FI72973B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 2-oxabicyklo/3.3.0/oktanderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 2-oxabicyklo/3.3.0/oktanderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI72973B FI72973B FI812452A FI812452A FI72973B FI 72973 B FI72973 B FI 72973B FI 812452 A FI812452 A FI 812452A FI 812452 A FI812452 A FI 812452A FI 72973 B FI72973 B FI 72973B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- methyl
- eller
- compound
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 18
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 2
- 238000009313 farming Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- -1 chlor- Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 4
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical class CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 abstract description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 12
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Chemical group 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XZWJHHQHUFJOJD-UHFFFAOYSA-N (3-carboxyphenyl)methyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].OC(=O)C1=CC=CC(C[P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 XZWJHHQHUFJOJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical group C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJADQDXZYFCVHV-JQMWNLLFSA-N 5-[(2s,4r,5r,6ar)-5-hydroxy-4-[(e,3s)-3-hydroxyoct-1-enyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan-2-yl]pentanoic acid Chemical compound O1[C@@H](CCCCC(O)=O)CC2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@H]21 RJADQDXZYFCVHV-JQMWNLLFSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical group [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- UIBBJXMWLYWMRW-UHFFFAOYSA-N [Br-].OC(=O)C1=CC=CC=C1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound [Br-].OC(=O)C1=CC=CC=C1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 UIBBJXMWLYWMRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITBPIKUGMIZTJR-UHFFFAOYSA-N [bis(hydroxymethyl)amino]methanol Chemical compound OCN(CO)CO ITBPIKUGMIZTJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000001 effect on platelet aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000004492 methyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Chemical group 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5456—Arylalkanephosphonium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Control Of Positive-Displacement Air Blowers (AREA)
- Liquid Developers In Electrophotography (AREA)
- Sheet Holders (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
1 72973
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 2-oksabisyklo/3.3.^/oktaani johdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien farmakologisesti aktiivisten 2-oksabisyklo/3.3.0/oktaani johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava
0 ji 'N
HO---' . CH "} (I) \^:-y \-< ! X 1
! COOR
Δ _ C _ B
r7' \
HO
jossa fenyylijäännös voi kaksoissidokseen nähden esiintyä E- tai Z-konfiguraatiossa ja hiiliatomilla 15 (joka sitoo mm.
jäännöstä ) voi olla RS- tai S-konfiguraatio ja jossa R
on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä tai farmaseuttisesti hyväk- 2 syttävä kationi, R on vetyatomi, tai metyyliryhmä, A on ryhmä tai (trans) -CH=CH- ja B on 5-9 hiiliatomia sisältävä alkyylijäännös, jolla on rakenne R3 - C - (0Ho),-CH, R4 3 4 jossa R ja R ovat samoja tai eri ryhmiä ja esittävät vety-atomia, metyyli- tai etyyliryhmää, tai B on sykloheksyylijäännös , joka voi olla substituoitu 41-asemastaan metyyli- tai etyylijäännöksellä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden perusrakenne sisältyy myös esimerkiksi luonnossa esiintyvään prostasykliiniin. Näillä aineilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia ja niitä voidaan sen vuoksi lisätä vaikuttavina aineina lääkkeisiin tiettyjen sairauksien hoitamiseksi ja/tai ehkäisemiseksi.
___ . τη_______ 2 72973 Ί
Kaavassa I R on edullisesti metyyli- tai etyyliryhmä tai kun ryhmä R1 tarkoittaa kationia, natrium- tai kaliumionia. Muut sopivat kationit ovat prostaglandiini- ja prostasykliinikemiasta tuttuja. Kysymykseen tulevat myös esimerkiksi kalsium- tai magnesiumionit, ammonium- ja amiini-ionit, kuten mono-, di-tai trimetyyliamiinista, -etyyliamiinista, -etanoliamiinista, tris-hydroksimetyyliamiinista jne. peräisin olevat ja lisäksi voidaan suolanmuodostukseen käyttää myös emäksisiä aminohappoja kuten arginiinia tai lysiiniä.
Suositeltavia ovat kaavan I yhdisteiden 15S-muodot.
A on edullisesti trans-CH^CH-ryhmää, erityisesti kaavan I yhdisteiden 15S-muodoissa.
Suositeltavia ryhmän B merkityksiä ovat sykloheksyylijäännös tai rakenteen f -c- (ch2)3-ch3 R4 3 4 omaava alkyylijäännös, jossa R ja R kulloinkin tarkoittavat 3
vetyatomia tai kulloinkin tarkoittaa metyyliryhmää tai jossa R
4 tarkoittaa vetyatomia ja R tarkoittaa etyyliryhmää.
Kaavassa I voi fenyylijäännös kaksoissidokseen nähden olla E-, EZ- tai ensisijassa Z-konfiguraatiossa.
Jos ryhmällä A on erityisen suositeltava trans-CH=CH-rakenne, on keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä seuraava kaava H0"Vl/CH W , I COOR1
CH=CH
HO h - B
1* 3 72973 1 2 jossa R , R ja B tarkoittavat samaa kuin kaavassa I. Vastaavasti esiintyvät erityisen suositeltavat yhdisteet, joissa A on trans-CH=CH-ryhmä ja B yllä esitetty alkyyli-jäännös tai sykloalkyylijäännös, seuraavissa rakenteissa I ^COOR1 CH = CH R3
1 I
ΗΟΛΛ/C — C — (CH-) , - CH-, $ I 23 3 2 i 4
R R
1 4 jossa R - R tarkoittavat samaa kuin yllä; tai
HO---/ CH^^N^ V
j ^ COOR1
CH = CH
HO'v~-C -/ \— p8
\ \-T
RZ
1-2 8 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin yllä ja R tarkoittaa vetyatomia, metyyli- tai etyyliryhmää.
Mitä tulee kaavan I yhdisteiden nimistöön on otettava huomioon artikkelit, jotka ovat laatineet Nelson, J. Med.
Chem. _17, 911 (1974) ja Johnson et ai.. Prostaglandins 15, 737 (1978). Nojautuen niissä annettuihin ohjeisiin numeroidaan hiiliatomit kaavan I yhdisteiden rakenteessa seuraavasti : ____ - n _______ 4 72973 CXh ~·ο O OOOR1
C " C " CV. 2 13 14 15 ^RZ
jossa ryhmän A määritelmän mukaisesti hiiliatomien 13 ja 14 välissä voi olla myös kaksoissidos ja jossa R1, ja B tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, jolloin näissä jäännöksissä olevien hiiliatomien numerointiin ei tässä tarvitse lähemmin perehtyä. Tulkoon ainoastaan mainituksi, että kun B tarkoittaa sykloheksyylijäännöstä, on sen hiiliatomeja merkittävä 1', 2' jne. (kuten myös ryhmän B määritelmästä ilmenee).
Kaavan I yhdisteet vaikuttavat verihiutaleiden kasautumiseen in vitro ja in vivo samoin kuin verenpaineeseen pros-tasykliinin tapaan, mutta kunnostautuvat päinvastoin kuin prostasykliini esimerkiksi melkoisesti parantuneella sta-biilisuudella. Verrattuna kemiallisesti stabiilina vertailuaineena esille otettuun 5,6-dihydroprostasykliiniin saavuttaa esimerkikiksi esimerkin 3b tuote moninkertaisesti vertailuaineen vaikutuksen. Yllättävää on keksinnön mukaisesti saatavilla aineilla verihiutaleiden kasautumista ehkäisevän ja verenpainetta alentavan vaikutuksen suhde: päinvastoin kuin 5,6-dihydroprostasykliinillä, jolla molemmat vaikutukset esiintyvät samoilla annosalueilla, havaitaan kaavan I yhdisteillä verenpainetta alentava vaikutus vasta huomattavasti korkeammilla annoksilla kuin kasautumista ehkäisevä vaikutus, kuten ilmenee seuraavista taulukoista (la - Id), joissa on esitetty joillekin kaavan I aineille kokeellisesti (in vivo-kokeissa 4-6 eläimen ryhmillä) havaitut suhteellisen vaikutuksen arvot verrattuna 5,6-dihydroprostasykliiniin: 5 72973
Taulukko ]_a
Suhteellinen vaikutus maapähkinäöljyllä aikaansaatuun ihmisen verihiutaleiden kasautumiseen in vitro (IC^-arvo, ts. väkevyys, joka 50 %:ssa tapauksista koeolosuhteissa ehkäisee verihiutaleiden kasautumisen, kohoaa 5,6-dihydro-prostasykliinillä 0,18 ^umoolia/1:aan):
Kokeilta- 5,6-dihyd- Tuote esimerkistä __sykliini le)ll> le)l) 2a 2b 3b__ suhteellinen vaiku- 1,0 0,25 0,86 1,2 1,2 18,0 0,31 tusteho
Taulukko Ib
Suhteellinen vaikutus ADP-indusointuun verihiutaleniukkuu-teen in vivo nukutetuilla rotilla (uretaaninarkoosi; koe-aineiden antamistapa suonensisäinen; ED^Q-arvo 5,6-dihydr-roprostasykliinillä kohoaa näissä koeolosuhteissa 0,0114 mg/kg:aan):
Kokeiltava 5,6-dihydro- Tuote esimerkistä aine___prostasykliini le) ii) le) i) _3b___4b
Suhteellinen vaikutus- 1,0 0,97 1,3 5,0 0,2 teho Tässä on huomionarvoista, että erityisesti esimerkin 3b tuote sekä in vitro (taulukko la) että myös in vivo (taulukko Ib) on monta kerraa tehokkaampi kuin 5,6-dihydropros-tasykliini.
Taulukko le
Suhteellinen verenpainetta alentava vaikutus valveilla oleviin, itsestään verenpainetta omaaviin rottiin (mittaus kes-tokatetrilla; koeaineiden antotapa suonensisäinen; ED2Q-arvo 5,6-dihydroprostasykliinillä kohoaa näissä olosuhteissa 0,005 mg/kg:aan): _ ____ - τζ · 6 72973
Kokeiltava 5,6-dihydro- Tuote esimerkistä aine prostasykliini le) ii) le) i) 3b 4b
Suhteellinen vaiku- 1,0 0,014 0,1 0,25 0,012 tusteho
Taulukko Id
Selektiivisyysindeksi evä, vaija^ verenpainetta alentava vaikutus verrattuna 5,6-dihydroprostasykliiniin (laskettu taulukkojen Ib ja le arvoista).
Kokeiltava 5,6-dihydro- Tuote esimerkistä aine prostasykliini le)ii) le)i) 3b 4b
Selektii- visyysin- 1,0 69,3 13,0 20,0 16,7 deksi Näistä tuloksista ilmenee, että kaavan I yhdisteet ovat sekä käyttökelpoisia sairaustiloissa, joissa kasautumisen ehkäisy ilman sitä seuraavaa verenpaineen laskua on toivottava (esim. liiallinen kasautumistaipumus sepelvaltimosy-däntaudissa), että myös suuremmilla annoksilla tautitiloissa, joissa sitä seuraava suonia laajentava vaikutus on tarkoituksenmukainen (esim. ääreisvaltimoiden tukkeutuma-sairaudet) .
Luonnon prostasykliinillä on samoin kuin kemiallisesti stabiililla 5,6-dihydroprostasykliinillä in vivo vain lyhyt kasautumista ehkäisevä ja verenpainetta laskeva vaikutus. Näitä yhdisteitä voidaan sitäpaitsi antaa terapeuttisesti vain kestoinfuusion muodossa. Lukuunottamatta luonnon pros-tasykliinin itsestään tapahtuvaa inaktivoitumista ovat in-aktivoitumismekanismit, jotka johtavat myös kemiallisesti stabiilin 5,6-dihydroprostasykliinin vain lyhyeen vaikutusaikaan, tällä hetkellä vain osittain selvitetyt.
7 72973
Yllättäen on kaavan I yhdisteillä huomattavasti pitempään kestävä vaikutus kuin 5,6-dihydroprostasykliinillä, ts. että ne, kuten seuraavista taulukoista 2a ja 2b ilmenee, sopivat myös pitkään kestävien kasautumista ehkäisevien ja verenpainetta alentavien vaikutusten saavuttamiseen kerta-annoksen antamisen jälkeen.
Taulukko 2a
Verihiutaleiden kasautumista ehkäisevä vaikutusaika in vivo (mitattuna ADP-indusoidun verihiutaleniukkuuden mallista nukutetuilla rotilla annettaessa koeaineita suonensisäisesti) :
Kokeil- Annos Maksimivaiku- Vaikutus suhteessa maksimi- tava (mg/kg tus vaikutukseen_________ _ aine i.v.) Kasautumisen 10 min antami- 30 min antami- ehkäisy-% sen jälkeen sen jälkeen 5.6- di- p?ostä- 0,1 62,4 = 100 % 33,8 % 0 % sykliini k^leU)" 1,0 72,7 = 100 % 69,3 % 41,3 % ki^b^" 0,1 72,5 = 100 % 62,6 % 66,3 %
Esimerk- 66,8 = 100 % 45,4 % 24,5 % ki 4b______________________________________
Taulukko 2b
Verenpainetta alentava vaikutus valveilla oleviin, itsestään verenpainetta omaaviin rottiin
Kokeil- Annos Maksimivaiku- Vaikutus suhteessa maksimi- tava (mg/kg tus vaikutukseen__ ______ aine i.v.) Verenpaineen 10 min antami- 30 min antami- lasku-% sen jälkeen sen jälkeen 5.6- di- hydro- 0,0215 28 = 100 % 7,1 % 0 % prosta- sykliini
Esmerk- g, 1 23 = 100 % 87,0 % 39,1 % ki 3b Esimerkki 4b 1,0 22 = 100 % 90,9 % 68,2 %
__ - V
8 72973
Prostaglandiinit, kuten PGE2 ja PGF2a vaikuttavat suolen ja kohdun sileisiin lihaksiin supistavasti ja voivat siten in vivo laukaista ripulin ja keskenmenon. Prostasvkliinin analogeilla, joita käytetään hyväksi verihiutaleiden kasautumisen ehkäisyyn ja verenpaineen laskuun, on tällaisia vaikutuksia pidettävä epämieluisina.
Yleisen kaavan I uusilla aineilla on, kuten seuraavista taulukoista 3a ja 3b ilmenee päinvastoin kuin 5,6-dihydroprosta-sykliinillä vain äärimmäisen vähäisiä kouristusta aiheuttavia ominaisuuksia siten, että niiden terapeuttisessa käytössä kasautumista ehkäisevillä ja verenpainetta alentavilla annoksilla ei tarvitse ottaa lukuun vastaavia sivuvaikutuksia .
Taulukko 3
Suhteellinen kouristusta aiheuttava vaikutus verrattuna PGF2a:aan ja 5,6-dihydroprostasykliiniin.
a) eristetty rotan kohtu
Aine Suhteellinen kouristusta aiheutta- ________va vaikutus _______ PGF2a 100 % (SC50 50,1 ^um) 5.6- dihydroprostasykliini 26,1 %
Esimerkistä le)i) 0,58 % b) eristetty rotan paksusuoli
Aine Suhteellinen kouristusta aiheutta- _va vaikutus____________ PGF2a 100 % (EC50 50,14 ^.um) 5.6- dihydroprostasykliini 23,8 %
Esimerkistä le)i) 0,002 %
Vastaavat tulokset saatiin myös muilla kaavan I aineilla.
9 72973
Koska keksinnön mukaisesti saadut kaavan I yhdisteet eivät osoita vain yllättävän arvokkaita biologisia ominaisuuksia, vaan myös hyvän kemiallisen stabiilisuuden, ne soveltuvat sekä ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen että myös oraaliseen antotapaan verihiutaleiden kasautumisen ehkäisemiseksi ihmisillä ja tautitilojen torjuntaan ja hoitoon, joissa verihiutaleiden kasautumisella ja/tai liiallisella kasautumistaipumuksella on tautia synnyttävää merkitystä. Tällaisia taudinkuvia ovat esim. valtimotukokset endotee-li-kasvaintaudissa, valtimon haurauskovetustauti, verenkierron tyrehdyttävät valtimon ja suonien tulokset sekä sydänlihasin-farkti. Vaikutuksensa perusteella verenpaineeseen tulevat kaavan I yhdisteet kysymykseen myös keuhkojen sekä elimistöllisen liikapaineen hoitoon. Keksinnön mukaisesti saadut aineet ovat edullisesti käytettävissä myös kasautumistaipumuksen vähentämiseen kehon ulkopuolisessa verenkierrossa (keinomunuaiset, sydänkeuhkokoneet jne.), jolloin aineita lisätään potilaan vereen mikromolaarisina väkevyyksinä.
Tunnetaan ennestään esimerkiksi DE-hakemusjulkaisuista 2 850 885, 2 902 809 ja 2 922 110 prostasykliinijohdannaisia, joilla on samankaltainen vaikutus kuin prostasykliinillä. Yksikään näistä tunnetuista yhdisteistä ei kuitenkaan sisällä hiiliatomiin 5 liittyneessä sivuketjussaan fenyylirengasta ja, koska prosta-sykliinin - kuten kaikkien luonnontuotteiden - osalta jo suhteellisen pienet rakennemuutokset johtavat vaikutuksen muutokseen tai alentumiseen (ks. esim. Nicolaou et ai., Angew. Chem., voi. 90 (1978), s. 360 alkaen, erityisesti s. 374, luku 3.4), eivät kaavan I mukaisten yhdisteiden biologiset vaikutukset olleet ennakoitavissa. Tämän lisäksi on todettava, että tekniikan tunnetun tason perusteella kylläkin on tunnettua liittää aryyli-ryhmä hiiliatomiin 15 (ks. esim. ryhmien ja Rg määritelmiä DE-hakemusjulkaisussa 2 850 885) , mutta prostasykliinirungon 6-asemassa olevan alifaattisen ryhmän muuttamista sykliseksi tai aromaattiseksi rakenteeksi on vältetty. Eräs koe osoitti, 10 72973 että em. alifaattisen ryhmän liittäminen osaksi aromaattista rakennetta johti sellaisiin tuotteisiin, joilla ei ollut prostasykliinille ominaisia biologisia ominaisuuksia (ks. Tetrahedron Letters, voi. 21, no. 13 (1980), s. 1255-1258).
Näin ollen on yllättävää, että keksinnön mukaisesti saaduilla kaavan I mukaisilla 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenyleeni-yhdis-teillä on edellä kuvatut arvokkaat ominaisuudet jo pienillä annoksilla. On myös varsin yllättävää, että tämä edullinen vaikutus kestää keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä olennaisesti pidemmän ajan kuin tunnetuilla tuotteilla (ks. taulukoita 2a ja 2b sekä esim. DE-hakemusjulkaisun 2 902 809 sivuilla 16-17 olevaa taulukkoa, josta ilmenee, että vaikutuksen kestoaika tunnetuilla yhdisteillä on muutamia minuutteja.
Kaavan I yhdisteet soveltuvat näin ollen lääkeaineiden valmistukseen, jotka sisältävät vaikuttavana aineena yhtä tai useampia näistä uusista aineista. Vaikuttavan aineen määrä kerta-annosta kohti kohoaa tällöin 0,01-10 mgraan ja ruuansulatuskanavan ulkopuoliseen käyttöön tarkoitetuilla valmistusmuodoilla 0,01-1 mg:aan ja oraaliseen käyttöön tarkoitetuilla valmisteilla 0,1-10 mgraan. Ruuansulatuskanavan ulkopuoliseen käyttöön tarkoitetut lääkeaineet voidaan valmistaa sekä liuoksina että suspensioina, mutta helposti liuotettavat kuivavalmisteet tulevat myös kysymykseen, kuten esim. kaavan I yhdisteiden lyofili-soitujen natriumsuolojen kertapakkauksessa.
Oraalisina antomuotoina tulevat kysymykseen tabletit, lääke-rakeet tai kapselit, jolloin vaikuttavat aineet sekoitetaan tai muokataan mahdollisesti tavanomaisten kantoaineiden, tabletin hajotusaineiden, sideaineiden jne. kanssa.
11 72973 Tällaiset oraaliset antomuodot voidaan myös tavanomaisella tavalla valmistaa siten, että ne vapauttavat vaikuttavaa ainetta hidastetusti taatakseen pitemmällä ajanjaksolla vaikuttavan aineen samanmuotoisen antamisen potilaalle. Tässä tapauksessa on mahdollista suurentaa edellä mainittua kerta-annosta esimerkiksi 25-50 mgraan hidastetun valmisteen kertamuotoa kohti edellyttäen, että vapautumisnopeus on sellainen, ettei vaikuttavien aineiden määrä veressä ole suurempi kuin ei-hidas-tetun valmistusmuodon oraalisilla antomuodoi11a.
Näiden lääkeaineiden valmistus noudattaa vanhastaan tunnettua tapaa, jossa ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta käytettävien valmisteiden kohdalla on tietenkin kiinnitettävä huomiota ste-riilisyyteen ja - kun ne esiintyvät juoksevassa muodossa -isotonisuuteen.
Kaavan I yhdisteiden valmistamiseksi keksinnön mukaisesti annetaan seuraavaksi laktolin, jolla on kaava, joka esiintyy mahdollisesti 15S-muodossa
, - O
r / | ' V
n-3/-! '' \ R 0 ,x OH (II) V'"'7
A - C - B
/ \
R5' O V
2 5 jossa A, B ja R tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja R ja R', ovat samoja tai eri ryhmiä ja ovat joko vetyatomeja tai lievissä olosuhteissa lohkaistavissa olevia suojaavia ryhmiä, kuten esim.
tetrahydropyranyyliryhmiä (THP) tai trimetyylisilyyliryhmiä (TMS), reagoida fosfoniumsuolan kanssa, jolla on kaava : E___ 12 72973
/!-λ HaP
,c6h5,3p©-ch2^^^coor6 dll» jossa R esittää vetyatomia tai 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyylijäännöstä, mieluummin metyyli- tai etyyliryhmää ja Hai tarkoittaa kloori-, bromi- tai jodiatomia, mieluummin bromiatomia, vahvaa emästä sisältävässä liuotinaineessa 10-30°C:ssa hapelta suojattuna ja, kun R^ tarkoittaa vetyatomia, karboksyyliryhmät muutetaan käsittelemällä diatsometaanilla eetterissä n. 0-30°C:ssa 5 5' metyyliesteriryhmäksi ja lopuksi, kun R tai R esittävät suo-jaavaa ryhmää, nämä lohkaistaan pois lievissä olosuhteissa.
g R voi tällöin olla suoraketjuinen tai haarautunut alkyylijään-nös ja mieluummin se esittää metyyli- tai etyyliryhmää.
Kondensaatiolla liitettävinä vahvoina emäksinä tulevat kysymykseen erityisesti butyylilitium, natriumhydridi tai kaliumtert.-butylaatti, jolloin työskennellään sellaisissa liuottimissa kuten esim. dimetyylisulfoksidissa, eetterissä, tetrahydrofu-raanissa tai dimetyyliformamidissa.
Kaavan III yhdistettä lisätään 1-6 kertaisesti molaarinen määrä kaavan II yhdisteeseen \errattuna.
Hapen poispitämiseen ovat osoittautuneet hyviksi erityisesti suojakaasut, kuten argon tai typpi. Reaktio kestää esim. 1-12 tuntia ja sitä voidaan tavanomaiseen tapaan kulkunsa suhteen seuravat kromatograafisesti.
Reaktioseokseen on tarkoituksenmukaista lisätä katalyyttinen määrä karboksyylihappoa. Tähän soveltuvat esimerkiksi 13 72973 alemmat alifaattiset karboksyylihapot. kuten muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, bromietikkahappo, trikloorietik-kahappo, tai trifluorietikkahappo, mutta myös esimerkiksi fenyylietikkahappo, p-nitrobentsoehappo, p-klooribentsoe-happo tai p-metoksibentsoehappo ja erityisesti substituoima-ton bentsoehappo.
5 5'
Mahdollisesti esiintyvän suojaavan ryhmän R tai R lohkai-su voi tapahtua esimerkiksi tetrahydrofuraani/jääetikka/ve-dellä tilavuussuhteessa 1:3:1 1-5 tunnin ajanjaksolla 30-50°C:ssa.
Näin saadaan yhdiste, jolla on kaava IV
hon C/ \\ (IV) \ 7
A - C - B COOR
^ ^-2 . HO R^
OH
2 · 7
jossa R , A ja B tarkoittavat samaa kuin kaavassa I 3a R
merkitsee 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyylijäännöstä.
Tämä voidaan haluttaessa erottaa esim. pylväskromatograafi-sesti piihappogeelillä 15R- ja 15S-muodoiksi. Näin saadut kaavan IV tuotteet halogenoidaan ja syklisoidaan vanhastaan tunnetulla tavalla elektrofiilisella reagenssilla, kuten esimerkiksi jodilla, jodi-jodikaliumilla tai N-bromisukkin-imidillä inertissä liuottimessa, mahdollisesti veden läsnäollessa lisäten happoa sitovaa ainetta n. 0-30°C:ssa yhdisteeksi, jolla on kaava V
__ - Γ" 14 72973
X
HO---/ (V) I ' \ 7 I COOR'
A - C - B
^ \ 2 HO R
2 7 jossa R , R , A ja B tarkoittavat samaa kuin yllä ja X merkitsee bromi— tai jodiatomia. Tämän reaktion liuottimena tulevat kysymykseen esimerkiksi etyylieetteri, tetrahydro-furaani, dikloorimetaani, kloroformi tai näiden liuottimien seokset, jolloin reaktio sujuu noin 30 minuutista 12 tuntiin sisältyvässä ajassa (reaktion kulku on tavanmukaisella tavalla määrättävissä kromatograafisen analyysin avulla). Happoa sitovina aineina tulevat kysymykseen sellaiset aineet kuten esimerkiksi natriumbikarbonaatti, natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, magnesiumoksidi tai kalsiumkar-bonaatti.
X merkitsee ensi sijassa jodiatomia ja R7 metyyli- tai etyy-liryhmää.
Jos kaavan V yhdistettä käsitellään 1-5 kertaisella mooli-määrällä jotakin emästä, lohkeaa 0-90°C:n lämpötilassa n.
4-12 tunnin kuluessa halogeenivetyä, jolloin syntyy yhdiste, jolla on kaava Ia H0 CH (Ia) ^ COOR7
A - C - B
y \ 2
HO R
2 7.
jossa R , R , A ja B tarkoittavat samaa kuin yllä mainit-tnn 3a jota mahdollisesti saippuoimalla ryhmitys COOR voidaan muuttaa kaavan I yhdisteeksi, jossa R^ merkitsee is 72973 vetyatomia tai kationia. Mieluummin kaavan V yhdisteen muutos emäksellä tapahtuu lämpötiloissa 0-30°C. Halogeenive-dyn (HX) lohkaisuun kaavan V yhdisteestä soveltuvat emäksinä erityisesti natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, nat-riummetylaatti, natriumetylaatti, kalium-tert.-butylaatti sekä trietyyliamiini, disykloheksyyliamiini, 1,5-diatsabi-syklo-(4,3,0)-non-5-eeni (DBN) tai 1,5-diatsabisyklo(5,4,0)-undek-5-eeni (DBU) jne. Tämä lohkaisureaktio voidaan suorittaa liuottimen, kuten esim. tolueenin, metanolin tai etanolin poissaollessa tai myös läsnäollessa.
7
Esteriryhmän COOR saippuointi tapahtuu tarkoituksenmukaisesti vesipitoisessa alkoholiliuoksessa, kuten esim. vesipitoisessa metanolissa tai vesipitoisessa etanolissa lisäämällä (kaavan Ia aineen suhteen) 1-5 kertainen moolimäärä natrium- tai kaliumhydroksidia 10-50°C:ssa. Reaktio kestää n. 6-48 tuntia, jolloin on myös mahdollista suorittaa halo-geenivedyn lohkaisu ja esteriryhmän saippuointi samassa reaktiovaiheessa eristämättä välillä kaavan Ia yhdistettä.
Kaavan Ia saippuoinnissa saadut kaavan I yhdisteet, joissa R"*" esittää kationia, voidaan - mahdollisesti 5E-ja 5Z-isomeerien erotuksen jälkeen korkeapainenestekromatogra-fian (HPLC) avulla "reversed-phase"-ehdoilla - haluttaessa muuttaa tavanomaisella tavalla (esimerkiksi ioninvaihtokro-matografiällä) muiksi suoloiksi.
Kaavojen II tai III lähtöyhdisteet saadaan kirjallisuustietojen mukaisesti tai analogisella tavalla niiden kanssa seuraavasti: A) Fosfoniumsuolat (kaavan III yhdisteet)
Stökiömetrisiä määriä asiaan kuuluvaa aralkyylihalogenidia ja trifenyylifosfiinia refluksoidaan 1 1/2 tuntia aseto-nitriilissä ja haihdutetaan sitten kiertohaihduttimella lämmittäen 50-70°C:een tyhjössä. Kiinteä jäännös pestään perusteellisesti kylmällä asetonilla ja vaadittaessa kiteytetään uudelleen vedestä. Tällä tavoin saatiin esim. m-karb- _____ - τ 16 72973 oksifenyyli-metyyli-trifenyylifosfoniumbromidia, jonka sulamispiste on 256-258°C.
b) 3α,5a-dihydroksi-28-/(3RS)-3-hydroksi-3-metyyli-trans-l-oktenyyli./-syklopentaani-la-asetaldehydi-Y-laktoli-3-trimetyyli silyy-lieetteri valmistettiin menetelmän mukaisesti, jonka ovat esittäneet E.W. Yankee et ai., J.A.C.S. 9jS 5865 (1974).
C) Kaavan II lähtöaineena vaaditun laktolin valmistusta kuvataan seuraavissa julkaisuissa tai voi tapahtua analogisesti: 15-alkyyli E.W. Yankee et ai., J.A.C.S. 96_ 5865 ff (1974) 15- H E.J. Corey et ai., J.A.C.S. 91 5675 (1969) 13.14- dihydro DE-OS 23 55 540 13.14- dehydro BE-PS 832 891 16- alkyyli DE-OS 22 17 044 16,16-dialkyyli DE-OS 22 17 044 15(4'-alkyylisyklo- heksyyli) BE-PS 782 822
Seuraavat esimerkit palvelevat keksinnön lähempää selvittämistä. Kaikki niissä olevat lämpötila-arvot ovat korjaamattomia. Ydinresonanssispektrit (protoni$>ektrit 60 MHz: n taajuudella) mitattiin kaupallisella laitteella. Rf-arvot saatiin selville ohutlevykromatograafisesti.
Esimerkki 1 a) /(5EZ, 13E, 9a, 11a, 15RS)-2,3,4-trinor-l,5-inter-ra-fenyleeni-9,11,15-trihydroksi-15-metyyli/prosta-5,13-dieeni-happo 1,8 ml butyylilitiumia (15 %:nen liuos heksaanissa) lisätään tipottain typen alaisena ja kosteudelta suojattuna huoneenlämpötilassa 25 mitään kuivattua dimetyylisulfoksidia ja sekoitetaan 30 minuuttia. Tämän jälkeen lisätään tipottain liuos, 17 72973 jossa on 670 mg m-karboksifenyyli-metyyli-trifenyyli- £ fosfoniuxnbromidia (yleinen kaava III: R = H) ja 67 mg bentsoehappoa 10 ml:ssa kuivattua dimetyylisulfoksidia.
15 minuutin kuluttua lisätään tipottain liuos, jossa on 500 mg 3a,5a-dihydroksi-28-/(3RS)-3-hydroksi-3-metyyli-trans-l-oktenyyliV* syklopentaani-la-asetaldehydi-y-lak-toli-3-trimetyylisilyylieetteriä 5 mlrssa dimetyylisulfoksidia. Reaktioseosta sekoitetaan 12 tuntia huoneen lämpötilassa, lisätään sitten kyllästettyyn keittosuolaliuokseen ja uutetaan kolmasti etikkaeetterillä. Orgaaninen faasi heitetään pois. Vesifaasi hapotetaan laimealla suolahapolla pH-arvoon 4 ja uutetaan useita kertoja etikkahapon etyyliesterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kier-tohaihduttimella tyhjössä 40°C:ssa.
Raakatuote (520 mg) tuottaa pylväskromatografiän jälkeen piihappogeelillä käyttäen etikkahapon etyyliesteriä ja jää-etikkaa suhteessa 99,5:0,5, 300 mg lievästi keltaista öljyä.
Rf = 0,125 (tolueeni:dioksaani:jääetikka 68:32:0,5). Kemiallinen siirtymä ilmoitettuna ppm:nä 1H-NMR (CDCI3): (0,87, t, 3H); (1,27, s, 3H) ; (3,63-4,36, m, 5H) ; (5,36-5,6, m, 2H) ; (5,6-6,5, m, 2H) ; (7,2-7,5, m, 2H) ; (7,5-8,03, m, 2H).
13C-NMR (metanoli-d4): 27,271 (15S-Me); 28,184 (15R-Me).
b) /(5EZ, 13E, 9a, 11a, 15RS)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenyleeni-9,11,15-trihydroksi-15-metyyli /-prosta-5,13-dieenihapon metyyliesteri. Yleinen kaava IV: R2 = CH3; R7 = CH3; A = trans-CH=CH-; B = n"C5Hn· 370 mg esimerkissä la valmistettua yhdistettä liuotetaan 50 ml:aan dietyylieetteriä ja hämmentäen huoneen lämpöti- 18 72973 lassa sekoitetaan diatsometaanin eetteriliuokseen kaasun-kehityksen loppumiseen saakka. Tämän jälkeen sekoitetaan keltaiseen reaktioseokseen natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Väritön eetterifaasi erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaa-tilla ja haihdutetaan kiertohaihduttimella 30°C:ssa tyhjössä. Jäljelle jäävä heikosti keltainen öljy (350 mg) osoittaa ohutlevykromatograafisesti kahta päätäplää Rf 0,48 ja 0,55 (dietyylieetteri:asetonitriili 3:2). Raakatuotteen pylväskromatografia piihappogeelillä käyttäen dietyylieetteriä ja asetonitriiliä suhteessa 3:2 tuottaa kaksi isomeeristä yhdistettä, jotka edustavat 15R- ja 15S-isomeeria, joista ensimmäinen heitetään pois.
15S-isomeeria saadaan 130 mg:n saalis. Sen Rf-arvo on 0,48 (dietyylieetteri:asetonitriili 3:2) .
1H-NMR (CDC13) : (0,87, t, 3H) *, (1,27, s, 3H) ; (3,7-4,43, m, 3,9, s, 5H); (5,37-5,6; m, 2H) ; (5,6-6,73, m, 2H) ; (7,2-7,5; m, 2H) ; (7,67-8, m, 2H) .
13C-NMR (metanoli-d4): 27,454.
c) /(13E, 5RS, 6RS, 9a, Ha, 15S) -2,3,4-trinor-l, 5-inter-m-fenyleeni-5-jodo-6,9-epoksi-ll,15-dihydroksi-15-metyyli/-prost-13-eenihapon metyyliesteri.
(Yleinen kaava V: R2 = R7 = CH3, X = J, A = trans-CH=CH-, B = n-C^H^) .
Liuokseen, jossa on 720 mg jodia 6 mlrssa dietyylieetteriä ja 2 ml:ssa kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta, lisätään nopeasti pimeässä sekoittaen liuos, jossa on 170 mg esimerkissä Ib valmistettua yhdistettä 2 ml:ssa dietyylieetteriä huoneenlämpötilassa.
Reaktioseosta hämmennetään 45 minuuttia pimeässä huoneenlämpötilassa ja käsitellään sitten natriumtiosulfaattiliuok-sella. Väritön reaktioseos lisätään jääkylmään kyllästet- 19 72973 tyyn keittosuolaliuokseen ja ravistellaan kolme kertaa perusteellisesti 20 ml:11a dietyylieetteriä.
Eetterifaasit kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä kiertohaihduttimellä kylmänä pimeässä. Kellertävänä öljynä saostuvaa raakatuotetta (180 mg, Rf = 0,58 etikkahapon etyyliesteri) käsitellään enempää puhdistamatta.
d) /(5EZ, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenyleeni-6,9-epoksi-ll,15-dihydroksi-l5-metyyli7~prosta- 5.13- dieenihapon metyyliesteri (Yleinen kaava I: R-1· = = CH^; A = trans-(CH=CH): B = n-c5Hu) 180 mg esimerkissä le valmistettua yhdistettä liuotetaan 2 ml:aan tolueenia, siihen lisätään 100 ^ul DBN:a ja hämmennetään pimeässä 4 1/2 tuntia.
Tolueeni puhalletaan typellä pois huoneenlämpötilassa. Jäännös tuottaa pylväskromatografiän jälkeen piihappogee-lillä ja etikkahapon etyyliesterillä 90 mg heikosti keltaista öljyä, joka koostuu kahdesta komponentista.
Rf = 0,55 ja 0,6 (etikkahapon etyyliesteri) e) /(5EZ, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m- f enyleeni-6,9-epoksi-ll, 15-dihydroksi-l5-metyyli7-prosta- 5.13- dieenihapon natriumsuola.
1 2 (Yleinen kaava I: R = Na; R = CH3; A = trans-(CH=CH); B = n-C5H11).
90 mg esimerkissä Id valmistettua yhdistettä liuotetaan 1 ml:aan metanolia, siihen lisätään 600 ^ul 1-n NaOH ja hämmennetään 30-40°C:ssa 12 tuntia.
_ - 7~ 2° 72973
Rf: 0,36 ja 0,44 (piihappogeeli RP-8, metanoli-vesi 80:20). Suurpainenestekromatografia metanoli-vedellä suhteessa 40:60 piihappogeelillä RP-18 tuottaa seuraavan pakastekui-vauksen jälkeen: i) /(5Z, 13E, 9a, Ha, 15S) -2,3,4-trinor-l, 5-inter-m-fenyleeni-6,9-epoksi-ll, 15-dihydroksi-15-metyyli./-prosta- 5.13- dieenihapon natriumsuola Saalis 35 rag
Rf = 0,36 (piihappogeeli RP-8, metanoli-vesi 80:20) 1H-NMR (metanoli-d4): (0,9, t, 3H) ; (1,28, s, 3H); (3,63- 4,2, m, 1H) ; (5,28, s, leveä, 1H) ; (5,5-5,73, m, 2H) ; (7,06-7,48, m, 1H) ; (7,53-7,8, m, 2H) ; (7,96-8,1, m, 1H).
ii) /(5E, 13E, 9a, Ha, 15S)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m- fenyleeni-6,9-epoksi-ll,15-dihydroksi-15-metyyli/-prosta- 5.13- dieenihapon natriumsuola.
Saalis 18 mg
Rf = 0,44 (piihappogeeli RP-8 metanoli-vesi 80:20) 1H-NMR (metanoli-d4): (0,9, t, 3H); (1,3, s, 3H); (3,56- 4,16, m, 1H); (5,5-5,7, m, 2H); (5,9, s, leveä, 1H); (7,13-7,48, m, 2H) ; (7,53-7,9, m, 2H) .
(Yllä mainituilla piihappogeeleillä RP-8 ja RP-18 tarkoitetaan yhtiön Merck AG, Darmstadt kaupallisia tuotteita).
Esimerkki 2 Käyttämällä esimerkissä 1 kuvattua menettelyä saadaan vastaavista lähtöaineista: a) /(5E, 13E, 9a, Ha, 15S)-2,3,4-trinor-l, 5-inter-m-fenyleeni-6,9-epoksi-ll, 15-dihydroksi./-prosta-5,13-dieenihapon natriumsuola.
(Yleinen kaava I: R^" = Na; = vety; A = trans-(CH=CH) -; B = n-C5H11).
21 72973 1H-NMR (metanoli-d4) : (0,9, t, 3H) ; (1,3, s, 3H); (3,6-4,15, m, 2H); (5,5-5,7, m, 2H); (5,85-6,05, s, leveä, 1H); (7,15-7,5, m, 2H); (7,5-8, m, 2H).
= 0,44 (piihappogeeli RP-8) metanoli-vesi 80:20.
b) /T5Z, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenyleeni-6,9-epoksi-11,15-dihydroksiV-prosta-5,13-dieeni-hapon natriumsuola (Yleinen kaava I: R^ = Na; R2 = vety; A=trans-(CH=CH)-; B = n-C5H11).
1H-NMR (metanoli-d4): (0,9, t, 3H) ; (3,5-4,1, m, 3H) ; (5,25, s, leveä, 1H); (5,45-5,7, m, 2H); (7-7,5, m, 1H); (7,5-7,85, m, 2H); (8, s, leveä, 1H): R^ = 0,34 (piihappogeeli RP-8) metanoli-vesi 80:20.
c) /_ (5EZ , 13E, 9a, 11a, 1 5S)-2,3,4-trinor-1 ,5-inter-m-fenyleeni-6,9-epoksi-11 ,1 5-dihydroksd./-prosta-5,1 3-dieeni-hapon metyyliesteri.
Suorittamalla tälle isomeeriseokselle suurpainenestekromato-grafointi (HPLC) piihappogeelillä käyttäen metanoli/vettä suhteessa 75:25 saadaan /(5Z, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenyleeni- 6,9-epoksi-11 ,15-dihydroks.i/-prosta-5,1 3-dieenihapon metyyli-esteri R^ = 0,22 (piihappogeeli RP-8, metanoli/vesi 8:2) ^H-NMR(metanoli-d4): (0,9, t, 3H); (3,87, s, 3H) ; (5,27, s, leveä, 1H); (5,47 - 5,67, m, 2H) ; (7,13 - 8,17, m, 4H) .
22 72973
Esimerkki 3
Analogisesti esimerkissä 1 kuvatun menettelyn kanssa saadaan m-karboksifenyyli-metyyli-trifenyylifosfoniumbromidista ja vastaavasta kaavan II yhdisteestä: a) /(5E, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenyleeni-6,9-epoksi-11,15-dihydroksi-15-sykloheksyyli-16, - 17.18.19.20- pentanor/-prosta-5,13-dieenihapon natriumsuola 1 2 (Yleinen kaava I: R Na; R ;vety; A = trans-(CH=CH)-; B = sykloheksyyli) 1H-NMR (metanoli-d4): (3,65-4,1, m, 3H); (5,5-5,7, m, 2H); (5,97, s, leveä, 1H) ; (7,2-7,5, m, 2H) ; (7,5-8, m, 2H) R^· = 0,52 (piihappogeeli RP-8) metanoli-vesi 80:20 b) /_(5Z , 13E, 9a, 11a, 1 5S)-2,3,4-trinor-1 , 5-inter-m-fenyleeni-6,9-epoksi-11,15-dihydroksi-15-sykloheksyyli- 16.17.18.19.20- pentanor/-prosta-5,13-dieenihapon natrium-suola .
1 2 (Yleinen kaava I: R = Na; R = vety; A = trans-(CH=CH)-; B = sykloheksyyli) ^H-NMR (metanoli-d4): (3,67-3,95, m, 2H); (4-4,2, m, 2H); (5,37, s, leveä, 1H); (5,5-5,7, m, 2H); (7,15-7,4, m, 1H); (7,6-8,15, m, 3H).
Rf = 0,38 (piihappogeeli RP-8) metanoli-vesi 80:20 c) /J5EZ, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenyleeni-6,9-epoksi-11,15-dihydroksi-15-sykloheksyyli- 16.17.18.19.20- pentanor/-prosta-5,13-dieenihapon metyyliesteri.
Suorittamalla tälle isomeeriseokselle suurpainenestekromato-grafointi (HPLC) piihappogeelillä käyttäen metanoli/vettä suhteessa 75:25 saadaan 23 7 2 9 7 3 /75Z, 13E, 9α, 11α,15S)-2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenyleeni- 6,9-epoksi-11,15-dihydroksi-15-sykloheksyyli-16,17,18,19,20-pentanor/-prosta-5,13-dieenihapon metyyliesteri
Rf = 0,23 (piihappogeeli RP-8, metanoli/vesi 8:2) ^H-NMR (metanoli-d^): (3,87, s, 3H); (5,27 , s , leveä, 1H); (5,47 - 5,63, m, 2H); (7,1 - 8,2, m, 4H).
Esimerkki 4
Menetellään edellisissä esimerkeissä käytetyn menetelmän mukaisesti ja saadaan: a) /(5E, 13E, 9a, 11a, 15S, 16RS)-2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenyleeni-6,9-epoksi-11,15-dihydroksi-16-etyyli/-prosta- 5.13- dieenihapon natriumsuola 1 7 (Yleinen kaava I: R = Na; R = vety; A = trans-(CH=CH)-; B = -C(R3R4)-(CH2)3-CH3, jossa R3 = C2H5, R4 = vety) 1H-NMR (metanoli-d4): (0,9, t, 6H) ; (3,6-4,2, m, 3H); (5,5-5,7, m, 2H); (5,95, s, leveä, 1H); (7,15-7,35, m, 2H); (7,6-7,95, m, 2H) R^ = 0,68 (piihappogeeli RP-8) metanoli-vesi 80:20 b) /(5Z, 13E, 9a, 11a, 15S, 16RS)-2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenyleeni-6,9-epoksi-11,15-dihydroksi-16-etyyli/-prosta- 5.13- dieenihapon natriumsuola 1 2 (Yleinen kaava I: R = Na; R = vety; A = trans-(CH=CH)-; B = CH(C2H5)-(CH2)3-CH3 1H-NMR (metanoli-d4): (0,9, t, 6H) ; (3,75-4,55, m, 3H); (5,35, s, leveä, 1H); (5,5-5,7, m, 2H); (7,1-7,4, m, 1H); (7,55-7,95, m, 1H); 8,05, m, 1H) 24 7 2 9 7 3 = 0,63 (piihappogeeli RP-8) metanoli-vesi 80:20 Esimerkki 5 Lähtien m-karboksifenyylimetyyli-trifenyylifosfoniumbromidista ja 3α, 5α dihydroksi-2 β-/ (3RS)-3-hydroksi-1 -oktyyl_i/-syklo-pentaani-1a-asetaldehydi-Y-laktoli-bis-tetrahydropyranyyli-eetteristä saadaan esimerkissä 1 kuvatun menettelyn mukaisesti: a) /(5E, 9a, 11a, 15RS)-2,3,4,-trinor-1,5-inter-m-fenyleeni- 6.9- epoksi-11,15-dihydroksi/-prosta-5-eenihapon natriumsuola.
1 2 (Yleinen kaava I: R = Na; R on vety; A = B = n-CjH,,) 1H-NMR: (metanoli-d.): (0,9, t, 3H) ; (5,9, s, leveä 1H); (7,18-8,15, m, 4H); ei signaalia välillä 5,5-5,7 R^ = 0,48 (piihappogeeli RP-8) metanoli-vesi 80:20 b) /(5Z, 9a, 11a, 15RS)-2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenyleeni- 6.9- epoksi-11 ,1 5-dihydroks_i/-prosta-5-eenihapon natriumsuola .
1 2 (Yleinen kaava I: R = Na; R = vety; A = -CH^CH2-; B = n-CgH^) 1H-NMR (metanoli-d4): (0,9, t, 3H) ; (5,3, s, leveä, 1H); (7,1-8,05, m, 4H); ei signaalia välillä 5,5-5,7
Rf = 0,41 (piihappogeeli RP-8) metanoli-vesi 80:20
Claims (2)
1 HO R OH 2 7 jossa R , A ja B tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja R merkitsee alempaa alkyyliryhmää, b) kaavan IV yhdiste bromataan tai jodataan inertin liuottimen ja mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa n. 0-30°C:ssa ja syklisoidaan yhdisteeksi, jolla on kaava ^ .0 X __ / - - t 'S HO----/ \ y^OH ^ / ,/ COOR7 A TA: B HO R2 2 7 27 72973 jossa R , R , A ja B tarkoittavat samaa kuin yllä ja X tarkoittaa bromia tai jodia, ja c) kaavan V yhdisteestä lohkaistaan halogeenivetyä HX noin 0-90°C:n lämpötilassa 1-5 kertaisella määrällä emästä, mahdollisesti liuottimen läsnäollessa ja mahdollisesti näin saadussa yhdisteessä, jolla on kaava HO____/ I - (Ia) ./ W' V 7 COOR A - C - B / 1- ho"' V 2 7 jossa R , R , A ja B tarkoittavat samaa kuin yllä, saippuoidaan esteriryhmä COOR7 vesi-alkoholiliuoksessa n. 10-50°C:ssa alkalihydroksidilla, ja tämän jälkeen näin saatu kaavan I yhdiste erotetaan edullisesti 5E- ja 5Z-isomeereiksi. Förfarande för framställning av farmakologiskt aktiva 2-oxa- bicyklo/3.3.07oktanderivat med formeln 28 7 2 9 7 3 />''V HO--/ tCHAA/V 7 (I) ^ \ 1 I COOR A - C - B •A, HO väri fenylresten i förhällande tili dubbelbindningen kan före- ligga i E- eller Z-konfiguration och kolatoraen 15 (som bl.a.
2 binder resten R ) kan föreligga i RS- eller S-konfiguration 1 och väri R betecknar en väteatom, en lägre alkylgrupp eller 2 en farmaceutiskt acceptabel kation, R betecknar en väteatom eller en metylgrupp, A betecknar en grupp -CH2-CH2- eller (trans) -CH=CH- och B betecknar en 5-9 kolatomer innehällande alkylrest med strukturen R3 -C-(CH_),-CH, I Δ ό 5 * 4 3 4 van R och R är lika eller olika och betecknar envar en väteatom, en metyl- eller etylgrupp, eller B betecknar en cyklo-hexylrest som i 4'-ställningen kan vara substituerad med en metyl- eller etylrest, kännetecknat av att a) en förening med formeln R^O---\ Nnrv^OH (II) A - C - B 5. 7\2 Rd 0 R^ 2 29 72973 väri A, B och R har samraa betydelser som i formeln I, och väri R3 och R är lika eller olika och betecknar envar en väteatom eller en under milda betingelser avspaltbar skydds-grupp, speciellt en tetrahydropyranyl- eller trimetylcilyl-grupp, omsätts med en 1-6 falldig molmängd av en förening med formeln /-V (111) (C6H5)3P® - CH2—f y Hal® X coor6 ; c. väri R betecknar en väteatom eller en alkylrest med 1-6 kol-atomer, företrädesvis en metyl- eller metylgrupp och Hai betecknar en klor-, brom- eller jodatom, företrädesvis en bromatom, i fränvaro av syre vid 10-30°C i närvaro av en stark bas och ett lösningsmedel och möjligen därefter, da R betecknar en väteatom, förestras karboxylgruppen COOR^, företrädesvis med diazo- o o 5 5' metan vid ca 0-30 C, och, da R och R betecknar skyddsgrupper, avspaltas dessa under varsamma betingelser, varvid man erhäller en förening med formeln Hy<'\=CH_Q ~JCr " B ' COOR7 T S \ I HO OH 2 7 väri R , A och B har samma betydelser som i formeln I och R betecknar en lägre alkylgrupp, b) föreningen med formeln IV bromeras eller joderas i närvaro av ett inert lösningsmedel och möjligen i närvaro av ett syra-bindande medel vid ca 0-30°C och cykliseras tili en förening med formeln I S'O00R7 A - C - B HO^ R2
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3029984A DE3029984C2 (de) | 1980-08-08 | 1980-08-08 | 2-Oxabicyclo [3.3.0] octanderivate und diese enthaltende Arzneimittel |
DE3029984 | 1980-08-08 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI812452L FI812452L (fi) | 1982-02-09 |
FI72973B true FI72973B (fi) | 1987-04-30 |
FI72973C FI72973C (fi) | 1987-08-10 |
Family
ID=6109130
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI812452A FI72973C (fi) | 1980-08-08 | 1981-08-07 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 2-oxabicyklo/3.3.0/oktanderivat. |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4372971A (fi) |
EP (1) | EP0045842B1 (fi) |
JP (1) | JPS5754180A (fi) |
KR (1) | KR850000388B1 (fi) |
AT (1) | ATE5884T1 (fi) |
AU (1) | AU542775B2 (fi) |
CA (1) | CA1169871A (fi) |
DD (1) | DD201590A5 (fi) |
DE (2) | DE3029984C2 (fi) |
DK (1) | DK154214C (fi) |
ES (1) | ES8301957A1 (fi) |
FI (1) | FI72973C (fi) |
GR (1) | GR75238B (fi) |
HK (1) | HK26187A (fi) |
HU (1) | HU184870B (fi) |
IE (1) | IE51308B1 (fi) |
IL (1) | IL63322A (fi) |
MY (1) | MY8600649A (fi) |
NO (1) | NO154166C (fi) |
PT (1) | PT73406B (fi) |
SU (1) | SU1072801A3 (fi) |
YU (1) | YU42416B (fi) |
ZA (1) | ZA814720B (fi) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL65387A0 (en) * | 1981-04-14 | 1982-05-31 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | 2,3,4-trinor-m-inter-phenylene-prostaglandin derivatives and a process for the preparation thereof |
IL67332A (en) * | 1981-12-01 | 1985-12-31 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Inter-m-phenylene-prostacyclin analogues,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
HU188559B (en) * | 1981-12-01 | 1986-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for preparing new inter-m-phenylene-prostacyclin derivatives |
HU190007B (en) * | 1982-05-06 | 1986-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for producing new aromatic prostacylin analogues |
DE3317159A1 (de) * | 1982-05-27 | 1983-12-01 | Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg | Verfahren zur herstellung von 5z-formen von 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-phenylen- prostacyclinderivaten |
DE3914735A1 (de) * | 1989-05-05 | 1990-11-08 | Gruenenthal Gmbh | Pharmakologisch wirksame ester, diese enthaltende arzneimittel und die herstellung dieser ester und arzneimittel |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3933898A (en) * | 1972-10-30 | 1976-01-20 | The Upjohn Company | PGE1 -oxa phenylene compounds |
US3933896A (en) * | 1972-10-30 | 1976-01-20 | The Upjohn Company | PGF1.sub.β -oxa phenylene compounds |
US3933899A (en) * | 1972-10-30 | 1976-01-20 | The Upjohn Company | PGE2 -oxa-phenylene compounds |
US3933900A (en) * | 1972-10-30 | 1976-01-20 | The Upjohn Company | PGEo oxa-phenylene compounds |
US3933897A (en) * | 1972-10-30 | 1976-01-20 | The Upjohn Company | PGA1 -oxa-phenylene compounds |
US3933895A (en) * | 1972-10-30 | 1976-01-20 | The Upjohn Company | Oxa-phenylene compounds |
DE2346706A1 (de) * | 1973-09-17 | 1975-04-03 | Hoechst Ag | Neue, nicht natuerlich vorkommende analoga von prostansaeuren und verfahren zu ihrer herstellung |
IL51189A (en) * | 1976-02-04 | 1985-08-30 | Upjohn Co | Prostaglandin analogs |
US4238623A (en) * | 1976-03-29 | 1980-12-09 | Miles Laboratories, Inc. | 5,6-Benzo analogues of prostaglandin |
AU524786B2 (en) * | 1977-03-07 | 1982-10-07 | The Upjohn Company | Prostacyclins |
US4207257A (en) * | 1977-04-18 | 1980-06-10 | The Upjohn Company | Inter-phenylene-13,14-dihydro-PG amides |
US4100192A (en) * | 1977-04-18 | 1978-07-11 | The Upjohn Company | Inter-phenylene-PG amides |
IT1088036B (it) * | 1977-11-25 | 1985-06-04 | Erba Carlo Spa | 15-epi-prostaciclina e prostaciclina analoghi |
IT1099575B (it) * | 1978-07-20 | 1985-09-18 | Erba Carlo Spa | 20-metil-13,14-deidro-pgi2' suoi sali e suoi 16s- e 16r-metil derivati |
US4180657A (en) * | 1978-08-14 | 1979-12-25 | The Upjohn Company | Acyl-substituted phenyl esters of prostacyclin-type compounds |
US4312810A (en) | 1978-11-22 | 1982-01-26 | The Upjohn Company | 2,5-Inter-o-phenylene-3,4-dinor-5,9α-epoxy-9-deoxy-PGF1 compounds |
DE2902809A1 (de) * | 1979-01-25 | 1980-08-07 | Hoechst Ag | Neue analoga von prostacyclin |
-
1980
- 1980-08-08 DE DE3029984A patent/DE3029984C2/de not_active Expired
-
1981
- 1981-06-18 IE IE1357/81A patent/IE51308B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-06-18 GR GR65265A patent/GR75238B/el unknown
- 1981-06-26 AT AT81104982T patent/ATE5884T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-26 DE DE8181104982T patent/DE3161958D1/de not_active Expired
- 1981-06-26 EP EP81104982A patent/EP0045842B1/de not_active Expired
- 1981-07-01 AU AU72463/81A patent/AU542775B2/en not_active Ceased
- 1981-07-09 NO NO812338A patent/NO154166C/no unknown
- 1981-07-10 ZA ZA814720A patent/ZA814720B/xx unknown
- 1981-07-15 IL IL63322A patent/IL63322A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-07-20 YU YU1790/81A patent/YU42416B/xx unknown
- 1981-07-22 PT PT73406A patent/PT73406B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-07-24 CA CA000382448A patent/CA1169871A/en not_active Expired
- 1981-08-03 DD DD81232351A patent/DD201590A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-08-05 HU HU812268A patent/HU184870B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-08-06 US US06/290,573 patent/US4372971A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-08-06 JP JP56122548A patent/JPS5754180A/ja active Granted
- 1981-08-06 DK DK350181A patent/DK154214C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-08-07 ES ES504618A patent/ES8301957A1/es not_active Expired
- 1981-08-07 KR KR1019810002871A patent/KR850000388B1/ko active
- 1981-08-07 SU SU813314353A patent/SU1072801A3/ru active
- 1981-08-07 FI FI812452A patent/FI72973C/fi not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-12-30 MY MY649/86A patent/MY8600649A/xx unknown
-
1987
- 1987-04-02 HK HK261/87A patent/HK26187A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100260573B1 (ko) | 간담즙성 질병 치료제 | |
Beerthuis et al. | Biologically active prostaglandins from some new odd‐numbered essential fatty acids | |
CS219260B2 (en) | Method of making the prostacycline derivatives | |
CS232719B2 (en) | Method of 6-alpha-carbaprostaglandine derivatives production | |
US20030045571A1 (en) | Process and intermediates to prepare latanoprost | |
US5625083A (en) | Dinitroglycerol esters of unsaturated fatty acids and prostaglandins | |
FI72973B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 2-oxabicyklo/3.3.0/oktanderivat. | |
US4562207A (en) | Prostaglandin analogue | |
CA2041240C (en) | Biochemical treatment with 15-dehydroxy-16-oxoprostaglandin compounds | |
GB2094301A (en) | Improvements in or relating to organic compounds | |
JPS6135169B2 (fi) | ||
EP0240338B1 (en) | Butenoic acid derivatives | |
KR100224951B1 (ko) | 15-데옥시프로스타글란딘유도체 | |
HU184735B (en) | Process for preparing new prostaglandin derivatives of the 6-oxo-pge down 1 series | |
FI78064B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara karbacyklinderivat. | |
RU2067094C1 (ru) | 1,3-динитроглицериновые эфиры полиненасыщенных жирных кислот, гидроксипроизводных полиненасыщенных жирных кислот и простагландинов и способы их получения | |
AU639132B2 (en) | Phosphene oxide-terminated allene-ene-yne dna-cleaving, antitumor and antibiotic molecules | |
US5523461A (en) | Stabilization of a prostanoic acid compound | |
US4115545A (en) | Pharmaceutical composition containing prostadienoic acid for regulating gastric secretion | |
US4379164A (en) | Vasodilative 4-thia-PGI1 and 4-sulfinyl-PGI1 and derivatives thereof | |
US4735965A (en) | 7-oxo-PGI2 -ephedrine salts and their pharmaceutical compositions and methods | |
US4198525A (en) | 11-Deoxy-3,7-inter-m-phenylene-4,5,6-trinor-3-oxa-PGE compounds | |
CS262662B2 (en) | Process for preparing new racemic and optical active derivatives of interfuranylenprostacycline | |
IE43817B1 (en) | Substituted cyclopentane compounds useful as intermediates in the synthesis of prostaglandin analogues | |
GB2198130A (en) | 7-fluro-prostacyclins |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: GRUENENTHAL GMBH |