ES2204066T3 - Ciclopropilatos de alfa-tocoferol, los nuevos derivados de vitamina e, y metodo para producirlos. - Google Patents
Ciclopropilatos de alfa-tocoferol, los nuevos derivados de vitamina e, y metodo para producirlos.Info
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Abstract
Ciclopropilatos de alfa-tocoferol, representados por la siguiente fórmula I: en donde R1, R2, R2¿, R3 y R3¿, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un átomo de hidrógeno, una cadena de alquilo C1-C10 lineal o ramificada, fenilo, acetilo o halógeno.
Description
Ciclopropilatos de
alfa-tocoferol, los nuevos derivados de vitamina E,
y método para producirlos.
La presente invención se refiere, en general, a
nuevos ciclopropilatos de alfa-tocoferol, nuevos
derivados de vitamina E y a un método para producirlos y, más
particularmente, a carboxi-ésteres de ciclohidrocarburos saturados
de vitamina E soluble en grasas, es decir, nuevos ciclopropilatos
de alfa-tocoferol representados por la siguiente
fórmula I, que comprenden ácido
ciclohidrocarburo-carboxílico con un grupo
funcional ciclopropilo, y a un método para producirlos:
en donde R_{1}, R_{2}, R_{2'}, R_{3} y
R_{3'}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un
átomo de hidrógeno, una cadena de alquilo
C_{1}-C_{10} lineal o ramificada, fenilo,
acetilo o
halógeno.
Los derivados del ácido
ciclopropano-carboxílico están representados
generalmente por la siguiente fórmula II:
en la que R_{1}, R_{2}, R_{2'}, R_{3} y
R_{3'}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un
átomo de hidrógeno, una cadena de alquilo
C_{1}-C_{10} lineal o ramificada, fenilo,
acetilo o
halógeno.
Los compuestos representados por la fórmula II
han sido ampliamente usados como un grupo funcional que tiene una
actividad específica en los compuestos recientemente usados en
diversos tipos de medicinas y medicinas agrícolas. Diversos tipos de
derivados, como los ácidos
ciclopropano-carboxílicos y sus derivados de
ésteres, ciclopropano-metanol, han sido ampliamente
usados en insecticidas y antibióticos pirenoides comercializados, y
son muy importantes en los campos de medicina/medicina agrícola en
diversas formas (véase el documento US 3633410).
Además, la vitamina E
(DL-alfa-tocoferol), representada
por la siguiente fórmula III, es una vitamina fisiológicamente
esencial entre las diversas vitaminas, como las vitaminas A, C, D,
K, beta-caroteno, etcétera. La vitamina E es de una
estructura relativamente complicada y es ampliamente usada como un
nutriente, en medicinas, favorecedores o inductores del parto,
antioxidantes, etcétera:
A pesar de su importancia, la vitamina E, un
compuesto que posee un anillo de benceno al que se une un grupo
hidroxi, es inestable porque es fácilmente oxidada por sí misma. La
tocoferol-quinona, un producto oxidado de la
vitamina E, ya no tiene la actividad biológica de la vitamina E.
Por tanto, como el almacenamiento y el manejo de la vitamina E son
en sí mismos difíciles, hay muchos intentos con el fin de aumentar
la estabilidad de la vitamina E convirtiéndola en otras formas
derivadas.
Son ejemplos representativos de los derivados
anteriormente mencionados los ésteres, que tienen una estabilidad
aumentada, convirtiendo el grupo hidroxilo en un anillo de fenol,
especialmente débil para ser oxidado a una forma de éster. De esta
manera se han preparado diversos tocoferoles, y ejemplos de estos
derivados incluyen acetato de tocoferol (documento US 5468883),
succinato de tocoferol (documento US 3538119), fosfato de
tocoferol, sal de Na^{+} (documento JP 10045783), etcétera, que
están representados por la siguiente fórmula IV:
Como estos ésteres tienen una estabilidad
farmacéuticamente aceptable además de ser muy fáciles de manejar,
son eficazmente usados como sustitutos de la vitamina E.
Tras una administración oral, los ésteres de
vitamina E son absorbidos en el tracto intestinal y completamente
hidrolizados, es decir, en forma de tocoferol y ácidos libres por
las enzimas pancreáticas y las enzimas intestinales. Por tanto, los
ésteres de vitamina E son absorbidos en la forma de tocoferol libre
en el cuerpo vivo. Dicho de otro modo, los ésteres, cuando son
usados como sustitutos de la vitamina E en el cuerpo vivo, son
convertidos en vitamina E libre y absorbidos en el cuerpo vivo, de
forma que el efecto biológico que tienen sobre el cuerpo vivo es
prácticamente equivalente al de la vitamina E.
Los derivados de vitamina E representados por la
siguiente fórmula V han sido solicitados por el presente
solicitante el 28 de Abril de 1997 en Corea bajo la solicitud de
patente nº 97-15961:
en la que R_{4} y R_{5}, que pueden ser
iguales o diferentes, son cada uno un átomo de hidrógeno o una
cadena de alquilo C_{1}-C_{4} lineal o
ramificada.
Por lo tanto, es un objeto de la presente
invención proporcionar nuevos compuestos farmacéuticamente activos
que tienen la misma actividad biológica que la de la vitamina E,
pero un efecto más ventajoso sobre el cuerpo vivo.
Es otro objeto de la presente invención
proporcionar un método para producir este compuesto.
De acuerdo con una realización de la presente
invención, se proporciona un compuesto representado por la siguiente
fórmula I:
en la que R_{1}, R_{2}, R_{2'}, R_{3} y
R_{3'}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un
átomo de hidrógeno, una cadena de alquilo
C_{1}-C_{10} lineal o ramificada, fenilo,
acetilo o
halógeno.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, se proporciona un método para producir el compuesto de
fórmula I, que comprende hacer reaccionar el haluro de ácido
ciclopropano-carboxílico producido mediante el uso
del ácido ciclopropano-carboxílico representado por
la siguiente fórmula II como material de partida:
en la que R_{1}, R_{2}, R_{2'}, R_{3} y
R_{3'} son como se definieron anteriormente, con
alfa-tocoferol representado por la siguiente fórmula
III:
en un disolvente y en presencia de un catalizador
básico.
La Figura 1 muestra una espectroscopía de
espectro de absorción infrarrojo del compuesto preparado de acuerdo
con el Ejemplo I.
La Figura 2 muestra un espectro
H^{1}-RMN del compuesto preparado según el
Ejemplo I.
La Figura 3 muestra un espectro
C^{14}-RMN del compuesto preparado según el
Ejemplo I.
La Figura 4 muestra un espectro de masas del
compuesto preparado según el Ejemplo I.
Los compuestos de fórmula I, que consisten en
ácido ciclopropano-carboxílico y
alfa-tocoferol, son un tipo de ésteres
representativos pero, según lo conocido, son compuestos nuevos que
no han sido descritos hasta ahora.
Estos nuevos compuestos pueden ser preparados
mediante la esterificación de alfa-tocoferol con
haluro de ácido ciclopropano-carboxílico. Un haluro
de ácido ciclopropano-carboxílico útil puede
resultar de la reacción de cloruro de tionilo con ácido
ciclopropano-carboxílico, como se muestra en el
siguiente esquema de reacciones I:
Esquema de reacciones
I
en el que R_{1}, R_{2}, R_{2'}, R_{3} y
R_{3'}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un
átomo de hidrógeno, una cadena de alquilo
C_{1}-C_{10} lineal o ramificada, fenilo,
acetilo o
halógeno.
El haluro de ácido
ciclopropano-carboxílico fue preparado usando una
modificación del procedimiento descrito en una bibliografía
anterior. Sin usar ningún disolvente particular, la reacción se
llevó a cabo usando cloruro de tionilo tanto como reactante como
disolvente. Después de completar la reacción, el cloruro de tionilo
sin reacción y el ácido clorhídrico como subproducto fueron
separados calentando y realizando una destilación fraccionada,
dependiendo del tipo de haluros
ciclopropano-carboxílicos que se prepararon, y el
residuo fue destilado a vacío para obtener haluro de ácido
ciclopropano-carboxílico.
La preparación del ciclopropilato de
alfa-tocoferol representado por la fórmula I se
muestra en el siguiente esquema de reacciones II:
Esquema de reacciones
II
en el que R_{1}, R_{2}, R_{2'}, R_{3} y
R_{3'} son como se definieron
anteriormente.
Esta reacción puede llevarse a cabo eficazmente
en presencia de una base como una amina terciaria en un disolvente
aprótico o un disolvente de hidrocarburo aromático.
Los disolventes apróticos se seleccionan entre el
grupo que consiste en acetonitrilo, tetrahidrofurano,
diclorometano, etcétera. Los disolventes hidrocarbonados aromáticos
se seleccionan entre el grupo que consiste en benceno, tolueno,
etcétera, pero es preferible el acetonitrilo debido a la velocidad
y el rendimiento de la reacción.
Además, en cuanto a la base, puede ser
seleccionada entre el grupo que consiste en piridina,
piridina/4-(dimetilami-
no)piridina y trietilamina. Aunque los dos primeros muestran una velocidad de reacción y un rendimiento similares uno respecto al otro, la trietilamina es relativamente más escasa en velocidad de reacción y rendimiento.
no)piridina y trietilamina. Aunque los dos primeros muestran una velocidad de reacción y un rendimiento similares uno respecto al otro, la trietilamina es relativamente más escasa en velocidad de reacción y rendimiento.
Generalmente, la relación entre los reactantes y
la base, por ejemplo, la relación en moles de
alfa-tocoferol:haluro de ácido
ciclopropano-carboxílico:base está en un intervalo
de 1,0:1,5-8,0:1,2-5,0 y
preferentemente
1,0:4,0-7,0:1,5-2,5.
Esta reacción se lleva a cabo a un intervalo de
temperatura de 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente
(aproximadamente 120ºC) y preferentemente desde temperatura ambiente
hasta 35ºC.
La reacción llega a su final 5 horas después del
inicio y, preferentemente, la reacción se lleva a cabo durante
aproximadamente 4-5 horas.
El producto objetivo puede ser aislado y
purificado a través de extracción con disolventes de la mezcla de
reacción, cromatografía de tubo y/o recristalización. Cuando están
presentes productos sin disolver en la mezcla de reacción, son
separados en primer lugar por filtración y seguidamente por
purificación para dar el producto final a través de las mismas
técnicas.
Se puede obtener una mejor comprensión de la
presente invención teniendo en consideración los siguientes
ejemplos, que se exponen para ilustrar, pero no deben ser
concebidos para limitar la presente invención.
En un matraz de fondo redondo de 1 l se disolvió
alfa-tocoferol (20 g, 46 mM) en acetonitrilo anhidro
(300 ml) agitando bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió
piridina (8 ml, 103 mM) y se agitó durante 10 minutos. Seguidamente
se añadió lentamente una solución de cloruro de
ciclopropano-carbonilo (150 ml) que se preparó a
través de la disolución del cloruro de
ciclopropano-carbonilo (29,5 ml, 245 mM) en
acetonitrilo), bajo una atmósfera de nitrógeno usando un embudo de
goteo (la relación en moles de cada reactante,
alfa-tocoferol:cloruro de
cilopropano-carbonilo:piridina es 1,0:5,3:2,2).
Después de completar la adición durante
aproximadamente 1 hora, la mezcla se agitó a temperatura ambiente.
El progreso de la reacción se verificó a través de cromatografía de
capa fina o cromatografía de gases. Como consecuencia de la
observación con el transcurso del tiempo, se observó que la reacción
transcurrió completamente después de 4 horas desde la agitación. A
partir de esto el disolvente de acetonitrilo se separó de la mezcla
de reacción mediante el uso de un evaporador rotatorio.
El residuo se disolvió en dietil-éter (200 ml) y
la solución se trasladó a un embudo separador. Seguidamente la capa
orgánica se lavó con agua destilada (200 ml x 1) y seguidamente con
cloruro de hidrógeno acuoso 1 N (150 ml x 2) y a continuación con
agua destilada (150 ml x 2) nuevamente. La capa orgánica resultante
se secó sobre sulfato de magnesio (MgSO_{4}) y se filtró y el
disolvente se separó de la capa orgánica mediante el uso de un
evaporador rotatorio.
Como consecuencia de una HPLC, se obtuvo
ciclopropilato de alfa-tocoferol que tenía un 95%
de pureza, y se aisló y purificó a través de cromatografía de tubo
sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de hexano/acetato de
etilo (10:1, v/v) para suministrar ciclopropilato de
alfa-tocoferol puro en forma de un aceite amarillo
pálido (20,1 g):rendimiento 87%.
Su estructura se identificó por espectrometría
infrarrojos (Fig. 1), espectroscopía de resonancia magnética
nuclear protónica (H^{1}-RMN, Fig. 2),
espectroscopía de resonancia magnética nuclear de carbono (Fig. 3)
y espectroscopía de masas (Fig. 4).
La reacción de alfa-tocoferol con
cloruro de ciclopropano-carbonilo se llevó a cabo
en presencia de piridina, de la misma manera que en el Ejemplo I,
con la excepción de que la cantidad de
alfa-tocoferol, cloruro de
ciclopropano-carbonilo y piridina fue 11,6 mM, 23,1
mM y 20,0 mM (la relación de moles = 1,0:2,0:1,7), respectivamente.
Esta reacción se realizó mediante el mismo método que el del
Ejemplo 1, para producir ciclopropilato de
alfa-tocoferol puro (3,47 g, rendimiento de
60%).
Se preparó ciclopropilato de
alfa-tocoferol de la misma manera que en el Ejemplo
1, con la excepción de que se usó diclorometano en lugar de
acetonitrilo, y que el alfa-tocoferol, el cloruro
de ciclopropano-carbonilo y la piridina estaban
presentes en una relación en moles de 1,0:5,3:2,2. La reacción se
realizó a temperatura ambiente durante 4 horas.
Una cromatografía de gases mostró que un 76% del
alfa-tocoferol usado en la reacción no había
reaccionado. Los procedimientos restantes del Ejemplo 1 se
repitieron para producir ciclopropilato de
alfa-tocoferol (rendimiento 20%).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo III, con
la excepción de que se usó tolueno como disolvente. Se repitieron
los procedimientos restantes del Ejemplo I para producir
ciclopropilato de alfa-tocoferol (rendimiento
50%).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo III, con
la excepción de que se usó tetrahidrofurano como disolvente. Se
repitieron los procedimientos restantes del Ejemplo I para producir
ciclopropilato de alfa-tocoferol (rendimiento
29%).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo III con
la excepción de que se usó benceno como disolvente. Se repitieron
los procedimientos restantes del Ejemplo I para producir
ciclopropilato de alfa-tocoferol (rendimiento
5%).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo III, con
la excepción de que se usó tolueno como disolvente. Se repitieron
los procedimientos restantes del Ejemplo I para producir
ciclopropilato de alfa-tocoferol (rendimiento
5,5%).
Se llevó a cabo la reacción en presencia de
acetonitrilo de la misma manera que en el Ejemplo I, con la
excepción de que estuvieron presentes
alfa-tocoferol, cloruro de
ciclopropano-carbonilo y piridina en una relación en
moles de 1,0:1,9:2,1. La reacción se realizó a temperatura ambiente
durante 4 horas.
Una cromatografía de gases mostró que un 30% del
alfa-tocoferol usado en la reacción no había
reaccionado. Se repitieron los procedimientos restantes del Ejemplo
I para producir ciclopropilato de alfa-tocoferol
(rendimiento 66%).
Se llevó a cabo la reacción en presencia de
acetonitrilo de la misma manera que en el Ejemplo I, con la
excepción de que estaban presentes alfa-tocoferol,
cloruro de ciclopropano-carbonilo y piridina a una
relación en moles de 1,0:3,8:2,1. La reacción se realizó a
temperatura ambiente durante 4 horas.
Una cromatografía de gases mostró que un 12% del
alfa-tocoferol usado en la reacción no había
reaccionado. Se repitieron los procedimientos restantes del Ejemplo
I para producir ciclopropilato de alfa-tocoferol
(rendimiento 83%).
La reacción se llevó a cabo en presencia de
acetonitrilo de la misma manera que en el Ejemplo I, con la
excepción de que estaban presentes alfa-tocoferol,
cloruro de ciclopropano-carbonilo y piridina a una
relación en moles de 1,0:6,5:2,1. La reacción se realizó a
temperatura ambiente durante 4 horas.
Una cromatografía de gases mostró que el
alfa-tocoferol usado en la reacción estaba
completamente convertido. Se repitieron los procedimientos restantes
del Ejemplo I para producir ciclopropilato de
alfa-tocoferol (rendimiento 95%).
Como se describió con anterioridad, los
compuestos según la presente invención son un tipo de nuevos
ésteres de vitamina E que se preparan haciendo reaccionar
alfa-tocoferol y ácido
ciclopropano-carboxílico. El
alfa-tocoferol, una vitamina E esencial soluble en
grasas, es ampliamente usado como un antioxidante, nutriente,
medicina, favorecedor o inductor del parto, etcétera, y el ácido
ciclopropano-carboxílico es recientemente usado
como un grupo funcional que tiene una actividad específica sobre el
cuerpo vivo, y es ampliamente usado en insecticidas y antibióticos
pirenoides comercializados. Los compuestos según la presente
invención tienen una función dual de vitamina E y ácido
ciclopropano-carboxílico y una buena estabilidad
frente a factores externos, especialmente la oxidación.
Consecuentemente, los compuestos de la invención son precursores de
vitamina E solubles en grasas como se mencionó anteriormente, nuevos
ésteres de vitamina E a los que está unido el ácido
ciclopropano-carboxílico, de forma que se puede
esperar una nueva actividad biológica en los mismos.
Son posibles muchas modificaciones y variaciones
de la presente invención teniendo en consideración lo anteriormente
expuesto. Por lo tanto, debe entenderse que dentro del alcance de
las reivindicaciones anejas, la invención puede ponerse en práctica
de forma distinta a lo específicamente descrito.
Claims (11)
1. Ciclopropilatos de
alfa-tocoferol, representados por la siguiente
fórmula I:
en donde R_{1}, R_{2}, R_{2'}, R_{3} y
R_{3'}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un
átomo de hidrógeno, una cadena de alquilo
C_{1}-C_{10} lineal o ramificada, fenilo,
acetilo o
halógeno.
2. Los ciclopropilatos de
alfa-tocoferol según la reivindicación 1, en los
que R_{1}, R_{2}, R_{2'}, R_{3} y R_{3'} son cada uno un
átomo de hidrógeno.
3. Los ciclopropilatos de
alta-tocoferol según la reivindicación 1, en los
que R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{2}, R_{2'}, R_{3} y
R_{3'}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un
átomo de hidrógeno, una cadena de alquilo
C_{1}-C_{10} lineal o ramificada, fenilo,
acetilo o halógeno.
4. Un método para producir ciclopropilatos de
alfa-tocoferol representados por la siguiente
fórmula I, que comprende hacer reaccionar un haluro de ácido
ciclopropano-carboxílico producido como se muestra
en el siguiente esquema de reacciones I, mediante el uso de ácido
ciclopropano-carboxílico representado por la
siguiente fórmula II como material de partida, con un
alfa-tocoferol representado por la siguiente fórmula
III en un disolvente y en presencia de una base:
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacciones
I
en el que R_{1}, R_{2}, R_{2'}, R_{3} y
R_{3'}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un
átomo de hidrógeno o una cadena de alquilo
C_{1}-C_{10} lineal o ramificada, fenilo,
acetilo o
halógeno.
5. El método según la reivindicación 4, en el que
dicho disolvente se selecciona entre el grupo que consiste en
acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano, benceno y
tolueno.
6. El método según la reivindicación 4, en el que
dicha base se selecciona entre el grupo que consiste en piridina,
piridina/4-(dimetilamino)piridina y trietilamina.
7. El método según la reivindicación 4, en el que
el alfa-tocoferol, el haluro de ácido
ciclopropano-carboxílico y la base están presentes a
una relación en moles de
1,0:1,5-8,0:1,2-5,0.
\newpage
8. El método según la reivindicación 7, en el que
el alfa-tocoferol, el haluro de ácido
ciclopropano-carboxílico y la base están presentes a
una relación en moles de
1,0:4,0-7,0:1,5-2,5.
9. El método según la reivindicación 4, en el que
la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0 a 120ºC.
10. El método según la reivindicación 9, en el
que la reacción se lleva a cabo a un intervalo de temperaturas
desde temperatura ambiente hasta 35ºC.
11. El método según la reivindicación 4, en el
que la reacción se lleva a cabo durante 4 a 5 horas.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP19990301855 EP1035120B1 (en) | 1999-03-10 | 1999-03-10 | Alpha-tocopherol cyclopropylates, the new vitamin E derivatives, and method for producing the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2204066T3 true ES2204066T3 (es) | 2004-04-16 |
Family
ID=8241262
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99301855T Expired - Lifetime ES2204066T3 (es) | 1999-03-10 | 1999-03-10 | Ciclopropilatos de alfa-tocoferol, los nuevos derivados de vitamina e, y metodo para producirlos. |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
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| DE (1) | DE69909960T2 (es) |
| ES (1) | ES2204066T3 (es) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6020388B2 (ja) * | 1974-07-18 | 1985-05-21 | エーザイ株式会社 | ビタミンｅ脂肪族カルボン酸エステルの合成法 |
-
1999
- 1999-03-10 EP EP19990301855 patent/EP1035120B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-10 DE DE1999609960 patent/DE69909960T2/de not_active Expired - Fee Related
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1035120A1 (en) | 2000-09-13 |
| EP1035120B1 (en) | 2003-07-30 |
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