JPH10204025A - 骨異常代謝の治療に有用なジエミナルカルボン酸およびそれらのエステルを含有する医薬製剤 - Google Patents

骨異常代謝の治療に有用なジエミナルカルボン酸およびそれらのエステルを含有する医薬製剤

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JPH10204025A
JPH10204025A JP9057104A JP5710497A JPH10204025A JP H10204025 A JPH10204025 A JP H10204025A JP 9057104 A JP9057104 A JP 9057104A JP 5710497 A JP5710497 A JP 5710497A JP H10204025 A JPH10204025 A JP H10204025A
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ethyl
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alkyl
boc
amino
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Marcello Allegretti
マルチエロ・アレグレツテイ
Marco Mantovanini
マルコ・マントバニーニ
Gianfranco Caselli
ジヤンフランコ・カセリ
Simonetta Fiorentino
シモネツタ・フイオレンテイノ
Gaetano Clavenna
ガエタノ・クラベナ
Carmelo A Gandolfi
カルメロ・エイ・ガンドルフイ
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Dompe SpA
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Dompe SpA
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 破骨細胞の過反応性に対して拮抗作用を有す
るジェミナルジカルボン酸誘導体の提供。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒa、Ｒb、Ф、ＢおよびＲは、特定の基であ
る］の化合物、およびその使用。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の構成】本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化５】
【０００３】｛式中、ＲaおよびＲbは、独立して、水
素、アルカリもしくはアルカリ土類金属カチオン、アン
モニウムもしくはＣ1−Ｃ10アルキルアンモニウムカチ
オン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシエチ
ル、アリル、ｐ−メトキシベンジル、アミノ−Ｃ2−Ｃ4
アルキルであり；Фは、ＹがＣＨ2、ＯもしくはＳであ
る式−（Ｙ）q−（ＣＨ2）rの基であり；Ｂは、２−プ
ロピル基；ｔｅｒｔ−ブチル基；場合により、ヒドロキ
シ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1
−Ｃ7アシルオキシ、塩素、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフ
ルオロメチル、イソブチルの群から選ばれる置換基によ
って、一、二もしくは三置換されたフェニル；α−、β
−、γ−ピリジル；Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル；α−も
しくはβ−ナフチル；６−ヒドロキシ−もしくは６−Ｃ
1−Ｃ4−アルコキシ−β−ナフチル；ｍ−ベンゾイルフ
ェニル；３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イ
ル；チエン−２−イル；１，３−ジチアン−２−イルも
しくは１，３−ジチアン−５−イル；１，３−ジオキサ
ン−５−イル；ピリミジン−２−イル；トリアジン−２
−イル；−（ＣＨ2）2−（ＯＣＨ2−ＣＨ2）tＨ；−
（ＣＨ2）2−（ＯＣＨ2−ＣＨ2）tＯＨ；式（ＩＩ）：
【０００４】
【化６】
【０００５】［式中、−Ｚ＜は、基Ｈ−Ｃ＜もしくは−
（ＣＨz）2−Ｎ＜であり、一方Ｘは、単結合（２個の炭
素原子間）、ＣＨ2、０，Ｓ，またはＲcが、水素、Ｃ1
−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ8−アシル、ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメトキシ
カルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル、
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、フェニル、ベ
ンジル、ベンズヒドリルであるＮＲcである］の複素環
であり；Ｒは、次のもの： − β−ピリジル；フル−２−イル；５−ジメチルアミ
ノメチル−フル−２−イル； − 先に定義されたフェニルのようなフェニル；フェノ
キシもしくはフェニルチオ； − ヒドロキシ、塩素、臭素、ヨウ素、（好ましくは臭
素）、Ｃ1−Ｃ7アシルオキシ、Ｃ1−Ｃ7スルホン酸基ま
たはＲdおよびＲeが、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ベンジルである式−Ｓ−
Ｃ（＝ＮＲd）−ＮＨＲeの基； − ４，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−イル−２−
チオ；３，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２
−イル−２−チオ； − 式（ＩＩＩ）：
【０００６】
【化７】
【０００７】［式中、− Ｒ1が水素であり、そしてＲ2
が、水素、Ｃ1−Ｃ7−アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキ
ルもしくはベンジルである場合、Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ
4−アルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯ
Ｃ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯ
Ｃ）、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、ＲdおよびＲeが先の定義のとおり
であり、そしてＹがＯもしくはＳである式ＲdＮ＝Ｃ
（ＹＲe）−もしくはＳ；ＲdＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）、Ｒd
ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）；−Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ2）−Ｎ
ＨＣＨ3の基の１つであり； − Ｒ1が水素である場合、Ｒ2およびＲ3は、それらが
結合している窒素原子と一緒になって、式（ＩＶ）：
【０００８】
【化８】
【０００９】（式中、ＸおよびＲcは先の定義のとおり
である）の５−もしくは６−員窒素複素環を形成でき； − Ｒ2が水素、Ｃ1−Ｃ4−アルキルである場合、Ｒ1お
よびＲ3は、それらが結合しているＮおよびＣ原子と一
緒になって、５−ないし７−員飽和窒素複素環を形成で
きる］の基；からなる群から選ばれ、ｍは、ゼロまたは
整数１〜３であり；ｎは、ゼロまたは整数１〜６であ
り；ｐは、整数２もしくは３であるが、好ましくは整数
２であり；ｑは、ゼロまたは整数１であり；ｒは、ゼロ
または整数１〜３であり；ｔは、整数１〜３である｝の
ジェミナルカルボン酸およびそれらのエステル、光学活
性形、すなわち鏡像異性体、ジアステレオマーおよびそ
れらの混合物、およびそれらの薬物学的に許容しうる塩
に関する。
【００１０】本発明は、また、式（Ｉ）の化合物、およ
びヒトおよび家畜に使用するためのそれらを含有する医
薬組成物の調製方法に関する。
【００１１】Ｃ1−Ｃ4アルキル基の例は、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、好ましくはメチル、エチル、ｔｅｒｔ
−ブチルである。
【００１２】アミノ−Ｃ2−Ｃ4−アルキルの例は、Ｃ2
−Ｃ4−アルキルが、エチル、プロピル、ブチルであ
り、そしてジアルキルアミノ残基が、ジメチル、ジエチ
ル、ピペリジン−１−イルであるジアルキルアミノ−Ｃ
2−Ｃ4−アルキル、好ましくはジメチルアミノエチルで
ある。
【００１３】Ｃ1−Ｃ4−アルコキシエチル基の例は、メ
トキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イ
ソプロポキシエチル、ブトキシエチル、ｔｅｒｔ−ブト
キシエチル；好ましくはエトキシエチルである。
【００１４】Ｃ1−Ｃ4−アルコキシフェニルの例は、フ
ェノールおよびポリフェノールのＣ1−Ｃ4−アルコキシ
エーテル、好ましくはｐ−メトキシフェニル、ｐ−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフ
ェニル、４−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシフェニ
ル、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、４−ヒド
ロキシ−３−メトキシフェニル、好ましくは３，４，５
−トリメトキシフェニルである。
【００１５】Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオフェニルの例は、
ｐ−メチルチオフェニル、ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルチオフ
ェニル、そして好ましくはｐ−メチルチオフェニルであ
る。Ｃ1−Ｃ7−アシルオキシの例は、ホルミル、アセチ
ルおよびベンゾイルである。
【００１６】６−Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ−β−ナフチル
の例は、６−ｔｅｒｔ−ブトキシおよび６−メトキシ、
好ましくは６−メトキシ−β−ナフチルである。
【００１７】Ｃ3-7シクロアルキルの例は、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
およびシクロヘプチル、好ましくはシクロヘキシルもし
くはシクロペンチルである。
【００１８】Ｃ1−Ｃ7−スルホン酸基の例は、メタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、好ましくはｐ−トルエ
ンスルホン酸基である。
【００１９】Ｃ1−Ｃ7アルキル基の例は、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘプチル、３，３−ジメチル−ブ
ト−２−イル、２，２−ジメチル−ペント−３−イル、
好ましくは３，３−ジメチル−ブト−２−イルである。
【００２０】式（ＩＶ）の複素環化合物の例は、ピロリ
ジン、ピペリジン、ピペラジン、４−置換ピペラジン、
モルホリン、チオモルホリン、アゼピン、オキシアゼピ
ン、、チアゼピン、好ましくはピロリジンおよびモルホ
リンである。
【００２１】好適なカチオンの例は、リチウム、ナトリ
ウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アンモニ
ウム、トリエチルアンモニウム、トロメタミンのカチオ
ンか、またはグリシン、リジン、バリン、ロイシン、イ
ソロイシン、システイン、メチオニンおよびアルギニン
のような１−アミノ酸のカチオンである。
【００２２】式（Ｉ）の化合物において、Ｃ1−Ｃ4−ア
ルコキシフェニルは、好ましくはメトキシフェニルであ
り、Ｃ1−Ｃ7−アシルオキシフェニルは、好ましくはホ
ルミルオキシフェニルもしくはアセトキシフェニルであ
り、Ｒ1は、好ましくは水素であり、基−ＮＲ2Ｒ3は、
好ましくはＮＨ2、メチルアミノ、エチルアミノ、イソ
プロピルアミノ、ジメチルアミノもしくはジエチルアミ
ノであるか；またはＲ2およびＲ3は、ピロリジン−１−
イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、
チオモルホリン−４−イル基か、または場合により、４
−ウレイド、４−メチル、４−フェニル、４−ベンジ
ル、４−ベンズヒドリルのように置換されているピペラ
ジン−１−イル−４基を形成する。
【００２３】式（Ｉ）の化合物のカルボン酸基が、非解
離であるかエステル化されている場合には、存在するす
べての塩基性基、すなわち存在するすべての１個の−Ｎ
Ｒ2Ｒ3およびアミノ−Ｃ2−Ｃ4アルキル基の各々は、無
毒な、薬物学的に許容しうる、酢酸、トリフルオロ酢
酸、ギ酸、プロピオン酸、フマール酸、マレイン酸、マ
ロン酸、安息香酸、サリチル酸、３，４，５−トリメト
キシ−安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、カンホスルホン酸、乳酸、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸、Ｒ−もしくはＳ−チアゾリジン−２−カルボン
酸、システイン、Ｎ−アセチル−システイン、カルボキ
シメチルシステインのような酸；またはリン酸、硫酸、
塩化水素酸および臭化水素酸のような無機酸により造塩
できる。
【００２４】式（Ｉ）の好適な化合物は、式中、 １）ＲaおよびＲbが、Ｃ1−Ｃ4アルキル、特に、エチ
ル、水素または先に定義されたカチオンであり； ２）Ｒが、先に定義された式（ＩＩＩ）の基、５−ジメ
チルアミノ−フル−２−イルもしくはβ−ピリジルであ
り； ３）ｎが、整数２〜５であり； ４）Фが、式−（ＣＨ2）1-3の基であり、そしてＢが、
シクロアルキルＣ3−Ｃ7、特に、シクロヘキシルであ
り； ５）Фが、酸素原子であり、そしてＢが、４−テトラヒ
ドロピラニルオキシであり； ６）Фが、式−（ＣＨ2）1-2−Ｏ−の基であり、そして
Ｂが、Ｃ1−Ｃ7アシルオキシ、特に、２−エトキシであ
り； ７）Фが、硫黄原子であり、そしてＢが、Ｃ3−Ｃ7シク
ロアルキル、特に、シクロヘキシルであり； ８）上記の点の２個以上の置換基の組み合わせ：の化合
物である。
【００２５】本発明の化合物の具体例は、４−（５−ジ
メチルアミノメチル−フル−２−イルメチルチオ）−２
−シクロヘキシルメチル−２−エトキシカルボニル−ブ
タン酸エチル；３−（３−ピリジル）−２−シクロヘキ
シルメチル−２−エトキシカルボニル−プロパン酸エチ
ル；５−ＢＯＣ−アミノ−２−（４−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）−２−エトキシカルボニル−ペンタン酸エ
チル；５−ＢＯＣ−アミノ−２−［２−（エトキシ）−
エチルオキシ］−２−エトキシカルボニル−ペンタン酸
エチル；５−ＢＯＣ−アミノ−２［（２−（エトキシ）
エチルオキシ］−２−カルボキシ−ペンタン酸およびそ
のリチウム塩；５−ＢＯＣ−アミノ−２−（４−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−２−カルボキシ−ペンタン酸
およびそのリチウム，トロメタミンおよびＬ−リジン
塩；５−ＢＯＣ−アミノ−２−（３−シクロヘキシルプ
ロピル）−２−エトキシカルボニル−ペンタン酸エチ
ル；４−ピロリジン−１−イル）−２−シクロヘキシル
メチル−２−エトキシカルボキシ−ブタン酸エチル；３
−（５−ジメチルアミノメチル−フル−２−イル）−２
−シクロヘキシルメチル−２−エトキシカルボニル−プ
ロパン酸エチル；５−アミノ−２−（４−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）−２−エトキシカルボニル−ペンタン
酸エチル；５−アミノ−２−［２−（エトキシ）−エチ
ルオキシ］−２−エトキシカルボニル−ペンタン酸エチ
ル；５−イソプロピルアミノ−２−シクロヘキシルメチ
ル−２−エトキシカルボニル−ペンタン酸エチル；硫酸
Ｎ−［（４，４−ジエトキシカルボニル），４−テトラ
ヒドロピラニルオキシ］−ブチルグアニジニウム；Ｎ−
［（４，４−ジエトキシカルボニル），４−シクロヘキ
シルチオ］，Ｎ’−エチル−シアノグアニジン；臭化Ｓ
−［（４，４−ジエトキシカルボニル），４−（２−
（２−エトキシ）エチル）］−ブチルイソチオウロニウ
ム：である。
【００２６】式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）
【００２７】
【化９】
【００２８】｛式中、Ｒ’aおよびＲ’bは、Ｃ1−Ｃ4−
アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシアルキル、アリル、ｐ
−メトキシベンジルであり、Фは、先に定義されたとお
りであり、そしてＢ’は、水素；２−プロピル；ｔｅｒ
ｔ−ブチル；場合により、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−
Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ7アシルオキシ、塩素、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、イソブチルの群か
ら選ばれる置換基によって、一、二および三置換された
フェニル；α−、β−、γ−ピリジル；Ｃ3−Ｃ7−シク
ロアルキル；フル−２−イル；α−、β−ナフチル；６
−Ｃ1−Ｃ7−アシルオキシ−および６−Ｃ1−Ｃ4−アル
コキシ−β−ナフチル；ｍ−ベンゾイルフェニル；３，
５−ジメチルイソオキサゾール−５−イル；チエン−２
−イル；１，３−ジチアン−２−イルおよび１，３−ジ
チアン−５−イル；１，３−ジオキサン−５−イル；ピ
リミジン−２−イル；トリアジン−２−イル；−（ＣＨ
2）2−（ＯＣＨ2−ＣＨ2）tＨおよび−（ＣＨ2）2−
（ＯＣＨ2−ＣＨ2）t−Ｏ−Ｃ1−Ｃ7アシル、式（Ｉ
Ｉ）［式中、Ｚが、Ｈ−Ｃ＜および−（ＣＨ2）2−Ｎ＜
の基から選ばれ、Ｘが、単結合（２個の炭素原子間）、
ＣＨ2、０，Ｓ，Ｒ’cが、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−
Ｃ8−アシル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯ
Ｃ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯ
Ｃ）、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、フェニル、ベンジル、ベンズヒド
リルであるＮ’Ｒcである］の複素環である｝のマロン
酸エステルのメチンＣ−Ｈにおける置換の方法を用いて
得られる。
【００２９】本方法は、式（ＶＩ）：
【００３０】
【化１０】
【００３１】｛式中、ｎは、先の定義のとおりであり、
そしてΨは、 − β−ピリジル； − 先に定義されたとおりのフェニル、アシルオキシフ
ェニル、フェノキシもしくはフェニルチオ； − ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ7−アシルオキシ； − 式（ＶＩＩ）：
【００３２】
【化１１】
【００３３】［式中、ｍは、先の定義のとおりであり、
そして； − Ｒ’1が水素であり、そしてＲ’2が、水素、Ｃ1−
Ｃ7−アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルもしくはベン
ジルである場合、Ｒ’3は、水素、Ｃ1−Ｃ4−アルキ
ル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フ
ルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジル
オキシカルボニルもしくはｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニルであり、 − Ｒ’1が水素である場合、Ｒ2およびＲ3は、それら
が結合している窒素原子と一緒になって、式（ＩＶ）：
【００３４】
【化１２】
【００３５】（式中、ＸおよびＲ’cは先の定義のとお
りである）の５−もしくは６−員窒素複素環を形成で
き； − Ｒ’2が水素、Ｃ1−Ｃ4−アルキルである場合、
Ｒ’1およびＲ’3は、それらが結合しているＮおよびＣ
原子と一緒になって、先の定義のとおり５−ないし７−
員飽和窒素複素環を形成できる］の基から選ばれ； − Ｗは、塩素、臭素、ヨウ素、またはメタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ト
リフルオロメタンスルホン酸のようなスルホン酸エステ
ルである｝の化合物を用いて、式（Ｖ）の化合物をアル
キル化して、式（Ｉａ）：
【００３６】
【化１３】
【００３７】［式中、Ｒ’a、Ｒ’b、Ψ、Ｂ’およびФ
は、先の定義のとおりである］の化合物を得ることを含
むが、これは、場合により、例えば、エステル交換反
応、存在するすべての保護基の切断、Ｎ−アルキル化ま
たはアシル化、Ｏ−アシル化またはメルカプタンおよび
それらの直鎖もしくは環式チオウレイドを生成すべきチ
オール基によるＯ−置換、遊離アミノ酸および／または
カルボン酸の造塩反応を通して、式（Ｉ）の化合物に変
換することもできる。例えば、式（Ｉａ）の化合物のジ
エステルは、それらのジェミナルジカルボン酸に加水分
解されるかまたは変換されて、塩もしくは遊離酸として
回収されるか、または適切なアルコールＲaＯＨもしく
はＲbＯＨもしくはそれらの混合物により再エステル化
することができる。式（Ｉａ）の化合物におけるΨが、
第一級および／または第二級アミノの保護基の残基であ
る場合には、その保護基の切断後、得られるアミンは、
調製的有機化学、および近年、例えば、C. R. Rasmusse
n, Synthesis 460, 1988; A. E. Miller et al., ibide
m, 777, 1986; C. A. Marianoff and al. J. Org. Che
m., 51, 1882, 1986; Org. Synth., 28, 89, 1948; E.
Schmidt et al., Ann, 621, 1, 1959; H. A. Staab, ib
idem, 657, 104, 1982; Monatsh. fur Chemie, 90,41,
1959; K. Ley, Ang. Chem., 78, 672, 1968; Helv. Act
a, 1716, 1966; J.Org. Chem., 30, 2465, 1965に記さ
れた既知の方法を用いて、対応するそれらのウレイド、
チオウレイド、イソチオウレイド、グアニジン、シアノ
グアニジンおよびＮ’−アルキル誘導体に変換できる。
同様にして、式（Ｉａ）の化合物におけるΨが、第一級
または第二級ヒドロキシの保護基の残基またはヒドロキ
シ基である場合には、これは、既知の方法を用いて、対
応するスルホン酸エステル（メタンスルホン酸、トリフ
ルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸）に転化できるか、あるいは適切なチ
オールとの反応によって、式（Ｉａ）［式中、Ｒが、基
−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲd）−ＮＨＲe、４，５−ジヒドロ−イ
ミダゾール−２−イル−２−チオ；３，４，５，６−テ
トラヒドロ−ピリミジン−２−イル−２−チオ、（Ｒd
およびＲeは先の定義のとおり）である］の化合物を生
成するであろう対応するハロゲン化、好ましくはヨウ化
または臭化アルキルに転化できる。
【００３８】式（Ｉａ）の化合物のジェミナルのジカル
ボン酸のエステルの加水分解は、好ましくは、Ｃ1−Ｃ3
アルコール中ＬｉＯＨのＬｉＯＨ水溶液により、温度範
囲室温〜−１０℃で、数時間〜４８時間で実施される。
好適な溶媒は、メタノールであり、そして反応は、塩基
の少なくとも２モル当量か、それのやや過剰量の存在下
で行われる。アリルエステルは、Ｐｄ−ホスフィンおよ
びアルカン酸アルカリ塩の存在下で除去できる。Ｒa，
Ｒbがヒドロキシである式（Ｉ）の化合物への式（Ｉ
ａ）の化合物の変換は、場合により存在する全保護基を
除去する前に、エステル基の加水分解によって実施でき
る。
【００３９】Ｒa，Ｒbがヒドロキシである式（Ｉ）の化
合物は、薬物学的に許容しうる無機または有機塩基を用
いる慣用の塩化方法によって、Ｒa，Ｒbが、その対立イ
オンである式（Ｉ）のその他の化合物に転化できる。特
に好適な有機塩基は、Ｌ−リジン、Ｌ−アルギニンおよ
びＬ−Ｎ’−メチル−アルギニンのような塩基性α−ア
ミノ酸、そしてトロメタミンおよびＤ−グルカミンのよ
うなアミノアルコールである。
【００４０】式（Ｖ）：
【００４１】
【化１４】
【００４２】のマロン酸ジエステルは、市販されている
化合物であるか、または既知の方法によって市販の製品
から調製することができる。
【００４３】かくして、ФがＳ原子である式（Ｖ）のマ
ロン酸エステルは、ＧがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくはＢ
ｒであるハロマロン酸ジエステルＲ’aＯ2Ｃ−（ＣＨ−
Ｇ）−ＣＯ2Ｒ’bを、適切な反応性メルカプタン、例え
ば（Ｂ’−Ｓ-Ｎａ+）を用いてチオール化するか、ある
いは、反応性マロン酸エステル、例えばＲ’aＯ2Ｃ−
（ＣＨ-Ｎａ+）−ＣＯ2Ｒ’bを、ＧaがＣｌまたはＢ
ｒ、好ましくはＢｒであり、Ｂ’、Ｒ’aおよびＲ’bが
先の定義のとおりであるハロゲン化スルフェニル（Ｂ’
−Ｓ+Ｇａ-）と反応させることによって、得ることがで
きる。
【００４４】これらの調製方法についてのより正確な表
示は、次の文献に見出だすことができる。
【００４５】ハロゲン化スルフエニルの使用：Brintzin
ger et al., Chem. Ber., 86, 557, 1953; Mattioda et
al., J. Med. Chem., 18, 553, 1975, Labushagne et
al., Tetrah. Lett., 3571(1976); ハロマロン酸エステ
ルおよびチオールの使用: Kaloustian et al., J. Ame
r. Chem. Soc., 98, 956, 1976; E. Juaristi et al.,
J. Org. Chem., 55, 33, 1990; J. Grossert et al.,
J. Chem. Soc. Comm., 20,1183, 1982; R. Aveta et a
l., Gazz. Chim. It., 116, 649, 1986; スルフアンの
使用: Labuschagne et al., J. Chem. Soc. Perk. Tran
s. I, 955, 1978;またはチオアセトイミドエステルハロ
水和物: H. Singh et al., Indian J. Chem. Sect. B,
21, 272, 1982 and 24, 131, 1985; エステルまたはp-
トルエンチオスルホン酸S-エステル: Hayashi et al.,
Chem. Pharm. Bull., 19, 1557, 1971。 なお、より特別には、ФがＯ原子である式（Ｖ）のマロ
ン酸ジエステルは、二量体Ｒｈ二酢酸の存在下で、Ｂ’
−ＯＨと式（ＶＩＩＩ）：
【００４６】
【化１５】
【００４７】のジアゾマロン酸エステルとの反応によっ
て調製される（Ｂ’、ＲaおよびＲbは先の定義のとお
り）。Ｏ−アルキル化技術は、カルボン酸α−ジアゾエ
ステルの場合には、Paulissen et al., Tetrah. Lett.,
2223 (1973)による記載の技術による。さもなくば、ま
た、その反応は、カルボン酸α−ジアゾエステルが関す
る限り、Ohno et al., Tetrah. Lett., 4005 (1979)に
よって記された方法により、シリカゲルの存在下で行わ
れる。
【００４８】式（Ｖ）のマロン酸ジエステルおよびその
調製に適切な方法は、なかんずく、本発明者らの名前で
ＷＯ 94/10127, ＰＣＴ/EP93/02941 (23.10.1993)に記
述されている。
【００４９】本発明の化合物は、骨粗鬆症および骨異常
代謝疾患の治療、悪性過カルシウム血症およびパジェッ
ト病の治療に使用することができる。
【００５０】骨組織の代謝異常症は、しばしば、骨質量
における損失を特徴とし、そしてそれらは、骨格鉱化作
用不能と不十分な骨格形成の両方に関係しており、その
病気は、また、それぞれ骨軟化症および骨粗鬆症の名の
下に知られている。骨組織は、活発な、継続的に形成さ
れる組織であって、その平衡関係は、それぞれ骨形成と
骨軟化の機能を誘導する細胞である骨芽細胞と破骨細胞
の機能的活動によって制御される、骨の新生と分解過程
の適当な調節に依存している。
【００５１】破骨細胞は、骨吸収に関与する主体である
と考えられる。骨吸収過程による小窩は、例えば、ウサ
ギ破骨細胞の酵素的に回収された第一級培養が、ウシの
失活された骨断片上で生長される場合に、観察される。
したがって、骨吸収過程が新生過程に優るいかなる破骨
細胞の過反応性病状においても、すべての機能亢進を阻
害しつつ破骨細胞の活動を維持できる薬物が、長い間関
心がもたれている。
【００５２】本発明の化合物は、Y. Su et al., Endocr
inology, 131, 1497, 1992によって記された方法に従っ
て、濃度スカラー範囲１０-12〜１０-6Ｍにおいて、イ
ン・ビトロで試験される場合、破骨細胞自体に及ぼす細
胞毒性なしに、骨小窩の形成の効果的な阻害を証明す
る。
【００５３】さらに、本発明の化合物は、卵巣摘除後の
メスマウスにおいて通常観察される骨吸収を阻害するの
に、皮下および経口の両投与後、イン・ビボでも効果的
である。使用された実験方法は、細部の変更はあるが、
R. Kitazava et al., (J. Clin. Inv., 94, 2397, 199
4)によって記述された方法である。治療を受けなかった
卵巣摘除された対照と比べられる脛骨および長骨の骨質
量におけるパーセント変化の最終評価のためには、適当
に変更した実験方法が、E.I.Barengolts et al., (Cali
f. Tissue Int., 52, 239, 1993)による記述の方法を参
照する。
【００５４】本発明の化合物の具体例は、 Ａ） ５−ＢＯＣ−アミノ−２−［２−（エトキシ）−
エトキシ］−２−カルボキシ−ペンタン酸リチウム塩； Ｂ） ５−ＢＯＣ−アミノ−２−［２−（エトキシ）−
エトキシ］−２−カルボキシ−ペンタン酸エチル； Ｃ） ５−ＢＯＣ−アミノ−２−シクロヘキシルメチル
−２−カルボキシ−ペンタン酸エチル； Ｄ） ５−ＢＯＣ−アミノ−２−［４−テトラヒドロピ
ラニル−１−オキシ］−２−カルボキシ−ペンタン酸エ
チル； Ｅ） ５−ＢＯＣ−アミノ−２−［３−シクロヘキシル
−プロプ−１−イル］−２−カルボキシペンタン酸エチ
ル； である。
【００５５】一連の試験において、化合物は、ポジティ
ブ対照として採られた ＡＬＮ：アレンドロナート（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔ
ｅ）； Ｆ） ５−ＢＯＣ−アミノ−２−［２−テトラヒドロピ
ラニル−１−オキシ］−２−カルボキシ−ペンタン酸エ
チル； Ｇ） ５−ＢＯＣ−アミノ−２−［４−テトラヒドロピ
ラニル−１−オキシ］−２−カルボキシペンタン酸リチ
ウム塩； と比べて評価された。化合物ＦおよびＧの合成は、ＷＯ
94/10127 ＰＣＴ/EP93/02941(23.10.1993) に記載の
方法にしたがって実施された。
【００５６】皮下投与後、それぞれ脛骨および長骨で
は、卵巣摘除されたメスマウスにおける骨質量の減少−
１，８３±１，５３および−３，０６±１，５０％に比
べて、化合物ＡＬＮ、Ａ，Ｆ，Ｇにより治療された動物
においては、次の結果が得られた： ％ 変化 mg／kg 脛骨 長骨 ALN 20 (mg) 0.78±1.69 0.02±1.86 20 (mg) 1.+9±2.46 0.66±3.23 20 (mg) 3.43±0.95 4.04±1.21 F 10 2.20±0.85 -0.60±0.73 30 6.49±0.83 1.56±1.46 G 10 -0.40±1.00 1.29±0.26 30 3.57±2.03 6.12±3.04 100 2.28±1.75 2.80±2.55 A 10 0.34±1.49 0.84±1.43 30 1.68±1.80 2.15±2.57 経口投与後、それぞれ脛骨および長骨では、卵巣摘除さ
れたメスマウスにおける骨質量の減少−０，５０±１，
７４および−７，９２±１，６３％に比べて、化合物Ａ
ＬＮ、Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｆにより治療された動物において
は、次の結果が得られた： ％ 変化 mg／kg 脛骨 長骨 ALN 6 4.86±1.30 0.08±1.62 F 25 -4.97±3.10 -13.42±3.68 B 25 -1.59±1.51 -3.61±1.66 C 25 1.98±1.78 -2.90±2.03 D 25 4.05±1.44 -1.67±1.44 すべての試験結果の評価は、本発明の化合物が、所望の
治療目的を達成するために特に適切であることを証明し
ている。より特別には、本発明の化合物は、タルトロン
酸およびそのアセタールエーテルを用いてはそんなに有
効には得られない経口投与後さえも、有効であることが
分かった。
【００５７】本発明の化合物の投与は、骨生長と鉱化作
用には逆効果を引き起こさない。
【００５８】直面する治療目的のためには、本発明の化
合物は、"Remington'S Pharmaceutical Sciences Handb
ook" Mack Publishing Co., New York, USA, 17th Ed.,
1985に記載のような慣用の技術を用いて、適切に、医
薬組成物に製剤化される。
【００５９】本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠
剤、シロップ剤の剤形で、そして場合により徐放性剤形
として、大形丸薬で好ましくは経口的と同様に、筋肉
内、静脈内に投与できる。１日の用量は、病気の重篤度
および患者の状態（性別、体重、年齢）のような多くの
ファクターにより変化するであろう：投与量は、場合に
より連用投与で、化合物２〜１２００ｍｇ／日の範囲で
変わるであろう。高用量およびより長引く投与時間が、
本発明の化合物の低毒性に鑑みて考えられるであろう。
【００６０】
【実施例】次の実施例は、本発明をさらに具体的に説明
する。
【００６１】（実施例１）ｐ−トシルアジド（J. Prakt
Chem., 125, 323, 1930）４８ｇを、少量づつ、撹拌
下、室温で、無水エタノール（ＥｔＯＨ）中マロン酸ジ
エチル（４０ｇ）溶液に添加する；添加が終了した時点
で、撹拌を５分間継続し、次いで、無水エタノール３０
ｍｌ中トリエチルアミン（３４ｍｌ）溶液を、撹拌を一
夜維持しつつ滴下した。反応が終了（ＴＬＣ，ＳｉＯ2
ヘキサン／ＡｃＯＥｔ８：２）した時、エタノールを
溜去し、そして残渣を、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ７：３に
懸濁して、濾別されるｐ−トシルアミドを分離した。ヘ
キサン／ＡｃＯＥｔ７：３による第二級沈殿の後、高純
度のジアゾマロン酸エチル４０ｇ（収量９０％）を得
た。
【００６２】（実施例２）［Ｒｈ（ＯＡｃ）2］2の触媒
量を、試薬と溶媒の両方として働くエチレングリコール
（４０ｍｌ）中ジアゾマロン酸エチル（２０ｇ）溶液に
添加した。反応混合液の反応性を注意深くチェックしな
がら、混合液を、撹拌下で、温度５０℃まで徐々に加熱
し、出発ジアゾ誘導体が消失（ＴＬＣ、ＳｉＯ2 ＣＨ
Ｃｌ3／ＭｅＯＨ９８：２）するのに必要な２４時間、
この温度で撹拌を維持した。過剰な溶媒を、減圧下４０
℃で蒸発する；残アルコールを、トルエンとともに共沸
溜去する。シリカゲルカラム、溶出液ＣＨＣｌ3／Ｍｅ
ＯＨ９８：１で精製後、２−（２−エトキシエチル）オ
キシ−マロン酸エチル１８．２ｇ（収量６９％）を得
た。
【００６３】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：４.６
（１Ｈ，ｓ，Ｏ＝Ｃ−（ＣＨＯ−）−Ｃ＝Ｏ）；４.２
（４Ｈ，ｑ，Ｏ＝Ｃ−Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ3）；３.７５
（２Ｈ，ｔ，Ｏ＝Ｃ−（ＣＨＯ−ＣＨ 2−）−Ｃ＝Ｏ，
Ｊ ５Ｈｚ）；３.６（２Ｈ，ｔ，Ｏ＝Ｃ−（ＣＨＯ−
ＣＨ2−ＣＨ 2−）−Ｃ＝Ｏ，Ｊ ５Ｈｚ）；３.４５
（２Ｈ，ｑ，−Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ3，Ｊ ４Ｈｚ）；１.
２５（６Ｈ，ｔ，Ｏ＝Ｃ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ 3，Ｊ ７Ｈ
ｚ）；１.１（３Ｈ，ｔ，−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3，Ｊ ７
Ｈｚ）。
【００６４】（実施例３）［Ｒｈ（ＯＡｃ）2］2の触媒
量を添加したジクロロメタン３０ｍｌ中４−ヒドロキシ
−テトラヒドロピラン（１１．５ｇ）とジアゾマロン酸
エチル（１８．７ｇ）の溶液を、出発ジアゾ誘導体が完
全に消失するまで、２４時間撹拌下で還流した。その混
合液を少容量に濃縮し、そして残渣を、シリカゲル、溶
出液ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ９８：１を通して溶出して、
４−テトラヒドロピラニルオキシ−マロン酸エチル１
６．４ｇを得た。
【００６５】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：４.６
（１Ｈ，ｓ，Ｏ＝Ｃ−（ＣＨＯ−）−Ｃ＝Ｏ）；４.３
（４Ｈ，ｑ，Ｏ＝Ｃ−Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ3）；４.０−３.
９ ３.４５−３.４（４Ｈ，ｍ，系，−ＣＨ 2−Ｏ−Ｃ
Ｈ 2−）；３.７１（１Ｈ，ｍ，＞Ｃ（−Ｈ）−Ｏ−）；
２.０−１.８５ １.８−１.６５（４Ｈ，ｍ 系，−Ｃ
Ｈ 2−Ｃ（−Ｏ−）−ＣＨ 2−）；１.２（６Ｈ，ｔ，Ｏ
＝Ｃ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ 3，Ｊ ７Ｈｚ）。
【００６６】実施例２の操作において異なるアルコール
（試薬および溶媒として）を用いるか、または前記のよ
うに、該アルコールおよびフェノールが、それらの低い
揮発性と高いコストにより溶媒として使用できない場合
に、［Ｒｈ（ＯＡｃ）2］2の存在下、ジクロロメタン、
酢酸エチル、ジオキサン、ベンゼン、テトラヒドロフラ
ンおよびそれらの混合物のような不活性溶媒中で、ジア
ゾマロン酸エチルと該試薬の１．１モル当量とを、試薬
／溶媒の重量比少なくとも２：１において反応させるこ
とによって、次の化合物を得た：フェノキシマロン酸エ
チル；ｐ−クロロフェノキシマロン酸エチル、C. A. 11
3: 211579 k にしたがって調製されたサンプルと化学的
に同一である；１−（３−エトキシ−プロピル）−オキ
シ−マロン酸エチル；１−（４，７−ジオキサ−ノニ
ル）−オキシ−マロン酸エチル；１−（３，６−ジオキ
サ−オクチル）−オキシ−マロン酸エチル；１−（５−
ヒドロキシ−３−オキサ−ペンチル）−オキシ−マロン
酸エチル；シクロヘキシルオキシマロン酸エチル；シク
ロヘキシルメトキシマロン酸エチル；２−シクロヘキシ
ル−エトキシマロン酸エチル；３−シクロヘキシル−プ
ロポキシマロン酸エチル；２−シクロペンチル−エトキ
シマロン酸エチル；２−シクロペンチル−プロポキシマ
ロン酸エチル；４−テトラヒドロピラニルメトキシ−マ
ロン酸エチル；４−テトラヒドロチアピラニルメトキシ
−マロン酸エチル；２−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）−エトキシ−マロン酸エチル；３−（テトラヒドロ
ピラン−４−イル）−プロポキシ−マロン酸エチル；
１，３−ジオキサン−５−イルオキシ−マロン酸エチ
ル；１−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イルオキシ−マロン
酸エチル；１−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イル−メトキ
シ−マロン酸エチル；１−イソプロピル−ピペリジン−
４−イル−メトキシ−マロン酸エチル；２−（１−イソ
プロピル−ピペリジン−４−イル）エトキシ−マロン酸
エチル；２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ−マロ
ン酸エチル；２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ−
マロン酸エチル；ベンジルオキシマロン酸エチル；ピリ
ジン−４−イル−メトキシマロン酸エチル；ピリジン−
２−イル−メトキシマロン酸エチル；ピリミジン−２−
イル−メトキシマロン酸エチル；トリアジン−２−イル
−メトキシマロン酸エチル；ピリジン−３−イル−メト
キシマロン酸エチル；ピリジン−３−イル−エトキシマ
ロン酸エチル；ピリジン−４−イル−オキシマロン酸エ
チル；ピリジン−３−イル−オキシマロン酸エチル；４
−（３，５−ジメチル−イソオキサゾリル）メトキシマ
ロン酸エチル；２−（２−チエニル）エトキシマロン酸
エチル；２−フェニルエトキシ−マロン酸エチル；２−
（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）エトキシ−マ
ロン酸エチル；３−フェニル−プロポキシマロン酸エチ
ル；３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）プロ
ポキシマロン酸エチル；（１Ｓ，２Ｓ）−１０−ピラニ
ルオキシ−マロン酸エチル。
【００６７】（実施例４）Kaloustian et al.; Juarist
i et al.; Grossert et al.; Aveta et al.によるフェ
ニルチオマロン酸ジエチル、ベンジルチオマロン酸ジエ
チルの調製に関する前記方法を用いて、次の化合物を得
る：シクロヘキシルチオマロン酸エチル；４−テトラヒ
ドロピラニルチオマロン酸エチル；３−ピリジル−メチ
ル−チオマロン酸エチル；シクロヘキシルメチルチオマ
ロン酸エチル；２−シクロヘキシルエチルチオマロン酸
エチル；４−テトラヒドロピラニル−メチルチオマロン
酸エチル；２−（２−エトキシエチル）−チオマロン酸
エチル；１−（３−エトキシプロピル）−チオマロン酸
エチル。
【００６８】（実施例５）撹拌と窒素雰囲気下で、２−
（２−エトキシエチル）オキシ−マロン酸エチル１８．
３ｇ（７４ｍｍｏｌｅ）を、ＥＴＯＨ３５ｍｌ中ナトリ
ウムエトキシド溶液（エタノール中金属Ｎａ（１．９５
ｇ，０．８５ｍｏｌｅ）を溶解して調製）に添加した。
室温で１時間、撹拌を継続し、次いで、ＥＴＯＨ（３０
ｍｌ）中臭化３−ＢＯＣ−アミノ−１−プロピル（１
７．６ｇ，７４ｍｍｏｌｅ）溶液を滴下する。反応混合
液を、５０℃で加熱し、そしてこの温度で一夜維持し
た。５０℃で１時間後、多量のＮａＢｒ沈殿の形成を観
察した。反応の進行は、ＳｉＯ2のＴＬＣ、溶出液ＣＨ
Ｃｌ3／ＭｅＯＨ９８：２によってチェックした。反応
が終結した時、溶媒を真空下で蒸発させ、そして残渣
を、水とＡｃＯＥＴ間で分配させた。その水相を、Ａｃ
ＯＥＴ（２ｘ５０ｍｌ）で繰り返し抽出し；合わせた有
機相を、５％ＮａＨ2ＰＯ4水溶液と水で中性になるまで
洗浄し、最後に、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の
蒸発、そしてシリカゲルカラム、溶出液ＣＨＣｌ3／Ｍ
ｅＯＨ９８：１、による残渣の精製後、５−ＢＯＣ−ア
ミノ−２−エトキシカルボニル−２−［（２−エトキ
シ）−エチルオキシ］−ペンタン酸エチル２１ｇ（５
１．５ｍｍｏｌｅ，収量７０％）を得た。
【００６９】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：４.５
（１Ｈ，ｍ，−ＮＨ−）；４.２（４Ｈ，ｑ，−ＣＯ2−
ＣＨ 2−，Ｊ ７Ｈｚ）；３.７−３.６（２Ｈ，ｍ，−
ＣＨ 2−Ｏ−ＣＨ＜（Ｃ＝Ｏ）2−）；３.６−３.５
（２Ｈ，ｍ，−Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ2−Ｏ−）；３.４（２
Ｈ，ｑ，ＣＨ3−ＣＨ 2−Ｏ−，Ｊ ７Ｈｚ）；３.１−
３.０（２Ｈ，ｍ，−ＮＨ−ＣＨ 2−）；２.２−２.０
（２Ｈ，ｄｄ，−ＣＨ2−ＣＨ 2−Ｃ（Ｃ＝Ｏ−）2−Ｏ
−）；１.４（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ3）3−Ｃ−Ｏ−ＣＯ
−；１.２（６Ｈ，ｔ，−ＣＯ2−ＣＨ2−ＣＨ 3，Ｊ ７
Ｈｚ）；１.１（３Ｈ，ｔ，−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ 3，Ｊ
７Ｈｚ）。
【００７０】（実施例６）実施例５記載の操作におい
て、実施例３および４記載のマロン酸エステルの１種を
用いて、次のものを得る。
【００７１】５−ＢＯＣ−アミノ−２−エトキシカルボ
ニル−２−［４−テトラヒドロピラニルオキシ］−ペン
タン酸エチル；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：４.
５５（１Ｈ，ｍ，−ＮＨ−）；４.２２（４Ｈ，ｑ，−
ＣＯ2−ＣＨ 2，Ｊ ７Ｈｚ）；４.０−３.８（１Ｈ，
ｍ，＞Ｃ（−Ｈ）−Ｏ−）；４.０−３.８ ３.２５−
３.０（４Ｈ，ｍ 系，−ＣＨ 2−Ｏ−ＣＨ 2）；３.４３
（２Ｈ，ｄｔ，−ＮＨ−ＣＨ 2−，Ｊ1 ７Ｈｚ）；２.
０２（２Ｈ，ｄｄ，2（Ｏ＝Ｃ）＞Ｃ（−Ｏ−）−ＣＨ2
Ｊ1 １０Ｈｚ， Ｊ2 ６Ｈｚ）；２.０−１.４５
（６Ｈ，−ＣＨ 2−ＣＨ（−Ｏ−）−ＣＨ 2− ＋ −Ｎ
Ｈ−ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＨ2−）；１.４（９Ｈ，ｓ，（Ｃ
Ｈ 3）3−Ｃ−Ｏ−ＣＯ−；１.３（６Ｈ，ｔ，−ＣＯ2−
ＣＨ2−ＣＨ 3，Ｊ ７Ｈｚ）。
【００７２】５−ＢＯＣ−アミノ−２−エトキシカルボ
ニル−２−［４−テトラヒドロピラニル−メトキシ］−
ペンタン酸エチル；５−ＢＯＣ−アミノ−２−エトキシ
カルボニル−２−［４−テトラヒドロピラニル−エトキ
シ］−ペンタン酸エチル；５−ＢＯＣ−アミノ−２−エ
トキシカルボニル−２−［４−テトラヒドロピラニル−
プロポキシ］−ペンタン酸エチル；５−ＢＯＣ−アミノ
−２−エトキシカルボニル−２−［１，３−ジオキサン
−５−イルオキシ］−ペンタン酸エチル；５−ＢＯＣ−
アミノ−２−エトキシカルボニル−２−［１−ＢＯＣ−
ピペリジン−４−イルオキシ］−ペンタン酸エチル；５
−ＢＯＣ−アミノ−２−エトキシカルボニル−２−［１
−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イル−メトキシ］−ペンタ
ン酸エチル；５−ＢＯＣ−アミノ−２−エトキシカルボ
ニル−２−［１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル
−メトキシ］−ペンタン酸エチル；５−ＢＯＣ−アミノ
−２−エトキシカルボニル−２−［２−（１−イソプロ
ピルピペラジン−４−イル）エトキシ］−ペンタン酸エ
チル；５−ＢＯＣ−アミノ−２−エトキシカルボニル−
２−［２−（ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−ペ
ンタン酸エチル；５−ＢＯＣ−アミノ−２−エトキシカ
ルボニル−２−［（ピペリジン−１−イル）エトキシ］
ペンタン酸エチル；５−ＢＯＣ−アミノ−２−エトキシ
カルボニル−２−［２−（シクロペンチル）−エトキ
シ］−ペンタン酸エチル；５−ＢＯＣ−アミノ−２−エ
トキシカルボニル−２−［ｎ−ペントキシ］−ペンタン
酸エチル；５−ＢＯＣ−アミノ−２−エトキシカルボニ
ル−２−ベンジルオキシ−ペンタン酸エチル；５−ＢＯ
Ｃ−アミノ−２−エトキシカルボニル−２−［ピリジン
−４−イル−メトキシ］−ペンタン酸エチル；５−ＢＯ
Ｃ−アミノ−２−エトキシカルボニル−２−［ピリジン
−２−イル−メトキシ］−ペンタン酸エチル；５−ＢＯ
Ｃ−アミノ−２−エトキシカルボニル−２−［ピリジン
−３−イル−メトキシ］−ペンタン酸エチル；５−ＢＯ
Ｃ−アミノ−２−エトキシカルボニル−２−［ピリジン
−３−イル−エトキシ］−ペンタン酸エチル；５−ＢＯ
Ｃ−アミノ−２−エトキシカルボニル−２−［ピリジン
−４−イル−オキシ］−ペンタン酸エチル；５−ＢＯＣ
−アミノ−２−エトキシカルボニル−２−［ピリジン−
３−イル−オキシ］−ペンタン酸エチル；５−ＢＯＣ−
アミノ−２−エトキシカルボニル−２−［２−フェニル
トキシ］−ペンタン酸エチル；５−ＢＯＣ−アミノ−２
−エトキシカルボニル−２−［２−（３，４，５−トリ
メトキシ−フェニル）−エトキシ］−ペンタン酸エチ
ル；５−ＢＯＣ−アミノ−２−エトキシカルボニル−２
−［３−フェニル−プロポキシ］−ペンタン酸エチル；
５−ＢＯＣ−アミノ−２−エトキシカルボニル−２−
［３，４，５−トリメトキシ−フェニル−プロポキシ］
−ペンタン酸エチル；５−ＢＯＣ−アミノ−２−エトキ
シカルボニル−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１０−ピラニル
オキシ］−ペンタン酸エチル；５−ＢＯＣ−アミノ−２
−エトキシカルボニル−２−［シクロヘキシルチオ］−
ペンタン酸エチル；５−ＢＯＣ−アミノ−２−エトキシ
カルボニル−２−［４−テトラヒドロピラニル−チオ］
−ペンタン酸エチル；５−ＢＯＣ−アミノ−２−エトキ
シカルボニル−２−［３−ピリジルメチル−チオ］−ペ
ンタン酸エチル；５−ＢＯＣ−アミノ−２−エトキシカ
ルボニル−２−［シクロヘキシルメチル−チオ］−ペン
タン酸エチル；５−ＢＯＣ−アミノ−２−エトキシカル
ボニル−２−［４−テトラヒドロピラニルメチルチオ］
−ペンタン酸エチル；５−ＢＯＣ−アミノ−２−エトキ
シカルボニル−２−［２−（２−エトキシエチル）チ
オ］−ペンタン酸エチル；５−ＢＯＣ−アミノ−２−エ
トキシカルボニル−２−［１−（２−エトキシプロピ
ル）チオ］−ペンタン酸エチル。
【００７３】（実施例７）実施例５および６の各エステ
ルの加水分解についての一般法を、以下に記述する：Ｍ
ｅＯＨ２５ｍｌ中１種のジエステル５０ｍｍｏｌｅ、例
えば５−ＢＯＣ−アミノ−２−エトキシカルボニル−２
−［（２−エトキシ）エチルオキシ］−ペンタン酸エス
テル（２０．２ｇ）の溶液に、撹拌しながら、塩基１０
０ｍｍｏｌｅに当量である水／ＭｅＯＨ（１：１）中
０．６３Ｎ ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ溶液１５７ｍｌを添加し
た。その混合液を、室温で１８時間撹拌して、反応（Ｔ
ＬＣ，ＳｉＯ2、溶出液ＢｕＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＡｃＯＨ３：
１：１）を完結させ、次いで、メタノールを真空蒸発さ
せた。凍結乾燥後、固形残渣を、ＡｃＯＥｔ／Ｅｔ2Ｏ
中で繰り返し懸濁、粉砕して、痕跡の未反応材料を除去
し、次いで、水に溶解し、濾過した。
【００７４】次に、水溶液を凍結乾燥して、結晶粉末と
して、５−ＢＯＣ−アミノ−２−カルボキシ−２−
［（２−エトキシ）エチルオキシ］−ペンタン酸リチウ
ム塩１６．８２ｇを得た。
【００７５】1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：３.８５
（２Ｈ，ｔ，−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ2−，Ｊ ５Ｈ
ｚ）；３.７７（２Ｈ，ｑ，ＣＨ3−ＣＨ 2−Ｏ− Ｊ
７Ｈｚ）；３.６（２Ｈ，ｔ，−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ
Ｈ 2−，Ｊ ５Ｈｚ）；２.１２（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ2Ｃ
（＜ＣＯ2−）2−Ｏ−）；１.６（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ 3）
3Ｃ−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ）；１.６−１.５（２Ｈ，ｍ，−
ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−）；１.３７（３Ｈ，ｍ，
ＣＨ 3−ＣＨ2−Ｏ−）。
【００７６】（実施例８）５−ＢＯＣ−アミノ−２−カ
ルボキシ−２−［４−テトラヒドロピラニルオキシ］−
ペンタン酸リチウム塩［1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：
４.２−４.０５３.７−３.５（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ 2−Ｏ
−ＣＨ 2−）；３.８（ＯＨ，ｍ，−ＣＨ2−ＣＨ（−Ｏ
−）−ＣＨ2−）；３.２３（２Ｈ，ｔ，−ＮＨ−ＣＨ 2
−，Ｊ ６Ｈｚ）；２.２−１.７（６Ｈ，ｍ 系，−Ｃ
Ｈ 2−ＣＨ（−Ｏ）−ＣＨ 2− ＋−ＣＨ 2Ｃ（＜ＣＯ2）
−Ｏ−）；１.６（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ 3）3Ｃ−Ｏ−ＣＯ
−ＮＨ）；１.６−１.５（２Ｈ，ｍ，−ＮＨ−ＣＨ2−
ＣＨ 2−ＣＨ2−）］の５ｇ水溶液を、１０％ＫＨＳＯ4
水溶液により撹拌下で希釈して、ｐＨ４〜５に酸性にし
た。分離した酸を、エチルエーテルで繰り返し抽出し、
そして合体した有機相を、２％ＫＨＳＯ4水溶液と水で
洗浄して中性にした。真空下で溶媒を蒸発させて、５−
ＢＯＣ−アミノ−２−カルボキシ−２−［４−テトラヒ
ドロピラニルオキシ］−ペンタン酸４．１５ｇを得た。
ＥｔＯＨ中その酸３．５ｇ溶液に、水中１−リジン２．
９３ｇを添加して、５−ＢＯＣ−アミノ−２−カルボキ
シ−２−［４−テトラヒドロピラニルオキシ］−ペンタ
ン酸ｌ−リジン塩５．８５ｇを得た。同様に、塩化によ
って、５−ＢＯＣ−アミノ−２−カルボキシ−２−［４
−テトラヒドロピラニルオキシ］−ペンタン酸トロメタ
ミン塩を得た。
【００７７】（実施例９）実施例５のＣ−アルキル化工
程において、２−ｍ−ベンゾイルフェニルマロン酸エチ
ル、６−メトキシ−β−ナフチルマロン酸エチル、フェ
ニルチオエチルマロン酸エチル、４−テトラヒドロチア
ピラニル−メトキシマロン酸エチル、４−（３，５−ジ
メチル−イソオキサゾリル）メトキシマロン酸エチル、
２−（２−チエニル）エトキシマロン酸エチルおよびシ
クロヘキシルプロピルマロン酸エチルの群から選ばれる
エステルを用いて、次の化合物を得た：５−ＢＯＣ−ア
ミノ−２−エトキシカルボニル−２−［ｍ−ベンゾイル
フェニル］−ペンタン酸エチル；５−ＢＯＣ−アミノ−
２−エトキシカルボニル−２−［６−メトキシ−β−ナ
フチル］ペンタン酸エチル；５−ＢＯＣ−アミノ−２−
エトキシカルボニル−２−［４−（３，５−ジメチル−
イソオキサゾリル）メトキシ］−ペンタン酸エチル；５
−ＢＯＣ−アミノ−２−エトキシカルボニル−２−［２
−フェニルチオエチル］−ペンタン酸エチル；５−ＢＯ
Ｃ−アミノ−２−エトキシカルボニル−２−［２−（２
−チエニル）エトキシ］−ペンタン酸エチル；５−ＢＯ
Ｃ−アミノ−２−エトキシカルボニル−２−［４−テト
ラヒドロチアピラニルメトキシ］−ペンタン酸エチル；
５−ＢＯＣ−アミノ−２−エトキシカルボニル−２−
［３−シクロヘキシルプロピル］−ペンタン酸エチル：1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：４.５３（１Ｈ，ｂ
ｓ ＮＨ）；４.１８（４Ｈ，ｑ，−ＣＯ2−ＣＨ 2−Ｃ
Ｈ3，Ｊ ７Ｈｚ）；３.１１（２Ｈ，ｍ，ＮＨ−ＣＨ 2
−）；１.９−１.８５（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ 2−Ｃ（＜
（ＣＯ2）2）−ＣＨ 2−）；１.７−１.６ １.５−１.
３ − １.３−１.１（１７ Ｈ ｍの複合系−ＮＨ−
ＣＨ2−ＣＨ 2− ＋
【００７８】
【化１６】
【００７９】１.４５（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ 3）3−ＯＣＯ
ＮＨ）；１.２５（６Ｈ，ｔ，−ＣＯ2−ＣＨ2−ＣＨ 3；
Ｊ ７Ｈｚ）。
【００８０】（実施例１０）実施例５のＣ−アルキル化
工程において、３−シクロヘキシル−２−エトキシカル
ボニル−プロピオン酸エチル、および塩化または臭化α
−、β−およびγ−ピリドメチル、臭化２−ＢＯＣ−ア
ミノエチル、臭化２−ＢＯＣ−エチルアミノエチル、臭
化３−ＢＯＣ−アミノプロピル、臭化３−ＢＯＣ−イソ
プロピルアミノプロピル、臭化（２Ｓ）（１−ＢＯＣ−
ピロリジン−２−イル）−メチル、臭化（ピロリジン−
１−イル）−エチルおよび臭化フルフリルの群から選ば
れる適切なハロゲン化物を用いて、次の化合物を得た：
３−（２−ピリジル）−２−シクロヘキシルメチルー２
−エトキシカルボニル−プロパン酸エチル；３−（３−
ピリジル）−２−シクロヘキシルメチルー２−エトキシ
カルボニル−プロパン酸エチル；３−（４−ピリジル）
−２−シクロヘキシルメチルー２−エトキシカルボニル
−プロパン酸エチル；４−ＢＯＣ−アミノ−２−（シク
ロヘキシルメチル）ー２−エトキシカルボニル−ブタン
酸エチル；４−ＢＯＣ−エチルアミノ−２−（シクロヘ
キシルメチル）ー２−エトキシカルボニル−ブタン酸エ
チル；４−ＢＯＣ−イソプロピルアミノ−２−（シクロ
ヘキシルメチル）ー２−エトキシカルボニル−ペンタン
酸エチル；３−［（Ｓ）Ｎ−ＢＯＣ−ピロリジン−２’
−イル］−２−シクロヘキシルメチル−２−エトキシカ
ルボニル−プロパン酸エチル；４−（ピロリジン−１’
−イル）−２−エトキシカルボニル−ブタン酸エチル５
−ＢＯＣ−アミノ−２−（シクロヘキシルメチル）ー２
−エトキシカルボニル−ペンタン酸エチル；３−（フル
−２−イル）−２−シクロヘキシルメチルー２−エトキ
シカルボニル−プロパン酸エチル、これは、ホルムアル
デヒドおよびジメチルアミン塩酸塩との反応によって、
３−（５−ジメチルアミノメチル−フル−２−イル）−
２−シクロヘキシルメチルー２−エトキシカルボニル−
プロパン酸エチルになる。
【００８１】（実施例１１）０〜５℃に冷却したＣＨ2
Ｃｌ2（２０ｍｌ）中５−ＢＯＣ−アミノ−２−エトキ
シカルボニル−２−［４−テトラヒドロピラニルオキ
シ］−ペンタン酸エチル溶液に、トリフルオロ酢酸（５
ｍｌ）を添加した。室温で一夜放置後、混合液を、真空
下で蒸発して、エチルエーテル中で残渣を粉砕した後、
トリフルオロ酢酸４，４−ジエトキシカルボニル−４−
（４−テトラヒドロピラニルオキシ）−ブチルアンモニ
ウム３．８６ｇを得た。ＡｃＯＥｔ（２５ｍｌ）中その
塩の懸濁液を、０〜５℃で撹拌下、５％重炭酸ナトリウ
ム水溶液を注意深く添加して中性にした。有機相を分離
し、そして水相をＡｃＯＥｔ（３ｘ５ｍｌ）で繰り返し
抽出した後、合体した有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そ
して溶媒を蒸発除去して、５−アミノ−２−エトキシカ
ルボニル−２−［４−テトラヒドロピラニルオキシ］−
ペンタン酸エチル２．７３ｇを得た。
【００８２】ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−保護基の
切断を、同様にして実施し、そして実施例５，６，９お
よび１０のＢＯＣ誘導体の各々を、対応するアミンに転
化した。かくして、例えば、ＣＨ2Ｃｌ2中トリフルオロ
酢酸の１モル過剰量と、ＢＯＣ誘導体：５−ＢＯＣ−ア
ミノ−２−エトキシカルボニル−２−［１−ＢＯＣ−ピ
ペリジン−４−イルオキシ］−ペンタン酸エチル； ５
−ＢＯＣ−アミノ−２−エトキシカルボニル−２−［１
−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イル−メトキシ］−ペンタ
ン酸エチル； ４−ＢＯＣ−アミノ−２−（シクロヘキ
シルメチル）−２−エトキシカルボニル−ブタン酸エチ
ル； ４−ＢＯＣ−エチルアミノ−２−（シクロヘキシ
ルメチル）−２−エトキシカルボニル−ブタン酸エチ
ル； ５−ＢＯＣ−イソプロピルアミノ−２−（シクロ
ヘキシルメチル）−２−エトキシカルボニル−ペンタン
酸エチル； ５−ＢＯＣ−アミノ−２−（シクロヘキシ
ルメチル）−２−エトキシカルボニル−ペンタン酸エチ
ルを反応させることによって、対応するアミンを得た：
５−アミノ−２−エトキシカルボニル−２−［ピペリジ
ン−４−イルオキシ］−ペンタン酸エチル；５−アミノ
−２−エトキシカルボニル−２−［ピペリジン−４−イ
ル−メトキシ］−ペンタン酸エチル；４−アミノ−２−
（シクロヘキシルメチル）−２−エトキシカルボニル−
ブタン酸エチル；４−エチルアミノ−２−（シクロヘキ
シルメチル）−２−エトキシカルボニル−ブタン酸エチ
ル；５−イソプロピルアミノ−２−（シクロヘキシルメ
チル）−２−エトキシカルボニル−ペンタン酸エチル；
５−アミノ−２−（シクロヘキシルメチル）−２−エト
キシカルボニル−ペンタン酸エチル。
【００８３】（実施例１２）C. A. Maryanoff et al.,
J. Org. Chem., 51, 1882, 1986 に述べられる一般的方
法にしたがって、アミノイミノメタンスルホン酸０．０
０５ｍｍｏｌｅ（０．０６２ｇ）を、アセトニトリル
（５ｍｌ）中５−アミノ−２−エトキシカルボニル−２
−［４−テトラヒドロピラニルオキシ］−ペンタン酸エ
チル０．００６５ｍｍｏｌｅ（２．０６ｇ）溶液に室温
で添加して、硫酸Ｎ−（４，４−ジエトキシカルボニル
−４−テトラヒドロピラニルオキシ）−ブチルグアニジ
ニウム３．７ｇを分離した。
【００８４】同様に、しかしメチルアミノイミノ−メタ
ンスルホン酸およびアニリノイミノ−メタンスルホン酸
を用いて、次の化合物を得た：硫酸Ｎ−メチル−Ｎ’−
（４，４−ジエトキシカルボニル−４−テトラヒドロピ
ラニルオキシ）−ブチルグアニジニウム；硫酸Ｎ−フェ
ニル−Ｎ’−（４，４−ジエトキシカルボニル−４−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−ブチルグアニジニウム。
【００８５】１−メチルチオ−１−メチルアミノ−２−
ニトロエテンとの反応によって、１，１−エテンジアミ
ン，Ｎ−（４，４−ジエトキシカルボニル−４−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−ブチル），Ｎ’−メチル−２
−ニトロを得た。
【００８６】（実施例１３）イソプロパノール（１５ｍ
ｌ）中５−アミノ−２−エトキシカルボニル−２−［シ
クロヘキシルメチルチオ］−ペンタン酸エチル（３．６
３ｇ，１．０５ｍｍｏｌｅ）およびＮ−シアノイミドジ
チオカルボン酸ジメチル（２ｇ，１．３７ｍｍｏｌｅ）
溶液を、室温で４時間放置し；次いで、Ｅｔ2Ｏ３０ｍ
ｌで希釈し、そしてその混合液を、室温で一夜放置し
た。Ｎ−［４，４−ジエトキシカルボニル−４−シクロ
ヘキシルメチルチオ−ブチル］−Ｎ’−シアノ−Ｓ−メ
チル−イソチオ尿素４．０１ｇが分離した。
【００８７】ＥｔＯＨ中５％エチルアミン溶液を含むこ
の化合物２ｇ溶液を還流して、Ｎ−［４，４−ジエトキ
シカルボニル−４−シクロヘキシルメチルチオ−ブチ
ル］−Ｎ’−エチル−シアノグアニジン１．９ｇを得
た。
【００８８】同様に、（Ｒ，Ｓ）−３，３−ジメチル−
２−ブチルアミンとの反応によって、（Ｒ，Ｓ）Ｎ−
［４，４−ジエトキシカルボニル−４−シクロヘキシル
メチルチオ−ブチル］−Ｎ’−３，３−ジメチル−２−
ブチル−シアノグアニジンを得た。
【００８９】（実施例１４）２−（２−エトキシエチ
ル）オキシマロン酸エチル６ｇ（２４．６５ｍｍｏｌ
ｅ）を、ＥｔＯＨ中ナトリウムエトキシド溶液（１５ｍ
ｌ，金属Ｎａ０．６５ｇ，０．０２８ｍｍｏｌｅの溶解
によって調製）に、撹拌および窒素雰囲気下で添加し
た。撹拌を、室温で１時間継続し、次いで、ＥｔＯＨ
（２０ｍｌ）中３−トリチルオキシ−１−プロピル−ブ
ロミド（９．４ｇ，２４．７ｍｍｏｌｅ）溶液を滴下し
た。その反応混合液を５０℃で加熱し、そしてこの温度
で一夜維持した。反応が終結した時、溶媒を真空下で蒸
発させ、そして残渣を、水とＡｃＯＥｔ間で分配させ
た。その水相を、ＡｃＯＥｔ（２ｘ５０ｍｌ）で繰り返
し抽出し，合わせた有機相を、５％ＮａＨ2ＰＯ4水溶
液，次に水で中性になるまで洗浄し、そして最後に、硫
酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発後、得られるＥ
ｔＯＨ中粗５−トリチルオキシ−２−エトキシカルボニ
ル−２−［（２−エトキシ）エチルオキシ］−ペンタン
酸エチル溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸・Ｈ2Ｏ０．
３ｇと処理し、室温で１２時間維持した。溶媒の蒸発
後、残渣を、ジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解し、そ
して有機相を５％ＮａＨＣＯ3水溶液，次に水の２ｘ５
で中性になるまで洗浄し、ＮａＳＯ4上で乾燥し、溶媒
を蒸発除去し、そして残渣を、シリカゲルカラム（溶出
液ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ９８：１．５）により精製し
て、５−ヒドロキシ−２−［（２−エトキシ）エチルオ
キシ］−２−エトキシカルボニル−ペンタン酸エチル
６．４２ｇを得た。
【００９０】ピリジン４ｍｌ中この化合物１．７７ｇ溶
液を、ｐ−トルエンスルホニルクロリド２．５ｇと反応
させて、５−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２−
［（２−エトキシ）エチルオキシ］−２−エトキシカル
ボニル−ペンタン酸エチル２．３２ｇを得、これを、ア
セトン中ＬｉＢｒと反応させて、５−ブロモ−２−
［（２−エトキシ）エチルオキシ］−２−エトキシカル
ボニル−ペンタン酸エチルを得た。
【００９１】チオ尿素０．８ｇを添加したＥｔＯＨ５ｍ
ｌ中５−ブロモ−２−［（２−エトキシ）エチルオキ
シ］−２−エトキシカルボニル−ペンタン酸エチル１ｇ
溶液を、４時間還流し、次いで冷却して、臭化Ｓ−
（４，４−ジエトキシカルボニル−４−（２（２−エト
キシ）−エトキシ）ブチル イソチオウロニウムの結晶
性沈殿を分離した。
【００９２】（実施例１５）実施例１４の工程におい
て、２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルメト
キシ）−マロン酸エチルを用いて、次の化合物を得た：
５−ヒドロキシ−２−［２−（１−イソプロピルピペリ
ジン−４−イルメトキシ）］−２−エトキシカルボニル
−ペンタン酸エチル；５−ブロモ−２−［２−（１−イ
ソプロピルピペリジン−４−イルメトキシ）］−２−エ
トキシカルボニル−ペンタン酸エチル；臭化Ｓ−（４，
４−ジエトキシカルボニル−４−［２−（１−イソプロ
ピルピペリジン−４−イルメトキシ）］−ブチル イソ
チオウロニウム、そしてＮ−ブチルチオ尿素との反応に
よって、臭化Ｓ−（４，４−ジエトキシカルボニル−４
−［２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルメト
キシ）］−ブチル、Ｎ−ブチル イソチオウロニウム。
【００９３】（実施例１６）ＴＨＦ／ＥｔＯＨ１：２
６ｍｌ中ｔｅｒｔ−酪酸カリウム０．１ｇ溶液に、窒素
雰囲気下で、２−イミダゾリジンチオン０．１ｇおよび
５−ブロモ−２−［２−（１−イソプロピルピペリジン
−４−イルメトキシ）］−２−エトキシカルボニル−ペ
ンタン酸エチル０．４１ｇを添加した。その混合液を２
時間還流し、溶媒を蒸発除去し、そして残渣を、ＡｃＯ
Ｅｔと水の間で分配させた。通常の精製の後、溶媒を蒸
発除去し、そして残渣を、シリカゲルカラムで精製し
て、５−（４，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−イル
−２−チオ）−２−［２−（１−イソプロピルピペリジ
ン−４−イルメトキシ）］−ペンタン酸エチル０．３２
ｇを得た。
【００９４】メルカプタンとして：β−ピリジル−メチ
ル−メルカプタンおよび３，４，５，６−テトラヒドロ
−２−ピリミジノチオールを用いて、次の化合物も得
た：５−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミ
ジン−２−イル−チオ）−２−［２−（１−イソプロピ
ルピペリジン−４−イルメトキシ）］−２−エトキシカ
ルボニル−ペンタン酸エチル；５−（４，５−ジヒドロ
−イミダゾール−２−イル−２−チオ）−２−［（２−
エトキシ）エチルオキシ］−２−エトキシカルボニル−
ペンタン酸エチル；５−（β−ピリジル−メチルチオ）
−２−［（２−エトキシ）エチルオキシ］−２−エトキ
シカルボニル−ペンタン酸エチル；５−（３，４，５，
６−テトラヒドロ−２−ピリミジン−２−イル−チオ）
−２−［（２−エトキシ）エチルオキシ］−２−エトキ
シカルボニル−ペンタン酸エチル。
【００９５】（実施例１７）実施例１４の工程におい
て、３−シクロヘキシル−２−エトキシカルボニル−プ
ロピオン酸エチルおよび臭化２−トリチルオキシエチル
を用いて、４−シクロヘキシル−２，２−ジエトキシ−
カルボニル−ブタン−１−オールを得、次いで、ジクロ
ロメタン中で、トリフェニルホスフィンおよびテトラブ
ロモメタンとの反応によって、臭化４−シクロヘキシル
−２，２−ジエトキシ−１−ブチルを得た。ＴＨＦ／Ｅ
ｔＯＨ１：２ ６ｍｌ中ｔｅｒｔ−酪酸カリウム０．１
ｇ溶液に、フルフリルメルカプタン０．１５ｇおよび臭
化４−シクロヘキシル−２，２−ジエトキシ−１−ブチ
ル０．３８ｇを添加する。その混合液を、窒素雰囲気下
で４時間還流し、蒸発し、そしてＡｃＯＥｔと水の間で
分配させた。通常の精製の後、溶媒を蒸発除去し、そし
て残渣を、シリカゲルカラムで精製して、４−（フル−
２−イルメチルチオ）−２−エトキシカルボニル−２−
シクロヘキシルメチル−ブタン酸エチル０．３４ｇを得
た。
【００９６】ＥｔＯＨ（６ｍｌ）中この化合物０．２ｇ
の溶液、塩酸ジメチルアミン（０．０６ｇ）およびパラ
ホルムアルデヒド（０．０４５ｇ）を、４時間還流し、
溶媒の大部分を蒸発させ、残渣を水（１０ｍｌ）で希釈
し、そしてＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を水１ｘ３ｍ
ｌで洗浄し、次いで廃棄した。水相を合わせて、重炭酸
カリウムでアルカリ性にし、そしてＡｃＯＥｔで再抽出
した。その有機相を合わせて、通常の精製とシリカゲル
カラムによる残渣の精製の後に、４−（５−ジメチルア
ミノメチル−フル−２−イルメチルチオ）−２−エトキ
シカルボニル−２−シクロヘキシルメチル−ブタン酸エ
ステル０．１８ｇを得た。
【００９７】（実施例１８）実施例１の工程において、
マロン酸ジアリルを用いて、得られるジアゾマロン酸ア
リルのモルホリニルエタノールおよびチアモルホリニル
エタノールとの反応によって、次の化合物を得た：モル
ホリニルエトキシマロン酸アリルおよびチアモルホリニ
ルエトキシマロン酸アリル、これらは、それぞれ、実施
例５の工程にしたがって、臭化２−ベンジルオキシカル
ボニルアミノエチル、臭化４−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノブチル、臭化（Ｓ）２−ＢＯＣ−アミノ−プロ
ピルおよび臭化（Ｓ）３−フェニル−２−ＢＯＣ−アミ
ノ−プロピルと反応して、次のものを得た：４−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−２−（アリルオキシカルボ
ニル）−２−（モルホリニル−４−エトキシ）−ブタン
酸アリル；４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−
（アリルオキシカルボニル）−２−（モルホリニル−４
−エトキシ）−ヘキサン酸アリル；（Ｓ）４−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−２−（アリルオキシカル
ボニル）−２−（チアモルホリニル−４−エトキシ）−
ペンタン酸アリル；（Ｓ）５−フェニル−４−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−２−（アリルオキシカル
ボニル）−２−（モルホリニル−４−エトキシ）−ペン
タン酸アリル、そしてＺおよびＢＯＣ保護基の切断後
に、次の化合物を得た：４−アミノ−２−（アリルオキ
シカルボニル）−２−（モルホリニル−４−エトキシ）
−ブタン酸アリル；４−アミノ−２−（アリルオキシカ
ルボニル）−２−（モルホリニル−４−エトキシ）−ヘ
キサン酸アリル；（Ｓ）４−アミノ−２−（アリルオキ
シカルボニル）−２−（チアモルホリニル−４−エトキ
シ）−ペンタン酸アリル；（Ｓ）５−フェニル−４−ア
ミノ−２−（アリルオキシカルボニル）−２−（モルホ
リニル−４−エトキシ）−ペンタン酸アリル。
【００９８】（実施例１９）実施例９の工程において、
シクロヘキシルプロピルマロン酸アリルを用いて、次の
化合物を得た：５−ＢＯＣ−アミノ−２−アリルオキシ
カルボニル−２−［３−シクロヘキシルプロピル］−ペ
ンタン酸アリル、1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：
４.５３（１Ｈ，ｂｓ ＮＨ）；３.１１（２Ｈ，ｍ，Ｎ
Ｈ−ＣＨ 2−）；１.９−１.８５（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ2−
Ｃ（＜（ＣＯ2）2）−ＣＨ 2−）；１.７−１.６ １.５
−１.３−１.３ − １.１（１７ Ｈ ｍの複合系
−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ 2−＋
【００９９】
【化１７】
【０１００】１.４５（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ 3）3−ＯＣＯ
ＮＨ）；１.２５（６Ｈ，ｔ，−ＣＯ2−ＣＨ2−ＣＨ 3；
Ｊ ７Ｈｚ）これを、ヘキサン酸カリウムおよびトリフ
ェニルホスフィンを用いて、５−ＢＯＣ−アミノ−２−
カルボキシ−２−［３−シクロヘキシルプロピル］−ペ
ンタン酸カリウムに転化した。
【０１０１】本発明の特徴および態様は以下のとおりで
ある。
【０１０２】１． 式（Ｉ）
【０１０３】
【化１８】
【０１０４】｛式中、ＲaおよびＲbは、独立して、水
素、アルカリもしくはアルカリ土類金属カチオン、アン
モニウムもしくはＣ1−Ｃ10アルキルアンモニウムカチ
オン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシエチ
ル、アリル、ｐ−メトキシベンジル、アミノ−Ｃ2−Ｃ4
アルキルであり；Фは、ＹがＣＨ2、ＯもしくはＳであ
る式−（Ｙ）q−（ＣＨ2）rの基であり；Ｂは、２−プ
ロピル基；ｔｅｒｔ−ブチル基；場合により、ヒドロキ
シ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1
−Ｃ7アシルオキシ、塩素、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフ
ルオロメチル、イソブチルの群から選ばれる置換基によ
って、一、二もしくは三置換されたフェニル；α−、β
−、γ−ピリジル；Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル；α−も
しくはβ−ナフチル；６−ヒドロキシ−もしくは６−Ｃ
1−Ｃ4−アルコキシ−β−ナフチル；ｍ−ベンゾイルフ
ェニル；３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イ
ル；チエン−２−イル；１，３−ジチアン−２−イルも
しくは１，３−ジチアン−５−イル；１，３−ジオキサ
ン−５−イル；ピリミジン−２−イル；トリアジン−２
−イル；−（ＣＨ2）2−（ＯＣＨ2−ＣＨ2）tＨ；−
（ＣＨ2）2−（ＯＣＨ2−ＣＨ2）tＯＨ；式（ＩＩ）：
【０１０５】
【化１９】
【０１０６】［式中、−Ｚ＜は、基Ｈ−Ｃ＜もしくは−
（ＣＨz）2−Ｎ＜であり、一方Ｘは、単結合（２個の炭
素原子間）、ＣＨ2、０，Ｓ，またはＲcが、水素、Ｃ1
−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ8−アシル、ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメトキシ
カルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル、
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、フェニル、ベ
ンジル、ベンズヒドリルであるＮＲcである］の複素環
であり；Ｒは、次ぎのもの： − β−ピリジル；フル−２−イル；５−ジメチルアミ
ノメチル−フル−２−イル； − 先に定義されたようなフェニルであるフェニル；フ
ェノキシもしくはフェニルチオ； − ヒドロキシ、塩素、臭素、ヨウ素、（好ましくは臭
素）、Ｃ1−Ｃ7アシルオキシ、Ｃ1−Ｃ7スルホン酸基ま
たはＲdおよびＲeが、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ベンジルである式−Ｓ−
Ｃ（＝ＮＲd）−ＮＨＲeの基； − ４，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−イル−２−
チオ；３，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２
−イル−２−チオ； − 式（ＩＩＩ）：
【０１０７】
【化２６】
【０１０８】［式中、− Ｒ1が水素であり、そしてＲ2
が、水素、Ｃ1−Ｃ7−アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキ
ルもしくはベンジルである場合、Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ
4−アルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯ
Ｃ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯ
Ｃ）、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、ＲdおよびＲeが先の定義のとおり
であり、そしてＹがＯもしくはＳである式ＲdＮ＝Ｃ
（ＹＲe）−もしくはＳ；ＲdＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）、Ｒd
ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）；−Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ2）−Ｎ
ＨＣＨ3の基の１つであり； − Ｒ1が水素である場合、Ｒ2およびＲ3は、それらが
結合している窒素原子と一緒になって、式（ＩＶ）：
【０１０９】
【化２１】
【０１１０】（式中、ＸおよびＲcは先の定義のとおり
である）の５−もしくは６−員窒素複素環を形成でき； − Ｒ2が水素、Ｃ1−Ｃ4−アルキルである場合、Ｒ1お
よびＲ3は、それらが結合しているＮおよびＣ原子と一
緒になって、５−ないし７−員飽和窒素複素環を形成で
きる］の基；からなる群から選ばれ、ｍは、ゼロまたは
整数１〜３であり；ｎは、ゼロまたは整数１〜６であ
り；ｐは、整数２もしくは３であるが、好ましくは整数
２であり；ｑは、ゼロまたは整数１であり；ｒは、ゼロ
または整数１〜３であり；ｔは、整数１〜３である｝の
化合物、光学活性形、すなわち鏡像異性体、ジアステレ
オマーおよびそれらの混合物、およびそれらの薬物学的
に許容しうる塩。
【０１１１】２． ＲaおよびＲbが、両方とも、Ｃ1−
Ｃ4アルキル、水素、またはアルカリもしくはアルカリ
土類のカチオンである、第１項記載の化合物。
【０１１２】３． Ｒが、第１項に定義された式（ＩＩ
Ｉ）の基、５−ジメチルアミノ−フル−２−イルまたは
β−ピリジルである、第１または２項記載の化合物。
【０１１３】４． Ｂ−Ф−が、シクロヘキシルメチ
ル、３−シクロヘキシルプロピル、４−テトラヒドロピ
ラニルオキシ、２−エトキシエチルオキシ、シクロヘキ
シルチオから選ばれる、前項のいずれか１つに記載の化
合物。
【０１１４】５． 治療剤としての第１〜４項の化合
物。
【０１１５】６． 骨異常代謝の治療用医薬の調製のた
めの第１〜５項の化合物の使用。
【０１１６】７． 適切なキャリアーとの混合物におい
て、第１〜４項の化合物を有効成分として含有する医薬
組成物。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/40 Ａ６１Ｋ 31/40 31/42 31/42 31/44 31/44 31/445 31/445 31/495 31/495 31/505 31/505 31/535 31/535 31/54 31/54 Ｃ０７Ｃ 69/734 Ｃ０７Ｃ 69/734 Ｚ 323/51 323/51 Ｃ０７Ｄ 211/22 Ｃ０７Ｄ 211/22 213/30 213/30 239/26 239/26 261/08 261/08 295/08 295/08 Ａ Ｚ 295/14 295/14 Ａ Ｚ 333/26 333/26 333/32 333/32 333/34 333/34 339/06 339/06 (72)発明者 ガエタノ・クラベナ イタリア・ミラノ・ビアエスマルテイノ12 (72)発明者 カルメロ・エイ・ガンドルフイ イタリア・ミラノ・ビアエスマルテイノ12

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、ＲaおよびＲbは、独立して、水素、アルカリも
    しくはアルカリ土類金属カチオン、アンモニウムもしく
    はＣ1−Ｃ10アルキルアンモニウムカチオン、Ｃ1−Ｃ4
    アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシエチル、アリル、ｐ−
    メトキシベンジル、アミノ−Ｃ2−Ｃ4アルキルであり；
    Фは、ＹがＣＨ2、ＯもしくはＳである式−（Ｙ）q−
    （ＣＨ2）rの基であり；Ｂは、２−プロピル基；ｔｅｒ
    ｔ−ブチル基；場合により、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アル
    コキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ7アシルオキ
    シ、塩素、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、イ
    ソブチルの群から選ばれる置換基によって、一、二もし
    くは三置換されたフェニル；α−、β−、γ−ピリジ
    ル；Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル；α−もしくはβ−ナフ
    チル；６−ヒドロキシ−もしくは６−Ｃ1−Ｃ4−アルコ
    キシ−β−ナフチル；ｍ−ベンゾイルフェニル；３，５
    −ジメチルイソオキサゾール−４−イル；チエン−２−
    イル；１，３−ジチアン−２−イルもしくは１，３−ジ
    チアン−５−イル；１，３−ジオキサン−５−イル；ピ
    リミジン−２−イル；トリアジン−２−イル；−（ＣＨ
    2）2−（ＯＣＨ2−ＣＨ2）tＨ；−（ＣＨ2）2−（ＯＣ
    Ｈ2−ＣＨ2）tＯＨ；式（ＩＩ）： 【化２】 ［式中、−Ｚ＜は、基Ｈ−Ｃ＜もしくは−（ＣＨz）2−
    Ｎ＜であり、一方Ｘは、単結合（２個の炭素原子間）、
    ＣＨ2、０，Ｓ，またはＲcが、水素、Ｃ1−Ｃ4−アルキ
    ル、Ｃ1−Ｃ8−アシル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
    （ＢＯＣ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆ
    ＭＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベ
    ンジルオキシカルボニル、フェニル、ベンジル、ベンズ
    ヒドリルであるＮＲcである］の複素環であり；Ｒは、
    次ぎのもの： − β−ピリジル；フル−２−イル；５−ジメチルアミ
    ノメチル−フル−２−イル； − 先に定義されたようなフェニルであるフェニル；フ
    ェノキシもしくはフェニルチオ； − ヒドロキシ、塩素、臭素、ヨウ素、（好ましくは臭
    素）、Ｃ1−Ｃ7アシルオキシ、Ｃ1−Ｃ7スルホン酸基ま
    たはＲdおよびＲeが、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキ
    ル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ベンジルである式−Ｓ−
    Ｃ（＝ＮＲd）−ＮＨＲeの基； − ４，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−イル−２−
    チオ；３，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２
    −イル−２−チオ； − 式（ＩＩＩ）： 【化３】 ［式中、− Ｒ1が水素であり、そしてＲ2が、水素、Ｃ
    1−Ｃ7−アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルもしくはベ
    ンジルである場合、Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ4−アルキ
    ル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フ
    ルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジル
    オキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
    ニル、ＲdおよびＲeが先の定義のとおりであり、そして
    ＹがＯもしくはＳである式ＲdＮ＝Ｃ（ＹＲe）−もしく
    はＳ；ＲdＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）、ＲdＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−Ｃ
    Ｎ）；−Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ2）−ＮＨＣＨ3の基の１つで
    あり； − Ｒ1が水素である場合、Ｒ2およびＲ3は、それらが
    結合している窒素原子と一緒になって、式（ＩＶ）： 【化４】 （式中、ＸおよびＲcは先の定義のとおりである）の５
    −もしくは６−員窒素複素環を形成でき； − Ｒ2が水素、Ｃ1−Ｃ4−アルキルである場合、Ｒ1お
    よびＲ3は、それらが結合しているＮおよびＣ原子と一
    緒になって、５−ないし７−員飽和窒素複素環を形成で
    きる］の基；からなる群から選ばれ、ｍは、ゼロまたは
    整数１〜３であり；ｎは、ゼロまたは整数１〜６であ
    り；ｐは、整数２もしくは３であるが、好ましくは整数
    ２であり；ｑは、ゼロまたは整数１であり；ｒは、ゼロ
    または整数１〜３であり；ｔは、整数１〜３である｝の
    化合物、光学活性形、すなわち鏡像異性体、ジアステレ
    オマーおよびそれらの混合物、およびそれらの薬物学的
    に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 適切なキャリアーとの混合物において、
    請求項１の化合物を有効成分として含有する医薬組成
    物。
JP9057104A 1996-02-27 1997-02-26 骨異常代謝の治療に有用なジエミナルカルボン酸およびそれらのエステルを含有する医薬製剤 Pending JPH10204025A (ja)

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IT96A000359 1996-02-27

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