FI72973B

FI72973B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 2-oxabicyklo/3.3.0/oktanderivat.

Info

Publication number: FI72973B
Application number: FI812452A
Authority: FI
Inventors: Werner Vollenberg; Ulrich Seipp; Bernd Mueller; Gudrun Michel
Original assignee: Gruenenthal Gmbh
Priority date: 1980-08-08
Filing date: 1981-08-07
Publication date: 1987-04-30
Also published as: DK154214C; JPS5754180A; DE3161958D1; ES504618A0; ZA814720B; PT73406B; ATE5884T1; FI72973C; JPS6116393B2; DK350181A; NO154166C; DE3029984C2; DD201590A5; AU542775B2; EP0045842B1; EP0045842A1; FI812452L; MY8600649A; US4372971A; PT73406A

Description

1 72973

Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 2-oksabisyklo/3.3.^/oktaani johdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien farmakologisesti aktiivisten 2-oksabisyklo/3.3.0/oktaani johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava

0 ji 'N

HO---' . CH "} (I) \^:-y \-< ! X 1

! COOR

Δ _ C _ B

r7' \

HO

jossa fenyylijäännös voi kaksoissidokseen nähden esiintyä E- tai Z-konfiguraatiossa ja hiiliatomilla 15 (joka sitoo mm.

jäännöstä ) voi olla RS- tai S-konfiguraatio ja jossa R

on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä tai farmaseuttisesti hyväk- 2 syttävä kationi, R on vetyatomi, tai metyyliryhmä, A on ryhmä tai (trans) -CH=CH- ja B on 5-9 hiiliatomia sisältävä alkyylijäännös, jolla on rakenne R3 - C - (0Ho),-CH, R4 3 4 jossa R ja R ovat samoja tai eri ryhmiä ja esittävät vety-atomia, metyyli- tai etyyliryhmää, tai B on sykloheksyylijäännös , joka voi olla substituoitu 41-asemastaan metyyli- tai etyylijäännöksellä.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden perusrakenne sisältyy myös esimerkiksi luonnossa esiintyvään prostasykliiniin. Näillä aineilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia ja niitä voidaan sen vuoksi lisätä vaikuttavina aineina lääkkeisiin tiettyjen sairauksien hoitamiseksi ja/tai ehkäisemiseksi.

___ . τη_______ 2 72973 Ί

Kaavassa I R on edullisesti metyyli- tai etyyliryhmä tai kun ryhmä R1 tarkoittaa kationia, natrium- tai kaliumionia. Muut sopivat kationit ovat prostaglandiini- ja prostasykliinikemiasta tuttuja. Kysymykseen tulevat myös esimerkiksi kalsium- tai magnesiumionit, ammonium- ja amiini-ionit, kuten mono-, di-tai trimetyyliamiinista, -etyyliamiinista, -etanoliamiinista, tris-hydroksimetyyliamiinista jne. peräisin olevat ja lisäksi voidaan suolanmuodostukseen käyttää myös emäksisiä aminohappoja kuten arginiinia tai lysiiniä.

Suositeltavia ovat kaavan I yhdisteiden 15S-muodot.

A on edullisesti trans-CH^CH-ryhmää, erityisesti kaavan I yhdisteiden 15S-muodoissa.

Suositeltavia ryhmän B merkityksiä ovat sykloheksyylijäännös tai rakenteen f -c- (ch2)3-ch3 R4 3 4 omaava alkyylijäännös, jossa R ja R kulloinkin tarkoittavat 3

vetyatomia tai kulloinkin tarkoittaa metyyliryhmää tai jossa R

4 tarkoittaa vetyatomia ja R tarkoittaa etyyliryhmää.

Kaavassa I voi fenyylijäännös kaksoissidokseen nähden olla E-, EZ- tai ensisijassa Z-konfiguraatiossa.

Jos ryhmällä A on erityisen suositeltava trans-CH=CH-rakenne, on keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä seuraava kaava H0"Vl/CH W , I COOR1

CH=CH

HO h - B

1* 3 72973 1 2 jossa R , R ja B tarkoittavat samaa kuin kaavassa I. Vastaavasti esiintyvät erityisen suositeltavat yhdisteet, joissa A on trans-CH=CH-ryhmä ja B yllä esitetty alkyyli-jäännös tai sykloalkyylijäännös, seuraavissa rakenteissa I ^COOR1 CH = CH R3

1 I

ΗΟΛΛ/C — C — (CH-) , - CH-, $ I 23 3 2 i 4

R R

1 4 jossa R - R tarkoittavat samaa kuin yllä; tai

HO---/ CH^^N^ V

j ^ COOR1

CH = CH

HO'v~-C -/ \— p8

\ \-T

RZ

1-2 8 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin yllä ja R tarkoittaa vetyatomia, metyyli- tai etyyliryhmää.

Mitä tulee kaavan I yhdisteiden nimistöön on otettava huomioon artikkelit, jotka ovat laatineet Nelson, J. Med.

Chem. _17, 911 (1974) ja Johnson et ai.. Prostaglandins 15, 737 (1978). Nojautuen niissä annettuihin ohjeisiin numeroidaan hiiliatomit kaavan I yhdisteiden rakenteessa seuraavasti : ____ - n _______ 4 72973 CXh ~·ο O OOOR1

C " C " CV. 2 13 14 15 ^RZ

jossa ryhmän A määritelmän mukaisesti hiiliatomien 13 ja 14 välissä voi olla myös kaksoissidos ja jossa R1, ja B tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, jolloin näissä jäännöksissä olevien hiiliatomien numerointiin ei tässä tarvitse lähemmin perehtyä. Tulkoon ainoastaan mainituksi, että kun B tarkoittaa sykloheksyylijäännöstä, on sen hiiliatomeja merkittävä 1', 2' jne. (kuten myös ryhmän B määritelmästä ilmenee).

Kaavan I yhdisteet vaikuttavat verihiutaleiden kasautumiseen in vitro ja in vivo samoin kuin verenpaineeseen pros-tasykliinin tapaan, mutta kunnostautuvat päinvastoin kuin prostasykliini esimerkiksi melkoisesti parantuneella sta-biilisuudella. Verrattuna kemiallisesti stabiilina vertailuaineena esille otettuun 5,6-dihydroprostasykliiniin saavuttaa esimerkikiksi esimerkin 3b tuote moninkertaisesti vertailuaineen vaikutuksen. Yllättävää on keksinnön mukaisesti saatavilla aineilla verihiutaleiden kasautumista ehkäisevän ja verenpainetta alentavan vaikutuksen suhde: päinvastoin kuin 5,6-dihydroprostasykliinillä, jolla molemmat vaikutukset esiintyvät samoilla annosalueilla, havaitaan kaavan I yhdisteillä verenpainetta alentava vaikutus vasta huomattavasti korkeammilla annoksilla kuin kasautumista ehkäisevä vaikutus, kuten ilmenee seuraavista taulukoista (la - Id), joissa on esitetty joillekin kaavan I aineille kokeellisesti (in vivo-kokeissa 4-6 eläimen ryhmillä) havaitut suhteellisen vaikutuksen arvot verrattuna 5,6-dihydroprostasykliiniin: 5 72973

Taulukko ]_a

Suhteellinen vaikutus maapähkinäöljyllä aikaansaatuun ihmisen verihiutaleiden kasautumiseen in vitro (IC^-arvo, ts. väkevyys, joka 50 %:ssa tapauksista koeolosuhteissa ehkäisee verihiutaleiden kasautumisen, kohoaa 5,6-dihydro-prostasykliinillä 0,18 ^umoolia/1:aan):

Kokeilta- 5,6-dihyd- Tuote esimerkistä __sykliini le)ll> le)l) 2a 2b 3b__ suhteellinen vaiku- 1,0 0,25 0,86 1,2 1,2 18,0 0,31 tusteho

Taulukko Ib

Suhteellinen vaikutus ADP-indusointuun verihiutaleniukkuu-teen in vivo nukutetuilla rotilla (uretaaninarkoosi; koe-aineiden antamistapa suonensisäinen; ED^Q-arvo 5,6-dihydr-roprostasykliinillä kohoaa näissä koeolosuhteissa 0,0114 mg/kg:aan):

Kokeiltava 5,6-dihydro- Tuote esimerkistä aine___prostasykliini le) ii) le) i) _3b___4b

Suhteellinen vaikutus- 1,0 0,97 1,3 5,0 0,2 teho Tässä on huomionarvoista, että erityisesti esimerkin 3b tuote sekä in vitro (taulukko la) että myös in vivo (taulukko Ib) on monta kerraa tehokkaampi kuin 5,6-dihydropros-tasykliini.

Taulukko le

Suhteellinen verenpainetta alentava vaikutus valveilla oleviin, itsestään verenpainetta omaaviin rottiin (mittaus kes-tokatetrilla; koeaineiden antotapa suonensisäinen; ED2Q-arvo 5,6-dihydroprostasykliinillä kohoaa näissä olosuhteissa 0,005 mg/kg:aan): _ ____ - τζ · 6 72973

Kokeiltava 5,6-dihydro- Tuote esimerkistä aine prostasykliini le) ii) le) i) 3b 4b

Suhteellinen vaiku- 1,0 0,014 0,1 0,25 0,012 tusteho

Taulukko Id

Selektiivisyysindeksi evä, vaija^ verenpainetta alentava vaikutus verrattuna 5,6-dihydroprostasykliiniin (laskettu taulukkojen Ib ja le arvoista).

Kokeiltava 5,6-dihydro- Tuote esimerkistä aine prostasykliini le)ii) le)i) 3b 4b

Selektii- visyysin- 1,0 69,3 13,0 20,0 16,7 deksi Näistä tuloksista ilmenee, että kaavan I yhdisteet ovat sekä käyttökelpoisia sairaustiloissa, joissa kasautumisen ehkäisy ilman sitä seuraavaa verenpaineen laskua on toivottava (esim. liiallinen kasautumistaipumus sepelvaltimosy-däntaudissa), että myös suuremmilla annoksilla tautitiloissa, joissa sitä seuraava suonia laajentava vaikutus on tarkoituksenmukainen (esim. ääreisvaltimoiden tukkeutuma-sairaudet) .

Luonnon prostasykliinillä on samoin kuin kemiallisesti stabiililla 5,6-dihydroprostasykliinillä in vivo vain lyhyt kasautumista ehkäisevä ja verenpainetta laskeva vaikutus. Näitä yhdisteitä voidaan sitäpaitsi antaa terapeuttisesti vain kestoinfuusion muodossa. Lukuunottamatta luonnon pros-tasykliinin itsestään tapahtuvaa inaktivoitumista ovat in-aktivoitumismekanismit, jotka johtavat myös kemiallisesti stabiilin 5,6-dihydroprostasykliinin vain lyhyeen vaikutusaikaan, tällä hetkellä vain osittain selvitetyt.

7 72973

Yllättäen on kaavan I yhdisteillä huomattavasti pitempään kestävä vaikutus kuin 5,6-dihydroprostasykliinillä, ts. että ne, kuten seuraavista taulukoista 2a ja 2b ilmenee, sopivat myös pitkään kestävien kasautumista ehkäisevien ja verenpainetta alentavien vaikutusten saavuttamiseen kerta-annoksen antamisen jälkeen.

Taulukko 2a

Verihiutaleiden kasautumista ehkäisevä vaikutusaika in vivo (mitattuna ADP-indusoidun verihiutaleniukkuuden mallista nukutetuilla rotilla annettaessa koeaineita suonensisäisesti) :

Kokeil- Annos Maksimivaiku- Vaikutus suhteessa maksimi- tava (mg/kg tus vaikutukseen_________ _ aine i.v.) Kasautumisen 10 min antami- 30 min antami- ehkäisy-% sen jälkeen sen jälkeen 5.6- di- p?ostä- 0,1 62,4 = 100 % 33,8 % 0 % sykliini k^leU)" 1,0 72,7 = 100 % 69,3 % 41,3 % ki^b^" 0,1 72,5 = 100 % 62,6 % 66,3 %

Esimerk- 66,8 = 100 % 45,4 % 24,5 % ki 4b______________________________________

Taulukko 2b

Verenpainetta alentava vaikutus valveilla oleviin, itsestään verenpainetta omaaviin rottiin

Kokeil- Annos Maksimivaiku- Vaikutus suhteessa maksimi- tava (mg/kg tus vaikutukseen__ ______ aine i.v.) Verenpaineen 10 min antami- 30 min antami- lasku-% sen jälkeen sen jälkeen 5.6- di- hydro- 0,0215 28 = 100 % 7,1 % 0 % prosta- sykliini

Esmerk- g, 1 23 = 100 % 87,0 % 39,1 % ki 3b Esimerkki 4b 1,0 22 = 100 % 90,9 % 68,2 %

__ - V

8 72973

Prostaglandiinit, kuten PGE2 ja PGF2a vaikuttavat suolen ja kohdun sileisiin lihaksiin supistavasti ja voivat siten in vivo laukaista ripulin ja keskenmenon. Prostasvkliinin analogeilla, joita käytetään hyväksi verihiutaleiden kasautumisen ehkäisyyn ja verenpaineen laskuun, on tällaisia vaikutuksia pidettävä epämieluisina.

Yleisen kaavan I uusilla aineilla on, kuten seuraavista taulukoista 3a ja 3b ilmenee päinvastoin kuin 5,6-dihydroprosta-sykliinillä vain äärimmäisen vähäisiä kouristusta aiheuttavia ominaisuuksia siten, että niiden terapeuttisessa käytössä kasautumista ehkäisevillä ja verenpainetta alentavilla annoksilla ei tarvitse ottaa lukuun vastaavia sivuvaikutuksia .

Taulukko 3

Suhteellinen kouristusta aiheuttava vaikutus verrattuna PGF2a:aan ja 5,6-dihydroprostasykliiniin.

a) eristetty rotan kohtu

Aine Suhteellinen kouristusta aiheutta- ________va vaikutus _______ PGF2a 100 % (SC50 50,1 ^um) 5.6- dihydroprostasykliini 26,1 %

Esimerkistä le)i) 0,58 % b) eristetty rotan paksusuoli

Aine Suhteellinen kouristusta aiheutta- _va vaikutus____________ PGF2a 100 % (EC50 50,14 ^.um) 5.6- dihydroprostasykliini 23,8 %

Esimerkistä le)i) 0,002 %

Vastaavat tulokset saatiin myös muilla kaavan I aineilla.

9 72973

Koska keksinnön mukaisesti saadut kaavan I yhdisteet eivät osoita vain yllättävän arvokkaita biologisia ominaisuuksia, vaan myös hyvän kemiallisen stabiilisuuden, ne soveltuvat sekä ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen että myös oraaliseen antotapaan verihiutaleiden kasautumisen ehkäisemiseksi ihmisillä ja tautitilojen torjuntaan ja hoitoon, joissa verihiutaleiden kasautumisella ja/tai liiallisella kasautumistaipumuksella on tautia synnyttävää merkitystä. Tällaisia taudinkuvia ovat esim. valtimotukokset endotee-li-kasvaintaudissa, valtimon haurauskovetustauti, verenkierron tyrehdyttävät valtimon ja suonien tulokset sekä sydänlihasin-farkti. Vaikutuksensa perusteella verenpaineeseen tulevat kaavan I yhdisteet kysymykseen myös keuhkojen sekä elimistöllisen liikapaineen hoitoon. Keksinnön mukaisesti saadut aineet ovat edullisesti käytettävissä myös kasautumistaipumuksen vähentämiseen kehon ulkopuolisessa verenkierrossa (keinomunuaiset, sydänkeuhkokoneet jne.), jolloin aineita lisätään potilaan vereen mikromolaarisina väkevyyksinä.

Tunnetaan ennestään esimerkiksi DE-hakemusjulkaisuista 2 850 885, 2 902 809 ja 2 922 110 prostasykliinijohdannaisia, joilla on samankaltainen vaikutus kuin prostasykliinillä. Yksikään näistä tunnetuista yhdisteistä ei kuitenkaan sisällä hiiliatomiin 5 liittyneessä sivuketjussaan fenyylirengasta ja, koska prosta-sykliinin - kuten kaikkien luonnontuotteiden - osalta jo suhteellisen pienet rakennemuutokset johtavat vaikutuksen muutokseen tai alentumiseen (ks. esim. Nicolaou et ai., Angew. Chem., voi. 90 (1978), s. 360 alkaen, erityisesti s. 374, luku 3.4), eivät kaavan I mukaisten yhdisteiden biologiset vaikutukset olleet ennakoitavissa. Tämän lisäksi on todettava, että tekniikan tunnetun tason perusteella kylläkin on tunnettua liittää aryyli-ryhmä hiiliatomiin 15 (ks. esim. ryhmien ja Rg määritelmiä DE-hakemusjulkaisussa 2 850 885) , mutta prostasykliinirungon 6-asemassa olevan alifaattisen ryhmän muuttamista sykliseksi tai aromaattiseksi rakenteeksi on vältetty. Eräs koe osoitti, 10 72973 että em. alifaattisen ryhmän liittäminen osaksi aromaattista rakennetta johti sellaisiin tuotteisiin, joilla ei ollut prostasykliinille ominaisia biologisia ominaisuuksia (ks. Tetrahedron Letters, voi. 21, no. 13 (1980), s. 1255-1258).

Näin ollen on yllättävää, että keksinnön mukaisesti saaduilla kaavan I mukaisilla 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenyleeni-yhdis-teillä on edellä kuvatut arvokkaat ominaisuudet jo pienillä annoksilla. On myös varsin yllättävää, että tämä edullinen vaikutus kestää keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä olennaisesti pidemmän ajan kuin tunnetuilla tuotteilla (ks. taulukoita 2a ja 2b sekä esim. DE-hakemusjulkaisun 2 902 809 sivuilla 16-17 olevaa taulukkoa, josta ilmenee, että vaikutuksen kestoaika tunnetuilla yhdisteillä on muutamia minuutteja.

Kaavan I yhdisteet soveltuvat näin ollen lääkeaineiden valmistukseen, jotka sisältävät vaikuttavana aineena yhtä tai useampia näistä uusista aineista. Vaikuttavan aineen määrä kerta-annosta kohti kohoaa tällöin 0,01-10 mgraan ja ruuansulatuskanavan ulkopuoliseen käyttöön tarkoitetuilla valmistusmuodoilla 0,01-1 mg:aan ja oraaliseen käyttöön tarkoitetuilla valmisteilla 0,1-10 mgraan. Ruuansulatuskanavan ulkopuoliseen käyttöön tarkoitetut lääkeaineet voidaan valmistaa sekä liuoksina että suspensioina, mutta helposti liuotettavat kuivavalmisteet tulevat myös kysymykseen, kuten esim. kaavan I yhdisteiden lyofili-soitujen natriumsuolojen kertapakkauksessa.

Oraalisina antomuotoina tulevat kysymykseen tabletit, lääke-rakeet tai kapselit, jolloin vaikuttavat aineet sekoitetaan tai muokataan mahdollisesti tavanomaisten kantoaineiden, tabletin hajotusaineiden, sideaineiden jne. kanssa.

11 72973 Tällaiset oraaliset antomuodot voidaan myös tavanomaisella tavalla valmistaa siten, että ne vapauttavat vaikuttavaa ainetta hidastetusti taatakseen pitemmällä ajanjaksolla vaikuttavan aineen samanmuotoisen antamisen potilaalle. Tässä tapauksessa on mahdollista suurentaa edellä mainittua kerta-annosta esimerkiksi 25-50 mgraan hidastetun valmisteen kertamuotoa kohti edellyttäen, että vapautumisnopeus on sellainen, ettei vaikuttavien aineiden määrä veressä ole suurempi kuin ei-hidas-tetun valmistusmuodon oraalisilla antomuodoi11a.

Näiden lääkeaineiden valmistus noudattaa vanhastaan tunnettua tapaa, jossa ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta käytettävien valmisteiden kohdalla on tietenkin kiinnitettävä huomiota ste-riilisyyteen ja - kun ne esiintyvät juoksevassa muodossa -isotonisuuteen.

Kaavan I yhdisteiden valmistamiseksi keksinnön mukaisesti annetaan seuraavaksi laktolin, jolla on kaava, joka esiintyy mahdollisesti 15S-muodossa

, - O

r / | ' V

n-3/-! '' \ R 0 ,x OH (II) V'"'7

A - C - B

/ \

R5' O V

2 5 jossa A, B ja R tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja R ja R', ovat samoja tai eri ryhmiä ja ovat joko vetyatomeja tai lievissä olosuhteissa lohkaistavissa olevia suojaavia ryhmiä, kuten esim.

tetrahydropyranyyliryhmiä (THP) tai trimetyylisilyyliryhmiä (TMS), reagoida fosfoniumsuolan kanssa, jolla on kaava : E___ 12 72973

/!-λ HaP

,c6h5,3p©-ch2^^^coor6 dll» jossa R esittää vetyatomia tai 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyylijäännöstä, mieluummin metyyli- tai etyyliryhmää ja Hai tarkoittaa kloori-, bromi- tai jodiatomia, mieluummin bromiatomia, vahvaa emästä sisältävässä liuotinaineessa 10-30°C:ssa hapelta suojattuna ja, kun R^ tarkoittaa vetyatomia, karboksyyliryhmät muutetaan käsittelemällä diatsometaanilla eetterissä n. 0-30°C:ssa 5 5' metyyliesteriryhmäksi ja lopuksi, kun R tai R esittävät suo-jaavaa ryhmää, nämä lohkaistaan pois lievissä olosuhteissa.

g R voi tällöin olla suoraketjuinen tai haarautunut alkyylijään-nös ja mieluummin se esittää metyyli- tai etyyliryhmää.

Kondensaatiolla liitettävinä vahvoina emäksinä tulevat kysymykseen erityisesti butyylilitium, natriumhydridi tai kaliumtert.-butylaatti, jolloin työskennellään sellaisissa liuottimissa kuten esim. dimetyylisulfoksidissa, eetterissä, tetrahydrofu-raanissa tai dimetyyliformamidissa.

Kaavan III yhdistettä lisätään 1-6 kertaisesti molaarinen määrä kaavan II yhdisteeseen \errattuna.

Hapen poispitämiseen ovat osoittautuneet hyviksi erityisesti suojakaasut, kuten argon tai typpi. Reaktio kestää esim. 1-12 tuntia ja sitä voidaan tavanomaiseen tapaan kulkunsa suhteen seuravat kromatograafisesti.

Reaktioseokseen on tarkoituksenmukaista lisätä katalyyttinen määrä karboksyylihappoa. Tähän soveltuvat esimerkiksi 13 72973 alemmat alifaattiset karboksyylihapot. kuten muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, bromietikkahappo, trikloorietik-kahappo, tai trifluorietikkahappo, mutta myös esimerkiksi fenyylietikkahappo, p-nitrobentsoehappo, p-klooribentsoe-happo tai p-metoksibentsoehappo ja erityisesti substituoima-ton bentsoehappo.

5 5'

Mahdollisesti esiintyvän suojaavan ryhmän R tai R lohkai-su voi tapahtua esimerkiksi tetrahydrofuraani/jääetikka/ve-dellä tilavuussuhteessa 1:3:1 1-5 tunnin ajanjaksolla 30-50°C:ssa.

Näin saadaan yhdiste, jolla on kaava IV

hon C/ \\ (IV) \ 7

A - C - B COOR

^ ^-2 . HO R^

OH

2 · 7

jossa R , A ja B tarkoittavat samaa kuin kaavassa I 3a R

merkitsee 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyylijäännöstä.

Tämä voidaan haluttaessa erottaa esim. pylväskromatograafi-sesti piihappogeelillä 15R- ja 15S-muodoiksi. Näin saadut kaavan IV tuotteet halogenoidaan ja syklisoidaan vanhastaan tunnetulla tavalla elektrofiilisella reagenssilla, kuten esimerkiksi jodilla, jodi-jodikaliumilla tai N-bromisukkin-imidillä inertissä liuottimessa, mahdollisesti veden läsnäollessa lisäten happoa sitovaa ainetta n. 0-30°C:ssa yhdisteeksi, jolla on kaava V

__ - Γ" 14 72973

X

HO---/ (V) I ' \ 7 I COOR'

A - C - B

^ \ 2 HO R

2 7 jossa R , R , A ja B tarkoittavat samaa kuin yllä ja X merkitsee bromi— tai jodiatomia. Tämän reaktion liuottimena tulevat kysymykseen esimerkiksi etyylieetteri, tetrahydro-furaani, dikloorimetaani, kloroformi tai näiden liuottimien seokset, jolloin reaktio sujuu noin 30 minuutista 12 tuntiin sisältyvässä ajassa (reaktion kulku on tavanmukaisella tavalla määrättävissä kromatograafisen analyysin avulla). Happoa sitovina aineina tulevat kysymykseen sellaiset aineet kuten esimerkiksi natriumbikarbonaatti, natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, magnesiumoksidi tai kalsiumkar-bonaatti.

X merkitsee ensi sijassa jodiatomia ja R7 metyyli- tai etyy-liryhmää.

Jos kaavan V yhdistettä käsitellään 1-5 kertaisella mooli-määrällä jotakin emästä, lohkeaa 0-90°C:n lämpötilassa n.

4-12 tunnin kuluessa halogeenivetyä, jolloin syntyy yhdiste, jolla on kaava Ia H0 CH (Ia) ^ COOR7

A - C - B

y \ 2

HO R

2 7.

jossa R , R , A ja B tarkoittavat samaa kuin yllä mainit-tnn 3a jota mahdollisesti saippuoimalla ryhmitys COOR voidaan muuttaa kaavan I yhdisteeksi, jossa R^ merkitsee is 72973 vetyatomia tai kationia. Mieluummin kaavan V yhdisteen muutos emäksellä tapahtuu lämpötiloissa 0-30°C. Halogeenive-dyn (HX) lohkaisuun kaavan V yhdisteestä soveltuvat emäksinä erityisesti natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, nat-riummetylaatti, natriumetylaatti, kalium-tert.-butylaatti sekä trietyyliamiini, disykloheksyyliamiini, 1,5-diatsabi-syklo-(4,3,0)-non-5-eeni (DBN) tai 1,5-diatsabisyklo(5,4,0)-undek-5-eeni (DBU) jne. Tämä lohkaisureaktio voidaan suorittaa liuottimen, kuten esim. tolueenin, metanolin tai etanolin poissaollessa tai myös läsnäollessa.

7

Esteriryhmän COOR saippuointi tapahtuu tarkoituksenmukaisesti vesipitoisessa alkoholiliuoksessa, kuten esim. vesipitoisessa metanolissa tai vesipitoisessa etanolissa lisäämällä (kaavan Ia aineen suhteen) 1-5 kertainen moolimäärä natrium- tai kaliumhydroksidia 10-50°C:ssa. Reaktio kestää n. 6-48 tuntia, jolloin on myös mahdollista suorittaa halo-geenivedyn lohkaisu ja esteriryhmän saippuointi samassa reaktiovaiheessa eristämättä välillä kaavan Ia yhdistettä.

Kaavan Ia saippuoinnissa saadut kaavan I yhdisteet, joissa R"*" esittää kationia, voidaan - mahdollisesti 5E-ja 5Z-isomeerien erotuksen jälkeen korkeapainenestekromatogra-fian (HPLC) avulla "reversed-phase"-ehdoilla - haluttaessa muuttaa tavanomaisella tavalla (esimerkiksi ioninvaihtokro-matografiällä) muiksi suoloiksi.

Kaavojen II tai III lähtöyhdisteet saadaan kirjallisuustietojen mukaisesti tai analogisella tavalla niiden kanssa seuraavasti: A) Fosfoniumsuolat (kaavan III yhdisteet)

Stökiömetrisiä määriä asiaan kuuluvaa aralkyylihalogenidia ja trifenyylifosfiinia refluksoidaan 1 1/2 tuntia aseto-nitriilissä ja haihdutetaan sitten kiertohaihduttimella lämmittäen 50-70°C:een tyhjössä. Kiinteä jäännös pestään perusteellisesti kylmällä asetonilla ja vaadittaessa kiteytetään uudelleen vedestä. Tällä tavoin saatiin esim. m-karb- _____ - τ 16 72973 oksifenyyli-metyyli-trifenyylifosfoniumbromidia, jonka sulamispiste on 256-258°C.

b) 3α,5a-dihydroksi-28-/(3RS)-3-hydroksi-3-metyyli-trans-l-oktenyyli./-syklopentaani-la-asetaldehydi-Y-laktoli-3-trimetyyli silyy-lieetteri valmistettiin menetelmän mukaisesti, jonka ovat esittäneet E.W. Yankee et ai., J.A.C.S. 9jS 5865 (1974).

C) Kaavan II lähtöaineena vaaditun laktolin valmistusta kuvataan seuraavissa julkaisuissa tai voi tapahtua analogisesti: 15-alkyyli E.W. Yankee et ai., J.A.C.S. 96_ 5865 ff (1974) 15- H E.J. Corey et ai., J.A.C.S. 91 5675 (1969) 13.14- dihydro DE-OS 23 55 540 13.14- dehydro BE-PS 832 891 16- alkyyli DE-OS 22 17 044 16,16-dialkyyli DE-OS 22 17 044 15(4'-alkyylisyklo- heksyyli) BE-PS 782 822

Seuraavat esimerkit palvelevat keksinnön lähempää selvittämistä. Kaikki niissä olevat lämpötila-arvot ovat korjaamattomia. Ydinresonanssispektrit (protoni$>ektrit 60 MHz: n taajuudella) mitattiin kaupallisella laitteella. Rf-arvot saatiin selville ohutlevykromatograafisesti.

Esimerkki 1 a) /(5EZ, 13E, 9a, 11a, 15RS)-2,3,4-trinor-l,5-inter-ra-fenyleeni-9,11,15-trihydroksi-15-metyyli/prosta-5,13-dieeni-happo 1,8 ml butyylilitiumia (15 %:nen liuos heksaanissa) lisätään tipottain typen alaisena ja kosteudelta suojattuna huoneenlämpötilassa 25 mitään kuivattua dimetyylisulfoksidia ja sekoitetaan 30 minuuttia. Tämän jälkeen lisätään tipottain liuos, 17 72973 jossa on 670 mg m-karboksifenyyli-metyyli-trifenyyli- £ fosfoniuxnbromidia (yleinen kaava III: R = H) ja 67 mg bentsoehappoa 10 ml:ssa kuivattua dimetyylisulfoksidia.

15 minuutin kuluttua lisätään tipottain liuos, jossa on 500 mg 3a,5a-dihydroksi-28-/(3RS)-3-hydroksi-3-metyyli-trans-l-oktenyyliV* syklopentaani-la-asetaldehydi-y-lak-toli-3-trimetyylisilyylieetteriä 5 mlrssa dimetyylisulfoksidia. Reaktioseosta sekoitetaan 12 tuntia huoneen lämpötilassa, lisätään sitten kyllästettyyn keittosuolaliuokseen ja uutetaan kolmasti etikkaeetterillä. Orgaaninen faasi heitetään pois. Vesifaasi hapotetaan laimealla suolahapolla pH-arvoon 4 ja uutetaan useita kertoja etikkahapon etyyliesterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kier-tohaihduttimella tyhjössä 40°C:ssa.

Raakatuote (520 mg) tuottaa pylväskromatografiän jälkeen piihappogeelillä käyttäen etikkahapon etyyliesteriä ja jää-etikkaa suhteessa 99,5:0,5, 300 mg lievästi keltaista öljyä.

Rf = 0,125 (tolueeni:dioksaani:jääetikka 68:32:0,5). Kemiallinen siirtymä ilmoitettuna ppm:nä 1H-NMR (CDCI3): (0,87, t, 3H); (1,27, s, 3H) ; (3,63-4,36, m, 5H) ; (5,36-5,6, m, 2H) ; (5,6-6,5, m, 2H) ; (7,2-7,5, m, 2H) ; (7,5-8,03, m, 2H).

13C-NMR (metanoli-d4): 27,271 (15S-Me); 28,184 (15R-Me).

b) /(5EZ, 13E, 9a, 11a, 15RS)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenyleeni-9,11,15-trihydroksi-15-metyyli /-prosta-5,13-dieenihapon metyyliesteri. Yleinen kaava IV: R2 = CH3; R7 = CH3; A = trans-CH=CH-; B = n"C5Hn· 370 mg esimerkissä la valmistettua yhdistettä liuotetaan 50 ml:aan dietyylieetteriä ja hämmentäen huoneen lämpöti- 18 72973 lassa sekoitetaan diatsometaanin eetteriliuokseen kaasun-kehityksen loppumiseen saakka. Tämän jälkeen sekoitetaan keltaiseen reaktioseokseen natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Väritön eetterifaasi erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaa-tilla ja haihdutetaan kiertohaihduttimella 30°C:ssa tyhjössä. Jäljelle jäävä heikosti keltainen öljy (350 mg) osoittaa ohutlevykromatograafisesti kahta päätäplää Rf 0,48 ja 0,55 (dietyylieetteri:asetonitriili 3:2). Raakatuotteen pylväskromatografia piihappogeelillä käyttäen dietyylieetteriä ja asetonitriiliä suhteessa 3:2 tuottaa kaksi isomeeristä yhdistettä, jotka edustavat 15R- ja 15S-isomeeria, joista ensimmäinen heitetään pois.

15S-isomeeria saadaan 130 mg:n saalis. Sen Rf-arvo on 0,48 (dietyylieetteri:asetonitriili 3:2) .

1H-NMR (CDC13) : (0,87, t, 3H) *, (1,27, s, 3H) ; (3,7-4,43, m, 3,9, s, 5H); (5,37-5,6; m, 2H) ; (5,6-6,73, m, 2H) ; (7,2-7,5; m, 2H) ; (7,67-8, m, 2H) .

13C-NMR (metanoli-d4): 27,454.

c) /(13E, 5RS, 6RS, 9a, Ha, 15S) -2,3,4-trinor-l, 5-inter-m-fenyleeni-5-jodo-6,9-epoksi-ll,15-dihydroksi-15-metyyli/-prost-13-eenihapon metyyliesteri.

(Yleinen kaava V: R2 = R7 = CH3, X = J, A = trans-CH=CH-, B = n-C^H^) .

Liuokseen, jossa on 720 mg jodia 6 mlrssa dietyylieetteriä ja 2 ml:ssa kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta, lisätään nopeasti pimeässä sekoittaen liuos, jossa on 170 mg esimerkissä Ib valmistettua yhdistettä 2 ml:ssa dietyylieetteriä huoneenlämpötilassa.

Reaktioseosta hämmennetään 45 minuuttia pimeässä huoneenlämpötilassa ja käsitellään sitten natriumtiosulfaattiliuok-sella. Väritön reaktioseos lisätään jääkylmään kyllästet- 19 72973 tyyn keittosuolaliuokseen ja ravistellaan kolme kertaa perusteellisesti 20 ml:11a dietyylieetteriä.

Eetterifaasit kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä kiertohaihduttimellä kylmänä pimeässä. Kellertävänä öljynä saostuvaa raakatuotetta (180 mg, Rf = 0,58 etikkahapon etyyliesteri) käsitellään enempää puhdistamatta.

d) /(5EZ, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenyleeni-6,9-epoksi-ll,15-dihydroksi-l5-metyyli7~prosta- 5.13- dieenihapon metyyliesteri (Yleinen kaava I: R-1· = = CH^; A = trans-(CH=CH): B = n-c5Hu) 180 mg esimerkissä le valmistettua yhdistettä liuotetaan 2 ml:aan tolueenia, siihen lisätään 100 ^ul DBN:a ja hämmennetään pimeässä 4 1/2 tuntia.

Tolueeni puhalletaan typellä pois huoneenlämpötilassa. Jäännös tuottaa pylväskromatografiän jälkeen piihappogee-lillä ja etikkahapon etyyliesterillä 90 mg heikosti keltaista öljyä, joka koostuu kahdesta komponentista.

Rf = 0,55 ja 0,6 (etikkahapon etyyliesteri) e) /(5EZ, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m- f enyleeni-6,9-epoksi-ll, 15-dihydroksi-l5-metyyli7-prosta- 5.13- dieenihapon natriumsuola.

1 2 (Yleinen kaava I: R = Na; R = CH3; A = trans-(CH=CH); B = n-C5H11).

90 mg esimerkissä Id valmistettua yhdistettä liuotetaan 1 ml:aan metanolia, siihen lisätään 600 ^ul 1-n NaOH ja hämmennetään 30-40°C:ssa 12 tuntia.

_ - 7~ 2° 72973

Rf: 0,36 ja 0,44 (piihappogeeli RP-8, metanoli-vesi 80:20). Suurpainenestekromatografia metanoli-vedellä suhteessa 40:60 piihappogeelillä RP-18 tuottaa seuraavan pakastekui-vauksen jälkeen: i) /(5Z, 13E, 9a, Ha, 15S) -2,3,4-trinor-l, 5-inter-m-fenyleeni-6,9-epoksi-ll, 15-dihydroksi-15-metyyli./-prosta- 5.13- dieenihapon natriumsuola Saalis 35 rag

Rf = 0,36 (piihappogeeli RP-8, metanoli-vesi 80:20) 1H-NMR (metanoli-d4): (0,9, t, 3H) ; (1,28, s, 3H); (3,63- 4,2, m, 1H) ; (5,28, s, leveä, 1H) ; (5,5-5,73, m, 2H) ; (7,06-7,48, m, 1H) ; (7,53-7,8, m, 2H) ; (7,96-8,1, m, 1H).

ii) /(5E, 13E, 9a, Ha, 15S)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m- fenyleeni-6,9-epoksi-ll,15-dihydroksi-15-metyyli/-prosta- 5.13- dieenihapon natriumsuola.

Saalis 18 mg

Rf = 0,44 (piihappogeeli RP-8 metanoli-vesi 80:20) 1H-NMR (metanoli-d4): (0,9, t, 3H); (1,3, s, 3H); (3,56- 4,16, m, 1H); (5,5-5,7, m, 2H); (5,9, s, leveä, 1H); (7,13-7,48, m, 2H) ; (7,53-7,9, m, 2H) .

(Yllä mainituilla piihappogeeleillä RP-8 ja RP-18 tarkoitetaan yhtiön Merck AG, Darmstadt kaupallisia tuotteita).

Esimerkki 2 Käyttämällä esimerkissä 1 kuvattua menettelyä saadaan vastaavista lähtöaineista: a) /(5E, 13E, 9a, Ha, 15S)-2,3,4-trinor-l, 5-inter-m-fenyleeni-6,9-epoksi-ll, 15-dihydroksi./-prosta-5,13-dieenihapon natriumsuola.

(Yleinen kaava I: R^" = Na; = vety; A = trans-(CH=CH) -; B = n-C5H11).

21 72973 1H-NMR (metanoli-d4) : (0,9, t, 3H) ; (1,3, s, 3H); (3,6-4,15, m, 2H); (5,5-5,7, m, 2H); (5,85-6,05, s, leveä, 1H); (7,15-7,5, m, 2H); (7,5-8, m, 2H).

= 0,44 (piihappogeeli RP-8) metanoli-vesi 80:20.

b) /T5Z, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenyleeni-6,9-epoksi-11,15-dihydroksiV-prosta-5,13-dieeni-hapon natriumsuola (Yleinen kaava I: R^ = Na; R2 = vety; A=trans-(CH=CH)-; B = n-C5H11).

1H-NMR (metanoli-d4): (0,9, t, 3H) ; (3,5-4,1, m, 3H) ; (5,25, s, leveä, 1H); (5,45-5,7, m, 2H); (7-7,5, m, 1H); (7,5-7,85, m, 2H); (8, s, leveä, 1H): R^ = 0,34 (piihappogeeli RP-8) metanoli-vesi 80:20.

c) /_ (5EZ , 13E, 9a, 11a, 1 5S)-2,3,4-trinor-1 ,5-inter-m-fenyleeni-6,9-epoksi-11 ,1 5-dihydroksd./-prosta-5,1 3-dieeni-hapon metyyliesteri.

Suorittamalla tälle isomeeriseokselle suurpainenestekromato-grafointi (HPLC) piihappogeelillä käyttäen metanoli/vettä suhteessa 75:25 saadaan /(5Z, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenyleeni- 6,9-epoksi-11 ,15-dihydroks.i/-prosta-5,1 3-dieenihapon metyyli-esteri R^ = 0,22 (piihappogeeli RP-8, metanoli/vesi 8:2) ^H-NMR(metanoli-d4): (0,9, t, 3H); (3,87, s, 3H) ; (5,27, s, leveä, 1H); (5,47 - 5,67, m, 2H) ; (7,13 - 8,17, m, 4H) .

22 72973

Esimerkki 3

Analogisesti esimerkissä 1 kuvatun menettelyn kanssa saadaan m-karboksifenyyli-metyyli-trifenyylifosfoniumbromidista ja vastaavasta kaavan II yhdisteestä: a) /(5E, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenyleeni-6,9-epoksi-11,15-dihydroksi-15-sykloheksyyli-16, - 17.18.19.20- pentanor/-prosta-5,13-dieenihapon natriumsuola 1 2 (Yleinen kaava I: R Na; R ;vety; A = trans-(CH=CH)-; B = sykloheksyyli) 1H-NMR (metanoli-d4): (3,65-4,1, m, 3H); (5,5-5,7, m, 2H); (5,97, s, leveä, 1H) ; (7,2-7,5, m, 2H) ; (7,5-8, m, 2H) R^· = 0,52 (piihappogeeli RP-8) metanoli-vesi 80:20 b) /_(5Z , 13E, 9a, 11a, 1 5S)-2,3,4-trinor-1 , 5-inter-m-fenyleeni-6,9-epoksi-11,15-dihydroksi-15-sykloheksyyli- 16.17.18.19.20- pentanor/-prosta-5,13-dieenihapon natrium-suola .

1 2 (Yleinen kaava I: R = Na; R = vety; A = trans-(CH=CH)-; B = sykloheksyyli) ^H-NMR (metanoli-d4): (3,67-3,95, m, 2H); (4-4,2, m, 2H); (5,37, s, leveä, 1H); (5,5-5,7, m, 2H); (7,15-7,4, m, 1H); (7,6-8,15, m, 3H).

Rf = 0,38 (piihappogeeli RP-8) metanoli-vesi 80:20 c) /J5EZ, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenyleeni-6,9-epoksi-11,15-dihydroksi-15-sykloheksyyli- 16.17.18.19.20- pentanor/-prosta-5,13-dieenihapon metyyliesteri.

Suorittamalla tälle isomeeriseokselle suurpainenestekromato-grafointi (HPLC) piihappogeelillä käyttäen metanoli/vettä suhteessa 75:25 saadaan 23 7 2 9 7 3 /75Z, 13E, 9α, 11α,15S)-2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenyleeni- 6,9-epoksi-11,15-dihydroksi-15-sykloheksyyli-16,17,18,19,20-pentanor/-prosta-5,13-dieenihapon metyyliesteri

Rf = 0,23 (piihappogeeli RP-8, metanoli/vesi 8:2) ^H-NMR (metanoli-d^): (3,87, s, 3H); (5,27 , s , leveä, 1H); (5,47 - 5,63, m, 2H); (7,1 - 8,2, m, 4H).

Esimerkki 4

Menetellään edellisissä esimerkeissä käytetyn menetelmän mukaisesti ja saadaan: a) /(5E, 13E, 9a, 11a, 15S, 16RS)-2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenyleeni-6,9-epoksi-11,15-dihydroksi-16-etyyli/-prosta- 5.13- dieenihapon natriumsuola 1 7 (Yleinen kaava I: R = Na; R = vety; A = trans-(CH=CH)-; B = -C(R3R4)-(CH2)3-CH3, jossa R3 = C2H5, R4 = vety) 1H-NMR (metanoli-d4): (0,9, t, 6H) ; (3,6-4,2, m, 3H); (5,5-5,7, m, 2H); (5,95, s, leveä, 1H); (7,15-7,35, m, 2H); (7,6-7,95, m, 2H) R^ = 0,68 (piihappogeeli RP-8) metanoli-vesi 80:20 b) /(5Z, 13E, 9a, 11a, 15S, 16RS)-2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenyleeni-6,9-epoksi-11,15-dihydroksi-16-etyyli/-prosta- 5.13- dieenihapon natriumsuola 1 2 (Yleinen kaava I: R = Na; R = vety; A = trans-(CH=CH)-; B = CH(C2H5)-(CH2)3-CH3 1H-NMR (metanoli-d4): (0,9, t, 6H) ; (3,75-4,55, m, 3H); (5,35, s, leveä, 1H); (5,5-5,7, m, 2H); (7,1-7,4, m, 1H); (7,55-7,95, m, 1H); 8,05, m, 1H) 24 7 2 9 7 3 = 0,63 (piihappogeeli RP-8) metanoli-vesi 80:20 Esimerkki 5 Lähtien m-karboksifenyylimetyyli-trifenyylifosfoniumbromidista ja 3α, 5α dihydroksi-2 β-/ (3RS)-3-hydroksi-1 -oktyyl_i/-syklo-pentaani-1a-asetaldehydi-Y-laktoli-bis-tetrahydropyranyyli-eetteristä saadaan esimerkissä 1 kuvatun menettelyn mukaisesti: a) /(5E, 9a, 11a, 15RS)-2,3,4,-trinor-1,5-inter-m-fenyleeni- 6.9- epoksi-11,15-dihydroksi/-prosta-5-eenihapon natriumsuola.

1 2 (Yleinen kaava I: R = Na; R on vety; A = B = n-CjH,,) 1H-NMR: (metanoli-d.): (0,9, t, 3H) ; (5,9, s, leveä 1H); (7,18-8,15, m, 4H); ei signaalia välillä 5,5-5,7 R^ = 0,48 (piihappogeeli RP-8) metanoli-vesi 80:20 b) /(5Z, 9a, 11a, 15RS)-2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenyleeni- 6.9- epoksi-11 ,1 5-dihydroks_i/-prosta-5-eenihapon natriumsuola .

1 2 (Yleinen kaava I: R = Na; R = vety; A = -CH^CH2-; B = n-CgH^) 1H-NMR (metanoli-d4): (0,9, t, 3H) ; (5,3, s, leveä, 1H); (7,1-8,05, m, 4H); ei signaalia välillä 5,5-5,7

Rf = 0,41 (piihappogeeli RP-8) metanoli-vesi 80:20

Claims

25 72973 Patenttivaatimus Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 2-oksabisyklo/3.3.O/oktaani-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava HO--/ ; )= CH _y (I) \ 1 I COOR A - C - B ^ ' I 'f, " 2 HO R jossa fenyylijäännös voi kaksoissidokseen nähden esiintyä E- tai Z-konfiguraatiossa ja hiiliatomilla 15 (joka sitoo mm. jäännöstä 2 i R ) voi olla RS- tai S-konfiguraatio ja jossa R on vetyatomi, alempi alkyylirvhmä tai farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi, 2 R on vetyatomi, tai metyyliryhmä, A on ryhmä -CH2-CH2-, tai (trans) -CH=CH- ja B on 5-9 hiiliatomia sisältävä alkyylijäännös, jolla on rakenne R3 - C-(CH2)3-CH3 R4 3,4 ... jossa R ja R ovat samoja tai eri ryhmiä ja esittävät vety-atomia, metyyli- tai etyyliryhmää, tai B on sykloheksyyli, jäännös, joka voi olla substituoitu 41-asemastaan metyyli- tai etyylijäännöksellä, tunnettu siitä, että a) annetaan yhdisteen, jolla on kaava / 0 rV---< I 'W"-0H (ID V" A - JZ - B 5 ’ -Λ' 2 R O Rz 2 26 72973 jossa A, B ja R tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, ja jossa 5 5' . R ja R ovat samoja tai eri ryhmiä ja tarkoittavat joko vety-atomia tai lievissä olosuhteissa lohkeavaa suojaavaa ryhmää, erityisesti tetrahydropyranyyli- tai trimetyylisilyyliryhmää, reagoida 1-6 kertaisen moolimäärän kanssa yhdistettä, jolla on kaava “f i ' (C6H5) 3P<^ - CH2- 7 V; ! Hal^ (III) i '·.:=/ I ^ COOR —^ jossa R^ tarkoittaa vetyatomia tai 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyylijäännöstä, mieluummin metyyli- tai etyyliryhmää ja Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi, mieluummin bromiatomi, hapen poissaollessa 10-30°C:ssa vahvan emäksen ja liuottimen läsnäollessa ja mahdollisesti tämän jälkeen, kun R^ tarkoittaa g vetyatomia, karboksyyliryhrnä COOR esteröidään mieluummin o 5 5' diatsometaanilla n. 0-30 C:ssa ja kun R ja R esittävät suojaa-via ryhmiä, nämä lohkaistaan varovaisissa olosuhteissa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava HO . x / v /. ·.. N ’ \ / Y ;—ch ^ uv» r""" ' * ~fC,~ B XCOOR7 I W ^

1 HO R OH 2 7 jossa R , A ja B tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja R merkitsee alempaa alkyyliryhmää, b) kaavan IV yhdiste bromataan tai jodataan inertin liuottimen ja mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa n. 0-30°C:ssa ja syklisoidaan yhdisteeksi, jolla on kaava ^ .0 X __ / - - t 'S HO----/ \ y^OH ^ / ,/ COOR7 A TA: B HO R2 2 7 27 72973 jossa R , R , A ja B tarkoittavat samaa kuin yllä ja X tarkoittaa bromia tai jodia, ja c) kaavan V yhdisteestä lohkaistaan halogeenivetyä HX noin 0-90°C:n lämpötilassa 1-5 kertaisella määrällä emästä, mahdollisesti liuottimen läsnäollessa ja mahdollisesti näin saadussa yhdisteessä, jolla on kaava HO____/ I - (Ia) ./ W' V 7 COOR A - C - B / 1- ho"' V 2 7 jossa R , R , A ja B tarkoittavat samaa kuin yllä, saippuoidaan esteriryhmä COOR7 vesi-alkoholiliuoksessa n. 10-50°C:ssa alkalihydroksidilla, ja tämän jälkeen näin saatu kaavan I yhdiste erotetaan edullisesti 5E- ja 5Z-isomeereiksi. Förfarande för framställning av farmakologiskt aktiva 2-oxa- bicyklo/3.3.07oktanderivat med formeln 28 7 2 9 7 3 />''V HO--/ tCHAA/V 7 (I) ^ \ 1 I COOR A - C - B •A, HO väri fenylresten i förhällande tili dubbelbindningen kan före- ligga i E- eller Z-konfiguration och kolatoraen 15 (som bl.a.

2 binder resten R ) kan föreligga i RS- eller S-konfiguration 1 och väri R betecknar en väteatom, en lägre alkylgrupp eller 2 en farmaceutiskt acceptabel kation, R betecknar en väteatom eller en metylgrupp, A betecknar en grupp -CH2-CH2- eller (trans) -CH=CH- och B betecknar en 5-9 kolatomer innehällande alkylrest med strukturen R3 -C-(CH_),-CH, I Δ ό 5 * 4 3 4 van R och R är lika eller olika och betecknar envar en väteatom, en metyl- eller etylgrupp, eller B betecknar en cyklo-hexylrest som i 4'-ställningen kan vara substituerad med en metyl- eller etylrest, kännetecknat av att a) en förening med formeln R^O---\ Nnrv^OH (II) A - C - B 5. 7\2 Rd 0 R^ 2 29 72973 väri A, B och R har samraa betydelser som i formeln I, och väri R3 och R är lika eller olika och betecknar envar en väteatom eller en under milda betingelser avspaltbar skydds-grupp, speciellt en tetrahydropyranyl- eller trimetylcilyl-grupp, omsätts med en 1-6 falldig molmängd av en förening med formeln /-V (111) (C6H5)3P® - CH2—f y Hal® X coor6 ; c. väri R betecknar en väteatom eller en alkylrest med 1-6 kol-atomer, företrädesvis en metyl- eller metylgrupp och Hai betecknar en klor-, brom- eller jodatom, företrädesvis en bromatom, i fränvaro av syre vid 10-30°C i närvaro av en stark bas och ett lösningsmedel och möjligen därefter, da R betecknar en väteatom, förestras karboxylgruppen COOR^, företrädesvis med diazo- o o 5 5' metan vid ca 0-30 C, och, da R och R betecknar skyddsgrupper, avspaltas dessa under varsamma betingelser, varvid man erhäller en förening med formeln Hy<'\=CH_Q ~JCr " B ' COOR7 T S \ I HO OH 2 7 väri R , A och B har samma betydelser som i formeln I och R betecknar en lägre alkylgrupp, b) föreningen med formeln IV bromeras eller joderas i närvaro av ett inert lösningsmedel och möjligen i närvaro av ett syra-bindande medel vid ca 0-30°C och cykliseras tili en förening med formeln I S'O00R7 A - C - B HO^ R2