스-4-이노익산 메틸 에스테르
Figure pct00066
표제의 생성물을 (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르 (300 mg, 1.37 mmol, 실시예 I15), 시판되는 1-브로모-4,4,4-트리플루오로부탄 (0.431 ml, 3.44 mmol, CAS [406-81-5]) 및 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 출발하여 실시예 E1에 기재된 조건 하에서 오일로서 수득하였다(451 mg, 100% 수율).
MS (ESI+): m/z = 351.1 [M+Na]+.
실시예 E11: (3S)-3-{4-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)옥시]페닐}헥스-4-이노익산 메틸 에스테르
Figure pct00067
표제의 생성물을 (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르 (300 mg, 1.37 mmol, 실시예 I15), 시판되는 5-브로모-1,1,1-트리플루오로펜탄 (0.488 ml, 3.44 mmol, CAS [54932-74-0]) 및 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 출발하여 실시예 E1에 기재된 조건 하에서 오일로서 수득하였다(470 mg, 100% 수율).
MS (ESI+): m/z = 365.1 [M+Na]+.
실시예 E12: (3S)-3-[4-(2-메틸프로폭시)페닐]헥스-4-이노익산 메틸 에스테르
Figure pct00068
표제의 생성물을 (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르 (400 mg, 1.83 mmol, 실시예 I15), 시판되는 1-브로모-2-메틸프로판 (1.01 g, 7.36 mmol, CAS [78-77-3]) 및 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 출발하여 실시예 E1에 기재된 조건 하에서 오일로서 수득하였다(460 mg, 92% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.30 - 7.22 (m, 2H), 6.87 - 6.79 (m, 2H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.69 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.70 (qd, J = 15.2, 7.7 Hz, 2H), 2.14 - 1.99 (m, 1H), 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 171.70, 158.45, 133.11, 131.02, 128.36, 114.72, 79.84, 78.79, 74.61, 51.76, 43.54, 33.59, 28.39, 19.37, 3.73.
MS (ESI+): m/z = 297.1 [M+Na]+.
실시예 E13: (3S)-3-{4-[(2R/S)-2-메틸부톡시]페닐}헥스-4-이노익산 메틸 에스테르
Figure pct00069
실시예 I15에서 얻은 (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르(300 mg, 1.37 mmol)를 아르곤 분위기 하에 10 ml의 건조 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 트리페닐포스핀(728 mg, 2.75 mmol) 및 시판되는 2-메틸-1-부탄올 (0.754 ml, 6.87 mmol, CAS [137-32-6])을 첨가하였고, 디-이소-프로필 아조디카복실레이트(0.674 ml, 3.44 mmol)를 끓는점 바로 아래에서 반응 혼합물을 유지하기 위한 속도에서 교반하면서 적가하였다. 첨가 완료 후 반응 혼합물을 50℃에서 추가로 30분 동안 가열한 다음, 30 ml의 물로 퀀치하였다. 생성물을 디에틸 에테르/에틸 아세테이트 1:1 혼합물 (50 ml)로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, 230 - 400 메시, 용리액: 구배 헵탄-에틸 아세테이트 100:1 내지 20:1)로 정제하였다. 표제의 생성물을 담황색 시럽으로서 수득하였다(312 mg, 79% 수율).
MS (ESI+): m/z = 311.1 [M+Na]+.
실시예 E14: (3S)-3-{4-[(2S)-2-메틸부톡시]페닐}헥스-4-이노익산 메틸 에스테르
Figure pct00070
표제의 생성물을 (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르 (400 mg, 1.83 mmol, 실시예 I15), 시판되는 (S)-2-메틸-1-부탄올 (1.0 ml, 9.12 mmol, CAS [1565-80-6]) 및 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 출발하여 실시예 E13에 기재된 조건 하에서 오일로서 수득하였다(150 mg, 29% 수율).
MS (ESI+): m/z = 311.1 [M+Na]+.
실시예 E15: (3S)-3-(4-{[(2E)-3,7-디메틸옥타-2,6-디엔-1-일]옥시}페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르
Figure pct00071
표제의 생성물을 (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르 (400 mg, 1.83 mmol, 실시예 I15), 시판되는 트랜스-3,7-디메틸-2,6-옥타디엔-1-올 (게라니올, 0.566 g, 3.67 mmol, CAS [1565-80-6]) 및 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 출발하여 실시예 E13에 기재된 조건 하에서 오일로서 수득하였다(364 mg, 56% 수율).
MS (ESI+): m/z = 377.2 [M+Na]+.
실시예 E16: (3R)-3-(4-{[(2E)-3,7-디메틸옥타-2,6-디엔-1-일]옥시}페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르
Figure pct00072
표제의 생성물을 (3R)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르 (400 mg, 1.83 mmol, 실시예 I16), 시판되는 트랜스-3,7-디메틸-2,6-옥타디엔-1-올 (게라니올, 0.566 g, 3.67 mmol, CAS [1565-80-6]) 및 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 출발하여 실시예 E13에 기재된 조건 하에서 오일로서 수득하였다(292 mg, 45% 수율).
MS (ESI+): m/z = 377.2 [M+Na]+.
실시예 E17: (3S)-3-(4-{[(2Z)-3,7-디메틸옥타-2,6-디엔-1-일]옥시}페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르
Figure pct00073
표제의 생성물을 (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르 (400 mg, 1.83 mmol, 실시예 I15), 시판되는 (Z)-3,7-디메틸-2,6-옥타디엔-1-올 (네롤, 0.874 g, 5.5 mmol, CAS [106-25-2]) 및 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 출발하여 실시예 E13에 기재된 조건 하에서 오일로서 수득하였다(368 mg, 57% 수율).
MS (ESI+): m/z = 377.2 [M+Na]+.
실시예 E18: (3S)-3-(4-{[(3R)-3,7-디메틸옥타-6-엔-1-일]옥시}페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르
Figure pct00074
표제의 생성물을 (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르 (400 mg, 1.83 mmol, 실시예 I15), 시판되는 (R)-(+)-시트로넬롤 (0.584 g, 3.67 mmol, CAS [1117-61-9]) 및 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 출발하여 실시예 E13에 기재된 조건 하에서 오일로서 수득하였다(330 mg, 51% 수율).
MS (ESI+): m/z = 379.2 [M+Na]+.
실시예 E19: (3S)-3-(4-{[(3S)-3,7-디메틸옥타-6-엔-1-일]옥시}페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르
Figure pct00075
표제의 생성물을 (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르 (400 mg, 1.83 mmol, 실시예 I15), 시판되는 (S)-(-)-시트로넬롤 (0.877 g, 5.5 mmol, CAS [1117-61-9]) 및 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 출발하여 실시예 E13에 기재된 조건 하에서 오일로서 수득하였다(395 mg, 61% 수율).
MS (ESI+): m/z = 379.2 [M+Na]+.
실시예 E20: (3R/S)-3-(4-{[(2E,6E)-3,7,11-트리메틸도데카-2,6,10-트리엔-1-일]옥시}-페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르
Figure pct00076
표제의 생성물을 (3R/S)-3-(4-히드록시페닐)-헥스-4-이노익산 (150 mg, 0.67 mmol, 실시예 I7, 실시예 I15의 조건 하에서 에스테르화됨), 시판되는 트랜스,트랜스-파르네솔 (0.271 g, 1.17 mmol, CAS 106-28-5]) 및 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 출발하여 실시예 E13에 기재된 조건 하에서 오일로서 수득하였다(204 mg, 라세미체, 70% 수율).
MS (ESI+): m/z = 445.3 [M+Na]+.
실시예 E21: (3S)-3-{4-[(2,3-디메틸부트-2-엔-1-일)옥시]페닐}헥스-4-이노익산 메틸 에스테르
Figure pct00077
표제의 생성물을 (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르 (1.6 mg, 7.33 mmol, 실시예 I15), 2,3-디메틸부트-2-엔-1-올(1.47 g, 14.7 mmol, 실시예 I20로부터 수득함) 및 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 출발하여 실시예 E13에 기재된 조건 하에서 오일로서 수득하였다(850 mg, 39% 수율).
MS (ESI+): m/z = 323.2 [M+Na]+, 623.3 [2M+Na]+.
실시예 E22: (3S)-3-[4-(펜트-3-인-1-일옥시)페닐]헥스-4-이노익산 메틸 에스테르
Figure pct00078
표제의 생성물을 (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르 (140 mg, 0.641 mmol, 실시예 I15), 시판되는 3-펜틴-1-올 (0.540 g, 6.41 mmol, CAS [10229-10-4]) 및 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 출발하여 실시예 E13에 기재된 조건 하에서 오일로서 수득하였다(109 mg, 60% 수율).
MS (ESI+): m/z = 307.1 [M+Na]+.
실시예 E23: (3S)-3-[4-(펜트-2-인-1-일옥시)페닐]헥스-4-이노익산 메틸 에스테르
Figure pct00079
표제의 생성물을 (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르 (300 mg, 1.37 mmol, 실시예 I15), 시판되는 2-펜틴-1-올 (0.590 g, 6.87 mmol, CAS [6261-22-9]) 및 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 출발하여 실시예 E13에 기재된 조건 하에서 오일로서 수득하였다(139 mg, 36% 수율).
MS (ESI+): m/z = 307.1 [M+Na]+.
실시예 E24: (3S)-3-{4-[(2E)-헥스-2-엔-1-일옥시]페닐}헥스-4-이노익산 메틸 에스테르
Figure pct00080
표제의 생성물을 (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르 (300 mg, 1.37 mmol, 실시예 I15), 시판되는 트랜스-2-헥센-1-올 (0.725 g, 6.87 mmol, CAS [928-95-0]) 및 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 출발하여 실시예 E13에 기재된 조건 하에서 오일로서 수득하였다(256 mg, 62% 수율).
MS (ESI+): m/z = 323.2 [M+Na]+.
실시예 E25: (3S)-3-[4-(펜트-4-엔-1-일옥시)페닐]헥스-4-이노익산 메틸 에스테르
Figure pct00081
표제의 생성물을 (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르 (300 mg, 1.37 mmol, 실시예 I15), 시판되는 4-펜텐-1-올 (0.237 g, 2.75 mmol, CAS [821-09-0]) 및 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 출발하여 실시예 E13에 기재된 조건 하에서 오일로서 수득하였다(291 mg, 74% 수율).
MS (ESI+): m/z = 309.1 [M+Na]+.
실시예 E26: (3S)-3-{4-[(2E,4E)-헥사-2,4-디엔-1-일옥시]페닐}헥스-4-이노익산 메틸 에스테르
Figure pct00082
표제의 생성물을 (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르 (300 mg, 1.37 mmol, 실시예 I15), 시판되는 트랜스,트랜스-2,4-헥사디엔-1-올 (0.167 g, 1.65 mmol, CAS [17102-64-6]) 및 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 출발하여 실시예 E13에 기재된 조건 하에서 시럽으로서 수득하였다(342 mg, 83% 수율).
MS (ESI+): m/z = 321.1 [M+Na]+.
실시예 E27: (3S)-3-{4-[(2R/S)-펜탄-2-일옥시]페닐}헥스-4-이노익산 메틸 에스테르
Figure pct00083
표제의 생성물을 (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르 (300 mg, 1.37 mmol, 실시예 I15), 시판되는 2-펜탄올 (0.148 g, 1.65 mmol, CAS [6032-29-7]) 및 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 출발하여 실시예 E13에 기재된 조건 하에서 시럽으로서 수득하였다(312 mg, 79% 수율).
MS (ESI+): m/z = 311.1 [M+Na]+.
실시예 E28: (3S)-3-(4-{[(3R/S)-3-메틸펜틸]옥시}페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르
Figure pct00084
표제의 생성물을 (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르 (300 mg, 1.37 mmol, 실시예 I15), 시판되는 3-메틸-1-펜탄올 (0.248 g, 2.75 mmol, CAS [589-35-5]) 및 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 출발하여 실시예 E13에 기재된 조건 하에서 시럽으로서 수득하였다(332 mg, 80% 수율).
MS (ESI+): m/z = 325.2 [M+Na]+.
실시예 E29: (3S)-3-[4-(펜탄-3-일옥시)페닐]헥스-4-이노익산 메틸 에스테르
Figure pct00085
표제의 생성물을 (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르 (140 mg, 0.641 mmol, 실시예 I15), 시판되는 3-펜탄올 (0.577 g, 6.41 mmol, CAS [584-02-1]) 및 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 출발하여 실시예 E13에 기재된 조건 하에서 시럽으로서 수득하였다(100 mg, 54% 수율).
MS (ESI+): m/z = 311.1 [M+Na]+.
실시예 E30: (3S)-3-[4-(3,3-디메틸부톡시)페닐]헥스-4-이노익산 메틸 에스테르
Figure pct00086
표제의 생성물을 (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르 (178 mg, 0.816 mmol, 실시예 I15), 시판되는 3,3-디메틸-1-부탄올 (0.344 g, 3.26 mmol, CAS [624-95-3]) 및 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 출발하여 실시예 E13에 기재된 조건 하에서 시럽으로서 수득하였다(120 mg, 49% 수율).
MS (ESI+): m/z = 325.2 [M+Na]+.
실시예 E31: (3S)-3-{4-[(2R/S)-2,3-디메틸부톡시]페닐}헥스-4-이노익산 메틸 에스테르
Figure pct00087
표제의 생성물을 (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르 (1.4 g, 6.41 mmol, 실시예 I15), (2R/S)-2,3-디메틸부탄-1-올 (1.30 g, 12.7 mmol, 실시예 I21에서 수득함) 및 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 출발하여 실시예 E13에 기재된 조건 하에서 오일로서 수득하였다(1200 mg, 62% 수율).
MS (ESI+): m/z = 325.2 [M+Na]+.
실시예 E32: (3S)-3-{4-[(3-메틸부트-3-엔-1-일)옥시]페닐}헥스-4-이노익산 메틸 에스테르
Figure pct00088
표제의 생성물을 (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르 (450 mg, 2.06 mmol, 실시예 I15), 시판되는 3-메틸-3-부텐-1-올 (0.512 g, 5.94 mmol, CAS [763-32-6]) 및 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 출발하여 실시예 E13에 기재된 조건 하에서 시럽으로서 수득하였다(370 mg, 63% 수율).
MS (ESI+): m/z = 309.1 [M+Na]+.
실시예 E33: (3S)-3-(4-{[(2R/S)-3-메틸부탄-2-일]옥시}페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르
Figure pct00089
표제의 생성물을 (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르 (500 mg, 2.29 mmol, 실시예 I15), 시판되는 3-메틸-2-부탄올 (0.453 g, 5.04 mmol, CAS [598-75-4]) 및 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 출발하여 실시예 E13에 기재된 조건 하에서 시럽으로서 수득하였다(407 mg, 62% 수율).
MS (ESI+): m/z = 311.2 [M+Na]+.
실시예 E34: (3S)-3-{4-[(2R)-부탄-2-일옥시]페닐}헥스-4-이노익산 메틸 에스테르
Figure pct00090
표제의 생성물을 (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르 (500 mg, 2.29 mmol, 실시예 I15), 시판되는 (S)-(+)-2-부탄올 (0.401 g, 5.36 mmol, CAS [4221-99-2]) 및 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 출발하여 실시예 E13에 기재된 조건 하에서 시럽으로서 수득하였다(415 mg, 66% 수율).
MS (ESI+): m/z = 297.1 [M+Na]+.
실시예 E35: (3S)-3-{4-[(2S)-부탄-2-일옥시]페닐}헥스-4-이노익산 메틸 에스테르
Figure pct00091
표제의 생성물을 (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르 (500 mg, 2.29 mmol, 실시예 I15), 시판되는 (R)-(-)-2-부탄올 (0.401 g, 5.36 mmol, [14898-79-4]) 및 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 출발하여 실시예 E13에 기재된 조건 하에서 시럽으로서 수득하였다(369 mg, 59% 수율).
MS (ESI+): m/z = 297.1 [M+Na]+.
실시예 E36: (3S)-3-(4-{[(2E)-4-메틸펜타-2,4-디엔-1-일]옥시}페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르
Figure pct00092
표제의 생성물을 (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르 (2.97 g, 13.6 mmol, 실시예 I15), 2(E)-4-메틸펜타-2,4-디엔-1-올 (2.0 g, 20.4 mmol, 실시예 I28에서 수득함) 및 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 출발하여 실시예 E13에 기재된 조건 하에서 오일로서 수득하였다(2.11 g, 52% 수율).
MS (ESI+): m/z = 321.1 [M+Na]+.
실시예 E37: (3S)-3-(4-부톡시페닐)헥스-4-이노익산 부틸 에스테르
Figure pct00093
실시예 I11에서 수득되는 (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 (244 mg, 1.19 mmol) 및 시판되는 1-브로모부탄 (0.9 ml, 8.36 mmol, CAS [109-65-9])을 건조 N,N'-디메틸포름아미드(10 ml) 중에 용해시키고, 탄산세슘 (1.0 g, 3.04 mmol)을 첨가하였고, 전체를 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 물(50 ml)로 반응물을 퀀치하였다. 생성물을 디에틸 에테르/에틸 아세테이트 1:1 혼합물 (50 ml)로 추출하였다. 유기 상을 3% 황산 수용액, 물 및 염수로 세척하였고, 건조 및 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔 60, 230 - 400 메시, 용리액: 헵탄-에틸 아세테이트 구배 100:1 내지 20:1)로 정제하였다. 표제의 생성물을 담황색 시럽으로서 수득하였다(275 mg, 73% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.31 - 7.22 (m, 2H), 6.87 - 6.79 (m, 2H), 4.18 - 3.99 (m, 1H), 4.07 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.69 (qd, J = 15.0, 7.7 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.62 - 1.42 (m, 4H), 1.41 - 1.23 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 171.42, 158.29, 133.13, 128.40, 114.64, 79.89, 78.76, 67.81, 64.53, 43.81, 33.69, 31.47, 30.78, 19.38, 19.19, 13.97, 13.82, 3.77.
MS (ESI+): m/z = 339.1 [M+Na]+, 355.2 [M+K]+, 655.4 [2M+Na]+.
실시예 E38: (3S)-3-[4-(펜틸옥시)페닐]헥스-4-이노익산 펜틸 에스테르
Figure pct00094
표제의 생성물을 (3S)-3-(4-히드록시페닐)헥스-4-이노익산 (142 mg, 0.697 mmol, 실시예 I11), 시판되는 1-브로모펜탄 (615 mg, 4.07 mmol, CAS [110-53-2]) 및 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 출발하여 실시예 E37에 기재된 조건 하에서 오일로서 수득하였다(225 mg, 94% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.31 - 7.22 (m, 2H), 6.87 - 6.79 (m, 2H), 4.06 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.10 - 3.99 (m, 1H), 3.92 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.69 (qd, J = 15.0, 7.7 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 2H), 1.51 - 1.21 (m, 8H), 0.98 - 0.82 (m, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 171.42, 158.28, 133.13, 128.40, 114.63, 79.90, 78.75, 68.11, 64.84, 43.80, 33.68, 29.11, 28.44, 28.34, 28.13, 22.59, 22.44, 14.15, 14.08, 3.78.
MS (ESI+): m/z = 367.2 [M+Na]+.
실시예 E39: (3R/S)-3-[4-(3-메틸부톡시)페닐]헥스-4-이노익산 3-메틸부틸 에스테르
Figure pct00095
표제의 생성물을 (3R/S)-3-(4-히드록시페닐)-헥스-4-이노익산 (200 mg, 0.979 mmol, 실시예 I7), 시판되는 1-브로모-3-메틸부탄(0.3 ml, 2.45 mmol, CAS [107-82-4]) 및 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 출발하여 실시예 E37에 기재된 조건 하에서 오일로서 수득하였다(327 mg, 정량적 수율).
MS (ESI+): m/z = 367.2 [M+Na]+, 711.5 [2M+Na]+.
본 발명의 최종 화합물
화학식 (I)의 본 발명의 화합물의 제조의 대표적인 실시예가 하기에 제시되어있다.
숫자 앞에 문자 F가 오는 화합물의 예는 유리 산 형태의 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
숫자 앞에 문자 S가 오는 화합물의 예는 염 형태의 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
실시예 F1: (3S)-3-(4-프로폭시페닐)헥스-4-이노익산
Figure pct00096
실시예 E1에서 얻은 (3S)-3-(4-프로폭시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르 (130 mg, 0.499 mmol)를 테트라하이드로푸란 (20 ml) 및 메탄올 (10 ml)의 혼합물에 용해시키고, 교반하면서 120 mg (2.86 mmol)의 수산화리튬 일수화물을 첨가하였고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하면서 40℃에서 가열하였다. 디에틸 에테르 (20 ml)를 첨가하고 3% 황산 수용액(20 ml)으로 산성화하여 반응을 퀀치하였고, 생성물을 에틸 아세테이트(2x 20 ml)로 추출하였다. 유기 상을 분리하였고 염수로 세척하고 건조시켰다. 증발 후, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 230 - 400 메시, 용리액: 헵탄-에틸 아세테이트 구배 5:1 내지 1:1)로 정제하여, 73 mg의 생성물을 수득하였다(비정질 고체, 59 % 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.32 - 7.26 (m, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 4.04 (ddq, J = 8.8, 4.7, 2.2 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.38, 158.36, 132.87, 128.41, 114.74, 79.61, 79.11, 69.67, 43.46, 33.26, 22.71, 10.65, 3.79.
MS (ESI+): m/z = 269.1 [M+Na]+, 285.1 [M+K]+, 515.2 [2M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 281.1 [M+Cl]-, 491.2 [2M-H]-.
실시예 F2: (3S)-3-(4-부톡시페닐)헥스-4-이노익산
Figure pct00097
표제의 생성물을 실시예 E37에서 수득한 (3S)-3-(4-부톡시페닐)헥스-4-이노익산 부틸 에스테르(245　mg, 0.774 mmol)를 사용하여 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 하여, 실시예 F1에 기재된 조건 하에서 오일로서 수득하였다(178 mg, 88% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: δ 7.33 - 7.22 (m, 2H), 6.89 - 6.80 (m, 2H), 4.10 - 3.98 (m, 1H), 3.94 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.56 - 1.40 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.42, 158.36, 132.83, 128.40, 114.71, 79.60, 79.10, 67.83, 43.46, 33.25, 31.45, 19.38, 13.97, 3.78.
MS (ESI+): m/z = 283.1 [M+Na]+, 299.1 [M+K]+, 543.3 [2M+Na]+. MS　(ESI-): m/z = 259.1 [M-H]-, 295.1 [M+Cl]-, 519.3 [2M-H]-.
실시예 F3: (3S)-3-[4-(펜틸옥시)페닐]헥스-4-이노익산
Figure pct00098
표제의 생성물을 실시예 E38에서 수득한 (3S)-3-(4-펜틸옥시페닐)헥스-4-이노익산 펜틸 에스테르(210　mg, 0.61 mmol)를 사용하여 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 하여, 실시예 F1에 기재된 조건 하에서 오일로서 수득하였다(130 mg, 78% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.31 - 7.25 (m, 2H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.75 (qd, J = 15.6, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.49 - 1.30 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.23, 158.36, 132.85, 128.41, 114.72, 79.62, 79.10, 68.15, 43.45, 33.27, 29.11, 28.34, 22.60, 14.16, 3.80.
MS (ESI+): m/z = 297.1 [M+Na]+, 313.1 [M+K]+, 571.3 [2M+Na]+. MS　(ESI-): m/z = 273.1 [M-H]-, 309.1 [M+Cl]-, 547.3 [2M-H]-.
실시예 F4: (3S)-3-[4-(헥실옥시)페닐]헥스-4-이노익산
Figure pct00099
표제의 생성물을 실시예 E2에서 수득한 (3S)-3-(4-헥실옥시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르(140　mg, 0.463 mmol)를 사용하여 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 하여, 실시예 F1에 기재된 조건 하에서 무정형 고체로서 수득하였다(75 mg, 56% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.31 - 7.24 (m, 2H), 6.89 - 6.79 (m, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 2H), 1.38 - 1.23 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.20, 158.39, 132.85, 128.41, 114.74, 79.62, 79.12, 68.18, 43.45, 33.28, 31.73, 29.39, 25.87, 22.75, 14.17, 3.80.
MS (ESI+): m/z = 311.2 [M+Na]+, 327.1 [M+K]+, 599.3 [2M+Na]+. MS　(ESI-): m/z = 287.2 [M-H]-, 323.1 [M+Cl]-, 575.3 [2M-H]-.
실시예 F5: (3S)-3-[4-(헵틸옥시)페닐]헥스-4-이노익산
Figure pct00100
표제의 생성물을 실시예 E3에서 수득한 (3S)-3-(4-헵틸옥시페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르(140　mg, 0.463 mmol)를 사용하여 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 하여, 실시예 F1에 기재된 조건 하에서 무정형 고체로서 수득하였다(108 mg, 80% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.32 - 7.24 (m, 2H), 6.89 - 6.80 (m, 2H), 4.04 (ddd, J = 8.7, 5.6, 2.4 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 (ddd, J = 22.4, 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.87 - 1.69 (m, 2H), 1.50 - 1.22 (m, 8H), 0.89 (t, J = 6.0 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.22, 158.39, 132.85, 128.41, 114.74, 79.62, 79.12, 68.17, 43.45, 33.28, 31.93, 29.42, 29.20, 26.16, 22.75, 14.22, 3.80.
MS (ESI+): m/z = 325.2 [M+Na]+, 341.2 [M+K]+, 627.4 [2M+Na]+. MS　(ESI-): m/z = 337.2 [M+Cl]-, 603.4 [2M-H]-.
실시예 F6: (3S)-3-(4-{[(2E)-3,7-디메틸옥타-2,6-디엔-1-일]옥시}페닐)헥스-4-이노익산
Figure pct00101
표제의 생성물을 실시예 E15에서 수득한 (3S)-3-(4-{[(2E)-3,7-디메틸옥타-2,6-디엔-1-일]옥시}페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르(350　mg, 0.987 mmol)를 사용하여 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 하여, 실시예 F1에 기재된 조건 하에서 오일로서 수득하였다(246 mg, 73% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.33 - 7.24 (m, 2H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 5.48 (td, J = 6.5, 1.1 Hz, 1H), 5.14 - 5.04 (m, 1H), 4.51 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.05 (ddd, J = 8.6, 6.6, 2.4 Hz, 1H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 2.20 - 2.02 (m, 4H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.61 (s, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 176.96, 158.12, 141.31, 132.97, 131.94, 128.41, 123.95, 119.65, 114.92, 79.61, 79.13, 65.03, 43.41, 39.69, 33.28, 26.44, 25.82, 17.84, 16.78, 3.81.
MS (ESI+): m/z = 363.2 [M+Na]+. MS　(ESI-): m/z = 375.2 [M+Cl]-.
실시예 F7: (3R)-3-(4-{[(2E)-3,7-디메틸옥타-2,6-디엔-1-일]옥시}페닐)헥스-4-이노익산
Figure pct00102
표제의 생성물을 실시예 E16에서 수득한 (3R)-3-(4-{[(2E)-3,7-디메틸옥타-2,6-디엔-1-일]-옥시}페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르(280　mg, 0.790 mmol)를 사용하여 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 하여, 실시예 F1에 기재된 조건 하에서 오일로서 수득하였다(169 mg, 63% 수율). 스펙트럼 데이터는 실시예 F6과 동일하다.
실시예 F8: (3S)-3-(4-{[(3R)-3,7-디메틸옥타-6-엔-1-일]옥시}페닐)헥스-4-이노익산
Figure pct00103
표제의 생성물을 실시예 E18에서 수득한 (3S)-3-(4-{[(3R)-3,7-디메틸옥타-6-엔-1-일]옥시}페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르(300　mg, 0.842 mmol)를 사용하여 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 하여, 실시예 F1에 기재된 조건 하에서 오일로서 수득하였다(190 mg, 66% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.32 - 7.23 (m, 2H), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 5.15 - 5.06 (m, 1H), 4.10 - 3.92 (m, 3H), 2.75 (ddd, J = 22.4, 15.7, 7.6 Hz, 2H), 2.10 - 1.91 (m, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.88 - 1.75 (m, 1H), 1.68 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.74 - 1.50 (m, 2H), 1.46 - 1.32 (m, 1H), 1.28 - 1.14 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.23, 158.38, 132.89, 131.40, 128.41, 124.84, 114.77, 79.63, 79.12, 66.46, 43.46, 37.28, 36.30, 33.29, 29.69, 25.84, 25.60, 19.69, 17.80, 3.78.
MS (ESI+): m/z = 365.2 [M+Na]+. MS　(ESI-): m/z = 377.2 [M+Cl]-.
실시예 F9: (3S)-3-(4-{[(3S)-3,7-디메틸옥타-6-엔-1-일]옥시}페닐)헥스-4-이노익산
Figure pct00104
표제의 생성물을 실시예 E19에서 수득한 (3S)-3-(4-{[(3S)-3,7-디메틸옥타-6-엔-1-일]옥시}페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르(300　mg, 0.842 mmol)를 사용하여 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 하여, 실시예 F1에 기재된 조건 하에서 오일로서 수득하였다(170 mg, 59% 수율). 스펙트럼 데이터는 실시예 F8과 동일하다.
실시예 F10: (3S)-3-(4-{[(2Z)-3,7-디메틸옥타-2,6-디엔-1-일]옥시}페닐)헥스-4-이노익산
Figure pct00105
표제의 생성물을 실시예 E17에서 수득한 (3S)-3-(4-{[(2Z)-3,7-디메틸옥타-2,6-디엔-1-일]-옥시}페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르(350　mg, 0.987 mmol)를 사용하여 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 하여, 실시예 F1에 기재된 조건 하에서 오일로서 수득하였다(231 mg, 69% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.31 - 7.25 (m, 2H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 5.49 (td, J = 6.7, 1.4 Hz, 1H), 5.16 - 5.05 (m, 1H), 4.48 (dd, J = 6.7, 1.0 Hz, 2H), 4.05 (ddq, J = 8.8, 4.7, 2.3 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 22.4, 15.7, 7.6 Hz, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 4H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.79 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 3H), 1.68 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.08, 158.10, 141.71, 132.99, 132.29, 128.41, 123.80, 120.55, 114.91, 79.62, 79.13, 64.67, 43.43, 33.28, 32.56, 26.73, 25.83, 23.62, 17.80, 3.76.
MS (ESI+): m/z = 363.2 [M+Na]+. MS　(ESI-): m/z = 375.2 [M+Cl]-.
실시예 F11: (3R/S)-3-(4-{[(2E,6E)-3,7,11-트리메틸도데카-2,6,10-트리엔-1-일]옥시}페닐)헥스-4-이노익산
Figure pct00106
표제의 생성물을 실시예 E20에서 수득한 (3R/S)-3-(4-{[(2E,6E)-3,7,11-트리메틸도데카-2,6,10-트리엔-1-일]옥시}페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르(198　mg, 0.469 mmol)를 사용하여 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 하여, 실시예 F1에 기재된 조건 하에서 오일로서 수득하였다(42 mg, 33% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.34 - 7.23 (m, 2H), 6.93 - 6.81 (m, 2H), 5.48 (dt, J = 6.5, 3.3 Hz, 1H), 5.17 - 5.04 (m, 2H), 4.51 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 2.75 (ddd, J = 22.4, 15.7, 7.6 Hz, 2H), 2.20 - 1.93 (m, 8H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.73 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.68 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.60 (s, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 176.85, 158.12, 141.34, 135.55, 132.98, 131.45, 128.40, 124.46, 123.83, 119.64, 114.91, 79.61, 79.12, 65.02, 43.40, 39.83, 39.69, 33.28, 26.85, 26.36, 25.83, 17.83, 16.80, 16.16, 3.80.
MS (ESI+): m/z = 431.3 [M+Na]+. MS　(ESI-): m/z = 443.2 [M+Cl]-.
실시예 F12: (3S)-3-[4-(2-메틸프로폭시)페닐]헥스-4-이노익산
Figure pct00107
표제의 생성물을 실시예 12에서 수득한 (3S)-3-[4-(2-메틸프로폭시)페닐]헥스-4-이노익산 메틸 에스테르(430　mg, 1.57 mmol)를 사용하여 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 하여, 실시예 F1에 기재된 조건 하에서 무정형 고체로서 수득하였다(356 mg, 87% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.31 - 7.25 (m, 2H), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 4.04 (ddq, J = 9.0, 7.0, 2.3 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.75 (ddd, J = 22.4, 15.7, 7.6 Hz, 2H), 2.07 (tq, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.30, 158.52, 132.86, 128.40, 114.79, 79.64, 79.10, 74.64, 43.45, 33.29, 28.40, 19.39, 3.78.
MS (ESI+): m/z = 283.1 [M+Na]+. MS　(ESI-): m/z = 295.1 [M+Cl]-.
실시예 F13: (3S)-3-(4-{[(2R/S)-3-메틸부탄-2-일]옥시}페닐)헥스-4-이노익산
Figure pct00108
표제의 생성물을 실시예 33에서 수득한 (3S)-3-(4-{[(2R/S)-3-메틸부탄-2-일]옥시}페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르(360 mg, 1.248 mmol)를 사용하여 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 하여, 실시예 F1에 기재된 조건 하에서 무정형 고체로서 수득하였다(266 mg, 78% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.31 - 7.22 (m, 2H), 6.87 - 6.79 (m, 2H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 4.10 (t, J = 6.0, 1H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.91 (qd, J = 12.5, 6.8 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.96 (dd, J = 8.7, 6.8 Hz, 6H).
3C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.18, 157.69, 132.78, 128.44, 116.17, 79.68, 79.08, 78.71, 43.48, 33.31, 33.14, 18.64, 17.89, 16.19, 3.77.
MS (ESI+): m/z = 297.1 [M+Na]+. MS　(ESI-): m/z = 309.1 [M+Cl]-.
실시예 F14: (3S)-3-{4-[(2R)-부탄-2-일옥시]페닐}헥스-4-이노익산
Figure pct00109
표제의 생성물을 실시예 34에서 수득한 (3S)-3-{4-[(2R)-부탄-2-일옥시]페닐}-헥스-4-이노익산 메틸 에스테르(400 mg, 1.458 mmol)를 사용하여 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 하여, 실시예 F1에 기재된 조건 하에서 무정형 고체로서 수득하였다(345 mg, 91% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.30 - 7.22 (m, 2H), 6.87 - 6.79 (m, 2H), 4.26 (h, J = 6.1 Hz, 1H), 4.04 (ddq, J = 8.8, 4.7, 2.2 Hz, 1H), 2.75 (qd, J = 15.6, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.81 - 1.52 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.13, 157.51, 132.87, 128.45, 116.16, 79.67, 79.09, 75.31, 43.47, 33.31, 29.35, 19.43, 9.91, 3.76.
MS (ESI+): m/z = 283.1 [M+Na]+. MS　(ESI-): m/z = 395.1 [M+Cl]-.
CD 스펙트럼의 선택된 값: -6.31479 m°(278.6 nm); -5.29875 m°(285 nm).
실시예 F15: (3S)-3-{4-[(2S)-부탄-2-일옥시]페닐}헥스-4-이노익산
Figure pct00110
표제의 생성물을 실시예 35에서 수득한 (3S)-3-{4-[(2S)-부탄-2-일옥시]페닐}헥스-4-이노익산 메틸 에스테르(345 mg, 1.262 mmol)를 사용하여 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 하여, 실시예 F1에 기재된 조건 하에서 오일로서 수득하였다(278 mg, 85% 수율). 스펙트럼 분석 데이터는 실시예 F14와 동일한 것이다.
CD 스펙트럼의 선택된 값: +3.90002 m°(277.0 nm); +2.71404 m°(283.6 nm).
실시예 F16: (3S)-3-{4-[(2R/S)-펜탄-2-일옥시]페닐}헥스-4-이노익산
Figure pct00111
표제의 생성물을 실시예 27에서 수득한 (3S)-3-{4-[(2R/S)-펜탄-2-일옥시]페닐}헥스-4-이노익산 메틸 에스테르(250 mg, 0.867 mmol)를 사용하여 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 하여, 실시예 F1에 기재된 조건 하에서 오일로서 수득하였다(124 mg, 52% 수율).
MS (ESI+): m/z = 297.1 [M+Na]+. MS　(ESI-): m/z = 309.1 [M+Cl]-.
실시예 F17: (3S)-3-[4-(펜탄-3-일옥시)페닐]헥스-4-이노익산
Figure pct00112
표제의 생성물을 실시예 29에서 수득한 (3S)-3-[4-(펜탄-3-일옥시)페닐]헥스-4-이노익산 메틸 에스테르(185 mg, 0.641 mmol)를 사용하여 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 하여, 실시예 F1에 기재된 조건 하에서 오일로서 수득하였다(75 mg, 43% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.31 - 7.23 (m, 2H), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 4.12 - 3.99 (m, 2H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.72 - 1.60 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
13C NMR (75 MHz, cdcl3) δ 176.84, 157.98, 132.73, 128.44, 116.16, 80.40, 79.66, 79.10, 43.41, 33.28, 26.21, 9.75, 3.81.
MS (ESI+): m/z = 397.1 [M+Na]+. MS　(ESI-): m/z = 309.1 [M+Cl]-.
실시예 F18: (3S)-3-{4-[(2E)-헥스-2-엔-1-일옥시]페닐}헥스-4-이노익산
Figure pct00113
표제의 생성물을 실시예 24에서 수득한 (3S)-3-{4-[(2E)-헥스-2-엔-1-일옥시]-페닐}헥스-4-이노익산 메틸 에스테르(240 mg, 0.799 mmol)를 사용하여 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 하여, 실시예 F1에 기재된 조건 하에서 무정형 고체로서 수득하였다(149 mg, 65% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.31 - 7.24 (m, 2H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 5.89 - 5.77 (m, 1H), 5.74 - 5.62 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 5.8, 1.0 Hz, 2H), 4.04 (ddd, J = 8.7, 6.6, 2.4 Hz, 1H), 2.75 (qd, J = 15.6, 7.6 Hz, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.50 - 1.36 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.17, 157.98, 135.67, 133.06, 128.41, 125.03, 114.99, 79.57, 79.16, 69.03, 43.44, 34.54, 33.27, 22.27, 13.81, 3.80.
MS (ESI+): m/z = 309.1 [M+Na]+. MS　(ESI-): m/z = 321.1 [M+Cl]-.
실시예 F19: (3S)-3-{4-[(2E,4E)-헥사-2,4-디엔-1-일옥시]페닐}헥스-4-이노익산
Figure pct00114
표제의 생성물을 실시예 26에서 수득한 (3S)-3-{4-[(2E,4E)-헥사-2,4-디엔-1-일옥시]페닐}-헥스-4-이노익산 메틸 에스테르(6.44 g, 21.6 mmol)를 사용하여 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 하여, 실시예 F1에 기재된 조건 하에서 고체로서 수득하였다(3.3 g, 54% 수율).
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.35 - 7.21 (m, 2H), 6.94 - 6.78 (m, 2H), 6.31 (dd, J = 15.2, 10.6 Hz, 1H), 6.08 (ddd, J = 14.7, 10.5, 1.4 Hz, 1H), 5.86 - 5.65 (m, 2H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.10 - 3.97 (m, 1H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.77 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 176.87, 157.95, 133.93, 133.17, 130.87, 130.77, 128.45, 125.09, 115.03, 79.58, 79.19, 68.67, 43.40, 33.30, 18.24, 3.79.
MS (ESI+): m/z = 307.1 [M+Na]+. MS　(ESI-): m/z = 319.1 [M+Cl]-.
실시예 F20: (3S)-3-[4-(펜트-4-엔-1-일옥시)페닐]헥스-4-이노익산
Figure pct00115
표제의 생성물을 실시예 E25에서 수득한 (3S)-3-[4-(펜트-4-엔-1-일옥시)페닐]헥스-4-이노익산 메틸 에스테르(250 mg, 0.783 mmol)를 사용하여 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 하여, 실시예 F1에 기재된 조건 하에서 무정형 고체로서 수득하였다(191 mg, 80% 수율).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 176.49, 158.26, 137.94, 133.01, 128.42, 115.30, 114.74, 79.65, 79.07, 67.32, 43.38, 33.28, 30.24, 28.56, 3.79.
MS (ESI+): m/z = 295.1 [M+Na]+. MS　(ESI-): m/z = 307.1 [M+Cl]-.
실시예 F21: (3S)-3-[4-(펜트-3-인-1-일옥시)페닐]헥스-4-이노익산
Figure pct00116
표제의 생성물을 실시예 E22에서 수득한 (3S)-3-[4-(펜트-3-인-1-일옥시)페닐]-헥스-4-이노익산 메틸 에스테르(90 mg, 0.317 mmol)를 사용하여 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 하여, 실시예 F1에 기재된 조건 하에서 무정형 고체로서 수득하였다(25 mg, 29% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 3H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 2.60 (td, J = 7.2, 2.7 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.79 (t, J = 2.5 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 176.64, 157.83, 133.41, 128.50, 114.95, 79.57, 79.21, 77.47, 75.18, 66.85, 43.34, 33.32, 19.95, 3.78, 3.64.
MS (ESI+): m/z = 293.1 [M+Na]+. MS　(ESI-): m/z = 305.1 [M+Cl]-.
실시예 F22: (3S)-3-[4-(펜트-2-인-1-일옥시)페닐]헥스-4-이노익산
Figure pct00117
표제의 생성물을 실시예 E23에서 수득한 (3S)-3-[4-(펜트-2-인-1-일옥시)페닐]헥스-4-이노익산 메틸 에스테르(130 mg, 0.458 mmol)를 사용하여 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 하여, 실시예 F1에 기재된 조건 하에서 고체로서 수득하였다(70 mg, 60% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.34 - 7.27 (m, 2H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 4.64 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 4.05 (ddd, J = 8.6, 6.6, 2.4 Hz, 1H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 2.23 (qt, J = 7.4, 2.1 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.27, 157.12, 133.62, 128.41, 115.13, 89.66, 79.49, 79.23, 74.32, 56.68, 43.42, 33.26, 13.72, 12.63, 3.78.
MS (ESI+): m/z = 293.1 [M+Na]+. MS　(ESI-): m/z = 305.1 [M+Cl]-.
실시예 F23: (3R/S)-3-[4-(3-메틸부톡시)페닐]헥스-4-이노익산
Figure pct00118
표제의 생성물을 실시예 E39에서 수득한 (3R/S)-3-[4-(3-메틸부톡시)페닐]헥스-4-이노익산 3-메틸부틸 에스테르(327 mg, 0.949 mmol)를 사용하여 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 하여, 실시예 F1에 기재된 조건 하에서 고체로서 수득하였다(210 mg, 라세미체, 81% 수율). 스펙트럼 분석은 실시예 F24것과 동일한 것이다.
실시예 F24: (3S)-3-[4-(3-메틸부톡시)페닐]헥스-4-이노익산
Figure pct00119
표제의 생성물을 실시예 E4에서 수득한 (3S)-3-[4-(3-메틸부톡시)페닐]헥스-4-이노익산 메틸 에스테르(2.47 g, 8.56 mmol)를 사용하여 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 하여, 실시예 F1에 기재된 조건 하에서 결정성 고체로서 수득하였다(1.8 g, 77% 수율). 녹는점: 26.4-27.1℃, n-펜탄으로부터 재결정한 후.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.13 - 4.00 (m, 1H), 3.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.97 - 1.74 (m, 1H), 1.66 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.44, 158.35, 132.84, 128.40, 114.72, 79.61, 79.11, 66.50, 43.47, 38.13, 33.25, 25.17, 22.71, 3.79.
MS (ESI+): m/z = 297.1 [M+Na]+, 571.3 [2M+Na]+. MS　(ESI-): m/z = 309.1 [M+Cl]-, 547.3 [2M-H]-.
실시예 F25: (3S)-3-[4-(2-에틸부톡시)페닐]헥스-4-이노익산
Figure pct00120
표제의 생성물을 실시예 E9에서 수득한 (3S)-3-[4-(2-에틸부톡시)페닐]헥스-4-이노익산 메틸 에스테르(350 mg, 1.15 mmol)를 사용하여 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 하여, 실시예 F1에 기재된 조건 하에서 오일로서 수득하였다(290 mg, 87% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.32 - 7.23 (m, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.82 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.71- 1.58 (m, 1H), 1.55 - 1.36 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 176.92, 158.64, 132.77, 128.39, 114.75, 79.65, 79.10, 70.28, 43.40, 41.04, 33.29, 23.51, 11.27, 3.81.
MS (ESI+): m/z = 311.2 [M+Na]+. MS　(ESI-): m/z = 323.1 [M+Cl]-.
실시예 F26: (3R/S)-3-[4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]헥스-4-이노익산
Figure pct00121
실시예 I26에서 수득된 2-[(1R/S)-1-[4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]부트-2-인-1-일]프로판디오익산(730 mg, 2.29 mmol)을 40 ml의 톨루엔 중에 용해시키고, 18시간 동안 교반하면서 100℃에서 가열하였다. 증발 후, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔 60, 230 - 400 메시, 용리액: 헵탄- 에틸 아세테이트 구배 5:1 내지 1:1)에 의해 정제하였고, 무색 왁스로서 195 mg의 생성물을 수득하였다(30% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.34 - 7.22 (m 2H), 6.90 - 6.80 (m, 2H), 4.10 - 3.98 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.30, 158.87, 132.76, 128.37, 114.75, 79.65, 79.08, 78.04, 43.43, 33.28, 32.01, 26.75, 3.80.
MS (ESI+): m/z = 297.2 [M+Na]+, 571.3 [2M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 273.1 [M-H]-, 309.1 [M+Cl]-, 547.3 [2M-H]-.
실시예 F27: (3S)-3-[4-(3,3-디메틸부톡시)페닐]헥스-4-이노익산
Figure pct00122
표제의 생성물을 실시예 E30에서 수득한 (3S)-3-[4-(3,3-디메틸부톡시)페닐]헥스-4-이노익산 메틸 에스테르(120　mg, 0.397 mmol)를 사용하여 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 하여, 실시예 F1에 기재된 조건 하에서 오일로서 수득하였다(60 mg, 53% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.34 - 7.23 (m, 2H), 6.92 - 6.80 (m, 2H), 4.09 - 3.95 (m, 1H), 4.00 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.71 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 0.98 (s, 9H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 176.94, 158.31, 132.87, 128.43, 114.77, 79.64, 79.13, 65.51, 43.42, 42.55, 33.31, 29.94, 29.89, 3.79.
MS (ESI+): m/z = 311.2 [M+Na]+. MS　(ESI-): m/z = 323.1 [M+Cl]-.
실시예 F28: (3S)-3-{4-[(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시]페닐}헥스-4-이노익산
Figure pct00123
표제의 생성물을 실시예 E5에서 수득한 (3S)-3-{4-[(3-메틸부트-2-엔-1-일)-옥시]페닐}헥스-4-이노익산 메틸 에스테르(3.93　g, 13.7 mmol)를 사용하여 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 하여, 실시예 F1에 기재된 조건 하에서 결정형 고체로서 수득하였다(1.65 g, 44% 수율). 녹는점: 52.1-53.1℃, n-펜탄의 재결정화 후.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.33 - 7.26 (m, 2H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 5.55 - 5.42 (m, 1H), 4.49 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.10 - 3.98 (m, 1H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.73 (s, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 176.49, 158.16, 138.19, 133.06, 128.43, 119.93, 114.96, 79.66, 79.14, 65.00, 43.37, 33.34, 25.93, 18.31, 3.77.
MS (ESI+): m/z = 295.1 [M+Na]+, 567.2 [2M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 307.1 [M+Cl]-.
실시예 F29: (3R)-3-{4-[(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시]페닐}헥스-4-이노익산
Figure pct00124
표제의 생성물을 실시예 E6에서 수득한 (3R)-3-{4-[(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시]페닐}헥스-4-이노익산 메틸 에스테르(300　mg, 1.05 mmol)를 사용하여 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 하여, 실시예 F1에 기재된 조건 하에서 고체로서 수득하였다(198 mg, 69% 수율). 스펙트럼 분석은 실시예 F28것과 동일한 것이다.
실시예 F30: (3S)-3-{4-[(3-메틸부트-3-엔-1-일)옥시]페닐}헥스-4-이노익산
Figure pct00125
표제의 생성물을 실시예 E32에서 수득한 (3S)-3-{4-[(3-메틸부트-3-엔-1-일)옥시]페닐}헥스-4-이노익산 메틸 에스테르(370　mg, 1.29 mmol)를 사용하여 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 하여, 실시예 F1에 기재된 조건 하에서 오일로서 수득하였다(275 mg, 78% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.32 - 7.25 (m, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 4.86 - 4.75 (m, 2H), 4.06 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.81 - 1.78 (m, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.18, 158.15, 142.33, 133.10, 128.44, 114.85, 112.10, 79.60, 79.15, 66.68, 43.44, 37.34, 33.29, 22.96, 3.79.
MS (ESI+): m/z = 295.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 307.1 [M+Cl]-.
실시예 F31: (3R)-3-{2-플루오로-4-[(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시]페닐}헥스-4-이노익산
Figure pct00126
표제의 생성물을 실시예 E7에서 수득한 (3R)-3-{2-플루오로-4-[(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시]페닐}헥스-4-이노익산 메틸 에스테르(32　mg, 0.105 mmol)를 사용하여 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 하여, 실시예 F1에 기재된 조건 하에서 오일로서 수득하였다(25 mg, 80% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.41 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 12.2, 2.5 Hz, 1H), 5.52 - 5.41 (m, 1H), 4.47 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.31 (ddd, J = 8.6, 6.2, 2.4 Hz, 1H), 2.84 - 2.68 (m, 2H), 1.84 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.74 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ: -121.21 (dd, J = 12.2, 9.0 Hz).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 176.98, 160.50 (d, J C-F = 244.5 Hz), 159.43 (d, J C-F = 10.9 Hz), 138.79, 129.72 (d, J C-F = 5.9 Hz), 119.45 (d, J C-F = 14.3 Hz), 119.31, 110.81 (d, J C-F = 2.8 Hz), 102.43 (d, J C-F = 25.1 Hz), 79.15, 78.33, 65.25, 41.62, 27.39, 27.37 (d, J C-F = 2.7 Hz), 18.33, 3.77.
MS (ESI+): m/z = 313.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 325.1 [M+Cl]-.
실시예 F32: (3S)-3-{2-플루오로-4-[(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시]페닐}헥스-4-이노익산
Figure pct00127
표제의 생성물을 실시예 E8에서 수득한 (3S)-3-{2-플루오로-4-[(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시]-페닐}헥스-4-이노익산 메틸 에스테르(44　mg, 0.145 mmol)를 사용하여 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 하여, 실시예 F1에 기재된 조건 하에서 오일로서 수득하였다(32 mg, 78% 수율). 스펙트럼 분석은 실시예 F31것과 동일한 것이다.
실시예 F33: (3S)-3-{4-[(2,3-디메틸부트-2-엔-1-일)옥시]페닐}헥스-4-이노익산
Figure pct00128
표제의 생성물을 실시예 E21에서 수득한 (3S)-3-{4-[(2,3-디메틸부트-2-엔-1-일)옥시]페닐}헥스-4-이노익산 메틸 에스테르(1.0　g, 3.33 mmol)를 사용하여 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 하여, 실시예 F1에 기재된 조건 하에서 오일로서 수득하였다(766 mg, 80% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.36 - 7.22 (m, 2H), 6.91 - 6.80 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.14 - 3.94 (m, 1H), 2.75 (qd, J = 15.6, 7.5 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.77 (s, 6H), 1.74 (s, 3H).
3C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 176.28, 158.64, 133.07, 131.04, 128.41, 124.16, 115.07, 79.72, 79.14, 69.49, 43.35, 33.40, 21.09, 20.37, 16.79, 3.74.
MS (ESI+): m/z = 309.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 321.1 [M+Cl]-.
실시예 F34: (3S)-3-(4-{[(2E)-4-메틸펜타-2,4-디엔-1-일]옥시}페닐)헥스-4-이노익산
Figure pct00129
표제의 생성물을 실시예 E36에서 수득한 3S)-3-(4-{[(2E)-4-메틸펜타-2,4-디엔-1-일]옥시}-페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르(2.11 g, 7.07 mmol)를 사용하여 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 하여, 실시예 F1에 기재된 조건 하에서 결정으로서 수득하였다(1.15 g, 57% 수율). 녹는점: 94.7-95.7℃ n-헥산의 재결정화 후.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.32 - 7.26 (m, 2H), 6.95 - 6.82 (m, 2H), 6.45 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.93 - 5.76 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.57 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 5.1, 3.2 Hz, 1H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.30, 157.94, 141.34, 136.11, 133.26, 128.48, 124.50, 117.56, 115.00, 79.56, 79.20, 68.80, 43.44, 33.28, 18.60, 3.76.
MS (ESI+): m/z = 307.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 319.1 [M+Cl]-.
실시예 F35: (3S)-3-{4-[(2R/S)-2-메틸부톡시]페닐}헥스-4-이노익산
Figure pct00130
표제의 생성물을 실시예 E13에서 수득한 (3S)-3-{4-[(2R/S)-2-메틸부톡시]페닐}헥스-4-이노익산 메틸 에스테르(250　mg, 0.867 mmol)를 사용하여 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 하여, 실시예 F1에 기재된 조건 하에서 오일로서 수득하였다(156 mg, 66% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.31 - 7.24 (m, 2H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 4.10 - 3.99 (m, 1H), 3.75 (ddd, J = 26.8, 9.0, 6.3 Hz, 2H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.92 - 1.77 (m, 1H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.64 - 1.48 (m, 1H), 1.33 - 1.17 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.13, 158.56, 132.80, 128.40, 114.76, 79.63, 79.10, 73.05, 43.43, 34.85, 33.28, 26.28, 16.68, 11.45, 3.80.
MS (ESI+): m/z = 297.1 [M+Na]+, 313.1 [M+K]+, 571.3 [2M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 273.1 [M-H]-, 309.1 [M+Cl]-, 547.3 [2M-H]-.
실시예 F36: (3S)-3-{4-[(2S)-2-메틸부톡시]페닐}헥스-4-이노익산
Figure pct00131
표제의 생성물을 실시예 E14에서 수득한 (3S)-3-{4-[(2S)-2-메틸부톡시]페닐}헥스-4-이노익산 메틸 에스테르(130　mg, 0.451 mmol)를 사용하여 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 하여, 실시예 F1에 기재된 조건 하에서 오일로서 수득하였다(93 mg, 75% 수율). 스펙트럼 분석은 실시예 F35것과 동일한 것이다.
실시예 F37: (3S)-3-{4-[(2R/S)-2,3-디메틸부톡시]페닐}헥스-4-이노익산
Figure pct00132
표제의 생성물을 실시예 E31에서 수득한 (3S)-3-{4-[(2R/S)-2,3-디메틸부톡시]페닐}헥스-4-이노익산 메틸 에스테르(1200　mg, 3.97 mmol)를 사용하여 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 하여, 실시예 F1에 기재된 조건 하에서 오일로서 수득하였다(923 mg, 81% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.25 (m, 2H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 4.04 (ddq, J = 8.9, 4.7, 2.3 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 0.95 (dd, J = 6.6, 2.0 Hz, 6H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 177.19, 158.57, 132.83, 128.40, 114.79, 79.65, 79.10, 71.72, 43.44, 38.80, 33.30, 29.44, 20.63, 18.38, 13.22, 3.79.
MS (ESI+): m/z = 311.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 323.1 [M+Cl]-
실시예 F38: (3S)-3-(4-{[(3R/S)-3-메틸펜틸]옥시}페닐)헥스-4-이노익산
Figure pct00133
표제의 생성물을 실시예 E28에서 수득한 (3S)-3-(4-{[(3R/S)-3-메틸펜틸]옥시}페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르(300　mg, 0.992 mmol)를 사용하여 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 하여, 실시예 F1에 기재된 조건 하에서 오일로서 수득하였다(228 mg, 80% 수율).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 176.84, 158.37, 132.87, 128.41, 114.74, 79.64, 79.10, 66.50, 43.41, 35.96, 33.29, 31.54, 29.65, 19.27, 11.40, 3.80.
MS (ESI+): m/z = 311.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 323.1 [M+Cl]-
실시예 F39: (3S)-3-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]헥스-4-이노익산
Figure pct00134
표제의 생성물을 실시예 E10에서 수득한 (3S)-3-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]헥스-4-이노익산 메틸 에스테르(300　mg, 0.914 mmol)를 사용하여 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 하여, 실시예 F1에 기재된 조건 하에서 고체로서 수득하였다(203 mg, 71% 수율).
MS (ESI+): m/z = 337.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 349.1 [M+Cl]-.
실시예 F40: (3S)-3-{4-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)옥시]페닐}헥스-4-이노익산
Figure pct00135
표제의 생성물을 실시예 E11에서 수득한 (3S)-3-{4-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)옥시]페닐}헥스-4-이노익산 메틸 에스테르(450　mg, 1.314 mmol)를 사용하여 다른 시약 및 용매를 적절한 비율로 하여, 실시예 F1에 기재된 조건 하에서 무정형 고체로서 수득하였다(380 mg, 88% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.11 - 4.00 (m, 1H), 3.96 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 2.26 - 2.06 (m, 2H), 1.83 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.93 - 1.67 (m, 4H).
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ: -66.36 (t, J = 10.9 Hz).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.10, 158.06, 133.24, 128.51, 127.24 (q, J C-F = 274.5 Hz), 114.70, 79.54, 79.20, 67.30, 43.40, 33.46 (q, J C-F = 27.5 Hz), 33.27, 28.45, 19.05 (q, J C-F = 3.1 Hz), 3.79.
MS (ESI+): m/z = 351.1 [M+Na]+, 367.1 [M+K]+. MS (ESI-): m/z = 327.1 [M-H]-, 363.1 [M+Cl]-, 655.2 [2M-H]-.
실시예 S1: (3S)-3-{4-[(2,3-디메틸부트-2-엔-1-일)옥시]페닐}헥스-4-이노익산 칼슘 염
Figure pct00136
정상 조건 하에서 오일로서 실시예 F33에서 수득된 (3S)-3-{4-[(2,3-디메틸부트-2-엔-1-일)옥시]페닐}헥스-4-이노익산(3.52 g, 12.3 mmol)을 수산화리튬 일수화물 (0.54 g, 12.9 mmol)을 첨가하여 교반하면서 실온에서 물(49 ml) 중에 용해시켰다. 이와 같이 형성된 리튬 염 용액을 15℃로 냉각시키고, 14 ml의 물 중 차가운 (0℃) 염화칼슘 용액 (0.72 g, 6.51 mmol)을 격렬히 교반하면서 첨가하였다. 침전 된 고체를 여과-제거하고, 빙-냉수(ice-cold water)로 세척하였고 감압 하에서 건조시켰다. 무색 고체는 220 - 240℃의 범위에서 분해되면서 용융되어 정량적으로 얻어졌다(3.179 g).
실시예 S2: (3S)-3-{4-[(2,3-디메틸부트-2-엔-1-일)옥시]페닐}헥스-4-이노익산 3차-부틸암모늄 염
Figure pct00137
정상 조건 하에서 오일로서 실시예 F33에서 수득된 (3S)-3-{4-[(2,3-디메틸부트-2-엔-1-일)옥시]페닐}헥스-4-이노익산(300 mg, 1.05 mmol)을 톨루엔 (5 ml) 중에 용해시키고, 5　ml의 아세톤 중 3차-부틸아민 (0.111 ml, 1.05 mmol) 용액을 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 얻어진 고체를 18시간 동안 완전 성형(시즈닝: seasoning)한 후, 글라스 프릿(glass frit) 상에서 여과-제거하고, 톨루엔-아세톤 1:1 혼합물 및 n-펜탄으로 세척하였고, 감압 하에서 건조시켰다. 표제의 염은 151.6-152.9℃ 범위의 녹는점(분해)을 갖는 무색 결정으로서 수득되었다(321 mg 85% 수율).
실시예 S3: (3S)-3-{4-[(2,3-디메틸부트-2-엔-1-일)옥시]페닐}헥스-4-이노익산, (1R,2S)-1-아미노-2-인다놀과의 염
Figure pct00138
정상 조건 하에서 오일로서 실시예 F33에서 수득된 (3S)-3-{4-[(2,3-디메틸부트-2-엔-1-일)옥시]페닐}헥스-4-이노익산(300 mg, 1.05 mmol)을 아세토니트릴 (10 ml) 중에 용해시키고, 5 ml의 아세토니트릴 중의 (1R,2S)-1-아미노-2-인다놀 (150 mg, 0.985 mmol)의 따뜻한 용액을 교반하면서 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 반응 혼합물이 실온에 도달함에 따라, 고체가 형성되어 글라스 프릿 상에서 여과-제거되었고, 차가운 아세토니트릴 및 n-펜탄으로 세척하였고, 감압 하에서 건조시켰다. 표제의 염은 137.8 - 139.1℃ 범위의 녹는점(분해)을 갖는 무색 결정으로서 수득되었다(252 mg 55% 수율).
화합물의 생물학적 활성
실험 B1: 수용체 활성화의 분석 - 칼슘 이온 농도 측정.
GPR40 수용체의 활성화는 인간 GPR40 수용체 및 발광 단백질 에쿠오린(luminescent protein aequorin)(Perkin Elmer)을 과발현하는 시판되는 CHO-K1 세포주에서 수행되었으며, 이들의 발광은 칼슘 이온 결합 시 현저하게 증가한다. 세포들을 2x106의 양으로 통과시킨 후 수집하였고, 0.015% BSA 및 5μM의 코엘렌테라진(coelenterazine)(Promega) - 생물발광 반응에 필요한 에쿠오린 보결분자단(aequorin prostetic group) - 을 첨가하여 HBSS 용액 (GIBCO) 중에서 3시간 동안 배양하였다. 세포들을 5x103 세포/웰의 양으로 멀티-웰 플레이트의 웰에 분배하였고(디스펜서를 이용함), 0.01-10 uM의 농도 범위에서 반응 완충액(HBSS) 중 2x 농축된 테스트 화합물의 제조 용액과 함께 루미노미터의 측정 챔버에 배치하였다. 측정의 결과로서, 시간 곡선에서의 발광 변화가 얻어졌으며, 이의 적분(integration)으로 세포 기질(cytosol)로 방출된 칼슘 이온의 상대적인 양을 계산할 수 있었다. 수용체를 강하게 활성화시키는 화합물은 다량의 칼슘 이온을 세포 기질로 유출하고 높은 세포 발광을 야기한다. 얻어진 결과들로부터 플로팅된 곡선은 EC50 값을 측정하도록 하였다. 각 화합물에 대한 테스트 결과는 알파-리놀렌산 (양성 대조군)에 의한 실험 시스템의 활성화 백분율로 표시되었다.
따라서, 측정된 EC50 값에 기초하여, 본 발명의 테스트된 화합물 및 기준 화합물은, 예컨대 표 2에 제시된 것과의 예시와 같이 직접 비교가 가능하였다.
Figure pct00139
반복적으로 수행된 실험 B1의 가변적인 환경 조건으로 인하여 기준 화합물을 지속적으로 표로 나타내는 것을 피하기 위해, 본 발명의 화합물의 활성화은 하기 식에 따라 %PTAK-875 값으로 나타내었다:
Figure pct00140
상기 식은 기준 화합물 TAK-875(파시글리팜, 화합물 R1)와 관련하여 본 발명의 화합물의 활성의 향상 또는 감소를 백분율로 나타낸다.
하기 표 3은 본 발명의 화합물에 대해 수득된 %PTAK-875 값을 나타내며, 여기서 기호 (A), (B), (C), (D), (E)는 하기 범위의 %PTAK-875 값과 관련된다:
(A): > 120% PTAK-875
(B): 81-120% PTAK-875
(C): 51-80% PTAK-875
(D): 21-50% PTAK-875
(E): < 20% PTAK-875
표 3은 또한 백분율로 표현된 기준 화합물 TAK-875 (파시글리팜, 화합물 R1)와 관련하여 본 발명의 화합물의 분자량 감소(몰 중량 변화, DMW)를 나타낸다.
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
실험 B2: 마우스 인슐린종 세포(mouse insulinoma cells)(MIN6)에서 글루코스 의존적 인슐린 방출.
MIN6(마우스 인슐린종) 세포를 5x105/웰로 PDL(폴리-D-리신)으로 덮인 플레이트에 시딩하고(seeded) 48시간 동안 배양하였다. 48시간 후, 세포를 KRBH 완충액(119 mM NaCl, 4.7 mM KCl, 1.2 mM KH2PO4, 1.16 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 2.5 mM CaCl2, 25.5 mM NaHCO3, 0,1% BSA, pH 7.4)으로 2회 세척하였고, 글루코스 세포 내 농도를 낮추기 위해 2mM 글루코스를 2시간 동안 첨가하면서 KRBH 완충액에서 배양하였다. 테스트된 화합물을 20 mM 글루코스를 첨가하여 KRBH 완충액 중 10-40 uM의 농도로 희석한 후, 세포에 첨가하고 1시간 동안 배양하여 인슐린 방출을 유도하였다. 음성 대조군은 2 mM 글루코스를 첨가한 KRBH 완충액이었다. 방출된 인슐린의 농도는 ELISA 테스트(Mercodia)를 사용하여 측정되었다. 실험 결과는 표 4에 제시되어 있다.
표 4는 본 발명의 대표적인 화합물에 대한 MIN6인슐린 @10uM 값을 나타낸다. MIN6인슐린 @10uM 값은 10 uM의 테스트된 화합물의 첨가 후 대조군 실험과 관련하여 다수의 인슐린 유출 증가이다.
Figure pct00149
실험 B3: 래트에 대한 생체 내(in vivo) 글루코스 부하 테스트.
생체 내 연구에서 화합물의 글루코스 저하 효과를 평가하기 위해, 글루코스 부하 테스트(glucose tolerance test: GTT)를 수행하였다. 이 연구는 8-10 주령의 체중이 약 250-300g인 찰스 리버(Charles River)의 수컷 비근교계(outbred) Wistar HAN Crl:WI (HAN) 래트에 대해 수행되었다. 래트를 12시간 동안 절식시켰다(물에는 자유롭게 접근하도록 함).
시점 t=0에서 동물에게 단일 용량의 화합물(위관(gastric tube)에 의해)을 즉시(t=0) 및 6시간 후 (t=6h) 복강 내(i.p.) 글루코스 볼러스(2 mg/kg)로 경구 투여 하였다. 시점 t=0(화합물의 경구 투여 및 복강 내 글루코스 투여 직전)에서, 꼬리 정맥으로부터의 0.25, 0.5, 1, 2, 2.5, 3, 6, 6.25, 7, 8, 및 9h의 혈액 샘플을 Accu-chek 글루코미터(Roche Diagnostics)를 사용하여 글루코스 수준을 측정하기 위한 각각의 동물로부터 수집하였고, 추가로 꼬리 정맥으로부터 t = 0.25, 0.5, 1, 2, 2.5, 및 3 h의 혈액 샘플을 ELISA 테스트(Mercodia)를 사용하여 인슐린 수준 측정을 위해 수집하였다.
테스트된 화합물을 5% DMSO/40% PEG300/55% PBS 비히클로 제조하였고, 10 mg/kg 체중의 용량으로 0.5 ml/100 g 체중의 부피로 투여하였다. 테스트된 화합물을 동물에 투여한 다음 4 시간 후에, 케이지에 표준 식이(standard diet)를 제공하였다. 혈액 내 글루코스 수준에 대한 AUC 값의 감소를 계산하였고 본 발명의 선택된 화합물에 대한 결과를 표 5에 제시하였다. GraphPad prism 소프트웨어를 사용하여 분석을 수행하였다.
Figure pct00150
Figure pct00151
실험 B4: 간에서의 담즙산 수송체 억제.
간에서의 담즙산 및 빌리루빈 수송체에 대한 대표적인 화합물의 효과를 평가하기 위하여, Solvo Biotechnology에서 억제 연구를 수행하였고, 그 결과를 저농도에서의 담즙산 수송체 억제를 포함하여 그의 간독성 특성으로 공지된 화합물 TAK-875와 비교하였다. 화합물은 10개의 수송체의 패널 상에서 테스트되었다: 소포 수송 억제 어세이(vesicular transport inhibition assay)에서의 BSEP, MRP2, MRP3, MRP4 및 섭취 수송 억제 어세이(uptake transporter inhibition assays)에서의 NTCP, OAT1, OAT2v1, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3.
인간 ABC 수송체를 과발현하는 포유동물 HEK293 세포로부터 단리된 막 소포(membrane vesicles)에 대하여 소포 수송 억제 어세이를 수행하였다. 테스트된 화합물을 각각의 테스트된 수송체에 대하여 소포 및 기질과 함께 배양하였다. 수송체에 의한 섭취와 소포로의 수동 확산을 구별하기 위하여 4 mM ATP 또는 AMP의 존재 하에 배양을 수행하였다. MRP2 및 MRP3의 경우, 2 mM 글루타티온의 존재 하에 반응을 수행하였다. 테스트된 화합물을 0.75 μl의 용매 (1%의 최종 배양 부피)에 용해된 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 37 ± 1℃에서 15분 동안 예비 배양하였다. 별도의 예비-배양된 백그라운드 대조군(background control)으로서 테스트 완충액 중에 25 μl의 12 mM MgATP (또는 12 mM AMP)를 첨가하여 반응을 개시하였다. 200　μl의 빙냉 세척 완충액을 첨가하였고 96-웰 여과 플레이트에 장착된 유리 섬유 필터에서 즉시 여과하여 반응을 퀀치하였다. 필터를 세척하였고(5 x 200 μl의 빙냉 세척 완충액) 건조시키고, 여과된 소포 내부의 기질의 양을 액체 섬광 계수법(liquid scintillation counting)에 의해 측정하였다.
수송체 섭취 억제 테스트를 각각의 수송체의 과발현된 포유동물 HEK293 세포에 대해 수행하였다. 세포를 37 ± 1℃에서 배양하였고 96-웰 조직 배양 플레이트 상에 1x105/웰로 시딩하였다. 실험 전에 기질을 제거하였고 세포를 100 μl의 각각의 완충액(OATP1B1의 경우 HK pH 7.4 및 NTCP, OAT1, OAT2v1, OATP1A2, 및 OATP1B3의 경우 HBSS pH 7.4)로 2회 세척하였다. 섭취 연구는 방사능으로 표지된 기질 및 테스트된 화합물 또는 용매를 함유하는 50 μl의 각각의 완충액 중의 37 ± 1℃에서 수행되었다. 유기 용매의 농도는 모든 웰들에서 동일하였고 1.5% (v/v)를 초과하지 않았다. 실험 후, 세포들을 100 μl의 빙냉의 각각의 완충액으로 2회 세척하였고 50 μl의 0.1M NaOH로 용해시켰다(lysed). 섬광 계수법 측정에 의해 방사성으로 표지된 기질의 수송을 측정하였다. 실험 결과를 표 6에 제시하였다.
Figure pct00152
*n.d.는 100 μM의 테스트된 화합물 수준까지의 각각의 수용체 억제의 부족을 의미한다.
실험 B5: 당뇨병 STZ-처리된 마우스에 대한 폰 프레이 테스트(von Frey test).
폰 프레이 테스트를 사용하여 당뇨병 동물(질환을 유발하기 위해 스트렙토 조신(streptozocine)으로 전처리된 수컷 알비노 스위스 마우스)에 대한 신경병증 테스트에서 촉각 이질통(tactile allodynia)(터치하는 경우 반응으로의 통증)에 대한 실시예 S1의 화합물의 영향을 평가하였다. 촉각 이질통은 플렉시블 필라멘트(flexible filament)가 장착된 전자 폰 프레이 장치(Bioseb)에 의해 평가되었다. 자극에 대한 반응은 마우스의 뒷발의 발바닥쪽에 증가하면서 가해지는 압력(0 내지 10g)을 사용하여 평가되었다. 자극에 대한 정상 반응이 보존된 기준의 건강한 마우스가 사용되었기 때문에 프레가발린(Pregabalin)은 대조군이었다. 실험 당일, 실험 조건들에 대한 습관화(habituation)를 위해 마우스를 와이어 메시 바닥이 있는 케이지에 1시간 동안 별도로 배치하였다. 습관화 기간 후에, 각 마우스를 각각의 측정 사이에 30초 간격으로 3회 교대로 처리하여 통증 민감성의 개시값(화합물 투여 전)을 얻었다. 이어서, 마우스를 실시예 S1의 화합물, 프레가발린 또는 비히클로 경구 투여하여 처리하였고 60분 후에 동물들을 다시 테스트하였다. 결과는 주어진 그룹(n=7-10)의 모든 마우스에 대한 평균값으로서 표 7에 제시되어 있다.
Figure pct00153

Claims (25)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염, 특히 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00154

    여기서,
    - R은 하기를 나타내고:
    포화 또는 불포화일 수 있는, 직쇄 또는 분지쇄의, 1차 또는 2차 비환식 하이드로카빌(acyclic hydrocarbyl) C3-C15 기, 또는
    포화 또는 불포화일 수 있는, 직쇄 또는 분지쇄의, 1차 또는 2차 비환식 하이드로카빌 C3-C15 기로서, 여기서 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 대체되는 것인, 기;
    - X는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    - *는 키랄 중심(chiral center)을 나타내고,
    단, 화학식 (I)은 3-(4-{[(2E,3Z)-2-프로필리덴펜트-3-엔-1-일]옥시}페닐)헥스-4-이노익산 및 (3R/S)-3-[4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐]헥스-4-이노익산을 제외한다.
  2. 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염, 특히 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00155

    여기서,
    - R은 하기를 나타내고:
    포화 또는 불포화일 수 있는, 직쇄 또는 분지쇄의, 1차 또는 2차 비환식 하이드로카빌 C4-C15 기, 또는
    포화 또는 불포화일 수 있는, 직쇄 또는 분지쇄의, 1차 또는 2차 비환식 하이드로카빌 C4-C15 기로서, 여기서 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 대체되는 것인, 기;
    - X는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    - *는 키랄 중심을 나타내고,
    단, 화학식 (I)은 3-(4-{[(2E,3Z)-2-프로필리덴펜트-3-엔-1-일]옥시}페닐)헥스-4-이노익산을 제외한다.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    R은 포화 또는 불포화일 수 있는, 직쇄 또는 분지쇄의 비환식 하이드로카빌 C4-C15 기, 특히 C4-C12 기를 나타내는, 화합물.
  4. 청구항 3에 있어서,
    R은 직쇄 포화 비환식 하이드로카빌 C4-C15 기, 특히 C4-C12 기를 나타내는, 화합물.
  5. 청구항 3에 있어서,
    R은 분지쇄 포화 비환식 하이드로카빌 C4-C15 기, 특히 C4-C12 기를 나타내는, 화합물.
  6. 청구항 3에 있어서,
    R은 직쇄 불포화 비환식 하이드로카빌 C4-C15 기, 특히 C4-C12 기를 나타내는, 화합물.
  7. 청구항 3에 있어서,
    R은 분지쇄 불포화 비환식 하이드로카빌 C4-C15 기, 특히 C4-C12 기를 나타내는, 화합물.
  8. 청구항 6 또는 청구항 7에 있어서,
    불포화 결합으로서의 불포화 비환식 하이드로카빌기가 이중 결합만을 포함하는, 화합물.
  9. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    R은 포화 또는 불포화일 수 있는, 직쇄 또는 분지쇄의, 1차 또는 2차 비환식 하이드로카빌 C4-C15 기, 특히 C4-C12 기를 나타내며, 여기서 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 대체되는 것인, 화합물.
  10. 청구항 9에 있어서,
    R은 직쇄 포화 비환식 하이드로카빌 C4-C15 기, 특히 C4-C12 기를 나타내는, 화합물.
  11. 청구항 9에 있어서,
    R은 분지쇄 포화 비환식 하이드로카빌 C4-C15 기, 특히 C4-C12 기를 나타내는, 화합물.
  12. 청구항 9에 있어서,
    R은 직쇄 불포화 비환식 하이드로카빌 C4-C15 기, 특히 C4-C12 기를 나타내는, 화합물.
  13. 청구항 9에 있어서,
    R은 분지쇄 불포화 비환식 하이드로카빌 C4-C15 기, 특히 C4-C12 기를 나타내는, 화합물.
  14. 청구항 12 또는 청구항 13에 있어서,
    불포화 결합으로서의 불포화 비환식 하이드로카빌기가 이중 결합만을 포함하는, 화합물.
  15. 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 수소 원자를 나타내는, 화합물.
  16. 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자를 나타내는, 화합물.
  17. 청구항 1 내지 청구항 16 중 어느 한 항에 있어서,
    동일한 탄소 원자에서 1개, 2개 또는 3개의 수소 원자가 1개, 2개 또는 3개의 불소 원자로 대체되어 각각 CH2F, CHF2 또는 CF3 기를 형성하는, 화합물.
  18. 청구항 1 내지 청구항 17 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물이 단일 거울상 이성질체(single enantiomer), 단일 부분입체 이성질체(single diastereoisomer), 라세미체(racemate) 또는 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물의 형태인, 화합물.
  19. 청구항 1 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물이 하기 구조식(structure) (Ia)를 갖는 단일 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 형태인, 화합물.
    Figure pct00156
  20. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    화합물이 (3S)-3-{4-[(2,3-디메틸부트-2-엔-1-일)옥시]페닐}헥스-4-이노익산 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  21. 청구항 1 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 (I)의 화합물로서, 약제(medicament)로서 사용하기 위한, 화합물.
  22. 청구항 1 내지 청구항 18 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  23. 필요로 하는 대상에서 GPR40에 의해 매개되는 질환의 치료 방법으로서, 상기 방법은 청구항 1 내지 청구항 18 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 상기 대상에 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 대상은 포유동물, 특히 인간인, 치료 방법.
  24. 청구항 21에 있어서,
    상기 질환이 II 형 당뇨병(type II diabetes)인, 치료 방법.
  25. 청구항 21에 있어서,
    상기 질환이 당뇨병성 신경병증(diabetic neuropathy)인, 치료 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112022006546A2 (pt) 2019-10-07 2022-08-30 Kallyope Inc Agonistas de gpr119
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Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004041266A1 (ja) 2002-11-08 2004-05-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited 受容体機能調節剤
EP1630152A4 (en) 2003-05-30 2009-09-23 Takeda Pharmaceutical CONNECTION WITH CONDENSED RING
BRPI0418148A (pt) 2003-12-25 2007-04-17 Takeda Pharmaceutical composto, prodroga de um composto, modulador da função do receptor gpr40, agente farmacêutico, uso de um composto e métodos de modificação de uma função do receptor gpr40 em um mamìfero, de profilaxia ou tratamento de diabetes em um mamìfero e de produção de um composto
KR20070004769A (ko) * 2004-02-27 2007-01-09 암젠 인코포레이션 대사 장애의 치료에 사용되는 화합물, 약제학적 조성물 및그 사용방법
JP4875978B2 (ja) 2004-03-15 2012-02-15 武田薬品工業株式会社 アミノフェニルプロパン酸誘導体
ES2428538T3 (es) 2004-05-28 2013-11-08 Eli Lilly And Company Antagonistas del receptor de glucagón, preparación y usos terapéuticos
CA2621949A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Amgen Inc. Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
ME00535B (me) 2006-06-27 2011-10-10 Takeda Pharmaceuticals Co Fuzionisana ciklična jedinjenja
EP2064193A1 (en) 2006-09-07 2009-06-03 Amgen, Inc Heterocyclic gpr40 modulators
US7750048B2 (en) 2006-11-15 2010-07-06 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists
CA2683751C (en) 2007-04-16 2013-01-08 Amgen Inc. Substituted biphenyl phenoxy-, thiophenyl- and aminophenylpropanoic acid gpr40 modulators
US20120172351A1 (en) 2009-06-09 2012-07-05 Nobuyuki Negoro Novel fused cyclic compound and use thereof
AR078522A1 (es) 2009-10-15 2011-11-16 Lilly Co Eli Compuesto de espiropiperidina, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para tratar diabetes y compuesto intermediario para su sintesis
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
AU2011281134B2 (en) 2010-07-23 2015-05-14 Connexios Life Sciences Pvt. Ltd. Agonists of GPR40
WO2012136221A1 (en) 2011-04-08 2012-10-11 Syddansk Universitet Ortho-fluoro substituted compounds for the treatment of metabolic diseases
AR087451A1 (es) 2011-08-17 2014-03-26 Lilly Co Eli Derivado de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina util para tratamiento de diabetes
CN104254525B (zh) 2012-02-24 2016-05-25 武田药品工业株式会社 芳环化合物
AU2013227266A1 (en) 2012-02-28 2014-10-02 Piramal Enterprises Limited Phenyl alkanoic acid derivatives as GPR agonists
BR112016013874A2 (pt) 2014-01-10 2017-08-08 Lilly Co Eli Fenil-triazolo-piridina, seus usos, seus processo de produção e seus intermediários, e composição farmacêutica
CA2960944C (en) * 2014-10-17 2019-09-10 Hyundai Pharm Co., Ltd. Use of 3-(4-(benzyloxy)phenyl)hex-4-inoic acid derivatives in combination with a secondary active ingredient for the treatment of metabolic diseases

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